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WO2022014704A1 - Ｖｅｇｆ結合ペプチド - Google Patents

Ｖｅｇｆ結合ペプチド Download PDF

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WO2022014704A1
WO2022014704A1 PCT/JP2021/026801 JP2021026801W WO2022014704A1 WO 2022014704 A1 WO2022014704 A1 WO 2022014704A1 JP 2021026801 W JP2021026801 W JP 2021026801W WO 2022014704 A1 WO2022014704 A1 WO 2022014704A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
methyl
tyrosyl
arginyl
group
glycyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2021/026801
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
純一 西川
直弘 溪口
武 江原
正訓 多久和
弘毅 森本
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Santen Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Santen Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Santen Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Santen Pharmaceutical Co Ltd
Publication of WO2022014704A1 publication Critical patent/WO2022014704A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
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    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to a peptide that binds to vascular endothelial growth factor (Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF)).
  • VEGF Vascular Endothelial Growth Factor
  • VEGF Vascular Endothelial Growth Factor
  • VEGF receptors include vascular endothelial growth factor receptor-1 (VEGFR1 (also known as Flt-1)), vascular endothelial growth factor receptor-2 (VEGFR2 (also known as KDR)), and vascular endothelial growth factor receptor-3 (VEGFR2).
  • VEGFR3 neuropyrin-1 (NRP1)
  • NRP2 neuropyrin-2
  • VEGF forms the VEGF family consisting of VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E, VEGF-F, and placental growth factor (PIGF).
  • PIGF placental growth factor
  • Subtypes of human VEGF-A such as VEGF121, VEGF145, VEGF165, VEGF183, VEGF189, and VEGF206 are known, but VEGF165 is the most abundant.
  • VEGF165 is also known to bind to VEGFR1, VEGFR2, NRP1 and NRP2.
  • VEGF is known to induce not only normal angiogenesis but also pathological angiogenesis and vascular hyperpermeability. It has been clarified that VEGF plays an important role in the pathogenesis of various retinal diseases, and several anti-VEGF drugs are currently approved as therapeutic agents. Specifically, retinal diseases such as exudative age-related macular degeneration, myopic choroidal neovascularization, retinal vein occlusion, diabetic macular edema, and retinopathy of prematurity are treated with anti-VEGF drugs. It is also known that VEGF-induced angiogenesis is associated with cancer cell proliferation. It is an anti-VEGF drug that has a certain therapeutic effect on these diseases, but sometimes it is necessary to administer it frequently or the drug effect is insufficient, and the drug cost is high. There are various issues left.
  • An object of the present invention is to provide a novel VEGF-binding peptide or a compound containing a novel VEGF-binding peptide structure. Further, in a specific embodiment, it is possible to provide a compound or method capable of inhibiting angiogenesis or vascular hyperpermeability by inhibiting the function of VEGF, which is useful for the treatment or prevention of various diseases. can.
  • R Four May be substituted with an amide C 1 -C Four It is an alkyl group and R Five Is substituted with amino, guanidino or amide C 1 -C Four It is an alkyl group and R 6 Is a methyl group that may be substituted with hydroxyphenyl.
  • R 7 Is a hydrogen atom or a methyl group
  • R 8 Is a hydrogen atom or C 1 -C Four It is an alkyl group and R 9 May have a substituent C 1 -C Four It is an alkyl group, wherein the substituent is selected from the group consisting of amino, amide, guanidino, and phenyl, which may be substituted with amino or guanidino.
  • R Ten Is substituted with amino, amide, hydroxyphenyl or guanidino C 1 -C Four It is an alkyl group and R 11 11 May be replaced with imidazolyl C 1 -C 3 Alkyl group and R 12 Is a hydrogen atom or R 11 11 And R 12 Form a 5-membered ring together with the nitrogen and carbon atoms to which they are bonded.
  • R 14 And R 15 May be the same or different, hydrogen atom or C 1 -C Four It is an alkyl group and R 16 16 Is substituted with carboxyl C 1 -C Four It is an alkyl group and Z is a single bond or indicates an amino acid sequence consisting of 1 to 9 amino acids.
  • AA' indicates an amino acid residue obtained by removing the carboxy group from any one amino acid.
  • Either Rx or Ry is a combiner that binds to X, and if it is a combiner, it means a single bond.
  • Rx is OH, NH 2 Or ORa, where Ra represents a protecting group for the carboxy group.
  • Ry indicates a hydrogen atom in the amino acid residue represented by AA'or a protecting group in the side chain of the amino acid residue represented by AA'.
  • X is a single bond
  • Y is OH, NH 2 Or ORa
  • Ra represents a protecting group for the carboxy group
  • X is a divalent hydrocarbon group that may be substituted
  • Y is a hydrogen atom, a hydroxy group, C. 1 -C Four Alkyl group, C 1 -C Four It is an alkoxy group or Peptide A represented by the formula (A) (when Y is Peptide A, Peptide A as Y may be the same as or different from that present in the formula (I). good.)]
  • R 1 And R 2 Is a hydrogen atom, R 3
  • R Four May be substituted with an amide C 2 -C Four C which may be substituted with an alkyl group, preferably an amide. 2 -C 3 Alkyl group (eg C such as isopropyl group) 3
  • R 9 May have a substituent selected from the group consisting of amino, amide, guanidino, and phenyl substituted with guanidino.
  • 1 -C Four C may have a substituent selected from the group consisting of an alkyl group, preferably an amide, a guanidino, and a phenyl substituted with guanidino.
  • 1 -C Four Alkyl group eg C such as isobutyl group
  • Alkyl group eg C such as isobutyl group
  • R 11 11 Is C 1 -C 3 Alkyl group and R 12 Is a hydrogen atom or R 11 11 And R 12 Is the compound according to any one of the above [1] to [7] or a pharmaceutically acceptable compound thereof, which forms a 5-membered ring together with the nitrogen atom and the carbon atom to which they are bonded. Salt to be done.
  • R 11 11 And R 12 Form a 5-membered ring together with the nitrogen and carbon atoms to which they are bonded, R 11 11 And R 12
  • the amino acid residue having is derived from a D-form amino acid, the compound according to any one of the above [1] to [8] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R twenty one And R twenty two Is a hydrogen atom, R twenty three
  • R 14 And R 15 Is a compound according to any one of the above [1] to [10] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, both of which are hydrogen atoms.
  • R 1 , R 2 , R twenty one , R twenty two , R 31 , R 32 And R 33 33 Is a hydrogen atom
  • R 3 And R twenty three Is a hydrogen atom or a halogen atom
  • R Four May be substituted with an amide C 2 -C Four It is an alkyl group and R Five Is C substituted with guanidine or amide 2 -C Four Alkyl group (eg, C substituted with guanidino) 3 Alkyl group)
  • R 6 Is a methyl group optionally substituted with hydroxyphenyl (eg, a methyl group substituted with hydroxyphenyl).
  • R 7 Is a hydrogen atom or a methyl group (eg, a methyl group) and R 8 Is C 3 -C
  • R 9 May have a substituent selected from the group consisting of amino, amide, guanidino, and phenyl substituted with guanidino.
  • R 11 11 And R 12 Amino acid residues with are derived from D-form amino acids and R 14 And R 15 Are both hydrogen atoms, R 16 16 Is substituted with carboxyl C 1 -C 2
  • R 20 16 Is substituted with carboxyl C 1 -C 2
  • R twenty one , R twenty two , R twenty three , R 31 , R 32 And R 33 33 Is a hydrogen atom, the compound according to any one of the above [1] to [12], or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 1 , R 2 , R twenty one , R twenty two , R twenty three , R 31 , R 32 And R 33 33 Is a hydrogen atom
  • R 3 Is a hydrogen atom or a halogen atom
  • R 6 Is a methyl group optionally substituted with hydroxyphenyl (eg, a methyl group substituted with hydroxyphenyl).
  • R 7 Is a hydrogen atom or a methyl group (eg, a methyl group) and R 8 Is C 3 -C
  • R 9 May have a substituent selected from the group consisting of amides, guanidinos, and phenyls substituted with guanidinos.
  • R 11 11 And R 12 Amino acid residues with are derived from D-form amino acids and R 14 And R 15 Are both hydrogen atoms, R 16 16 Is substituted with carboxyl C 1 -C 2
  • Z is a single bond or represents an amino acid sequence consisting of 1 to 5 amino acids, and AA'represents an amino acid residue obtained by removing a carboxy group from any one amino acid.
  • [16] Z is selected from single bond, Gly, or Gly- (AAX) m- (AAX is the same or different m amino acids (m indicates an integer of 1 to 4)).
  • AA' is an amino acid residue obtained by removing a carboxy group from an amino acid that may have a reactive group (preferably Lys if it has a reactive group, or Gly if it does not have a reactive group).
  • X is a single bond
  • Y is OH, NH.
  • Ra represents a protecting group for a carboxy group
  • Rx is a conjugate and Ry indicates a hydrogen atom in the amino acid residue represented by AA'or a protective group in the side chain of the amino acid residue represented by AA'.
  • X is a divalent hydrocarbon group which may be substituted
  • Y is a hydrogen atom, a hydroxy group, and C.
  • the divalent hydrocarbon group which may be substituted is (I) Substituted or unsubstituted C 1 -C 12 Hydrocarbon chain (Ii) Polyester chain (Iii) polyol chain (Iv) Polyaryl or polyheteroaryl chains (V) Polyphosphoric acid ester chain (Vi) Polythioether chain (Vii) Polysulfinyl or polysulfonyl chain (Viii) Amino ether chain (Ix) Carbonylalkylene chain or carbonylalkenylene chain, (X) Carbonylphenylene chain or carbonylalkylene phenylene chain Or the compound according to any one of the above [1] to [17] and [20] to [22] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which comprises a combination thereof.
  • the divalent hydrocarbon group which may be substituted is (I) Substituted or unsubstituted C1-C12 hydrocarbon chain (Ii) Polyester chain (Iii) polyol chain (Iv) Polyaryl or polyheteroaryl chains (V) Polyphosphoric acid ester chain (Vi) Polythioether chain (Vii) Polysulfinyl or polysulfonyl chain (Viii) Amino ether chain Or the compound according to any one of the above [1] to [17] and [20] to [22] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which comprises a combination thereof.
  • (-OH in the formula may be in the form of a salt with an alkali metal such as sodium, and n is an integer of 1 to 2000.) Of the above [23] to [28].
  • (vi) Polythioether chain has the following formula (In the formula, n is an integer of 1 to 2000.)
  • the polysulfinyl or polysulfonyl chain has the following formula.
  • the amino ether chain has the following formula. (In the formula, n is an integer of 1 to 2000.) The compound according to any one of the above [23] to [31] or a pharmaceutically acceptable salt thereof. [33] (ix) The carbonyl alkylene chain or the carbonyl alkenylene chain is carbonyl C. 1 -C 20 Alkylene chain or carbonyl C 2 -C 20 The compound according to any one of the above [23] to [32], which is an alkenylene chain, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. [34] (x) The carbonyl phenylene chain or the carbonyl alkylene phenylene chain is the carbonyl phenylene chain or the carbonyl C.
  • the divalent hydrocarbon group which may be substituted is (I) Substituted or unsubstituted C 1 -C 12 Hydrocarbon chain (Ii) Polyester chain (Iii) polyol chain Or the compound according to any one of the above [23] to [27] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which comprises a combination thereof.
  • R L1 And R L2 Are each independently single-bonded or -CH in an alkylene group 2 - May be substituted to be -O-, -NH-, ester bond and / or amide bond C 1 -C 11 11
  • It is an alkylene group and X 1 Are independently selected from the group consisting of an oxygen atom, a sulfur atom (the sulfur atom may be oxidized) and NH.
  • N is an integer from 1 to 2000, P is 0 or 1.
  • R 1 , R 2 , R twenty one , R twenty two , R 31 , R 32 And R 33 33 Is a hydrogen atom
  • R 3 And R twenty three Is a hydrogen atom or a halogen atom (eg R) 1 , R 2 , R twenty one , R twenty two , R twenty three, R 31 , R 32 And R 33 33 Is a hydrogen atom
  • R 3 Is a hydrogen atom or a halogen atom
  • Alkyl group eg, C which may be substituted with an amide
  • 2 -C 3 C of an alkyl group specifically an isopropyl group, etc.
  • R Five Is C substituted with guanidine or amide 2 -C
  • R 6 Is a methyl group optionally substituted with hydroxyphenyl (eg, a methyl group substituted with hydroxyphenyl).
  • R 7 Is a hydrogen atom or a methyl group (eg, a methyl group) and R 8 Is C 3 -C Four Alkyl group (eg C such as isopropyl group) 3 Alkyl group)
  • R 9 May have a substituent selected from the group consisting of amino, amide, guanidino, and phenyl substituted with guanidino.
  • 1 -C Four C may have a substituent selected from the group consisting of an alkyl group (eg, amide, guanidino, and phenyl substituted with guanidino).
  • 1 -C Four C of alkyl group specific example, isobutyl group, etc.
  • R 11 11 May be replaced with imidazolyl C 1 -C 3 Alkyl group (eg C 1 -C 3 Alkyl group) and R 12 Is a hydrogen atom or R 11 11 And R 12 Form a 5-membered ring together with the nitrogen and carbon atoms to which they are bonded, where the 5-membered ring is a saturated 5-membered ring and constitutes the 5-membered ring.
  • R 11 11 And R 12 Amino acid residues with are derived from D-form amino acids and R 14 And R 15 Are both hydrogen atoms, R 16 16 Is substituted with carboxyl C 1 -C 2 It is an alkyl group and Z is a single bond, or an amino acid sequence consisting of 1 to 5 (more preferably about 1 to 3) amino acids (preferably a single bond, Gly or Gly- (AAX) m- (AAX is the same). Or it indicates m different amino acids (m indicates an integer of 1 to 4))).
  • AA' indicates an amino acid residue obtained by removing a carboxy group from an amino acid that may have a reactive group (preferably Lys if it has a reactive group, or Gly if it does not have a reactive group).
  • Either Rx or Ry is a combiner that binds to X, and if it is a combiner, it means a single bond.
  • Rx is a bond
  • Ry represents a hydrogen atom at the amino acid residue represented by AA'or a protecting group in the side chain of the amino acid residue represented by AA'
  • X is a single bond.
  • R L1 And R L2 are each independently single-bonded or -CH in an alkylene group 2 - May be substituted to be -O-, -NH-, ester bond and / or amide bond C 1 -C 11 11 It is an alkylene group and N is an integer from 1 to 2000, P is 0 or 1.
  • Peptide A represented by the formula (A) is the following formula (A'): The compound according to any one of the above [1] to [37] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is represented by.
  • AA 13 Is Gly
  • AA 14 Is Asn, Gln, Tyr, Arg or Lys
  • AA 15 Is a Trp in which the hydrogen atom of the benzene ring may be substituted with the same or different 1 to 3 halogen atoms.
  • AA 16 16 Is that the hydrogen atom of the hydroxyl group bonded to the benzene ring is C 1 -C
  • a Tyr in which the hydrogen atom of the amino group is substituted with methyl, which may be substituted with an alkyl group.
  • AA 17 17 Is Asp or Glu
  • AA 18 18 Is Gly
  • AA 19 19 Is a Gly in which the hydrogen atom of the Pro or amino group is substituted with methyl or imidazolyl ethyl.
  • AA 20 Is Cys -C (O) CH 2 S- is AA 1
  • the N-terminus of is -C (O) CH 2 -Through AA 20 It indicates that it is bonded to a sulfur atom derived from a sulfanil group in the side chain of.
  • AA of a peptide consisting of the amino acid sequence represented by 20 A compound having a structure in which the carboxy group of the above and the amino group of the compound containing an amino group are amide-bonded, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • AA 1 The compound according to the above [42] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Phe or Phe (preferably Phe) in which the hydrogen atom of the benzene ring is substituted with one halogen atom.
  • AA 2 The compound according to the above [42] or [43] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the compound is Val, Gln or Asn, preferably Val or Gln (more preferably Val).
  • AA 11 11 The compound according to any one of the above [42] to [47] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein is Val or Ile (more preferably Val).
  • AA 12 the hydrogen atom of the Val, Leu, Ile, Asn, Gln, Arg, Lys or benzene ring may be substituted with guanidino in Phe (preferably Val, Leu, Ile, Asn, Gln, Arg or benzene ring.
  • AA 19 19 the hydrogen atom of the Pro or amino group is substituted with methyl Gly (more preferably, D-form Pro (hereinafter, may be referred to as D-Pro)) or the hydrogen atom of the amino group is substituted with methyl. Gly), the compound according to any one of the above [42] to [53] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • AA 19 19 the compound according to any one of the above [42] to [54], which is a D-form Pro, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • AA 1 Is Phe (eg, Phe) in which the hydrogen atom of the Phe or benzene ring is replaced with one halogen atom.
  • AA 2 Is Val, Gln or Asn, preferably Val or Gln (eg Val).
  • AA 3 Is Trp (more preferably Trp) in which the hydrogen atom of the Trp or benzene ring is replaced with one halogen atom.
  • AA Four Is Arg or Gln (eg Arg) AA Five Is Ala or a Tyr in which the hydrogen atom of the amino group is substituted with methyl (for example, Tyr in which the hydrogen atom of the amino group is substituted with methyl).
  • AA 20 Is Cys, the compound according to any one of the above [42] to [55] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • AA 1 Is Phe (eg, Phe) in which the hydrogen atom of the Phe or benzene ring is replaced with one halogen atom.
  • Z is a single bond or indicates an amino acid sequence consisting of 1 to 9 amino acids.
  • AA' indicates an amino acid residue obtained by removing the carboxy group from any one amino acid.
  • Either Rx or Ry is a combiner that binds to X, and if it is a combiner, it means a single bond. If Ry is a conjugate, Rx is OH, NH 2 Or ORa, where Ra represents a protecting group for the carboxy group. When Rx is a conjugate, Ry indicates a hydrogen atom in the amino acid residue represented by AA'or a protecting group in the side chain of the amino acid residue represented by AA'.
  • X is a single bond
  • Y is OH, NH 2 Or ORa
  • Ra represents a protecting group for the carboxy group
  • X is a divalent hydrocarbon group that may be substituted
  • Y is a hydrogen atom, a hydroxy group, C. 1 -C Four Alkyl group, C 1 -C Four An alkoxy group or Peptide B represented by formula (II') (if Y is Peptide B, Peptide B as Y is different even if it is the same as that present in formula (IIa). May be good.)]
  • Z is a single bond or represents an amino acid sequence consisting of 1 to 5 amino acids, and AA'represents an amino acid residue obtained by removing a carboxy group from any one amino acid, as described above [58].
  • Z is selected from single bond, Gly, or Gly- (AAX) m- (AAX is the same or different m amino acids (m indicates an integer of 1 to 4)).
  • AAX is the same or different m amino acids (m indicates an integer of 1 to 4)
  • AA' is an amino acid residue obtained by removing a carboxy group from an amino acid that may have a reactive group (preferably Lys if it has a reactive group, or Gly if it does not have a reactive group).
  • X is a single bond, and Y is OH, NH. 2 Alternatively, ORa, where Ra represents a protecting group for a carboxy group, the compound according to any one of [58] to [61] above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • X is a divalent hydrocarbon group which may be substituted
  • Y is Peptide B represented by the formula (II') (Peptide B as Y is the formula (IIa). ), The compound according to any one of the above [58] to [61] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Ry is a conjugate, and Rx is OH, NH. 2 Alternatively, ORa, where Ra represents a protecting group for a carboxy group, the compound according to [64] or [65] above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the divalent hydrocarbon group which may be substituted is (I) Substituted or unsubstituted C 1 -C 12 Hydrocarbon chain (Ii) Polyester chain (Iii) polyol chain (Iv) Polyaryl or polyheteroaryl chains (V) Polyphosphoric acid ester chain (Vi) Polythioether chain (Vii) Polysulfinyl or polysulfonyl chain (Viii) Amino ether chain (Ix) Carbonylalkylene chain or carbonylalkenylene chain, (X) Carbonylphenylene chain or carbonylalkylene phenylene chain Or the compound according to any one of the above [58] to [61] and [64] to [66], or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which comprises a combination thereof.
  • the divalent hydrocarbon group which may be substituted is (I) Substituted or unsubstituted C 1 -C 12 Hydrocarbon chain (Ii) Polyester chain (Iii) polyol chain (Iv) Polyaryl or polyheteroaryl chains (V) Polyphosphoric acid ester chain (Vi) Polythioether chain (Vii) Polysulfinyl or polysulfonyl chain (Viii) Amino ether chain Or the compound according to any one of the above [58] to [61] and [64] to [66], or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which comprises a combination thereof.
  • polyol chain is composed of sugars such as glucose, mannose, maltose, glucuronic acid, galacturonic acid, diglucuronic acid and maltulonic acid.
  • sugars such as glucose, mannose, maltose, glucuronic acid, galacturonic acid, diglucuronic acid and maltulonic acid.
  • the polyaryl or polyheteroaryl chain is composed of two or more arbitrary aromatic hydrocarbon compounds or aromatic heterocyclic compounds which are the same or different from each other, as described above [67] to [71]. ]
  • the polyphosphoric acid ester chain has the following formula.
  • (-OH in the formula may be in the form of a salt with an alkali metal such as sodium, and n is an integer of 1 to 2000.) Of the above [67] to [72].
  • the polythioether chain has the following formula. (In the formula, n is an integer of 1 to 2000.)
  • Polysulfinyl or polysulfonyl chain has the following formula The compound according to any one of the above [67] to [74] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which has a repeating structure represented by.
  • the amino ether chain has the following formula. (In the formula, n is an integer of 1 to 2000.) The compound according to any one of the above [67] to [75] or a pharmaceutically acceptable salt thereof. [77] (ix) The carbonyl alkylene chain or the carbonyl alkenylene chain is carbonyl C. 1 -C 20 Alkylene chain or carbonyl C 2 -C 20 The compound according to any one of the above [67] to [76], which is an alkenylene chain, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. [78] (x) The carbonyl phenylene chain or the carbonyl alkylene phenylene chain is the carbonyl phenylene chain or the carbonyl C.
  • the divalent hydrocarbon group which may be substituted is (I) Substituted or unsubstituted C 1 -C 12 Hydrocarbon chain (Ii) Polyester chain (Iii) polyol chain Or the compound according to any one of the above [67] to [71], which comprises a combination thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R L1 And R L2 Are each independently single-bonded or -CH in an alkylene group 2 - May be substituted to be -O-, -NH-, ester bond and / or amide bond C 1 -C 11 11
  • It is an alkylene group and X 1 Are independently selected from the group consisting of an oxygen atom, a sulfur atom (the sulfur atom may be oxidized) and NH.
  • N is an integer from 1 to 2000, P is 0 or 1.
  • AA 1 Is Phe (eg, Phe (unsubstituted)) in which the hydrogen atom of the Phe or benzene ring is substituted with one halogen atom.
  • AA 2 Is Val, Gln or Asn, preferably Val or Gln (eg Val).
  • AA 3 Is Trp (more preferably Trp) in which the hydrogen atom of the Trp or benzene ring is replaced with one halogen atom.
  • AA Four Is Arg or Gln (eg Arg) AA Five Is Ala or a Tyr in which the hydrogen atom of the amino group is substituted with methyl (for example, Tyr in which the hydrogen atom of the amino group is substituted with methyl).
  • AA 6 Is Gly AA 7 Is a Tyr in which the hydrogen atom of the amino group is substituted with methyl
  • AA 8 Is Arg AA 9 Is a Tyr in which the hydrogen atom of the amino group is substituted with methyl
  • AA Ten Is Gly AA 11 11 Is Val or Ile (eg Val)
  • AA 12 Is a Phe (eg, Leu) in which the hydrogen atom of the Leu, Gln, Arg or benzene ring is substituted with guanidine.
  • AA 13 Is Gly AA 14 Is Asn, Tyr or Arg (eg Asn) AA 15 Is Trp, AA 16 16 Is a Tyr in which the hydrogen atom of the amino group is substituted with methyl, AA 17 17 Is Asp, AA 18 18 Is Gly, AA 19 19 Is a Gly in which the hydrogen atom of the Pro or amino group is substituted with methyl (preferably D-Pro or the Gly in which the hydrogen atom of the amino group is substituted with methyl), for example, D-Pro.
  • AA 20 Is Cys -C (O) CH 2 S- is AA 1
  • the N-terminus of is -C (O) CH 2 -Through AA 20
  • Indicates that it is bonded to a sulfur atom derived from the sulfanil group in the side chain of Z is a single bond or an amino acid sequence consisting of 1-5 (preferably 1-3) amino acids (preferably single bond, Gly or Gly- (AAX) m- (AAX is identical or different).
  • There are m amino acids (m indicates an integer of 1 to 4))).
  • AA' indicates an amino acid residue obtained by removing a carboxy group from an amino acid that may have a reactive group (preferably Lys if it has a reactive group, or Gly if it does not have a reactive group).
  • Either Rx or Ry is a combiner that binds to X, and if it is a combiner, it means a single bond.
  • Rx is a bond
  • Ry represents a hydrogen atom at the amino acid residue represented by AA'or a protecting group in the side chain of the amino acid residue represented by AA'
  • X is a single bond.
  • R L1 And R L2 are each independently single-bonded or -CH in an alkylene group 2 - May be substituted to be -O-, -NH-, ester bond and / or amide bond C 1 -C 11 11 It is an alkylene group and N is an integer from 1 to 2000, P is 0 or 1.
  • Y is a hydrogen atom, a hydroxy group, C 1 -C Four Alkyl group, C 1 -C Four An alkoxy group or Peptide B represented by formula (II') (if Y is Peptide B, Peptide B as Y is different even if it is the same as that present in formula (IIa). ), The compound according to any one of the above [58] to [70], [79] and [80], or a pharmaceutically acceptable salt thereof. [82] The compound according to any one of the above [42] to [63] and [81] represented by the following formula or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R L Is a single bond or -CH in an alkylene group 2 - May be substituted to be -O-, -NH-, ester bond and / or amide bond C 1 -C 8 It is an alkylene group and R 13 Is C 1 -C Four It is an alkyl group and N is an integer from 1 to 2000.
  • AA 1 ⁇ AA 20 Is as described in any of the above [42] to [57] and [81], and Z, AA'and Rx are described in any of the above [58] to [61] and [81]. That's right, AA 1 ⁇ AA 20 , Z, AA'and Rx may be the same or different, respectively.
  • R L May be the same or different, single bond or -CH in an alkylene group 2 - May be substituted to be -O-, -NH-, ester bond and / or amide bond C 1 -C 8 It is an alkylene group and N is an integer from 1 to 2000.
  • AAz is an amino acid sequence consisting of 1 to 10 amino acids, or is absent, and the carboxyl group at the C-terminus is amidated. It may also be well or protected by a protective group.
  • a polypeptide comprising an amino acid sequence consisting of or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a pharmaceutical composition containing the compound according to any one of the above [1] to [86] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • An inhibitor of binding between VEGF and a VEGF receptor which comprises, as an active ingredient, the compound according to any one of the above [1] to [86] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Wet-type age-related choroidal degeneration polypoid choroidal neovascularization and retinal blood vessels) containing the compound according to any one of the above [1] to [86] or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Age-related yellow spot degeneration including swollen growth), retinal vein occlusion, diabetic yellow spot edema, diabetic retinopathy, choroidal neovascularization in pathological myopia, premature infant retinopathy, neovascular glaucoma, yellow spot edema associated with vaginitis ,
  • Age-related yellow spot degeneration such as wet age-related yellow spot degeneration (including polypoid choroidal angiopathy and retinal hematoma-like growth), retinal vein occlusion, diabetic retinopathy, diabetic retinopathy, choroidal neovascularization in pathological myopia Vascular, premature infant retinopathy, neovascular glaucoma, yellow spot edema associated with vaginitis, choroidal neovascularization in retinal pigment streaks, idiopathic choroidal neovascularization, eye tumors, yellow spot edema associated with radiation treatment of eye tumors, thyroid ophthalmopathy Or a method for treating or preventing corneal neovascularization, the compound according to any one of the above [1] to [86] or pharmaceutically acceptable thereof for a subject in need of the treatment or prevention.
  • wet age-related yellow spot degeneration including polypoid choroidal angiopathy and retinal hematoma-like
  • a therapeutic or prophylactic method comprising administering salt.
  • Age-related choroidal degeneration including polypoid choroidal angiopathy and retinal hematoma-like growth
  • retinal vein occlusion including polypoid choroidal angiopathy and retinal hematoma-like growth
  • diabetic retinopathy diabetic retinopathy
  • choroidal neovascularization in pathological myopia Vascular, premature infant retinopathy, neovascular glaucoma, choroidal edema associated with vaginitis, choroidal neovascularization in retinal pigment streaks, idiopathic choroidal neovascularization, eye tumors, yellow spot edema associated with radiation treatment of eye tumors, thyroid ophthalmopathy
  • Corneal angiogenesis is traumatic, fungal or bacterial or bacterial infection, chemical burn, Stevens Johnson syndrome, transplant rejection, scarring uveitis, winglet, perien terien corneal degeneration, corneal epithelial stem cells Derived from exhaustion, contact lens wear, Sjogren's syndrome, vernal keratoconjunctivitis, atopic keratoconjunctivitis, giant papillary conjunctivitis, Bechet's disease, uveitis, cataract surgery, or eye tumors, supra [89]-[92]. ] Therapeutic or prophylactic pharmaceutical composition, compound or pharmaceutically acceptable salt thereof, method, or use according to any one of the following paragraphs.
  • a method for treating or preventing a subject in need of the treatment or prevention which comprises administering the compound according to any one of the above [1] to [86] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the compound according to any one of the above [1] to [86] or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered to any one of the above [1] to [86] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • [97] Manufacture of drugs for the treatment or prevention of cancer, rheumatoid arthritis, infectious diseases, arteriosclerosis, hemangiomas, osteoarthritis, psoriasis, AIDS, Crow-Fukase syndrome, or anemia.
  • Cancers include colon cancer, rectal cancer, lung cancer, ovarian cancer, cervical cancer, breast cancer, malignant glioma, hepatocellular carcinoma, sarcoma (eg, hemangiosarcoma such as Kaposi sarcoma), bone tumor, Wilms tumor.
  • a prophylactic pharmaceutical composition, compound or pharmaceutically acceptable salt thereof, method, or use [99] The compound according to any one of the above [1] to [86] or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in inhibiting the binding between VEGF and the VEGF receptor.
  • the compounds of the invention or pharmaceutically acceptable salts thereof can bind to VEGF, can be useful in inhibiting pathological angiogenesis and vascular hyperpermeability, and can have antitumor activity. .. Therefore, the compounds of the present invention or pharmaceutically acceptable salts thereof may be useful for the treatment or prevention of various diseases, particularly eye diseases or cancers. Further, unlike the anti-VEGF antibody, the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof does not need to be produced by a biological method, and is therefore more economically advantageous than the anti-VEGF antibody.
  • Graph showing the retinal vascular permeability inhibitory effect of the test compounds (Example 32 (Ex.32), Example 34 (Ex.34) and Example 33 (Ex.33)) in the VEGF-induced retinal vascular permeability enhancement model.
  • This is an example in which VEGF was administered 3 days after administration of the test compound to rabbits, and the results of the test compound-treated group are shown together with the results of the untreated normal animal (Normal) and the base-administered group (PBS). **: p ⁇ 0.01.
  • DLAAA DL-2-Aminoadipic acid
  • Tumors in the base-administered group (Vehicle) and the test compound (Example 32) -administered group (Ex.32 10 mg / kg, Ex.32 40 mg / kg) in human-derived colon adenocarcinoma cell line (HT-29) transplanted mice It is a graph which shows the volume change. 4 of the base administration group (Vehicle) and the test compound (Example 32) administration group (Ex.32 10 mg / kg, Ex.32 40 mg / kg) in human-derived colon adenocarcinoma cell line (HT-29) transplanted mice. It is a graph which shows the tumor weight after a week.
  • the amino acid is an organic compound containing an amino group and a carboxy group, and may be a natural amino acid (also referred to as a proteinaceous amino acid) or an unnatural amino acid (also referred to as a non-proteinaceous amino acid).
  • Natural amino acids mean unmodified amino acids that are naturally occurring. Further, the amino acid may be L-form or D-form unless otherwise specified. In recent years, even D-forms that naturally exist have been found, and in the present specification, amino acids may be L-form, D-form, or DL-form (racemic) unless otherwise specified. Preferably, the L form is preferable unless otherwise specified.
  • the amino acid is preferably an ⁇ -, ⁇ - or ⁇ -amino acid, or a homoamino acid, and more preferably an ⁇ -amino acid. If these amino acids have two or more amino groups (eg, arginine, lysine, 2,3-diaminopropionic acid (Dap), etc.) and two or more carboxy groups (eg, glutamate, asparagic acid). Etc.), or if reactive functional groups are present (eg, cysteine, serine, tyrosine, glutamine, histidine, tryptophan, etc.), the amino acids used in the present invention are amino, carboxy and and non-participating in peptide formation.
  • amino groups eg, arginine, lysine, 2,3-diaminopropionic acid (Dap), etc.
  • carboxy groups eg, glutamate, asparagic acid.
  • reactive functional groups eg, cysteine, serine,
  • reactive functional groups also include protected and / or modified amino acids.
  • amino acids F4F, F3C, etc.
  • amino acids in which the hydrogen atom of the benzene ring of the aromatic amino acid is replaced with halogen or another molecule
  • amino acids in which a polymer such as PEG is added to a part of the molecule (PEG).
  • Introduction Lys, etc. N-alkyl amino acids (N-methyl amino acids, etc.) that have an alkyl group such as a methyl group on the nitrogen atom of the amino group that forms a peptide bond, and some of the natural amino acids have been substituted or inserted.
  • Amino acids are also included.
  • the notation of amino acids the three-letter notation or the one-letter notation shown in Table 1 may be used.
  • DIPCI N, N'-diisopropylcarbodiimide DIPEA: N, N-diisopropylethylamine DMA: N, N-dimethylacetamide Dmb: 2,4-dimethoxybenzyl DMF: N, N-dimethylformamide DMSO: Dimethyl sulfoxide DODT: 3,6-dioxa-1,8-octane-dithiol (CAS No.
  • Fmoc 9-Fluorenylmethyloxycarbonyl HATU: O- (7-azabenzotriazole-1-yl) -N, N, N', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate HCTU: O- (1H-6-chlorobenzotriazole-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate HOAt: 1-Hydroxy-7-azabenzotriazole HOSu: N-Hydroxysuccinimide Da: Dalton (Dalton) M: Moller (unit) mL: milliliter (unit) min: minutes (units) Me: Methyl Mmt: Monomethoxytrityl Mpe: 3-Methylpent-3-yl Mtt: Monomethyltrityl NHS: N-Hydroxysuccinimid Pbf: 2,2,4,6,7-penta
  • the amino acid means an amino acid residue.
  • the number of carbons in the definition of a substituent may be expressed as, for example, "C 1- C 4".
  • C 1- C 4 alkyl is synonymous with an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • specific examples of the "halogen atom” and the “halo” include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • alkyl group means a linear or branched saturated hydrocarbon group
  • C 1- C 4 alkyl group is a linear group having 1 to 4 carbon atoms. It means a saturated or branched saturated hydrocarbon group.
  • Specific examples of the "C 1- C 4 alkyl group” include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl and the like.
  • amino-substituted alkyl group means an alkyl group in which any hydrogen atom of the alkyl group is substituted with an amino group (NH 2- ), and is "substituted with an amide".
  • hydroxyphenyl means a phenyl group having a hydroxy group bonded to any of p-, schreib-, and m-, and is an "alkyl group substituted with hydroxyphenyl". Means an alkyl group in which any hydrogen atom of the alkyl group is substituted with hydroxyphenyl.
  • alkenylene means a divalent hydrocarbon group having 1 or 2 or more double bonds in an alkylene chain having 2 or more carbon atoms.
  • alkynylene means a divalent hydrocarbon group having 1 or 2 or more triple bonds in an alkylene chain having 2 or more carbon atoms.
  • the compound of the present invention is a compound represented by the following formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Peptide A is Eq. (A).
  • Each group in the formula (A) is as follows.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 21 , R 22 , R 23 , R 31 , R 32 and R 33 may be the same or different, and are hydrogen or halogen atoms.
  • R 1 , R 2 , R 21 , R 22 , R 31 , R 32 and R 33 are hydrogen atoms
  • R 3 and R 23 are hydrogen or halogen atoms.
  • R 1 , R 2 , R 21 , R 22 , R 23 , R 31 , R 32 and R 33 are hydrogen atoms
  • R 3 is a hydrogen atom or a halogen atom, and more preferably R 1 , R 2 , R 3 , R 21 , R 22 , R 23 , R 31 , R 32 and R 33 are hydrogen atoms.
  • R 4 is a C 1- C 4 alkyl group optionally substituted with an amide, eg, a C 2- C 4 alkyl group optionally substituted with an amide, preferably R 4 is substituted with an amide.
  • R 5 is a C 1- C 4 alkyl group substituted with amino, guanidino or amide, preferably R 5 is a C 2- C 4 alkyl group substituted with guanidino or amide, more preferably. It is a C 2- C 3 alkyl group substituted with guanidino or amide, more preferably a C 3 alkyl group substituted with guanidino.
  • R 6 is a methyl group optionally substituted with hydroxyphenyl and R 7 is a hydrogen atom or a methyl group.
  • R 6 is a hydroxyphenyl-substituted methyl group and R 7 is a methyl group, or R 6 is a methyl group and R 7 is a hydrogen atom, more preferably.
  • R 6 is a methyl group substituted with hydroxyphenyl and R 7 is a methyl group.
  • R 8 is a hydrogen atom or a C 1 ⁇ C 4 alkyl group, preferably a C 3 ⁇ C 4 alkyl group, and more preferably a C 3 alkyl group such as an isopropyl group.
  • R 9 is a C 1- C 4 alkyl group which may have a substituent, wherein the substituent consists of an amino, an amide, a guanidino, and a phenyl which may be substituted with an amino or a guanidino. Is selected from. R 9 may preferably have a substituent selected from the group consisting of amino, amide, guanidino, and phenyl substituted with guanidino, such as a C 1- C 4 alkyl group, eg, C 2-.
  • C 4 alkyl group or an amino, C 1 -C having C 2 -C 4 alkyl group having a substituent selected from the group consisting of amides and guanidino, or a phenyl substituted with guanidino as a substituent
  • It is a 2- alkyl group, more preferably a C 3- C 4 alkyl group, for example a C 4 alkyl group such as an isobutyl group.
  • R 10 is a C 1- C 4 alkyl group substituted with amino, amide, hydroxyphenyl or guanidino , preferably a C 1- C 3 alkyl group substituted with amino, amide, hydroxyphenyl or guanidino.
  • R 11 is a C 1- C 3 alkyl group optionally substituted with imidazolyl (eg, methyl, ethyl, propyl, imidazolyl methyl, imidazolyl ethyl or imidazolyl propyl), and R 12 is a hydrogen atom.
  • R 11 and R 12 form a 5-membered ring together with the nitrogen and carbon atoms to which they are bonded.
  • R 11 is a C 1- C 3 alkyl group (more preferably methyl) and R 12 is a hydrogen atom, or R 11 and R 12 are the nitrogen atom to which they are attached and Together with the carbon atom, it forms a 5-membered ring. More preferably, R 11 and R 12 form a five-membered ring together with the nitrogen and carbon atoms to which they are bonded.
  • the 5-membered ring is preferably a saturated 5-membered ring, and more preferably a pyrrolidine ring.
  • the amino acid residues having R 11 and R 12 constituting the 5-membered ring are preferably derived from D-form amino acids.
  • the imidazolyl as a substituent may be 1-imidazolyl, 2-imidazolyl or 4-imidazolyl, preferably 4-imidazolyl.
  • R 14 and R 15 may be the same or different, and are hydrogen atoms or C 1- C 4 alkyl groups, preferably both hydrogen atoms.
  • R 16 is a carboxyl-substituted C 1- C 4 alkyl group, preferably a carboxyl substituted C 1- C 2 alkyl group.
  • Z is a single bond or represents an amino acid sequence consisting of 1 to 9 amino acids, and the number of amino acids is preferably about 1 to 5, more preferably about 1 to 3.
  • the Z is not particularly limited, but is, for example, a single bond, Gly or Gly- (AAX) m- (AAX is the same or different m amino acids (m is 1 to 8 (preferably 1 to 4)). , More preferably, an integer of 1 to 2) is shown)).
  • Gly is preferable if it is a natural amino acid.
  • AA' is preferably an amino acid having a reactive group.
  • the amino acid having a reactive group include an amino acid having two or more amino groups, an amino acid having two or more carboxy groups, and an amino acid having a reactive functional group.
  • Rx or Ry is a bond that binds to X, and if it is a bond, it means a single bond.
  • Rx is a binder
  • Rx is OH, NH 2 or ORa, where Ra represents a protecting group for the carboxy group.
  • Rx is a conjugate
  • Ry indicates a hydrogen atom at the amino acid residue represented by AA'or a protecting group in the side chain of the amino acid residue represented by AA'.
  • Examples of the protective group of the carboxy group include an alkyl group such as a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, an n-butyl group and a tert-butyl group, a phenyl group, a benzyl group and a (3-methylpent-3-yl group (Mpe).
  • an alkyl group such as a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, an n-butyl group and a tert-butyl group, a phenyl group, a benzyl group and a (3-methylpent-3-yl group (Mpe).
  • Each group in formula (I) is as follows.
  • X is a single bond and Y is OH, NH 2 or ORa, where Ra represents a protective group for the carboxy group, or X is a divalent hydrocarbon group which may be substituted.
  • a is and Y is hydrogen atom, hydroxy group, a C 1 -C 4 alkyl group, C 1 -C 4 alkoxy or Peptide a represented by the formula (a). If Y is Peptide A, then Peptide A as Y may be the same as or different from that present in equation (I).
  • the substituted divalent hydrocarbon group may be saturated or unsaturated, linear or branched.
  • the divalent hydrocarbon group which may be substituted may contain a hetero atom selected from an oxygen atom, a nitrogen atom, a sulfur atom and a phosphorus atom in the hydrocarbon main chain, and has an aliphatic cyclic structure and an aliphatic cyclic structure. / Or an aromatic cyclic structure may be included in the main chain.
  • Such an aliphatic ring structure and / or an aromatic ring structure may contain a hetero atom selected from an oxygen atom, a nitrogen atom, a sulfur atom and a phosphorus atom.
  • the divalent hydrocarbon group which may be substituted may contain an ether bond, an ester bond, a thioether bond, an alkylamino bond, a phosphate ester bond, an amide bond, a carbonyl group, a sulfonyl group, and / or a sulfinyl group.
  • Halogen atom alkyl group, alkenyl group, alkynyl group, haloalkyl group, haloalkenyl group, haloalkynyl group, amino group, guanidino group, amide group, carboxy group, hydroxy group, alkoxy group, haloalkoxy group, sulfanyl group, nitro It may be substituted with a substituent selected from a group and a cyano group.
  • a divalent hydrocarbon group that may be substituted may be (I) Substituted or unsubstituted C 1- C 12 hydrocarbon chains (including, for example, alkylene, alkenylene or alkynylene), (Ii) Polyether chain (for example, polyethylene glycol (PEG) chain having an average molecular weight of about 50 to 90,000) (preferably a polyethylene glycol chain having an average molecular weight of about 5,000 to 80,000, more preferably an average molecular weight of about 10,000 to 40,000).
  • PEG polyethylene glycol
  • Polyethylene glycol chain. Polyethylene glycol chain.
  • Polyol chains eg, composed of sugars such as glucose, mannose, maltose, glucuronic acid, galacturonic acid, diglucuronic acid and malturonic acid
  • a polyaryl or polyheteroaryl chain eg, composed of two or more arbitrary aromatic hydrocarbon compounds or aromatic heterocyclic compounds which are the same or different from each other, and the aromatic hydrocarbon compound or aromatic.
  • Examples of the group heterocyclic compounds include the following) (In the equation, X 1 is independently selected from the group consisting of an oxygen atom, a sulfur atom (the sulfur atom may be oxidized) and NH.
  • n is an integer from 1 to 2000
  • the type and heteroatom substitution position of the aromatic heterocyclic compound are arbitrary.
  • (V) (-OH in the formula may be in the form of a salt with an alkali metal such as sodium, n is an integer from 1 to 2000.)
  • Polyphosphoric acid ester chains such as.
  • n is an integer from 1 to 2000.
  • Polythioether chains such as (Vii) Polysulfinyl or polysulfonyl chains with repeating structures, such as (Viii) (In the equation, n is an integer from 1 to 2000.)
  • Amino ether chains such as (Ix) A carbonyl alkylene chain or a carbonyl alkenylene chain (for example, a carbonyl C 1 ⁇ C 20 alkylene chain (the alkylene moiety has 1 to 20 carbon atoms), or a carbonyl C 2 ⁇ C 20 alkenylene chain (the alkenylene moiety has 2 carbon atoms).
  • a carbonyl phenylene chain preferably the carbonyl moiety is attached to Rx or Ry
  • a carbonyl alkylene phenylene chain eg, the alkylene moiety can be a C 1 ⁇ C 10 alkylene, and the carbonyl moiety is an Rx. Alternatively, it may be combined with Ry), or a combination thereof.
  • the average molecular weight means a number average molecular weight unless otherwise specified.
  • the divalent hydrocarbon group which may be substituted is a polyether chain (more preferably a polyethylene glycol chain), a substituted or unsubstituted C 1- C 12 hydrocarbon chain, a polyol chain or a combination thereof. Yes, more preferably it contains a polyethylene glycol chain.
  • the optionally substituted divalent hydrocarbon group can be selected from the following structures (groups (a)-(e)). The sulfur atom represented by each group in the structural formula may or may not be oxidized.
  • R L1 and R L2 are independently single bonds or even if -CH 2- in the alkylene group is substituted to form an -O-, -NH-, ester bond and / or amide bond.
  • Good C 1- C 11 alkylene group X 1 is independently selected from the group consisting of oxygen atom, sulfur atom and NH.
  • X 2 is each independently a CH or nitrogen atom, X 3 is independently selected from the group consisting of CH 2 , oxygen atom, sulfur atom and NH, and n is an integer from 1 to 2000.
  • p is 0 or 1.
  • the group (a) is preferably selected from the following groups (a'). (In each equation, R L1 , R L2 , n and p are as described above.)
  • Peptide A has the following formula (A'): (Each substituent is the same as the above definition.) A compound represented by or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 1 , R 2 , R 21 , R 22 , R 31 , R 32 and R 33 are hydrogen atoms and R 3 and R 23 are hydrogen or halogen atoms, preferably R 1 , R 2 , R.
  • R 21 , R 22 , R 23 , R 31 , R 32 and R 33 are hydrogen atoms and R 3 are hydrogen or halogen atoms (more preferably R 1 , R 2 , R 3 , R 21 and R 22 , R 23 , R 31 , R 32 and R 33 are hydrogen atoms),
  • R 4 is a C 2- C 4 alkyl group optionally substituted with an amide, preferably a C 2- C 3 alkyl group optionally substituted with an amide (more preferably an isopropyl group or the like).
  • R 5 is a C 2- C 4 alkyl group substituted with guanidine or amide, preferably a C 2- C 3 alkyl group substituted with guanidine or amide (more preferably substituted with guanidino).
  • R 6 is a methyl group optionally substituted with hydroxyphenyl (more preferably a methyl group substituted with hydroxyphenyl).
  • R 7 is a hydrogen atom or a methyl group (more preferably a methyl group) and R 8 is a C 3- C 4 alkyl group (more preferably a C 3 alkyl group such as an isopropyl group).
  • R 9 may have a substituent selected from the group consisting of amino, amide, guanidino, and phenyl substituted with guanidino, C 1- C 4 alkyl groups, preferably amide, guanidino, and guanidino.
  • a C 1- C 4 alkyl group which may have a substituent selected from the group consisting of phenyl substituted with (more preferably a C 4 alkyl group such as an isobutyl group).
  • R 10 is amino, amido, C 1 -C 3 alkyl group substituted by hydroxy phenyl or guanidino, preferably, an amide, C 1 -C 3 alkyl group substituted by hydroxy phenyl or guanidino (more preferably, it is a C 1 -C 2 alkyl group substituted with an amide such as methyl group substituted with an amide), R 11 is a C 1- C 3 alkyl group optionally substituted with imidazolyl, preferably a C 1- C 3 alkyl group (more preferably methyl), and R 12 is a hydrogen atom or R.
  • R 11 and R 12 may form a 5-membered ring together with the nitrogen and carbon atoms to which they are bonded, where the 5-membered ring is a saturated 5-membered ring (more preferably a pyrrolidine ring). ), And the amino acid residues having R 11 and R 12 constituting the 5-membered ring are derived from the D-form amino acid.
  • R 14 and R 15 are both hydrogen atoms
  • R 16 is a carboxyl-substituted C 1- C 4 alkyl group.
  • Z is a single bond or an amino acid sequence consisting of 1 to 5 (preferably 1 to 3) amino acids (preferably Z is a single bond, Gly or Gly- (AAX) m- (AAX is identical).
  • AA' represents an amino acid residue that is an amino acid that may have a reactive group (preferably Lys if it has a reactive group, or Gly if it does not have a reactive group) minus the carboxy group. If either Rx or Ry is a bond that binds to X, and if it is a bond, it means a single bond. When Rx is a conjugate, Ry represents a hydrogen atom at the amino acid residue represented by AA'or a protecting group on the side chain of the amino acid residue represented by AA', and X is a single bond.
  • Y is OH, NH 2 or ORa, where Ra represents a protecting group for the carboxy group.
  • Rx is OH, NH 2 or ORa, where Ra represents a protective group for the carboxy group and X is represented by the groups (a)-(e) above 2.
  • valent (more preferably, the group (a ')) hydrocarbon radical selected from and Y is a hydrogen atom, hydroxy group, C 1 -C 4 alkyl group, C 1 -C 4 alkoxy group or the formula (a ) Is Peptide A. If Y is Peptide A, then Peptide A as Y may be the same as or different from that present in equation (I).
  • the compound of the present invention is (Each substituent is the same as the above definition.
  • Rx in the formula (A) is a binder and Ry is a hydrogen atom in the amino acid residue represented by AA'or the amino acid residue represented by AA'. It is a protective group in the side chain of the group, and X in the formula (I) is a single bond, and Y is OH, NH 2 or ORa.
  • each substituent is the same as the above definition. It may be a compound represented by (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In addition, the following formula (Each substituent is the same as the above definition.) It may be a compound represented by the above or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or the following formula. (Each substituent is the same as the above definition.) It may be a compound represented by (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the compound of the present invention has the following formula.
  • R 1 to R 12 , R 14 , R 15 , R 16 , R 21 , R 22 , R 23 , R 31 , R 32 , R 33 , Z, AA'and Rx are the same as the above definitions.
  • R L is either a single bond or -CH 2 in the alkylene group - is -O -, - NH-, an ester bond and / or an amide bond and so as optionally substituted C 1 -C 8 alkylene Is the basis and
  • R 13 is a C 1- C 4 alkyl group n is an integer from 1 to 2000.
  • this is a divalent hydrocarbon group in which Ry in the formula (A) is a binder, Rx is OH, NH 2 or ORa, and X in the formula (I) may be substituted.
  • Y is a C 1- C 4 alkyl group.
