WO2022240279A1

WO2022240279A1 - Dispersible tablet with deferasirox in the form of a solid dispersion

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Publication number: WO2022240279A1
Application number: PCT/MX2021/050023
Authority: WO
Inventors: Miguel Ángel GARCÍA PÉREZ; Ricardo Zamora Ramírez; Jeny Vázquez Mendoza; Dora Elizabeth TOSCANO TOLENTINO
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2021-05-10
Filing date: 2021-05-10
Publication date: 2022-11-17
Anticipated expiration: 2023-11-10

Abstract

The present invention relates to a pharmaceutical composition in the form of a dispersible tablet, which comprises an iron-chelating agent, the iron-chelating agent being deferasirox or the pharmaceutically acceptable salts thereof in a pharmaceutically acceptable concentration of 125-500 mg per dosage unit, in a solid dispersion comprising: (a) silicified microcrystalline cellulose; or (b) a mixture containing microcrystalline cellulose and up to 2% silicon dioxide, in combination with a disintegrating agent in an amount of less than 10% and pharmaceutically acceptable excipients, wherein the ratio of deferasirox or the pharmaceutical acceptable salts thereof to the silicified microcrystalline cellulose or to the mixture containing microcrystalline cellulose and up to 2% silicon dioxide is between 1:1 and 4.62:1.

Description

TABLETA DISPERSABLE CON DEFERASIROX EN FORMA DE DISPERSIÓN SÓLIDA DISPERSIBLE TABLET WITH DEFERASIROX IN SOLID DISPERSION FORM

CAMPO DE LA INVENCIÓN FIELD OF THE INVENTION

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica en forma de tableta dispersable, que comprende un agente quelante de hierro; en donde el agente quelante de hierro es deferasirox o sus sales farmacéuticamente aceptables en una concentración farmacéuticamente aceptable de 125 mg a 500 mg por unidad de dosis, en una dispersión sólida con uno o mas agentes diluentes como: a) celulosa microcristalina silicificada; b) una mezcla con celulosa microcristalina y hasta 2% de dióxido de silicio, en combinación con un agente desintegrante en una cantidad menor a 10% y excipientes farmacéuticamente aceptables, en donde la relación del agente quelante de hierro deferasirox o sus sales farmacéuticamente aceptables, con la celulosa microcristalina silicificada o la mezcla de celulosa microcristalina y hasta 2% de dióxido de silicio, es 1 :1 a 4.62:1. The present invention refers to a pharmaceutical composition in the form of a dispersible tablet, which comprises an iron chelating agent; wherein the iron chelating agent is deferasirox or its pharmaceutically acceptable salts in a pharmaceutically acceptable concentration of 125 mg to 500 mg per unit dose, in a solid dispersion with one or more diluting agents such as: a) silicified microcrystalline cellulose; b) a mixture with microcrystalline cellulose and up to 2% silicon dioxide, in combination with a disintegrating agent in an amount less than 10% and pharmaceutically acceptable excipients, where the ratio of the iron chelating agent deferasirox or its pharmaceutically acceptable salts, with silicified microcrystalline cellulose or a mixture of microcrystalline cellulose and up to 2% silicon dioxide, it is 1:1 to 4.62:1.

ANTECEDENTES El organismo del ser humano actúa y se representa como un todo, en el organismo cada célula en particular regula la disponibilidad de mas de un elemento por ingreso (no por egreso), como el hierro, que si bien es un nutriente esencial, en abundancia extrema es potencialmente tóxico. Una particularidad del hierro es que a diferencia de los demás nutrientes la capacidad que tiene el organismo de eliminarlo es limitada y no esta sujeta a ninguna regulación, por lo que el exceso de este elemento no puede eliminarse. Solo tres células de nuestro organismo: Enterocitos, macrófagos y hepaocitos, expresan la ferroporina, la cual es una proteina transmembranal cuya única función es el de ser exportador del hierro, todas las demás células y en si el organismo en conjunto son incapaces de eliminar cualquier exceso de hierro. Las alteraciones del metabolismo del hierro dan lugar a una sobrecarga de hierro. La sobrecarga de hierro secundaria es una condición en pacientes que presentan hemoglobinopatias, anemias hemolíticas congénitas, mielodisplasia u otros desórdenes, comunmente derivan de un aumento en la absorción del hierro, por la administración de hierro exógeno como parte de un tratamiento o en paciente que requiere transfusiones de sangre recurrentemente, si la sobrecarga de hierro no es tratada rápida y adecuadamente puede derivar en mas complicaciones para el paciente tales como fibrosis, diabetes, entre otros más que empeoran su calidad de vida y pueden tener un resultado letal. BACKGROUND The human organism acts and is represented as a whole, in the organism each cell in particular regulates the availability of more than one element per entry (not per discharge), such as iron, which although it is an essential nutrient, in extreme abundance is potentially toxic. One peculiarity of iron is that, unlike other nutrients, the body's ability to eliminate it is limited and is not subject to any regulation, so excess iron cannot be eliminated. Only three cells in our body: enterocytes, macrophages and hepaocytes, express ferroporin, which is a transmembrane protein whose sole function is to export iron, all other cells and the body as a whole are incapable of eliminating any excess iron. Disturbances in iron metabolism lead to iron overload. Secondary iron overload is a condition in patients with hemoglobinopathies, congenital hemolytic anemias, myelodysplasia or other disorders, commonly derived from increased iron absorption, by administration of exogenous iron as part of treatment or in patients who require recurrent blood transfusions, if iron overload is not promptly treated and adequately it can lead to more complications for the patient such as fibrosis, diabetes, among others that worsen their quality of life and can have a lethal result.

En el caso particular de la ingesta de hierro, de los 5 a 15 mg recomendados para su ingesta diaria, el 10% de estos son absorbidos. La absorción de hierro depende de la dieta del paciente, asi como de las comorbilidades que presenta al momento de su ingesta. El tratamiento de la sobrecarga de hierro en la actualidad consiste en la eliminación del hierro en los pacientes mediante la administración de agentes quelantes de hierro como la deferiprona o el deferasirox y, aunque existen otros métodos para tratar esta condición, se prefieren los agentes quelantes debido a que estos evitan la complicación de los desórdenes que de un principio originaron la sobrecarga, eliminando el exceso de hierro y reduciendo el riesgo de daño en los órganos. In the particular case of iron intake, of the 5 to 15 mg recommended for your daily intake, 10% of these are absorbed. Iron absorption depends on the patient's diet, as well as the comorbidities that he presents at the time of his intake. Treatment of iron overload currently consists of removing iron from patients by administration of iron chelating agents such as deferiprone or deferasirox and although there are other methods of treating this condition, chelating agents are preferred due to because they avoid the complication of the disorders that originally caused the overload, eliminating excess iron and reducing the risk of organ damage.

