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WO2022010078A1 - 시타글립틴 및 다파글리플로진을 포함하는 복합제제 및 그 제조방법 - Google Patents

시타글립틴 및 다파글리플로진을 포함하는 복합제제 및 그 제조방법 Download PDF

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WO2022010078A1
WO2022010078A1 PCT/KR2021/005474 KR2021005474W WO2022010078A1 WO 2022010078 A1 WO2022010078 A1 WO 2022010078A1 KR 2021005474 W KR2021005474 W KR 2021005474W WO 2022010078 A1 WO2022010078 A1 WO 2022010078A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
dapagliflozin
sitagliptin
hydrate
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/KR2021/005474
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
김보식
탁진욱
조정현
임호택
김용일
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hanmi Pharmaceutical Co Ltd
Hanmi Pharmaceutical Industries Co Ltd
Original Assignee
Hanmi Pharmaceutical Co Ltd
Hanmi Pharmaceutical Industries Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Priority to US18/015,278 priority patent/US20230255890A1/en
Priority to PH1/2023/550014A priority patent/PH12023550014A1/en
Priority to MX2023000456A priority patent/MX2023000456A/es
Priority to JP2023501142A priority patent/JP7704830B2/ja
Priority to AU2021304055A priority patent/AU2021304055A1/en
Priority to CN202180048885.0A priority patent/CN115835859A/zh
Priority to EP21838880.9A priority patent/EP4162929A4/en
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    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
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    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Definitions

  • the present application relates to a combination preparation containing sitagliptin and dapagliflozin and a method for preparing the same, and more particularly, to a combination preparation excellent in productivity, dissolution rate, stability, and compounding compatibility, and a method for preparing the same.
  • Type 2 diabetes patients are generally accompanied by overweight, abdominal obesity, and high blood pressure, and for this reason, diabetes is known as a disease that causes secondary chronic diseases or metabolic syndrome such as hypertension, hyperlipidemia, myocardial infarction, and stroke.
  • drug combination therapy is actively recommended to improve symptoms.
  • the combination of a DPP-4 inhibitor drug and a SGLT-2 inhibitor drug has recently demonstrated excellent efficacy and effectiveness in the treatment of diabetes in academia, and even a three-agent treatment with metformin is being studied.
  • Sitagliptin (product name: Januvia Tablet) is a dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) inhibitor class drug, and the compound name is (R)-3-amino-1-(3-(trifluoromethyl) -5,6-dipharo-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7(8H)-yl)-4-(2,4,5-trifluorophenyl)butane It is -1-one.
  • Sitagliptin controls blood sugar by inhibiting the breakdown of the gastrointestinal hormone called incretin so that incretin, which regulates insulin and glucagon, functions well in the body. It is known that HbA1c levels are significantly reduced, and fasting blood glucose and postprandial blood glucose levels are reduced.
  • Dapagliflozin (product name: Posigajeong) is a sodium-glucose linked transporter 2: SGLT-2 inhibitor class drug, and the compound name is (2S,3R,4R,5S,6R) -2-[4-chloro-3-(4-ethoxybenzyl)phenyl]-6-(hydroxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-3,4,5-triol.
  • Dapagliflozin selectively inhibits SGLT2 in the kidney, enhances the excretion of glucose in the urine, thereby improving insulin sensitivity and may normalize plasma glucose levels by delaying the onset of diabetic complications.
  • the original developer, AstraZeneca Abe is currently on the market in tablet form (Posigajeong) containing dapagliflozin propylene glycol hydrate as an active ingredient.
  • Sitagliptin and dapagliflozin have main effects of lowering blood sugar without the risk of hypoglycemia.
  • Sitagliptin has pancreatic beta cell protective effects and GLP-1 increase, and dapagliflozin has a weight loss effect.
  • it has been introduced as a clinical result that the combination of the two active ingredients exhibits a synergistic effect because it has a blood pressure lowering effect.
  • it is difficult to control blood sugar, resulting in complications.
  • elderly diabetic patients are more likely to suffer from hypertension, obesity, and hyperlipidemia.
  • the development of the composite formulation has not yet been attempted due to numerous problems to be overcome in order to secure appropriate productivity, dissolution rate, and stability.
  • the main component of sitagliptin there is a problem in that the amount contained per tablet is large, and since it has viscosity, sticking of the punch is easy to occur during the production process.
  • the main component of dapagliflozin the density is low and the volume of the main component is large despite a small amount, so productivity is not good, there is a high possibility of layer separation with other main components and excipients, and the main components have a property of agglomeration Since the formation possibility is high, there is a problem in that it is difficult to secure the productivity of the formulation.
  • the time (Tmax) at which the drug reaches its highest concentration in the plasma indicated by each of the two drug components of sitagliptin and dapagliflozin is about 1 hour (sitagliptin 1-4 hr/dapagliflozin 1). ⁇ 2hr), it is necessary to develop a combination formulation that contains both components and has a high dissolution rate.
  • Patent Document Korean Patent Publication No. 10-2016-0111237
  • One aspect is excellent in productivity, dissolution rate, stability, and formulation compatibility, sitagliptin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, and dapagliflozin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof It is to provide a combination formulation containing a hydrate.
  • Another aspect is to provide a method for preparing the combination formulation.
  • sitagliptin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof;
  • the dry granules provide a combined preparation comprising 1 to 5% by weight of sodium stearyl fumarate based on the total weight of the combined preparation.
  • Another aspect is
  • a mixing part comprising sitagliptin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, and dapagliflozin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, an excipient, and a lubricant ;
  • It provides a method for producing a composite formulation according to the above aspect, comprising the step of adding and mixing a lubricant to the granulated material further.
  • the combination preparation comprising sitagliptin and dapagliflozin can prepare a combination preparation excellent in productivity, dissolution rate, stability, and compounding compatibility, so that the patient's compliance with the two drugs is required can increase
  • the manufacturing method according to an aspect can improve manufacturing productivity by improving pharmaceutical properties such as flowability and tabletting properties of the composite formulation.
  • 1 is a photograph of compressed flakes and tablets prepared by varying the presence or absence of magnesium stearate.
  • Figure 2 is a photograph of a tablet compressed by mixing sitagliptin and lactose, and a tablet compressed by mixing with an excipient other than sitagliptin and lactose.
  • Figure 3 is a photograph of the properties of the tablets after tableting of Example 5 and Comparative Example 5 in which the amount of sodium stearyl fumarate (PRUV®) in the combined formulation was different, and the time required for discharging the mixed powder during each tablet manufacturing was measured. the results are shown.
  • PRUV® sodium stearyl fumarate
  • 6 to 9 are dissolution tests of sitagliptin and dapagliflozin of Examples 9 to 14 and Comparative Examples 9 to 14 in which the amount of sodium stearyl fumarate (PRUV®) and/or L-HPC in the combined formulation is changed; This is a graph showing the results.
  • PRUV® sodium stearyl fumarate
  • L-HPC L-HPC
  • Example 11 is a photograph of flake properties during the compression process for preparing the dry granules of Example 9 and Comparative Example 12 in which the presence of sodium stearyl fumarate (PRUV®) was changed.
  • PRUV® sodium stearyl fumarate
  • FIG. 13 is a graph showing the results of measuring the total flexible material (%) of dapagliprozin under the accelerated conditions of Examples 9 to 14 and Comparative Examples 9 to 14.
  • sitagliptin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof,
  • the dry granules provide a combined preparation comprising 1 to 5% by weight of sodium stearyl fumarate based on the total weight of the combined preparation.
  • the composite formulation further comprises sodium stearyl fumarate as a lubricant on the outside of the dry granules, and the total amount of sodium stearyl fumarate present in the composite formulation may be 3 to 8% by weight based on the total weight of the formulation.
  • sitagliptin or dapagliflozin includes all of their crystalline forms, hydrates, co-crystals, solvates, salts, diastereomers or enantiomers.
  • the pharmaceutically acceptable salt thereof refers to any pharmaceutically acceptable salt that can be commonly used in the art.
  • the sitagliptin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof may be a sitagliptin phosphate hydrate.
  • the dapagliflozin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof may be a pharmaceutically acceptable co-crystal of dapagliflozin.
  • the dapagliflozin or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be dapagliflozin L-proline or dapagliflozin propanediol.
  • the sitagliptin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof may be included in an amount of 10 to 40% by weight, for example, 25 to 35% by weight of the total weight of the combined formulation.
  • the dapagliflozin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof may be included in an amount of 2 to 10% by weight, for example, 2 to 6% by weight of the total weight of the combined preparation.
  • magnesium stearate which is generally most commonly used as a lubricant, increases the productivity and tabletting properties of the composite formulation of the present application, but is very disadvantageous because it increases the related substances of the main component over time (Test Example) 1 and 3).
  • sodium stearyl fumarate can form a combination formulation stable enough to satisfy the standards of related substances as well as increase productivity and tabletting properties (Test Example 3).
  • the sodium stearyl fumarate may be included in an amount of 1 to 5% by weight based on the total weight of the complex formulation in the dry granules, and if it does not reach the above content range, there is a fear that sufficient productivity may not be secured, and if it exceeds, the dissolution rate of the main component and a decrease in stability may be of concern (see Test Examples 4, 5, 6, 7, and 8).
  • sodium stearyl fumarate may be additionally included outside the dry granulation, and the total amount of sodium stearyl fumarate present in the combined formulation including this may be 3 to 8% by weight relative to the total weight of the formulation. If it is less than this, there is a fear that sufficient productivity may not be secured, and if it exceeds, there may be concerns about a decrease in the dissolution rate and a decrease in stability of the main component (see Test Examples 4 and 8).
