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WO2022078152A1 - 苯并咪唑酮类glp-1受体激动剂及其用途 - Google Patents

苯并咪唑酮类glp-1受体激动剂及其用途 Download PDF

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WO2022078152A1
WO2022078152A1 PCT/CN2021/118945 CN2021118945W WO2022078152A1 WO 2022078152 A1 WO2022078152 A1 WO 2022078152A1 CN 2021118945 W CN2021118945 W CN 2021118945W WO 2022078152 A1 WO2022078152 A1 WO 2022078152A1
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WO
WIPO (PCT)
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alkyl
group
mmol
membered
compound
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/CN2021/118945
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English (en)
French (fr)
Inventor
张智敏
王哲
谭芳
王前
胡范
夏炎
翟文强
张宇辰
黄静
刘东舟
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hangzhou Zhongmei Huadong Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Hangzhou Zhongmei Huadong Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Hangzhou Zhongmei Huadong Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Hangzhou Zhongmei Huadong Pharmaceutical Co Ltd
Priority to EP21879198.6A priority Critical patent/EP4227299A4/en
Priority to US18/031,167 priority patent/US20250263402A1/en
Priority to CN202180068022.XA priority patent/CN116348464A/zh
Publication of WO2022078152A1 publication Critical patent/WO2022078152A1/zh
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Ceased legal-status Critical Current

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    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
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    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to the technical field of medicine, in particular to GLP-1 receptor agonist compounds and preparation methods, as well as the use of the compounds in the preparation of medicines for the treatment or prevention of GLP-1 mediated diseases and related diseases.
  • Diabetes mellitus is a chronic comprehensive disease mainly caused by glucose metabolism disorder caused by absolute or relative shortage of insulin or decreased sensitivity of target cells to insulin. It is divided into type I diabetes mellitus and type II diabetes mellitus. Among them, type II diabetes is adult-onset diabetes mellitus, an endocrine disease mainly manifested by chronic hyperglycemia caused by insulin resistance and/or insulin secretion defect. Type II diabetes patients account for more than 90% of diabetic patients. According to the Global Diabetes Map, there were approximately 425 million diabetic patients in the world in 2017, of which China ranked first in the world with approximately 114.4 million diabetic patients. It is estimated that by 2045, there will be 629 million people with diabetes worldwide. It can be seen that diabetes is a very common chronic disease all over the world.
  • insulin secretagogues mainly the following classes of drugs: insulin secretagogues, metformin, ⁇ -glucosidase inhibitors, insulin sensitizers, sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors, dipeptidyl peptidase -4 (DPP-4) inhibitors, GLP-1 receptor agonists, insulin and its similar drugs, etc.
  • DPP-4 dipeptidyl peptidase -4
  • GLP-1 receptor agonists are one of the most effective diabetes treatment drugs, and insulin preparations are still the global The most used diabetes drug, about 30-40% of type 2 diabetes patients eventually need to use insulin.
  • GLP-1 preparations mainly include exenatide, liraglutide, semaglutide, etc., suitable for metformin, sulfonic acid Patients with type 2 diabetes who cannot adequately control blood sugar when combined with ureides.
  • insulin preparations and GLP-1 preparations are basically polypeptide drugs and injection preparations. Even oral semaglutide still has many limitations in drug use. Therefore, it is still necessary to further develop small molecules of GLP-1 receptors. Agonist drugs.
  • GLP-1 stimulates insulin secretion in a glucose-dependent manner, and inhibits glucagon secretion in a glucose-dependent manner, so there is no risk of hypoglycemia.
  • GLP-1 can increase the amount of insulin produced by beta cells and improve the responsiveness of beta cells to glucose.
  • GLP-1 can delay gastric emptying, reduce food intake, and thus have the effect of weight loss.
  • GLP-1 also has the unique effect of cardiovascular and cerebrovascular benefits.
  • GLP-1 receptor agonists are positioned in the transition stage between oral hypoglycemic drugs and insulin in clinical application, and can be used in combination with other drugs, becoming the fastest growing in the past five years and the fastest growing in the future. Potential hypoglycemic drugs.
  • diabetic nephropathy diabetic eye complications (diabetic retinopathy, diabetes-related uveitis, diabetic cataracts), diabetic foot, diabetic cardiovascular complications, diabetic cerebrovascular disease , diabetic neuropathy, obesity, hypertension.
  • diabetic eye complications diabetes-related uveitis, diabetic cataracts
  • diabetic foot diabetic cardiovascular complications
  • diabetic cerebrovascular disease diabetic neuropathy, obesity, hypertension.
  • GLP-1 receptor agonists are currently mostly in the form of injection.
  • the current progress in the development of known GLP-1 receptor agonist small molecules is as follows:
  • WO2009111700A2 discloses a series of oxadiazepine GLP-1 receptor agonist compounds
  • WO2010114824A1 discloses a series of substituted azoanthracene derivatives GLP-1 receptor agonist compounds
  • WO2017078352A1 discloses a series of ring GLP-1 receptor agonist compounds of hexene derivatives
  • KR1020180101671A discloses a series of GLP-1 receptor agonist compounds of heteroaryl substituted pyridine[1,2-a]imidazole derivatives
  • WO2018056453A1 discloses A series of GLP-1 receptor agonist compounds of pyrazolopyridine derivatives
  • WO2018109607A1 discloses a series of GLP-1 receptor agonist compounds similar to the present application, and the like.
  • GLP-1 receptor agonist compounds such as WO2020103815A1, WO2020207474A1, WO2021018023A1 and
  • X is selected from carbonyl, phosphoryl, and sulfonyl
  • W 1 is selected from O, S, CR y , NR z ;
  • W 2 is selected from O, NH, CH 2 , CR y ;
  • Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 are each independently selected from C, CH or N;
  • Ring A is selected from aromatic rings or 5-6 membered heteroaromatic rings
  • Ring B is selected from aromatic rings or 5-6 membered heteroaromatic rings
  • Ring C is selected from aromatic rings, 4-8-membered heterocycles, 7-10-membered spiro rings, 7-10-membered bridged rings, 7-10-membered fused rings and 5-7-membered heteroaromatic rings;
  • R 1 is selected from -C 1-6 alkyl, -C 2-6 alkenyl, -C 2-6 alkynyl, -C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclic group, 6-8 membered aryl base, 5-8 membered heteroaryl, -NH 2 , -NH-C 1-6 alkyl, -N-(C 1-6 alkyl) 2 , -NH-C 1-6 alkoxy, -NH -C 1-6 cycloalkoxy, -NH-C 2-6 alkenyl, -NH-C 2-6 alkynyl, -NH-C 3-8 cycloalkyl, -NH-3-8 membered heterocycle group, -NH-6-8-membered aryl group, -NH-5-8 - membered heteroaryl group, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, amino, cycloalkyl, heterocyclyl, Aryl and heteroaryl can be
  • R 2 is independently selected from hydrogen, oxo, halogen, -C 1-6 alkyl, -C 2-6 alkenyl, -C 2-6 alkynyl, -C 1-6 alkoxy, -C 1- 6 -cycloalkoxy, -CN, 3-8 membered heterocyclyl, aryl, 5-8 membered heteroaryl or -CO - R 1 , wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, The alkoxy group, cycloalkoxy group, heterocyclic group, aryl group, and heteroaryl group can be optionally substituted 1 to 3 times by substituents independently selected from R x ;
  • R 3 is independently selected from hydrogen, oxo, halogen, -CN, -C 1-6 alkyl, -C 2-6 alkenyl, -C 2-6 alkynyl, -C 1-6 alkoxy, amine group, amide group, sulfonyl group, sulfonamide group, -OH, -C 3-8 cycloalkyl, 3-8-membered heterocyclic group, 6-10-membered aryl, 5-8-membered heteroaryl, wherein R 3 Under the conditions allowed by the valence, it can be optionally substituted 1-3 times by a substituent independently selected from R y ;
  • R 4 is independently selected from hydrogen, halogen, -C 1-3 alkyl, -C 1-3 haloalkyl, -C 1-3 alkoxy, cyano, hydroxyl, amino, amido, sulfonyl, sulfonyl amide group;
  • R 5 is independently selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, -CN, -C 1-3 alkyl, -C 1-3 alkoxy, -C 1-3 cycloalkyl, wherein the alkyl group in R 5 , alkoxy and cycloalkyl can be optionally substituted 1 to 3 times by halogen atoms or 1 time by hydroxyl group under the conditions allowed by the valence;
  • R 6 is selected from -R z , -OR z , -SR z , -C 1-3 alkyl, -C 1-3 alkylene-R z , -C 0-3 alkylene-amino-R z , -C 0-3 alkylene-carbonyl-R z , -C 0-3 alkylene-amide-R z , -C 0-3 alkylene-sulfonyl-R z , -C 0-3 Alkylene-phosphoryl-R z , -C 0-3 alkylene-sulfonamido-R z , wherein the alkyl group, amine group, sulfonyl group and sulfonamide group in the R 6 are under the conditions allowed by the valence R can be optionally substituted 1 to 3 times by a halogen atom or 1 time by R w ;
  • n is an integer selected from 0, 1, 2 or 3;
  • n is an integer selected from 0, 1 or 2;
  • o is an integer selected from 0, 1, 2, 3 or 4;
  • p is an integer selected from 0, 1, 2, 3 or 4;
  • the two R 3 can be further cyclized into a 3- to 8-membered carbocyclic or heterocyclic ring;
  • R 2 and R 3 can be further cyclized into a 3-8 membered carbocyclic or heterocyclic ring;
  • any two R 5 can be further cyclized with ring C to form a 7- to 10-membered spiro, condensed or bridged ring.
  • any R 4 and R 5 can be further cyclized into a 5-8 membered ring, and the formed ring can be optionally composed of C 1-3 alkyl, C 1-3 haloalkyl, halogen, cyano, oxo, C 1-3 alkoxy substituted 1-3 times;
  • R w is independently selected from -CN, -CH 2 CN, -C 1-3 alkyl, -OH, -C 1-3 alkoxy, amido, sulfonyl, sulfonamido, -NH 2 , -NH -C 1-3 alkyl group, wherein the alkyl group in R w can be optionally composed of C 1-3 alkyl group, C 1-3 haloalkyl group, halogen, cyano, oxo, C 1-3 alkoxy substituted 1-3 times;
  • R x is independently selected from hydrogen, halogen, oxo, C 1-6 alkoxy, cyano, hydroxyl, carboxyl, amino, amido, sulfonyl, sulfonamido, -C 1-6 alkyl, - C 2-6 alkenyl, -C 2-6 alkynyl, -C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl, 6-8 membered aryl, 5-8 membered heteroaryl, wherein the The alkyl group, alkoxy group, cycloalkyl group, heterocyclic aryl group and heteroaryl group in R x can be optionally composed of C 1-3 alkyl, C 1-3 haloalkyl, halogen , cyano, oxo, C 1-3 alkoxy substituted 1 to 3 times or optionally substituted 1 time by hydroxyl;
  • R y is independently selected from hydrogen, halogen, oxo, -C 1-3 alkoxy, cyano, hydroxyl, amino, carboxyl, amido, sulfonyl, sulfonamido, -C 1-6 alkyl, -C 2-6 alkenyl, -C 2-6 alkynyl, -C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclic group, 5-6 membered heteroaryl group, wherein the R y in the alkyl, Alkenyl, alkynyl, amino, amido, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclic, and heteroaryl can be optionally composed of C 1-3 alkyl, C 1-3 haloalkanes under the conditions allowed by the valence base, halogen, cyano, oxo, C 1-3 alkoxy substituted 1-3 times;
  • R z is independently selected from hydrogen, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl, aryl, 5-6 membered heteroaryl, Wherein R z can be optionally composed of C 1-3 alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 cyanoalkyl, halogen, cyano, oxo, C 1-3 under the conditions allowed by the valence Alkoxy and 3- to 6-membered heterocyclic groups are substituted 1 to 3 times.
  • the ring A can be selected from:
  • the ring A is preferably:
  • the ring B can be selected from:
  • the ring B is preferably:
  • the ring C can be selected from:
  • the ring C is preferably:
  • X is selected from carbonyl, phosphoryl, and sulfonyl
  • W 1 is selected from CH 2 , O or NH;
  • Y 1 is selected from CH or N;
  • Y 2 is selected from CH, N or C;
  • Y 3 is selected from CH or N;
  • Z 1 , Z 2 , Z 3 are independently selected from CH or N;
  • R 1 is selected from -C 1-6 alkyl, -C 2-6 alkenyl, -C 2-6 alkynyl, -C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclic group, 6-8 membered aryl base, 5-8 membered heteroaryl, -NH 2 , -NH-C 1-6 alkyl, -N-(C 1-6 alkyl) 2 , -NH-C 1-6 alkoxy, -NH -C 1-6 cycloalkoxy, -NH-C 2-6 alkenyl, -NH-C 2-6 alkynyl, -NH-C 3-8 cycloalkyl, -NH-3-8 membered heterocycle group, -NH-6-8-membered aryl group, -NH-5-8 - membered heteroaryl group, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, amino, cycloalkyl, heterocyclyl, Aryl and heteroaryl can be
  • R 2 is independently selected from hydrogen, oxo, halogen, -C 1-6 alkyl, -C 2-6 alkenyl, -C 2-6 alkynyl, -C 1-6 alkoxy, -C 1- 6 -cycloalkoxy, -CN, 3-8 membered heterocyclyl, aryl, 5-8 membered heteroaryl or -CO - R 1 , wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, The alkoxy group, cycloalkoxy group, heterocyclic group, aryl group, and heteroaryl group can be optionally substituted 1 to 3 times by substituents independently selected from R x ;
  • R 4 is independently selected from hydrogen, halogen, -C 1-3 alkyl, -C 1-3 haloalkyl, -C 1-3 alkoxy, cyano, hydroxyl, amino, amido, sulfonyl, sulfonyl amide group;
  • R 5 is independently selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, -CN, -C 1-3 alkyl, -C 1-3 alkoxy, -C 1-3 cycloalkyl, wherein the alkyl group in R 5 , alkoxy and cycloalkyl can be optionally substituted 1 to 3 times by halogen atoms under the conditions allowed by the valence;
  • R 6 is selected from -R z , -OR z , -SR z , -C 1-3 alkyl, -C 1-3 alkylene-R z , -C 0-3 alkylene-amino-R z , -C 0-3 alkylene-carbonyl-R z , -C 0-3 alkylene-amide-R z , -C 0-3 alkylene-sulfonyl-R z , -C 0-3 Alkylene-phosphoryl-R z , -C 0-3 alkylene-sulfonamido-R z , wherein the alkyl group, amine group, sulfonyl group and sulfonamide group in the R 6 are under the conditions allowed by the valence R can be optionally substituted 1 to 3 times by a halogen atom or 1 time by R w ;
  • n is an integer selected from 0, 1, 2 or 3;
  • o is an integer selected from 0, 1, 2, 3 or 4;
  • p is an integer selected from 0, 1, 2, 3 or 4;
  • any two R 5 can be further cyclized with ring C to form a 7- to 10-membered spiro, fused or bridged ring, and the formed spiro, fused or bridged rings can be cyclized under the conditions allowed by the valence.
  • any R 4 and R 5 can be further cyclized into a 5-8 membered ring, and the formed ring can be optionally composed of C 1-3 alkyl, C 1-3 haloalkyl, halogen, cyano, oxo, C 1-3 alkoxy substituted 1-3 times;
  • R w is independently selected from -CN, -CH 2 CN, -C 1-3 alkyl, -OH, -C 1-3 alkoxy, amido, sulfonyl, sulfonamido, -NH 2 , -NH -C 1-3 alkyl group, wherein the alkyl group in R w can be optionally composed of C 1-3 alkyl group, C 1-3 haloalkyl group, halogen, cyano, oxo, C 1-3 alkoxy substituted 1-3 times;
  • R x is independently selected from hydrogen, halogen, oxo, C 1-6 alkoxy, cyano, hydroxyl, carboxyl, amino, amido, sulfonyl, sulfonamido, -C 1-6 alkyl, - C 2-6 alkenyl, -C 2-6 alkynyl, -C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl, 6-8 membered aryl, 5-8 membered heteroaryl, wherein the The alkyl group, alkoxy group, cycloalkyl group, heterocyclic aryl group and heteroaryl group in R x can be optionally composed of C 1-3 alkyl, C 1-3 haloalkyl, halogen, Cyano, oxo and C 1-3 alkoxy are substituted 1-3 times;
  • R y is independently selected from hydrogen, halogen, oxo, -C 1-3 alkoxy, cyano, hydroxyl, amino, carboxyl, amido, sulfonyl, sulfonamido, -C 1-6 alkyl, -C 2-6 alkenyl, -C 2-6 alkynyl, -C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclic group, 5-6 membered heteroaryl group, wherein the R y in the alkyl, Alkenyl, alkynyl, amino, amido, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclic, and heteroaryl can be optionally composed of C 1-3 alkyl, C 1-3 haloalkanes under the conditions allowed by the valence base, halogen, cyano, oxo, C 1-3 alkoxy substituted 1-3 times;
  • R z is independently selected from hydrogen, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl, aryl, 5-6 membered heteroaryl, Wherein R z can be optionally composed of C 1-3 alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 cyanoalkyl, halogen, cyano, oxo, C 1-3 under the conditions allowed by the valence Alkoxy and 3- to 6-membered heterocyclic groups are substituted 1 to 3 times.
  • the X is selected from carbonyl, phosphoryl or sulfonyl, preferably carbonyl.
  • W 1 is selected from O or NH, preferably W 1 is O.
  • W 2 is selected from CH 2 or O, preferably CH 2 .
  • Z 1 and Z 2 are each independently preferably CH.
  • the compound of formula I described in the present invention has the following sub-formulas I-3 and I-3':
  • the R 1 can be selected from methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclopropyl, cyclobutyl, -NH 2 , -NHCH 3 , -NHCH 2 CH 3 , -N(CH 3 )CH 3 , piperidine, pyridine, pyrimidine, hexahydropyridine, pyrrole, pyrazole, imidazole, wherein said R 1 can be optionally substituted by halogen or C 1-3 alkyl 1 ⁇ 3 times.
  • the R 2 can be selected from halogen, -CN, -C 1-3 alkyl, -C 1-3 alkoxy or C 3-6 cycloalkyl, wherein R 2 is The alkyl group, alkoxy group and cycloalkyl group can be optionally substituted 1 to 3 times by halogen atoms under the conditions allowed by the valence.
  • the R 2 can be selected from -F, -Cl, -CN, -OCH 3 , -OCH 2 CH 3 , -CH 3 , -CH 2 CH 3 , -COCH 3 , - CONH2, -CF3 , -CHF2, -CH2F , -CH2CH2F , cyclopropyl, cyclobutyl, -O - cyclopropyl, -O - cyclobutyl.
  • the R 3 can be selected from -F, -Cl, -CH 3 , -OCH 3 , -NH 2 , -OH, -CH 2 CH 3 , -CH 2 OH, -NHCH 3 , -COCH 3 , -SO 2 CH 3 , -OCH 2 CH 3 , -CF 3 , -CHF 2 , -CH 2 F, isopropyl, cyclopropyl, fluorocyclopropyl.
  • the R 5 can be selected from -F, -Cl, -CN, -CH 3 , -CH 2 CH 3 , -CF 3 , -CH 2 OH, isopropyl or cyclopropyl base.
  • the R z can be selected from: methyl, ethyl, isopropyl, cyclopropyl, cyclobutyl, methoxy, ethoxy, R z can be optionally substituted with halogen, cyano group, C 1-3 alkyl group, C 1-3 alkoxy group, C 3-6 cycloalkyl group, 3-6 membered heterocyclic group under the conditions allowed by the valence of 1- 3 times.
  • n 1 or 2.
  • m is 0 or 1.
  • o is 0 or 1.
  • p is 0 or 1.
  • the present invention provides a series of compounds independently selected from one of the following compounds or any combination thereof:
  • the compounds provided herein and their pharmaceutically acceptable salts can be used alone or in combination with at least one other therapeutic agent in therapy.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition, which contains a compound represented by formula I and a pharmaceutically acceptable salt thereof, and one or more other therapeutically active ingredients.
  • the present invention also provides a pharmaceutical preparation, which contains the compound shown in formula I and a pharmaceutically acceptable salt thereof, and one or more than two pharmaceutically acceptable carriers; the pharmaceutical preparation is any clinically acceptable dosage forms.
  • the compounds provided by the present invention and their pharmaceutically acceptable salts can be formed into solid dosage forms, such as capsules, tablets, pills, lozenges, sugar coatings, granules, powders, ointments, creams, drops, etc.; the present invention
  • the provided compounds and pharmaceutically acceptable salts thereof can be in liquid dosage forms such as elixirs, syrups, emulsions, dispersions, suspensions, solutions, sprays and the like.
  • the pharmaceutically acceptable carrier and/or pharmaceutically acceptable diluent usable in the pharmaceutical composition or pharmaceutical formulation of the present invention may be any conventional carrier and/or diluent in the field of pharmaceutical formulations.
  • the pharmaceutically acceptable salts of the present invention include acid addition salts and base salts.
  • the pharmaceutically acceptable salts of the present invention can exist in unsolvated as well as solvated forms.
  • the present invention also provides the use of a compound shown in formula I and a pharmaceutically acceptable salt thereof in the preparation of a medicament for the treatment and/or metabolism-related diseases, wherein the metabolism-related diseases include GLP-1 mediated diseases and related diseases, including but not limited to: diabetes, hyperglycemia, insulin resistance, glucose intolerance, diabetic nephropathy, diabetic neuropathy, diabetic retinopathy, adipocyte dysfunction, obesity, dyslipidemia, hyperinsulinemia wherein the diabetes includes but is not limited to T1D and/or T2DM, idiopathic T1D, early-onset T2D, latent autoimmune diabetes, juvenile atypical diabetes, gestational diabetes and the like.
  • GLP-1 mediated diseases and related diseases including but not limited to: diabetes, hyperglycemia, insulin resistance, glucose intolerance, diabetic nephropathy, diabetic neuropathy, diabetic retinopathy, adipocyte dysfunction, obesity, dyslipidemia, hyperinsulinemia wherein the diabetes includes but is not limited to T1
  • the present invention also provides a method for treating a disease, the method comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of a compound represented by formula I and a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the disease is a GLP-1-mediated disease and related diseases; such diseases include but are not limited to: diabetes mellitus, hyperglycemia, insulin resistance, glucose intolerance, diabetic nephropathy, diabetic neuropathy, diabetic retinopathy, adipocyte dysfunction, obesity, blood lipids Abnormal disease, hyperinsulinemia, etc.; wherein the diabetes includes but not limited to T1D and/or T2DM, idiopathic T1D, early-onset T2D, latent autoimmune diabetes, juvenile atypical diabetes, gestational diabetes and the like.
  • diseases include but are not limited to: diabetes mellitus, hyperglycemia, insulin resistance, glucose intolerance, diabetic nephropathy, diabetic neuropathy, diabetic retinopathy, adipocyte dysfunction, obesity, blood
  • the compounds represented by formula I and pharmaceutically acceptable salts thereof provided by the present invention have excellent GLP-1 receptor agonistic activity, and can treat and/or prevent GLP-1-mediated diseases and related diseases.
  • the present invention also provides the use of the above-mentioned compounds or their pharmaceutically acceptable salts in the preparation of medicines related to GLP-1 receptor agonists.
  • the GLP-1 receptor agonist-related drug is for the treatment of Type II diabetes, Type I diabetes and obesity.
  • the compounds described in the present invention are named according to the chemical structural formula. If the name of the compound is inconsistent with the chemical structural formula when representing the same compound, the chemical structural formula shall prevail.
  • the compounds provided by the present invention and their pharmaceutically acceptable salts can exist in a chiral form, ie, S configuration or R configuration.
  • the compounds provided by the present invention and their pharmaceutically acceptable salts may exist in an achiral form.
  • the compounds of the present invention include stereoisomers of the compounds.
  • the stereoisomers mentioned in the present invention refer to enantiomers when the compound represented by formula I has an asymmetric carbon atom; when the compound has a carbon-carbon double bond or a cyclic structure, a cis Trans-isomers; tautomers are produced when compounds are present in the presence of a ketone or oxime.
  • the stereoisomers described in the present invention include but are not limited to: enantiomers, diastereomers, racemates, cis-trans isomers, tautomers isomers, geometric isomers, epimers and mixtures thereof.
  • the compounds of the present invention may exist in specific geometric or stereoisomeric forms.
  • the present invention contemplates all such compounds, including cis and trans isomers, (-)- and (+)-enantiomers, (R)- and (S)-enantiomers, diastereomers isomers, (D)-isomers, (L)-isomers, and racemic mixtures thereof and other mixtures, such as enantiomerically or diastereomerically enriched mixtures, all of which belong to this within the scope of the invention.
  • Additional asymmetric carbon atoms may be present in substituents such as alkyl. All such isomers, as well as mixtures thereof, are included within the scope of the present invention.
  • enantiomers or “optical isomers” refer to stereoisomers that are mirror images of each other.
  • cis-trans isomer or “geometric isomer” result from the inability to rotate freely due to double bonds or single bonds to ring carbon atoms.
  • diastereomer refers to a stereoisomer in which the molecule has two or more chiral centers and the molecules are in a non-mirror-image relationship.
  • Optically active (R)- and (S)-isomers can be prepared by chiral synthesis or chiral reagents or other conventional techniques. If one enantiomer of a compound of the present invention is desired, it can be prepared by asymmetric synthesis or derivatization with a chiral auxiliary, wherein the resulting mixture of diastereomers is separated and the auxiliary group is cleaved to provide pure desired enantiomer.
  • a diastereomeric salt is formed with an appropriate optically active acid or base, and then the diastereomeric salt is formed by conventional methods known in the art.
  • the method performs the resolution of diastereomers, followed by recovery of the pure enantiomers.
  • separation of enantiomers and diastereomers is usually accomplished by the use of chromatography employing a chiral stationary phase, optionally in combination with chemical derivatization (eg from amine to amine carboxylate).
  • the compounds of the present invention may contain unnatural proportions of atomic isotopes at one or more of the atoms that constitute the compound.
  • compounds can be labeled with radioisotopes, such as tritium ( 3 H), iodine-125 ( 125 I) or C-14 ( 14 C).
  • deuterated drugs can be formed by replacing hydrogen with deuterium, and the bonds formed by deuterium and carbon are stronger than those formed by ordinary hydrogen and carbon. Compared with non-deuterated drugs, deuterated drugs can reduce toxic side effects and increase drug stability. , enhance the efficacy, prolong the biological half-life of drugs and other advantages. All transformations of the isotopic composition of the compounds of the present invention, whether radioactive or not, are included within the scope of the present invention.
  • pharmaceutically acceptable refers to those compounds, materials, compositions and/or dosage forms which, within the scope of sound medical judgment, are suitable for use in contact with human and animal tissues, without excessive toxicity, irritation, allergic reactions or other problems or complications, commensurate with a reasonable benefit/risk ratio.
  • salts of the present invention refers to salts of the compounds of the present invention, prepared from compounds with specific substituents discovered by the present invention and relatively non-toxic acids or bases.
  • base addition salts can be obtained by contacting such compounds with a sufficient amount of base in neat solution or in a suitable inert solvent.
  • Pharmaceutically acceptable base addition salts include sodium, potassium, calcium, ammonium, organic amine or magnesium salts or similar salts.
  • acid addition salts can be obtained by contacting such compounds with a sufficient amount of acid in neat solution or in a suitable inert solvent.
  • Examples of pharmaceutically acceptable acid addition salts include inorganic acid salts including, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, carbonic acid, bicarbonate, phosphoric acid, monohydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, sulfuric acid, Hydrogen sulfate, hydroiodic acid, phosphorous acid, etc.; and organic acid salts including, for example, acetic acid, propionic acid, isobutyric acid, maleic acid, malonic acid, benzoic acid, succinic acid, suberic acid, Similar acids such as fumaric, lactic, mandelic, phthalic, benzenesulfonic, p-toluenesulfonic, citric, tartaric, and methanesulfonic acids; also include salts of amino acids such as arginine, etc. , and salts of organic acids such as glucuronic acid. Certain specific compounds of the present invention contain both basic and acidic functional groups and thus can be converted into either base
  • the pharmaceutically acceptable salts of the present invention can be synthesized from the acid or base containing parent compound by conventional chemical methods. Generally, such salts are prepared by reacting the free acid or base form of these compounds with a stoichiometric amount of the appropriate base or acid in water or an organic solvent or a mixture of the two.
  • substituted in the present invention means that any one or more hydrogen atoms on a specified atom are replaced by a substituent, which may include deuterium and hydrogen variants, as long as the valence of the specified atom is normal and the substitution Compounds are stable.
  • Oxygen substitution does not occur on aromatic groups.
  • optionally substituted means that it may or may not be substituted. Unless otherwise specified, the kind and number of substituents can be arbitrary on the basis of chemical realization.
  • any variable eg, R
  • its definition in each case is independent.
  • the group may optionally be substituted with up to two Rs, with independent options for R in each case.
  • combinations of substituents and/or variants thereof are permissible only if such combinations result in stable compounds.
  • linking group When the number of a linking group is 0, such as -(CRR) 0 -, it means that the linking group is a single bond.
  • substituent R can be substituted at any position on cyclohexyl or cyclohexadiene.
  • substituents do not indicate through which atom it is attached to the substituted group, such substituents may be bonded through any of its atoms, for example, pyridyl as a substituent may be through any one of the pyridine rings. The carbon atom is attached to the substituted group.
  • the direction of attachment is arbitrary, for example,
  • the linking group L in the middle is -MW-, at this time -MW- can connect ring A and ring B in the same direction as the reading order from left to right. It is also possible to connect ring A and ring B in the opposite direction to the reading order from left to right.
  • Combinations of the linking groups, substituents and/or variants thereof are permissible only if such combinations result in stable compounds.
  • any one or more sites in the group can be linked to other groups by chemical bonds.
  • connection method of the chemical bond is not located, and there is an H atom at the linkable site, when the chemical bond is connected, the number of H atoms at the site will be correspondingly reduced with the number of chemical bonds connected to the corresponding valence. the group.
  • the chemical bond connecting the site to other groups can be represented by straight solid line bonds straight dotted key or wavy lines express.
  • a straight solid bond in -OCH 3 indicates that it is connected to other groups through the oxygen atom in this group;
  • the straight dashed bond in the group indicates that it is connected to other groups through the two ends of the nitrogen atom in the group;
  • the wavy line in the phenyl group indicates that it is connected to other groups through the 1 and 2 carbon atoms in the phenyl group;
  • the number of atoms in a ring is generally defined as the number of ring members, eg, "5-7 membered ring” refers to a “ring” of 5-7 atoms arranged around it.
  • halogen atom in the present invention means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom and the like.
  • Preferred halogen atoms as substituents of the aryl group of the present invention are fluorine atoms and chlorine atoms.
  • Preferred halogen atoms as substituents of the alkyl group of the present invention are fluorine atoms and chlorine atoms.
  • C 1-6 alkyl groups having halogen atoms as substituents include, but are not limited to, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, chloromethyl, pentafluoroethyl, 2-fluoroethyl, 2,2, 2-trifluoroethyl, 2-chloroethyl, heptafluoropropyl, 3,3,3-trifluoropropyl, 2,3-dichloropropyl, 1-fluoro-3-bromopropyl, 4- bromobutyl, 3,3,3,4,4-pentafluorobutyl, 4,4-dichlorobutyl, 5-iodopentyl, 5,5-difluoropentyl, 6-chlorohexyl and 6, 6,6-Trifluorohexyl.
  • C 1-6 alkyl in the present invention is a straight or branched chain alkyl group having 1 to 6 carbons, including but not limited to methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl , isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, 1-methylpropyl, n-pentyl, isopentyl, 2-methylbutyl, 1,1-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl , n-hexyl, 4-methylpentyl and 2-ethylbutyl.