El documento MX214488 describe el compuesto Deferasirox o ácido 4-[3,5-bis (2-hidroxifenil)- 1 H-1 ,2,4-triazol-1-il]benzóico de fórmula 1:

Document MX214488 describes the compound Deferasirox or 4-[3,5-bis(2-hydroxyphenyl)-1H-1,2,4-triazol-1-yl]benzoic acid of formula 1:

El Deferasirox es un quelante oralmente activo con gran selectividad por el hierro (III). Es un ligando tridentado que fija el hierro con gran afinidad en proporción de 2:1. El Deferasirox promueve la excreción de hierro, principalmente a través de las heces. El Deferasirox presenta poca afinidad por el zinc y el cobre y no produce concentraciones séricas constantemente reducidas de dichos metales. Deferasirox is an orally active chelator with high selectivity for iron(III). It is a tridentate ligand that binds iron with high affinity in a 2:1 ratio. The Deferasirox promotes the excretion of iron, mainly through the feces. Deferasirox has a low affinity for zinc and copper and does not produce consistently low serum concentrations of these metals.

Este principio activo presenta problemas al momento de la compresión, así como características de flujo pobres que dificultan el proceso de fabricación en formas farmacéuticas sólidas, además de que afectan la calidad del producto y por consecuencia, su efectividad terapéutica. This active principle presents problems at the time of compression, as well as poor flow characteristics that hinder the manufacturing process in solid pharmaceutical forms, in addition to affecting the quality of the product and, consequently, its therapeutic effectiveness.

El tratamiento con Deferasirox en la práctica, se lleva a cabo mediante la administación por vía oral en tabletas dispersadas en algún líquido como agua o jugos naturales, facilitando así su ingestión por parte del paciente y acelerando su absorción a nivel sistémico. El uso común de bebidas diferentes al agua, pueden afectar de manera indirecta las propiedades del principio activo, en particular el deferasirox, presenta hidrólisis por estrés ácido, es decir que en una bebida como el jugo de naranja o limonada, el pH del medio incide en la estabilidad del principio activo. BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Treatment with Deferasirox in practice is carried out by oral administration in tablets dispersed in a liquid such as water or natural juices, thus facilitating its ingestion by the patient and accelerating its absorption at a systemic level. The common use of beverages other than water can indirectly affect the properties of the active principle, particularly deferasirox, it presents hydrolysis due to acid stress, that is, in a beverage such as orange juice or lemonade, the pH of the medium affects on the stability of the active principle. BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS

Figura 1 A. Calorimetría Diferencial de Barrido (DSC) correspondientes a los siguientes excipientes o mezclas: A.1. Deferasirox (DF); A.2. Celulosa microcristalina (CM); A.3. Dióxido de silicio (DS); A.4. Celulosa microcristalina silicificada (CMS); A.5. Celulosa microcristalina + Dióxido de silicio (CM+DS); A.6. Deferasirox + Celulosa microcristalina + Dióxido de silicio (DF+CM-HDS); A.7. Deferasirox + Celulosa microcristalina silicificada (DF+CMS). Figure 1 A. Differential Scanning Calorimetry (DSC) corresponding to the following excipients or mixtures: A.1. Deferasirox (DF); A.2. Microcrystalline cellulose (CM); A.3. Silicon Dioxide (DS); A.4. Silicified microcrystalline cellulose (CMS); TO 5. Microcrystalline cellulose + Silicon dioxide (CM+DS); A.6. Deferasirox + Microcrystalline cellulose + Silicon dioxide (DF+CM-HDS); A.7. Deferasirox + Silicified microcrystalline cellulose (DF+CMS).

Figura 1 B. Calorimetría Diferencial de Barrido (DSC) comparativa correspondiente a las siguientes mezclas o dispersiones sólidas: B.1. Comparación de celulosa microcristalina silicificada (CMS) VS Celulosa microcristalina + Dióxido de silicio (CM-HDS); B.2. Comparación Deferasirox + Celulosa microcristalina silicificada (DF+CMS) VS Deferasirox + Celulosa microcristalina + Dióxido de silicio (DF+CM+DS). Figure 1 B. Comparative Differential Scanning Calorimetry (DSC) corresponding to the following solid mixtures or dispersions: B.1. Comparison of Silicified Microcrystalline Cellulose (CMS) VS Microcrystalline Cellulose + Silicon Dioxide (CM-HDS); B.2. Comparison Deferasirox + Silicified Microcrystalline Cellulose (DF+CMS) VS Deferasirox + Microcrystalline Cellulose + Silicon Dioxide (DF+CM+DS).

Figura 2. Calorimetría Diferencial de Barrido (DSC) de la dispersión sólida en las siguientes concentraciones: E 3.1. Deferasirox (DF) + Celulosa microcirstalina silicificada (CMS) 25%; E 3.2. Deferasirox (DF) + Celulosa microcirstalina silicificada (CMS) 50%; E 3.3. Deferasirox (DF)Figure 2. Differential Scanning Calorimetry (DSC) of the solid dispersion in the following concentrations: E 3.1. Deferasirox (DF) + Silicified microcystalline cellulose (CMS) 25%; E 3.2. Deferasirox (DF) + Silicified microcystalline cellulose (CMS) 50%; E 3.3. Deferasirox (DF)

+ Celulosa microcirstalina silicificada (CMS) 100%; E 3.4. Deferasirox (DF) + Celulosa microcirstalina silicificada (CMS) 150%; E 3.5. Deferasirox (DF) + Celulosa microcristalina silicificada (CMS) 200%. + Silicified microcystalline cellulose (CMS) 100%; E 3.4. Deferasirox (DF) + Silicified microcystalline cellulose (CMS) 150%; E 3.5. Deferasirox (DF) + Silicified microcrystalline cellulose (CMS) 200%.

Figura 3. Perfil de disolución, respecto la composición del producto comercial, para las siguientes composiciones: A. Perfil de disolución de la composición E 4.2; B. Perfil de disolución de la composición E 4.3; C. Perfil de disolución de la composición E 4.4; D. Perfil de disolución de la composición E 4.5; E. Perfil de disolución de la composición E 4.6; F. Perfil de disolución de la composición E 4.7; G. Perfil de disolución de la composición E 4.8. Figure 3. Dissolution profile, with respect to the composition of the commercial product, for the following compositions: A. Dissolution profile of composition E 4.2; B. Dissolution profile of composition E 4.3; C. Dissolution profile of composition E 4.4; D. Dissolution profile of composition E 4.5; E. Dissolution profile of composition E 4.6; F. Dissolution profile of composition E 4.7; G. Dissolution profile of composition E 4.8.

Figura 4. Evaluación por Calorimetría Diferencial de Barrido para el complejo Deferasirox:Celulosa microcristalina silicificada. Figure 4. Evaluation by Differential Scanning Calorimetry for the Deferasirox complex: silicified microcrystalline cellulose.