  • the combined formulation may include one or more excipients selected from a diluent, a disintegrant, a binder, a lubricant, and a release controlling agent.
  • the diluent is selected from the group consisting of, for example, D-mannitol, pregelatinized starch, low-substituted hydroxypropylcellulose (L-HPC), microcrystalline cellulose (MCC), sucrose, sorbitol, xylitol, glucose, and any mixtures thereof. may be, but is not limited thereto.
  • the diluent may be selected from the group consisting of D-mannitol, pregelatinized starch, low-substituted hydroxypropyl cellulose (L-HPC), microcrystalline cellulose, and any mixtures thereof.
  • the disintegrant is, for example, crospovidone, sodium cross-linked carboxymethylcellulose (Cross-linked CMC Na, C.CMC Na, or croscarmellose sodium), corn starch, calcium carboxymethylcellulose, sodium starch glycolate, low-substituted hydroxy It may be selected from the group consisting of propyl cellulose (L-HPC) and any mixtures thereof, but is not limited thereto. In one embodiment, the disintegrant is a low-substituted hydroxypropyl cellulose (L-HPC).
  • the binder may be selected from the group consisting of, for example, sodium carboxymethylcellulose, ethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, methylcellulose, gelatin, povidone, and any mixtures thereof, but It is not limited. In one embodiment, the binder is hydroxypropylcellulose.
  • the release controlling agent is, for example, hydroxypropylmethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, carboxyvinyl polymer, polyvinyl alcohol, xanthan gum, guar gum, carboxymethyl cellulose and its derivatives, methylcellulose and its derivatives, and povidone-polyvinyl acetate copolymers, and any mixtures thereof, but is not limited thereto.
  • the release controlling agent is hydroxypropyl cellulose.
  • the composite preparation is microcrystalline cellulose (MCC), mannitol, pregelatinized starch, low-substituted hydroxypropyl cellulose (L-HPC), crospovidone, cross-linked carboxymethyl cellulose sodium (Cross-Linked CMC Na), and an excipient selected from hydroxypropyl cellulose (HPC) and any mixtures thereof.
  • the dry granules may contain low-substituted hydroxypropyl cellulose (L-HPC) as a disintegrant in an amount of 5 to 20% by weight based on the total weight of the combined preparation.
  • L-HPC low-substituted hydroxypropyl cellulose
  • the disintegration rate is slowed, and accordingly, there is a problem in that the initial dissolution rate is lowered.
  • L-HPC exceeds the above content range, the expansion rate of the tablet is rapidly increased due to water absorption during storage, so the stability of properties is significantly reduced (see Test Example 7), and the related substances of the main component are significantly increased. It becomes a problem (refer to Test Example 8).
  • the dry granules may contain water in an amount of 5% by weight or less based on the total weight of the complex formulation.
  • the moisture content exceeds the above range, it was confirmed that the related substances of the two main components sensitive to moisture significantly increased (see Test Example 9). Therefore, when selecting a batch/grade change raw material of an excipient, by selecting a raw material with a low moisture content, a stable composite preparation capable of preventing the increase of related substances of the main component can be manufactured.
  • the combined preparation may be in the form of tablets, capsules, or granules.
  • the combination preparation according to one embodiment may be a mixed tablet or a double-layer tablet.
  • the combination formulation may further include a pharmaceutically acceptable excipient, and the pharmaceutically acceptable excipient is selected from the group consisting of antioxidants, sweeteners, preservatives, coating agents, viscosity modifiers, and any mixtures thereof. ingredients can be used.
  • the tablet may additionally be coated according to a conventional method with a pharmaceutical immediate-release film coating base that can be conventionally used in the art.
  • the tablet may be coated with about 3% moisture-proof film with Opadry II coating solution based on the total weight of the uncoated tablet.
  • the composite formulation may be in the form of about 5 to 15 mm in width and length, respectively.
  • the thickness of the composite formulation may be about 3 to 8 mm.
  • the composite formulation according to one embodiment may have a horizontal and vertical length of about 5 to 15 mm, respectively, and a thickness of about 3 to 8 mm.
  • the composite formulation according to one embodiment may be in the form of about 10 to 15 mm in width, about 5 to 10 mm in length, and about 3 to 8 mm in thickness.
  • the transverse length of the combination formulation may be, for example, about 10, 11, 12, 13, 14, 15 mm.
  • the vertical length of the combination formulation may be, for example, about 5, 6, 7, 8, 9, 10 mm.
  • the thickness of the combination formulation may be, for example, about 3, 4, 5, 6, 7, 8 mm.
  • the combination formulation may be a rectangular oval tablet.
  • the combined formulation may be easier to swallow than when taking two tablets each containing two active ingredients.
  • the tablet crosses the neck while maintaining the smallest cross-sectional area.
  • the neck-rolling occurs by maintaining two variables having a smaller value among the width, length, and thickness of the tablet.
  • a combination formulation comprising two active ingredients of sitagliptin and dapagliflozin is compared with the case of taking two single tablets of each active ingredient at the same time, compared to the case of taking the drug size, weight,
  • the cross-sectional area of the eye can be reduced, and the convenience of taking a patient who feels uncomfortable when swallowing a large tablet can be improved.
  • the combination formulation may further include one or more antidiabetic agents.
  • the combination formulation may further include metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the combination preparation according to one embodiment may be a three-agent combination preparation comprising sitagliptin, dapagliflozin, and metformin.
  • Another aspect provides a method for preparing the combination formulation.
  • a mixing part comprising sitagliptin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, and dapagliflozin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, an excipient, and a lubricant ;
  • It may include the step of adding a lubricant to the granules and mixing them further.
  • the dry granulation step may be performed by a dry granulation method commonly performed in the pharmaceutical field.
  • the dry granulation method may include forming compressed flakes using a roller compactor.
  • the manufacturing method may further include the step of tableting granules mixed with a lubricant.
  • the peak time (Tmax) of sitagliptin and dapagliflozin in plasma is about 1-4 h and about 0.5-1.5 h, respectively, and the bioavailability is 78%, respectively, 87%.
  • pH 1.2 dissolution test solution was selected as IVIVC (in vitro-in vivo correlation) dissolution test solution for each main component, dissolution sampling intervals were set at 5, 10, 15, 30, 45 minutes, and then the final saturated dissolution rate was measured.
  • Test Example 1 Testing of related substances according to lubricants
  • step (6) Final mixing: The result prepared in step (5) and the remaining final mixed lubricant were added and mixed at 17 rpm for 5 minutes using a bin mixer.
  • magnesium stearate was used as a lubricant in the mixed granules containing sitagliptin and dapagliflozin, the amount of related substances increased significantly under accelerated storage conditions. Also, when magnesium stearate was excluded, the granules There was a decrease in productivity due to the issue of adhesion to punches and production equipment during process and product tableting. Therefore, it was confirmed that the lubricant is necessary for productivity and tabletting property, but magnesium stearate is not suitable because it lowers the stability of the main ingredient.
  • Test Example 2 Testing of related substances according to excipients
  • sitagliptin phosphate hydrate 128.5 mg (sitagliptin 100 mg) and dapagliflozin propanediol 12.3 mg (dapagliflozin) to 10 mg) was prepared by compressing a tablet containing Using AutoTab-200TR (Ichihachi Seiki Co., Ltd, Japan) tableting machine, flakes are formed and the amount of related substances generated under accelerated conditions (40°C/75% RH) 1 month/2 months is measured to confirm stability. did
  • the standard for the content of commercially available total related substances is less than 0.2% of the total related substances for sitagliptin and less than 2.0% of the total related substances for dapagliflozin according to the domestic licensed substances standards.
  • test results of related substances measured using the tablets prepared in Preparation Examples 1 and 2 are shown in Table 4 above.
  • Table 4 above in the case of sitagliptin, when lactose hydrate or dicalcium phosphate hydrate (DCP hydrate) was included as an excipient, the total related substance content was more than 0.2%, respectively, and did not satisfy the standard.
  • FIG. 2 is a photograph of a tablet obtained by mixing sitagliptin and lactose hydrate and tableting, and a tablet obtained by mixing sitagliptin with an excipient other than lactose.
  • Test Example 3 Testing of related substances according to lubricants and excipients
  • Compression flakes were formed using a roller compactor, Roll rpm 3.0/ Screw rpm 35.0 rpm, and hydraulic pressure 2.5 Mpa.
  • step (4) Sizing: Using an oscillator, the flakes prepared in step (4) were sized to 20 mesh.
  • step (6) Final mixing: The result prepared in step (5) and the remaining final mixed lubricant were added and mixed using a bin mixer at 17rpm for 5 minutes.
  • Table 7 shows the results of evaluating the total related substances of sitagliptin when stored under accelerated conditions (40 ° C., relative humidity 75%).
  • Table 8 shows the results of evaluating the total related substances of dapagliflozin when stored under accelerated conditions (40 °C, 75% relative humidity).
  • Table 9 shows the results of evaluating the total related substances of sitagliptin when stored under severe conditions (60 ° C).
  • Table 10 shows the results of evaluating the total related substances of dapagliprozin when stored under severe conditions (60 °C).
  • Test Example 4 Productivity evaluation according to the amount of lubricant
  • the properties of the tablets after tableting of Example 5 and Comparative Example 5 were photographed, and the time required for discharging the granules during tableting of each tablet was measured, and the results are shown in FIG. 3 .
  • the “time required for discharging granules during tableting” refers to the time it takes for all the granules filled inside the feeder to be tableted into tablets and exhaust all the granules inside the feeder during tableting. In this test, the amount of granules filled in the feeder is It was evaluated based on the time of 420g.
