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WO2022202864A1 - 縮合環を有するｇｌｐ－１受容体作動薬を含有する医薬組成物 - Google Patents

縮合環を有するｇｌｐ－１受容体作動薬を含有する医薬組成物 Download PDF

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WO2022202864A1
WO2022202864A1 PCT/JP2022/013362 JP2022013362W WO2022202864A1 WO 2022202864 A1 WO2022202864 A1 WO 2022202864A1 JP 2022013362 W JP2022013362 W JP 2022013362W WO 2022202864 A1 WO2022202864 A1 WO 2022202864A1
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WO
WIPO (PCT)
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substituted
compound
unsubstituted
substituent group
halogen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2022/013362
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English (en)
French (fr)
Inventor
藤原 美智 北村
勝光 前野
祐二 西浦
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shionogi and Co Ltd
Original Assignee
Shionogi and Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shionogi and Co Ltd filed Critical Shionogi and Co Ltd
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Priority to US18/281,848 priority patent/US20240217966A1/en
Priority to JP2023509228A priority patent/JP7772778B2/ja
Priority to EP22775646.7A priority patent/EP4317145A4/en
Publication of WO2022202864A1 publication Critical patent/WO2022202864A1/ja
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Definitions

  • the present invention provides compounds having GLP-1 receptor agonist activity and useful as therapeutic or preventive agents for diseases associated with GLP-1 receptors, or pharmaceutically acceptable salts thereof, and pharmaceutical compositions containing them.
  • it relates to prophylactic and/or therapeutic agents for non-insulin dependent diabetes (type 2 diabetes) or obesity.
  • Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) is an incretin hormone secreted by L cells in the intestine in response to food intake. GLP-1 is known to exhibit effects such as promoting glucose-dependent insulin secretion, decreasing glucagon secretion, delaying gastric emptying, and decreasing appetite through the GLP-1 receptor. So far, the use of GLP-1 receptor agonists for the treatment of diabetes and obesity has been investigated (Non-Patent Documents 1 and 2). Liraglutide, an analog preparation of human GLP-1, is known as a representative agonist, and it has been found to exhibit a strong HbA1c-lowering effect and weight loss.
  • GLP-1 analogue preparations Due to such attractive effects, several GLP-1 analogue preparations have been put to practical use as therapeutic agents for diabetes and obesity. However, most of these GLP-1 analog preparations are sold as injections because of their poor oral absorbability. Therefore, development of an orally administrable GLP-1 receptor agonist is expected. Specifically, a method of orally absorbing semaglutide, a GLP-1 analogue, by using an absorption enhancer (Patent Document 1) has been put into practical use, but there is a need to improve pharmaceutical properties such as bioavailability. ing. In addition, as non-peptide GLP-1 receptor agonists, attempts have been made to create multiple low-molecular-weight pharmaceuticals (Patent Documents 2 to 33), but the substantially disclosed compounds are different from the compounds of the present invention. They have different structures.
  • An object of the present invention is a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which has GLP-1 receptor agonist activity and is useful as a therapeutic or preventive agent for a disease associated with the GLP-1 receptor, and a pharmaceutical containing them.
  • An object of the present invention is to provide a composition, particularly a prophylactic and/or therapeutic agent for non-insulin dependent diabetes (type 2 diabetes) or obesity.
  • a 1 is C(R 5 ) or N;
  • a 2 is C(R 6 ) or N;
  • a 3 is C(R 7 ) or N;
  • R 5 , R 6 and R 7 are each independently a hydrogen atom, halogen, cyano, substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted alkyloxy;
  • R 1 is carboxy or its equivalent,
  • R2 is substituted or unsubstituted alkyl, -X- is -C(R 8 )(R 9 )-, -O-, or -N(R 11 )-;
  • R 8 and R 9 are each independently a hydrogen atom, halogen or substituted or unsubstituted alkyl;
  • R 11 is a hydrogen atom or substituted or unsubstituted alkyl,
  • the ring denoted by (In the formula, each R 10 is independently halogen, cyano, hydroxy, substituted or un
  • R3 is (In the formula, T 1 is a carbon atom or a nitrogen atom, T2 is a carbon atom or a nitrogen atom, each R 4 is independently halogen, cyano, substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted alkyloxy; m is an integer from 0 to 5; ) or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of the above (1) to (5).
  • R3 is (wherein each symbol has the same meaning as in (6) above), or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (6) above. (8) The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to (6) or (7) above, wherein each R 4 is independently halogen.
  • each R 13 is independently a hydrogen atom or substituted or unsubstituted alkyl.
  • a 1 is C(R 5 ), A 2 is C(R 6 ), and A 3 is C(R 7 );
  • a 1 is N, A 2 is C(R 6 ), and A 3 is C(R 7 );
  • a 1 is C(R 5 ), A 2 is C(R 6 ) and A 3 is N, or
  • a 1 is N and A 2 is C( R 6 ) and A 3 is N, or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (9) above.
  • a 1 is C(R 5 ), A 2 is C(R 6 ) and A 3 is C(R 7 ), or (ii) A 1 is N , A 2 is C(R 6 ), and A 3 is C(R 7 ), or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of the above (1) to (10).
  • (12) The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (11) above, wherein R 5 , R 6 and R 7 are hydrogen atoms.
  • R 1 is carboxy.
  • a 1 is C(R 5 ) or N;
  • a 2 is C(R 6 ) or N;
  • a 3 is C(R 7 ) or N;
  • R 5 , R 6 and R 7 are each independently a hydrogen atom, halogen, cyano, substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted alkyloxy;
  • R 1 is carboxy or its equivalent or CH 2 COOH;
  • R2 is a substituted or unsubstituted alkyl or a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, each R 13 is independently a hydrogen atom, halogen or substituted or unsubstituted alkyl;
  • R 3 is a substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group
  • R 3 is (In the formula, T 1 is a carbon atom or a nitrogen atom, T2 is a carbon atom or a nitrogen atom, R 4 is each independently halogen, cyano, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic ring or substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, R 14 is a hydrogen atom or substituted or unsubstituted alkyl, m is an integer from 0 to 5; n is an integer from 0 to 2; ) or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of the above (1′) to (5′) and (1′-2).
  • R 3 is (In the formula, T 1 is C(R 12 ) or N; T 2 is C(R 12 ) or N; Each R 12 is independently a hydrogen atom, halogen, cyano, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic a carbocyclic group or a substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, R 4 has the same meaning as (6′) above. ) or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to (6′) above.
  • a 1 is C(R 5 ) or N;
  • a 2 is C(R 6 ) or N;
  • a 3 is C(R 7 ) or N;
  • R 5 , R 6 and R 7 are each independently a hydrogen atom, halogen, cyano, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkyloxy or substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group;
  • R 1 is carboxy or its equivalent or CH 2 COOH;
  • R2 is a substituted or unsubstituted alkyl or a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group,
  • -X- is -C(R 8 )(R 9 )-, -O-, or -N(R 11 )-;
  • R 8 and R 9 are each independently a hydrogen atom, halogen or substituted or unsubstituted alkyl;
  • R 11 is a hydrogen atom or
  • a 1 is C(R 5 ) or N;
  • a 2 is C(R 6 ) or N;
  • a 3 is C(R 7 ) or N;
  • R 5 , R 6 and R 7 are each independently a hydrogen atom, halogen, cyano, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkyloxy or substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group;
  • R 1 is carboxy or its equivalent or CH 2 COOH;
  • R2 is a substituted or unsubstituted alkyl or a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, each R 13 is independently a hydrogen atom, halogen or substituted or unsubstituted alkyl;
  • R 3 is a substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, a substituted or unsubstituted non-aromatic carb
  • each R 10 is independently halogen, cyano or substituted or unsubstituted alkyl; A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of ''-3).
  • R 3 is (In the formula, T 1 is a carbon atom or a nitrogen atom, T2 is a carbon atom or a nitrogen atom, R 4 is each independently halogen, cyano, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic ring or substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, R 14 is a hydrogen atom or substituted or unsubstituted alkyl, m is an integer from 0 to 5; n is an integer from 0 to 2; ), the compound according to any one of the above (1'') to (6''), (5''-2) and (5''-3), or a pharmaceutically acceptable salt.
  • R 3 is (In the formula, T 1 is C(R 12 ) or N; Each R 12 is independently a hydrogen atom, halogen, cyano, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic a carbocyclic group or a substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, R 4 and R 14 have the same meanings as (7'') above. ), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, according to (7'') above.
  • R 3 is (In the formula, T 1 is C(R 12 ) or N; each R 12 is independently a hydrogen atom or a halogen; each R4 is independently halogen, cyano, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, or substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group. ) or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to (8'') above. (10'') any of (7'') to (9'') above, wherein each R 4 is independently halogen, and each R 12 is independently hydrogen or halogen; A compound as described or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • each R 13 is independently a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted alkyl; A compound according to any one of '-3) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • (12'') (i) A 1 is C(R 5 ), A 2 is C(R 6 ), and A 3 is C(R 7 ); (ii) A 1 is N, A 2 is C(R 6 ), and A 3 is C(R 7 ); (iii) A 1 is C(R 5 ), A 2 is C(R 6 ) and A 3 is N, or (iv) A 1 is N and A 2 is C( R 6 ) and A 3 is N, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a 1 is C(R 5 ), A 2 is C(R 6 ) and A 3 is C(R 7 ), or (ii) A 1 is The compound according to (12'') above, wherein A 2 is C(R 6 ), and A 3 is C(R 7 ), or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 5 is a hydrogen atom or halogen
  • R 6 is a hydrogen atom
  • R 7 is a hydrogen atom, halogen or substituted or unsubstituted alkyloxy (12'') above or the compound of (13'') or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the compound according to the present invention has a GLP-1 receptor agonistic action, and is a prophylactic and/or therapeutic agent for diseases associated with the GLP-1 receptor, particularly non-insulin dependent diabetes mellitus (type 2 diabetes) or obesity. is useful as
  • Halogen includes a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom. Fluorine and chlorine atoms are particularly preferred.
  • Alkyl includes a linear or branched hydrocarbon group having 1 to 15 carbon atoms, preferably 1 to 10 carbon atoms, more preferably 1 to 6 carbon atoms, still more preferably 1 to 4 carbon atoms. do. For example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, n-hexyl, isohexyl, n-heptyl, isoheptyl, n-octyl , isooctyl, n-nonyl, n-decyl and the like.
  • alkyl examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl and n-pentyl. More preferred embodiments include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl and tert-butyl.
  • alkenyl refers to a group having 2 to 15 carbon atoms, preferably 2 to 10 carbon atoms, more preferably 2 to 6 carbon atoms, still more preferably 2 to 4 carbon atoms, having one or more double bonds at any position. straight chain or branched hydrocarbon groups.
  • alkenyl include vinyl, allyl, propenyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl, prenyl, butadienyl, pentenyl, isopentenyl, pentadienyl, hexenyl, isohexenyl, hexadienyl, heptenyl, octenyl, nonenyl, decenyl, undecenyl, dodecenyl, tridecenyl, tetradecenyl, pentadecenyl etc.
  • alkenyl include vinyl, allyl, propenyl, isopropenyl and butenyl.
  • alkynyl refers to a group having 2 to 10 carbon atoms, preferably 2 to 8 carbon atoms, more preferably 2 to 6 carbon atoms, more preferably 2 to 4 carbon atoms, having one or more triple bonds at any position. It includes straight chain or branched hydrocarbon groups. Furthermore, it may have a double bond at any position. Examples include ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl, heptynyl, octynyl, nonynyl, decynyl, and the like. Preferred embodiments of "alkynyl” include ethynyl, propynyl, butynyl and pentynyl.
  • Aromatic carbocyclic group means a monocyclic or bicyclic or more cyclic aromatic hydrocarbon group. Examples include phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl and the like. A preferred embodiment of the "aromatic carbocyclic group” is phenyl.
  • Aromatic carbocyclic ring means a ring derived from the above “aromatic carbocyclic group”.
  • a preferred embodiment of the "aromatic carbocyclic ring” is a benzene ring.
  • Non-aromatic carbocyclic group means a monocyclic or bicyclic or more ring saturated cyclic hydrocarbon group or cyclic non-aromatic unsaturated hydrocarbon group.
  • the "non-aromatic carbocyclic group” having two or more rings includes a monocyclic or non-aromatic carbocyclic group having two or more rings condensed with the above “aromatic carbocyclic group”, The bond may be present in any ring. For example, the following rings are shown.
  • the “non-aromatic carbocyclic group” also includes a group that forms a bridge or a spiro ring as shown below.
  • the monocyclic non-aromatic carbocyclic group preferably has 3 to 16 carbon atoms, more preferably 3 to 12 carbon atoms, and still more preferably 4 to 8 carbon atoms.
  • Examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclodecyl, cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, cyclohexadienyl and the like.
  • the bicyclic or more non-aromatic carbocyclic group preferably has 8 to 20 carbon atoms, more preferably 8 to 16 carbon atoms.
  • Examples include indanyl, indenyl, acenaphthyl, tetrahydronaphthyl, fluorenyl and the like.
  • Non-aromatic carbocyclic ring means a ring derived from the above “non-aromatic carbocyclic group”.
  • Aromatic heterocyclic means a monocyclic or bicyclic aromatic cyclic group having one or more heteroatoms in the ring that are the same or different and optionally selected from O, S and N.
  • An aromatic heterocyclic group with two or more rings includes a monocyclic or an aromatic heterocyclic group with two or more rings condensed with the ring in the above "aromatic carbocyclic group", and the bond is Either ring may have it.
  • the monocyclic aromatic heterocyclic group is preferably 5- to 8-membered, more preferably 5- or 6-membered.
  • Five-membered aromatic heterocyclic groups include, for example, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, furyl, thienyl, isoxazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, isothiazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl and the like.
  • 6-membered aromatic heterocyclic groups include pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl and the like.
  • the bicyclic aromatic heterocyclic group is preferably 8- to 10-membered, more preferably 9- or 10-membered.
  • indolyl isoindolyl, indazolyl, indolizinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, quinazolinyl, naphthyridinyl, quinoxalinyl, purinyl, pteridinyl, benzimidazolyl, benzisoxazolyl, benzoxazolyl, benzoxadiazolyl, benzisothiazolyl.
  • Ryl benzothiazolyl, benzothiadiazolyl, benzofuryl, isobenzofuryl, benzothienyl, benzotriazolyl, imidazopyridyl, triazolopyridyl, imidazothiazolyl, pyrazinopyridazinyl, oxazolopyridyl, thiazolopyridyl, etc. are mentioned.
  • the aromatic heterocyclic group having 3 or more rings is preferably 13- to 15-membered. Examples include carbazolyl, acridinyl, xanthenyl, phenothiazinyl, phenoxathiinyl, phenoxazinyl, dibenzofuryl and the like.
  • Heteroaromatic ring means a ring derived from the above “heteroaromatic group”.
  • the monocyclic aromatic heterocyclic ring is preferably 5- to 8-membered, more preferably 5- or 6-membered.
  • Five-membered aromatic heterocycles include pyrroline ring, imidazoline ring, pyrazoline ring, triazole ring, tetrazole ring, furan ring, thiophene ring, isoxazole ring, oxazole ring, oxadiazole ring, isothiazole ring, and thiazole ring. , a thiadiazole ring, and the like.
  • 6-membered aromatic heterocyclic ring examples include pyridine ring, pyridazine ring, pyrimidine ring, pyrazine ring, triazine ring and the like.
  • the bicyclic aromatic heterocyclic group is preferably 8- to 10-membered, more preferably 9- or 10-membered.
  • indole ring isoindole ring, indazole ring, indolizine ring, quinoline ring, isoquinoline ring, cinnoline ring, phthalazine ring, quinazoline ring, naphthyridine ring, quinoxaline ring, purine ring, pteridine ring, benzimidazole ring, benzisoxazole ring, benzoxazole ring, benzoxadiazole ring, benzisothiazole ring, benzothiazole ring, benzothiadiazole ring, benzofuran ring, isobenzofuran ring, benzothiophene ring, benzotriazole ring, imidazopyridine ring, triazolopyridine ring, imidazo A thiazole ring, a pyrazinopyridazine ring, an oxazolopyridine ring, a thi
  • a 13- to 15-membered aromatic heterocyclic ring having 3 or more rings is preferable.
  • examples include carbazole ring, acridine ring, xanthene ring, phenothiazine ring, phenoxathiin ring, phenoxazine ring, dibenzofuran ring and the like.
  • Non-aromatic heterocyclic group means a monocyclic or bicyclic or more non-aromatic cyclic group having one or more heteroatoms in the ring that are the same or different and arbitrarily selected from O, S and N.
  • a bicyclic or more non-aromatic heterocyclic group is a monocyclic or bicyclic or more non-aromatic heterocyclic group, the above "aromatic carbocyclic group”, “non-aromatic carbocyclic group”, and / Or each ring in the "aromatic heterocyclic group” is condensed, furthermore, the ring in the above "aromatic heterocyclic group” is condensed to a monocyclic or bicyclic or more non-aromatic carbocyclic group and the bond may be in any ring.
  • non-aromatic heterocyclic group also includes a group that forms a bridge or a spiro ring as shown below.
  • the monocyclic non-aromatic heterocyclic group is preferably 3- to 8-membered, more preferably 4- to 6-membered.
  • Three-membered non-aromatic heterocyclic groups include, for example, thiiranyl, oxiranyl, aziridinyl.
  • Examples of 4-membered non-aromatic heterocyclic groups include oxetanyl and azetidinyl.
  • Five-membered non-aromatic heterocyclic groups include, for example, oxathiolanyl, thiazolidinyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, tetrahydrofuryl, dihydrothiazolyl, tetrahydroisothiazolyl, dioxolanyl, dioxolyl, thiolanyl, and the like. mentioned.
  • 6-membered non-aromatic heterocyclic groups include, for example, dioxanyl, thianyl, piperidyl, piperazinyl, morpholinyl, morpholino, thiomorpholinyl, thiomorpholino, dihydropyridyl, tetrahydropyridyl, tetrahydropyranyl, dihydrooxazinyl, tetrahydropyridazinyl hexahydropyrimidinyl, dioxazinyl, thiinyl, thiazinyl and the like.
  • Seven-membered non-aromatic heterocyclic groups include, for example, hexahydroazepinyl, tetrahydrodiazepinyl, oxepanyl.
  • the non-aromatic heterocyclic group having two or more rings is preferably 8- to 20-membered, more preferably 8- to 10-membered. Examples include indolinyl, isoindolinyl, chromanyl, isochromanyl and the like.
  • Non-aromatic heterocyclic ring means a ring derived from the above “non-aromatic heterocyclic group”.
  • alkyloxy has the same definition as the above “alkyl”.
  • alkenyl moiety of "alkenyloxy”, “alkenylcarbonyloxy”, “alkenylcarbonyl”, “alkenyloxycarbonyl”, “alkenylsulfanyl", “alkenylsulfinyl” and “alkenylsulfonyl” is synonymous with the above “alkenyl”.
  • alkynyl moiety of "alkynyloxy”, “alkynylcarbonyloxy”, “alkynylcarbonyl”, “alkynyloxycarbonyl", “alkynylsulfanyl", “alkynylsulfinyl” and “alkynylsulfonyl” has the same meaning as the above “alkynyl”.
  • substituent group A means “optionally substituted with one or more groups selected from substituent group A”.
  • substituent groups B, C, ⁇ , ⁇ , ⁇ , ⁇ ' and the like are same.
  • a carbon atom at any position may be bonded to one or more groups selected from Substituent Group A below.
  • Substituent group A halogen, hydroxy, carboxy, formyl, formyloxy, sulfanyl, sulfino, sulfo, thioformyl, thiocarboxy, dithiocarboxy, thiocarbamoyl, cyano, nitro, nitroso, azide, hydrazino, ureido, amidino, guanidino, penta fluorothio, trialkylsilyl, alkyloxy optionally substituted with substituent group ⁇ , alkenyloxy optionally substituted with substituent group ⁇ , alkynyloxy optionally substituted with substituent group ⁇ , substituted with substituent group ⁇ alkylcarbonyloxy optionally substituted with substituent group ⁇ , alkenylcarbonyloxy optionally substituted with substituent group ⁇ , alky
  • Substituent group ⁇ halogen, hydroxy, carboxy, alkyloxy, haloalkyloxy, alkenyloxy, alkynyloxy, sulfanyl, and cyano.
  • Substituent group ⁇ halogen, hydroxy, carboxy, cyano, alkyl optionally substituted with substituent group ⁇ , alkenyl optionally substituted with substituent group ⁇ , optionally substituted with substituent group ⁇ alkynyl, alkylcarbonyl optionally substituted with substituent group ⁇ , alkenylcarbonyl optionally substituted with substituent group ⁇ , alkynylcarbonyl optionally substituted with substituent group ⁇ , substituted with substituent group ⁇ alkylsulfanyl optionally substituted with substituent group ⁇ , alkenylsulfanyl optionally substituted with substituent group ⁇ , alkynylsulfanyl optionally substituted with substituent group ⁇ , alkylsulfinyl optionally substituted with substituent group ⁇ , alkenylsulfinyl optionally substituted with substituent group ⁇ , alkynylsulfinyl optionally substituted with substituent group ⁇ , alken
  • Substituent Group ⁇ Substituent Group ⁇ , alkyl, haloalkyl, cyanoalkyl, hydroxyalkyl, alkenyl, alkynyl, alkylcarbonyl, haloalkylcarbonyl, alkenylcarbonyl, and alkynylcarbonyl.
  • Substituent group ⁇ ' Substituent group ⁇ and oxo.
  • substituents on the ring of the “aromatic carbocyclic ring” and “aromatic heterocyclic ring” include the following substituent group B.
  • An atom at any position on the ring may be bonded to one or more groups selected from Substituent Group B below.
  • Substituent group B halogen, hydroxy, carboxy, formyl, formyloxy, sulfanyl, sulfino, sulfo, thioformyl, thiocarboxy, dithiocarboxy, thiocarbamoyl, cyano, nitro, nitroso, azide, hydrazino, ureido, amidino, guanidino, penta fluorothio, trialkylsilyl, alkyl optionally substituted with substituent group ⁇ , alkenyl optionally substituted with substituent group ⁇ , alkynyl optionally substituted with substituent group ⁇ , optionally substituted with substituent group ⁇ alkyloxy, alkenyloxy optionally substituted with substituent group ⁇ , alkynyloxy optionally substituted with substituent group ⁇ , alkylcarbonyloxy optionally substituted with substituent group ⁇ , substituent group ⁇ alkenylcarbonyloxy
  • non-aromatic carbocycle When “non-aromatic carbocycle”, “non-aromatic heterocycle”, “non-aromatic carbocyclic group” and “non-aromatic heterocyclic group” are substituted with “oxo”, It means a ring in which two hydrogen atoms on a carbon atom have been replaced.
  • Substituents of “substituted amino”, “substituted imino”, “substituted carbamoyl” and “substituted sulfamoyl” include Substituent Group D below. It may be substituted with one or two groups selected from Substituent Group D.
  • Substituent group D halogen, hydroxy, carboxy, cyano, alkyl optionally substituted with substituent group ⁇ , alkenyl optionally substituted with substituent group ⁇ , optionally substituted with substituent group ⁇ alkynyl, alkylcarbonyl optionally substituted with substituent group ⁇ , alkenylcarbonyl optionally substituted with substituent group ⁇ , alkynylcarbonyl optionally substituted with substituent group ⁇ , substituted with substituent group ⁇ alkylsulfanyl optionally substituted with substituent group ⁇ , alkenylsulfanyl optionally substituted with substituent group ⁇ , alkynylsulfanyl optionally substituted with substituent group ⁇ , alkylsulfinyl optionally substituted with substituent group ⁇ , alkenylsulfinyl optionally substituted with substituent group ⁇ , alkynylsulfinyl optionally substituted with substituent group ⁇ , alkeny
  • the atom of ring P attached with a is bonded to the group represented by -X-, and the atom of ring Q attached with b is bonded to the group represented by -O-.
  • the atom of ring P attached with a is bonded to the group represented by —CH 2 —, and the atom of ring Q attached with b is bonded to the group represented by —O—. .
  • ring P and/or ring Q may be substituted with R 10 , and includes, for example, the rings shown below.
  • a ring represented by etc. indicates that (R 10 ) p may be bonded on ring P, etc. indicates that (R 10 ) s′ may be bonded on ring P and/or ring Q.
  • a 1 , A 2 , A 3 , R 1 , R 2 , —X—, R 3 , R 13 , E 1 , E 2 , r, R 10 in the compound represented by formula (I) or formula (II) and Preferred embodiments of the ring represented by are shown below.
  • a 1 includes C(R 5 ) or N (referred to as A-1).
  • a 1 includes C(R 5 ) (referred to as A-2).
  • A1 includes C(H) (referred to as A - 3).
  • A1 includes C(F) (referred to as A - 4).
  • A1 includes N (referred to as A - 5).
  • a 2 includes C(R 6 ) or N (referred to as B-1).
  • a 2 includes C(R 6 ) (referred to as B-2).
  • a 2 includes C(H) (referred to as B-3).
  • A2 includes N (referred to as B-4).
  • a 3 includes C(R 7 ) or N (referred to as C-1).
  • a 3 includes C(R 7 ) (referred to as C-2).
  • a 3 includes C(F) (referred to as C-3).
  • a 3 includes C(Cl) (referred to as C-4).
  • A3 includes C ( H) (referred to as C-5).
  • A3 includes N (referred to as C- 6 ).
  • R 5 , R 6 and R 7 are each independently hydrogen atom, halogen, cyano, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkyloxy or substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group. (assumed to be D-1).
  • R 5 , R 6 and R 7 each independently include a hydrogen atom, halogen, cyano, substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted alkyloxy (referred to as D-2).
  • R 5 , R 6 and R 7 each independently include a hydrogen atom, halogen or cyano (referred to as D-3).
  • R 5 , R 6 and R 7 each independently include a hydrogen atom, halogen or substituted or unsubstituted alkyloxy (referred to as D-4).
  • R 5 , R 6 and R 7 each independently include a hydrogen atom or halogen (referred to as D-5).
  • R 5 , R 6 and R 7 include hydrogen atoms (referred to as D-6).
  • R 5 is a hydrogen atom or halogen
  • R 6 is a hydrogen atom
  • R 7 is a hydrogen atom, halogen or substituted or unsubstituted alkyloxy (referred to as D-7).
  • R 6 is a hydrogen atom
  • R 5 and R 7 each independently include a hydrogen atom or halogen (referred to as D-8).
  • R 1 can be carboxy or its equivalent or CH 2 COOH (referred to as E-1).
  • R 1 includes carboxy or its equivalent (referred to as E-2).
  • R 1 is carboxy or any of the groups shown below: (wherein R is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted amine, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group or substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group) (referred to as E-3).
  • R 1 includes carboxy (referred to as E-4).
  • R 2 includes a substituted or unsubstituted alkyl or a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group (referred to as F-1).
  • R 2 includes substituted or unsubstituted alkyl (referred to as F-2).
  • R 2 includes substituted or unsubstituted methyl (referred to as F-3).
  • R 2 includes alkyl substituted with a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic ring, alkyl substituted with a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, or unsubstituted alkyl (referred to as F-4).
  • R 2 includes oxetanylalkyl or alkylimidazolylalkyl (referred to as F-5).
  • R 2 includes oxetanylmethyl or ethylimidazolylmethyl (referred to as F-6).
  • R 2 includes oxetanylmethyl (referred to as F-7).
  • R 2 includes alkylimidazolylmethyl (referred to as F-8).
  • R 2 includes ethylimidazolylmethyl (referred to as F-9).
  • -X- includes -C(R 8 )(R 9 )-, -O- or -N(R 11 )- (referred to as G-1).
  • -X- includes -C(R 8 )(R 9 )- or -O- (referred to as G-2).
  • -X- includes -O- (referred to as G-3).
  • -X- includes -C(R 8 )(R 9 )- (referred to as G-4).
  • -X- includes -C(H)(H)- (referred to as G-5).
  • -X- includes -N(R 11 )- (referred to as G-6).
  • R 8 and R 9 each independently include a hydrogen atom, halogen, or substituted or unsubstituted alkyl (referred to as H-1).
  • R 8 and R 9 each independently include a hydrogen atom or halogen (referred to as H-2).
  • R 8 and R 9 include hydrogen atoms (referred to as H-3).
  • R 11 includes a hydrogen atom or substituted or unsubstituted alkyl (referred to as I-1).
  • R 11 includes a hydrogen atom (referred to as I-2).
  • R 11 includes substituted or unsubstituted alkyl (referred to as I-3).
  • Examples of the ring represented by are the rings shown below (referred to as J-1). Examples of the ring represented by are the rings shown below (referred to as J-2). Examples of the ring represented by are the rings shown below (referred to as J-3). Examples of the ring represented by are the rings shown below (referred to as J-4). Examples of the ring represented by are the rings shown below (referred to as J-5). Examples of the ring represented by are the rings shown below (referred to as J-6). Examples of the ring represented by are the rings shown below (referred to as J-7). Examples of the ring represented by are the rings shown below (referred to as J-8). Examples of the ring represented by are the rings shown below (referred to as J-9). Examples of the ring represented by are the rings shown below (referred to as J-10).
  • Examples of the ring represented by are the rings shown below (referred to as J-11). Examples of the ring represented by are the rings shown below (referred to as J-12). Examples of the ring represented by are the rings shown below (referred to as J-13). Examples of the ring represented by are the rings shown below (referred to as J-14). Examples of the ring represented by are the rings shown below (referred to as J-15). Examples of the ring represented by are the rings shown below (referred to as J-16). Examples of the ring represented by are the rings shown below (referred to as J-17). Examples of the ring represented by are the rings shown below (referred to as J-18).
  • Each R 10 independently includes halogen, cyano, hydroxy, substituted or unsubstituted alkyl, oxo, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group or substituted or unsubstituted alkyloxy (K- 1).
  • Each R 10 independently includes halogen, cyano, substituted or unsubstituted alkyl, oxo or substituted or unsubstituted alkyloxy (referred to as K-2).
  • Each R 10 independently includes halogen or cyano (referred to as K-3).
  • Each R 10 independently includes a halogen (referred to as K-4).
  • Each R 10 independently includes cyano (referred to as K-5).
  • Each R 10 independently includes a substituted or unsubstituted alkyl (referred to as K-6). Each R 10 independently includes a substituted or unsubstituted alkyloxy (referred to as K-7). When R 10 is attached to ring P, each R 10 independently includes halogen or substituted or unsubstituted alkyl (referred to as K-8). When R 10 is attached to ring P, each R 10 independently includes halogen or alkyl (referred to as K-9). When R 10 is attached to ring P, each R 10 independently includes alkyl (referred to as K-10). When R 10 is bonded to ring P, each R 10 independently includes halogen (referred to as K-11).
  • each R 10 independently includes halogen or substituted or unsubstituted alkyl (referred to as K-12).
  • each R 10 independently includes halogen or halogen-substituted alkyl (referred to as K-13).
  • each R 10 independently includes alkyl substituted with halogen or fluorine (referred to as K-14).
  • each R 10 independently includes alkyl substituted with halogen (referred to as K-15).
  • each R 10 independently includes fluorine-substituted alkyl (referred to as K-16).
  • each R 10 independently includes halogen (referred to as K-17).
  • s is an integer from 0 to 9 (L-1). s is an integer from 0 to 3 (L-2). s is an integer from 0 to 2 (L-3). s is an integer of 0 or 1 (L-4). s is an integer of 1 or 2 (L-5). s can be 0 (L-6). s can be 1 (assumed to be L-7). s can be 2 (assumed to be L-8).
  • s' is an integer from 0 to 8 (assumed to be M-1). s' is an integer from 0 to 3 (assumed to be M-2). s' is an integer from 0 to 2 (assumed to be M-3). s' is an integer of 0 or 1 (assumed to be M-4). s' can be 0 (assumed to be M-5). s' is 1 (assumed to be M-6).
  • R 3 is a substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group or a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic ring (assumed to be N-1).
  • R 3 includes a substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group (referred to as N-2).
  • R 3 is an aromatic carbocyclic group optionally substituted by Substituent Group A1 (halogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkyloxy and cyano) or substituted by Substituent Group A1; and aromatic heterocyclic groups (referred to as N-3).
  • Substituent Group A1 halogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkyloxy and cyano
  • N-3 aromatic heterocyclic groups
  • R 3 is phenyl optionally substituted with substituent group A2 (halogen, alkyl, haloalkyl, haloalkyloxy and cyano), pyridyl optionally substituted with substituent group A2, substituted with substituent group A2 pyrimidyl optionally substituted with substituent group A2, pyrazyl optionally substituted with substituent group A2, pyrazolyl optionally substituted with substituent group A2, imidazolyl optionally substituted with substituent group A2, substituted with substituent group A2 isoxazolyl which may be substituted or thiazolyl which may be substituted with substituent group A2 (referred to as N-4).
  • substituent group A2 halogen, alkyl, haloalkyl, haloalkyloxy and cyano
  • R 3 includes phenyl optionally substituted by substituent group A2 (halogen, alkyl, haloalkyl, haloalkyloxy and cyano) (referred to as N-5).
  • R3 is (referred to as N-6).
  • R3 is (referred to as N-7).
  • R3 is (referred to as N-8).
  • R3 is (referred to as N-9).
  • R3 is (referred to as N-10).
  • R3 is (referred to as N-11).
  • R3 is (referred to as N-12).
  • R3 is (referred to as N-13).
  • R3 is (referred to as N-14).
  • T 1 includes a carbon atom or a nitrogen atom (referred to as O-1).
  • T 1 includes C(R 12 ) or N (referred to as O-2).
  • T 1 includes a carbon atom (referred to as O-3).
  • T 1 includes C(R 12 ) (referred to as O-4).
  • T 1 includes a nitrogen atom (referred to as O-5).
  • T2 includes a carbon atom or a nitrogen atom (referred to as P - 1).
  • T 2 includes C(R 12 ) or N (referred to as P-2).
  • T 2 includes a carbon atom (referred to as P-3).
  • T 2 includes C(R 12 ) (referred to as P-4).
  • T2 includes a nitrogen atom (referred to as P - 5).
  • Each R 4 is independently halogen, cyano, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group groups or substituted or unsubstituted alkylsulfonyl (referred to as Q-1).
  • Each R 4 independently includes halogen, cyano, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, or substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group (referred to as Q-2).
  • Each R 4 independently includes halogen, cyano, substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted alkyloxy (referred to as Q-3). Each R 4 independently includes halogen or substituted or unsubstituted alkyl (referred to as Q-4). Each R 4 independently includes halogen or halogen-substituted or unsubstituted alkyl (referred to as Q-5). Each R 4 independently includes halogen or substituted or unsubstituted alkyloxy (referred to as Q-6). Each R 4 independently includes halogen or halogen-substituted or unsubstituted alkyloxy (referred to as Q-7).
  • Each R 4 independently includes halogen, fluorine-substituted alkyloxy or unsubstituted alkyloxy (referred to as Q-8). Each R 4 independently includes halogen, cyano, unsubstituted alkyl, unsubstituted alkyloxy, or unsubstituted unaromatic carbocyclic group (referred to as Q-9). Each R 4 independently includes a halogen (referred to as Q-10).
  • R 14 includes a hydrogen atom or substituted or unsubstituted alkyl (referred to as R-1).
  • R 14 includes substituted or unsubstituted alkyl (referred to as R-2).
  • R 14 includes alkyl (referred to as R-3).
  • Each R 12 is independently a hydrogen atom, halogen, cyano, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic Examples include carbocyclic groups or substituted or unsubstituted alkylsulfonyl (referred to as S-1).
  • Each R 12 is independently a hydrogen atom or a halogen (referred to as S-2).
  • R 12 includes a hydrogen atom (referred to as S-3).
  • Each R 12 independently includes halogen (referred to as S-4).
  • n is an integer from 0 to 5 (T-1). m is an integer from 0 to 3 (T-2). m is 1 or 2 (T-3). m is 1 (T-4). m is 2 (T-5).
  • n is an integer from 0 to 2 (U-1). n includes 0 or 1 (assumed to be U-2). n can be 0 (assumed to be U-3). n can be 1 (assumed to be U-4). n can be 2 (assumed to be U-5).
  • Each R 13 independently includes a hydrogen atom, halogen, or substituted or unsubstituted alkyl (referred to as V-1). Each R 13 independently includes a hydrogen atom or substituted or unsubstituted alkyl (referred to as V-2). Each R 13 independently includes a substituted or unsubstituted alkyl (referred to as V-3). One of R 13 is a hydrogen atom and the other is a substituted or unsubstituted alkyl (referred to as V-4). R 13 includes a hydrogen atom (referred to as V-5).
  • E 1 includes a carbon atom or a nitrogen atom (referred to as W-1).
  • E 1 includes a carbon atom (referred to as W-2).
  • E 1 includes a nitrogen atom (referred to as W-3).
  • E 2 includes a carbon atom or a nitrogen atom (referred to as X-1).
  • E 2 includes a carbon atom (referred to as X-2).
  • E 2 includes a nitrogen atom (referred to as X-3).
  • r is an integer from 0 to 9 (assumed to be Y-1). r is an integer from 1 to 9 (assumed to be Y-2). r is an integer from 1 to 3 (assumed to be Y-3). r is an integer of 1 to 2 (assumed to be Y-4). r includes 3 (assumed to be Y-5). Examples of r include 2 (assumed to be Y-6). r includes 1 (assumed to be Y-7).
  • p is an integer from 0 to 6 (referred to as Z ⁇ 1).
  • p is an integer from 0 to 3 (referred to as Z-2).
  • p is an integer of 0 to 2 (assumed to be Z-3).
  • p is an integer of 0 or 1 (referred to as Z-4). Examples of p include 0 (referred to as Z-5).
  • p is 1 (referred to as Z-6).
  • a 1 , R 2 , R 3 , R 7 and Preferred embodiments of the ring represented by are shown below. As the compound represented by formula (III), all combinations of specific examples shown below are exemplified.
  • a 1 includes C(R 5 ) or N (referred to as A′-1).
  • a 1 includes C(R 5 ) (referred to as A′-2).
  • A1 includes C(H) (referred to as A' - 3).
  • A1 includes C(F) (referred to as A' - 4).
  • a 1 includes N (referred to as A'-5).
  • R 5 includes a hydrogen atom or halogen (referred to as B'-1).
  • R 5 includes a hydrogen atom (referred to as B'-2).
  • R 5 includes halogen (referred to as B'-3).
  • R 7 includes a hydrogen atom, halogen, or substituted or unsubstituted alkyloxy (referred to as C'-1).
  • R 7 includes a hydrogen atom or halogen (referred to as C'-2).
  • R 7 includes a hydrogen atom (assumed to be C'-3).
  • R 7 includes halogen (referred to as C'-4).
  • R 2 includes alkyl substituted with a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic ring or alkyl substituted with a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic ring (referred to as D'-1).
  • R 2 includes oxetanylalkyl or alkylimidazolylalkyl (referred to as D'-2).
  • R 2 includes oxetanylmethyl or ethylimidazolylmethyl (referred to as D'-3).
  • R 2 includes oxetanylmethyl (referred to as D'-4).
  • R 2 includes alkylimidazolylmethyl (referred to as D'-5).
  • R 2 includes ethylimidazolylmethyl (referred to as D'-6).
  • Examples of the ring represented by include the rings shown below (referred to as E'-1). Examples of the ring represented by are the rings shown below (referred to as E'-2). Examples of the ring represented by are the rings shown below (referred to as E'-3). Examples of the ring represented by are the rings shown below (referred to as E'-4).
  • Each R 10 independently includes halogen, cyano or substituted or unsubstituted alkyl (referred to as F′-1). Each R 10 independently includes halogen or substituted or unsubstituted alkyl (referred to as F'-2). Each R 10 independently includes a halogen (referred to as F'-3). Each R 10 independently includes cyano (referred to as F'-4). Each R 10 independently includes a substituted or unsubstituted alkyl (referred to as F'-5). When R 10 is attached to ring P, each R 10 independently includes halogen or substituted or unsubstituted alkyl (referred to as F'-6). When R 10 is attached to ring P, each R 10 independently includes halogen or alkyl (referred to as F'-7).
  • each R 10 independently includes alkyl (referred to as F'-8).
  • each R 10 independently includes halogen (referred to as F'-9).
  • R 10 includes halogen or substituted or unsubstituted alkyl (referred to as F'-10).
  • R 10 includes halogen or halogen-substituted alkyl (referred to as F′-11).
  • F′-12 alkyl substituted with halogen or fluorine
  • R 10 When R 10 is attached to ring Q, R 10 includes halogen-substituted alkyl (referred to as F'-13). When R 10 is attached to ring Q, R 10 includes fluorine-substituted alkyl (referred to as F′-14). When R 10 is bonded to ring Q, R 10 includes halogen (referred to as F'-15).