OBJETO DE LA INVENCIÓN OBJECT OF THE INVENTION

El objeto de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica estabilizada y de alta calidad en forma de tableta dispersable, tal que comprende un agente quelante del hierro, siendo este agente quelante de hierro deferasirox o sus sales farmacéuticamente aceptables en una concentración farmacéuticamente aceptable de 125 mg a 500 mg por unidad de dosis, en una dispersión sólida con: a) celulosa microcristalina silicificada; o b) una mezcla con celulosa microcristalina y hasta 2% de dióxido de silicio, en combinación con un agente desintegrante en una cantidad menor a 10% y excipientes farmacéuticamente aceptables, en donde la relación de deferasirox o sus sales farmacéuticamente aceptables, con la celulosa microcristalina silicificada o la mezcla de celulosa microcristalina y hasta 2% de dióxido de silicio, es 1 :1 a 4.62:1. The object of the present invention is to provide a high quality and stabilized pharmaceutical composition in the form of a dispersible tablet, such that it comprises an iron chelating agent, this iron chelating agent being deferasirox or its pharmaceutically acceptable salts in a pharmaceutically acceptable concentration of 125 mg to 500 mg per dose unit, in a solid dispersion with: a) silicified microcrystalline cellulose; or b) a mixture with microcrystalline cellulose and up to 2% silicon dioxide, in combination with a disintegrating agent in an amount less than 10% and pharmaceutically acceptable excipients, where the ratio of deferasirox or its pharmaceutically acceptable salts, with the microcrystalline cellulose Silicified or the mixture of microcrystalline cellulose and up to 2% silicon dioxide, is 1:1 to 4.62:1.

En un objeto secundario, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica estabilizada a partir de una dispersión sólida en donde el compuesto deferasirox o sus sales farmacéuticamente aceptables se encuentra disperso molecularmente en celulosa microcristalina silicificada; o en una mezcla de celulosa microcristalina con hasta 2% de dióxido de silicio. As a secondary object, the present invention refers to a pharmaceutical composition stabilized from a solid dispersion in which the deferasirox compound or its pharmaceutically acceptable salts is molecularly dispersed in silicified microcrystalline cellulose; or in a mixture of microcrystalline cellulose with up to 2% silicon dioxide.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que incluyen el compuesto Deferasirox o ácido 4-[3,5-bis (2-hidroxifenil)-1 H-1 ,2,4-triazol-1 -iljbenzóico de fórmula 1 : Para una delimitación del alcance y aportar claridad, algunos términos se definen a continuación, mismos que serán utilizados a lo largo del presente documento: “Dispersión sólida” se refiere a cualquier composición de sólidos que tiene al menos dos componentes. En particular, en las composiciones de la presente invención, la dispersión sólida incluye el compuesto de fórmula 1 (Deferasirox o sus sales farmacéuticamente aceptables); de preferencia dispersado entre al menos otro componente que puede ser una matriz o un vehículo inerte en estado sólido, por ejemplo, un polímero. En una modalidad, la dispersión sólida incluye al compuesto de fórmula 1 dispersado molecularmente con un polímero, siendo preferida la modalidad en la que el polímero es célulosa microcristalina silicificada o una mezcla de celulosa microcristalina con hasta 2% de dióxido de silicio. The present invention provides pharmaceutical compositions that include the compound Deferasirox or 4-[3,5-bis(2-hydroxyphenyl)-1H-1,2,4-triazol-1-yljbenzoic acid of formula 1: For a delimitation of the scope and to provide clarity, some terms are defined below, which will be used throughout this document: "Solid dispersion" refers to any composition of solids that has at least two components. In particular, in the compositions of the present invention, the solid dispersion includes the compound of formula 1 (Deferasirox or its pharmaceutically acceptable salts); preferably dispersed among at least one other component that may be a matrix or an inert solid-state vehicle, for example, a polymer. In one embodiment, the solid dispersion includes the compound of formula 1 molecularly dispersed with a polymer, the embodiment wherein the polymer is silicified microcrystalline cellulose or a mixture of microcrystalline cellulose with up to 2% silicon dioxide being preferred.

“Dispersado molecularmente” se refiere a la distribución aleatoria del compuesto de fórmula I con un polímero, con una interacción física, química o fisicoquímica entre el compuesto de fórmula y el polímero. En una modalidad, el compuesto de fórmula 1 puede dispersarse en una matriz formada por un polímero en su estado sólido, de manera que se “inmovilice” al compuesto, de manera preferente en forma de un complejo Compuesto:Polímero. “Complejo Compuesto:Polímero” se refiere a la incorporación fisicoquímica de un compuesto de fórmula 1 en un polímero, en donde el compuesto y el polímero presentan interacción entre si. "Molecularly dispersed" refers to the random distribution of the compound of formula I with a polymer, with a physical, chemical or physicochemical interaction between the compound of formula I and the polymer. In one embodiment, the compound of formula 1 can be dispersed in a matrix formed by a polymer in its solid state, so as to "immobilize" the compound, preferably in the form of a Compound:Polymer complex. "Compound:Polymer Complex" refers to the physicochemical incorporation of a compound of Formula 1 into a polymer, wherein the compound and the polymer interact with each other.

“Agente desintegrante” se refiere a la o las sustancias que facilita la desintegración de un comprimido o de otra forma farmacéutica al contacto con un medio acuoso o con los fluidos gastrointestinales. Para efecto del presente documento, se denominará de manera indistinta como agente desintegrante o agente superdesintegrante. "Disintegrating agent" refers to the substance or substances that facilitate the disintegration of a tablet or other pharmaceutical form upon contact with an aqueous medium or with gastrointestinal fluids. For the purposes of this document, it will be referred to interchangeably as a disintegrating agent or superdisintegrating agent.

“Tableta dispersable” se refiere a aquella forma farmacéutica en forma de comprimido o tableta destinados a dispersarse en un medio acuoso para su posterior administración. El medio acuoso puede ser agua, jugos naturales, jugos con saborizantes artificiales, bebidas carbonatadas, entre otros líquidos de consumo humano. "Dispersible tablet" refers to that pharmaceutical form in the form of a tablet or tablet intended to be dispersed in an aqueous medium for subsequent administration. The aqueous medium can be water, natural juices, juices with artificial flavors, carbonated drinks, among other liquids for human consumption.

“Composición farmacéutica” se refiere a un producto para uso farmacéutico que comprende los ingredientes (principios activos y excipientes farmacéuticamente aceptables) en las cantidades especificadas, asi como cualquier producto que resulte de manera directa e indirecta de las combinaciones de los ingredientes en las cantidades especificadas. "Pharmaceutical composition" refers to a product for pharmaceutical use that comprises the ingredients (active ingredients and pharmaceutically acceptable excipients) in the specified amounts, as well as any product that results directly and indirectly from the combinations of the ingredients in the specified amounts. .

“Excipiente, vehículo o portador farmacéuticamente aceptable” se refiere a diluyentes, adyuvantes, excipientes o vehículos, todos ellos bien conocidos en el estado de la técnica. "Pharmaceutically acceptable excipient, vehicle or carrier" refers to diluents, adjuvants, excipients or carriers, all of which are well known in the art.

“Tratar” o “tratamiento” se refiere a revertir, aliviar, inhibir el progreso de, o prevenir el trastorno o afección a la que se aplica el término, o uno o más síntomas o desórdenes asociados a tal trastorno o condición. “Cantidad terapéuticamente efectiva” se refiere a una cantidad de un compuesto/medicamento de acuerdo con la presente invención, seguro y eficaz para producir el efecto terapéutico deseado. "Treating" or "treatment" refers to reversing, alleviating, inhibiting the progress of, or preventing the disorder or condition to which the term applies, or one or more symptoms or disorders associated with such disorder or condition. "Therapeutically effective amount" refers to an amount of a compound/medicine according to the present invention that is safe and effective to produce the desired therapeutic effect.