  • Test Example 5 Stability evaluation according to the amount of lubricant
  • Table 12 shows the results of evaluating the total related substances of the tablet according to the amount of lubricant when storing the samples prepared according to Table 11 under accelerated conditions (40° C., 75% relative humidity). shown in
  • Table 13 shows the results of evaluating the total related substances of dapagliflozin in tablets according to the amount of lubricant when stored under accelerated conditions (40° C., 75% relative humidity).
  • Table 14 shows the results of evaluating the total related substances of sitagliptin in tablets according to the amount of lubricant when stored under severe conditions (60° C.).
  • Table 15 shows the results of evaluating the total related substances of dapagliflozin in the tablet according to the amount of lubricant when stored under severe conditions (60° C.).
  • Test Example 6 Evaluation of dissolution rate according to the amount of lubricant
  • Example 5 in which sodium stearyl fumarate is 3% or more of the total weight of the tablet, compared to Comparative Example 5, which is less than 3% by weight, the tablet is produced smoothly without tableting disturbance, and the mixed powder discharge time is also significantly lower can check that
  • Comparative Examples 5 to 8 and Examples 5 to 8 secured the stability of related substances suitable for the standard under accelerated and severe conditions, but Comparative Examples 6 and Comparative Examples 6 and Comparative Examples having a relatively high lubricant ratio
  • both components of sitagliptin and dapagliflozin showed a tendency to increase close to the related substance standard under severe conditions.
  • Test Example 7 Evaluation of dissolution rate, productivity, and property stability according to the amount of lubricant and excipient
  • Tablets containing sitagliptin and dapagliflozin as main ingredients were prepared according to the compositions shown in Tables 18 and 19 below.
  • sitagliptin hydrochloride monohydrate, dapagliflozin propanediol, microcrystalline cellulose, D-mannitol, low-substituted hydroxypropyl cellulose, croscarmellose sodium, hydroxypropyl cellulose, and sodium stearyl fumarate were 20 Sieve on a sieve to crush large lumps, and mix well. This mixture was formed into flakes using a roller compactor (TF-1-A60, Freund vector), and then sieved through a No. 20 sieve to prepare dry granules. Sodium stearyl fumarate as a lubricant is further mixed with the prepared dry granules for 5 minutes to prepare a final mixing part. The prepared final mixture was compressed to an appropriate hardness using a tableting machine (Autotab-200TR, ichihashi seiki) to prepare a semi-finished product in a raw tablet state.
  • a tableting machine Autotab-200TR, ichihashi seiki
  • the amount of L-HPC for securing the initial disintegration power through dissolution evaluation was effective in the range of 5% by weight or more relative to the total weight of the tablet, but it was confirmed that there was a problem in property stability when it contained too much.
  • Test Example 8 Evaluation of related substances according to the amount of lubricant and excipient
  • each main component contained the total amount of related substances compared to the control drug This was small, and it was possible to secure acceleration stability in the future.
  • the total amount of related substances compared to the reference drug was large, but it was suitable within the standard.
  • Comparative Example 11 containing 30% by weight of L-HPC
  • L-HPC is preferably set to 5-20 wt% based on the total weight of the tablet.
  • Test Example 9 Stability test according to initial moisture content
  • Example 10 Due to the moisture instability of the main component, based on Example 10 selected according to Test Examples 7 and 8, tablets having different moisture content were prepared, and stability according to moisture content was evaluated.
  • Examples 10, 15, 16 and Comparative Examples 15-17 were prepared by combining each batch/grade of excipients, and the total moisture content (including surface water and crystal water) per formulation was measured.
  • the moisture content was measured using the direct titration method using methanol for moisture measurement as the volumetric titration method among the moisture measurement methods (Karl Fischer method) among the general test methods of the Korean Pharmacopoeia. The results are shown in Table 21 below.
  • Examples 10, 15, 16, and Comparative Examples 15 to 17 were stored for 1 or 2 weeks under water supersaturation (25° C., relative humidity 90%) conditions, and then sitagliptin and total related substances of dapagliflozin ( %) and the results are shown in FIGS. 14 and 15 .

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Abstract

시타글립틴 및 다파글리플로진을 포함하는 복합제제 및 이의 제조방법을 제공한다.

Description

시타글립틴 및 다파글리플로진을 포함하는 복합제제 및 그 제조방법
본 출원은 시타글립틴 및 다파글리플로진을 포함하는 복합제제 및 그 제조방법에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 생산성, 용출율, 안정성, 및 배합적합성이 우수한 복합제제 및 그 제조방법에 관한 것이다.
제2형 당뇨 환자는 일반적으로 과체중, 복부비만, 고혈압을 동반하게 되며, 이로 인해 당뇨병은 고혈압, 고지혈증, 심근경색, 뇌졸증 등 2차적인 만성질환 혹은 대사증후군을 야기하는 질병으로 알려져 있으며, 대한 당뇨병 학회의 진료지침에 따르면 증상 개선 증대를 위해 약물 병합 요법이 적극적으로 권고되고 있다. 특히 DPP-4 억제제 계열 약물과 SGLT-2 억제제 계열 약물의 병용은 최근 학계에서 당뇨병 치료에 있어 우수한 효능과 효과를 입증 받았고, 메트포르민(metformin)과의 3제 치료까지도 연구되고 있는 분야이다.
시타글립틴(sitagliptin)(제품명: 자누비아정)은 디펩티딜펩티다제-4(DPP-4) 억제제 계열 약제로서 화합물명은 (R)-3-아미노-1-(3-(트리플루오로메틸)-5,6-디파이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진－7(8H)-일)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-1-온이다. 시타글립틴은 인크레틴이라는 위장관 호르몬의 분해를 억제하여 인슐린과 글루카곤을 조절하는 인크레틴의 기능이 체내에서 잘 이루어지도록 함으로써 혈당을 조절하며, 2형 당뇨병 환자에게의　시타글립틴을 경구투여 시, HbA1c 레벨이 유의적으로 감소하고, 공복 시 혈당 및 식후 혈당 레벨이 감소하는 것으로 알려져 있다.
다파글리플로진(Dapagliflozin)(제품명: 포시가정)은 나트륨-글루코스 공수송체 2(Sodium-Glucose linked transporter 2: SGLT-2) 억제제 계열 약제로서 화합물명은 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐]-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올이다. 다파글리플로진은 신장에서 SGLT2를 선택적으로 억제하며, 뇨에서 글루코스의 배출을 증강시키고, 이에 의해 인슐린 감수성을 개선시키고 당뇨병 합병증의 발병을 지연시킴으로써 혈장 글루코스 수준을 정상화시킬 수 있다. 원개발사인 아스트라제네카 아베에서 다파글리플로진 프로필렌글리콜 수화물을 유효성분으로 하는 정제 형태(포시가정)로 시판 중이다.
시타글립틴 및 다파글리플로진은 저혈당 위험이 없이 혈당을 강하시키는 주 효과 외에도, 시타글립틴의 경우 췌장베타세포 보호 효과, GLP-1 증가효과가 있으며, 다파글리플로진의 경우 체중감소 효과, 혈압강하 효과가 있어 두 유효성분의 조합이 상승적인 효과를 나타냄이 임상적 결과로 소개되고 있다. 또한, 당뇨병 환자의 경우 당뇨가 진행될수록 혈당 조절이 어려워 합병증을 동반하게 되며, 특히 노인 당뇨병 환자의 경우 고혈압, 비만, 고지혈증을 함께 앓고 있을 가능성이 높다. 이런 당뇨 환자의 특성 상 복약 순응도는 매우 중요한 요소이며, 복약 순응도의 저하는 환자의 삶의 질을 떨어뜨릴 뿐만 아니라 환자의 치료율을 감소시키고, 개인 의료비 증가와 보험재정의 악화를 가져올 수 있다. 따라서, 시타글립틴과 다파글리플로진을 포함하는 복합제제 개발이 필요하다.
그런데 상기 복합제제의 개발은, 적절한 생산성, 용출율, 및 안정성 등의 확보를 위해 극복해야 할 산적한 문제점들로 인해 아직 시도되지 못하였다. 시타글립틴 주성분의 경우 1정 당 함유되는 양이 많고, 점성을 갖기 때문에 생산 공정 중 펀치 부착(Sticking)이 일어나기 쉬운 문제점이 있다. 또한, 다파글리플로진 주성분의 경우 밀도가 낮아 적은 양에도 불구하고 주성분의 부피가 커 생산성이 좋지 않으며, 다른 주성분 및 부형제와 층분리가 발생할 가능성이 높고, 주성분이 서로 뭉치는 특성이 있어 응집체 형성 가능성이 높기 때문에 제제의 생산성을 확보하기 어려운 문제점이 있다.
더욱이, 시타글립틴과 다파글리플로진의 두 약물 성분 각각이 나타내는 혈장에서 약물이 최고 농도가 되는 시간(Tmax)이 모두 약 1시간 정도 (시타글립틴 1~4 hr/ 다파글리플로진 1~2hr)를 보이므로, 두 성분을 모두 포함함과 동시에 용출속도가 높은 복합제제를 개발할 필요가 있다.
적절한 생산성, 용출율, 및 안정성과 같은 약제학적 요건을 모두 만족할 수 있는 복합제제 개발을 위해, 서로 다른 두 성분 모두에 대한 배합적합성을 만족시키는 부형제를 선별하는 것은 복합제제 개발 분야에서 가장 중요하고도 해결이 어려운 문제점 중 하나이다.