  • AA' is preferably an amino acid residue obtained by removing the carboxy group from the amino acid having a reactive group. More specifically, the following formula (Each substituent is the same as the above definition.) It may be a compound represented by the above or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or the following formula.
  • each substituent is the same as the above definition.
  • It may be a compound represented by (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the compound of the present invention has the following formula. (Each substituent is the same as the above definition. In addition, n indicates an integer of 20 to 2000.) It may be a compound represented by the above or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or the following formula. (Each substituent is the same as the above definition. In addition, n indicates an integer of 20 to 2000.) It may be a compound represented by (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the polyether chain in the above general formula may be substituted with any of the hydrocarbon groups represented by the above group (a). Further, as one aspect, the compound of the present invention has the following formula.
  • R M indicates a C 1- C 20 alkylene chain, a C 2- C 20 alkenylene chain, a phenylene chain or a C 1- C 10 alkylene phenylene chain. It should be noted that this is a divalent hydrocarbon group in which Ry in the formula (A) is a conjugate, Rx is OH, NH 2 or ORa, and X in the formula (I) may be substituted. And Y is a hydrogen atom or a C 1- C 4 alkyl group.
  • the compound of the present invention may be a compound represented by (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the compound of the present invention has the following formula. (Each substituent is selected from the same options as the above definition, but each substituent represented by the same symbol in the formula is independently selected. This is Ry in the formula (A). Is a conjugate, Rx is OH, NH 2 or ORa, and X in formula (I) is a optionally substituted divalent hydrocarbon group, where Y is represented by formula (A). Peptide A.) It may be a compound represented by (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In this case, AA'is preferably an amino acid residue obtained by removing the carboxy group from the amino acid having a reactive group. Further, the polyether chain in the above general formula may be substituted with any of the hydrocarbon groups represented by the above group (a).
  • any of the groups can be combined in the compound of the present invention, and the combination of each substituent is a group described after the word "more preferably” (for example, “for example”).
  • Combinations of groups exemplified below including groups exemplified below
  • groups described following the word “more preferably” including groups exemplified following words such as “for example”
  • Combinations of groups described following the word “preferably” including groups exemplified following words such as “for example”
  • “more preferably” including groups exemplified following words such as “for example”
  • each substituent is a group described following the word “more preferably” (including groups exemplified following a word such as “eg”). And the group described following the word “preferably” (including the group exemplified following the word “for example”). In some embodiments, in the compounds of the invention, each substituent is a group described following the word “more preferably” (including groups exemplified following a word such as “eg”). And a group described without the words “more preferably”, “more preferably” or “preferably” (including groups exemplified following words such as “eg”). possible.
  • each substituent is a group described following the word “preferably” (including a group exemplified following a word such as “eg”). , “More preferably”, “more preferably” or “preferably” in combination with a group described without the word (including groups exemplified following words such as “eg”). obtain.
  • each substituent is a group described following the word “more preferably” (including groups exemplified following a word such as “eg”).
  • the group described following the word “preferably” including the group exemplified following the word “for example) and “more preferably", “more preferably” or “preferably”.
  • each substituent is the group described following the word “more preferably” (including the groups exemplified following the word “eg” etc.). And groups described following the word “more preferably” (including groups exemplified following words such as “eg”). In some embodiments, in the compounds of the invention, each substituent is the group described following the word “more preferably” (including the groups exemplified following the word “eg” etc.). And the group described following the word “preferably” (including the group exemplified following the word “for example”).
  • each substituent is the group described following the word “more preferably” (including the groups exemplified following the word “eg” etc.). And a group described without the words “more preferably”, “more preferably” or “preferably” (including groups exemplified following words such as “eg”). possible.
  • each substituent is the group described following the word “more preferably” (including the groups exemplified following the word “eg” etc.). And a group described following the word “more preferably” (including a group exemplified following a word such as "for example”) and a group described following the word "preferably”.
  • each substituent is the group described following the word “more preferably” (including the groups exemplified following the word “eg” etc.).
  • the group described following the word “more preferably” including the group exemplified following the word “for example” and “more preferably", “more preferably” or It can be a combination with a group described without the word “preferably” (including groups exemplified following a word such as “eg”).
  • each substituent is the group described following the word “more preferably” (including the groups exemplified following the word “eg” etc.). And the group described following the word “preferably” (including the group exemplified following the word “for example”) and “more preferably”, “more preferably” or “preferably”. It may be in combination with a group described without the word “preferably” (including groups exemplified following a word such as “eg”). In some embodiments, in the compounds of the invention, each substituent is the group described following the word “more preferably” (including the groups exemplified following the word “eg” etc.).
  • the compound of the present invention has the formula (II). It can also be represented as a compound having a structure in which the carboxy group of AA 20 of the peptide having the amino acid sequence represented by the above and the amino group of the compound containing an amino group are amide-bonded, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Each group in formula (II) is as follows.
  • AA 1 is Phe in which the hydrogen atom of the benzene ring may be substituted with the same or different 1 to 3 halogen atoms, preferably Phe (unsubstituted) or 1 hydrogen atom of the benzene ring. Phe substituted with a single halogen atom (more preferably Phe (unsubstituted)).
  • AA 2 is Ala, Val, Leu, Ile, Asn or Gln, for example Val, Gln or Asn, preferably Val or Gln (more preferably Val).
  • AA 3 is a Trp in which the hydrogen atom of the benzene ring may be substituted with the same or different 1 to 3 halogen atoms, and preferably the hydrogen atom of the Trp or the benzene ring is one halogen atom. It is Trp substituted with, and more preferably Trp (non-replacement).
  • AA 4 is Lys, Arg, Asn or Gln, preferably Arg or Gln (more preferably Arg).
  • AA 4 may be homoarginine (Har) or norarginine (Nar).
  • AA 5 is Ala or a Tyr in which the hydrogen atom of the amino group is substituted with methyl, preferably Tyr in which the hydrogen atom of the amino group is substituted with methyl.
  • AA 6 is Gly.
  • AA 7 is a Tyr in which the hydrogen atom of the amino group is substituted with methyl.
  • AA 8 is Arg.
  • AA 9 is a Tyr in which the hydrogen atom of the hydroxyl group bonded to the benzene ring is substituted with a C 1 ⁇ C 4 alkyl group, and the hydrogen atom of the amino group is substituted with methyl, preferably an amino group.
  • AA 10 is Gly.
  • AA 11 is Gly, Ala, Val, Leu or Ile, preferably Val or Ile (more preferably Val).
  • AA 11 may be norleucine (Nle).
  • AA 12 is a Phe in which the hydrogen atom of Ala, Val, Leu, Ile, Asn, Gln, Arg, Lys or the benzene ring may be substituted with guanidino, for example Val, Leu, Ile, Asn, Gln, Phe in which the hydrogen atom of the Arg, Lys or benzene ring may be substituted with guanidino, preferably Phe in which the hydrogen atom of Val, Leu, Ile, Asn, Gln, Arg or the benzene ring may be substituted with guanidino.
  • AA 12 may be homoarginine (Har).
  • AA 13 is Gly.
  • AA 14 is Asn, Gln, Tyr, Arg or Lys, preferably Asn, Tyr or Arg (more preferably Asn).
  • AA 15 is a Trp in which the hydrogen atom of the benzene ring may be substituted with 1 to 3 halogen atoms which are the same or different from each other, and is preferably Trp (unsubstituted).
  • AA 16 is a Tyr in which the hydrogen atom of the hydroxyl group bonded to the benzene ring is substituted with a C 1 ⁇ C 4 alkyl group, and the hydrogen atom of the amino group is substituted with methyl, preferably an amino group. The hydrogen atom of Tyr is substituted with methyl.
  • AA 17 is Asp or Glu, preferably Asp.
  • AA 18 is Gly.
  • AA 19 is a Gly in which the hydrogen atom of the Pro or amino group is substituted with methyl or imidazolyl ethyl, preferably the Gly in which the hydrogen atom of the Pro or amino group is substituted with methyl. More preferably, it is D-Pro or Gly in which the hydrogen atom of the amino group is substituted with methyl, for example, D-Pro.
  • AA 20 is Cys. -C (O) CH 2 S- indicates that the N-terminus of AA 1 is attached via -C (O) CH 2- to the sulfur atom derived from the sulfanil group in the side chain of AA 20. ..
  • AA 1 is Phe or Phe in which the hydrogen atom of the benzene ring is replaced with one halogen atom (more preferably Phe).
  • AA 2 is Val, Gln or Asn, preferably Val or Gln (more preferably Val).
  • AA 3 is a Trp (preferably Trp) in which the hydrogen atom of the Trp or benzene ring is replaced with one halogen atom.
  • AA 4 is Arg or Gln (more preferably Arg) and AA 5 is Ala or Tyr in which the hydrogen atom of the amino group is substituted with methyl (more preferably, Tyr in which the hydrogen atom of the amino group is substituted with methyl).
  • AA 6 is Gly
  • AA 7 is a Tyr in which the hydrogen atom of the amino group is substituted with methyl.
  • AA 8 is Arg
  • AA 9 is a Tyr in which the hydrogen atom of the amino group is substituted with methyl.
  • AA 10 is Gly
  • AA 11 is Val or Ile (more preferably Val)
  • AA 12 is Phe in which the hydrogen atom of the Leu, Gln, Arg, Lys or benzene ring is substituted with guanidino, preferably Phe in which the hydrogen atom of the Leu, Gln, Arg or benzene ring is substituted with guanidino.
  • AA 13 is Gly
  • AA 14 is Asn, Tyr or Arg (more preferably Asn).
  • AA 15 is Trp
  • AA 16 is a Tyr in which the hydrogen atom of the amino group is substituted with methyl.
  • AA 17 is Asp
  • AA 18 is Gly
  • AA 19 is Pro or Gly in which the hydrogen atom of the amino group is substituted with methyl (preferably D-Pro or Gly in which the hydrogen atom of the amino group is substituted with methyl, more preferably D-Pro).
  • AA 20 is Cys, -C (O) CH 2 S- indicates that the N-terminal of AA 1 is bonded to the sulfur atom derived from the sulfanyl group in the side chain of AA 20 via -C (O) CH 2-.
  • one or more amino acids contained in the amino acid sequence may be a deleted, substituted, added and / or inserted amino acid sequence. ..
  • one or more amino acids contained in the amino acid sequence are deleted, substituted, added and / or inserted amino acid sequences, which will be described later. As described above, it may have an activity of inhibiting the binding between VEGF and the VEGF receptor.
  • the compound of the formula (II) is the following formula (IIa) :. It may be expressed by the following equation (II'): Peptide B. It is represented by.
  • Each group in equation (II') is as follows.
  • AA 1 to AA 20 are the same as the above definitions.
  • Z is a single bond or represents an amino acid sequence consisting of 1 to 9 amino acids, and the number of amino acids is preferably about 1 to 5, more preferably about 1 to 3.
  • the Z is not particularly limited, but is, for example, a single bond, Gly or Gly- (AAX) m- (AAX is the same or different m amino acids (m is 1 to 8 (preferably 1 to 4)). , More preferably, an integer of 1 to 2) is shown)).
  • AA' indicates an amino acid residue obtained by removing the carboxy group from any one amino acid.
  • AA' is an amino acid residue obtained by removing a carboxy group from an amino acid that may have a reactive group, and the amino acid having a reactive group is preferably Lys if it is a natural amino acid, and an amino acid having no reactive group is preferable.
  • Gly is preferable if it is a natural amino acid.
  • AA' is preferably an amino acid having a reactive group. If either Rx or Ry is a bond that binds to X, and if it is a bond, it means a single bond.
  • Rx When Ry is a binder, Rx is OH, NH 2 or ORa, where Ra represents a protecting group for the carboxy group.
  • Rx When Rx is a conjugate, Ry indicates a hydrogen atom at the amino acid residue represented by AA'or a protecting group in the side chain of the amino acid residue represented by AA'.
  • the protecting group of the carboxy group and the protecting group in the side chain of the amino acid residue represented by AA' are as described above.
  • Each group in formula (IIa) is as follows.
  • X is a single bond and Y is OH, NH 2 or ORa, where Ra represents a protective group for the carboxy group, or X is a divalent hydrocarbon group which may be substituted.
  • Y is a Peptide B represented by hydrogen atom, hydroxy group, C 1 -C 4 alkyl group, C 1 -C 4 alkoxy group, or a group represented by formula (II '). If Y is Peptide B, then Peptide B as Y may be the same as or different from that present in equation (IIa).
  • the protecting group of the carboxy group and the divalent hydrocarbon group which may be substituted are as described above.
  • AA 1 is Phe or Phe in which the hydrogen atom of the benzene ring is replaced with one halogen atom (preferably Phe).
  • AA 2 is Val, Gln or Asn, preferably Val or Gln (more preferably Val).
  • AA 3 is a Trp (preferably Trp) in which the hydrogen atom of the Trp or benzene ring is replaced with one halogen atom.
  • AA 4 is Arg or Gln (preferably Arg) and AA 5 is Ala or a Tyr in which the hydrogen atom of the amino group is substituted with methyl (preferably Tyr in which the hydrogen atom of the amino group is substituted with methyl).
  • AA 6 is Gly
  • AA 7 is a Tyr in which the hydrogen atom of the amino group is substituted with methyl
  • AA 8 is Arg
  • AA 9 is a Tyr in which the hydrogen atom of the amino group is substituted with methyl.
  • AA 10 is Gly
  • AA 11 is Val or Ile (preferably Val)
  • AA 12 is Phe in which the hydrogen atom of the Leu, Gln, Arg, Lys or benzene ring is substituted with guanidino, preferably Phe in which the hydrogen atom of the Leu, Gln, Arg or benzene ring is substituted with guanidino.
  • AA 13 is Gly
  • AA 14 is Asn, Tyr, Arg or Lys, preferably Asn, Tyr or Arg (more preferably Asn).
  • AA 15 is Trp
  • AA 16 is a Tyr in which the hydrogen atom of the amino group is substituted with methyl.
  • AA 17 is Asp
  • AA 18 is Gly
  • AA 19 is Pro or Gly in which the hydrogen atom of the amino group is substituted with methyl (preferably D-Pro or Gly in which the hydrogen atom of the amino group is substituted with methyl, more preferably D-Pro).
  • AA 20 is Cys, -C (O) CH 2 S- indicates that the N-terminus of AA 1 is attached to the sulfur atom derived from the sulfanil group in the side chain of AA 20 via -C (O) CH 2-.
  • Z is a single bond or an amino acid sequence consisting of 1 to 5 (preferably 1 to 3) amino acids (preferably Z is a single bond, Gly or Gly- (AAX) m- (AAX is identical). Alternatively, it indicates m different amino acids (m indicates an integer of 1 to 4 (preferably 1 to 2)))).
  • AA' represents an amino acid residue that is an amino acid that may have a reactive group (preferably Lys if it has a reactive group, or Gly if it does not have a reactive group) minus the carboxy group. If either Rx or Ry is a bond that binds to X, and if it is a bond, it means a single bond. When Rx is a conjugate, Ry represents a hydrogen atom at the amino acid residue represented by AA'or a protecting group on the side chain of the amino acid residue represented by AA', and X is a single bond. , And Y is OH, NH 2 or ORa, where Ra represents a protecting group for the carboxy group.
  • Rx is OH, NH 2 or ORa, where Ra represents a protective group for the carboxy group and X is represented by the groups (a)-(e) above 2.
  • valent (more preferably, the group (a ')) hydrocarbon radical selected from and Y is a hydrogen atom, hydroxy group, C 1 -C 4 alkyl group, C 1 -C 4 alkoxy group, or a group represented by formula (II It is Peptide B represented by'). If Y is Peptide B, then Peptide B as Y may be the same as or different from that present in equation (IIa).
  • one or more amino acids contained in the amino acid sequence may be a deleted, substituted, added and / or inserted amino acid sequence. ..
  • the number of amino acids deleted, substituted, added and / or inserted is one or more and the number is not particularly limited, but for example, preferably 1 to 10, more preferably 6, 5, 4, 3, 2 , One.
  • one or more amino acid residues are deleted, substituted, added and / or inserted in any arbitrary and one or more amino acid sequences in the same sequence. Means that there are deletions, substitutions, additions and / or insertions of one or more amino acid residues. Deletions, substitutions, additions and / or insertions may occur simultaneously, and the amino acid residues substituted, inserted or added may be either natural or non-natural.
  • Amino acid substitutions mean substitutions with known amino acids, preferably conservative amino acid substitutions.
  • a "conservative amino acid substitution” is a substitution in which an amino acid residue is replaced by another amino acid residue having a side chain R group with similar chemical properties (eg, charge or hydrophobicity).
  • side chain R group with similar chemical properties (eg, charge or hydrophobicity).
  • Examples of amino acid groups with side chains with similar chemical properties are 1) aliphatic side chains: glycine, alanine, valine, leucine, and isoleucine; 2) aliphatic hydroxyl side chains: serine and threonine; 3).
  • Amino acid-containing side chains asparagine and glutamine; 4) aromatic side chains: phenylalanine, tyrosine, and tryptophan; 5) basic side chains: lysine, arginine, and histidine; 6) acidic side chains: aspartic acid and glutamic acid; and 7 ) Sulfur-containing side chains: Contains cysteine and methionine.
  • Conservative amino acid substituents are, for example, valine-leucine-isoleucine, phenylalanine-tyrosine-tryptophan, lysine-arginine, alanine-valine, glutamic acid-aspartic acid, and aspartic acid-glutamine.
  • the above-mentioned amino acid may be a natural amino acid or a non-natural amino acid.
  • the compound of the present invention is a peptide containing an amino acid sequence in which one or more amino acids are deleted, substituted, added and / or inserted in the amino acid sequence represented by the formula (II). However, it may be the compound having a cyclic structure and capable of binding to VEGF.
  • cyclization means that two amino acids separated by one or more amino acids are directly or indirectly bound in one peptide via a linker or the like, and are cyclized in the molecule. Means to make the structure of.
  • VEGF-binding peptide and the peptide capable of binding to VEGF mean a peptide capable of binding to VEGF. Whether or not it can bind to VEGF can be confirmed according to a method known to those skilled in the art. It may be a method for confirming direct binding or an indirect confirmation method such as competitive inhibition.
  • the compound of the present invention has the following formula.
  • Rx in formula (II') is a binder and Ry is represented by a hydrogen atom or AA'in the amino acid residue represented by AA'.
  • Z-AA'(Ry) -CO-Y may be Gly-Y or Gly-Lys-Y.
  • R L is either a single bond or -CH 2 in the alkylene group - is -O -, - NH-, an ester bond and / or an amide bond and so as optionally substituted C 1 -C 8 alkylene Is the basis and R 13 is a C 1- C 4 alkyl group n is an integer from 1 to 2000. It should be noted that this is a divalent hydrocarbon in which Ry in the formula (II') is a binder, Rx is OH, NH 2 or ORa, and X in the formula (IIa) may be substituted.
  • Y is a C 1- C 4 alkyl group.
  • AA' is preferably an amino acid residue obtained by removing the carboxy group from the amino acid having a reactive group.
  • RM indicates a C 1 ⁇ C 20 alkylene chain, a C 2 ⁇ C 20 alkenylene chain, a phenylene chain, or a C 1 ⁇ C 10 alkylene phenylene chain.
  • this is a divalent hydrocarbon in which Ry in the formula (II') is a binder, Rx is OH, NH 2 or ORa, and X in the formula (IIa) may be substituted. It is a group, and Y is a hydrogen atom or a C 1- C 4 alkyl group. ) It may be a compound represented by, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In this case, AA'is preferably an amino acid residue obtained by removing the carboxy group from the amino acid having a reactive group. In addition, it is represented by the structural formula described below.
  • AA 1 to AA 20 , Z, AA'and Rx are as defined above, and AA 1 to AA 20 , Z, AA'and Rx may be the same or different, respectively.
  • RL may be the same or different, either single bond or substituted such that -CH 2- in the alkylene group is -O-, -NH-, ester bond and / or amide bond. also a good C 1 -C 8 alkylene group, n is an integer from 1 to 2000. It should be noted that this is a divalent hydrocarbon in which Ry in the formula (II') is a binder, Rx is OH, NH 2 or ORa, and X in the formula (IIa) may be substituted.
  • Y is a Peptide B represented by the formula (II').
  • AA' is preferably an amino acid residue obtained by removing the carboxy group from the amino acid having a reactive group.
  • various compounds or chemical structures such as a compound represented by the formula (II), a compound represented by the formula (IIa), and Peptide B represented by the formula (II') are described.
  • the combination of each group in these formulas is not particularly limited in the compound of the present invention. That is, in each group, the group described following the word "more preferably” (including the group exemplified following the word "for example”), followed by the word "preferably”.
  • each group is referred to as a group described following the word “more preferably” (including a group exemplified following a word such as “eg”).
  • each group is referred to as a group described following the word “more preferably” (including a group exemplified following a word such as “eg”).
  • each group comprises a group described following the word "preferably” (including a group exemplified following a word such as “eg”). It can be a combination with a group described without the word “more preferably” or “preferably” (including groups exemplified following a word such as “eg”).
  • each group is referred to as a group described following the word “more preferably” (including a group exemplified following a word such as “eg”).
  • X is a divalent hydrocarbon group which may be substituted, and the hydrocarbon group is a carbonyl alkylene chain, a carbonyl alkenylene chain, a carbonyl phenylene chain or a carbonyl.
  • the following compounds when containing an alkylene phenylene chain can also be exemplified.
  • X is a optionally substituted divalent hydrocarbon group
  • the hydrocarbon group contains a polyethylene glycol chain
  • Y has a cyclic peptide structure.
  • the compound of the present invention may be in the form of a salt, and is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt.
  • salts with inorganic acids, salts with organic acids, quaternary ammonium salts, salts with halogen ions, salts with alkali metals, salts with alkaline earth metals, metal salts, salts with organic amines, etc. Be done.
  • the salt with the inorganic acid include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydrogen iodide acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like.
  • Salts with organic acids include acetic acid, oxalic acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, malic acid, citric acid, tartaric acid, adipic acid, gluconic acid, glucoheptic acid, glucuronic acid, terephthalic acid, methanesulfonic acid, and alanine.
  • Lactic acid horse uric acid, 1,2-ethandisulfonic acid, isetionic acid, trifluoroacetic acid, lactobionic acid, oleic acid, gallic acid, pamoic acid, polygalacturonic acid, stearic acid, tannic acid, trifluoromethanesulfonic acid, benzenesulfon Examples thereof include salts with an acid, p-toluene sulfonic acid, lauryl sulfate, methyl sulfate, naphthalene sulfonic acid, sulfosalicylic acid and the like.
  • Examples of the quaternary ammonium salt include salts with methyl bromide, methyl iodide and the like.
  • Examples of the salt with the halogen ion include salts with chloride ion, bromide ion, iodide ion and the like.
  • Examples of the salt with the alkali metal include salts with lithium, sodium, potassium and the like.
  • Examples of the salt with the alkaline earth metal include salts with calcium, magnesium and the like.
  • Examples of the metal salt include salts with iron, zinc and the like.
  • salts with organic amines include triethylenediamine, 2-aminoethanol, 2,2-iminobis (ethanol), 1-deoxy-1- (methylamino) -2-D-sorbitol, 2-amino-2- (hydroxyl).
  • examples thereof include salts with methyl) -1,3-propanediol, prokine, N, N-bis (phenylmethyl) -1,2-ethanediamine and the like.
  • the salt of this compound for example, acetate or trifluoroacetate is preferable.
  • the present compound or a salt thereof may be in the form of a hydrate or a solvate.
  • solvent mixture examples include ethanol, acetic acid, acetone, 2-propanol, ethyl acetate, 2-butanol, t-butylmethyl ether, dimethyl sulfoxide, heptane, N, N-dimethylformamide, acetonitrile, hexane, toluene and ethanol.
  • solvent mixture examples include ethanol, acetic acid, acetone, 2-propanol, ethyl acetate, 2-butanol, t-butylmethyl ether, dimethyl sulfoxide, heptane, N, N-dimethylformamide, acetonitrile, hexane, toluene and ethanol.
  • each compound such as the compound of the present invention may contain any isotope for each atom.
  • atoms having the same atomic number but different mass numbers are referred to as isotopes of each other.
  • an atom having a mass number abundantly found in nature is replaced with an atom (isotope) having a mass number different from the mass number found abundantly in nature. May be.
  • a compound in which an atom having a mass number abundantly found in nature is replaced with an atom (isotope) having a mass number different from the mass number abundantly found in nature is also an isotope-labeled compound. Called.
  • isotopes of hydrogen atom (1 H) include 2 H (deuterium) and 3 H (tritium)
  • isotopes of carbon atom (12 C) include 11 C, 13 C and 14 C. Can be mentioned.
  • Isotope-labeled compounds can be prepared by common methods well known to those of skill in the art.
  • a compound labeled with tritium can be prepared by reacting a compound having a halogen atom such as an iodine atom at a position where the tritium is bonded with tritium gas under a catalyst to replace the halogen atom with tritium. , Not limited to this.
  • the compounds of the present invention may have the activity of inhibiting the binding of VEGF to the VEGF receptor.
  • VEGF whose binding to the VEGF receptor is inhibited by the compound of the present invention is VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E, VEGF-F, and / or placental growth factor (PIGF).
  • PIGF placental growth factor
  • VEGF-A Preferably VEGF-A.
  • examples of human VEGF-A include VEGF121, VEGF145, VEGF165, VEGF183, VEGF189, and / or VEGF206, and the present invention is preferable.
  • the compounds of the invention inhibit the binding of VEGF121 and / or VEGF165 to the VEGF receptor.
  • the VEGF receptor whose binding to VEGF is inhibited by the compound of the present invention is not particularly limited, but is preferably VEGFR1 or VEGFR2.
  • the compound of the present invention may have the following amino acid sequence in one embodiment, and the following amino acid sequence corresponds to the amino acid sequence of Peptide A in the formula (I) or Peptide B in the formula (IIa). Can be.
  • the compound of the invention comprises a sequence having 80% or more, 85% or more, 90% or more, or 95% or more amino acid sequence identity with the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 1. In one embodiment, the compound of the invention comprises a sequence having 80% or more, 85% or more, 90% or more, or 95% or more amino acid sequence identity with the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 2. In one embodiment, the compound of the invention comprises a sequence having 80% or more, 85% or more, 90% or more, or 95% or more amino acid sequence identity with the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 3.
  • the compound of the invention comprises a sequence having 80% or more, 85% or more, 90% or more, or 95% or more amino acid sequence identity with the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 4. In one embodiment, the compound of the invention comprises a sequence having 80% or more, 85% or more, 90% or more, or 95% or more amino acid sequence identity with the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 5. In one embodiment, the compound of the invention comprises a sequence having 80% or more, 85% or more, 90% or more, or 95% or more amino acid sequence identity with the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 6.
  • the compound of the invention comprises a sequence having 80% or more, 85% or more, 90% or more, or 95% or more amino acid sequence identity with the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 7. In one embodiment, the compound of the invention comprises a sequence having 80% or more, 85% or more, 90% or more, or 95% or more amino acid sequence identity with the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 8. In one embodiment, the compound of the invention comprises a sequence having 80% or more, 85% or more, 90% or more, or 95% or more amino acid sequence identity with the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 9.
  • the compound of the invention comprises a sequence having 80% or more, 85% or more, 90% or more, or 95% or more amino acid sequence identity with the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 10. In one embodiment, the compound of the invention comprises a sequence having 80% or more, 85% or more, 90% or more, or 95% or more amino acid sequence identity with the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 11. In one embodiment, the compound of the invention comprises a sequence having 80% or more, 85% or more, 90% or more, or 95% or more amino acid sequence identity with the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 12.
  • the compound of the invention comprises a sequence having 80% or more, 85% or more, 90% or more, or 95% or more amino acid sequence identity with the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 13. In one embodiment, the compound of the invention comprises a sequence having 80% or more, 85% or more, 90% or more, or 95% or more amino acid sequence identity with the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 14. In one embodiment, the compound of the invention comprises a sequence having 80% or more, 85% or more, 90% or more, or 95% or more amino acid sequence identity with the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 15.
  • the compound of the invention comprises a sequence having 80% or more, 85% or more, 90% or more, or 95% or more amino acid sequence identity with the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 16. In one embodiment, the compound of the invention comprises a sequence having 80% or more, 85% or more, 90% or more, or 95% or more amino acid sequence identity with the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 17. In one embodiment, the compound of the invention comprises a sequence having 80% or more, 85% or more, 90% or more, or 95% or more amino acid sequence identity with the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 18.
  • the compound of the invention comprises a sequence having 80% or more, 85% or more, 90% or more, or 95% or more amino acid sequence identity with the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 19. In one embodiment, the compound of the invention comprises a sequence having 80% or more, 85% or more, 90% or more, or 95% or more amino acid sequence identity with the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 20. In one embodiment, the compound of the invention comprises a sequence having 80% or more, 85% or more, 90% or more, or 95% or more amino acid sequence identity with the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 21.
  • the compound of the invention comprises a sequence having 80% or more, 85% or more, 90% or more, or 95% or more amino acid sequence identity with the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 22. In one embodiment, the compound of the invention comprises a sequence having 80% or more, 85% or more, 90% or more, or 95% or more amino acid sequence identity with the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 23. In one embodiment, the compound of the invention comprises a sequence having 80% or more, 85% or more, 90% or more, or 95% or more amino acid sequence identity with the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 24.
  • the compound of the invention comprises a sequence having 80% or more, 85% or more, 90% or more, or 95% or more amino acid sequence identity with the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 25. In one embodiment, the compound of the invention comprises a sequence having 80% or more, 85% or more, 90% or more, or 95% or more amino acid sequence identity with the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 26. In one embodiment, the compound of the invention comprises a sequence having 80% or more, 85% or more, 90% or more, or 95% or more amino acid sequence identity with the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 27.
  • the compound of the invention comprises a sequence having 80% or more, 85% or more, 90% or more, or 95% or more amino acid sequence identity with the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 28. In one embodiment, the compound of the invention comprises a sequence having 80% or more, 85% or more, 90% or more, or 95% or more amino acid sequence identity with the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 29. In one embodiment, the compound of the invention comprises a sequence having 80% or more, 85% or more, 90% or more, or 95% or more amino acid sequence identity with the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 30.
  • the compound of the invention comprises a sequence having 80% or more, 85% or more, 90% or more, or 95% or more amino acid sequence identity with the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 31. In one embodiment, the compound of the invention comprises a sequence having 80% or more, 85% or more, 90% or more, or 95% or more amino acid sequence identity with the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 32. In one embodiment, the compound of the invention comprises a sequence having 80% or more, 85% or more, 90% or more, or 95% or more amino acid sequence identity with the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 33.
  • the compound of the invention comprises a sequence having 80% or more, 85% or more, 90% or more, or 95% or more amino acid sequence identity with the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 34. In one embodiment, the compound of the invention comprises a sequence having 80% or more, 85% or more, 90% or more, or 95% or more amino acid sequence identity with the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 35. In one embodiment, the compound of the invention comprises a sequence having 80% or more, 85% or more, 90% or more, or 95% or more amino acid sequence identity with the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 36.
  • the compound of the invention comprises a sequence having 80% or more, 85% or more, 90% or more, or 95% or more amino acid sequence identity with the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 37. In one embodiment, the compound of the invention comprises a sequence having 80% or more, 85% or more, 90% or more, or 95% or more amino acid sequence identity with the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 38. In one embodiment, the compound of the invention comprises a sequence having 80% or more, 85% or more, 90% or more, or 95% or more amino acid sequence identity with the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 39.
  • the compound of the invention comprises a sequence having 80% or more, 85% or more, 90% or more, or 95% or more amino acid sequence identity with the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 40. In one embodiment, the compound of the invention comprises a sequence having 80% or more, 85% or more, 90% or more, or 95% or more amino acid sequence identity with the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 41. In one embodiment, the compound of the invention comprises a sequence having 80% or more, 85% or more, 90% or more, or 95% or more amino acid sequence identity with the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 42. Further, in one aspect of the compound of the present invention, preferably, the compound comprises a sequence having any of the above-mentioned amino acid sequence identity, and has an activity of inhibiting the binding between VEGF and the VEGF receptor as described above.
  • the compound of the present invention is a compound containing a peptide and can be produced by chemical synthesis.
  • the raw materials, building blocks, reagents, acids, bases, solid phase resins, and solvents used in such chemical synthesis may be commercially available products or synthesized by those skilled in the art using organic chemical methods. You can also do it.
  • As the amino acid containing a protecting group for example, a commercially available product can be used as it is.
  • the structure determination of the chemically synthesized peptide is, for example, the molecular weight calculated in consideration of the amino acids used according to the target sequence and the building blocks used as needed, in ESI-MS in the mass spectrum analysis method. This can be done by confirming with (+).
  • ESI-MS (+) indicates an electrospray ionization mass spectrum analysis method carried out in the cation mode. The detected mass is reported in "m / z" units.
  • a compound having a molecular weight of more than about 1000 can be detected as a divalent ion or a trivalent ion.
  • the compound of the present invention to be chemically synthesized can be identified by, for example, the retention time obtained by any of the following analytical methods.
  • the initial concentration of mobile phase B-final concentration (both%) and the required time (min) are as follows. It can be set as described in the examples.
  • a commercially available device may be used for the detection, and a person skilled in the art can appropriately select the detector.
  • a commercially available PDA detector can be used, and the detection wavelength can be, for example, 225 nm.
  • the peptide moiety of the compound of the present invention can be synthesized in a liquid phase or a solid phase.
  • a commercially available resin can be used for the extension of the peptide chain in the solid phase resin, for example, a resin sold by Watanabe Chemical Industry Co., Ltd. (Sieber amide resin, etc.). It can be used under the peptide coupling reaction conditions and Fmoc removal reaction conditions usually used in peptide solid phase synthesis.
  • the peptide chain extension reaction can be carried out using a commercially available automatic synthesizer, for example, CEM's Liberty Blue or Liberty blue HT, and can be carried out according to the manufacturer's manual.
  • a commercially available automatic synthesizer for example, CEM's Liberty Blue or Liberty blue HT
  • the residue whose N-terminal is ClAcified is counted as the first residue, and then the residue is counted as the second residue and the third residue toward the resin.
  • the introduction of the chloroacetyl group at the N-terminal of the amino acid at the first residue removed the Fmoc group of the ⁇ -amino group from the solid-phase resin holding the Fmoc-protected peptide obtained in the previous step.
  • a DMF solution of chloroacetic acid (about 5 equal volumes), a DMF solution of about 5 equal volumes of HATU, and a DMF solution of about 10 equal volumes of DIPEA are added to the solid phase resin and kept constant at room temperature.
  • Shake for hours or (2) Stir a separately prepared ClAcOSu solution (chloroacetic acid (about 5 equal volumes), about 5 equal volumes DIPCI, and about 5 equal volumes HOSu in dichloromethane for about 1 hour and then in the same amount as dichloromethane. (Solution prepared by adding DMF) is added to the solid-phase resin and shaken at room temperature for a certain period of time.
  • the resin obtained after the chloroacetyl group introduction step is first washed, dried under reduced pressure, and then reacted in a reaction vessel containing the solid phase resin.
  • Agent Cocktail-A a mixture of TFA / H 2 O / TIS / DODT volume ratio 92.5 / 2.5 / 2.5 / 2.5
  • the reaction solution is collected by filtration through a frit. can. This makes it possible to obtain a filtrate containing a desired peptide cut out from the solid phase resin.
  • the solid-phase resin remaining in the reaction vessel may be shaken again with the cocktail for cutting, and then the solution component may be recovered from the frit and mixed with the above-mentioned filtrate.
  • the filtrate thus obtained is added to a mixed solvent of excess diethyl ether and hexane cooled to 0 ° C. (for example, 1/1, v / v) to cause a cloudy precipitate, and the mixture is centrifuged (for example, 9000).
  • the desired peptide can be recovered by performing an operation such as rpm, 2 min) to obtain a solid precipitate, and then washing the obtained solid again with a small amount of diethyl ether cooled to 0 ° C. ..
  • it is usual to perform drying such as drying under reduced pressure after washing.
  • the cyclization of the peptide in the compound of the present invention can be carried out by reacting the chloroacetyl group which is the protecting group at the 1st residue with the SH group in Cys at the 20th residue. ..
  • the chloroacetyl group which is the protecting group at the 1st residue with the SH group in Cys at the 20th residue. ..
  • the obtained reaction solution may be concentrated under reduced pressure.
  • the obtained cyclized peptide can be purified by HPLC, for example, a commercially available reverse phase column (for example, Waters XBridge®).
  • the solvent used in the purification step can be appropriately selected, and the compound can be optionally obtained in the form of a desired salt depending on the solvent used.
  • (3) Binding of Polymer As one aspect of the compound of the present invention, it may have a structure in which a polymer is bound to a cyclic peptide.
  • a compound having such a structure can be obtained by reacting a known polymer with the compound after the cyclization described in (2) above.
  • a compound having a structure containing a polyethylene glycol chain can be obtained by reacting the compound after the cyclization described in (2) above with a commercially available PEGylation reagent.
  • the compound of the present invention may have a so-called dimer structure having two cyclic peptides which may be the same or different (when Y has a peptide structure).
  • a compound having such a structure can also be obtained by reacting a known polymer with the compound after the cyclization described in (2) above. After binding the polymer, a purification step as described in (2) above can be performed. Again, the solvent used in the purification step can be appropriately selected, and optionally, the compound can be obtained in the form of a desired salt depending on the solvent used.
  • AA 1 to AA 20 are as described above, except that the N-terminus of AA 1 may be modified with a halogenated acetyl group, and AAz is an amino acid sequence consisting of 1 to 10 amino acids.
  • the C-terminal carboxyl group may be amidated or protected by a protecting group.
  • the amino acid sequence in AAz is not particularly limited, but is, for example, Gly, Gly-Lys or Gly- (AAX) m-Lys (AAX is the same or different m amino acids (m is 1 to 8). (Indicating an integer))) can be mentioned.
  • compositions of the Invention Another aspect of the invention relates to a pharmaceutical composition or pharmaceutical formulation comprising the compound of the invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a pharmaceutical composition or pharmaceutical product in the present invention can be administered orally or parenterally.
  • the dosage form in the present invention is not particularly limited as long as it can be used as a pharmaceutical product.
  • the dosage form include liquids, tablets, capsules, granules, powders and the like in the case of oral preparations, and injections, ointments / creams, eye drops, eye ointments, ophthalmology in the case of parenteral preparations. Examples thereof include injections for injection, infusions, nasal drops, ear drops and the like.
  • an ophthalmic injection and an eye drop are preferable, and an ophthalmic injection is more preferable.
  • the administration method include intravitreal, anterior chamber, subretinal, suprachoroidal space, subtenon sac, intraorbital or subconjunctival injection.
  • Such pharmaceutical compositions or pharmaceutical formulations according to the present invention can be produced according to conventional methods in the art.
  • the pharmaceutical composition or pharmaceutical preparation in the present invention can be appropriately administered to a subject according to its dosage form. By administering the pharmaceutical composition or pharmaceutical preparation of the present invention to a subject, the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be administered to the subject in an amount effective for treatment or prevention.
  • the "effective amount for treatment or prevention” means an amount that exerts a therapeutic or preventive effect depending on the disease, route of administration, and administration form, and is appropriately determined depending on symptoms, gender, age, and other factors.
  • a therapeutically or prophylactically effective amount of the compound of the invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is preferably 0.001 to 30 mg / eye when the ophthalmic injection is administered intravitrealally or intravitrealally. ..
  • the dosage of the pharmaceutical composition or pharmaceutical preparation in the present invention is not particularly limited as long as it is sufficient to exert the desired medicinal effect, but for example, when it is administered intravitrealally or intraanterior chamber as an ophthalmic injection. It is preferably 1 to 500 ⁇ L at a time.
  • the concentration of the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the pharmaceutical product is about 0.001 mg / mL to 300 mg / mL.
  • the administration interval is not particularly limited as long as it is sufficient to achieve the desired medicinal effect.
  • continuously administered in the chamber it is preferably administered once a week to once every three years.
  • the administration interval of the pharmaceutical composition in the present invention can be appropriately changed according to the type of drug, sustained release of drug, patient's symptom and the like.
  • the composition containing the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is useful as a medicine, and particularly useful for preventing and / or treating an eye disease.
  • Specific diseases that can be prevented and / or treated by the pharmaceutical composition of the present invention include, for example, age-related macular degeneration (including atrophic type and exudative type), for example, exudative age-related macular degeneration (polypoid choroidal vascularization).
  • retinal vein occlusion including disease and retinal hemangiomasy growth
  • diabetic macular edema including diabetic macular edema, diabetic retinopathy, choroidal neovascularization in pathological myopia, premature infant retinopathy, neovascular glaucoma, macular edema associated with vaginitis
  • retina Examples thereof include choroidal neovascularization in pigment streaks, idiopathic choroidal neovascularization, eye tumors, macular edema associated with radiation treatment of eye tumors, thyroid ophthalmopathy, and corneal neovascularization.
  • Corneal angiogenesis includes traumatic, fungal or bacterial or bacterial infections, chemical burns, Stevens Johnson syndrome, transplant rejection, scarring conjunctivitis, winglets, perien terien corneal degeneration, corneal epithelial stem cell exhaustion. , Contact lens wear, Vernal keratoconjunctivitis, atopic keratoconjunctivitis, giant papillary conjunctivitis, Bechet's disease, vaginitis, cataract surgery, or those derived from eye tumors.
  • composition containing the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be used for cancer, rheumatoid arthritis, infectious diseases, arteriosclerosis, hemangiomas, osteoarthritis, psoriasis, AIDS, Crow / Fukase. (Crow-Fukase) Syndrome, or may be useful for preventing and / or treating anemia.
  • Cancers include colon cancer, rectal cancer, lung cancer, ovarian cancer, cervical cancer, breast cancer, malignant glioma, hepatocellular carcinoma, sarcoma (eg, hemangiosarcoma such as Kaposi sarcoma), bone tumor, Wilms tumor, black. Examples thereof include tumors, glioblastomas, renal cell carcinomas, prostate cancers, gastric cancers, pancreatic cancers, neuroblastomas, lymphomas and the like.
  • Additives can be used in the pharmaceutical composition of the present invention as needed, and the additives include solvents, shock absorbers, surfactants, and tonicity agents. , Stabilizers, preservatives, antioxidants, thickeners, pH regulators and the like can be added.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is a liquid preparation, it may be a suspension or an emulsion in addition to a solution, and the solvent or dispersion medium is preferably water.
  • buffering agent examples include phosphoric acid or a salt thereof, boric acid or a salt thereof, citric acid or a salt thereof, acetic acid or a salt thereof, carbonic acid or a salt thereof, tartrate acid or a salt thereof, ⁇ -aminocaproic acid, trometamol and the like.
  • surfactants include polyoxyethylene castor oil, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, vitamin E TPGS, polyoxyethylene fatty acid ester, polyoxyethylene polyoxypropylene glycol, and sucrose fatty acid ester.
  • tonicity agent examples include an ionic tonicity agent, a nonionic tonicity agent, and the like.
  • Examples of the ionic isotonic agent include sodium chloride, potassium chloride, calcium chloride, magnesium chloride and the like, and examples of the nonionic isotonic agent include glycerin, propylene glycol, sorbitol, mannitol and the like.
  • examples of stabilizers include edetic acid, monosodium edetate, disodium edetate, tetrasodium edetate, sodium citrate and the like.
  • Examples of preservatives include benzalkonium chloride, benzalkonium bromide, benzethonium chloride, sorbic acid, potassium sorbate, methyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, chlorobutanol and the like.
  • antioxidants include ascorbic acid, tocophenol, dibutylhydroxytoluene, butylhydroxyanisole, sodium erythorbate, propyl gallate, sodium sulfite and the like.
  • thickening agents include methylcellulose, ethylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxyethylmethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, hydroxypropylmethylcellulosephthalate, Examples thereof include carboxymethyl ethyl cellulose, cellulose acetate phthalate, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, carboxyvinyl polymer, polyethylene glycol and the like.
  • Examples of the pH adjuster include hydrochloric acid, phosphoric acid, citric acid, acetic acid, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate and the like.
  • No special technique is required for the formulation of the pharmaceutical composition of the present invention, and the pharmaceutical composition can be formulated using a general-purpose technique.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be stored in a container made of various materials. For example, a container made of glass, polyethylene, polypropylene or the like can be used.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may contain one or more, preferably one to three, more preferably one or two, other active ingredients other than the compounds of the present invention, and may also contain the present invention.
  • the drug containing the other active ingredient or the other active ingredient is not particularly limited, but specifically, a known active ingredient, an active ingredient under development, a drug on the market or under development, or the like is preferable. An active ingredient having a different mechanism of action from this compound or a drug containing such an active ingredient is particularly preferable.
  • Another aspect of the invention relates to an inhibitor of VEGF and VEGF receptor binding, comprising the compound of the invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the inhibition of binding of VEGF to the VEGF receptor is as described above.
  • any of the above-mentioned matters may be applied to the inhibitor.
  • Another aspect of the invention relates to a method of treatment or prevention comprising administering to a subject in need of treatment or prevention of a disease the compound of the invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Specific diseases are as described above.
  • any of the above-mentioned matters may be applied with respect to the treatment or prevention method.
  • the treatment or prophylactic method comprises a therapeutic or prophylactically effective amount of the compound of the invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, with age-related macular edema (including atrophic and exudative), specifically exudative.
  • neovascular glaucoma wet age-related macular degeneration (including polypoid choroidal angiopathy and retinal hematoma-like growth), retinal vein occlusion, diabetic macular edema, diabetic retinopathy, choroidal neovascularization in pathological myopia, premature infant retinopathy, blood vessels
  • a method of treating or preventing said disease comprising administering to a subject in need of treating or preventing at least one disease selected from:
  • the therapeutic or prophylactic method comprises a therapeutic or prophylactically effective amount of the compound of the invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, such as cancer (specifically, the cancer described above), rheumatoid arthritis.
  • a drug containing an active ingredient other than the compound of the present invention or an active ingredient other than the compound of the present invention is administered to the subject at the same time as or separately from the compound of the present invention. It may be further included.
  • the following unnatural amino acids were used.
  • ESI-MS (+) indicates an electrospray ionization mass spectrum analysis method carried out in the cation mode.
  • the detected mass was reported in "m / z" units.
  • Compounds having a molecular weight of more than about 1000 were frequently detected as divalent ions or trivalent ions.
  • the chemically synthesized peptide was identified by the retention time obtained by one of the following analytical methods (detection: UV wavelength 225 nm, Shimadzu "SPD-M20A").
  • Elongation of the peptide chain in the solid phase resin was carried out by the Fmoc method using a commercially available resin as a starting material. Specifically, using Sieber amide resin (Watanabe Chemical Industry Co., Ltd.), the target peptide was synthesized starting from the removal of the Fmoc group. At that time, unless otherwise specified, the peptide chain was extended by automatic synthesis, and CEM's Liberty Blue or Liberty blue HT was used as a solid-phase synthesizer, and the synthesis was carried out according to the manufacturer's manual.
  • the resin was taken out from the automatic synthesizer, and the reaction was carried out using reagents and the like prepared according to the needs (manual coupling). Specifically, to the de-Fmocized peptide chain supported on the solid-phase resin, about 4 equal amounts of Fmoc amino acid, about 4 equal amounts of HATU, and about 8 equal amounts of DIPEA are added and shaken for 120 minutes. After that, the resin was washed with DMF. When introducing each residue, double coupling was performed by repeating the peptide coupling reaction twice as needed. After extending to the target peptide chain, a chloroacetyl group was introduced.
  • the introduction method is either the following method-1 or method-2.
  • Method-1 the introduction of the chloroacetyl group is carried out by removing the Fmoc group from the solid-phase resin containing the Fmoc-protected peptide obtained in the previous step, and then using a DMF solution of about 5 equal amounts of chloroacetic acid. , About 5 equal volumes of HATU DMF solution and about 10 equal volumes of DIPEA DMF solution were added to the solid phase resin and shaken at room temperature for 30 minutes.
  • method-2 the introduction of the chloroacetyl group is carried out by removing the Fmoc group from the solid-phase resin containing the Fmoc-protected peptide obtained in the previous step, and then separately preparing a ClAcOSu solution (that is, about 5 etc.).
  • a solution prepared by stirring an amount of chloroacetic acid, about 5 equal amounts of DIPCI, and about 5 equal amounts of HOSu in dichloromethane for about 1 hour and then adding the same amount of DMF as dichloromethane) is added to the solid phase resin and brought to room temperature. It was carried out by shaking for 60 minutes. Unless otherwise specified, Method-1 was used. Deprotection of the side chain and excision from the solid phase resin showed that the volume ratio of the reactant cocktail (TFA / H2O / TIS / DODT) was 92.5 / 2.5 / 2.5 / 2.5 with respect to the peptide bound to the resin after the introduction of the chloroacetyl group. The mixture was added and shaken at room temperature for 90 minutes.
  • the reaction mixture was collected by filtration from the frit, and the filtrate was added to a mixed solvent of excess diethyl ether and hexane cooled to 0 ° C. to form a cloudy precipitate. Centrifugation was performed to obtain this precipitate individual, and the supernatant was decanted. The obtained solid was washed again with a small amount of diethyl ether cooled to 0 ° C., and then dried under reduced pressure. The solid obtained above was used for the peptide cyclization reaction.
  • the peptide cyclization reaction was dissolved in DMSO so that the final concentration of the peptide was 5 mM based on the number of moles of the solid-phase resin used, 6 equal amounts of triethylamine were added, and the mixture was shaken overnight at room temperature. The obtained reaction solution was concentrated under reduced pressure and then purified.
  • the concentration transition (%) and the required time (min) of the mobile phase B are described in each Example. Hereinafter, the specific structure and the like of the synthesized peptide will be shown.