“Paciente” o “paciente que lo necesita” se refiere a un mamífero humano o no humano afectado o que pueda verse afectado con los trastornos o afecciones a la que se aplica el término, o uno o más síntomas o desórdenes asociados a tales trastornos o condiciones. El paciente es preferentemente un humano. "Patient" or "patient in need" means a human or non-human mammal afflicted or likely to be afflicted with the disorders or conditions to which the term applies, or one or more symptoms or disorders associated with such disorders or conditions. The patient is preferably a human.

“Estabilidad” se refiere a la capacidad de un fármaco, un medicamento contenido en un sistema contenedor-cierre de determinado material, para mantener, durante el tiempo de almacenamiento y uso, las especificaciones de calidad establecidas. "Stability" refers to the ability of a drug, a medication contained in a container-closure system made of a certain material, to maintain, during the time of storage and use, the established quality specifications.

“Biodisponibilidad” se refiere a la proporción de fármaco que se absorbe a la circulación general después de la administración de un medicamento y el tiempo que requiere para hacerlo. "Bioavailability" refers to the proportion of a drug that is absorbed into the general circulation after administration of a drug and the time it takes to do so.

La información que ahora se presentará en detalle, a ciertas modalidades de la invención, integran ejemplos para que un experto en la materia pueda reproducirla. En tanto que la invención será descrita en conjunto con las modalidades mencionadas, será entendido que su propósito no es limitar la invención, siendo que la invención se propone para cubrir todas las alternativas, modificaciones, y equivalentes, que se pueden incluir dentro del alcance de la presente invención. La presente invención, proporciona una composición farmacéutica en forma de tableta dispersable que comprende un compuesto de fórmula I conocido como deferasirox o sus sales farmacéuticamente aceptables, en una cantidad farmacéuticamente aceptable, preferiblemente en concentraciones de 125 mg a 500 mg por unidad de dosis, en una dispersión sólida con un polímero. En una modalidad alternativa adicional de la presente invención, el polímero se selecciona a partir de derivados de celulosa. Los polímeros de acuerdo con la presente invención incluyen, pero no se limitan a: acetato de celulosa, celulosa microcristalina, celulosa microcristalina silicificada, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, ftalato de celulosa, ftalato de acetato de celulosa, ftalato de etilcelulosa, ftalato de hidroxietilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de hidroxipropilcelulosa, ftalato de metilcelulosa, metilcelulosa, succinato de celulosa, succinato de etilcelulosa, succinato de hidroxietilcelulosa, succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, succinato de hidroxipropilcelulosa y succinato de metilcelulosa. The information that will now be presented in detail, to certain modalities of the invention, integrate examples so that an expert in the matter can reproduce it. While the invention will be described in conjunction with the aforementioned modalities, it will be understood that its purpose is not to limit the invention, since the invention is intended to cover all alternatives, modifications, and equivalents, which may be included within the scope of the present invention. The present invention provides a pharmaceutical composition in the form of a dispersible tablet comprising a compound of formula I known as deferasirox or its pharmaceutically acceptable salts, in a pharmaceutically acceptable amount, preferably in concentrations of 125 mg to 500 mg per dose unit, in a solid dispersion with a polymer. In a further alternative embodiment of the present invention, the polymer is selected from cellulose derivatives. Polymers according to the present invention include, but are not limited to: cellulose acetate, microcrystalline cellulose, silicified microcrystalline cellulose, ethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, cellulose phthalate, cellulose acetate phthalate, ethylcellulose phthalate, phthalate hydroxyethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxypropylcellulose phthalate, methylcellulose phthalate, methylcellulose, cellulose succinate, ethylcellulose succinate, hydroxyethylcellulose succinate, hydroxypropylmethylcellulose succinate, hydroxypropylcellulose succinate and methylcellulose succinate.

En una modalidad, el polímero preferido para utilizarse en la composición objeto de la presente invención se selecciona de: a) celulosa microcristalina silicificada; o b) una mezcla con celulosa microcristalina y hasta 2% de dióxido de silicio. In one embodiment, the preferred polymer to be used in the composition object of the present invention is selected from: a) silicified microcrystalline cellulose; or b) a mixture with microcrystalline cellulose and up to 2% silicon dioxide.

En este sentido, una modalidad alternativa adicional de la presente invención corresponde a una composición farmacéutica estabilizada y de alta calidad en forma de tableta dispersable, tal que comprende deferasirox o sus sales farmacéuticamente aceptables en una concentración de 125 mg a 500 mg por unidad de dosis, en una dispersión sólida con: a) celulosa microcristalina silicificada; o b) una mezcla con celulosa microcristalina y hasta 2% de dióxido de silicio. La dispersión sólida de la presente invención, puede obtenerse por los métodos de preparación ampliamente conocidos como extrusión por fusión, secado por aspersión y evaporación de solución, sin embargo, a partir de la presente invención, es posible generar la dispersión sólida puede obtenerse mediante una granulación húmeda con un solvente acuoso y uno o más agentes aglutinantes en cantidades farmacéuticamente aceptables. In this sense, an additional alternative modality of the present invention corresponds to a high-quality, stabilized pharmaceutical composition in the form of a dispersible tablet, such that it comprises deferasirox or its pharmaceutically acceptable salts in a concentration of 125 mg to 500 mg per dose unit. , in a solid dispersion with: a) silicified microcrystalline cellulose; or b) a mixture with microcrystalline cellulose and up to 2% silicon dioxide. The solid dispersion of the present invention can be obtained by the preparation methods widely known as melt extrusion, spray drying and solution evaporation, however, from the present invention, it is possible to generate the solid dispersion can be obtained by a wet granulation with a aqueous solvent and one or more binding agents in pharmaceutically acceptable amounts.

Mediante el método de granulación utilizado, se logra que el compuesto de fórmula I, se encuentre dispersado molecularmente en un polímero tal que se obtiene un complejo Compuesto:Polímero. By means of the granulation method used, it is achieved that the compound of formula I is molecularly dispersed in a polymer such that a Compound:Polymer complex is obtained.

En una modalidad adicional, la presente invención comprende una composición farmacéutica en forma de tableta dispersable que comprende un compuesto de fórmula I conocido como deferasirox o sus sales farmacéuticamente aceptables, en una cantidad farmacéuticamente aceptable, preferiblemente en concentraciones de 125 mg a 500 mg por unidad de dosis, en una dispersión sólida con un polímero, en donde dicho polímero se selecciona de: a) celulosa microcristalina silicificada; o b) una mezcla con celulosa microcristalina y hasta 2% de dióxido de silicio; y en donde la dispersión comprende la formación de un complejo Compuesto: Polímero. In a further embodiment, the present invention comprises a pharmaceutical composition in the form of a dispersible tablet comprising a compound of formula I known as deferasirox or its pharmaceutically acceptable salts, in a pharmaceutically acceptable amount, preferably in concentrations of 125 mg to 500 mg per unit. of doses, in a solid dispersion with a polymer, wherein said polymer is selected from: a) silicified microcrystalline cellulose; or b) a mixture with microcrystalline cellulose and up to 2% silicon dioxide; and wherein the dispersion comprises the formation of a Compound:Polymer complex.