[선행기술문헌]
[특허문헌]한국특허공개공보 제10-2016-0111237호　
일 양상은 생산성, 용출율, 안정성, 및 배합적합성이 우수한, 시타글립틴 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 이들의 수화물, 및 다파글리플로진 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 이들의 수화물을 포함하는 복합제제를 제공하는 것이다.
다른 일 양상은 상기 복합제제의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 출원의 다른 목적 및 이점은 첨부한 청구범위와 함께 하기의 상세한 설명에 의해 보다 명확해질 것이다. 본 명세서에 기재되지 않은 내용은 본 출원의 기술분야 또는 유사한 기술분야 내에서 통상의 지식을 가진 자이면 충분히 인식하고 유추할 수 있는 것이므로 그 설명을 생략한다.
일 양상은
시타글립틴 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 이들의 수화물,
다파글리플로진 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 이들의 수화물, 및
활택제로서 푸마르산스테아릴나트륨을 포함하는 건식과립을 포함하는 복합제제로서,
상기 건식과립은 푸마르산스테아릴나트륨을 복합제제 총중량에 대해 1~5 중량% 포함하는 것인 복합제제를 제공한다.
다른 일 양상은
시타글립틴 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 이들의 수화물, 및 다파글리플로진 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 이들의 수화물, 부형제, 및 활택제를 포함하는 혼합부를 제조하는 단계;
상기 혼합부를 건식과립화하는 단계; 및
상기 과립물에 활택제를 더 부가하여 혼합하는 단계를 포함하는 상기 일 양상에 따른 복합제제의 제조방법을 제공한다.
일 양상에 따른 시타글립틴 및 다파글리플로진을 포함하는 복합제제는 생산성, 용출율, 안정성, 및 배합적합성이 우수한 복합제제를 제조할 수 있어, 상기 두 약물의 병용투여가 필요한 환자의 복약 순응도를 높일 수 있다. 일 양상에 따른 제조방법은 복합제제의 흐름성 및 타정성 등의 제제학적 특성을 개선하여 제조 생산성을 높일 수 있다.
도 1은 스테아르산 마그네슘 존재 여부를 달리하여 제조한 압착 플레이크 및 정제를 촬영한 사진이다.
도 2는 시타글립틴 및 유당을 혼합하여 타정한 정제, 및 시타글립틴 및 유당 이외의 부형제와 혼합하여 타정한 정제의 사진이다.
도 3은 복합제제 중 푸마르산스테아릴나트륨(PRUV®)의 양을 달리한 실시예 5 및 비교예 5의 타정 후의 정제의 성상을 촬영한 사진 및 각각의 정제 제조 시 혼합분말 배출 소요시간을 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 4는 실시예 5~8 및 비교예 6 및 8의 시타글립틴 용출 시험 결과를 나타낸 그래프이다.
도 5는 실시예 5~8 및 비교예 6 및 8의 다파글리프로진 용출 시험 결과를 나타낸 그래프이다.
도 6~9는 복합제제 중 푸마르산스테아릴나트륨(PRUV®) 및/또는 L-HPC의 양을 달리한 실시예 9~14 및 비교예 9~14의 시타글립틴, 다파글리플로진의 용출 시험 결과를 나타낸 그래프이다.
도 10은 실시예 9~11 및 비교예 9~11에 대해, 가속 노출 조건(40℃, 상대습도 75%, open dish 상태)에서 1 주 보관 후, 정제의 성상에 대한 사진 및 정제의 두께를 측정하고, 팽창률을 계산한 결과를 나타낸 것이다.
도 11은 푸마르산스테아릴나트륨(PRUV®)의 존재 여부를 달리한 실시예 9 및 비교예 12의 건식과립를 제조를 위한 압축 공정 시 플레이크 성상을 촬영한 사진이다.
도 12는 실시예 9~14 및 비교예 9~14의 가속조건에서 시타글립틴의 총유연물질 (%)을 측정하고 그 결과를 도시한 그래프이다.
도 13은 실시예 9~14 및 비교예 9~14의 가속조건에서 다파글리프로진의 총유연물질 (%)을 측정하고 그 결과를 도시한 그래프이다.
도 14는 복합제제 중 수분 함량을 달리 한 실시예 10, 15, 16 및 비교예 15~17의 수분과포화(25℃, 상대습도 90%) 조건에서의 1, 2 주 후의 시타글립틴의 총 유연물질(%)을 측정하고 그 결과를 도시한 그래프이다.
도 15는 복합제제 중 수분 함량을 달리 한 실시예 10, 15, 16 및 비교예 15~17의 수분과포화(25℃, 상대습도 90%) 조건에서의 1, 2 주 후의 다파글리프로진의 총 유연물질 (%)을 측정하고 그 결과를 도시한 그래프이다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 명세서에서 사용되는 모든 기술용어는, 달리 정의되지 않는 이상, 관련 분야에서 통상의 기술자가 일반적으로 이해하는 바와 같은 의미로 사용된다. 또한, 본 명세서에는 바람직한 방법이나 시료가 기재되나, 이와 유사하거나 동등한 것들도 본 명세서의 범주에 포함된다. 또한, 본 명세서에 기재된 수치는 명시하지 않아도 "약"의 의미를 포함하는 것으로 간주한다. 본 명세서에 참고문헌으로 기재되는 모든 간행물의 내용은 전체가 본 명세서에 참고로 통합된다. 본 명세서에서 사용된 용어, "약"은 언급하는 값이 어느 정도 변할 수 있다는 것을 의미한다. 예를 들어, "약 5 "는 4.5 및 5.5 사이, 4.75 및 5.25 사이, 또는 4.9 및 5.1 사이, 또는 4.95 및 5.05 사이의 임의의 값을 포함하는 것을 의미한다. 본 명세서에서 사용된 용어, "가진다", "가질 수 있다", "포함한다", 또는 "포함할 수 있다" 등의 표현은 해당 특징(예: 수치, 또는 성분 등의 구성요소)의 존재를 가리키며, 추가적인 특징의 존재를 배제하지 않는다.
일 양상은 시타글립틴 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 이들의 수화물,
다파글리플로진 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 이들의 수화물, 및
활택제로서 푸마르산스테아릴나트륨을 포함하는 건식과립을 포함하는 복합제제로서,
상기 건식과립은 푸마르산스테아릴나트륨을 복합제제 총중량에 대해 1~5 중량% 포함하는 것인 복합제제를 제공한다.
일 구체예에서, 상기 복합제제는 건식과립 외부에 활택제로서 푸마르산스테아릴나트륨을 추가로 포함하고, 복합제제 내 존재하는 푸마르산스테아릴나트륨 총량은 제제 총중량 대비 3~ 8 중량% 일 수 있다.
주성분인 상기 시타글립틴 또는 다파글리플로진은 이들의 결정형, 수화물, 공결정, 용매화물, 염, 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체를 모두 포함하는 것이다.
상기 약제학적으로 허용 가능한 그의 염은 당해 기술분야에서 통상적으로 사용될 수 있는 임의의 약제학적으로 허용되는 염을 지칭한다.
일 구체예에서 상기 시타글립틴 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 이들의 수화물은 시타글립틴 인산염 수화물일 수 있다.
일 구체예에서 상기 다파글리플로진 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 이들의 수화물은 약제학적으로 허용가능한 다파글리플로진의 공결정일 수 있다. 일 구체예에서 상기 다파글리플로진 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염은 다파글리플로진 L-프롤린 또는 다파글리플로진 프로판디올일 수 있다.
일 구체예에서 상기 시타글립틴 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 이들의 수화물은 복합제제 총중량 중 10~40 중량%, 예를 들어, 25~35 중량%로 포함할 수 있다.
일 구체예에서 상기 다파글리플로진 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 이들의 수화물은 복합제제 총중량 중 2~10 중량%, 예를 들어 2~6 중량%로 포함할 수 있다.
실험 결과, 일반적으로 활택제로서 가장 범용되는 스테아르산 마그네슘은, 본 출원의 복합제제의 생산성 및 타정성을 증가시키는 하지만, 주성분의 유연물질을 경시적으로 증가시키기 때문에 매우 불리한 것으로 확인되었다(시험예 1 및 3). 이에 반해, 푸마르산스테아릴나트륨은 생산성 및 타정성을 증가시킬 뿐만 아니라, 유연물질의 기준을 만족할 수 있을 정도로 안정한 복합제제를 형성할 수 있다(시험예 3). 상기 푸마르산스테아릴나트륨은 건식과립 내에서 복합제제 총중량에 대해 1~5 중량%로 포함될 수 있으며, 상기 함량 범위에 미치지 못할 경우, 충분한 생산성이 확보되지 못할 우려가 있으며, 초과할 경우, 주성분의 용출율 및 안정성 저하가 우려될 수 있다(시험예 4, 5, 6, 7, 및 8 참조). 선택적으로, 건식과립 외부에 추가적으로 푸마르산스테아릴나트륨을 포함할 수 있으며, 이를 포함한 복합제제 내 존재하는 푸마르산스테아릴나트륨 총량은 제제 총중량 대비 3~8 중량% 일 수 있다. 이에 미치지 못할 경우 충분한 생산성이 확보되지 못할 우려가 있으며, 초과할 경우, 주성분의 용출율 저하 및 안정성 저하가 우려될 수 있다(시험예 4 및 시험예 8 참조).
상기 복합제제는 희석제, 붕해제, 결합제, 활택제, 및 방출조절제 중에서 선택되는 1종 이상의 부형제를 포함할 수 있다.