  • p is an integer of 0 or 1 (assumed to be G'-1). Examples of p include 0 (assumed to be G'-2). p is 1 (assumed to be G'-3).
  • R3 is (assumed to be H'-1). R3 is (assumed to be H'-2). R3 is (assumed to be H'-3). R3 is (assumed to be H'-4). R3 is (assumed to be H'-5).
  • T 1 includes C(R 12 ) or N (referred to as I′-1).
  • T 1 includes C(R 12 ) (referred to as I′-2).
  • T 1 includes N (I'-3).
  • Each R 4 independently includes halogen, cyano, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkyloxy or substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group (referred to as J'-1) .
  • Each R 4 independently includes halogen, cyano, substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted alkyloxy (referred to as J'-2).
  • Each R 4 independently includes halogen or substituted or unsubstituted alkyl (referred to as J'-3).
  • Each R 4 independently includes halogen, halogen-substituted alkyl or unsubstituted alkyl (referred to as J'-4).
  • Each R 4 independently includes halogen or substituted or unsubstituted alkyloxy (referred to as J'-5). Each R 4 independently includes halogen, halogen-substituted alkyloxy or unsubstituted alkyloxy (referred to as J'-6). Each R 4 independently includes halogen, fluorine-substituted alkyloxy or unsubstituted alkyloxy (referred to as J'-7). Each R 4 independently includes halogen, cyano, unsubstituted alkyl, unsubstituted alkyloxy or unsubstituted unaromatic carbocyclic group (referred to as J'-8). Each R 4 independently includes a halogen (referred to as J'-9).
  • R 14 includes unsubstituted alkyl (assumed to be K'-1).
  • R 14 includes methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl (referred to as K'-2).
  • R 14 includes methyl or ethyl (assumed to be K'-3).
  • R 14 includes methyl (assumed to be K'-4).
  • Each R 12 is independently a hydrogen atom or a halogen (referred to as L'-1).
  • R 12 includes a hydrogen atom (referred to as L'-2).
  • Each R 12 independently includes a halogen (referred to as L'-3).
  • R 5 , R 6 and R 7 are each independently a hydrogen atom, halogen, cyano, substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted alkyloxy;
  • R 1 is carboxy;
  • R 2 is alkyl substituted with a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocycle or alkyl substituted with a substituted or unsubstituted heteroaromatic ring;
  • -X- is -C(R 8 )(R 9 )-, R 8 and R 9 are each independently a hydrogen atom, halogen or substituted or unsubstituted alkyl;
  • R 5 , R 6 and R 7 are each independently a hydrogen atom, halogen, cyano, substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted alkyloxy;
  • R 1 is carboxy;
  • R2 is oxetanylmethyl or alkylimidazolylmethyl, -X- is -C(R 8 )(R 9 )-,
  • R 8 and R 9 are each independently a hydrogen atom, halogen or substituted or unsubstituted alkyl;
  • R 5 , R 6 and R 7 are each independently a hydrogen atom, halogen, cyano, substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted alkyloxy; R 1 is carboxy; R2 is oxetanylmethyl or alkylimidazolylmethyl, -X- is -C(R 8 )(R 9 )-, R 8 and R 9 are hydrogen atoms,
  • each R 10 is independently halogen, cyano, hydroxy, substituted or unsubstituted alkyl, oxo, substituted or unsubstituted or un
  • ) is a group represented by ) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Compounds of formula (I), formula (II) or formula (III) are not limited to any particular isomer, but include all possible isomers (e.g. keto-enol isomers, imine-enamine isomers). isomers, diastereoisomers, optical isomers, rotational isomers, tautomers, etc. as described below), racemates or mixtures thereof.
  • one or more hydrogen, carbon and/or other atoms of the compounds of Formula (I), Formula (II) or Formula (III) are replaced with isotopes of hydrogen, carbon and/or other atoms, respectively; obtain.
  • isotopes include 2 H, 3 H, 11 C, 13 C, 14 C, 15 N, 18 O, 17 O, 31 P, 32 P, 35 S, 18 F, 123 I and Hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, iodine and chlorine are included, as is 36 Cl.
  • a compound of formula (I), formula (II) or formula (III) also includes such isotopically substituted compounds.
  • the isotopically substituted compounds are also useful as pharmaceuticals, and include all radiolabeled compounds of formula (I), formula (II) or formula (III).
  • a "radiolabeling method” for producing the “radiolabel” is also encompassed by the present invention, and the “radiolabel” is useful as a research and/or diagnostic tool in metabolic pharmacokinetic studies, binding assays. is.
  • Radiolabeled compounds of formula (I), formula (II) or formula (III) can be prepared by methods well known in the art.
  • a tritium-labeled compound represented by formula (I), formula (II) or formula (III) can be converted to formula (I), formula (II) or formula (III) by a catalytic dehalogenation reaction using tritium.
  • a catalytic dehalogenation reaction using tritium can be prepared by introducing tritium into a specific compound represented by This method comprises the step of suitably halogenating a compound of formula (I), formula (II) or formula (III) in the presence or absence of a base in the presence of a suitable catalyst such as Pd/C. and reacting the precursor with tritium gas.
  • 14 C-labeled compounds can be prepared by using starting materials with a 14 C carbon.
  • Pharmaceutically acceptable salts of the compound represented by formula (I), formula (II) or formula (III) include, for example, the compound represented by formula (I), formula (II) or formula (III), Alkali metals (e.g., lithium, sodium, potassium, etc.), alkaline earth metals (e.g., calcium, barium, etc.), magnesium, transition metals (e.g., zinc, iron, etc.), ammonia, organic bases (e.g., trimethylamine, triethylamine, dicyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, meglumine, ethylenediamine, pyridine, picoline, quinoline, etc.) and salts with amino acids, or inorganic acids (e.g., hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, carbonic acid, hydrobromic acid, phosphoric acid) , hydroiodic acid, etc.), and organic acids (e.g., formic acid, acetic acid, propionic
  • solvates e.g., hydrates, etc.
  • co-crystals and/or polymorphs e.g., co-crystals and/or polymorphs.
  • the invention also encompasses various such solvates, co-crystals and polymorphs.
  • a "solvate” may be coordinated with any number of solvent molecules (eg, water molecules, etc.) to a compound of formula (I), formula (II) or formula (III).
  • solvent molecules eg, water molecules, etc.
  • a pharmaceutically acceptable salt thereof When the compound represented by formula (I), formula (II) or formula (III) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is left in the atmosphere, it absorbs water and adheres to adsorbed water. It may form a wamono.
  • the compound represented by formula (I), formula (II) or formula (III) or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be recrystallized to form a crystal polymorph.
  • “Co-crystal” means that a compound or salt of formula (I), formula (II) or formula (III) and a counter molecule are present in the same crystal lattice, including any number of counter molecules. You can stay
  • Prodrugs are derivatives of the compounds of the invention having groups which are chemically or metabolically degradable, and which, upon solvolysis or under physiological conditions, become pharmaceutically active compounds of the invention in vivo.
  • a prodrug is a compound that undergoes enzymatic oxidation, reduction, hydrolysis, etc. under physiological conditions in vivo and is converted into a compound represented by formula (I), formula (II), or formula (III), gastric acid, etc.
  • formula (I), formula (II) or formula (III) or a pharmaceutically acceptable salt thereof has a hydroxyl group, for example, a compound having a hydroxyl group, a suitable acyl halide, and a suitable acid Prodrugs such as acyloxy derivatives and sulfonyloxy derivatives prepared by reacting with anhydrides, suitable sulfonyl chlorides, suitable sulfonyl anhydrides and mixed anhydrides or by reacting with a condensing agent are exemplified. be.
  • Examples of the base include sodium hydroxide, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, calcium carbonate, cesium carbonate, pyridine, triethylamine and the like, and 1 to 5 molar equivalents can be used with respect to compound a1.
  • the reaction temperature is -10°C to 80°C, preferably 10°C to 60°C.
  • the reaction time is 0.5 hours to 24 hours, preferably 1 to 12 hours.
  • Examples of the reaction solvent include dichloromethane, tetrahydrofuran, dioxane, acetonitrile and the like, which can be used alone or in combination.
  • Compound a4 can be obtained by reacting compound a2 with compound a3 in an acid solvent.
  • the reaction temperature is 20°C to 80°C, preferably 30°C to 60°C.
  • the reaction time is 0.5 hours to 24 hours, preferably 1 to 12 hours.
  • the reaction solvent include acetic acid and concentrated sulfuric acid, which can be used singly or in combination.
  • Compound a5 can be obtained by reacting compound a4 with a metal catalyst, potassium acetate, and bis(pinacolato)diborane, and then adding aqueous hydrogen peroxide and water.
  • Metal catalysts include [1,1′-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium(II) dichloride dichloromethane adduct, palladium acetate, bis(dibenzylideneacetone)palladium, tetrakis(triphenylphosphine)palladium, bis(tri Phenylphosphine)palladium(II) dichloride, bis(tri-tert-butylphosphine)palladium, etc., can be used in an amount of 0.001 to 0.5 molar equivalents relative to compound a4.
  • the reaction temperature is from 0° C. to the reflux temperature of the solvent, and in some cases the temperature under microwave irradiation.
  • reaction time is 0.1 to 48 hours, preferably 0.5 to 12 hours.
  • reaction solvents include tetrahydrofuran, toluene, DMF, and dioxane, which can be used singly or in combination.
  • Compound a7 can be obtained by reacting compound a6 with compound a5 in the presence of a base.
  • the reaction temperature is from 0° C. to the reflux temperature of the solvent.
  • the reaction time is 0.5 hours to 12 hours, preferably 1 hour to 6 hours. Potassium tert-butoxide, sodium tert-butoxide, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate and the like can be used as the base.
  • reaction solvent examples include methanol, ethanol, acetonitrile, tetrahydrofuran, dimethylformamide and the like, which can be used singly or in combination.
  • reaction solvent examples include methanol, ethanol, acetonitrile, tetrahydrofuran, dimethylformamide and the like, which can be used singly or in combination.
  • Compound a8 can be obtained by reacting compound a7 with a thiol in the presence of a base.
  • the reaction temperature is 0°C to 80°C, preferably 30°C to 60°C.
  • the reaction time is 0.5 hours to 24 hours, preferably 1 to 12 hours.
  • Potassium tert-butoxide, sodium tert-butoxide, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate and the like can be used as the base.
  • Step A-6 Compound a10 can be obtained by reacting compound a9 with compound a8 in the presence of a base.
  • the reaction temperature is from 0° C. to the reflux temperature of the solvent.
  • the reaction time is 0.5 hours to 12 hours, preferably 1 hour to 6 hours.
  • Potassium tert-butoxide, sodium tert-butoxide, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate and the like can be used as the base.
  • the reaction solvent include methanol, ethanol, acetonitrile, tetrahydrofuran, DMF and the like, which can be used singly or in combination.
  • Step B-1 Compound b3 can be obtained by reacting compound b2 with compound b1 in the presence of a base.
  • the reaction temperature is from 0° C. to the reflux temperature of the solvent.
  • the reaction time is 0.5 hours to 12 hours, preferably 1 hour to 6 hours.
  • Potassium tert-butoxide, sodium tert-butoxide, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate and the like can be used as the base.
  • reaction solvent examples include methanol, ethanol, acetonitrile, tetrahydrofuran, dimethylformamide and the like, which can be used singly or in combination.
  • reaction solvent examples include methanol, ethanol, acetonitrile, tetrahydrofuran, dimethylformamide and the like, which can be used singly or in combination.
  • reaction solvent examples include dichloromethane, tetrahydrofuran, and the like, which can be used alone or in combination.
  • Step B-3 Compound b5 can be obtained by reacting compound b4 with a basic aqueous solution.
  • the reaction temperature is 0°C to 50°C, preferably 0°C to 30°C.
  • the reaction time is 0.5 hours to 12 hours, preferably 1 hour to 6 hours.
  • Usable bases include sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like.
  • Examples of the reaction solvent include methanol, ethanol, water, acetone, acetonitrile, tetrahydrofuran and the like, which can be used alone or in combination.
  • Compound b7 can be obtained by reacting compound b6 with compound b5 in the presence of a base.
  • the reaction temperature is from 0° C. to the reflux temperature of the solvent.
  • the reaction time is 0.5 hours to 12 hours, preferably 1 hour to 6 hours.
  • Potassium tert-butoxide, sodium tert-butoxide, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate and the like can be used as the base.
  • the reaction solvent include methanol, ethanol, acetonitrile, tetrahydrofuran, dimethylformamide and the like, which can be used singly or in combination.
  • Step C-1 Compound c3 can be obtained by reacting compound c2 with compound c1 in the presence of a base.
  • the reaction temperature is from 0° C. to the reflux temperature of the solvent.
  • the reaction time is 0.5 hours to 12 hours, preferably 1 hour to 6 hours.
  • Potassium tert-butoxide, sodium tert-butoxide, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate and the like can be used as the base.
  • reaction solvent examples include methanol, ethanol, acetonitrile, tetrahydrofuran, DMF and the like, which can be used alone or in combination.
  • reaction solvent examples include methanol, ethanol, acetonitrile, tetrahydrofuran, DMF and the like, which can be used alone or in combination.
  • reaction solvent examples include methanol, ethanol, acetonitrile, tetrahydrofuran, DMF and the like, which can be used alone or in combination.
  • Step D-1 Compound d3 can be obtained by reacting compound d2 with compound d1 in the presence of a base.
  • the reaction temperature is 0°C to 50°C, preferably 0°C to 30°C.
  • the reaction time is 0.5 hours to 12 hours, preferably 1 hour to 6 hours.
  • potassium tert-butoxide, sodium tert-butoxide, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydride and the like can be used.
  • Step D-2 Compound d5 can be obtained by reacting compound d3 with compound d4 in the presence of a metal catalyst and zinc fluoride.
  • a metal catalyst include bis-tert-tributylphosphine palladium, which can be used in an amount of 0.001 to 0.5 molar equivalents relative to compound d3.
  • the reaction temperature is from 20° C. to the reflux temperature of the solvent, optionally under microwave irradiation.
  • the reaction time is 0.1 to 48 hours, preferably 0.5 to 12 hours.
  • Step D-3 Compound d5 is reacted with compound d6 in the presence of a condensing agent, optionally with a base, and then reacted in an acid solution to obtain compound d7.
  • Condensing agents include dicyclohexylcarbodiimide, carbonyldiimidazole, dicyclohexylcarbodiimide-N-hydroxybenzotriazole, EDC, 4-(4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-methyl Morpholinium chloride, HATU and the like can be mentioned, and can be used in an amount of 1 to 5 molar equivalents relative to compound d6.
  • Bases include triethylamine, diisopropylethylamine, paradimethylaminopyridine, and the like.
  • Acids include acetic acid and the like.
  • the reaction temperature is -20°C to 60°C, preferably 0°C to 30°C for the condensation reaction, and 10°C to 80°C for the subsequent reaction in the acid solution.
  • the reaction time is 0.1 to 24 hours, preferably 1 to 12 hours, for the condensation reaction, and 0.5 to 10 hours for the subsequent reaction in the acid solution.
  • Step E-1 Compound e3 can be obtained by reacting compound e1 with compound e2 in the presence of a base.
  • the base include sodium hydroxide, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, calcium carbonate, cesium carbonate, pyridine, triethylamine and the like, and 1 to 5 molar equivalents can be used with respect to compound e1.
  • the reaction temperature is -10°C to 80°C, preferably 10°C to 60°C.
  • the reaction time is 0.5 hours to 24 hours, preferably 1 to 12 hours.
  • the reaction solvent include dichloromethane, tetrahydrofuran, dioxane, acetonitrile, toluene and the like, and these can be used alone or in combination.
  • Compound e4 can be obtained by reacting compound e3 with diphosphorus pentoxide, phosphoryl chloride, and the like.
  • the reaction temperature is -10°C to 80°C, preferably 10°C to 60°C.
  • the reaction time is 0.5 hours to 24 hours, preferably 1 to 12 hours. Toluene or the like can be used as the reaction solvent.
  • Compound e5 can be obtained by reacting compound e4 with formic acid and an amine in the presence of a ruthenium catalyst.
  • Ruthenium catalysts include [(R,R)-N-(2-amino-1,2-diphenylethyl)-p-toluenesulfonamide]chloro(p-cymene)ruthenium, [(S,S)-N- (2-Amino-1,2-diphenylethyl)-p-toluenesulfonamido]chloro(p-cymene)ruthenium and the like can be mentioned, and can be used in an amount of 0.05 to 1 molar equivalent relative to compound e4.
  • amine examples include triethylamine and the like, which can be used in an amount of 1 to 3 molar equivalents relative to compound e4.
  • the reaction temperature is -10°C to 80°C, preferably 10°C to 60°C.
  • the reaction time is 0.5 hours to 24 hours, preferably 1 to 12 hours.
  • Acetonitrile or the like can be used as a reaction solvent.
  • step E-3' can be taken.
  • Compound e5 can be obtained by reacting compound e4 with a reducing agent.
  • the reducing agent include sodium borohydride and the like, which can be used in an amount of 1 to 5 molar equivalents relative to compound e4.
  • the reaction temperature is -10°C to 80°C, preferably 0°C to 30°C.
  • the reaction time is 0.5 hours to 24 hours, preferably 1 to 12 hours. Methanol or the like can be used as the reaction solvent.
  • Compound e6 can be obtained by reacting compound e5 with trifluoroacetic anhydride.
  • the reaction temperature is -10°C to 80°C, preferably 10°C to 40°C.
  • the reaction time is 0.5 hours to 24 hours, preferably 1 to 12 hours.
  • Examples of the reaction solvent include dichloromethane, tetrahydrofuran, dioxane, acetonitrile and the like, which can be used alone or in combination.
  • Compound e7 can be obtained by reacting compound e6 with boron tribromide, aluminum chloride, or the like.
  • the reaction temperature is -10°C to 80°C, preferably 0°C to 40°C.
  • the reaction time is 0.5 hours to 24 hours, preferably 1 to 12 hours.
  • Dichloromethane, toluene, or the like can be used as the reaction solvent.
  • Compound e9 can be obtained by reacting compound e8 with compound e7 in the presence of a base.
  • the reaction temperature is from 0° C. to the reflux temperature of the solvent.
  • the reaction time is 0.5 hours to 12 hours, preferably 1 hour to 6 hours.
  • Step E-7 Compound e10 can be obtained by reacting compound e9 with a base.
  • the reaction temperature is 0°C to 80°C, preferably 10°C to 60°C.
  • the reaction time is 0.5 hours to 12 hours, preferably 1 hour to 10 hours.
  • Usable bases include sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like.
  • reaction solvent examples include methanol, ethanol, water, acetone, acetonitrile, tetrahydrofuran and the like, which can be used alone or in combination.
  • reaction solvent examples include methanol, ethanol, water, acetone, acetonitrile, tetrahydrofuran and the like, which can be used alone or in combination.
  • reaction solvent examples include methanol, ethanol, water, acetone, acetonitrile, tetrahydrofuran and the like, which can be used alone or in combination.
  • reaction solvent include methanol, ethanol, water, acetone, acetonitrile, tetrahydrofuran and the like, which can be used alone or in combination.
  • Step F-1 Compound f3 can be obtained by reacting compound f2 with compound f1 in the presence of a base.
  • the reaction temperature is from 0° C. to the reflux temperature of the solvent.
  • the reaction time is 0.5 hours to 12 hours, preferably 1 hour to 6 hours.
  • Step F-2 Compound f4 can be obtained by reacting compound f3 with a reducing agent.
  • the reducing agent include sodium borohydride, lithium borohydride, lithium aluminum hydride, diisobutylaluminum hydride and the like.
  • the reaction temperature is 0° C. to reflux temperature, preferably 20° C. to reflux temperature.
  • the reaction time is 0.2 hours to 48 hours, preferably 1 hour to 24 hours.
  • the reaction solvent include methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, tetrahydrofuran, diethyl ether, dichloromethane, water and the like, which can be used alone or in combination.
  • Compound f6 can be obtained by reacting compounds f4 and f5 in the presence of a metal catalyst and a base, optionally adding tetrabutylammonium bromide or the like.
  • Metal catalysts include palladium acetate, bis(dibenzylideneacetone)palladium, tetrakis(triphenylphosphine)palladium, bis(triphenylphosphine)palladium(II) dichloride, bis(tri-tert-butylphosphine)palladium, and the like. and can be used in an amount of 0.001 to 0.5 molar equivalents relative to compound f4.
  • Examples of the base include dicyclohexylamine, potassium tert-butoxide, sodium carbonate, potassium carbonate and the like, which can be used in an amount of 1 to 10 molar equivalents relative to compound f4.
  • the reaction temperature is from 20° C.
  • Step F-4 Compound f7 can be obtained by reacting compound f6 with hydrogen gas in the presence of a metal catalyst.
  • metal catalysts include palladium-carbon, platinum oxide, rhodium-aluminum oxide, chlorotris(triphenylphosphine)rhodium (I), etc., and can be used in an amount of 0.01 to 100% by weight relative to compound f6.
  • the hydrogen pressure is 1 to 50 atmospheres.
  • a hydrogen source cyclohexene, 1,4-cyclohexadiene, formic acid, ammonium formate and the like can also be used.
  • the reaction temperature is from 0°C to the reflux temperature of the solvent, preferably from 20°C to 40°C.
  • the reaction time is 0.5 to 72 hours, preferably 1 to 12 hours.
  • the reaction solvent include methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, tetrahydrofuran, diethyl ether, toluene, ethyl acetate, acetic acid, water and the like, and these can be used alone or in combination.
  • Step F-5 Compound f8 can be obtained by reacting compound f7 with hydrazine monohydrate or the like.
  • the reaction temperature is 0°C to 100°C, preferably 20°C to 80°C.
  • the reaction time is 0.5 hours to 24 hours, preferably 1 to 12 hours. Ethanol or the like can be used as the reaction solvent.
  • Compound f9 can be obtained by reacting compound f8 with trifluoroacetic anhydride.
  • the reaction temperature is -10°C to 80°C, preferably 0°C to 40°C.
  • the reaction time is 0.5 hours to 24 hours, preferably 1 to 12 hours.
  • reaction solvent examples include dichloromethane, tetrahydrofuran, dioxane, acetonitrile and the like, which can be used alone or in combination.
  • reaction solvent examples include dichloromethane, tetrahydrofuran, dioxane, acetonitrile and the like, which can be used alone or in combination.
  • Compound f10 can be obtained by reacting compound f9 with triphenylphosphine and Mitsunobu reagent. Mitsunobu reagents include DEAD, DIAD, etc., and can be used in an amount of 1 to 5 molar equivalents relative to compound f9.
  • the reaction temperature is 0°C to 60°C, preferably 10°C to 40°C.
  • the reaction time is 0.1 to 12 hours, preferably 0.2 to 6 hours.
  • reaction solvent examples include tetrahydrofuran, dioxane, ethyl acetate, toluene, acetonitrile and the like, which can be used singly or in combination.
  • reaction solvent examples include tetrahydrofuran, dioxane, ethyl acetate, toluene, acetonitrile and the like, which can be used singly or in combination.
  • reaction solvent examples include tetrahydrofuran, dioxane, ethyl acetate, toluene, acetonitrile and the like, which can be used singly or in combination.
  • reaction solvent examples include tetrahydrofuran, dioxane, ethyl acetate, toluene, acetonitrile and the like, which can be used singly or in combination.
  • reaction solvent examples include tetrahydrofuran, dioxane, ethyl acetate, tol
  • reaction solvent examples include methanol, ethanol, water, acetone, acetonitrile, tetrahydrofuran and the like, which can be used alone or in combination.
  • reaction solvent examples include methanol, ethanol, water, acetone, acetonitrile, tetrahydrofuran and the like, which can be used alone or in combination.
  • reaction solvent examples include methanol, ethanol, water, acetone, acetonitrile, tetrahydrofuran and the like, which can be used alone or in combination.
  • reaction solvent include methanol, ethanol, water, acetone, acetonitrile, tetrahydrofuran and the like, which can be used alone or in combination.
  • Step G-1 Compound g3 can be obtained by reacting compound g2 with compound g1 in the presence of a base.
  • the reaction temperature is from 0° C. to the reflux temperature of the solvent.
  • the reaction time is 0.5 hours to 12 hours, preferably 1 hour to 6 hours.
  • Potassium tert-butoxide, sodium tert-butoxide, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate and the like can be used as the base.
  • reaction solvent examples include methanol, ethanol, acetonitrile, tetrahydrofuran, dimethylformamide, dioxane and the like, which can be used singly or in combination.
  • reaction solvent examples include methanol, ethanol, acetonitrile, tetrahydrofuran, dimethylformamide, dioxane and the like, which can be used singly or in combination.
  • Acids include hydrochloric acid-ethyl acetate, hydrochloric acid-methanol, hydrochloric acid-dioxane, sulfuric acid, formic acid, trifluoroacetic acid and the like.
  • Lewis acid examples include trimethylsilyl iodide, BBr 3 , AlCl 3 , BF 3 ⁇ (Et 2 O), etc., and can be used in an amount of 1 to 10 molar equivalents relative to compound g3.
  • the reaction temperature is 0°C to 60°C, preferably 0°C to 20°C.
  • the reaction time is 0.5 hours to 12 hours, preferably 1 hour to 6 hours.
  • Examples of the reaction solvent include methanol, ethanol, water, acetone, acetonitrile, DMF, and dichloromethane, which can be used singly or in combination.
  • Compound g6 can be obtained by reacting compound g5 with compound g4 in the presence of a base.
  • the reaction temperature is from 0° C. to the reflux temperature of the solvent.
  • the reaction time is 0.5 hours to 12 hours, preferably 1 hour to 6 hours.
  • Potassium tert-butoxide, sodium tert-butoxide, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate and the like can be used as the base.
  • the reaction solvent include methanol, ethanol, acetonitrile, tetrahydrofuran, dimethylformamide and the like, which can be used singly or in combination.
  • Step H-1 Compound h3 can be obtained by reacting compound h2 with compound h1 in the presence of a base.
  • the reaction temperature is from 0° C. to the reflux temperature of the solvent.
  • the reaction time is 0.5 hours to 12 hours, preferably 1 hour to 6 hours.
  • Potassium tert-butoxide, sodium tert-butoxide, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, silver carbonate and the like can be used as the base.
  • reaction solvent examples include methanol, ethanol, acetonitrile, tetrahydrofuran, dimethylformamide, dioxane and the like, which can be used singly or in combination.
  • reaction solvent examples include methanol, ethanol, acetonitrile, tetrahydrofuran, dimethylformamide, dioxane and the like, which can be used singly or in combination.
  • metal catalyst examples include bis-tert-tributylphosphine palladium and the like, which can be used in an amount of 0.001 to 0.5 molar equivalents relative to compound h3.
  • the reaction temperature is from 20° C. to the reflux temperature of the solvent, optionally under microwave irradiation.
  • the reaction time is 0.1 to 48 hours, preferably 0.5 to 12 hours.
  • reaction solvent examples include tetrahydrofuran, toluene, DMF, dioxane, water and the like, and these can be used alone or in combination.
  • reaction solvent examples include tetrahydrofuran, toluene, DMF, dioxane, water and the like, and these can be used alone or in combination.
  • Condensing agents include dicyclohexylcarbodiimide, carbonyldiimidazole, dicyclohexylcarbodiimide-N-hydroxybenzotriazole, EDC, 4-(4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-methyl Morpholinium chloride, HATU and the like can be mentioned, and can be used in an amount of 1 to 5 molar equivalents relative to compound h5.
  • Bases include triethylamine, diisopropylethylamine, paradimethylaminopyridine, and the like.
  • Acids include acetic acid and the like.
  • the reaction temperature is -20°C to 60°C, preferably 0°C to 30°C for the condensation reaction, and 10°C to 80°C for the subsequent reaction in the acid solution.
  • the reaction time is 0.1 to 24 hours, preferably 1 to 12 hours, for the condensation reaction, and 0.5 to 10 hours for the subsequent reaction in the acid solution.
  • Step I-1 A compound i1 can be obtained by reacting the compound f3 with a basic aqueous solution.
  • the reaction temperature is 0°C to 70°C, preferably 0°C to 50°C.
  • the reaction time is 0.5 hours to 12 hours, preferably 1 hour to 6 hours.
  • Usable bases include sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like.
  • the reaction solvent include methanol, ethanol, water, acetone, acetonitrile, tetrahydrofuran and the like, which can be used alone or in combination.
  • Compound i3 can be obtained by reacting compound i1 with i2 in the presence of a condensing agent.
  • the condensing agent includes dicyclohexylcarbodiimide, carbonyldiimidazole, dicyclohexylcarbodiimide-N-hydroxybenzotriazole, EDC, HATU and the like, and can be used in an amount of 1 to 5 molar equivalents relative to compound i2.
  • Bases include triethylamine, diisopropylethylamine, paradimethylaminopyridine, and the like.
  • the reaction temperature is -20°C to 80°C, preferably 10°C to 70°C.
  • the reaction time is 0.1 hour to 24 hours, preferably 1 hour to 12 hours.
  • Step I-3 Compound i4 can be obtained by reacting compound i3 with an organometallic reagent.
  • organometallic reagent include Grignard reagents and organolithium reagents, which can be used in an amount of 1 to 10 molar equivalents relative to compound i3.
  • the reaction temperature is -40°C to 60°C, preferably -20°C to 40°C.
  • the reaction time is 0.5 to 24 hours, preferably 1 to 12 hours.
  • Step I-4 Compound i5 can be obtained by reacting compound i4 with formic acid and an amine in the presence of a ruthenium catalyst.
  • Ruthenium catalysts include [(R,R)-N-(2-amino-1,2-diphenylethyl)-p-toluenesulfonamide]chloro(p-cymene)ruthenium, [(S,S)-N- (2-Amino-1,2-diphenylethyl)-p-toluenesulfonamido]chloro(p-cymene)ruthenium and the like can be mentioned, and can be used in an amount of 0.05 to 1 molar equivalent relative to compound i4.
  • Examples of the amine include triethylamine and the like, which can be used in an amount of 1 to 5 molar equivalents relative to compound i4.
  • the reaction temperature is -10°C to 80°C, preferably 10°C to 60°C.
  • the reaction time is 0.5 hours to 24 hours, preferably 1 to 12 hours.
  • Acetonitrile or the like can be used as a reaction solvent.
  • Compound i6 can be obtained by reacting compound i5 with f5 in the presence of a metal catalyst and a base, optionally adding tetrabutylammonium bromide or the like.
  • Metal catalysts include palladium acetate, bis(dibenzylideneacetone)palladium, tetrakis(triphenylphosphine)palladium, bis(triphenylphosphine)palladium(II) dichloride, bis(tri-tert-butylphosphine)palladium, and the like. and can be used in an amount of 0.001 to 0.5 molar equivalents relative to compound i5.
  • the base include dicyclohexylamine, potassium tert-butoxide, sodium carbonate, potassium carbonate and the like, which can be used in an amount of 1 to 10 molar equivalents relative to compound i5.
  • the reaction temperature is from 20° C.
  • Step I-6 Compound i7 can be obtained by reacting compound i6 with hydrogen gas in the presence of a metal catalyst.
  • metal catalysts include palladium-carbon, platinum oxide, rhodium-aluminum oxide, chlorotris(triphenylphosphine)rhodium (I), and the like, which can be used in an amount of 0.01 to 100% by weight relative to compound i6.
  • the hydrogen pressure is 1 to 50 atmospheres.
  • a hydrogen source cyclohexene, 1,4-cyclohexadiene, formic acid, ammonium formate and the like can also be used.
  • the reaction temperature is from 0°C to the reflux temperature of the solvent, preferably from 20°C to 40°C.
  • the reaction time is 0.5 to 72 hours, preferably 1 to 12 hours.
  • the reaction solvent include methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, tetrahydrofuran, diethyl ether, toluene, ethyl acetate, acetic acid, water and the like, and these can be used alone or in combination.
  • Step I-7 Compound i8 can be obtained by reacting compound i7 with hydrazine monohydrate or the like.
  • the reaction temperature is 0°C to 100°C, preferably 20°C to 80°C.
  • the reaction time is 0.5 hours to 24 hours, preferably 1 to 12 hours. Ethanol or the like can be used as the reaction solvent.
  • Compound i9 can be obtained by reacting compound i8 with trifluoroacetic anhydride.
  • the reaction temperature is -10°C to 80°C, preferably 0°C to 40°C.
  • the reaction time is 0.5 hours to 24 hours, preferably 1 to 12 hours.
  • reaction solvent examples include dichloromethane, tetrahydrofuran, dioxane, acetonitrile and the like, which can be used alone or in combination.
  • reaction solvent examples include dichloromethane, tetrahydrofuran, dioxane, acetonitrile and the like, which can be used alone or in combination.
  • Compound i10 can be obtained by reacting compound i9 with triphenylphosphine and Mitsunobu reagent. Mitsunobu reagents include DEAD, DIAD, etc., and can be used in an amount of 1 to 5 molar equivalents relative to compound i9.
  • the reaction temperature is 0°C to 60°C, preferably 10°C to 40°C.
  • the reaction time is 0.1 to 12 hours, preferably 0.2 to 6 hours.
  • reaction solvent examples include tetrahydrofuran, dioxane, ethyl acetate, toluene, acetonitrile and the like, which can be used alone or in combination.
  • reaction solvent examples include tetrahydrofuran, dioxane, ethyl acetate, toluene, acetonitrile and the like, which can be used alone or in combination.
  • reaction temperature is 0°C to 80°C, preferably 10°C to 60°C.
  • the reaction time is 0.5 hours to 12 hours, preferably 1 hour to 10 hours.
  • Usable bases include sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like.
  • reaction solvent examples include methanol, ethanol, water, acetone, acetonitrile, tetrahydrofuran and the like, which can be used alone or in combination.
  • reaction solvent examples include methanol, ethanol, water, acetone, acetonitrile, tetrahydrofuran and the like, which can be used alone or in combination.
  • Compound i12 can be obtained by reacting compound f12 with compound i11 in the presence of a base.
  • the reaction temperature is from 0° C. to the reflux temperature of the solvent.
  • the reaction time is 0.5 hours to 12 hours, preferably 1 hour to 6 hours.
  • Potassium tert-butoxide, sodium tert-butoxide, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate and the like can be used as the base.
  • the reaction solvent examples include methanol, ethanol, acetonitrile, tetrahydrofuran, dimethylformamide and the like, which can be used singly or in combination
  • the compounds of the present invention have GLP-1 receptor agonist activity, they are useful as therapeutic and/or prophylactic agents for diseases associated with the GLP-1 receptor.
  • the term "therapeutic agent and/or prophylactic agent” also includes symptom improving agents.
  • GLP-1 receptors Diseases involving the GLP-1 receptor include non-insulin dependent diabetes (type 2 diabetes), hyperglycemia, impaired glucose tolerance, insulin dependent diabetes (type 1 diabetes), diabetic complications, obesity, Hypertension, dyslipidemia, arteriosclerosis, myocardial infarction, coronary heart disease, cerebral infarction, non-alcoholic steatohepatitis, Parkinson's disease, dementia and the like.
  • diabetes means a disease or condition in which an inability to maintain an appropriate blood sugar level in the body causes metabolic abnormalities in the production and utilization of glucose, and insulin-dependent diabetes mellitus (type 1 diabetes). ), including non-insulin dependent diabetes mellitus (type 2 diabetes).
  • “Hyperglycemia” refers to a state in which the plasma glucose level is higher than the normal value (for example, 80 to 110 mg/dL in a fasting state in humans) during fasting or after administration of glucose, and is one of the typical symptoms of diabetes. But also.
  • Impaired glucose tolerance includes insulin resistance, impaired glucose tolerance and insulin secretion deficiency.
  • Diabetic complications means complications caused by diabetes or hyperglycemia, and may be either acute complications or chronic complications.
  • acute complications include, for example, ketoacidosis, infections (e.g., skin infections, soft tissue infections, biliary tract infections, respiratory infections, urinary tract infections), and “chronic complications” include, for example, , microangiopathy (eg, nephropathy, retinopathy), neuropathy (eg, sensory neuropathy, motor neuropathy, autonomic neuropathy), foot necrosis.
  • Major diabetic complications include diabetic retinopathy, diabetic nephropathy, and diabetic neuropathy.
  • “Coronary heart disease” includes myocardial infarction, angina, and the like.
  • “Dementia” includes, for example, Alzheimer's disease, vascular dementia, and diabetic dementia.
  • the compounds of the present invention have not only GLP-1 receptor agonist activity but also usefulness as pharmaceuticals, and have any or all of the following excellent characteristics.
  • b) show good pharmacokinetics such as high bioavailability and moderate clearance; c) high metabolic stability;
  • d) Does not exhibit irreversible inhibitory action on CYP enzymes (eg, CYP3A4) within the concentration range of the measurement conditions described herein.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be administered orally or parenterally.
  • parenteral administration methods include transdermal, subcutaneous, intravenous, intraarterial, intramuscular, intraperitoneal, transmucosal, inhalation, nasal, ocular, ear and intravaginal administration.
  • internal solid preparations e.g., tablets, powders, granules, capsules, pills, films, etc.
  • internal liquid preparations e.g., suspensions, emulsions, elixirs, syrups, etc.
  • Tablets may be sugar-coated tablets, film-coated tablets, enteric-coated tablets, sustained-release tablets, troches, sublingual tablets, buccal tablets, chewable tablets or orally disintegrating tablets, and powders and granules may be dry syrups.
  • the capsules may be soft capsules, microcapsules or sustained release capsules.
  • injections In the case of parenteral administration, injections, drops, external preparations (e.g., eye drops, nasal drops, ear drops, aerosols, inhalants, lotions, injections, coatings, gargles, enemas, Any commonly used dosage form such as ointments, plasters, jellies, creams, patches, poultices, powders for external use, suppositories, etc.) can be suitably administered. Injections may be emulsions such as O/W, W/O, O/W/O and W/O/W types.
  • a pharmaceutical composition can be prepared by mixing an effective amount of the compound of the present invention with various pharmaceutical additives such as excipients, binders, disintegrants, and lubricants suitable for the dosage form, if necessary. Furthermore, by appropriately changing the effective amount, dosage form and/or various pharmaceutical additives of the compound of the present invention, the pharmaceutical composition can be used as a pharmaceutical composition for children, the elderly, critically ill patients, or for surgery. You can also Pediatric pharmaceutical compositions are preferably administered to patients under the age of 12 or 15 years. Pediatric pharmaceutical compositions may also be administered to patients less than 27 days old, 28 days to 23 months old, 2 to 11 years old, or 12 to 17 or 18 years old. The geriatric pharmaceutical composition is preferably administered to patients aged 65 and over.
  • the dosage of the pharmaceutical composition of the present invention is preferably set in consideration of the patient's age, body weight, type and degree of disease, administration route, etc., but when administered orally, it is usually 0.05 to 100 mg / kg/day, preferably within the range of 0.1 to 10 mg/kg/day. In the case of parenteral administration, it is generally 0.005 to 10 mg/kg/day, preferably 0.01 to 1 mg/kg/day, although it varies greatly depending on the route of administration. It may be administered once to several times a day.
  • the compound of the present invention can be used in combination with a concomitant drug for the purpose of enhancing the action of the compound or reducing the dose of the compound.
  • a concomitant drug for the purpose of enhancing the action of the compound or reducing the dose of the compound.
  • the timing of administration of the compound of the present invention and the concomitant drug is not limited, and they may be administered to the subject at the same time or at different times.
  • the dosage of the concomitant drug can be appropriately selected based on the clinically used dosage.
  • the compounding ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, combination, and the like. For example, when the subject of administration is a human, 0.01 to 100 parts by weight of the concomitant drug may be used per 1 part by weight of the compound of the present invention.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can also be used in combination with other anti-obesity drugs (pharmaceutical compositions containing compounds having anti-obesity effects, drugs that can be used for obesity, weight control in obesity, etc.).
  • a pharmaceutical composition containing a compound having an anti-obesity effect can be used for the prevention and/or treatment of obesity, weight control in obesity, and the like by using the compound of the present invention in combination.
  • a pharmaceutical composition containing the compound of the present invention in combination with a pharmaceutical composition containing a compound having an anti-obesity effect it can be used for the prevention and/or treatment of obesity, weight control in obesity, and the like.
  • the administration regimen of the pharmaceutical composition of the present invention can also be used in combination with diet therapy, drug therapy, exercise and the like.
  • reaction solution was ice-cooled, water (4 mL) and 30% hydrogen peroxide solution (0.944 mL, 9.24 mmol) were added, and the mixture was allowed to stand overnight at room temperature.
  • the reaction solution was added to water and ethyl acetate and extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with a 10% aqueous sodium thiosulfate solution and water, and then dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • reaction mixture was ice-cooled, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by column chromatography (hexane-ethyl acetate) to obtain compound 7 as a mixture with compound 6 (138 mg, 74% by weight, yield 47%).