En una modalidad, para obtener una dispersión sólida estabilizada, la relación del compuesto de fórmula I o sus sales farmacéuticamente aceptables, con a) la celulosa microcristalina silicificada, o b) la mezcla de celulosa microcristalina y hasta 2% de dióxido de silicio, es de manera preferente 1:1 a 4.62:1, y en una modalidad preferida, es de 1:1 a 1.92:1, siendo la modalidad mayormente preferida de 1.15:1. In one embodiment, to obtain a stabilized solid dispersion, the ratio of the compound of formula I or its pharmaceutically acceptable salts, with a) silicified microcrystalline cellulose, or b) the mixture of microcrystalline cellulose and up to 2% silicon dioxide, is preferably 1:1 to 4.62:1, and in a preferred mode, it is 1:1 to 1.92:1, with 1.15:1 being the most preferred mode.

Un método preferido para preparar la formulación sólida que comprenda la dispersión sólida del compuesto de fórmula I, es a manera de ejemplo no limitativo, la siguiente: tamizar el compuesto de fórmula I; mezclar con el polímero, con uno más diluyentes y uno o más agentes desintegrantes farmacéuticamente aceptables; agregar una solución con agente aglutinante para su posterior granulación húmeda; los gránulos resultantes se secan a una temperatura superior a 40°C durante el tiempo suficiente para el secado; tamizar el granulado e incorporar excipientes que faciliten la dispersión o mejoren el flujo de la misma, asi como otros excipientes en cantidades farmacéuticamente aceptables; y, finalmente realizar la compresión de la mezcla. A preferred method for preparing the solid formulation comprising the solid dispersion of the compound of formula I, is by way of non-limiting example, the following: sieving the compound of formula I; mixing with the polymer, with one more diluents and one or more pharmaceutically acceptable disintegrating agents; add a binding agent solution for subsequent wet granulation; the resulting granules are dried at a temperature above 40°C for a sufficient time for drying; sift the granules and incorporate excipients that facilitate dispersion or improve its flow, as well as other excipients in pharmaceutically acceptable amounts; and, finally, perform the compression of the mixture.

Teniendo que el complejo compuesto:polímero se obtiene durante el proceso de fabricación, mediante el proceso ya descrito, la cantidad de desintegrante contenido en la formulación final, influye de manera directa en su estabilidad y disolución. Given that the compound:polymer complex is obtained during the manufacturing process, through the process already described, the amount of disintegrant contained in the final formulation directly influences its stability and dissolution.

Una modalidad alternativa de la presente invención comprende en que la cantidad de agente desintegrante representa un factor tanto para la estabilidad de la dispersión como de las características de disolución, siendo la cantidad requerida para su correcto funcionamiento, menor al 10% de agente desintegrante respecto al peso total de la formulación. An alternative modality of the present invention comprises that the amount of disintegrating agent represents a factor both for the stability of the dispersion and for the dissolution characteristics, the amount required for its correct operation being less than 10% of disintegrating agent with respect to the total weight of the formulation.

Los agentes desintegrantes de acuerdo con la presente invención incluyen, pero no se limitan a: ácido alginico, alginato de sodio, almidón, almidón de carboximetil de sodio, almidón parcialmente hidrolizado, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa de sodio, celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio, crospovidona, glicolato de almidón de sodio, hidroxipropilcelulosa, poliacrilina de potasio y polivinilpirrolidona reticulada. Los agentes desintegrantes de preferencia pueden estar presentes en una cantidad menor al 10 % en peso, respecto del peso total de la formulación y puede utilizarse para mejorar la capacidad de la formulación para romperse en fragmentos más pequeños al estar en contacto con un liquido, de preferencia agua. Con base en los resultados obtenidos durante el desarrollo del producto en la etapa de Investigación, mediante la prueba de Calorimetría Diferencial de Barrido, se demuestra que la interacción de la mezcla de deferasirox/celulosa microcristalina silicificada, produce un cambio energético diferente provocado por el cambio de velocidad de la temperatura de fusión del Deferasirox, demostrando que después de la mezcla de Deferasirox/Celulosa microcristalina silicificada, existe una interacción físico-química y una combinación intima con propiedades que favorecen la disolución del compuesto de fórmula I. Disintegrating agents according to the present invention include, but are not limited to: alginic acid, sodium alginate, starch, sodium carboxymethyl starch, partially hydrolyzed starch, calcium carboxymethyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, microcrystalline cellulose, croscarmellose sodium , crospovidone, sodium starch glycolate, hydroxypropyl cellulose, polyacryline potassium, and cross-linked polyvinylpyrrolidone. Preferred disintegrating agents can be present in an amount of less than 10% by weight, with respect to the total weight of the formulation and can be used to improve the ability of the formulation to break into smaller fragments when in contact with a liquid, so that preference water. Based on the results obtained during the development of the product in the Research stage, through the Differential Scanning Calorimetry test, it is shown that the interaction of the mixture of deferasirox/silicified microcrystalline cellulose produces a different energy change caused by the change of speed of the melting temperature of Deferasirox, demonstrating that after the mixture of Deferasirox/silicified microcrystalline cellulose, there is a physical-chemical interaction and an intimate combination with properties that favor the dissolution of the compound of formula I.

De acuerdo con la presente invención, se prefiere la administración oral de la composición en una formulación apropiada. Las formulaciones que son adecuadas para su administración por vía oral a un paciente que asi lo requiere, incluye unidades tales como tableta, tableta dispersable, tableta bicapa, cápsulas de gelatina blanda, cápsulas de gelatina dura, cápsula con un contenido de una o más tabletas o cápsulas, polvo, gránulos, entre otras formas farmacéuticas conocidas en el estado de la técnica. Teniendo en cuenta las características del tratamiento para el cual se dirige la actividad terapéutica del compuesto de fórmula I, se prefiere una formulación en forma de tableta dispersable. In accordance with the present invention, oral administration of the composition in an appropriate formulation is preferred. Formulations that are suitable for oral administration to a patient in need thereof include units such as tablet, dispersible tablet, bilayer tablet, soft gelatin capsules, hard gelatin capsules, capsule containing one or more tablets. or capsules, powder, granules, among other pharmaceutical forms known in the state of the art. Taking into account the characteristics of the treatment for which the therapeutic activity of the compound of formula I is directed, a formulation in the form of a dispersible tablet is preferred.

En este sentido, de acuerdo con la presente invención, los excipientes farmacéuticamente aceptables son, por ejemplo: diluentes, aglutinantes, agentes para incrementar la solubilidad, antiadherentes, lubricantes, tensoactivos, edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes. In this sense, according to the present invention, pharmaceutically acceptable excipients are, for example: diluents, binders, agents to increase solubility, anti-adherents, lubricants, surfactants, sweeteners, flavoring agents, coloring agents.