상기 희석제는 예컨대 D-만니톨, 전호화 전분, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC), 미결정 셀룰로오스(MCC), 수크로오스, 소르비톨, 자일리톨, 글루코스, 및 이들의 임의의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
일 구체에서, 상기 희석제는 D-만니톨, 전호화 전분, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC), 미결정 셀룰로오스, 및 이들의 임의의 혼합물로 구성된 군에서 선택될 수 있다.
상기 붕해제는 예컨대 크로스포비돈, 가교카르복시메틸셀룰로오스 나트륨(Cross-linked CMC Na, C.CMC Na, 또는 크로스카멜로스 나트륨), 옥수수전분, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 전분글리콜산나트륨, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC) 및 이들의 임의의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 일 구체예에서, 상기 붕해제는 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC) 이다.
상기 결합제는 예컨대 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 에틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 젤라틴, 포비돈 및 이들의 임의의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 일 구체예에서, 상기 결합제는 히드록시프로필셀룰로오스이다.
상기 방출조절제는 예컨대 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 카르복시비닐 고분자, 폴리비닐알콜, 크산탄 검, 구아검, 카르복시메틸 셀룰로오스 및 그 유도체, 메틸셀룰로스 및 그 유도체, 및 포비돈-폴리비닐아세테이트 공중합체, 및 이들의 임의의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 일 구체예에서, 상기 방출조절제는 히드록시프로필셀룰로오스이다.
일 구체예에서, 상기 복합제제는 미결정 셀룰로오스(MCC), 만니톨, 전호화 전분, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC), 크로스포비돈, 가교 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨(Cross-Linked CMC Na), 히드록시프로필셀룰로오스(HPC) 및 이들의 임의의 혼합물 중에서 선택되는 부형제를 포함할 수 있다.
일 구체예에서, 상기 건식과립은 붕해제로서 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC)를 복합제제 총중량에 대해 5~20 중량%로 포함할 수 있다. L-HPC가 상기 함량 범위에 미치지 못할 경우에는, 붕해속도가 느려지게 되고, 그에 따라 초반 용출 속도가 낮아지는 문제점이 발생된다. 반면, L-HPC가 상기 함량 범위를 초과할 경우에는, 보관 시 수분 흡수에 의해 정제의 팽창율이 급격히 증가하게 되어 성상 안정성이 현저히 떨어지고 (시험예 7 참조), 주성분의 유연물질이 현저히 증가하게 되는 문제점이 된다(시험예 8 참조).
일 구체예에서, 상기 건식과립은 수분을 복합제제 총중량에 대해 5 중량% 이하로 함유하는 것일 수 있다. 수분 함량이 상기 범위를 초과할 경우, 수분에 민감한 2가지 주성분의 유연물질이 현저히 증가하게 되는 것으로 확인되었다 (시험예 9 참조). 따라서, 부형제의 배치/등급변 원료를 선정할 경우 수분 함량이 적은 원료를 선택함으로써, 주성분의 유연물질 증가를 막을 수 있는 안정한 복합제제를 제조할 수 있다.
상기 복합제제는 정제, 캡슐제, 또는 과립제의 형태일 수 있다. 일 구체예에 따른 복합제제는 혼합정 또는 이층정일 수 있다.
상기 복합제제는 약학적으로 허용 가능한 부형제를 추가로 포함할 수 있으며, 상기 약학적으로 허용 가능한 부형제로는 항산화제, 감미제, 보존제, 코팅제, 점도조절제 및 이들의 임의의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 성분을 사용할 수 있다.
상기 정제는 추가적으로 당해 기술분야에서 통상적으로 사용될 수 있는 약학적 속방 필름 코팅기제로 통상적인 방법에 따라 코팅될 수 있다. 일 구체예에서, 상기 정제는 나정 총중량을 기준으로, Opadry II 코팅액으로 약 3% 방습 필름코팅될 수 있다.
상기 복합제제는 가로 및 세로 길이가 각각 약 5~15 mm인 형태일 수 있다. 상기 복합제제의 두께는 약 3~8 mm일 수 있다. 일 구체예에 따른 복합제제는 가로 및 세로 길이가 각각 약 5~15 mm이고, 두께가 약 3~8 mm 형태일 수 있다. 일 구체예에 따른 복합제제는 가로 약 10~15 mm, 세로 약 5~10 mm, 두께 약 3~8 mm인 형태일 수 있다. 상기 복합제제의 가로 길이는 예를 들어, 약 10, 11, 12, 13, 14, 15 mm일 수 있다. 상기 세로 복합제제의 세로 길이는 예를 들어, 약 5, 6, 7, 8, 9, 10 mm일 수 있다. 상기 복합제제의 두께는 예를 들어 약 3, 4, 5, 6, 7, 8 mm일 수 있다.
상기 복합제제는 장방형의 타원 정제일 수 있다. 상기 복합제제는 두 가지 유효성분을 각각 포함하는 2개의 정제를 복용하는 경우보다 목 넘김이 수월할 수 있다. 일반적으로 약물 투여 후 인체의 목의 좁은 부위를 통과할 때, 정제는 가장 작은 단면적을 유지하며 목을 넘어가게 된다. 이 때 정제의 작은 단면적을 유지하기 위해서는 정제의 가로, 세로, 두께 중 작은 값을 가지는 두 개의 변수를 유지하여 목 넘김이 일어나게 된다. 일 구체예에 따른 시타글립틴 및 다파글리플로진의 두 개의 유효성분을 포함하는 복합제제는 각각의 유효성분의 단일 정제 2개를 동시에 복용하는 경우와 비교하여, 약의 크기, 무게, 목 넘김 시 단면적을 줄일 수 있고, 큰 정제의 목 넘김에 불편함을 느끼는 환자의 복용 편의성을 높일 수 있다.
상기 복합제제는 하나 이상의 당뇨병 치료제를 더 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 복합제제는 메트포르민 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 추가로 더 포함할 수 있다. 일 구체예에 따른 복합제제는 시타글립틴, 다파글리플로진, 및 메트포르민을 포함하는 3제 복합제제일 수 있다.
다른 일 양상은 상기 복합제제의 제조방법을 제공한다.
일 구체예에 따른 상기 제조방법은
시타글립틴 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 이들의 수화물, 및 다파글리플로진 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 이들의 수화물, 부형제, 및 활택제를 포함하는 혼합부를 제조하는 단계;
상기 혼합부를 건식과립화하는 단계; 및
상기 과립물에 활택제를 더 부가하여 혼합하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 건식과립화하는 단계는 약제학 분야에서 통상적으로 행해지는 건식과립법에 의해 수행될 수 있다. 일 구체예에서, 상기 건식과립법은 롤러 압착기(Roller compactor)를 이용하여 압착 플레이크를 형성하는 단계를 포함할 수 있다.
일 구체예에서 상기 제조방법은 활택제를 혼합한 과립물을 타정하는 단계를 더 포함할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 단지 예시적인 것이며, 본 발명은 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 의도되지 않는다.
시험방법
하기 시험예에서, 유연물질 분석, 용출물질 분석, 및 함량 분석 조건은 다음과 같은 방법으로 수행하였다.
Figure PCTKR2021005474-appb-I000001
Figure PCTKR2021005474-appb-I000002
FDA_Clinical Pharmacology Biopharmaceutics Review 를 참고하면, 시타글립틴과 다파글리플로진의 혈장에서 약물이 최고 농도가 되는 시간 (Tmax)은 각각 약 1~4 h, 약 0.5 ~ 1.5 h이며 생체이용률은 각각 78 %, 87 % 이다. 그에 따라 각 주성분의 IVIVC(in vitro-in vivo correlation) 용출시험액으로 pH 1.2 용출시험액을 선정하였고, 용출 채취 간격을 5, 10, 15, 30, 45 분으로 정하고 그 후 최종 포화 용출률을 측정하였다.
Figure PCTKR2021005474-appb-I000003
시험예 1: 활택제에 따른 유연물질 시험
통상적으로 널리 사용하는 스테아르산 마그네슘을 활택제로서 사용하는 경우에 따른 복합제제의 안정성에 대해 시험하였다. 하기 표 1에 따른 처방으로, 하기 [샘플 제조법]에 따라 정제를 제조하였다. 그런 다음, 각 샘플에 대해 유연물질을 측정하고(표 1~3), 스테아르산 마그네슘 존재 여부에 따른 압착 플레이크 및 정제의 성상을 비교하였다(도 1). 도 1은 스테아르산 마그네슘 존재 여부에 따른 압착 플레이크 및 정제를 촬영한 사진이다.
[샘플 제조법]
(1) 칭량 : 각 성분을 1000T 분량을 칭량하였다.
(2) 체과 : 최종혼합에 투입하는 활택제 제외한 모든 성분을 30 mesh 체로 통과시켜 체과하였다.
(3) 혼합 : 체를 통과한 분말을 Bin Mixer를 이용하여 17 rpm, 30 min 간 혼합하였다.
(4) 압축(Compacting) : 롤러 컴팩터(Roller Compactor)를 이용하여, Roll rpm 3.0/ Screw rpm 35.0 rpm, 유압 2.5 Mpa를 이용하여 압착 플레이크를 형성하였다.
(5) 정립 : 오실레이터(Oscillator)를 이용하여 상기 (4) 단계에서 제조된 플레이크를 20 mesh로 정립 하였다.
(6) 최종 혼합 : 상기 (5)단계에서 제조된 결과물과 남아있는 최종혼합 활택제를 투입하여 Bin mixer를 이용하여 17rpm에서 5분간 혼합하였다
(7) 타정 : AutoTab-200TR(Ichihachi Seiki Co., Ltd, 일본)을 이용하여 지름 8.0 mm 의 원형 펀치를 이용하여, 정제 경도 10~12 kp로 타정하였다.