  • C 1-6 alkoxy in the present invention means a group C 1-6 alkyl-O-, including but not limited to methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, 1-methylpropoxy, n-pentyloxy, isopentyloxy, 2-methylbutoxy, 1, 1-dimethylpropoxy, 1-ethylpropoxy, n-hexyloxy, 4-methylpentyloxy and 2-ethylbutoxy.
  • aryl in the present invention refers to a 6- to 14-membered all-carbon monocyclic or fused polycyclic (ie, rings sharing adjacent pairs of carbon atoms) groups having a conjugated pi-electron system, preferably 6 to 14 10-membered rings such as phenyl and naphthyl, more preferably phenyl.
  • the aryl ring can be fused to a heteroaryl, heterocyclyl or cycloalkyl ring, including benzo 3-8 membered cycloalkyl, benzo 3-8 membered heterocyclyl, wherein the heterocyclyl It is a heterocyclic group containing 1-3 nitrogen atoms, oxygen atoms and sulfur atoms; or a three-membered nitrogen-containing fused ring containing a benzene ring.
  • heteroaryl refers to a heteroaromatic system comprising 1 to 4 heteroatoms, 5 to 14 ring atoms, wherein the heteroatoms are selected from oxygen, sulfur and nitrogen.
  • Heteroaryl is preferably 5 to 10-membered, more preferably 5- or 6-membered, such as imidazolyl, furyl, thienyl, thiazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, pyrrolyl, triazolyl, tetrazolyl , pyridyl, pyrimidinyl, thiadiazole, pyrazinyl, etc., preferably triazolyl, thienyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl or thiazolyl.
  • the heteroaryl ring can be fused to an aryl, heterocyclyl or cycloalkyl ring, wherein the ring connected to the parent structure is a
  • Heteroaryl groups can be optionally substituted or unsubstituted.
  • the substituents are preferably one or more independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxy, nitro, cyano , cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, heterocycloalkylthio, carboxyl or carboxylate group.
  • 5-6 membered heteroaryl ring and “5-6 membered heteroaryl” are used interchangeably herein.
  • the term “5-6 membered heteroaryl” refers to a monocyclic group consisting of 5 to 6 ring atoms with a conjugated ⁇ -electron system, wherein 1, 2, 3 or 4 ring atoms are independently selected from O, S and N heteroatoms, the remainder being carbon atoms, where the nitrogen atom is optionally quaternized, and the nitrogen and sulfur heteroatoms are optionally oxidized (ie, NO and S(O) p , p is 1 or 2).
  • a 5-6 membered heteroaryl group can be attached to the remainder of the molecule through a heteroatom or a carbon atom.
  • the 5-6 membered heteroaryl groups include 5- and 6-membered heteroaryl groups.
  • Examples of the 5-6 membered heteroaryl include, but are not limited to, pyrrolyl (including N-pyrrolyl, 2-pyrrolyl and 3-pyrrolyl, etc.), pyrazolyl (including 2-pyrazolyl and 3-pyrrolyl, etc.) azolyl, etc.), imidazolyl (including N-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl and 5-imidazolyl, etc.), oxazolyl (including 2-oxazolyl, 4-oxazolyl and 5- oxazolyl, etc.), triazolyl (1H-1,2,3-triazolyl, 2H-1,2,3-triazolyl, 1H-1,2,4-triazolyl and 4H-1, 2,4
  • alkoxy refers to -O-(alkyl) and -O-(unsubstituted cycloalkyl), wherein alkyl is as defined above.
  • alkoxy groups include: methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, cyclopropoxy, cyclobutoxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy.
  • Alkoxy can be optionally substituted or unsubstituted, when substituted, the substituents are preferably one or more independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkyl Amine, halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, heterocycloalkane A thio, carboxyl or carboxylate group.
  • haloalkyl refers to an alkyl group substituted with one or more halogens.
  • 3- to 8-membered heterocyclic group in the present invention means a non-aromatic cyclic group containing one or more heteroatoms selected from nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom, and which may be fully saturated or partially unsaturated.
  • the ring may be a 3- to 8-membered monocyclic, bicyclic or spirocyclic ring.
  • oxetanyl Including, but not limited to, oxetanyl, azetidinyl, piperazinyl, piperidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, pyrrolidinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, oxazolidinyl, thiazolidinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, thiacyclohexyl, oxanyl, thiaoxanyl, indoline, isodihydro Indolyl, tetrahydroindolyl, quinuclidinyl, azepinyl, etc.
  • heterocyclyl ring can be fused to an aryl, heteroaryl or cycloalkyl ring, wherein the ring attached to the parent structure is a heterocyclyl, non-limiting examples of which include:
  • C 3-8 cycloalkyl in the present invention means a monovalent group obtained by removing any single hydrogen atom from a cyclic saturated aliphatic hydrocarbon having 3 to 8 carbons, ie, a ring of 3 to 8 carbons alkyl. Including, but not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl.
  • the resulting group may be divalent, such as cyclopropane-1,1-diyl, cyclobutane-1,1-diyl, cyclopentane Alkane-1,1-diyl, cyclohexane-1,1-diyl, cycloheptane-1,1-diyl and cyclooctane-1,1-diyl.
  • the cycloalkane rings, carbocyclic rings, and cyclic hydrocarbons in the cycloalkyl group may be cross-linked rings.
  • fused ring refers to a 5- to 20-membered all-carbon polycyclic group in which each ring in the system shares an adjacent pair of carbon atoms with other rings in the system, wherein one or more rings Can contain one or more double bonds, but none of the rings have a fully conjugated pi electron system.
  • the fused ring is preferably 6 to 14 membered, more preferably 7 to 10 membered.
  • fused rings can be divided into bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic fused cycloalkyl, preferably bicyclic or tricyclic, more preferably 5-membered/5-membered or 5-membered/6-membered bicycloalkyl . It includes but is not limited to:
  • Carbon atoms in fused rings may be optionally replaced by heteroatoms of O, S, N, ie, "fused heterocycles" are also included.
  • fused heterocycle refers to a 5- to 20-membered polycyclic heterocyclic group in which each ring in the system shares an adjacent pair of atoms with other rings in the system, wherein one or more rings may contain one or more double bonds, but none of the rings have a fully conjugated pi-electron system, wherein one or more ring atoms are selected from nitrogen, oxygen, or S(O) t (where t is an integer from 0 to 2) heteroatoms, the rest of the ring atoms are carbon.
  • the fused heterocycle is preferably 6 to 14 membered, more preferably 7 to 10 membered.
  • fused heterocycles can be divided into bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic fused heterocyclic groups, preferably bicyclic or tricyclic, more preferably 5-membered/3-membered, 5-membered/4-membered or 5-membered Member/5-membered bicyclic fused heterocyclic group.
  • Fused heterocycles include but are not limited to:
  • bridged ring in the present invention refers to a 5- to 20-membered all-carbon polycyclic group, wherein any two rings share two carbon atoms that are not directly connected, and the bridged ring may contain one or more double bonds, but None of the rings have a fully conjugated pi electron system.
  • the bridged ring is preferably 6 to 14 membered, more preferably 7 to 10 membered. According to the number of constituent rings, it can be divided into bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic bridged ring groups, preferably bicyclic, tricyclic or tetracyclic, more preferably bicyclic or tricyclic.
  • Bridge rings include but are not limited to:
  • the carbon atoms in the bridged ring may be optionally replaced by heteroatoms of O, S, N, ie "bridged heterocycles" are also included.
  • bridged heterocycle in the present invention refers to a 5- to 14-membered polycyclic heterocycle group, any two rings share two atoms that are not directly connected, and the bridged heterocycle may contain one or more double bonds, but None of the rings has a fully conjugated pi-electron system, wherein one or more ring atoms are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or S(O) m (where m is an integer from 0 to 2) and the remaining ring atoms are carbon.
  • the bridged heterocycle is preferably 6 to 14 membered, more preferably 7 to 10 membered.
  • Bridged heterocycles can be classified into bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic bridged heterocyclic groups according to the number of constituent rings, preferably bicyclic, tricyclic or tetracyclic bridged heterocycles, more preferably bicyclic or tricyclic bridged heterocycles .
  • Bridged heterocycles include, but are not limited to:
  • spirocycle in the present invention refers to a 5- to 20-membered polycyclic group in which a single carbon atom (called a spiro atom) is shared between the single rings, and the spiro ring may contain one or more double bonds, but none
  • the ring has a fully conjugated pi electron system.
  • the spiro ring is preferably 6 to 14 membered, more preferably 7 to 10 membered.
  • spirocycloalkyl groups are classified into mono-spirocycloalkyl groups, double-spirocycloalkyl groups or poly-spirocycloalkyl groups, preferably mono-spirocycloalkyl groups and double-spirocycloalkyl groups. More preferably 4-membered/4-membered, 4-membered/5-membered, 4-membered/6-membered, 5-membered/5-membered or 5-membered/6-membered monospirocycloalkyl. It includes but is not limited to:
  • the carbon atoms in the spiro rings can be optionally replaced by heteroatoms of O, S, N, ie "spiroheterocycles" are also included.
  • spiroheterocycle in the present invention refers to a 5- to 20-membered polycyclic heterocyclic group, wherein one atom (called a spiro atom) is shared between the single rings, and one or more ring atoms are selected from nitrogen, oxygen or S(O) m (where m is an integer from 0 to 2) heteroatoms and the remaining ring atoms are carbon. Spiroheterocycles can contain one or more double bonds, but none of the rings have a fully conjugated pi electron system.
  • the spiroheterocycle is preferably 6 to 14 membered, more preferably 7 to 10 membered.
  • spiroheterocyclyls are classified into mono-spiroheterocyclyl, bis-spiroheterocyclyl or poly-spiroheterocyclyl, preferably mono-spiroheterocyclyl and bis-spiroheterocyclyl. More preferably 4-membered/4-membered, 4-membered/5-membered, 4-membered/6-membered, 5-membered/5-membered or 5-membered/6-membered monospiroheterocyclyl. It includes but is not limited to:
  • the compounds of the present invention can be prepared by a variety of synthetic methods well known to those skilled in the art, including the specific embodiments enumerated below, embodiments formed in combination with other chemical synthesis methods, and those well known to those skilled in the art equivalent replacement. Preferred embodiments include, but are not limited to, the embodiments of the present invention.
  • the mass spectrum of the present invention is obtained by measuring with LC/MS instrument, and the ionization mode can be ESI or APCI.
  • GLP-1R-mediated agonist activity was determined by a cell-based functional assay using a homogeneous time-resolved fluorescence (ie, HTRF) cAMP detection kit that measures cAMP levels in cells.
  • the method is a competitive immunoassay. It enables direct pharmacological characterization of compounds acting on Gs-coupled receptors in adherent or suspension cells.
  • Cell-generated native cAMP or unlabeled cAMP standard curves compete with the D2-labeled cAMP red acceptor for binding to the monoclonal anti-cAMP cryptate europium donor, with a specific signal that is inversely proportional to the concentration of cAMP in the standard or experimental sample.
  • the human GLP-1R coding sequence (NCBI reference sequence NP_002053.3) was subcloned into pEGFP-N1 (tsingke), and a cell line stably expressing the receptor was isolated, and GLP-1R was confirmed by observing GFP expression under a fluorescence microscope expression density.
  • GFP-GLP-1R cells were cultured in DMEM growth medium, 10% heat-inactivated fetal bovine serum (GEMINI Cat#900-108), 1% Pen-3Trep (Sangom Biotech Cat#E607011-0100)], and incubated in Incubate in a humidified and 5% CO2 incubator at 37°C.
  • DMEM growth medium 10% heat-inactivated fetal bovine serum (GEMINI Cat#900-108), 1% Pen-3Trep (Sangom Biotech Cat#E607011-0100)]
  • Cells were harvested from T25 tissue culture flasks and centrifuged at 1000 rpm for 5 minutes at room temperature. The cell pellet was then resuspended in 1 mL of stimulation buffer. A 20 ⁇ l sample of cell suspension was counted on a counter STAR IC1000 to determine cell viability and cells per mL count. The remaining cell suspension was then adjusted with stimulation buffer to deliver 2000 viable cells per well using a multichannel pipette. 5 ⁇ l of cell suspension was added to each well of the assay plate already containing compound. The plate was sealed and incubated at 37°C with 5% CO2 for 30 minutes.
  • d2-labeled cAMP and 5 ⁇ l of anti-cAMP cryptate were added to each well of the assay plate.
  • the plate was then incubated at room temperature, and after 60 minutes, the change in HTRF signal was read with a Tecan Spark plate reader, excitation 340nm/emission 615nm and 665nm absorbance.
  • the raw data were converted to nM cAMP by interpolation from the cAMP standard curve and the percent effect was determined relative to the saturating concentration of the full agonist GLP-17-37 (400 nM) contained on each plate.
  • EC50 determinations were made from agonist dose-response curves analyzed with a curve fitting program using a 4-parameter logistic dose-response equation.
  • This assay demonstrates that the compounds of the present invention activate GLP-1R signaling through the cAMP pathway and thus act as GLP-1R agonists.
  • Test data are presented as geometric mean (EC50s) based on the number of repetitions listed.
  • Experimental material stable cell line HEK-hERG, strain: HEK293, source: Academy of Military Medical Sciences;
  • Extracellular fluid (mM): N-2-Hydroxyethylpiperazine-N'- 2 -ethanesulfonic acid (HEPES) 10, NaCl 145, KCl4, CaCl22, MgCl21 , Glucose 10 with NaOH Adjust pH to 7.3-7.4; adjust osmotic pressure to 290-310mOsm; store at 4°C after filtration.
  • HEPES N-2-Hydroxyethylpiperazine-N'- 2 -ethanesulfonic acid
  • NaCl 145 NaCl 145
  • KCl4 CaCl22
  • MgCl21 MgCl21
  • Glucose 10 with NaOH Adjust pH to 7.3-7.4
  • adjust osmotic pressure to 290-310mOsm
  • EGTA ethylene glycol-bis( ⁇ -aminoethyl ether)-N,N,N',N'-tetraacetic acid
  • HEPES 10 HEPES 10
  • Na 2 -ATP4 adjust the pH to 7.2-7.3 with potassium hydroxide
  • adjust the osmotic pressure to 290-310 mOsm
  • Vehicle control preparation add a certain volume of DMSO to the extracellular solution to make it contain the same content of DMSO as the final test solution (if the test solution contains different DMSO contents, the maximum DMSO content shall prevail), to exclude Interference of DMSO on the cell's own currents.
  • Preparation of the test product The above-mentioned 10 mM stock solution is prepared in proportion to the DMSO stock solution of the required concentration (generally 1000/3 times the actual administration concentration), and finally the stock solution is diluted with extracellular fluid to the required concentration for the experiment. Dosing concentration.
  • Preparation of positive control solution Weigh an appropriate amount of positive control substance and place it in a suitable container, add a certain volume of DMSO, fully stir or shake to dissolve it all, prepare a 10mM stock solution, and then prepare a stock solution of the required concentration in proportion. Finally, the stock solution was diluted with extracellular fluid to the dosing concentration required for the experiment.
  • the cells were washed with PBS (or DPBS), digested and separated with Tryple solution, and the cells were resuspended with medium and stored in a centrifuge tube, and the supernatant was discarded after centrifugation. , the cells were resuspended with extracellular fluid for use, and stored at 2-8°C. Before patch-clamp recordings, drop cells into the dish to ensure that the cells are at a certain density and that the cells are individually isolated.
  • PBS or DPBS
  • Test article/positive control Concentration ( ⁇ M) Compounds of the present invention 1. 10 Amitriptyline or Terfenadine 1
  • hERG currents were recorded using whole-cell patch-clamp technique.
  • the cell suspension was added to a small petri dish and placed on an inverted microscope stage. After the cells have adhered, perfuse with extracellular fluid.
  • the recommended flow rate is 1–2 mL/min.
  • the glass micro-electrode is drawn by a micro-electrode drawing machine in two steps, and the resistance value of the glass micro-electrode is 2-5M ⁇ after filling with the liquid in the electrode.
  • the drug was administered by continuous extracellular perfusion from low concentration to high concentration. Start from a low concentration, continue perfusion until the drug effect is stable, and then proceed to the next concentration.
  • the blocking effect of each test article and positive control on hERG tail current (N ⁇ 2) will be tested respectively; the actual concentration can be adjusted according to the actual solubility and effect, and it is not regarded as a deviation from the protocol.
  • the stable drug effect is defined as: the last 5 stimulation strip current values of each concentration administration period change less than 10% of the mean value (when the current is greater than or equal to 200pA) or less than 30% of the mean value (when the current is less than 200pA), it can be considered that is stable, if not, the concentration data will not be taken.
  • IR 100% ⁇ (peak tail current before administration-peak tail current after administration)/peak tail current before administration.
  • Detection method LC-MS/MS-11 (8050), internal standard: tolbutamide, MS conditions are testosterone and test compound positive ion ESI; tolbutamide negative ion ESI; mobile phase: mobile phase A is 0.1% FA and water, mobile phase B is 0.1% FA in ACN; column and specifications: ACQUITY UPLC HSS T3 1.8um 2.1*50mm.
  • Caco-2 cells passage 77; HBSS, Lot: G210713; ACN+IS (tolbutamide 200ng/mL);
  • Caco-2 was seeded at 2 x 105 cells/cm2 onto polyethylene membrane (PET) in 96-well Falcon plates until day 21-28 to form a confluent cell monolayer. Change the medium every 3-4 days.
  • PET polyethylene membrane
  • Test compounds were diluted to a concentration of 10 uM with 10 mM stock transport buffer (HBSS without BSA) and applied to the apical or basolateral side of the cell monolayer. Permeation of test compounds from A to B direction or B to A direction was determined in duplicate after incubation for 120 minutes at 37° C. and 5% CO 2 and 95% relative humidity. And measure the efflux ratio of each compound. Test and reference compounds were quantified by LC-MS/MS analysis based on the analyte/IS peak area ratio.
  • dCr/dt is the cumulative concentration of the compound in the receptor compartment as a function of time (S)
  • Vr is the volume of solution in the receptor compartment (0.1 mL on the top side, 0.25 mL on the bottom side)
  • A is for transport the surface area, i.e. 0.0804cm2 is the area of the monolayer and C0 is the initial concentration in the donor chamber;
  • the outflow ratio is calculated using the following formula:
  • the recovery percentage is calculated by the following equation:
  • Vd is the volume in the donor compartment (0.1 mL apical and 0.25 mL basolateral)
  • Cd and Cr are the final concentrations of transported compounds in the donor and acceptor compartments, respectively
  • Cc is the compound concentration in the cell lysate solution
  • Vc is the volume of the insert well (0.1 mL in this assay).
  • Detection method LC-MS/MS-20 (TQ-6500+) & LC-MS/MS-11 (8050), internal standard: tolbutamide, MS conditions are atenolol and propranolol and compounds Cation ESI, Digoxin anion ESI; Mobile phase: mobile phase A is 0.1% FA and water, mobile phase B is 0.1% FA in ACN; column and specifications: ACQUITY UPLC HSS T3 1.8um 2.1*50mm.
  • the compounds of the present invention are well absorbed in the intestinal tract.
  • the intermediate reaction materials used in the preparation process were prepared with reference to the preparation method described in WO2018109607A1.

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Abstract

一种苯并咪唑酮类GLP-1 受体激动剂化合物、其其制药用途。

Description

苯并咪唑酮类GLP-1受体激动剂及其用途 技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及GLP-1受体激动剂化合物及制备方法，以及所述化合物在用于制备治疗或预防GLP-1介导的疾病及相关疾病的药物中的用途。
背景技术
糖尿病是一种因胰岛素绝对或相对不足，或者靶细胞对胰岛素敏感性降低引起的以糖代谢紊乱为主的慢性综合性疾病，分为I型糖尿病和II型糖尿病。其中，II型糖尿病是成人发病型糖尿病，由于胰岛素抵抗和/或胰岛素分泌缺陷引起的以慢性血糖升高为主要表现的内分泌疾病。II型糖尿病患者占糖尿病患者90％以上。根据全球糖尿病地图显示，2017年全球约有4.25亿糖尿病患者，其中中国糖尿病患者位居世界第一，数量约为1.144亿。预计到2045年，全球将有6.29亿糖尿病患者。可见，糖尿病是全球都十分普遍的慢性病。
目前可用于治疗II型糖尿病的主要有以下几类药物：促胰岛素分泌剂，二甲双胍类，α-糖苷酶抑制剂，胰岛素增敏剂，钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂，二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂，GLP-1受体激动剂，胰岛素及其类似药物等，其中胰岛素及GLP-1受体激动剂是最有效的糖尿病治疗药物之一，胰岛素制剂仍然是全球使用量最多的糖尿病用药，约有30-40％的2型糖尿病患者最终需要使用胰岛素，GLP-1制剂主要有艾塞那肽，利拉鲁肽，索马鲁肽等，适用于二甲双胍、磺酰脲类等联合应用不能充分控制血糖的2型糖尿病人。但是目前胰岛素制剂和GLP-1制剂基本上都是多肽类药物及注射制剂，即便是口服索玛鲁肽，在用药上仍有诸多限制，因此仍有必要进一步开发GLP-1受体的小分子激动剂药物。
GLP-1以葡萄糖依赖的方式刺激胰岛素分泌，并且以葡萄糖依赖的方式抑制胰高糖素分泌，因而没有低血糖风险。GLP-1能够增加β细胞产生胰岛素的量，提高β细胞对葡萄糖的反应性。GLP-1可以延缓胃排空，减少食物摄入，因而具有减轻体重的功效。此外，GLP-1还具有心脑血管获益的独特效果。GLP-1受体激动剂在临床应用中被定位于介于口服降糖药和胰岛素之间的过渡阶段使用，并且可与其它药物联用，成为过去五年增长最快，也是未来最具成长潜力的降糖药物。
和II型糖尿病相关的其他病症包括糖尿病肾病、糖尿病眼部并发症(糖尿病性视网膜病变、与糖尿病相关的葡萄膜炎、糖尿病性白内障)、糖尿病足、糖尿病心血管并发症、糖尿病性脑血管病、糖尿病神经病变、肥胖症、高血压。
GLP-1受体激动剂作为一款极具潜力的药物，目前市面多数是注射给药的形式。开发口服小分子GLP-1受体激动剂，可以改善患者依从性，是未来GLP-1受体激动剂的发展趋势。目前已知的GLP-1受体激动剂小分子研发进展如下：
文献WO2009111700A2公开了一系列氧杂二氮杂蒽类GLP-1受体激动剂化合物；WO2010114824A1公开了一系列取代的偶氮蒽衍生物的GLP-1受体激动剂化合物；WO2017078352A1公开了一系列环己烯衍生物的GLP-1受体激动剂化合物；KR1020180101671A公开了一系列杂芳基取代的吡啶[1，2-a]并咪唑类衍生物的GLP-1受体激动剂化合物；WO2018056453A1公开了一系列吡唑并吡啶衍生物的GLP-1受体激动剂化合物；以及WO2018109607A1公开了一系列与本申请相似的GLP-1受体激动剂化合物等。针对WO2018109607A1所公开的化合物，还有数件与之相似的GLP-1受体激动剂化合物专利申请，例如WO2020103815A1、WO2020207474A1、WO2021018023A1等。
发明内容
本发明提供了一系列如式I所示的化合物：
Figure PCTCN2021118945-appb-000001
及其药学上可接受的盐，
其中：
X选自羰基、甲基氧磷基、磺酰基；
W 1选自O、S、CR y、NR z；
W 2选自O、NH、CH 2、CR y；
Z 1、Z 2、Z 3、Z 4分别独立地选自C、CH或N；
环A选自芳环或5～6元杂芳环；
环B选自芳环或5～6元杂芳环；
环C选自芳环、4～8元杂环、7～10元螺环、7～10元桥环，7～10元稠环及5～7元杂芳环；
R 1选自-C 1～6烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、-C 3～8环烷基、3～8元杂环基、6～8元芳基、5～8元杂芳基、-NH 2、-NH-C 1～6烷基、-N-(C 1～6烷基) 2、-NH-C 1～6烷氧基、-NH-C 1～6环烷氧基、-NH-C 2～6烯基、-NH-C 2～6炔基、-NH-C 3～8环烷基、-NH-3～8元杂环基、-NH-6～8元芳基、-NH-5～8元杂芳基，其中所述R 1中的烷基、烯基、炔基、胺基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基可任选地由独立选自R x的取代基取代1～3次；
R 2独立地选自氢、氧代、卤素、-C 1～6烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、-C 1～6烷氧基、-C 1～6环烷氧基、-CN、3～8元杂环基、芳基、5～8元杂芳基或-CO-R 1，其中所述R 2中的烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷氧基、杂环基、芳基、杂芳基可任选地由独立选自R x的取代基取代1～3次；
R 3独立地选自氢、氧代、卤素、-CN、-C 1～6烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、-C 1～6烷氧基、胺基、酰胺基、磺酰基、磺酰胺基、-OH、-C 3～8环烷基、3～8元杂环基、6～10元芳基、5～8元杂芳基，其中R 3在化合价允许的条件下可任选地由独立选自R y的取代基取代1～3次；
R 4独立地选自氢、卤素、-C 1～3烷基、-C 1～3卤代烷基、-C 1～3烷氧基、氰基、羟基、胺基、酰胺基、磺酰基、磺酰胺基；