  • Step 3 Synthesis of compound 18 Compound 16 (19 mg, 0.056 mmol) and compound 17 (16 mg, 0.056 mmol) were dissolved in acetonitrile (0.7 mL), and potassium carbonate (15 mg, 0.111 mmol) was added to the reaction solution. The mixture was stirred at 70° C. for 2 hours. The reaction solution was ice-cooled and the solid was collected by filtration. The obtained residue was purified by amino silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) to obtain compound 18 (23.1 mg, yield 69%).
  • Step 2 Synthesis of compound 30
  • Compound 29 (1.95 g, 7.13 mmol) was dissolved in dichloromethane (19 mL) and treated with silver trifluoroacetate (1.74 g, 7.87 mmol) and iodine (1.99 g, 7.84 mmol). was added and stirred at room temperature for 1 hour. Insoluble materials were removed by filtration, and an aqueous sodium thiosulfate solution was added to the filtrate, followed by extraction with dichloromethane. After washing the organic layer with water, it was dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Step 3 Synthesis of compound 31
  • Compound 30 (1.99 g, 4.99 mmol) was dissolved in N,N-dimethylformamide (20 mL), methyl difluoro(fluorosulfonyl)acetate (3.15 mL, 24.93 mmol), iodide After adding copper (1.14 g, 5.98 mmol) in order, the mixture was degassed under reduced pressure and replaced with nitrogen. After stirring at 100° C. for 3 hours under a nitrogen atmosphere, water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Step 4 Synthesis of Compound 32
  • Compound 31 (1.55 g, 4.41 mmol) was dissolved in dichloromethane (7.8 mL), and under ice-cooling, a 1 mol/L boron tribromide dichloromethane solution (13.2 mL, 13.2 mmol) was prepared. ) was added, followed by stirring at room temperature for 2 hours and 30 minutes. Under ice-cooling, methanol (7.8 mL) was added, water was added, and the mixture was extracted with dichloromethane. The solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) to obtain compound 32 (1.20 g, yield 78%).
  • Step 6 Synthesis of Compound 34
  • Compound 33 140 mg, 0.298 mmol was dissolved in tetrahydrofuran (1.4 mL) and methanol (1.4 mL), potassium carbonate (82 mg, 0.596 mmol) was added, and the mixture was heated at 50° C. for 8 hours. Stir for 45 minutes. Water was added to the reaction solution, extracted with chloroform, and the organic layer was washed with water. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain compound 34 (104 mg, yield 94%) as a crude product.
  • Step 7 Synthesis of Compound 36
  • Compound 34 (51 mg, 0.136 mmol) was dissolved in acetonitrile (0.5 mL), compound 35 (42 mg, 0.143 mmol) and potassium carbonate (38 mg, 0.273 mmol) were added and the mixture was heated to 60°C. and stirred for 6 hours. Water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. After washing the organic layer with water, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) to obtain compound 36 (80 mg, yield 90%). .
  • Step 8 Synthesis of compound I-035
  • Compound 36 (79 mg, 0.121 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (0.8 mL) and methanol (0.8 mL), and 1 mol/L sodium hydroxide aqueous solution (0.61 mL, 0.61 mmol). ) was added and stirred at 40° C. for 80 minutes.
  • a 2 mol/L-hydrochloric acid aqueous solution was added to adjust the pH to 4.
  • water was added to the reaction solution and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Example 6 Synthesis of Compound I-110 Step 1 Synthesis of compound 38 To a suspension of compound 37 (WO2020146682) (2.07 g, 6.89 mmol) in 1,4-dioxane (10 mL), silver carbonate (2.85 g, 10.3 mmol), 4-chloro- After adding 2-fluorobenzyl bromide (1.85 g, 8.26 mmol), the mixture was stirred at 65° C. for 3.5 hours. After removing the insoluble matter by filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) to obtain compound 38 (3.11 g, yield 100%). rice field.
  • Step 3 Synthesis of compound 40 N-vinylphthalimide (125 mg, 0.724 mmol) and tetrabutylammonium bromide (233 mg, 0.724 mmol) were added to a solution of compound 39 (300 mg, 0.724 mmol) in N,N-dimethylformamide (4.5 mL). 724 mmol), palladium acetate (16.3 mg, 0.074 mmol), dicyclohexylmethylamine (230 ⁇ L, 1.09 mmol) were added. After degassing under reduced pressure, the mixture was purged with nitrogen and stirred at 110°C for 1.5 hours.
  • Step 4 Synthesis of compound 41 To a solution of compound 40 (224 mg, 0.442 mmol) in methanol (2.2 mL) and tetrahydrofuran (6.7 mL) was added 10% palladium-carbon (50% water content) (94 mg, 0.044 mmol). After the addition, the mixture was stirred at room temperature for 5 hours under a hydrogen (1 atm) atmosphere. After insoluble matter was removed by filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain compound 41 (163 mg, yield 73%). The obtained compound 41 was directly used in the next step without purification.
  • Step 5 Synthesis of compound 42 After adding hydrazine monohydrate (77.8 ⁇ L, 1.6 mmol) to a solution of compound 41 (163 mg, 0.32 mmol) in ethanol (3.2 mL), the mixture was stirred at 80°C for 2.5 hours. Stirred. After insoluble matter was removed by filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure, and dichloromethane was added to the resulting residue. After removing the precipitated insoluble matter by filtration again, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a crude product (122 mg) containing compound 42. The obtained compound 42 was directly used in the next step without purification.
  • Step 7 Synthesis of compound 44 After adding triphenylphosphine (39 mg, 0.15 mmol) and DIAD (29 ⁇ L, 0.15 mmol) to a solution of compound 43 (47 mg, 0.099 mmol) in tetrahydrofuran (2.5 mL), Stirred for 1 hour. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) to obtain compound 44 (40 mg, yield 89%).
  • Step 8 Synthesis of compound 45 Potassium carbonate (24.2 mg, 0.175 mmol) was added to a solution of compound 44 (40 mg, 0.088 mmol) in methanol (0.5 mL) and tetrahydrofuran (0.5 mL), followed by nitrogen atmosphere. The mixture was stirred at 50° C. for 4 hours. After saline solution was added to the reaction solution, it was extracted twice with ethyl acetate. After drying with anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a crude product (36 mg) containing compound 45. The obtained compound 45 was directly used in the next step without purification.
  • Step 9 Synthesis of Compound 47
  • Compound 46 27 mg, 0.092 mmol
  • Step 10 Synthesis of compound I-110 To a solution of compound 47 (51 mg, 0.082 mmol) in methanol (0.5 mL) and tetrahydrofuran (0.5 mL), add 2 mol/L aqueous sodium hydroxide solution (206 ⁇ L, 0.412 mmol). After the addition, the mixture was stirred at 45° C. for 4.5 hours under a nitrogen atmosphere. After water was added to the reaction solution, dilute sulfuric acid was added until the pH reached about 4, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate.
  • Step 3 Synthesis of Compound 51
  • Compound 50 (20 mg, 0.039 mmol) was dissolved in N,N-dimethylformamide (0.1 mL), N-methylpyrrolidone (0.1 mL) and treated with copper iodide (59 mg, 0.1 mL) at room temperature.
  • copper iodide 59 mg, 0.1 mL
  • fluorosulfonyldifluoroacetic acid methyl ester 0.039 mL, 0.308 mmol
  • the reaction mixture was added to ice water and extracted with ethyl acetate.
  • Step 4 Synthesis of compound 54
  • Compound 51 (21 mg, 0.046 mmol) was dissolved in dichloromethane (0.2 mL), trifluoroacetic acid (0.029 mL, 2.730 mmol) was added at room temperature, and stirred at room temperature for 40 minutes. . After allowing the reaction solution to stand overnight, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain compound 52. The resulting residue was dissolved in acetonitrile (1 mL), potassium carbonate (80 mg, 0.579 mmol) and compound 53 (13 mg, 0.046 mmol) were added, and the mixture was stirred at 50° C. for 2 hours. Further, after stirring at 60° C. for 3 hours, the mixture was allowed to stand overnight.
  • reaction mixture was added to ice water and extracted with ethyl acetate. After washing the organic layer with water, it was dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate, then chloroform-methanol) to obtain compound 54 (12 mg, yield 43%).
  • Step 5 Synthesis of Compound I-062
  • Compound 54 (12 mg, 0.019 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (0.2 mL), 1 mol/L-sodium hydroxide aqueous solution (0.1 mL, 0.100 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature. After stirring for 1 hour, the mixture was stirred at 60°C for 1.5 hours. Furthermore, 1 mol/L-sodium hydroxide aqueous solution (0.1 mL, 0.100 mmol) was added, and the mixture was stirred at 60° C. for 1 hour. The reaction mixture was added to water, acidified with a 10% aqueous citric acid solution, and extracted with ethyl acetate.
  • Step 2 Synthesis of compound 57
  • Compound 56 100 mg, 0.230 mmol
  • 1-(tert-butyldimethylsilyloxy)-1-methoxyethene 130 mg, 0.689 mmol
  • zinc fluoride 71.2 mg, 0.689 mmol
  • bis-tert-tributylphosphine palladium (11.3 mg, 0.023 mmol) were dissolved in N,N-dimethylformamide (2.0 mL) and stirred at 130° C. for 3 hours under microwave irradiation. After returning to room temperature, water and ethyl acetate were added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Step 3 Synthesis of compound 59
  • Compound 57 (32.0 mg, 0.077 mmol) and compound 58 (20.1 mg, 0.085 mmol) were dissolved in N,N-dimethylformamide (0.64 mL), and triethylamine (0.021 mL) was dissolved. , 0.154 mmol) and 1-(bis(dimethylaminomethylene)-1H-1,2,3-triazolo(4,5-b)pyridinium 3-oxide hexafluorophosphate (44.0 mg, 0.116 mmol).
  • Step 4 Synthesis of Compound I-076
  • Compound 59 (24.5 mg, 0.040 mmol) was dissolved in a mixed solvent of tetrahydrofuran (0.25 mL) and methanol (0.25 mL), and 1 mol/L-sodium hydroxide aqueous solution (0 .12 mL, 0.12 mmol) was added and stirred at 60° C. for 1 hour. After returning to room temperature, a 10% aqueous citric acid solution was added to the reaction solution. The reaction liquid was separated by filtration, and the residue was washed with water and dried to obtain a residue.
  • the EC50 value is preferably 5000 nM or less, more preferably 1000 nM or less, and even more preferably 100 nM or less.
  • Test Example 1 (measurement of GLP-1 receptor agonist activity)
  • Cell culture Human GLP-1 receptor stably expressing cells (hGLP-1R/CHO-K1 cells) were cultured at 37°C under 5% CO2 conditions with 10% FBS (Hyclone), 2% GlutaMAX (Gibco), 1% G418 ( Nacalai Tesque), cultured in ⁇ -MEM medium (Sigma) containing 1% Penicillin-Streptomycin Mixed Solution (Sigma), 10-fold diluted 5.0 g / l-trypsin / 5.3 mmol / l-EDTA solution (Nacalai Tesque ) and cryopreserved.
  • cAMP assay A DMSO solution containing the compound of the present invention or human GLP-1 (7-36) (Phoenix Pharmaceuticals) was dispensed into a 384-well microplate (Greiner) at 62.5 nL/well, and 400 ⁇ M Forskolin (Nacalai Tesque) was added. is dispensed at 7.5 nL/well. Subsequently, the frozen GLP-1R / CHO-K1 cells were thawed in a 37 ° C.
  • the cAMP concentration when human GLP-1 (7-36) is dispensed to a final concentration of 2 nM is 100%, and the cAMP concentration when only DMSO is dispensed is 0%.
  • the 50 % effective concentration (EC50) and maximal effect (Emax) of compounds are calculated using TIBCO Spotfire (TIBCO Software). Note that the dilution concentration and dilution solvent are changed as necessary.
  • the compounds of the invention were tested essentially as described above. The EC 50 and Emax of each compound of the present invention are shown in the table below.
  • the compounds of the present invention exhibited GLP-1 receptor agonist activity, and are therefore expected to be effective as therapeutic or preventive agents for diseases associated with the GLP-1 receptor.
  • Test Example 2 (metabolic stability test) Commercially available pooled human liver microsomes and the compound of the present invention are reacted for a certain period of time, and the survival rate is calculated by comparing the reacted sample and the unreacted sample to evaluate the degree of metabolism of the compound of the present invention in the liver.
  • the compound of the present invention in the centrifugation supernatant is quantified by LC/MS/MS, and the residual amount of the compound of the present invention after the reaction is calculated with the amount of the compound after 0 minute reaction as 100%.
  • the compounds of the invention can be tested essentially as described above.
  • Test Example 2-2 Metabolic Stability Test Commercially available pooled human liver microsomes and the compound of the present invention are allowed to react for a certain period of time, and the residual rate is calculated by comparing the reacted sample and the unreacted sample, and the extent to which the compound of the present invention is metabolized in the liver. Evaluate.
  • the compound of the present invention in the centrifugation supernatant is quantified by LC/MS/MS or solid phase extraction (SPE)/MS, and the amount of the compound of the present invention after reaction for 0 minutes is taken as 100%. is shown as the residual rate.
  • the hydrolysis reaction was carried out in the absence of NADPH, and the glucuronidation reaction was carried out in the presence of 5 mmol/L UDP-glucuronic acid instead of NADPH.
  • the dilution concentration and dilution solvent are changed as necessary.
  • the compounds of the invention were tested essentially as described above. The results are shown below. (Results) Shows the residual rate at a compound concentration of 0.5 ⁇ mol/L.
  • Test Example 3-2 The solubility of the compounds of the present invention is determined under 1% DMSO addition conditions. A 10 mmol/L compound solution was prepared with DMSO, and 2 ⁇ L of the compound solution of the present invention was added to pH 6.8 artificial intestinal fluid (250 mL of 0.2 mol/L potassium dihydrogen phosphate test solution, 118 mL of 0.2 mol/L NaOH test solution, water was added, 1000 mL) add to 594 ⁇ L. After shaking at room temperature for at least 1 hour (3 hours depending on operability), filter the mixture with suction.
  • pH 6.8 artificial intestinal fluid 250 mL of 0.2 mol/L potassium dihydrogen phosphate test solution, 118 mL of 0.2 mol/L NaOH test solution, water was added, 1000 mL
  • the compounds of the invention can be tested essentially as described above.
  • Test Example 4 (CYP inhibition test) Using commercially available pooled human liver microsomes, O-deethylation of 7-ethoxyresorufin (CYP1A2), tolbutamide methyl -Hydroxylation (CYP2C9), 4'-hydroxylation of mephenytoin (CYP2C19), O-demethylation of dextromethorphan (CYP2D6), and hydroxylation of terfenadine (CYP3A4) were used as indicators, The degree of inhibition by invention compounds is evaluated.
  • reaction conditions are as follows: substrate, 0.5 ⁇ mol/L ethoxyresorufin (CYP1A2), 100 ⁇ mol/L tolbutamide (CYP2C9), 30 ⁇ mol/L or 50 ⁇ mol/L S-mephenytoin (CYP2C19), 5 ⁇ mol/L dextromethorphan. (CYP2D6), 1 ⁇ mol/L terfenadine (CYP3A4); reaction time, 15 minutes; reaction temperature, 37° C.; enzyme, pooled human liver microsomes 0.2 mg protein/mL; (4 points).
  • resorufin CYP1A2 metabolite
  • CYP1A2 metabolite resorufin in the centrifugation supernatant was quantified using a fluorescence multi-label counter or LC/MS/MS, tolbutamide hydroxide (CYP2C9 metabolite), mephenytoin 4'-hydroxylation. body (CYP2C19 metabolite), dextrorphan (CYP2D6 metabolite), terfenadine alcohol (CYP3A4 metabolite) are quantified by LC/MS/MS.
  • a control (100%) was obtained by adding only DMSO, the solvent in which the drug was dissolved, to the reaction system. The remaining activity (%) was calculated, and the concentration and inhibition rate were used to inversely estimate the IC50 using a logistic model. calculate.
  • the compounds of the invention can be tested essentially as described above.
  • Administration method Oral administration is forcibly administered into the stomach using an oral probe. Intravenous administration is administered through the tail vein or femoral vein using a syringe with an injection needle.
  • Evaluation item Blood is collected over time, and the concentration of the compound of the present invention in plasma is measured using LC/MS/MS.
  • Statistical analysis Concerning the changes in plasma concentration of the compound of the present invention, the area under the plasma concentration-time curve (AUC) was calculated by the moment analysis method. Calculate the bioavailability (BA) of the compounds of the invention.
  • the compounds of the invention can be tested essentially as described above.
  • the total body clearance (CLtot) is calculated by the moment analysis method for the transition of the concentration of the compound of the present invention in plasma. Note that the dilution concentration and dilution solvent are changed as necessary.
  • the compounds of the invention can be tested essentially as described above.
  • Administration method Administer intravenously using a syringe with an injection needle.
  • Evaluation item Blood is collected over time, and the plasma concentration of the compound according to the present invention is measured using LC/MS/MS.
  • Statistical analysis The total body clearance (CLtot) is calculated by the moment analysis method for the transition of the concentration of the compound of the present invention in plasma. Note that the dilution concentration and dilution solvent are changed as necessary.
  • the compounds of the invention can be tested essentially as described above.
  • Test Example 7 This is a test to evaluate the mechanism-based inhibition (MBI) ability of the compound of the present invention for CYP3A4 inhibition based on enhancement by metabolic reaction.
  • CYP3A4 inhibition is evaluated using pooled human liver microsomes as an index of 1-hydroxylation of midazolam (MDZ). Reaction conditions were as follows: substrate, 10 ⁇ mol/L MDZ; pre-reaction time, 0 or 30 min; reaction time, 2 min; reaction temperature, 37° C.; 0.05 mg/mL (at 10-fold dilution); concentrations at the time of pre-reaction of the compound of the present invention, 1, 5, 10, and 20 ⁇ mol/L (4 points).
  • IC with 0 min of preincubation/IC with 30 min of preincubation is taken as a Shifted IC value, and if the Shifted IC is 1.5 or more, it is positive, and if the Shifted IC is 1.0 or less, it is negative.
  • the compounds of the invention can be tested essentially as described above.
  • Test Example 7-2 (CYP3A4 (MDZ) MBI test) This is a test to evaluate the mechanism-based inhibition (MBI) ability of the compound of the present invention for CYP3A4 inhibition based on enhancement by metabolic reaction.
  • CYP3A4 inhibition is evaluated using pooled human liver microsomes as an index of 1-hydroxylation of midazolam (MDZ). Reaction conditions were as follows: substrate, 10 ⁇ mol/L MDZ; pre-reaction time, 0 or 30 min; reaction time, 2 min; reaction temperature, 37° C.; 0.05 mg/mL (at 10-fold dilution); concentration at the time of pre-reaction of the compound of the present invention, 0.83, 5, 10, 20 ⁇ mol/L (4 points).
  • Test Example 8 An appropriate amount of the compound of the present invention is placed in a suitable container, and JP-1 solution (2.0 g of sodium chloride, 7.0 mL of hydrochloric acid and 7.0 mL of hydrochloric acid are added to make 1000 mL), JP-2 solution (pH 6.8 phosphoric acid Add 500 mL of water to 500 mL of salt buffer solution) and 200 ⁇ L each of 20 mmol/L sodium taurocholate (TCA)/JP-2 solution (add JP-2 solution to 1.08 g of TCA to make 100 mL). If the entire amount is dissolved after adding the test solution, the compound of the present invention is added as appropriate. Seal and shake at 37° C.
  • the compounds of the invention are quantified using HPLC with an absolute calibration curve method.
  • the compounds of the invention can be tested essentially as described above.
  • Test Example 8-2 (powder solubility test) An appropriate amount of the compound of the present invention is placed in a suitable container, and JP-1 solution (2.0 g of sodium chloride, 7.0 mL of hydrochloric acid and 7.0 mL of hydrochloric acid are added to make 1000 mL), JP-2 solution (1 sodium dihydrogen phosphate, .70 g and 1.775 g of anhydrous disodium hydrogen phosphate are dissolved in 1000 mL of water to make a buffer solution of pH 6.8 to 6.9), 20 mmol / L sodium taurocholate (TCA) / JP-2 solution (1.08 g of TCA JP-2 solution is added to make 100 mL) is added in 200 ⁇ L portions.
  • JP-1 solution 2.0 g of sodium chloride, 7.0 mL of hydrochloric acid and 7.0 mL of hydrochloric acid are added to make 1000 mL
  • JP-2 solution (1 sodium dihydrogen phosphate, .70 g and
  • the compound of the present invention is added as appropriate. Seal and shake at 37° C. for 1 hour, then filter and dilute 2-fold by adding 100 ⁇ L of methanol to 100 ⁇ L of each filtrate. Change the dilution ratio as necessary. Check for air bubbles and precipitates, seal and shake.
  • the compounds of the invention are quantified using HPLC with an absolute calibration curve method. The compounds of the invention can be tested essentially as described above.
  • Test Example 9 The mutagenicity of the compound of the present invention is evaluated. 20 ⁇ L of frozen Salmonella typhimurium (Salmonella typhimurium TA98 strain, TA100 strain) was inoculated into 10 mL liquid nutrient medium (2.5% Oxoid nutrient broth No. 2) and cultured at 37° C. for 10 hours before shaking. For the TA98 strain, 8.0 to 11.0 mL of the bacterial solution is centrifuged (2000 ⁇ g, 10 minutes) to remove the culture medium.
  • DMSO solution of the compound of the present invention (several dilutions from the highest dose of 50 mg/mL to 2- to 3-fold common ratio), DMSO as a negative control, and 50 ⁇ g/mL of 4- Nitroquinoline-1-oxide in DMSO, 0.25 ⁇ g/mL 2-(2-furyl)-3-(5-nitro-2-furyl)acrylamide in DMSO for strain TA100, TA98 in metabolic activation conditions 12 ⁇ L of 40 ⁇ g/mL 2-aminoanthracene DMSO solution for the strain, 12 ⁇ L of 20 ⁇ g/mL 2-aminoanthracene DMSO solution for the TA100 strain, and 588 ⁇ L of the test bacterial solution (under metabolic activation conditions, 498 ⁇ L of the test bacterial solution and S9 90 ⁇ L of the mixture) is mixed, and cultured with shaking at 37° C.
  • Test Example 9-2 The mutagenicity of the compound of the present invention is evaluated. 20 ⁇ L of frozen Salmonella typhimurium (Salmonella typhimurium TA98 strain, TA100 strain) was inoculated into 10 mL liquid nutrient medium (2.5% Oxoid nutrient broth No. 2) and cultured at 37° C. for 10 hours before shaking. For the TA98 strain, 8.0 to 11.0 mL of the bacterial solution is centrifuged (2000 ⁇ g, 10 minutes) to remove the culture medium.
  • DMSO solution of the compound of the present invention (several dilutions from the highest dose of 50 mg/mL to 2- to 3-fold common ratio), DMSO as a negative control, and 50 ⁇ g/mL of 4- Nitroquinoline-1-oxide in DMSO, 0.25 ⁇ g/mL 2-(2-furyl)-3-(5-nitro-2-furyl)acrylamide in DMSO for strain TA100, TA98 in metabolic activation conditions 12 ⁇ L of 40 ⁇ g/mL 2-aminoanthracene DMSO solution for the strain, 12 ⁇ L of 20 ⁇ g/mL 2-aminoanthracene DMSO solution for the TA100 strain, and 588 ⁇ L of the test bacterial solution (under metabolic activation conditions, 498 ⁇ L of the test bacterial solution and S9 90 ⁇ L of the mixture) is mixed, and cultured with shaking at 37° C.
  • the bacterial solution exposed to the compound of the present invention and Indicator medium (MicroF buffer containing biotin: 8 ⁇ g/mL, histidine: 0.2 ⁇ g/mL, glucose: 8 mg/mL, bromocresol purple: 37.5 ⁇ g/mL) : 115, and aliquots of 50 ⁇ L of the indicator-containing bacterial solution (2760 ⁇ L in total) are dispensed into 48 wells/dose of a microplate, and statically cultured at 37°C for 3 days.
  • Wells containing bacteria that have acquired growth ability due to mutation of the amino acid (histidine) synthase gene change color from purple to yellow due to changes in pH. , evaluated in comparison with the negative control group. Negative mutagenicity is indicated by (-), and positive one by (+).
  • the compounds of the invention can be tested essentially as described above.
  • Test Example 10 For the purpose of evaluating the electrocardiogram QT interval prolongation risk of the compounds of the present invention, CHO cells expressing human ether-a-go-go related gene (hERG) channels were used to detect delayed rectification that plays an important role in the ventricular repolarization process. The effects of compounds of the invention on K + currents (I Kr ) are examined. Using a fully automated patch clamp system (QPatch; Sophion Bioscience A/S), cells were held at a membrane potential of ⁇ 80 mV by the whole-cell patch clamp method, and a leak potential of ⁇ 50 mV was applied, followed by +20 mV depolarization stimulation.
  • QPatch Quality of patch clamp system
  • the target concentration NaCl: 145 mmol/L, KCl: 4 mmol/L, CaCl 2 : 2 mmol/L, MgCl 2 : 1 mmol /L, glucose: 10 mmol/L, HEPES (4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid, 4-(2-hydroxye
  • Test Example 10-2 For the purpose of evaluating the electrocardiogram QT interval prolongation risk of the compounds of the present invention, CHO cells expressing human ether-a-go-go related gene (hERG) channels were used to detect delayed rectification that plays an important role in the ventricular repolarization process. The effects of compounds of the invention on K + currents (I Kr ) are examined. Using a fully automated patch clamp system (QPatch; Sophion Bioscience A/S), cells were held at a membrane potential of ⁇ 80 mV by the whole-cell patch clamp method, and a leak potential of ⁇ 50 mV was applied, followed by +20 mV depolarization stimulation.
  • QPatch Quality of patch clamp system
  • analysis software QPatch Assay software; Sophion Bioscience A/S
  • the maximum tail current after application of the compound of the present invention relative to the maximum tail current after application of the vehicle is calculated as the inhibition rate, and the effect of the compound of the present invention on I Kr is evaluated.
  • the dilution concentration and dilution solvent are changed as necessary.
  • the compounds of the invention can be tested essentially as described above.
  • the compounds of the invention may be administered by any conventional route, in particular enterally, e.g. orally, e.g. in the form of tablets or capsules, or parenterally, e.g. in the form of injection solutions or suspensions, It can be administered as a pharmaceutical composition topically, for example in the form of a lotion, gel, ointment or cream, or in nasal or suppository form.
  • a pharmaceutical composition comprising a compound of the invention in free form or in pharmaceutically acceptable salt form together with at least one pharmaceutically acceptable carrier or diluent can be prepared by mixing, mixing, It can be manufactured by a granulation or coating method.
  • oral compositions can be tablets, granules, capsules containing excipients, disintegrants, binders, lubricants, etc. and active ingredients.
  • injectable compositions may be in the form of solutions or suspensions, may be sterilized, and may contain preservatives, stabilizers, buffers and the like.
  • the compounds of the invention can be administered topically by any conventional route, especially enterally, e.g. orally, e.g. in the form of tablets or capsules, or parenterally, e.g. in the form of injection solutions or suspensions.
  • it can be administered as a pharmaceutical composition in the form of lotions, gels, ointments or creams, or in nasal or suppository form.
  • a pharmaceutical composition comprising a compound of the invention in free form or in pharmaceutically acceptable salt form together with at least one pharmaceutically acceptable carrier or diluent can be prepared by mixing, mixing, It can be manufactured by a granulation or coating method.
  • oral compositions can be tablets, granules, capsules containing excipients, disintegrants, binders, lubricants, etc. and active ingredients.
  • injectable compositions may be in the form of solutions or suspensions, may be sterilized, and may contain preservatives, stabilizers, buffers and the like.
  • the compounds of the present invention have GLP-1 receptor agonist activity and are considered useful as therapeutic and/or prophylactic agents for diseases or conditions involving the GLP-1 receptor.

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Abstract

本発明は、ＧＬＰ－１受容体アゴニスト活性を有し、ＧＬＰ－１受容体が関与する疾患の治療または予防剤として有用な化合物またはその製薬上許容される塩、およびそれらを含有する医薬組成物に関する。　式（Ｉ）： （式中、Ａ１はＣ（Ｒ５）等であり、Ａ２はＣ（Ｒ６）等であり、Ａ３はＣ（Ｒ７）等であり、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、水素原子等であり、Ｒ１はカルボキシ等であり、Ｒ２は置換若しくは非置換のアルキル等であり、－Ｘ－は－Ｏ－等であり、 （ＡＡＡ）で示される環は （ＢＢＢ）（式中、Ｒ１０はそれぞれ独立して、ハロゲン等であり、ｓは０等である。）で示される環であり、Ｒ１３は、それぞれ独立して、水素原子等であり、Ｒ３は置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基等である。）で示される化合物またはその製薬上許容される塩。

Description

縮合環を有するＧＬＰ－１受容体作動薬を含有する医薬組成物
　本発明は、ＧＬＰ－１受容体アゴニスト活性を有し、ＧＬＰ－１受容体が関与する疾患の治療または予防剤として有用な化合物またはその製薬上許容される塩、およびそれらを含有する医薬組成物、特にインスリン非依存性糖尿病（２型糖尿病）または肥満症の予防剤および／または治療剤に関する。
　グルカゴン様ペプチド－１（ＧＬＰ－１：ｇｌｕｃａｇｏｎ－ｌｉｋｅ　ｐｅｐｔｉｄｅ－１）は、食物の摂取に応じて腸内のＬ細胞によって分泌されるインクレチンホルモンである。ＧＬＰ－１は、ＧＬＰ－１受容体を介してグルコース依存的なインスリン分泌の促進、グルカゴン分泌の低下、胃内容物の排出遅延、食欲の低下などの作用を示すことが知られている。これまでに、ＧＬＰ－１受容体のアゴニストが糖尿病治療や肥満症治療に用いることが検討されてきた（非特許文献１，２）。代表的なアゴニストとしてヒトＧＬＰ－１のアナログ製剤であるリラグルチドが知られているが、強力なＨｂＡ１ｃ低下作用と体重低下を示すことがわかっている。このような魅力的な効果から、複数のＧＬＰ－１アナログ製剤が糖尿病治療薬や肥満症治療薬として実用化されている。しかしながら、これらのＧＬＰ－１アナログ製剤は経口吸収性に乏しいため、ほとんどが注射剤として販売されている。そのため、経口投与可能なＧＬＰ－１受容体アゴニストの開発が期待されている。具体的には、吸収促進剤を利用することでＧＬＰ－１アナログであるセマグルチドを経口吸収させる手法（特許文献１）が実用化されているが、生体利用率などの医薬品特性の向上か求められている。また、非ペプチド性のＧＬＰ－１受容体アゴニストとして、複数の低分子医薬品の創出が試みられているが（特許文献２～３３）、実質的に開示されている化合物は、本発明化合物とは異なる構造を有するものである。
国際公開第２０１２／０８０４７１号 国際公開第２００９／１１１７００号 国際公開第２０１０／１１４８２４号 国際公開第２０１８／０５６４５３号 国際公開第２０１８／１０９６０７号 国際公開第２０１９／２３９３１９号 国際公開第２０１９／２３９３７１号 国際公開第２０２０／１０３８１５号 国際公開第２０２０／２０７４７４号 国際公開第２０２０／２６３６９５号 国際公開第２０２１／０１８０２３号 国際公開第２０２１／０８１２０７号 国際公開第２０２１／０９６２８４号 国際公開第２０２１／０９６３０４号 国際公開第２０２１／１１２５３８号 国際公開第２０２１／１５５８４１号 国際公開第２０２１／１６０１２７号 国際公開第２０２１／１８７８８６号 中国特許出願公開第１１３４９３４４７号明細書 国際公開第２０２１／１９７４６４号 国際公開第２０２１／２１９０１９号 中国特許出願公開第１１３４８０５３４号明細書 国際公開第２０２１／２４４６４５号 国際公開第２０２１／２４９４９２号 国際公開第２０２１／２４２８１７号 中国特許出願公開第１１３７７３３１０号明細書 中国特許出願公開第１１３８１６９４８号明細書 中国特許出願公開第１１３８０１１３６号明細書 国際公開第２０２１／２５４４７０号 国際公開第２０２１／２５９３０９号 国際公開第２０２２／０２８５７２号 国際公開第２０２２／０３１９９４号 国際公開第２０２２／０４０６００号
Ｌａｎｃｅｔ　３７４，　１６０６－１６１６　（２００９） Ｃｌｉｎ．　Ｉｎｖｅｓｔ．　２，　５９－７２　（２０１２）
　本発明の目的は、ＧＬＰ－１受容体アゴニスト活性を有し、ＧＬＰ－１受容体に関連する疾患の治療または予防剤として有用な化合物またはその製薬上許容される塩、およびそれらを含有する医薬組成物、特にインスリン非依存性糖尿病（２型糖尿病）または肥満症の予防剤および／または治療剤を提供することにある。
　本発明は、以下に関する。
（１）式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
（式中、
Ａ１はＣ（Ｒ５）またはＮであり、
Ａ２はＣ（Ｒ６）またはＮであり、
Ａ３はＣ（Ｒ７）またはＮであり、
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、
Ｒ１はカルボキシまたはその等価体であり、
Ｒ２は置換もしくは非置換のアルキルであり、
－Ｘ－は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－、－Ｏ－、または－Ｎ（Ｒ１１）－であり、
Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ１１は水素原子または置換もしくは非置換のアルキルであり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
で示される環は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
（式中、
Ｒ１０は、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、オキソ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、
ｓは０から９の整数である。）で示される環であり、
Ｒ１３は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ３は置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換の芳香族複素環式基である。）で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
（２）ｓが、１～９の整数である、上記（１）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
で示される環が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
（式中、s’は０～８の整数、その他の記号は上記（１）と同意義である。）で示される環である、上記（１）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
で示される環が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
（式中、s’は０～８の整数、その他の記号は上記（１）と同意義である。）で示される環である、上記（１）または（３）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（５）Ｒ１０が、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキルである、上記（１）～（４）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（６）Ｒ３が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
（式中、
Ｔ１は、炭素原子または窒素原子であり、
Ｔ２は、炭素原子または窒素原子であり、
Ｒ４は、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、