Figure PCTKR2021005474-appb-I000004
Figure PCTKR2021005474-appb-I000005
Figure PCTKR2021005474-appb-I000006
상기 실험 결과에 따르면, 시타글립틴 및 다파글리플로진이 함께 포함된 혼합 과립에서 활택제로서 스테아르산 마그네슘이 사용될 경우 가속 보관 조건에서 유연물질이 크게 증가하였으며, 또한 스테아르산 마그네슘을 제외할 경우 과립 공정 및 제품 타정 시 펀치 및 생산 설비에 접착되는 이슈로 인한 생산성 저하가 발생하였다. 따라서, 활택제는 생산성 및 타정성을 위해 필요하지만, 스테아르산 마그네슘은 주성분의 안정성을 저하시켜 적절하지 않은 것으로 확인되었다.
시험예 2: 부형제에 따른 유연물질 시험
제조예 1
시타글립틴과 다파글리플로진의 두 가지 주성분의 공존 시 안정성을 평가하기 위하여 시타글립틴 인산염 수화물 128.5mg (시타글립틴으로 100mg)과 다파글리플로진 프로판디올 12.3mg (다파글리플로진으로 10mg)을 포함하는 정제를 압착하여 제조하였다. AutoTab-200TR(Ichihachi Seiki Co., Ltd, 일본)타정기를 사용하여, 플레이크(Flake)를 형성하여 가속조건(40℃/75% RH) 1 개월/2 개월에서 유연물질 발생량을 측정하여 안정성을 확인하였다.
제조예 2
주성분 시타글립틴과 부형제의 배합 적합성을 알아보기 위해, 부형제의 종류를 달리하여 시타글립틴과 혼합하였다. 위 부형제와 주성분 시타글립틴을 20mesh 체과 후, Tubular mixer를 사용하여 각 30분씩 혼합하였다. 이후 다른 주성분인 다파글리플로진을 투입하여 혼합 및 압착하여 정제로 제조하였다. AutoTab-200TR(Ichihachi Seiki Co., Ltd, 일본)타정기를 사용하여, Flake를 형성하여 가속조건(40℃/75% RH) 1 개월/2 개월에서 유연물질 발생량을 측정하여 안정성을 확인하였다.
제조예 3
주성분 다파글리플로진과 부형제의 배합 적합성을 알아보기 위해, 부형제의 종류를 달리하여 다파글리플로진과 혼합하였다. 위 부형제와 주성분 다파글리플로진을 20 mesh 체과 후, Tubular mixer를 사용하여 각 30분씩 혼합하였다. 이후 다른 주성분인 시타글립틴을 투입하여 혼합 및 압착하여 정제로 제조하였다. AutoTab-200TR(Ichihachi Seiki Co., Ltd, 일본)타정기를 사용하여, Flake를 형성하여 가속조건(40℃/75% RH) 1 개월/2 개월에서 유연물질 발생량을 측정하여 안정성을 확인하였다.
총유연물질 함량 기준
상용되는 총유연물질 함량 기준은, 국내 허가된 유연물질 기준에 따라, 시타글립틴의 경우 총유연물질 0.2% 미만이고, 다파글리플로진의 경우 총 유연물질 2.0% 미만인 것으로 한다.
Figure PCTKR2021005474-appb-I000007
제조예 1 및 제조예 2에서 제조한 정제를 이용하여 측정한 유연물질 시험 결과를 상기 표 4에 나타내었다. 상기 표 4에서와 같이, 시타글립틴의 경우 부형제로서 유당 수화물 또는 디칼슘포스페이트 수화물(DCP 수화물)을 포함할 경우 총 유연물질 함량이 각각 0.2% 초과로서 기준을 만족하지 못하였다.
특히, 시타글립틴과 유당 수화물을 혼합할 경우 가속 2개월에서 성상을 관찰 시 고온에서 갈색물질을 만들어내는 메일라드 반응(Maillard Reaction)에 의한 갈변 현상을 보여 처방에 적합하지 못함을 확인하였다(도 2). 도 2는 시타글립틴 및 유당 수화물을 혼합하여 타정한 정제, 및 시타글립틴을 유당 이외의 부형제와 혼합하여 타정한 정제의 사진이다.
Figure PCTKR2021005474-appb-I000008
제조예 1 및 제조예 3에서 제조한 정제를 이용하여 측정한 유연물질 시험 결과를 상기 표 5에 나타내었다. 상기 표 5에서와 같이, 다파글리플로진의 경우 부형제로서 디칼슘포스페이트 무수물(DCP 무수물)을 포함할 경우 총유연물질 함량이 각각 2.0% 초과로서 기준을 만족하지 못하였다. 또한, 부형제로서 디칼슘포스페이트 수화물(DCP 수화물)을 포함하는 경우에도 총 유연물질 함량 기준은 만족하였으나 다른 부형제 대비 유연물질 발생량이 높았다.
시험예 3: 활택제 및 부형제에 따른 유연물질 시험
상기 시험예 1 및 2에서의 처방별 안정성 비교 결과를 토대로, 생산에 적합하며 안정성이 확보된 활택제 내지 부형제의 선정이 필요함을 확인하였다. 따라서 여러 종류의 활택제 및 부형제의 종류에 따른 안정성 시험을 수행하였다. 정제 생산을 완료한 후, 가속 및 가혹 조건에서 안정성 평가를 진행하였다.
하기 표 6 따른 처방으로, 하기 [샘플 제조법]에 따라 정제를 제조하였다.
[샘플 제조법]
(1) 칭량 : 각 성분을 1000T 분량을 칭량하였다.
(2) 체과 : 최종혼합에 투입하는 활택제 제외한 모든 부형제를 30 mesh 체로 통과시켜 체과하였다.
(3) 혼합 : 체를 통과한 분말을 Bin Mixer를 이용하여 17rpm, 30min 간 혼합하였다.
(4) 압축 : 롤러 컴팩터를 이용하여, Roll rpm 3.0/ Screw rpm 35.0 rpm, 유압 2.5 Mpa를 이용하여 압착 플레이크를 형성하였다.
(5) 정립 : 오실레이터를 이용하여 상기 (4) 단계에서 제조된 플레이크를 20mesh로 정립 하였다.
(6) 최종 혼합 : 상기 (5)단계에서 제조된 결과물과 남아있는 최종혼합 활택제를 투입하여 Bin mixer를 이용하여 17rpm 5분간 혼합하였다.
(7) 타정 : AutoTab-200TR(Ichihachi Seiki Co., Ltd, 일본)을 이용하여 가로 12.8 mm, 세로 7.0 mm의 장방형 펀치를 이용하여, 정제 경도 12~14 kp로 타정하였다.
Figure PCTKR2021005474-appb-I000009
가속 조건(40 ℃, 상대습도 75%)에서 보관 시 시타글립틴의 총유연물질을 평가한 결과를 하기 표 7에 나타내었다.
Figure PCTKR2021005474-appb-I000010
가속 조건(40 ℃, 상대습도 75%)에서 보관 시 다파글리플로진의 총 유연물질을 평가한 결과를 하기 표 8에 나타내었다.
Figure PCTKR2021005474-appb-I000011
가혹 조건(60 ℃)에서 보관 시 시타글립틴의 총 유연물질을 평가한 결과를 하기 표 9에 나타내었다.
Figure PCTKR2021005474-appb-I000012
가혹 조건(60 ℃)에서 보관 시 다파글리프로진의 총유연물질을 평가한 결과를 하기 표 10에 나타내었다.
Figure PCTKR2021005474-appb-I000013
상기 표 7~10의 결과에 따르면, 활택제로서 푸마르산스테아릴나트륨(PRUV®)를 사용할 경우(실시예 1~3), 유연물질 기준을 만족하는 것으로 나타나 안정성을 저해하지 않는 적절한 활택제인 것으로 확인되었다. 이에 반해, 비교예 1~4에 따르면, 다른 활택제인 글리세릴모노스테아레이트, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 스테아르산 수크로즈 모두에서 가속 및 가혹조건의 기준에 부적합함을 확인하였다.
또한, 푸마르산스테아릴나트륨(PRUV®)와 함께, 부형제로서 미결정셀룰로오스, D-만니톨, 및/또는 저치환히드록시프로필셀룰로오스를 사용한 경우 유연물질 안정성이 확보되었으나(실시예 1~3), 푸마르산스테아릴나트륨(PRUV®)과 함께 부형제로서 인산이칼슘무수물을 사용한 경우(실시예 4) 가속조건 및 가혹조건의 다파글리플로진 유연물질 기준을 만족하지 못하였다.
시험예 4: 활택제 양에 따른 생산성 평가
상기 시험예 3에서 안정성이 확보된 푸마르산스테아릴나트륨(PRUV®)과 미결정셀룰로오스, D-만니톨, 저치환히드록시프로필셀룰로오스를 대상으로 활택제 양에 따른 생산성 평가를 진행하였다. 또한, 샘플 제조 완료 후 가속 및 가혹 조건에서 안정성 평가를 진행하였으며, 상기 샘플 제조는 상기 시험예 3의 방법과 동일하게 수행하였다.