R 5独立地选自氢、卤素、羟基、-CN、-C 1～3烷基、-C 1～3烷氧基、-C 1～3环烷基，其中所述R 5中的烷基、烷氧基、环烷基在化合价允许的条件下可任选地由卤素原子取代1～3次或由羟基取代1次；
R 6选自-R z、-O-R z、-S-R z、-C 1～3烷基、-C 1～3亚烷基-R z、-C 0～3亚烷基-胺基-R z、-C 0～3亚烷基-羰基-R z、-C 0～3亚烷基-酰胺基-R z、-C 0～3亚烷基-磺酰基-R z、-C 0～3亚烷基-磷酰基-R z、-C 0～3亚烷基-磺酰胺基-R z，其中所述R 6中的烷基、胺基、磺酰基、磺酰胺基在化合价允许的条件下可任选地由卤素原子取代1～3次或由R w取代1次；
n是选自0、1、2或3的整数；
m是选自0、1或2的整数；
o是选自0、1、2、3或4的整数；
p是选自0、1、2、3或4的整数；
当m为2时，其中两个R 3可进一步环化为3～8元碳环或杂环；
当n为1或2且m为1或2时，R 2和R 3可进一步环化为3～8元的碳环或杂环；
当p大于等于2时，任意两个R 5可进一步与环C环化成7～10元螺环、稠环或桥环，所形成的螺环、稠环和桥环在化合价允许的条件下可任选由烷基、卤代烷基、卤素、氰基、烷氧基取代1～3次；
当o不为0且p不为0时，任意R 4和R 5可进一步环化成5～8元环，所形成的环在化合价允许 的条件下可任选地由C 1～3烷基、C 1～3卤代烷基、卤素、氰基、氧代、C 1～3烷氧基取代1～3次；
R w独立地选自-CN、-CH 2CN、-C 1～3烷基、-OH、-C 1～3烷氧基、酰胺基、磺酰基、磺酰胺基、-NH 2、-NH-C 1～3烷基，其中所述R w中的烷基在化合价允许的条件下可任选地由C 1～3烷基、C 1～3卤代烷基、卤素、氰基、氧代、C 1～3烷氧基取代1～3次；
R x独立地选自氢、卤素、氧代、C 1～6烷氧基、氰基、羟基、羧基、胺基、酰胺基、磺酰基、磺酰胺基、-C 1～6烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、-C 3～6环烷基、3～6元杂环基、6～8元芳基、5～8元杂芳基，其中所述R x中的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基芳基和杂芳基在化合价允许的条件下可任选地由C 1～3烷基、C 1～3卤代烷基、卤素、氰基、氧代、C 1～3烷氧基取代1～3次或任选由羟基取代1次；
R y独立地选自氢、卤素、氧代、-C 1～3烷氧基、氰基、羟基、胺基、羧基、酰胺基、磺酰基、磺酰胺基、-C 1～6烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、-C 3～6环烷基、3～6元杂环基、5～6元杂芳基，其中所述R y中烷基、烯基、炔基、胺基、酰胺基、烷氧基、环烷基、杂环基、杂芳基在化合价允许的条件下可任选地由C 1～3烷基、C 1～3卤代烷基、卤素、氰基、氧代、C 1～3烷氧基取代1～3次；
R z独立地选自氢、C 1～3烷基、C 1～3烷氧基、C 3～6环烷基、3～6元杂环基、芳基、5～6元杂芳基，其中R z在化合价允许的条件下可任选地由C 1～3烷基、C 1～3卤代烷基、C 1～3氰基代烷基、卤素、氰基、氧代、C 1～3烷氧基、3～6元杂环基取代1～3次。
作为一种具体的实施方案，所述的环A可选自：
Figure PCTCN2021118945-appb-000002
作为一种具体的实施方案，所述的环A优选为：
Figure PCTCN2021118945-appb-000003
作为一种具体的实施方案，所述的环B可选自：
Figure PCTCN2021118945-appb-000004
作为一种具体的实施方案，所述的环B优选为：
Figure PCTCN2021118945-appb-000005
作为一种具体的实施方案，所述的环C可选自：
Figure PCTCN2021118945-appb-000006
作为一种具体的实施方案，所述的环C优选为：
Figure PCTCN2021118945-appb-000007
Figure PCTCN2021118945-appb-000008
进一步地，本发明提供一系列如式I-2所示的化合物，
Figure PCTCN2021118945-appb-000009
及其药学上可接受的盐，
其中：
X选自羰基、甲基氧磷基、磺酰基；
Figure PCTCN2021118945-appb-000010
表示存在或不存在键；
W 1选自CH 2、O或NH；
Y 1选自CH或N；
Y 2选自CH、N或C；
Y 3选自CH或N；
Z 1、Z 2、Z 3分别独立地选自CH或N；
R 1选自-C 1～6烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、-C 3～8环烷基、3～8元杂环基、6～8元芳基、5～8元杂芳基、-NH 2、-NH-C 1～6烷基、-N-(C 1～6烷基) 2、-NH-C 1～6烷氧基、-NH-C 1～6环烷氧基、-NH-C 2～6烯基、-NH-C 2～6炔基，-NH-C 3～8环烷基、-NH-3～8元杂环基、-NH-6～8元芳基、-NH-5～8元杂芳基，其中所述R 1中的烷基、烯基、炔基、胺基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基可任选地由独立选自R x的取代基取代1～3次；
R 2独立地选自氢、氧代、卤素、-C 1～6烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、-C 1～6烷氧基、-C 1～6环烷氧基、-CN、3～8元杂环基、芳基、5～8元杂芳基或-CO-R 1，其中所述R 2中的烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷氧基、杂环基、芳基、杂芳基可任选地由独立选自R x的取代基取代1～3次；
R 4独立地选自氢、卤素、-C 1～3烷基、-C 1～3卤代烷基、-C 1～3烷氧基、氰基、羟基、胺基、酰胺基、磺酰基、磺酰胺基；
R 5独立地选自氢、卤素、羟基、-CN、-C 1～3烷基、-C 1～3烷氧基、-C 1～3环烷基，其中所述R 5中的烷基、烷氧基、环烷基在化合价允许的条件下可任选地由卤素原子取代1～3次；
R 6选自-R z、-O-R z、-S-R z、-C 1～3烷基、-C 1～3亚烷基-R z、-C 0～3亚烷基-胺基-R z、-C 0～3亚烷基-羰基-R z、-C 0～3亚烷基-酰胺基-R z、-C 0～3亚烷基-磺酰基-R z、-C 0～3亚烷基-磷酰基-R z、-C 0～3亚烷基-磺酰胺基-R z，其中所述R 6中的烷基、胺基、磺酰基、磺酰胺基在化合价允许的条件下可任选地由卤素原子取代1～3次或由R w取代1次；
n是选自0、1、2或3的整数；
o是选自0、1、2、3或4的整数；
p是选自0、1、2、3或4的整数；
当p大于等于2时，任意两个R 5可进一步与环C环化成7～10元螺环、稠环或桥环，所形成的螺环、稠环或桥环在化合价允许的条件下可任选由烷基、卤代烷基、氰基代烷基、卤素、氰基、烷氧基取代1～3次；
当o不为0且p不为0时，任意R 4和R 5可进一步环化成5～8元环，所形成的环在化合价允许的条件下可任选地由C 1～3烷基、C 1～3卤代烷基、卤素、氰基、氧代、C 1～3烷氧基取代1～3次；
R w独立地选自-CN、-CH 2CN、-C 1～3烷基、-OH、-C 1～3烷氧基、酰胺基、磺酰基、磺酰胺基、-NH 2、-NH-C 1～3烷基，其中所述R w中的烷基在化合价允许的条件下可任选地由C 1～3烷基、C 1～3卤代烷基、卤素、氰基、氧代、C 1～3烷氧基取代1～3次；
R x独立地选自氢、卤素、氧代、C 1～6烷氧基、氰基、羟基、羧基、胺基、酰胺基、磺酰基、磺酰胺基、-C 1～6烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、-C 3～6环烷基、3～6元杂环基、6～8元芳基、5～8元杂芳基，其中所述R x中烷基、烷氧基、环烷基、杂环基芳基和杂芳基在化合价允许的条件下可任选地由C 1～3烷基、C 1～3卤代烷基、卤素、氰基、氧代、C 1～3烷氧基取代1～3次；
R y独立地选自氢、卤素、氧代、-C 1～3烷氧基、氰基、羟基、胺基、羧基、酰胺基、磺酰基、磺酰胺基、-C 1～6烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、-C 3～6环烷基、3～6元杂环基、5～6元杂芳基，其中所述R y中烷基、烯基、炔基、胺基、酰胺基、烷氧基、环烷基、杂环基、杂芳基在化合价允许的条件下可任选地由C 1～3烷基、C 1～3卤代烷基、卤素、氰基、氧代、C 1～3烷氧基取代1～3次；
R z独立地选自氢、C 1～3烷基、C 1～3烷氧基、C 3～6环烷基、3～6元杂环基、芳基、5～6元杂芳基，其中R z在化合价允许的条件下可任选地由C 1～3烷基、C 1～3卤代烷基、C 1～3氰基代烷基、卤素、氰基、氧代、C 1～3烷氧基、3～6元杂环基取代1～3次。
作为一种具体的实施方案，所述X选自羰基、甲基氧磷基或磺酰基，优选为羰基。
作为一种具体的实施方案，W 1选自O或NH，优选W 1为O。
作为一种具体的实施方案，W 2选自CH 2或O，优选为CH 2。
作为一种具体的实施方案，Z 1和Z 2分别独立地优选为CH。
作为一种具体的实施方案，本发明所述的式I的化合物具有下述子通式I-3和I-3’：
Figure PCTCN2021118945-appb-000011
作为一种具体的实施方案，所述的R 1可选自甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、-NH 2、-NHCH 3、-NHCH 2CH 3、-N(CH 3)CH 3、哌啶、吡啶、嘧啶、六氢吡啶、吡咯、吡唑、咪唑，其中所述的R 1可任选地由卤素或C 1～3烷基取代1～3次。
作为一种具体的实施方案，所述的R 2可选自卤素、-CN、-C 1～3烷基，-C 1～3烷氧基或C 3～6环烷基，其中R 2中的烷基、烷氧基和环烷基在化合价允许的条件下可任选地由卤素原子任选地取代1～3次。
作为一种具体的实施方案，所述的R 2可选自-F、-Cl、-CN、-OCH 3、-OCH 2CH 3、-CH 3、-CH 2CH 3、-COCH 3、-CONH 2、-CF 3、-CHF 2、-CH 2F、-CH 2CH 2F、环丙基、环丁基、-O-环丙基、-O-环丁基。
作为一种具体的实施方案，所述的R 3可选自-F、-Cl、-CH 3、-OCH 3、-NH 2、-OH、-CH 2CH 3、-CH 2OH、-NHCH 3、-COCH 3、-SO 2CH 3、-OCH 2CH 3、-CF 3、-CHF 2、-CH 2F、异丙基、环丙基、氟代环丙基。
作为一种具体的实施方案，所述的R 5可选自-F、-Cl、-CN、-CH 3、-CH 2CH 3、-CF 3、-CH 2OH、异丙基或环丙基。
作为一种具体的实施方案，所述的R z可选自：甲基，乙基，异丙基，环丙基，环丁基，甲氧基， 乙氧基，
Figure PCTCN2021118945-appb-000012
Figure PCTCN2021118945-appb-000013
R z在化合价允许的条件下可任选用卤素、氰基、C 1～3烷基、C 1～3烷氧基、C 3～6环烷基、3～6元杂环基取代1～3次。
作为一种具体的实施方案，n为1或2。
作为一种具体的实施方案，m为0或1。
作为一种具体的实施方案，o为0或1。
作为一种具体的实施方案，p为0或1。
作为一种具体的实施方案，本发明提供一系列的化合物，其独立地选自下列化合物之一或其任何组合：
Figure PCTCN2021118945-appb-000014
Figure PCTCN2021118945-appb-000015
Figure PCTCN2021118945-appb-000016
Figure PCTCN2021118945-appb-000017
Figure PCTCN2021118945-appb-000018
及其药学上可接受的盐。
本发明提供的化合物及其药学上可接受的盐在治疗中可以单独使用或与至少一种其他治疗剂结合使用。
本发明提供一种药物组合物，其含有式I所示的化合物及其药学上可接受的盐，以及一种或两种以上其他治疗活性成分。
本发明还提供一种药物制剂，其含有式I所示的化合物及其药学上可接受的盐，及一种或两种以上药用载体；所述的药物制剂为临床上可接受的任一种剂型。
本发明提供的化合物及其药学上可接受的盐可以形成固体剂型，如胶囊、片剂、丸剂、锭剂、糖衣剂、颗粒剂、粉末剂、软膏剂、乳膏剂、滴剂等；本发明提供的化合物及其药学上可接受的盐可以是液体剂型，如酏剂、糖浆剂、乳剂、分散剂、悬浮剂、溶液剂、喷雾剂等。
本发明的药物组合物或药物制剂中可用的药用载体和/或药用稀释剂可以是药物制剂领域中任何常规的载体和/或稀释剂。
本发明所述的药学上可接受的盐包括酸加成盐及碱盐。
本发明所述的药学上可接受的盐可呈非溶剂化及溶剂化形式存在。
本发明还提供如式I所示的化合物及其药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或代谢相关疾病的药物中的用途，其中所述代谢相关疾病包括GLP-1介导的疾病及相关疾病，包括但不限于：糖尿病、高血糖症、胰岛素抗性、葡萄糖耐受不良、糖尿病肾病、糖尿病神经疾病、糖尿病视网膜病变、脂肪细胞功能障碍、肥胖症、血脂异常症、高胰岛素血症等；其中所述糖尿病包含但不限于T1D和/或T2DM、特发性T1D、早发性T2D、潜伏性自身免疫性糖尿病、青少年非典型性糖尿病、妊娠糖尿病等。
本发明还提供一种疾病的治疗方法，该方法包括向有需要的患者给药治疗有效量的如式I所示的化合物及其药学上可接受的盐，其中所述疾病为GLP-1介导的疾病及相关疾病；所述疾病包括但不限于：糖尿病、高血糖症、胰岛素抗性、葡萄糖耐受不良、糖尿病肾病、糖尿病神经疾病、糖尿病视网膜病变、脂肪细胞功能障碍、肥胖症、血脂异常症、高胰岛素血症等；其中所述糖尿病包含但不限于T1D和/或T2DM、特发性T1D、早发性T2D、潜伏性自身免疫性糖尿病、青少年非典型性糖尿病、妊娠糖尿病等。
本发明提供的如式I所示的化合物及其药学上可接受的盐具有优秀的GLP-1受体激动活性，能够治疗和/或预防GLP-1介导的疾病及相关疾病。
本发明还提供上述的化合物或其药学上可接受的盐在制备GLP-1受体激动剂相关药物中的应用。
在本发明的一些实施方案中，所述GLP-1受体激动剂相关药物是用于治疗II型糖尿病、I型糖尿病和肥胖。
本发明所表述的化合物是依据化学结构式命名的，如果表示同一化合物时化合物的命名与化学结构式不符，则以化学结构式为准。
本发明中，除有另外说明，则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员通常理解的含义，然而为了更好地理解本发明，下面提供了部分术语的定义。当本发明所提供的术语的定义和解释与本领域技术人员通常理解的含义不同时，以本发明所提供的术语的定义和解释为准。
本发明提供的化合物及其药学上可接受的盐可以是以手性形态存在的，即S构型或R构型。本发明提供的化合物及其药学上可接受的盐可以是以非手性形态存在的。本发明所表述的化合物，当以其中一种构型例举结构时，也表示公开了其另一种构型或非手性形式的结构。
本发明所述的化合物包括化合物的立体异构体。本发明所述的立体异构体是指当如式I所示的化合物存在不对称碳原子时，会产生对映异构体；当化合物存在碳碳双键或环状结构时，会产生顺反异构体；当化合物存在酮或肟时，会产生互变异构体。作为一种具体的实施方案，本发明所述的立体异构体包括但不限于：对映异构体、非对映异构体、消旋异构体、顺反异构体、互变异构体、几何异构体、差向异构体及其混合物。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
除非另有说明，术语“对映异构体”或者“旋光异构体”是指互为镜像关系的立体异构体。
除非另有说明，术语“顺反异构体”或者“几何异构体”系由因双键或者成环碳原子单键不能自由旋转而引起。
除非另有说明，术语“非对映异构体”是指分子具有两个或多个手性中心，并且分子间为非镜像的关系的立体异构体。
除非另有说明，“(+)”表示右旋，“(-)”表示左旋，“(±)”表示外消旋。
除非另有说明，用楔形实线键
Figure PCTCN2021118945-appb-000019
和楔形虚线键
Figure PCTCN2021118945-appb-000020
表示一个立体中心的绝对构型，用直形实线键
Figure PCTCN2021118945-appb-000021
和直形虚线键
Figure PCTCN2021118945-appb-000022
表示立体中心为绝对构型，但是不确定具体为楔形实线键
Figure PCTCN2021118945-appb-000023
还是楔形虚线键
Figure PCTCN2021118945-appb-000024
用波浪线
Figure PCTCN2021118945-appb-000025
表示楔形实线键
Figure PCTCN2021118945-appb-000026
或楔形虚线键
Figure PCTCN2021118945-appb-000027
或用波浪线
Figure PCTCN2021118945-appb-000028
表示直形实线键
Figure PCTCN2021118945-appb-000029
或直形虚线键
Figure PCTCN2021118945-appb-000030
可以通过手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D和L异构体。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如胺基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成胺基甲酸盐)。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚( 3H)，碘-125( 125I)或C-14( 14C)。又例如，可用重氢取代氢形成氘代药物，氘与碳构成的键比普通氢与碳构成的键更坚固，相比于未氘化药物，氘代药物有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰期等优势。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
本发明的术语“药学上可接受的”是指针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过 敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
本发明的术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机胺或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、碳酸氢根、磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。
本发明的术语“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
本发明的术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。氧取代不会发生在芳香基上。术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代。除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
本发明的术语“任选地被取代”意指“被取代”和“未被取代”两种情形。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当一个连接基团的数量为0时，比如-(CRR) 0-，表示该连接基团为单键。
当一个取代基数量为0时，表示该取代基是不存在的，比如-A-(R) 0表示该结构实际上是-A。
当一个取代基为空缺时，表示该取代基是不存在的，比如A-X中X为空缺时表示该结构实际上是A。
当其中一个变量选自单键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如A-L-Z中L代表单键时表示该结构实际上是A-Z。
当一个取代基的键可以交叉连接到一个环上的两个或两个以上原子时，这种取代基可以与这个环上的任意原子相键合，例如，结构单元
Figure PCTCN2021118945-appb-000031
表示其取代基R可在环己基或者环己二烯上的任意一个位置发生取代。当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到被取代的基团上时，这种取代基可以通过其任何原子相键合，例如，吡啶基作为取代基可以通过吡啶环上任意一个碳原子连接到被取代的基团上。
当所列举的连接基团没有指明其连接方向，其连接方向是任意的，例如，
Figure PCTCN2021118945-appb-000032
中连接基团L为-M-W-，此时-M-W-既可以按与从左往右的读取顺序相同的方向连接环A和环B构成
Figure PCTCN2021118945-appb-000033
也可以按照与从左往右的读取顺序相反的方向连接环A和环B构成
Figure PCTCN2021118945-appb-000034
所述连接基团、取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
除非另有规定，当某一基团具有一个或多个可连接位点时，该基团的任意一个或多个位点可以通过化学键与其他基团相连。当该化学键的连接方式是不定位的，且可连接位点存在H原子时，则连接化学键时，该位点的H原子的个数会随所连接化学键的个数而对应减少变成相应价数的基团。所述位点与其他基团连接的化学键可以用直形实线键
Figure PCTCN2021118945-appb-000035
直形虚线键
Figure PCTCN2021118945-appb-000036
或波浪线
Figure PCTCN2021118945-appb-000037
表示。例如-OCH 3中的直形实线键表示通过该基团中的氧原子与其他基团相连；
Figure PCTCN2021118945-appb-000038
中的直形虚线键表示通过该基团中的氮原子的两端与其他基团相连；
Figure PCTCN2021118945-appb-000039
中的波浪线表示通过该苯基基团中的1和2位碳原子与其他基团相连；
Figure PCTCN2021118945-appb-000040
表示该哌啶基上的任意可连接位点可以通过1个化学键与其他基团相连，至少包括
Figure PCTCN2021118945-appb-000041
这4种连接方式，即使-N-上画出了H原子，但是
Figure PCTCN2021118945-appb-000042
仍包括
Figure PCTCN2021118945-appb-000043
这种连接方式的基团，只是在连接1个化学键时，该位点的的H会对应减少1个变成相应的一价哌啶基。
除非另有规定，环上原子的数目通常被定义为环的元数，例如，“5-7元环”是指环绕排列5-7个原子的“环”。
本发明中的术语“卤素原子”意指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。优选作为本发明的芳基的取代基的卤素原子是氟原子和氯原子。优选作为本发明的烷基的取代基的卤素原子是氟原子和氯原子。具有卤素原子作为取代基的C 1-6烷基包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、五氟乙基、2-氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2-氯乙基、七氟丙基、3，3，3-三氟丙基、2，3-二氯丙基、1-氟-3-溴丙基、4-溴丁基、3，3，3，4，4-五氟丁基、4，4-二氯丁基、5-碘戊基、5，5-二氟戊基、6-氯己基和6，6，6-三氟己基。
本发明中的术语“C 1～6烷基”是具有1至6个碳的直链或支链烷基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、1-甲基丙基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、1，1-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、4-甲基戊基和2-乙基丁基。
本发明中的术语“C 1～6烷氧基”意指基团C 1-6烷基-O-，包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、1-甲基丙氧基、正戊基氧基、异戊基氧基、2-甲基丁氧基、1，1-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、正己基氧基、4-甲基戊基氧基和2-乙基丁氧基。
本发明中的术语“芳基”是指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元环，例如苯基和萘基，更优选苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，包括苯并3-8元环烷基、苯并3-8元杂环基，其中所述杂环基为含1-3个氮原子、氧原子、硫原子的杂环基；或者还包含含苯环的三元含氮稠环。
本发明的术语“杂芳基”是指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元，更优选为5元或6元，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，优选为三唑基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、嘧啶基或噻唑基。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，包括但不限于：
Figure PCTCN2021118945-appb-000044
杂芳基可以是任选取代的或非取代的。当被取代时，取代基优选为一个或多个独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基的基团。
除非另有规定，本发明的术语“5-6元杂芳环”和“5-6元杂芳基”可以互换使用。术语“5-6元杂芳基”表示由5至6个环原子组成的具有共轭π电子体系的单环基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子，其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O) p，p是1或2)。5-6元杂芳基可通过杂原子或碳原子连接到分子的其余部分。所述5-6元杂芳基包括5元和6元杂芳基。所述5-6元杂芳基的实例包括但不限于吡咯基(包括N-吡咯基、2-吡咯基和3-吡咯基等)、吡唑基(包括2-吡唑基和3-吡唑基等)、咪唑基(包括N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基和5-咪唑基等)、噁唑基(包括2-噁唑基、4-噁唑基和5-噁唑基等)、三唑基(1H-1，2，3-三唑基、2H-1，2，3-三唑基、1H-1，2，4-三唑基和4H-1，2，4-三唑基等)、四唑基、异噁唑基(3-异噁唑基、4-异噁唑基和5-异噁唑基等)、噻唑基(包括2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基等)、呋喃基(包括2-呋喃基和3-呋喃基等)、噻吩基(包括2-噻吩基和3-噻吩基等)、吡啶基(包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基等)、吡嗪基或嘧啶基(包括2-嘧啶基和4-嘧啶基等)。
本发明的术语“烷氧基”是指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基的基团。
本发明的术语“卤代烷基”是指被一个或多个卤素取代的烷基。
本发明中的术语“3～8元杂环基”意指包含一个或多个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的非芳族环状基团，并且其可以是完全饱和的或部分不饱和的。环可以是3至8元的单环、二环或螺环。包括但不限于，氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、噁唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、硫杂环己烷基、氧杂环己烷基、硫杂氧杂环己烷基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、四氢二氢吲哚基、奎宁环基、氮杂卓基等。
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
Figure PCTCN2021118945-appb-000045
本发明的术语“C 3～8环烷基”意指从具有3至8个碳的环状饱和脂族烃除去任何单个氢原子得到的一价基团，即，3至8个碳的环烷基。包括但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。当两个基团一起形成C 3～8环烷环时，得到的基团可以是二价的，例如环丙烷-1，1-二基、环丁烷-1，1-二基、环戊烷-1，1-二基、环己烷-1，1-二基、环庚烷-1，1-二基和环辛烷-1，1-二基。此外，环烷基中的环烷环、碳环、环烃可以是交叉连接的环。
本发明的术语“稠环”是指5至20元的全碳多环基团，其中该体系中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭 的π电子系统。稠环优选为6至14元，更优选为7至10元的。根据组成环的数目，稠环可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。其包括但不限于：
Figure PCTCN2021118945-appb-000046
稠环中的碳原子可任选地被O、S、N的杂原子替代，即也包括“稠杂环”。
本发明的术语“稠杂环”是指5至20元的多环杂环基团，其中该体系中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O) t(其中t是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。稠杂环优选为6至14元，更优选为7至10元的。根据组成环的数目，稠杂环可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/3元、5元/4元或5元/5元双环稠杂环基。稠杂环包括但不限于：
Figure PCTCN2021118945-appb-000047
Figure PCTCN2021118945-appb-000048
本发明的术语“桥环”指5至20元的全碳多环基团，其中任意两个环共用两个不直接连接的碳原子，所述桥环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。桥环优选为6至14元，更优选为7至10元的。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环基，优选为双环、三环或四环，更优选为双环或三环。桥环包括但不限于：
Figure PCTCN2021118945-appb-000049
桥环中的碳原子可任选地被O、S、N的杂原子替代，即也包括“桥杂环”。
本发明的术语“桥杂环”指5至14元的多环杂环基团，任意两个环共用两个不直接连接的原子，所述桥杂环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O) m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。桥杂环优选为6至14元，更优选为7至10元的。根据组成环的数目，桥杂环可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环桥杂环，更优选为双环或三环桥杂环。桥杂环包括但不限于：
Figure PCTCN2021118945-appb-000050
本发明的术语“螺环”指5至20元的多环基团，其中单环之间共用一个碳原子(称螺原子)，所述螺环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。螺环优选为6至14元，更优选为7至10元的。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基 或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。其包括但不限于：
Figure PCTCN2021118945-appb-000051
螺环中的碳原子可任选地被O、S、N的杂原子替代，即也包括“螺杂环”。
本发明的术语“螺杂环”指5至20元的多环杂环基团，其中单环之间共用一个原子(称螺原子)，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O) m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。螺杂环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。螺杂环优选为6至14元，更优选为7至10元的。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。其包括但不限于：
Figure PCTCN2021118945-appb-000052
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式。优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明。以下实施例用于理解本发明的方法和核心思想，对于本领域的技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，进行任何可能的变化或替换均属于本发明的保护范围。本发明实施例中未注明具体条件的实验方法，通常为常规条件，或按照原料或商品制造厂商所建议的条件；未注明来源的试剂，通常为通过商业途径可购得的常规试剂。
实验1-化合物鉴定与表征
本发明的1H NMR谱是用Bruker仪器(400MHz)测定而得，化学位移用ppm表示。使用四甲基硅烷内标准(0.00ppm)。1H NMR的表示方法：s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，m＝多重峰，br＝变宽的，dd＝双重峰的双重峰，dt＝三重峰的双重峰。若提供偶合常数时，其单位为Hz。
本发明的质谱是用LC/MS仪测定得到，离子化方式可为ESI或APCI。
Figure PCTCN2021118945-appb-000053
Figure PCTCN2021118945-appb-000054
Figure PCTCN2021118945-appb-000055
Figure PCTCN2021118945-appb-000056
Figure PCTCN2021118945-appb-000057
Figure PCTCN2021118945-appb-000058
Figure PCTCN2021118945-appb-000059
Figure PCTCN2021118945-appb-000060
Figure PCTCN2021118945-appb-000061
Figure PCTCN2021118945-appb-000062
Figure PCTCN2021118945-appb-000063
实验2-体外活性实验
(1)测试仪器及试剂
试剂/仪器 供应商 型号
cAMP-GSDYNAMIC kit CisBio 62AM4PEC
DMEM CellMax CGN101.5
FBS Gemini 900-108
1％Pen-3trep Sangom biotech E607011-0100
IBMX Meilunbio MB5226
384 well plate Corning 3824
Incubator Thermo 3111
Microscope 江南 XD-202
Cell counter Counter Star Star IC1000
Plate reader Tecan Tecan Spark
Fume hood ESCO AC2-6S1
(2)GLP-1R试剂盒
GLP-1R介导的激动剂活性是利用均相时间分辨荧光(即HTRF)的cAMP检测试剂盒，通过基于细胞的功能测定来测定的，所述试剂盒测量细胞中的cAMP水平。该方法是竞争性免疫测定。它使得能够直接药理学表征在贴壁或悬浮细胞中作用于Gs-偶联受体的化合物。
细胞产生的天然cAMP或未标记的cAMP标准曲线与d2标记的cAMP红色受体竞争结合单克隆抗cAMP穴状化合物铕供体，特异性信号与标准或实验样品中cAMP的浓度成反比。
将人GLP-1R编码序列(NCBI参考序列NP_002053.3)亚克隆到pEGFP-N1(tsingke)中，并分离稳定表达该受体的细胞系，通过在荧光显微镜下观察GFP的表达证实GLP-1R表达密度。
(3)GLP-1R-GFP-293A细胞培养
293A GFP-GLP-1R细胞在DMEM生长培养基，10％热灭活胎牛血清(GEMINI Cat#900-108)，1％Pen-3Trep(Sangom Biotech Cat#E607011-0100)]中培养，并在37℃下在湿润和5％CO2培养箱中培养。
(4)cAMP水平测试方法
将不同浓度的各待测化合物(在DMSO中)在刺激缓冲液中用蒸馏水中1:5稀释，加入500μM3-异丁基-1-甲基黄质(IBMX；Meilunbiocat#MB5226)]以获得2X化合物工作溶液，然后用多通道移液管将5μl化合物加入白色384孔测定板(Corning3824)中。测定缓冲液混合物中的最终DMSO浓度为 1‰。
从T25组织培养瓶中收集细胞，并在室温下以1000rpm离心5分钟。然后将细胞沉淀重悬1mL刺激缓冲液。在计数器STAR IC1000上对20μl细胞悬浮液样品进行计数，以确定细胞存活力和每mL细胞计数。然后用刺激缓冲液调节剩余的细胞悬浮液，以使用多通道移液管每孔递送2000个活细胞。将5μl细胞悬浮液加入到已经含有化合物的测定板的每个孔中。将板密封并在37℃下用5％CO2温育30分钟。
在30分钟温育后，将5μl d2标记的cAMP和5μl抗cAMP穴状化合物(两者均在细胞裂解缓冲液中以1:20稀释)加入到测定板的每个孔中。然后将板在室温下温育，60分钟后，用Tecan Spark读板机读取HTRF信号的变化，激发340nm/发射615nm和665nm的吸光值。通过从cAMP标准曲线内插法将原始数据转化为nM cAMP，并相对于每个板上包含的完全激动剂GLP-17～37(400nM)的饱和浓度确定百分比效果。EC50测定是从激动剂剂量-反应曲线进行的，所述曲线是使用4参数逻辑剂量-反应方程用曲线拟合程序分析的。
本试验证明本发明的化合物通过cAMP途径激活GLP-1R信号传导，因此起GLP-1R激动剂的作用。试验数据以基于所列重复次数的几何平均值(EC50s)的形式呈现结果。
(5)实验结果
化合物编号 EC 50(nM) E max(％)
1 0.85 111.30
2 ＞1000 29.75
3 75.88 54.50
4 179.2 68.62
5 0.54 81.29
6 ＞1000 7.07
7 0.75 103.00
8 23.69 88.03
9 27.01 83.40
10 1.67 125.47
11 42.49 85.48
12 0.25 147.02
13 40.04 88.45
14 704.9 109.03
15 ＞1000 13.55
16 7.19 88.17
17 7.68 104.38
18 22.06 113.08
19 145.45 129.25
20 0.31 119.74
21 95.3 91.82
22 2.07 83.41
23 16.09 107.83
24 ＞1000 25.75
25 0.95 100.4
26 4.57 94.38
27 0.13 83.89
28 0.30 95.15
29 ＞1000 7.12
30 0.91 111.78
31 18.48 75.42
32 416 101.85
33 1.59 92.87
34 0.70 81.48
35 32.02 /
36 20.39 84.91
37 228.2 68.54
38 ＞1000 85.88
39 3.38 87.9
40 0.07 94.71
41 ＞1000 77.29
42 0.23 /
43 1.40 /
44 0.02 /
45 0.013 /
46 0.02 /
47 0.01 /
48 0.065 /
实验3-hERG钾离子通道的抑制试验
1.实验材料：稳定细胞株HEK-hERG，品系：HEK293，来源：军事医学科学院；
Figure PCTCN2021118945-appb-000064
2.电生理溶液
细胞外液(mM)：N-2-羟乙基哌嗪-N'-2-乙磺酸(HEPES)10、NaCl 145、KCl4、CaCl 2 2、MgCl 2 1、Glucose 10，用氢氧化钠调节pH至7.3～7.4；渗透压调至290-310mOsm；过滤后4℃保存。
电极内液(mM)：KCl 120、KOH 31.25、CaCl 2 5.374、MgCl 2 1.75、乙二醇-双(β-胺基乙醚)-N，N，N'，N'-四乙酸(EGTA)10、HEPES 10、Na 2-ATP4，用氢氧化钾调节pH至7.2～7.3；渗透压调至290-310mOsm；过滤后分装，-20℃保存。
3.阳性对照化合物：
阳性对照品：阿米替林(Amitriptyline hydrochloride)或特非那定(Terfenadine)
来源：Sigma-Aldrich
4.给药制剂的制备
溶媒对照配制：在细胞外液中加入一定体积的DMSO，使其与最终供试品溶液含有同等含量的DMSO(若供试品溶液含有不同DMSO含量，以最大DMSO含量为准)，用以排除DMSO对细胞自身电流的干扰。
供试品配制：将上述10mM储液母液按比例配制成所需浓度的DMSO储备液(一般为实际给药浓度的1000/3倍)，最后将储备液用细胞外液稀释成实验所需的给药浓度。
阳性对照溶液配制：称取适量阳性对照品置于合适容器中，加入一定体积的DMSO，充分搅拌或振荡使全部溶解，配制成10mM的储备溶液，接着按比例配制成所需浓度的储备液，最后将储备液用细胞外液稀释成实验所需的给药浓度。
工作浓度溶液使用前应检查有无沉淀析出，如果有沉淀析出，将稀释储备液，提高细胞外液中DMSO终浓度，但细胞外液中DMSO最终浓度不超过0.5％。实验中采用从低浓度到高浓度连续灌流的方式。实验结束后，剩余供试品和阳性对照品的给药溶液以废液处理。
5.实验方案
细胞准备：
HEK-293-hERG细胞传代培养至合适状态后，将细胞用PBS(或DPBS)进行冲洗，用Tryple溶液进行消化分离，用培养基使细胞再次悬浮并存于离心管中，离心后弃去上清，用细胞外液使细胞再次悬浮备用，2-8℃保存。膜片钳记录之前，将细胞滴加于培养皿中，确保细胞具有一定密度且细胞呈单个分离状态。
浓度设置：
供试品/阳性对照品 浓度(μM)
本发明化合物 1、10
阿米替林或特非那定 1
电生理实验：
采用全细胞膜片钳技术记录hERG电流。取细胞悬液加于小培养皿中，置于倒置显微镜载物台上。待细胞贴壁后，用细胞外液灌流，推荐流速为1–2mL/min。玻璃微电极由微电极拉制仪两步拉 制，充灌电极内液后其入水电阻值为2-5MΩ。
建立全细胞记录模式后，保持钳制电位为-80mV。给予去极化电压至+60mV持续850ms，然后复极化至-50mV维持1275ms引出hERG尾电流。这样一组脉冲程序每15秒钟重复一次，贯穿整个实验。
电流稳定后采用从低浓度到高浓度胞外连续灌流给药的方式。从低浓度开始，持续灌流至药效稳定，然后进行下一浓度的灌流。本实验将分别测试各供试品和阳性对照对hERG尾电流的阻断效应(N≥2)；具体实际浓度可根据实际溶解度和效应进行调节，不视为方案偏离。
药效稳定的定义为：每个浓度给药阶段的最后5个刺激条电流值变化小于均值的10％(当电流大于等于200pA时)或小于均值的30％(当电流小于200pA时)可认为是稳定的，若不稳定，将不采取该浓度数据。
6.数据分析
在数据处理中，判断对hERG的阻断效应时，将尾电流的峰值和其基线进行校正。用尾流的抑制率(inhibition rate，IR)表示不同浓度下各化合物的作用。所有细胞各个浓度的％IR的SD≤15，作为可接受标准(除异常数据外)。
IR＝100％×(给药前尾电流峰值-给药后尾电流峰值)/给药前尾电流峰值。
7.实验结果
Figure PCTCN2021118945-appb-000065
8.实验结论：本发明化合物未显示hERG抑制活性。
实验4-(人)肝微粒体代谢稳定性
1.实验设计：测定浓度：1μM；对照化合物：睾酮；培养条件：于37℃下培养0，5，15，30，45分钟；测定法发：LC-MS/MS；计算方法：T 1/2＝0.693/K(K是ln[浓度]相对于温育时间图的速率常数)，Cl int＝(0.693/T 1/2)×(1/(微粒体蛋白浓度(0.5mg/mL)))×比例因子。
其中，下表为人微粒体中内在清除预测的比例因子：
Figure PCTCN2021118945-appb-000066
2.实验方法：(1)预热0.1M K-buffer，5nM MgCl 2，pH＝7.4；(2)测试化合物和参比化合物的实验溶液，500μM添加溶液：将5μL10mM储备溶液加入95μL ACN中，1.5μM微粒体中的掺加溶液(0.75mg/mL)：将1.5μL的500μM的添加溶液和18.75μL的20Mg/mL肝微粒体加入到479.75μL的K/Mg缓冲液中；(3)3×NADPH的原液(6mM，5mg/mL)是将NADPH溶解于缓冲液中；(4)将30μL含有0.75mg/mL微粒体溶液的1.5μM的添加溶液分配到指定用于不同时间点(0，5，15，30，45分钟)的测定板上；(5)在0分钟时，将150μL含IS的ACN加入平板的孔中，然后加入15μL NADPH储备溶液(6mM，步骤3)；(6)将所有其它板在37℃下预孵育5分钟；(7)向板中加入15μL NADPH储备溶液以开始反应和计时；(8)在5分钟、15分钟、30分钟和45分钟时，分别向相应板的孔中加入150μL含有IS的ACN以终止反应；(9)淬灭后，在振动器上将板摇动10分钟(600rpm/分钟)，然后在6000rpm下离心15分钟；(10)将80μL上清液从每个孔转移到含有140μL水的96孔样品板中，用于LC/MS分析。
3.分析方法：
检测方法：LC-MS/MS-11(8050)，内标：甲苯磺丁脲，MS条件为睾酮和待测化合物正离子ESI；甲苯磺丁脲负离子ESI；流动相：流动相A为0.1％FA与水中，流动相B为0.1％FA于ACN中；柱及规格：ACQUITY UPLC HSS T3 1.8um 2.1*50mm。
LC条件：
Figure PCTCN2021118945-appb-000067
4.实验结果(人微粒体)
化合物编号 LMS(t 1/2min)
1 16.98
5 26.20
7 86.47
10 57.02
12 52.75
16 47.13
17 8.14
20 52.35
22 60.12
25 25.50
26 10.78
27 17.15
28 11.10
30 36.77
33 62.62
34 14.20
39 29.66
40 56.72
41 25.64
44 64.98
45 46.52
46 63.58
47 58.94
48 163.88
5.实验结论：本发明化合物肝微粒体稳定性良好
实验5-Caco-2细胞转运实验
1.实验材料：
Caco-2细胞，第77代；HBSS，Lot:G210713；ACN+IS(甲苯磺丁脲200ng/mL)；
2.细胞培养：
将Caco-2以2×105个细胞/cm2接种到96孔Falcon板中的聚乙烯膜(PET)上，直到21-28天形成汇合细胞单层。每3-4天更换培养基。
3.实验方案：
用10mM储备液的转运缓冲液(不含BSA的HBSS)将测试化合物稀释至10uM的浓度，并将其施加到细胞单层的顶侧或基底外侧。在37℃和5％CO 2、相对湿度为95％的条件下温育120分钟，一式两份测定试验化合物从A到B方向或B到A方向的渗透。并测定每种化合物的流出比。基于分析物/IS的峰面积比，通过LC-MS/MS分析定量测试和参考化合物。
4.实验测定：
表观渗透系数Papp(cm/s)使用以下等式计算：
Papp＝(dCr/dt)xVr/(A×C0)，
其中dCr/dt是受体室中化合物的累积浓度，其为时间(S)的函数，Vr是接收器室中的溶液体积(顶侧0.1mL，底侧0.25mL)，A是用于运输的表面积，即0.0804cm2为单层的面积，C0是供体室中的初始浓度；
流出比使用以下公式计算：
Efflux Ratio＝Papp(BA)/Papp(AB)；
回收百分比以下等式计算：
％Recovery＝100×[(Vr×Cr)+(Vd×Cd)]/(Vd×C0)
％Total recovery＝100×[(Vr×Cr)+(Vd×Cd)+(Vc×Cc)]/(Vd×C0)，
其中Vd是供体室中的体积(顶侧0.1mL，基底外侧0.25mL)，Cd和Cr分别是供体和受体室中转运化合物的最终浓度，Cc是细胞裂解物溶液中的化合物浓度，Vc是插入物孔的体积(在该试验中为0.1mL)。
5.LC/MS条件：
检测方法：LC-MS/MS-20(TQ-6500+)&LC-MS/MS-11(8050)，内标：甲苯磺丁脲，MS条件为阿替洛尔和普萘洛尔以及化合物的阳离子ESI，地高辛负离子ESI；流动相：流动相A为0.1％FA与水中，流动相B为0.1％FA于ACN中；柱及规格：ACQUITY UPLC HSS T3 1.8um 2.1*50mm。
LC条件：
Figure PCTCN2021118945-appb-000068
6.实验结果：
化合物编号 A-B/B-A/Efflux比值
7 2.76/21.65/7.85
12 1.10/20.91/18.97
20 1.60/11.12/6.96
7.实验结论：
本发明化合物在肠道内吸收良好。
制备实施例
制备过程中所用中间体反应物料是参考WO2018109607A1所述的制备方法制得的。
中间体制备方法
中间体Int-1，(4-(((6-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-氟苯基)(环丙基)甲酮的制备方法如下：
Figure PCTCN2021118945-appb-000069
在氮气下，于室温和搅拌下，向6-氯吡啶-2-醇(1.0g，7.72mmol)的30mL DMF溶液中加入NaH(463.2mg，11.58mmol)30分钟。然后，在室温下向反应混合物中加入(4-(溴甲基)-3-氟苯基)(环丙基)甲酮(1.976g，7.72mmol)30分钟。LCMS检测。将反应混合物倒入水(20mL)中，用EtOAc(5mL×3)萃取，用盐水洗涤，干燥，浓缩得到粗产物，将其通过进一步纯化制备(PE/EtOAc＝0-47％)，得到(4-(((6-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-氟苯基)(环丙基)甲酮，为Int-1(1.4g，60.9％收率)。
LCMS:r.t.＝2.03min，[M+H] +＝306
中间体Int-2，(S)-2-(氯甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯的制备方法如下：
Figure PCTCN2021118945-appb-000070
(1)化合物1-2C的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000071
在60℃氩气气氛下，向t-BuOK(170g，1520mmol，2.5当量)在t-BuOH(500mL)中的搅拌溶液中分批加入Me 3SO +I -(335g，1520mmol，2.5当量)，30分钟后向上述混合物中滴加(S)-2-((苄氧基)甲基)环氧乙烷1-1C(100g，610mmol，1.00当量)。将所得混合物在60℃下再搅拌13小时。将混合物冷却至室温，然后过滤，滤饼用EtOAc(3×200mL)洗涤。合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，用Na 2SO 4干燥并减压浓缩，得到残余物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(10:1)洗 脱，得到(S)-2-((苄氧基)甲基)氧杂环丁，为1-2C(50.0g，46％收率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.39–7.26(m，5H)，5.04–4.90(m，1H)，4.73–4.50(m，4H)，3.64(qd，J＝11.0，4.3Hz，2H)，2.72–2.45(m，2H).