ｍは０から５の整数である。）で示される基である、上記（１）～（５）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（７）Ｒ３が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
（式中、各記号は上記（６）と同意義である。）で示される基である、上記（１）～（６）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（８）Ｒ４が、それぞれ独立して、ハロゲンである、上記（６）または（７）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（９）Ｒ１３が、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のアルキルである、上記（１）～（８）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１０）（ｉ）Ａ１がＣ（Ｒ５）であり、Ａ２がＣ（Ｒ６）であり、かつＡ３がＣ（Ｒ７）であるか、
（ｉｉ）Ａ１がＮであり、Ａ２がＣ（Ｒ６）であり、かつＡ３がＣ（Ｒ７）であるか、
（ｉｉｉ）Ａ１がＣ（Ｒ５）であり、Ａ２がＣ（Ｒ６）であり、かつＡ３がＮであるか、または
（ｉｖ）Ａ１がＮであり、Ａ２がＣ（Ｒ６）であり、かつＡ３がＮである、上記（１）～（９）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１１）（ｉ）Ａ１がＣ（Ｒ５）であり、Ａ２がＣ（Ｒ６）であり、かつＡ３がＣ（Ｒ７）であるか、または
（ｉｉ）Ａ１がＮであり、Ａ２がＣ（Ｒ６）であり、かつＡ３がＣ（Ｒ７）である、上記（１）～（１０）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１２）Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が水素原子である、上記（１）～（１１）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１３）Ｒ１がカルボキシである、上記（１）～（１２）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１４）Ｒ２が、アルキル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環で置換されたアルキルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環で置換されたアルキルである、上記（１）～（１３）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１５）Ｒ２が、置換もしくは非置換の非芳香族複素環で置換されたアルキルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環で置換されたアルキルである、上記（１）～（１４）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１６）－Ｘ－が－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－である、上記（１）～（１５）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１７）Ｒ８およびＲ９が水素原子である、上記（１）～（１６）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１’）式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
（式中、
Ａ１はＣ（Ｒ５）またはＮであり、
Ａ２はＣ（Ｒ６）またはＮであり、
Ａ３はＣ（Ｒ７）またはＮであり、
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、
Ｒ１はカルボキシもしくはその等価体またはＣＨ２ＣＯＯＨであり、
Ｒ２は置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基であり、
－Ｘ－は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－、－Ｏ－、または－Ｎ（Ｒ１１）－であり、
Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ１１は水素原子または置換もしくは非置換のアルキルであり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
で示される環は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
（式中、
Ｒ１０は、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、オキソ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、
ｓは０から９の整数である。）で示される環であり、
Ｒ１３は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ３は置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基である。）で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
（１’－２）式（ＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
（式中、
Ａ１はＣ（Ｒ５）またはＮであり、
Ａ２はＣ（Ｒ６）またはＮであり、
Ａ３はＣ（Ｒ７）またはＮであり、
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、
Ｒ１はカルボキシもしくはその等価体またはＣＨ２ＣＯＯＨであり、
Ｒ２は置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基であり、
Ｒ１３は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ３は置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基であり、
Ｅ１は、炭素原子または窒素原子であり、
Ｅ２は、炭素原子または窒素原子であり、
Ｒ１０は、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、オキソ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、
ｒは０から９の整数である。）で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
（２’）ｓが、１～９の整数である、上記（１’）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（３’）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
で示される環が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
（式中、s’は０～８の整数であり、その他の記号は上記（１’）と同意義である。）で示される環である、上記（１’）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（４’）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
で示される環が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
（式中、s’は０～８の整数であり、その他の記号は上記（１’）と同意義である。）で示される環である、上記（１’）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（５’）Ｒ１０が、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキルである、上記（１’）～（４’）および（１’－２）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（６’）Ｒ３が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
（式中、
Ｔ１は、炭素原子または窒素原子であり、
Ｔ２は、炭素原子または窒素原子であり、
Ｒ４は、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換のアルキルスルホニルであり、
Ｒ１４は、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルであり、
ｍは０から５の整数であり、
ｎは０から２の整数である。）で示される基である、上記（１’）～（５’）および（１’－２）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（７’）Ｒ３が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
（式中、
Ｔ１はＣ（Ｒ１２）またはＮであり、
Ｔ２はＣ（Ｒ１２）またはＮであり、
Ｒ１２はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換のアルキルスルホニルであり、
Ｒ４は上記（６’）と同意義である。）で示される基である、上記（６’）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（８’）Ｒ４が、それぞれ独立して、ハロゲンであり、かつＲ１２がそれぞれ独立して、水素原子またはハロゲンである、上記（６’）または（７’）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（９’）Ｒ１３が、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のアルキルである、上記（１’）～（８’）および（１’－２）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１０’）（ｉ）Ａ１がＣ（Ｒ５）であり、Ａ２がＣ（Ｒ６）であり、かつＡ３がＣ（Ｒ７）であるか、
（ｉｉ）Ａ１がＮであり、Ａ２がＣ（Ｒ６）であり、かつＡ３がＣ（Ｒ７）であるか、
（ｉｉｉ）Ａ１がＣ（Ｒ５）であり、Ａ２がＣ（Ｒ６）であり、かつＡ３がＮであるか、または
（ｉｖ）Ａ１がＮであり、Ａ２がＣ（Ｒ６）であり、かつＡ３がＮである、上記（１’）～（９’）および（１’－２）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１１’）（ｉ）Ａ１がＣ（Ｒ５）であり、Ａ２がＣ（Ｒ６）であり、かつＡ３がＣ（Ｒ７）であるか、または
（ｉｉ）Ａ１がＮであり、Ａ２がＣ（Ｒ６）であり、かつＡ３がＣ（Ｒ７）である、上記（１０’）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１２’）Ｒ６が水素原子であり、かつＲ５およびＲ７がそれぞれ独立して、水素原子またはハロゲンである、上記（１０’）または（１１’）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１３’）Ｒ１がカルボキシである、上記（１’）～（１２’）および（１’－２）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１４’）Ｒ２が、アルキル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環で置換されたアルキルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環で置換されたアルキルである、上記（１’）～（１３’）および（１’－２）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１５’）Ｒ２が、置換もしくは非置換の非芳香族複素環で置換されたアルキルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環で置換されたアルキルである、上記（１４’）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１６’）－Ｘ－が－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－である、上記（１’）～（１５’）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１７’）Ｒ８およびＲ９が水素原子である、上記（１６’）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１’’）式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
（式中、
　Ａ１はＣ（Ｒ５）またはＮであり、
　Ａ２はＣ（Ｒ６）またはＮであり、
　Ａ３はＣ（Ｒ７）またはＮであり、
　Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシまたは置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基であり、
　Ｒ１はカルボキシもしくはその等価体またはＣＨ２ＣＯＯＨであり、
　Ｒ２は置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基であり、
　－Ｘ－は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－、－Ｏ－、または－Ｎ（Ｒ１１）－であり、
　Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、
　Ｒ１１は水素原子または置換もしくは非置換のアルキルであり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
で示される環は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
（式中、
　Ｒ１０は、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、オキソ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、
　ｓは０から９の整数である。）で示される環であり、
　Ｒ１３は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、
　Ｒ３は置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基である。）で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
（２’’）式（ＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
（式中、
　Ａ１はＣ（Ｒ５）またはＮであり、
　Ａ２はＣ（Ｒ６）またはＮであり、
　Ａ３はＣ（Ｒ７）またはＮであり、
　Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシまたは置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基であり、
　Ｒ１はカルボキシもしくはその等価体またはＣＨ２ＣＯＯＨであり、
　Ｒ２は置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基であり、
　Ｒ１３は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、
　Ｒ３は置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基であり、
　Ｅ１は、炭素原子または窒素原子であり、
　Ｅ２は、炭素原子または窒素原子であり、
　Ｒ１０は、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、オキソ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、
　ｒは０から９の整数である。）で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
（３’’）ｓが、１～９の整数である、上記（１’’）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（４’’）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
で示される環が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
（式中、s’は０～８の整数であり、その他の記号は上記（１’’）と同意義である。）で示される環である、上記（１’’）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（５’’）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
で示される環が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
（式中、ｐは０～６の整数であり、その他の記号は上記（１’’）と同意義である。）で示される環である、上記（１’’）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（５’’－２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
で示される環が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
（式中、s’は０～８の整数であり、その他の記号は上記（１’’）と同意義である。）で示される環である、上記（１’’）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（５’’－３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
で示される環が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
（式中、ｓは１～９の整数であり、その他の記号は上記（１’’）と同意義である。）で示される環である、上記（１’’）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（６’’）Ｒ１０が、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノまたは置換もしくは非置換のアルキルである、上記（１’’）～（５’’）、（５’’－２）および（５’’－３）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（７’’）Ｒ３が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
（式中、
　Ｔ１は、炭素原子または窒素原子であり、
　Ｔ２は、炭素原子または窒素原子であり、
　Ｒ４は、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換のアルキルスルホニルであり、
　Ｒ１４は、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルであり、
　ｍは０から５の整数であり、
　ｎは０から２の整数である。）で示される基である、上記（１’’）～（６’’）、（５’’－２）および（５’’－３）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（８’’）Ｒ３が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
（式中、
　Ｔ１はＣ（Ｒ１２）またはＮであり、
　Ｒ１２はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換のアルキルスルホニルであり、
　Ｒ４およびＲ１４は上記（７’’）と同意義である。）で示される基である、上記（７’’）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（９’’）Ｒ３が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
（式中、
　Ｔ１はＣ（Ｒ１２）またはＮであり、
　Ｒ１２はそれぞれ独立して、水素原子またはハロゲンであり、
　Ｒ４はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシまたは置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基である。）で示される基である、上記（８’’）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１０’’）Ｒ４が、それぞれ独立して、ハロゲンであり、かつＲ１２がそれぞれ独立して、水素原子またはハロゲンである、上記（７’’）～（９’’）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１１’’）Ｒ１３が、それぞれ独立して、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルである、上記（１’’）～（１０’’）、（５’’－２）および（５’’－３）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１２’’）（ｉ）Ａ１がＣ（Ｒ５）であり、Ａ２がＣ（Ｒ６）であり、かつＡ３がＣ（Ｒ７）であるか、
（ｉｉ）Ａ１がＮであり、Ａ２がＣ（Ｒ６）であり、かつＡ３がＣ（Ｒ７）であるか、
（ｉｉｉ）Ａ１がＣ（Ｒ５）であり、Ａ２がＣ（Ｒ６）であり、かつＡ３がＮであるか、または
（ｉｖ）Ａ１がＮであり、Ａ２がＣ（Ｒ６）であり、かつＡ３がＮである、上記（１’’）～（１１’’）、（５’’－２）および（５’’－３）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１３’’）（ｉ）Ａ１がＣ（Ｒ５）であり、Ａ２がＣ（Ｒ６）であり、かつＡ３がＣ（Ｒ７）であるか、または
（ｉｉ）Ａ１がＮであり、Ａ２がＣ（Ｒ６）であり、かつＡ３がＣ（Ｒ７）である、上記（１２’’）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１４’’）Ｒ５が、水素原子またはハロゲンであり、Ｒ６が水素原子であり、かつＲ７が、水素原子、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシである、上記（１２’’）または（１３’’）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１５’’）Ｒ１がカルボキシである、上記（１’’）～（１４’’）、（５’’－２）および（５’’－３）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１６’’）Ｒ２が、アルキル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環で置換されたアルキルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環で置換されたアルキルである、上記（１’’）～（１５’’）、（５’’－２）および（５’’－３）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１７’’）Ｒ２が、置換もしくは非置換の非芳香族複素環で置換されたアルキルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環で置換されたアルキルである、上記（１６’’）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１８’’）－Ｘ－が－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－である、上記（１’’）、（３’’）～（１７’’）、（５’’－２）および（５’’－３）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１９’’）Ｒ８およびＲ９が水素原子である、上記（１８’’）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（２０’’）化合物Ｉ－０３５、Ｉ－１４５、Ｉ－１６０、Ｉ－２１８、Ｉ－２２３、Ｉ－２３９、Ｉ－２４２、Ｉ－２４３、Ｉ－２４４、Ｉ－２４５、Ｉ－２４６、Ｉ－２４７、Ｉ－２４９、Ｉ－２５０、Ｉ－２５４、Ｉ－２５５、Ｉ－２５７、Ｉ－２５８、Ｉ－２５９、Ｉ－２７３およびＩ－２７４からなる群から選択される、上記（１’’）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１８）上記（１）～（１７）、（１’）～（１７’）、（１’－２）、（１’’）～（２０’’）、（５’’－２）および（５’’－３）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、医薬組成物。
（１９）ＧＬＰ－１受容体アゴニストである、上記（１８）記載の医薬組成物。
（２０）上記（１）～（１７）、（１’）～（１７’）、（１’－２）、（１’’）～（２０’’）、（５’’－２）および（５’’－３）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、ＧＬＰ－１受容体の関与する疾患の治療および／または予防方法。
（２１）ＧＬＰ－１受容体の関与する疾患の治療および／または予防剤を製造するための、上記（１）～（１７）、（１’）～（１７’）、（１’－２）、（１’’）～（２０’’）、（５’’－２）および（５’’－３）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩の使用。
（２２）ＧＬＰ－１受容体の関与する疾患の治療および／または予防に使用するための、上記（１）～（１７）、（１’）～（１７’）、（１’－２）、（１’’）～（２０’’）、（５’’－２）および（５’’－３）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
　本発明に係る化合物は、ＧＬＰ－１受容体アゴニスト作用を有し、ＧＬＰ－１受容体の関与する疾患、特にインスリン非依存性糖尿病（２型糖尿病）または肥満症の予防剤および／または治療剤として有用である。
　以下に本明細書において用いられる各用語の意味を説明する。各用語は特に断りのない限り、単独で用いられる場合も、または他の用語と組み合わせて用いられる場合も、同一の意味で用いられる。
　「からなる」という用語は、構成要件のみを有することを意味する。
　「含む」という用語は、構成要件に限定されず、記載されていない要素を排除しないことを意味する。
　以下、本発明について実施形態を示しながら説明する。本明細書の全体にわたり、単数形の表現は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。従って、単数形の冠詞（例えば、英語の場合は「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」など）は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。また、本明細書において使用される用語は、特に言及しない限り、当上記分野で通常用いられる意味で用いられることが理解されるべきである。したがって、他に定義されない限り、本明細書中で使用される全ての専門用語および科学技術用語は、本発明の属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾する場合、本明細書（定義を含めて）が優先する。
　「ハロゲン」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、およびヨウ素原子を包含する。特にフッ素原子および塩素原子が好ましい。
　「アルキル」とは、炭素数１～１５、好ましくは炭素数１～１０、より好ましくは炭素数１～６、さらに好ましくは炭素数１～４の直鎖又は分枝状の炭化水素基を包含する。例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル、イソヘキシル、ｎ－へプチル、イソヘプチル、ｎ－オクチル、イソオクチル、ｎ－ノニル、ｎ－デシル等が挙げられる。
　「アルキル」の好ましい態様として、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチルが挙げられる。さらに好ましい態様として、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチルが挙げられる。
　「アルケニル」とは、任意の位置に１以上の二重結合を有する、炭素数２～１５、好ましくは炭素数２～１０、より好ましくは炭素数２～６、さらに好ましくは炭素数２～４の直鎖又は分枝状の炭化水素基を包含する。例えば、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、プレニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデセニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル等が挙げられる。
　「アルケニル」の好ましい態様として、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニルが挙げられる。
　「アルキニル」とは、任意の位置に１以上の三重結合を有する、炭素数２～１０、好ましくは炭素数２～８、さらに好ましくは炭素数２～６、さらに好ましくは炭素数２～４の直鎖又は分枝状の炭化水素基を包含する。さらに任意の位置に二重結合を有していてもよい。例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル等を包含する。
　「アルキニル」の好ましい態様として、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルが挙げられる。
　「芳香族炭素環式基」とは、単環または２環以上の、環状芳香族炭化水素基を意味する。例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル等が挙げられる。
　「芳香族炭素環式基」の好ましい態様として、フェニルが挙げられる。
　「芳香族炭素環」とは、上記「芳香族炭素環式基」から導かれる環を意味する。
　「芳香族炭素環」の好ましい態様として、ベンゼン環が挙げられる。
　「非芳香族炭素環式基」とは、単環または２環以上の、環状飽和炭化水素基または環状非芳香族不飽和炭化水素基を意味する。２環以上の「非芳香族炭素環式基」は、単環または２環以上の非芳香族炭素環式基に、上記「芳香族炭素環式基」における環が縮合したものも包含し、該結合手はいずれの環に有していても良い。
　例えば、以下の環が示される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
　さらに、「非芳香族炭素環式基」は、以下のように架橋している基、またはスピロ環を形成する基も包含する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
　単環の非芳香族炭素環式基としては、炭素数３～１６が好ましく、より好ましくは炭素数３～１２、さらに好ましくは炭素数４～８である。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロヘキサジエニル等が挙げられる。
　２環以上の非芳香族炭素環式基としては、炭素数８～２０が好ましく、より好ましくは炭素数８～１６である。例えば、インダニル、インデニル、アセナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル等が挙げられる。
　「非芳香族炭素環」とは、上記「非芳香族炭素環式基」から導かれる環を意味する。
　「芳香族複素環式」とは、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に１以上有する、単環または２環以上の、芳香族環式基を意味する。
　２環以上の芳香族複素環式基は、単環または２環以上の芳香族複素環式基に、上記「芳香族炭素環式基」における環が縮合したものも包含し、該結合手はいずれの環に有していても良い。
　単環の芳香族複素環式基としては、５～８員が好ましく、より好ましくは５員または６員である。５員芳香族複素環式基としては、例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル等が挙げられる。６員芳香族複素環式基としては、例えば、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル等が挙げられる。２環の芳香族複素環式基としては、８～１０員が好ましく、より好ましくは９員または１０員である。例えば、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル等が挙げられる。
　３環以上の芳香族複素環式基としては、１３～１５員が好ましい。例えば、カルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、ジベンゾフリル等が挙げられる。
　「芳香族複素環」とは、上記「芳香族複素環式基」から導かれる環を意味する。
　単環の芳香族複素環としては、５～８員が好ましく、より好ましくは５員または６員である。５員芳香族複素環としては、例えば、ピロリン環、イミダゾリン環、ピラゾリン環、トリアゾール環、テトラゾール環、フラン環、チオフェン環、イソオキサゾール環、オキサゾール環、オキサジアゾール環、イソチアゾール環、チアゾール環、チアジアゾール環等が挙げられる。６員芳香族複素環としては、例えば、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、トリアジン環等が挙げられる。
　２環の芳香族複素環式基としては、８～１０員が好ましく、より好ましくは９員または１０員である。例えば、インドール環、イソインドール環、インダゾール環、インドリジン環、キノリン環、イソキノリン環、シンノリン環、フタラジン環、キナゾリン環、ナフチリジン環、キノキサリン環、プリン環、プテリジン環、ベンズイミダゾール環、ベンズイソオキサゾール環、ベンズオキサゾール環、ベンズオキサジアゾール環、ベンズイソチアゾール環、ベンゾチアゾール環、ベンゾチアジアゾール環、ベンゾフラン環、イソベンゾフラン環、ベンゾチオフェン環、ベンゾトリアゾール環、イミダゾピリジン環、トリアゾロピリジン環、イミダゾチアゾール環、ピラジノピリダジン環、オキサゾロピリジン環、チアゾロピリジン環等が挙げられる。
　３環以上の芳香族複素環としては、１３～１５員が好ましい。例えば、カルバゾール環、アクリジン環、キサンテン環、フェノチアジン環、フェノキサチイン環、フェノキサジン環、ジベンゾフラン環等が挙げられる。
　「非芳香族複素環式基」とは、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に１以上有する、単環または２環以上の、非芳香族環式基を意味する。２環以上の非芳香族複素環式基は、単環または２環以上の非芳香族複素環式基に、上記「芳香族炭素環式基」、「非芳香族炭素環式基」、および／または「芳香族複素環式基」におけるそれぞれの環が縮合したもの、さらに、単環または２環以上の非芳香族炭素環式基に、上記「芳香族複素環式基」における環が縮合したものも包含し、該結合手はいずれの環に有していても良い。
　さらに、「非芳香族複素環式基」は、以下のように架橋している基、またはスピロ環を形成する基も包含する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
　単環の非芳香族複素環式基としては、３～８員が好ましく、より好ましくは４～６員である。
　３員非芳香族複素環式基としては、例えば、チイラニル、オキシラニル、アジリジニルが挙げられる。４員非芳香族複素環式基としては、例えば、オキセタニル、アゼチジニルが挙げられる。５員非芳香族複素環式基としては、例えば、オキサチオラニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、テトラヒドロフリル、ジヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル、ジオキソラニル、ジオキソリル、チオラニル等が挙げられる。６員非芳香族複素環式基としては、例えば、ジオキサニル、チアニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロオキサジニル、テトラヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ジオキサジニル、チイニル、チアジニル等が挙げられる。７員非芳香族複素環式基としては、例えば、ヘキサヒドロアゼピニル、テトラヒドロジアゼピニル、オキセパニルが挙げられる。
　２環以上の非芳香族複素環式基としては、８～２０員が好ましく、より好ましくは８～１０員である。例えば、インドリニル、イソインドリニル、クロマニル、イソクロマニル等が挙げられる。
　「非芳香族複素環」とは、上記「非芳香族複素環式基」から導かれる環を意味する。
「アルキルオキシ」、「ハロアルキルオキシ」、「アルキルカルボニルオキシ」、「アルキルカルボニル」、「アルキルオキシカルボニル」、「アルキルスルファニル」、「アルキルスルフィニル」、「アルキルスルホニル」、「アルキルオキシアルキルオキシ」、および「アルキルオキシアルキル」のアルキル部分は、上記「アルキル」と同義である。
　「アルケニルオキシ」、「アルケニルカルボニルオキシ」、「アルケニルカルボニル」、「アルケニルオキシカルボニル」、「アルケニルスルファニル」、「アルケニルスルフィニル」および「アルケニルスルホニル」のアルケニル部分は、上記「アルケニル」と同義である。
　「アルキニルオキシ」、「アルキニルカルボニルオキシ」、「アルキニルカルボニル」、「アルキニルオキシカルボニル」、「アルキニルスルファニル」、「アルキニルスルフィニル」および「アルキニルスルホニル」のアルキニル部分は、上記「アルキニル」と同義である。
　「カルボキシまたはその等価体」における「その等価体」としては、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
（式中、Ｒは置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアミン、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の芳香族複素環式基である。）が挙げられる。
　本明細書中、「置換基群Ａで置換されていてもよい」とは、「置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよい」ことを意味する。置換基群Ｂ、Ｃ、α、β、γ、γ’等についても同様である。
　「置換アルキル」、「置換アルケニル」、「置換アルキニル」、「置換アルキルオキシ」、「置換アルケニルオキシ」、「置換アルキニルオキシ」、「置換アルキルカルボニルオキシ」、「置換アルケニルカルボニルオキシ」、「置換アルキニルカルボニルオキシ」、「置換アルキルカルボニル」、「置換アルケニルカルボニル」、「置換アルキニルカルボニル」、「置換アルキルオキシカルボニル」、「置換アルケニルオキシカルボニル」、「置換アルキニルオキシカルボニル」、「置換アルキルスルファニル」、「置換アルケニルスルファニル」、「置換アルキニルスルファニル」、「置換アルキルスルフィニル」、「置換アルケニルスルフィニル」、「置換アルキニルスルフィニル」、「置換アルキルスルホニル」、「置換アルケニルスルホニル」、「置換アルキニルスルホニル」等の置換基としては、次の置換基群Ａが挙げられる。任意の位置の炭素原子が次の置換基群Ａから選択される１以上の基と結合していてもよい。
　置換基群Ａ：ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、ホルミルオキシ、スルファニル、スルフィノ、スルホ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、ヒドラジノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、ペンタフルオロチオ、トリアルキルシリル、
置換基群αで置換されていてもよいアルキルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルキルカルボニルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルカルボニルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルカルボニルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルキルカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルオキシカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルオキシカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルファニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルファニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルスルファニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルフィニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルフィニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルスルフィニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルホニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルスルホニル、
置換基群βで置換されていてもよいアミノ、置換基群βで置換されていてもよいイミノ、置換基群βで置換されていてもよいカルバモイル、置換基群βで置換されていてもよいスルファモイル、
置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環式基、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環式基、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環式基、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環式基、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環オキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環オキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環オキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環オキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環カルボニルオキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニルオキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環カルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環カルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環カルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環オキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環オキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環オキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環アルキルオキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環アルキルオキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環アルキルオキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環アルキルオキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルファニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルファニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルファニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルファニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルフィニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルフィニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルフィニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルフィニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルホニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルホニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルホニルおよび置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルホニル。
置換基群α：ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、スルファニル、およびシアノ。
置換基群β：ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換基群αで置換されていてもよいアルキル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルファニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルファニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルスルファニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルフィニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルフィニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルスルフィニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルホニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルスルホニル、
置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環式基、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環式基、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環式基、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環式基、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環アルキル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環アルキル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環アルキル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環アルキル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環カルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環カルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環カルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環オキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環オキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環オキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルファニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルファニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルファニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルファニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルフィニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルフィニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルフィニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルフィニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルホニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルホニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルホニルおよび置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルホニル。
置換基群γ：置換基群α、アルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、およびアルキニルカルボニル。
置換基群γ’：置換基群γおよびオキソ。
　「置換芳香族炭素環式基」、「置換芳香族複素環式基」、「置換芳香族炭素環オキシ」、「置換芳香族複素環オキシ」、「置換芳香族炭素環カルボニルオキシ」、「置換芳香族複素環カルボニルオキシ」、「置換芳香族炭素環カルボニル」、「置換芳香族複素環カルボニル」、「置換芳香族炭素環オキシカルボニル」、「置換芳香族複素環オキシカルボニル」、「置換芳香族炭素環スルファニル」、「置換芳香族複素環スルファニル」、「置換芳香族炭素環スルフィニル」、「置換芳香族複素環スルフィニル」、「置換芳香族炭素環スルホニル」および「置換芳香族複素環スルホニル」等の「芳香族炭素環」および「芳香族複素環」の環上の置換基としては、次の置換基群Ｂが挙げられる。環上の任意の位置の原子が次の置換基群Ｂから選択される１以上の基と結合していてもよい。
　置換基群Ｂ：ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、ホルミルオキシ、スルファニル、スルフィノ、スルホ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、ヒドラジノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、ペンタフルオロチオ、トリアルキルシリル、
置換基群αで置換されていてもよいアルキル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルキルカルボニルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルカルボニルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルカルボニルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルキルカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルオキシカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルオキシカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルファニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルファニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルスルファニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルフィニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルフィニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルスルフィニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルホニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルスルホニル、
置換基群βで置換されていてもよいアミノ、置換基群βで置換されていてもよいイミノ、置換基群βで置換されていてもよいカルバモイル、置換基群βで置換されていてもよいスルファモイル、
置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環式基、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環式基、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環式基、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環式基、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環オキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環オキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環オキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環オキシ、「置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環カルボニルオキシ」、「置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環カルボニルオキシ」、「置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環カルボニルオキシ」、および「置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニルオキシ」、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環カルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環カルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環カルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環オキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環オキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環オキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環アルキル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環アルキル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環アルキル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環アルキル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環アルキルオキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環アルキルオキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環アルキルオキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環アルキルオキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環アルキルオキシアルキル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環アルキルオキシアルキル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環アルキルオキシアルキル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環アルキルオキシアルキル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルファニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルファニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルファニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルファニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルフィニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルフィニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルフィニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルフィニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルホニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルホニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルホニルおよび置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルホニル。
　「置換非芳香族炭素環式基」、「置換非芳香族複素環式基」、「置換非芳香族炭素環オキシ」、「置換非芳香族複素環オキシ」、「置換非芳香族炭素環カルボニルオキシ」、「置換非芳香族複素環カルボニルオキシ」、「置換非芳香族炭素環カルボニル」、「置換非芳香族複素環カルボニル」、「置換非芳香族炭素環オキシカルボニル」、「置換非芳香族複素環オキシカルボニル」、「置換非芳香族炭素環スルファニル」、「置換非芳香族複素環スルファニル」、「置換非芳香族炭素環スルフィニル」、「置換非芳香族複素環スルフィニル」、「置換非芳香族炭素環スルホニル」、および「置換非芳香族複素環スルホニル」の「非芳香族炭素環」および「非芳香族複素環」の環上の置換基としては、次の置換基群Ｃが挙げられる。環上の任意の位置の原子が次の置換基群Ｃから選択される１以上の基と結合していてもよい。
　置換基群Ｃ：置換基群Ｂおよびオキソ。
　「非芳香族炭素環」、「非芳香族複素環」、「非芳香族炭素環式基」および「非芳香族複素環式基」が「オキソ」で置換されている場合、以下のように炭素原子上の２個の水素原子が置換されている環を意味する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
　「置換アミノ」、「置換イミノ」、「置換カルバモイル」および「置換スルファモイル」の置換基としては、次の置換基群Ｄが挙げられる。置換基群Ｄから選択される１または２の基で置換されていてもよい。
　置換基群Ｄ：ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換基群αで置換されていてもよいアルキル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルファニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルファニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルスルファニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルフィニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルフィニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルスルフィニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルホニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルスルホニル、
置換基群βで置換されていてもよいアミノ、置換基群βで置換されていてもよいイミノ、置換基群βで置換されていてもよいカルバモイル、置換基群βで置換されていてもよいスルファモイル、
置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環式基、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環式基、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環式基、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環式基、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環アルキル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環アルキル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環アルキル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環アルキル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環カルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環カルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環カルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環オキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環オキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環オキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルファニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルファニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルファニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルファニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルフィニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルフィニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルフィニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルフィニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルホニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルホニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルホニルおよび置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルホニル。
　式（Ｉ）において、環Ｐのａが付された原子は、－Ｘ－で示される基と結合し、環Ｑのｂが付された原子は、－Ｏ－で示される基と結合する。
　式（ＩＩＩ）において、環Ｐのａが付された原子は、－ＣＨ２－で示される基と結合し、環Ｑのｂが付された原子は、－Ｏ－で示される基と結合する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
で示される環は、環Ｐおよび/または環ＱがＲ１０で置換されていてもよく、例えば、以下に示す環が含まれる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
で示される環が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
等で示される場合、（Ｒ１０）ｐは環Ｐ上で結合してもよいことを示し、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
等で示される場合、（Ｒ１０）ｓ’は環Ｐおよび/または環Ｑ上で結合してもよいことを示す。
　式（Ｉ）または式（ＩＩ）で示される化合物における、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｒ１、Ｒ２、－Ｘ－、Ｒ３、Ｒ１３、Ｅ１、Ｅ２、ｒ、Ｒ１０および
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
で示される環の好ましい態様を以下に示す。式（Ｉ）または式（ＩＩ）で示される化合物としては、以下に示される具体例のすべての組み合わせの態様が例示される。
　Ａ１としてはＣ（Ｒ５）またはＮが挙げられる（Ａ－１とする）。
　Ａ１としてはＣ（Ｒ５）が挙げられる（Ａ－２とする）。
　Ａ１としてはＣ（Ｈ）が挙げられる（Ａ－３とする）。
　Ａ１としてはＣ（Ｆ）が挙げられる（Ａ－４とする）。
　Ａ１としてはＮが挙げられる（Ａ－５とする）。
　Ａ２はＣ（Ｒ６）またはＮが挙げられる（Ｂ－１とする）。
　Ａ２はＣ（Ｒ６）が挙げられる（Ｂ－２とする）。
　Ａ２はＣ（Ｈ）が挙げられる（Ｂ－３とする）。
　Ａ２としてはＮが挙げられる（Ｂ－４とする）。
　Ａ３はＣ（Ｒ７）またはＮが挙げられる（Ｃ－１とする）。
　Ａ３はＣ（Ｒ７）が挙げられる（Ｃ－２とする）。
　Ａ３はＣ（Ｆ）が挙げられる（Ｃ－３とする）。
　Ａ３はＣ（Ｃｌ）が挙げられる（Ｃ－４とする）。
　Ａ３はＣ（Ｈ）が挙げられる（Ｃ－５とする）。
　Ａ３としてはＮが挙げられる（Ｃ－６とする）。
　Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシまたは置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基が挙げられる（Ｄ－１とする）。
　Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシが挙げられる（Ｄ－２とする）。
　Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲンまたはシアノが挙げられる（Ｄ－３とする）。
　Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシが挙げられる（Ｄ－４とする）。
　Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、水素原子またはハロゲンが挙げられる（Ｄ－５とする）。
　Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、水素原子が挙げられる（Ｄ－６とする）。
　Ｒ５が、水素原子またはハロゲンであり、Ｒ６が水素原子であり、かつＲ７が、水素原子、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシが挙げられる（Ｄ－７とする）。
　Ｒ６は水素原子であり、かつＲ５およびＲ７はそれぞれ独立して、水素原子またはハロゲンが挙げられる（Ｄ－８とする）。
　Ｒ１はカルボキシもしくはその等価体またはＣＨ２ＣＯＯＨが挙げられる（Ｅ－１とする）。
　Ｒ１はカルボキシまたはその等価体が挙げられる（Ｅ－２とする）。
　Ｒ１はカルボキシまたは以下に示されるいずれかの基：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
（式中、Ｒは置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアミン、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の芳香族複素環式基である。）が挙げられる（Ｅ－３とする）。
　Ｒ１はカルボキシが挙げられる（Ｅ－４とする）。
　Ｒ２は置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基が挙げられる（Ｆ－１とする）。
　Ｒ２は置換もしくは非置換のアルキルが挙げられる（Ｆ－２とする）。
　Ｒ２は置換もしくは非置換のメチルが挙げられる（Ｆ－３とする）。
　Ｒ２は置換もしくは非置換の非芳香族複素環で置換されたアルキル、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基で置換されたアルキルまたは非置換アルキルが挙げられる（Ｆ－４とする）。