Figure PCTKR2021005474-appb-I000014
실시예 5 및 비교예 5의 타정 후의 정제의 성상을 사진촬영하였으며, 각 정제의 타정 시 과립 배출 소요시간을 측정하였으며, 그 결과를 도 3에 나타내었다. 상기 “타정 시 과립 배출 소요시간”이란 타정 진행중 Feeder 내부에 충전된 과립이 전부 정제로 타정이 되고, Feeder 내부 과립이 모두 소진되는데 소요되는 시간을 말하며, 본 시험에서는 Feeder에 가득 채운 과립의 양이 420g 일 때를 기준으로 평가하였다.
시험예 5: 활택제 양에 따른 안정성 평가
상기 표 11에 따라 제조된 샘플에 대해, 가속 조건(40 ℃, 상대습도 75%)에서 보관 시, 활택제의 양에 따른 정제의 시타글립틴의의 총 유연물질을 평가한 결과를 하기 표 12에 나타내었다.
Figure PCTKR2021005474-appb-I000015
가속 조건(40 ℃, 상대습도 75%)에서 보관 시, 활택제의 양에 따른 정제의 다파글리플로진의 총 유연물질을 평가한 결과를 하기 표 13에 나타내었다.
Figure PCTKR2021005474-appb-I000016
가혹 조건(60 ℃)에서 보관 시, 활택제의 양에 따른 정제의 시타글립틴의 총 유연물질을 평가한 결과를 하기 표 14에 나타내었다.
Figure PCTKR2021005474-appb-I000017
가혹 조건(60 ℃)에서 보관 시, 활택제의 양에 따른 정제의 다파글리플로진의 총 유연물질을 평가한 결과를 하기 표 15에 나타내었다.
Figure PCTKR2021005474-appb-I000018
시험예 6: 활택제 양에 따른 용출율 평가
상기 표 11에 따라 제조된 샘플에 대해, 용출율 평가를 수행하였으며, 그 결과를 도 4 및 5에 나타내었다.
도 4는 실시예 5~8 및 비교예 6 및 8의 시타글립틴 용출 시험 결과를 나타낸 그래프이다.
도 5는 실시예 5~8 및 비교예 6 및 8의 다파글리프로진 용출 시험 결과를 나타낸 그래프이다.
이와 함께, 실시예 5~8 및 비교예 6 및 8의 주성분의 함량을 평가하였다. 그 결과를 하기 표 16 및 17에 나타내었다.
Figure PCTKR2021005474-appb-I000019
Figure PCTKR2021005474-appb-I000020
상기 시험예 4 의 시험 결과에 따르면, 푸마르산 스테아릴나트륨이 정제 총중량의 3%에 미치지 못할 경우(비교예 5 및 7), 활택제의 양이 부족하여 정제 타정시 타정장애가 발생하였다. 또한, 타정 공정 진행 시, 타정 시 과립 배출 소요시간이 지연되기 때문에 생산성이 떨어지는 것으로 확인되었다. 이에 반해, 푸마르산 스테아릴나트륨이 정제 총중량의 3% 이상일 경우(실시예 5~8 및 비교예 6, 비교예 8)은 타정장애 없이 정제가 타정되었다. 도 3에 따르면, 푸마르산 스테아릴나트륨이 정제 총중량의 3% 이상인 실시예 5의 경우는 3 중량% 미만인 비교예 5의 경우에 비해, 타정장애 없이 매끈하게 정제가 제조되고 혼합분말 배출 시간 또한 현저히 낮은 것을 확인할 수 있다.
상기 시험예 5의 시험결과에 따르면, 비교예 5~8와 실시예 5~8은 가속 및 가혹조건에서 기준에 적합한 유연물질 안정성이 확보되기는 하였으나, 활택제 비율이 상대적으로 많은 비교예 6 및 비교예 8은 가혹 조건에서 시타글립틴 및 다파글리플로진 두 성분 모두 유연물질 기준에 근접하게 증가하는 경향을 나타내었다
상기 시험예 6의 시험 결과에 따르면, 푸마르산 스테아릴나트륨이 정제 총중량의 8%를 초과하여 존재할 경우, 주성분의 용출율 저하가 나타나는 것으로 확인되었다. 구체적으로, 비교예 6 및 비교예 8은 실시예 6 및 실시예 8과 용출양상을 비교할 때 용출률의 저하가 나타났다(도 4 및 5 참조). 추가로 시험예 8의 함량 평가 결과에 따르면, 각 정제에서 주성분의 함량의 저하가 없는 것으로 확인되었다(표 16 및 17 참조). 이를 종합해 볼 때, 과립의 과활택으로 인하여 용출률의 저하가 나타난 것으로 판단되었다.
시험예 7: 활택제 및 부형제 양에 따른 용출율, 생산성, 및 성상 안정성 평가
하기 표 18 및 19에 기재된 조성에 따라 주성분으로 시타글립틴 및 다파글리플로진을 포함하는 정제를 제조하였다.
구체적으로, 시타글립틴 염산염 일수화물, 다파글리플로진 프로판디올, 미결정셀룰로오스, D-만니톨, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 크로스카멜로오스나트륨, 히드록시프로필셀룰로오스, 및 푸마르산스테아릴나트륨을 20호체에 체과를 내려 큰 덩어리를 분쇄시키고, 잘 혼합하였다. 이 혼합물을 롤러 압축기(TF-1-A60, Freund vector)를 이용하여 플레이크를 형성한 후, 20 호체로 정립하여 건식과립을 제조하였다. 제조한 건식과립에 활택제로 푸마르산스테아릴나트륨을 5 분간 추가 혼합하여 최종 혼합부를 제조한다. 제조된 최종 혼합부를 타정기(Autotab-200TR, ichihashi seiki)를 이용하여 적절한 경도에 맞게 타정하여 나정 상태의 반제품을 제조하였다.
Figure PCTKR2021005474-appb-I000021
Figure PCTKR2021005474-appb-I000022
실시예 9~14 및 비교예 9~14의 시타글립틴, 다파글리플로진의 용출률을 측정하고 그 결과를 도 6~9 에 표시하였다.
또한, 실시예 9~11 및 비교예 9~11에 대해, 가속 노출 조건(40℃, 상대습도 75%, open dish 상태)에서 1 주 보관 후, 정제의 성상을 관찰하고 정제의 두께를 측정하고, 팽창률을 계산하였다. 그 결과를, 도 10에 나타내었다.
또한, 과립내 푸마르산스테아릴나트륨이 함유된 과립인 실시예 9 및 이를 함유하지 않는 비교예 12의 건식과립를 제조를 위한 압축 공정 시 플레이크 성상을 비교하였으며, 해당 플레이크 성상을 촬영한 사진을 도 11에 나타내었다.
[L-HPC 양에 따른 용출 패턴 및 성상 안정성 비교]
도 6~7에 나타낸 바와 같이, 실시예 9~11과 비교예 9~11의 용출 패턴 비교 시, 실시예 9~11의 경우, 각 주성분이 대조약 대비 유사함을 확인하였으며, 이는 통상적으로 L-HPC가 희석제와 붕해제 역할을 동시에 수행하므로 초반 붕해력 증가로 인해 초반 용출률 증가로 이어지고 이로 인해 대조약의 용출과 유사한 패턴을 나타내는 것으로 보인다. L-HPC 양이 상대적으로 적은 비교예 9 및 10의 경우, 초반 용출 속도가 낮은 것으로 확인하였다. 이는 추가적으로, 상대적으로 붕해 속도가 느리면서 수불용성인 부형제인 미결정셀룰로오스의 양 증가로 인해 큰 용출률 편차를 야기하고 이는 환자에게 균일한 약물 투여에 문제가 될 소지가 있다. 반면에, L-HPC 양이 상대적으로 많은 비교예 11의 경우에도 초반 용출 속도가 빠르고 대조약과 유사한 패턴을 나타냈지만, 붕해제의 과다 사용은 추후 성상 및 가속안정성에 문제를 야기할 수 있는 것으로 확인되었다. 도 10에 나타낸 바와 같이, L-HPC가 30 중량% 사용된 비교예 11의 경우, 수분 흡수에 의해 팽창률이 급격히 증가하였고 이는 정제의 성상이 크게 변화하므로 성상 안정성에 문제가 발생할 수 있는 것으로 확인되었다.
결론적으로, 용출 평가를 통해 초반 붕해력 확보를 위한 L-HPC의 양은 정제 총중량 대비 5 중량% 이상의 범위에서 유효하였으나, 지나치게 과량을 함유할 경우 성상 안정성에 문제가 있는 것으로 확인되었다.
[PRUV 양에 따른 용출 패턴 및 생산성 비교]
도 8 및 9에 나타낸 바와 같이 실시예 10, 12~14와 비교예 12~14의 용출 패턴을 비교 시, 실시예 10, 12~14의 경우, 각 주성분이 대조약과 유사한 용출 패턴을 나타내었다. 표 20에 나타낸 바와 같이, 과립 내 PRUV 활택제가 첨가되지 않은 비교예 12의 경우, 용출 패턴은 양호하였으나 건식과립 공정에서 롤러에 붙는 압착현상(도 11)이 일어났으며 이는 공정 중 기기 트러블(Trouble) 및 과립 수율이 낮아지며, 생산성을 저하시켰다. 이는 과립제조 공정 시 활택제의 첨가를 통해 생산성 향상을 나타낼 수 있음을 의미한다. 비교예 13~14의 경우, 상대적으로 PRUV 양이 많은 처방(과립내 함량 5 중량% 초과)에 해당하며, 이러한 과활택시 용출이 지연되는 현상을 나타내었다. 특히, 놀랍게도 비교예 13~14의 경우, 실시예 14과 비교하여 약물의 용해속도를 현저히 저하시켰으며, 약물을 포화시킨 용출 시점 (Max)에서도 상대적으로 낮은 용출률을 나타내었다. 이는 환자에게 균일한 약물 투여에 문제가 될 소지가 있으며 약효발현시간이 상대적으로 느리게 나타난다. 따라서, 건식과립 공정 내 PRUV의 양은 1~5 중량%의 범위에서 유효한 것으로 판단할 수 있다.