  • Example 8 Ac-F V W R MeY G MeY R MeY G I R G N W MeY D G MeG C G-NH 2 (SEQ ID NO: 8) N-Mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-valyl-L-tryptophyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L- isoleucyl-L-arginylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L- ⁇ -aspartylglycyl-N-methylglycyl-L-cysteinylglycinamide, cyclic (1 ⁇ 20)-(thioether) N-Mercaptoacetyl-L-Phenylalany
  • Example 11 Ac-F V W R MeY G MeY R MeY G I L G N W MeY D G dp C G-NH 2 (SEQ ID NO: 11) N-Mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-valyl-L-tryptophyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L- isoleucyl-L-leucylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L- ⁇ -aspartylglycyl-D-prolyl-L-cysteinylglycinamide, cyclic (1 ⁇ 20)-(thioether) N-Mercaptoacetyl-L-Phenylalanyl
  • Example 12 Ac-F V W R MeY G MeY R MeY G I F4G G N W MeY D G dp C G-NH 2 (SEQ ID NO: 12) N-Mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-valyl-L-tryptophyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L- isoleucyl-L-4-guanidinophenylalanylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L- ⁇ -aspartylglycyl-D-prolyl-L-cysteinylglycinamide, cyclic (1 ⁇ 20)-(thioether) N-Mercaptoacetyl-L
  • Example 13 Ac-F V W R MeY G MeY R MeY G I Q G N W MeY D G dp C G-NH 2 (SEQ ID NO: 13) N-Mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-valyl-L-tryptophyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L- isoleucyl-L-glutaminylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L- ⁇ -aspartylglycyl-D-prolyl-L-cysteinylglycinamide, cyclic (1 ⁇ 20)-(thioether) N-Mercaptoacetyl-L-Phenylalanyl
  • Example 14 Ac-F V W R MeY G MeY R MeY G I R G N W MeY D G dp C G-NH 2 (SEQ ID NO: 14) N-Mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-valyl-L-tryptophyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L- isoleucyl-L-arginylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L- ⁇ -aspartylglycyl-D-prolyl-L-cysteinylglycinamide, cyclic (1 ⁇ 20)-(thioether) N-Mercaptoacetyl-L-Phenylalanyl-
  • Example 15 Ac-F V W R MeY G MeY R MeY G I L G Y W MeY D G dp C G-NH 2 (SEQ ID NO: 15) N-Mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-valyl-L-tryptophyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L- isoleucyl-L-leucylglycyl-L-tyrosyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L- ⁇ -aspartylglycyl-D-prolyl-L-cysteinylglycinamide, cyclic (1 ⁇ 20)-(thioether) N-Mercaptoacetyl-L-Phenylalanyl-
  • Example 20 Ac-F Q W R A G MeY R MeY G I Q G N W MeY D G dp C G-NH 2 (SEQ ID NO: 20) N-Mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-glutaminyl-L-tryptophyl-L-arginyl-L-alanylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-isoleucyl-L- glutaminylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L- ⁇ -aspartylglycyl-D-prolyl-L-cysteinylglycinamide, cyclic (1 ⁇ 20)-(thioether) N-Mercaptoacetyl-L-Phenylalanyl-L-Gluta
  • Example 21 Ac-F Q W R A G MeY R MeY G I R G N W MeY D G dp C G-NH 2 (SEQ ID NO: 21) N-Mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-glutaminyl-L-tryptophyl-L-arginyl-L-alanylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-isoleucyl-L- arginylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L- ⁇ -aspartylglycyl-D-prolyl-L-cysteinylglycinamide, cyclic (1 ⁇ 20)-(thioether) N-Mercaptoacetyl-L-Phenylalanyl-L-Gluta
  • Example 22 Ac-F Q W R A G MeY R MeY G I Q G R W MeY D G dp C G-NH 2 (SEQ ID NO: 22) N-Mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-glutaminyl-L-tryptophyl-L-arginyl-L-alanylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-isoleucyl-L- glutaminylglycyl-L-arginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L- ⁇ -aspartylglycyl-D-prolyl-L-cysteinylglycinamide, cyclic (1 ⁇ 20)-(thioether) N-Mercaptoacetyl-L-Phenylalanyl-L-Glutaminyl
  • the peptide of Example 25 has a structure in which Lys is added to the C-terminal of the peptide of Example 9.
  • ESI-MS ESI-MS
  • Example 26 Ac-F V W R A G MeY R MeY G I L G N W MeY D G dp C G K-NH 2 (SEQ ID NO: 26) N-Mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-valyl-L-tryptophyl-L-arginyl-L-alanylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-isoleucyl-L- leucylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L- ⁇ -aspartylglycyl-D-prolyl-L-cysteinylglycyl-L-lysinamide, cyclic (1 ⁇ 20)-(thioether) N-Mercaptoacetyl-L-Phenylalanyl
  • the peptide of Example 26 has a structure in which Lys is added to the C-terminal of the peptide of Example 10.
  • Example 31 Example 31 was used.
  • the target product was obtained by synthesizing and purifying in the same manner as in the above.
  • Example 31 The target product was obtained by synthesizing and purifying in the same manner as in the above.
  • Example 36 Ac-F4I V W R A G MeY R MeY G I L G N W MeY D G dp C G K-NH 2 (SEQ ID NO: 28) N-Mercaptoacetyl-4-iodo-L-phenylalanyl-L-valyl-L-tryptophyl-L-arginyl-L-alanylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L- isoleucyl-L-leucylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L- ⁇ -aspartylglycyl-D-prolyl-L-cysteinylglycyl-L-lysinamide, cyclic (1 ⁇ 20)-(thioether) N-Mercaptoacetyl-4
  • Fmoc- (Dmb) Gly-OH was used for the introduction of Gly at the 18th residue
  • Fmoc-Asp (OMpe) -OH was used for the introduction of Asp at the 17th residue.
  • the introduction of Fmoc-IeG (Trt) -OH at the 19th residue was performed by manual coupling. Specifically, instead of the above-mentioned manual coupling, Fmoc-IeG (Trt) -OH (3 mmol), HATU (3 mmol), DIEA (6 mmol), DMF (50 mL) was added and shaken in advance.
  • the peptide (15 mg, 5 ⁇ mol) obtained in the above step and the reagent (50 mg, 1.25 ⁇ mol) consisting of polyethylene glycol shown in CAS No. 122375-06-8 and having an average molecular weight of 40 KDa were used as starting materials.
  • the synthesis was performed in the same manner as in Example 31.
  • Example 38 Ac-F V W R A G MeY R MeY G I L G N W MeY D G dp C G K-NH 2 (SEQ ID NO: 30) N-Mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-valyl-L-tryptophyl-L-arginyl-L-alanylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-isoleucyl-L- leucylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L- ⁇ -aspartylglycyl-D-prolyl-L-cysteinylglycyl-L-lysinamide, cyclic (1 ⁇ 20)-(thioether) N-Mercaptoacetyl-L-Phenylalanyl
  • Example 39 Ac-F V W R MeY G MeY R MeY G V L G N W MeY D G dp C G K-NH 2 (SEQ ID NO: 25) derivative of peptide N-Mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-valyl-L-tryptophyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L- valyl-L-leucylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L- ⁇ -aspartylglycyl-D-prolyl-L-cysteinylglycyl-N 6 -tetradecanoyl-L-lysinamide, cyclic (1 ⁇ 20) )-(
  • Example 40 Ac-F V W R MeY G MeY R MeY G V L G N W MeY D G dp C G K-NH 2 (SEQ ID NO: 25) derivative of peptide N-Mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-valyl-L-tryptophyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L- valyl-L-leucylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L- ⁇ -aspartylglycyl-D-prolyl-L-cysteinylglycyl-N 6 -octanoyl-L-lysinamide, cyclic (1 ⁇ 20) )-(
  • Example 42 Ac-F V W R MeY G MeY R MeY G V L G N W MeY D G dp C G K-NH 2 (SEQ ID NO: 25) derivative of peptide N-Mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-valyl-L-tryptophyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L- valyl-L-leucylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L- ⁇ -aspartylglycyl-D-prolyl-L-cysteinylglycyl-N 6 -benzoyl-L-lysinamide, cyclic (1 ⁇ 20) )-(thioether
  • a chloroacetyl group was introduced.
  • the introduction of the chloroacetyl group is carried out by removing the Fmoc group from the solid-phase resin containing the Fmoc-protected peptide obtained in the previous step, and then using a DMF solution of about 4 equal amounts of chloroacetic acid, about 4 equal amounts.
  • the DMF solution of HCTU and about 8 equal volumes of the DMF solution of DIPEA were added to the solid-phase resin and shaken at room temperature for 30 minutes.
  • the obtained solid was washed with a mixed solvent of diethyl ether and hexane, air-dried, and then dried under reduced pressure.
  • the solid obtained above was used for the peptide cyclization reaction.
  • the peptide cyclization reaction was dissolved in DMSO so that the final concentration of the peptide was 2.5 mM based on the number of moles of the solid-phase resin used, 10 equal amounts of triethylamine was added, and the mixture was shaken overnight at room temperature.
  • the obtained reaction solution was concentrated under reduced pressure and then purified.
  • Example 54 Ac-F V W5F R A G MeY R MeY G I L G N W MeY D G dp C G-NH 2 (SEQ ID NO: 38) N-Mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-valyl-5-fluoro-L-tryptophyl-L-arginyl-L-alanylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L- isoleucyl-L-leucylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L- ⁇ -aspartylglycyl-D-prolyl-L-cysteinylglycinamide, cyclic (1 ⁇ 20)-(thioether) N-Mercaptoacetyl-L-Phenylalanyl
  • Example 56 Ac-F V W Nar A G MeY R MeY G I L G N W MeY D G dp C G-NH 2 (SEQ ID NO: 40) N-Mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-valyl-L-tryptophyl-L-(2-guanidinoethyl) glycyl-L-alanylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L -isoleucyl-L-leucylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L- ⁇ -aspartylglycyl-D-prolyl-Lcysteinylglycinamide, cyclic (1 ⁇ 20)-(thioether) N-Mercaptoacetyl-L-Phen
  • Example 58 Ac-F V W R A G MeY R MeY G I Har G N W MeY D G dp C G-NH 2 (SEQ ID NO: 42) N-Mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-valyl-L-tryptophyl-L-arginyl-L-alanylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-isoleucyl-L- homoarginylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L- ⁇ -aspartylglycyl-D-prolyl-L-cysteinylglycinamide, cyclic (1 ⁇ 20)-(thioether) N-Mercaptoacetyl-L-Phenylalanyl-L-Valyl-
  • Example 59 Synthesis of compound of Example 32
  • the compound of Example 32 was produced according to the following steps. Step (1): Production of the following compound (A) Using Fmoc-NH-Sieber Resin and CEM's Liberty Blue as a solid-phase synthesizer, the removal of Fmoc groups was started under the de-Fmoc protection conditions shown below. The amino acids of the raw material were repeatedly coupled and deprotected in the order of # 22 to # 1 in Table 3 below with respect to Resin (1.538 g, 1 mmol, 1 equivalent).
  • Amino acids # 4 and 8 are a 1.0 M DMF solution of DIPCI (8 mL, 8 mmol, a commercially available compound) and a 0.5 M DMF of Oxyma Pure, respectively, for the peptide chain after de-Fmocation carried on the solid phase resin.
  • a solution (8 mL, 4 mmol, commercially available compound) and a 0.21 M DMF solution of amino acid (20 mL, 4.2 mmol, commercially available compound) were added, and the reaction was carried out twice at 25 ° C. for 30 minutes.
  • Amino acids # 6 and 15 are a 1.0 M DMF solution of DIPCI (8 mL, 8 mmol, a commercially available compound) and a 0.5 M DMF of Oxyma Pure, respectively, for the peptide chain after de-Fmocation carried on the solid phase resin.
  • a solution (8 mL, 4 mmol, commercially available compound) and a 0.21 M DMF solution of amino acid (20 mL, 4.2 mmol, commercially available compound) were added, and the reaction was carried out twice at 75 ° C. for 10 minutes under microwave conditions.
  • Amino acid # 20 is a 1.0 M DMF solution (8 mL, 8 mmol, commercially available compound) of DIPCI and a 0.5 M DMF solution (8 mL, 8 mL) of Oxyma Pure for the peptide chain after de-Fmocation carried on the solid phase resin. 4 mmol (commercially available compound) and 0.21 M DMF solution of amino acid (20 mL, 4.2 mmol, commercially available compound) were added, and the reaction was carried out once at 40 ° C. for 30 minutes under microwave conditions.
  • the reaction was carried out once at 25 ° C. for 5 minutes and once at 25 ° C. for 10 minutes using the DMF solution (35 mL) of.
  • the Fmoc bodies after coupling of the amino acids # 5 and 9 were reacted twice at 25 ° C. for 5 minutes using a DMF solution (35 mL) of 20% piperidine, respectively.
  • 20% piperidine DMF solution (35 mL) was used, respectively, under microwave conditions at 75 ° C. for 3 minutes, 1 The reaction was performed once.
  • Step (2) Production of the compound of Example 25
  • the compound (A) (1 mmol as a solid phase resin at the time of departure) obtained in the above step (1) was dissolved in DMSO / H 2 O (9/1, v / v) (200 mL) (peptide concentration 5). mM). Then, triethylamine (1.01 g, 10 mmol, a commercially available compound) was added, and the reaction was carried out at room temperature for 2.5 hours. The reaction mixture was acidified with acetic acid (1.14 mL, 20 mmol, commercially available compound), concentrated, and then H 2 O / MeCN (0.1% TFA) (19 mL) was added and dissolved.
  • the lysate was centrifuged (9500 RPM, 3 min), the supernatant was filtered through a 0.45 ⁇ m PVDF filter, lyophilized, and the residue was dissolved in DMSO (40 mL) for HPLC purification.
  • the HPLC purification of the cyclic crude peptide solution obtained by the above cyclization reaction was carried out under the preparative purification conditions shown in Table 4 below. For each of the obtained fractions, the fractions were mixed so that the purity of the target product in the purified solution exceeded 95%.
  • the purified solution of the intermediate obtained by preparative purification was concentrated and then freeze-dried to obtain the compound of Example 25 in the form of trifluoroacetic acid salt (0.3 g, 0.1 mmol, yield 10%).
  • Step (3) Production of the compound of Example 32 After dissolving the compound (3.78 g, 1.22 mmol) of Example 25 obtained in the above step (2) in DMA (97 mL) (peptide concentration 12.5 mM), it is shown in CAS No. 122375-06-8 and averaged.
  • a reagent consisting of polyethylene glycol having a molecular weight of 20 KDa (10.3 g, 0.515 mmol, commercially available compound) and DIPEA (0.666 g, 5.15 mmol, commercially available compound) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • the reaction solution was treated with 97 mL (H 2 O / CH 3 CN, 1% AcOH) to obtain a solution containing a crude product.
  • Preparative purification of the obtained solution was carried out under the purification conditions shown in Table 5 below. For each of the obtained fractions, the fractions were mixed so that the purity of the target product in the purified solution exceeded 95%.
  • the purified solution of the target product obtained by preparative purification was concentrated and then freeze-dried to obtain the compound of Example 32 in the form of acetate (10.2 g, 0.398 mmol, yield 77%).
  • HUVEC proliferation assay Examination of HUVEC proliferation inhibitory activity It was investigated whether the synthesized compound (test compound) inhibits cell proliferation by addition of VEGF-A to normal human umbilical vein-derived endothelial cells (hereinafter referred to as "HUVEC", obtained from Kurabo). .. 10000 cells in 96-well cell culture plates using cell medium (CS-C medium (Cell Systems) containing 10% fetal bovine serum (Equitech Bio) and 50 IU / mL heparin (Sigma-Aldrich)) was sown and cultured in a CO 2 incubator at 37 ° C for 1 day.
  • CS-C medium Cell Systems
  • fetal bovine serum Equitech Bio
  • 50 IU / mL heparin Sigma-Aldrich
  • the medium was replaced with a cell medium containing recombinant human VEGF-A121 (final concentration 10 ng / mL) and various concentrations of test compounds, and the cells were cultured in a CO 2 incubator at 37 ° C. for 2 days, and then the number of cells was increased. Quantified. CellTiter-Glo (Promega) was added to each well according to the manual, and the amount of luminescence was measured. IC50 was calculated by [Dose-response-Inhibition] nonlinear regression of GraphPad Prism (GraphPad Software) from the concentration of the test compound and the amount of CellTiter-Glo emission. The results are shown in Table 6 below.
  • Test Example 2 VEGF-A / VEGFR2 PPIi alphalisa assay Examination of binding inhibitory activity between VEGF-A and VEGFR2 It was examined whether the synthesized compound (test compound) inhibits the binding between VEGF-A and VEGFR2. Test compounds prepared at various concentrations in assay buffer (HEPES buffered saline containing 0.1% bovine serum albumin), recombinant human VEGFR2-Fc chimera (final concentration 5 nM, R & D systems), and 384-well opaque plates.
  • assay buffer HPES buffered saline containing 0.1% bovine serum albumin
  • recombinant human VEGFR2-Fc chimera final concentration 5 nM, R & D systems
  • AlphaLISA acceptor beads (PerkinElmer) were added, and biotinylated recombinant human VEGF-A121 (final concentration 0.5 nM, AcroBiosystems) was further added and incubated at 37 ° C. for 1 hour.
  • AlphaScreen donor beads (PerkinElmer) were added and incubated at 37 ° C. for 1 hour, and then the luminescence signal was measured. The signal when no test compound was added was 0% inhibited, and the signal when neither the test compound nor VEGFR2 was added was 100% inhibited. Calculated. The results are shown in Table 6 below.
  • Test Example 3 SPR binding assay against VEGF-A Insert CAP sensor chip (Global Life Science Technologies Japan Co., Ltd.) into BiacoreT200 (Global Life Science Technologies Japan Co., Ltd.), running buffer: 1X HBS-EP + (Global Life Science Technologies Japan Co., Ltd.), 1.0% DMSO (Fuji) The prime operation was performed 3 times with Film Wako Junyaku Co., Ltd., and equilibration was performed at a flow velocity of 30 ⁇ L / min.
  • biotinylated recombinant human VEGF-A121 (AcroBiosystems) prepared to 10 to 20 nM as a ligand solution according to the instructions of the kit 5 It was injected at a flow rate of ⁇ L / min for 30 seconds and captured in a flow cell.
  • the solution of the above synthesized compound (test compound) prepared to 1 mM in the DMSO solution is adjusted to a solution having a final concentration of 1 to 50 nM using a running buffer, and then 2 to 2.5 times publicly available. It was serially diluted by the ratio and used as an analysis sample.
  • the injection flow rate of the biotinylated recombinant human VEGF-A121 was adjusted to 10 ⁇ L / min, and the concentration of the test compound in the DMSO solution was adjusted to 100 ⁇ M, and the measurement was carried out in an environment of 37 ° C.
  • Test Example 4 Evaluation in a VEGF-induced retinal vascular hyperpermeability model Male Dutch rabbits (Biotech Co., Ltd.) were instilled with Midrin P (Santen Pharmaceutical Co., Ltd., tropicamide and phenylephrine hydrochloride) and mydriasis was performed, followed by intramuscular injection of ketalal.
  • a 7 1 mixture of 500 mg (Daiichi Santen Propharma, Ketamine Hydrochloride) and Ceractal 2% Injection (Bayer Medical, Xylazine Hydrochloride) was intramuscularly administered at a ratio of approximately 1 mL / kg for anesthesia. provided.
  • test compound prepared from 100 ⁇ g / mL to 10 mg / mL with phosphate buffer (PBS; Fuji Film Wako Junyaku) was used as an anesthesia rabbit glass. 50 ⁇ L was administered into the body using a My Shot syringe (30 G needle, Nipro). In the base administration group, 50 ⁇ L of PBS containing no test compound was similarly administered. Three or twelve days after these administrations, 10 ⁇ g / mL recombinant human VEGF165 (ORF genetics) was administered intravitrealally in 50 ⁇ L using a My Shot syringe (30 G needle, Nipro) for retinal blood vessel permeability. was enhanced.
  • PBS phosphate buffer
  • FIGS. 1 to 4 Two days after VEGF administration, 500 mg of fluorescein (Nippon Alcon, fluorescein) was intravenously administered to rabbits at 100 ⁇ L / kg, and the vitreous fluorescein concentration 2 hours later was measured by Fluorotron Master (OcuMetrics). It was measured. The results are shown in FIGS. 1 to 4. In each test group, 4 animals and 8 eyes were used, and 4 animals and 8 eyes were used in the test 3 days later, and after the measurement, 2 animals and 4 eyes were used for measuring the drug concentration in the ocular tissue. The remaining 2 animals and 4 eyes were used for the test 12 days later, and measurements were taken.
  • FIG. 1 shows a case where VEGF was administered 3 days after administration of the compounds of Examples 28 to 30 to rabbits.
  • FIG. 1 shows a case where VEGF was administered 3 days after administration of the compounds of Examples 28 to 30 to rabbits.
  • FIGS. 1 to 4 show an average value ⁇ SE (standard error).
  • the concentration of fluorescein in the vitreous of the test compound-administered group was significantly lower than that of the base-administered group (Dunnett's multiple comparison test).
  • the compound of Example 31 (5 ⁇ g, 50 ⁇ g, 500 ⁇ g) was used in the same test.
  • Cv Average fluorescein concentration in the base (PBS) -administered group
  • Ct Average fluorescein concentration in the test compound treatment group
  • C0 Average value of fluorescein concentration in untreated normal animals
  • the results are shown in Table 7 below.
  • the 1st challenge means that VEGF was administered 3 days after the administration of the test compound, and the 2nd challenge means that further VEGF was administered 12 days after the administration of the test compound.
  • Test Example 5 Evaluation of concentration in eye tissue after single intravitreal administration of rabbit After completing pharmacological evaluation (Test Example 4) of the compounds (test compounds) of Examples 28 to 34, the rabbit was euthanized and then the eyeball. Was removed and the vitreous body was collected. After measuring the weight of the collected vitreous body, it was mixed with stainless beads and a solvent, and then homogenized with Shakemaster Auto (Biomedical Science Co., Ltd.). The obtained vitreous homogenate is pretreated together with a calibration curve sample and a QC sample, and then injected into an LC-MS / MS system (Ultimate 3000 RSLC / Q-Exactive, Thermo Fisher Scientific Co., Ltd.) in the vitreous. The test compound concentration was measured. In addition, the elimination half-life of the test compound in the vitreous was calculated. The results are shown in Table 8 below and FIGS. 5 to 7.
  • Test Example 6 Evaluation in a monkey choroidal neovascularization model A choroidal neovascularization model as shown below was prepared using a crab monkey, and the choroidal neovascularization inhibitory effect was evaluated using the compound of Example 32.
  • test compound administration group the test compound was prepared to 12.5 mg / mL using citric acid buffer, adjusted to a liquid volume of 50 ⁇ L, and administered intravitreally.
  • base administration group 50 ⁇ L of citric acid buffer containing no test compound was similarly prepared and administered intravitrealally.
  • intravitreal administration after instilling Midrin P and mydriasis, a 7: 1 mixture of Ketamine intramuscular injection 500 mg and Ceractal 2% injection was intramuscularly administered at a ratio of approximately 0.1 mL / kg for anesthesia. Performed below.
  • ⁇ Fluorescent fundus angiography> After instilling Midrin P (Santen Pharmaceutical) in monkeys and dilating the eyes, a 7: 1 mixed solution of Ketamine intramuscular injection 500 mg (Daiichi Sankyo Propharma) and Ceractal 2% injection (Bayer Medical) was about 0.1. Anesthesia was given by intramuscular administration at a ratio of mL / kg. Intravenous fluolesite 500 mg (Japanese Archon) was intravenously administered to monkeys at 0.1 ml / kg, and immediately after administration, ⁇ 30 seconds (initial image), ⁇ 1 minute (mid-term image), 3 minutes to 5 minutes, and 10 minutes ( Observation and photography were performed on the late image).
  • FIGS. 8 and 9 are graph showing changes in the score of fluorescence fundus angiography in the base administration group (total number of spots 21).
  • FIG. 9 is a graph showing changes in the score of fluorescence fundus angiography in the test compound-administered group (total number of spots 22). In the base-administered group, most of the spots with a score of 4 remained, and 15 spots (73%) remained even 4 weeks after the administration.
  • the spots with a score of 4 decreased with time, and only one spot (4%) remained at the time point after 4 weeks.
  • the score of the test compound-administered group was significantly lower than that of the base-administered group after 2 weeks after administration (Whitney's rank sum test). From the above results, it was shown that the test compound has an effect of retreating choroidal neovascularization.
  • Test Example 7 Evaluation in DL-2-Aminoadipic acid (DLAAA) -induced retinal neovascularization model A retinal neovascularization model as shown below was prepared using Dutch rabbits, and abnormalities were used using the compound of Example 32. We evaluated whether it has the effect of normalizing the morphology and function of retinal neovascularization.
  • DLAAA DL-2-Aminoadipic acid
  • test compound administration group 20 ⁇ L of the test compound prepared at 50 mg / mL using citric acid buffer was administered intravitrealally, and morphological and functional changes in the retinal blood vessels were observed. That is, 1 week, 2 weeks, 1 month, 2 months and 3 months after administration of the test compound, fluorescein intravenous injection 500 mg (Nippon Archon) was intravenously administered to rabbits at a rate of 120 ⁇ L / kg, and fluorescein was administered.
  • FIGS. 10 and 11 untreated normal animals (Normal), test compound (Example 32) before administration (Pre-treatment), and test compound (Example 32) 1 week (1wk) and 2 weeks (2wk) after administration. ), January (1M) after administration, February (2M) after administration, and March (3M) after administration, photographs of fluorescein angiography are shown.
  • DLAAA treatment confirmed an abnormal dilated and tortuous retinal neovascularization and leakage of fluorescein from its ends.
  • the dilated and tortuous blood vessels narrowed or disappeared one week later.
  • leakage of fluorescein from the end of the blood vessel was no longer observed.
  • Test Example 8 Antitumor activity test Human-derived colon adenocarcinoma cell line: HT-29 (2 ⁇ 10) under the right ventral side of female CAnN.Cg-Foxn1 nu / CrlCrlj mice (Japan Charles River Co., Ltd.) 6 cells) or human-derived ovarian adenocarcinoma cell line: SK-OV-3 (1 ⁇ 10 7 cells) was transplanted. After cell transplantation, on the day when the estimated tumor volume of all animals used for drug efficacy evaluation reached 100 to 200 mm 3 , grouping was performed so that the estimated tumor volume was uniform among the groups.
  • the estimated tumor volume (mm 3 ) was calculated by measuring the minor axis (mm) and major axis (mm) of the tumor using an electronic caliper and using the following formula.
  • Estimated tumor volume (minor diameter) 2 x (major diameter) ⁇ 2 Administration of the test compound (compound of Example 32) was started on the day of grouping (Day 0), and the dose was calculated from the latest body weight.
  • PBS phosphate buffer
  • iv intravenously
  • FIGS. 12 to 15 show changes in tumor volume in HT-29 transplanted mice.
  • FIG. 13 shows the tumor weight after 4 weeks in HT-29 transplanted mice.
  • FIG. 14 shows changes in tumor volume in SK-OV-3 transplanted mice.
  • FIG. 15 shows the tumor weight after 4 weeks in SK-OV-3 transplanted mice.
  • Each data of FIGS. 12 to 15 shows the mean ⁇ standard deviation. From these results, it was shown that the test compound has antitumor activity.

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Abstract

本発明は、新規なVEGF結合ペプチド又は新規なVEGF結合ペプチド構造を含む化合物を提供する。例えば、下記式（I）：（式中、Peptide Aは、下式(A)で表され、 各基は本明細書に定義されているとおりである。） で表される化合物又はその医薬的に許容される塩が提供される。

Description

ＶＥＧＦ結合ペプチド
　本発明は、血管内皮増殖因子（Vascular Endothelial Growth Factor（VEGF））に結合するペプチドに関する。
　血管内皮増殖因子（VEGF）は、その受容体と結合することで、細胞内にシグナルを伝達させ、血管内皮細胞の増殖や遊走、分化誘導、細胞間隙のバリア機能低下を引き起こし、血管新生や血管透過性の亢進を誘導することが知られている。その他、VEGFが単球やマクロファージの活性化等に関与していることも知られている。
　VEGFの受容体としては、血管内皮増殖因子受容体－１（VEGFR1（別名Flt-1））、血管内皮増殖因子受容体－２（VEGFR2（別名KDR））、血管内皮増殖因子受容体－3（VEGFR3）、ニューロピリン－１（NRP1）、ニューロピリン－2（NRP2）の5種類が報告されている。
　VEGFは、VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E、VEGF-F、胎盤増殖因子（PIGF）からなるVEGFファミリーを形成している。ヒトVEGF-Aには、VEGF121、VEGF145、VEGF165、VEGF183、VEGF189、VEGF206等の亜型が知られているが、VEGF165が最も多く存在する。また、VEGF165は、VEGFR1、VEGFR2、NRP1及びNRP2に結合することが知られている。
　VEGFは、正常な血管新生だけではなく、病的な血管新生や血管透過性亢進も誘導することが知られている。様々な網膜疾患においても、VEGFがその病態形成に重要な役割を果たすことが明らかになっており、現在、複数の抗VEGF薬がその治療薬として承認されている。具体的には、滲出型加齢黄斑変性症や近視性脈絡膜新生血管、網膜静脈閉塞症、糖尿病黄斑浮腫、未熟児網膜症と言った網膜疾患が抗VEGF薬により治療されている。また、VEGFによる血管新生は、がん細胞の増殖にも関連することが知られている。これらの疾患に対して一定の治療効果を上げている抗VEGF薬であるが、時に頻回の投与が必要な場合や薬効が不十分である場合があり、薬剤費が高額である事など、様々な課題を残している。
　本発明の目的は、新規なVEGF結合ペプチド又は新規なVEGF結合ペプチド構造を含む化合物を提供することである。
　また、特定の態様においては、VEGFの機能を阻害することによって、血管新生や血管透過性亢進を阻害することができ、種々の疾患の治療又は予防に有用である化合物又は方法を提供することができる。
　本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究をした結果、下記の環状ポリペプチド構造を有する化合物を見出し、この化合物がVEGFに結合することによって、VEGFの機能を阻害し得ることを見出し、本発明を完成した。
　すなわち、本発明は、以下の〔１〕～〔１００〕を提供する。
〔１〕下記式（I）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 ［式中、Peptide Aは、式(A)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 （式中、
　R1、R2、R3、R21、R22、R23、R31、R32及びR33は、同一又は相異なっていてもよく、水素原子又はハロゲン原子であり、
　R4は、アミドで置換されていてもよいC1－C4アルキル基であり、
　R5は、アミノ、グアニジノ若しくはアミドで置換されているC1－C4アルキル基であり、
　R6は、ヒドロキシフェニルで置換されていてもよいメチル基であり、
　R7は、水素原子又はメチル基であり、
　R8は、水素原子又はC1－C4アルキル基であり、
　R9は、置換基を有していてもよいC1－C4アルキル基であり、前記置換基は、アミノ、アミド、グアニジノ、及び、アミノ又はグアニジノで置換されていてもよいフェニルからなる群から選択され、
　R10は、アミノ、アミド、ヒドロキシフェニル若しくはグアニジノで置換されているC1－C4アルキル基であり、
　R11は、イミダゾリルで置換されていてもよいC1－C3アルキル基であり、かつR12は水素原子であるか、或いは
　R11とR12は、それらが結合している窒素原子及び炭素原子と一緒になって５員環を形成しており、
　R14 及びR15は、同一又は相異なっていてもよく、水素原子又はC1－C4アルキル基であり、
　R16は、カルボキシルで置換されているC1－C4アルキル基であり、
　Zは単結合であるか、又は1～9個のアミノ酸からなるアミノ酸配列を示し、
　AA’は、任意の一つのアミノ酸からカルボキシ基を除いたアミノ酸残基を示し、
　RxとRyのいずれか一方がXと結合する結合子であり、結合子である場合、単結合を意味し、
　Ryが結合子である場合、Rxは、OH、NH2又はORaであり、ここでRaはカルボキシ基の保護基を表し、
　Rxが結合子である場合、Ryは、AA’で示されるアミノ酸残基における水素原子又はAA’で示されるアミノ酸残基の側鎖における保護基を示す。）
で表され、
　Xは、単結合であって、かつYはOH、NH2又はORaであり、ここでRaはカルボキシ基の保護基を表すか、又は
　Xは、置換されていてもよい２価の炭化水素基であって、かつYは、水素原子、ヒドロキシ基、C1－C4アルキル基、C1－C4アルコキシ基又は式(A)で表されるPeptide Aである（YがPeptide Aである場合、YとしてのPeptide Aは、式（I）中に存在するものと同一であっても異なっていてもよい。）］
で表される化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔２〕R1及びR2が水素原子であり、R3が、水素原子又はハロゲン原子である、前記〔１〕に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔３〕R4が、アミドで置換されていてもよいC2－C4アルキル基、好ましくはアミドで置換されていてもよいC2－C3アルキル基（例えば、イソプロピル基等のC3アルキル基）である、前記〔１〕又は〔２〕に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔４〕R5が、グアニジノ若しくはアミドで置換されているC2－C4アルキル基、好ましくはグアニジノ若しくはアミドで置換されているC2－C3アルキル基（例えば、グアニジノで置換されているC3アルキル基）である、前記〔１〕～〔３〕のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔５〕R8が、C3－C4アルキル基（例えば、イソプロピル基等のC3アルキル基）である、前記〔１〕～〔４〕のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔６〕R9が、アミノ、アミド、グアニジノ、及びグアニジノで置換されているフェニルからなる群から選択される置換基を有していてもよいC1－C4アルキル基、好ましくはアミド、グアニジノ、及びグアニジノで置換されているフェニルからなる群から選択される置換基を有していてもよいC1－C4アルキル基（例えば、イソブチル基等のC4アルキル基）である、前記〔１〕～〔５〕のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔７〕R10が、アミノ、アミド、ヒドロキシフェニル若しくはグアニジノで置換されているC1－C3アルキル基、好ましくはアミド、ヒドロキシフェニル若しくはグアニジノで置換されているC1－C3アルキル基（例えば、アミドで置換されているメチル基等のアミドで置換されているC1－C2アルキル基）である、前記〔１〕～〔６〕のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔８〕R11は、C1－C3アルキル基であり、かつR12は水素原子であるか、或いはR11とR12は、それらが結合している窒素原子及び炭素原子と一緒になって５員環を形成している、前記〔１〕～〔７〕のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔９〕R11とR12は、それらが結合している窒素原子及び炭素原子と一緒になって５員環を形成しており、R11及びR12を有するアミノ酸残基はD体のアミノ酸に由来するものである、前記〔１〕～〔８〕のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔１０〕R21及びR22が水素原子であり、R23が、水素原子又はハロゲン原子である、前記〔１〕～〔９〕のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔１１〕R14及びR15は、ともに水素原子である、前記〔１〕～〔１０〕のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔１２〕R1、R2、R21、R22、R31、R32及びR33が水素原子であり、R3及びR23が、水素原子又はハロゲン原子であり、
　R4は、アミドで置換されていてもよいC2－C4アルキル基であり、
　R5は、グアニジノ若しくはアミドで置換されているC2－C4アルキル基（例えば、グアニジノで置換されているC3アルキル基）であり、
　R6は、ヒドロキシフェニルで置換されていてもよいメチル基（例えば、ヒドロキシフェニルで置換されているメチル基）であり、
　R7は、水素原子又はメチル基（例えば、メチル基）であり、
　R8は、C3－C4アルキル基（例えば、イソプロピル基等のC3アルキル基）であり、
　R9は、アミノ、アミド、グアニジノ、及びグアニジノで置換されているフェニルからなる群から選択される置換基を有していてもよいC1－C4アルキル基（例えば、イソブチル基等のC4アルキル基）であり、
　R10は、アミノ、アミド、ヒドロキシフェニル若しくはグアニジノで置換されているC1－C3アルキル基（例えば、アミドで置換されているメチル基等のアミドで置換されているC1－C2アルキル基）であり、
　R11は、イミダゾリルで置換されていてもよいC1－C3アルキル基であり、かつR12は水素原子であるか、或いは
　R11とR12は、それらが結合している窒素原子及び炭素原子と一緒になって５員環を形成しており、ここで、当該５員環は飽和５員環であり、当該５員環を構成する、R11及びR12を有するアミノ酸残基はD体のアミノ酸に由来し、
　R14及びR15は、ともに水素原子であり、
　R16は、カルボキシルで置換されているC1－C2アルキル基である、前記〔１〕～〔１１〕のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔１３〕R21、R22、R23、R31、R32及びR33は、水素原子である、前記〔１〕～〔１２〕のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔１４〕R1、R2、R21、R22、R23、R31、R32及びR33が水素原子であり、R3が、水素原子又はハロゲン原子であり、
　R4は、アミドで置換されていてもよいC2－C3アルキル基（例えば、イソプロピル基等のC3アルキル基）であり、
　R5は、グアニジノ若しくはアミドで置換されているC2－C3アルキル基（例えば、グアニジノで置換されているC3アルキル基）であり、
　R6は、ヒドロキシフェニルで置換されていてもよいメチル基（例えば、ヒドロキシフェニルで置換されているメチル基）であり、
　R7は、水素原子又はメチル基（例えば、メチル基）であり、
　R8は、C3－C4アルキル基（例えば、イソプロピル基等のC3アルキル基）であり、
　R9は、アミド、グアニジノ、及びグアニジノで置換されているフェニルからなる群から選択される置換基を有していてもよいC1－C4アルキル基（例えば、イソブチル基等のC4アルキル基）であり、
　R10は、アミド、ヒドロキシフェニル若しくはグアニジノで置換されているC1－C3アルキル基（例えば、アミドで置換されているメチル基等のアミドで置換されているC1－C2アルキル基）であり、
　R11は、C1－C3アルキル基であり、かつR12は水素原子であるか、或いは
　R11とR12は、それらが結合している窒素原子及び炭素原子と一緒になって５員環を形成しており、ここで、当該５員環は飽和５員環であり、当該５員環を構成する、R11及びR12を有するアミノ酸残基はD体のアミノ酸に由来し、
　R14及びR15は、ともに水素原子であり、
　R16は、カルボキシルで置換されているC1－C2アルキル基である、前記〔１〕～〔１３〕のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔１５〕Zは、単結合であるか、又は1～５個のアミノ酸からなるアミノ酸配列を示し、AA’は任意の一つのアミノ酸からカルボキシ基を除いたアミノ酸残基を示す、前記〔１〕～〔１４〕のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔１６〕Zが単結合、Gly、又はGly－（AAX）ｍ－（AAXは同一又は相異なったｍ個のアミノ酸である（ｍは１～４の整数を示す））から選択される、前記〔１〕～〔１５〕のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔１７〕AA’は反応基を有していてもよいアミノ酸（好ましくは、反応基を有している場合はLys、又は反応基を有しない場合はGly）からカルボキシ基を除いたアミノ酸残基を示す、前記〔１〕～〔１６〕のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔１８〕Xが、単結合であって、かつYはOH、NH2又はORaであり、ここでRaはカルボキシ基の保護基を表す、前記〔１〕～〔１７〕のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔１９〕Rxが結合子であって、Ryは、AA’で示されるアミノ酸残基における水素原子又はAA’で示されるアミノ酸残基の側鎖における保護基を示す、前記〔１８〕に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔２０〕Xは、置換されていてもよい２価の炭化水素基であって、かつYは、水素原子、ヒドロキシ基、C1－C4アルキル基又はC1－C4アルコキシ基である、前記〔１〕～〔１７〕のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔２１〕Xが、置換されていてもよい２価の炭化水素基であって、かつYが、式(A)で表されるPeptide Aである（YとしてのPeptide Aは、式（I）中に存在するものと同一であっても異なっていてもよい。）、前記〔１〕～〔１７〕のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔２２〕Ryが結合子であって、Rxは、OH、NH2又はORaであり、ここでRaはカルボキシ基の保護基を表す、前記〔２０〕又は〔２１〕記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔２３〕置換されていてもよい２価の炭化水素基が、
（i）置換または非置換のC1－C12炭化水素鎖
（ii）ポリエーテル鎖
（iii）ポリオール鎖
（iv）ポリアリール又はポリヘテロアリール鎖
（v）ポリリン酸エステル鎖
（vi）ポリチオエーテル鎖
（vii）ポリスルフィニル又はポリスルホニル鎖
（viii）アミノエーテル鎖
（ix）カルボニルアルキレン鎖又はカルボニルアルケニレン鎖、
（x）カルボニルフェニレン鎖又はカルボニルアルキレンフェニレン鎖
又はそれらの組み合わせからなる、前記〔１〕～〔１７〕及び〔２０〕～〔２２〕のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔２４〕置換されていてもよい２価の炭化水素基が、
（i）置換または非置換のC1－C12炭化水素鎖
（ii）ポリエーテル鎖
（iii）ポリオール鎖
（iv）ポリアリール又はポリヘテロアリール鎖
（v）ポリリン酸エステル鎖
（vi）ポリチオエーテル鎖
（vii）ポリスルフィニル又はポリスルホニル鎖
（viii）アミノエーテル鎖