　Ｒ２はオキセタニルアルキルまたはアルキルイミダゾリルアルキルが挙げられる（Ｆ－５とする）。
　Ｒ２はオキセタニルメチルまたはエチルイミダゾリルメチルが挙げられる（Ｆ－６とする）。
　Ｒ２はオキセタニルメチルが挙げられる（Ｆ－７とする）。
　Ｒ２はアルキルイミダゾリルメチルが挙げられる（Ｆ－８とする）。
　Ｒ２はエチルイミダゾリルメチルが挙げられる（Ｆ－９とする）。
　－Ｘ－は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－、－Ｏ－または－Ｎ（Ｒ１１）－が挙げられる（Ｇ－１とする）。
　－Ｘ－は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－または－Ｏ－が挙げられる（Ｇ－２とする）。
　－Ｘ－は－Ｏ－が挙げられる（Ｇ－３とする）。
　－Ｘ－は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－が挙げられる（Ｇ－４とする）。
　－Ｘ－は－Ｃ（Ｈ）（Ｈ）－が挙げられる（Ｇ－５とする）。
　－Ｘ－は－Ｎ（Ｒ１１）－が挙げられる（Ｇ－６とする）。
　Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルが挙げられる（Ｈ－１とする）。
　Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して、水素原子またはハロゲンが挙げられる（Ｈ－２とする）。
　Ｒ８およびＲ９は、水素原子が挙げられる（Ｈ－３とする）。
　Ｒ１１は水素原子または置換もしくは非置換のアルキルが挙げられる（Ｉ－１とする）。
　Ｒ１１は水素原子が挙げられる（Ｉ－２とする）。
　Ｒ１１は置換もしくは非置換のアルキルが挙げられる（Ｉ－３とする）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
で示される環は以下に示される環が挙げられる（Ｊ－１とする）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
で示される環は以下に示される環が挙げられる（Ｊ－２とする）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
で示される環は以下に示される環が挙げられる（Ｊ－３とする）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
で示される環は以下に示される環が挙げられる（Ｊ－４とする）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
で示される環は以下に示される環が挙げられる（Ｊ－５とする）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
で示される環は以下に示される環が挙げられる（Ｊ－６とする）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
で示される環は以下に示される環が挙げられる（Ｊ－７とする）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
で示される環は以下に示される環が挙げられる（Ｊ－８とする）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
で示される環は以下に示される環が挙げられる（Ｊ－９とする）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
で示される環は以下に示される環が挙げられる（Ｊ－１０とする）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
で示される環は以下に示される環が挙げられる（Ｊ－１１とする）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
で示される環は以下に示される環が挙げられる（Ｊ－１２とする）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
で示される環は以下に示される環が挙げられる（Ｊ－１３とする）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101
で示される環は以下に示される環が挙げられる（Ｊ－１４とする）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
で示される環は以下に示される環が挙げられる（Ｊ－１５とする）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000104
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000105
で示される環は以下に示される環が挙げられる（Ｊ－１６とする）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000106
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000107
で示される環は以下に示される環が挙げられる（Ｊ－１７とする）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000108
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000109
で示される環は以下に示される環が挙げられる（Ｊ－１８とする）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000110
　Ｒ１０は、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、オキソ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換のアルキルオキシが挙げられる（Ｋ－１とする）。
　Ｒ１０は、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、オキソまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシが挙げられる（Ｋ－２とする）。
　Ｒ１０は、それぞれ独立して、ハロゲンまたはシアノが挙げられる（Ｋ－３とする）。
　Ｒ１０は、それぞれ独立して、ハロゲンが挙げられる（Ｋ－４とする）。
　Ｒ１０は、それぞれ独立して、シアノが挙げられる（Ｋ－５とする）。
　Ｒ１０は、それぞれ独立して、置換もしくは非置換のアルキルが挙げられる（Ｋ－６とする）。
　Ｒ１０は、それぞれ独立して、置換もしくは非置換のアルキルオキシが挙げられる（Ｋ－７とする）。
　Ｒ１０が環Ｐに結合する場合、Ｒ１０はそれぞれ独立して、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルが挙げられる（Ｋ－８とする）。
　Ｒ１０が環Ｐに結合する場合、Ｒ１０はそれぞれ独立して、ハロゲンまたはアルキルが挙げられる（Ｋ－９とする）。
　Ｒ１０が環Ｐに結合する場合、Ｒ１０はそれぞれ独立して、アルキルが挙げられる（Ｋ－１０とする）。
　Ｒ１０が環Ｐに結合する場合、Ｒ１０はそれぞれ独立して、ハロゲンが挙げられる（Ｋ－１１とする）。
　Ｒ１０が環Ｑに結合する場合、Ｒ１０はそれぞれ独立して、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルが挙げられる（Ｋ－１２とする）。
　Ｒ１０が環Ｑに結合する場合、Ｒ１０はそれぞれ独立して、ハロゲンまたはハロゲンで置換されたアルキルが挙げられる（Ｋ－１３とする）。
　Ｒ１０が環Ｑに結合する場合、Ｒ１０はそれぞれ独立して、ハロゲンまたはフッ素で置換されたアルキルが挙げられる（Ｋ－１４とする）。
　Ｒ１０が環Ｑに結合する場合、Ｒ１０はそれぞれ独立して、ハロゲンで置換されたアルキルが挙げられる（Ｋ－１５とする）。
　Ｒ１０が環Ｑに結合する場合、Ｒ１０はそれぞれ独立して、フッ素で置換されたアルキルが挙げられる（Ｋ－１６とする）。
　Ｒ１０が環Ｑに結合する場合、Ｒ１０はそれぞれ独立して、ハロゲンが挙げられる（Ｋ－１７とする）。
　ｓは０から９の整数が挙げられる（Ｌ－１とする）。
　ｓは０から３の整数が挙げられる（Ｌ－２とする）。
　ｓは０から２の整数が挙げられる（Ｌ－３とする）。
　ｓは０または１の整数が挙げられる（Ｌ－４とする）。
　ｓは１または２の整数が挙げられる（Ｌ－５とする）。
　ｓは０が挙げられる（Ｌ－６とする）。
　ｓは１が挙げられる（Ｌ－７とする）。
　ｓは２が挙げられる（Ｌ－８とする）。
　ｓ’は０から８の整数が挙げられる（Ｍ－１とする）。
　ｓ’は０から３の整数が挙げられる（Ｍ－２とする）。
　ｓ’は０から２の整数が挙げられる（Ｍ－３とする）。
　ｓ’は０または１の整数が挙げられる（Ｍ－４とする）。
　ｓ’は０が挙げられる（Ｍ－５とする）。
　ｓ’は１が挙げられる（Ｍ－６とする）。
　Ｒ３は置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基が挙げられる（Ｎ－１とする）。
　Ｒ３は置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換の芳香族複素環式基が挙げられる（Ｎ－２とする）。
　Ｒ３は置換基群Ａ１（ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシおよびシアノ）で置換されていてもよい芳香族炭素環式基または置換基群Ａ１で置換されていてもよい芳香族複素環式基が挙げられる（Ｎ－３とする）。
　Ｒ３は置換基群Ａ２（ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシおよびシアノ）で置換されていてもよいフェニル、置換基群Ａ２で置換されていてもよいピリジル、置換基群Ａ２で置換されていてもよいピリミジル、置換基群Ａ２で置換されていてもよいピラジル、置換基群Ａ２で置換されていてもよいピラゾリル、置換基群Ａ２で置換されていてもよいイミダゾリル、置換基群Ａ２で置換されていてもよいイソキサゾリルまたは置換基群Ａ２で置換されていてもよいチアゾリルが挙げられる（Ｎ－４とする）。
　Ｒ３は置換基群Ａ２（ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシおよびシアノ）で置換されていてもよいフェニルが挙げられる（Ｎ－５とする）。
　Ｒ３は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000111
で示される基が挙げられる（Ｎ－６とする）。
　Ｒ３は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000112
で示される基が挙げられる（Ｎ－７とする）。
　Ｒ３は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000113
で示される基が挙げられる（Ｎ－８とする）。
　Ｒ３は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000114
で示される基が挙げられる（Ｎ－９とする）。
　Ｒ３は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000115
で示される基が挙げられる（Ｎ－１０とする）。
　Ｒ３は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000116
で示される基が挙げられる（Ｎ－１１とする）。
　Ｒ３は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000117
で示される基が挙げられる（Ｎ－１２とする）。
　Ｒ３は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000118
で示される基が挙げられる（Ｎ－１３とする）。
　Ｒ３は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000119
で示される基が挙げられる（Ｎ－１４とする）。
　Ｔ１は、炭素原子または窒素原子が挙げられる（Ｏ－１とする）。
　Ｔ１はＣ（Ｒ１２）またはＮが挙げられる（Ｏ－２とする）。
　Ｔ１は、炭素原子が挙げられる（Ｏ－３とする）。
　Ｔ１はＣ（Ｒ１２）が挙げられる（Ｏ－４とする）。
　Ｔ１は、窒素原子が挙げられる（Ｏ－５とする）。
　Ｔ２は、炭素原子または窒素原子が挙げられる（Ｐ－１とする）。
　Ｔ２はＣ（Ｒ１２）またはＮが挙げられる（Ｐ－２とする）。
　Ｔ２は、炭素原子が挙げられる（Ｐ－３とする）。
　Ｔ２はＣ（Ｒ１２）が挙げられる（Ｐ－４とする）。
　Ｔ２は、窒素原子が挙げられる（Ｐ－５とする）。
　Ｒ４はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換のアルキルスルホニルが挙げられる（Ｑ－１とする）。
　Ｒ４はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシまたは置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基が挙げられる（Ｑ－２とする）。
　Ｒ４はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシが挙げられる（Ｑ－３とする）。
　Ｒ４はそれぞれ独立して、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルが挙げられる（Ｑ－４とする）。
　Ｒ４はそれぞれ独立して、ハロゲンまたはハロゲンで置換もしくは非置換のアルキルが挙げられる（Ｑ－５とする）。
　Ｒ４はそれぞれ独立して、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシが挙げられる（Ｑ－６とする）。
　Ｒ４はそれぞれ独立して、ハロゲンまたはハロゲンで置換もしくは非置換のアルキルオキシが挙げられる（Ｑ－７とする）。
　Ｒ４はそれぞれ独立して、ハロゲン、フッ素で置換されたアルキルオキシまたは非置換のアルキルオキシが挙げられる（Ｑ－８とする）。
　Ｒ４はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、非置換のアルキル、非置換のアルキルオキシまたは非置換の非芳香族炭素環式基が挙げられる（Ｑ－９とする）。
　Ｒ４はそれぞれ独立して、ハロゲンが挙げられる（Ｑ－１０とする）。
　Ｒ１４は、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルが挙げられる（Ｒ－１とする）。
　Ｒ１４は、置換もしくは非置換のアルキルが挙げられる（Ｒ－２とする）。
　Ｒ１４は、アルキルが挙げられる（Ｒ－３とする）。
　Ｒ１２はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換のアルキルスルホニルが挙げられる（Ｓ－１とする）。
　Ｒ１２はそれぞれ独立して、水素原子またはハロゲンが挙げられる（Ｓ－２とする）。
　Ｒ１２は、水素原子が挙げられる（Ｓ－３とする）。
　Ｒ１２はそれぞれ独立して、ハロゲンが挙げられる（Ｓ－４とする）。
　ｍは０から５の整数が挙げられる（Ｔ－１とする）。
　ｍは０から３の整数が挙げられる（Ｔ－２とする）。
　ｍは１または２が挙げられる（Ｔ－３とする）。
　ｍは１が挙げられる（Ｔ－４とする）。
　ｍは２が挙げられる（Ｔ－５とする）。
　ｎは０から２の整数が挙げられる（U－１とする）。
　ｎは０または１が挙げられる（U－２とする）。
　ｎは０が挙げられる（U－３とする）。
　ｎは１が挙げられる（U－４とする）。
　ｎは２が挙げられる（U－５とする）。
　Ｒ１３はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルが挙げられる（V－１とする）。
　Ｒ１３はそれぞれ独立して、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルが挙げられる（V－２とする）。
　Ｒ１３はそれぞれ独立して、置換もしくは非置換のアルキルが挙げられる（V－３とする）。
　Ｒ１３は、一方が水素原子であり、他方が置換もしくは非置換のアルキルが挙げられる（V－４とする）。
　Ｒ１３は、水素原子が挙げられる（V－５とする）。
　Ｅ１は、炭素原子または窒素原子が挙げられる（Ｗ－１とする）。
　Ｅ１は、炭素原子が挙げられる（Ｗ－２とする）。
　Ｅ１は、窒素原子が挙げられる（Ｗ－３とする）。
　Ｅ２は、炭素原子または窒素原子が挙げられる（Ｘ－１とする）。
　Ｅ２は、炭素原子が挙げられる（Ｘ－２とする）。
　Ｅ２は、窒素原子が挙げられる（Ｘ－３とする）。
　ｒは０から９の整数が挙げられる（Ｙ－１とする）。
　ｒは１から９の整数が挙げられる（Ｙ－２とする）。
　ｒは１から３の整数が挙げられる（Ｙ－３とする）。
　ｒは１から２の整数が挙げられる（Ｙ－４とする）。
　ｒは３が挙げられる（Ｙ－５とする）。
　ｒは２が挙げられる（Ｙ－６とする）。
　ｒは１が挙げられる（Ｙ－７とする）。
　ｐは０から６の整数が挙げられる（Ｚ－１とする）。
　ｐは０から３の整数が挙げられる（Ｚ－２とする）。
　ｐは０から２の整数が挙げられる（Ｚ－３とする）。
　ｐは０または１の整数が挙げられる（Ｚ－４とする）。
　ｐは０が挙げられる（Ｚ－５とする）。
　ｐは１が挙げられる（Ｚ－６とする）。
　式（ＩＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000120
で示される化合物における、Ａ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７および
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000121
で示される環の好ましい態様を以下に示す。式（ＩＩＩ）で示される化合物としては、以下に示される具体例のすべての組み合わせの態様が例示される。
　Ａ１としてはＣ（Ｒ５）またはＮが挙げられる（Ａ’－１とする）。
　Ａ１としてはＣ（Ｒ５）が挙げられる（Ａ’－２とする）。
　Ａ１としてはＣ（Ｈ）が挙げられる（Ａ’－３とする）。
　Ａ１としてはＣ（Ｆ）が挙げられる（Ａ’－４とする）。
　Ａ１としてはＮが挙げられる（Ａ’－５とする）。
　Ｒ５は、水素原子またはハロゲンが挙げられる（Ｂ’－１とする）。
　Ｒ５は、水素原子が挙げられる（Ｂ’－２とする）。
　Ｒ５は、ハロゲンが挙げられる（Ｂ’－３とする）。
　Ｒ７は、水素原子、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシが挙げられる（Ｃ’－１とする）。
　Ｒ７は、水素原子またはハロゲンが挙げられる（Ｃ’－２とする）。
　Ｒ７は、水素原子が挙げられる（Ｃ’－３とする）。
　Ｒ７は、ハロゲンが挙げられる（Ｃ’－４とする）。
　Ｒ２は置換もしくは非置換の非芳香族複素環で置換されたアルキルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環で置換されたアルキルが挙げられる（Ｄ’－１とする）。
　Ｒ２はオキセタニルアルキルまたはアルキルイミダゾリルアルキルが挙げられる（Ｄ’－２とする）。
　Ｒ２はオキセタニルメチルまたはエチルイミダゾリルメチルが挙げられる（Ｄ’－３とする）。
　Ｒ２はオキセタニルメチルが挙げられる（Ｄ’－４とする）。
　Ｒ２はアルキルイミダゾリルメチルが挙げられる（Ｄ’－５とする）。
　Ｒ２はエチルイミダゾリルメチルが挙げられる（Ｄ’－６とする）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000122
で示される環は以下に示される環が挙げられる（Ｅ’－１とする）。

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000123
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000124
で示される環は以下に示される環が挙げられる（Ｅ’－２とする）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000125
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000126
で示される環は以下に示される環が挙げられる（Ｅ’－３とする）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000127
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000128
で示される環は以下に示される環が挙げられる（Ｅ’－４とする）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000129
　Ｒ１０はそれぞれ独立して、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノまたは置換もしくは非置換のアルキルが挙げられる（Ｆ’－１とする）。
　Ｒ１０はそれぞれ独立して、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルが挙げられる（Ｆ’－２とする）。
　Ｒ１０はそれぞれ独立して、ハロゲンが挙げられる（Ｆ’－３とする）。
　Ｒ１０はそれぞれ独立して、シアノが挙げられる（Ｆ’－４とする）。
　Ｒ１０はそれぞれ独立して、置換もしくは非置換のアルキルが挙げられる（Ｆ’－５とする）。
　Ｒ１０が環Ｐに結合する場合、Ｒ１０はそれぞれ独立して、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルが挙げられる（Ｆ’－６とする）。
　Ｒ１０が環Ｐに結合する場合、Ｒ１０はそれぞれ独立して、ハロゲンまたはアルキルが挙げられる（Ｆ’－７とする）。
　Ｒ１０が環Ｐに結合する場合、Ｒ１０はそれぞれ独立して、アルキルが挙げられる（Ｆ’－８とする）。
　Ｒ１０が環Ｐに結合する場合、Ｒ１０はそれぞれ独立して、ハロゲンが挙げられる（Ｆ’－９とする）。
　Ｒ１０が環Ｑに結合する場合、Ｒ１０は、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルが挙げられる（Ｆ’－１０とする）。
　Ｒ１０が環Ｑに結合する場合、Ｒ１０は、ハロゲンまたはハロゲンで置換されたアルキルが挙げられる（Ｆ’－１１とする）。
　Ｒ１０が環Ｑに結合する場合、Ｒ１０は、ハロゲンまたはフッ素で置換されたアルキルが挙げられる（Ｆ’－１２とする）。
　Ｒ１０が環Ｑに結合する場合、Ｒ１０は、ハロゲンで置換されたアルキルが挙げられる（Ｆ’－１３とする）。
　Ｒ１０が環Ｑに結合する場合、Ｒ１０は、フッ素で置換されたアルキルが挙げられる（Ｆ’－１４とする）。
　Ｒ１０が環Ｑに結合する場合、Ｒ１０は、ハロゲンが挙げられる（Ｆ’－１５とする）。
　ｐは０または１の整数が挙げられる（Ｇ’－１とする）。
　ｐは０が挙げられる（Ｇ’－２とする）。
　ｐは１が挙げられる（Ｇ’－３とする）。
　Ｒ３は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000130
で示される基が挙げられる（Ｈ’－１とする）。
　Ｒ３は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000131
で示される基が挙げられる（Ｈ’－２とする）。
　Ｒ３は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000132
で示される基が挙げられる（Ｈ’－３とする）。
　Ｒ３は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000133
で示される基が挙げられる（Ｈ’－４とする）。
　Ｒ３は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000134
で示される基が挙げられる（Ｈ’－５とする）。
　Ｔ１はＣ（Ｒ１２）またはＮが挙げられる（Ｉ’－１とする）。
　Ｔ１はＣ（Ｒ１２）が挙げられる（Ｉ’－２とする）。
　Ｔ１は、Ｎが挙げられる（Ｉ’－３とする）。
　Ｒ４はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシまたは置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基が挙げられる（Ｊ’－１とする）。
　Ｒ４はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシが挙げられる（Ｊ’－２とする）。
　Ｒ４はそれぞれ独立して、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルが挙げられる（Ｊ’－３とする）。
　Ｒ４はそれぞれ独立して、ハロゲン、ハロゲンで置換されたアルキルまたは非置換のアルキルが挙げられる（Ｊ’－４とする）。
　Ｒ４はそれぞれ独立して、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシが挙げられる（Ｊ’－５とする）。
　Ｒ４はそれぞれ独立して、ハロゲン、ハロゲンで置換されたアルキルオキシまたは非置換のアルキルオキシが挙げられる（Ｊ’－６とする）。
　Ｒ４はそれぞれ独立して、ハロゲン、フッ素で置換されたアルキルオキシまたは非置換のアルキルオキシが挙げられる（Ｊ’－７とする）。
　Ｒ４はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、非置換のアルキル、非置換のアルキルオキシまたは非置換の非芳香族炭素環式基が挙げられる（Ｊ’－８とする）。
　Ｒ４はそれぞれ独立して、ハロゲンが挙げられる（Ｊ’－９とする）。
　Ｒ１４は、非置換のアルキルが挙げられる（K’－１とする）。
　Ｒ１４は、メチル、エチル、ｎ－プロピルまたはイソプロピルが挙げられる（K’－２とする）。
　Ｒ１４は、メチルまたはエチルが挙げられる（K’－３とする）。
　Ｒ１４は、メチルが挙げられる（K’－４とする）。
　Ｒ１２はそれぞれ独立して、水素原子またはハロゲンが挙げられる（L’－１とする）。
　Ｒ１２は、水素原子が挙げられる（L’－２とする）。
　Ｒ１２はそれぞれ独立して、ハロゲンが挙げられる（L’－３とする）。
特に以下の態様が好ましい。
（ｉ）式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000135
（式中、
Ａ１はＣ（Ｒ５）またはＮであり、
Ａ２はＣ（Ｒ６）またはＮであり、
Ａ３はＣ（Ｒ７）またはＮであり、
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、
Ｒ１はカルボキシであり、
Ｒ２は置換もしくは非置換の非芳香族複素環で置換されたアルキルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環で置換されたアルキルであり、
－Ｘ－は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、
Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000136
で示される環は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000137
（式中、
Ｒ１０は、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、オキソ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、
ｓは０から９の整数である。）で示される環であり、
Ｒ１３は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ３は置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換の芳香族複素環式基である。）で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
（ｉｉ）式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000138
（式中、
Ａ１はＣ（Ｒ５）またはＮであり、
Ａ２はＣ（Ｒ６）またはＮであり、
Ａ３はＣ（Ｒ７）またはＮであり、
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、
Ｒ１はカルボキシであり、
Ｒ２は置換もしくは非置換の非芳香族複素環で置換されたアルキルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環で置換されたアルキルであり、
－Ｘ－は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、
Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000139
で示される環は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000140
（式中、
Ｒ１０は、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、オキソ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、
s’は０～８の整数である。）で示される環であり、
Ｒ１３は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ３は置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換の芳香族複素環式基である。）で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
（ｉｉｉ）式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000141
（式中、
（ｉ）Ａ１がＣ（Ｒ５）であり、Ａ２がＣ（Ｒ６）であり、かつＡ３がＣ（Ｒ７）であるか、または
（ｉｉ）Ａ１がＮであり、Ａ２がＣ（Ｒ６）であり、かつＡ３がＣ（Ｒ７）であり、
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、
Ｒ１はカルボキシであり、
Ｒ２は置換もしくは非置換の非芳香族複素環で置換されたアルキルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環で置換されたアルキルであり、
－Ｘ－は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、
Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000142
で示される環は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000143
（式中、
Ｒ１０は、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、オキソ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、
ｓは１～９の整数である。）で示される環であり、
Ｒ１３は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ３は置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換の芳香族複素環式基である。）で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
（ｉｖ）式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000144
（式中、
（ｉ）Ａ１がＣ（Ｒ５）であり、Ａ２がＣ（Ｒ６）であり、かつＡ３がＣ（Ｒ７）であるか、または
（ｉｉ）Ａ１がＮであり、Ａ２がＣ（Ｒ６）であり、かつＡ３がＣ（Ｒ７）であり、
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、
Ｒ１はカルボキシであり、
Ｒ２は置換もしくは非置換の非芳香族複素環で置換されたアルキルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環で置換されたアルキルであり、
－Ｘ－は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、
Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000145
で示される環は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000146
（式中、
Ｒ１０は、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、オキソ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、
s’は０～８の整数である。）で示される環であり、
Ｒ１３は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ３は置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換の芳香族複素環式基である。）で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
（ｖ）式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000147
（式中、
（ｉ）Ａ１がＣ（Ｒ５）であり、Ａ２がＣ（Ｒ６）であり、かつＡ３がＣ（Ｒ７）であるか、または
（ｉｉ）Ａ１がＮであり、Ａ２がＣ（Ｒ６）であり、かつＡ３がＣ（Ｒ７）であり、
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、
Ｒ１はカルボキシであり、
Ｒ２は置換もしくは非置換の非芳香族複素環で置換されたアルキルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環で置換されたアルキルであり、
－Ｘ－は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、
Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000148
で示される環は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000149
（式中、
Ｒ１０は、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、オキソ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、
s’は０～８の整数である。）で示される環であり、
Ｒ１３は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ３は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000150
（式中、
Ｔ１は、炭素原子または窒素原子であり、
Ｔ２は、炭素原子または窒素原子であり、
Ｒ４はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、
Ｒ１４は、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルであり、
ｍは０から５の整数であり、
ｎは０から２の整数である。）で示される基である。）で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
（ｖｉ）式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000151
（式中、
（ｉ）Ａ１がＣ（Ｒ５）であり、Ａ２がＣ（Ｒ６）であり、かつＡ３がＣ（Ｒ７）であるか、または
（ｉｉ）Ａ１がＮであり、Ａ２がＣ（Ｒ６）であり、かつＡ３がＣ（Ｒ７）であり、
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、
Ｒ１はカルボキシであり、
Ｒ２は置換もしくは非置換の非芳香族複素環で置換されたアルキルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環で置換されたアルキルであり、
－Ｘ－は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、
Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000152
で示される環は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000153
（式中、
Ｒ１０は、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、オキソ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、
s’は０～８の整数である。）で示される環であり、
Ｒ１３は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ３は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000154
（式中、
Ｔ１は、Ｃ（Ｒ１２）またはＮであり、
Ｔ２は、Ｃ（Ｒ１２）またはＮであり、
Ｒ１２はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換のアルキルスルホニルであり、
Ｒ４はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシである。）で示される基である。）で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
（ｖｉｉ）式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000155
（式中、
（ｉ）Ａ１がＣ（Ｒ５）であり、Ａ２がＣ（Ｒ６）であり、かつＡ３がＣ（Ｒ７）であるか、または
（ｉｉ）Ａ１がＮであり、Ａ２がＣ（Ｒ６）であり、かつＡ３がＣ（Ｒ７）であり、
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、
Ｒ１はカルボキシであり、
Ｒ２はオキセタニルメチルまたはアルキルイミダゾリルメチルであり、
－Ｘ－は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、
Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000156
で示される環は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000157
（式中、
Ｒ１０は、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、オキソ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、
s’は０～８の整数である。）で示される環であり、
Ｒ１３は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ３は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000158
（式中、
Ｔ１は、Ｃ（Ｒ１２）またはＮであり、
Ｔ２は、Ｃ（Ｒ１２）またはＮであり、
Ｒ１２はそれぞれ独立して、水素原子またはハロゲンであり、
Ｒ４はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシである。）で示される基である。）で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
（ｖｉｉｉ）式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000159
（式中、
（ｉ）Ａ１がＣ（Ｒ５）であり、Ａ２がＣ（Ｒ６）であり、かつＡ３がＣ（Ｒ７）であるか、または
（ｉｉ）Ａ１がＮであり、Ａ２がＣ（Ｒ６）であり、かつＡ３がＣ（Ｒ７）であり、
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、
Ｒ１はカルボキシであり、
Ｒ２はオキセタニルメチルまたはアルキルイミダゾリルメチルであり、
－Ｘ－は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、
Ｒ８およびＲ９は、水素原子であり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000160
で示される環は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000161
（式中、
Ｒ１０は、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、オキソ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、
s’は０～８の整数である。）で示される環であり、
Ｒ１３は、水素原子であり、
Ｒ３は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000162
（式中、
Ｔ１は、Ｃ（Ｒ１２）またはＮであり、
Ｔ２は、Ｃ（Ｒ１２）であり、
Ｒ１２はそれぞれ独立して、水素原子またはハロゲンであり、
Ｒ４はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシである。）で示される基である。）で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
（ｉｘ）式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000163
（式中、
（ｉ）Ａ１がＣ（Ｒ５）であり、Ａ２がＣ（Ｒ６）であり、かつＡ３がＣ（Ｒ７）であるか、または
（ｉｉ）Ａ１がＮであり、Ａ２がＣ（Ｒ６）であり、かつＡ３がＣ（Ｒ７）であり、
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、
Ｒ１はカルボキシであり、
Ｒ２はオキセタニルメチルまたはアルキルイミダゾリルメチルであり、
－Ｘ－は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－であり、
Ｒ８およびＲ９は、水素原子であり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000164
で示される環は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000165
（式中、
Ｒ１０は、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、オキソ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、
ｐは０～６の整数である。）で示される環であり、
Ｒ１３は、水素原子であり、
Ｒ３は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000166
（式中、
　Ｔ１はＣ（Ｒ１２）またはＮであり、
　Ｒ１２はそれぞれ独立して、水素原子またはハロゲンであり、
　Ｒ４はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシまたは置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基である。）で示される基である。）で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
（ｘ）式（ＩＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000167
（式中、
　Ａ１はＣ（Ｒ５）またはＮであり、
　Ｒ５は、水素原子またはハロゲンであり、
　Ｒ７は、水素原子、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、
　Ｒ２は置換もしくは非置換の非芳香族複素環で置換されたアルキルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環で置換されたアルキルであり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000168
で示される環は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000169
（式中、
　Ｒ１０は、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、
　ｐは０または１である。）で示される環であり、
　Ｒ３は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000170
（式中、
　Ｔ１はＣ（Ｒ１２）またはＮであり、
　Ｒ１２はそれぞれ独立して、水素原子またはハロゲンであり、
　Ｒ４はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシまたは置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基であり、
　Ｒ１４は、非置換のアルキルである。）で示される基である。）で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
（ｘｉ）式（ＩＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000171
（式中、
　Ａ１はＣ（Ｒ５）またはＮであり、
　Ｒ５は、水素原子またはハロゲンであり、
　Ｒ７は、水素原子、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、
　Ｒ２は置換もしくは非置換の非芳香族複素環で置換されたアルキルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環で置換されたアルキルであり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000172
で示される環は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000173
（式中、
　Ｒ１０は、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、
　ｐは０または１である。）で示される環であり、
　Ｒ３は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000174
（式中、
　Ｔ１はＣ（Ｒ１２）またはＮであり、
　Ｒ１２はそれぞれ独立して、水素原子またはハロゲンであり、
　Ｒ４はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシまたは置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基である。）で示される基である。）で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
　式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）で示される化合物は、特定の異性体に限定するものではなく、全ての可能な異性体（例えば、ケト－エノール異性体、イミン－エナミン異性体、ジアステレオ異性体、光学異性体、回転異性体、下記のような互変異性体等）、ラセミ体またはそれらの混合物を含む。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000175
　式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）で示される化合物の一つ以上の水素、炭素および／または他の原子は、それぞれ水素、炭素および／または他の原子の同位体で置換され得る。そのような同位体の例としては、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、１２３Ｉおよび３６Ｃｌのように、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素および塩素が包含される。式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）で示される化合物は、そのような同位体で置換された化合物も包含する。該同位体で置換された化合物は、医薬品としても有用であり、式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）で示される化合物のすべての放射性標識体を包含する。また該「放射性標識体」を製造するための「放射性標識化方法」も本発明に包含され、該「放射性標識体」は、代謝薬物動態研究、結合アッセイにおける研究および／または診断のツールとして有用である。
　式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）で示される化合物の放射性標識体は、当該技術分野で周知の方法で調製できる。例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）で示されるトリチウム標識化合物は、トリチウムを用いた触媒的脱ハロゲン化反応によって、式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）で示される特定の化合物にトリチウムを導入することで調製できる。この方法は、適切な触媒、例えばＰｄ／Ｃの存在下、塩基の存在下または非存在下で、式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）で示される化合物が適切にハロゲン置換された前駆体とトリチウムガスとを反応させることを包含する。トリチウム標識化合物を調製するための他の適切な方法は、“Ｉｓｏｔｏｐｅｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｐｈｙｓｉｃａｌ　ａｎｄ　Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．１，Ｌａｂｅｌｅｄ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ　（Ｐａｒｔ　Ａ），Ｃｈａｐｔｅｒ　６　（１９８７年）”を参照することができる。１４Ｃ－標識化合物は、１４Ｃ炭素を有する原料を用いることによって調製できる。
　式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）で示される化合物の製薬上許容される塩としては、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）で示される化合物と、アルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、バリウム等）、マグネシウム、遷移金属（例えば、亜鉛、鉄等）、アンモニア、有機塩基（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、メグルミン、エチレンジアミン、ピリジン、ピコリン、キノリン等）およびアミノ酸との塩、または無機酸（例えば、塩酸、硫酸、硝酸、炭酸、臭化水素酸、リン酸、ヨウ化水素酸等）、および有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、マンデル酸、グルタル酸、リンゴ酸、安息香酸、フタル酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等）との塩が挙げられる。特に塩酸、硫酸、リン酸、酒石酸、メタンスルホン酸との塩等が挙げられる。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。
　式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩は、溶媒和物（例えば、水和物等）、共結晶および／または結晶多形を形成する場合があり、本発明はそのような各種の溶媒和物、共結晶および結晶多形も包含する。「溶媒和物」は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）で示される化合物に対し、任意の数の溶媒分子（例えば、水分子等）と配位していてもよい。式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、大気中に放置することにより、水分を吸収し、吸着水が付着する場合や、水和物を形成する場合がある。また、式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、再結晶することで結晶多形を形成する場合がある。「共結晶」は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）で示される化合物または塩とカウンター分子が同一結晶格子内に存在することを意味し、任意の数のカウンター分子を含んでいても良い。
　式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩は、プロドラッグを形成する場合があり、本発明はそのような各種のプロドラッグも包含する。プロドラッグは、化学的又は代謝的に分解できる基を有する本発明化合物の誘導体であり、加溶媒分解により又は生理学的条件下でインビボにおいて薬学的に活性な本発明化合物となる化合物である。プロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素的に酸化、還元、加水分解等を受けて式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）で示される化合物に変換される化合物、胃酸等により加水分解されて式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）で示される化合物に変換される化合物等を包含する。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法および製造する方法は、例えば　“Ｄｅｓｉｇｎ　ｏｆ　Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，　Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，　Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，　１９８５”に記載されている。プロドラッグは、それ自身が活性を有する場合がある。
　式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩がヒドロキシル基を有する場合は、例えば、ヒドロキシル基を有する化合物と適当なアシルハライド、適当な酸無水物、適当なスルホニルクロライド、適当なスルホニルアンハイドライド及びミックスドアンハイドライドとを反応させることにより或いは縮合剤を用いて反応させることにより製造されるアシルオキシ誘導体やスルホニルオキシ誘導体のようなプロドラッグが例示される。例えば、ＣＨ３ＣＯＯ－、Ｃ２Ｈ５ＣＯＯ－、ｔｅｒｔ－ＢｕＣＯＯ－、Ｃ１５Ｈ３１ＣＯＯ－、ＰｈＣＯＯ－、（ｍ－ＮａＯＯＣＰｈ）ＣＯＯ－、ＮａＯＯＣＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯ－、ＣＨ３ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯ－、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２ＣＯＯ－、ＣＨ３ＳＯ３－、ＣＨ３ＣＨ２ＳＯ３－、ＣＦ３ＳＯ３－、ＣＨ２ＦＳＯ３－、ＣＦ３ＣＨ２ＳＯ３－、ｐ－ＣＨ３Ｏ－ＰｈＳＯ３－、ＰｈＳＯ３－、ｐ－ＣＨ３ＰｈＳＯ３－が挙げられる。
（本発明の化合物の製造法）
　式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）で示される化合物は、例えば、下記に示す一般的合成法によって製造することができる。これら合成に用いる出発物質および反応試薬はいずれも、商業的に入手可能であるか、または商業的に入手可能な化合物を用いて当分野で周知の方法にしたがって製造することができる。抽出、精製等は、通常の有機化学の実験で行う処理を行えばよい。
　本発明の化合物は、当該分野において公知の手法を参考にしながら合成することができる。
　下記の工程において、反応の障害となる置換基（例えば、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ホルミル、カルボニル、カルボキシル等）を有する場合には、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，　Ｔｈｅｏｄｏｒａ　Ｗ　Ｇｒｅｅｎｅ（Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ）等に記載の方法で予め保護し、望ましい段階でその保護基を除去してもよい。
　また、下記すべての工程について、実施する工程の順序を適宜変更することができ、各中間体を単離して次の工程に用いてもよい。反応時間、反応温度、溶媒、試薬、保護基等は全て単なる例示であり、反応に支障が無い限り、特に限定されない。
　本発明化合物の一般的合成方法を以下に示す。これら合成に用いる出発物質および反応試薬はいずれも、商業的に入手可能であるか、または商業的に入手可能な化合物を用いて当分野で周知の方法にしたがって製造することができる。
　本発明の一般式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）で表される化合物は、例えば、以下に示す合成ルートによって製造することができる。
一般合成法１
［Ａ法］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000176
（式中、Ｒ１０’は、それぞれ独立して、シアノ、置換もしくは非置換のアルキルまたは
置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基であり、ｓ’’は０～７の整数であり、Ｘ１はハロゲン等の脱離基であり、Ｘ２はハロゲン等の脱離基であり、その他の記号は上記（１）と同意義である。）
［工程Ａ－１］
　化合物ａ１に、塩基の存在下、２－ニトロベンゼンスルホニルクロリドを反応させることにより、化合物ａ２を得ることができる。
　塩基としては、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、ピリジン、トリエチルアミン等が挙げられ、化合物ａ１に対して１～５モル当量用いることができる。
　反応温度は、－１０℃～８０℃、好ましくは１０℃～６０℃である。
　反応時間は、０．５時間～２４時間、好ましくは１～１２時間である。
　反応溶媒としては、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
［工程Ａ－２］
　化合物ａ２に、酸溶媒中、化合物ａ３を反応させることにより、化合物ａ４を得ることができる。
　反応温度は、２０℃～８０℃、好ましくは３０℃～６０℃である。
　反応時間は、０．５時間～２４時間、好ましくは１～１２時間である。
　反応溶媒としては、酢酸や濃硫酸等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
［工程Ａ－３］
　化合物ａ４に、金属触媒および酢酸カリウム、ビス（ピナコラト）ジボランを反応させ、その後、過酸化水素水と水を加えることで化合物ａ５を得ることができる。
　金属触媒としては、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド　ジクロロメタン付加物、酢酸パラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物、ビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウムなどが挙げられ、化合物ａ４に対して、０．００１～０．５モル当量用いることができる。
　反応温度は、０℃～溶媒の還流温度、場合によってはマイクロウェーブ照射下の温度で行う。
　反応時間は、０．１～４８時間、好ましくは０．５時間～１２時間である。
　反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、トルエン、ＤＭＦ、ジオキサンが挙げられ、単独または混合して用いることができる。
［工程Ａ－４］
　化合物ａ５に、塩基の存在下、化合物ａ６を作用させることで化合物ａ７を得ることができる。
　反応温度は、０℃～溶媒の還流温度である。
　反応時間は、０．５時間～１２時間、好ましくは１時間～６時間である。
　塩基としては、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等が使用可能である。
　反応溶媒としては、メタノール、エタノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
［工程Ａ－５］
　化合物ａ７に、塩基の存在下、チオールを反応させることにより、化合物ａ８を得ることができる。
　反応温度は、０℃～８０℃、好ましくは３０℃～６０℃である。
　反応時間は、０．５時間～２４時間、好ましくは１～１２時間である。
塩基としては、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等が使用可能である。
　チオールとしては、エタンチオールやドデカン－１－チオ―ル等が使用可能である。
　反応溶媒としては、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ＤＭＦ等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
［工程Ａ－６］
　化合物ａ８に、塩基の存在下、化合物ａ９を作用させることで化合物ａ１０を得ることができる。
　反応温度は、０℃～溶媒の還流温度である。
　反応時間は、０．５時間～１２時間、好ましくは１時間～６時間である。
　塩基としては、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等が使用可能である。
　反応溶媒としては、メタノール、エタノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ＤＭＦ等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
一般合成法２
［Ｂ法］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000177
（式中、Ｘ１およびＸ２は上記［Ａ法］と同意義であり、その他の記号は、上記（１）と同意義である。）
［工程Ｂ－１］
　化合物ｂ１に、塩基の存在下、化合物ｂ２を作用させることで化合物ｂ３を得ることができる。
　反応温度は、０℃～溶媒の還流温度である。
　反応時間は、０．５時間～１２時間、好ましくは１時間～６時間である。
　塩基としては、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等が使用可能である。
　反応溶媒としては、メタノール、エタノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
［工程Ｂ－２］
化合物ｂ３に、フッ素化剤を反応させることにより、化合物ｂ４を得ることができる。
　反応温度は、０℃～８０℃、好ましくは３０℃～６０℃である。
　反応時間は、０．５時間～２４時間、好ましくは１～１２時間である。
　フッ素化剤としては、三フッ化Ｎ、Ｎ－ジエチルアミノ硫黄等が使用可能である。
　反応溶媒としては、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
［工程Ｂ－３］
　化合物ｂ４に、塩基性の水溶液を反応させることにより、化合物ｂ５を得ることができる。
　反応温度は、０℃～５０℃、好ましくは０℃～３０℃である。
　反応時間は、０．５時間～１２時間、好ましくは１時間～６時間である。
　塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が使用可能である。
　反応溶媒としては、メタノール、エタノール、水、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
［工程Ｂ－４］
　化合物ｂ５に、塩基の存在下、化合物ｂ６を作用させることで化合物ｂ７を得ることができる。
　反応温度は、０℃～溶媒の還流温度である。
　反応時間は、０．５時間～１２時間、好ましくは１時間～６時間である。
　塩基としては、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等が使用可能である。
　反応溶媒としては、メタノール、エタノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
一般合成法３
［Ｃ法］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000178
（式中、Ｘ１およびＸ２は上記［Ａ法］と同意義であり、その他の記号は、上記（１）と同意義である。）
［工程Ｃ－１］
　化合物ｃ１に、塩基の存在下、化合物ｃ２を作用させることで化合物ｃ３を得ることができる。
　反応温度は、０℃～溶媒の還流温度である。
　反応時間は、０．５時間～１２時間、好ましくは１時間～６時間である。
　塩基としては、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等が使用可能である。
　反応溶媒としては、メタノール、エタノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ＤＭＦ等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
［工程Ｃ－２］
化合物ｃ３に、塩基の存在下、化合物ｃ４を作用させることで化合物ｃ５を得ることができる。
　反応温度は、０℃～溶媒の還流温度である。
　反応時間は、０．５時間～１２時間、好ましくは１時間～６時間である。
　塩基としては、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、等が使用可能である。
　反応溶媒としては、メタノール、エタノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ＤＭＦ等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
一般合成法４
［Ｄ法］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000179
（式中、Ｘ３はハロゲン等の脱離基であり、Ｘ４はハロゲン等の脱離基であり、その他の記号は、上記（１）と同意義である。）
［工程Ｄ－１］
　化合物ｄ１に、塩基の存在下、化合物ｄ２を作用させることで化合物ｄ３を得ることができる。
　反応温度は、０℃～５０℃、好ましくは０℃～３０℃である。
　反応時間は、０．５時間～１２時間、好ましくは１時間～６時間である。
　塩基としては、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム等が使用可能である。
　反応溶媒としては、メタノール、エタノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
［工程Ｄ－２］
　金属触媒およびフッ化亜鉛の在下、化合物ｄ３と化合物ｄ４を反応させることで、化合物ｄ５を得ることができる。
　金属触媒としては、ビス―ｔｅｒｔ―トリブチルホスフィンパラジウムなどが挙げられ、化合物ｄ３に対して、０．００１～０．５モル当量用いることができる。
　反応温度は、２０℃～溶媒の還流温度、場合によってはマイクロウェーブ照射下の温度で行う。
　反応時間は、０．１～４８時間、好ましくは０．５時間～１２時間である。
　反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、トルエン、ＤＭＦ、ジオキサン、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
［工程Ｄ－３］
　化合物ｄ５に、縮合剤の存在下、必要に応じて塩基も作用させて化合物ｄ６を反応させた後、酸溶液中で反応させることで化合物ｄ７を得ることができる。
　縮合剤としては、ジシクロへキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド－Ｎ－ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＥＤＣ、４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロリド、ＨＡＴＵ等が挙げられ、化合物ｄ６に対して１～５モル当量用いることができる。
　塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、パラジメチルアミノピリジンなどが挙げられる。
　酸としては、酢酸などが挙げられる。
　反応温度は、縮合反応が－２０℃～６０℃、好ましくは０℃～３０℃であり、その後の酸溶液中での反応は１０℃～８０℃である。
　反応時間は、縮合反応が０．１時間～２４時間、好ましくは１時間～１２時間であり、その後の酸溶液中での反応が０．５～１０時間である。
一般合成法５
［Ｅ法］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000180
（式中、Ｒ１０’、ｓ’’、Ｘ１およびＸ２は上記［Ａ法］と同意義であり、その他の記号は、上記（１）と同意義である。）

［工程Ｅ－１］
　化合物ｅ１に、塩基の存在下、化合物ｅ２を反応させることにより、化合物ｅ３を得ることができる。
　塩基としては、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、ピリジン、トリエチルアミン等が挙げられ、化合物ｅ１に対して１～５モル当量用いることができる。
　反応温度は、－１０℃～８０℃、好ましくは１０℃～６０℃である。
　反応時間は、０．５時間～２４時間、好ましくは１～１２時間である。
　反応溶媒としては、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、トルエン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
［工程Ｅ－２］
　化合物ｅ３に、五酸化二リンと塩化ホスホリルなどを反応させることにより、化合物ｅ４を得ることができる。
　反応温度は、－１０℃～８０℃、好ましくは１０℃～６０℃である。
　反応時間は、０．５時間～２４時間、好ましくは１～１２時間である。
　反応溶媒としては、トルエン等を用いることができる。
［工程Ｅ－３］
　化合物ｅ４に、ルテニウム触媒存在下、ぎ酸とアミンを反応させることにより、化合物ｅ５を得ることができる。