Figure PCTKR2021005474-appb-I000023
시험예 8: 활택제 및 부형제 양에 따른 유연물질 평가
시험예 7에 따라 선정된 제형을 가지고 제형의 안정성을 확인하기 위하여 가속시험을 시행하였고 유연물질을 평가하였다. 포장 재질로 Silica gel이 동봉된 HDPE Bottle에 포장하였으며, 가속 chamber에 관리하였다.
실시예 9~14 및 비교예 9~14의 시타글립틴 및 다파글리플로진의 총 유연물질 (%)을 측정하고 그 결과를 도 12 및 13에 도시하였다.
[가속조건에서의 총유연물질 비교]
도 12, 13에 나타낸 바와 같이, 실시예 9~14와 비교예 9~14의 가속 안정성 총 유연물질 (%) 비교시, 실시예 9~11의 경우, 각 주성분이 대조약 대비 총 유연물질 양이 적었으며, 추후 가속 안정성도 확보할 수 있다. 실시예 12~14의 경우, 대조약 대비 총 유연물질 양은 많지만, 기준 이내로 적합하였다. 비교예 11(L-HPC 30중량% 함유)의 경우 가속 3개월 유연물질 양이 기준 이내라고 하더라도, 큰 폭으로 증가하였으며 이는 추후 가속 6개월 안정성도 낮아 '의약품등의 안정성시험기준'에 따른 제품 허가 시에도 안정성 문제의 소지가 발생하게 되고, 타 처방 대비 유의미하며 현저히 유연물질이 증가하므로, 부적합한 약제학적 처방으로 판단된다. 이는 L-HPC의 과다 사용으로 인해 흡습성으로 인한 수분 불안정성을 나타낸 것으로 해석된다. 따라서, 시험예 7 및 8의 데이터에 따르면, L-HPC는 정제 총중량에 대해 5~20 중량%로 설정하는 것이 바람직한 것으로 확인된다.
또한, PRUV의 과도한 사용도 유연물질에 영향을 미치는 것으로 확인되었다. 처방 내 L-HPC 양이 일정한 실시예 10, 실시예 12~14, 비교예 12~14를 살펴보면, 실시예 10, 실시예 12~14, 비교예 12의 경우, 정제 총중량 대비 총 PRUV의 함량이 3~7 중량% 이내이고, 과립내 PRUV의 함량이 1~5 중량%에 해당되고 안정성이 확보되었지만, 비교예 13 및 14의 경우, 각각 PRUV가 총중량 대비 과립 내 5 중량%를 초과하고, 총 PRUV의 함량이 각각 7.5, 10 중량%이고 유연물질의 생성이 큰폭으로 증가하여 보관 안정성이 현저히 낮았다. 이는 복합제제 총중량 대비 총 PRUV가 1~7 중량% 이고, 과립내 PRUV의 함량이 1~5 중량% 경우, 약제학적 처방 배합에 적합하며 동시에 향상된 보관 안정성을 확보할 수 있음을 보여준다.
시험예 9: 초기 수분 함량에 따른 안정성 시험
주성분의 수분 불안정성으로 인해, 시험예 7 및 8에 따라 선정된 실시예 10를 기준으로, 수분함량만을 달리하는 정제를 제조하고, 수분 함량에 따른 안정성을 평가하였다.
제형과 주성분과의 배합적합성은 확인되었으나, 상대적으로 원료의 수분 기준 범위가 넓은 희석제(미결정셀룰로오스) 및 붕해제(크로스카르멜로오스 소디움)를 선정하였고, 그 중 배치/등급별 수분 함량에 따라 조합된 처방으로 수분함량의 확인 및 안정성 양상을 확인하였다 (배치별: 동일 그레이드 내 배치 별 조사를 통해 제조처 성적서 내 수분 시험 결과에 따라 선정, 등급별: 미결정셀룰로오스/크로스카르멜로오스 소디움의 제조처 grade 조사를 통해 제조처 성적서 내 수분 시험 결과에 따라 선정.)
부형제의 배치/등급별로 조합하여 실시예 10, 15, 16, 비교예 15~17을 제조하였으며, 제형 당 총 수분 함량 (표면수 및 결정수 포함)을 측정하였다. 대한민국약전 일반시험법 중 수분측정법 (칼피셔법) 중 용량적정법으로 수분측정용 메탄올을 이용하여 직접적정법을 사용하여 수분 함량을 측정하였다. 그 결과를 하기 표 21에 나타내었다.
또한, 실시예 10, 15, 16, 비교예 15~17을 수분과포화(25℃, 상대습도 90%) 조건에서 1, 2주 보관한 다음, 시타글립틴, 다파글리플로진의 총 유연물질 (%)을 측정하고 그 결과를 도 14, 15에 표시하였다.
Figure PCTKR2021005474-appb-I000024
수분 함량 측정 결과, 실시예 10, 15, 16의 경우, 제형당 수분의 총 함량이 약 5% 이내이고, 비교예 15~17의 경우, 5% 이상의 초기 제형 내 수분을 함유하고 있었다. 이는 희석제 및 붕해제 원료의 수분 함유량이 높은 배치/등급을 조합한 결과 초기 총 수분 함량 또한 높게 나타났다.
수분과포화(25℃, 상대습도 90%) 조건 1, 2 주 보관 결과, 초기 수분의 함량에 따라 유연물질 양이 증가하는 경향이 두드러졌고, 비교예 15~17의 경우, 기준에 초과하는 결과를 나타냈다. 이는 초기 수분 함유량을 조절하여 더욱 안정된 제형을 설계할 수 있음을 의미하는 것으로서, 제형의 설계 시 초기 수분 함유량을 5% 이내가 되도록 배치/등급별 원료를 선정할 할 경우, 수분에 민감한 2 가지 주성분에 대해 안정성이 향상된 제형을 제조할 수 있다.
당업자는 본 발명이 그의 사상 또는 본질적인 특성을 벗어나지 않고 다른 특정 형태로 구체화될 수 있음을 인식할 것이다. 기술된 실시예들은 모든 면에서 단지 예시적인 것으로서 제한적이지 않다. 그러므로 본 발명의 범위는 전술한 설명보다는 첨부된 청구 범위에 의해 제시된다. 청구 범위와 균등한 의미 및 범위 내에 있는 모든 변경은 본 발명의 범위 내에 포함되어야 한다.

Claims (14)

  1. 시타글립틴 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 이들의 수화물,
    다파글리플로진 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 이들의 수화물, 및
    활택제로서 푸마르산스테아릴나트륨을 포함하는 건식과립을 포함하는 복합제제로서,
    상기 건식과립은 푸마르산스테아릴나트륨을 복합제제 총중량에 대해 1~5 중량% 포함하는 것인 복합제제.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 건식과립 외부에 활택제로서 푸마르산스테아릴나트륨을 추가로 포함하고, 복합제제 내 존재하는 푸마르산스테아릴나트륨 총량은 복합제제 총중량 대비 3~8 중량% 인 복합제제.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 시타글립틴 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 이들의 수화물은 시타글립틴 인산염 수화물인 것인 복합제제.
  4. 청구항 1에 있어서, 상기 다파글리플로진 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 이들의 수화물은 다파글리플로진 L-프롤린 또는 다파글리플로진 프로판디올인 것인 복합제제.
  5. 청구항 1에 있어서, 미결정 셀룰로오스(MCC), 만니톨, 전호화 전분, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC), 크로스포비돈, 가교 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨(Cross-Linked CMC Na), 및 이들의 임의의 혼합물 중에서 선택되는 부형제를 포함하는 것인 복합제제.
  6. 청구항 1에 있어서, 상기 건식과립은 붕해제로서 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC)를 복합제제 총중량에 대해 5~20 중량%로 포함하는 것인 복합제제.
  7. 청구항 1에 있어서, 상기 건식과립은 수분을 복합제제 총중량에 대해 5 중량% 이하로 함유하는 것인 복합제제.
  8. 청구항 1에 있어서, 상기 복합제제는 정제, 캡슐제, 또는 과립제의 형태인 것인 복합제제.
  9. 청구항 1에 있어서, 상기 시타글립틴 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 이들의 수화물은 복합제제 총중량 중 10~40 중량%로 포함되는 것인 복합제제.
  10. 청구항 1에 있어서, 상기 다파글리플로진 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 이들의 수화물은 복합제제 총중량 중 2~10 중량%로 포함되는 것인 복합제제.
  11. 청구항 1에 있어서, 메트포르민 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 이들의 수화물을 추가로 더 포함하는 것인 복합제제.
  12. 시타글립틴 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 이들의 수화물, 및 다파글리플로진 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 이들의 수화물, 부형제, 및 활택제를 포함하는 혼합부를 제조하는 단계;
    상기 혼합부를 건식과립화하는 단계; 및
    상기 과립물에 활택제를 더 부가하여 혼합하는 단계를 포함하는 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 복합제제의 제조방법.
  13. 청구항 12에 있어서, 상기 과립화하는 단계는 롤러 압착기(Roller compactor)를 이용하여 압착물을 형성하는 단계를 포함하는 것인 제조방법.
  14. 청구항 12에 있어서, 상기 활택제를 혼합한 과립물을 타정하는 단계를 더 포함하는 복합제제의 제조방법.
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