(2)化合物1-3C的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000072
将(S)-2-((苄氧基)甲基)氧杂环丁烷1-2C(50g，280.9mmol，1.0当量)和Pd/C(20g，湿)在THF(200mL)中的溶液在H 2(4MPa)下在50℃搅拌16小时。将混合物冷却至室温，然后过滤，用THF(100mL)洗涤滤饼。滤液减压浓缩得到(S)-氧杂环丁烷-2-基甲醇，为1-3C(28g，粗产物)，其直接用于下一步骤。
(3)化合物1-4C的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000073
在25℃下，向(S)-氧杂环丁烷-2-基甲醇1-3C(28g，317.8mmol，1eq)的THF(200mL)溶液中加入TsCl(66.6g，349.6mmol，1.1eq)和TEA(48.2g，476.7mmol，1.5eq)。将混合物在室温下搅拌2小时。用H 2O(100mL)稀释混合物，用DCM(100mL×3)萃取。合并的有机层用Na 2SO 4干燥，过滤并浓缩，得到残余物，将其通过柱色谱法在硅胶上纯化，用(EA/PE＝0-10％)洗脱，得到(S)-氧杂环丁烷-2-基甲基4-甲基苯磺酸酯，为1-4C(56g，72.7％收率)，为无色油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.85–7.79(m，2H)，7.35(dd，J＝8.6，0.6Hz，2H)，5.00–4.83(m，1H)，4.68–4.38(m，2H)，4.16(d，J＝4.0Hz，2H)，2.78–2.64(m，1H)，2.58(d，J＝9.0Hz，1H)，2.45(s，3H).
(4)化合物1-5C的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000074
向(S)-氧杂环丁烷-2-基甲基-4-甲基苯磺酸酯1-4C(56g，231mmol，1eq)的DMF(200mL)溶液中加入NaN 3(22.5g，346.7mmol，1.5eq)。将混合物在60℃下搅拌12小时。用H 2O(100mL)稀释混合物，用EtOAc(100mL×3)萃取。合并的有机层用Na 2SO 4干燥，过滤并浓缩，得到(S)-2-(叠氮甲基)氧杂环丁烷，为1-5C(20g，粗产物)，其直接用于下一步骤。
(5)化合物1-6C的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000075
将(S)-2-(叠氮甲基)氧杂环丁烷1-5C(20g，粗产物)和Pd/C(8g)的THF(100mL)溶液在H 2(15Psi)下于25℃搅拌16小时。过滤所得混合物，用THF(3×100mL)洗涤滤饼。滤液直接浓缩得到(S)-氧杂环丁烷-2-基甲胺，为1-6C(3.8g，粗品)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ＝4.60(dq，J＝6.5，5.2Hz，1H)，4.52–4.43(m，1H)，4.40–4.30(m，1H)，2.67(t，J＝5.5Hz，2H)，2.57–2.51(m，1H)，2.38(ddt，J＝10.8，9.0，7.0Hz，2H).
(6)化合物1-7C的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000076
在25℃下，向(S)-氧杂环丁烷-2-基甲胺1-6C(3.8g，43.6mmol，1eq)的THF(80mL)溶液中加入3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯1-6D(8.69g，43.6mmol，1.0eq)和TEA(8.83g，87.2mmol，2eq)。将混合物在40℃下搅拌6小时。浓缩混合物，得到残余物，将其通过硅胶柱色谱纯化，用(EtOAc/石油醚＝0-80％)洗脱，得到(S)-4-硝基-3-((氧杂环丁烷-2-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯，为1-7C(6.2g，53.4％收率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.36(s，1H)，8.23(d，J＝8.9Hz，1H)，7.63(d，J＝1.4Hz，1H)，7.26(dd，J＝8.8，1.7Hz，1H)，5.16(tt，J＝7.4，4.5Hz，1H)，4.81–4.55(m，2H)，3.94(s，3H)，3.71–3.55(m，2H)，2.84–2.72(m，1H)，2.70–2.52(m，1H).
(7)化合物1-8C的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000077
将(S)-4-硝基-3-((氧杂环丁烷-2-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯1-7C(6.2g，23.3mmol，1.0eq)和Pd/C(1.0g，湿)的MeOH(100mL)溶液在25℃下在H 2(1atm)下搅拌12小时。过滤混合物，滤饼用MeOH(3×20mL)洗涤。将滤液直接浓缩，得到(S)-4-胺基-3-((氧杂环丁烷-2-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯，为1-8C(5.2g，94.5％收率)。
LCMS:r.t.＝1.201min，[M+1] +＝237.1，纯度：89.7％。
(8)化合物Int-2的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000078
向(S)-4-胺基-3-((氧杂环丁烷-2-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯1-8C(1.0g，4.23mmol，1eq)的THF(20mL)溶液中加入2-氯-1，1，1-三甲氧基乙烷1-8D(0.98g，6.35mmol，1.5eq)和TsOH .H 2O(0.08g，0.423mmol，0.1eq)。将混合物在50℃下搅拌8小时。用饱和碳酸氢钠溶液稀释混合物。NaHCO 3(20mL)并用EtOAc(10mL×3)萃取。合并的有机层用Na 2SO 4干燥，过滤并浓缩，得到残余物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，用(EtOAc/石油醚＝0-80％)洗脱，得到(S)-2-(氯甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，为Int-2(1.1g，88％收率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.12(d，J＝0.9Hz，1H)，8.01(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.79(d，J＝8.5Hz，1H)，5.21(ddd，J＝9.6，7.3，2.7Hz，1H)，5.03(s，2H)，4.69–4.45(m，3H)，4.34(d，J＝9.2Hz，1H)，3.96(s，3H)，2.76(dtd，J＝11.5，8.1，6.0Hz，1H)，2.42(ddt，J＝11.5，9.2，7.3Hz，1H).
中间体Int-3，4-(6-羟基吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备方法如下：
Figure PCTCN2021118945-appb-000079
在0℃下向6-氯吡啶-2-醇i-1A(30.00g，231.58mmol)的DMF(200mL)混合物中加入NaH。将反应混合物在0℃与Ar 2搅拌半小时。然后加入BnBr(43.57g，254.74mmol)到上述溶液中，然后在室温下与Ar 2一起搅拌一小时。通过TLC确定反应完成后，将反应混合物用水(200mL)稀释，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。合并的有机层用饱和NaCl洗涤，用无水Na 2SO 4干燥并通过过滤器过滤。浓缩滤液，得到残余物，将其通过柱色谱法在硅胶上纯化，用(PE/EA＝0-20％)洗脱，得到2-(苄氧基)-6-氯吡啶，为i-2A(25g，47.18％)。
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ7.54–7.44(m，3H)，7.40–7.30(m，3H)，6.91(dd，J＝7.5，0.6Hz，1H)，6.70(dd，J＝8.2，0.6Hz，1H)，5.36(s，2H).
(2)化合物i-4A的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000080
向4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯i-3A(35.19g，113.81mmol)、6-氯吡啶-2-醇i-2A(25.00g，113.81mmol)和Cs 2CO 3(55.62g，170.71mmol)在二恶烷(200mL)中的混合物中加入Pd(dppf)Cl 2(8.25g，11.38mmol)。在N 2气氛下，在100℃下搅拌反应混合物16小时。通过LCMS确定反应完成后，浓缩混合物，得到残余物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，用(EA/PE＝0-10％)洗脱，得到6-(苄氧基)-3'，6'-二氢-[2，4'-联吡啶]-1'(2'H)-羧酸叔丁酯，为i-4A(47.00g，59.9％)。
LCMS:r.t.＝2.368min，[M+1] +＝367，纯度：75.78％.
(3)化合物Int-3的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000081
向6-(苄氧基)-3'，6'-二氢-[2，4'-联吡啶]-1'(2'H)-羧酸叔丁酯i-4A(23g，62.76mmol)在THF(200mL)中的混合物中加入Pd/C(4g，湿)。将混合物在室温下与H 2搅拌过夜。将反应混合物通过硅藻土过滤，滤饼用EA(50mL×3)洗涤。将合并的滤液浓缩，得到残余物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，用(MeOH/DCM＝0-5％)洗脱，得到4-(6-羟基吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为Int-3(9.2g，53％)。
LCMS:r.t.＝0.94min，[M-55] +＝223，纯度：60％.
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ11.32(s，1H)，7.38(dd，J＝9.1，6.9Hz，1H)，6.42(d，J＝8.5Hz，1H)，6.03(d，J＝6.8Hz，1H)，4.25(s，2H)，2.83(s，2H)，2.61(dd，J＝13.8，10.5Hz，1H)，1.92(d，J＝12.0Hz，2H)，1.48(s，9H)，1.25(s，2H).
中间体Int-5，4-(((6-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-氟苯甲酸的制备方法如下：
(1)化合物i-2的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000082
在0℃下，向4-(6-羟基吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯Int-3(1.4g，5.0mmol，1eq)的DMF(20mL)溶液中加入NaH(0.26g，6.5mmol，1.3eq)。在0℃下搅拌混合物30分钟。然后将4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯i-1(1.6g，6.5mmol，1.3eq)加入上述溶液中，在25℃下搅拌2小时。TLC显示起始原料完全消耗，发现新的斑点。用H 2O(10mL)稀释反应混合物，用EtOAc(3×10mL)萃取。合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，用Na 2SO 4干燥并减压浓缩，得到残余物，将其通过硅胶柱色谱纯化，用(PE/EA＝0-20％)洗脱，得到4-(6-((2-氟-4-(甲氧基羰基)苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯i-2(1.1g，50％)。
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ＝7.81(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，7.73(dd，J＝10.4，1.5Hz，1H)，7.62–7.44(m，2H)，6.73(d，J＝7.3Hz，1H)，6.65(d，J＝8.1Hz，1H)，5.49(s，2H)，4.20(s，1H)，3.92(s，3H)，2.77(d，J＝43.3Hz，3H)，2.05(s，1H)，1.85(d，J＝12.6Hz，2H)，1.49(s，9H).
(2)化合物Int-5的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000083
在25℃下，向4-(6-((2-氟-4-(甲氧基羰基)苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯i-2(1.4g，3.15mmol，1eq)的THF(10mL)溶液中加入H 2O(10mL)中的LiOH(0.378g，15.7mmol，5.0eq)。将混合物在室温下搅拌2小时。用HCl(1N)将混合物调节至pH＝7。用H 2O(100mL)稀释反应混合物，用EtOAc(3×50mL)萃取。合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，用Na 2SO 4干燥并减压浓缩，得到4-(((6-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-氟苯甲酸，为Int-5(0.47g，34.7％收率)。
LCMS:r.t＝2.177min，[M+1]+＝431.2，纯度：69.7％。
中间体Int-7，4-(6-((2-氟-4-(甲氧基(甲基)胺基甲酰基)苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备方法如下：
(1)化合物Int-7的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000084
将4-(((6-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-氟苯甲酸Int-5(0.470g，1.09mmol，1.0eq)、N，O-二甲基羟胺盐酸盐(0.214g，2.18mmol，2.0eq)、DIEA(0.564g，4.37mmol，4.0eq)和HATU(0.623g，1.64mmol，1.5eq)的DMF(6mL)溶液在25℃下搅拌2小时。用EtOAc(50mL)稀释混合物，用H 2O(80mL)洗涤，用EtOAc(30mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，用 Na 2SO 4干燥并减压浓缩，得到残余物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(3:1)洗脱，得到4-(6-((2-氟-4-(甲氧基(甲基)胺基甲酰基)苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为Int-7(0.440g，85.4％收率)。
LCMS:r.t＝2.262min，[M+1]+＝474.3，纯度：98％。
中间体Int-2A，(S)-2-(氯甲基)-3-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-甲酸甲酯的制备方法
Figure PCTCN2021118945-appb-000085
向6-氯-5-硝基吡啶甲酸甲酯2A-1(2.2g，10.34mmol)在20mL THF中的溶液中加入(S)-氧杂环丁烷-2-基甲胺(900mg，10.34mmol)和TEA(2.0g，20mmol)。将反应混合物在氮气下在40℃搅拌16小时。将反应混合物浓缩成粗产物，将其通过柱层析(MeOH/DCM＝0-3％)进一步纯化，得到(S)-5-硝基-6-((氧杂环丁烷-2-基甲基)胺基)吡啶甲酸甲酯2A-2(1.2g，45％)。向得到的2A-2(1.2g，4.49mmol)的5mL MeOH溶液中加入乙酸乙酯，加入Pd/C(500mg)，在H2气氛下，在室温下搅拌16小时。将反应混合物通过过滤进一步纯化并浓缩，得到(S)-5-胺基-6-((氧杂环丁烷-2-基甲基)胺基)吡啶甲酸甲酯2A-3的粗产物(840mg，78.9％)。向2A-3(840mg，3.54mmol)在10mL THF中的溶液中加入2-氯乙酸酐(667mg，3.9mmol)，并在50℃下搅拌16小时，通过加入饱和NaHCO3水溶液淬灭反应混合物，用EA(40mL×3)萃取，用盐水洗涤，浓缩得到粗产物，通过柱层析进一步纯化(PE/EA＝10-51％)，得到(S)-2-(氯甲基)-3-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-甲酸甲酯，为Int-2A(422mg，43％)。
LCMS:r.t.＝1.694min，[M+H] +＝296，纯度：98％.
实施例1
(S)-2-((4-(6-((4-乙酰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物1)
Figure PCTCN2021118945-appb-000086
(1)化合物1-1的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000087
在室温下搅拌地向(4-溴-2-氟苯基)甲醇(500.00mg，2.439mmol，1.00eq)、Pd(OAc)2(10.95mg，0.049mmol，0.02eq)、DPPP(40.6mg，0.09mmol，0.04eq)和K 2CO 3(404.45mg，2.926mmol，1.20当量)在DMF(5mL)中的混合物中加入丁基乙烯基醚(1.25mL)。将烧瓶抽空并用氮气冲洗三次。在120℃下用微波辐射照射最终反应混合物2小时，用乙酸乙酯萃取所得溶液。合并有机层，用碳酸钠(水溶液)和盐水洗涤，干燥并真空浓缩。通过反相快速色谱法纯化残余物，得到1-[3-氟-4-(羟甲基) 苯基]乙酮(104mg，25.36％)，为黄色固体。
(2)化合物1-2的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000088
在室温下向密封管中加入1-[3-氟-4-(羟甲基)苯基]乙酮(620.00mg，3.687mmol，1.00eq)、4-(6-氯吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1094.25mg，3.687mmol，1.00eq)、Pd 2(dba) 3(168.80mg，0.184mmol，0.05eq)、BINAP(229.57mg，0.369mmol，0.1eq)、Cs 2CO 3(2402.47mg，7.374mmol，2eq)和二恶烷(6mL)。将烧瓶抽空并用氮气冲洗三次。将最终反应混合物在100℃下搅拌过夜，所得溶液用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用碳酸钠(水溶液)和盐水洗涤，干燥并真空浓缩。将残余物通过反相快速色谱法纯化，得到4-[6-[(4-乙酰基-2-氟苯基)甲氧基]吡啶-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(85mg，5.38％)，为黄色固体。
(3)化合物1-3的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000089
在室温下向搅拌着的4-[6-[(4-乙酰基-2-氟苯基)甲氧基]吡啶-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(95.00mg，0.222mmol，1.00eq)的二恶烷(1.00mL)溶液中加入1，4-二恶烷(1.00mL)中的HCl(气体)，然后将反应混合物在室温下搅拌2小时。将所得混合物在真空下浓缩。粗产物不经进一步纯化直接用于下一步骤，LC-MS(ES，m/z):[M+1]＝329.2。
(4)化合物1-4的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000090
在室温下向搅拌的1-[3-氟-4-([[6-(哌啶-4-基)吡啶-2-基]氧基]甲基)苯基]乙酮(104.17mg，0.317mmol，1.10eq)的DMF(1mL)溶液中加入Et 3N(116.73mg，1.154mmol，4eq)，然后将反应混合物在室温下搅拌15分钟。然后，将2-(氯甲基)-3-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1，3-苯并二唑-5-羧酸甲酯(85.00mg，0.288mmol，1.00eq)加入到上述混合物中，并在室温下搅拌过夜。用乙酸乙酯萃取所得溶液。合并有机层，用碳酸钠(水溶液)和盐水洗涤，干燥并真空浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化，得到2-[(4-[6-[(4-乙酰基-2-氟苯基)甲氧基]吡啶-2-基]哌啶-1-基)甲基]-3-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1，3-苯并二唑-5-羧酸甲酯(120mg，70.93％)，为黄色固体，LC-MS(ES，m/z):[M+1]＝587.3。
(5)化合物1的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000091
在室温下，向搅拌的2-[(4-[6-[(4-乙酰基-2-氟苯基)甲氧基]吡啶-2-基]哌啶-1-基)甲基]-3-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1，3-苯并二唑-5-甲酸甲酯(120.00mg，0.205mmol，1.00eq)在ACN(1.2mL)中的 溶液中加入TBD(1M，在H 2O中)(0.4mL，0.400mmol，2eq)和LiOH(2M，在H 2O中)(0.2mL，0.400mmol，2eq)。然后将反应在室温下搅拌过夜。用1MHCl将溶液的pH值调节到6～7。将所得溶液用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用碳酸钠(水溶液)和盐水洗涤，干燥并真空浓缩。粗产物在下列条件下通过制备HPLC纯化(柱：SunFirePrepC18OBD柱，150mm5um10nm；流动相A：水(0.05％TFA)，流动相B：ACN；流速：25mL/min；梯度：10min内18B至46B；UV检测器，220nm；RT1:7.90)，得到2-[(4-[6-[(4-乙酰基-2-氟苯基)甲氧基]吡啶-2-基]哌啶-1-基)甲基]-3-[(2S)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1，3-苯并二唑-5-羧酸(26.2mg，22.37％)，为类白色固体，LC-MS(ES，m/z):[M+1]＝573。
1H NMR(300MHz氯仿-d)δ8.13(s，1H)，8.03(d，J＝8.7Hz，1H)，7.81(d，J＝8.5Hz，1H)，7.75–7.58(m，3H)，7.57–7.49(m，1H)，6.77(d，J＝7.3Hz，1H)，6.67(d，J＝8.2Hz，1H)，5.52(s，2H)，5.22(s，1H)，4.87–4.55(m，3H)，4.43(d，J＝7.2Hz，1H)，4.10(s，2H)，3.18(s，2H)，2.73(s，2H)，2.59(s，3H)，2.46(s，3H)，1.93(s，4H).
实施例2
(S)-2-((4-(6-((2-氟-4-(甲基磺酰基)苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物2)
Figure PCTCN2021118945-appb-000092
(1)化合物2-2的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000093
在氮气下，在0℃下，向2-氟-4-(甲磺酰基)苯甲醛2-1(900mg，4.46mmol)的10mL MeOH溶液中分批搅拌10分钟，加入NaBH 4(165mg，4.46mmol)。浓缩反应混合物，然后加入水(50mL)，用EA(30mL×3)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，干燥，浓缩至粗产物，通过柱层析进一步纯化(PE/EA＝0-30％)，得到(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)甲醇2-2(890mg，98％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.74(s，2H)，7.65–7.59(m，1H)，4.87(d，J＝5.9Hz，2H)，3.06(s，3H)，2.06(dd，J＝11.2，5.2Hz，1H).
(2)化合物2-3的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000094
在氮气和100℃下搅拌下，向4-(6-氯吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(814.74mg，2.745mmol)在5mL二恶烷中的溶液中加入(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)甲醇2-2(560mg，2.745mmol)、Cs 2CO 3(1788mg，0.488mmol)、Xantphos(158.8mg，0.274mmol)和Pd 2(dba) 3(125.7mg，0.137mmol)32小时。将反应混合物浓缩成粗产物，将其通过柱层析(PE/EA＝0-30％)进一步纯化，得到4-(6-((2-氟-4-(甲基磺酰基)苄基)氧)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯2-3(1.1g，89％收率)。
LCMS:r.t.＝1.257min，[M+Na] +＝487.0，纯度：82％。
(3)化合物2-4的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000095
在室温下，将4-(6-((2-氟-4-(甲硫基)苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯2-3(250mg，0.538mmol)的5mL HCl/EA溶液搅拌30分钟，观察LCMS。浓缩反应混合物，得到粗产物2-((2-氟-4-(甲基磺酰基)苄基)氧基)-6(哌啶-4-基)吡啶2-4(190mg，97％收率)。
LCMS:r.t.＝0.79min，[M+H] +＝365，纯度：80％.
(4)化合物2-5的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000096
在氮气下，于室温和搅拌下，向2-((2-氟-4-(甲基磺酰基)苄基)氧基)-6-(哌啶-4-基)吡啶2-4(185mg，0.51mmol)在2mL MeCN中形成的溶液中加入DIEA(219.8mg，1.7mmol)，反应10分钟。然后，在室温下，将(S)-2-(氯甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯Int-2(100mg，0.34mmol)加入到反应混合物中60分钟。观察LCMS。将反应混合物浓缩成粗产物，将其通过柱层析(MeOH/DCM＝0-3％)进一步纯化，得到(S)-2-((4-(6-((2-氟-4-(甲基磺酰基)苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯2-5(200mg，94％收率)。
LCMS:r.t.＝1.04min，[M+H] +＝623，纯度：98％.
(2)化合物2的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000097
向(S)-2-((4-(6-((2-氟-4-(甲基磺酰基)苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯2-5(200mg，0.16mmol)的THF/H2O(4mL)溶液中加入LiOH(36mg，0.8mmol)，同时在室温下搅拌16小时。用1NHCl将反应混合物调节至pH＝6，浓缩得到粗产物，将其通过制备性HPLC进一步纯化得到白色固体的(S)-2-((4-(6-((2-氟-4-(甲基磺酰基)苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸，为化合物2(44mg，22.6％收率)。
LCMS:r.t.＝2.13min，[M+H] +＝608，纯度：98％.
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.33(s，1H)，7.98(dd，J＝8.5，1.3Hz，1H)，7.78–7.66(m，4H)，7.64–7.56(m，1H)，6.84(d，J＝7.3Hz，1H)，6.70(d，J＝8.2Hz，1H)，5.55(s，2H)，5.27(dd，J＝7.4，2.4Hz，1H)，4.92–4.87(m，1H)，4.76–4.61(m，2H)，4.47(dd，J＝6.0，3.2Hz，1H)，4.08(dd，J＝41.5，14.0Hz，2H)，3.15(d，J＝11.8Hz，1H)，3.11–2.99(m，4H)，2.80(d，J＝6.0Hz，1H)，2.68(s，1H)，2.49(dd，J＝36.2，4.9Hz，3H)，1.95–1.75(m，4H).
实施例3
(S)-2-((4-(6-((4-氨甲酰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物3)
Figure PCTCN2021118945-appb-000098
(1)化合物3-2的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000099
将4-(6-羟基吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2g，7.2mmol)溶于无水DMF(15mL)中，然后在0℃下分批加入NaH(0.21g，8.6mmol)。30分钟后，通过套管将4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯Int-3(1.78g，7.2mmol)的DMF(5mL)溶液加入到上述反应混合物中。2小时后，通过LC-MS完全检测反应混合物。通过加入水将反应混合物猝灭。水相用EtOAc(50mL×3)萃取，并用盐水(50mL×2)洗涤。合并的有机层用Na 2SO 4干燥，浓缩并通过柱层析纯化(PE/EA＝0-20％)，得到4-(6-((2-氟-4-(甲氧基羰基)苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯3-2(2.02g，63％)。
LCMS:r.t.＝3.35min，[M-55] +＝389.1，纯度：96％.
(2)化合物3-3的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000100
向4-(6-((2-氟-4-(甲氧基羰基)苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯3-2(300mg，0.675mmol)在12mLNH 3/MeOH中的溶液中，在20mL密封管中于80℃搅拌16小时。观察LCMS。将反应混合物浓缩，得到粗产物，将其通过柱层析(PE/EA＝0-45％)进一步纯化，得到4-(6-((4-胺基甲酰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯3-3(287mg，97％收率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.63–7.44(m，4H)，6.83(s，1H)，6.65(dd，J＝10.7，7.7Hz，2H)，5.49(s，2H)，4.12(dd，J＝14.2，7.1Hz，2H)，2.92–2.52(m，3H)，1.65(d，J＝28.1Hz，4H)，1.53(s，9H).
(3)化合物3-4的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000101
将4-(6-((4-胺基甲酰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯3-3(287mg，0.67mmol)的HCl/EA(10mL，3M)溶液在室温下搅拌1小时。通过LC-MS检测反应混合物完全。浓缩混合物，得到3-氟-4-(((6-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)苯甲酰胺3-4(210mg，95％收率)。
LCMS:r.t.＝1.76min，[M+1] +＝330，纯度：96％.
(4)化合物3-5的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000102
将3-氟-4-(((6-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)苯甲酰胺3-4(0.168克，0.51mmol)和DIEA(0.22克，0.3mmol)在10毫升CH 3CN中的混合物在室温下搅拌10分钟。然后加入(S)-2-(氯甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(0.1g，0.51mmol)，并在65℃下加热15小时。LC-MS检测。将混合物浓缩并通过柱层析(MeOH/DCM＝0-5％)纯化，得到(S)-2-((4-(6-((4-氨甲酰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯3-5(0.18g，90％收率)。
LCMS:r.t.＝2.15min，[M+1] +＝588，纯度：97％.