　ルテニウム触媒としては、［（Ｒ，Ｒ）－Ｎ－（２－アミノ－１，２－ジフェニルエチル）－ｐ－トルエンスルホンアミド］クロロ（ｐ－シメン）ルテニウム、［（Ｓ，Ｓ）－Ｎ－（２－アミノ－１，２－ジフェニルエチル）－ｐ－トルエンスルホンアミド］クロロ（ｐ－シメン）ルテニウム等が挙げられ、化合物ｅ４に対して０．０５～１モル当量用いることができる。
　アミンとしては、トリエチルアミン等が挙げられ、化合物ｅ４に対して１～３モル当量用いることができる。
　反応温度は、－１０℃～８０℃、好ましくは１０℃～６０℃である。
　反応時間は、０．５時間～２４時間、好ましくは１～１２時間である。
　反応溶媒としては、アセトニトリル等を用いることができる。
工程Ｅ－３の別法として、工程Ｅ－３’を取り得る。
［工程Ｅ－３’］
　化合物ｅ４に、還元剤を反応させることにより、化合物ｅ５を得ることができる。
　還元剤としては水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられ、化合物ｅ４に対して１～５モル当量用いることができる。
　反応温度は、－１０℃～８０℃、好ましくは０℃～3０℃である。
　反応時間は、０．５時間～２４時間、好ましくは１～１２時間である。
　反応溶媒としては、メタノール等を用いることができる。
［工程Ｅ－４］
　化合物ｅ５に、トリフルオロ酢酸無水物を反応させることにより、化合物ｅ６を得ることができる。
　反応温度は、－１０℃～８０℃、好ましくは１０℃～４０℃である。
　反応時間は、０．５時間～２４時間、好ましくは１～１２時間である。
　反応溶媒としては、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
［工程Ｅ－５］
　化合物ｅ６に、三臭化ホウ素や塩化アルミニウムなど反応させることにより、化合物ｅ７を得ることができる。
　反応温度は、－１０℃～８０℃、好ましくは０℃～４０℃である。
　反応時間は、０．５時間～２４時間、好ましくは１～１２時間である。
　反応溶媒としては、ジクロロメタンやトルエン等を用いることができる。
［工程Ｅ－６］
　化合物ｅ７に、塩基の存在下、化合物ｅ８を作用させることで化合物ｅ９を得ることができる。
　反応温度は、０℃～溶媒の還流温度である。
　反応時間は、０．５時間～１２時間、好ましくは１時間～６時間である。
　塩基としては、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等が使用可能である。
　反応溶媒としては、メタノール、エタノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
［工程Ｅ－７］
　化合物ｅ９に、塩基を反応させることにより、化合物ｅ１０を得ることができる。
　反応温度は、０℃～８０℃、好ましくは1０℃～６０℃である。
　反応時間は、０．５時間～１２時間、好ましくは１時間～１０時間である。
　塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が使用可能である。
　反応溶媒としては、メタノール、エタノール、水、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
［工程Ｅ－８］
　化合物ｅ１０に、塩基の存在下、化合物ｅ１１を作用させることで化合物ｅ１２を得ることができる。
　反応温度は、０℃～溶媒の還流温度である。
　反応時間は、０．５時間～１２時間、好ましくは１時間～６時間である。
　塩基としては、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等が使用可能である。
　反応溶媒としては、メタノール、エタノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
一般合成法６
［Ｆ法］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000181
（式中、Ｒ５０はアルキルであり、ｔは０～３の整数であり、Ｘ３はハロゲン等の脱離基であり、Ｘ１およびＸ２は上記［Ａ法］と同意義であり、その他の記号は、上記（１）と同意義である。）
［工程Ｆ－１］
　化合物ｆ１に、塩基の存在下、化合物ｆ２を作用させることで化合物ｆ３を得ることができる。
　反応温度は、０℃～溶媒の還流温度である。
　反応時間は、０．５時間～１２時間、好ましくは１時間～６時間である。
　塩基としては、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸銀等が使用可能である。
　反応溶媒としては、メタノール、エタノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジオキサン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
［工程Ｆ－２］
　化合物ｆ３に、還元剤を反応させることにより、化合物ｆ４を得ることができる。
　還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等が挙げられ、化合物ｆ３に対して、１～１０モル当量用いることができる。
　反応温度は、０℃～還流温度、好ましくは２０℃～還流温度である。
　反応時間は、０．２時間～４８時間、好ましくは１時間～２４時間である。
　反応溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
［工程Ｆ－３］
　金属触媒および塩基存在下、必要に応じてテトラブチルアンモニウブロミドなどを添加し、化合物ｆ４とｆ５を反応させることにより、化合物ｆ６を得ることができる。
　金属触媒としては、酢酸パラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物、ビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウムなどが挙げられ、化合物ｆ４に対して、０．００１～０．５モル当量用いることができる。
　塩基としては、ジシクロヘキシルアミン、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等が挙げられ、化合物ｆ４に対して、１～１０モル当量用いることができる。
　反応温度は、２０℃～溶媒の還流温度、場合によってはマイクロウェーブ照射下の温度で行う。
　反応時間は、０．１～４８時間、好ましくは０．５時間～１２時間である。
　反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、トルエン、ＤＭＦ、ジオキサン、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
［工程Ｆ－４］
　化合物ｆ６に、金属触媒存在下、水素ガスを反応させることにより、化合物ｆ７を得ることができる。
　金属触媒としては、パラジウム－炭素、酸化白金、ロジウム－酸化アルミニウム、クロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）等が挙げられ、化合物ｆ６に対して、０．０１～１００重量パーセント用いることができる。
　水素気圧は、１～５０気圧が挙げられる。なお、水素源として、シクロへキセン、１，４－シクロヘキサジエン、ギ酸、ギ酸アンモニウム等も用いることができる。
　反応温度は、０℃～溶媒の還流温度、好ましくは２０℃～４０℃である。
　反応時間は、０．５～７２時間、好ましくは１～１２時間である。
　反応溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン、酢酸エチル、酢酸、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
［工程Ｆ－５］
　化合物ｆ７に、ヒドラジン１水和物など反応させることにより、化合物ｆ８を得ることができる。
　反応温度は、０℃～１００℃、好ましくは２０℃～８０℃である。
　反応時間は、０．５時間～２４時間、好ましくは１～１２時間である。
　反応溶媒としては、エタノール等を用いることができる。
［工程Ｆ－６］
　化合物ｆ８に、トリフルオロ酢酸無水物を反応させることにより、化合物ｆ９を得ることができる。
　反応温度は、－１０℃～８０℃、好ましくは０℃～４０℃である。
　反応時間は、０．５時間～２４時間、好ましくは１～１２時間である。
　反応溶媒としては、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
［工程Ｆ－７］
　化合物ｆ９に、トリフェニルホスフィン、および光延試薬を作用させることにより、化合物ｆ１０を得ることができる。
　光延試薬としては、ＤＥＡＤ、ＤＩＡＤ等が挙げられ、化合物ｆ９に対して１～５モル当量用いることができる。
　反応温度は、０℃～６０℃、好ましくは１０℃～４０℃である。
　反応時間は、０．１時間～１２時間、好ましくは０．２時間～６時間である。
　反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチル、トルエン、アセトニトリル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
［工程Ｆ－８］
　化合物ｆ１０に、塩基を反応させることにより、化合物ｆ１１を得ることができる。
　反応温度は、０℃～８０℃、好ましくは1０℃～６０℃である。
　反応時間は、０．５時間～１２時間、好ましくは１時間～１０時間である。
　塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が使用可能である。
　反応溶媒としては、メタノール、エタノール、水、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
［工程Ｆ－９］
　化合物ｆ１１に、塩基の存在下、化合物ｆ１２を作用させることで化合物ｆ１３を得ることができる。
　反応温度は、０℃～溶媒の還流温度である。
　反応時間は、０．５時間～１２時間、好ましくは１時間～６時間である。
　塩基としては、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等が使用可能である。
　反応溶媒としては、メタノール、エタノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
一般合成法７
［Ｇ法］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000182
（式中、Ｘ１およびＸ２は上記［Ａ法］と同意義であり、その他の記号は、上記（１）と同意義である。）
［工程Ｇ－１］
　化合物ｇ１に、塩基の存在下、化合物ｇ２を作用させることで化合物ｇ３を得ることができる。
　反応温度は、０℃～溶媒の還流温度である。
　反応時間は、０．５時間～１２時間、好ましくは１時間～６時間である。
　塩基としては、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等が使用可能である。
　反応溶媒としては、メタノール、エタノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジオキサン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
［工程Ｇ－２］
　化合物ｇ３に、酸またはルイス酸を反応させることにより、化合物ｇ４を得ることができる。
　酸としては、塩酸－酢酸エチル、塩酸－メタノール、塩酸－ジオキサン、硫酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。ルイス酸としては、ヨウ化トリメチルシリル、ＢＢｒ３、ＡｌＣｌ３、ＢＦ３・（Ｅｔ２Ｏ）等が挙げられ、化合物ｇ３に対して１～１０モル当量用いることができる。
　反応温度は、０℃～６０℃、好ましくは０℃～２０℃である。
　反応時間は、０．５時間～１２時間、好ましくは１時間～６時間である。
　反応溶媒としては、メタノール、エタノール、水、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦ、ジクロロメタン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
［工程Ｇ－３］
　化合物ｇ４に、塩基の存在下、化合物ｇ５を作用させることで化合物ｇ６を得ることができる。
　反応温度は、０℃～溶媒の還流温度である。
　反応時間は、０．５時間～１２時間、好ましくは１時間～６時間である。
　塩基としては、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等が使用可能である。
　反応溶媒としては、メタノール、エタノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
一般合成法８
［Ｈ法］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000183
（式中、Ｘ４はハロゲン等の脱離基であり、Ｘ１は上記［Ａ法］と同意義であり、その他の記号は、上記（１）と同意義である。）
［工程Ｈ－１］
　化合物ｈ１に、塩基の存在下、化合物ｈ２を作用させることで化合物ｈ３を得ることができる。
　反応温度は、０℃～溶媒の還流温度である。
　反応時間は、０．５時間～１２時間、好ましくは１時間～６時間である。
　塩基としては、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸銀等が使用可能である。
　反応溶媒としては、メタノール、エタノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジオキサン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
［工程Ｈ－２］
　金属触媒およびフッ化亜鉛の在下、化合物ｈ３と化合物ｈ４を反応させることで、化合物ｈ５を得ることができる。
　金属触媒としては、ビスーｔｅｒｔ―トリブチルホスフィンパラジウムなどが挙げられ、化合物ｈ３に対して、０．００１～０．５モル当量用いることができる。
　反応温度は、２０℃～溶媒の還流温度、場合によってはマイクロウェーブ照射下の温度で行う。
　反応時間は、０．１～４８時間、好ましくは０．５時間～１２時間である。
　反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、トルエン、ＤＭＦ、ジオキサン、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
［工程Ｈ－３］
　化合物ｈ５に、縮合剤の存在下、必要に応じて塩基も作用させて化合物ｈ６を反応させた後、酸溶液中で反応させることで化合物ｈ７を得ることができる。
　縮合剤としては、ジシクロへキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド－Ｎ－ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＥＤＣ、４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロリド、ＨＡＴＵ等が挙げられ、化合物ｈ５に対して１～５モル当量用いることができる。
　塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、パラジメチルアミノピリジンなどが挙げられる。
　酸としては、酢酸などが挙げられる。
　反応温度は、縮合反応が－２０℃～６０℃、好ましくは０℃～３０℃であり、その後の酸溶液中での反応は１０℃～８０℃である。
　反応時間は、縮合反応が０．１時間～２４時間、好ましくは１時間～１２時間であり、その後の酸溶液中での反応が０．５～１０時間である。
一般合成法９
［Ｉ法］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000184
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000185
（式中、Ｒ５０はアルキルであり、ｔは０～３の整数であり、Ｘ３はハロゲン等の脱離基であり、ＭはＬｉ、ＭｇＣｌまたはＭｇＢｒ等であり、Ｘ１およびＸ２は上記［Ａ法］と同意義であり、その他の記号は、上記（１）と同意義である。）
［工程Ｉ－１］
　化合物ｆ３に、塩基性の水溶液を反応させることにより、化合物ｉ１を得ることができる。
　反応温度は、０℃～７０℃、好ましくは０℃～５０℃である。
　反応時間は、０．５時間～１２時間、好ましくは１時間～６時間である。
　塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が使用可能である。
　反応溶媒としては、メタノール、エタノール、水、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
［工程Ｉ－２］
　化合物ｉ１に、縮合剤の存在下、ｉ２を反応させることで化合物ｉ３を得ることができる。
　縮合剤としては、ジシクロへキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド－Ｎ－ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＥＤＣ、ＨＡＴＵ等が挙げられ、化合物ｉ２に対して１～５モル当量用いることができる。
　塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、パラジメチルアミノピリジンなどが挙げられる。
　反応温度は、－２０℃～８０℃、好ましくは１０℃～７０℃である。
　反応時間は、０．１時間～２４時間、好ましくは１時間～１２時間である。
　反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ＤＭＦ等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
［工程Ｉ－３］
　化合物ｉ３に有機金属試薬を反応させることで化合物ｉ４を得ることができる。
有機金属試薬としては、Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬、有機リチウム試薬等が挙げられ、化合物ｉ３に対して１～１０モル当量用いることができる。
　反応温度は、－４０℃～６０℃、好ましくは－２０℃～４０℃である。
　反応時間は、０．５～２４時間、好ましくは１時間～１２時間である。
　反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
［工程Ｉ－４］
　化合物ｉ４に、ルテニウム触媒存在下、ぎ酸とアミンを反応させることにより、化合物ｉ５を得ることができる。
　ルテニウム触媒としては、［（Ｒ，Ｒ）－Ｎ－（２－アミノ－１，２－ジフェニルエチル）－ｐ－トルエンスルホンアミド］クロロ（ｐ－シメン）ルテニウム、［（Ｓ，Ｓ）－Ｎ－（２－アミノ－１，２－ジフェニルエチル）－ｐ－トルエンスルホンアミド］クロロ（ｐ－シメン）ルテニウム等が挙げられ、化合物ｉ４に対して０．０５～１モル当量用いることができる。
　アミンとしては、トリエチルアミン等が挙げられ、化合物ｉ４に対して１～５モル当量用いることができる。
　反応温度は、－１０℃～８０℃、好ましくは１０℃～６０℃である。
　反応時間は、０．５時間～２４時間、好ましくは１～１２時間である。
　反応溶媒としては、アセトニトリル等を用いることができる。
［工程Ｉ－５］
　金属触媒および塩基存在下、必要に応じてテトラブチルアンモニウブロミドなどを添加し、化合物ｉ５とｆ５を反応させることにより、化合物ｉ６を得ることができる。
　金属触媒としては、酢酸パラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物、ビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウムなどが挙げられ、化合物ｉ５に対して、０．００１～０．５モル当量用いることができる。
　塩基としては、ジシクロヘキシルアミン、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等が挙げられ、化合物ｉ５に対して、１～１０モル当量用いることができる。
　反応温度は、２０℃～溶媒の還流温度、場合によってはマイクロウェーブ照射下の温度で行う。
　反応時間は、０．１～４８時間、好ましくは０．５時間～１２時間である。
　反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、トルエン、ＤＭＦ、ジオキサン、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
［工程Ｉ－６］
　化合物ｉ６に、金属触媒存在下、水素ガスを反応させることにより、化合物ｉ７を得ることができる。
　金属触媒としては、パラジウム－炭素、酸化白金、ロジウム－酸化アルミニウム、クロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）等が挙げられ、化合物ｉ６に対して、０．０１～１００重量パーセント用いることができる。
　水素気圧は、１～５０気圧が挙げられる。なお、水素源として、シクロへキセン、１，４－シクロヘキサジエン、ギ酸、ギ酸アンモニウム等も用いることができる。
　反応温度は、０℃～溶媒の還流温度、好ましくは２０℃～４０℃である。
　反応時間は、０．５～７２時間、好ましくは１～１２時間である。
　反応溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン、酢酸エチル、酢酸、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
［工程Ｉ－７］
　化合物ｉ７に、ヒドラジン１水和物などを反応させることにより、化合物ｉ８を得ることができる。
　反応温度は、０℃～１００℃、好ましくは２０℃～８０℃である。
　反応時間は、０．５時間～２４時間、好ましくは１～１２時間である。
　反応溶媒としては、エタノール等を用いることができる。
［工程Ｉ－８］
　化合物ｉ８に、トリフルオロ酢酸無水物を反応させることにより、化合物ｉ９を得ることができる。
　反応温度は、－１０℃～８０℃、好ましくは０℃～４０℃である。
　反応時間は、０．５時間～２４時間、好ましくは１～１２時間である。
　反応溶媒としては、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
［工程Ｉ－９］
　化合物ｉ９に、トリフェニルホスフィン、および光延試薬を作用させることにより、化合物ｉ１０を得ることができる。
　光延試薬としては、ＤＥＡＤ、ＤＩＡＤ等が挙げられ、化合物ｉ９に対して１～５モル当量用いることができる。
　反応温度は、０℃～６０℃、好ましくは１０℃～４０℃である。
　反応時間は、０．１時間～１２時間、好ましくは０．２時間～６時間である。
　反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチル、トルエン、アセトニトリル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
［工程Ｉ－１０］
　化合物ｉ１０に、塩基を反応させることにより、化合物ｉ１１を得ることができる。
　反応温度は、０℃～８０℃、好ましくは1０℃～６０℃である。
　反応時間は、０．５時間～１２時間、好ましくは１時間～１０時間である。
　塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が使用可能である。
　反応溶媒としては、メタノール、エタノール、水、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
［工程Ｉ－１１］
　化合物ｉ１１に、塩基の存在下、化合物ｆ１２を作用させることで化合物ｉ１２を得ることができる。
　反応温度は、０℃～溶媒の還流温度である。
　反応時間は、０．５時間～１２時間、好ましくは１時間～６時間である。
　塩基としては、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等が使用可能である。
　反応溶媒としては、メタノール、エタノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
　本発明に係る化合物は、ＧＬＰ－１受容体アゴニスト活性を有するため、ＧＬＰ－１受容体が関与する疾患の治療剤及び／又は予防剤として有用である。
　本発明において「治療剤及び／又は予防剤」という場合、症状改善剤も包含する。
　ＧＬＰ－１受容体が関与する疾患としては、インスリン非依存性糖尿病（２型糖尿病）、高血糖症、耐糖能異常症、インスリン依存性糖尿病（１型糖尿病）、糖尿病性合併症、肥満症、高血圧症、脂質異常症、動脈硬化症、心筋梗塞、冠状動脈性心疾患、脳梗塞、非アルコール性脂肪性肝炎、パーキンソン病、または認知症等が挙げられる。
　本発明において、「糖尿病」とは、体内の適正な血糖値の維持ができなくなることで、グルコースの産生および利用における代謝に異常をきたす疾患または状態を意味し、インスリン依存性糖尿病（１型糖尿病）、インスリン非依存性糖尿病（２型糖尿病）を包含する。
　「高血糖症」とは、空腹時またグルコース投与後での血漿ブドウ糖レベルが正常値（例えば、ヒトでは空腹時で８０～１１０ｍｇ／ｄＬ）より高い状態を指し、糖尿病の代表的症状の１つでもある。
　「耐糖能異常症」には、インスリン抵抗性耐糖能異常症およびインスリン分泌不全が含まれる。
　「糖尿病性合併症」は、糖尿病または高血糖症に起因する合併症を意味し、急性合併症および慢性合併症のいずれでもよい。「急性合併症」としては、例えば、ケトアシドーシス、感染症（例えば、皮膚感染、軟部組織感染、胆道系感染、呼吸系感染、尿路感染）が挙げられ、「慢性合併症」としては、例えば、細小血管症（例えば、腎症、網膜症）、神経障害（例えば、感覚神経障害、運動神経障害、自律神経障害）、足壊症が挙げられる。主要な糖尿病合併症としては、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害が挙げられる。「冠状動脈性心疾患」には、心筋梗塞、狭心症などが含包される。　
　「認知症」としては、例えば、アルツハイマー病、血管性認知症、糖尿病性認知症が挙げられる。
　本発明化合物は、ＧＬＰ－１受容体アゴニスト活性のみならず、医薬としての有用性を備えており、下記いずれか、あるいは全ての優れた特徴を有している。
ａ）ＣＹＰ酵素（例えば、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ３Ａ４等）に対する阻害作用が弱い。
ｂ）高いバイオアベイラビリティー、適度なクリアランス等良好な薬物動態を示す。
ｃ）代謝安定性が高い。
ｄ）ＣＹＰ酵素（例えば、ＣＹＰ３Ａ４）に対し、本明細書に記載する測定条件の濃度範囲内で不可逆的阻害作用を示さない。
ｅ）変異原性を有さない。
ｆ）心血管系のリスクが低い。
ｇ）血液毒性のリスクが低い。
ｈ）高い溶解性を示す。
　本発明の医薬組成物は、経口的、非経口的のいずれの方法でも投与することができる。非経口投与の方法としては、経皮、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、経粘膜、吸入、経鼻、点眼、点耳、膣内投与等が挙げられる。
　経口投与の場合は常法に従って、内用固形製剤（例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、フィルム剤等）、内用液剤（例えば、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、シロップ剤、リモナーデ剤、酒精剤、芳香水剤、エキス剤、煎剤、チンキ剤等）等の通常用いられるいずれの剤型に調製して投与すればよい。錠剤は、糖衣錠、フィルムコーティング錠、腸溶性コーティング錠、徐放錠、トローチ錠、舌下錠、バッカル錠、チュアブル錠または口腔内崩壊錠であってもよく、散剤および顆粒剤はドライシロップであってもよく、カプセル剤は、ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤または徐放性カプセル剤であってもよい。
　非経口投与の場合は、注射剤、点滴剤、外用剤（例えば、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、エアゾール剤、吸入剤、ローション剤、注入剤、塗布剤、含嗽剤、浣腸剤、軟膏剤、硬膏剤、ゼリー剤、クリーム剤、貼付剤、パップ剤、外用散剤、坐剤等）等の通常用いられるいずれの剤型でも好適に投与することができる。注射剤は、Ｏ／Ｗ、Ｗ／Ｏ、Ｏ／Ｗ／Ｏ、Ｗ／Ｏ／Ｗ型等のエマルジョンであってもよい。
　本発明化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等の各種医薬用添加剤を必要に応じて混合し、医薬組成物とすることができる。さらに、該医薬組成物は、本発明化合物の有効量、剤型および／または各種医薬用添加剤を適宜変更することにより、小児用、高齢者用、重症患者用または手術用の医薬組成物とすることもできる。小児用医薬組成物は、１２歳または１５歳未満の患者に投与するのが好ましい。また、小児用医薬組成物は、出生後２７日未満、出生後２８日～２３か月、２歳～１１歳または１２歳～１７歳もしくは１８歳の患者に投与されうる。高齢者用医薬組成物は、６５歳以上の患者に投与するのが好ましい。
　本発明の医薬組成物の投与量は、患者の年齢、体重、疾病の種類や程度、投与経路等を考慮した上で設定することが望ましいが、経口投与する場合、通常０．０５～１００ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．１～１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。非経口投与の場合には投与経路により大きく異なるが、通常０．００５～１０ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．０１～１ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。これを１日１回～数回に分けて投与すれば良い。
　本発明化合物は、該化合物の作用の増強または該化合物の投与量の低減等を目的として、併用薬剤と組み合わせて用いることができる。この際、本発明化合物と併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。
　併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１～１００重量部用いればよい。
　本発明の医薬組成物は、他の抗肥満薬（抗肥満作用を有する化合物を含有する医薬組成物、肥満症や肥満症における体重管理等に用いることのできる薬剤）と組み合わせて用いることもできる。例えば、抗肥満作用を有する化合物を含有する医薬組成物を、本発明化合物と併用することにより、肥満症の予防および／または治療や肥満症における体重管理等に用いることができる。また、本発明化合物を含有する医薬組成物を、抗肥満作用を有する化合物を含有する医薬組成物と併用することにより、肥満症の予防および／または治療や肥満症における体重管理等に用いることができる。また、本発明の医薬組成物の投与療法は、食事療法、薬物療法、運動等と組み合わせて用いることもできる。
　以下に実施例および参考例、ならびに試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
　また、本明細書中で用いる略語は以下の意味を表す。
ＣＨＣｌ３：クロロホルム
ＣＤＣｌ3：重水素化クロロホルム
ＭｅＯＨ：メタノール
ＤＭＳＯ－ｄ６：重水素化ジメチルスルホキシド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＭＡ：ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＮＭＰ：Ｎ－メチルピロリドン
Ｎｓ：２－ニトロベンゼンスルホニル
ＨＯＡｔ：１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール
ＨＯＢｔ：１－ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＥＤＣ：１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＨＡＴＵ：ヘキサフルオロリン酸２－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウム
ＤＩＢＡＬ：水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＡＤ：アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＥＡＤ：アゾジカルボン酸ジエチル
ＢＢｒ３：三臭化ホウ素
ＡｌＣｌ３：塩化アルミニウム
ＢＦ３

（Ｅｔ２Ｏ）：三ふっ化ほう素ジエチルエーテル錯体
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ＳＦＣ：超臨界流体クロマトグラフィー
ＯＤＳ：オクタデシルシリル
（化合物の同定方法）
　各実施例で得られたＮＭＲ分析は４００ＭＨｚで行い、ＤＭＳＯ－ｄ６またはＣＤＣｌ３を用いて測定した。また、ＮＭＲデータを示す場合は、測定した全てのピークを記載していない場合が存在する。
　明細書中にＲＴとあるのは、ＬＣ／ＭＳ：液体クロマトグラフィー／質量分析でのリテンションタイムを表し、以下の条件で測定した。
　なお、明細書中、［Ｍ＋Ｈ］および［Ｍ－Ｈ］との記載は、質量分析で観測された値を示す。
（測定条件１)
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ　ＵＰＬＣ　ＢＥＨ　Ｃ１８　（１．７μｍ　ｉ．ｄ．２．１ｘ５０ｍｍ）（Ｗａｔｅｒｓ）
流速：０．８ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジエント：３．５分間で５％－１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行った後、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
（測定条件２)
カラム：Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ　ＸＲ－ＯＤＳ　（２．２μｍ、ｉ．ｄ．３．０ｘ５０ｍｍ）　（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）
流速：１．６　ｍＬ／分；ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ；
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３分間で１０％－１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
（測定条件３)
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ　ＵＰＬＣ　ＢＥＨ　Ｃ１８　（１．７μｍ　ｉ．ｄ．２．１ｘ５０ｍｍ）（Ｗａｔｅｒｓ）
流速：０．８　ｍＬ／分；ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ；
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３．５分間で５％－１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
（測定条件４)
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ　ＵＰＬＣ　ＢＥＨ　Ｃ１８　（１．７μｍ　ｉ．ｄ．２．１ｘ５０ｍｍ）（Ｗａｔｅｒｓ）
流速：０．８ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は１０ｍＭ炭酸アンモニウム含有水溶液、［Ｂ］はアセトニトリル
グラジエント：３．５分間で５％－１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行った後、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
（測定条件５)
カラム：Ｌ－ｃｏｌｕｍｎ２　ＯＤＳ（３μｍ　ｉ．ｄ．３ｘ５０ｍｍ）（化学物質評価研究機構）
流速：１．５ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２２０ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．０５％トリフルオロ酢酸含有水溶液、［Ｂ］は０．０５％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３．５分間で５％－９５％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、２分間、９５％溶媒［Ｂ］を維持した。
実施例１　化合物Ｉ－０２３の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000186
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000187
工程１　化合物２の合成
　化合物１（５００ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７７６ｍＬ、５．６０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、反応液に２－ニトロベンゼンスルホニルクロリド（４３４ｍｇ、１.９６ｍｍｏｌ）を加えて、室温で７５分間攪拌した。反応液に水およびジクロロメタンに反応液を加えて、ジクロロメタンで抽出した。有機層を２ｍｏｌ／Ｌ－塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、化合物２（６２３ｍｇ、収率７４％）を得た。さらに、分液後の水層に生じた残渣を濾取、乾燥し、化合物２（１７８ｍｇ、収率２１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ： 2.87 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.44 (2H, q, J = 6.6 Hz), 5.32-5.37 (1H, m), 7.17 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.38 (1H, s), 7.54 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.69-7.76 (2H, m), 7.83 (1H, d, J = 7.4 Hz), 8.03 (1H, dd, J = 7.4 Hz, 1.5 Hz). 
［Ｍ－Ｈ］＝４５０．９８、測定条件１：保持時間２．３４分
工程２　化合物３の合成
　化合物２（４２７ｍｇ、０．９４２ｍｍｏｌ）を、酢酸（４ｍＬ）に溶解させ、室温でパラホルムアルデヒド（１４１ｍｇ、４．７１ｍｍｏｌ）および濃硫酸（２ｍＬ）を加えた。反応液を氷冷し、濃硫酸（２ｍＬ）を追加して、６０℃で５時間攪拌した。氷冷した２ｍｏｌ／Ｌ－水酸化ナトリウム水溶液に反応液をゆっくり滴下し、酢酸エチルで抽出した。有機層を２ｍｏｌ／Ｌ－水酸化ナトリウム水溶液および水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製し、化合物３を、化合物４および化合物２との混合物として得た（４３１ｍｇ、８０重量％、収率７９％、化合物３：４：２＝１：０．０５：０．２）。
［Ｍ＋Ｈ］＝４６５．１０、測定条件１：保持時間２．５３分
工程３　化合物５の合成
　化合物３（４３０ｍｇ、０．９２４ｍｍｏｌ）と、４、４、４’、４’、５、５、５’、５’－オクタメチル－２、２’－ビス（１、３、２－ジオキサボロラン）（３５２ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を１、４－ジオキサン（８ｍＬ）に溶解させ、反応液に酢酸カリウム（４５４ｍｇ、４．６２ｍｍｏｌ）および、（１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（II）ジクロロメタン付加物（７５ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）を加えて、窒素気流下、１００℃で９時間攪拌した。反応液を氷冷し、水（４ｍL）および３０％過酸化水素水（０．９４４ｍＬ、９．２４ｍｍｏｌ）を加え、室温で一昼夜静置した。水および酢酸エチルに反応液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液および水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製し、化合物５を、化合物６との混合物として得た（３１２ｍｇ、６８重量％、収率５７％、化合物５：化合物６＝１：０．５）。
［Ｍ＋Ｈ］＝４０３．１９、測定条件１：保持時間２．１０分
工程４　化合物７の合成
　化合物５（１６０ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２５９ｍｇ、０．７９５ｍｍｏｌ）および１－（ブロモメチル）－４－クロロ－２－フルオロベンゼン（０．０６５ｍＬ、０．４７７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．６ｍＬ）に溶解させ、室温で９０分間撹拌した。反応液を氷冷し、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製し、化合物７を化合物６との混合物として得た（１３８ｍｇ、７４重量％、収率４７％）。
1H-NMR (CDCl3) δ： 2.89-2.93 (2H, m), 3.64 (2H, t, J = 5.8 Hz), 4.55 (2H, s), 5.15 (2H, s), 6.78 (1H, s), 7.13 (1H, dd, J = 9.7 Hz, 1.5 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.35 (1H, s), 7.49 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.64-7.66 (1H, m), 7.70-7.74 (2H, m), 8.07-8.09 (1H, m).
［Ｍ＋Ｈ］＝５４５．０７、測定条件１：保持時間２．８８分
工程５　化合物８の合成
　化合物７（１３５ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させ、炭酸セシウム（２４２ｍｇ、０．７４３ｍｍｏｌ）およびドデカン－1－チオ―ル（０．１７７ｍＬ、０．７４３ｍｍｏｌ）を加えて室温で１．５時間攪拌した。反応液にドデカン－1－チオ―ル（０．０８７ｍＬ）を追加して、一昼夜静置した。反応液を水および酢酸エチルに加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を２ｍｏｌ／Ｌ－炭酸ナトリウム水溶液および水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル、次いで酢酸エチル－メタノール）により精製し、化合物８を化合物９との混合物として得た（３５ｍｇ、７８重量％、収率３１％、化合物８：化合物９＝１：０．５）。
1H-NMR (CDCl3) δ： 2.75 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.13 (2H, t, J = 5.8 Hz), 4.01 (2H, s), 5.14 (2H, s), 6.69 (1H, s), 7.12 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.18 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.32 (1H, s), 7.51 (1H, t, J = 8.3 Hz).
［Ｍ＋Ｈ］＝３６０．１９、測定条件１：保持時間１．９１分
工程６　化合物１１の合成
　化合物８（３５ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）および化合物１０（２９ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１．０ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（２７ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）を加えて６０℃で２時間攪拌した。反応液を水および酢酸エチルに加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製し、化合物１１を化合物１２との混合物として得た（５０ｍｇ、７３重量％、収率６１％、化合物１１：化合物１２＝１：０．５）。
［Ｍ＋Ｈ］＝６１８．２７、測定条件１：保持時間２．４３分
工程７　化合物Ｉ－０２３の合成
　化合物１１（４９ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）およびメタノール（０．５ｍＬ）に溶解させ、２ｍｏｌ／Ｌ－水酸化ナトリウム水溶液（０．１５９ｍＬ、０．３１７ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で９０分間撹拌した。氷冷した２ｍｏｌ／Ｌ－塩酸水溶液（０．１５９ｍＬ、０．３１７ｍｍｏｌ）および水を反応液に加えた。反応液を濾過し、水で洗浄した。得られた残渣を、ＯＤＳカラムによる逆相クロマトグラフィー（水－アセトニトリル）により精製し、化合物Ｉ－０２３（１１．６ｍｇ、収率２４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ： 2.36-2.45 (1H, m), 2.65-2.71 (1H, m), 2.87(4H, br-s), 3.70 (2H, s), 4.14-4.22 (2H, m), 4.33-4.38 (1H, m), 4.58-4.75 (3H, m), 5.09 (2H, s), 5.16-5.21 (1H, m), 6.66 (1H, s), 7.10 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.17 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.34 (1H, s), 7.48 (1H, t, J = 8.3 Hz), 7.82 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.06 (1H, d, J = 8.5), 8.21 (1H, s).
［Ｍ＋Ｈ］＝６０４、測定条件１：保持時間２．１８分
実施例２　化合物Ｉ－０２７の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000188
工程１　化合物１４の合成
　化合物１３（ＷＯ２０１２０３３１９５Ａ）（２７５ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．５ｍＬ）に溶解させ、反応液に炭酸セシウム（９８４ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）および１－（ブロモメチル）－４－クロロ－２－フルオロベンゼン（０．２０４ｍＬ、１．５１ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２時間撹拌した。反応液を氷冷し、水を加え、固体を濾取した。得られた残渣を水およびジイソプロピルエーテルで洗浄した後、乾燥して、化合物１４（１７６ｍｇ、収率４２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ： 2.95 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.83-3.92 (2H, m), 4.77 (0.6H, s), 4.82 (1.4H, s), 5.19 (2H, s), 6.81-6.84 (1H, m), 7.16-7.23 (2H, m), 7.41-7.47 (1H, m), 7.65-7.69 (1H, m), 10.44 (1H, s).
［Ｍ＋Ｈ］＝４１６．１９、測定条件２：保持時間２．５５分
工程２　化合物１６の合成
　化合物１４（６６ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解させ、三フッ化Ｎ、Ｎ－ジエチルアミノ硫黄（０．１１７ｍＬ、０．７９４ｍｍｏｌ）を氷冷下で加えて室温まで昇温し、反応液を1時間攪拌した。その後、反応液に三フッ化Ｎ、Ｎ－ジエチルアミノ硫黄（０．１１７ｍＬ、０．７９４ｍｍｏｌ）を追加し、室温で1時間攪拌した。再度、三フッ化Ｎ、Ｎ－ジエチルアミノ硫黄（０．１１７ｍＬ、０．７９４ｍｍｏｌ）を加えて、室温で一昼夜静置した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルに加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣（化合物１５）をテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）およびメタノール（０．５ｍＬ）に溶解し、２ｍｏｌ／Ｌ－水酸化ナトリウム水溶液（０．３１８ｍＬ、０．６３６ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で５０分間撹拌した。水および酢酸エチルに反応液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をアミノカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル、次いで酢酸エチルーメタノール）により精製し、化合物１６（１９．７ｍｇ、２工程収率３６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ： 2.76 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.13 (2H, t, J = 5.6 Hz),  4.00 (2H, s), 5.10 (2H, s), 6.63 (1H, s), 6.92 (1H, t, J = 55.7Hz), 7.10-7.20 (2H, m), 7.30 (1H, s), 7.42 (1H, t, J = 8.0 Hz). 
工程３　化合物１８の合成
　化合物１６（１９ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）および化合物１７（１６ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（０．７ｍＬ）に溶解させ、反応液に炭酸カリウム（１５ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）を加えて７０℃で２時間攪拌した。反応液を氷冷し、固体を濾取した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製し、化合物１８（２３.１ｍｇ、収率６９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ： 2.36-2.45 (1H, m), 2.64-2.73 (1H, m), 2.86 (4H, br-s), 3.67 (2H, s), 3.95 (3H, s), 4.11-4.19 (2H, m), 4.33-4.38 (1H, m), 4.57-4.65 (1H, m), 4.68-4.71 (2H, m), 5.05 (2H, s), 5.15-5.23 (1H, m), 6.59 (1H, s), 6.90 (1H, t, J = 55.7Hz), 7.09-7.19 (2H, m), 7.32 (1H, s), 7.38 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.78 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.99 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.14 (1H, s).
［Ｍ＋Ｈ］＝６００．３０、測定条件１：保持時間２．２５分
工程４　化合物Ｉ－０２７の合成
　化合物１８（２２ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（０．３ｍＬ）およびメタノール（０．３ｍＬ）に溶解させ、反応液に２ｍｏｌ／Ｌ－水酸化ナトリウム水溶液（０．０７３ｍＬ、０．１４７ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で９０分間撹拌した。氷冷した２ｍｏｌ／Ｌ－塩酸水溶液（０．０７３ｍＬ、０．１４７ｍｍｏｌ）および水を反応液に加えた。反応液を濾過し、残渣を水で洗浄した。得られた残渣を乾燥して、化合物Ｉ－０２７（１５．９ｍｇ、収率７４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ： 2.37-2.46 (1H, m), 2.65-2.74 (1H, m), 2.88 (4H, br-s), 3.69 (2H, s), 4.17 (2H, s), 4.34-4.40 (1H, m), 4.58-4.77 (3H, m), 5.05 (2H, s), 5.16-5.23 (1H, m), 6.60 (1H, s), 6.90 (1H, t, J = 55.7Hz), 7.10-7.18 (2H, m), 7.33 (1H, s), 7.38 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.83 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.05 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.21 (1H, s).
［Ｍ＋Ｈ］＝５８６、測定条件１：保持時間２．０３分
実施例３　化合物Ｉ－０３１の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000189
工程１　化合物２０の合成
　化合物１９（３５０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（７８９ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）および４－クロロ－２－フルオロベンジルブロミド（１６４μＬ、１．２１ｍｍｏｌ）を加えた後、反応液を室温で２時間攪拌した。さらに反応液に４－クロロ－２－フルオロベンジルブロミド（２３μＬ、０．１３８ｍｍｏｌ）を加え、再び室温で１時間攪拌した。反応液に水を加え、生じた固体をろ取することにより、化合物２０（０．５３ｇ、収率１００％）を得た。
［Ｍ＋Ｈ］＝４３２、測定条件１保持時間２．３３分
工程２　化合物２１の合成
　化合物２０（１００ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ヨウ化銅（４８．５ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）、およびジフルオロ（フルオロスルホニル）酢酸メチル（１４６μＬ、１．１６ｍｍｏｌ）を順に加えた後、減圧脱気し、窒素で置換した。反応液を窒素雰囲気下、１００℃で５時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。
　有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製することにより、化合物２１（２７ｍｇ、収率３１％）を得た。
［Ｍ＋Ｈ］＝３７４、測定条件１：保持時間２．３０分
工程３　化合物Ｉ－０３１の合成
　化合物２１（２７ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（４．１ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）を氷冷下で加え、氷冷下で１０分間撹拌した。次に反応液に化合物２２（３０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間半攪拌した後、水素化ナトリウム（２．０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を加え、再び室温で１時間攪拌した。反応液にメタノール（０．５ｍＬ）、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（７２μＬ）を加えた後、室温で２時間攪拌した。反応液に水を加えた後、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸をｐＨ４程度になるまで加えた。生じた固体をろ取して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール）により精製することにより、化合物Ｉ－０３１（２０ｍｇ、収率４５％）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ： 2.34-2.43 (1H, m), 2.68-2.76 (1H, m), 3.05 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.78 (2H, t, J = 7.8 Hz), 4.31 (1H, dt, J = 11.2, 4.4 Hz), 4.47 (1H, q, J = 7.1 Hz), 4.63 (1H, dd, J = 15.0, 3.1 Hz), 4.78 (1H, dd, J = 15.0, 6.5 Hz), 5.13-5.17 (2H, m), 5.28 (1H, d, J = 16.4 Hz), 5.36 (2H, s), 7.37 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.51-7.58 (2H, m), 7.67 (1H, s), 7.79 (1H, s), 7.99 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.12 (1H, d, J = 8.3 Hz).
［Ｍ＋Ｈ］＝６１９、測定条件１：保持時間２．３５分
実施例４　化合物Ｉ－００６の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000190
工程１　化合物２４の合成
　化合物２３（１００ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）および（４－クロロ－２－フルオロフェニル）メタノール（９４．０ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１.５ｍＬ）に溶解させ、反応液にｔｅｒｔ－ブトキシカリウム（８７ｍｇ、０．７８０ｍｍｏｌ）を氷冷下で加えて、室温で３０分間攪拌した。水を反応液に加えた。反応液をろ過し、残渣を水で洗浄した後、乾燥した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製し、化合物２４（１２１ｍｇ、収率８１．５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ： 2.33 (3H, s), 5.57 (2H, s), 7.13-7.16 (2H, m), 7.43-7.46 (1H, m), 7.49-7.53 (2H, m), 7.75 (1H, s), 8.01 (1H, d, J = 1.5 Hz). 
［Ｍ＋Ｈ］＝３８０．１５、測定条件３：保持時間３．１０分
工程２　化合物２５の合成
　化合物２４（１１３ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）、１－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）－１－メトキシエテン（１６８ｍｇ、０．８９１ｍｍｏｌ）、フッ化亜鉛（９２ｍｇ、０．８９１ｍｍｏｌ）およびビス－ｔｅｒｔ－トリブチルホスフィンパラジウム（１５．２ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３．４ｍＬ）に溶解させ、封管状態、マイクロウェーブ照射下、１３０℃で３時間攪拌した。室温に戻した後、水および酢酸エチルを反応液に加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製し、残渣（３２．３ｍｇ）を得た。得られた残渣をテトラヒドロフラン（０．３１ｍＬ）およびメタノール（０．３１ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．２５０ｍｌ、０．２５０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。１０％クエン酸水溶液を反応液に加えた。反応液をろ過し、残渣を水で洗浄した後、乾燥して残渣（２７．３ｍｇ）を得た。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製し、化合物２５（２３．８ｍｇ、２段階収率２３．０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ： 2.34 (3H, s), 3.83 (2H, s), 5.58 (2H, s), 5.58 (2H, s), 7.12-7.15 (2H, m), 7.29-7.32 (1H, dd, J = 8.0, 1.5 Hz), 7.52 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.64 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.76 (1H, d, J = 10.3 Hz). 
［Ｍ＋Ｈ］＝３６０．２０、測定条件３：保持時間２．４８分
工程３　化合物２７の合成
　化合物２５（２３．５ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）と化合物２６（１５．４ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．３５ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（０．０９１ｍｌ、０．０６５ｍｍｏｌ）および１－（ビス（ジメチルアミノメチレン）－１H－１、２、３－トリアゾロ（４、５－ｂ）ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート（２４．８ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に水を加えた。反応液をろ過し、残渣を水で洗浄した後、乾燥して残渣（３０ｍｇ）が得られた。得らえた残渣（３０ｍｇ）を酢酸（０．３０ｍｌ）に溶解させ、６０℃で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製し、化合物２７（２１ｍｇ、２段階収率５６．９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ： 2.28-2.35 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.56-2.63 (1H, m), 3.94 (3H, s), 4.24-4.40 (3H, m), 4.57-4.70 (3H, m), 5.05-5.08 (1H, m), 5.55 (2H, s), 7.10-7.15 (2H, m), 7.26-7.29 (1H, m), 7.49 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.60 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.68 (1H, s), 7.76 (1H, s), 7.80 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.99 (1H, dd, J = 8.6, 1.3 Hz), 8.08 (1H, s).
［Ｍ＋Ｈ］＝５６０．１０、測定条件３：保持時間２．５６分
工程４　化合物Ｉ－００６の合成
　化合物２７（２０．８ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（０．１６ｍＬ）およびメタノール（０．１６ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、１ｍｏｌ／Ｌ－水酸化ナトリウム水溶液（０．１１ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２時間撹拌した。室温に戻した後、１０％クエン酸水溶液を反応液に加えた。反応液をろ過し、残渣を水で洗浄した後、乾燥して、化合物Ｉ－００６（１８．０ｍｇ、収率８８．８％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ： 2.23 (3H, s), 2.23-2.36 (1H, m), 2.50-2.63 (1H, m), 4.31-4.36 (1H, m), 4.41-4.47 (1H, m), 4.51-4.60 (3H, m), 4.64-4.70 (1H, m), 4.87-4.93 (1H, m), 5.52 (2H, s), 7.32 (1H, dd, J = 8.3, 1.5 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 8.3, 1.5 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 10.0, 1.5 Hz), 7.64 (2H, t, 8.3 Hz), 7.66 (1H, s), 7.75-7.81 (2H, m), 8.05 (1H, s), 8.23 (1H, s)
［Ｍ＋Ｈ］＝５４６、測定条件３：保持時間２．２７分
実施例５　化合物Ｉ－０３５の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000191
工程１　化合物２９の合成
　化合物２８（ＷＯ２０１９２００１２０Ａ）（１．９０ｇ、１０．７２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１９ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸無水物（２．２７ｍＬ、１６．０８ｍｍｏｌ）を加えて、室温で３時間１５分間攪拌した。トリフルオロ酢酸無水物（０．２３ｍＬ、１．６１ｍｍｏｌ）を加えて、室温で７５分間攪拌した。反応液に水を加えてジクロロメタンで抽出した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）で精製することにより、化合物２９（２．２５ｇ、収率７４％）を得た。
［Ｍ＋Ｈ］＝２７４．２、測定条件１：保持時間２．２８分
1H-NMR (CDCl3) δ： 1.53 (2.4H, d, J = 6.8 Hz), 1.61 (0.6H, d, J = 6.7 Hz), 2.74-2.82 (1H, m), 2.91-3.00 (1H, m), 3.26 (0.2H, td, J = 12.5, 4.4 Hz), 3.56 (0.8H, td, J = 12.5, 4.3 Hz), 3.79 (2.4H, s), 3.80 (0.6H, s), 4.04 (0.8H, d, J = 12.8 Hz), 4.59 (0.2H, dd, J = 12.8, 5.6 Hz), 5.10 (0.2H, q, J = 6.8 Hz), 5.53 (0.8H, q, J = 6.8 Hz), 6.62 (0.2H, d, J = 2.5 Hz), 6.66 (0.8H, d, J = 2.5 Hz), 6.75-6.80 (1H, m), 7.03-7.07 (1H, m).
工程２　化合物３０の合成
　化合物２９（１．９５ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１９ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸銀（１．７４ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）およびヨウ素（１．９９ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１時間攪拌した。不溶物をろ過により取り除き、ろ液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）で精製することにより、化合物３０（２．００ｇ、収率７０％）を得た。
［Ｍ＋Ｈ］＝４００．２、測定条件１：保持時間２．５５分
1H-NMR (CDCl3) δ： 1.53 (2.4H, d, J = 6.8 Hz), 1.61 (0.6H, d, J = 6.8 Hz), 2.71-2.79 (1H, m), 2.89-2.97 (1H, m), 3.23 (0.2H, td, J = 12.7, 4.5 Hz), 3.50-3.57 (0.8H, m), 3.86 (2.4H, s), 3.88 (0.6H, s), 4.01-4.05 (0.8H, m), 4.59 (0.2H, dd, J = 13.3, 5.3 Hz), 5.08 (0.2H, q, J = 6.5 Hz), 5.52 (0.8H, q, J = 6.8 Hz), 6.51 (0.2H, s), 6.55 (0.8H, s), 7.55 (0.8H, s), 7.57 (0.2H, s).
工程３　化合物３１の合成
化合物３０（１．９９ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）をＮ、Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解させ、ジフルオロ（フルオロスルホニル）酢酸メチル（３．１５ｍＬ、２４．９３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１．１４ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）を順に加えた後、減圧脱気し、窒素で置換した。窒素雰囲気下、１００℃で３時間攪拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）で精製することにより、化合物３１（１．５６ｇ、収率９４％）を得た。
［Ｍ＋Ｈ］＝３４２．２、測定条件１：保持時間２．５１分
1H-NMR (CDCl3) δ： 1.56 (2.4H, d, J = 6.9 Hz), 1.64 (0.6H, d, J = 6.8 Hz), 2.77-2.86 (1H, m), 2.92-3.02 (1H, m), 3.26 (0.2H, td, J = 12.3, 5.2 Hz), 3.52-3.60 (0.8H, m), 3.89 (2.4H, s), 3.90 (0.6H, s), 4.02-4.13 (0.8H, m), 4.65 (0.2H, dd, J = 13.0, 5.6 Hz), 5.14 (0.2H, q, J = 6.8 Hz), 5.59 (0.8H, q, J = 6.9 Hz), 6.69 (0.2H, s), 6.74 (0.8H, s), 7.33 (0.8H, s), 7.35 (0.2H, s).