Los agentes diluentes de acuerdo con la presente invención incluyen, pero no se limitan a: caolín, celulosa microcristalina, celulosa microcristalina silicificada, lactosa, tales como lactosa anhidra o monohidrato de lactosa, azúcares, tales como dextrosa, maltosa, sacarosa, glucosa, fructosa o maltodextrina, alcoholes de azúcar, tales como manitol, maltitol, sorbitol, xilitol, celulosa o almidón. Los agentes diluentes de preferencia pueden estar presentes del 1 al 80 % en peso, respecto del peso total de la formulación y puede utilizarse para aumentar o reducir el peso del volumen a granel, asi como para formar una forma de dosificación farmacéutica adecuada conforme a las cantidades de los ingredientes activos. Diluting agents in accordance with the present invention include, but are not limited to: kaolin, microcrystalline cellulose, silicified microcrystalline cellulose, lactose, such as anhydrous lactose or lactose monohydrate, sugars, such as dextrose, maltose, sucrose, glucose, fructose or maltodextrin, sugar alcohols, such as mannitol, maltitol, sorbitol, xylitol, cellulose, or starch. Preferred diluting agents can be present from 1 to 80% by weight, with respect to the total weight of the formulation and can be used to increase or decrease the weight of the bulk volume, as well as to form a suitable pharmaceutical dosage form according to the amounts of the active ingredients.

Los agentes aglutinantes de acuerdo con la presente invención incluyen, pero no se limitan a: acacia, ácido alginico, alcohol polivinilico, almidón pregelatinizado, azúcar comprimible, carboximetilcelulosa, carboximetilce-lulosa de calcio, carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa, etilhidroxietilcelulosa, gelatina, glucosa liquida, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, compuestos de ácido metacrilico, polia-crilatos y polivinilpirrolidona. Los agentes aglutinantes de preferencia pueden estar presentes del O al 15 % en peso, respecto del peso total de la formulación y puede utilizarse para asegurar la resistencia mecánica requerida. Binding agents according to the present invention include, but are not limited to: acacia, alginic acid, polyvinyl alcohol, pregelatinized starch, compressible sugar, carboxymethylcellulose, calcium carboxymethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, ethylcellulose, ethylhydroxyethylcellulose, gelatin, glucose liquid, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, methylcellulose, methacrylic acid compounds, polyacrylates and polyvinylpyrrolidone. The preferred binding agents can be present from 0 to 15% by weight, with respect to the total weight of the formulation and can be used to ensure the required mechanical resistance.

Los agentes lubricantes de acuerdo con la presente invención incluyen, pero no se limitan a: estearato de calcio, estearato de magnesio, aceite mineral, ácido esteárico, ácido fumárico, estearil fumarato de sodio, estearato de zinc y polietilenglicol. Los agentes lubricantes de preferencia pueden estar presentes del 0.1 al 10 % en peso, respecto del peso total de la formulación y puede utilizarse para reducir la fricción estática, la fricción por deslizamiento y la fricción de rodadura. Lubricating agents in accordance with the present invention include, but are not limited to: calcium stearate, magnesium stearate, mineral oil, stearic acid, fumaric acid, sodium stearyl fumarate, zinc stearate, and polyethylene glycol. Preferred lubricating agents can be present from 0.1 to 10% by weight, with respect to the total weight of the formulation and can be used to reduce static friction, sliding friction and rolling friction.

Los agentes antiadherentes de acuerdo con la presente invención incluyen, pero no se limitan a: dióxido de silicio y talco. Los agentes antiadherentes de preferencia pueden estar presentes del 0.1 al 10 % en peso, respecto del peso total de la formulación y puede utilizarse para mejorar la fluidez. Release agents in accordance with the present invention include, but are not limited to: silicon dioxide and talc. Preferred anti-adherent agents can be present from 0.1 to 10% by weight, with respect to the total weight of the formulation and can be used to improve fluidity.

Los agentes para incrementar la solubilidad, tensoactivos, materiales de recubrimiento, edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes u otro excipiente farmacéuticamente aceptable pueden estar presentes en las cantidades necesarias de acuerdo con sus funciones y características de la formulación a desarrollar. Agents to increase solubility, surfactants, coating materials, sweeteners, flavoring agents, coloring agents or other excipients pharmaceutically acceptable they can be present in the amounts necessary according to their functions and characteristics of the formulation to be developed.

En una modalidad alternativa, la presente invención resulta útil para el tratamiento de la sobrecarga crónica de hierro debida a transfusiones sanguíneas (hemosiderosis transfusional) en adultos y niños (a partir de los dos años de edad). In an alternative embodiment, the present invention is useful for the treatment of chronic iron overload due to blood transfusions (transfusional hemosiderosis) in adults and children (from two years of age).

EJEMPLOS EXAMPLES

A continuación se presentan de manera descriptiva no limitativa, diferentes composiciones, asi como el proceso de preparación de las mismas: Below are presented in a non-limiting descriptive manner, different compositions, as well as their preparation process:

Ejemplo 1: Composición del producto comercial. Deferasirox. Con el fin de contar un un punto de referencia para evaluar el comportamiento de la composición objeto de la presente invención, se utiliza el producto comercial EXJADE® de 500 mg y 125 mg, mismo que se encuentra en forma de tableta dispersable. Example 1: Composition of the commercial product. Deferasirox. In order to have a reference point to evaluate the behavior of the composition object of the present invention, the commercial product EXJADE® of 500 mg and 125 mg is used, which is in the form of a dispersible tablet.

Los comprimidos son redondos, planos y color blanco con un diámetro de 12 mm para la dosis de 125 mg y 20 mm para la dosis de 500 mg. Se presume que los componentes de dicha composición son: Deferasiox, lactosa monohidratada, crospovidona, celulosa microcristalina, polividona K-30, estearato de magnesio, dióxido de silicio y lauril sulfato de sodio. The tablets are round, flat and white with a diameter of 12 mm for the 125 mg dose and 20 mm for the 500 mg dose. The components of said composition are presumed to be: Deferasiox, lactose monohydrate, crospovidone, microcrystalline cellulose, polyvidone K-30, magnesium stearate, silicon dioxide and sodium lauryl sulfate.

Ejemplo 2: Calorimetría Diferencial de Barrido (DSC) de los excipientes. Example 2: Differential Scanning Calorimetry (DSC) of the excipients.

Se realizó el análisis de Calorimetría Diferencial de Barrido (DSC) de diferentes excipientes, asi como mezclas de excipientes. Los resultados se presentan en la figura 1 A, correspondientes a los siguientes excipientes o mezclas: Differential Scanning Calorimetry (DSC) analysis of different excipients, as well as mixtures of excipients, was performed. The results are presented in Figure 1 A, corresponding to the following excipients or mixtures:

A.1. Deferasirox (DF) A.1. Deferasirox (DF)

A.2. Celulosa microcristalina (CM) A.2. Microcrystalline cellulose (CM)

A.3. Dióxido de silicio (DS) A.3. Silicon Dioxide (DS)

A.4. Celulosa microcristalina silicificada (CMS) A.5. Celulosa microcristalina + Dióxido de silicio (CM+DS) A.4. Silicified microcrystalline cellulose (CMS) TO 5. Microcrystalline cellulose + Silicon dioxide (CM+DS)

A.6. Deferasirox + Celulosa microcristalina + Dióxido de silicio (DF+CM+DS) A.6. Deferasirox + Microcrystalline cellulose + Silicon dioxide (DF+CM+DS)

A.7. Deferasirox + Celulosa microcristalina silicificada (DF+CMS). A.7. Deferasirox + Silicified microcrystalline cellulose (DF+CMS).