(5)化合物3的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000103
将(S)-2-((4-(6-((4-氨甲酰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯3-5(0.18g，0.3mmol)溶解在THF(4mL)中，然后加入氢氧化锂水溶液(4N，4mL)。将混合物在室温下搅拌20小时。通过LC-MS检测浓缩该混合物并通过制备型HPLC在碱性条件下纯化，得到(S)-2-((4-(6-((4-氨甲酰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸，为化合物3(0.095g，55％收率)。
LCMS:r.t.＝2.02min，[M+1] +＝574，纯度：98％.
1H NMR：(400MHz，MeOD)δ8.22(s，1H)，7.95(d，J＝8.3Hz，1H)，7.73–7.49(m，5H)，6.81(d，J＝7.2Hz，1H)，6.65(d，J＝8.2Hz，1H)，5.49(s，2H)，5.28(d，J＝4.9Hz，1H)，4.91(d，J＝6.7Hz，1H)，4.78–4.68(m，1H)，4.62(dd，J＝13.9，7.6Hz，1H)，4.48(dt，J＝8.9，6.0Hz，1H)，3.95(dd，J＝46.5，13.6Hz，2H)，2.99(dd，J＝40.8，11.1Hz，2H)，2.79(dt，J＝16.0，8.0Hz，1H)，2.71–2.47(m，2H)，2.43–2.17(m，2H)，1.99–1.74(m，4H).
实施例4
(S)-2-((4-(6-((2-氟-4-(甲基胺基甲酰基)苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物4)
Figure PCTCN2021118945-appb-000104
(1)化合物4-2的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000105
将4-(6-羟基吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2g，7.2mmol)溶于无水DMF(15mL)中，然后在0℃下分批加入NaH(0.21g，8.6mmol)。30分钟后，通过套管向上述反应中加入4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.78g，7.2mmol)的DMF(5mL)溶液。2小时后，LC-MS检测，通过加入水将反应混合物猝灭。水相用EtOAc(50mL×3)萃取，并用盐水(50mL×2)洗涤。合并的有机层用Na 2SO 4干燥，浓缩并通过柱层析纯化(PE//EA＝0-20％)，得到4-(6-((2-氟-4-(甲氧基羰基)苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯4-2(2.02g，63％收率)。
LCMS:r.t.＝3.35min，[M-55] +＝389.1，纯度：96％.
(2)化合物4-3的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000106
将4-(6-((2-氟-4-(甲氧基羰基)苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯4-2(300mg，0.675mmol)在12mL CH 3NH 2/MeOH中的溶液在80℃在20mL密封管中搅拌16小时。将反应混合物浓缩，得到粗产物，将其通过柱层析(PE/EA＝0-45％)进一步纯化，得到4-(6-((2-氟-4-(甲基胺基甲酰基)苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯4-3(299mg，99％收率)。
LCMS:r.t＝2.07min，[M+1] +＝444，纯度：94.2％.
(3)化合物4-4的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000107
向4-(6-((2-氟-4-(甲基氨甲酰基)苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯4-3(299mg，0.67mmol)中加入HCl/EA(10mL，3M)。将混合物在室温下搅拌1小时。通过LC-MS检测反应混合物完全。浓缩混合物，得到3-氟-N-甲基-4-(((6-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)苯甲酰胺4-4(164mg97％收率)。
LCMS:r.t＝1.85min，[M+1] +＝345，纯度：97％.
(4)化合物4-5的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000108
将3-氟-N-甲基-4-(((6-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)苯甲酰胺4-4(0.164g，0.51mmol)、DIEA(0.22g，0.3mmol)和10mL CH 3CN的反应混合物在室温下搅拌10分钟。然后加入(S)-2-(氯甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯Int-2(0.1g，0.51mmol)，在65℃加热15小时。将反应混合物浓缩并通过柱层析(MeOH/DCM＝0-5％)纯化，得到(S)-2-((4-(6-((2-氟-4-(甲基胺基甲酰基)苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯4-5(0.18g，90％收率)，为黄色油状物。
LCMS:r.t＝2.15min，[M+1] +＝602，纯度：97％.
(5)化合物4的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000109
将(S)-2-((4-(6-((2-氟-4-(甲基胺基甲酰基)苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯4-5(0.18g，0.3mmol)溶解在THF(4mL)中，然后加入氢氧化锂水溶液(4N，4mL)。将混合物在室温下搅拌20小时。通过LC-MS检测反应混合物完全。将反应混合物直接浓缩并通过制备型HPLC在碱性条件下纯化，得到(S)-2-((4-(6-((2-氟-4-(甲基胺基甲酰基)苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸，为化合物4(0.06g，34％)。
LCMS:r.t＝2.07min，[M+1] +＝588，纯度：97％.
1H NMR:(400MHz，MeOD)δ8.28(s，1H)，7.96(d，J＝8.4Hz，1H)，7.67–7.51(m，5H)，6.81(d，J＝7.2Hz，1H)，6.65(d，J＝8.2Hz，1H)，5.48(s，2H)，5.27(d，J＝5.1Hz，1H)，4.90(d，J＝7.1Hz，1H)，4.77–4.58(m，2H)，4.47(dt，J＝8.7，6.0Hz，1H)，3.98(dd，J＝48.4，13.7Hz，2H)，3.07(d，J＝10.8Hz，1H)，2.95(d，J＝10.9Hz，1H)，2.88(s，3H)，2.79(dt，J＝15.9，8.0Hz，1H)，2.68–2.48(m，2H)，2.40–2.24(m，2H)，1.87(dd，J＝22.5，18.6Hz，4H).
实施例5
(S)-2-((4-(6-((4-乙酰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-甲酸(化合物5)
Figure PCTCN2021118945-appb-000110
(1)化合物5-1的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000111
将4-(6-羟基吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯Int-3(2g，7.2mmol)溶于无水DMF(15mL)，然后在0℃分批加入NaH(0.21g，8.6mmol)。30分钟后，通过套管向反应物中加入4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.78g，7.2mmol)(5mL DMF)的溶液。2小时后，通过LC-MS检测反应混合物，通过加入水将反应混合物猝灭。水相用EtOAc(50mL×3)萃取，用盐水(50mL×2)洗涤。合并的有机层用Na 2SO 4干燥。浓缩并通过柱层析纯化(PE/EA＝0-20％)，得到4-(6-((2-氟-4-(甲氧基羰基)苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯5-1(2.02g，63％)。
LCMS:r.t.＝3.35min，[M-55] +＝389.1，纯度：96％。
(2)化合物5-2的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000112
将4-(6-((2-氟-4-(甲氧基羰基)苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯5-1(2.0g，4.5mmol)溶解在THF(15mL)中，然后加入氢氧化锂水溶液(15mL)。将混合物在室温下搅拌20小时。通过LC-MS检测反应混合物，用稀盐酸溶液将混合物的pH值调节到7-8。水相用EtOAc(50mL×3)萃取，用盐水(50mL×2)洗涤。合并的有机层用Na 2SO 4干燥。浓缩得到4-(((6-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-氟苯甲酸5-2(1.7g，87.6％)。
LCMS:r.t.＝2.85min，[M+1] +＝375，纯度：95％.
(3)化合物5-3的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000113
加入4-(((6-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-氟苯甲酸5-2(1.7g，3.95mmol)、N，O-二甲基羟胺(0.765g，7.9mmol)、HATU(2.34g，5.93mmol)和DIEA(2.04g，15.8mmol)在DMF(25mL)中的反应混合物。将混合物在室温下搅拌2小时，通过LC-MS检测反应混合物，通过加入水将反应混合物猝灭。水相用EtOAc(50mL×3)萃取，用盐水(50mL×2)洗涤。合并的有机层用Na 2SO 4干燥。浓缩并通过柱层析(PE/EA＝0-20％)纯化，得到4-(6-((2-氟-4-(甲氧基(甲基)胺基甲酰基)苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯5-3(1.6g，85.6％)。
LCMS:r.t.＝2.42min，[M+1] +＝474，纯度：97％.
(4)化合物5-4的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000114
将4-(6-((2-氟-4-(甲氧基(甲基)胺基甲酰基)苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯5-3(0.4g，0.845mmol)用Ar 2溶于无水THF(10mL)，将CH 3MgBr(1M)(4mL)通过套管加入反应中，并在室温下搅拌2小时。通过LC-MS检测反应混合物，通过加入饱和NH 4Cl水溶液猝灭反应混合物。水相用EtOAc(30mL×3)萃取，用盐水(30mL×2)洗涤。合并的有机层用Na 2SO 4干燥。浓缩并通过Com-Flash纯化，得到4-(6-((4-乙酰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯5-4(0.32g，88％)。
LCMS:r.t.＝3.21min，[M+1] +＝429，纯度：98％.
(5)化合物5-5的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000115
加入4-(6-((4-乙酰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯5-4(320mg，0.75mmol)的HCl/EA(10mL，3M)溶液。将混合物在室温下搅拌1小时。通过LC-MS检测反应混合物，浓缩混合物，得到1-(3-氟-4-(((6-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)苯基)乙烷-1-酮5-5(230mg95％)。
LCMS:r.t.＝2.056min，[M+1] +＝329，纯度：98％.
(5)化合物5-6的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000116
将1-(3-氟-4-(((6-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)苯基)乙烷-1-酮5-5(0.167g，0.51mmol)、DIEA(0.22g，1.7mmol)在10mL CH3CN中的反应混合物在室温下搅拌10分钟。然后加入Int-2(0.1g，0.34mmol)并在65℃加热15小时。反应混合物的检测不完全通过。浓缩并通过柱层析(MeOH/DCM＝0-5％)纯化，得到(S)-2-((4-(6-((4-乙酰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-甲酸甲酯5-6(0.15g，75％)。
LCMS:r.t.＝2.35min，[M+1] +＝588，纯度：93％.
(6)化合物5的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000117
将(S)-2-((4-(6-((4-乙酰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-羧酸甲酯5-6(0.15g，0.26mmol)溶解于THF(3mL)中，然后加入氢氧化锂水溶液(3mL)。将混合物在室温下搅拌20小时。通过LC-MS检测反应混合物，浓缩并通过制备HPLC(NH 3.H2O)纯化，得到(S)-2-((4-(6-((4-乙酰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-甲酸，为化合物5(35.7mg，25.7％)。
LCMS:r.t.＝2.25min，[M+1] +＝574，纯度：97％.
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.05(dd，J＝20.4，8.3Hz，2H)，7.78(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，7.69(dd，J＝10.8，1.5Hz，1H)，7.65–7.55(m，2H)，6.83(d，J＝7.3Hz，1H)，6.66(d，J＝8.2Hz，1H)，5.51(s，2H)，5.32(d，J＝4.1Hz，1H)，5.05(dd，J＝14.8，6.6Hz，1H)，4.91(dd，J＝14.7，3.1Hz，1H)，4.61(dd，J＝13.9，7.9Hz，1H)，4.44(dt，J＝9.0，6.1Hz，1H)，4.06(dd，J＝47.6，13.8Hz，2H)，3.04(dd，J＝32.6，11.2Hz，2H)，2.85–2.70(m，1H)，2.64(dd，J＝10.0，5.5Hz，1H)，2.55(d，J＝5.4Hz，4H)，2.42–2.28(m，2H)，1.99–1.76(m，4H).
实施例6
(S)-2-((4-(6-((4-(二甲基磷酰基)-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-lH-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物6)
Figure PCTCN2021118945-appb-000118
(1)化合物6-2的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000119
向2-氟-4-碘-1-甲苯6-1(1g，4.23mmol)在CCl 4(10mL)中的溶液中加入NBS(792mg，4.45mmol)和AIBN(69mg，0.42mmol)，将该混合物在85℃和Ar气氛下搅拌5小时。TLC显示起始原料完全消耗。使混合物冷却至室温，用DCM稀释混合物，用盐水(200mL)洗涤合并的有机层，用Na 2SO 4干燥并减压浓缩，得到残余物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(100:1)洗脱，得到1-(溴甲基)-2-氟-4-碘苯6-2(780mg，58％)。
LCMS:[M+H] +＝315，纯度：80％。
(2)化合物6-3的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000120
向冷却至0℃的4-(6-羟基吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯Int-3(400mg，1.27mmol)的DMF(10mL)溶液中加入NaH(78mg，1.94mmol)，将该混合物在N 2下于0℃搅拌10分钟，然后加入1-(溴甲基)-2-氟-4-碘苯6-2(354mg，1.27mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时。TLC显示起始原料完全消耗。使混合物冷却至室温，用EA(100mL)稀释混合物，用盐水(30mL)洗涤合并的有机层，经Na 2SO 4干燥并减压浓缩，得到残余物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(2:1)洗脱，得到4-(6-((2-氟-4-碘代苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯6-3(470mg，78％)。
LCMS:MS(+23)＝535，纯度：85％。
(3)化合物6-4的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000121
向4-(6-((2-氟-4-碘代苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯6-3(470mg，0.92mmol)在1，4-二恶烷(3mL)中的溶液中加入HCl(2mL，1M)，将混合物在室温下搅拌3小时。通过LCMS检测反应。将混合物减压浓缩，得到2-((2-氟-4-碘代苄基)氧基)-6-(哌啶-4-基)吡啶6-4的盐酸盐(400mg，105％)。
LCMS:[M+H] +＝413，纯度：95％。
(4)化合物6-5的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000122
向在ACN(4mL)中的2-((2-氟-4-碘代苄基)氧基)-6-(哌啶-4-基)吡啶6-4(274mg，0.61mmol)的混合物中加入DIEA(264mg，2.05mmol)，将该混合物在室温下搅拌5分钟，然后加入(S)-2-(氯甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯Int-2(120mg，0.41mmol)，将该混合物在60℃下搅拌3小时。使混合物冷却至室温，用EA(100mL)稀释混合物，用盐水(30mL)洗涤合并的有机层，用Na 2SO 4干燥并减压浓缩，得到残余物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(2:1)洗脱，得到(S)-2-((4-(6-((2-氟-4-碘代苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯6-5(150mg，56％)。
LCMS:[M+1] +＝671，纯度：84％。
(5)化合物6-6的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000123
在N 2下，向(S)-2-((4-(6-((2-氟-4-碘苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯6-5(120mg，0.18mmol)、二甲基氧化膦(21mg，0.27mmol)和三乙胺(45mg，0.53mmol)在4mL1，4-二噁烷中的溶液中加入Pd 2(dba) 3(18mg，0.02mmol)和XantPhos(23mg，0.04mmol)。然后在110℃和Ar气氛下搅拌混合物2小时。LCMS监测反应。使混合物冷却至室温，用EtOAc(100mL)稀释，将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，用Na 2SO 4干燥并减压浓缩，得到残余物，将其通过反相HPLC在碱性条件下纯化，得到(S)-2-((4-(6-((4-(二甲基磷酰基)-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯6-6(70mg，95％)。
LCMS:[M+1] +＝621，纯度：93％。
(6)化合物6的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000124
(S)-2-((4-(6-((4-(二甲基磷酰基)-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸酯8-6(70mg，0.12mmol)的THF(4mL)溶液，然后加入LiOH(9mg，0.36mmol)的H 2O(1mL)溶液，将混合物在室温下搅拌5小时。通过LCMS检测反应。将混合物在碱性条件下通过预HPLC纯化，得到(S)-2-((4-(6-((4-(二甲基磷酰基)-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸，为化合物6(45mg，66％)。
LCMS:MS(+H):607，纯度：100％。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.23(s，1H)，7.87–7.74(m，1H)，7.73–7.52(m，5H)，6.88(d，J＝7.3Hz，1H)，6.69(d，J＝8.2Hz，1H)，5.44(s，2H)，5.18–5.05(m，1H)，4.79(dd，J＝15.1，7.2Hz，1H)，4.65(d，J＝12.7Hz，1H)，4.42(ddd，J＝9.9，8.9，4.6Hz，2H)，3.94(d，J＝13.5Hz，1H)，3.77(d，J＝13.4Hz，1H)，2.99(d，J＝11.3Hz，1H)，2.85(d，J＝10.5Hz，1H)，2.70(dd，J＝17.6，7.0Hz，1H)，2.58(d，J＝11.6Hz，1H)，2.45(d，J＝11.1Hz，1H)，2.33–2.12(m，2H)，1.76(d，J＝15.2Hz，4H)，1.62(dt，J＝13.5，2.8Hz，6H).
实施例7
(S)-2-((4-(6-((4-(环丙烷羰基)-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物7)
Figure PCTCN2021118945-appb-000125
(1)化合物7-1的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000126
将4-(6-羟基吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯Int-3(2g，7.2mmol)溶于无水DMF(15mL)，然后在0℃分批加入NaH(0.21g，8.6mmol)。30分钟后，通过套管向反应物中加入4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.78g，7.2mmol)(5mL DMF)的溶液。2小时后，通过LC-MS检测反应混合物，通过加入水将反应混合物猝灭。水相用EtOAc(50mL×3)萃取，用盐水(50mL×2)洗涤。合并的有机层用Na 2SO 4干燥。浓缩并通过柱层析纯化(PE/EA＝0-20％)，得到4-(6-((2-氟-4-(甲氧基羰基)苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯7-1(2.02g，63％)。
LCMS:r.t.＝3.35min，[M-55] +＝389.1，纯度：96％.
(2)化合物7-2的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000127
将4-(6-((2-氟-4-(甲氧基羰基)苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯7-1(2.0g，4.5mmol)溶解在THF(15mL)中，然后加入氢氧化锂水溶液(15mL)。将混合物在室温下搅拌20小时。通过LC-MS检测反应混合物。用稀盐酸溶液将混合物的pH值调节到7-8。水相用EtOAc(50mL×3)萃取，用盐水(50mL×2)洗涤。合并的有机层用Na 2SO 4干燥。浓缩得到4-(((6-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-氟苯甲酸7-2(1.7g，87.6％)。
LCMS:r.t.＝2.85min，[M+1] +＝375，纯度：95％.
(3)化合物7-3的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000128
加入4-(((6-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-氟苯甲酸7-2(1.7g，3.95mmol)、N，O-二甲基羟胺(0.765g，7.9mmol)、HATU(2.34g，5.93mmol)和DIEA(2.04g，15.8mmol)在DMF(25mL)中的反应混合物。将混合物在室温下搅拌2小时。通过LC-MS检测反应混合物。通过加入水将反应混合物猝灭。水相用EtOAc(50mL×3)萃取，用盐水(50mL×2)洗涤。合并的有机层用Na 2SO 4干燥。浓缩并通过柱层析(PE/EA＝0-20％)纯化，得到4-(6-((2-氟-4-(甲氧基(甲基)胺基甲酰基)苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯7-3(1.6g，85.6％)。
LCMS:r.t.＝2.42min，[M+1] +＝474，纯度：97％.
(4)化合物7-4的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000129
将4-(6-((2-氟-4-(甲氧基(甲基)胺基甲酰基)苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯7-3(0.4g，0.845mmol)用Ar 2溶于无水THF(10mL)中，将环丙基溴化镁(1M)(4mL)通过套管加入到反应中，并在室温下搅拌2小时。通过LC-MS检测反应混合物。通过加入饱和NH 4Cl水溶液猝灭反应混合物。水相用EtOAc(30mL×3)萃取，用盐水(30mL×2)洗涤。合并的有机层用Na 2SO 4干燥。浓缩并通过柱层析纯化，得到4-(6-((4-(环丙烷羰基)-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯7-4(0.35g，91％)。
LCMS:r.t.＝2.18min，[M+1] +＝455，纯度：97％.
(5)化合物7-5的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000130
加入4-(6-((4-(环丙烷羰基)-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯7-4(350mg，0.77mmol) 的HCl/EA(10mL，3M)溶液。将混合物在室温下搅拌1小时。通过LC-MS检测反应混合物，浓缩混合物，得到环丙基(3-氟-4-(((6-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)苯基)甲酮7-5(260mg，95％)。
LCMS:r.t.＝2.22min，[M+1] +＝355，纯度：85％.
(6)化合物7-6的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000131
将环丙基(3-氟-4-(((6-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)苯基)甲酮7-5(0.180g，0.51mmol)，DIEA(0.22g，1.7mmol)在10mL CH 3CN中的反应混合物在室温下搅拌10分钟。然后加入Int-2(0.1g，0.34mmol)并在65℃加热15小时。浓缩并通过柱层析纯化(MeOH在DCM中＝0-5％)，得到(S)-2-((4-(6-((4-(环丙烷羰基)-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯7-6(0.18g，86％)。
LCMS:r.t.＝2.2min，[M+1] +＝613，纯度：90％.
(7)化合物7的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000132
将(S)-2-((4-(6-((4-(环丙烷羰基)-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯7-6(0.18g，0.3mmol)溶解在THF(3mL)中，然后加入氢氧化锂水溶液(3mL)。将混合物在室温下搅拌20小时。通过LC-MS检测反应混合物，浓缩并通过制备HPLC(NH 3.H 2O)纯化，得到(S)-2-((4-(6-((4-(环丙烷羰基)-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸，为化合物7(93.3mg，52％)。
LCMS:r.t.＝2.42min，[M+1] +＝509，纯度：99％.
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.26(s，1H)，7.95(dd，J＝8.5，1.3Hz，1H)，7.83(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，7.73(dd，J＝10.8，1.5Hz，1H)，7.60(dt，J＝15.7，8.5Hz，3H)，6.82(d，J＝7.3Hz，1H)，6.67(d，J＝8.1Hz，1H)，5.57–5.47(m，2H)，5.28(tt，J＝7.2，3.6Hz，1H)，4.91(dd，J＝15.3，7.1Hz，1H)，4.74(dd，J＝15.3，2.7Hz，1H)，4.65–4.59(m，1H)，4.48(dt，J＝9.1，6.0Hz，1H)，3.96(dd，J＝48.0，13.7Hz，2H)，3.04(d，J＝10.9Hz，1H)，2.93(d，J＝11.2Hz，1H)，2.85–2.47(m，4H)，2.41–2.19(m，2H)，1.86(dd，J＝37.8，18.8Hz，4H)，1.15–0.96(m，4H).
实施例8
(S)-2-((4-(6-((2-氟-4-烟酰苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物8)
Figure PCTCN2021118945-appb-000133
(1)化合物8-3的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000134
在-70℃下向3-溴吡啶8-1A(0.4g，0.84mmol，1eq)的THF(5mL)溶液中加入N-BuLi(0.7mL，1.69mmol，2eq)，然后在N 2下于-70℃下搅拌混合物30分钟。向4-(6-((2-氟-4-(甲氧基(甲基)胺基甲酰基)苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯Int-7(267mg，1.69mmol，1eq)的THF(15mL)溶液中滴加上述溶液，然后将混合物在-70℃～-25℃下搅拌12小时。用H 2O(30mL)稀释混合物，用EtOAc(10mL×3)萃取。合并的有机层用Na 2SO 4干燥，过滤并浓缩，得到残余物，将其通过硅胶柱色谱纯化，用(EA/PE＝0-20％)洗脱，得到4-(6-((2-氟-4-烟酰苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯8-3(200mg，60.7％收率)，为灰色固体。
LCMS:r.t＝1.475min，[M+1] +＝492.0，纯度：80％。
(3)化合物8-4的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000135
在25℃，Ar下，向4-(6-((2-氟-4-烟酰苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯8-3(0.2g，0.41mmol，1eq)的HCl/EA(4mL)溶液中混合。在25℃下搅拌混合物30分钟。L浓缩混合物，得到3-氟-4-(((6-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)苯基)(吡啶-3-基)甲酮8-4(0.188g，粗产物)，为8-4的盐酸盐。
LCMS:r.t＝1.160min，[M+1] +＝392.3，纯度：71.8％。
(4)化合物8-5的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000136
在25℃下，向3-氟-4-(((6-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)苯基)(吡啶-3-基)甲酮8-4(0.168g，0.43mmol，1eq)和(S)-2-(氯甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯Int-2(0.152g，0.52mmol，1.2eq)在CH 3CN(5mL)中的溶液中加入DIEA(0.277g，2.12mmol，5eq)。在60℃和Ar 气氛下搅拌该混合物16小时。浓缩混合物，得到粗制化合物，其通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(3:1)洗脱，得到(S)-2-((4-(6-((2-氟-4-烟酰苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯8-5(0.1g，36.5％)。
LCMS:r.t＝1.293min，[M+H] +＝650.3，纯度：56.1％。
(5)化合物8的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000137
在25℃下，向(S)-2-((4-(6-((2-氟-4-烟酰苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯8-5(0.1g，0.16mmol，1eq)的THF(4mL)溶液中加入H 2O(4mL)中的LiOH(0.0019g，0.79mmol，5.0eq)。将混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物浓缩并在碱性条件下通过预HPLC纯化，得到(S)-2-((4-(6-((2-氟-4-烟酰苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸，为化合物8(36mg，36.6％)。
LCMS:r.t＝1.342min，[M+H] +＝636.4，纯度：99.1％.
1H NMR(400MHz，CD 3OD_SPE)δ8.84(d，J＝1.4Hz，1H)，8.71(dd，J＝4.9，1.6Hz，1H)，8.20–8.11(m，2H)，7.93(dd，J＝8.4，1.4Hz，1H)，7.68(t，J＝7.6Hz，1H)，7.60–7.50(m，5H)，6.82(d，J＝7.2Hz，1H)，6.67(d，J＝8.0Hz，1H)，5.55(s，2H)，5.27(dt，J＝6.7，4.1Hz，1H)，4.91(d，J＝7.1Hz，1H)，4.72(dd，J＝15.3，3.0Hz，1H)，4.60(dd，J＝13.8，7.9Hz，1H)，4.45(dt，J＝9.1，6.0Hz，1H)，3.99(d，J＝13.6Hz，1H)，3.88(d，J＝13.6Hz，1H)，2.97(dd，J＝37.5，11.6Hz，2H)，2.84–2.71(m，1H)，2.65–2.46(m，2H)，2.34–2.16(m，2H)，1.84(ddd，J＝22.4，16.9，10.2Hz，4H).
实施例9
(S)-2-((4-(6-((5-乙酰基吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物9)
Figure PCTCN2021118945-appb-000138
(1)化合物9-2的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000139
向4-(6-羟基吡啶-2-基)哌-1-甲酸叔丁酯Int-3(500mg，2.17mmol)的10mL DMF溶液中加入NaH(130mg，3.26mmol)，在氮气下于室温搅拌30分钟。然后，在室温下，将化合物9-1(500mg，2.17mmol)加入到反应混合物中，持续30分钟。观察到LCMS。将反应混合物倒入水(100mL)中，用EtOAc(50mL×3)萃取，用盐水洗涤，用Na 2SO 4干燥并浓缩，得到粗产物，将其通过减压蒸馏(EA/PE＝0-20％)进一步纯化，得到6-(((6-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)烟酸甲酯9-2(250mg， 26.9％)。
LCMS:r.t.＝2.15min，[M-55] +＝428，纯度：99％.
(2)化合物9-3的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000140
向6-(((6-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)烟酸甲酯9-2(250mg，0.58mmol)在THF/H 2O(4mL)中的溶液中加入LiOH(70mg，2.9mmol)，同时在室温下搅拌16小时。用1NHCl将反应混合物调节至pH＝6，用EA萃取(10mL×3)，用盐水洗涤，Na 2SO 4干燥并浓缩，得到粗产物6-(((6-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)烟酸9-3(210mg，87％)，无需纯化可用于下一步反应。
LCMS:r.t.＝1.94min，[M+H] +＝414.0，纯度：98％.
(3)化合物9-4的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000141
向6-(((6-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)烟酸9-3(210mg，0.5mmol)在5mL DMF中的溶液中加入N，O-二甲基羟胺(98mg，1.02mmol)、HATU(290mg，0.76mmol)和DIEA(262mg，2.0mmol)，在室温下搅拌10分钟。将反应混合物倒入水(30mL)中，用EA萃取(20mL×3)，用盐水洗涤，Na 2SO 4干燥并浓缩，得到粗产物，将其通过减压蒸馏进一步纯化(EA/PE＝0-47％)，得到4-(6-((5-(甲氧基(甲基)胺基甲酰基)吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯9-4(220mg，95％)。
LCMS:r.t.＝2.05min，[M+H] +＝457，纯度：93％.
(4)化合物9-5的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000142
向4-(6-((5-(甲氧基(甲基)胺基甲酰基)吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯9-4(250mg，0.55mmol)在10mL THF中的溶液中，在室温下在氮气下搅拌30分钟，加入CH 3MgBr(3mL)，LCMS监测。通过加入饱和NH 4Cl水溶液猝灭反应混合物，用EtOAc萃取，用盐水洗涤并在Na 2SO 4上干燥，浓缩得到粗产物，将其通过柱层析(EA/PE＝0-22％)进一步纯化，得到叔丁基4-(6-((5-乙酰基吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸酯9-5(150mg，67％)。
LCMS:r.t.＝2.09min，[M+H] +＝412，纯度：97％。
(5)化合物9-6的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000143
向4-(6-((5-乙酰基吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯9-5(150mg，0.34mmol)的5mLHCl/EtOAc溶液中，于室温搅拌40分钟，将反应混合物浓缩，得到粗产物1-(6-(((6-(哌啶-4-基) 吡啶-2-基)氧基)甲基)吡啶-3-基)乙烷-1-酮9-6(110mg，97％)，可不经纯化直接用于下一步。
LCMS:r.t.＝1.005min，[M+H] +＝312.1，纯度：61％.
(6)化合物9-7的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000144
在氮气下，室温搅拌下，向1-(6-(((6-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)吡啶-3-基)乙烷-1-酮9-6(110mg，0.35mmol)在10mL MeCN中的溶液中加入DIEA(155mg，1.2mmol)10分钟。然后，在60℃下，将(S)-2-(氯甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯Int-2(70mg，0.22mmol)加入到反应混合物中16小时。观察LCMS。将反应混合物浓缩，得到粗产物，将其通过柱层析(MeOH/DCM＝0-3％)进一步纯化，得到(S)-2-((4-(6-((5-乙酰基吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯9-7(200mg，99％)。
LCMS:r.t.＝1.5min，[M+H] +＝571，纯度：99％.
(7)化合物9的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000145
向(S)-2-((4-(6-((5-乙酰基吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯9-7(210mg，0.33mmol)的THF/H 2O(10mL)溶液中加入LiOH(44mg，1.84mmol)，在室温下搅拌16小时。用1NHCl将反应混合物调节至pH6，浓缩，得到粗产物，将其通过制备HPLC在碱性条件下进一步纯化，得到(S)-2-((4-(6-((5-乙酰基吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸，为化合物9(12.7mg，6％)。
LCMS:r.t.＝1.36min，[M+H] +＝556，纯度：95.6％.
1H NMR(400MHz，MeOD)δ9.07(d，J＝2.0Hz，1H)，8.31(dd，J＝8.5，2.4Hz，2H)，7.96(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.62(dd，J＝14.4，8.3Hz，3H)，6.83(d，J＝7.3Hz，1H)，6.74(d，J＝8.2Hz，1H)，5.54(s，2H)，5.26(dt，J＝6.9，4.3Hz，1H)，4.89(d，J＝7.1Hz，1H)，4.77–4.59(m，2H)，4.52–4.40(m，1H)，4.01(d，J＝13.7Hz，1H)，3.90(d，J＝13.7Hz，1H)，2.99(s，1H)，2.95–2.72(m，2H)，2.57(s，5H)，2.29(dtd，J＝15.0，11.0，3.8Hz，2H)，1.83–1.64(m，4H).