又はそれらの組み合わせからなる、前記〔１〕～〔１７〕及び〔２０〕～〔２２〕のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔２５〕（i）置換または非置換のC1－C12炭化水素鎖が、置換または非置換のアルキレン、アルケニレン又はアルキニレンを含むC1－C12炭化水素鎖である、前記〔２３〕又は〔２４〕に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔２６〕(ii)ポリエーテル鎖が、50～90000程度の平均分子量のポリエチレングリコール鎖である、前記〔２３〕～〔２５〕のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔２７〕（iii）ポリオール鎖が、グルコース、マンノース、マルトース、グルクロン酸、ガラクツロン酸、ジグルクロン酸およびマルツロン酸等の糖類から構成されるものである、前記〔２３〕～〔２６〕のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔２８〕（iv）ポリアリール又はポリヘテロアリール鎖が、同一又は相異なった2以上の任意の芳香族炭化水素化合物又は芳香族複素環化合物から構成されるものである、前記〔２３〕～〔２７〕のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔２９〕（v）ポリリン酸エステル鎖が下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 （式中の-OHは、ナトリウム等のアルカリ金属との塩の形態であってもよく、nは、1～2000の整数である。）で表される、前記〔２３〕～〔２８〕のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔３０〕（vi）ポリチオエーテル鎖が下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 （式中、nは、1～2000の整数である。）で表される、前記〔２３〕～〔２９〕のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔３１〕（vii）ポリスルフィニル又はポリスルホニル鎖が下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 で表される繰り返し構造を有するものである、前記〔２３〕～〔３０〕のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔３２〕（viii）アミノエーテル鎖が下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 （式中、nは、1～2000の整数である。）で表される、前記〔２３〕～〔３１〕のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔３３〕（ix）カルボニルアルキレン鎖又はカルボニルアルケニレン鎖が、カルボニルC1－C20アルキレン鎖又はカルボニルC2－C20アルケニレン鎖である、前記〔２３〕～〔３２〕のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔３４〕（x）カルボニルフェニレン鎖又はカルボニルアルキレンフェニレン鎖が、カルボニルフェニレン鎖又はカルボニルC1－C10アルキレンフェニレン鎖である、前記〔２３〕～〔３３〕のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔３５〕置換されていてもよい２価の炭化水素基が、
（i）置換または非置換のC1－C12炭化水素鎖
（ii）ポリエーテル鎖
（iii）ポリオール鎖
又はそれらの組み合わせからなる前記〔２３〕～〔２７〕のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔３６〕置換されていてもよい２価の炭化水素基が
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 （式中、RL1及びRL2は、それぞれ独立に、単結合であるか、又はアルキレン基中の-CH2-が-O-、-NH-、エステル結合及び／又はアミド結合となるよう置換されていてもよいC1－C11アルキレン基であり、
　X1は、それぞれ独立に、酸素原子、硫黄原子（当該硫黄原子は酸化されていてもよい）及びNHからなる群から選択され、
　nは、1～2000の整数であり、
　pは、0又は1である。）
から選択される、前記〔２３〕～〔２７〕及び〔３５〕のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔３７〕R1、R2、R21、R22、R31、R32及びR33が水素原子であり、R3 及びR23が、水素原子又はハロゲン原子（例えばR1、R2、R21、R22、R23、R31、R32及びR33が水素原子であり、R3が、水素原子又はハロゲン原子）であり、
　R4は、アミドで置換されていてもよいC2－C4アルキル基（例えば、アミドで置換されていてもよいC2－C3アルキル基、具体例としては、イソプロピル基等のC3アルキル基）であり、
　R5は、グアニジノ若しくはアミドで置換されているC2－C4アルキル基、（例えば、グアニジノ若しくはアミドで置換されているC2－C3アルキル基、具体例としては、グアニジノで置換されているC3アルキル基）であり、
　R6は、ヒドロキシフェニルで置換されていてもよいメチル基（例えば、ヒドロキシフェニルで置換されているメチル基）であり、
　R7は、水素原子又はメチル基（例えば、メチル基）であり、
　R8は、C3－C4アルキル基（例えば、イソプロピル基等のC3アルキル基）であり、
　R9は、アミノ、アミド、グアニジノ、及びグアニジノで置換されているフェニルからなる群から選択される置換基を有していてもよいC1－C4アルキル基（例えば、アミド、グアニジノ、及びグアニジノで置換されているフェニルからなる群から選択される置換基を有していてもよいC1－C4アルキル基、具体例としては、イソブチル基等のC4アルキル基）であり、
　R10は、アミノ、アミド、ヒドロキシフェニル若しくはグアニジノで置換されているC1－C3アルキル基（例えば、アミド、ヒドロキシフェニル若しくはグアニジノで置換されているC1－C3アルキル基、具体例としては、アミドで置換されているメチル基等のアミドで置換されているC1－C2アルキル基）であり、
　R11は、イミダゾリルで置換されていてもよいC1－C3アルキル基（例えばC1－C3アルキル基）であり、かつR12は水素原子であるか、或いは
　R11とR12は、それらが結合している窒素原子及び炭素原子と一緒になって５員環を形成しており、ここで、当該５員環は飽和５員環であり、当該５員環を構成する、R11及びR12を有するアミノ酸残基はD体のアミノ酸に由来し、
　R14及びR15は、ともに水素原子であり、
　R16は、カルボキシルで置換されているC1－C2アルキル基であり、
　Zは単結合であるか、又は1～５個（より好ましくは、１～３個程度）のアミノ酸からなるアミノ酸配列（好ましくは、単結合、GlyやGly－（AAX）ｍ－（AAXは同一又は相異なったｍ個のアミノ酸である（ｍは１～４の整数を示す）））を示し、
　AA’は、反応基を有していてもよいアミノ酸（好ましくは、反応基を有している場合はLys、又は反応基を有しない場合はGly）からカルボキシ基を除いたアミノ酸残基を示し、
　RxとRyのいずれか一方がXと結合する結合子であり、結合子である場合、単結合を意味し、
　Rxが結合子である場合には、Ryは、AA’で示されるアミノ酸残基における水素原子又はAA’で示されるアミノ酸残基の側鎖における保護基を示し、Xは、単結合であって、かつYはOH、NH2又はORaであり、ここでRaはカルボキシ基の保護基を表すか、
　Ryが結合子である場合には、Rxは、OH、NH2又はORaであり、ここでRaはカルボキシ基の保護基を表し、Xは、下記式で表される２価の炭化水素基
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 （各式中、RL1及びRL2は、それぞれ独立に、単結合であるか、又はアルキレン基中の-CH2-が-O-、-NH-、エステル結合及び／又はアミド結合となるよう置換されていてもよいC1－C11アルキレン基であり、
　nは、1～2000の整数であり、
　pは、0又は1である。）
から選択され、かつYは、水素原子、ヒドロキシ基、C1－C4アルキル基、C1－C4アルコキシ基又は式(A)で表されるPeptide Aである（YがPeptide Aである場合、YとしてのPeptide Aは、式（I）中に存在するものと同一であっても異なっていてもよい。）、前記〔１〕～〔２６〕、〔３５〕及び〔３６〕のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔３８〕式（A）で表されるPeptide Aが、下記式（A’）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 で表される、前記〔１〕～〔３７〕のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔３９〕下記記載の構造式で表される、前記〔１〕～〔１９〕、〔３７〕及び〔３８〕のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 〔４０〕下記記載の構造式で表される、前記〔１〕～〔１７〕、〔２０〕、〔２２〕～〔２６〕及び〔３５〕～〔３８〕のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 （式中、
　RLは、単結合であるか、又はアルキレン基中の-CH2-が-O-、-NH-、エステル結合及び／又はアミド結合となるよう置換されていてもよいC1－C8アルキレン基であり、
　R13は、C1－C4アルキル基であり、
　nは、1～2000の整数である。）
〔４１〕下記記載の構造式で表される、前記〔１〕～〔１７〕及び〔２１〕～〔２６〕及び〔３５〕～〔３８〕のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 （式中、RLは、同一又は相異なっていてもよく、単結合であるか、又はアルキレン基中の-CH2-が-O-、-NH-、エステル結合及び／又はアミド結合となるよう置換されていてもよいC1－C8アルキレン基であり、
　nは、1～2000の整数であり、
　式中のR1～R12、R14～R16、R21～R23、R31～R33、Z、AA’、Rxは、それぞれ、同一又は相異なっていてもよい。）
〔４２〕式（II）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 （式中、
　AA1は、ベンゼン環の水素原子が同一又は相異なった1～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいPheであり、
　AA2は、Ala、Val、Leu、Ile、Asn又はGlnであり、
　AA3は、ベンゼン環の水素原子が同一又は相異なった1～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいTrpであり、
　AA4は、Lys、Arg、Asn又はGlnであり、
　AA5は、Ala又はアミノ基の水素原子がメチルで置換されているTyrであり、
　AA6は、Glyであり、
　AA7は、アミノ基の水素原子がメチルで置換されているTyrであり、
　AA8は、Argであり、
　AA9は、ベンゼン環に結合した水酸基の水素原子がC1－C4アルキル基で置換されていてもよい、アミノ基の水素原子がメチルで置換されているTyrであり、
　AA10は、Glyであり、
　AA11は、Gly、Ala、Val、Leu又はIleであり、
　AA12は、Ala、Val、Leu、Ile、Asn、Gln、Arg、Lys又はベンゼン環の水素原子がグアニジノで置換されていてもよいPheであり、
　AA13は、Glyであり、
　AA14は、Asn、Gln、Tyr、Arg又はLysであり
　AA15は、ベンゼン環の水素原子が同一又は相異なった1～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいTrpであり、
　AA16は、ベンゼン環に結合した水酸基の水素原子がC1－C4アルキル基で置換されていてもよい、アミノ基の水素原子がメチルで置換されているTyrであり、
　AA17は、Asp又はGluであり、
　AA18は、Glyであり、
　AA19は、Pro又はアミノ基の水素原子がメチル若しくはイミダゾリルエチルで置換されているGlyであり、
　AA20は、Cysであり、
　-C(O)CH2S-は、AA1のN末端が、-C(O)CH2-を介してAA20の側鎖におけるスルファニル基に由来する硫黄原子と結合していることを表す。）
で表されるアミノ酸配列からなるペプチドのAA20のカルボキシ基と、アミノ基を含む化合物の前記アミノ基とがアミド結合した構造を有する化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔４３〕AA1が、Phe又はベンゼン環の水素原子が１個のハロゲン原子で置換されているPhe（より好ましくは、Phe）である、前記〔４２〕に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔４４〕AA2が、Val、Gln又はAsn、好ましくは Val又はGln（より好ましくはVal）である、前記〔４２〕又は〔４３〕に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔４５〕AA3が、Trp又はベンゼン環の水素原子が1個のハロゲン原子で置換されているTrp（より好ましくは、Trp）である、前記〔４２〕～〔４４〕のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔４６〕AA4が、Arg又はGln（より好ましくはArg）である、前記〔４２〕～〔４５〕のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔４７〕AA9が、アミノ基の水素原子がメチルで置換されているTyrである、前記〔４２〕～〔４６〕のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔４８〕AA11が、Val又はIle（より好ましくはVal）である、前記〔４２〕～〔４７〕のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔４９〕AA12が、Val、Leu、Ile、Asn、Gln、Arg、Lys又はベンゼン環の水素原子がグアニジノで置換されていてもよいPhe（好ましくは、Val、Leu、Ile、Asn、Gln、Arg又はベンゼン環の水素原子がグアニジノで置換されていてもよいPhe、或いは、好ましくは、Leu、Gln、Arg、Lys又はベンゼン環の水素原子がグアニジノで置換されているPhe、より好ましくは、Leu、Gln、Arg又はベンゼン環の水素原子がグアニジノで置換されているPhe、例えばLeu）である、前記〔４２〕～〔４８〕のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔５０〕AA14が、Asn、Tyr、Arg又はLys、好ましくはAsn、Tyr又はArg（より好ましくはAsn）である、前記〔４２〕～〔４９〕のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔５１〕AA15がTrpである、前記〔４２〕～〔５０〕のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔５２〕AA16が、アミノ基の水素原子がメチルで置換されているTyrである、前記〔４２〕～〔５１〕のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔５３〕AA17が、Aspである、前記〔４２〕～〔５２〕のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔５４〕AA19が、Pro又はアミノ基の水素原子がメチルで置換されているGly（より好ましくは、D体のPro（以下、D-Proと記載することがある）又はアミノ基の水素原子がメチルで置換されているGly）である、前記〔４２〕～〔５３〕のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔５５〕AA19が、D体のProである、前記〔４２〕～〔５４〕のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔５６〕AA1が、Phe又はベンゼン環の水素原子が１個のハロゲン原子で置換されているPhe（例えば、Phe）であり、
　AA2が、Val、Gln又はAsn、好ましくは Val又はGln（例えば、Val）であり、
　AA3が、Trp又はベンゼン環の水素原子が1個のハロゲン原子で置換されているTrp（より好ましくは、Trp）であり、
　AA4が、Arg又はGln（例えば、Arg）であり、
　AA5は、Ala又はアミノ基の水素原子がメチルで置換されているTyr（例えば、アミノ基の水素原子がメチルで置換されているTyr）であり、
　AA6は、Glyであり、
　AA7は、アミノ基の水素原子がメチルで置換されているTyrであり、
　AA8は、Argであり、
　AA9が、アミノ基の水素原子がメチルで置換されているTyrであり、
　AA10は、Glyであり、
　AA11が、Val又はIle（例えば、Val）であり、
　AA12が、Leu、Gln、Arg、Lys又はベンゼン環の水素原子がグアニジノで置換されているPhe（、例えばLeu）であり、
　AA13は、Glyであり、
　AA14が、Asn、Tyr又はArg、Lys（例えば、Asn）であり、
　AA15が、Trpであり、
　AA16が、アミノ基の水素原子がメチルで置換されているTyrであり、
　AA17が、Aspであり、
　AA18は、Glyであり、
　AA19が、Pro（より好ましくはD-Pro）又はアミノ基の水素原子がメチル若しくはイミダゾリルエチルで置換されているGly（例えば、D-Pro）であり、
　AA20は、Cysである、前記〔４２〕～〔５５〕のいずれか一項に記載の記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔５７〕AA1が、Phe又はベンゼン環の水素原子が１個のハロゲン原子で置換されているPhe（例えば、Phe）であり、
　AA2が、Val又はGln（例えば、Val）であり、
　AA3が、Trpであり、
　AA4が、Arg又はGln（例えば、Arg）であり、
　AA5は、Ala又はアミノ基の水素原子がメチルで置換されているTyr（例えば、アミノ基の水素原子がメチルで置換されているTyr）であり、
　AA6は、Glyであり、
　AA7は、アミノ基の水素原子がメチルで置換されているTyrであり、
　AA8は、Argであり、
　AA9が、アミノ基の水素原子がメチルで置換されているTyrであり、
　AA10は、Glyであり、
　AA11が、Val又はIle（例えば、Val）であり、
　AA12が、Leu、Gln、Arg又はベンゼン環の水素原子がグアニジノで置換されているPhe（、例えばLeu）であり、
　AA13は、Glyであり、
　AA14が、Asn、Tyr又はArg（例えば、Asn）であり、
　AA15が、Trpであり、
　AA16が、アミノ基の水素原子がメチルで置換されているTyrであり、
　AA17が、Aspであり、
　AA18は、Glyであり、
　AA19が、Pro（より好ましくはD-Pro）又はアミノ基の水素原子がメチルで置換されているGly（例えば、D-Pro）であり、
　AA20は、Cysである、前記〔４２〕～〔５６〕のいずれか一項に記載の記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔５８〕下記式（IIa）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 ［式中、Peptide Bは、下記式（II’）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 （式中、AA1～AA20は、前記〔４２〕～〔５７〕のいずれかに記載のとおりであり、
　Zは単結合であるか、又は1～9個のアミノ酸からなるアミノ酸配列を示し、
　AA’は、任意の一つのアミノ酸からカルボキシ基を除いたアミノ酸残基を示し、
　RxとRyのいずれか一方がXと結合する結合子であり、結合子である場合、単結合を意味し、
　Ryが結合子である場合、Rxは、OH、NH2又はORaであり、ここでRaはカルボキシ基の保護基を表し、
　Rxが結合子である場合、Ryは、AA’で示されるアミノ酸残基における水素原子又はAA’で示されるアミノ酸残基の側鎖における保護基を示す。）
で表され、
　Xは、単結合であって、かつYはOH、NH2又はORaであり、ここでRaはカルボキシ基の保護基を表すか、又は
　Xは、置換されていてもよい２価の炭化水素基であって、かつYは、水素原子、ヒドロキシ基、C1－C4アルキル基、C1－C4アルコキシ基又は式(II’)で表されるPeptide Bである（YがPeptide Bである場合、YとしてのPeptide Bは、式（IIa）中に存在するものと同一であっても異なっていてもよい。）]
で表される、前記〔４２〕～〔５７〕のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔５９〕Zは、単結合であるか、又は1～５個のアミノ酸からなるアミノ酸配列を示し、AA’は任意の一つのアミノ酸からカルボキシ基を除いたアミノ酸残基を示す、前記〔５８〕に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔６０〕Zが単結合、Gly、又はGly－（AAX）ｍ－（AAXは同一又は相異なったｍ個のアミノ酸である（ｍは１～４の整数を示す））から選択される、前記〔５８〕又は〔５９〕に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔６１〕AA’は反応基を有していてもよいアミノ酸（好ましくは、反応基を有している場合はLys、又は反応基を有しない場合はGly）からカルボキシ基を除いたアミノ酸残基を示す、前記〔５８〕～〔６０〕のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔６２〕Xが、単結合であって、かつYはOH、NH2又はORaであり、ここでRaはカルボキシ基の保護基を表す、前記〔５８〕～〔６１〕のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔６３〕Rxが結合子であって、Ryは、AA’で示されるアミノ酸残基における水素原子又はAA’で示されるアミノ酸残基の側鎖における保護基を示す、前記〔６２〕に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔６４〕Xは、置換されていてもよい２価の炭化水素基であって、かつYは、水素原子、ヒドロキシ基、C1－C4アルキル基又はC1－C4アルコキシ基である、前記〔５８〕～〔６１〕のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔６５〕Xが、置換されていてもよい２価の炭化水素基であって、かつYが、式(II’)で表されるPeptide Bである（YとしてのPeptide Bは、式（IIa）中に存在するものと同一であっても異なっていてもよい。）、前記〔５８〕～〔６１〕のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔６６〕Ryが結合子であって、Rxは、OH、NH2又はORaであり、ここでRaはカルボキシ基の保護基を表す、前記〔６４〕又は〔６５〕に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔６７〕置換されていてもよい２価の炭化水素基が、
（i）置換または非置換のC1－C12炭化水素鎖
（ii）ポリエーテル鎖
（iii）ポリオール鎖
（iv）ポリアリール又はポリヘテロアリール鎖
（v）ポリリン酸エステル鎖
（vi）ポリチオエーテル鎖
（vii）ポリスルフィニル又はポリスルホニル鎖
（viii）アミノエーテル鎖
（ix）カルボニルアルキレン鎖又はカルボニルアルケニレン鎖、
（x）カルボニルフェニレン鎖又はカルボニルアルキレンフェニレン鎖
又はそれらの組み合わせからなる前記〔５８〕～〔６１〕及び〔６４〕～〔６６〕のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔６８〕置換されていてもよい２価の炭化水素基が、
（i）置換または非置換のC1－C12炭化水素鎖
（ii）ポリエーテル鎖
（iii）ポリオール鎖
（iv）ポリアリール又はポリヘテロアリール鎖
（v）ポリリン酸エステル鎖
（vi）ポリチオエーテル鎖
（vii）ポリスルフィニル又はポリスルホニル鎖
（viii）アミノエーテル鎖
又はそれらの組み合わせからなる前記〔５８〕～〔６１〕及び〔６４〕～〔６６〕のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔６９〕（i）置換または非置換のC1－C12炭化水素鎖が、置換または非置換のアルキレン、アルケニレン又はアルキニレンを含むC1－C12炭化水素鎖である、前記〔６７〕又は〔６８〕に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔７０〕(ii)ポリエーテル鎖が、50～90000程度の平均分子量のポリエチレングリコール鎖である、前記〔６７〕～〔６９〕のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔７１〕（iii）ポリオール鎖が、グルコース、マンノース、マルトース、グルクロン酸、ガラクツロン酸、ジグルクロン酸およびマルツロン酸等の糖類から構成されるものである、前記〔６７〕～〔７０〕のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔７２〕（iv）ポリアリール又はポリヘテロアリール鎖が、同一又は相異なった2以上の任意の芳香族炭化水素化合物又は芳香族複素環化合物から構成されるものである、前記〔６７〕～〔７１〕に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔７３〕（v）ポリリン酸エステル鎖が下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 （式中の-OHは、ナトリウム等のアルカリ金属との塩の形態であってもよく、nは、1～2000の整数である。）で表される、前記〔６７〕～〔７２〕のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔７４〕（vi）ポリチオエーテル鎖が下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 （式中、nは、1～2000の整数である。）で表される、前記〔６７〕～〔７３〕のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔７５〕（vii）ポリスルフィニル又はポリスルホニル鎖が下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
 で表される繰り返し構造を有するものである、前記〔６７〕～〔７４〕のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔７６〕（viii）アミノエーテル鎖が下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
 （式中、nは、1～2000の整数である。）で表される、前記〔６７〕～〔７５〕のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔７７〕（ix）カルボニルアルキレン鎖又はカルボニルアルケニレン鎖が、カルボニルC1－C20アルキレン鎖又はカルボニルC2－C20アルケニレン鎖である、前記〔６７〕～〔７６〕のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔７８〕（x）カルボニルフェニレン鎖又はカルボニルアルキレンフェニレン鎖が、カルボニルフェニレン鎖又はカルボニルC1－C10アルキレンフェニレン鎖である、前記〔６７〕～〔７７〕のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔７９〕置換されていてもよい２価の炭化水素基が、
（i）置換または非置換のC1－C12炭化水素鎖
（ii）ポリエーテル鎖
（iii）ポリオール鎖
又はそれらの組み合わせからなる前記〔６７〕～〔７１〕のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔８０〕置換されていてもよい２価の炭化水素基が
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
 （式中、RL1及びRL2は、それぞれ独立に、単結合であるか、又はアルキレン基中の-CH2-が-O-、-NH-、エステル結合及び／又はアミド結合となるよう置換されていてもよいC1－C11アルキレン基であり、
　X1は、それぞれ独立に、酸素原子、硫黄原子（当該硫黄原子は酸化されていてもよい）及びNHからなる群から選択され、
　nは、1～2000の整数であり、
　pは、0又は1である。）
から選択される、前記〔６７〕～〔７１〕及び〔７９〕のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔８１〕AA1は、Phe又はベンゼン環の水素原子が１個のハロゲン原子で置換されているPhe（例えば、Phe（非置換））であり、
　AA2は、Val、Gln又はAsn、好ましくは Val又はGln（例えば、Val）であり、
　AA3は、Trp又はベンゼン環の水素原子が1個のハロゲン原子で置換されているTrp（より好ましくは、Trp）であり、
　AA4は、Arg又はGln（例えば、Arg）であり、
　AA5は、Ala又はアミノ基の水素原子がメチルで置換されているTyr（例えば、アミノ基の水素原子がメチルで置換されているTyr）であり、
　AA6は、Glyであり、
　AA7は、アミノ基の水素原子がメチルで置換されているTyrであり、
　AA8は、Argであり、
　AA9は、アミノ基の水素原子がメチルで置換されているTyrであり、
　AA10は、Glyであり、
　AA11は、Val又はIle（例えば、Val）であり、
　AA12は、Leu、Gln、Arg又はベンゼン環の水素原子がグアニジノで置換されているPhe（、例えばLeu）であり、
　AA13は、Glyであり、
　AA14は、Asn、Tyr又はArg（例えば、Asn）であり、
　AA15は、Trpであり、
　AA16は、アミノ基の水素原子がメチルで置換されているTyrであり、
　AA17は、Aspであり、
　AA18は、Glyであり、
　AA19は、Pro又はアミノ基の水素原子がメチルで置換されているGly（好ましくは、Ｄ-Pro又はアミノ基の水素原子がメチルで置換されているGly）、例えば、D-Proであり、
　AA20は、Cysであり、
　-C(O)CH2S-は、AA1のN末端が、-C(O)CH2-を介してAA20の側鎖におけるスルファニル基に由来する硫黄原子と結合していることを表し、
　Zは単結合であるか、又は1～５個（好ましくは1～3個）のアミノ酸からなるアミノ酸配列（好ましくは、単結合、Gly又はGly－（AAX）ｍ－（AAXは同一又は相異なったｍ個のアミノ酸である（ｍは１～４の整数を示す）））を示し、
　AA’は、反応基を有していてもよいアミノ酸（好ましくは、反応基を有している場合はLys、又は反応基を有しない場合はGly）からカルボキシ基を除いたアミノ酸残基を示し、
　RxとRyのいずれか一方がXと結合する結合子であり、結合子である場合、単結合を意味し、
　Rxが結合子である場合には、Ryは、AA’で示されるアミノ酸残基における水素原子又はAA’で示されるアミノ酸残基の側鎖における保護基を示し、Xは、単結合であって、かつYはOH、NH2又はORaであり、ここでRaはカルボキシ基の保護基を表すか、
　Ryが結合子である場合には、Rxは、OH、NH2又はORaであり、ここでRaはカルボキシ基の保護基を表し、Xは、下記式で表される２価の炭化水素基
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
 （各式中、RL1及びRL2は、それぞれ独立に、単結合であるか、又はアルキレン基中の-CH2-が-O-、-NH-、エステル結合及び／又はアミド結合となるよう置換されていてもよいC1－C11アルキレン基であり、
　nは、1～2000の整数であり、
　pは、0又は1である。）
から選択され、かつYは、水素原子、ヒドロキシ基、C1－C4アルキル基、C1－C4アルコキシ基又は式(II’)で表されるPeptide Bである（YがPeptide Bである場合、YとしてのPeptide Bは、式（IIa）中に存在するものと同一であっても異なっていてもよい。）、前記〔５８〕～〔７０〕、〔７９〕及び〔８０〕のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔８２〕下記式で表される、前記〔４２〕～〔６３〕及び〔８１〕のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
（式中、AA1～AA20は、前記〔４２〕～〔５７〕及び〔８１〕のいずれかに記載のとおりであり、Z、AA’、Ry及びYは、前記〔５８〕～〔６３〕及び〔８１〕のいずれかに記載のとおりである。）
〔８３〕下記式で表される、前記〔４２〕～〔６１〕、〔６４〕、〔６６〕～〔７０〕及び〔７９〕～〔８１〕のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
 （式中、AA1～AA20は、前記〔４２〕～〔５７〕及び〔８１〕のいずれかに記載のとおりであり、Z、AA’及びRxは、前記〔５８〕～〔６１〕及び〔８１〕のいずれかに記載のとおりであり、
　RLは、単結合であるか、又はアルキレン基中の-CH2-が-O-、-NH-、エステル結合及び／又はアミド結合となるよう置換されていてもよいC1－C8アルキレン基であり、
　R13は、C1－C4アルキル基であり、
　nは、1～2000の整数である。）
〔８４〕下記記載の構造式で表される、前記〔４２〕～〔６１〕、〔６５〕～〔７０〕及び〔７９〕～〔８１〕のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
 （式中、AA1～AA20は、前記〔４２〕～〔５７〕及び〔８１〕のいずれかに記載のとおりであり、Z、AA’及びRxは、前記〔５８〕～〔６１〕及び〔８１〕のいずれかに記載のとおりであり、AA1～AA20、Z、AA’及びRxは、それぞれ、同一又は相異なっていてもよく、
　RLは、同一又は相異なっていてもよく、単結合であるか、又はアルキレン基中の-CH2-が-O-、-NH-、エステル結合及び／又はアミド結合となるよう置換されていてもよいC1－C8アルキレン基であり、
　nは、1～2000の整数である。）
〔８５〕下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
 （式中、AA1～AA20は、前記〔４２〕～〔５７〕のいずれかに記載のとおりであり、ただし、AA1のN末端はハロゲン化アセチル基で修飾されていてもよく、AAzは、1～10個のアミノ酸からなるアミノ酸配列であるか、又は存在せず、C末端のカルボキシル基は、アミド化されていてもよく又は保護基で保護されていてもよい。）
からなるアミノ酸配列を含むポリペプチド又はその医薬的に許容される塩。
〔８６〕・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-N-メチルグリシル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)
・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-グルタミニルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-N-メチルグリシル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)
・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-グルタミニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-N-メチルグリシル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)
・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-グルタミニル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-N-メチルグリシル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)
・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-N-メチルグリシル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)
・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-4-グアニジノフェニルアラニルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-N-メチルグリシル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)
・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-グルタミニルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-N-メチルグリシル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)
・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-アルギニルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-N-メチルグリシル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)
・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)
・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-L-アラニルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)
・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)
・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-4-グアニジノフェニルアラニルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)
・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-グルタミニルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)
・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-アルギニルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)
・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-ロイシルグリシル-L-チロシル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)
・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-N-2-(1H-4-イミダゾリル)エチルグリシル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)
・N-メルカプトアセチル-L-3-フルオロフェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-N-2-(1H-4-イミダゾリル)エチルグリシル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)
・N-メルカプトアセチル-L-3-クロロフェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-N-2-(1H-4-イミダゾリル)エチルグリシル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)
・N-メルカプトアセチル-L-4-フルオロフェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-N-2-(1H-4-イミダゾリル)エチルグリシル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)
・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-グルタミニル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-L-アラニルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-グルタミニルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)
・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-グルタミニル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-L-アラニルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-アルギニルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)
・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-グルタミニル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-L-アラニルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-グルタミニルグリシル-L-アルギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)
・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-N-2-(1H-4-イミダゾリル)エチルグリシル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)
・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-グルタミニル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-L-アラニルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-アルギニルグリシル-L-アルギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)
・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシル-L-リシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)
・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-L-アラニルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシル－Ｌ－リシンアミド， サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)
・ポリ(オキシ-1,2-エタンジイル),α-メチル－ω－ヒドロキシ-N6-エステル(n=400-550) N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシル-N6-カルボキシ-L-リシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)
・ポリ(オキシ-1,2-エタンジイル),α-メチル－ω－ヒドロキシ-N6-エステル(n=800-1100) N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-L-アラニルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシル-N6-カルボキシ-L-リシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)
・ポリ(オキシ-1,2-エタンジイル),α-メチル－ω－ヒドロキシ-N6-エステル(n=400-550) N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-L-アラニルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシル-N6-カルボキシ-L-リシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)
・ポリ(オキシ-1,2-エタンジイル),α-メチル－ω－ヒドロキシ-N6-エステル(n=200-275) N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-L-アラニルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシル-N6-カルボキシ-L-リシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)
・ポリ(オキシ-1,2-エタンジイル),α-ヒドロ－ω－ヒドロキシ-N6,N6'-ジエステル(n=800-1100) [N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシル-N6-カルボキシ-L-リシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)]2
・ポリ(オキシ-1,2-エタンジイル),α-ヒドロ－ω－ヒドロキシ-N6,N6'-ジエステル(n=400-550) [N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシル-N6-カルボキシ-L-リシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)]2
・ポリ(オキシ-1,2-エタンジイル),α-ヒドロ－ω－ヒドロキシ-N6,N6'-ジエステル(n=800-1100) [N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-L-アラニルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシル-N6-カルボキシ-L-リシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)]2及び
・ポリ(オキシ-1,2-エタンジイル),α-ヒドロ－ω－ヒドロキシ-N6,N6'-ジエステル(n=400-550) [N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-L-アラニルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシル-N6-カルボキシ-L-リシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)]2
・N-メルカプトアセチル-4-ヨード-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシル-L-リシンアミド, サイクリック（１→２０）－(チオエーテル)
・N-メルカプトアセチル-4-ヨード-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-L-アラニルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシル-L-リシンアミド, サイクリック（１→２０）－(チオエーテル)
・ポリ(オキシ-1,2-エタンジイル),α-ヒドロ-ω-ヒドロキシ-N6,N6'-ジエステル(n=800-1100) [N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-N-2-(1H-4-イミダゾリル)エチルグリシル-L-システイニルグリシル-N6-カルボキシ-L-リシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)]2
・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-L-アラニルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシル-L-リシンアミド, サイクリック（１→２０）－(チオエーテル)
・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシル-N6-テトラデカノイル-L-リシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)
・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシル-N6-オクタノイル-L-リシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)
・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシル-N6-ブチリル-L-リシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)
・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシル-N6-ベンゾイル-L-リシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)
・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシル-N6-(5-フェニルペンタノイル)-L-リシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)
・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシル-N6-((E)-9-オクタデセノイル)-L-リシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)
・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシル-N6-オレオイル-L-リシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)
・ポリ(オキシ-1,2-エタンジイル),α-ヒドロ-ω-ヒドロキシ-N6,N6'-ジエステル(n=400-550) [N-メルカプトアセチル-4-ヨード-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシル-N6-カルボキシ-L-リシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)]2
・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-6-フルオロ-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－(チオエーテル)
・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-4-フルオロ-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－(チオエーテル)
・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-リシル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－(チオエーテル)
・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-リシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－(チオエーテル)
・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-ロイシルグリシル-L-リシル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－(チオエーテル)
・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-グルタミニル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-L-アラニルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－(チオエーテル)
・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-L-アラニルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－(チオエーテル)
・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-5-フルオロ-L-トリプトフィル-L-アルギニル-L-アラニルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－(チオエーテル)
・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-ホモアルギニル-L-アラニルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－(チオエーテル)
・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-(2-グアジニノエチル)グリシル-L-アラニルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－(チオエーテル)
・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-L-アラニルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-ノルロイシル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－(チオエーテル)
・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-L-アラニルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-ホモアルギニルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－(チオエーテル)
からなる群から選ばれる化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔８７〕前記〔１〕～〔８６〕のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物。
〔８８〕前記〔１〕～〔８６〕のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩を有効成分として含む、VEGFとVEGF受容体の結合阻害剤。
〔８９〕前記〔１〕～〔８６〕のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩を有効成分として含む、滲出型加齢黄斑変性（ポリープ状脈絡膜血管症と網膜血管腫状増殖を含む）などの加齢黄斑変性、網膜静脈閉塞症、糖尿病黄斑浮腫、糖尿病網膜症、病的近視における脈絡膜新生血管、未熟児網膜症、血管新生緑内障、ぶどう膜炎に伴う黄斑浮腫、網膜色素線条における脈絡膜新生血管、特発性脈絡膜新生血管、眼腫瘍、眼腫瘍の放射線治療に伴う黄斑浮腫、甲状腺眼症、若しくは角膜血管新生の治療用又は予防用医薬組成物。
〔９０〕滲出型加齢黄斑変性（ポリープ状脈絡膜血管症と網膜血管腫状増殖を含む）などの加齢黄斑変性、網膜静脈閉塞症、糖尿病黄斑浮腫、糖尿病網膜症、病的近視における脈絡膜新生血管、未熟児網膜症、血管新生緑内障、ぶどう膜炎に伴う黄斑浮腫、網膜色素線条における脈絡膜新生血管、特発性脈絡膜新生血管、眼腫瘍、眼腫瘍の放射線治療に伴う黄斑浮腫、甲状腺眼症、若しくは角膜血管新生の治療または予防方法であって、その治療または予防を必要とする対象に、前記〔１〕～〔８６〕のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩を投与することを含む、治療又は予防方法。
〔９１〕滲出型加齢黄斑変性（ポリープ状脈絡膜血管症と網膜血管腫状増殖を含む）などの加齢黄斑変性、網膜静脈閉塞症、糖尿病黄斑浮腫、糖尿病網膜症、病的近視における脈絡膜新生血管、未熟児網膜症、血管新生緑内障、ぶどう膜炎に伴う黄斑浮腫、網膜色素線条における脈絡膜新生血管、特発性脈絡膜新生血管、眼腫瘍、眼腫瘍の放射線治療に伴う黄斑浮腫、甲状腺眼症、若しくは角膜血管新生の治療又は予防に使用されるための前記〔１〕～〔８６〕のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔９２〕滲出型加齢黄斑変性（ポリープ状脈絡膜血管症と網膜血管腫状増殖を含む）などの加齢黄斑変性、網膜静脈閉塞症、糖尿病黄斑浮腫、糖尿病網膜症、病的近視における脈絡膜新生血管、未熟児網膜症、血管新生緑内障、ぶどう膜炎に伴う黄斑浮腫、網膜色素線条における脈絡膜新生血管、特発性脈絡膜新生血管、眼腫瘍、眼腫瘍の放射線治療に伴う黄斑浮腫、甲状腺眼症、若しくは角膜血管新生の治療用又は予防用医薬の製造のための、前記〔１〕～〔８６〕のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩の使用。
〔９３〕角膜血管新生が、外傷性、真菌もしくは細菌もしくはバクテリアの感染、化学的熱傷、スティーヴンス・ジョンソン症候群、移植拒絶反応、瘢痕性類天疱瘡、翼状片、テリエン周辺角膜変性、角膜上皮幹細胞疲弊症、コンタクトレンズ装用、シェーグレン症候群、春季カタル、アトピー性角結膜炎、巨大乳頭性結膜炎、ベーチェット病、ぶどう膜炎、白内障手術、又は眼腫瘍に由来するものである、前記〔８９〕～〔９２〕のいずれか一項に記載の治療用又は予防用医薬組成物、化合物若しくはその医薬的に許容される塩、方法、又は使用。
〔９４〕前記〔１〕～〔８６〕のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩を有効成分として含む、がん、リウマチ様関節炎、感染症、動脈硬化症、血管腫、変形性関節症、乾癬、AIDS、クロウ・深瀬（Crow‐Fukase）症候群、若しくは貧血の治療用又は予防用医薬組成物。
〔９５〕がん、リウマチ様関節炎、感染症、動脈硬化症、血管腫、変形性関節症、乾癬、AIDS、クロウ・深瀬（Crow‐Fukase）症候群、若しくは貧血の治療又は予防方法であって、その治療又は予防を必要とする対象に、前記〔１〕～〔８６〕のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩を投与することを含む、治療又は予防方法。
〔９６〕がん、リウマチ様関節炎、感染症、動脈硬化症、血管腫、変形性関節症、乾癬、AIDS、クロウ・深瀬（Crow‐Fukase）症候群、若しくは貧血の治療又は予防に使用されるための前記〔１〕～〔８６〕のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔９７〕がん、リウマチ様関節炎、感染症、動脈硬化症、血管腫、変形性関節症、乾癬、AIDS、クロウ・深瀬（Crow‐Fukase）症候群、若しくは貧血の治療用又は予防用医薬の製造のための、前記〔１〕～〔８６〕のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩の使用。
〔９８〕がんが、結腸癌、直腸癌、肺癌、卵巣癌、子宮頸癌、乳癌、悪性神経膠腫、肝細胞癌、肉腫（例えば、カポジ肉腫等の血管肉腫）、骨腫瘍、ウィルムス腫瘍、黒色腫、膠芽腫、腎細胞癌、前立腺癌、胃癌、膵癌、神経芽腫、及びリンパ腫からなる群から選ばれる、前記〔９４〕～〔９７〕のいずれか一項に記載の治療用又は予防用医薬組成物、化合物若しくはその医薬的に許容される塩、方法、又は使用。
〔９９〕VEGFとVEGF受容体の結合阻害に使用されるための前記〔１〕～〔８６〕のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
〔１００〕VEGFとVEGF受容体の結合を阻害するための医薬の製造のための、前記〔１〕～〔８６〕のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩の使用。
　本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩は、VEGFに結合することができ、病的な血管新生や血管透過性亢進を阻害するのに有用であり得、抗腫瘍活性を有し得る。したがって、本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩は、種々の疾患、特に眼疾患若しくはがん等の治療又は予防に有用であり得る。
　また、本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩は、抗VEGF抗体とは異なり生物学的手法によって製造される必要はないため、抗VEGF抗体よりも経済的な観点から有利である。
VEGF誘発網膜血管透過性亢進モデルにおける、試験化合物（実施例３０（Ex.30）、実施例２９（Ex.29）及び実施例２８（Ex.28））の網膜血管透過性抑制効果を示すグラフである。試験化合物のウサギへの投与３日後に、VEGFを投与した例であり、無処置正常動物（Normal）及び基剤投与群（PBS）の結果とともに、試験化合物処置群の結果を示している。***：p<0.001。 VEGF誘発網膜血管透過性亢進モデルにおける、試験化合物（実施例３０（Ex.30）、実施例２９（Ex.29）及び実施例２８（Ex.28））の網膜血管透過性抑制効果を示すグラフである。試験化合物のウサギへの投与１２日後に、VEGFを投与した例であり、無処置正常動物（Normal）及び基剤投与群（PBS）の結果とともに、試験化合物処置群の結果を示している。***：p<0.001、*：p<0.05。 VEGF誘発網膜血管透過性亢進モデルにおける、試験化合物（実施例３２（Ex.32）、実施例３４（Ex.34）及び実施例３３（Ex.33））の網膜血管透過性抑制効果を示すグラフである。試験化合物のウサギへの投与３日後に、VEGFを投与した例であり、無処置正常動物（Normal）及び基剤投与群（PBS）の結果とともに、試験化合物処置群の結果を示している。**：p<0.01。 VEGF誘発網膜血管透過性亢進モデルにおける、試験化合物（実施例３２（Ex.32）、実施例３４（Ex.34）及び実施例３３（Ex.33））の網膜血管透過性抑制効果を示すグラフである。試験化合物のウサギへの投与１２日後に、VEGFを投与した例であり、無処置正常動物（Normal）及び基剤投与群（PBS）の結果とともに、試験化合物処置群の結果を示している。**：p<0.01。 試験化合物（実施例３０（Ex.30）、実施例２９（Ex.29）及び実施例２８（Ex.28））のウサギ単回硝子体内投与後の眼組織中濃度を示すグラフである。 試験化合物（実施例３１）のウサギ単回硝子体内投与後の眼組織中濃度を示すグラフである。 試験化合物（実施例３２（Ex.32）、実施例３４（Ex.34）及び実施例３３（Ex.33））のウサギ単回硝子体内投与後の眼組織中濃度を示すグラフである。 脈絡膜血管新生モデルにおける、基剤投与群の蛍光眼底造影のスコア変化を示すグラフである。 脈絡膜血管新生モデルにおける、試験化合物（実施例３２）投与群の蛍光眼底造影のスコア変化を示すグラフである。***：p<0.001。 DL-2-Aminoadipic acid (DLAAA)誘発網膜血管新生モデルにおける、無処置正常動物（Normal）、試験化合物（実施例３２）投与前（Pre-treatment）、並びに試験化合物（実施例３２）投与後１週間（1wk）、投与後２週間（2wk）、投与後１月（1M）、投与後２月（2M）、及び投与後３月（3M）の、蛍光眼底造影の写真を示す図である。 DLAAA誘発網膜血管新生モデルにおける、試験化合物（実施例３２）投与前（Pre）、並びに試験化合物（実施例３２）投与後１週間（1wk）、投与後２週間（2wk）、投与後１月（1M）、投与後２月（2M）、及び投与後３月（3M）の、硝子体中フルオレセイン漏出量の定量結果を示すグラフである。*：p<0.05。 ヒト由来結腸腺癌細胞株（HT-29）移植マウスにおける、基剤投与群（Vehicle）及び試験化合物（実施例３２）投与群（Ex.32 10mg/kg、Ex.32 40mg/kg）の腫瘍体積変化を示すグラフである。 ヒト由来結腸腺癌細胞株（HT-29）移植マウスにおける、基剤投与群（Vehicle）及び試験化合物（実施例３２）投与群（Ex.32 10mg/kg、Ex.32 40mg/kg）の4週間後の腫瘍重量を示すグラフである。 ヒト由来卵巣腺癌細胞株（SK-OV-3）移植マウスにおける、基剤投与群（Vehicle）及び試験化合物（実施例３２）投与群（Ex.32 10mg/kg）の腫瘍体積変化を示すグラフである。 ヒト由来卵巣腺癌細胞株（SK-OV-3）移植マウスにおける、基剤投与群（Vehicle）及び試験化合物（実施例３２）投与群（Ex.32 10mg/kg）の4週間後の腫瘍重量を示すグラフである。
　本明細書において、アミノ酸は、アミノ基とカルボキシ基を含む有機化合物であり、天然アミノ酸（タンパク質性アミノ酸ともいう）であっても非天然アミノ酸（非タンパク質性アミノ酸ともいう）であってもよい。天然アミノ酸とは、天然に存在する未修飾のアミノ酸を意味する。また、アミノ酸は、特に断らない限り、L体であってもD体であってもよい。近年、D体であっても天然に存在するものも見つかっており、本明細書においては、特に断らない限り、アミノ酸はL体でもD体でもDL体（ラセミ体）であってもよい。好ましくは、別途規定しない限り、L体が好ましい。また、アミノ酸は、好ましくはα－、β－またはγ－アミノ酸、あるいはホモアミノ酸であり、より好ましくはα－アミノ酸である。またこれらのアミノ酸に２以上のアミノ基が存在する場合（例えば、アルギニン、リシン、２、３-ジアミノプロピオン酸（Dap）等）、２以上のカルボキシ基が存在する場合（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸等）、または反応性官能基が存在する場合（例えば、システイン、セリン、チロシン、グルタミン、ヒスチジン、トリプトファン等）、本発明で使用されるアミノ酸は、ペプチドの形成に関与しないアミノ基、カルボキシ基および／または反応性官能基が、保護および／または修飾されたアミノ酸も含む。
　また、例えば芳香族アミノ酸のベンゼン環の水素原子がハロゲンや他の分子に置換されているアミノ酸（F4F、F3C等）や、分子の一部にPEGなどの高分子が付加されているアミノ酸（PEG導入Lys等）、ペプチド結合を形成するアミノ基の窒素原子上にメチル基などのアルキル基をもつN-アルキルアミノ酸（N-メチルアミノ酸等）など、天然アミノ酸の一部が置換、挿入等されたアミノ酸も含まれる。
　本明細書においては、アミノ酸の表記として、表１に示される三文字表記又は一文字表記を用いる場合がある。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000040
　そのほか、非天然アミノ酸として、本明細書中に記載するものを下記表２に例示する。
表２
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000041
 Dpは、D-Proを意味し、dpともいう。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000042
　本明細書、特に下記の代表的な実施例に使用した略語は、当業者には周知である。使用された幾つかの略語は次のとおりである。
Boc:　tert-ブチルオキシカルボニル
ClAc:　クロロアセチル
ClAcOSu:　N-(クロロアセトキシ)スクシンイミド (CAS番号 27243-15-8)
DBU:　1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-７-ウンデセン (CAS番号 6674-22-2)
DIPCI:　N,N’-ジイソプロピルカルボジイミド
DIPEA:　N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMA:　N,N-ジメチルアセトアミド
Dmb:　2,4-ジメトキシベンジル
DMF:　N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO:　ジメチルスルフォキシド
DODT:　3,6-ジオキサ-1,8-オクタン-ジチオール (CAS番号 14970-87-7)
Fmoc:　9-フルオレニルメチルオキシカルボニル
HATU:　O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩
HCTU： O-(1H-6-クロロベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩
HOAt:　 1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール
HOSu:　N-ヒドロキシスクシンイミド
Da:　ダルトン (統一原子質量単位)
M:　モーラー (単位) 
mL:　ミリリットル (単位) 
min:　分 (単位) 
Me:　メチル 
Mmt:　モノメトキシトリチル
Mpe:　3-メチルペント-3-イル
Mtt:　モノメチルトリチル
NHS:　N-ヒドロキシスクシニミド
Pbf:　2,2,4,6,7-ペンタメチル-ジヒドロベンゾフラン-5-スルホニル
PEG:　ポリエチレングリコール
Pmc:　2,2,5,7,8-ペンタメチルクロマン-6-スルホニル
tBu, tert-Bu:　ターシャリーブチル
TFA:　トリフルオロ酢酸
TIS:　トリイソプロピルシラン
Tr（tr）:　保持時間
Trt:　トリチル
　なお、本明細書に記載のペプチド構造を有する化合物において、アミノ酸とは、アミノ酸残基を意味する。
　本明細書において、置換基の定義における炭素の数を、例えば、「C1－C4」等と表記する場合もある。具体的には、「C1－C4アルキル」なる表記は、炭素数１～４のアルキル基と同義である。
　本明細書において、「ハロゲン原子」及び「ハロ」の具体例としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子が挙げられる。
　本明細書において、「アルキル基」とは直鎖状もしくは分枝状の飽和炭化水素基を意味し、例えば、「C1－C4アルキル基」は、炭素原子を１～４個有する直鎖状もしくは分枝状の飽和炭化水素基を意味する。「C1－C4アルキル基」の具体例としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル等が挙げられる。
　本明細書において、「アミノで置換されているアルキル基」とは、アルキル基のいずれかの水素原子が、アミノ基（NH2-）で置換されているアルキル基を意味し、「アミドで置換されているアルキル基」は、アルキル基のいずれかの水素原子が、アミド基（H2NC(=O)-）で置換されているアルキル基を意味する。「グアニジノで置換されているアルキル基」は、アルキル基のいずれかの水素原子が、グアニジノ基（H2N-C(＝NH)-NH-）で置換されているアルキル基を意味する。
　本明細書において、「ヒドロキシフェニル」とは、ｐ－、о－、ｍ－のいずれかの位置にヒドロキシ基が結合しているフェニル基を意味し、「ヒドロキシフェニルで置換されているアルキル基」とは、アルキル基のいずれかの水素原子が、ヒドロキシフェニルで置換されているアルキル基を意味する。
　本明細書において、「アルケニレン」とは、炭素数2以上のアルキレン鎖において、1又は2以上の二重結合を有する２価の炭化水素基を意味する。
　本明細書において、「アルキニレン」とは、炭素数2以上のアルキレン鎖において、1又は2以上の三重結合を有する２価の炭化水素基を意味する。
　本発明の化合物は、下記式（I）で表される化合物、又はその医薬的に許容される塩である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
 　式（I）中、Peptide Aは、式(A)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
 で表され、式(A)中の各基は以下のとおりである。
　R1、R2、R3、R21、R22、R23、R31、R32及びR33は、同一又は相異なっていてもよく、水素原子又はハロゲン原子である。例えば、R1、R2、R21、R22、R31、R32及びR33が水素原子であり、R3及びR23が、水素原子又はハロゲン原子である。好ましくは、R1、R2、R21、R22、R23、R31、R32及びR33が水素原子であり、R3が、水素原子又はハロゲン原子であり、より好ましくは、R1、R2、R3、R21、R22、R23、R31、R32及びR33が水素原子である。
　R4は、アミドで置換されていてもよいC1－C4アルキル基であり、例えば、アミドで置換されていてもよいC2－C4アルキル基、好ましくは、R4は、アミドで置換されていてもよいC2－C3アルキル基であり、より好ましくは、C2－C3アルキル基であり、例えば、イソプロピル基等のC3アルキル基である。
　R5は、アミノ、グアニジノ若しくはアミドで置換されているC1－C4アルキル基であり、好ましくは、R5は、グアニジノ若しくはアミドで置換されているC2－C4アルキル基、より好ましくはグアニジノ若しくはアミドで置換されているC2－C3アルキル基であり、さらに好ましくは、グアニジノで置換されているC3アルキル基である。
　R6は、ヒドロキシフェニルで置換されていてもよいメチル基であり、R7は、水素原子又はメチル基である。好ましくは、R6はヒドロキシフェニルで置換されているメチル基であり、かつR7はメチル基であるか、又はR6はメチル基であり、かつR7は水素原子であり、より好ましくは、R6はヒドロキシフェニルで置換されているメチル基であり、かつR7はメチル基である。
　R8は、水素原子又はC1－C4アルキル基であり、好ましくはC3－C4アルキル基であり、より好ましくは、イソプロピル基等のC3アルキル基である。
　R9は、置換基を有していてもよいC1－C4アルキル基であり、前記置換基は、アミノ、アミド、グアニジノ、及び、アミノ又はグアニジノで置換されていてもよいフェニルからなる群から選択される。R9は、好ましくは、アミノ、アミド、グアニジノ、及びグアニジノで置換されているフェニルからなる群から選択される置換基を有していてもよいC1－C4アルキル基、例えば、C2－C4アルキル基、又はアミノ、アミド及びグアニジノからなる群から選択される置換基を有しているC2－C4アルキル基、又はグアニジノで置換されているフェニルを置換基として有するC1－C2アルキル基であり、より好ましくは、C3－C4アルキル基であり、例えば、イソブチル基等のC4アルキル基である。
　R10は、アミノ、アミド、ヒドロキシフェニル若しくはグアニジノで置換されているC1－C4アルキル基であり、好ましくは、アミノ、アミド、ヒドロキシフェニル若しくはグアニジノで置換されているC1－C3アルキル基であり、より好ましくはアミド、ヒドロキシフェニル若しくはグアニジノで置換されているC1－C3アルキル基であり、さらに好ましくは、アミドで置換されているC1－C2アルキル基、例えば、アミドで置換されているメチル基である。
　R11は、イミダゾリルで置換されていてもよいC1－C3アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル又はイミダゾリルプロピル）であり、かつR12は水素原子であるか、或いはR11とR12は、それらが結合している窒素原子及び炭素原子と一緒になって５員環を形成している。好ましくは、R11は、C1－C3アルキル基（より好ましくはメチル）であり、かつR12は水素原子であるか、或いはR11とR12は、それらが結合している窒素原子及び炭素原子と一緒になって５員環を形成している。より好ましくは、R11とR12は、それらが結合している窒素原子及び炭素原子と一緒になって５員環を形成している。ここで、５員環は、好ましくは飽和５員環であり、より好ましくはピロリジン環である。また、当該５員環を構成する、R11及びR12を有するアミノ酸残基はD体のアミノ酸に由来するものが好ましい。また、置換基であるイミダゾリルは、１－イミダゾリル、２－イミダゾリル又は４－イミダゾリルであり得、好ましくは４－イミダゾリルである。
　R14及びR15は、同一又は相異なっていてもよく、水素原子又はC1－C4アルキル基であり、好ましくは、ともに水素原子である。
　R16は、カルボキシルで置換されているC1－C4アルキル基であり、好ましくは、カルボキシルで置換されているC1－C2アルキル基である。
　Zは単結合であるか、又は1～9個のアミノ酸からなるアミノ酸配列を示し、アミノ酸の数は１～５個程度が好ましく、より好ましくは、１～３個程度である。Zとしては、特に制限はないが、例えば、単結合、GlyやGly－（AAX）ｍ－（AAXは同一又は相異なったｍ個のアミノ酸である（ｍは１～８（好ましくは１～４、より好ましくは1～２）の整数を示す））が挙げられる。