A partir de los análisis de los diferentes excipientes, así como mezclas de excipientes, se realizó un comparativo, mismo que se presenta en la figura 1 B, correspondientes a las siguientes mezclas o dispersiones sólidas: From the analysis of the different excipients, as well as mixtures of excipients, a comparison was made, which is presented in Figure 1 B, corresponding to the following solid mixtures or dispersions:

B.1. Comparación de celulosa microcristalina silicificada (CMS) VS Celulosa microcristalina + Dióxido de silicio (CM+DS). B.1. Comparison of silicified microcrystalline cellulose (CMS) VS Microcrystalline cellulose + Silicon dioxide (CM+DS).

B.2. Comparación Deferasirox + Celulosa microcristalina silicificada (DF+CMS) VS Deferasirox + Celulosa microcristalina + Dióxido de silicio (DF+CM+DS). B.2. Comparison Deferasirox + Silicified Microcrystalline Cellulose (DF+CMS) VS Deferasirox + Microcrystalline Cellulose + Silicon Dioxide (DF+CM+DS).

Ejemplo 3: Calorimetría Diferencial de Barrido (DSC) de la dispersión sólida. Example 3: Differential Scanning Calorimetry (DSC) of the solid dispersion.

Se realizó el análisis de Calorimetría Diferencial de Barrido (DSC) de diferentes mezclas de Deferasirox y Celulosa microcristalina silicificada. Los resultados se presentan en la figura 2, correspondientes con las siguientes mezclas: E 3.1. Deferasirox (DF) + Celulosa microcristalina silicificada (CMS) 25%. Differential Scanning Calorimetry (DSC) analysis of different mixtures of Deferasirox and silicified microcrystalline cellulose was performed. The results are presented in figure 2, corresponding to the following mixtures: E 3.1. Deferasirox (DF) + Silicified microcrystalline cellulose (CMS) 25%.

E 3.2. Deferasirox (DF) + Celulosa microcristalina silicificada (CMS) 50%. E 3.2. Deferasirox (DF) + Silicified microcrystalline cellulose (CMS) 50%.

E 3.3. Deferasirox (DF) + Celulosa microcristalina silicificada (CMS) 100%. E 3.3. Deferasirox (DF) + Silicified microcrystalline cellulose (CMS) 100%.

E 3.4. Deferasirox (DF) + Celulosa microcristalina silicificada (CMS) 150%. E 3.4. Deferasirox (DF) + Silicified microcrystalline cellulose (CMS) 150%.

E 3.5. Deferasirox (DF) + Celulosa microcristalina silicificada (CMS) 200%. Cada dispersión sólida, se prepara de acuerdo con las cantidades indicadas en la siguiente tabla:

Ejemplo 4: Composiciones en forma de tableta dispersable con diferentes excipientes. E 3.5. Deferasirox (DF) + Silicified microcrystalline cellulose (CMS) 200%. Each solid dispersion is prepared according to the quantities indicated in the following table:

Example 4: Compositions in dispersible tablet form with different excipients.

Se prepararon diferentes composiciones en forma de tableta dispersable conteniendo deferasirox en dispersión sólida con un polímero, utilizando celulosa microcristalina, celulosa microcristalina silicificada y mezclas de celulosa microcristalina con celulosa microcristalina silicificada, para evaluar su comportamiento.

Different compositions in dispersible tablet form containing deferasirox in solid dispersion with a polymer were prepared using microcrystalline cellulose, silicified microcrystalline cellulose and mixtures of microcrystalline cellulose with silicified microcrystalline cellulose, to evaluate their performance.

Las composiciones se elaboraron de la siguiente manera: The compositions were made as follows:

1. Tamizar las materias primas Deferasirox, Celulosa microcristalina silicificada, lactosa monohidratada y crospovidona, y transferir a un mezclador; 1. Sieve the raw materials Deferasirox, silicified microcrystalline cellulose, lactose monohydrate, and crospovidone, and transfer to a blender;

2. Mezclar por el tiempo suficiente para obtener una mezcla homogénea. 2. Mix long enough to obtain a homogeneous mixture.

3. Adicionar una solución aglutinante con agua purificada, polividona y lauril sulfato de sodio. 3. Add a binder solution with purified water, polyvidone and sodium lauryl sulfate.

4. Granular la mezcla del paso anterior. 4. Granulate the mixture from the previous step.

5. Tamizar el gránulo obtenido y secar hasta una humedad del 1 al 3%. 5. Sieve the obtained granule and dry it to a humidity of 1 to 3%.

6. Tamizar el gránulo obtenido 6. Sieve the granule obtained

7. Transferir el gránulado seco a un mezclador y adicionar celulosa microcristalina silicificada y crospovidona; 7. Transfer the dried granulate to a blender and add microcrystalline cellulose silicified and crospovidone;

8. Mezclar por el tiempo suficiente para obtener una mezcla homogénea. 8. Mix long enough to obtain a homogeneous mix.

9. Adicionar al mezclador fumarato sódico de estearilo. 9. Add stearyl sodium fumarate to the mixer.

10. Mezclar por el tiempo suficiente para obtener una mezcla homogénea. 11. Tabletear la mezcla obtenida a una dureza de 5.0 a 9.0 KgF y una friabilidad menor del10. Mix long enough to obtain a homogeneous mix. 11. Tablet the mixture obtained to a hardness of 5.0 to 9.0 KgF and a friability of less than

1%. 1%.

12. Acondicionar. 12. Condition.

Ejemplo 5: Evaluación del desempeño de las composiciones. Example 5: Evaluation of the performance of the compositions.

Evaluación de la composición E 4.1. Esta prueba tuvo mal desempeño en la tableteadora ya que el polvo carecía de flujo y durante el proceso de compresión se presentó una variación de peso considerable. Por otra parte, el comprimido se aprecia muy delgado y frágil. Evaluation of the composition E 4.1. This test performed poorly on the tablet press as the powder lacked flow and considerable weight variation occurred during the compression process. On the other hand, the tablet appears very thin and fragile.

Evaluación de la composición E 4.2. Evaluation of the composition E 4.2.

Se realizaron modificaciones a la fórmula que ayudaron a mejorar el flujo del polvo y aumentar el espesor de la tableta, dándole una apariencia menos frágil. Sin embargo, se sigue presentando variación de peso. Por los cambios realizados en la formulación se observa que el perfil de disolución se retrasó la velocidad de disolución en el primer tiempo de muestreo. El perfil de disolución se observa en la figura 3 A. Formulation modifications were made that helped improve powder flow and increase tablet thickness, giving it a less brittle appearance. However, there is still weight variation. Due to the changes made in the formulation, it is observed that the dissolution profile slowed down the dissolution rate in the first sampling time. The dissolution profile is observed in figure 3A.

Evaluación de la composición E 4.3. Las modificaciones a la fórmula ayudaron a mejorar el flujo del polvo el cual tuvo una variación de peso aceptable, sin embargo, las modificaciones realizadas a la proporción de lactosa- celulosa no se ven reflejadas en el perfil de disolución ya que no cambió mucho con respecto a la prueba anterior. El perfil de disolución se observa en la figura 3 B. Evaluation of the composition E 4.3. The modifications to the formula helped to improve the flow of the powder which had an acceptable weight variation, however, the modifications made to the lactose-cellulose ratio are not reflected in the dissolution profile since it did not change much with respect to to the previous test. The dissolution profile is observed in figure 3B.