实施例10
(S)-2-((4-(6-((4-乙酰基-2-甲基苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物10)
Figure PCTCN2021118945-appb-000146
(1)化合物10-2的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000147
向(4-溴-2-甲基苯基)甲醇10-1(3.8g，19mmol，1eq)的DCM(40mL)溶液中加入CBr 4(12.6g，38mmol，2eq)和PPh 3(9.9g，10mmol，2eq)。将混合物在25℃下搅拌16小时。TLC显示起始原料完全消耗。将混合物减压浓缩，得到残余物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，用PE洗脱，得到4-溴-1-(溴甲基)-2-甲基苯10-2(4.04g，81.2％)。
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ7.34(s，2H)，7.16(d，J＝8.1Hz，1H)，4.45(s，2H)，2.38(s，3H).
(2)化合物10-3的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000148
在0℃下向4-(6-羟基吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯Int-3(0.7g，2.67mmol，1.3eq)的DMF(6mL)溶液中加入NaH(0.083g，3.47mmol，1.3eq)混合1小时。加入4-溴-1-(溴甲基)-2-甲基苯将该混合物10-2(0.743g，2.67mmol，1eq)在25℃搅拌2小时。TLC显示起始原料完全消耗。用EtOAc(100mL)稀释混合物，用H 2O(150mL)洗涤，用EtOAc(60mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，用Na 2SO 4干燥并减压浓缩，得到残余物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，用PE洗脱，得到4-(6-((4-溴-2-甲基苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯10-3(1.0g，81.3％)。
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ7.50(dd，J＝8.1，7.4Hz，1H)，7.30(dd，J＝17.9，15.5Hz，3H)，6.72(d，J＝7.2Hz，1H)，6.59(d，J＝8.1Hz，1H)，5.31(s，2H)，4.15(s，2H)，2.78(d，J＝42.9Hz，3H)，2.37(s，3H)，1.88(d，J＝12.0Hz，2H)，1.66(s，2H)，1.49(s，9H).
(3)化合物10-4的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000149
在25℃下，向4-(6-((4-溴-2-甲基苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯10-3(0.59g，1.28mmol，1eq)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(0.486g，1.35mmol，1.05eq)的DMF(8mL)溶液中加入Pd(PPh 3) 2Cl 2(0.045g，0.06mmol，0.05eq)。在100℃和Ar气氛下搅拌该混合物16小时。TLC显示起始原料完全消耗。加入饱和氯化铵水溶液，KF溶液在25℃搅拌1小时。用EtOAc(80mL)稀释混合物，用H 2O(150mL)洗涤，用EtOAc(60mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(150mL)洗涤，用Na 2SO 4干燥并减压浓缩，得到残余物。然后加入HCl(1mol/L，24mL)并在25℃下搅拌1小时。合并的有机层减压浓缩，得到残余物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(3:1)洗脱，得到4-(6-((4-(1-乙氧基乙烯基)-2-甲基苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯10-4(0.3g，55.5％)，为灰白色油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ7.84–7.71(m，2H)，7.58–7.47(m，2H)，6.73(d，J＝7.2Hz，1H)，6.63(d，J＝8.1Hz，1H)，5.41(s，2H)，4.22(s，1H)，2.77(ddd，J＝17.8，15.4，9.8Hz，3H)，2.60(s，3H)，2.45(s，3H)，1.87(d，J＝12.5Hz，2H)，1.71(dt，J＝12.7，8.7Hz，2H)，1.49(d，J＝6.3Hz，9H)，0.90(ddd，J＝13.5，10.9，8.3Hz，2H).
(4)化合物10-5的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000150
在25℃下，在Ar下，向4-(6-((4-乙酰基-2-甲基苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯10-4(0.28g，0.66mmol，1eq)的HCl/EtOAc(6mL)溶液中滴加。在25℃下搅拌混合物30分钟。浓缩混合物，得到1-(3-甲基-4-(((6-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)苯基)乙烷-1-酮10-5(0.26g，粗产物)，为10-5的盐酸盐。
LCMS:r.t＝1.130min，[M+1] +＝325.6，纯度：98.2％。
(5)化合物10-6的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000151
在25℃下，向1-(3-甲基-4-(((6-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)苯基)乙烷-1-酮10-5(0.2g，0.62mmol，1.5eq)和甲基(S)-2-(氯甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸酯Int-2(0.12g，0.41mmol，1eq)在CH 3CN(6mL)中的溶液中加入DIEA(0.264g，2.05mmol，5eq)。在60℃和Ar气氛下搅拌该混合物16小时。将混合物直接减压浓缩，得到残余物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，用DCM/MeOH(10:1)洗脱，得到(S)-2-((4-(6-((4-乙酰基-2-甲基苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯10-6(0.230g，64.0％)。
LCMS:r.t＝1.294min，[M+H] +＝583.7，纯度：77.8％。
(6)化合物10的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000152
在25℃下，向(S)-2-((4-(6-((4-乙酰基-2-甲基苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯10-6(0.2g，0.34mmol，1eq)的THF(3mL)溶液中加入LiOH(0.082g，3.44mmol，10eq)的H 2O(3mL)溶液。将混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物浓缩并通过预HPLC在碱性条件下纯化，得到(S)-2-((4-(6-((4-乙酰基-2-甲基苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸，为化合物10(76.2mg，38.9％)。
LCMS:r.t＝1.314min，[M+H] +＝569.1，纯度：100％.
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.32(s，1H)，7.97(dd，J＝8.5，1.2Hz，1H)，7.84–7.75(m，2H)，7.68(d，J＝8.5Hz，1H)，7.58(t，J＝7.8Hz，1H)，7.52(d，J＝7.9Hz，1H)，6.83(d，J＝7.3Hz，1H)，6.66(d，J＝8.2Hz，1H)，5.44(s，2H)，5.29–5.21(m，1H)，4.88(s，1H)，4.84(d，J＝7.2Hz，1H)，4.74–4.42(m，3H)，4.12(dd，J＝38.7，14.1Hz，2H)，3.16(dd，J＝38.5，11.1Hz，2H)，2.84–2.68(m，2H)，2.55(s，3H)，2.50(d，J＝ 7.7Hz，2H)，2.44(s，3H)，1.97–1.84(m，4H).
实施例11
(S)-2-((4-(6-((4-乙酰基-2-(三氟甲基)苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物11)
Figure PCTCN2021118945-appb-000153
(1)化合物11-1的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000154
向4-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酸(4g，19.6mmol)的MeOH(50mL)溶液中加入HCl(10mL)，将混合物在80℃和Ar气氛下搅拌5小时。使混合物冷却至室温。真空浓缩混合物。将混合物用EA(200mL)稀释，用盐水(100mL)洗涤，将有机层用Na 2SO 4干燥，减压浓缩，得到残余物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(20:1)洗脱，得到无色油状的4-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯11-1(3.1g，74％)。
LCMS:MS(+H):219，纯度：98％.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.28(s，1H)，8.08(d，J＝7.9Hz，1H)，7.37(d，J＝7.9Hz，1H)，3.93(s，3H)，2.54(s，3H).
(2)化合物11-2的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000155
向4-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯11-1(1g，4.58mmol)在CCl4(10mL)中的溶液中加入NBS(856mg，4.81mmol)和AIBN(75mg，0.46mmol)，将该混合物在85℃和Ar气氛下搅拌5小时。使混合物冷却至室温，用DCM稀释。合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，用Na 2SO 4干燥并减压浓缩，得到残余物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(30:1)洗脱，得到4-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯11-2(700mg，53％)。
LCMS:MS(+H):296，纯度：90％.
(3)化合物11-3的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000156
向冷却至0℃的4-(6-羟基吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯Int-3(400mg，1.52mmol)的DMF(4mL)溶液中加入NaH(85mg，2.12mmol)，将该混合物在0℃和Ar气氛下搅拌10分钟，然后加入4-(溴 甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯11-2(350mg，1.52mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时。使混合物冷却至室温，用EA(200mL)稀释混合物，用盐水(100mL)洗涤合并的有机层，用Na 2SO 4干燥并减压浓缩，得到残余物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(2:1)洗脱，得到4-(6-((4-(甲氧基羰基)-2-(三氟甲基)苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯11-3(320mg，82％)。
LCMS:MS(+H):495，纯度：82％.
(4)化合物11-4的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000157
向4-(6-((4-(甲氧基羰基)-2-(三氟甲基)苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯11-3(280mg，0.55mmol)的THF(4mL)溶液中加入LiOH(26mg，1.10mmol)的水(1mL)溶液，将混合物在室温下搅拌2小时。合并的水层用EA(40mL)萃取以除去中性杂质。用HCl(1M)酸化水相至pH＝5，用EA(100mL)萃取。将有机层用盐水(30mL)洗涤，用Na 2SO 4干燥并减压浓缩，得到4-(((6-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酸11-4(200mg，76％)。
LCMS:MS(+H):481，纯度：76％.
(5)化合物11-5的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000158
向4-(((6-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酸11-4(200mg，0.41mmol)和HATU(239mg，0.63mmol)的DMF(4mL)溶液中加入N，O-二甲基羟胺(39mg，0.63mmol)和DIEA(271mg，2.1mmol)，在室温和Ar气氛下搅拌混合物5小时。用水淬灭反应混合物，并用EA萃取混合物，用盐水(30mL)洗涤合并的有机层，用Na 2SO 4干燥并减压浓缩，得到残余物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(1:1)洗脱，得到4-(6-((4-(甲氧基(甲基)胺基甲酰基)-2-(三氟甲基)苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯11-5(230mg，90％)。
LCMS:MS(+H):524，纯度：90％.
(6)化合物11-6的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000159
向4-(6-((4-(甲氧基(甲基)胺基甲酰基)-2-(三氟甲基)苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯11-5(230mg，0.44mmol)的无水THF(5mL)溶液中，通过套管向反应中加入CH 3MgBr(1M)(2.2mL)，并在室温下搅拌2小时。通过加入饱和NH 4Cl水溶液猝灭反应混合物。水相用EtOAc(30mL×3)萃取，用盐水(30mL×2)洗涤，合并的有机层用Na 2SO 4干燥，浓缩，经减压纯化，得到4-(6-((4-乙酰基-2-(三氟甲基)苄基)氧)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯11-6(180mg，84％)。
LCMS:MS(+H):479，纯度：84％.
(7)化合物11-7的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000160
向4-(6-((4-乙酰基-2-(三氟甲基)苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯11-6(180mg，0.37mmol)的1，4-二恶烷(5mL)溶液中加入HCl(2mL，1M)，将混合物在室温下搅拌3小时。将混合物减压浓缩，得到1-(4-(((6-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)乙烷-1-酮11-7(180mg，100％)，为11-7的盐酸盐。
LCMS:MS(+H):379，纯度：85％.
(8)化合物11-8的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000161
向在ACN(5mL)中的1-(4-(((6-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)乙烷-1-酮11-7(180mg，0.41mmol)的混合物中加入DIEA(174mg，1.35mmol)，将该混合物在室温下搅拌5分钟，然后加入(S)-2-(氯甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯Int-2(80mg，0.27mmol)，将该混合物在60℃下搅拌2小时。使混合物冷却至室温，用EA(50mL)稀释混合物，用盐水(30mL)洗涤合并的有机层，用Na 2SO 4干燥并减压浓缩，得到残余物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(2:1)洗脱，得到(S)-2-((4-(6-((4-乙酰基-2-(三氟甲基)苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯11-8(150mg，56％)。
LCMS:MS(+H):637，纯度：56％.
(9)化合物11的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000162
向(S)-2-((4-(6-((4-乙酰基-2-(三氟甲基)苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯11-8(150mg，0.23mmol)的THF(4mL)溶液中，然后加入LiOH(17mg，0.7mmol)的H 2O(1mL)溶液，将混合物在室温下搅拌5小时。将混合物通过预HPLC纯化(0.05％NH 3.H 2O/ACN：20％-35％)，得到(S)-2-((4-(6-((4-乙酰基-2-(三氟甲基)苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸，为化合物11(35mg，收率：43％)。
LCMS:[M+1] +＝623，纯度：100％.
1H-NMR(400MHz，DMSO)δ8.21(t，J＝6.5Hz，3H)，7.86–7.76(m，2H)，7.70–7.63(m，1H)，7.55(d，J＝8.6Hz，1H)，6.89(d，J＝7.2Hz，1H)，6.76(d，J＝8.1Hz，1H)，5.62(s，2H)，5.08(d，J＝7.3Hz，1H)，4.77(dd，J＝15.2，7.1Hz，1H)，4.72–4.54(m，1H)，4.49–4.30(m，2H)，3.91(d，J＝13.4Hz，1H)，3.74(d，J＝13.4Hz，1H)，2.93(d，J＝11.7Hz，1H)，2.86–2.53(m，6H)，2.47–2.28(m，2H)，2.15(dt，J＝22.7，11.3Hz，2H)，1.83–1.47(m，5H).
实施例12
(S)-2-((4-(6-((4-乙酰基-2-甲氧基苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物12)
Figure PCTCN2021118945-appb-000163
(1)化合物12-2的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000164
向4-(6-羟基吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯Int-3(500mg，1.79mmol)的15mL DMF溶液中加入NaH(108mg，2.69mmol)，在氮气下于室温搅拌30分钟。然后将12-1(456mg，1.79mmol)在室温下加入到反应混合物中30分钟。将反应混合物倒入水(100mL)中，用EA(60mL×3)萃取，用盐水洗涤并干燥，浓缩至粗产物，将其通过柱层析(PE/EA＝0-10％)进一步纯化，得到4-(6-((2-甲氧基-4-(甲氧基羰基)苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯12-2(250mg，34％)。
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ7.64(dd，J＝7.8，1.5Hz，1H)，7.56(t，J＝2.1Hz，1H)，7.53–7.48(m，2H)，6.68(dd，J＝22.8，7.5Hz，2H)，5.45(s，2H)，4.36–3.99(m，3H)，3.96–3.85(m，7H)，2.71(tt，J＝11.7，3.7Hz，1H)，1.91–1.64(m，4H)，1.47(d，J＝8.7Hz，9H).
(2)化合物12-3的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000165
向4-(6-((2-甲氧基-4-(甲氧基羰基)苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯12-2(250mg，0.54mmol)的THF/H 2O(4mL)溶液中加入LiOH(60.4mg，2.7mmol)，在室温下搅拌16小时。用EA萃取的1NHCl(10mL×5)将反应液的pH调整为7，用盐水洗涤后干燥，浓缩，而得到产物4-(((6-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-甲氧基苯甲酸12-3(207mg，83％)。
LCMS:r.t.＝2.21min，[M+H] +＝443，纯度：99％.
(3)化合物12-4的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000166
向4-(((6-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-甲氧基苯甲酸12-3(207mg，0.452mmol)在5mL DMF中的溶液中加入N，O-二甲基羟胺盐酸盐(88mg，0.905mmol)、HATU(258mg，0.678mmol)和DIEA(233mg，1.809mmol)，在室温下搅拌10分钟。将反应混合物倒入水(30mL)中， 用EA(20mL×3)萃取，用盐水洗涤并干燥，浓缩至粗产物，将其通过柱层析(PE/EA＝0-47％)进一步纯化，得到4-(6-((2-甲氧基-4-(甲氧基(甲基)胺基甲酰基)苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯12-4(190mg，86.8％)。
LCMS:r.t.＝2.275min，[M+H] +＝486，纯度：94.9％.
(4)化合物12-5的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000167
向4-(6-((2-甲氧基-4-(甲氧基(甲基)胺基甲酰基)苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯12-4(190mg，0.39mmol)在5mL THF中的溶液中，在氮气下于室温搅拌30分钟，反应混合物通过加入饱和NH 4Cl水溶液猝灭，用EA萃取，用盐水洗涤并干燥，浓缩，得到粗产物，其通过柱层析(PE/EA＝0-22)进一步纯化，得到4-(6-((4-乙酰基-2-甲氧基苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯12-5(120mg，69％)。
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ7.59–7.44(m，4H)，6.69(dd，J＝24.2，7.5Hz，2H)，5.46(s，2H)，4.32–4.04(m，3H)，3.94(s，3H)，2.92–2.67(m，3H)，2.60(s，3H)，1.85(d，J＝12.2Hz，2H)，1.70(dd，J＝12.3，3.4Hz，2H)，1.48(s，9H).
(5)化合物12-6的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000168
向4-(6-((4-乙酰基-2-甲氧基苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯5(120mg，0.27mmol)在5mLHCl/EA中的溶液中，在室温下搅拌40分钟，没有5，反应混合物浓缩，得到粗产物1-(3-甲氧基-4-(((6-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)苯基)乙烷-1-酮6(92mg，99％收率)，为黄色固体，其不经纯化直接用于下一步骤
LCMS:r.t.＝1.35min，[M+H] +＝341，纯度：97％.
(6)化合物12-7的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000169
在氮气下，室温搅拌下，向1-(3-甲氧基-4-(((6-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)苯基)乙烷-1-酮12-6(92mg，0.27mmol)在10mL MeCN的溶液中加入DIEA(116mg，0.9mmol)10分钟。然后在室温下将Int-2(52mg，0.18mmol)加入到反应混合物中60分钟。将反应混合物浓缩成粗产物，将其通过柱层析(MeOH/DCM＝0-3％)进一步纯化，得到甲基(S)-2-((4-(6-((4-乙酰基-2-甲氧基苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯12-7(100mg，62％)。
LCMS:r.t.＝1.233min，[M+H] +＝599，Purity:98％.
(7)化合物12制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000170
向(S)-2-((4-(6-((4-乙酰基-2-甲氧基苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯12-7(100mg，0.167mmol)在THF/H 2O(4mL)中的溶液中，在室温下搅拌下加入LiOH(20mg，0.84mmol)15小时，用1NHCl将反应混合物调节至pH＝6并浓缩，得到粗产物，将其通过制备型HPLC进一步纯化，得到(S)-2-((4-(6-((4-乙酰基-2-甲氧基苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸，为化合物12(32mg，33％)。
LCMS:r.t.＝2.28min，[M+H] +＝528，Purity:99.2％.
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.29(d，J＝0.9Hz，1H)，7.96(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.65(d，J＝8.5Hz，1H)，7.60–7.54(m，2H)，7.50(dd，J＝11.7，4.6Hz，2H)，6.80(d，J＝7.2Hz，1H)，6.66(d，J＝7.9Hz，1H)，5.43(s，2H)，5.24(qd，J＝7.2，2.5Hz，1H)，4.84(d，J＝8.3Hz，1H)，4.70(d，J＝2.6Hz，2H)，4.43(s，1H)，4.07(d，J＝13.9Hz，1H)，4.00–3.87(m，4H)，3.09(t，J＝15.9Hz，1H)，3.01(d，J＝11.4Hz，1H)，2.81–2.71(m，1H)，2.69–2.59(m，1H)，2.57(s，3H)，2.54–2.29(m，3H)，1.93–1.79(m，4H).
实施例13
(S)-2-((4-(6-((4-乙酰基-2，6-二氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物13)
Figure PCTCN2021118945-appb-000171
(1)化合物13-1的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000172
将4-(6-羟基吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯Int-3(0.88g，3.2mmol)溶于无水DMF(15mL)，然后在0℃分批加入NaH(0.15g，4.3mmol)。30分钟后，通过套管向反应物中加入5-溴-2-(溴甲基)-1，3-二氟苯(0.9g，3.2mmol)(5mL DMF)的溶液。2小时后，通过LC-MS检测反应混合物。通过加入水将反应混合物猝灭。水相用EtOAc(50mL×3)萃取，用盐水(50mL×2)洗涤。合并的有机层用Na 2SO 4干燥。浓缩并通过柱层析纯化(PE/EA＝0-20％)，得到4-(6-((4-溴-2，6-二氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯13-1(1.4g，82％)。
LCMS:r.t.＝3.59min，[M+1] +＝484，Purity:95％.
(2)化合物13-2的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000173
加入4-(6-((4-溴-2，6-二氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯13-1(1.3g，2.71mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(971mg，2.7mmol)和Pd(PPh 3) 2Cl 2(98mg)在DMF(15mL)中的反应混合物，并将该混合物在N 2和100℃下搅拌16小时。通过LC-MS检测反应混合物，向反应混合物中加入饱和氟化钾溶液，并在室温下搅拌1小时。水相用EtOAc(20mL×3)萃取，用盐水(20mL×2)洗涤。合并的有机层用Na 2SO 4干燥。浓缩并通过柱层析纯化(PE/EA＝0-20％)，得到4-(6-((4-(1-乙氧基乙烯基)-2，6-二氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯13-2(1.1g，86％)。
LCMS:r.t.＝1.686min，[M+1] +＝475，Purity:95％.
(3)化合物13-3的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000174
加入4-(6-((4-(1-乙氧基乙烯基)-2，6-二氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯13-2(300mg，0.108mmol)的HCl/EA/H2O(5mL，3M)溶液。将混合物在室温下搅拌1.5小时。通过LC-MS检测反应混合物。浓缩混合物，得到1-(3，5-二氟-4-(((6-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)苯基)乙烷-1-酮13-3(200mg，97％)。
LCMS:r.t.＝2.1min，[M+1] +＝347，Purity:90％.
(4)化合物13-4的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000175
将1-(3，5-二氟-4-(((6-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)苯基)乙烷-1-酮13-3(0.18g，0.51mmol)、DIEA(0.21g，1.7mmol)在10mL CH 3CN中的反应混合物在室温下搅拌10分钟。然后加入Int-2(0.10g，0.34mmol)并在65℃加热15小时。通过LC-MS检测反应混合物。浓缩并通过柱层析纯化(MeOH/DCM＝0-5％)，得到(S)-2-((4-(6-((4-乙酰基-2，6-二氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯13-4(0.18g，87％)。
LCMS:r.t.＝2.4min，[M+1] +＝605，Purity:90％.
(5)化合物13
Figure PCTCN2021118945-appb-000176
将(S)-2-((4-(6-((4-乙酰基-2，6-二氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯13-4(0.18g，0.30mmol)溶解在THF(3mL)中，然后加入氢氧化锂水溶液(3mL)。将混合物在室温下搅拌20小时。通过LC-MS检测反应混合物。浓缩并通过制备HPLC(NH 3.H 2O)纯化，得到(S)-2-((4-(6-((4-乙酰基-2，6-二氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸，为化合物13(93mg，52.5％)。
LCMS:r.t.＝2.3min，[M+1] +＝591，Purity:98％.
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.22(d，J＝0.7Hz，1H)，7.95(dd，J＝8.4，1.4Hz，1H)，7.65–7.48(m，4H)，6.82(d，J＝7.3Hz，1H)，6.56(d，J＝8.1Hz，1H)，5.53–5.40(m，2H)，5.30(qd，J＝7.1，2.9Hz，1H)，4.97–4.89(m，1H)，4.76(dd，J＝15.3，2.8Hz，1H)，4.63(dt，J＝14.1，7.1Hz，1H)，4.49(dt，J＝9.1，6.0Hz，1H)，3.97(dd，J＝46.1，13.6Hz，2H)，3.01(dd，J＝40.7，11.2Hz，2H)，2.87–2.74(m，1H)，2.71–2.48(m，5H)，2.30(tdd，J＝14.5，11.1，3.1Hz，2H)，2.01–1.77(m，4H).
实施例14
(S)-2-((4-(6-((5-乙酰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物14)
Figure PCTCN2021118945-appb-000177
(1)化合物14-2的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000178
在氮气下，在80℃下，在搅拌下，向4-氟-3-甲基苯甲酸甲酯14-1(1g，5.95mmol)在CCl 4(20mL)中的溶液内，添加NBS(1112mg，6.25mmol)和AIBN(97.6mg，0.59mmol)16小时。将反应混合物浓缩得到粗产物，将其通过柱层析(PE/EA＝0-2％)进一步纯化，得到3-(溴甲基)-4-氟苯甲酸甲酯14-2(572mg，32％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.12(dd，J＝7.3，2.2Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.13(t，J＝9.0Hz，1H)，4.52(s，2H)，4.00–3.82(m，3H).
(2)化合物14-3的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000179
在氮气下，在室温下搅拌30分钟，向4-(6-羟基吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(644mg，2.32mmol)的10mL DMF溶液中加入NaH(138.4mg，3.47mmol)。然后，将3-(溴甲基)-4-氟苯甲酸甲酯14-2(572mg，2.32mmol)在室温下加入到反应混合物中30分钟。将反应混合物倒入水(100mL)中，用EtOAc(50mL×3)萃取，用盐水洗涤，经Na 2SO 4干燥并浓缩，得到粗产物，将其通过柱层析(PE/EA＝0-18％)进一步纯化，得到4-(6-((2-氟-5-(甲氧基羰基)苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯14-3(210mg，20％)。
LCMS:r.t.＝1.633min，[M+H] +＝445，纯度：90％.
(3)化合物14-4的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000180
向4-(6-((2-氟-5-(甲氧基羰基)苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯14-3(210mg，0.47mmol)的THF/H 2O(4mL)溶液中加入LiOH(56.4mg，2.36mmol)，在室温下搅拌16小时。反应混合物用1NHCl调节至pH＝6并浓缩得到粗产物3-(((6-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-4-氟苯甲酸14-4(187mg，98％收率)，可不经纯化直接用于下一步骤。
LCMS:r.t.＝2.28min，[M+H] +＝432，Purity:93％.
(4)化合物14-5的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000181
向3-(((6-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-4-氟苯甲酸4(500mg，1.16mmol)的10mL DMF溶液中加入N，O-二甲基羟胺(225.6mg，2.33mmol)、HATU(662mg，1.74mmol)和DIEA(598.6mg，4.64mmol)，在室温下搅拌10分钟。将反应混合物倒入水(100mL)中，用EtOAc(50mL×3)萃取，用盐水洗涤，Na 2SO 4干燥并浓缩，得到粗产物，将其通过柱层析(PE/EA＝0-33％)进一步纯化，得到4-(6-((2-氟-5-(甲氧基(甲基)胺基甲酰基)苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯14-5(410mg，74.5％)。
LCMS:r.t.＝2.3min，[M+H] +＝474，Purity:86％.
(5)化合物14-6的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000182
向4-(6-((2-氟-5-(甲氧基(甲基)胺基甲酰基)苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯14-5(205mg，0.868mmol)在10mL THF中的溶液中加入CH 3MgBr(2.5mL)，在氮气下在室温下搅拌30分钟。LCMS监测反应。通过加入饱和NH 4Cl水溶液猝灭反应混合物，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经Na 2SO 4干燥并浓缩，得到粗产物，将其通过柱层析进一步纯化(PE/EA＝0-18％)，得到4-(6-((5-乙酰 基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯14-6(107mg，57.7％收率)，为无色油。
LCMS:r.t.＝2.47min，[M+H] +＝428.1，纯度：97.6％.
(6)化合物14-7的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000183
向4-(6-((5-乙酰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯14-6(106mg，0.25mmol)的5mLHCl/EA溶液中，在室温下搅拌40分钟。反应混合物浓缩得到粗产物1-(4-氟-3-(((6-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)苯基)乙-1-酮14-7(80mg，98％)，可不经纯化直接用于下一步骤。
LCMS:r.t.＝1.13min，[M+H] +＝328.1，纯度：54.5％.
(7)化合物14-8的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000184
在氮气下，室温搅拌下，向1-(4-氟-3-(((6-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)苯基)乙烷-1-酮14-7(80mg，0.247mmol)在10mL MeCN中的溶液中加入DIEA(106mg，0.82mmol)10分钟。然后在60℃下，将Int-2(48.2mg，0.165mmol)加入到反应混合物中，持续16小时。将反应混合物浓缩成粗产物，将其通过柱层析(MeOH/DCM＝0-3％)进一步纯化，得到(S)-2-((4-(6-((5-乙酰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯14-8(70mg，47.6％)。
LCMS:r.t＝1.3min，[M+1] +＝587，Purity:77％.
(8)化合物14的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000185
向(S)-2-((4-(6-((5-乙酰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯14-8(70mg，0.12mmol)的THF/H 2O(10mL)溶液中加入LiOH(14.3mg，0.597mmol)，同时在室温下搅拌16小时。用1NHCl将反应混合物调节至pH＝6并浓缩，得到粗产物，将其通过制备型HPLC进一步纯化，得到(S)-2-((4-(6-((5-乙酰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸，为化合物14(37mg，54.2％)。
LCMS:r.t＝2.1min，MH+＝573，纯度：99％.
1H NMR(400MHz，MeOD)δ9.07(d，J＝1.5Hz，1H)，8.35–8.23(m，2H)，7.95(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.68–7.54(m，3H)，6.83(d，J＝7.2Hz，1H)，6.74(d，J＝7.9Hz，1H)，5.54(s，2H)，5.26(qd，J＝7.1，2.7Hz，1H)，4.76–4.59(m，2H)，4.46(dt，J＝9.1，6.0Hz，1H)，4.01(d，J＝13.7Hz，1H)，3.90(d，J＝13.7 Hz，1H)，3.01(d，J＝11.7Hz，1H)，2.91(d，J＝11.4Hz，1H)，2.80(dtd，J＝11.4，8.2，6.2Hz，1H)，2.64–2.46(m，5H)，2.37–2.14(m，2H)，1.75(ddd，J＝21.1，12.9，7.4Hz，4H)，1.37(dd，J＝7.0，2.2Hz，1H).
实施例15
(S)-2-((4-(6-((2-氟-4-(甲氧基(甲基)胺基甲酰基)苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物15)
Figure PCTCN2021118945-appb-000186
(1)化合物15-2的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000187
向4-(6-羟基吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯Int-3(1.4g，5.0mmol，1eq)的DMF(20mL)溶液中，在0℃下加入NaH(0.26g，6.5mmol，1.3eq)30分钟。将4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯15-1(1.6g，6.5mmol，1.3eq)加入上述溶液中，在25℃下搅拌2小时。用H 2O(50mL)稀释混合物，用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，用Na 2SO 4干燥并减压浓缩，得到残余物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，用(PE/EA＝0-20％)洗脱，得到4-(6-((2-氟-4-(甲氧基羰基)苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯15-2(1.1g，50％)。
1H NMR(400MHz，CD 3Cl 3)δ＝7.81(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，7.73(dd，J＝10.4，1.5Hz，1H)，7.62–7.44(m，2H)，6.73(d，J＝7.3Hz，1H)，6.65(d，J＝8.1Hz，1H)，5.49(s，2H)，4.20(s，1H)，3.92(s，3H)，2.77(d，J＝43.3Hz，3H)，2.05(s，1H)，1.85(d，J＝12.6Hz，2H)，1.49(s，9H).
(2)化合物15-3的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000188
在25℃下，向4-(6-((2-氟-4-(甲氧基羰基)苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯15-2(1.4g，3.15mmol，1eq)的THF(10mL)溶液中加入H 2O(10mL)中的LiOH(0.378g，15.7mmol，5.0eq)。将混合物在室温下搅拌2小时。用HCl(1N)将混合物调节至pH＝7。用EtOAc(3×50mL)萃取反应混合物。合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，用Na 2SO 4干燥并减压浓缩，得到4-(((6-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-氟苯甲酸15-3(0.47g，34.7％)。
LCMS:r.t＝2.177min，[M+1] +＝431.2，纯度：69.7％
(3)化合物15-4的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000189
将4-(((6-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-氟苯甲酸15-3(0.470g，1.09mmol，1.0eq)、N，O-二甲基羟胺盐酸盐(0.214g，2.18mmol，2.0eq)、DIEA(0.564g，4.37mmol，4.0eq)和HATU(0.623g，1.64mmol，1.5eq)的DMF(6mL)溶液在25℃下搅拌2小时。用EtOAc(50mL)稀释混合物，用H 2O(80mL)洗涤，用EtOAc(30mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，Na 2SO 4干燥并减压浓缩，得到残余物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(3:1)洗脱，得到4-(6-((2-氟-4-(甲氧基(甲基)胺基甲酰基)苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯15-4(0.440g，85.4％)。
LCMS:r.t＝2.262min，[M+1] +＝474.3，纯度：98％.