　AA’は、任意の一つのアミノ酸からカルボキシ基を除いたアミノ酸残基を示す。AA’は、反応基を有していてもよいアミノ酸からカルボキシ基を除いたアミノ酸残基であり、反応基を有するアミノ酸は、天然のアミノ酸であればLysが好ましく、反応基を有しないアミノ酸は、天然のアミノ酸であればGlyが好ましい。Xが置換されていてもよい２価の炭化水素基を表す場合には、AA’は反応基を有するアミノ酸が好ましい。反応基を有するアミノ酸とは、例えば、２以上のアミノ基が存在するアミノ酸、２以上のカルボキシ基が存在するアミノ酸、または反応性官能基が存在するアミノ酸等が例示できる。
　RxとRyのいずれか一方がXと結合する結合子であり、結合子である場合、単結合を意味する。
　Ryが結合子である場合、Rxは、OH、NH2又はORaであり、ここでRaはカルボキシ基の保護基を表す。
　Rxが結合子である場合、Ryは、AA’で示されるアミノ酸残基における水素原子又はAA’で示されるアミノ酸残基の側鎖における保護基を示す。
　カルボキシ基の保護基としては、例えば、メチル基、エチル基、イソプロピル基、n―ブチル基、tert-ブチル基等のアルキル基、フェニル基、ベンジル基、（3-メチルペント-3-イル基（Mpe）、アリル（Allyl）、ジ-tert-ブチルイソブチルシリル基（ＢＩＢＳ）、4-｛N-[1-(4,4-ジメチル-2,6-ジオキソシクロヘキシリデン）-3-メチルブチル］-アミノ｝ベンジル（Dmab）等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。カルボキシ基の保護基は、明細書中記載の特定の態様においても同様である。
　AA’で示されるアミノ酸残基の側鎖における保護基としては、例えば、上記カルボキシ基の保護基に加え、tert-ブチルオキシカルボニル基（Boc）、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル（Fmoc）、2,2,4,6,7-ペンタメチル-ジヒドロベンゾフラン-5-スルホニル基（Pbf）、2,2,5,7,8-ペンタメチルクロマン-6-スルホニル基（Pmc）、トリチル基（Trt）、ベンジルオキシカルボニル基、3-メチルペント-3-イル（Mpe）、アリルオキシカルボニル基（Alloc）、4-メトキシトリチル基 (Mmt）、4,4-ジメチル-2,6-ジオキソシクロヘキシ-1-イリデン）-3-メチルブチル(ivDde) 等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。AA’で示されるアミノ酸残基の側鎖における保護基は、明細書中記載の特定の態様においても同様である。
　式（I）中の各基は以下のとおりである。
　Xは、単結合であって、かつYはOH、NH2又はORaであり、ここでRaはカルボキシ基の保護基を表すか、又は
　Xは、置換されていてもよい２価の炭化水素基であって、かつYは、水素原子、ヒドロキシ基、C1－C4アルキル基、C1－C4アルコキシ基又は式(A)で表されるPeptide Aである。YがPeptide Aである場合、YとしてのPeptide Aは、式（I）中に存在するものと同一であっても異なっていてもよい。
　置換されていてもよい２価の炭化水素基は、飽和であっても不飽和であってもよく、直鎖状であっても分枝していてもよい。また、置換されていてもよい２価の炭化水素基は、酸素原子、窒素原子、硫黄原子及びリン原子から選択されるヘテロ原子を炭化水素主鎖中に含んでもよく、脂肪族環式構造及び／又は芳香族環式構造を主鎖中に含んでもよい。このような脂肪族環式構造及び／又は芳香族環式構造中に、酸素原子、窒素原子、硫黄原子及びリン原子から選択されるヘテロ原子を含んでもよい。
　置換されていてもよい２価の炭化水素基は、エーテル結合、エステル結合、チオエーテル結合、アルキルアミノ結合、リン酸エステル結合、アミド結合、カルボニル基、スルホニル基、及び／又はスルフィニル基を含んでもよく、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロアルキル基、ハロアルケニル基、ハロアルキニル基、アミノ基、グアニジノ基、アミド基、カルボキシ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、スルファニル基、ニトロ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていてもよい。
　例えば、置換されていてもよい２価の炭化水素基は、
（i）置換または非置換のC1－C12炭化水素鎖（例えば、アルキレン、アルケニレン又はアルキニレンを含む）、
（ii）ポリエーテル鎖（例えば、50～90000程度の平均分子量のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）鎖）（好ましくは、平均分子量が5000～80000程度のポリエチレングリコール鎖、より好ましくは平均分子量が10000～40000 程度のポリエチレングリコール鎖である。）、
（iii）ポリオール鎖（例えば、グルコース、マンノース、マルトース、グルクロン酸、ガラクツロン酸、ジグルクロン酸およびマルツロン酸等の糖類から構成されるもの）、
（iv）ポリアリール又はポリヘテロアリール鎖（例えば、同一又は相異なった2以上の任意の芳香族炭化水素化合物又は芳香族複素環化合物から構成されるものであって、当該芳香族炭化水素化合物又は芳香族複素環化合物としては以下のものが例示できる）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
 （式中、X1は、それぞれ独立に、酸素原子、硫黄原子（当該硫黄原子は酸化されていてもよい）及びNHからなる群から選択され、
　nは、1～2000の整数であり、
　芳香族複素環化合物においてその種類やヘテロ原子置換位置は任意である。）
（v）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
 （式中の-OHは、ナトリウム等のアルカリ金属との塩の形態であってもよく、nは、1～2000の整数である。）などのポリリン酸エステル鎖、
（vi）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
 （式中、nは、1～2000の整数である。）などのポリチオエーテル鎖、
（vii）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
 などの繰り返し構造を有するポリスルフィニル又はポリスルホニル鎖、
（viii）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
 （式中、nは、1～2000の整数である。）などのアミノエーテル鎖、
（ix）カルボニルアルキレン鎖又はカルボニルアルケニレン鎖（例えば、カルボニルC1－C20アルキレン鎖（アルキレン部分の炭素数が１～２０）、又はカルボニルC2－C20アルケニレン鎖（アルケニレン部分の炭素数が２～２０）であり得、カルボニル部分が、Rx又はRyと結合することが好ましい。）、
（x）カルボニルフェニレン鎖（カルボニル部分が、Rx又はRyと結合することが好ましい。）又はカルボニルアルキレンフェニレン鎖（例えば、当該アルキレン部分は、C1－C10アルキレンであり得、カルボニル部分が、Rx又はRyと結合することが好ましい。）、又は
それらの組合せであり得る。
　なお、本明細書において、平均分子量は、特段断らない限り、数平均分子量を意味する。
　好ましくは、置換されていてもよい２価の炭化水素基は、ポリエーテル鎖（より好ましくはポリエチレングリコール鎖）、置換または非置換のC1－C12炭化水素鎖、ポリオール鎖又はそれらの組合せであり、より好ましくは、ポリエチレングリコール鎖を含む。例えば、置換されていてもよい２価の炭化水素基は、以下の構造（グループ（a）～（e））から選択され得る。なお構造式中の各基で表される硫黄原子は酸化されていてもされていなくても良い。
グループ（a）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
 グループ（b）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
 グループ（c）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
 グループ（d）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
 グループ（e）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
 （グループ（a）～（e）の各式中、
　RL1及びRL2は、それぞれ独立に、単結合であるか、又はアルキレン基中の-CH2-が-O-、-NH-、エステル結合及び／又はアミド結合となるよう置換されていてもよいC1－C11アルキレン基であり、
　X1は、それぞれ独立に、酸素原子、硫黄原子及びNHからなる群から選択され、
　X2は、それぞれ独立に、CH又は窒素原子であり、
　X3は、それぞれ独立に、CH2、酸素原子、硫黄原子及びNHからなる群から選択され
　nは、1～2000の整数であり、
　pは、0又は1である。）
　グループ（a）としては、好ましくは以下のグループ（ａ’）から選択される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
 （各式中、RL1、RL2、n及びpは、上述のとおりである。）
　本発明の化合物の一態様としては、PeptideAが下記式（A’）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
 （各置換基は、上記定義と同じ。）
で表される化合物又はその医薬的に許容される塩である。
　本発明の一態様として、化合物（I）において、式（A）で表される（又は式（A’）で表される）Peptide Aの式中、
　R1、R2、R21、R22、R31、R32及びR33が水素原子であり、R3及びR23が、水素原子又はハロゲン原子であり、好ましくはR1、R2、R21、R22、R23、R31、R32及びR33が水素原子であり、R3が、水素原子又はハロゲン原子であり（より好ましくは、R1、R2、R3、R21、R22、R23、R31、R32及びR33が水素原子であり）、
　R4は、アミドで置換されていてもよいC2－C4アルキル基であり、好ましくは、アミドで置換されていてもよいC2－C3アルキル基であり（より好ましくは、イソプロピル基等のC3アルキル基であり）、
　R5は、グアニジノ若しくはアミドで置換されているC2－C4アルキル基、好ましくはグアニジノ若しくはアミドで置換されているC2－C3アルキル基であり（より好ましくは、グアニジノで置換されているC3アルキル基であり）、
　R6は、ヒドロキシフェニルで置換されていてもよいメチル基であり（より好ましくは、ヒドロキシフェニルで置換されているメチル基であり）、
　R7は、水素原子又はメチル基であり（より好ましくは、メチル基であり）、
　R8は、C3－C4アルキル基であり（より好ましくは、イソプロピル基等のC3アルキル基であり）、
　R9は、アミノ、アミド、グアニジノ、及びグアニジノで置換されているフェニルからなる群から選択される置換基を有していてもよいC1－C4アルキル基、好ましくはアミド、グアニジノ、及びグアニジノで置換されているフェニルからなる群から選択される置換基を有していてもよいC1－C4アルキル基であり（より好ましくは、イソブチル基等のC4アルキル基であり）、
　R10は、アミノ、アミド、ヒドロキシフェニル若しくはグアニジノで置換されているC1－C3アルキル基、好ましくは、アミド、ヒドロキシフェニル若しくはグアニジノで置換されているC1－C3アルキル基であり（より好ましくは、アミドで置換されているメチル基等のアミドで置換されているC1－C2アルキル基であり）、
　R11は、イミダゾリルで置換されていてもよいC1－C3アルキル基、好ましくはC1－C3アルキル基（より好ましくはメチル）であり、かつR12は水素原子であるか、或いは
　R11とR12は、それらが結合している窒素原子及び炭素原子と一緒になって５員環を形成してもよく、ここで、当該５員環は飽和５員環（より好ましくはピロリジン環）であって、当該５員環を構成する、R11及びR12を有するアミノ酸残基はD体のアミノ酸に由来し、
　R14及びR15は、ともに水素原子であり、
　R16は、カルボキシルで置換されているC1－C4アルキル基であり、
　Zは単結合であるか、又は1～５個（好ましくは1～3個）のアミノ酸からなるアミノ酸配列（好ましくは、Zは、単結合、Gly又はGly－（AAX）ｍ－（AAXは同一又は相異なったｍ個のアミノ酸である（ｍは１～４（好ましくは１～２）の整数を示す）））を示し、
　AA’は、反応基を有していてもよいアミノ酸（好ましくは、反応基を有する場合はLys、又は反応基を有しない場合はGly）からカルボキシ基を除いたアミノ酸残基を示し、
　RxとRyのいずれか一方がXと結合する結合子であり、結合子である場合、単結合を意味し、
　Rxが結合子である場合には、Ryは、AA’で示されるアミノ酸残基における水素原子又はAA’で示されるアミノ酸残基の側鎖における保護基を示し、Xは、単結合であって、かつYはOH、NH2又はORaであり、ここでRaはカルボキシ基の保護基を表すか、
　Ryが結合子である場合には、Rxは、OH、NH2又はORaであり、ここでRaはカルボキシ基の保護基を表し、Xは、上記グループ（a）～（e）で示される２価の炭化水素基（より好ましくは、上記グループ（ａ’））から選択され、かつYは、水素原子、ヒドロキシ基、C1－C4アルキル基、C1－C4アルコキシ基又は式(A)で表されるPeptide Aである。YがPeptide Aである場合、YとしてのPeptide Aは、式（I）中に存在するものと同一であっても異なっていてもよい。
　また、一態様として、本発明の化合物は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
 （各置換基は、上記定義と同じ。なお、これは、式（A）中のRxが結合子であり、RyがAA’で示されるアミノ酸残基における水素原子又はAA’で示されるアミノ酸残基の側鎖における保護基であり、かつ式（I）中のXが単結合であり、YがOH、NH2又はORaである態様である。）
で表される化合物又はその医薬的に許容される塩であってもよい。より具体的には、
下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
 （各置換基は、上記定義と同じ。）
で表される化合物又はその医薬的に許容される塩であってもよいし、下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
 （各置換基は、上記定義と同じ。）
で表される化合物又はその医薬的に許容される塩であってもよい。
　また、下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
 （各置換基は、上記定義と同じ。）
で表される化合物又はその医薬的に許容される塩であってもよいし、下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
 （各置換基は、上記定義と同じ。）
で表される化合物又はその医薬的に許容される塩であってもよい。
　また、一態様として、本発明の化合物は、下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
 （R1～R12、R14、R15、R16、R21、R22、R23、R31、R32、R33、Z、AA’及びRxは、上記定義と同じであり、
　RLは、単結合であるか、又はアルキレン基中の-CH2-が-O-、-NH-、エステル結合及び／又はアミド結合となるよう置換されていてもよいC1－C8アルキレン基であり、
　R13は、C1－C4アルキル基であり、
　nは、1～2000の整数である。
　なお、これは、式（A）中のRyが結合子であり、RxがOH、NH2又はORaであり、かつ式（I）中のXが置換されていてもよい２価の炭化水素基であり、YがC1－C4アルキル基である態様である。）
で表される化合物又はその医薬的に許容される塩であってもよい。なお、この場合、AA’は反応基を有するアミノ酸からカルボキシ基を除いたアミノ酸残基が好ましい。より具体的には、下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
 （各置換基は、上記定義と同じ。）
で表される化合物又はその医薬的に許容される塩であってもよいし、下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
 （各置換基は、上記定義と同じ。）
で表される化合物又はその医薬的に許容される塩であってもよい。
　また、一態様として、本発明の化合物は、下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
 （各置換基は、上記定義と同じ。なお、ｎは20～2000の整数を示す。）
で表される化合物又はその医薬的に許容される塩であってもよいし、下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
 （各置換基は、上記定義と同じ。なお、ｎは20～2000の整数を示す。）
で表される化合物又はその医薬的に許容される塩であってもよい。
　また、上記一般式中のポリエーテル鎖は、上記グループ(a)で示される炭化水素基のいずれかに置換されていてもよい。
　また、一態様として、本発明の化合物は、下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
 （R1～R12、R14、R15、R16、R21、R22、R23、R31、R32、R33、Z、AA’及びRxは、上記定義と同じであり、RMは、C1－C20アルキレン鎖、C2－C20アルケニレン鎖、フェニレン鎖又はC1－C10アルキレンフェニレン鎖を示す。
　なお、これは、式（A）中のRyが結合子であり、RxがOH、NH2又はORaであり、かつ式（I）中のXが置換されていてもよい２価の炭化水素基であり、Yが水素原子又はC1－C4アルキル基である態様である。）
で表される化合物又はその医薬的に許容される塩であってもよい。
　また、一態様として、本発明の化合物は、下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
 （各置換基は、上記定義と同じ選択肢から選択されるが、式中において同一の記号で表される各置換基はそれぞれ独立に選択される。なお、これは、式（A）中のRyが結合子であり、RxがOH、NH2又はORaであり、かつ式（I）中のXが置換されていてもよい２価の炭化水素基であり、Yが式(A)で表されるPeptide Aである態様である。）
で表される化合物又はその医薬的に許容される塩であってもよい。なお、この場合、AA’は反応基を有するアミノ酸からカルボキシ基を除いたアミノ酸残基が好ましい。また、上記一般式中のポリエーテル鎖は、上記グループ(a)で示される炭化水素基のいずれかに置換されていてもよい。
　上記において、式（I）で表される化合物や式(A)で表されるPeptide A等、種々の化合物又は化学構造を記載しているが、これらの式中の各置換基の組み合わせは、本発明の化合物において特に限定されるものではない。即ち、各置換基において、「さらに好ましくは」との語に続いて記載されている基（「例えば」等の語に続いて例示される基も含む。）、「より好ましくは」との語に続いて記載されている基（「例えば」等の語に続いて例示される基も含む。）、「好ましくは」との語に続いて記載されている基（「例えば」等の語に続いて例示される基も含む。）、「さらに好ましくは」、「より好ましくは」或いは「好ましくは」との語なしに記載されている基（「例えば」等の語に続いて例示される基も含む。）は、本発明の化合物においていずれも組み合わせ可能であり、各置換基の組み合わせは、「さらに好ましくは」との語に続いて記載されている基（「例えば」等の語に続いて例示される基も含む。）同士の組み合わせや、「より好ましくは」との語に続いて記載されている基（「例えば」等の語に続いて例示される基も含む。）同士の組み合わせや、「好ましくは」との語に続いて記載されている基（「例えば」等の語に続いて例示される基も含む。）同士の組み合わせや、「さらに好ましくは」、「より好ましくは」或いは「好ましくは」との語なしに記載されている基（「例えば」等の語に続いて例示される基も含む。）同士の組み合わせのみに限定されるとは理解されない。
　ある態様においては、本発明の化合物において、各置換基は、「より好ましくは」との語に続いて記載されている基（「例えば」等の語に続いて例示される基も含む。）と、「好ましくは」との語に続いて記載されている基（「例えば」等の語に続いて例示される基も含む。）との組み合わせであり得る。
　ある態様においては、本発明の化合物において、各置換基は、「より好ましくは」との語に続いて記載されている基（「例えば」等の語に続いて例示される基も含む。）と、「さらに好ましくは」、「より好ましくは」或いは「好ましくは」との語なしに記載されている基（「例えば」等の語に続いて例示される基も含む。）との組み合わせであり得る。
　ある態様においては、本発明の化合物において、各置換基は、「好ましくは」との語に続いて記載されている基（「例えば」等の語に続いて例示される基も含む。）と、「さらに好ましくは」、「より好ましくは」或いは「好ましくは」との語なしに記載されている基（「例えば」等の語に続いて例示される基も含む。）との組み合わせであり得る。
　ある態様においては、本発明の化合物において、各置換基は、「より好ましくは」との語に続いて記載されている基（「例えば」等の語に続いて例示される基も含む。）と、「好ましくは」との語に続いて記載されている基（「例えば」等の語に続いて例示される基も含む。）と、「さらに好ましくは」、「より好ましくは」或いは「好ましくは」との語なしに記載されている基（「例えば」等の語に続いて例示される基も含む。）との組み合わせであり得る。
　ある態様においては、本発明の化合物において、各置換基は、「さらに好ましくは」との語に続いて記載されている基（「例えば」等の語に続いて例示される基も含む。）と、「より好ましくは」との語に続いて記載されている基（「例えば」等の語に続いて例示される基も含む。）との組み合わせであり得る。
　ある態様においては、本発明の化合物において、各置換基は、「さらに好ましくは」との語に続いて記載されている基（「例えば」等の語に続いて例示される基も含む。）と、「好ましくは」との語に続いて記載されている基（「例えば」等の語に続いて例示される基も含む。）との組み合わせであり得る。
　ある態様においては、本発明の化合物において、各置換基は、「さらに好ましくは」との語に続いて記載されている基（「例えば」等の語に続いて例示される基も含む。）と、「さらに好ましくは」、「より好ましくは」或いは「好ましくは」との語なしに記載されている基（「例えば」等の語に続いて例示される基も含む。）との組み合わせであり得る。
　ある態様においては、本発明の化合物において、各置換基は、「さらに好ましくは」との語に続いて記載されている基（「例えば」等の語に続いて例示される基も含む。）と、「より好ましくは」との語に続いて記載されている基（「例えば」等の語に続いて例示される基も含む。）と、「好ましくは」との語に続いて記載されている基（「例えば」等の語に続いて例示される基も含む。）との組み合わせであり得る。
　ある態様においては、本発明の化合物において、各置換基は、「さらに好ましくは」との語に続いて記載されている基（「例えば」等の語に続いて例示される基も含む。）と、「より好ましくは」との語に続いて記載されている基（「例えば」等の語に続いて例示される基も含む。）と、「さらに好ましくは」、「より好ましくは」或いは「好ましくは」との語なしに記載されている基（「例えば」等の語に続いて例示される基も含む。）との組み合わせであり得る。
　ある態様においては、本発明の化合物において、各置換基は、「さらに好ましくは」との語に続いて記載されている基（「例えば」等の語に続いて例示される基も含む。）と、「好ましくは」との語に続いて記載されている基（「例えば」等の語に続いて例示される基も含む。）と、「さらに好ましくは」、「より好ましくは」或いは「好ましくは」との語なしに記載されている基（「例えば」等の語に続いて例示される基も含む。）との組み合わせであり得る。
　ある態様においては、本発明の化合物において、各置換基は、「さらに好ましくは」との語に続いて記載されている基（「例えば」等の語に続いて例示される基も含む。）と、「より好ましくは」との語に続いて記載されている基（「例えば」等の語に続いて例示される基も含む。）と、「好ましくは」との語に続いて記載されている基（「例えば」等の語に続いて例示される基も含む。）と、「さらに好ましくは」、「より好ましくは」或いは「好ましくは」との語なしに記載されている基（「例えば」等の語に続いて例示される基も含む。）との組み合わせであり得る。
　本発明の化合物は、式（II）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
 で表されるアミノ酸配列からなるペプチドのAA20のカルボキシ基と、アミノ基を含む化合物の前記アミノ基とがアミド結合した構造を有する化合物又はその医薬的に許容される塩として表すこともできる。
　式（II）中の各基は以下のとおりである。
　AA1は、ベンゼン環の水素原子が同一又は相異なった1～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい、Pheであり、好ましくは、Phe（非置換）又はベンゼン環の水素原子が１個のハロゲン原子で置換されているPhe（より好ましくはPhe（非置換））である。
　AA2は、Ala、Val、Leu、Ile、Asn又はGlnであり、例えば、Val、Gln又はAsn、好ましくは、Val又はGln（より好ましくはVal）である。
　AA3は、ベンゼン環の水素原子が同一又は相異なった1～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい、Trpであり、好ましくは、Trp又はベンゼン環の水素原子が1個のハロゲン原子で置換されているTrpであり、より好ましくはTrp（非置換）である。
　AA4は、Lys、Arg、Asn又はGlnであり、好ましくは、Arg又はGln（より好ましくはArg）である。なお、AA4は、上記以外にも、ホモアルギニン（Har）又はノルアルギニン（Nar）であってもよい。
　AA5は、Ala又はアミノ基の水素原子がメチルで置換されているTyrであり、好ましくは、アミノ基の水素原子がメチルで置換されているTyrである。
　AA6は、Glyである。
　AA7は、アミノ基の水素原子がメチルで置換されているTyrである。
　AA8は、Argである。
　AA9は、ベンゼン環に結合した水酸基の水素原子がC1－C4アルキル基で置換されていてもよい、アミノ基の水素原子がメチルで置換されているTyrであり、好ましくは、アミノ基の水素原子がメチルで置換されているTyrである。
　AA10は、Glyである。
　AA11は、Gly、Ala、Val、Leu又はIleであり、好ましくは、Val又はIle（より好ましくはVal）である。なお、AA11は、上記以外にも、ノルロイシン（Nle）であってもよい。
　AA12は、Ala、Val、Leu、Ile、Asn、Gln、Arg、Lys又はベンゼン環の水素原子がグアニジノで置換されていてもよいPheであり、例えば、Val、Leu、Ile、Asn、Gln、Arg、Lys又はベンゼン環の水素原子がグアニジノで置換されていてもよいPhe、好ましくは、Val、Leu、Ile、Asn、Gln、Arg又はベンゼン環の水素原子がグアニジノで置換されていてもよいPheやLeu、Gln、Arg、Lys又はベンゼン環の水素原子がグアニジノで置換されているPhe、より好ましくは、Leu、Gln、Arg又はベンゼン環の水素原子がグアニジノで置換されているPhe、例えばLeu）である。なお、AA12は、上記以外にも、ホモアルギニン（Har）であってもよい。
　AA13は、Glyである。
　AA14は、Asn、Gln、Tyr、Arg又はLysであり、好ましくは、Asn、Tyr又はArg（より好ましくはAsn）である。
　AA15は、ベンゼン環の水素原子が同一又は相異なった1～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいTrpであり、好ましくは、Trp（非置換）である。
　AA16は、ベンゼン環に結合した水酸基の水素原子がC1－C4アルキル基で置換されていてもよい、アミノ基の水素原子がメチルで置換されているTyrであり、好ましくは、アミノ基の水素原子がメチルで置換されているTyrである。
　AA17は、Asp又はGluであり、好ましくは、Aspである。
　AA18は、Glyである。
　AA19は、Pro又はアミノ基の水素原子がメチル若しくはイミダゾリルエチルで置換されているGlyであり、好ましくは、Pro又はアミノ基の水素原子がメチルで置換されているGlyである。より好ましくは、D-Pro又はアミノ基の水素原子がメチルで置換されているGly、例えばD-Proである。
　AA20は、Cysである。
　-C(O)CH2S-は、AA1のN末端が、-C(O)CH2-を介してAA20の側鎖におけるスルファニル基に由来する硫黄原子と結合していることを表す。
　本発明の一態様としては、式（II）（式（II）において、
　AA1は、Phe又はベンゼン環の水素原子が１個のハロゲン原子で置換されているPheであり（より好ましくはPhe）であり、
　AA2は、Val、Gln又はAsn、好ましくはVal又はGln（より好ましくはVal）であり、
　AA3は、Trp又はベンゼン環の水素原子が1個のハロゲン原子で置換されているTrp （好ましくはTrp）であり、
　AA4は、Arg又はGln（より好ましくはArg）であり、
　AA5は、Ala又はアミノ基の水素原子がメチルで置換されているTyr（より好ましくはアミノ基の水素原子がメチルで置換されているTyr）であり、
　AA6は、Glyであり、
　AA7は、アミノ基の水素原子がメチルで置換されているTyrであり、
　AA8は、Argであり、
　AA9は、アミノ基の水素原子がメチルで置換されているTyrであり、
　AA10は、Glyであり、
　AA11は、Val又はIle（より好ましくはVal）であり、
　AA12は、Leu、Gln、Arg、Lys又はベンゼン環の水素原子がグアニジノで置換されているPheであり、好ましくはLeu、Gln、Arg又はベンゼン環の水素原子がグアニジノで置換されているPhe（より好ましくはLeu）であり、
　AA13は、Glyであり、
　AA14は、Asn、Tyr又はArg（より好ましくはAsn）であり、
　AA15は、Trpであり、
　AA16は、アミノ基の水素原子がメチルで置換されているTyrであり、
　AA17は、Aspであり、
　AA18は、Glyであり、
　AA19は、Pro又はアミノ基の水素原子がメチルで置換されているGly（好ましくは、D-Pro又はアミノ基の水素原子がメチルで置換されているGly、より好ましくはD-Pro）であり、
　AA20は、Cysであり、
　-C(O)CH2S-は、AA1のN末端が、-C(O)CH2-を介してAA20の側鎖におけるスルファニル基に由来する硫黄原子と結合していることを表す）で表されるアミノ酸配列からなるペプチドのAA20のカルボキシ基と、アミノ基を含む化合物の前記アミノ基とがアミド結合した構造を有する化合物又はその医薬的に許容される塩である。
　また、上記の式（ＩＩ）にて表されるアミノ酸配列については、当該アミノ酸配列に含まれる１又は複数のアミノ酸が、欠失、置換、付加及び／又は挿入されたアミノ酸配列であってもよい。特には、上記の式（ＩＩ）にて表されるアミノ酸配列において、当該アミノ酸配列に含まれる１又は複数のアミノ酸が、欠失、置換、付加及び／又は挿入されたアミノ酸配列であって、後述のとおりVEGFとVEGF受容体との結合を阻害する活性を有するものであってもよい。
　より具体的には、式(II)の化合物は、下記式（IIa）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
 で表されてもよく、Peptide Bは、下記式（II’）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
 で表される。
　式（II’）中の各基は以下のとおりである。
　AA1～AA20は、上記定義と同じである。
　Zは単結合であるか、又は1～9個のアミノ酸からなるアミノ酸配列を示し、アミノ酸の数は１～５個程度が好ましく、より好ましくは、１～３個程度である。Zとしては、特に制限はないが、例えば、単結合、GlyやGly－（AAX）ｍ－（AAXは同一又は相異なったｍ個のアミノ酸である（ｍは１～８（好ましくは１～４、より好ましくは1～２）の整数を示す））が挙げられる。
　AA’は、任意の一つのアミノ酸からカルボキシ基を除いたアミノ酸残基を示す。AA’は、反応基を有していてもよいアミノ酸からカルボキシ基を除いたアミノ酸残基であり、反応基を有するアミノ酸は、天然のアミノ酸であればLysが好ましく、反応基を有しないアミノ酸は、天然のアミノ酸であればGlyが好ましい。Xが置換されていてもよい２価の炭化水素基を表す場合には、AA’は反応基を有するアミノ酸が好ましい。
　RxとRyのいずれか一方がXと結合する結合子であり、結合子である場合、単結合を意味する。
　Ryが結合子である場合、Rxは、OH、NH2又はORaであり、ここでRaはカルボキシ基の保護基を表す。
　Rxが結合子である場合、Ryは、AA’で示されるアミノ酸残基における水素原子又はAA’で示されるアミノ酸残基の側鎖における保護基を示す。
　なお、カルボキシ基の保護基や、AA’で示されるアミノ酸残基の側鎖における保護基は、上記記載のとおりである。
　式（IIa）中の各基は以下のとおりである。
　Xは、単結合であって、かつYはOH、NH2又はORaであり、ここでRaはカルボキシ基の保護基を表すか、又は
　Xは、置換されていてもよい２価の炭化水素基であって、かつYは、水素原子、ヒドロキシ基、C1－C4アルキル基、C1－C4アルコキシ基又は式(II’)で表されるPeptide Bである。YがPeptide Bである場合、YとしてのPeptide Bは、式（IIa）中に存在するものと同一であっても異なっていてもよい。
　なお、カルボキシ基の保護基、置換されていてもよい２価の炭化水素基は、上記記載のとおりである。
　本発明の一態様として、式(IIa)で表される化合物において、
　AA1は、Phe又はベンゼン環の水素原子が１個のハロゲン原子で置換されているPheであり（好ましくはPhe）であり、
　AA2は、Val、Gln又はAsn、好ましくはVal又はGln（より好ましくはVal）であり、
　AA3は、Trp又はベンゼン環の水素原子が1個のハロゲン原子で置換されているTrp（好ましくはTrp）であり、
　AA4は、Arg又はGln（好ましくはArg）であり、
　AA5は、Ala又はアミノ基の水素原子がメチルで置換されているTyr（好ましくはアミノ基の水素原子がメチルで置換されているTyr）であり、
　AA6は、Glyであり、
　AA7は、アミノ基の水素原子がメチルで置換されているTyrであり、
　AA8は、Argであり、
　AA9は、アミノ基の水素原子がメチルで置換されているTyrであり、
　AA10は、Glyであり、
　AA11は、Val又はIle（好ましくはVal）であり、
　AA12は、Leu、Gln、Arg、Lys又はベンゼン環の水素原子がグアニジノで置換されているPhe、好ましくは、Leu、Gln、Arg又はベンゼン環の水素原子がグアニジノで置換されているPhe（より好ましくはLeu）であり、
　AA13は、Glyであり、
　AA14は、Asn、Tyr、Arg又はLys、好ましくは、Asn、Tyr又はArg（より好ましくはAsn）であり、
　AA15は、Trpであり、
　AA16は、アミノ基の水素原子がメチルで置換されているTyrであり、
　AA17は、Aspであり、
　AA18は、Glyであり、
　AA19は、Pro又はアミノ基の水素原子がメチルで置換されているGly（好ましくは、D-Pro又はアミノ基の水素原子がメチルで置換されているGly、より好ましくはD-Pro）であり、
　AA20は、Cysであり、
　-C(O)CH2S-は、AA1のN末端が、-C(O)CH2-を介してAA20の側鎖におけるスルファニル基に由来する硫黄原子と結合していることを表し、
　Zは単結合であるか、又は1～５個（好ましくは1～3個）のアミノ酸からなるアミノ酸配列（好ましくは、Zは、単結合、Gly又はGly－（AAX）ｍ－（AAXは同一又は相異なったｍ個のアミノ酸である（ｍは１～４（好ましくは1～２）の整数を示す）））を示し、
　AA’は、反応基を有していてもよいアミノ酸（好ましくは、反応基を有する場合はLys、又は反応基を有しない場合はGly）からカルボキシ基を除いたアミノ酸残基を示し、
　RxとRyのいずれか一方がXと結合する結合子であり、結合子である場合、単結合を意味し、
　Rxが結合子である場合には、Ryは、AA’で示されるアミノ酸残基における水素原子又はAA’で示されるアミノ酸残基の側鎖における保護基を示し、Xは、単結合であって、かつYはOH、NH2又はORaであり、ここでRaはカルボキシ基の保護基を表すか、
　Ryが結合子である場合には、Rxは、OH、NH2又はORaであり、ここでRaはカルボキシ基の保護基を表し、Xは、上記グループ（a）～（e）で示される２価の炭化水素基（より好ましくは、上記グループ（ａ’））から選択され、かつYは、水素原子、ヒドロキシ基、C1－C4アルキル基、C1－C4アルコキシ基又は式(II’)で表されるPeptide Bである。YがPeptide Bである場合、YとしてのPeptide Bは、式（IIa）中に存在するものと同一であっても異なっていてもよい。
　また、上記の式（ＩＩ）にて表されるアミノ酸配列については、当該アミノ酸配列に含まれる１又は複数のアミノ酸が、欠失、置換、付加及び／又は挿入されたアミノ酸配列であってもよい。欠失、置換、付加及び／又は挿入されるアミノ酸の数は1個以上でありその数は特に限定されないが、例えば、好ましくは1～10個、より好ましくは6、5、4、3、2、1個である。
　上記の式（II）にて表されるアミノ酸配列において１個以上のアミノ酸残基が欠失、置換、付加及び／又は挿入されたとは、同一配列中の任意、かつ１もしくは複数のアミノ酸配列中において、１又は複数のアミノ酸残基の欠失、置換、付加及び／又は挿入があることを意味する。また、欠失、置換、付加及び／又は挿入がそれぞれ同時に生じる場合もあり、置換、挿入又は付加されるアミノ酸残基は天然型と非天然型いずれの場合もある。
　アミノ酸の置換は、公知のアミノ酸への置換を意味し、好ましくは保存的アミノ酸置換である。「保存的アミノ酸置換」は、類似した化学的性質（例えば、電荷または疎水性）を伴う側鎖Ｒ基を有する別のアミノ酸残基によって、アミノ酸残基が置換された置換である。類似した化学的性質を伴う側鎖を有するアミノ酸基の例には、１）脂肪族側鎖：グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、およびイソロイシン；２）脂肪族ヒドロキシル側鎖：セリンおよびスレオニン；３）アミド含有側鎖：アスパラギンおよびグルタミン；４）芳香族側鎖：フェニルアラニン、チロシン、およびトリプトファン；５）塩基性側鎖：リシン、アルギニン、およびヒスチジン；６）酸性側鎖：アスパラギン酸およびグルタミン酸；ならびに７）イオウ含有側鎖：システインおよびメチオニンが含まれる。保存的アミノ酸置換基は、例えば、バリン－ロイシン－イソロイシン、フェニルアラニン－チロシン－トリプトファン、リシン－アルギニン、アラニン－バリン、グルタミン酸－アスパラギン酸、およびアスパラギン－グルタミンである。また、前述のアミノ酸は、天然型アミノ酸であっても良く、非天然型アミノ酸であってもよい。
　また、本発明の化合物は、式（ＩＩ）で表されるアミノ酸配列において、１又は複数のアミノ酸が、欠失、置換、付加及び／又は挿入されたアミノ酸配列を含むペプチドであって、当該ペプチドが、環状構造を有し、かつVEGFに結合することができる、前記化合物であってよい。
　なお、本明細書において環状化（大環状化）とは、１つのペプチド内において、１アミノ酸以上離れた２つのアミノ酸が直接に、又はリンカー等を介して間接的に結合し、分子内に環状の構造を作ることを意味する。環状化は、公知の方法によって行うことができるが、例えば本明細書にて開示されている方法や、国際公開第２０１６／０６３９６９号に記載された方法に従って行うことができる。
　本明細書においてVEGF結合ペプチド、VEGFに結合することが出来るペプチドとは、VEGFと結合可能なペプチドを意味する。VEGFと結合可能であるか否かは、当業者が公知の方法に従って確認することができる。直接的な結合を確認する方法であっても、競合阻害等間接的な確認方法であっても良い。
　本発明の一態様としては、本発明の化合物は、下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
 （各置換基は、上記定義のとおりである。なお、これは、式（II’）中のRxが結合子であり、RyがAA’で示されるアミノ酸残基における水素原子又はAA’で示されるアミノ酸残基の側鎖における保護基であり、かつ式（IIa）中のXが単結合であり、YがOH、NH2又はORaである態様である。）で表される、化合物又はその医薬的に許容される塩であってもよい。また、Z-AA'(Ry)-CO-YがGly-Y又はGly-Lys-Yであってもよい。
　また、別の態様としては、
　下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
 （式中、AA1～AA20、Z、AA’及びRxは、上記定義のとおりであり、
　RLは、単結合であるか、又はアルキレン基中の-CH2-が-O-、-NH-、エステル結合及び／又はアミド結合となるよう置換されていてもよいC1－C8アルキレン基であり、
　R13は、C1－C4アルキル基であり、
　nは、1～2000の整数である。
　なお、これは、式（II’）中のRyが結合子であり、RxがOH、NH2又はORaであり、かつ式（IIa）中のXが置換されていてもよい２価の炭化水素基であり、YがC1－C4アルキル基である態様である。）
で表される、化合物又はその医薬的に許容される塩であってもよい。なお、この場合、AA’は反応基を有するアミノ酸からカルボキシ基を除いたアミノ酸残基が好ましい。
　また、別の態様としては、
　下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
 （式中、AA1～AA20、Z、AA’及びRxは、上記定義のとおりであり、
なお、RMは、C1－C20アルキレン鎖、C2－C20アルケニレン鎖、、フェニレン鎖又はC1－C10アルキレンフェニレン鎖を示す。）である。
　なお、これは、式（II’）中のRyが結合子であり、RxがOH、NH2又はORaであり、かつ式（IIa）中のXが置換されていてもよい２価の炭化水素基であり、Yが水素原子又はC1－C4アルキル基である態様である。）
で表される、化合物又はその医薬的に許容される塩であってもよい。なお、この場合、AA’は反応基を有するアミノ酸からカルボキシ基を除いたアミノ酸残基が好ましい。
　また、下記記載の構造式で表される、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
 （式中、AA1～AA20、Z、AA’及びRxは、上記定義のとおりであり、AA1～AA20、Z、AA’及びRxは、それぞれ、同一又は相異なっていてもよく、
　RLは、同一又は相異なっていてもよく、単結合であるか、又はアルキレン基中の-CH2-が-O-、-NH-、エステル結合及び／又はアミド結合となるよう置換されていてもよいC1－C8アルキレン基であり、
　nは、1～2000の整数である。
　なお、これは、式（II’）中のRyが結合子であり、RxがOH、NH2又はORaであり、かつ式（IIa）中のXが置換されていてもよい２価の炭化水素基であり、Yが式(II’)で表されるPeptide Bである態様である。）で表される化合物又はその医薬的に許容される塩であってもよい。なお、この場合、AA’は反応基を有するアミノ酸からカルボキシ基を除いたアミノ酸残基が好ましい。
　上記において、式（II）で表される化合物や、式（IIa）で表される化合物や、式（II'）で表されるPeptide B等、種々の化合物又は化学構造を記載しているが、これらの式中の各基の組み合わせは、本発明の化合物において特に限定されるものではない。即ち、各基において、「より好ましくは」との語に続いて記載されている基（「例えば」等の語に続いて例示される基も含む。）、「好ましくは」との語に続いて記載されている基（「例えば」等の語に続いて例示される基も含む。）、「より好ましくは」或いは「好ましくは」との語なしに記載されている基（「例えば」等の語に続いて例示される基も含む。）は、本発明の化合物においていずれも組み合わせ可能であり、各基の組み合わせは、「より好ましくは」との語に続いて記載されている基（「例えば」等の語に続いて例示される基も含む。）同士の組み合わせや、「好ましくは」との語に続いて記載されている基（「例えば」等の語に続いて例示される基も含む。）同士の組み合わせや、「より好ましくは」或いは「好ましくは」との語なしに記載されている基（「例えば」等の語に続いて例示される基も含む。）同士の組み合わせのみに限定されるとは理解されない。
　ある態様においては、本発明の化合物において、各基は、「より好ましくは」との語に続いて記載されている基（「例えば」等の語に続いて例示される基も含む。）と、「好ましくは」との語に続いて記載されている基（「例えば」等の語に続いて例示される基も含む。）との組み合わせであり得る。
　ある態様においては、本発明の化合物において、各基は、「より好ましくは」との語に続いて記載されている基（「例えば」等の語に続いて例示される基も含む。）と、「より好ましくは」或いは「好ましくは」との語なしに記載されている基（「例えば」等の語に続いて例示される基も含む。）との組み合わせであり得る。
　ある態様においては、本発明の化合物において、各基は、「好ましくは」との語に続いて記載されている基（「例えば」等の語に続いて例示される基も含む。）と、「より好ましくは」或いは「好ましくは」との語なしに記載されている基（「例えば」等の語に続いて例示される基も含む。）との組み合わせであり得る。
　ある態様においては、本発明の化合物において、各基は、「より好ましくは」との語に続いて記載されている基（「例えば」等の語に続いて例示される基も含む。）と、「好ましくは」との語に続いて記載されている基（「例えば」等の語に続いて例示される基も含む。）と、「より好ましくは」或いは「好ましくは」との語なしに記載されている基（「例えば」等の語に続いて例示される基も含む。）との組み合わせであり得る。
　本発明の化合物の具体的な態様として、以下のものが例示できる。
・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-N-メチルグリシル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)（実施例１の化合物）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
 ・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-グルタミニルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-N-メチルグリシル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)（実施例２の化合物）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
 ・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-グルタミニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-N-メチルグリシル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)（実施例３の化合物）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
 ・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-グルタミニル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-N-メチルグリシル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)（実施例４の化合物）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
 ・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-N-メチルグリシル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)（実施例５の化合物）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
 ・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-4-グアニジノフェニルアラニルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-N-メチルグリシル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)（実施例６の化合物）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
 ・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-グルタミニルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-N-メチルグリシル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)（実施例７の化合物）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
 ・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-アルギニルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-N-メチルグリシル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)（実施例８の化合物）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
 ・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)（実施例９の化合物）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
 ・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-L-アラニルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)（実施例１０の化合物）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
 ・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)（実施例１１の化合物）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
 ・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-4-グアニジノフェニルアラニルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)（実施例１２の化合物）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
 ・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-グルタミニルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)（実施例１３の化合物）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
 ・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-アルギニルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)（実施例１４の化合物）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
 ・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-ロイシルグリシル-L-チロシル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)（実施例１５の化合物）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
 ・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-N-2-(1H-4-イミダゾリル)エチルグリシル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)（実施例１６の化合物）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
 ・N-メルカプトアセチル-L-3-フルオロフェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-N-2-(1H-4-イミダゾリル)エチルグリシル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)（実施例１７の化合物）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
 ・N-メルカプトアセチル-L-3-クロロフェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-N-2-(1H-4-イミダゾリル)エチルグリシル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)（実施例１８の化合物）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
 ・N-メルカプトアセチル-L-4-フルオロフェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-N-2-(1H-4-イミダゾリル)エチルグリシル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)（実施例１９の化合物）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
 ・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-グルタミニル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-L-アラニルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-グルタミニルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)（実施例２０の化合物）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
 ・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-グルタミニル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-L-アラニルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-アルギニルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)（実施例２１の化合物）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
 ・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-グルタミニル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-L-アラニルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-グルタミニルグリシル-L-アルギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)（実施例２２の化合物）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
 ・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-N-2-(1H-4-イミダゾリル)エチルグリシル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)（実施例２３の化合物）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
 ・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-グルタミニル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-L-アラニルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-アルギニルグリシル-L-アルギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)（実施例２４の化合物）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
 ・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシル-L-リシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)（実施例２５の化合物）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
 ・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-L-アラニルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシル-L-リシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)（実施例２６の化合物）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101
・N-メルカプトアセチル-4-ヨード-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシル-L-リシンアミド, サイクリック（１→２０）－(チオエーテル)（実施例３５の化合物）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102
 ・N-メルカプトアセチル-4-ヨード-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-L-アラニルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシル-L-リシンアミド, サイクリック（１→２０）－(チオエーテル)（実施例３６の化合物）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
 ・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-L-アラニルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシル-L-リシンアミド, サイクリック（１→２０）－(チオエーテル)（実施例３８の化合物）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000104
 ・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-6-フルオロ-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－(チオエーテル)（実施例４７の化合物）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000105
 ・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-4-フルオロ-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－(チオエーテル)（実施例４８の化合物）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000106
 ・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-リシル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－(チオエーテル)（実施例４９の化合物）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000107
 ・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-リシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－(チオエーテル)（実施例５０の化合物）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000108
 ・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-ロイシルグリシル-L-リシル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－(チオエーテル)（実施例５１の化合物）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000109
 ・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-グルタミニル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-L-アラニルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－(チオエーテル)（実施例５２の化合物）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000110
 ・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-L-アラニルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－(チオエーテル)（実施例５３の化合物）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000111
 ・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-5-フルオロ-L-トリプトフィル-L-アルギニル-L-アラニルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－(チオエーテル)（実施例５４の化合物）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000112
 ・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-ホモアルギニル-L-アラニルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－(チオエーテル)（実施例５５の化合物）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000113
 ・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-(2-グアジニノエチル)グリシル-L-アラニルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－(チオエーテル)（実施例５６の化合物）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000114
 ・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-L-アラニルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-ノルロイシル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－(チオエーテル)（実施例５７の化合物）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000115
 ・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-L-アラニルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-ホモアルギニルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－(チオエーテル)（実施例５８の化合物）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000116
　また、本発明の化合物の具体的な態様として、Xが、置換されていてもよい２価の炭化水素基であって、当該炭化水素基がポリエチレングリコール鎖を含む場合の以下の化合物も例示できる。
・ポリ(オキシ-1,2-エタンジイル),α-メチル－ω－ヒドロキシ-N6-エステル(n=400-550) N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシル-N6-カルボキシ-L-リシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)（実施例２７の化合物）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000117
 ・ポリ(オキシ-1,2-エタンジイル),α-メチル－ω－ヒドロキシ-N6-エステル(n=800-1100) N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-L-アラニルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシル-N6-カルボキシ-L-リシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)（実施例２８の化合物）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000118
 ・ポリ(オキシ-1,2-エタンジイル),α-メチル－ω－ヒドロキシ-N6-エステル(n=400-550) N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-L-アラニルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシル-N6-カルボキシ-L-リシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)（実施例２９の化合物）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000119
・ポリ(オキシ-1,2-エタンジイル),α-メチル－ω－ヒドロキシ-N6-エステル(n=200-275) N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-L-アラニルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシル-N6-カルボキシ-L-リシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)（実施例３０の化合物）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000120
　また、本発明の化合物の具体的な態様として、Xが、置換されていてもよい２価の炭化水素基であって、当該炭化水素基がカルボニルアルキレン鎖、カルボニルアルケニレン鎖、カルボニルフェニレン鎖又はカルボニルアルキレンフェニレン鎖を含む場合の以下の化合物も例示できる。
・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシル-N6-テトラデカノイル-L-リシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)（実施例３９の化合物）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000121
・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシル-N6-オクタノイル-L-リシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)（実施例４０の化合物）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000122
・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシル-N6-ブチリル-L-リシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)（実施例４１の化合物）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000123
・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシル-N6-ベンゾイル-L-リシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)（実施例４２の化合物）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000124
・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシル-N6-(5-フェニルペンタノイル)-L-リシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)（実施例４３の化合物）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000125
・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシル-N6-((E)-9-オクタデセノイル)-L-リシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)（実施例４４の化合物）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000126
・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシル-N6-オレオイル-L-リシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)（実施例４５の化合物）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000127
　さらに、本発明の化合物の具体的な態様として、Xが、置換されていてもよい２価の炭化水素基であって、当該炭化水素基がポリエチレングリコール鎖を含み、かつYが環状ペプチド構造を含む場合の以下の化合物も例示できる。
・ポリ(オキシ-1,2-エタンジイル),α-ヒドロ－ω－ヒドロキシ-N6,N6'-ジエステル(n=800-1100) [N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシル-N6-カルボキシ-L-リシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)]2（実施例３１の化合物）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000128
 ・ポリ(オキシ-1,2-エタンジイル),α-ヒドロ－ω－ヒドロキシ-N6,N6'-ジエステル(n=400-550) [N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシル-N6-カルボキシ-L-リシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)]2（実施例３２の化合物）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000129
・ポリ(オキシ-1,2-エタンジイル),α-ヒドロ－ω－ヒドロキシ-N6,N6'-ジエステル(n=800-1100) [N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-L-アラニルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシル-N6-カルボキシ-L-リシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)]2（実施例３３の化合物）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000130
 ・ポリ(オキシ-1,2-エタンジイル),α-ヒドロ－ω－ヒドロキシ-N6,N6'-ジエステル(n=400-550) [N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-L-アラニルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシル-N6-カルボキシ-L-リシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)]2（実施例３４の化合物）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000131
・ポリ(オキシ-1,2-エタンジイル),α-ヒドロ-ω-ヒドロキシ-N6,N6'-ジエステル(n=800-1100) [N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-N-2-(1H-4-イミダゾリル)エチルグリシル-L-システイニルグリシル-N6-カルボキシ-L-リシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)]2（実施例３７の化合物）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000132
・ポリ(オキシ-1,2-エタンジイル),α-ヒドロ-ω-ヒドロキシ-N6,N6'-ジエステル(n=400-550) [N-メルカプトアセチル-4-ヨード-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシル-N6-カルボキシ-L-リシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)]2（実施例４６の化合物）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000133
　本発明の化合物は、塩の形態をとっていてもよく、医薬として許容される塩であれば特に制限されない。例えば、無機酸との塩、有機酸との塩、四級アンモニウム塩、ハロゲンイオンとの塩、アルカリ金属との塩、アルカリ土類金属との塩、金属塩、有機アミンとの塩等が挙げられる。無機酸との塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩としては、酢酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、グルコン酸、グルコヘプト酸、グルクロン酸、テレフタル酸、メタンスルホン酸、アラニン、乳酸、馬尿酸、１，２－エタンジスルホン酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸、ラクトビオン酸、オレイン酸、没食子酸、パモ酸、ポリガラクツロン酸、ステアリン酸、タンニン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、硫酸ラウリル、硫酸メチル、ナフタレンスルホン酸、スルホサリチル酸等との塩が挙げられる。四級アンモニウム塩としては、臭化メチル、ヨウ化メチル等との塩が挙げられる。ハロゲンイオンとの塩としては、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン等との塩が挙げられる。アルカリ金属との塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム等との塩が挙げられる。アルカリ土類金属との塩としては、カルシウム、マグネシウム等との塩が挙げられる。金属塩としては、鉄、亜鉛等との塩が挙げられる。有機アミンとの塩としては、トリエチレンジアミン、２－アミノエタノール、２，２－イミノビス（エタノール）、１－デオキシ－１－（メチルアミノ）－２－Ｄ－ソルビトール、２－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）－１，３－プロパンジオール、プロカイン、Ｎ，Ｎ－ビス（フェニルメチル）－１，２－エタンジアミン等との塩が挙げられる。本化合物の塩としては、例えば、酢酸塩又はトリフルオロ酢酸塩が好ましい。