工程４　化合物３２の合成
　化合物３１（１．５５ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７．８ｍＬ）に溶解させ、氷冷下、１ｍｏｌ／Ｌ三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液（１３．２ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で２時間３０分間攪拌した。氷冷下、メタノール（７．８ｍＬ）を加えた後、水を加え、ジクロロメタンで抽出した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）で精製することにより、化合物３２（１．２０ｇ、収率７８％）を得た。
［Ｍ－Ｈ］＝３２６．２、測定条件１：保持時間２．１８分
工程５　化合物３３の合成
化合物３２（１１４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（２１２ｍｇ、０．６５１ｍｍｏｌ）および１－（ブロモメチル）－４－クロロ－２－フルオロベンゼン（０．０５１ｍＬ、０．３７７ｍｍｏｌ）にN、N－ジメチルホルムアミド（１．１ｍＬ）を加え、室温で９０分間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）で精製することにより、化合物３３（１４２ｍｇ、収率９２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ： 1.53 (2.4H, d, J = 6.9 Hz), 1.62 (0.6H, d, J = 6.8 Hz), 2.78-2.86 (1H, m), 2.94-3.02 (1H, m), 3.25 (0.2H, td, J = 12.6, 5.2 Hz), 3.51-3.58 (0.8H, m), 4.09 (0.8H, d, J = 15.8 Hz), 4.65 (0.2H, dd, J = 13.7, 5.6 Hz), 5.12-5.21 (2.2H, m), 5.57 (0.8H, q, J = 6.7 Hz), 6.78 (0.2H, s), 6.80 (0.8H, s), 7.14 (1H, dd, J = 9.8, 1.9 Hz), 7.18-7.21 (1H, m), 7.36 (0.8H, s), 7.39 (0.2H, s), 7.47-7.53 (1.0H, m).
工程６　化合物３４の合成
　化合物３３（１４０ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．４ｍＬ）およびメタノール（１．４ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（８２ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で８時間４５分間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を水で洗浄した。溶媒を減圧留去することで、化合物３４（１０４ｍｇ、収率９４％）を粗生成物として得た。
［Ｍ＋Ｈ］＝３７４．３、測定条件１：保持時間２．０３分
1H-NMR (CDCl3) δ： 1.45 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.69 (1H, dt, J = 16.1, 4.6 Hz), 2.77-2.84 (1H, m), 2.96-3.02 (1H, m), 3.26 (1H, dt, J = 12.6, 5.1 Hz), 4.09 (1H, q, J = 6.7 Hz), 5.16 (2H, dd, J = 17.4, 12.7 Hz), 6.80 (1H, s), 7.12 (1H, dd, J = 9.9, 1.9 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 8.2, 1.7 Hz), 7.30 (1H, s), 7.52 (1H, t, J = 8.0 Hz).
工程７　化合物３６の合成
　化合物３４（５１ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（０．５ｍＬ）に溶解させ、化合物３５（４２ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３８ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）を加えて６０℃で６時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）で精製することにより、化合物３６（８０ｍｇ、収率９０％）を得た。
［Ｍ＋Ｈ］＝６３２．５、測定条件１：保持時間２．５０分
1H-NMR (CDCl3) δ： 1.40 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.35-2.44 (1H, m), 2.61-2.72 (2H, m), 2.76-2.81 (1H, m), 2.85-2.93 (1H, m), 3.07-3.13 (1H, m), 3.90 (1H, q, J = 6.7 Hz), 3.95 (3H, s), 4.11-4.35 (3H, m), 4.55-4.77 (3H, m), 5.10-5.22 (3H, m), 6.72 (1H, s), 7.11 (1H, dd, J = 9.8, 2.0 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 8.2, 1.6 Hz), 7.32 (1H, s), 7.51 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.76 (1H, d, J = 8.5 Hz) , 7.98 (1H, dd, J = 8.5, 1.5 Hz), 8.13 (1H, d, J = 0.9 Hz).
工程８　化合物Ｉ－０３５の合成
化合物３６（７９ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（０．８ｍＬ）およびメタノール（０．８ｍＬ）に溶解させ、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．６１ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で８０分間撹拌した。室温下、２ｍｏｌ／Ｌ－塩酸水溶液を加えｐＨ＝４に調整した．ｐＨ調整後反応液に、水を加え、酢酸エチルで抽出した．有機層を水で洗浄した後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール）により精製した。目的物を含むフラクションを濃縮し、固体性残渣とした後、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルに懸濁させ、ろ取することで化合物Ｉ－０３５を得た（５４ｍｇ、収率７２％）。
［Ｍ＋Ｈ］＝６１８．０、測定条件２：保持時間２．０１分
1H-NMR (CDCl3) δ： 1.40 (3H, d, J = 6.7 Hz), 2.36-2.45 (1H, m), 2.63-2.74 (2H, m), 2.78-2.95 (2H, m), 3.09-3.16 (1H, m), 3.92 (1H, q, J = 6.7 Hz), 4.17-4.37 (3H, m), 4.59-4.79 (3H, m), 5.08-5.24 (3H, m), 6.72 (1H, s), 7.10 (1H, dd, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 8.2, 1.3 Hz), 7.32 (1H, s), 7.50 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.83 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.05 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.20 (1H, s).
実施例６　化合物Ｉ－１１０の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000192
工程１　化合物３８の合成
　化合物３７（ＷＯ２０２０１４６６８２）（２．０７ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）の１、４－ジオキサン（１０ｍＬ）懸濁液に、炭酸銀（２．８５ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）、４－クロロ－２－フルオロベンジルブロミド（１．８５ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）を加えた後、６５℃で３．５時間攪拌した。不溶物をろ過により除いた後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製することにより化合物３８（３．１１ｇ、収率１００％）を得た。
［Ｍ＋Ｈ］＝４４２、測定条件１：保持時間２．８３分
1H-NMR (CDCl3) δ： 4.01 (3H, s), 5.51 (2H, s), 7.12 (1H, dd, J = 9.6, 1.8 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.46 (1H, t, J = 8.0 Hz), 8.10 (1H, s).
工程２　化合物３９の合成
　化合物３８（１．０ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に１ｍｏｌ／Ｌ　ＤＩＢＡＬ　ヘキサン溶液（４．９７ｍＬ、４．９７ｍｍｏｌ）を氷冷下で加えた後、氷冷下で３時間攪拌した。硫酸ナトリウム１０水和物を少量ずつ発泡しなくなるまで加えた後、室温で３０分間攪拌した。不溶物をろ過により除いた後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製することにより化合物３９（７８０ｍｇ、収率８３％）を得た。
［Ｍ＋Ｈ］＝４１４、測定条件１：保持時間２．６０分
1H-NMR (CDCl3) δ： 3.59 (1H, td, J = 5.1, 1.4 Hz), 4.73 (2H, dd, J = 5.0, 0.9 Hz), 5.55 (2H, s), 7.13-7.18 (2H, m), 7.43 (1H, t, J = 7.9 Hz), 8.01 (1H, s).
工程３　化合物４０の合成
　化合物３９（３００ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４．５ｍＬ）溶液にＮ－ビニルフタルイミド（１２５ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（２３３ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１６．３ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルメチルアミン（２３０μＬ、１．０９ｍｍｏｌ）を加えた。減圧脱気後、窒素で置換し、１１０℃で１．５時間攪拌した。反応液に水を加え、生じた固体をろ取した後、固体を酢酸イソプロピルで洗浄することにより化合物４０（２３４ｍｇ、収率６４％）を得た。
［Ｍ＋Ｈ］＝５０７、測定条件１：保持時間２．７８分
1H-NMR (CDCl3) δ： 3.87 (1H, t, J = 4.6 Hz), 4.83 (2H, d, J = 4.6 Hz), 5.59 (2H, s), 7.13-7.23 (3H, m), 7.47 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.58 (1H, d, J = 14.8 Hz), 7.80 (2H, dd, J = 5.5, 3.0 Hz), 7.93 (2H, dd, J = 5.3, 3.0 Hz), 8.04 (1H, s).
工程４　化合物４１の合成
　化合物４０（２２４ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）のメタノール（２．２ｍＬ）、及びテトラヒドロフラン（６．７ｍＬ）溶液に１０％パラジウム－炭素（５０％含水）（９４ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を加えた後、水素（１気圧）雰囲気下、室温で５時間攪拌した。不溶物をろ過により除いた後、溶媒を減圧留去することにより化合物４１（１６３ｍｇ、収率７３％）を得た。得られた化合物４１は精製することなくそのまま次に工程に用いた。
［Ｍ＋Ｈ］＝５０９、測定条件１：保持時間２．７６分
1H-NMR (CDCl3) δ： 2.90 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.80 (1H, t, J = 4.8 Hz), 3.86 (2H, t, J = 7.7 Hz), 4.83 (2H, d, J = 4.8 Hz), 5.54 (2H, s), 7.11-7.17 (2H, m), 7.44 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.73-7.76 (3H, m), 7.82-7.86 (2H, m).
工程５　化合物４２の合成
　化合物４１（１６３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のエタノール（３．２ｍＬ）溶液にヒドラジン１水和物（７７．８μＬ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた後、８０℃で２．５時間攪拌した。不溶物をろ過により除いた後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣にジクロロメタンを加えた。再度、析出した不溶物をろ過により除いた後、溶媒を減圧留去することにより化合物４２を含む粗生成物（１２２ｍｇ）を得た。得られた化合物４２は精製することなくそのまま次に工程に用いた。
［Ｍ＋Ｈ］＝３７９、測定条件１：保持時間１．８４分
工程６　化合物４３の合成
　工程５で得られた化合物４２の粗生成物全量（０．３２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．２ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸無水物（１３６μＬ、０．９６ｍｍｏｌ）を氷冷下で加えた後、室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解した後、炭酸水素ナトリウム水溶液にゆっくりと注いだ。室温で１時間攪拌した後、酢酸エチルで２回抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製することにより、化合物４３（４７ｍｇ、収率３１％）を得た。
［Ｍ＋Ｈ］＝４７５、測定条件１：保持時間２．４２分
1H-NMR (CDCl3) δ： 2.87 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.52 (1H, t, J = 5.0 Hz), 3.57 (2H, q, J = 6.7 Hz), 4.77 (2H, d, J = 5.0 Hz), 5.55 (2H, s), 6.77 (1H, s), 7.13 (1H, dd, J = 9.8, 1.9 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 8.2, 1.9 Hz), 7.45 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.71 (1H, s).
工程７　化合物４４の合成
　化合物４３（４７ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）溶液にトリフェニルホスフィン（３９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＤＩＡＤ（２９μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製することにより、化合物４４（４０ｍｇ、収率８９％）を得た。
［Ｍ＋Ｈ］＝４５７、測定条件１：保持時間２．８８分
1H-NMR (CDCl3) δ： 2.88-2.93 (2H, m), 3.87 (1.2H, t, J = 5.6 Hz), 3.95 (0.8H, t, J = 5.9 Hz), 4.74 (0.8H, s), 4.78 (1.2H, s), 5.49 (2H, s), 7.11-7.16 (2H, m), 7.45 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.67 (0.6H, s), 7.70 (0.4H, s).
工程８　化合物４５の合成
　化合物４４（４０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）のメタノール（０．５ｍＬ）、及びテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（２４．２ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）を加えた後、窒素雰囲気下、５０℃で４時間攪拌した。反応液に食塩水を加えた後、酢酸エチルで２回抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去することにより、化合物４５を含む粗生成物（３６ｍｇ）を得た。得られた化合物４５は精製することなくそのまま次に工程に用いた。
［Ｍ＋Ｈ］＝３６１、測定条件１：保持時間１．７２分
1H-NMR (CDCl3) δ： 2.75 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.13 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.99 (2H, s), 5.47 (2H, s), 7.10 (1H, dd, J = 9.7, 1.9 Hz), 7.13 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.46 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.58 (1H, s).
工程９　化合物４７の合成
　工程８で得られた化合物４５の粗生成物全量（３６ｍｇ）のアセトニトリル（０．６ｍＬ）溶液に化合物４６（２７ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２４．２ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）を加えた後、窒素雰囲気下、６０℃で２時間攪拌した。反応液に食塩水を加えた後、酢酸エチルで２回抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム－酢酸エチル）により精製することにより、化合物４７（５１ｍｇ、収率９４％）を得た。
［Ｍ＋Ｈ］＝６１９、測定条件１：保持時間２．４９分
1H-NMR (CDCl3) δ： 2.36-2.45 (1H, m), 2.66-2.74 (1H, m), 2.82-2.87 (4H, m), 3.73 (2H, s), 3.95 (3H, s), 4.19 (2H, dd, J = 14.7, 13.8 Hz), 4.36 (1H, dt, J = 11.0, 4.6 Hz), 4.59-4.67 (2H, m), 4.72 (1H, dd, J = 15.4, 6.0 Hz), 5.19 (1H, ddd, J = 13.4, 7.2, 3.0 Hz), 5.43 (2H, s), 7.08 (1H, dd, J = 9.7, 2.0 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 8.3, 1.7 Hz), 7.43 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.61 (1H, s), 7.79 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.00 (1H, dd, J = 8.4, 1.5 Hz), 8.14 (1H, d, J = 1.0 Hz).
工程１０　化合物Ｉ－１１０の合成
　化合物４７（５１ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）のメタノール（０．５ｍＬ）、及びテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）溶液に、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（２０６μＬ、０．４１２ｍｍｏｌ）を加えた後、窒素雰囲気下、４５℃で４．５時間攪拌した。反応液に水を加えた後、希硫酸をｐＨ＝４程度になるまで加え、酢酸エチルで２回抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール）により精製することにより、化合物Ｉ－１１０（３８ｍｇ、収率７６％）を得た。
［Ｍ＋Ｈ］＝６０５．５、測定条件１：保持時間２．１８分
1H-NMR (DMSO-D6) δ： 2.32-2.41 (1H, m), 2.59-2.67 (1H, m), 2.81-2.85 (4H, m), 3.69 (2H, dd, J = 23.5, 17.0 Hz), 4.03 (1H, d, J = 13.6 Hz), 4.16 (1H, d, J = 13.7 Hz), 4.34 (1H, dt, J = 10.9, 4.5 Hz), 4.45 (1H, dd, J = 13.7, 7.7 Hz), 4.64 (1H, dd, J = 15.2, 2.5 Hz), 4.78 (1H, dd, J = 15.2, 7.2 Hz), 5.04 (1H, ddd, J = 14.1, 7.2, 2.5 Hz), 5.42 (2H, s), 7.30 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 10.0, 1.9 Hz), 7.51 (1H, t, J = 8.3 Hz), 7.69 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 8.5, 1.4 Hz), 7.92 (1H, s), 8.27 (1H, s).
実施例７　化合物Ｉ－０６２の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000193
工程１　化合物４９の合成
　化合物４８（１０７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（９１ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）／水（２ｍL）に溶解させ、ヨウ素１１４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えて、室温で４．５時間攪拌した。チオ硫酸ナトリウム水溶液に反応液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を１０ｗｔ％クエン酸水溶液、および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製し、化合物４９（５８ｍｇ、収率３６％）を得た。
［Ｍ+Ｈ］＝３７７．００、測定条件１：時間１．６３分
1H-NMR (CDCl3) δ： 1.49 (9H, s), 2.92 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.70 (2H, t, J = 5.9 Hz), 4.52 (2H, s), 6.96 (1H, s) 
工程２　化合物５０の合成
　化合物４９（５８ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（１００ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）および１－（ブロモメチル）－４－クロロ－２－フルオロベンゼン（０．０２１ｍＬ、０．１５４ｍｍｏｌ）をN、N－ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）に溶解させ、室温で２．５時間撹拌した。反応液を水に加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製し、化合物５０を得た（５３ｍｇ、収率６６％）。
［Ｍ＋Ｈ］＝５１９．００測定条件１：時間１．７８分
1H-NMR (CDCl3) δ： 1.50 (9H, s), 2.94 (2H, t, J = 5.3 Hz), 3.70 (2H, t, J = 5.8 Hz), 4.53 (2H, s), 5.14 (2H, s), 6.79 (1H, s), 7.15 (1H, dd, J = 9.8 Hz, 1.9 Hz), 7.22 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.61 (1H, t, J = 7.9 Hz).
工程３　化合物５１の合成
　化合物５０（２０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を、N、N－ジメチルホルムアミド（０．１ｍＬ）、N－メチルピロリドン（０．１ｍＬ）に溶解させ、室温でヨウ化銅（５９ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）およびフルオロスルフォニルジフルオロ酢酸メチルエステル（０．０３９ｍＬ、０．３０８ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１時間攪拌した。反応液を氷水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、化合物５１を得た（２１ｍｇ、収率１００％）。
［Ｍ＋Ｈ］＝４６１．１０、測定条件１：時間２．８４分
1H-NMR (CDCl3) δ： 1.50 (9H, s), 2.98 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.75 (2H, t, J = 5.8 Hz), 4.63 (2H, s), 5.18 (2H, s), 6.79 (1H, s), 7.15 (2H, m), 7.21 (1H, m), 7.48 (1H, t, J = 8.2 Hz).
工程４　化合物５４の合成
　化合物５１（２１ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（０．２ｍＬ）に溶解させ、室温でトリフルオロ酢酸（０．０２９ｍＬ、２．７３０ｍｍｏｌ）を加え、室温で４０分間撹拌した。反応液を一昼夜静置後、溶媒を減圧留去し、化合物５２を得た。得られた残渣をアセトニトリル（１ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（８０ｍｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）および化合物５３（１３ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を加えて５０℃で２時間攪拌した。更に、６０℃で３時間撹拌後、一昼夜静置した。反応液を氷水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル、次いでクロロホルム－メタノール）により精製し、化合物５４を得た（１２ｍｇ、収率４３％）。
［Ｍ＋Ｈ］＝６１９．１５、測定条件１：時間２．２２分
1H-NMR (CDCl3) δ： 2.41 (1H, m), 2.69 (1H, m), 2.90 - 3.10 (4H, m), 3.73 (2H, s), 3.95 (3H, s), 4.20 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.34 (1H, m), 4.55 - 4.75 (3H, m), 5.11 (2H, s), 5.19 (1H, m), 7.03 (1H, s), 7.12 (1H, dd, J = 10.4 Hz, 2.0 Hz), 7.18 (1H, m), 7.45 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.79 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.00 (1H, dd, J = 8.4 Hz, 1.2 Hz), 8.14 (1H, d, J = 0.8 Hz).
工程５　化合物Ｉ－０６２の合成
　化合物５４（１２ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（０．２ｍＬ）に溶解させ、１ｍｏｌ／Ｌ－水酸化ナトリウム水溶液（０．１ｍＬ、０．１００ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌後、６０℃で１．５時間攪拌した。更に、１ｍｏｌ／Ｌ－水酸化ナトリウム水溶液（０．１ｍＬ、０．１００ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１時間攪拌した。反応液を水に加え１０％クエン酸水溶液で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をｎ－ヘキサンで固体化し、化合物Ｉ－０６２を得た（６．７ｍｇ、収率５７％）。
［Ｍ＋Ｈ］＝６０５．２、測定条件１：時間２．０２分
1H-NMR (CDCl3) δ： 2.42 (1H, m), 2.70 (1H, m), 2.95 - 3.10 (4H, m), 3.74 (2H, s), 4.22 (2H, dd, J = 19.6  Hz, 13.2 Hz), 4.36 (1H, m), 4.55 - 4.75 (3H, m), 5.11 (2H, s), 5.15 (1H, m), 7.04 (1H, s), 7.11 (1H, dd, J = 9.6 Hz, 2.0 Hz), 7.18 (1H, m), 7.45 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.83 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.06 (1H, m), 8.21 (1H, m).
実施例８　化合物Ｉ－０７６の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000194
工程１　化合物５６の合成
　化合物５５（ＷＯ２０２１０１３７３５Ａ）（１.０２ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）および４－クロロ－２－フルオロベンジルブロミド（０．８５６ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０．４ｍＬ）に溶解させ、炭酸銀（１．９２ｇ、６．９６ｍｍｏｌ）を加えて、６０℃で６時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応液をセライトろ過し、セライトを酢酸エチルで洗浄しろ液を得た。ろ液を濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製し、化合物５６（０．８９７ｇ、収率５９％）を得た。
［Ｍ＋Ｈ］＝４３４．９０、測定条件１：保持時間３．０５分
1H-NMR (CDCl3) δ： 5.66 (2H, s), 7.14-7.19 (2H, m), 7.50 (1H, t, J =8.0 Hz ), 7.76 (2H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 7.98 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.11 (1H, d, J = 2.0 Hz).
工程２　化合物５７の合成
　化合物５６（１００ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）、１－（ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルオキシ）－１－メトキシエテン（１３０ｍｇ、０．６８９ｍｍｏｌ）、フッ化亜鉛（７１．２ｍｇ、０．６８９ｍｍｏｌ）および、ビスーｔｅｒｔ―トリブチルホスフィンパラジウム（１１．３ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を、N、N－ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）に溶解させ、マイクロウェーブ照射下、１３０℃で３時間攪拌した。室温に戻した後、水および酢酸エチルを反応液に加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製し、残渣（４０．０ｍｇ）を得た。得られた残渣をテトラヒドロフラン（０．３９ｍＬ）およびメタノール（０．３９ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．２７０ｍｌ、０．２７０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。１０％クエン酸水溶液を反応液に加えた後、反応液を濾別し、残渣を水で洗浄した後、乾燥することで化合物５７（３２．８ｍｇ、２段階収率３６％）を得た。
［Ｍ＋Ｈ］＝４１４．８５、測定条件１：保持時間２．４３分
1H-NMR (CDCl3) δ： 3.92 (2H, s), 5.69 (2H, s), 7.54 (1H, dd, J = 10.0, 2.0 Hz), 7.66 (1H, t, J = 10.0 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 8.5, 1.6 Hz), 7.89 (1H, s), 8.11 (1H, d, J = 8.5 Hz). 
工程３　化合物５９の合成
　化合物５７（３２．０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）と化合物５８（２０．１ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）をN,N－ジメチルホルムアミド（０．６４ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（０．０２１ｍｌ、０．１５４ｍｍｏｌ）と１－（ビス（ジメチルアミノメチレン）－１H－１、２、３－トリアゾロ（４、５－ｂ）ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート（４４．０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加えた。反応液を濾別し、残渣を水で洗浄した後、乾燥して残渣（４４．４ｍｇ）を得た。得られた残渣（４４．０ｍｇ）を酢酸（０．４４ｍｌ）に溶解させ、６０℃で２時間攪拌した。反応液を濃縮し得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製し、化合物５９（２６．０ｍｇ、２段階収率５５％）を得た。
［Ｍ＋Ｈ］＝６１５．１５、測定条件１：保持時間２．６３分
1H-NMR (CDCl3) δ： 2.32-2.41 (1H, m), 2.65-2.73 (1H, m), 3.95 (3H, s), 4.27-4.40 (3H, m), 4.65 (1H, dd, J =14.0, 7.6 Hz), 4.68-4.77 (2H, m), 5.12-5.18 (1H, m), 5.63 (2H, s), 7.12-7.18 (2H, m), 7.49 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 8.5, 2.0 Hz), 7.77-7.82 (2H, m), 8.01 (1H, dd, J = 8.4,1.5 Hz), 8.08 (1H, s), 8.08 (1H, d, J = 8.4 Hz).
工程４　化合物Ｉ－０７６の合成
　化合物５９（２４．５ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（０．２５ｍＬ）およびメタノール（０．２５ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、１ｍｏｌ／Ｌ－水酸化ナトリウム水溶液（０．１２ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１時間撹拌した。室温に戻した後、１０％クエン酸水溶液を反応液に加えた。反応液を濾別し、残渣を水で洗浄した後、乾燥して残渣を得た。得られた残渣をプレパラティブＴＬＣ（０．５ｍｍ、ＣＨＣｌ３－ＭｅＯＨ－Ｈ２Ｏ）により精製した後、ＳＦＣ分取により化合物Ｉ－０７６（１４．４ｍｇ、収率１８％）を得た。
［Ｍ＋Ｈ］＝６０１．１、測定条件１：保持時間２．３９分
1H-NMR (DMSO-d6) δ： 2.32-2.40 (1H, m), 2.49-2.69 (1H, m), 4.32-4.37 (1H, m), 4.43-4.48 (1H, m), 4.55-4.74 (4H, m), 4.95-5.02 (1H, m), 5.66 (2H, s), 7.36 (1H, dd, J = 8.2, 1.6 Hz), 7.52-7.57 (2H, m), 7.62-7.73 (1H, m), 7.78 (2H, dd, J = 8.5, 1.2 Hz), 7.90 (1H, s), 8.13 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.19 (1H, s).
実施例９　化合物Ｉ－１４５の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000195
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000196
工程１　化合物６１の合成
　特許（ＷＯ２０２０１４６６８２）に記載の合成法で合成した化合物６０（５１．３ｇ、１７１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４００ｍＬ）懸濁液に、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩（２０ｇ、２０５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４．６ｇ、３４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ塩酸塩（４９ｇ、２５７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２８ｍＬ、２０５ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で１時間攪拌した。反応液に水を加え、有機層を分取した後、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣にイソプロピルエーテルを加え、生じた固体をろ取することにより、化合物６１（４５．２ｇ、収率７７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ： 3.41 (3H, s), 3.63 (3H, s), 4.04 (3H, s), 8.02 (1H, s).
［Ｍ＋Ｈ］＝３４３、測定条件１：保持時間２．４８分
工程２　化合物６２の合成
　化合物６１（５４．７ｇ、１５９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５５０ｍＬ）溶液に、３ｍｏｌ／Ｌメチルマグネシウムブロミドジエチルエーテル溶液（１５９ｍＬ、４７８ｍｍｏｌ）を氷冷下で３０分間かけて滴下した。氷冷下で３時間攪拌した後、反応液を氷冷した塩化アンモニウム水溶液に加えた。２ｍｏｌ／Ｌ塩酸をｐＨ＝６程度になるまで加えた後、酢酸エチルで２回抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製することにより、化合物６２（２９．１ｇ、収率６１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ： 2.67 (3H, s), 4.07 (3H, s), 8.10 (1H, s).
［Ｍ＋Ｈ］＝２９８、測定条件１：保持時間２．９３分
工程３　化合物６３の合成
　化合物６２（２９．１ｇ、９８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４００ｍＬ）溶液に、ギ酸（１６．１ｍＬ、４２０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３３．８ｍＬ、２４４ｍｍｏｌ）、［（Ｒ，Ｒ）－Ｎ－（２－アミノ－１，２－ジフェニルエチル）－ｐ－トルエンスルホンアミド］クロロ（ｐ－シメン)ルテニウム(II)（１．２４ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で２時間３０分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製することにより、化合物６３（２８．５ｇ、収率９７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ： 1.47 (3H, d, J = 6.5 Hz), 3.69 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.08 (3H, s), 5.10 (1H, dt, J = 15.1, 6.5 Hz), 7.98 (1H, s).
［Ｍ＋Ｈ］＝３００、測定条件１：保持時間２．１０分
工程４　化合物６４の合成
　化合物６３（３２ｇ、１０７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２５０ｍＬ）溶液にＮ－ビニルフタルイミド（１８．９ｇ、１０７ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（３４．４ｇ、１０７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２．４ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジシクロヘキシル－Ｎ－メチルアミン（３４ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）を加えた。減圧脱気後、窒素で置換し、１１０℃で４時間攪拌した。反応液に水を加え、生じた固体をろ取した後、固体をジイソプロピルエーテルで洗浄することにより化合物６４（３７ｇ、収率８８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ： 1.47 (3H, d, J = 6.5 Hz), 4.10-4.15 (4H, m), 5.12-5.18 (1H, m), 7.21 (1H, d, J = 14.9 Hz), 7.74 (1H, d, J = 14.9 Hz), 7.79-7.82 (2H, m), 7.91-7.95 (2H, m), 8.02 (1H, s).
［Ｍ＋Ｈ］＝３９３、測定条件１：保持時間２．３５分
工程５　化合物６５の合成
　化合物６４（３７ｇ、９４ｍｍｏｌ）のメタノール（２５０ｍＬ）、及びテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）溶液に１０％パラジウム－炭素（５０％含水）（２０ｇ、９．４ｍｍｏｌ）を加えた後、水素（１気圧）雰囲気下、室温で８時間３０分間攪拌した。不溶物をろ過により除いた後、溶媒を減圧留去することにより化合物６５を含む粗生成物（５３ｇ）を得た。得られた化合物６５は精製することなくそのまま次に工程に用いた。
1H-NMR (CDCl3) δ： 1.50 (3H, d, J = 6.4 Hz), 2.90-3.04 (2H, m), 3.87-3.91 (2H, m), 4.06 (3H, s), 5.13 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.72-7.76 (3H, m), 7.84-7.88 (2H, m).
［Ｍ＋Ｈ］＝３９５、測定条件１：保持時間２．１６分
工程６　化合物６６の合成
　工程５で得られた化合物６５の粗生成物全量（９４ｍｍｏｌ）のエタノール（５００ｍＬ）溶液にヒドラジン１水和物（２２．８ｍＬ、４７０ｍｍｏｌ）を加えた後、８０℃で１時間攪拌した。不溶物をろ過により除いた後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣にジクロロメタンを加えた。再度、析出した不溶物をろ過により除いた後、溶媒を減圧留去することにより化合物６６を含む粗生成物（２４．６ｇ）を得た。得られた化合物６６は精製することなくそのまま次に工程に用いた。
1H-NMR (CDCl3) δ： 1.49 (3H, d, J = 6.4 Hz), 2.69-2.92 (3H, m), 3.03-3.09 (1H, m), 4.06 (3H, s), 5.06 (1H, q, J = 6.4 Hz), 7.68 (1H, s).
［Ｍ＋Ｈ］＝２６５、測定条件１：保持時間１．１５分
工程７　化合物６７の合成
　工程６で得られた化合物６６の粗生成物全量（９４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸無水物（４０ｍＬ、２８２ｍｍｏｌ）を氷冷下で滴下した後、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣をトルエンに溶解し、再び溶媒を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解した後、炭酸水素ナトリウム水溶液にゆっくりと注いだ。３０℃で６時間攪拌した後、酢酸エチルで２回抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製することにより、化合物６７（２２．９ｇ、収率６８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ： 1.51 (3H, d, J = 6.4 Hz), 2.87-2.99 (2H, m), 3.43 (1H, d, J = 8.4 Hz), 3.51-3.66 (2H, m), 4.06 (3H, s), 5.05 (1H, dt, J = 14.6, 6.5 Hz), 6.81 (1H, s), 7.68 (1H, s).
［Ｍ＋Ｈ］＝３６１、測定条件１：保持時間１．９３分
工程８　化合物６８の合成
　化合物６７（２１．５ｇ、６０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）溶液にトリフェニルホスフィン（２３．５ｇ、８９ｍｍｏｌ）を加えた後、ＤＩＡＤ（１７．４ｍＬ、８９ｍｍｏｌ）を水冷下で２０分間かけて滴下した。室温で１時間３０分間攪拌した後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製することにより、化合物６８（１６．４ｇ、収率８１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ： 1.60 (2.1H, d, J = 6.9 Hz), 1.67 (0.9H, d, J = 6.8 Hz), 2.71-2.80 (1H, m), 2.91-3.02 (1H, m), 3.18 (0.3H, dt, J = 18.6, 6.4 Hz), 3.44-3.52 (0.7H, m), 4.00-4.01 (3H, m), 4.13-4.19 (0.7H, m), 4.74 (0.3H, dd, J = 13.3, 5.6 Hz), 5.05 (0.3H, q, J = 6.7 Hz), 5.48 (0.7H, q, J = 6.9 Hz), 7.62-7.64 (1H, m).
［Ｍ＋Ｈ］＝３４３、測定条件１：保持時間２．５６分
工程９　化合物６９の合成
　化合物６８（１６．４ｇ、４８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２００ｍＬ）溶液にヨウ化ナトリウム（２１．６ｇ、１４４ｍｍｏｌ）、及びトリメチルシリルクロリド（１８．４ｍＬ、１４４ｍｍｏｌ）を加えた後、４５℃で１時間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液、及びチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去することにより、化合物６９の粗生成物（１５．８ｇ）を得た。得られた化合物６９は精製することなくそのまま次の工程に用いた。
1H-NMR (CDCl3) δ： 1.66 (2.25H, d, J = 6.9 Hz), 1.75 (0.75H, d, J = 6.7 Hz), 2.57-2.65 (1H, m), 2.77-2.89 (1H, m), 3.15-3.22 (0.25H, m), 3.45-3.52 (0.75H, m), 4.16 (0.75H, dd, J = 14.3, 4.6 Hz), 4.73 (0.25H, dd, J = 13.7, 5.8 Hz), 5.01 (0.25H, dd, J = 13.7, 6.8 Hz), 5.50 (0.75H, q, J = 6.7 Hz), 7.63-7.65 (1H, m).
［Ｍ＋Ｈ］＝３２９、測定条件１：保持時間１．５７分
工程１０　化合物７０の合成
化合物６９（７．１ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（７０ｍＬ）溶液に、炭酸銀（８．９５ｇ、３２ｍｍｏｌ）、４－クロロ－２－フルオロベンジルブロミド（５．８ｇ、２６ｍｍｏｌ）を加えた後、６５℃で１時間攪拌した。不溶物をろ過により除いた後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製することにより化合物７０（９．８９ｇ、収率９７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ： 1.56 (2.1H, d, J = 4.8 Hz), 1.63 (0.9H, d, J = 6.9 Hz), 2.72-2.80 (1H, m), 2.91-3.02 (1H, m), 3.17 (0.3H, td, J = 12.9, 3.8 Hz), 3.43-3.51 (0.7H, m), 4.16 (0.7H, dd, J = 14.2, 3.8 Hz), 4.73 (0.3H, dd, J = 13.2, 5.6 Hz), 5.04 (0.3H, dd, J = 13.2, 6.8 Hz), 5.45-5.55 (2.7H, m), 7.11-7.16 (2H, m), 7.41-7.46 (1H, m), 7.65-7.67 (1H, m).
［Ｍ＋Ｈ］＝４７１、測定条件１：保持時間３．１１分
工程１１　化合物７１の合成
　化合物７０（９．８９ｇ、２１ｍｍｏｌ）のメタノール（８０ｍＬ）、及びテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（５．８ｇ、４２ｍｍｏｌ）を加えた後、５０℃で８時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去することにより、化合物７１の粗生成物（９．３１ｇ）を得た。得られた化合物７１は精製することなくそのまま次の工程に用いた。
1H-NMR (CDCl3) δ： 1.47 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.68 (1H, dt, J = 16.0, 4.0 Hz), 2.80-2.88 (1H, m), 2.97-3.04 (1H, m), 3.27 (1H, dt, J = 12.2, 4.7 Hz), 4.00 (1H, q, J = 6.5 Hz), 5.47 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.52 (1H, d, J = 13.4 Hz), 7.08-7.14 (2H, m), 7.44 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.57 (1H, s).
［Ｍ＋Ｈ］＝３７５、測定条件１：保持時間２．１３分
工程１２　化合物７３の合成
　工程１１で得られた化合物７１の粗生成物全量の３分の２（１４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６４ｍＬ）溶液に化合物７２（４．０ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４．０ｇ、２９ｍｍｏｌ）を加えた後、６５℃で６時間攪拌した。反応液に食塩水を加えた後、酢酸エチルで２回抽出し、溶媒を減圧留去した。残渣をクロロホルムに溶解した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することにより、化合物７３の粗生成物（９．６７ｇ）を得た。得られた化合物７３は精製することなくそのまま次の工程に用いた。
1H-NMR (CDCl3) δ： 1.47 (3H, d, J = 6.7 Hz), 2.35-2.44 (1H, m), 2.61-2.83 (4H, m), 3.00-3.06 (1H, m), 3.84 (1H, q, J = 6.6 Hz), 3.95 (3H, s), 4.10 (1H, d, J = 13.6 Hz), 4.32 (1H, dt, J = 11.0, 4.6 Hz), 4.39 (1H, d, J = 13.6 Hz), 4.60 (1H, dd, J = 13.8, 8.0 Hz), 4.67 (1H, dd, J = 15.4, 5.7 Hz), 4.73 (1H, dd, J = 15.4, 3.1 Hz), 5.17-5.23 (1H, m), 5.44 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.52 (1H, d, J = 13.3 Hz), 7.07-7.14 (2H, m), 7.44 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.59 (1H, s), 7.77 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.99 (1H, dd, J = 8.5, 1.5 Hz), 8.14 (1H, d, J = 1.0 Hz).
［Ｍ＋Ｈ］＝６３３、測定条件１：保持時間２．４９分
工程１３　化合物Ｉ－１４５の合成
　工程１２で得られた化合物７３の粗生成物全量（１４ｍｍｏｌ）のメタノール（５５ｍＬ）、及びテトラヒドロフラン（５５ｍＬ）溶液に、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（２１．５ｍＬ、４３ｍｍｏｌ）を加えた後、４５℃で２時間攪拌した。反応液にクエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣にエタノールを加え、再び溶媒を減圧留去した。残渣にエタノール（２０ｍＬ）、及び水（１０ｍＬ）を加え、生じた懸濁液を４０℃で１５分間攪拌した後、室温で３０分間攪拌した。得られた懸濁液から固体をろ取することにより、化合物Ｉ－１４５（６．５５ｇ、収率７４％）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ： 1.37 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.30-2.38 (1H, m), 2.57-2.85 (4H, m), 2.96-3.01 (1H, m), 3.86 (1H, dd, J = 13.3, 6.4 Hz), 4.09 (1H, d, J = 13.9 Hz), 4.20 (1H, d, J = 13.9 Hz), 4.29 (1H, dt, J = 10.8, 4.5 Hz), 4.45 (1H, dd, J = 13.7, 7.8 Hz), 4.68 (1H, dd, J = 15.4, 2.8 Hz), 4.77 (1H, dd, J = 15.4, 6.7 Hz), 5.06-5.12 (1H, m), 5.43 (1H, d, J = 12.9 Hz), 5.52 (1H, d, J = 12.9 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 8.3, 1.8 Hz), 7.46-7.53 (2H, m), 7.68 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 8.5, 1.3 Hz), 7.89 (1H, s), 8.27 (1H, s).