Evaluación de la composición E 4.4. Sigue conservando buen flujo el polvo y las tabletas presentan buena apariencia a pesar de que bajó un poco la dureza en comparación a la prueba anterior. El perfil de disolución quedó más ajustado con que en pruebas anteriores. El perfil de disolución se observa en la figura 3 C. Evaluation of the composition E 4.4. The powder continues to flow well and the tablets look good despite the fact that the hardness has dropped a bit compared to the previous test. The dissolution profile was more adjusted with that in previous tests. The dissolution profile is observed in figure 3C.

Evaluación de la composición E 4.5. Evaluation of the composition E 4.5.

Los comprimidos tienen buena apariencia. La prueba presentó buen desempeño en proceso, sin embargo, el resultado de la prueba de disolución mejora respecto de la composición E 4.4. El perfil de disolución se observa en la figura 3 D. The tablets look good. The test presented good performance in the process, however, the result of the dissolution test improves with respect to composition E 4.4. The dissolution profile is observed in figure 3D.

Evaluación de la composición E 4.6. Evaluation of the composition E 4.6.

Los comprimidos tienen buena apariencia. La prueba presentó buen desempeño en proceso, sin embargo, el resultado de la prueba de disolución mejora respecto de las composiciones E 4.4 y E 4.5. El perfil de disolución se observa en la figura 3 E. The tablets look good. The test presented good performance in the process, however, the result of the dissolution test improves with respect to compositions E 4.4 and E 4.5. The dissolution profile is observed in figure 3 E.

Evaluación de la composición E 4.7. Evaluation of the composition E 4.7.

El polvo presentó mal flujo y apelmazamiento en la tolva, por esta razón se obtuvo una variación de peso y de dureza muy alta. La prueba de disolución no arroja buenos resultados. El perfil de disolución se observa en la figura 3 F. The powder presented poor flow and caking in the hopper, for this reason a very high variation in weight and hardness was obtained. The dissolution test does not give good results. The dissolution profile is observed in figure 3F.

Evaluación de la composición E 4.8. Evaluation of the composition E 4.8.

Durante el proceso de granulación se apreció una mejor apariencia en el gránulo con respecto a la celulosa microcristalina PH102. El perfil de disolución sigue conservando un factor de similitud bastante aceptable. El perfil de disolución se observa en la figura 3 G. During the granulation process, a better appearance was observed in the granule with respect to microcrystalline cellulose PH102. The dissolution profile still retains a fairly acceptable similarity factor. The dissolution profile is observed in figure 3G.

Ejemplo 4: Determinación de interacción Deferasirox:Celulosa microcristalina silicificada Example 4: Determination of interaction Deferasirox:silicified microcrystalline cellulose

Con la finalidad de identificar la presencia del complejo deferasirox:celulosa microcristalina silicificada, formado por medio de granulación húmeda, se evaluó mediante calorimetría diferencial de barrido, resultando en la interacción entre el principio activo y el polímero silicificado. El resultado se observa en la figura 4. In order to identify the presence of the deferasirox complex: silicified microcrystalline cellulose, formed by means of wet granulation, it was evaluated by calorimetry. differential scanning, resulting in the interaction between the active ingredient and the silicified polymer. The result can be seen in figure 4.

En la prueba de DSC, se demuestra la efectividad de utilizar menor cantidad de desintegrante, esto debido a la formación de complejos en la fórmula, que ayudan de manera contundente en la desintegración de la forma farmacéutica. In the DSC test, the effectiveness of using a smaller amount of disintegrant is demonstrated, this due to the formation of complexes in the formula, which strongly help in the disintegration of the pharmaceutical form.

Ejemplo 5: Estabilidad acelerada Example 5: Accelerated stability

Tomando la composición E 4.8 del Ejemplo 2, se realizó el estudio de estabilidad acelerada, manteniendo las muestras a una temperatura de 40°C ± 2°C, con una humedad relativa de 75% ± 5% por un periodo de 6 meses, obteniendo los siguientes resultados:

Taking composition E 4.8 from Example 2, the accelerated stability study was carried out, keeping the samples at a temperature of 40°C ± 2°C, with a relative humidity of 75% ± 5% for a period of 6 months, obtaining the following results:

Ejemplo 6: Estabilidad a largo plazo Example 6: Long-term stability

Tomando la composición E 2.8 del Ejemplo 2, se realizó el estudio de estabilidad a largo plazo, manteniendo las muestras a una temperatura de 30°C ± 2°C, con una humedad relativa de 65% ± 5% por un periodo de 12 meses, obteniendo los siguientes resultados:

Taking composition E 2.8 from Example 2, the long-term stability study was carried out, keeping the samples at a temperature of 30°C ± 2°C, with a relative humidity of 65% ± 5% for a period of 12 months. , obtaining the following results:

Claims

CLAIMS Having described the invention, the content of the following claims is claimed as property:

1. A pharmaceutical composition in dispersible tablet form, comprising a compound of formula I

or their pharmaceutically acceptable salts in a concentration of 125 mg to 500 mg per dose unit, in the form of a complex with: a) Silicified microcrystalline cellulose; or b) A mixture with microcrystalline cellulose and up to 2% silicon dioxide, in combination with a disintegrating agent in an amount less than 10% and pharmaceutically acceptable excipients, where the ratio of the compound of formula I or its pharmaceutically acceptable salts, with silicified microcrystalline cellulose or a mixture of microcrystalline cellulose and up to 2% silicon dioxide is 1:1 to 4.62:1.

2. A pharmaceutical composition in the form of a dispersible tablet, comprising deferasirox or its pharmaceutically acceptable salts in a concentration of 125 mg to 500 mg per unit dose, in the form of a complex with: a) Silicified microcrystalline cellulose; either b) A mixture with microcrystalline cellulose and up to 2% silicon dioxide. in combination with a disintegrating agent in an amount less than 10% and pharmaceutically acceptable excipients, where the ratio of deferasirox or its pharmaceutically acceptable salts, with silicified microcrystalline cellulose, is 1:1 to 4.62:1.

3. A pharmaceutical composition in the form of a dispersible tablet, comprising deferasirox or its pharmaceutically acceptable salts in a concentration of 125 mg to 500 mg per unit dose, in the form of a complex with: c) Silicified microcrystalline cellulose; or d) A mixture with microcrystalline cellulose and up to 2% silicon dioxide. in combination with a disintegrating agent in an amount less than 10% and pharmaceutically acceptable excipients, where the ratio of deferasirox or its pharmaceutically acceptable salts, with silicified microcrystalline cellulose, is from 1:1 to 1.92:1.

4. The pharmaceutical composition according to claims 1 to 3, for use in the treatment of iron overload in the human body.

5. A complex composed of deferasirox or its pharmaceutically acceptable salts and silicified microcrystalline cellulose.

6. A complex composed of deferasirox or its pharmaceutically acceptable salts and silicified microcrystalline cellulose, wherein the ratio of deferasirox or its pharmaceutically acceptable salts to the silicified microcrystalline cellulose is 1:1 to

1.92:1.

7. A complex according to claims 5 and 6, for use in the preparation of a pharmaceutical composition useful for the treatment of iron overload in the body of a human.