　また、本化合物又はその塩は、水和物又は溶媒和物の形態をとっていてもよい。溶媒和物としては、エタノール、酢酸、アセトン、２－プロパノール、酢酸エチル、２－ブタノール、ｔ－ブチルメチルエーテル、ジメチルスルホキシド、ヘプタン、N,N－ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ヘキサン、トルエン、エタノールが挙げられるが、これに限定されない。
　また、本明細書において、本発明の化合物等、各化合物は、各原子についていずれの同位体を含んでいてもよい。本明細書において、同じ原子番号を有するが異なる質量数を有する原子のことを互いに同位体という。具体的には、本明細書において、各化合物は、自然界に豊富に見られる質量数を有する原子が、自然界に豊富に見られる質量数とは異なる質量数を有する原子（同位体）で置換されていてもよい。このように、自然界に豊富に見られる質量数を有する原子が、自然界に豊富に見られる質量数とは異なる質量数を有する原子（同位体）で置換されている化合物は、同位体標識化合物とも呼ばれる。
　例えば、水素原子（1Ｈ）の同位体としては、2Ｈ（重水素）及び3Ｈ（トリチウム）が挙げられ、炭素原子（12Ｃ）の同位体としては、11Ｃ、13Ｃ及び14Ｃが挙げられる。その他の原子についても様々な同位体が存在し、本明細書に記載の化合物において含まれ得る同位体は、水素原子や炭素原子の同位体に限定されるものではない。
　同位体標識化合物は、当業者によく知られた一般的な方法によって調製され得る。例えば、トリチウムで標識した化合物は、トリチウムを結合させる位置にヨウ素原子などのハロゲン原子を有する化合物に、トリチウムガスを触媒下で反応させ、当該ハロゲン原子をトリチウムと置き換えることにより調製することができるが、これに限定されるものではない。
　本発明の化合物は、VEGFとVEGF受容体との結合を阻害する活性を有し得る。本発明の化合物によりVEGF受容体との結合が阻害されるVEGFは、VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E、VEGF-F、及び／又は胎盤増殖因子（PIGF）であり得、好ましくはVEGF-Aである。本発明の化合物によりVEGF受容体との結合が阻害されるVEGF-Aのうち、ヒトVEGF-Aとしては、VEGF121、VEGF145、VEGF165、VEGF183、VEGF189、及び／又はVEGF206が挙げられ、好ましくは、本発明の化合物は、VEGF121及び／又はVEGF165のVEGF受容体との結合を阻害する。
　本発明の化合物によりVEGFとの結合が阻害されることとなるVEGF受容体は、特に限定されないが、好ましくは、VEGFR1又はVEGFR2である。
　また、本発明の化合物は、一態様において、以下のアミノ酸配列を有してもよく、以下のアミノ酸配列は式（I）中のPeptide A又は式（IIa）中のPeptide Bのアミノ酸配列に対応し得る。
Ac-F V W R MeY G MeY R MeY G V L G N W MeY D G MeG C G-NH2（配列番号１）
Ac-F V W R MeY G MeY R MeY G V Q G N W MeY D G MeG C G-NH2（配列番号２）
Ac-F V W Q MeY G MeY R MeY G V L G N W MeY D G MeG C G-NH2（配列番号３）
Ac-F Q W R MeY G MeY R MeY G V L G N W MeY D G MeG C G-NH2（配列番号４）
Ac-F V W R MeY G MeY R MeY G I L G N W MeY D G MeG C G-NH2（配列番号５）
Ac-F V W R MeY G MeY R MeY G I F4G G N W MeY D G MeG C G-NH2（配列番号６）
Ac-F V W R MeY G MeY R MeY G I Q G N W MeY D G MeG C G-NH2（配列番号７）
Ac-F V W R MeY G MeY R MeY G I R G N W MeY D G MeG C G-NH2（配列番号８）
Ac-F V W R MeY G MeY R MeY G V L G N W MeY D G dp C G-NH2（配列番号９）
Ac-F V W R A G MeY R MeY G I L G N W MeY D G dp C G-NH2（配列番号１０）
Ac-F V W R MeY G MeY R MeY G I L G N W MeY D G dp C G-NH2（配列番号１１）
Ac-F V W R MeY G MeY R MeY G I F4G G N W MeY D G dp C G-NH2（配列番号１２）
Ac-F V W R MeY G MeY R MeY G I Q G N W MeY D G dp C G-NH2（配列番号１３）
Ac-F V W R MeY G MeY R MeY G I R G N W MeY D G dp C G-NH2（配列番号１４）
Ac-F V W R MeY G MeY R MeY G I L G Y W MeY D G dp C G-NH2（配列番号１５）
Ac-F V W R MeY G MeY R MeY G I L G N W MeY D G IeG C G-NH2（配列番号１６）
Ac-F3F V W R MeY G MeY R MeY G V L G N W MeY D G IeG C G-NH2（配列番号１７）
Ac-F3C V W R MeY G MeY R MeY G V L G N W MeY D G IeG C G-NH2（配列番号１８）
Ac-F4F V W R MeY G MeY R MeY G V L G N W MeY D G IeG C G-NH2（配列番号１９）
Ac-F Q W R A G MeY R MeY G I Q G N W MeY D G dp C G-NH2（配列番号２０）
Ac-F Q W R A G MeY R MeY G I R G N W MeY D G dp C G-NH2（配列番号２１）
Ac-F Q W R A G MeY R MeY G I Q G R W MeY D G dp C G-NH2（配列番号２２）
Ac-F V W R MeY G MeY R MeY G V L G N W MeY D G IeG C G-NH2（配列番号２３）
Ac-F Q W R A G MeY R MeY G I R G R W MeY D G dp C G-NH2（配列番号２４）
Ac-F V W R MeY G MeY R MeY G V L G N W MeY D G dp C G K-NH2（配列番号２５）
Ac-F V W R A G MeY R MeY G I L G N W MeY D G dp C G K-NH2（配列番号２６）
Ac-F4I V W R MeY G MeY R MeY G V L G N W MeY D G dp C G K-NH2（配列番号２７）
Ac-F4I V W R A G MeY R MeY G I L G N W MeY D G dp C G K-NH2（配列番号２８）
Ac-F V W R MeY G MeY R MeY G V L G N W MeY D G IeG C G K-NH2（配列番号２９）
Ac-F V W R A G MeY R MeY G I L G N W MeY D G dp C G K-NH2（配列番号３０）
Ac-F V W6F R MeY G MeY R MeY G I L G N W MeY D G dp C G-NH2（配列番号３１）
Ac-F V W R MeY G MeY R MeY G I L G N W4F MeY D G dp C G-NH2（配列番号３２）
Ac-F V W K MeY G MeY R MeY G V L G N W MeY D G dp C G-NH2（配列番号３３）
Ac-F V W R MeY G MeY R MeY G V K G N W MeY D G dp C G-NH2（配列番号３４）
Ac-F V W R MeY G MeY R MeY G V L G K W MeY D G dp C G-NH2（配列番号３５）
Ac-F Q W R A G MeY R MeY G I L G N W MeY D G dp C G-NH2（配列番号３６）
Ac-F N W R A G MeY R MeY G I L G N W MeY D G dp C G-NH2（配列番号３７）
Ac-F V W5F R A G MeY R MeY G I L G N W MeY D G dp C G-NH2（配列番号３８）
Ac-F V W Har A G MeY R MeY G I L G N W MeY D G dp C G-NH2（配列番号３９）
Ac-F V W Nar A G MeY R MeY G I L G N W MeY D G dp C G-NH2（配列番号４０）
Ac-F V W R A G MeY R MeY G Nle L G N W MeY D G dp C G-NH2（配列番号４１）
Ac-F V W R A G MeY R MeY G I Har G N W MeY D G dp C G-NH2（配列番号４２）
　一態様において、本発明の化合物は、配列番号１で示されるアミノ酸配列と80％以上、85％以上、90％以上、又は95％以上のアミノ酸配列同一性を有する配列を含む。
　一態様において、本発明の化合物は、配列番号２で示されるアミノ酸配列と80％以上、85％以上、90％以上、又は95％以上のアミノ酸配列同一性を有する配列を含む。
　一態様において、本発明の化合物は、配列番号３で示されるアミノ酸配列と80％以上、85％以上、90％以上、又は95％以上のアミノ酸配列同一性を有する配列を含む。
　一態様において、本発明の化合物は、配列番号４で示されるアミノ酸配列と80％以上、85％以上、90％以上、又は95％以上のアミノ酸配列同一性を有する配列を含む。
　一態様において、本発明の化合物は、配列番号５で示されるアミノ酸配列と80％以上、85％以上、90％以上、又は95％以上のアミノ酸配列同一性を有する配列を含む。
　一態様において、本発明の化合物は、配列番号６で示されるアミノ酸配列と80％以上、85％以上、90％以上、又は95％以上のアミノ酸配列同一性を有する配列を含む。
　一態様において、本発明の化合物は、配列番号７で示されるアミノ酸配列と80％以上、85％以上、90％以上、又は95％以上のアミノ酸配列同一性を有する配列を含む。
　一態様において、本発明の化合物は、配列番号８で示されるアミノ酸配列と80％以上、85％以上、90％以上、又は95％以上のアミノ酸配列同一性を有する配列を含む。
　一態様において、本発明の化合物は、配列番号９で示されるアミノ酸配列と80％以上、85％以上、90％以上、又は95％以上のアミノ酸配列同一性を有する配列を含む。
　一態様において、本発明の化合物は、配列番号１０で示されるアミノ酸配列と80％以上、85％以上、90％以上、又は95％以上のアミノ酸配列同一性を有する配列を含む。
　一態様において、本発明の化合物は、配列番号１１で示されるアミノ酸配列と80％以上、85％以上、90％以上、又は95％以上のアミノ酸配列同一性を有する配列を含む。
　一態様において、本発明の化合物は、配列番号１２で示されるアミノ酸配列と80％以上、85％以上、90％以上、又は95％以上のアミノ酸配列同一性を有する配列を含む。
　一態様において、本発明の化合物は、配列番号１３で示されるアミノ酸配列と80％以上、85％以上、90％以上、又は95％以上のアミノ酸配列同一性を有する配列を含む。
　一態様において、本発明の化合物は、配列番号１４で示されるアミノ酸配列と80％以上、85％以上、90％以上、又は95％以上のアミノ酸配列同一性を有する配列を含む。
　一態様において、本発明の化合物は、配列番号１５で示されるアミノ酸配列と80％以上、85％以上、90％以上、又は95％以上のアミノ酸配列同一性を有する配列を含む。
　一態様において、本発明の化合物は、配列番号１６で示されるアミノ酸配列と80％以上、85％以上、90％以上、又は95％以上のアミノ酸配列同一性を有する配列を含む。
　一態様において、本発明の化合物は、配列番号１７で示されるアミノ酸配列と80％以上、85％以上、90％以上、又は95％以上のアミノ酸配列同一性を有する配列を含む。
　一態様において、本発明の化合物は、配列番号１８で示されるアミノ酸配列と80％以上、85％以上、90％以上、又は95％以上のアミノ酸配列同一性を有する配列を含む。
　一態様において、本発明の化合物は、配列番号１９で示されるアミノ酸配列と80％以上、85％以上、90％以上、又は95％以上のアミノ酸配列同一性を有する配列を含む。
　一態様において、本発明の化合物は、配列番号２０で示されるアミノ酸配列と80％以上、85％以上、90％以上、又は95％以上のアミノ酸配列同一性を有する配列を含む。
　一態様において、本発明の化合物は、配列番号２１で示されるアミノ酸配列と80％以上、85％以上、90％以上、又は95％以上のアミノ酸配列同一性を有する配列を含む。
　一態様において、本発明の化合物は、配列番号２２で示されるアミノ酸配列と80％以上、85％以上、90％以上、又は95％以上のアミノ酸配列同一性を有する配列を含む。
　一態様において、本発明の化合物は、配列番号２３で示されるアミノ酸配列と80％以上、85％以上、90％以上、又は95％以上のアミノ酸配列同一性を有する配列を含む。
　一態様において、本発明の化合物は、配列番号２４で示されるアミノ酸配列と80％以上、85％以上、90％以上、又は95％以上のアミノ酸配列同一性を有する配列を含む。
　一態様において、本発明の化合物は、配列番号２５で示されるアミノ酸配列と80％以上、85％以上、90％以上、又は95％以上のアミノ酸配列同一性を有する配列を含む。
　一態様において、本発明の化合物は、配列番号２６で示されるアミノ酸配列と80％以上、85％以上、90％以上、又は95％以上のアミノ酸配列同一性を有する配列を含む。
　一態様において、本発明の化合物は、配列番号２７で示されるアミノ酸配列と80％以上、85％以上、90％以上、又は95％以上のアミノ酸配列同一性を有する配列を含む。
　一態様において、本発明の化合物は、配列番号２８で示されるアミノ酸配列と80％以上、85％以上、90％以上、又は95％以上のアミノ酸配列同一性を有する配列を含む。
　一態様において、本発明の化合物は、配列番号２９で示されるアミノ酸配列と80％以上、85％以上、90％以上、又は95％以上のアミノ酸配列同一性を有する配列を含む。
　一態様において、本発明の化合物は、配列番号３０で示されるアミノ酸配列と80％以上、85％以上、90％以上、又は95％以上のアミノ酸配列同一性を有する配列を含む。
　一態様において、本発明の化合物は、配列番号３１で示されるアミノ酸配列と80％以上、85％以上、90％以上、又は95％以上のアミノ酸配列同一性を有する配列を含む。
　一態様において、本発明の化合物は、配列番号３２で示されるアミノ酸配列と80％以上、85％以上、90％以上、又は95％以上のアミノ酸配列同一性を有する配列を含む。
　一態様において、本発明の化合物は、配列番号３３で示されるアミノ酸配列と80％以上、85％以上、90％以上、又は95％以上のアミノ酸配列同一性を有する配列を含む。
　一態様において、本発明の化合物は、配列番号３４で示されるアミノ酸配列と80％以上、85％以上、90％以上、又は95％以上のアミノ酸配列同一性を有する配列を含む。
　一態様において、本発明の化合物は、配列番号３５で示されるアミノ酸配列と80％以上、85％以上、90％以上、又は95％以上のアミノ酸配列同一性を有する配列を含む。
　一態様において、本発明の化合物は、配列番号３６で示されるアミノ酸配列と80％以上、85％以上、90％以上、又は95％以上のアミノ酸配列同一性を有する配列を含む。
　一態様において、本発明の化合物は、配列番号３７で示されるアミノ酸配列と80％以上、85％以上、90％以上、又は95％以上のアミノ酸配列同一性を有する配列を含む。
　一態様において、本発明の化合物は、配列番号３８で示されるアミノ酸配列と80％以上、85％以上、90％以上、又は95％以上のアミノ酸配列同一性を有する配列を含む。
　一態様において、本発明の化合物は、配列番号３９で示されるアミノ酸配列と80％以上、85％以上、90％以上、又は95％以上のアミノ酸配列同一性を有する配列を含む。
　一態様において、本発明の化合物は、配列番号４０で示されるアミノ酸配列と80％以上、85％以上、90％以上、又は95％以上のアミノ酸配列同一性を有する配列を含む。
　一態様において、本発明の化合物は、配列番号４１で示されるアミノ酸配列と80％以上、85％以上、90％以上、又は95％以上のアミノ酸配列同一性を有する配列を含む。
　一態様において、本発明の化合物は、配列番号４２で示されるアミノ酸配列と80％以上、85％以上、90％以上、又は95％以上のアミノ酸配列同一性を有する配列を含む。
　また、本発明の化合物の一態様において、好ましくは、化合物は上記したいずれかのアミノ酸配列同一性を有する配列を含み、かつ上記したとおりVEGFとVEGF受容体との結合を阻害する活性を有する。
本発明の化合物の製造方法
　本発明の化合物の製造は公知の方法で実施することができる。具体的には、本発明の化合物は、ペプチドを含む化合物であり、化学合成によって製造することができる。このような化学合成において使用される原料、ビルディングブロック、試薬、酸、塩基、固相樹脂、及び溶媒は、市販品を用いてもよく、もしくは当業者にて有機化学的手法を用いて合成することもできる。なお、保護基を含むアミノ酸は、例えば、市販品をそのまま用いることができる。
　本発明の化合物について、化学合成されたペプチドの構造決定は、例えば、目的配列に従って用いたアミノ酸と必要に応じて用いたビルディングブロックを考慮し計算された分子量を、質量スペクトル分析法におけるＥＳＩ－ＭＳ（＋）により確認することにより行うことができる。なお、”ＥＳＩ－ＭＳ（＋）”とは、正イオンモードで実施したエレクトロスプレーイオン化質量スペクトル分析法を示す。検出される質量は、“ｍ／ｚ”単位表記によって報告される。なお、分子量がおおよそ1000より大きい化合物は、2価イオンまたは3価イオンとして検出され得る。
　化学合成される本発明の化合物の同定は、例えば、以下のいずれかの分析方法にて得られた保持時間により行うことができる。
分析条件A
　カラム： Kinetex EVO C18 2.6μm, 2.1 ID x 150 mm, 100 Å
　移動相： A = 0.025% TFA in H2O； B = 0.025% TFA in CH3CN
　温度： 60 ℃
　流速： 0.25 mL/min
分析条件B 
　カラム： Kinetex EVO C18 2.6μm, 2.1 ID x 150 mm, 100 Å
　移動相： A = 0.025% TFA in H2O； B = 0.025% TFA in CH3CN
　温度： 60 ℃
　流速： 0.5 mL/min
分析条件C
　カラム： Kinetex EVO C18 2.6μm, 2.1 ID x 150 mm, 100 Å
　移動相： A = 0.025% TFA in H2O； B = 0.025% TFA in CH3CN
　温度： 40 ℃
　流速： 0.25 mL/min
　いずれの分析条件においても、グラジエント条件は当業者の知識に基づき適宜設定し得るが、例えば、グラジエント条件として、移動相Bの初期濃度－最終濃度(ともに%)と要する時間(min)で、下記実施例に記載のとおり設定し得る。
　検出には市販の機器を用いればよく、検出器は当業者が適宜選択することができる。例えば、市販のPDA検出器を用いることができ、検出波長は、例えば、225 nmとし得る。
（１）ペプチド部分の合成
　本発明の化合物のペプチド部分は、液相又は固相にて合成することができる。本発明の化合物のペプチド部分の合成において、固相樹脂におけるペプチド鎖の伸長は、市販の樹脂を用いることができ、例えば、渡辺化学工業株式会社により販売されている樹脂（Sieber amide resin等）を用い、ペプチド固相合成で通常用いられるペプチドカップリング反応条件とFmoc除去反応条件下で行うことができる。ペプチド鎖の伸長反応は、市販の自動合成機、例えば、CEM社のLiberty BlueやLiberty blue HTを使用することができ、製造元のマニュアルに従い行うことができる。なお、本明細書においては、アミノ酸残基の数え方として、N末端がClAc化される残基を１残基目として数え、その後樹脂に向かって２残基目、３残基目として数えることとする。
　１残基目のアミノ酸のN末端でのクロロアセチル基の導入は、前工程にて得られたFmoc保護されたペプチドが保持された固相樹脂に対し、α－アミノ基のFmoc基を除去したのち、例えば、（１）クロロ酢酸（約５等量）のDMF溶液、約５等量のHATUのDMF溶液、及び約10等量のDIPEAのDMF溶液を固相樹脂に加え、室温にて一定時間振盪するか、又は（２）別途調整したClAcOSu溶液（クロロ酢酸（約５等量）、約５等量のDIPCI、及び約５等量のHOSuをジクロロメタン中約1時間撹拌後にジクロロメタンと同量のDMFを加えることで調製した溶液）を固相樹脂に加え、室温にて一定時間振盪することにより行うことができる。また、側鎖の脱保護および固相樹脂からの切り出しは、例えば、まずクロロアセチル基導入工程後に得られた樹脂を洗浄して減圧下乾燥したのち、固相樹脂の入った反応容器に、反応剤カクテル－A（TFA/H2O/TIS/DODTの体積比92.5/2.5/2.5/2.5の混合物）を加え、室温で一定時間振盪し、反応液をフリットより濾過回収することで行うことができる。これにより、固相樹脂から切り出された所望のペプチドを含む濾液を得ることができる。さらに、反応容器に残った固相樹脂は切り出し用カクテルと再度振盪後、フリットより溶液成分を回収し、前述の濾液と混合してもよい。このようにして得られた濾液を、０℃に冷やした過剰のジエチルエーテルとヘキサンの混合溶媒（例えば、1/1, v/v）に加え、白濁沈殿を生じさせ、遠心分離（例えば、9000 rpm、2 min）等の操作を行い沈殿物の固体を得たのち、得られた固体を再度０℃に冷やした少量のジエチルエーテルにて洗浄することで、所望のペプチドを回収することができる。また、洗浄後に減圧下乾燥等の乾燥を行うのが通常である。
（２）環化
　本発明の化合物におけるペプチドの環化は、１残基目の保護基であるクロロアセチル基と20残基目のCys中にあるSH基を反応させることによって実施することができる。例えば、ペプチドの終濃度が固相樹脂のモル数を基に約5 mMとなるようにDMSOに溶解後、6等量のトリエチルアミンを加えて、室温で1～数時間（終夜）振盪することで環化を行うことができる。得られた反応溶液を減圧濃縮してもよい。さらに得られた環化ペプチドを、HPLC、例えば、市販の逆相カラム（例えば、Waters社XBridge(登録商標)）を用いて精製することができる。なお、精製工程において使用する溶媒は適宜選択することができ、任意に、使用する溶媒に応じて化合物を所望の塩の形態で得ることも可能である。
（３）重合体の結合
　本発明の化合物の一態様としては、環状ペプチドに重合体を結合させた構造を有してもよい。このような構造の化合物は、上記（２）で記載した環化を行った後の化合物に、公知の重合体を反応させることによって得ることができる。例えば、ポリエチレングリコール鎖を含む構造を有する化合物は、上記（２）で記載した環化を行った後の化合物に、市販のPEG化試薬を反応させることによって得ることができる。
　本発明の化合物の一態様としては、同一でも異なっていてもよい環状ペプチドを2つ有した、いわゆるダイマーの構造を有していてもよい（Yがペプチド構造を有する場合）。このような構造の化合物も、上記（２）で記載した環化を行った後の化合物に、公知の重合体を反応させることによって得ることができる。
　重合体の結合後には、上記（２）で記載したような精製工程を行い得る。ここでも、精製工程において使用する溶媒は適宜選択することができ、任意に、使用する溶媒に応じて化合物を所望の塩の形態で得ることも可能である。
本発明の化合物の中間体
　本発明の別の態様は、上記本発明の化合物の製造方法において利用できる、以下の式からなるアミノ酸配列を含むポリペプチドまたはその医薬的に許容される塩に関する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000134
 　式中、AA1～AA20は、上記記載のとおりであり、ただし、AA1のN末端はハロゲン化アセチル基で修飾されていてもよく、AAzは、1～10個のアミノ酸からなるアミノ酸配列であるか、又は存在せず、C末端のカルボキシル基は、アミド化されていてもよく又は保護基で保護されていてもよい。AAzにおけるアミノ酸配列としては、特に制限はないが、例えば、Gly、Gly－LysやGly－（AAX）ｍ－Lys（AAXは同一又は相異なったｍ個のアミノ酸である（ｍは１～８の整数を示す））が挙げられる。
本発明の医薬組成物
　本発明の別の態様は、本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物又は医薬製剤に関する。このような本発明における医薬組成物又は医薬製剤は、経口でも、非経口でも投与することができる。本発明におけるその剤形は、医薬品として使用可能なものであれば特に制限されない。剤形としては、例えば、経口剤であれば、液剤、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等が挙げられ、非経口剤であれば、注射剤、軟膏・クリーム、点眼剤、眼軟膏、眼科用注射剤、輸液、点鼻剤、点耳剤等が挙げられる。眼科用であれば、好ましくは、眼科用注射剤、点眼剤が挙げられ、より好ましくは眼科用注射剤が挙げられる。その投与方法としては、硝子体内、前房内、網膜下、脈絡膜上腔、テノン嚢下、眼窩内又は結膜下への注射が挙げられる。このような本発明における医薬組成物又は医薬製剤は、当該技術分野における通常の方法に従って製造することができる。
　本発明における医薬組成物又は医薬製剤は、その剤形に応じて適宜、対象に投与することができる。本発明における医薬組成物又は医薬製剤を対象に投与することにより、治療又は予防に有効な量で本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩を対象に投与することができる。「治療又は予防に有効な量」とは、疾患、投与経路、投与形態によって、治療又は予防の効果を奏する量を意味し、症状、性別、年齢、その他の要素によって適宜決定される。例えば、本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩における治療又は予防に有効な量は、眼科用注射剤を硝子体内又は前房内に投与する場合、０．００１～３０ｍｇ／ｅｙｅが好ましい。本発明における医薬組成物又は医薬製剤は、所望の薬効を奏するのに十分な量であれば投与量に特に制限はないが、例えば、眼科用注射剤として硝子体内又は前房内に投与する場合、１回につき、１～５００μＬが好ましい。製剤中の本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩の濃度は、０．００１mg/mL～３００ｍｇ/ｍL程度である。
　本発明における医薬組成物を連続して投与する場合、所望の薬効を奏するのに十分であれば投与間隔に特に制限はないが、例えば、本発明における眼科用の医薬組成物を硝子体内又は前房内に連続して投与する場合、１週間に１回～３年に１回の間隔で投与されるのが好ましい。本発明における医薬組成物の投与間隔は薬物の種類、薬物の徐放性、患者の症状等に応じて、適宜変更することができる。
　本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩を含む組成物は医薬として有用であり、特に眼疾患を予防及び／又は治療するために有用である。本発明の医薬組成物によって予防及び／又は治療され得る具体的な疾病としては、例えば、加齢黄斑変性（萎縮型、滲出型を含む）、例えば、滲出型加齢黄斑変性（ポリープ状脈絡膜血管症と網膜血管腫状増殖を含む）、網膜静脈閉塞症、糖尿病黄斑浮腫、糖尿病網膜症、病的近視における脈絡膜新生血管、未熟児網膜症、血管新生緑内障、ぶどう膜炎に伴う黄斑浮腫、網膜色素線条における脈絡膜新生血管、特発性脈絡膜新生血管、眼腫瘍、眼腫瘍の放射線治療に伴う黄斑浮腫、甲状腺眼症、及び角膜血管新生等が挙げられる。角膜血管新生には、外傷性、真菌もしくは細菌もしくはバクテリアの感染、化学的熱傷、スティーヴンス・ジョンソン症候群、移植拒絶反応、瘢痕性類天疱瘡、翼状片、テリエン周辺角膜変性、角膜上皮幹細胞疲弊症、コンタクトレンズ装用、シェーグレン症候群、春季カタル、アトピー性角結膜炎、巨大乳頭性結膜炎、ベーチェット病、ぶどう膜炎、白内障手術、又は眼腫瘍に由来するものが含まれる。
　また、本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩を含む組成物は、がん、リウマチ様関節炎、感染症、動脈硬化症、血管腫、変形性関節症、乾癬、AIDS、クロウ・深瀬（Crow‐Fukase）症候群、若しくは貧血を予防及び／又は治療するために有用であり得る。がんとしては、結腸癌、直腸癌、肺癌、卵巣癌、子宮頸癌、乳癌、悪性神経膠腫、肝細胞癌、肉腫（例えば、カポジ肉腫等の血管肉腫）、骨腫瘍、ウィルムス腫瘍、黒色腫、膠芽腫、腎細胞癌、前立腺癌、胃癌、膵癌、神経芽腫、及びリンパ腫等が挙げられる。
　本発明における医薬組成物には、必要に応じて添加剤（医薬的に許容される添加剤）を用いることができ、添加剤としては、溶媒、緩衝化剤、界面活性剤、等張化剤、安定化剤、防腐剤、抗酸化剤、粘稠化剤、ｐＨ調整剤等を加えることができる。
　本発明の医薬組成物が液剤である場合、溶液のほか懸濁液やエマルジョンであってもよく、溶媒又は分散媒は水であることが好ましい。
　緩衝剤の例としては、リン酸又はその塩、ホウ酸又はその塩、クエン酸又はその塩、酢酸又はその塩、炭酸又はその塩、酒石酸又はその塩、ε－アミノカプロン酸、トロメタモール等が挙げられる。
　界面活性剤の例としては、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ビタミンＥ ＴＰＧＳ、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ショ糖脂肪酸エステル等が挙げられる。
　等張化剤の例としては、イオン性等張化剤や非イオン性等張化剤等が挙げられる。
　イオン性等張化剤としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム等が挙げられ、非イオン性等張化剤としてはグリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール、マンニトール等が挙げられる。
　安定化剤の例としては、エデト酸、エデト酸一ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸四ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
　防腐剤の例としては、ベンザルコニウム塩化物、ベンザルコニウム臭化物、ベンゼトニウム塩化物、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、クロロブタノール等が挙げられる。
　抗酸化剤の例としては、アスコルビン酸、トコフェノール、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、エリソルビン酸ナトリウム、没食子酸プロピル、亜硫酸ナトリウム等が挙げられる。
　粘稠化剤の例としては、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール等が挙げられる。
　ｐＨ調整剤の例としては、塩酸、リン酸、クエン酸、酢酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。
　本発明の医薬組成物の製剤化には特別な技術は必要なく、汎用される技術を用いて製剤化をすることができる。
　本発明の医薬組成物は、種々の素材で製造された容器に入れて保存することができる。例えば、ガラス製、ポリエチレン製、ポリプロピレン製等の容器を用いることができる。
　本発明の医薬組成物は、１つ又は複数の、好ましくは１～３つの、より好ましくは１つ又は２つの、本発明の化合物以外の他の有効成分を含有してもよく、また、本発明の化合物以外の他の有効成分を含有する医薬と併用されてもよい。併用は、同時投与であっても別々に投与されてもよい。当該他の有効成分又は他の有効成分を含有する医薬としては、特に制限はないが、具体的には、公知の有効成分、開発中の有効成分、もしくは市販又は開発中の医薬等が好ましく、本化合物と作用機序の異なる有効成分又はそのような有効成分を含む医薬が特に好ましい。
　本発明の別の態様は、本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩を有効成分として含む、VEGFとVEGF受容体の結合阻害剤に関する。VEGFとVEGF受容体との結合の阻害については、上述のとおりである。また、当該阻害剤に関し、上述した事項のいずれが適用されてもよい。
　本発明の別の態様は、疾病の治療または予防を必要とする対象に、本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩を投与することを含む、治療または予防方法に関する。具体的な疾病としては、上述のとおりである。また、当該治療または予防方法に関し、上述した事項のいずれが適用されてもよい。例えば、当該治療または予防方法は、治療又は予防に有効な量の本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩を、加齢黄斑変性（萎縮型、滲出型を含む）、具体的には、滲出型加齢黄斑変性（ポリープ状脈絡膜血管症と網膜血管腫状増殖を含む）、網膜静脈閉塞症、糖尿病黄斑浮腫、糖尿病網膜症、病的近視における脈絡膜新生血管、未熟児網膜症、血管新生緑内障、ぶどう膜炎に伴う黄斑浮腫、網膜色素線条における脈絡膜新生血管、特発性脈絡膜新生血管、眼腫瘍、眼腫瘍の放射線治療に伴う黄斑浮腫、甲状腺眼症、及び角膜血管新生からなる群から選択される少なくとも１種の疾病の治療または予防を必要とする対象に投与することを含む、前記疾病の治療方法又は予防方法である。或いは、当該治療または予防方法は、治療又は予防に有効な量の本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩を、がん（具体例としては上記に記載のがん）、リウマチ様関節炎、感染症、動脈硬化症、血管腫、変形性関節症、乾癬、AIDS、クロウ・深瀬（Crow‐Fukase）症候群、及び貧血からなる群から選択される少なくとも１種の疾病の治療または予防を必要とする対象に投与することを含む、前記疾病の治療方法又は予防方法であり得る。当該治療方法又は予防方法は、前記対象に、本発明の化合物以外の他の有効成分又は本発明の化合物以外の他の有効成分を含有する医薬を、本発明の化合物と同時に又は別々に投与することを更に含んでもよい。
　以下に本発明を、実施例および試験例により、さらに具体的に説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではなく、本発明の範囲を逸脱しない範囲で変更してもよい。なお、以下の参考例および実施例において示された化合物名は、必ずしもＩＵＰＡＣ命名法に従うものではない。なお、記載の簡略化のために略語を使用することもあるが、これらの略号は前記記載のとおりである。
１．化合物の合成
　化合物の化学合成において使用した原料、ビルディングブロック、試薬、酸、塩基、固相樹脂、及び溶媒は、市販品をそのまま用いたか、もしくは別途記載がある場合には有機化学的手法を用いて合成したものである。なお、保護基を含むアミノ酸は市販品のものをそのまま用いた。
　ペプチド残基の数え方として、ClAc化されるアミノ酸残基を1残基目として数え、その後樹脂に向かって２残基目、３残基目として数えることとする。使用した一般的なアミノ酸を下記に列挙し、側鎖保護基はカッコ内に示した。
Fmoc-Phe-OH; Fmoc-Val-OH; Fmoc-Trp(Boc)-OH; Fmoc-Arg(Pbf)-OH; Fmoc-Ala-OH H2O; Fmoc-Gly-OH; Fmoc-N-Me-Tyr(tBu)-OH; Fmoc-Ile-OH; Fmoc-Leu-OH; Fmoc-Asn(Trt)-OH; Fmoc-Asp(OMpe)-OH; Fmoc-(Dmb)Gly-OH (CAS番号 166881-42-1); Fmoc-D-Pro-OH; Fmoc-Cys(Trt)-OH; Fmoc-Lys(Boc)-OH。
　また、非天然アミノ酸については、以下のものを使用した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000135
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000136
　化学合成されたペプチドの構造決定は、目的配列に従って用いたアミノ酸と必要に応じて用いたビルディングブロックを考慮し計算された分子量を、質量スペクトル分析法におけるESI-MS(+)により確認した。なお、”ESI-MS(+)”とは、正イオンモードで実施したエレクトロスプレーイオン化質量スペクトル分析法を示す。検出された質量は“m/z”単位表記によって報告された。なお、分子量がおおよそ1000より大きい化合物は、2価イオンまたは3価イオンとして高頻度で検出された。
　化学合成されたペプチドの同定は、以下のいずれかの分析方法にて得られた保持時間により行った（検出：UV波長 225 nm、島津製作所”SPD-M20A”）。なお、グラジエント条件として、移動相Bの初期濃度－最終濃度(ともに%)と要する時間(min)を各実施例に記載した。
分析条件A
　カラム： Kinetex EVO C18 2.6μm, 2.1 ID x 150 mm, 100 Å
　移動相： A = 0.025% TFA in H2O； B = 0.025% TFA in CH3CN
　温度： 60 ℃
　流速： 0.25 mL/min
分析条件B 
　カラム： Kinetex EVO C18 2.6μm, 2.1 ID x 150 mm, 100 Å
　移動相： A = 0.025% TFA in H2O； B = 0.025% TFA in CH3CN
　温度： 60 ℃
　流速： 0.5 mL/min
分析条件C
　カラム： Kinetex EVO C18 2.6μm, 2.1 ID x 150 mm, 100 Å
　移動相： A = 0.025% TFA in H2O； B = 0.025% TFA in CH3CN
　温度： 40 ℃
　流速： 0.25 mL/min
　固相樹脂におけるペプチド鎖の伸長は、市販の樹脂を出発原料とし、Fmoc法にて行った。具体的には、Sieber amide resin（渡辺化学工業株式会社）を用い、Fmoc基の除去から開始し、目的のペプチドを合成した。その際、特に記載のない限り、ペプチド鎖の伸長は自動合成で行い、CEM社のLiberty Blue またはLiberty blue HTを固相合成機として使用し、製造元のマニュアルに従って合成を行った。一方、一部アミノ酸の導入は自動合成機より樹脂を取り出し、用事調製した試薬等を用いて反応を行った（マニュアルカップリング）。具体的には、固相樹脂に担持された、脱Fmoc化されたペプチド鎖に対し、約４等量のFmocアミノ酸、約４等量のHATU、及び約８等量のDIPEAを加え120分振盪した後、樹脂をDMFで洗浄することで行った。各残基の導入に際しては、必要に応じてペプチドカップリング反応を二回繰り返すダブルカップリングを行った。
　目的のペプチド鎖へと伸長したのち、クロロアセチル基の導入を行った。導入法は、以下の方法-１又は方法-２のいずれかである。方法-１では、クロロアセチル基の導入は、前工程で得られたFmoc保護されたペプチドが保持された固相樹脂に対し、Fmoc基を除去したのち、約５等量のクロロ酢酸のDMF溶液、約５等量のHATUのDMF溶液、及び約10等量のDIPEAのDMF溶液を固相樹脂に加え、室温にて30分振盪することにより行った。方法-２では、クロロアセチル基の導入は、前工程で得られたFmoc保護されたペプチドが保持された固相樹脂に対し、Fmoc基を除去したのち、別途調整したClAcOSu溶液（すなわち約５等量のクロロ酢酸、約５等量のDIPCI、及び約５等量のHOSuをジクロロメタン中約1時間撹拌後ジクロロメタンと同量のDMFを加えることで調製した溶液）を固相樹脂に加え、室温にて60分振盪することにより行った。特に記載がない場合は方法-１を用いた。
　側鎖の脱保護および固相樹脂からの切り出しは、クロロアセチル基導入後の樹脂に結合したペプチドに対し、反応剤カクテル(TFA/H2O/TIS/DODTの体積比92.5/2.5/2.5/2.5の混合物)を加え、室温で90分振盪することにより行った。反応液をフリットより濾過回収し、濾液を0℃に冷やした過剰のジエチルエーテルとヘキサンの混合溶媒に加えると、白濁沈殿が生じた。この沈殿物個体を得るために遠心分離を行い、上澄みをデカンテーションした。得られた固体を再度0℃に冷やした少量のジエチルエーテルにて洗浄後、減圧下乾燥させた。
　上記で得られた固体をペプチド環状化反応に用いた。ペプチドの環化反応は、ペプチドの終濃度が使用した固相樹脂のモル数を基に5mMとなるようにDMSOに溶解後、6等量のトリエチルアミンを加えて、室温で終夜振盪した。得られた反応溶液は減圧濃縮後精製を行った。
　得られた残渣は、特に記載がない場合、逆相分取HPLC（カラム: Waters XBridge(登録商標)、C18 5μm、30x150mm; 移動相(グラジエント): A= 0.1% TFA in H2O， B= 0.1% TFA in CH3CN; 温度: 40 ℃; 流速: 45 mL/min）にて分離精製し、凍結乾燥後、目的のペプチドを得た。なお、グラジエント条件として、移動相Bの濃度推移(%)と要する時間(min)を各実施例に記載した。以下、合成したぺプチドの具体的な構造等を示す。
実施例１
Ac-F V W R MeY G MeY R MeY G V L G N W MeY D G MeG C G-NH2（配列番号１）
N-Mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-valyl-L-tryptophyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-valyl-L-leucylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-N-methylglycyl-L-cysteinylglycinamide, cyclic（１→２０）－（thioether)
N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-N-メチルグリシル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000137
 　18残基目のGlyの導入はFmoc-(Dmb)Gly-OH、17残基目のAspの導入はFmoc-Asp(OMpe)-OHを用いた。
精製条件： グラジエント5-30%/ 3 min、 その後30-35%/ 8 min
分析条件A: グラジエント20-60%/ 20 min; tr= 10.7 min.
ESI-MS(+): 観測値 m/z= 1299.72 (M+2H)2+.
実施例２
Ac-F V W R MeY G MeY R MeY G V Q G N W MeY D G MeG C G-NH2（配列番号２）
N-Mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-valyl-L-tryptophyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-valyl-L-glutaminylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-N-methylglycyl-L-cysteinylglycinamide, cyclic（１→２０）－（thioether)
N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-グルタミニルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-N-メチルグリシル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000138
 　18残基目のGlyの導入はFmoc-(Dmb)Gly-OH、17残基目のAspの導入はFmoc-Asp(OMpe)-OHを用いた。
精製条件： グラジエント 5-27%/ 3 min、その後27-32%/ 8min
分析条件A: グラジエント 20-60%/ 20 min; tr= 9.0 min.
ESI-MS(+): 観測値 m/z= 1307.18 (M+2H)2+. 
実施例３
Ac-F V W Q MeY G MeY R MeY G V L G N W MeY D G MeG C G-NH2（配列番号３）
N-Mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-valyl-L-tryptophyl-L-glutaminyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-valyl-L-leucylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-N-methylglycyl-L-cysteinylglycinamide, cyclic（１→２０）－（thioether)
N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-グルタミニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-N-メチルグリシル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000139
 　18残基目のGlyの導入はFmoc-(Dmb)Gly-OH、17残基目のAspの導入はFmoc-Asp(OMpe)-OHを用いた。
精製条件： グラジエント 6-31%/ 3 min、その後31-36%/ 8 min
分析条件A: グラジエント20-60%/ 20 min; tr= 11.5 min.
ESI-MS(+): 観測値m/z= 1285.63 (M+2H)2+.
実施例４
Ac-F Q W R MeY G MeY R MeY G V L G N W MeY D G MeG C G-NH2（配列番号４）
N-Mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-glutaminyl-L-tryptophyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-valyl-L-leucylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-N-methylglycyl-L-cysteinylglycinamide, cyclic（１→２０）－（thioether)
N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-グルタミニル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-N-メチルグリシル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000140
 　18残基目のGlyの導入はFmoc-(Dmb)Gly-OH、17残基目のAspの導入はFmoc-Asp(OMpe)-OHを用いた。
精製条件： グラジエント 5-29%/ 3 min、その後29-34%/ 8 min
分析条件A: グラジエント20-60%/ 20 min; tr= 9.3 min.
ESI-MS(+): 観測値m/z= 1314.24 (M+2H)2+.
実施例５
Ac-F V W R MeY G MeY R MeY G I L G N W MeY D G MeG C G-NH2（配列番号５）
N-Mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-valyl-L-tryptophyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-isoleucyl-L-leucylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-N-methylglycyl-L-cysteinylglycinamide, cyclic（１→２０）－（thioether)
N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-N-メチルグリシル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000141
 　18残基目のGlyの導入は Fmoc-(Dmb)Gly-OH、17残基目のAspの導入はFmoc-Asp(OMpe)-OHを用いた。
精製条件： カラム: Waters XBridge(登録商標)、C18 5μm、50x150mm;  グラジエント 6-31%/ 3 min、その後31-36%/ 8 min； 流速： 120 mL/min
分析条件B: グラジエント20-60%/ 7.2 min; tr= 3.8 min.
ESI-MS(+): 観測値m/z= 1306.93 (M+2H)2+.
実施例６
Ac-F V W R MeY G MeY R MeY G I F4G G N W MeY D G MeG C G-NH2（配列番号６）
N-Mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-valyl-L-tryptophyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-isoleucyl-L-4-guanidinophenylalanylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-N-methylglycyl-L-cysteinylglycinamide, cyclic（１→２０）－（thioether)
N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-4-グアニジノフェニルアラニルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-N-メチルグリシル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000142
 　18残基目のGlyの導入はFmoc-(Dmb)Gly-OH、17残基目のAspの導入はFmoc-Asp(OMpe)-OHを用いた。
精製条件： カラム: Waters XBridge(登録商標)、C18 5μm、50x150mm;  グラジエント 5-26%/ 3 min、その後26-31%/ 8 min； 流速： 120 mL/min
分析条件B: グラジエント 5-45%/ 7.2 min; tr= 5.5 min.
ESI-MS(+): 観測値m/z= 901.99 (M+3H)3+.
実施例７
Ac-F V W R MeY G MeY R MeY G I Q G N W MeY D G MeG C G-NH2（配列番号７）
N-Mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-valyl-L-tryptophyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-isoleucyl-L-glutaminylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-N-methylglycyl-L-cysteinylglycinamide, cyclic（１→２０）－（thioether)
N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-グルタミニルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-N-メチルグリシル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000143
 　18残基目のGlyの導入はFmoc-(Dmb)Gly-OH、17残基目のAspの導入はFmoc-Asp(OMpe)-OHを用いた。
精製条件： カラム: Waters XBridge(登録商標)、C18 5μm、50x150mm;  グラジエント 5-28%/ 3 min、その後28-33%/ 8 min； 流速： 120 mL/min
分析条件B: グラジエント20-60%/ 7.2 min; tr= 3.2 min.
ESI-MS(+): 観測値m/z= 1314.39 (M+2H)2+.
実施例８
Ac-F V W R MeY G MeY R MeY G I R G N W MeY D G MeG C G-NH2（配列番号８）
N-Mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-valyl-L-tryptophyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-isoleucyl-L-arginylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-N-methylglycyl-L-cysteinylglycinamide, cyclic（１→２０）－（thioether)
N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-アルギニルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-N-メチルグリシル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000144
 　18残基目のGlyの導入はFmoc-(Dmb)Gly-OH、17残基目のAspの導入はFmoc-Asp(OMpe)-OHを用いた。
精製条件： カラム: Waters XBridge(登録商標)、C18 5μm、50x150mm;  グラジエント 5-27%/ 3 min、その後27-32%/ 8 min； 流速： 120 mL/min
分析条件B: グラジエント5-45%/ 7.2 min; tr= 5.4 min.
ESI-MS(+): 観測値m/z= 885.96 (M+3H)3+.
実施例９
Ac-F V W R MeY G MeY R MeY G V L G N W MeY D G dp C G-NH2（配列番号９）
N-Mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-valyl-L-tryptophyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-valyl-L-leucylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-D-prolyl-L-cysteinylglycinamide, cyclic（１→２０）－（thioether)
N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000145
 　18残基目のGlyの導入はFmoc-(Dmb)Gly-OH、17残基目のAspの導入はFmoc-Asp(OMpe)-OHを用いた。
精製条件： グラジエント 6-31%/ 3 min、その後31-36%/ 8 min
分析条件A: グラジエント20-60%/ 20 min; tr= 11.2 min.
ESI-MS(+): 観測値m/z= 1312.68 (M+2H)2+.
実施例１０
Ac-F V W R A G MeY R MeY G I L G N W MeY D G dp C G-NH2（配列番号１０）
N-Mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-valyl-L-tryptophyl-L-arginyl-L-alanylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-isoleucyl-L-leucylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-D-prolyl-L-cysteinylglycinamide, cyclic（１→２０）－（thioether)
N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-L-アラニルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000146
 　18残基目のGlyの導入はFmoc-(Dmb)Gly-OH、17残基目のAspの導入はFmoc-Asp(OMpe)-OHを用いた。
精製条件： カラム: Waters XBridge(登録商標)、C18 5μm、19x150mm;  グラジエント 6-31%/ 3 min、その後31-36%/ 8 min； 流速： 120 mL/min
分析条件B: グラジエント20-60%/ 7.2 min; tr= 3.9 min.
ESI-MS(+): 観測値m/z= 1266.87 (M+2H)2+.
実施例１１
Ac-F V W R MeY G MeY R MeY G I L G N W MeY D G dp C G-NH2（配列番号１１）
N-Mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-valyl-L-tryptophyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-isoleucyl-L-leucylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-D-prolyl-L-cysteinylglycinamide, cyclic（１→２０）－（thioether)
N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000147
 　18残基目のGlyの導入はFmoc-(Dmb)Gly-OH、17残基目のAspの導入はFmoc-Asp(OMp)-OHを用いた。
精製条件： カラム: Waters XBridge(登録商標)、C18 5μm、50x150mm;  温度： 60 ℃； グラジエント 8-33%/ 3min、その後33-38%/ 8min； 流速： 17 mL/min
分析条件B: グラジエント 20-60/ 7.2 min; tr= 4.0 min.
ESI-MS(+): 観測値m/z= 1319.97 (M+2H)2+.
実施例１２
Ac-F V W R MeY G MeY R MeY G I F4G G N W MeY D G dp C G-NH2（配列番号１２）
N-Mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-valyl-L-tryptophyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-isoleucyl-L-4-guanidinophenylalanylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-D-prolyl-L-cysteinylglycinamide, cyclic（１→２０）－（thioether)
N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-4-グアニジノフェニルアラニルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000148
 　18残基目のGlyの導入はFmoc-(Dmb)Gly-OH、17残基目のAspの導入はFmoc-Asp(OMpe)-OHを用いた。
精製条件： カラム: Waters XBridge(登録商標)、C18 5μm、19x150mm;  温度： 60 ℃； グラジエント 5-28%/ 3 min、その後28-33%/ 8 min； 流速： 17 mL/min
分析条件B: グラジエント20-60%/ 7.2 min; tr= 3.0 min.
ESI-MS(+): 観測値m/z= 910.66 (M+3H)3+.
実施例１３
Ac-F V W R MeY G MeY R MeY G I Q G N W MeY D G dp C G-NH2（配列番号１３）
N-Mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-valyl-L-tryptophyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-isoleucyl-L-glutaminylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-D-prolyl-L-cysteinylglycinamide, cyclic（１→２０）－（thioether)
N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-グルタミニルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000149
 　18残基目のGlyの導入はFmoc-(Dmb)Gly-OH、17残基目のAspの導入はFmoc-Asp(OMpe)-OHを用いた。
精製条件： カラム: Waters XBridge(登録商標)、C18 5μm、50x150mm;  グラジエント 5-28%/ 3 min、その後28-33%/ 8 min； 流速： 120 mL/min
分析条件B: グラジエント20-60%/ 7.2 min; tr= 3.4 min.
ESI-MS(+): 観測値m/z= 1327.48 (M+2H)2+.
実施例１４
Ac-F V W R MeY G MeY R MeY G I R G N W MeY D G dp C G-NH2（配列番号１４）
N-Mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-valyl-L-tryptophyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-isoleucyl-L-arginylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-D-prolyl-L-cysteinylglycinamide, cyclic（１→２０）－（thioether)
N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-アルギニルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000150
 　18残基目のGlyの導入はFmoc-(Dmb)Gly-OH、17残基目のAspの導入はFmoc-Asp(OMpe)-OHを用いた。
精製条件： カラム: Waters XBridge(登録商標)、C18 5μm、19x150mm;  温度： 60 ℃； グラジエント 5-28%/ 3 min、その後28-33%/ 8 min； 流速： 17 mL/min
分析条件B: グラジエント20-60%/ 7.2 min; tr= 2.9 min.
ESI-MS(+): 観測値m/z= 894.65 (M+3H)3+.
実施例１５
Ac-F V W R MeY G MeY R MeY G I L G Y W MeY D G dp C G-NH2（配列番号１５）
N-Mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-valyl-L-tryptophyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-isoleucyl-L-leucylglycyl-L-tyrosyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-D-prolyl-L-cysteinylglycinamide, cyclic（１→２０）－（thioether)
N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-ロイシルグリシル-L-チロシル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000151
 　18残基目のGlyの導入はFmoc-(Dmb)Gly-OH、17残基目のAspの導入はFmoc-Asp(OMpe)-OHを用いた。
精製条件： カラム: Waters XBridge(登録商標)、C18 5μm、19x150mm;  温度： 60 ℃； グラジエント 8-33%/ 3 min、その後33-38%/ 8 min； 流速： 17 mL/min
分析条件B: グラジエント20-60%/ 7.2 min; tr= 4.2 min.
ESI-MS(+): 観測値m/z= 1344.51 (M+2H)2+.
実施例１６
Ac-F V W R MeY G MeY R MeY G I L G N W MeY D G IeG C G-NH2（配列番号１６）
N-Mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-valyl-L-tryptophyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-isoleucyl-L-leucylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-N-2-(1H-4-imidazolyl)ethylglycyl-L-cysteinylglycinamide, cyclic（１→２０）－（thioether)
N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-N-2-(1H-4-イミダゾリル)エチルグリシル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000152
 　18残基目のGlyの導入はFmoc-(Dmb)Gly-OH、17残基目のAspの導入はFmoc-Asp(OMpe)-OHを用いた。また19残基目のFmoc-IeG(Trt)-OHの導入はマニュアルカップリングにて行った。また、クロロアセチル基の導入は方法-2に従って行った。
精製条件： カラム: Waters XBridge(登録商標)、C18 5μm、50x150mm;  グラジエント 5-30%/ 3 min、その後30-35%/ 8 min； 流速： 120 mL/min
分析条件A: グラジエント20-60%/ 20 min; tr= 9.7 min.
ESI-MS(+): 観測値m/z= 1346.75 (M+2H)2+.
実施例１７
Ac-F3F V W R MeY G MeY R MeY G V L G N W MeY D G IeG C G-NH2（配列番号１７）
N-Mercaptoacetyl-L-3-fluorophenylalanyl-L-valyl-L-tryptophyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-valyl-L-leucylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-N-2-(1H-4-imidazolyl)ethylglycyl-L-cysteinylglycinamide, cyclic（１→２０）－（thioether)
N-メルカプトアセチル-L-3-フルオロフェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-N-2-(1H-4-イミダゾリル)エチルグリシル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000153
 　18残基目のGlyの導入はFmoc-(Dmb)Gly-OH、17残基目のAspの導入はFmoc-Asp(OMpe)-OHを用いた。また19残基目のFmoc-IeG(Trt)-OHの導入はマニュアルカップリングにて行った。また、クロロアセチル基の導入は方法-2に従って行った。
精製条件： グラジエント 5-29%/ 3 min、その後29-34%/ 8 min
分析条件C: グラジエント20-60%/ 20 min; tr= 9.3 min.
ESI-MS(+): 観測値m/z= 899.50 (M+3H)3+.
実施例１８
Ac-F3C V W R MeY G MeY R MeY G V L G N W MeY D G IeG C G-NH2（配列番号１８）
N-Mercaptoacetyl-L-3-chlorophenylalanyl-L-valyl-L-tryptophyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-valyl-L-leucylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-N-2-(1H-4-imidazolyl)ethylglycyl-L-cysteinylglycinamide, cyclic（１→２０）－（thioether)
N-メルカプトアセチル-L-3-クロロフェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-N-2-(1H-4-イミダゾリル)エチルグリシル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000154
 　18残基目のGlyの導入はFmoc-(Dmb)Gly-OH、17残基目のAspの導入はFmoc-Asp(OMpe)-OHを用いた。また19残基目のFmoc-IeG(Trt)-OHの導入はマニュアルカップリングにて行った。また、クロロアセチル基の導入は方法-2に従って行った。
精製条件： グラジエント 5-29%/ 3 min、その後29-34%/ 8 min
分析条件C: グラジエント20-60%/ 20 min; tr= 9.7 min.
ESI-MS(+): 観測値m/z= 905.00 (M+3H)3+.
実施例１９
Ac-F4F V W R MeY G MeY R MeY G V L G N W MeY D G IeG C G-NH2（配列番号１９）
N-Mercaptoacetyl-L-4-fluorophenylalanyl-L-valyl-L-tryptophyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-valyl-L-leucylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-N-2-(1H-4-imidazolyl)ethylglycyl-L-cysteinylglycinamide, cyclic（１→２０）－（thioether)
N-メルカプトアセチル-L-4-フルオロフェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-N-2-(1H-4-イミダゾリル)エチルグリシル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000155
 　18残基目のGlyの導入はFmoc-(Dmb)Gly-OH、17残基目のAspの導入はFmoc-Asp(OMpe)-OHを用いた。また19残基目のFmoc-IeG(Trt)-OHの導入はマニュアルカップリングにて行った。また、クロロアセチル基の導入は方法-2に従って行った。
精製条件： カラム: Waters XBridge(登録商標)、C18 5μm、50x150mm;  グラジエント 5-28%/ 3 min、その後28-33%/ 8 min； 流速： 120 mL/min
分析条件A: グラジエント20-60%/ 20min; tr= 9.5 min.
ESI-MS(+): 観測値m/z= 1348.76 (M+2H)2+.
実施例２０
Ac-F Q W R A G MeY R MeY G I Q G N W MeY D G dp C G-NH2（配列番号２０）
N-Mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-glutaminyl-L-tryptophyl-L-arginyl-L-alanylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-isoleucyl-L-glutaminylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-D-prolyl-L-cysteinylglycinamide, cyclic（１→２０）－（thioether)
N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-グルタミニル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-L-アラニルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-グルタミニルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000156
 　18残基目のGlyの導入はFmoc-(Dmb)Gly-OH、17残基目のAspの導入はFmoc-Asp(OMpe)-OHを用いた。
精製条件： カラム: Waters XBridge(登録商標)、C18 5μm、19x150mm;  温度： 60 ℃； グラジエント 5-26%/ 3 min、その後26-31%/ 8 min； 流速： 17 mL/min
分析条件B: グラジエント5-45%/ 7.2 min; tr= 5.6 min.
ESI-MS(+): 観測値m/z= 1288.80 (M+2H)2+.
実施例２１
Ac-F Q W R A G MeY R MeY G I R G N W MeY D G dp C G-NH2（配列番号２１）
N-Mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-glutaminyl-L-tryptophyl-L-arginyl-L-alanylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-isoleucyl-L-arginylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-D-prolyl-L-cysteinylglycinamide, cyclic（１→２０）－（thioether)
N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-グルタミニル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-L-アラニルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-アルギニルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000157
 　18残基目のGlyの導入はFmoc-(Dmb)Gly-OH、17残基目のAspの導入はFmoc-Asp(OMpe)-OHを用いた。
精製条件： カラム: Waters XBridge(登録商標)、C18 5μm、19x150mm;  温度： 60 ℃； グラジエント 5-25%/ 3 min、その後25-30%/ 8 min； 流速： 17 mL/min
分析条件B: グラジエント5-45%/ 7.2 min; tr= 5.1 min.
ESI-MS(+): 観測値m/z= 868.86 (M+3H)3+.
実施例２２
Ac-F Q W R A G MeY R MeY G I Q G R W MeY D G dp C G-NH2（配列番号２２）
N-Mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-glutaminyl-L-tryptophyl-L-arginyl-L-alanylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-isoleucyl-L-glutaminylglycyl-L-arginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-D-prolyl-L-cysteinylglycinamide, cyclic（１→２０）－（thioether)
N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-グルタミニル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-L-アラニルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-グルタミニルグリシル-L-アルギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000158
 　18残基目のGlyの導入はFmoc-(Dmb)Gly-OH、17残基目のAspの導入はFmoc-Asp(OMpe)-OHを用いた。
精製条件： カラム: Waters XBridge(登録商標)、C18 5μm、19x150mm;  温度： 60 ℃； グラジエント 5-25%/ 3 min、その後25-30%/ 8 min； 流速： 17 mL/min
分析条件A: グラジエント5-45%/ 20 min; tr= 15.3 min.
ESI-MS(+): 観測値m/z= 1309.78 (M+2H)2+.