　上記一般的合成法または実施例に記載の合成法を用い、以下に示す化合物も同様にして合成した。なお、表中のＩ－０３２、Ｉ－０４４、Ｉ－０６６およびＩ－１３３はジアステレオマー混合物であり、表中のＩ－１４４はラセミ体である。
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　以下に、本発明化合物の生物試験例を記載する。本発明化合物は、本質的に下記試験例のとおり試験することができる。
　本発明に係る式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）で示される化合物は、ＧＬＰ－１受容体アゴニスト活性作用を有する。
　具体的には、以下に記載する評価方法において、ＥＣ５０値は５０００ｎＭ以下が好ましく、より好ましくは、１０００ｎＭ以下、さらにより好ましくは１００ｎＭ以下である。
　試験例１（ＧＬＰ－１受容体アゴニスト活性の測定）
細胞培養
　ヒトＧＬＰ－１受容体安定発現細胞（ｈＧＬＰ－１Ｒ／ＣＨＯ－Ｋ１細胞)を３７℃、５％ＣＯ２条件下で１０％ＦＢＳ（Ｈｙｃｌｏｎｅ）、２％ＧｌｕｔａＭＡＸ（Ｇｉｂｃｏ）、１％Ｇ４１８（ナカライテスク）、１％Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ－Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ　Ｍｉｘｅｄ　Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（Ｓｉｇｍａ）を含むα－ＭＥＭ培地（Ｓｉｇｍａ）で培養し、１０倍希釈した５．０ｇ／ｌ－トリプシン／５．３ｍｍｏｌ／ｌ－ＥＤＴＡ溶液（ナカライテスク）を処理することにより回収して凍結保存する。
ｃＡＭＰアッセイ
　本発明化合物あるいはヒトＧＬＰ－１（７－３６）（Ｐｈｏｅｎｉｘ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）を含むＤＭＳＯ溶液を３８４ウェルマイクロプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）に６２．５ｎＬ／ｗｅｌｌで分注し，加えて４００μＭ　Ｆｏｒｓｋｏｌｉｎ（ナカライテスク）を７．５ｎＬ／ｗｅｌｌで分注する。続いて、凍結させたＧＬＰ－１Ｒ／ＣＨＯ－Ｋ１細胞を３７℃恒温槽にて融解し、０．１％ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ）、２０ｍＭ　ＨＥＰＥＳ（ＧＩＢＣＯ）、０．１ｍＭ　ＩＢＭＸ（Ｓｉｇｍａ）、０．２ｍＭ　ＲＯ２０－１７２４（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）を含むＨＢＳＳバッファー（ＧＩＢＣＯ）で２×１０４ｃｅｌｌｓ／ｍＬになるように懸濁し、細胞懸濁液を６μＬ／ｗｅｌｌで添加する。３７℃で１時間インキュベーションし、細胞内ｃＡＭＰ濃度をｃＡＭＰ　Ｇｓ　ｄｙｎａｍｉｃ　ｋｉｔ（Ｃｉｓｂｉｏ）を用いて製品添付のプロトコルに従って測定する。具体的には、ｃＡＭＰ－ｄ２及びＡｎｔｉ－ｃＡＭＰ－Ｃｒｙｐｔａｔｅを各３μＬ／ｗｅｌｌ添加して室温で１時間インキュベーションし、ＰＨＥＲＡｓｔａｒ（ＢＭＧ　Ｌａｂｔｅｃｈ）を用いて時間分解蛍光を測定する。
　最終濃度２ｎＭになるようにヒトＧＬＰ－１（７－３６）を分注した際のｃＡＭＰ濃度を１００％、ＤＭＳＯのみを分注した際のｃＡＭＰ濃度を０％として、ｃＡＭＰ濃度上昇を指標に発明化合物の５０％効果濃度（ＥＣ５０）及び最大効果（Ｅｍａｘ）をＴＩＢＣＯ　Ｓｐｏｔｆｉｒｅ（ＴＩＢＣＯ　Ｓｏｆｔｗａｒｅ）を用いて算出する。なお、希釈濃度や希釈溶媒は、必要に応じて変更する。
　本発明化合物を本質的に上記の通り試験した。各々の本発明化合物のＥＣ５０、Ｅｍａｘを以下の表に示した。
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　以上の結果から、本発明化合物はＧＬＰ－１受容体アゴニスト活性を示したため、ＧＬＰ－１受容体が関与する疾患の治療または予防剤としての効果が期待される。
試験例２（代謝安定性試験）
　市販のプールドヒト肝ミクロソームと本発明化合物を一定時間反応させ、反応サンプルと未反応サンプルの比較により残存率を算出し、本発明化合物が肝で代謝される程度を評価する。
　ヒト肝ミクロソーム０．５ｍｇタンパク質／ｍＬを含む０．２ｍＬの緩衝液（５０ｍｍｏｌ／Ｌ　Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ　ｐＨ７．４、１５０ｍｍｏｌ／Ｌ　塩化カリウム、１０ｍｍｏｌ／Ｌ　塩化マグネシウム）中で、１ｍｍｏｌ／Ｌ　ＮＡＤＰＨ存在下で３７℃、０分あるいは３０分間反応させる（酸化的反応）。反応後、メタノール／アセトニトリル＝１／１（ｖ／ｖ）溶液の１００μＬに反応液５０μＬを添加、混合し、３０００ｒｐｍで１５分間遠心する。その遠心上清中の本発明化合物をＬＣ／ＭＳ／ＭＳにて定量し、反応後の本発明化合物の残存量を、０分反応時の化合物量を１００％として計算する。
　本発明化合物を本質的に上記のとおり試験することができる。
試験例２－２：代謝安定性試験
　市販のプールドヒト肝ミクロソームと本発明化合物を一定時間反応させ、反応サンプルおよび未反応サンプルの比較により残存率を算出し、本発明化合物が肝で代謝される程度を評価する。
　ヒト肝ミクロソーム０．５ｍｇタンパク質／ｍＬを含む０．２ｍＬの緩衝液（５０ｍｍｏｌ／Ｌ　Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ　ｐＨ７．４、１５０ｍｍｏｌ／Ｌ　塩化カリウム、１０ｍｍｏｌ／Ｌ　塩化マグネシウム）中で、１ｍｍｏｌ／Ｌ　ＮＡＤＰＨ存在下で３７℃、０分あるいは３０分間反応させる（酸化反応）。反応後、メタノール／アセトニトリル＝１／１（ｖ／ｖ）溶液１４０μＬに反応液７０μＬを添加、混合し、３０００ｒｐｍで１５分間遠心する。その遠心上清中の本発明化合物をＬＣ／ＭＳ／ＭＳまたは固相抽出(ＳＰＥ)／ＭＳにて定量し、０分反応時の本発明化合物量を１００％として反応後の化合物量との比を残存率として示す。なお、加水分解反応はＮＡＤＰＨ非存在下で、グルクロン酸抱合反応はＮＡＤＰＨに換えて５ｍｍｏｌ／Ｌ　ＵＤＰ－グルクロン酸の存在下で反応を行い、以後同じ操作を実施する。希釈濃度や希釈溶媒は、必要に応じて変更する。
　本発明化合物を本質的に上記のとおり試験した。結果を以下に示す。
（結果）化合物濃度０．５μｍｏｌ／Ｌでの残存率を示す。
化合物Ｉ－０３３：８７．１％
化合物Ｉ－０３５：８７．１％
化合物Ｉ－１０９：９９．６％
化合物Ｉ－１１７：９６．９％
化合物Ｉ－１２３：＞９９．９％
化合物Ｉ－１４５：９４．０％
化合物Ｉ－１６０：９２．４％
試験例３（溶解性試験）
　本発明化合物の溶解度は、１％ＤＭＳＯ添加条件下で決定する。ＤＭＳＯにて１０ｍｍｏｌ／Ｌ化合物溶液を調製し、本発明化合物溶液６μＬをｐＨ６．８人工腸液（０．２ｍｏｌ／Ｌ　リン酸二水素カリウム試液２５０ｍＬに０．２ｍｏｌ／Ｌ　ＮａＯＨ試液１１８ｍＬ、水を加えて１０００ｍＬとする）５９４μＬに添加する。２５℃で１６時間静置させた後、混液を吸引濾過する。濾液をメタノール／水＝１／１（Ｖ／Ｖ）にて２倍希釈し、絶対検量線法によりＨＰＬＣまたはＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて濾液中濃度を測定する。
　本発明化合物を本質的に上記のとおり試験することができる。
試験例３－２（溶解性試験）
　本発明化合物の溶解度は、１％ＤＭＳＯ添加条件下で決定する。ＤＭＳＯにて１０ｍｍｏｌ／Ｌ化合物溶液を調製し、本発明化合物溶液2μＬをｐＨ６．８人工腸液（０．２ｍｏｌ／Ｌ　リン酸二水素カリウム試液２５０ｍＬに０．２ｍｏｌ／Ｌ　ＮａＯＨ試液１１８ｍＬ、水を加えて１０００ｍＬとする）５９４μＬに添加する。室温で１時間以上（操作性により3時間）振とう後，混液を吸引濾過する。濾液を100倍希釈(濾液2μＬ＋ＭｅＣＮ／ＭｅＯＨ／精製水＝１／１／２（Ｖ／Ｖ／Ｖ）１９８μＬ)し、絶対検量線法によりＨＰＬＣまたはＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて濾液中濃度を測定する。
　本発明化合物を本質的に上記のとおり試験することができる。
試験例３－３（溶解性試験）
　本発明化合物の溶解度は、１％ＤＭＳＯ添加条件下で決定する。ＤＭＳＯにて１０ｍｍｏｌ／Ｌ化合物溶液を調製し、本発明化合物溶液２μＬを第十七改正日本薬局方溶出試験第２液１９８μＬに添加する。２５℃で３時間静置振とうさせた後、混液を吸引濾過する。濾液をメタノール／アセトニトリル/水＝１／１（Ｖ／Ｖ）にて１００倍希釈し、絶対検量線法によりＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて濾液中濃度を測定する。
　本発明化合物を本質的に上記のとおり試験することができる。
試験例３－４（溶解性試験）
　本発明化合物の溶解度は、１％ＤＭＳＯ添加条件下で決定する。ＤＭＳＯにて１０ｍｍｏｌ／Ｌ化合物溶液を調製し、本発明化合物溶液２μＬを第十七改正日本薬局方溶出試験第２液１９８μＬに添加する。室温で３時間振とうさせた後、混液を吸引濾過する。濾液をメタノール／アセトニトリル/水＝１／１（Ｖ／Ｖ）にて１００倍希釈し、絶対検量線法によりＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて濾液中濃度を測定する。
　本発明化合物を本質的に上記のとおり試験することができる。
試験例４（ＣＹＰ阻害試験）
　市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、ヒト主要ＣＹＰ５分子種（ＣＹＰ１Ａ２、２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６、３Ａ４）の典型的基質代謝反応として７－エトキシレゾルフィンのＯ－脱エチル化（ＣＹＰ１Ａ２）、トルブタミドのメチル－水酸化（ＣＹＰ２Ｃ９）、メフェニトインの４’－水酸化（ＣＹＰ２Ｃ１９）、デキストロメトルファンのＯ脱メチル化（ＣＹＰ２Ｄ６）、テルフェナジンの水酸化（ＣＹＰ３Ａ４）を指標とし、それぞれの代謝物生成量が本発明化合物によって阻害される程度を評価する。
　反応条件は以下のとおり：基質、０．５μｍｏｌ／Ｌ　エトキシレゾルフィン（ＣＹＰ１Ａ２）、１００μｍｏｌ／Ｌ　トルブタミド（ＣＹＰ２Ｃ９）、３０μｍｏｌ／Ｌあるいは５０μｍｏｌ／Ｌ　Ｓ－メフェニトイン（ＣＹＰ２Ｃ１９）、５μｍｏｌ／Ｌ　デキストロメトルファン（ＣＹＰ２Ｄ６）、１μｍｏｌ／Ｌ　テルフェナジン（ＣＹＰ３Ａ４）；反応時間、１５分；反応温度、３７℃；酵素、プールドヒト肝ミクロソーム０．２ｍｇ　タンパク質／ｍＬ；本発明化合物濃度、１、５、１０、２０μｍｏｌ／Ｌ（４点）。
　９６穴プレートに反応溶液として、５０ｍｍｏｌ／Ｌ　Ｈｅｐｅｓ緩衝液中に各５種の基質、ヒト肝ミクロソーム、本発明化合物を上記組成で加え、補酵素であるＮＡＤＰＨを添加して、指標とする代謝反応を開始する。３７℃、１５分間反応した後、メタノール／アセトニトリル＝１／１（Ｖ／Ｖ）溶液を添加することで反応を停止する。３０００ｒｐｍ、１５分間の遠心後、遠心上清中のレゾルフィン（ＣＹＰ１Ａ２代謝物）を蛍光マルチラベルカウンタまたはＬＣ／ＭＳ／ＭＳで定量し、トルブタミド水酸化体（ＣＹＰ２Ｃ９代謝物）、メフェニトイン４’水酸化体（ＣＹＰ２Ｃ１９代謝物）、デキストロルファン（ＣＹＰ２Ｄ６代謝物）、テルフェナジンアルコール体（ＣＹＰ３Ａ４代謝物）をＬＣ／ＭＳ／ＭＳで定量する。
　薬物を溶解した溶媒であるＤＭＳＯのみを反応系に添加したものをコントロール（１００％）とし、残存活性（％）を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣ５０を算出する。
　本発明化合物を本質的に上記のとおり試験することができる。
試験例５（ＢＡ試験）
経口吸収性の検討実験材料と方法
（１）使用動物：マウスあるいはＳＤラットを使用する。
（２）飼育条件：マウスあるいはＳＤラットは、固形飼料および滅菌水道水を自由摂取させる。
（３）投与量、群分けの設定：経口投与、静脈内投与を所定の投与量により投与する。以下のように群を設定する。（化合物ごとで投与量は変更有）
　経口投与　２～６０μｍｏｌ／ｋｇあるいは１～３０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２～３）
　静脈内投与　１～２０μｍｏｌ／ｋｇあるいは０．５～１０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２～３）
（４）投与液の調製：経口投与は溶液または懸濁液として投与する。静脈内投与は可溶化して投与する。
（５）投与方法：経口投与は、経口ゾンデにより強制的に胃内に投与する。静脈内投与は、注射針を付けたシリンジにより尾静脈または大腿静脈から投与する。
（６）評価項目：経時的に採血し、血漿中本発明化合物濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて測定する。
（７）統計解析：血漿中本発明化合物濃度推移について、モーメント解析法により血漿中濃度‐時間曲線下面積（ＡＵＣ）を算出し、経口投与群と静脈内投与群の投与量比およびＡＵＣ比から本発明化合物のバイオアベイラビリティ（ＢＡ）を算出する。
　本発明化合物を本質的に上記のとおり試験することができる。
試験例６：クリアランス評価試験
実験材料と方法
（１）使用動物：ＳＤラットを使用する。
（２）飼育条件：ＳＤラットは、固形飼料および滅菌水道水を自由摂取させる。
（３）投与量、群分けの設定：静脈内投与を所定の投与量により投与した。以下のように群を設定する。
　静脈内投与　１μｍｏｌ／ｋｇ（ｎ＝２）
（４）投与液の調製：ジメチルスルホキシド／プロピレングリコール＝１／１溶媒を用いて可溶化して投与する。
（５）投与方法：注射針を付けたシリンジにより尾静脈から投与する。
（６）評価項目：経時的に採血し、血漿中本発明に係る化合物濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて測定する。
（７）統計解析：血漿中本発明に係る化合物濃度推移について、モーメント解析法により全身クリアランス（ＣＬｔｏｔ）を算出する。なお、希釈濃度や希釈溶媒は、必要に応じて変更する。
　本発明化合物を本質的に上記のとおり試験することができる。
試験例６－２：クリアランス評価試験
実験材料と方法
（１）使用動物：イヌ（マーシャルビーグル）を使用する。
（２）飼育条件：イヌは、固形飼料および滅菌水道水を自由摂取させる。
（３）投与量、群分けの設定：静脈内投与を所定の投与量により投与した。以下のように群を設定する。
　静脈内投与　０．１～１ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２）
（４）投与液の調製：ジメチルアセトアミド／エタノール／炭酸バッファー＝２／３／５、エタノール／炭酸バッファー＝１／１、ジメチルアセトアミド／ポリエチレングリコール４００／２０％ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン＝１／１／２の何れかの溶媒を用いて、可溶化して投与する。
（５）投与方法：注射針を付けたシリンジにより静脈から投与する。
（６）評価項目：経時的に採血し、血漿中本発明に係る化合物濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて測定する。
（７）統計解析：血漿中本発明に係る化合物濃度推移について、モーメント解析法により全身クリアランス（ＣＬｔｏｔ）を算出する。なお、希釈濃度や希釈溶媒は、必要に応じて変更する。
　本発明化合物を本質的に上記のとおり試験することができる。
試験例７（ＣＹＰ３Ａ４（ＭＤＺ）ＭＢＩ試験）
　本発明化合物のＣＹＰ３Ａ４阻害に関して代謝反応による増強からＭｅｃｈａｎｉｓｍ　ｂａｓｅｄ　ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ（ＭＢＩ）能を評価する試験である。プールドヒト肝ミクロソームを用いてミダゾラム（ＭＤＺ）の１－水酸化反応を指標としてＣＹＰ３Ａ４阻害を評価する。
　反応条件は以下のとおり：基質、１０μｍｏｌ／Ｌ　ＭＤＺ；プレ反応時間、０または３０分；反応時間、２分；反応温度、３７℃；プールドヒト肝ミクロソーム、プレ反応時０．５ｍｇ／ｍＬ、反応時０．０５ｍｇ／ｍＬ（１０倍希釈時）；本発明化合物プレ反応時の濃度、１、５、１０、２０μｍｏｌ／Ｌ（４点）。
　９６穴プレートにプレ反応液としてＫ－Ｐｉ緩衝液（ｐＨ７．４）中にプールドヒト肝ミクロソーム、本発明化合物溶液を上記のプレ反応の組成で加え、別の９６穴プレートに基質とＫ－Ｐｉ緩衝液で１／１０希釈されるようにその一部を移行し、補酵素であるＮＡＤＰＨを添加して指標とする反応を開始し（プレ反応無）、所定の時間反応後、メタノール／アセトニトリル＝１／１（Ｖ／Ｖ）溶液を加えることによって反応を停止する。また残りのプレ反応液にもＮＡＤＰＨを添加しプレ反応を開始し（プレ反応有）、所定時間プレ反応後、別のプレートに基質とＫ－Ｐｉ緩衝液で１／１０希釈されるように一部を移行し指標とする反応を開始する。所定の時間反応後、メタノール／アセトニトリル＝１／１（Ｖ／Ｖ）溶液を加えることによって反応を停止する。それぞれの指標反応を行ったプレートを３０００ｒｐｍ、１５分間の遠心後、遠心上清中の１－水酸化ミダゾラムをＬＣ／ＭＳ／ＭＳで定量する。
　本発明化合物を溶解した溶媒であるＤＭＳＯのみを反応系に添加したものをコントロール（１００％）とし、本発明化合物をそれぞれの濃度添加したときの残存活性（％）を算出し、濃度と阻害率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣを算出する。Ｐｒｅｉｎｃｕｂａｔａｉｏｎ　０ｍｉｎのＩＣ／Ｐｒｅｉｎｃｕｂａｔａｉｏｎ　３０ｍｉｎのＩＣをＳｈｉｆｔｅｄ　ＩＣ値とし、Ｓｈｉｆｔｅｄ　ＩＣが１．５以上であればＰｏｓｉｔｉｖｅ、Ｓｈｉｆｔｅｄ　ＩＣが１．０以下であればＮｅｇａｔｉｖｅとする。
　本発明化合物を本質的に上記のとおり試験することができる。
試験例７－２（ＣＹＰ３Ａ４（ＭＤＺ）ＭＢＩ試験）
　本発明化合物のＣＹＰ３Ａ４阻害に関して代謝反応による増強からＭｅｃｈａｎｉｓｍ　ｂａｓｅｄ　ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ（ＭＢＩ）能を評価する試験である。プールドヒト肝ミクロソームを用いてミダゾラム（ＭＤＺ）の１－水酸化反応を指標としてＣＹＰ３Ａ４阻害を評価する。
　反応条件は以下のとおり：基質、１０μｍｏｌ／Ｌ　ＭＤＺ；プレ反応時間、０または３０分；反応時間、２分；反応温度、３７℃；プールドヒト肝ミクロソーム、プレ反応時０．５ｍｇ／ｍＬ、反応時０．０５ｍｇ／ｍＬ（１０倍希釈時）；本発明化合物プレ反応時の濃度、０．８３、５、１０、２０μｍｏｌ／Ｌ（４点）。
　９６穴プレートにプレ反応液としてＫ－Ｐｉ緩衝液（ｐＨ７．４）中にプールドヒト肝ミクロソーム、本発明化合物溶液を上記のプレ反応の組成で加え、別の９６穴プレートに基質とＫ－Ｐｉ緩衝液で１／１０希釈されるようにその一部を移行し、補酵素であるＮＡＤＰＨを添加して指標とする反応を開始し（プレ反応無）、所定の時間反応後、メタノール／アセトニトリル＝１／１（Ｖ／Ｖ）溶液を加えることによって反応を停止する。また残りのプレ反応液にもＮＡＤＰＨを添加しプレ反応を開始し（プレ反応有）、所定時間プレ反応後、別のプレートに基質とＫ－Ｐｉ緩衝液で１／１０希釈されるように一部を移行し指標とする反応を開始する。所定の時間反応後、メタノール／アセトニトリル＝１／１（Ｖ／Ｖ）溶液を加えることによって反応を停止する。それぞれの指標反応を行ったプレートを３０００ｒｐｍ、１５分間の遠心後、遠心上清中の１－水酸化ミダゾラムをＬＣ／ＭＳ／ＭＳで定量する。
　本発明化合物を溶解した溶媒であるＤＭＳＯのみを反応系に添加したものをコントロール（１００％）とし、本発明化合物をそれぞれの濃度添加したときの残存活性（％）を算出し、濃度と阻害率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣを算出する。Ｐｒｅｉｎｃｕｂａｔａｉｏｎ　０ｍｉｎのＩＣ／Ｐｒｅｉｎｃｕｂａｔａｉｏｎ　３０ｍｉｎのＩＣをＳｈｉｆｔｅｄ　ＩＣ値とし、Ｓｈｉｆｔｅｄ　ＩＣが１．５以上であればＰｏｓｉｔｉｖｅ、Ｓｈｉｆｔｅｄ　ＩＣが１．１未満であればＮｅｇａｔｉｖｅとする。
　本発明化合物を本質的に上記のとおり試験することができる。
試験例８（粉末溶解度試験）
　適当な容器に本発明化合物を適量入れ、各容器にＪＰ－１液（塩化ナトリウム２．０ｇ、塩酸７．０ｍＬに水を加えて１０００ｍＬとする）、ＪＰ－２液（ｐＨ６．８のリン酸塩緩衝液５００ｍＬに水５００ｍＬを加える）、２０ｍｍｏｌ／Ｌ　タウロコール酸ナトリウム（ＴＣＡ）／ＪＰ－２液（ＴＣＡ１．０８ｇにＪＰ－２液を加え１００ｍＬとする）を２００μＬずつ添加する。試験液添加後に全量溶解した場合には、適宜、本発明化合物を追加する。密閉して３７℃で１時間振とう後に濾過し、各濾液１００μＬにメタノール１００μＬを添加して２倍希釈を行う。希釈倍率は、必要に応じて変更する。気泡および析出物がないかを確認し、密閉して振とうする。絶対検量線法によりＨＰＬＣを用いて本発明化合物を定量する。
　本発明化合物を本質的に上記のとおり試験することができる。
試験例８－２（粉末溶解性試験）
　適当な容器に本発明化合物を適量入れ、各容器にＪＰ－１液（塩化ナトリウム２．０ｇ、塩酸７．０ｍＬに水を加えて１０００ｍＬとする）、ＪＰ－２液（リン酸二水素ナトリウム１．７０ｇと無水リン酸水素二ナトリウム１．７７５ｇを水１０００ｍＬに溶かしｐＨ６．８～６．９の緩衝液とする）、２０ｍｍｏｌ／Ｌ　タウロコール酸ナトリウム（ＴＣＡ）／ＪＰ－２液（ＴＣＡ１．０８ｇにＪＰ－２液を加え１００ｍＬとする）を２００μＬずつ添加する。試験液添加後に全量溶解した場合には、適宜、本発明化合物を追加する。密閉して３７℃で１時間振とう後に濾過し、各濾液１００μＬにメタノール１００μＬを添加して２倍希釈を行う。希釈倍率は、必要に応じて変更する。気泡および析出物がないかを確認し、密閉して振とうする。絶対検量線法によりＨＰＬＣを用いて本発明化合物を定量する。
　本発明化合物を本質的に上記のとおり試験することができる。
試験例９（Ｆｌｕｃｔｕａｔｉｏｎ　Ａｍｅｓ試験）
本発明化合物の変異原性を評価する。
　凍結保存しているネズミチフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ　ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ　ＴＡ９８株、ＴＡ１００株）２０μＬを１０ｍＬ液体栄養培地（２．５％　Ｏｘｏｉｄ　ｎｕｔｒｉｅｎｔ　ｂｒｏｔｈ　Ｎｏ．２）に接種し３７℃にて１０時間、振盪前培養した。ＴＡ９８株は８．０～１１．０ｍＬの菌液を遠心（２０００×ｇ、１０分間）して培養液を除去する。８．０～１１．０ｍＬのＭｉｃｒｏ　Ｆ緩衝液（Ｋ２ＨＰＯ４：３．５ｇ／Ｌ、ＫＨ２ＰＯ４：１ｇ／Ｌ、（ＮＨ４）２ＳＯ４：１ｇ／Ｌ、クエン酸三ナトリウム二水和物：０．２５ｇ／Ｌ、ＭｇＳＯ４・７Ｈ２０：０．１ｇ／Ｌ）に菌を懸濁し、１２０ｍＬのＥｘｐｏｓｕｒｅ培地（ビオチン：８μｇ／ｍＬ、ヒスチジン：０．２μｇ／ｍＬ、グルコース：８ｍｇ／ｍＬを含むＭｉｃｒｏＦ緩衝液）に添加した。ＴＡ１００株は３．１ｍＬ菌液に対しＥｘｐｏｓｕｒｅ培地１２０ｍＬに添加し試験菌液を調製した。本発明化合物ＤＭＳＯ溶液（最高用量５０ｍｇ／ｍＬから２～３倍公比で数段階希釈）、陰性対照としてＤＭＳＯ、陽性対照として非代謝活性化条件ではＴＡ９８株に対しては５０μｇ／ｍＬの４－ニトロキノリン－１－オキシドＤＭＳＯ溶液、ＴＡ１００株に対しては０．２５μｇ／ｍＬの２－（２－フリル）－３－（５－ニトロ－２－フリル）アクリルアミドＤＭＳＯ溶液、代謝活性化条件ではＴＡ９８株に対して４０μｇ／ｍＬの２－アミノアントラセンＤＭＳＯ溶液、ＴＡ１００株に対しては２０μｇ／ｍＬの２－アミノアントラセンＤＭＳＯ溶液それぞれ１２μＬと試験菌液５８８μＬ（代謝活性化条件では試験菌液４９８μＬとＳ９　ｍｉｘ　９０μＬの混合液）を混和し、３７℃にて９０分間、振盪培養する。本発明化合物を暴露した菌液２３０μＬを、Ｉｎｄｉｃａｔｏｒ培地（ビオチン：８μｇ／ｍＬ、ヒスチジン：０．２μｇ／ｍＬ、グルコース：８ｍｇ／ｍＬ、ブロモクレゾールパープル：３７．５μｇ／ｍＬを含むＭｉｃｒｏＦ緩衝液）１１５０μＬに混和し、５０μＬずつマイクロプレート４８ウェル／用量に分注し、３７℃にて３日間、静置培養する。アミノ酸（ヒスチジン）合成酵素遺伝子の突然変異によって増殖能を獲得した菌を含むウェルは、ｐＨ変化により紫色から黄色に変色するため、１用量あたり４８ウェル中の黄色に変色した菌増殖ウェルを計数し、陰性対照群と比較して評価する。変異原性が陰性のものを（－）、陽性のものを（＋）として示す。
　本発明化合物を本質的に上記のとおり試験することができる。
試験例９－２（Ｆｌｕｃｔｕａｔｉｏｎ　Ａｍｅｓ試験）
本発明化合物の変異原性を評価する。
　凍結保存しているネズミチフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ　ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ　ＴＡ９８株、ＴＡ１００株）２０μＬを１０ｍＬ液体栄養培地（２．５％　Ｏｘｏｉｄ　ｎｕｔｒｉｅｎｔ　ｂｒｏｔｈ　Ｎｏ．２）に接種し３７℃にて１０時間、振盪前培養した。ＴＡ９８株は８．０～１１．０ｍＬの菌液を遠心（２０００×ｇ、１０分間）して培養液を除去する。８．０～１１．０ｍＬのＭｉｃｒｏ　Ｆ緩衝液（Ｋ２ＨＰＯ４：３．５ｇ／Ｌ、ＫＨ２ＰＯ４：１ｇ／Ｌ、（ＮＨ４）２ＳＯ４：１ｇ／Ｌ、クエン酸三ナトリウム二水和物：０．２５ｇ／Ｌ、ＭｇＳＯ４・７Ｈ２０：０．１ｇ／Ｌ）に菌を懸濁し、１２０ｍＬのＥｘｐｏｓｕｒｅ培地（ビオチン：８μｇ／ｍＬ、ヒスチジン：０．２μｇ／ｍＬ、グルコース：８ｍｇ／ｍＬを含むＭｉｃｒｏＦ緩衝液）に添加した。ＴＡ１００株は３．０ｍＬの菌液をＥｘｐｏｓｕｒｅ培地１２０ｍＬに添加し試験菌液を調製した。本発明化合物ＤＭＳＯ溶液（最高用量５０ｍｇ／ｍＬから２～３倍公比で数段階希釈）、陰性対照としてＤＭＳＯ、陽性対照として非代謝活性化条件ではＴＡ９８株に対しては５０μｇ／ｍＬの４－ニトロキノリン－１－オキシドＤＭＳＯ溶液、ＴＡ１００株に対しては０．２５μｇ／ｍＬの２－（２－フリル）－３－（５－ニトロ－２－フリル）アクリルアミドＤＭＳＯ溶液、代謝活性化条件ではＴＡ９８株に対して４０μｇ／ｍＬの２－アミノアントラセンＤＭＳＯ溶液、ＴＡ１００株に対しては２０μｇ／ｍＬの２－アミノアントラセンＤＭＳＯ溶液それぞれ１２μＬと試験菌液５８８μＬ（代謝活性化条件では試験菌液４９８μＬとＳ９　ｍｉｘ　９０μＬの混合液）を混和し、３７℃にて９０分間、振盪培養する。本発明化合物を暴露した菌液と、Ｉｎｄｉｃａｔｏｒ培地（ビオチン：８μｇ／ｍＬ、ヒスチジン：０．２μｇ／ｍＬ、グルコース：８ｍｇ／ｍＬ、ブロモクレゾールパープル：３７．５μｇ／ｍＬを含むＭｉｃｒｏＦ緩衝液）を２３：１１５の比率で混和し、Ｉｎｄｉｃａｔｏｒを含む菌液（計２７６０μＬ）を５０μＬずつマイクロプレート４８ウェル／用量に分注し、３７℃にて３日間、静置培養する。アミノ酸（ヒスチジン）合成酵素遺伝子の突然変異によって増殖能を獲得した菌を含むウェルは、ｐＨ変化により紫色から黄色に変色するため、１用量あたり４８ウェル中の黄色に変色した菌増殖ウェルを計数し、陰性対照群と比較して評価する。変異原性が陰性のものを（－）、陽性のものを（＋）として示す。
　本発明化合物を本質的に上記のとおり試験することができる。
試験例１０（ｈＥＲＧ試験）
　本発明化合物の心電図ＱＴ間隔延長リスク評価を目的として、ｈｕｍａｎ　ｅｔｈｅｒ－ａ－ｇｏ－ｇｏ　ｒｅｌａｔｅｄ　ｇｅｎｅ　（ｈＥＲＧ）チャネルを発現させたＣＨＯ細胞を用いて、心室再分極過程に重要な役割を果たす遅延整流Ｋ＋電流（ＩＫｒ）への本発明化合物の作用を検討する。
　全自動パッチクランプシステム（ＱＰａｔｃｈ；Ｓｏｐｈｉｏｎ　Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ　Ａ／Ｓ）を用い、ホールセルパッチクランプ法により、細胞を－８０ｍＶの膜電位に保持し、－５０ｍＶのリーク電位を与えた後、＋２０ｍＶの脱分極刺激を２秒間、さらに－５０ｍＶの再分極刺激を２秒間与えた際に誘発されるＩＫｒを記録する。発生する電流が安定した後、本発明化合物を目的の濃度で溶解させた細胞外液（ＮａＣｌ：１４５　ｍｍｏｌ／Ｌ、ＫＣｌ：４　ｍｍｏｌ／Ｌ、ＣａＣｌ２：２　ｍｍｏｌ／Ｌ、ＭｇＣｌ２：１　ｍｍｏｌ／Ｌ、グルコース：１０　ｍｍｏｌ／Ｌ、ＨＥＰＥＳ（４－（２－ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）－１－ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ　ａｃｉｄ、４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジンエタンスルホン酸）：１０ｍｍｏｌ／Ｌ、ｐＨ＝７．４）を室温条件下で、１０分間細胞に適用させる。得られたＩＫｒから、解析ソフト（Ｆａｌｓｔｅｒ　Ｐａｔｃｈ；Ｓｏｐｈｉｏｎ　Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ　Ａ／Ｓ）を使用して、保持膜電位における電流値を基準に最大テール電流の絶対値を計測した。さらに、本発明化合物適用前の最大テール電流に対する阻害率を算出し、本発明化合物のＩＫｒへの影響を評価する。
　本発明化合物を本質的に上記のとおり試験することができる。
試験例１０－２（ｈＥＲＧ試験）
本発明化合物の心電図ＱＴ間隔延長リスク評価を目的として、ｈｕｍａｎ　ｅｔｈｅｒ－ａ－ｇｏ－ｇｏ　ｒｅｌａｔｅｄ　ｇｅｎｅ　（ｈＥＲＧ）チャネルを発現させたＣＨＯ細胞を用いて、心室再分極過程に重要な役割を果たす遅延整流Ｋ＋電流（ＩＫｒ）への本発明化合物の作用を検討する。
　全自動パッチクランプシステム（ＱＰａｔｃｈ；Ｓｏｐｈｉｏｎ　Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ　Ａ／Ｓ）を用い、ホールセルパッチクランプ法により、細胞を－８０ｍＶの膜電位に保持し、－５０ｍＶのリーク電位を与えた後、＋２０ｍＶの脱分極刺激を２秒間、さらに－５０ｍＶの再分極刺激を２秒間与えた際に誘発されるＩＫｒを記録する。ジメチルスルホキシドを０．１％に調整した細胞外液（ＮａＣｌ：１４５　ｍｍｏｌ／Ｌ、ＫＣｌ：４　ｍｍｏｌ／Ｌ、ＣａＣｌ２：２　ｍｍｏｌ／Ｌ、ＭｇＣｌ２：１　ｍｍｏｌ／Ｌ、グルコース：１０　ｍｍｏｌ／Ｌ、ＨＥＰＥＳ（４－（２－ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）－１－ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ　ａｃｉｄ、４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジンエタンスルホン酸）：１０ｍｍｏｌ／Ｌ、ｐＨ＝７．４）を媒体とし、媒体及び本発明化合物を目的の濃度で溶解させた細胞外液をそれぞれ室温条件下で、７分以上細胞に適用させる。得られたＩＫｒから、解析ソフト（ＱＰａｔｃｈ　Ａｓｓａｙ　ｓｏｆｔｗａｒｅ；Ｓｏｐｈｉｏｎ　Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ　Ａ／Ｓ）を使用して、保持膜電位における電流値を基準に最大テール電流の絶対値を計測する。さらに、媒体適用後の最大テール電流に対する本発明化合物適用後の最大テール電流を阻害率として算出し、本発明化合物のＩＫｒへの影響を評価する。なお、希釈濃度や希釈溶媒は、必要に応じて変更する。
　本発明化合物を本質的に上記のとおり試験することができる。
製剤例
　本発明化合物は、任意の従来の経路により、特に、経腸、例えば、経口で、例えば、錠剤またはカプセル剤の形態で、または非経口で、例えば注射液剤または懸濁剤の形態で、局所で、例えば、ローション剤、ゲル剤、軟膏剤またはクリーム剤の形態で、または経鼻形態または座剤形態で医薬組成物として投与することができる。少なくとも１種の薬学的に許容される担体または希釈剤と一緒にして、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の本発明の化合物を含む医薬組成物は、従来の方法で、混合、造粒またはコーティング法によって製造することができる。例えば、経口用組成物としては、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤等および有効成分等を含有する錠剤、顆粒剤、カプセル剤とすることができる。また、注射用組成物としては、溶液剤または懸濁剤とすることができ、滅菌されていてもよく、また、保存剤、安定化剤、緩衝化剤等を含有してもよい。
　本発明の化合物は、任意の従来の経路により、特に、経腸、例えば、経口で、例えば、錠剤またはカプセル剤の形態で、または非経口で、例えば注射液剤または懸濁剤の形態で、局所で、例えば、ローション剤、ゲル剤、軟膏剤またはクリーム剤の形態で、または経鼻形態または座剤形態で医薬組成物として投与することができる。少なくとも１種の薬学的に許容される担体または希釈剤と一緒にして、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の本発明の化合物を含む医薬組成物は、従来の方法で、混合、造粒またはコーティング法によって製造することができる。例えば、経口用組成物としては、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤等および有効成分等を含有する錠剤、顆粒剤、カプセル剤とすることができる。また、注射用組成物としては、溶液剤または懸濁剤とすることができ、滅菌されていてもよく、また、保存剤、安定化剤、緩衝化剤等を含有してもよい。
　本発明に係る化合物は、ＧＬＰ－１受容体アゴニスト活性を有し、ＧＬＰ－１受容体が関与する疾患または状態の治療剤および／または予防剤として有用であると考えられる。

Claims (22)

  1. 　式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    （式中、
    　Ａ１はＣ（Ｒ５）またはＮであり、
    　Ａ２はＣ（Ｒ６）またはＮであり、
    　Ａ３はＣ（Ｒ７）またはＮであり、
    　Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシまたは置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基であり、
    　Ｒ１はカルボキシもしくはその等価体またはＣＨ２ＣＯＯＨであり、
    　Ｒ２は置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基であり、
    　－Ｘ－は－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－、－Ｏ－、または－Ｎ（Ｒ１１）－であり、
    　Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、
    　Ｒ１１は水素原子または置換もしくは非置換のアルキルであり、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    で示される環は、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
    （式中、
    　Ｒ１０は、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、オキソ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、
    　ｓは０から９の整数である。）で示される環であり、
    　Ｒ１３は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、
    　Ｒ３は置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基である。）で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
  2. 　ｓが、１～９の整数である、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  3. Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
    で示される環が、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
    （式中、s’は０～８の整数であり、その他の記号は請求項１と同意義である。）で示される環である、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  4. Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
    で示される環が、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
    （式中、ｓは１～９の整数であり、その他の記号は請求項１と同意義である。）で示される環である、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  5. Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
    で示される環が、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
    （式中、ｐは０～６の整数であり、その他の記号は請求項１と同意義である。）で示される環である、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  6. 　Ｒ１０が、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノまたは置換もしくは非置換のアルキルである、請求項１～５のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  7. 　Ｒ３が、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
    （式中、
    　Ｔ１は、炭素原子または窒素原子であり、
    　Ｔ２は、炭素原子または窒素原子であり、
    　Ｒ４は、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換のアルキルスルホニルであり、
    　Ｒ１４は、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルであり、
    　ｍは０から５の整数であり、
    　ｎは０から２の整数である。）で示される基である、請求項１～６のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  8. 　Ｒ３が、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
    （式中、
    　Ｔ１はＣ（Ｒ１２）またはＮであり、
    　Ｒ１２はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換のアルキルスルホニルであり、
    　Ｒ４およびＲ１４は請求項７と同意義である。）で示される基である、請求項７記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  9. 　Ｒ３が、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
    （式中、
    　Ｔ１はＣ（Ｒ１２）またはＮであり、
    　Ｒ１２はそれぞれ独立して、水素原子またはハロゲンであり、
    　Ｒ４はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシまたは置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基である。）で示される基である、請求項８記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  10. 　Ｒ４が、それぞれ独立して、ハロゲンであり、かつＲ１２がそれぞれ独立して、水素原子またはハロゲンである、請求項７～９のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  11. 　Ｒ１３が、それぞれ独立して、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルである、請求項１～１０のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  12. （ｉ）Ａ１がＣ（Ｒ５）であり、Ａ２がＣ（Ｒ６）であり、かつＡ３がＣ（Ｒ７）であるか、
    （ｉｉ）Ａ１がＮであり、Ａ２がＣ（Ｒ６）であり、かつＡ３がＣ（Ｒ７）であるか、
    （ｉｉｉ）Ａ１がＣ（Ｒ５）であり、Ａ２がＣ（Ｒ６）であり、かつＡ３がＮであるか、または
    （ｉｖ）Ａ１がＮであり、Ａ２がＣ（Ｒ６）であり、かつＡ３がＮである、請求項１～１１のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  13. （ｉ）Ａ１がＣ（Ｒ５）であり、Ａ２がＣ（Ｒ６）であり、かつＡ３がＣ（Ｒ７）であるか、または
    （ｉｉ）Ａ１がＮであり、Ａ２がＣ（Ｒ６）であり、かつＡ３がＣ（Ｒ７）である、請求項１２記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  14. 　Ｒ５が、水素原子またはハロゲンであり、Ｒ６が水素原子であり、かつＲ７が、水素原子、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシである、請求項１２または１３記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  15. 　Ｒ１がカルボキシである、請求項１～１４のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  16. 　Ｒ２が、アルキル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環で置換されたアルキルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環で置換されたアルキルである、請求項１～１５のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  17. 　Ｒ２が、置換もしくは非置換の非芳香族複素環で置換されたアルキルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環で置換されたアルキルである、請求項１６記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  18. 　－Ｘ－が－Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）－である、請求項１～１７のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  19. 　Ｒ８およびＲ９が水素原子である、請求項１８記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  20. 　化合物Ｉ－０３５、Ｉ－１４５、Ｉ－１６０、Ｉ－２１８、Ｉ－２２３、Ｉ－２３９、Ｉ－２４２、Ｉ－２４３、Ｉ－２４４、Ｉ－２４５、Ｉ－２４６、Ｉ－２４７、Ｉ－２４９、Ｉ－２５０、Ｉ－２５４、Ｉ－２５５、Ｉ－２５７、Ｉ－２５８、Ｉ－２５９、Ｉ－２７３およびＩ－２７４からなる群から選択される、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  21. 　請求項１～２０のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、医薬組成物。
  22. 　ＧＬＰ－１受容体アゴニストである、請求項２１記載の医薬組成物。
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