(4)化合物15-5的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000190
将4-(6-((2-氟-4-(甲氧基(甲基)胺基甲酰基)苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯15-4(0.19g，0.40mmol，1eq)的HCl/EA(3mL)溶液在25℃搅拌30分钟。浓缩混合物，得到3-氟-N-甲氧基-N-甲基-4-(((6-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)苯甲酰胺15-5(0.19g，粗产物)。
LCMS:r.t＝1.147min，[M+1] +＝374.1，纯度：79.6％.
(5)化合物15-6的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000191
在25℃下，向3-氟-N-甲氧基-N-甲基-4-(((6-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)苯甲酰胺15-5(0.190g，0.51mmol，1eq)和(S)-2-(氯甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯Int-2(0.125g，0.42mmol，1eq)在CH 3CN(4mL)中的溶液中加入DIEA(0.274g，2.12mmol，5eq)。将混合物在60℃下搅拌16小时。浓缩反应混合物，得到残余物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(3:1)洗脱，得到(S)-2-((4-(6-((2-氟-4-(甲氧基(甲基)胺基甲酰基)苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯15-6(0.2g，62.3％)。
LCMS:r.t＝1.568min，[M+H] +＝632.5，纯度：100％.
(6)化合物15的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000192
在25℃下，向(S)-2-((4-(6-((2-氟-4-(甲氧基(甲基)胺基甲酰基)苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯15-6(0.160g，0.25mmol，1eq)的THF(4mL)溶液中加入H2O(4mL)中的LiOH(0.0012g，0.51mmol，5.0eq)。将混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物浓缩并在碱性条件下通过预HPLC纯化，得到(S)-2-((4-(6-((2-氟-4-(甲氧基(甲基)胺基甲酰基)苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸，为化合物15(7mg，4.5％)。
LCMS:r.t＝1.224min，[M+1] +＝618.4，纯度：100％.
1H NMR(400MHz，CD 3OD_SPE)δ8.18(d，J＝0.8Hz，1H)，7.93(dd，J＝8.4，1.4Hz，1H)，7.61–7.51(m，3H)，7.46–7.32(m，2H)，6.81(d，J＝7.3Hz，1H)，6.64(d，J＝8.1Hz，1H)，5.48(s，2H)，5.29(dd，J＝7.3，2.7Hz，1H)，4.92(d，J＝7.1Hz，1H)，4.73(dd，J＝15.3，2.9Hz，1H)，4.62(dt，J＝14.2，7.1Hz，1H)，4.47(dt，J＝9.1，6.0Hz，1H)，3.99(d，J＝13.6Hz，1H)，3.88(d，J＝13.6Hz，1H)，3.48(s，3H)，3.28(s，3H)，3.01(d，J＝11.2Hz，1H)，2.91(d，J＝11.1Hz，1H)，2.86–2.73(m，1H)，2.57(ddd，J＝20.4，10.7，7.2Hz，2H)，2.33–2.17(m，2H)，1.83(ddd，J＝23.2，11.9，6.1Hz，4H).
实施例16
(S)-2-((4-(6-((4-乙酰基苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物16)
Figure PCTCN2021118945-appb-000193
(1)化合物16-2的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000194
向4-(6-羟基吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯Int-3(300mg，1.41mmol)的10mL DMF溶液中加入NaH(85mg，2.1mmol)，在氮气下于室温搅拌30分钟。然后在室温下将1-(4-(溴甲基)苯基)乙-1-酮16-1(392mg，1.41mmol)加入到反应混合物中30分钟。将反应混合物倒入水(100mL)中，用EtOAc(50mL×3)萃取，用盐水洗涤，经Na 2SO 4干燥并浓缩得到粗产物，将其通过减压蒸馏(EA/PE＝0-18％)进一步纯化，得到4-(6-((4-乙酰基苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯16-2(140mg，24.3％)。
LCMS:r.t.＝2.27min，[M+H] +＝411，纯度：99.7％.
(2)化合物16-3的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000195
向4-(6-((4-乙酰基苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯16-2(140mg，0.34mmol)的5mL HCl/EtOAc溶液中，在室温下搅拌40分钟。反应混合物浓缩得到粗产物1-(4-(((6-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)苯基)乙-1-酮16-3(100mg，95％)。
LCMS:r.t.＝0.89min，[M+H] +＝311，Purity:94.5％.
(3)化合物16-4的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000196
在氮气下，室温搅拌10分钟，向1-(4-(((6-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)苯基)乙烷-1-酮16-3(100mg，0.32mmol)的10mL MeCN溶液中加入DIEA(139mg，1.07mmol)。然后在室温下将Int-2(63mg，0.22mmol)加入到反应混合物中60分钟。将反应混合物浓缩，得到粗产物，将其通过柱层析(MeOH/DCM＝0-3％)进一步纯化，得到(S)-2-((4-(6-((4-乙酰基苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯16-4(130mg，71％)。
LCMS:r.t.＝1.07min，[M+H] +＝569，纯度：98.5％.
(4)化合物16的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000197
向(S)-2-((4-(6-((4-乙酰基苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯16-4(130mg，0.23mmol)在THF/H 2O(4mL)中的溶液中，在室温下搅拌加入LiOH(27mg，1.14mmol)16小时。将反应混合物用1NHCl调节至pH＝6并浓缩，得到粗产物，将其通过制备型HPLC进一步纯化，得到(S)-2-((4-(6-((4-乙酰基苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸，为化合物16(52mg，43.7％)。
LCMS:r.t.＝2.24min，[M+H]+＝555，纯度：100％.
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.33(d，J＝0.8Hz，1H)，7.97(ddd，J＝4.9，4.2，1.6Hz，3H)，7.68(d，J＝8.5Hz，1H)，7.63–7.48(m，3H)，6.83(d，J＝7.2Hz，1H)，6.68(d，J＝8.0Hz，1H)，5.47(s，2H)，5.26(qd，J＝7.1，2.5Hz，1H)，4.83(s，1H)，4.73(d，J＝2.6Hz，2H)，4.45(d，J＝9.2Hz，1H)，4.10(dd，J＝39.9，14.0Hz，2H)，3.18(d，J＝11.6Hz，1H)，3.08(d，J＝11.8Hz，1H)，2.84–2.64(m，2H)，2.56(s，6H)，1.97–1.77(m，4H).
实施例17
(S)-2-((4-(6-((3-乙酰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物17)
Figure PCTCN2021118945-appb-000198
(1)化合物17-1的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000199
向2-氟-3-甲基苯甲酸甲酯(3g，17.8mmol)在CCl 4(2mL)中的溶液中加入NBS(3.3g，18.7mmol)和AIBN(294mg，1.78mmol)，将该混合物在85℃和Ar气氛下搅拌5小时。使混合物冷却至室温，用DCM稀释混合物，用盐水(200mL)洗涤合并的有机层，用Na 2SO 4干燥并减压浓缩，得到残余物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(20:1)洗脱，得到3-(溴甲基)-2-氟苯甲酸甲酯17-1(2.2g，50％)。
LCMS:MS(+2):248，纯度：95％(214nm)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.90(ddd，J＝8.5，6.9，1.8Hz，1H)，7.59(td，J＝7.6，1.8Hz，1H)，7.20(t，J＝7.7Hz，1H)，4.53(d，J＝1.2Hz，2H)，3.94(s，3H).
(2)化合物17-2的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000200
向4-(6-羟基吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯17-1(400mg，1.52mmol)在DMF(4mL)中的冷却至0℃的混合物中加入NaH(85mg，2.12mmol)，将该混合物在0℃和Ar气氛下搅拌10分钟，然后加入3-(溴甲基)-2-氟苯甲酸甲酯(350mg，1.52mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时。使混合物冷却至室温，用EA(200mL)稀释混合物，用盐水(100mL)洗涤合并的有机层，用Na 2SO 4干燥并减压浓缩，得到残余物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(2:1)洗脱，得到4-(6-((2-氟-3-(甲氧基羰基)苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯17-2(320mg，47％)。
LCMS:MS(-55):391，纯度：86％(214nm)
(3)化合物17-3的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000201
向4-(6-((2-氟-3-(甲氧基羰基)苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯17-3(320mg，0.47mmol)的THF(4mL)溶液中加入LiOH(23mg，0.94mmol)的水(1mL)溶液，将混合物在室温下搅拌2小时。合并的水层用EA(40mL)萃取以除去中性杂质。用HCl(1M)酸化水相至pH＝5，用EA(100mL) 萃取。将有机层用盐水(30mL)洗涤，用Na 2SO 4干燥并减压浓缩，得到4-(((6-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-氟-苯甲酸(280mg，90％)。
LCMS:MS(+H):431，纯度：98％(214nm)
(4)化合物17-4的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000202
向4-(((6-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-氟-苯甲酸(280mg，0.74mmol)和HATU(425mg，1.12mmol)的DMF(8mL)溶液中加入N，O-二甲基羟胺(68mg，1.12mmol)和DIEA(477mg，3.7mmol)，将混合物在室温和Ar气氛下搅拌5小时。用水淬灭反应混合物，并用EA萃取混合物，用盐水(30mL)洗涤合并的有机层，用Na 2SO 4干燥并减压浓缩，得到残余物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(1:1)洗脱，得到4-(6-((4-(甲氧基(甲基)胺基甲酰基)-2-氟-苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯17-4(230mg，79％)。
LCMS:MS(+H):524，纯度：74％(214nm)
(5)化合物17-5的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000203
向4-(6-((4-(甲氧基(甲基)胺基甲酰基)-2-氟-苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯17-4(230mg，0.59mmol)的无水THF(5mL)溶液中，通过套管向反应中加入CH 3MgBr(1M)(3.0mL)，并在室温下搅拌2小时。通过LC-MS检测反应。通过加入饱和NH 4Cl水溶液猝灭反应混合物。水相用EtOAc(30mL×3)萃取，用盐水(30mL×2)洗涤，合并的有机层用Na 2SO 4干燥，浓缩，经减压纯化，得到4-(6-((4-乙酰基-2-氟-苄基)氧)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯17-5(210mg，45％)。
LCMS:MS(+H):429，纯度：85％(214nm)
(6)化合物17-6的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000204
向4-(6-((4-乙酰基-2-氟-苄基)氧)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯17-5(210mg，0.49mmol)的1，4-二氧六环(10mL)溶液中加入HCl(5mL，1M)，将混合物在室温下搅拌3小时。通过LCMS检测反应。将混合物减压浓缩，得到1-(4-(((6-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-氟-苯基)乙-1-酮17-6(170mg，100％)。
LCMS:MS(+H):329，纯度：95％(254nm)
(7)化合物17-7的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000205
向1-(4-(((6-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-氟-苯基)乙-1-酮17-6(150mg，0.41mmol)的ACN(5mL)混合物中加入DIEA(174mg，1.35mmol)，将该混合物在室温下搅拌5分钟，然后加入(S)-2-(氯甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(80mg，0.27mmol)，将该混合物在60℃下搅拌2小时。使混合物冷却至室温，用EA(50mL)稀释混合物，用盐水(30mL)洗涤合并的有机层，用Na 2SO 4干燥并减压浓缩，得到残余物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(2:1)洗脱，得到(S)-2-((4-(6-((3-乙酰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯17-7(130mg，85％)。
LCMS:MS(+H):587，纯度：80％(254nm)
(8)化合物17的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000206
向(S)-2-((4-(6-((3-乙酰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯17-7(130mg，0.22mmol)的THF(4mL)溶液中，然后加入LiOH(16mg，0.66mmol)的H 2O(1mL)溶液，将混合物在室温下搅拌5小时。通过LCMS检测反应。将该混合物通过预HPLC纯化，得到(S)-2-((4-(6-((3-乙酰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸，为化合物17(45mg，43％)。
LCMS:[M+1] +＝573，纯度：99.3％
1H-NMR(400MHz，DMSO)δ8.25(s，1H)，7.78(ddd，J＝16.8，7.9，2.2Hz，3H)，7.63(t，J＝8.1Hz，2H)，7.31(t，J＝7.6Hz，1H)，6.88(d，J＝7.3Hz，1H)，6.69(d，J＝8.2Hz，1H)，5.45(s，2H)，5.17–5.04(m，1H)，4.87–4.61(m，2H)，4.53–4.31(m，2H)，3.86(dd，J＝68.0，13.5Hz，2H)，3.04–2.51(m，7H)，2.43(d，J＝10.9Hz，2H)，2.19(dd，J＝25.5，10.9Hz，2H)，1.88–1.60(m，4H).
实施例18
(S)-2-((4-(6-((3-乙酰基苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物18)
Figure PCTCN2021118945-appb-000207
(1)化合物18-2的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000208
在氮气气氛下，在室温下向1-(间甲苯基)乙-1-酮18-1(2.5g，18.68mmol)在CCl 4(20mL)中的混合物中加入NBS(3.64g，20.50mmol)和AIBN(0.306g，1.868mmol)。在氮气气氛下将反应混合物在90℃搅拌6小时。浓缩该反应混合物，得到粗化合物，将其通过柱层析纯化(PE/EA＝0-5％)，得到1-(3-(溴甲基)苯基)乙-1-酮18-2(3.386g，85.3％)。
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ7.98(t，J＝1.6Hz，1H)，7.89(d，J＝7.8Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.47(d，J＝7.7Hz，1H)，4.53(s，2H)，2.62(s，3H).
(2)化合物18-3的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000209
在0℃下，向Int-3(497mg，2.34mmol)的DMF(10mL)溶液中分批加入NaH(107mg，2.69mmol)。在0℃下搅拌反应混合物1小时后，加入1-(3-(溴甲基)苯基)乙-1-酮18-2(500mg，1.8mmol)，然后在室温下搅拌2小时。反应混合物用水(20mL)稀释，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。用饱和NaCl溶液洗涤合并的有机层。用无水Na 2SO 4干燥，并通过过滤器过滤。浓缩滤液，得到残余物，将其通过柱层析(PE/EA＝0-20％)纯化，得到4-(6-((3-乙酰基苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯18-3(350mg，41％)。
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ7.90(d，J＝7.8Hz，1H)，7.67(d，J＝7.6Hz，1H)，7.54–7.44(m，2H)，7.26–7.22(m，1H)，6.73(d，J＝7.2Hz，1H)，6.64(d，J＝8.1Hz，1H)，5.43(s，2H)，4.21(s，2H)，2.84(t，J＝12.1Hz，2H)，2.72(dd，J＝9.5，5.9Hz，1H)，2.62(s，3H)，1.87(d，J＝12.2Hz，2H)，1.72(dd，J＝12.6，3.7Hz，2H)，1.49(s，9H).
(3)化合物18-4的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000210
将4-(6-((3-乙酰基苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯18-3(200mg，0.486mmol)在EA/HCl(5mL)中的混合物在室温下搅拌2小时。通过LCMS检测反应混合物。浓缩反应混合物，得到1-(3-(((6-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)苯基)乙烷-1-酮18-4(180mg，粗产物)。
LCMS:r.t.＝2.01min，[M+1] +＝311，纯度：86％.
(4)化合物18-5的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000211
将1-(3-(((6-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)苯基)乙烷-1-酮18-4(180mg，0.58mmol)、DIEA(196.9mg，2.32mmol)在10毫升CH 3CN中的反应混合物在室温下搅拌10分钟。然后加入Int-2(112mg，0.39mmol)并在60℃加热12小时。将反应溶液浓缩并通过柱层析纯化(PE/EA＝0-50％)，得到(S)-2-((4-(6-((3-乙酰基苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯18-5(80mg，32％)。
LCMS:r.t.＝1.44min，[M+1] +＝569，纯度：88％.
(5)化合物18的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000212
向(S)-2-((4-(6-((3-乙酰基苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯18-5(80mg，0.141mmol)的THF(3mL)混合物中加入氢氧化锂溶液(4N，3mL)。在室温下用Ar搅拌混合物2小时。浓缩该混合物并通过预HPLC在碱性条件下纯化，得到(S)-2-((4-(6-((3-乙酰基苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸，为化合物18(10mg，12.8％)。
LCMS:r.t.＝2.223min，[M+1] +＝555，纯度：99％.
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.32(d，J＝0.9Hz，1H)，8.08(s，1H)，7.97(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.90(d，J＝7.8Hz，1H)，7.68(dd，J＝7.9，4.6Hz，2H)，7.57(dd，J＝8.2，7.4Hz，1H)，7.47(t，J＝7.7Hz，1H)，6.81(d，J＝7.2Hz，1H)，6.65(d，J＝7.8Hz，1H)，5.46(s，2H)，5.27(dd，J＝7.4，2.5Hz，1H)，4.90(d，J＝7.2Hz，1H)，4.73(dd，J＝15.4，2.6Hz，1H)，4.62(dd，J＝10.9，4.9Hz，1H)，4.46(dt，J＝9.2，5.9Hz，1H)，4.07(dd，J＝40.3，13.9Hz，2H)，3.18–3.12(m，1H)，3.05(d，J＝11.4Hz，1H)，2.84–2.76(m，1H)，2.72–2.65(m，1H)，2.56–2.40(m，6H)，1.95–1.85(m，4H).
实施例19
(S)-2-((4-(6-((2-氟-4-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物19)
Figure PCTCN2021118945-appb-000213
(1)化合物19-2的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000214
在0℃氮气保护下，向4-(6-羟基吡啶-2-基)哌啶)-1-甲酸叔丁酯Int-3(2.0g，7.19mmol)在DMF(15mL)中的溶液中分批加入NaH(0.345g，8.62mmol)。搅拌反应混合物一小时后，加入4-溴-1-(溴甲基)-2-氟苯19-1(1.93g，7.19mmol)，然后在室温下搅拌2小时。将反应混合物用水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并的有机层用饱和盐溶液洗涤，用无水Na 2SO 4干燥并浓缩。将残余物通过快速(PE/EA0-20％)纯化，得到4-(6-((4-溴-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯19-2(2.17g，65％)。
LCMS:r.t.＝2.332min，[M+1] +＝465，纯度：97％.
(2)化合物19-3的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000215
在-70℃下向4-(6-((4-溴-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯19-2(500mg，1.11mmol)的THF(5mL)溶液中加入N-BuLi(0.58mL，1.44mmol)，然后在N 2下于-70℃下搅拌混合物30分钟。向N-甲氧基-N-甲基四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺19-2A(384mg，2.22mmol)的THF(5mL)溶液中滴加上述溶液，然后将混合物在-70℃～-25℃下搅拌12小时。将反应混合物用水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并的有机层用饱和盐溶液洗涤，用无水Na 2SO 4干燥并浓缩。将残余物通过柱层析纯化(PE/EA＝0-30％)，得到4-(6-((2-氟-4-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)苄基)氧)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯19-3(240mg，43.45％)。
LCMS:r.t.＝3.27min，[M-55] +＝443，纯度：96％.
(3)化合物19-4的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000216
加入4-(6-((2-氟-4-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)苄基)氧)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯19-3(240mg，0.481mmol)在EA/HCl(10mL)中的反应混合物。将混合物在室温下搅拌2小时。通过LCMS检测反应混合物。浓缩反应溶液，得到(3-氟-4-(((6-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)苯基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮19-4(200mg，粗产物)。
LCMS:r.t.＝1.33min，[M+1] +＝399，纯度：97％.
(4)化合物19-5的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000217
将(3-氟-4-(((6-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)苯基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮19-4(130mg，0.22mmol)和DIEA(142.5mg，1.10mmol)在CH 3CN(5mL)中的混合物在室温下搅拌10分钟。将化合物Int-2(65mg，0.33mmol)加入上述溶液中，然后在60℃搅拌12小时。将反应溶液浓缩，然后通过柱层析(MeOH/DCM＝0-5％)纯化，得到(S)-2-((4-(6-((2-氟-4-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯19-5(78mg，88％)。
LCMS:r.t.＝1.933min，[M+1] +＝657，纯度：74％.
(5)化合物19的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000218
向(S)-2-((4-(6-((2-氟-4-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯19-5(78mg，0.12mmol)在THF(5mL)中的混合物中加入氢氧化锂溶液(4N，5mL)。在室温下用Ar搅拌混合物2小时。浓缩混合物，并在碱性条件下通过预HPLC纯化，得到(S)-2-((4-(6-((2-氟-4-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸，为化合物19(40mg，52％)。
LCMS:r.t＝2.09min，[M+1] +＝643，纯度：99％.
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.21(s，1H)，7.94(dd，J＝8.5，1.3Hz，1H)，7.77(d，J＝7.9Hz，1H)，7.71(d，J＝10.7Hz，1H)，7.63(t，J＝7.6Hz，1H)，7.60–7.55(m，2H)，6.82(d，J＝7.3Hz，1H)，6.66(d，J＝8.2Hz，1H)，5.50(t，J＝8.7Hz，2H)，5.30(d，J＝4.4Hz，1H)，4.94–4.88(m，1H)，4.74(dd，J＝15.3，2.9Hz，1H)，4.65–4.59(m，1H)，4.48(dt，J＝9.2，6.0Hz，1H)，4.00–3.85(m，4H)，3.52(ddd，J＝13.5，11.9，6.3Hz，3H)，3.02(d，J＝11.4Hz，1H)，2.91(d，J＝11.1Hz，1H)，2.81(dd，J＝18.6，7.3Hz，1H)，2.64–2.51(m，2H)，2.32–2.20(m，2H)，1.94–1.62(m，9H).
实施例20
(S)-2-((4-(6-((4-(环丙烷羰基)-2-甲氧基苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物20)
Figure PCTCN2021118945-appb-000219
(1)化合物20-2的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000220
在0℃下，向4-(6-羟基吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯20-1A(2.15g，7.75mmol，1eq)的DMF(20mL)溶液中加入NaH(0.223g，9.30mmol，1.2eq)。1小时后，将4-(溴甲基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯20-1(2g，7.75mmol，1eq)加入上述溶液，然后在25℃下搅拌2小时。用H 2O(50mL)稀释混合物，用EtOAc(30mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na 2SO 4干燥并减压浓缩，得到残余物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，用(PE/EA＝0-20％)洗脱，得到4-(6-((2-甲氧基-4-(甲氧基羰基)苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯20-2(2.2g，62.3％)。
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ7.64(dd，J＝7.8，1.4Hz，1H)，7.52(ddd，J＝9.1，8.1，2.2Hz，3H)，6.71(d，J＝7.2Hz，1H)，6.65(d，J＝8.1Hz，1H)，5.45(s，2H)，4.15(s，2H)，3.92(d，J＝4.7Hz，6H)，2.71(s，3H)，1.83(s，4H)，1.48(s，9H).
(2)化合物20-3的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000221
在25℃下，向4-(6-((2-甲氧基-4-(甲氧基羰基)苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯20-2(2.1g，4.60mmol，1eq)的THF(15mL)溶液中加入H 2O(15mL)中的LiOH(0.551g，23.0mmol，5.0eq)。将混合物在室温下搅拌16小时。将混合物减压浓缩，得到4-(((6-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-甲氧基苯甲酸20-3(2.2g，粗产物)。
LCMS:r.t＝2.189min，[M+1] +＝443.3，纯度：94.9％.
(3)化合物20-4的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000222
在25℃下，向4-(((6-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-甲氧基苯甲酸20-3(2.1g，4.75mmol，1.0eq)、N，O-二甲基羟胺盐酸盐(0.93g，9.49mmol，2.0eq)和DIEA(2.45g，18.9mmol，4.0eq)的DMF(30mL)溶液中加入HATU(2.7g，7.12mmol，1.5eq)。将混合物在25℃下搅拌2小时。用H 2O(150mL)稀释混合物，用EtOAc(50mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(150mL)洗涤，经Na 2SO 4干燥并减压浓缩，得到残余物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(1:1)洗脱，得到4-(6-((2-甲氧基-4-(甲氧基(甲基)胺基甲酰基)苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯20-4(1.8g，80％)。
LCMS:r.t＝2.332min，[M+1] +＝486.2，纯度：99.4％.
(4)化合物20-5的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000223
在25℃下，向4-(6-((2-甲氧基-4-(甲氧基(甲基)胺基甲酰基)苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯20-4(0.5g，1mmol，1eq)的THF(8mL)溶液中加入环丙基溴化镁(2mL，1mmol，2.0eq)。将混合物在室温下搅拌1.5小时。用H 2O(80mL)稀释混合物，用EtOAc(60mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(150mL)洗涤，用Na 2SO 4干燥并减压浓缩，得到残余物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(3:1)洗脱，得到4-(6-((4-(环丙烷羰基)-2-甲氧基苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯20-5(0.35g，72.9％)。
LCMS:r.t＝1.836min，[M+1] +＝467.2，纯度：97.6％.
(5)化合物20-6的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000224
将4-(6-((4-(环丙烷羰基)-2-甲氧基苄基)氧)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯20-5(0.35g，0.75mmol，1eq)的HCl/EA(6mL)溶液在25℃下搅拌30分钟。浓缩混合物，得到环丙基(3-甲氧基-4-(((6-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)苯基)甲酮20-6(0.188g，粗产物)。
LCMS:r.t＝0.787min，[M+1] +＝367.2，purity：97.8％
(6)化合物20-7的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000225
在25℃下，向环丙基(3-甲氧基-4-(((6-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)苯基)甲酮20-6(0.187g，0.51mmol，1.5eq)和(S)-2-(氯甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯Int-2(0.1g，0.34mmol，1eq)在MeCN(6mL)中的溶液中加入DIEA(0.219g，1.7mmol，5eq)。在60℃和Ar气氛下搅拌该混合物16小时。浓缩混合物，得到残余物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，用DCM/MeOH(10:1)洗脱，得到(S)-2-((4-(6-((4-(环丙烷羰基)-2-甲氧基苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯20-7(0.167g，52.5％收率)。
LCMS:r.t＝1.639min，[M+H] +＝625.5，纯度：98.2％.
(7)化合物20的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000226
在25℃下，向(S)-2-((4-(6-((4-(环丙烷羰基)-2-甲氧基苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯20-7(0.14g，0.22mmol，1eq)的THF(3mL)溶液中加入H 2O(3mL)中的LiOH(0.027g，1.12mmol，5.0eq)。将混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物浓缩，然后在碱性条件下通过预HPLC纯化，得到(S)-2-((4-(6-((4-(环丙烷羰基)-2-甲氧基苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸，为化合物20(60mg，44.1％)。
LCMS:r.t＝1.304min，[M+H] +＝611.2，纯度：100％.
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.32(s，1H)，7.97(dd，J＝8.5，1.4Hz，1H)，7.70–7.65(m，2H)，7.62–7.57(m，1H)，7.53(dd，J＝13.1，4.5Hz，2H)，6.82(d，J＝7.3Hz，1H)，6.69(d，J＝8.2Hz，1H)，5.46(s，2H)，5.25(dd，J＝7.3，2.4Hz，1H)，4.83(d，J＝7.2Hz，1H)，4.73–4.58(m，2H)，4.48–4.41(m，1H)，4.08(dd，J＝40.1，14.0Hz，2H)，3.93(s，3H)，3.11(dd，J＝39.5，11.8Hz，2H)，2.79(ddd，J＝40.4，22.0，16.8Hz，3H)，2.48(dt，J＝15.7，8.1Hz，3H)，1.88(d，J＝6.8Hz，4H)，1.14–1.03(m，4H).
实施例21
(S)-2-((4-(6-((4-乙酰基-2-(三氟甲氧基)苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物21)
Figure PCTCN2021118945-appb-000227
(1)化合物21-2的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000228
向(4-溴-2-(三氟甲氧基)苯基)甲醇21-1(1g，3.7mmol，1eq)的DCM(10mL)溶液中加入CBr 4(2.4g，7.4mmol，2eq)和PPh 3(1.9g，7.4mmol，2eq)。将混合物在25℃下搅拌16小时。将混合物减压浓缩，得到残余物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，用PE洗脱，得到4-溴-1-(溴甲基)-2-(三氟甲氧基)苯21-2(1.1g，90.2％)。
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ7.48–7.39(m，2H)，7.36(d，J＝8.7Hz，1H)，4.46(s，2H).
(2)化合物21-3的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000229
向4-(6-羟基吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯Int-3(0.756g，2.72mmol，1eq)的DMF(8mL)溶液中，在0℃下加入NaH(0.085g，3.5mmol，1.3eq)30分钟。加入4-溴-1-(溴甲基)-2-(三氟甲氧基)苯21-2(0.9g，2.72mmol，1eq)，在25℃搅拌2小时。浓缩混合物，得到残余物，将其通过硅胶柱色谱纯化，用(PE/EA＝0-20％)洗脱，得到4-(6-((4-溴-2-(三氟甲氧基)苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯21-3(0.74g，51.4％)。
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ7.51(dd，J＝8.1，7.4Hz，1H)，7.46–7.40(m，3H)，6.73(d，J＝7.3Hz，1H)，6.62(d，J＝8.1Hz，1H)，5.41(s，2H)，4.18(d，J＝23.3Hz，2H)，2.92–2.65(m，3H)，1.84(d，J＝13.3Hz，2H)，1.72–1.62(m，2H)，1.49(d，J＝3.8Hz，9H).
(3)化合物21-4的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000230
在25℃下，向4-(6-((4-溴-2-(三氟甲氧基)苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯21-3(0.62g，1.17mmol，1eq)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(0.44g，1.23mmol，1.05eq)的DMF(10mL)溶液中加入Pd(PPh 3)Cl 2(0.041g，0.06mmol，0.05eq)。在100℃和Ar气氛下搅拌该混合物16小时。在25℃搅拌1小时，向反应混合物中加入KF溶液。用EtOAc(80mL)稀释混合物，用H 2O(150mL)洗涤，用EtOAc(60mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(150mL)洗涤，用Na 2SO 4干燥并减压浓缩，得到残余物。加入HCl(1mol/L24mL)，在25℃搅拌1小时。将合并的有机层减压浓缩，得到残余物。将其通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(3:1)洗脱，得到4-(6-((4-乙酰基-2-(三氟甲氧基)苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯21-4(0.57g，98.7％)。
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ7.91–7.81(m，2H)，7.65(d，J＝8.4Hz，1H)，7.53(dd，J＝8.1，7.4Hz，1H)，6.74(d，J＝7.3Hz，1H)，6.66(d，J＝8.1Hz，1H)，5.53(s，2H)，4.17(d，J＝15.3Hz，2H)，2.87–2.65(m，3H)，2.61(s，3H)，1.82(d，J＝12.8Hz，2H)，1.66(td，J＝12.5，4.3Hz，2H)，1.47(d，J＝5.8Hz，9H).
(4)化合物21-5的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000231
在25℃、Ar下，向4-(6-((4-乙酰基-2-(三氟甲氧基)苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯21-4(0.2g，0.40mmol，1eq)的HCl/EA(6mL)溶液中滴加。在25℃下搅拌混合物30分钟。浓缩混合物，得到1-(4-(((6-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-(三氟甲氧基)苯基)乙-1-酮21-5(0.22g，粗产物)。
LCMS:r.t＝1.302min，[M+1] +＝395.0，纯度：54.6％.
(5)化合物21-6的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000232
在25℃下，向1-(4-(((6-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-(三氟甲氧基)苯基)乙-1-酮21-5(0.2g，0.51mmol，1.5eq)和甲基(S)-2-(氯甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯Int-2(0.1g，0.34mmol，1eq)在MeCN(8mL)中的溶液中加入DIEA(0.219g，1.7mmol，5eq)。在60℃和Ar气氛下搅拌该混合物16小时。其通过硅胶柱色谱法纯化，用DCM/MeOH(10:1)洗脱，得到(S)-2-((4-(6-((4-乙酰基-2-(三氟甲氧基)苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯21-6(0.21g，63.6％)。
LCMS:r.t＝1.453min，[M+H] +＝653.1，纯度：97.02％.
(6)化合物21的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000233
在25℃下，向(S)-2-((4-(6-((4-乙酰基-2-(三氟甲氧基)苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯21-6(0.18g，0.28mmol，1eq)的THF(3mL)溶液中加入LiOH(0.066g，2.76mmol，10eq)的H 2O(3mL)溶液。将混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物浓缩并通过预HPLC在碱性条件下纯化，得到(S)-2-((4-(6-((4-乙酰基-2-(三氟甲氧基)苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸，为化合物21(44.9mg，25.5％)。
LCMS:r.t＝1.342min，[M+H] +＝569.1，纯度：98.5％.