実施例２３
Ac-F V W R MeY G MeY R MeY G V L G N W MeY D G IeG C G-NH2（配列番号２３）
N-Mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-valyl-L-tryptophyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-valyl-L-leucylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-N-2-(1H-4-imidazolyl)ethylglycyl-L-cysteinylglycinamide, cyclic（１→２０）－（thioether)
N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-N-2-(1H-4-イミダゾリル)エチルグリシル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000159
 　18残基目のGlyの導入はFmoc-(Dmb)Gly-OH、17残基目のAspの導入はFmoc-Asp(OMpe)-OHを用いた。また19残基目のFmoc-IeG(Trt)-OHの導入はマニュアルカップリングにて行った。また、クロロアセチル基の導入は方法-2に従って行った。
精製条件： カラム: Waters XBridge(登録商標)、C18 5μm、50x150mm;  グラジエント 5-28%/ 3 min、その後28-33%/ 8 min； 流速： 120 mL/min
分析条件A: グラジエント20-60%/ 20 min; tr= 8.3 min.
ESI-MS(+): 観測値m/z= 1340.03 (M+2H)2+.
実施例２４
Ac-F Q W R A G MeY R MeY G I R G R W MeY D G dp C G-NH2（配列番号２４）
N-Mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-glutaminyl-L-tryptophyl-L-arginyl-L-alanylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-isoleucyl-L-arginylglycyl-L-arginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-D-prolyl-L-cysteinylglycinamide, cyclic（１→２０）－（thioether)
N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-グルタミニル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-L-アラニルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-アルギニルグリシル-L-アルギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000160
 　18残基目のGlyの導入はFmoc-(Dmb)Gly-OH、17残基目のAspの導入はFmoc-Asp(OMpe)-OHを用いた。
精製条件： カラム: Waters XBridge(登録商標)、C18 5μm、19x150mm;  温度： 60 ℃； グラジエント 5-23%/ 3 min、その後23-28%/ 8 min； 流速： 17 mL/min
分析条件A: グラジエント5-45%/ 20 min; tr= 14.4 min.
ESI-MS(+): 観測値m/z= 1323.74 (M+2H)2+.
実施例２５
Ac-F V W R MeY G MeY R MeY G V L G N W MeY D G dp C G K-NH2（配列番号２５）
N-Mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-valyl-L-tryptophyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-valyl-L-leucylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-D-prolyl-L-cysteinylglycyl-L-lysinamide, cyclic（１→２０）－（thioether)
N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシル-L-リシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000161
 　18残基目のGlyの導入はFmoc-(Dmb)Gly-OH、17残基目のAspの導入はFmoc-Asp(OMpe)-OHを用いた。また、クロロアセチル基の導入は方法－2に従って行った。なお、実施例２５のペプチドは、実施例９のペプチドのC末端にLysを付加した構造を有する。
精製条件： カラム: Waters XBridge(登録商標)、C18 5μm、50x250mm;  温度： 50 ℃； グラジエント 4.2-0%/ 0.1 min、その後0-0%/ 4.9 min、その後0-4.2%/ 2 min、その後4.2-26.6%/ 3 min、その後26.6-31.7%/ 15 min； 流速： (118 mL/min - 18 mL/min)/ 0.1 min、その後(18 mL/min - 18 mL/min)/ 4.9 min、その後(18 mL/min - 118 mL/min)/ 2 min、その後118 mL/min
分析条件B: グラジエント20-60%/ 7.2 min; tr= 3.3 min.
ESI-MS(+): 観測値m/z= 1376.83 (M+2H)2+.
実施例２６
Ac-F V W R A G MeY R MeY G I L G N W MeY D G dp C G K-NH2（配列番号２６）
N-Mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-valyl-L-tryptophyl-L-arginyl-L-alanylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-isoleucyl-L-leucylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-D-prolyl-L-cysteinylglycyl-L-lysinamide, cyclic（１→２０）－（thioether)
N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-L-アラニルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシル-L-リシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000162
 　18残基目のGlyの導入はFmoc-(Dmb)Gly-OH、17残基目のAspの導入はFmoc-Asp(OMpe)-OHを用いた。また、クロロアセチル基の導入は方法－2に従って行った。なお、実施例２６のペプチドは、実施例１０のペプチドのC末端にLysを付加した構造を有する。
精製条件： カラム: Waters XBridge(登録商標)、C18 5μm、50x250mm;  温度： 50 ℃； グラジエント 4.2-0%/ 0.1 min、その後0-0%/ 4.9 min、その後0-27.6%/ 5 min、その後27.6-32.7%/ 15min； 流速： (118 mL/min - 18 mL/min)/ 0.1 min、その後(18 mL/min - 18 mL/min)/ 4.9 min、その後(18 mL/min - 118 mL/min)/ 5 min、その後118 mL/min
分析条件B: グラジエント20-60%/ 7.2 min; tr= 3.1 min.
ESI-MS(+): 観測値m/z= 1330.82 (M+2H)2+.
実施例２７
Poly(oxy-1,2-ethanediyl),α-methyl－ω－hydroxy-N6-ester(n=400-550) with N-mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-valyl-L-tryptophyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-valyl-L-leucylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-D-prolyl-L-cysteinylglycyl-N6-carboxy-L-lysinamide, cyclic（１→２０）－（thioether)
ポリ(オキシ-1,2-エタンジイル),α-メチル－ω－ヒドロキシ-N6-エステル(n=400-550) N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシル-N6-カルボキシ-L-リシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000163
 　実施例２５で得られたペプチド（10.3mg, 3.8μmol）をCH3CN/H2O (1/1, 1mL) に溶解後、CAS番号 135649-01-3に示され、かつ平均分子量が20KDaのポリエチレングリコール から成る下記構造を有する試薬
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000164
  (50mg, 2.5μmol) およびDIPEA (3.2μL, 18.8μmol) を加えて、室温で1時間撹拌した。反応を酢酸にて停止後、逆相HPLC（固定相: Waters XBridge(登録商標) C18, 5μm, 50x250mm; 移動相: A= 0.1% TFA in H2O，B = 0.1% TFA in CH3CN グラジエント：0-0%/ 5 min, 0-34.7%/ 3 min, 34.7-60.2%/ 20 min, 60.2-90%/ 3 min);  流速： (18 mL/min - 18 mL/min)/ 5min, (18 mL/min - 118 mL/min)/ 3 min, その後118 mL/min；  温度: 60 ℃)にて精製し、目的物を得た。
分析条件A: グラジエント 40-80%/ 20min; tr= 11.9 min.
実施例２８
Poly(oxy-1,2-ethanediyl),α-methyl－ω－hydroxy-N6-ester(n=800-1100) with N-mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-valyl-L-tryptophyl-L-arginyl-L-alanylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-isoleucyl-L-leucylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-D-prolyl-L-cysteinylglycyl-N6-carboxy-L-lysinamide, cyclic（１→２０）－（thioether)
ポリ(オキシ-1,2-エタンジイル),α-メチル－ω－ヒドロキシ-N6-エステル(n=800-1100) N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-L-アラニルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシル-N6-カルボキシ-L-リシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000165
 　実施例２６で得られたペプチド（20mg, 7.5μmol）と、CAS番号 135649-01-3に示され、かつ平均分子量が40KDaのポリエチレングリコール から成る試薬(200mg, 5μmol) を出発原料とし、実施例２７と同様の方法で合成した。精製は逆相HPLC（固定相: Waters Xselect CSH Prep (登録商標) C18, 5μm, 50x250mm; 移動相(グラジエント): A= 0.1% TFA in H2O，B = 0.1% TFA in CH3CN (%B： 33.3-33.3%/ 5 min, 33.3-34.7%/ 2 min, 34.7-60.2%/ 20 min);  流速： (18 mL/min - 18 mL/min)/ 5 min, (18 mL/in - 118 mL/min)/ 2 min, 118 mL/min；  温度: 50 ℃)にて行ったのち、さらに逆相HPLC（固定相: Waters XSelect CSH Prep (登録商標) C18, 5μm, 50x250mm; 移動相(グラジエント): A= 0.2% AcOH in H2O，B = 0.2% AcOH in CH3CN (%B： 33.3-33.3%/ 5 min, 33.3-34.7%/ 2 min, 34.7-60.2%/ 20 min);  流速： (18 mL/min - 18 mL/min)/ 5 min, (18 mL/in - 118 mL/min)/ 2 min, 118 mL/min；  温度: 60 ℃)にて行い、目的物を得た。
分析条件B: グラジエント 40-80%/ 7.2 min; tr= 4.2 min.
実施例２９
Poly(oxy-1,2-ethanediyl),α-methyl－ω－hydroxy-N6-ester(n=400-550) with N-mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-valyl-L-tryptophyl-L-arginyl-L-alanylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-isoleucyl-L-leucylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-D-prolyl-L-cysteinylglycyl-N6-carboxy-L-lysinamide, cyclic（１→２０）－（thioether)
ポリ(オキシ-1,2-エタンジイル),α-メチル－ω－ヒドロキシ-N6-エステル(n=400-550) N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-L-アラニルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシル-N6-カルボキシ-L-リシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000166
 　実施例２６で得られたペプチド（40mg, 1.5μmol)と、CAS番号 135649-01-3に示され、かつ平均分子量が20KDaのポリエチレングリコール から成る試薬 (200mg, 10μmol) を出発原料とし、実施例２７と同様の方法で合成した。精製は逆相HPLC（固定相: Waters Xselect CSH Prep (登録商標) C18, 5μm, 50x250mm; 移動相(グラジエント): A= 0.1% TFA in H2O，B = 0.1% TFA in CH3CN (%B： 33.3-33.3%/ 5 min, 33.3-34.7%/ 2 min, 34.7-60.2%/ 20 min);  流速： (18 mL/min - 18 mL/min)/ 5 min, (18 mL/in - 118 mL/min)/ 2 min, 118 mL/min；  温度: 50 ℃)にて行ったのち、さらに逆相HPLC（固定相: Waters XSelect CSH Prep (登録商標) C18, 5μm, 50x250mm; 移動相(グラジエント): A= 0.2% AcOH in H2O，B = 0.2% AcOH in CH3CN (%B： 33.3-33.3%/ 5 min, 33.3-34.7%/ 2 min, 34.7-60.2%/ 20 min);  流速： (18 mL/min - 18 mL/min)/ 5 min, (18 mL/in - 118 mL/min)/ 2 min, 118 mL/min；  温度: 60 ℃)にて行い、目的物を得た。
分析条件B: グラジエント 40-80%/ 7.2 min; tr= 3.3 min.
実施例３０
Poly(oxy-1,2-ethanediyl),α-methyl－ω－hydroxy-N6-ester(n=200-275) with N-mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-valyl-L-tryptophyl-L-arginyl-L-alanylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-isoleucyl-L-leucylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-D-prolyl-L-cysteinylglycyl-N6-carboxy-L-lysinamide, cyclic（１→２０）－（thioether)
ポリ(オキシ-1,2-エタンジイル),α-メチル－ω－ヒドロキシ-N6-エステル(n=200-275) N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-L-アラニルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシル-N6-カルボキシ-L-リシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000167
 　実施例２６で得られたペプチド（40mg, 15μmol）と、CAS番号 135649-01-3に示され、かつ平均分子量が10KDaのポリエチレングリコール から成る試薬(100 mg, 10μmol) を出発原料とし、実施例27と同様の方法で合成した。精製は逆相HPLC（固定相: Waters Xselect CSH Prep (登録商標) C18, 5μm, 50x250mm; 移動相(グラジエント): A= 0.1% TFA in H2O，B = 0.1% TFA in CH3CN (%B： 33.3-33.3%/ 5 min, 33.3-34.7%/ 2 min, 34.7-60.2%/ 20 min);　流速： (18 mL/min - 18 mL/min)/ 5 min, (18 mL/in - 118 mL/min)/ 2 min, 118 mL/min；　  温度: 50 ℃)にて行ったのち、さらに逆相HPLC（固定相: Waters XSelect CSH Prep (登録商標) C18, 5μm, 50x250mm; 移動相(グラジエント): A= 0.2% AcOH in H2O，B = 0.2% AcOH in CH3CN (%B： 33.3-33.3%/ 5 min, 33.3-34.7%/ 2 min, 34.7-60.2%/ 20 min);  流速： (18 mL/min - 18 mL/min)/ 5 min, (18 mL/in - 118 mL/min)/ 2 min, 118 mL/min；  温度: 60 ℃)にて行い、目的物を得た。
分析条件B: グラジエント 40-80%/ 7.2 min; tr= 3.3 min.
実施例３１
Poly(oxy-1,2-ethanediyl),α-hydro－ω－hydroxy-N6,N6'-diester(n=800-1100) with N-mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-valyl-L-tryptophyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-valyl-L-leucylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-D-prolyl-L-cysteinylglycyl-N6-carboxy-L-lysinamide, cyclic（１→２０）－（thioether)
ポリ(オキシ-1,2-エタンジイル),α-ヒドロ－ω－ヒドロキシ-N6,N6'-ジエステル(n=800-1100) [N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシル-N6-カルボキシ-L-リシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)]2
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000168
　実施例２５で得られたペプチド（387 mg, 125μmol）をDMA（25mL）に溶解後、CAS番号 122375-06-8に示され、かつ平均分子量が40KDaのポリエチレングリコールから成る試薬
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000169
 (2g, 50μmol) およびDIPEA (109μL, 625μmol) を加えて、室温で3時間撹拌した。反応を酢酸にて停止後、逆相HPLC（固定相: Kinetex EVO (登録商標) C18, 5μm, 30x150 mm; 移動相: A= 0.1% TFA in H2O，B= 0.1% TFA in MeCH グラジエント：5-5%/ 2 min, 5-30%/ 1 min, 30-55%/ 8 min, 55-55%/ 1 min);  流速：(5 - 45 mL/min)/ 2 min, その後45 mL/min；  温度: 45 ℃)で精製後、さらに逆相HPLC（固定相: Waters Xselect(登録商標) CSH C18, 5μm, OBD, 50x250 mm; 移動相: A= 0.2% AcOH in H2O，B= 0.2% AcOH in CH3CN グラジエント：33.3-33.3%/ 5 min, 34.7-60.2%/ 20 min, 34.7-60.2%/ 20 min, 60.2-90%/ 4 min);　流速：(18 mL/min)/ 5 min, (18 mL/min - 118 mL/min)/ 2 min, その後118 mL/min；　温度: 50 ℃)にて精製し、目的物を得た。
分析条件B: グラジエント 40-80%/ 7.2 min; tr= 4.1 min.
実施例３２
Poly(oxy-1,2-ethanediyl),α-hydro－ω－hydroxy-N6,N6'-diester(n=400-550) with N-mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-valyl-L-tryptophyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-valyl-L-leucylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-D-prolyl-L-cysteinylglycyl-N6-carboxy-L-lysinamide, cyclic（１→２０）－（thioether)
ポリ(オキシ-1,2-エタンジイル),α-ヒドロ－ω－ヒドロキシ-N6,N6'-ジエステル(n=400-550) [N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシル-N6-カルボキシ-L-リシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)]2
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000170
　実施例２５で得られたペプチド（193mg, 63μmol）と、CAS番号 122375-06-8に示され、かつ平均分子量が20KDaのポリエチレングリコールから成る試薬 (500mg, 25μmol) を出発原料とし、実施例３１と同様の方法で合成および精製し目的物を得た。
分析条件B: グラジエント 40-80%/ 7.2 min; tr= 3.6 min.
実施例３３
Poly(oxy-1,2-ethanediyl),α-hydro－ω－hydroxy-N6,N6'-diester(n=800-1100) with N-Mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-valyl-L-tryptophyl-L-arginyl-L-alanylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-isoleucyl-L-leucylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-D-prolyl-L-cysteinylglycyl-N6-carboxy-L-lysinamide, cyclic（１→２０）－（thioether)
ポリ(オキシ-1,2-エタンジイル),α-ヒドロ－ω－ヒドロキシ-N6,N6'-ジエステル(n=800-1100) [N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-L-アラニルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシル-N6-カルボキシ-L-リシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)]2
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000171
　実施例２６で得られたペプチド（375mg, 125μmol）と、CAS番号 122375-06-8に示され、かつ平均分子量が40KDaのポリエチレングリコール から成る試薬(2.0g, 50μmol) を出発原料とし、実施例３１と同様の方法で合成および精製し、目的物を得た。
分析条件B: グラジエント 40-80%/ 7.2 min; tr= 4.1 min.
実施例３４
Poly(oxy-1,2-ethanediyl),α-hydro－ω－hydroxy-N6,N6'-diester(n=400-550) with N-Mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-valyl-L-tryptophyl-L-arginyl-L-alanylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-isoleucyl-L-leucylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-D-prolyl-L-cysteinylglycyl-N6-carboxy-L-lysinamide, cyclic（１→２０）－（thioether)
ポリ(オキシ-1,2-エタンジイル),α-ヒドロ－ω－ヒドロキシ-N6,N6'-ジエステル(n=400-550) [N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-L-アラニルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシル-N6-カルボキシ-L-リシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)]2
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000172
　実施例２６で得られたペプチド（188mg, 63μmol）と、CAS番号 122375-06-8に示され、かつ平均分子量が20KDaのポリエチレングリコール から成る試薬(500mg, 25μmol) を出発原料とし、実施例３１と同様の方法で合成および精製し、目的物を得た。
分析条件B: グラジエント 40-80%/ 7.2 min; tr= 3.8 min.
実施例３５
Ac-F4I V W R MeY G MeY R MeY G V L G N W MeY D G dp C G K-NH2（配列番号２７）
N-Mercaptoacetyl-4-iodo-L-phenylalanyl-L-valyl-L-tryptophyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-valyl-L-leucylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-D-prolyl-L-cysteinylglycyl-L-lysinamide, cyclic(1→20)-(thioether)
N-メルカプトアセチル-4-ヨード-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシル-L-リシンアミド, サイクリック（１→２０）－(チオエーテル)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000173
 　18残基目のGlyの導入はFmoc-(Dmb)Gly-OH、17残基目のAspの導入はFmoc-Asp(OMpe)-OHを用いた。
精製条件： グラジエント5-30%/ 3 min、その後30-35%/ 8 min
分析条件B: グラジエント20-60%/ 7.15 min; tr= 3.4 min.
ESI-MS(+): 観測値 m/z= 1440.10 (M+2H)2+.
実施例３６
Ac-F4I V W R A G MeY R MeY G I L G N W MeY D G dp C G K-NH2（配列番号２８）
N-Mercaptoacetyl-4-iodo-L-phenylalanyl-L-valyl-L-tryptophyl-L-arginyl-L-alanylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-isoleucyl-L-leucylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-D-prolyl-L-cysteinylglycyl-L-lysinamide, cyclic(1→20)-(thioether)
N-メルカプトアセチル-4-ヨード-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-L-アラニルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシル-L-リシンアミド, サイクリック（１→２０）－(チオエーテル)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000174
 　18残基目のGlyの導入はFmoc-(Dmb)Gly-OH、17残基目のAspの導入はFmoc-Asp(OMpe)-OHを用いた。
精製条件： グラジエント5.3-30.7%/ 3 min、その後30.7-35.8%/ 15 min
分析条件B: グラジエント20-60%/ 7.15 min; tr= 3.5 min.
ESI-MS(+): 観測値 m/z= 1393.85 (M+2H)2+.
実施例３７
Poly(oxy-1,2-ethanediyl),α-hydro-ω-hydroxy-N6,N6'-diester(n=800-1100) with N-mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-valyl-L-tryptophyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-valyl-L-leucylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-N-2-(1H-4-imidazolyl)ethylglycyl-L-cysteinylglycyl-N6-carboxy-L-lysinamide, cyclic(1→20)-(thioether)
ポリ(オキシ-1,2-エタンジイル),α-ヒドロ-ω-ヒドロキシ-N6,N6'-ジエステル(n=800-1100) [N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-N-2-(1H-4-イミダゾリル)エチルグリシル-L-システイニルグリシル-N6-カルボキシ-L-リシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)]2
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000175
　まず、Ac-F V W R MeY G MeY R MeY G V L G N W MeY D G IeG C G K-NH2（配列番号２９）で表されるペプチドの合成を行った。18残基目のGlyの導入はFmoc-(Dmb)Gly-OH、17残基目のAspの導入はFmoc-Asp(OMpe)-OHを用いた。19残基目のFmoc-IeG(Trt)-OHの導入はマニュアルカップリングにより行った。具体的には、前述のマニュアルカップリングに代えて、Fmoc－IeG(Trt)-OH (3 mmol), HATU(3 mmol), DIEA(6 mmol), DMF(50 mL)を加えあらかじめ振盪した後、固相合成機から取り出した樹脂(1 mmol)に対して当該振盪後の溶液を加え、室温にて120分間振盪した。樹脂をDMFで洗浄した後、固相合成機に戻し、続く脱Fmoc化工程へと進めた。
精製条件： グラジエント4.2-21.5%/ 3 min、その後21.5-26.6%/ 15 min
分析条件A: グラジエント20-60%/ 20 min; tr= 7.0 min.
ESI-MS(+): 観測値 m/z= 936.20 (M+3H)3+.
　上記工程で得られたペプチド（15 mg, 5 μmol)と、CAS番号122375-06-8に示され、かつ平均分子量が40KDaのポリエチレングリコールから成る試薬 (50mg, 1.25 μmol) を出発原料とし、実施例３１と同様の方法で合成を行った。精製は逆相HPLC（固定相: Waters XBridge (登録商標) C18, 5μm, 50x250mm; 移動相(グラジエント): A= 1% AcOH in H2O，B = 1% AcOH in CH3CN (%B： 27.8-29.7%/ 5 min, 29.7-55.1%/ 20 min); 流速： 118 mL/min； 温度: 60 ℃)にて行い目的物を得た。
分析条件A: グラジエント40-80%/ 20 min; tr= 10.4 min.
実施例３８
Ac-F V W R A G MeY R MeY G I L G N W MeY D G dp C G K-NH2（配列番号３０）
N-Mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-valyl-L-tryptophyl-L-arginyl-L-alanylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-isoleucyl-L-leucylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-D-prolyl-L-cysteinylglycyl-L-lysinamide, cyclic(1→20)-(thioether)
N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-L-アラニルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシル-L-リシンアミド, サイクリック（１→２０）－(チオエーテル)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000176
 　18残基目のGlyの導入はFmoc-(Dmb)Gly-OH、17残基目のAspの導入はFmoc-Asp(OMpe)-OHを用いた。
精製条件： グラジエント4.2-26.6%/ 3 min、その後26.6-31.7%/ 15 min
分析条件B: グラジエント20-60%/ 7.15 min; tr= 3.1 min.
ESI-MS(+): 観測値 m/z= 1330.93 (M+2H)2+.
実施例３９
Ac-F V W R MeY G MeY R MeY G V L G N W MeY D G dp C G K-NH2（配列番号２５）で表されるペプチドの誘導体
N-Mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-valyl-L-tryptophyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-valyl-L-leucylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-D-prolyl-L-cysteinylglycyl-N6-tetradecanoyl-L-lysinamide, cyclic(1→20)-(thioether)
N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシル-N6-テトラデカノイル-L-リシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000177
 　Tetradecanoic acid(42 mg, 0.19 mmol)とHOSu(21 mg, 0.19 mmol)のDMF溶液(1.4 mL)にEDC(35 mg, 0.18 mmol)を加え、室温にて１時間撹拌した後、反応溶液から0.1 mLを抜き取り、実施例25で得られたペプチド(50 mg, 0.018 mmol)のDMF溶液(1.4 mL)に対して加えた。室温にて４時間撹拌した後、Biotage社のV-10を使用し減圧下濃縮した。逆相HPLC（固定相: Waters XBridge C18, 5μm, 50x150mm; 移動相（グラジエント）: A= 0.1% TFA in H2O，B = 0.1% TFA in CH3CN (%B： 26-51%/ 3 min, 51-56%/ 8 min); 流速: 120 mL/min; 温度: 40 ℃）にて精製を行い目的物を得た。
分析条件B: グラジエント20-60%/ 7.15 min; tr= 6.3 min.
ESI-MS(+): 観測値 m/z= 1488.27 (M+2H)2+.
実施例４０
Ac-F V W R MeY G MeY R MeY G V L G N W MeY D G dp C G K-NH2（配列番号２５）で表されるペプチドの誘導体
N-Mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-valyl-L-tryptophyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-valyl-L-leucylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-D-prolyl-L-cysteinylglycyl-N6-octanoyl-L-lysinamide, cyclic(1→20)-(thioether)
N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシル-N6-オクタノイル-L-リシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000178
 　Octanoic acid(27 mg, 0.19 mmol)とHOSu(21 mg, 0.19 mmol)のDMF溶液(0.9 mL)にEDC(35 mg, 0.18 mmol)を加え、室温にて１時間撹拌した後、反応溶液から0.1 mLを抜き取り、実施例25で得られたペプチド(50 mg, 0.018 mmol)のDMF溶液(0.9 mL)に対して加えた。室温にて４時間撹拌した後、Biotage社のV-10を使用し減圧下濃縮後、下記グラジエント条件にて実施例３９と同様の方法で精製を行い、目的物を得た。
精製条件： グラジエント13-38%/ 3 min、その後38-43%/ 8 min
分析条件B: グラジエント20-60%/ 7.15 min; tr= 4.7 min.
ESI-MS(+): 観測値 m/z= 1440.24 (M+2H)2+.
実施例４１
Ac-F V W R MeY G MeY R MeY G V L G N W MeY D G dp C G K-NH2（配列番号２５）で表されるペプチドの誘導体
N-Mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-valyl-L-tryptophyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-valyl-L-leucylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-D-prolyl-L-cysteinylglycyl-N6-butyryl-L-lysinamide, cyclic(1→20)-(thioether)
N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシル-N6-ブチリル-L-リシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000179
 　Butyric acid(16 mg, 0.19 mmol)とHOSu(21 mg, 0.19 mmol)のDMF溶液(0.9 mL)にEDC(35 mg, 0.18 mmol)を加え、室温にて１時間撹拌した後、反応溶液から0.1 mLを抜き取り、実施例25で得られたペプチド(50 mg, 0.018 mmol)のDMF溶液(0.9 mL)に対して加えた。室温にて４時間撹拌した後、Biotage社のV-10を使用し減圧下濃縮後、下記グラジエント条件にて実施例３９と同様の方法で精製を行い、目的物を得た。
精製条件： グラジエント7-32%/ 3 min、その後32-37%/ 8 min
分析条件B: グラジエント20-60%/ 7.15 min; tr= 3.9 min.
ESI-MS(+): 観測値 m/z= 1412.15 (M+2H)2+.
実施例４２
Ac-F V W R MeY G MeY R MeY G V L G N W MeY D G dp C G K-NH2（配列番号２５）で表されるペプチドの誘導体
N-Mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-valyl-L-tryptophyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-valyl-L-leucylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-D-prolyl-L-cysteinylglycyl-N6-benzoyl-L-lysinamide, cyclic(1→20)-(thioether)
N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシル-N6-ベンゾイル-L-リシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000180
 　Benzoic acid(21 mg, 0.17 mmol)と2,4,6-trimethylpyridine(22 μL, 0.16 mmol)のDMF溶液(0.8 mL)に対し、HATU(61 mg, 0.16 mmol)を加え、室温にて15分撹拌した。反応溶液から0.12 mLを抜き取り、実施例25で得られたペプチド(50 mg, 0.018 mmol)と2,4,6-trimethylpyridine(22 μL, 0.16 mmol)のDMF溶液(0.8 mL)に対して加えた。室温にて30分撹拌した後、逆相HPLC（固定相: Waters XSelect C18, 19x150mm; 移動相（グラジエント）: A= 0.1% TFA in H2O，B = 0.1% TFA in CH3CN (%B： 9-34%/ 3 min, 34-39%/ 8 min); 流速: 17 mL/min; 温度: 40 ℃）にて精製を行い目的物を得た。
分析条件B: グラジエント20-60%/ 7.15 min; tr= 4.0 min.
ESI-MS(+): 観測値 m/z= 1428.97 (M+2H)2+.
実施例４３
Ac-F V W R MeY G MeY R MeY G V L G N W MeY D G dp C G K-NH2（配列番号２５）で表されるペプチドの誘導体
N-Mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-valyl-L-tryptophyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-valyl-L-leucylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-D-prolyl-L-cysteinylglycyl-N6-(5-phenylpentanoyl)-L-lysinamide, cyclic(1→20)-(thioether)
N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシル-N6-(5-フェニルペンタノイル)-L-リシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000181
 　5-phenylpentanoic acid(30 mg, 0.17 mmol)と2,4,6-trimethylpyridine(22 μL, 0.16 mmol)のDMF溶液(0.8 mL)に対し、HATU(61 mg, 0.16 mmol)を加え、室温にて15分撹拌した。反応溶液から0.12 mLを抜き取り、実施例25で得られたペプチド(50 mg, 0.018 mmol)と2,4,6-trimethylpyridine(22 μL, 0.16 mmol)のDMF溶液(0.8 mL)に対して加えた。室温にて30分撹拌した後、下記グラジエント条件にて実施例４２と同様の方法で精製を行い、目的物を得た。
精製条件： グラジエント13-38%/ 3 min、その後38-43%/ 8 min
分析条件B: グラジエント20-60%/ 7.15 min; tr= 4.5 min.
ESI-MS(+): 観測値 m/z= 1457.01 (M+2H)2+.
実施例４４
Ac-F V W R MeY G MeY R MeY G V L G N W MeY D G dp C G K-NH2（配列番号２５）で表されるペプチドの誘導体
N-Mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-valyl-L-tryptophyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-valyl-L-leucylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-D-prolyl-L-cysteinylglycyl-N6-((E)-9-octadecenoyl)-L-lysinamide, cyclic(1→20)-(thioether)
N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシル-N6-((E)-9-オクタデセノイル)-L-リシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000182
 　(E)-octadec-9-enoic acid (48 mg, 0.17 mmol)と2,4,6-trimethylpyridine(22 μL, 0.16 mmol)のDMF溶液(0.8 mL)に対し、HATU(61 mg, 0.16 mmol)を加え、室温にて15分撹拌した。反応溶液から0.12 mLを抜き取り、実施例25で得られたペプチド(50 mg, 0.018 mmol)と2,4,6-trimethylpyridine(22 μL, 0.16 mmol)のDMF溶液(0.8 mL)に対して加えた。室温にて30分撹拌した後、下記グラジエント条件にて実施例４２と同様の方法で精製を行い、目的物を得た。
精製条件： グラジエント30-55%/ 3 min、その後55-60%/ 8 min
分析条件B: グラジエント40-80%/ 7.15 min; tr= 3.4 min.
ESI-MS(+): 観測値 m/z= 1006.45 (M+3H)3+.
実施例４５
Ac-F V W R MeY G MeY R MeY G V L G N W MeY D G dp C G K-NH2（配列番号２５）で表されるペプチドの誘導体
N-Mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-valyl-L-tryptophyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-valyl-L-leucylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-D-prolyl-L-cysteinylglycyl-N6-oleoyl-L-lysinamide, cyclic(1→20)-(thioether)
N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシル-N6-オレオイル-L-リシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000183
 　oleic acid (48 mg, 0.17 mmol)と2,4,6-trimethylpyridine(22 μL, 0.16 mmol)のDMF溶液(0.8 mL)に対し、HATU(61 mg, 0.16 mmol)を加え、室温にて15分撹拌した。反応溶液から0.12 mLを抜き取り、実施例25で得られたペプチド(50 mg, 0.018 mmol)と2,4,6-trimethylpyridine(22 μL, 0.16 mmol)のDMF溶液(0.8 mL)に対して加えた。室温にて30分撹拌した後、下記グラジエント条件にて実施例４２と同様の方法で精製を行い、目的物を得た。
精製条件： グラジエント29-54%/ 3 min、その後54-59%/ 8 min
分析条件B: グラジエント40-80%/ 7.15 min; tr= 3.2 min.
ESI-MS(+): 観測値 m/z= 1006.41 (M+3H)3+.
実施例４６
Poly(oxy-1,2-ethanediyl),α-hydro-ω-hydroxy-N6,N6'-diester(n=400-550) with N-mercaptoacetyl-4-iodo-L-phenylalanyl-L-valyl-L-tryptophyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-valyl-L-leucylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-D-prolyl-L-cysteinylglycyl-N6-carboxy-L-lysinamide, cyclic(1→20)-(thioether)
ポリ(オキシ-1,2-エタンジイル),α-ヒドロ-ω-ヒドロキシ-N6,N6'-ジエステル(n=400-550) [N-メルカプトアセチル-4-ヨード-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシル-N6-カルボキシ-L-リシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)]2
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000184
　実施例３５で得られたペプチド（248mg, 77μmol)と、CAS番号122375-06-8に示され、かつ平均分子量が20KDaのポリエチレングリコールから成る試薬 (727mg, 35μmol) を出発原料とし、実施例３１と同様の方法で合成した。精製は逆相HPLC（固定相: Waters Xselect CSH Prep (登録商標) C18, 5μm, 50x250mm; 移動相(グラジエント): A= 1% AcOH in H2O，B = 1% AcOH in CH3CN (%B： 33.3-33.3%/ 5 min, 33.3-34.7%/ 2 min, 34.7-60.2%/ 20 min); 流速： (18 mL/min - 18 mL/min)/ 5 min, (18 mL/in - 118 mL/min)/ 2 min, 118 mL/min for the rest； 温度: 50 ℃)にて行い目的物を得た。
分析条件B: グラジエント 40-80%/ 7.15 min; tr= 3.7 min.
　また、実施例３５で得られたペプチドを出発原料として、これをトリチウムガス及び触媒下で反応させると、置換基として存在するヨウ素がトリチウムに置き換わり、その後上記と同様に製造することにより、同位体標識された実施例３２の化合物を得ることができる。
実施例４７
Ac-F V W6F R MeY G MeY R MeY G I L G N W MeY D G dp C G-NH2（配列番号３１）
N-Mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-valyl-6-fluoro-L-tryptophyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-isoleucyl-L-leucylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-D-prolyl-L-cysteinylglycinamide, cyclic(1→20)-(thioether)
N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-6-フルオロ-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－(チオエーテル)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000185
 　18残基目のGlyの導入はFmoc-(Dmb)Gly-OH、17残基目のAspの導入はFmoc-Asp(OMpe)-OHを用いた。
精製条件： グラジエント9-34%/ 3 min、その後34-39%/ 8 min
分析条件B: グラジエント20-60%/ 7.15 min; tr= 4.0 min.
ESI-MS(+): 観測値 m/z= 1328.77 (M+2H)2+.
実施例４８
Ac-F V W R MeY G MeY R MeY G I L G N W4F MeY D G dp C G-NH2（配列番号３２）
N-Mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-valyl-L-tryptophyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-isoleucyl-L-leucylglycyl-L-asparaginyl-4-fluoro-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-D-prolyl-L-cysteinylglycinamide, cyclic(1→20)-(thioether)
N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-4-フルオロ-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－(チオエーテル)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000186
 　18残基目のGlyの導入はFmoc-(Dmb)Gly-OH、17残基目のAspの導入はFmoc-Asp(OMpe)-OHを用いた。
精製条件： グラジエント8-33%/ 3 min、その後33-38%/ 8 min
分析条件B: グラジエント20-60%/ 7.15 min; tr= 3.8 min.
ESI-MS(+): 観測値 m/z= 1328.94 (M+2H)2+.
実施例４９
Ac-F V W K MeY G MeY R MeY G V L G N W MeY D G dp C G-NH2（配列番号３３）
N-Mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-valyl-L-tryptophyl-L-lysyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-valyl-L-leucylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-D-prolyl-L-cysteinylglycinamide, cyclic(1→20)-(thioether)
N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-リシル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－(チオエーテル)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000187
 　18残基目のGlyの導入はFmoc-(Dmb)Gly-OH、17残基目のAspの導入はFmoc-Asp(OMpe)-OHを用いた。
精製条件： グラジエント6-31%/ 3 min、その後31-36%/ 8 min
分析条件B: グラジエント20-60%/ 7.15 min; tr= 3.7 min.
ESI-MS(+): 観測値 m/z= 1298.87 (M+2H)2+.
実施例５０
Ac-F V W R MeY G MeY R MeY G V K G N W MeY D G dp C G-NH2（配列番号３４）
N-mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-valyl-L-tryptophyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-valyl-L-lysylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-D-prolyl-L-cysteinylglycinamide, cyclic(1→20)-(thioether)
N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-リシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－(チオエーテル)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000188
 　18残基目のGlyの導入はFmoc-(Dmb)Gly-OH、17残基目のAspの導入はFmoc-Asp(OMpe)-OHを用いた。
精製条件： グラジエント5-26%/ 3 min、その後26-31%/ 8 min
分析条件B: グラジエント5-45%/ 7.15 min; tr= 5.4 min.
ESI-MS(+): 観測値 m/z= 880.61 (M+3H)3+.
実施例５１
Ac-F V W R MeY G MeY R MeY G V L G K W MeY D G dp C G-NH2（配列番号３５）
N-Mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-valyl-L-tryptophyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-valyl-L-leucylglycyl-L-lysyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-D-prolyl-L-cysteinylglycinamide, cyclic(1→20)-(thioether)
N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-ロイシルグリシル-L-リシル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－(チオエーテル)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000189
 　18残基目のGlyの導入はFmoc-(Dmb)Gly-OH、17残基目のAspの導入はFmoc-Asp(OMpe)-OHを用いた。
精製条件： グラジエント5-28%/ 3 min、その後28-33%/ 8 min
分析条件B: グラジエント5-45%/ 7.15 min; tr= 5.9 min.
ESI-MS(+): 観測値 m/z= 880.31 (M+3H)3+.
　以下の実施例によるペプチド鎖の自動合成による伸長は、Biotage社のSyroIIを固相合成機として使用し、製造元のマニュアルに従って合成を行った。目的のペプチド鎖へと伸長したのち、クロロアセチル基の導入を行った。クロロアセチル基の導入は、前工程で得られたFmoc保護されたペプチドが保持された固相樹脂に対し、Fmoc基を除去したのち、約４等量のクロロ酢酸のDMF溶液、約４等量のHCTUのDMF溶液、及び約8等量のDIPEAのDMF溶液を固相樹脂に加え、室温にて30分振盪することにより行った。
　側鎖の脱保護および固相樹脂からの切り出しは、クロロアセチル基導入後の樹脂に結合したペプチドに対し、反応剤カクテル(TFA/H2O/TIS/DODTの体積比92.5/2.5/2.5/2.5の混合物)を加え、室温で60分振盪することにより行った。反応液をフリットより濾過回収し、濾液を0℃に冷やした過剰のジイソプロピルエーテルに加えると、白濁沈殿が生じた。この沈殿物固体を得るために遠心分離を行い、上澄みをデカンテーションした。得られた固体をジエチルエーテルとヘキサンの混合溶媒で洗浄し、風乾後、減圧下乾燥させた。
　上記で得られた固体をペプチド環状化反応に用いた。ペプチドの環化反応は、ペプチドの終濃度が使用した固相樹脂のモル数を基に2.5mMとなるようにDMSOに溶解後、10等量のトリエチルアミンを加えて、室温で終夜振盪した。得られた反応溶液は減圧濃縮後精製を行った。
実施例５２
Ac-F Q W R A G MeY R MeY G I L G N W MeY D G dp C G-NH2（配列番号３６）
N-Mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-glutaminyl-L-tryptophyl-L-arginyl-L-alanylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-isoleucyl-L-leucylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-D-prolyl-L-cysteinylglycinamide, cyclic(1→20)-(thioether)
N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-グルタミニル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-L-アラニルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－(チオエーテル)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000190
 　18残基目のGlyの導入はFmoc-(Dmb)Gly-OH、17残基目のAspの導入はFmoc-Asp(OMpe)-OHを用いた。
カラム：XBridge BEH C18 5μm 10x150mm
精製条件： グラジエント6-31%/ 3 min、その後31-36%/ 8 min
分析条件B: グラジエント20-60%/ 7.15 min; tr= 3.7 min.
ESI-MS(+): 観測値 m/z= 1281.20 (M+2H)2+.
実施例５３
Ac-F N W R A G MeY R MeY G I L G N W MeY D G dp C G-NH2（配列番号３７）
N-Mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-L-arginyl-L-alanylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-isoleucyl-L-leucylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-D-prolyl-L-cysteinylglycinamide, cyclic(1→20)-(thioether)
N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-L-アラニルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－(チオエーテル)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000191
 　18残基目のGlyの導入はFmoc-(Dmb)Gly-OH、17残基目のAspの導入はFmoc-Asp(OMpe)-OHを用いた。
カラム：XBridge BEH C18 5μm 10x150mm
精製条件： グラジエント6-31%/ 3 min、その後31-36%/ 8 min
分析条件A: グラジエント20-60%/ 7.15 min; tr= 3.8 min.
ESI-MS(+): 観測値 m/z= 1274.24 (M+2H)2+.
実施例５４
Ac-F V W5F R A G MeY R MeY G I L G N W MeY D G dp C G-NH2（配列番号３８）
N-Mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-valyl-5-fluoro-L-tryptophyl-L-arginyl-L-alanylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-isoleucyl-L-leucylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-D-prolyl-L-cysteinylglycinamide, cyclic(1→20)-(thioether)
N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-5-フルオロ-L-トリプトフィル-L-アルギニル-L-アラニルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－(チオエーテル)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000192
 　18残基目のGlyの導入はFmoc-(Dmb)Gly-OH、17残基目のAspの導入はFmoc-Asp(OMpe)-OHを用いた。
カラム：XBridge BEH C18 5μm 10x150mm
精製条件： グラジエント8-33%/ 3 min、その後33-38%/ 8 min
分析条件B: グラジエント20-60%/ 7.15 min; tr= 4.0 min.
ESI-MS(+): 観測値 m/z= 1275.74 (M+2H)2+.
実施例５５
Ac-F V W Har A G MeY R MeY G I L G N W MeY D G dp C G-NH2（配列番号３９）
N-Mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-valyl-L-tryptophyl-L-homoarginyl-L-alanylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-isoleucyl-L-leucylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-D-prolyl-L-cysteinylglycinamide, cyclic(1→20)-(thioether)
N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-ホモアルギニル-L-アラニルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－(チオエーテル)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000193
 　18残基目のGlyの導入はFmoc-(Dmb)Gly-OH、17残基目のAspの導入はFmoc-Asp(OMpe)-OHを用いた。
カラム：XBridge BEH C18 5μm 10x150mm
精製条件： グラジエント7-32%/ 3 min、その後32-37%/ 8 min
分析条件B: グラジエント20-60%/ 7.15 min; tr= 4.0 min.
ESI-MS(+): 観測値 m/z= 1273.77 (M+2H)2+.
実施例５６
Ac-F V W Nar A G MeY R MeY G I L G N W MeY D G dp C G-NH2（配列番号４０）
N-Mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-valyl-L-tryptophyl-L-(2-guanidinoethyl)glycyl-L-alanylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-isoleucyl-L-leucylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-D-prolyl-Lcysteinylglycinamide, cyclic(1→20)-(thioether)
N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-(2-グアジニノエチル)グリシル-L-アラニルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－(チオエーテル)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000194
 　18残基目のGlyの導入はFmoc-(Dmb)Gly-OH、17残基目のAspの導入はFmoc-Asp(OMpe)-OHを用いた。
カラム：XBridge BEH C18 5μm 10x150mm
精製条件： グラジエント7-32%/ 3 min、 その後32-37%/ 8 min
分析条件B: グラジエント20-60%/ 7.15 min; tr= 4.0 min.
ESI-MS(+): 観測値 m/z= 1259.71 (M+2H)2+.
実施例５７
Ac-F V W R A G MeY R MeY G Nle L G N W MeY D G dp C G-NH2（配列番号４１）
N-Mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-valyl-L-tryptophyl-L-arginyl-L-alanylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-norleucyl-L-leucylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-D-prolyl-L-cysteinylglycinamide, cyclic(1→20)-(thioether)
N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-L-アラニルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-ノルロイシル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－(チオエーテル)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000195
 　18残基目のGlyの導入はFmoc-(Dmb)Gly-OH、17残基目のAspの導入はFmoc-Asp(OMpe)-OHを用いた。
カラム：XBridge BEH C18 5μm 10x150mm
精製条件： グラジエント8-33%/ 3 min、その後33-38%/ 8 min
分析条件B: グラジエント20-60%/ 7.15 min; tr= 3.9 min.
ESI-MS(+): 観測値 m/z= 1266.70 (M+2H)2+.
実施例５８
Ac-F V W R A G MeY R MeY G I Har G N W MeY D G dp C G-NH2（配列番号４２）
N-Mercaptoacetyl-L-phenylalanyl-L-valyl-L-tryptophyl-L-arginyl-L-alanylglycyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-arginyl-N-methyl-L-tyrosylglycyl-L-isoleucyl-L-homoarginylglycyl-L-asparaginyl-L-tryptophyl-N-methyl-L-tyrosyl-L-α-aspartylglycyl-D-prolyl-L-cysteinylglycinamide, cyclic(1→20)-(thioether)
N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-L-アラニルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-ホモアルギニルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－(チオエーテル)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000196
 　18残基目のGlyの導入はFmoc-(Dmb)Gly-OH、17残基目のAspの導入はFmoc-Asp(OMpe)-OHを用いた。
カラム：XBridge BEH C18 5μm 10x150mm
精製条件： グラジエント5-26%/ 3 min、その後26-31%/ 8 min
分析条件B: グラジエント5-45%/ 7.15 min; tr= 5.5 min.
ESI-MS(+): 観測値 m/z= 1295.21 (M+2H)2+.
実施例５９：実施例３２の化合物の合成
　下記の工程に従って、実施例３２の化合物を製造した。
工程（１）：下記化合物（A）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000197
 　Fmoc-NH-Sieber Resinを用い、CEM社のLiberty Blueを固相合成機として使用し、下記に示す脱Fmoc保護条件により、Fmoc基の除去から開始した。Resin（１．５３８ｇ、１ｍｍｏｌ、１当量）に対し、原料のアミノ酸を下記表３の＃２２から＃１の順にカップリング、脱保護を繰り返した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000198
　アミノ酸＃１、２、３、５、７、９、１０、１１、１２、１３、１４、１６、１７、１８、１９、２１、及び２２は、それぞれ、固相樹脂に担持された、脱Fmoc化後のペプチド鎖に対し、DIPCIの１．０M　DMF溶液（8ｍL、8ｍｍｏｌ、市販化合物）、Oxyma Pureの０．５M　DMF溶液（８ｍL、４ｍｍｏｌ、市販化合物）、アミノ酸の０．２１M　DMF溶液（２０ｍL、４．２ｍｍｏｌ、市販化合物）を加えて、マイクロ波条件下、７５℃、１０分間、１回反応を行った。
　アミノ酸＃４及び８は、それぞれ、固相樹脂に担持された、脱Fmoc化後のペプチド鎖に対し、DIPCIの１．０M　DMF溶液（8ｍL、8ｍｍｏｌ、市販化合物）、Oxyma Pureの０．５M　DMF溶液（８ｍL、４ｍｍｏｌ、市販化合物）、アミノ酸の０．２１M　DMF溶液（２０ｍL、４．２ｍｍｏｌ、市販化合物）を加えて、２５℃、３０分間、２回反応を行った。
　アミノ酸＃６及び１５は、それぞれ、固相樹脂に担持された、脱Fmoc化後のペプチド鎖に対し、DIPCIの１．０M　DMF溶液（8ｍL、8ｍｍｏｌ、市販化合物）、Oxyma Pureの０．５M　DMF溶液（８ｍL、４ｍｍｏｌ、市販化合物）、アミノ酸の０．２１M　DMF溶液（２０ｍL、４．２ｍｍｏｌ、市販化合物）を加えて、マイクロ波条件下、７５℃、１０分間、２回反応を行った。
　アミノ酸＃２０は、固相樹脂に担持された、脱Fmoc化後のペプチド鎖に対し、DIPCIの１．０M　DMF溶液（8ｍL、8ｍｍｏｌ、市販化合物）、Oxyma Pureの０．５M　DMF溶液（８ｍL、４ｍｍｏｌ、市販化合物）、アミノ酸の０．２１M　DMF溶液（２０ｍL、４．２ｍｍｏｌ、市販化合物）を加えて、マイクロ波条件下、４０℃、３０分間、１回反応を行った。
　全てのカップリング並びに最後のFmoc基除去後、クロロ酢酸（０．９４５ｇ、１０ｍｍｏｌ、市販化合物）、DIPCI（１．２６ｇ、１０ｍｍｏｌ、市販化合物）、HOSu（１．１５ｇ、１０ｍｍｏｌ、市販化合物）をジクロロメタン（２２．５ｍL）中約１時間撹拌したものを、DMF（２２．５ｍL）で希釈したのち、最後のFmoc基除去後の樹脂に対して添加した。室温にて60分振盪したのち、得られた樹脂をDMFおよびジクロロメタンにて洗浄し、乾燥後、保護ペプチド樹脂を得た。
　上記により得られた保護ペプチド樹脂に対し、TFA/ TIS/ H2O/ DODT （90/2.5/2.5/5, v/v/v/v, 60 mL)の混合溶媒を加え、室温で90分間反応を行った。反応後、反応液をろ過し、ジイソプロピルエーテル/ヘキサン（1/1, v/v, 320ｍL）を用いて固体化を行った。得られた未乾固体を乾燥し、化合物（A）を得た。
〈脱Fmoc保護条件〉
　＃１、２、３、４、６、７、８、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、及び１７のアミノ酸のカップリング後のFmoc体に対しては、それぞれ、20%ピペリジンのDMF溶液 (３５ｍL)を用い、２５℃、５分間、１回そして２５℃、１０分間、１回の反応を行った。
　＃５及び９のアミノ酸のカップリング後のFmoc体に対しては、それぞれ、20%ピペリジンのDMF溶液 (３５ｍL)を用い、２５℃、５分間、２回の反応を行った。
　＃１８、１９、２０、２１、及び２２のアミノ酸カップリング後のFmoc体に対しては、それぞれ、20%ピペリジンのDMF溶液 (３５ｍL)を用い，マイクロ波条件下、７５℃、３分間、１回反応を行った。
工程（２）：実施例２５の化合物の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000199
 　上記工程（１）で得られた化合物（A）（出発時の固相樹脂として１ｍｍｏｌ）を、DMSO/H2O (９/１, v/v)（２００ｍL）に溶解させた(ペプチド濃度 ５ mM)。次いでtriethylamine（１．０１ｇ、１０ｍｍｏｌ、市販化合物）を加え室温で2.5時間反応を行った。反応液を酢酸（１．１４mL、２０ｍｍｏｌ、市販化合物）で酸性とした後に濃縮後、H2O/MeCN (0.1% TFA) (19ｍL)を加え溶解させた。溶解液を遠心分離し(9500 RPM, 3 min)、上清を0.45 μm, PVDFフィルタにて濾過後、凍結乾燥し、残渣をDMSO (40 mL) に溶解してHPLC精製を行った。
　上記環状化反応により得られた環状粗ペプチド溶液のHPLC精製は、下記表４に示す分取精製条件で実施した。得られた各フラクションについて、精製液中の目的物純度が95%を超えるようにフラクションを混合した。分取精製により得られた中間体の精製溶液を濃縮後、凍結乾燥を実施し、実施例２５の化合物をトリフルオロ酢酸塩の形態で得た(0.3ｇ、0.1ｍｍｏｌ、収率10％)。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000200
工程（３）：実施例３２の化合物の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000201
　上記工程（２）で得られた実施例２５の化合物（3.78ｇ、1.22ｍｍｏｌ）をDMA（97ｍL）に溶解した後（ペプチド濃度 12.5 mM）、CAS番号 122375-06-8に示され、かつ平均分子量が20KDaのポリエチレングリコールから成る試薬（10.3ｇ、0.515ｍｍｏｌ、市販化合物）、DIPEA（0.666ｇ、5.15ｍｍｏｌ、市販化合物)を添加し、室温で１時間撹拌した。反応後、反応液を97ｍL（H2O/CH3CN、1％AcOH）で処理し、粗生成物を含む溶液を得た。
　得られた溶液の分取精製を下記表５で示す精製条件で実施した。得られた各フラクションについて、精製液中の目的物純度が95%を超えるようにフラクションを混合した。分取精製により得られた目的物の精製溶液を濃縮後、凍結乾燥を実施し、実施例３２の化合物を酢酸塩の形態で得た(10.2ｇ、0.398ｍｍｏｌ、収率77％)。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000202
２．化合物の活性評価
試験例１：HUVEC proliferation assay
　HUVEC増殖阻害活性の検討
　上記合成した化合物（試験化合物）が、正常ヒト臍帯静脈由来内皮細胞（以下「HUVEC」と称する、クラボウより入手）に対するVEGF-Aの添加による細胞増殖を阻害するか検討した。細胞培地（10％ウシ胎児血清(Equitech Bio)、及び50 IU/mL ヘパリン（Sigma-Aldrich）を含むCS-C medium (Cell Systems)）を用いて、96ウェル細胞培養用プレートに10000個ずつ細胞を播種し、CO2インキュベーターにて37℃で1日間培養した。培地を、遺伝子組換えヒトVEGF-A121（終濃度10 ng／mL）及び各種濃度の試験化合物を含有する細胞培地に交換し、CO2インキュベーターにて37℃で2日間培養した後に、細胞数を定量した。CellTiter-Glo (プロメガ) をマニュアルに従い、各wellに添加し、発光量を測定した。試験化合物の濃度とCellTiter-Glo発光量から、GraphPad Prism (GraphPad Software) の[Dose-response-Inhibition]非線形回帰によりIC50を算出した。結果を下記表６に示す。
試験例２：VEGF-A/VEGFR2 PPIi alphalisa assay
　VEGF-AとVEGFR2の結合阻害活性の検討
　上記合成した化合物（試験化合物）が、VEGF-AとVEGFR2の結合を阻害するか検討した。384ウェル不透明プレートに、アッセイバッファー（0.1%ウシ血清アルブミンを含有するHEPES緩衝生理食塩水）で各種濃度に調製した試験化合物、組換えヒトVEGFR2-Fcキメラ（終濃度5 nM、R&D systems）、及びAlphaLISAアクセプタービーズ（PerkinElmer）を加え、さらにビオチン化組換えヒトVEGF-A121（終濃度0.5 nM、AcroBiosystems）を加え37℃で1時間インキュベートした。AlphaScreenドナービーズ（PerkinElmer）を加え37℃で1時間インキュベートした後、発光シグナルを測定した。なお、試験化合物を加えない場合のシグナルを0%阻害、試験化合物もVEGFR2も加えない場合のシグナルを100%阻害とし、GraphPad Prism (GraphPad Software) の[Dose-response-Inhibition]非線形回帰によりIC50を算出した。結果を下記表６に示す。
試験例３：SPR binding assay against VEGF-A
　BiacoreT200（グローバルライフサイエンステクノロジーズジャパン株式会社）にCAPセンサーチップ（グローバルライフサイエンステクノロジーズジャパン株式会社）を挿入し、ランニング緩衝液:1X HBS-EP+（グローバルライフサイエンステクノロジーズジャパン株式会社）、1.0 % DMSO（富士フィルム 和光純薬株式会社）でプライム操作を3回実施し、流速30 μL/minで平衡化した。Biotin CAPture Kit, Series S（グローバルライフサイエンステクノロジーズジャパン株式会社）を使用して、キットの指示に従い、リガンド溶液として10～20 nMに調製したビオチン化組換えヒトVEGF-A121（AcroBiosystems）を用いて5 μL/minの流速で30秒インジェクションし、フローセルへキャプチャーした。DMSO溶液中で1 mM に調製された上記合成した化合物（試験化合物）の溶液を、ランニング緩衝液を用いて終濃度が1～50 nMの溶液になるように調整し、その後2～2.5倍公比で段階希釈を行い分析サンプルとした。このように調製したサンプルを用い、VEGF-A-121に対する試験化合物のカイネティクス解析を表面プラズモン共鳴（SPR）結合アッセイにより行った。カイネティクス評価モデルは、Single Cycle Kineticsとし、Biacore T200 Evaluation Software Version 3.0（グローバルライフサイエンステクノロジーズジャパン株式会社）を使用してカーブフィッティングを行った。得られたセンサーグラムに対して、最小二乗法によるカーブフィッティングを実施し、そのKD値を求めることで試験化合物のVEGF-Aに対する結合を評価した。なお、カーブフィッティングが合わない場合は、ある数値以下という記載で表した。結果を下記表６に示す。
　なお。実施例４７以降の化合物においては、ビオチン化組換えヒトVEGF-A121のインジェクションの流速を10 μL/min、試験化合物のDMSO溶液中濃度を100μMに調整し、37℃環境下で測定した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000203

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000204
試験例４：VEGF誘発網膜血管透過性亢進モデルにおける評価
　オスのDutchウサギ（株式会社バイオテック）にミドリンP（参天製薬、トロピカミド及びフェニレフリン塩酸塩）を点眼して散瞳させた後に、ケタラール筋注用500 mg（第一三共プロファーマ、ケタミン塩酸塩）とセラクタール2%注射液（バイエルメディカル、キシラジン塩酸塩）の7:1混液を約1 mL/kgの割合で筋肉内投与して麻酔を施した。試験化合物投与群には、リン酸緩衝液（PBS; 富士フィルム和光純薬）にて100 μg/mLから10 mg/mLに調製した、上記合成した化合物（試験化合物）を麻酔下のウサギの硝子体内にマイショットシリンジ（30G針、ニプロ）を用いて50 μL投与した。基剤投与群には、試験化合物を含まないPBSを同様に50 μL投与した。これらの投与の3日後あるいは12日後に、10 μg/mLの組換えヒトVEGF165 (ORF genetics) をマイショットシリンジ（30G針、ニプロ）を用いて50 μL硝子体内投与することで網膜血管の透過性を亢進させた。VEGFを投与した2日後に、フルオレサイト500 mg（日本アルコン、フルオレセイン）をウサギに100 μL/kg静脈内投与し、その2時間後の硝子体中フルオレセイン濃度をフルオロトロンマスター（OcuMetrics）にて測定した。結果を図１～４に示す。なお、各試験群には4匹8眼を使用し、3日後の試験において4匹8眼使用し、測定後に2匹4眼は眼組織中の薬物濃度測定に供した。12日後の試験には残りの2匹4眼を使用し、測定した。
　図１は、実施例２８～３０の化合物のウサギへの投与３日後にVEGFを投与した場合である。図２は、実施例２８～３０の化合物のウサギへの投与１２日後に更にVEGFを投与した場合である。図３は、実施例３２～３４の化合物のウサギへの投与３日後にVEGFを投与した場合である。図４は、実施例３２～３４の化合物のウサギへの投与１２日後に更にVEGFを投与した場合である。図１～４の各データは平均値±SE（標準誤差）を示す。試験化合物投与群の硝子体中フルオレセイン濃度は、基剤投与群のものと比較して有意に低下した（Dunnett多重比較検定）。
　その他、実施例３１の化合物（5 μg、50 μg、500 μg）を用いて同様に試験した。
　測定された硝子体中フルオレセイン濃度を基に以下の式を用いて網膜血管透過性の抑制率を計算した。
抑制率（％）＝(Cv-Ct)/(Cv-C0) x 100
Cv：基剤（PBS）投与群のフルオレセイン濃度の平均値
Ct：試験化合物処置群のフルオレセイン濃度の平均値
C0：無処置正常動物のフルオレセイン濃度の平均値
　結果を下記表７に示す。1st challengeは、試験化合物の投与３日後にVEGFを投与したことを意味し、2nd challengeは、試験化合物の投与１２日後に更にVEGFを投与したことを意味する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000205
試験例５：ウサギ単回硝子体内投与後の眼組織中濃度の評価
　実施例２８～３４の化合物（試験化合物）の薬理評価（試験例４）を完了後、ウサギを安楽殺処置したのち、眼球を摘出し硝子体を採取した。採取した硝子体重量を測定後、ステンレスビーズ及び溶媒と混合したのち、シェイクマスターオート（株式会社バイオメディカルサイエンス）でホモジナイズ処理した。得られた硝子体ホモジネートを、検量線用試料及びQC試料とともに前処理したのち、LC-MS/MSシステム（Ultimate 3000 RSLC/Q-Exactive、サーモフィッシャーサイエンティフィック株式会社）に注入し硝子体中の試験化合物濃度を測定した。また、試験化合物の硝子体内中消失半減期を算出した。結果を下記表８及び図５～７に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000206
試験例６：サル脈絡膜血管新生モデルにおける評価
　カニクイザルを用いて、以下に示すような脈絡膜血管新生モデルを作製し、実施例３２の化合物を用いて、脈絡膜新生血管抑制効果の評価を行った。
〈脈絡膜血管新生モデルの作製〉
　オスのカニクイザル（株式会社イブバイオサイエンス）にミドリンP（参天製薬）を点眼して散瞳させた後に、ケタラール筋注用500 mg（第一三共プロファーマ）とセラクタール2%注射液（バイエルメディカル）の7:1混液を約0.1 mL/kgの割合で筋肉内投与して麻酔を施した。マルチカラーレーザー光凝固装置 MC-500（株式会社ニデック）を用い、黄斑部に4箇所レーザー光凝固した(波長530.9 nm、出力650 mW、スポットサイズ100 μm、照射時間0.1秒)。
〈脈絡膜新生血管抑制効果の評価〉
　レーザー照射2週間後に下記に示す蛍光眼底造影試験を行い、サル8匹の両眼において蛍光剤漏出スコア4のスポット合計43スポットを確認し、一方は試験化合物投与群（実施例３２の化合物）（22スポット）、他方には基剤投与群（21スポット）となるように割り付けた（各群4匹8眼）。試験化合物投与群では、試験化合物をクエン酸バッファーを用いて12.5 mg/mLに調製し、50 μLの液量になるように調製し、硝子体内投与を行った。基剤投与群には、試験化合物を含まないクエン酸バッファーを同様に50 μL準備し硝子体内投与した。なお、硝子体内投与はミドリンPを点眼して散瞳させた後に、ケタラール筋注用500 mgとセラクタール2%注射液の7:1混液を約0.1 mL/kgの割合で筋肉内投与して麻酔下で実施した。
〈蛍光眼底造影〉
　サルにミドリンP（参天製薬）を点眼して散瞳させた後に、ケタラール筋注用500 mg（第一三共プロファーマ）とセラクタール2%注射液（バイエルメディカル）の7:1混液を約0.1 mL/kgの割合で筋肉内投与して麻酔を施した。フルオレサイト静注500mg（日本アルコン）をサルに0.1ml/kg静脈内投与し、投与直後～30秒(初期像)、～1分(中期像)、3分～5分、および10分(後期像)に観察および撮影を行った。得られた画像より下記のスコア表（表９）に準じてスコア化した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000207
　試験化合物の投与1週間、2週間および4週間後に蛍光眼底造影を行い、各スポットのスコアを評価した。結果を図８及び図９に示す。図８は、基剤投与群の蛍光眼底造影のスコア変化を示すグラフである（総スポット数21）。図９は、試験化合物投与群の蛍光眼底造影のスコア変化を示すグラフである（総スポット数22）。
　基剤投与群では、スコア4のスポットの多くが残存し、投与4週後の時点でも15スポット（７３％）が残存していた。一方、試験化合物投与群ではスコア4のスポットが経時的に減少し、4週後の時点で残存したスポットは１スポット（４％）のみであった。試験化合物投与群のスコアは投与2週後以降で基剤投与群のスコアと比較して有意に低下した（ウィルコクソンの順位和検定）。
　以上の結果より、試験化合物は脈絡膜新生血管を退縮させる効果があることが示された。
試験例７：DL-2-Aminoadipic acid (DLAAA)誘発網膜血管新生モデルにおける評価
　Dutchウサギを用いて、以下に示すような網膜血管新生モデルを作製し、実施例３２の化合物を用いて、異常な網膜新生血管の形態と機能を正常化させる作用を有するかどうかの評価を行った。
〈DLAAA誘発網膜血管新生モデルの作製〉
　オスのDutchウサギ（株式会社バイオテック）にミドリンP（参天製薬）を点眼して散瞳させた後に、ケタラール筋注用500 mg（第一三共プロファーマ）とセラクタール2%注射液（バイエルメディカル）の7:1混液を約1 mL/kgの割合で筋肉内投与して麻酔を施した。12.5 mg/mLに調製したDLAAA(Sigma-Aldrich)を80 μL硝子体内投与し、網膜血管新生を誘導した。5ヶ月以上経過して安定した異常血管が認められる個体を次の試験化合物（実施例３２の化合物）の評価に供した（試験化合物投与群6匹6眼）。
〈DLAAA誘発網膜血管新生モデルを用いた新生血管および血管透過性抑制効果〉
　選抜したウサギの眼球にミドリンP（参天製薬）を点眼して散瞳させた後に、ケタラール筋注用500 mg（第一三共プロファーマ）とセラクタール2%注射液（バイエルメディカル）の7:1混液を約1 mL/kgの割合で筋肉内投与して麻酔を施した。試験化合物投与群では、クエン酸バッファーを用いて50 mg/mLに調製した試験化合物を硝子体内に20 μL投与し、網膜血管の形態的・機能的変化を観察した。すなわち、試験化合物を投与した1週間、2週間、1ヶ月、2ヶ月および3ヶ月後にフルオレサイト静注500mg（日本アルコン）をウサギに120 μL/kgの割合で静脈内投与し、フルオレサイトの投与直後にハイデルベルグスペクトラリス（HRA＋OCT）にて蛍光眼底造影を撮影し、2時間後に硝子体中に漏出したフルオレセイン量をフルオロトロンマスター(OcuMetrics)にて非侵襲的に定量した。
　結果を図１０及び図１１に示す。図１０には、無処置正常動物（Normal）、試験化合物（実施例３２）投与前（Pre-treatment）、並びに試験化合物（実施例３２）投与後１週間（1wk）、投与後２週間（2wk）、投与後１月（1M）、投与後２月（2M）、及び投与後３月（3M）の、蛍光眼底造影の写真が示される。DLAAA処置により、拡張・蛇行した異常な網膜新生血管とその末端からのフルオレセインの漏出像が確認された。試験化合物を投与した結果、1週間後には拡張・蛇行した血管は狭小化あるいは消失した。また、血管末端からのフルオレセインの漏出も認められなくなった。これらの作用は2ヶ月間持続し、3ヶ月後には血管の形態異常とフルオレセインの漏出が再発した。
　図１１には、試験化合物（実施例３２）投与前（Pre）、並びに試験化合物（実施例３２）投与後１週間（1wk）、投与後２週間（2wk）、投与後１月（1M）、投与後２月（2M）、及び投与後３月（3M）の、硝子体中フルオレセイン漏出量の定量結果が示される。図１１の各データは平均値±SE（標準誤差）を示す。この結果から、試験化合物投与前と比較して、試験化合物投与1週後よりフルオレセインの硝子体中濃度の有意な低下が認められ（対応のあるt検定）、この効果は1ヶ月間持続した。投与2ヶ月後には効果が減弱し始め、3ヶ月後にはフルオレセインの硝子体中濃度は試験化合物投与前と同様の値に戻った。
　以上の結果より、試験化合物は異常な網膜新生血管の形態と機能を正常化させる作用を有していることが示された。
試験例８：抗腫瘍活性試験
　メスのCAnN.Cg-Foxn1nu/CrlCrljマウス（日本チャールス・リバー株式会社）の右腹側部皮下に、ヒト由来結腸腺癌細胞株：HT-29 (2×106 cells)もしくはヒト由来卵巣腺癌細胞株：SK-OV-3 (1×107 cells)を移植した。細胞移植後、薬効評価に使用する全ての動物の推定腫瘍体積が100～200 mm3に達した日に、推定腫瘍体積が群間で均一になるように群分けを実施した。なお、推定腫瘍体積 (mm3) は、電子ノギスを用いて腫瘍の短径 (mm) 、長径 (mm) を測定し、次の計算式を用いて算出した。
　　推定腫瘍体積 ＝ (短径)2 × (長径) ÷ 2
　群分け日 (Day 0) より試験化合物（実施例３２の化合物）の投与を開始し、投与用量は直近の体重から算出した。試験化合物の投与は、試験化合物をリン酸緩衝液（PBS; 富士フィルム和光純薬）中に含有させたものを用い、尾静脈内投与 (iv) で10 mL/kgの投与液量にて2回／週の間隔で4週間 (合計：8回) 実施した（HT-29移植マウス及びSK-OV-3移植マウス、それぞれn=5）。基剤投与群（Vehicle群）は、試験化合物を含まないPBSを同様に投与した（HT-29移植マウス及びSK-OV-3移植マウス、それぞれn=5）。試験化合物投与開始後、体重ならびに腫瘍径を週2回 (3～4日間隔) で測定し、推定腫瘍体積 (mm3)を算出した。最終腫瘍径測定後、腫瘍を摘出しその重量測定を実施した。
　結果を図１２～１５に示す。図１２には、HT-29移植マウスにおける腫瘍体積変化が示される。図１３には、HT-29移植マウスにおける4週間後の腫瘍重量が示される。図１４には、SK-OV-3移植マウスにおける腫瘍体積変化が示される。図１５には、SK-OV-3移植マウスにおける4週間後の腫瘍重量が示される。図１２～１５の各データは、平均値±標準偏差を示す。
　これらの結果より、試験化合物は抗腫瘍活性を有することが示された。

Claims (40)

  1. 　下記式（I）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000001
    ［式中、Peptide Aは、式(A)
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000002
    （式中、
    　R1、R2、R3、R21、R22、R23、R31、R32及びR33は、同一又は相異なっていてもよく、水素原子又はハロゲン原子であり、
    　R4は、アミドで置換されていてもよいC1－C4アルキル基であり、
    　R5は、アミノ、グアニジノ若しくはアミドで置換されているC1－C4アルキル基であり、
    　R6は、ヒドロキシフェニルで置換されていてもよいメチル基であり、
    　R7は、水素原子又はメチル基であり、
    　R8は、水素原子又はC1－C4アルキル基であり、
    　R9は、置換基を有していてもよいC1－C4アルキル基であり、前記置換基は、アミノ、アミド、グアニジノ、及び、アミノ又はグアニジノで置換されていてもよいフェニルからなる群から選択され、
    　R10は、アミノ、アミド、ヒドロキシフェニル若しくはグアニジノで置換されているC1－C4アルキル基であり、
    　R11は、イミダゾリルで置換されていてもよいC1－C3アルキル基であり、かつR12は水素原子であるか、或いは
    　R11とR12は、それらが結合している窒素原子及び炭素原子と一緒になって５員環を形成しており、
    　R14 及びR15は、同一又は相異なっていてもよく、水素原子又はC1－C4アルキル基であり、
    　R16は、カルボキシルで置換されているC1－C4アルキル基であり、
    　Zは単結合であるか、又は1～9個のアミノ酸からなるアミノ酸配列を示し、
    　AA’は、任意の一つのアミノ酸からカルボキシ基を除いたアミノ酸残基を示し、
    　RxとRyのいずれか一方がXと結合する結合子であり、結合子である場合、単結合を意味し、
    　Ryが結合子である場合、Rxは、OH、NH2又はORaであり、ここでRaはカルボキシ基の保護基を表し、
    　Rxが結合子である場合、Ryは、AA’で示されるアミノ酸残基における水素原子又はAA’で示されるアミノ酸残基の側鎖における保護基を示す。）
    で表され、
    　Xは、単結合であって、かつYはOH、NH2又はORaであり、ここでRaはカルボキシ基の保護基を表すか、又は
    　Xは、置換されていてもよい２価の炭化水素基であって、かつYは、水素原子、ヒドロキシ基、C1－C4アルキル基、C1－C4アルコキシ基又は式(A)で表されるPeptide Aである（YがPeptide Aである場合、YとしてのPeptide Aは、式（I）中に存在するものと同一であっても異なっていてもよい。）］
    で表される化合物又はその医薬的に許容される塩。
  2. 　R1、R2、R21、R22、R31、R32及びR33が水素原子であり、R3及びR23が、水素原子又はハロゲン原子であり、
    　R4は、アミドで置換されていてもよいC2－C4アルキル基であり、
    　R5は、グアニジノ若しくはアミドで置換されているC2－C4アルキル基であり、
    　R6は、ヒドロキシフェニルで置換されていてもよいメチル基であり、
    　R7は、水素原子又はメチル基であり、
    　R8は、C3－C4アルキル基であり、
    　R9は、アミノ、アミド、グアニジノ、及びグアニジノで置換されているフェニルからなる群から選択される置換基を有していてもよいC1－C4アルキル基であり、
    　R10は、アミノ、アミド、ヒドロキシフェニル若しくはグアニジノで置換されているC1－C3アルキル基であり、
    　R11は、イミダゾリルで置換されていてもよいC1－C3アルキル基であり、かつR12は水素原子であるか、或いは
    　R11とR12は、それらが結合している窒素原子及び炭素原子と一緒になって５員環を形成しており、ここで、当該５員環は飽和５員環であり、当該５員環を構成する、R11及びR12を有するアミノ酸残基はD体のアミノ酸に由来し、
    　R14及びR15は、ともに水素原子であり、
    　R16は、カルボキシルで置換されているC1－C2アルキル基である、請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
  3. 　R1、R2、R21、R22、R23、R31、R32及びR33が水素原子であり、R3が、水素原子又はハロゲン原子であり、
    　R4は、アミドで置換されていてもよいC2－C3アルキル基であり、
    　R5は、グアニジノ若しくはアミドで置換されているC2－C3アルキル基であり、
    　R6は、ヒドロキシフェニルで置換されていてもよいメチル基であり、
    　R7は、水素原子又はメチル基であり、
    　R8は、C3－C4アルキル基であり、
    　R9は、アミド、グアニジノ、及びグアニジノで置換されているフェニルからなる群から選択される置換基を有していてもよいC1－C4アルキル基であり、
    　R10は、アミド、ヒドロキシフェニル若しくはグアニジノで置換されているC1－C3アルキル基であり、
    　R11は、C1－C3アルキル基であり、かつR12は水素原子であるか、或いは
    　R11とR12は、それらが結合している窒素原子及び炭素原子と一緒になって５員環を形成しており、ここで、当該５員環は飽和５員環であり、当該５員環を構成する、R11及びR12を有するアミノ酸残基はD体のアミノ酸に由来し、
    　R14 及びR15は、ともに水素原子であり、
    　R16は、カルボキシルで置換されているC1－C2アルキル基である、請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
  4. 　Zは、単結合であるか、又は1～５個のアミノ酸からなるアミノ酸配列を示し、AA’は任意の一つのアミノ酸からカルボキシ基を除いたアミノ酸残基を示す、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
  5. 　Xが、単結合であって、かつYはOH、NH2又はORaであり、ここでRaはカルボキシ基の保護基を表す、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
  6. 　Rxが結合子であって、Ryは、AA’で示されるアミノ酸残基における水素原子又はAA’で示されるアミノ酸残基の側鎖における保護基を示す、請求項５に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
  7. 　Xは、置換されていてもよい２価の炭化水素基であって、かつYは、水素原子、ヒドロキシ基、C1－C4アルキル基又はC1－C4アルコキシ基である、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
  8. 　Xが、置換されていてもよい２価の炭化水素基であって、かつYが、式(A)で表されるPeptide Aである（YとしてのPeptide Aは、式（I）中に存在するものと同一であっても異なっていてもよい。）、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
  9. 　Ryが結合子であって、Rxは、OH、NH2又はORaであり、ここでRaはカルボキシ基の保護基を表す、請求項７又は８記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
  10. 置換されていてもよい２価の炭化水素基が、
    （i）置換または非置換のC1－C12炭化水素鎖
    （ii）ポリエーテル鎖
    （iii）ポリオール鎖
    （iv）ポリアリール又はポリヘテロアリール鎖
    （v）ポリリン酸エステル鎖
    （vi）ポリチオエーテル鎖
    （vii）ポリスルフィニル又はポリスルホニル鎖
    （viii）アミノエーテル鎖
    （ix）カルボニルアルキレン鎖又はカルボニルアルケニレン鎖
    （x）カルボニルフェニレン鎖又はカルボニルアルキレンフェニレン鎖
    又はそれらの組み合わせからなる、請求項１～４及び７～９のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
  11. 　置換されていてもよい２価の炭化水素基が、
    （i）置換または非置換のC1－C12炭化水素鎖
    （ii）ポリエーテル鎖
    （iii）ポリオール鎖
    （iv）ポリアリール又はポリヘテロアリール鎖
    （v）ポリリン酸エステル鎖
    （vi）ポリチオエーテル鎖
    （vii）ポリスルフィニル又はポリスルホニル鎖
    （viii）アミノエーテル鎖
    又はそれらの組み合わせからなる、請求項１～４及び７～９のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
  12. 　置換されていてもよい２価の炭化水素基が、
    （i）置換または非置換のC1－C12炭化水素鎖
    （ii）ポリエーテル鎖
    （iii）ポリオール鎖
    又はそれらの組み合わせからなる、請求項１０又は１１に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
  13. 　R1、R2、R21、R22、R23、R31、R32及びR33が水素原子であり、R3が、水素原子又はハロゲン原子であり、
    　R4は、アミドで置換されていてもよいC2－C3アルキル基であり、
    　R5は、グアニジノ若しくはアミドで置換されているC2－C3アルキル基であり、
    　R6は、ヒドロキシフェニルで置換されていてもよいメチル基であり、
    　R7は、水素原子又はメチル基であり、
    　R8は、C3－C4アルキル基であり、
    　R9は、アミド、グアニジノ、及びグアニジノで置換されているフェニルからなる群から選択された置換基を有していてもよいC1－C4アルキル基であり、
    　R10は、アミド、ヒドロキシフェニル若しくはグアニジノで置換されているC1－C3アルキル基であり、
    　R11は、C1－C3アルキル基であり、かつR12は水素原子であるか、或いは
    　R11とR12は、それらが結合している窒素原子及び炭素原子と一緒になって５員環を形成しており、ここで、当該５員環は飽和５員環であり、当該５員環を構成する、R11及びR12を有するアミノ酸残基はD体のアミノ酸に由来し、
    　R14 及びR15は、ともに水素原子であり、
    　R16は、カルボキシルで置換されているC1－C2アルキル基であり、
    　Zは単結合であるか、又は1～５個のアミノ酸からなるアミノ酸配列を示し、
    　AA’は、反応基を有していてもよいアミノ酸からカルボキシ基を除いたアミノ酸残基を示し、
    　RxとRyのいずれか一方がXと結合する結合子であり、結合子である場合、単結合を意味し、
    　Rxが結合子である場合には、Ryは、AA’で示されるアミノ酸残基における水素原子又はAA’で示されるアミノ酸残基の側鎖における保護基を示し、Xは、単結合であって、かつYはOH、NH2又はORaであり、ここでRaはカルボキシ基の保護基を表すか、
    　Ryが結合子である場合には、Rxは、OH、NH2又はORaであり、ここでRaはカルボキシ基の保護基を表し、Xは、下記式で表される２価の炭化水素基
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000003
    （各式中、RL1及びRL2は、それぞれ独立に、単結合であるか、又はアルキレン基中の-CH2-が-O-、-NH-、エステル結合及び／又はアミド結合となるよう置換されていてもよいC1－C11アルキレン基であり、
    　nは、1～2000の整数であり、
    　pは、0又は1である。）
    から選択され、かつYは、水素原子、ヒドロキシ基、C1－C4アルキル基、C1－C4アルコキシ基又は式(A)で表されるPeptide Aである（YがPeptide Aである場合、YとしてのPeptide Aは、式（I）中に存在するものと同一であっても異なっていてもよい。）、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
  14. 　下記記載の構造式で表される、請求項１～６及び１３のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000004
  15. 　下記記載の構造式で表される、請求項１～４及び７、９～１３のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000005
    （式中、
    　RLは、単結合であるか、又はアルキレン基中の-CH2-が-O-、-NH-、エステル結合及び／又はアミド結合となるよう置換されていてもよいC1－C8アルキレン基であり、
    　R13は、C1－C4アルキル基であり、
    　nは、1～2000の整数である。）
  16. 　下記記載の構造式で表される、請求項１～４及び８～１３のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000006

    （式中、RLは、同一又は相異なっていてもよく、単結合であるか、又はアルキレン基中の-CH2-が-O-、-NH-、エステル結合及び／又はアミド結合となるよう置換されていてもよいC1－C8アルキレン基であり、
    　nは、1～2000の整数であり、
    　式中のR1～R12、R14～R16、R21～R23、R31～R33、Z、AA’、Rxは、それぞれ、同一又は相異なっていてもよい。）
  17. 　式（II）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000007
    （式中、
    　AA1は、ベンゼン環の水素原子が同一又は相異なった1～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいPheであり、
    　AA2は、Ala、Val、Leu、Ile、Asn又はGlnであり、
    　AA3は、ベンゼン環の水素原子が同一又は相異なった1～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいTrpであり、
    　AA4は、Lys、Arg、Asn又はGlnであり、
    　AA5は、Ala又はアミノ基の水素原子がメチルで置換されているTyrであり、
    　AA6は、Glyであり、
    　AA7は、アミノ基の水素原子がメチルで置換されているTyrであり、
    　AA8は、Argであり、
    　AA9は、ベンゼン環に結合した水酸基の水素原子がC1－C4アルキル基で置換されていてもよい、アミノ基の水素原子がメチルで置換されているTyrであり、
    　AA10は、Glyであり、
    　AA11は、Gly、Ala、Val、Leu又はIleであり、
    　AA12は、Ala、Val、Leu、Ile、Asn、Gln、Arg、Lys又はベンゼン環の水素原子がグアニジノで置換されていてもよいPheであり、
    　AA13は、Glyであり、
    　AA14は、Asn、Gln、Tyr、Arg又はLysであり
    　AA15は、ベンゼン環の水素原子が同一又は相異なった1～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいTrpであり、
    　AA16は、ベンゼン環に結合した水酸基の水素原子がC1－C4アルキル基で置換されていてもよい、アミノ基の水素原子がメチルで置換されているTyrであり、
    　AA17は、Asp又はGluであり、
    　AA18は、Glyであり、
    　AA19は、Pro又はアミノ基の水素原子がメチル若しくはイミダゾリルエチルで置換されているGlyであり、
    　AA20は、Cysであり、
    　-C(O)CH2S-は、AA1のN末端が、-C(O)CH2-を介してAA20の側鎖におけるスルファニル基に由来する硫黄原子と結合していることを表す。）
    で表されるアミノ酸配列からなるペプチドのAA20のカルボキシ基と、アミノ基を含む化合物の前記アミノ基とがアミド結合した構造を有する化合物又はその医薬的に許容される塩。
  18. 　AA1が、Phe又はベンゼン環の水素原子が１個のハロゲン原子で置換されているPheであり、
    　AA2が、Val、Gln又はAsnであり、
    　AA3が、Trp又はベンゼン環の水素原子が1個のハロゲン原子で置換されているTrpであり、
    　AA4が、Arg又はGlnであり、
    　AA5は、Ala又はアミノ基の水素原子がメチルで置換されているTyrであり、
    　AA6は、Glyであり、
    　AA7は、アミノ基の水素原子がメチルで置換されているTyrであり、
    　AA8は、Argであり、
    　AA9が、アミノ基の水素原子がメチルで置換されているTyrであり、
    　AA10は、Glyであり、
    　AA11が、Val又はIleであり、
    　AA12が、Leu、Gln、Arg、Lys又はベンゼン環の水素原子がグアニジノで置換されているPheであり、
    　AA13は、Glyであり、
    　AA14が、Asn、Tyr 、Arg又はLysであり、
    　AA15が、Trpであり、
    　AA16が、アミノ基の水素原子がメチルで置換されているTyrであり、
    　AA17が、Aspであり、
    　AA18は、Glyであり、
    　AA19が、Pro又はアミノ基の水素原子がメチル若しくはイミダゾリルエチルで置換されているGly（例えば、D-Pro）であり、
    　AA20は、Cysである、請求項１７に記載の記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
  19. 　AA1が、Phe又はベンゼン環の水素原子が１個のハロゲン原子で置換されているPheであり、
    　AA2が、Val又はGlnであり、
    　AA3が、Trpであり、
    　AA4が、Arg又はGlnであり、
    　AA5は、Ala又はアミノ基の水素原子がメチルで置換されているTyrであり、
    　AA6は、Glyであり、
    　AA7は、アミノ基の水素原子がメチルで置換されているTyrであり、
    　AA8は、Argであり、
    　AA9が、アミノ基の水素原子がメチルで置換されているTyrであり、
    　AA10は、Glyであり、
    　AA11が、Val又はIleであり、
    　AA12が、Leu、Gln、Arg又はベンゼン環の水素原子がグアニジノで置換されているPheであり、
    　AA13は、Glyであり、
    　AA14が、Asn、Tyr又はArgであり、
    　AA15が、Trpであり、
    　AA16が、アミノ基の水素原子がメチルで置換されているTyrであり、
    　AA17が、Aspであり、
    　AA18は、Glyであり、
    　AA19が、Pro又はアミノ基の水素原子がメチルで置換されているGlyであり、
    　AA20は、Cysである、請求項１７に記載の記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
  20. 　下記式（IIa）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000008
    ［式中、Peptide Bは、下記式（II’）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000009
    （式中、AA1～AA20は、請求項１７に記載のとおりであり、
    　Zは単結合であるか、又は1～9個のアミノ酸からなるアミノ酸配列を示し、
    　AA’は、任意の一つのアミノ酸からカルボキシ基を除いたアミノ酸残基を示し、
    　RxとRyのいずれか一方がXと結合する結合子であり、結合子である場合、単結合を意味し、
    　Ryが結合子である場合、Rxは、OH、NH2又はORaであり、ここでRaはカルボキシ基の保護基を表し、
    　Rxが結合子である場合、Ryは、AA’で示されるアミノ酸残基における水素原子又はAA’で示されるアミノ酸残基の側鎖における保護基を示す。）
    で表され、
    　Xは、単結合であって、かつYはOH、NH2又はORaであり、ここでRaはカルボキシ基の保護基を表すか、又は
    　Xは、置換されていてもよい２価の炭化水素基であって、かつYは、水素原子、ヒドロキシ基、C1－C4アルキル基、C1－C4アルコキシ基又は式(II’)で表されるPeptide Bである（YがPeptide Bである場合、YとしてのPeptide Bは、式（IIa）中に存在するものと同一であっても異なっていてもよい。）]
    で表される、請求項１７～１９のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
  21. 　Xが、単結合であって、かつYはOH、NH2又はORaであり、ここでRaはカルボキシ基の保護基を表す、請求項２０に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
  22. 　Rxが結合子であって、Ryは、AA’で示されるアミノ酸残基における水素原子又はAA’で示されるアミノ酸残基の側鎖における保護基を示す、請求項２１に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
  23. 　Xは、置換されていてもよい２価の炭化水素基であって、かつYは、水素原子、ヒドロキシ基、C1－C4アルキル基又はC1－C4アルコキシ基である、請求項２０に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
  24. 　Xが、置換されていてもよい２価の炭化水素基であって、かつYが、式(II’)で表されるPeptide Bである（YとしてのPeptide Bは、式（IIa）中に存在するものと同一であっても異なっていてもよい。）、請求項２０に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
  25. 　Ryが結合子であって、Rxは、OH、NH2又はORaであり、ここでRaはカルボキシ基の保護基を表す、請求項２３又は２４に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
  26. 置換されていてもよい２価の炭化水素基が、
    （i）置換または非置換のC1－C12炭化水素鎖
    （ii）ポリエーテル鎖
    （iii）ポリオール鎖
    （iv）ポリアリール又はポリヘテロアリール鎖
    （v）ポリリン酸エステル鎖
    （vi）ポリチオエーテル鎖
    （vii）ポリスルフィニル又はポリスルホニル鎖
    （viii）アミノエーテル鎖
    （ix）カルボニルアルキレン鎖又はカルボニルアルケニレン鎖
    （x）カルボニルフェニレン鎖又はカルボニルアルキレンフェニレン鎖
    又はそれらの組み合わせからなる、請求項２０及び２３～２５のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
  27. 　置換されていてもよい２価の炭化水素基が、
    （i）置換または非置換のC1－C12炭化水素鎖
    （ii）ポリエーテル鎖
    （iii）ポリオール鎖
    （iv）ポリアリール又はポリヘテロアリール鎖
    （v）ポリリン酸エステル鎖
    （vi）ポリチオエーテル鎖
    （vii）ポリスルフィニル又はポリスルホニル鎖
    （viii）アミノエーテル鎖
    又はそれらの組み合わせからなる請求項２０及び２３～２５のいずれかに記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
  28. 　置換されていてもよい２価の炭化水素基が、
    （i）置換または非置換のC1－C12炭化水素鎖
    （ii）ポリエーテル鎖
    （iii）ポリオール鎖
    又はそれらの組み合わせからなる請求項２６又は２７に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
  29. 　AA1は、Phe又はベンゼン環の水素原子が１個のハロゲン原子で置換されているPheであり、
    　AA2は、Val又はGlnであり、
    　AA3は、Trpであり、
    　AA4は、Arg又はGlnであり、
    　AA5は、Ala又はアミノ基の水素原子がメチルで置換されているTyrであり、
    　AA6は、Glyであり、
    　AA7は、アミノ基の水素原子がメチルで置換されているTyrであり、
    　AA8は、Argであり、
    　AA9は、アミノ基の水素原子がメチルで置換されているTyrであり、
    　AA10は、Glyであり、
    　AA11は、Val又はIleであり、
    　AA12は、Leu、Gln、Arg又はベンゼン環の水素原子がグアニジノで置換されているPheであり、
    　AA13は、Glyであり、
    　AA14は、Asn、Tyr又はArgであり、
    　AA15は、Trpであり、
    　AA16は、アミノ基の水素原子がメチルで置換されているTyrであり、
    　AA17は、Aspであり、
    　AA18は、Glyであり、
    　AA19は、Pro又はアミノ基の水素原子がメチルで置換されているGlyであり、
    　AA20は、Cysであり、
    　-C(O)CH2S-は、AA1のN末端が、-C(O)CH2-を介してAA20の側鎖におけるスルファニル基に由来する硫黄原子と結合していることを表し、
    　Zは単結合であるか、又は1～５個のアミノ酸からなるアミノ酸配列を示し、
    　AA’は、反応基を有していてもよいアミノ酸からカルボキシ基を除いたアミノ酸残基を示し、
    　RxとRyのいずれか一方がXと結合する結合子であり、結合子である場合、単結合を意味し、
    　Rxが結合子である場合には、Ryは、AA’で示されるアミノ酸残基における水素原子又はAA’で示されるアミノ酸残基の側鎖における保護基を示し、Xは、単結合であって、かつYはOH、NH2又はORaであり、ここでRaはカルボキシ基の保護基を表すか、
    　Ryが結合子である場合には、Rxは、OH、NH2又はORaであり、ここでRaはカルボキシ基の保護基を表し、Xは、下記式で表される２価の炭化水素基
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000010
    （各式中、RL1及びRL2は、それぞれ独立に、単結合であるか、又はアルキレン基中の-CH2-が-O-、-NH-、エステル結合及び／又はアミド結合となるよう置換されていてもよいC1－C11アルキレン基であり、
    　nは、1～2000の整数であり、
    　pは、0又は1である。）
    から選択され、かつYは、水素原子、ヒドロキシ基、C1－C4アルキル基、C1－C4アルコキシ基又は式(II’)で表されるPeptide Bである（YがPeptide Bである場合、YとしてのPeptide Bは、式（IIa）中に存在するものと同一であっても異なっていてもよい。）、請求項２０～２８のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
  30. 　下記式で表される、請求項１７～２２及び２９のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000011
    （式中、AA1～AA20は、請求項１７に記載のとおりであり、Z、AA’、Ry及びYは、請求項２０に記載のとおりである。）
  31. 　下記式で表される、請求項１７～２０及び２３、２５～２９のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000012
    （式中、AA1～AA20は、請求項１７に記載のとおりであり、Z、AA’及びRxは、請求項２０に記載のとおりであり、
    　RLは、単結合であるか、又はアルキレン基中の-CH2-が-O-、-NH-、エステル結合及び／又はアミド結合となるよう置換されていてもよいC1－C8アルキレン基であり、
    　R13は、C1－C4アルキル基であり、
    　nは、1～2000の整数である。）
  32. 　下記記載の構造式で表される、請求項１７～２０及び２４～２９のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000013
    （式中、AA1～AA20は、請求項１７に記載のとおりであり、Z、AA’及びRxは、請求項２０に記載のとおりであり、AA1～AA20、Z、AA’及びRxは、それぞれ、同一又は相異なっていてもよく、
    　RLは、同一又は相異なっていてもよく、単結合であるか、又はアルキレン基中の-CH2-が-O-、-NH-、エステル結合及び／又はアミド結合となるよう置換されていてもよいC1－C8アルキレン基であり、
    　nは、1～2000の整数である。）
  33. 　下記式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000014
    （式中、AA1～AA20は、請求項１７に記載のとおりであり、ただし、AA1のN末端はハロゲン化アセチル基で修飾されていてもよく、AAzは、1～10個のアミノ酸からなるアミノ酸配列であるか、又は存在せず、C末端のカルボキシル基は、アミド化されていてもよく又は保護基で保護されていてもよい。）
    からなるアミノ酸配列を含むポリペプチド又はその医薬的に許容される塩。
  34. ・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-N-メチルグリシル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック(1→20)-(チオエーテル)
    ・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-グルタミニルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-N-メチルグリシル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック(1→20)-(チオエーテル)
    ・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-グルタミニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-N-メチルグリシル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック(1→20)-(チオエーテル)
    ・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-グルタミニル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-N-メチルグリシル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック(1→20)-(チオエーテル)
    ・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-N-メチルグリシル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック(1→20)-(チオエーテル)
    ・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-4-グアニジノフェニルアラニルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-N-メチルグリシル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック(1→20)-(チオエーテル)
    ・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-グルタミニルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-N-メチルグリシル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック(1→20)-(チオエーテル)
    ・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-アルギニルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-N-メチルグリシル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック(1→20)-(チオエーテル)
    ・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック(1→20)-(チオエーテル)
    ・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-L-アラニルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック(1→20)-(チオエーテル)
    ・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック(1→20)-(チオエーテル)
    ・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-4-グアニジノフェニルアラニルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック(1→20)-(チオエーテル)
    ・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-グルタミニルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック(1→20)-(チオエーテル)
    ・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-アルギニルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック(1→20)-(チオエーテル)
    ・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-ロイシルグリシル-L-チロシル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック(1→20)-(チオエーテル)
    ・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-N-2-(1H-4-イミダゾリル)エチルグリシル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック(1→20)-(チオエーテル)
    ・N-メルカプトアセチル-L-3-フルオロフェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-N-2-(1H-4-イミダゾリル)エチルグリシル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック(1→20)-(チオエーテル)
    ・N-メルカプトアセチル-L-3-クロロフェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-N-2-(1H-4-イミダゾリル)エチルグリシル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック(1→20)-(チオエーテル)
    ・N-メルカプトアセチル-L-4-フルオロフェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-N-2-(1H-4-イミダゾリル)エチルグリシル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック(1→20)-(チオエーテル)
    ・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-グルタミニル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-L-アラニルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-グルタミニルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック(1→20)-(チオエーテル)
    ・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-グルタミニル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-L-アラニルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-アルギニルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック(1→20)-(チオエーテル)
    ・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-グルタミニル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-L-アラニルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-グルタミニルグリシル-L-アルギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック(1→20)-(チオエーテル)
    ・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-N-2-(1H-4-イミダゾリル)エチルグリシル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック(1→20)-(チオエーテル)
    ・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-グルタミニル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-L-アラニルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-アルギニルグリシル-L-アルギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック(1→20)-(チオエーテル)
    ・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシル-L-リシンアミド, サイクリック(1→20)-(チオエーテル)
    ・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-L-アラニルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシル-L-リシンアミド, サイクリック(1→20)-(チオエーテル)
    ・ポリ(オキシ-1,2-エタンジイル),α-メチル-ω-ヒドロキシ-N6-エステル(n=400-550) N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシル-N6-カルボキシ-L-リシンアミド, サイクリック(1→20)-(チオエーテル)
    ・ポリ(オキシ-1,2-エタンジイル),α-メチル-ω-ヒドロキシ-N6-エステル(n=800-1100) N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-L-アラニルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシル-N6-カルボキシ-L-リシンアミド, サイクリック(1→20)-(チオエーテル)
    ・ポリ(オキシ-1,2-エタンジイル),α-メチル-ω-ヒドロキシ-N6-エステル(n=400-550) N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-L-アラニルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシル-N6-カルボキシ-L-リシンアミド, サイクリック(1→20)-(チオエーテル)
    ・ポリ(オキシ-1,2-エタンジイル),α-メチル-ω-ヒドロキシ-N6-エステル(n=200-275) N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-L-アラニルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシル-N6-カルボキシ-L-リシンアミド, サイクリック(1→20)-(チオエーテル)
    ・ポリ(オキシ-1,2-エタンジイル),α-ヒドロ-ω-ヒドロキシ-N6,N6'-ジエステル(n=800-1100) [N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシル-N6-カルボキシ-L-リシンアミド, サイクリック(1→20)-(チオエーテル)]2
    ・ポリ(オキシ-1,2-エタンジイル),α-ヒドロ-ω-ヒドロキシ-N6,N6'-ジエステル(n=400-550) [N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシル-N6-カルボキシ-L-リシンアミド, サイクリック(1→20)-(チオエーテル)]2
    ・ポリ(オキシ-1,2-エタンジイル),α-ヒドロ-ω-ヒドロキシ-N6,N6'-ジエステル(n=800-1100) [N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-L-アラニルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシル-N6-カルボキシ-L-リシンアミド, サイクリック(1→20)-(チオエーテル)]2及び
    ・ポリ(オキシ-1,2-エタンジイル),α-ヒドロ-ω-ヒドロキシ-N6,N6'-ジエステル(n=400-550) [N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-L-アラニルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシル-N6-カルボキシ-L-リシンアミド, サイクリック(1→20)-(チオエーテル)]2
    ・N-メルカプトアセチル-4-ヨード-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシル-L-リシンアミド, サイクリック（１→２０）－(チオエーテル)
    ・N-メルカプトアセチル-4-ヨード-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-L-アラニルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシル-L-リシンアミド, サイクリック（１→２０）－(チオエーテル)
    ・ポリ(オキシ-1,2-エタンジイル),α-ヒドロ-ω-ヒドロキシ-N6,N6'-ジエステル(n=800-1100) [N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-N-2-(1H-4-イミダゾリル)エチルグリシル-L-システイニルグリシル-N6-カルボキシ-L-リシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)]2
    ・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-L-アラニルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシル-L-リシンアミド, サイクリック（１→２０）－(チオエーテル)
    ・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシル-N6-テトラデカノイル-L-リシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)
    ・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシル-N6-オクタノイル-L-リシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)
    ・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシル-N6-ブチリル-L-リシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)
    ・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシル-N6-ベンゾイル-L-リシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)
    ・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシル-N6-(5-フェニルペンタノイル)-L-リシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)
    ・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシル-N6-((E)-9-オクタデセノイル)-L-リシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)
    ・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシル-N6-オレオイル-L-リシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)
    ・ポリ(オキシ-1,2-エタンジイル),α-ヒドロ-ω-ヒドロキシ-N6,N6'-ジエステル(n=400-550) [N-メルカプトアセチル-4-ヨード-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシル-N6-カルボキシ-L-リシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)]2
    ・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-6-フルオロ-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－(チオエーテル)
    ・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-4-フルオロ-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－(チオエーテル)
    ・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-リシル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－(チオエーテル)
    ・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-リシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－(チオエーテル)
    ・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-ロイシルグリシル-L-リシル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－(チオエーテル)
    ・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-グルタミニル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-L-アラニルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－(チオエーテル)
    ・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-L-アラニルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－(チオエーテル)
    ・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-5-フルオロ-L-トリプトフィル-L-アルギニル-L-アラニルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－(チオエーテル)
    ・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-ホモアルギニル-L-アラニルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－(チオエーテル)
    ・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-(2-グアジニノエチル)グリシル-L-アラニルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－(チオエーテル)
    ・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-L-アラニルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-ノルロイシル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－(チオエーテル)
    ・N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-L-アラニルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-イソロイシル-L-ホモアルギニルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシンアミド, サイクリック（１→２０）－(チオエーテル)
    からなる群から選ばれる化合物又はその医薬的に許容される塩。
  35. 　ポリ(オキシ-1,2-エタンジイル),α-ヒドロ－ω－ヒドロキシ-N6,N6'-ジエステル(n=400-550) [N-メルカプトアセチル-L-フェニルアラニル-L-バリル-L-トリプトフィル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-N-メチル-L-チロシル-L-アルギニル-N-メチル-L-チロシルグリシル-L-バリル-L-ロイシルグリシル-L-アスパラギニル-L-トリプトフィル-N-メチル-L-チロシル-L-α-アスパルチルグリシル-D-プロリル-L-システイニルグリシル-N6-カルボキシ-L-リシンアミド, サイクリック（１→２０）－（チオエーテル)]2又はその医薬的に許容される塩。
  36. 　請求項１～３５のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物。
  37. 　請求項１～３５のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩を有効成分として含む、VEGFとVEGF受容体の結合阻害剤。
  38. 　請求項１～３５のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩を有効成分として含む、滲出型加齢黄斑変性（ポリープ状脈絡膜血管症と網膜血管腫状増殖を含む）、網膜静脈閉塞症、糖尿病黄斑浮腫、糖尿病網膜症、病的近視における脈絡膜新生血管、未熟児網膜症、血管新生緑内障、ぶどう膜炎に伴う黄斑浮腫、網膜色素線条における脈絡膜新生血管、特発性脈絡膜新生血管、眼腫瘍、眼腫瘍の放射線治療に伴う黄斑浮腫、甲状腺眼症、若しくは角膜血管新生の治療用又は予防用医薬組成物。
  39. 　請求項１～３５のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩を有効成分として含む、がん、リウマチ様関節炎、感染症、動脈硬化症、血管腫、変形性関節症、乾癬、AIDS、クロウ・深瀬（Crow‐Fukase）症候群、若しくは貧血の治療用又は予防用医薬組成物。
  40. 　前記がんが、結腸癌、直腸癌、肺癌、卵巣癌、子宮頸癌、乳癌、悪性神経膠腫、肝細胞癌、肉腫（例えば、カポジ肉腫等の血管肉腫）、骨腫瘍、ウィルムス腫瘍、黒色腫、膠芽腫、腎細胞癌、前立腺癌、胃癌、膵癌、神経芽腫、及びリンパ腫からなる群から選ばれる、請求項３９に記載の医薬組成物。
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