1H NMR(400MHz，CD 3OD_SPE)δ8.30(d，J＝9.1Hz，1H)，7.96(t，J＝7.7Hz，2H)，7.86(s，1H)，7.68(dd，J＝10.8，8.4Hz，2H)，7.60(t，J＝7.8Hz，1H)，6.84(d，J＝7.3Hz，1H)，6.69(d，J＝8.2Hz，1H)，5.53(s，2H)，5.24(d，J＝5.7Hz，1H)，4.89(s，1H)，4.70(d，J＝13.3Hz，1H)，4.61(dd，J＝13.9，7.7Hz，1H)，4.44(dt，J＝9.1，6.0Hz，1H)，4.11(d，J＝13.9Hz，1H)，4.01(d，J＝13.9Hz，1H)，3.08(dd，J＝38.5，11.2Hz，2H)，2.84–2.61(m，2H)，2.56(d，J＝9.7Hz，3H)，2.45(ddd，J＝22.9，19.4，10.0Hz，3H)，1.83(d，J＝24.0Hz，4H).
实施例22
(S)-2-((6-((4-(环丙烷羰基)-2-氟苄基)氧基)-3 ，，6 ，-二氢-[2，4 ，-联吡啶]-1 ，(2 ，H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物22)
Figure PCTCN2021118945-appb-000234
(1)化合物22-2的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000235
在0℃氮气保护下，向6-氯吡啶-2-醇(0.52g，4.05mmol)的DMF(10mL)溶液中分批加入NaH(0.24g，6.07mmol)。将反应混合物搅拌30分钟后，加入4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯22-1(1g，4.05mmol)，并在室温下搅拌2小时。反应混合物用水(20mL)稀释，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。用饱和NaCl溶液洗涤合并的有机层，用无水Na 2SO 4干燥，并通过过滤器过滤。浓缩滤液，得到残余物，将其通过柱层析纯化(EA/PE＝0-20％)，得到4-(((6-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯22-2(1.08g，90％)。
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ7.84(dd，J＝7.9，1.5Hz，1H)，7.74(dd，J＝10.3，1.5Hz，1H)，7.63–7.51(m，2H)，6.94(d，J＝7.5Hz，1H)，6.74(d，J＝8.1Hz，1H)，5.48(s，2H)，3.93(d，J＝4.7Hz，3H).
(2)化合物22-3的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000236
在氮气氛下，向4-(((6-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯22-2(800mg，2.71mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3，6-二氢吡啶-1-(2H)-甲酸叔丁酯(920.23mg，2.98mmol)和Cs 2CO 3(1.32mg，4.06mmol)在二恶烷(10mL)中的混合物中加入Pd(dppf)Cl 2(198mg，0.271mmol)。将反应混合物在110℃搅拌16小时。将反应溶液浓缩，然后通过柱层析纯化(PE/EA＝0-10％)，得到6-((2-氟-4-(甲氧基羰基)苄基)氧基)-3'，6'-二氢-[2，4'-联吡啶]-1'(2'H)-甲酸叔丁酯22-3(750mg，62.65％)。
LCMS:r.t.＝3.69min，[M-55] +＝378，纯度：94％.
(3)化合物22-4的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000237
向6-((2-氟-4-(甲氧基羰基)苄基)氧基)-3'，6'-二氢-[2，4'-联吡啶]-1'(2'H)-甲酸叔丁酯22-3(750mg，1.76mmol)的THF(5mL)混合物中加入氢氧化锂溶液(5mL)。混合物在室温下与Ar一起搅拌2小时。将反应混合物用水(10mL)稀释，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。用饱和NaCl溶液洗涤合并的有机层，用无水Na 2SO 4干燥，并通过过滤器过滤。浓缩滤液，得到4-(((1'-(叔丁氧基羰基)-1'，2'，3'，6'-四氢-[2，4'-联吡啶]-6-基)氧基)甲基)-3-氟苯甲酸22-4(600mg，80％)。
LCMS:r.t.＝3.06min，[M+1] +＝429，纯度：97％.
(4)化合物22-5的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000238
向4-(((1'-(叔丁氧基羰基)-1'，2'，3'，6'-四氢-[2，4'-联吡啶]-6-基)氧基)甲基)-3-氟苯甲酸22-4(600mg，1.40mmol)、N，O-二甲基羟胺(273.5mg，2.80mmol)、HATU(799.2mg，2.10mmol)在DMF(8mL)中的混合物中加入DIEA(724.7mg，7.20mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用水(30mL)稀释，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。用饱和NaCl溶液洗涤合并的有机层，用无水Na 2SO 4干燥，并通过过滤器过滤。浓缩滤液，得到残余物，将其通过柱层析纯化(PE/EA＝0-50％)，得到6-((2-氟-4-(甲氧基(甲基)胺基甲酰基)苄基)氧基)-3'，6'-二氢-[2，4'-联吡啶]-1'(2'H)-羧酸叔丁酯22-5(485mg，73.45％)。
LCMS:r.t.＝2.037min，[M+1] +＝472，纯度：94％.
(5)化合物22-6的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000239
在0℃下，向6-((2-氟-4-(甲氧基(甲基)胺基甲酰基)苄基)氧基)-3'，6'-二氢-[2，4'-联吡啶]-1'(2'H)-羧酸叔丁酯22-5(485mg，1.03mmol)在无水THF(16mL)中的溶液中加入环丙基溴化镁的THF(1N，5.14mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用水(30mL)稀释，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。用饱和NaCl溶液洗涤合并的有机层，用无水Na 2SO 4干燥，并通过过滤器过滤。浓缩滤液，得到残余物，将其通过柱层析纯化(EA/PE＝0-20％)，得到6-((4-(环丙烷羰基)-2-氟苄基)氧基)-3'，6'-二氢-[2，4'-联吡啶]-1'(2'H)-羧酸叔丁酯22-6(190mg，40.82％)。
LCMS:r.t.＝3.31min，[M+1] +＝453，纯度：93％.
(6)化合物22-7的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000240
将6-((4-(环丙烷羰基)-2-氟苄基)氧基)-3'，6'-二氢-[2，4'-联吡啶]-1'(2'H)-羧酸叔丁酯22-6(190mg，0.419mmol)在EA/HCl(5mL)中的混合物在室温下搅拌2小时。通过LCMS检测反应混合物。浓缩反应溶液，得到环丙基(3-氟-4-(((1'，2'，3'，6'-四氢-[2，4'-联吡啶]-6-基)氧基)甲基)苯基)甲酮22-7(130mg，87.86％)。
LCMS:r.t.＝2.25min，[M+1] +＝353，纯度：53％.
(7)化合物22-8的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000241
将环丙基(3-氟-4-(((1'，2'，3'，6'-四氢-[2，4'-联吡啶]-6-基)氧基)甲基)苯基)甲酮22-7(130mg，0.368mmol)、DIEA(237.36mg，1.84mmol)在8mL CH 3CN中的反应混合物在室温下搅拌10分钟。然后加入Int-2(65mg，0.368mmol)并在60℃加热12小时。浓缩该反应混合物，得到残余物，通过柱层析纯化残余物(PE/EA＝0-30％)，得到(S)-2-((6-((4-(环丙烷羰基)-2-氟苄基)氧基)-3'，6'-二氢-[2，4'-联吡啶]-1'(2'H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯22-8(50mg，17.3％)。
LCMS:[M+1] +＝611，r.t.＝2.61min，纯度：78％.
(8)化合物22的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000242
向(S)-2-((6-((4-(环丙烷羰基)-2-氟苄基)氧基)-3'，6'-二氢-[2，4'-联吡啶]-1'(2'H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯22-8(50mg，0.081mmol)的THF(5mL)混合物中加入氢氧化锂溶液(4N，5mL)。混合物在室温下与Ar一起搅拌2小时。浓缩混合物，并在碱性条件下通过预HPLC纯化，得到(S)-2-((6-((4-(环丙烷羰基)-2-氟苄基)氧基)-3'，6'-二氢-[2，4'-联吡啶]-1'(2'H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸，为化合物22(7mg，14％)。
LCMS:Rt＝1.336min，[M+1] +＝597，纯度：100％.
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.33(s，1H)，7.98(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.85(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，7.74–7.67(m，2H)，7.63(t，J＝7.8Hz，2H)，7.06(d，J＝7.5Hz，1H)，6.75–6.67(m，2H)，5.53(s，2H)，5.25–5.18(m，1H)，4.89(s，3H)，4.70(dd，J＝15.3，2.6Hz，1H)，4.60(d，J＝6.0Hz，1H)，4.44(dd，J＝6.0，3.2Hz，1H)，4.19(d，J＝13.8Hz，1H)，4.07(d，J＝13.8Hz，1H)，2.87(d，J＝4.1Hz，2H)，2.81–2.70(m，2H)，2.63(s，2H)，2.49(s，1H)，1.14–1.05(m，4H).
实施例23
(S)-2-((6-((4-乙酰基-3-甲氧基苄基)氧基)-3'，6'-二氢-[2，4'-联吡啶]-1'(2'H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物23)
Figure PCTCN2021118945-appb-000243
(1)化合物23-2的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000244
在0℃氮气保护下，向4-(6-羟基吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯23-1(900mg，3.23mmol)的DMF(15mL)溶液中分批加入NaH(194mg，4.85mmol)。搅拌反应混合物一小时后，加入4-(溴甲基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(838mg，3.23mmol)，并在室温下搅拌2小时。用H 2O(15mL)稀释该反应混合物，并用乙酸乙酯(15mL×3)萃取。合并有机层，用饱和盐溶液洗涤，用无水MgSO 4干燥，浓缩，通过柱层析(PE/EA＝0-20％)纯化残余物，得到4-(6-((3-甲氧基-4-(甲氧基羰基)苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯23-2(610mg，44％)。
LCMS:r.t＝2.28min，[M+1] +＝457，纯度：96％.
(2)化合物23-3的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000245
向4-(6-((3-甲氧基-4-(甲氧基羰基)苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯23-2(108mg，0.181mmol)的THF(5mL)混合物中加入氢氧化锂溶液(4N，5mL)。将混合物在20℃下搅拌2小时。用DCM(15mL×3)萃取反应混合物。将合并的有机层用饱和盐溶液洗涤，用无水Na 2SO 4干燥并浓缩，得到4-((((6-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-2-甲氧基苯甲酸23-3(540mg，粗产物)。
LCMS:r.t＝2.25min，[M-100] +＝343，纯度：37％.
(3)化合物23-4的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000246
将4-((((6-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-2-甲氧基苯甲酸23-3(480mg，1.08mmol)、N，O-二甲基羟胺(210.7mg，2.16mmol)、HATU(615.6mg，1.62mmol)和DIEA(558.3mg，4.32mmol)在DMF(10mL)中的反应混合物在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入水(30mL)，用EA(20mL)萃取三次，用饱和盐(30mL)洗涤两次并浓缩，得到残余物，将其通过柱层析(EA/PE＝0-50％)纯化，得到4-(6-((3-甲氧基-4-(甲氧基(甲基)胺基甲酰基)苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯23-4(450mg，85％)。
LCMS:r.t＝1.976min，[M+1] +＝486，纯度：93％.
(4)化合物23-5的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000247
将4-(6-((3-甲氧基-4-(甲氧基(甲基)胺基甲酰基)苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯23-4(400mg，0.824mmol)溶解在含Ar 2的无水THF(6mL)中，通过套管将在THF中的CH 3MgBr(1N，4.12mL)加入到反应中，并在室温下搅拌2小时。通过TLC检测反应混合物。通过加入饱和NH 4Cl水溶液(30mL)猝灭反应混合物。水相用EtOAc(30mL×3)萃取，用盐水(30mL×2)洗涤。合并的有机层用Na 2SO 4干燥，浓缩并通过柱层析纯化，得到4-(6-((4-乙酰基-3-甲氧基苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯23-5(300mg，82.67％)。
LCMS:r.t＝2.25min，[M+1] +＝441，纯度：90％.
(5)化合物23-6的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000248
将4-(6-((4-乙酰基-3-甲氧基苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯23-5(200mg，0.113mmol)在EA/HCl(5mL)中的反应混合物在室温下搅拌2小时。通过LCMS检测反应混合物。浓缩反应溶 液，得到1-(2-甲氧基-4-(((6-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)苯基)乙烷-1-酮22-6(173mg，89.55％收率)，为白色固体。
LCMS:r.t＝1.298min，[M+1] +＝341，purity:93％.
(6)化合物23-7的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000249
将1-(2-甲氧基-4-(((6-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)苯基)乙烷-1-酮22-6(173mg，0.50mol)、DIEA(219mg，1.7mmol)和10mL CH3CN的反应混合物在室温下搅拌10分钟。然后将Int-2(0.10g，0.34mmol)加入上述溶液中，并在60℃下加热12小时。将反应溶液浓缩并通过柱层析(MeOH/DCM＝0-10％)纯化，得到2-((4-(6-((4-乙酰基-3-甲氧基苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯23-7(108mg，82.3％)。
LCMS:r.t＝2.41min，[M+1] +＝599，纯度：97％.
(7)化合物22的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000250
向2-((4-(6-((4-乙酰基-3-甲氧基苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯23-7(108mg，0.181mmol)在THF(5mL)中的混合物中加入氢氧化锂溶液(4N，5mL)。将混合物在40℃搅拌2小时。浓缩混合物，并在碱性条件下通过预HPLC纯化，得到(S)-2-((6-((4-乙酰基-3-甲氧基苄基)氧基)-3'，6'-二氢-[2，4'-联吡啶]-1'(2'H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸，为化合物23(58mg，55％)。
LCMS:r.t＝1.300min，[M+1] +＝585，纯度：99％.
1HNMR(400MHz，MeOD)δ8.17(s，1H)，7.94(dd，J＝8.4，1.4Hz，1H)，7.65(d，J＝8.0Hz，1H)，7.58(t，J＝7.9Hz，2H)，7.20(s，1H)，7.07(d，J＝8.3Hz，1H)，6.82(d，J＝7.3Hz，1H)，6.66(d，J＝8.1Hz，1H)，5.43(s，2H)，5.28(dd，J＝7.2，2.8Hz，1H)，4.89(d，J＝7.0Hz，1H)，4.72(dd，J＝15.3，2.9Hz，1H)，4.64–4.56(m，1H)，4.46(dt，J＝9.1，5.9Hz，1H)，3.99(d，J＝13.6Hz，1H)，3.90(d，J＝11.6Hz，4H)，3.03(d，J＝11.0Hz，1H)，2.94(d，J＝11.6Hz，1H)，2.82–2.72(m，1H)，2.62(s，1H)，2.54(d，J＝6.8Hz，4H)，2.35–2.21(m，2H)，1.91–1.80(m，4H).
实施例24
(S)-2-((4-(6-((4-(二甲基胺基甲酰基)-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物24)
Figure PCTCN2021118945-appb-000251
(1)化合物24-1的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000252
将4-(6-羟基吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯Int-3(2g，7.2mmol)溶于无水DMF(15mL)，然后在0℃分批加入NaH(0.21g，8.6mmol)。30分钟后，通过套管向反应物中加入4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.78g，7.2mmol)(5mL DMF)的溶液。2小时后，通过LC-MS检测反应混合物。通过加入水将反应混合物猝灭。水相用EtOAc(50mL×3)萃取，用盐水(50mL×2)洗涤。合并的有机层用Na 2SO 4干燥。浓缩并通过柱层析纯化(PE/EA＝0-20％)，得到4-(6-((2-氟-4-(甲氧基羰基)苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯24-1(2.02g，63％)。
LCMS:r.t.＝3.35min，[M-55] +＝389.1，纯度：96％.
(2)化合物24-2的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000253
将4-(6-((2-氟-4-(甲氧基羰基)苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯24-1(2.0g，4.5mmol)溶解在THF(15mL)中，然后加入氢氧化锂水溶液(15mL)。将混合物在室温下搅拌20小时。通过LC-MS检测反应混合全。用稀盐酸溶液将混合物的pH值调节到7-8。水相用EtOAc(50mL×3)萃取，用盐水(50mL×2)洗涤。合并的有机层用Na 2SO 4干燥。浓缩得到4-(((6-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-氟苯甲酸24-2(1.7g，87.6％)。
LCMS:r.t.＝2.85min，[M+1] +＝375，纯度：95％.
(3)化合物24-3的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000254
向4-(((6-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-氟苯甲酸24-2(500mg，1.16mmol)的10mL DMF溶液中加入二甲胺(189mg，2.3mmol)、HATU(662.9mg，1.7mmol)和DIEA(600mg，4.65mmol)，在室温下搅拌10分钟。将反应混合物倒入水(30mL)中，用EA(20mL×3)萃取，用盐水洗涤，合并的有机层用Na 2SO 4干燥。浓缩至粗产物，通过柱层析(PE/EA＝0-30％)进一步纯化，得到4-(6-((4-(二甲基胺基甲酰基)-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯24-3(400mg，92.8％)。
LCMS:rt＝2.275min，[M+1] +＝459，纯度：94.9％.
(4)化合物24-4的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000255
加入4-(6-((4-(二甲基胺基甲酰基)-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯24-3(400mg， 0.875mmol)的HCl/EA(10mL，4M)溶液。将混合物在室温下搅拌1小时。通过LC-MS检测反应混合物。浓缩混合物，得到3-氟-N，N-二甲基-4-(((6-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)苯甲酰胺24-4(320mg，97％)。
LCMS:r.t.＝1.95min，[M+1] +＝359.1，纯度：97％.
(5)化合物24-5的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000256
将3-氟-N，N-二甲基-4-(((6-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)苯甲酰胺24-4(0.182g，0.51mmol)、DIEA(0.328g，2.55mmol)在10mLCH 3CN中的反应混合物在室温下搅拌10分钟。然后加入Int-2(0.10g，0.34mmol)并在65℃加热15小时。通过LC-MS检测反应混合物。浓缩并通过柱层析(MeOH/DCM＝0-5％)纯化，得到(S)-2-((4-(6-((4-(二甲基胺基甲酰基)-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯24-5(0.18g，86％)。
LCMS:rt＝2.19min，[M+1] +＝616，纯度：96％.
(5)化合物24的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000257
将(S)-2-((4-(6-((4-(二甲基胺基甲酰基)-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯24-5(0.18g，0.292mmol)溶解在THF(4mL)中，然后加入氢氧化锂水溶液(4mL)。将混合物在室温下搅拌20小时。通过LC-MS检测反应混合物。用稀盐酸溶液(1M)将混合物的pH调节至5-6，浓缩并通过制备型HPLC(TFA)纯化，得到(S)-2-((4-(6-((4-(二甲基胺基甲酰基)-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸，为化合物24(0.06g，34％)。
LCMS:r.t.＝2.11min，[M+1] +＝602，纯度：98％.
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.34(d，J＝0.9Hz，1H)，8.04(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.81(dd，J＝8.5，4.9Hz，1H)，7.62(dt，J＝15.2，7.8Hz，2H)，7.28–7.18(m，2H)，6.92(d，J＝7.3Hz，1H)，6.75(d，J＝8.2Hz，1H)，5.51(s，2H)，5.22(tt，J＝7.1，3.6Hz，1H)，4.85(d，J＝3.8Hz，2H)，4.78(dd，J＝15.8，6.8Hz，1H)，4.68(ddd，J＝13.7，8.4，5.6Hz，2H)，4.50–4.37(m，1H)，3.94–3.79(m，2H)，3.51–3.35(m，2H)，3.08(s，3H)，3.04(d，J＝7.3Hz，1H)，2.98(s，3H)，2.87–2.74(m，1H)，2.51(dq，J＝11.5，7.5Hz，1H)，2.18(s，4H).
实施例25
(S)-2-((4-(6-((2-氟-4-丙酰基苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物25)
Figure PCTCN2021118945-appb-000258
(1)化合物25-2的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000259
在0℃下，向4-(6-羟基吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯Int-3(2g，7.2mmol)的无水DMF(15mL)溶液中分批加入NaH(0.21g，8.6mmol)。30分钟后，通过套管向上述反应混合物中加入4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.78g，7.2mmol)的DMF(5mL)溶液。2小时后，通过LCMS检测反应混合物。通过加入水将反应混合物猝灭。水相用EtOAc(50mL×3)萃取，并用盐水(50mL×2)洗涤。合并的有机层用Na 2SO 4干燥，浓缩，得到残余物，将其通过柱层析纯化(PE/EA＝0-20％)，得到4-(6-((2-氟-4-(甲氧基羰基)苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯25-2(2.02g，63％)。
LCMS:r.t.＝3.35min，[M-55] +＝389.1，纯度：96％.
(2)化合物25-3的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000260
将4-(6-((2-氟-4-(甲氧基羰基)苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯25-2(2.0g，4.5mmol)溶解在THF(15mL)中，然后加入氢氧化锂水溶液(4N，15mL)。将混合物在室温下搅拌20小时。通过LC-MS检测反应混合物。用盐酸(1N)将混合物的pH值调节到7-8。水相用EtOAc(50mL×3)萃取。合并的有机层用Na 2SO 4干燥，浓缩，得到4-(((6-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-氟苯甲酸25-3(1.7g，87.6％)。
LCMS:r.t.＝2.85min，[M+1] +＝375，纯度：95％.
(3)化合物25-4的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000261
向4-(((6-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-氟苯甲酸25-3(1.7g，3.95mmol)、N，O-二甲基羟胺(0.765g，7.9mmol)和DIEA(2.04g，15.8mmol)在DMF(25mL)中的混合物中加入HATU(2.34g，5.93mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。通过LC-MS检测反应混合物。通过加入水将反应混合物猝灭。水相用EtOAc(50mL×3)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na 2SO 4干燥并浓缩，得到残余物，将其通过柱层析(PE/EA＝0-20％)纯化，得到4-(6-((2-氟-4-(甲氧基(甲基)胺基甲 酰基)苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯25-4(1.6g，85.6％)。
LCMS:r.t.＝2.42min，[M+1] +＝474，纯度：97％.
(4)化合物25-5的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000262
将4-(6-((2-氟-4-(甲氧基(甲基)胺基甲酰基)苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯25-4(0.4g，0.84mmol)用Ar 2溶于无水THF(10mL)，CH 3CH 2MgBr(2N，2mL)通过套管加入到上述反应混合物中，并在室温下搅拌2小时。通过LCMS检测反应混合物。通过加入饱和NH 4Cl水溶液猝灭反应混合物。水相用EtOAc(30mL×3)萃取，用盐水(30mL×2)洗涤。合并的有机层用Na 2SO 4干燥并浓缩，得到残余物，将其通过柱层析纯化，得到4-(6-((2-氟-4-丙酰基苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯25-5(0.4g，86％)。
LCMS:r.t.＝0.94min，[M+1] +＝387，纯度：97％.
(5)化合物25-6的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000263
将4-(6-((2-氟-4-丙酰基苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯25-5(400mg，0.903mmol)在EA/HCl(20mL)中的混合物在室温下搅拌2小时。浓缩反应混合物，得到1-(3-氟-4-(((6-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)苯基)丙-1-酮25-6(450mg，粗产物)。
LCMS:r.t.＝0.94min，[M+1] +＝344，纯度：98％.
(6)化合物25-7的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000264
向1-(3-氟-4-(((6-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)苯基)丙-1-酮25-6(0.20g，0.59mmol)与DIEA(0.202g，1.6mmol)在10毫升CH 3CN中的混合物中，在室温下搅拌10分钟。然后加入Int-2(0.115g，0.39mmol)，然后在60℃加热12小时。浓缩反应溶液，得到残余物，将其通过柱层析纯化(PE/EA＝0-50％)，得到(S)-2-((6-((2-氟-4-丙酰基苄基)氧基)-3'，6'-二氢-[2，4'-联吡啶]-1'(2'H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯25-7(230mg，89％)。
LCMS:r.t.＝2.57min，[M+1] +＝601，纯度：86％
(7)化合物25的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000265
向(S)-2-((6-((2-氟-4-丙酰基苄基)氧基)-3'，6'-二氢-[2，4'-联吡啶]-1'(2'H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯25-7(230mg，0.38mmol)在THF(5mL)中的混合物中加入氢氧化锂溶液(4N，5mL)。在室温下用Ar搅拌混合物2小时。浓缩混合物，得到残余物，将其通过预HPLC在碱性条件下纯化，得到(S)-2-((6-((2-氟-4-丙酰基苄基)氧基)-3'，6'-二氢-[2，4'-联吡啶]-1'(2'H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸，为化合物25(43mg，19％)。
LCMS:Rt＝2.4min，[M+1] +＝587，纯度：99％.
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.20(s，1H)，7.94(dd，J＝8.4，1.3Hz，1H)，7.76(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，7.68(dd，J＝10.8，1.5Hz，1H)，7.63–7.55(m，3H)，6.81(d，J＝7.3Hz，1H)，6.65(d，J＝8.2Hz，1H)，5.50(d，J＝7.8Hz，2H)，5.29(qd，J＝7.1，2.9Hz，1H)，4.91(dd，J＝15.3，7.1Hz，1H)，4.74(dd，J＝15.3，2.9Hz，1H)，4.62(dd，J＝13.8，7.8Hz，1H)，4.48(dt，J＝9.1，5.9Hz，1H)，4.00(d，J＝13.6Hz，1H)，3.89(d，J＝13.6Hz，1H)，3.04–2.89(m，4H)，2.79(ddd，J＝16.1，8.6，5.6Hz，1H)，2.57(ddt，J＝15.7，10.8，5.8Hz，2H)，2.26(dtd，J＝14.8，11.1，3.9Hz，2H)，1.89–1.76(m，4H)，1.12(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例26
(S)-2-((4-(6-((4-乙酰基-3-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物26)
Figure PCTCN2021118945-appb-000266
(1)化合物26-2的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000267
在0℃下向4-(6-羟基吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯Int-3(921mg，3.31mol)的DMF(15mL)溶液中加入NaH(172mg，4.30mol)。将反应混合物搅拌2小时后，加入4-(溴甲基)-2-氟苯甲酸甲酯(900mg，3.64mmol)，然后在室温下搅拌2小时。通过加入水(30mL)猝灭反应混合物，用EtOAc(30mL×3)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na 2SO 4干燥并浓缩，得到残余物，将其通过减压蒸馏纯化(PE/EA＝0-10％)，得到4-(6-((3-氟-4-(甲氧基羰基)苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯26-2(900mg，61.19％)。
LCMS:r.t.＝，[M-55] +＝398，纯度：93％.
(2)化合物26-3的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000268
向4-(6-((3-氟-4-(甲氧基羰基)苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯26-2(800mg，1.80mmol)的THF(10mL)混合物中加入氢氧化锂溶液(4N，10mL)。在室温下用Ar搅拌混合物2小时。通过逐渐加入稀HCl(1N)将反应混合物pH调节至约6。然后用H 2O(10mL)稀释混合物，用DCM(10mL×3)萃取。合并的有机层用Na 2SO 4干燥，过滤并浓缩，得到4-(((6-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-2-氟苯甲酸26-3(620mg，82％)。
LCMS:r.t.＝1.86min，[M+1] +＝357，纯度：92％.
(3)化合物26-4的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000269
向4-(((6-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-2-氟苯甲酸26-3(620mg，1.44mmol)、N，O-二甲基羟胺(280.91mg，2.88mmol)和DIEA(744.4mg，5.76mmol)在DMF(15mL)中的混合物中加入HATU(820.8mg，2.16mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。通过LCMS检测反应混合物。通过加入水(30mL)猝灭反应混合物，用EtOAc(30mL×3)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na 2SO 4干燥并浓缩，得到残余物，将其通过减压蒸馏纯化(PE/EA＝0-50％)，得到4-(6-((3-氟-4-(甲氧基(甲基)胺基甲酰基)苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯26-4(569mg，83％)。
LCMS:r.t.＝2.001min，[M+1] +＝474，纯度：95％.
(4)化合物26-5的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000270
将4-(6-((3-氟-4-(甲氧基(甲基)胺基甲酰基)苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯26-4(0.569g，1.2mmol)溶解在具有Ar 2的无水THF(15mL)中，经由套管将CH 3MgBr的THF(1N，5mL)溶液加入到反应中，并在室温下搅拌2小时。通过加入饱和NH 4Cl溶液猝灭反应混合物，用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na 2SO 4干燥并浓缩，得到残余物，将其通过减压蒸馏纯化，得到4-(6-((4-乙酰基-3-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯26-5(457mg，88％)。
LCMS:r.t.＝1.35min，[M-55] +＝373，纯度：99％.
(5)化合物26-6的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000271
将4-(6-((4-乙酰基-3-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯26-5(457mg，1.07mmol)在EA/HCl(20mL)中的反应混合物在室温下搅拌2小时。通过LCMS检测反应混合物。浓缩反应混合 物，得到1-(2-氟-4-(((6-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)苯基)乙烷-1-酮26-6(400mg，56％)。
LCMS:r.t.＝2.07min，[M+1] +＝329，纯度：99％.
(6)化合物26-7的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000272
将1-(2-氟-4-(((6-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)苯基)乙烷-1-酮26-6(160mg，0.512mmol)、DIEA(197mg，1.364mmol)在10mLCH 3CN中的反应混合物在室温下搅拌10分钟。然后将Int-2(100mg，0.34mmol)加入到上述溶液中并在60℃下加热12小时。将反应混合物浓缩，得到残余物，将其通过柱层析纯化(PE/EA＝0-50％)，得到(S)-2-((6-((4-乙酰基-3-氟苄基)氧基)-3'，6'-二氢-[2，4'-联吡啶]-1'(2'H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯26-7(200mg，70％)。
LCMS:r.t.＝1.09min，[M+1] +＝587，纯度：97％.
(7)化合物26的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000273
向(S)-2-((6-((4-乙酰基-3-氟苄基)氧基)-3'，6'-二氢-[2，4'-联吡啶]-1'(2'H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯26-7(200mg，0.34mmol)在THF(5mL)中的混合物中加入氢氧化锂溶液(4N，5mL)。在室温下用Ar搅拌混合物2小时。浓缩混合物，得到残余物，将其通过预HPLC在碱性条件下纯化，得到(S)-2-((4-(6-((4-乙酰基-3-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸，为化合物26(80mg，40％)。
LCMS:r.t.＝1.08min，[M+1] +＝573，纯度：99％.
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.22(s，1H)，7.95(dd，J＝8.4，1.2Hz，1H)，7.83(t，J＝7.8Hz，1H)，7.59(t，J＝8.4Hz，2H)，7.32(dd，J＝12.5，10.2Hz，2H)，6.82(d，J＝7.3Hz，1H)，6.68(d，J＝8.2Hz，1H)，5.45(s，2H)，5.27(td，J＝7.3，2.8Hz，1H)，4.89(d，J＝8.3Hz，1H)，4.73(dd，J＝15.3，2.8Hz，1H)，4.64–4.57(m，1H)，4.46(dt，J＝9.1，6.0Hz，1H)，4.00(d，J＝13.7Hz，1H)，3.91(d，J＝13.6Hz，1H)，3.03(d，J＝11.7Hz，1H)，2.94(d，J＝11.2Hz，1H)，2.78(ddd，J＝16.2，8.8，5.8Hz，1H)，2.65–2.59(m，1H)，2.58–2.51(m，4H)，2.28(ddd，J＝20.1，11.4，7.7Hz，2H)，1.86–1.77(m，4H).
实施例27
(S)-2-((4-(6-((4-乙酰基-2-氯苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物27)
Figure PCTCN2021118945-appb-000274
(1)化合物27-2的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000275
将4-(6-羟基吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯Int-3(0.8g，2.87mmol)溶于无水DMF(10mL)，然后在0℃分批加入NaH(0.146g，0.86mmol)。30分钟后，通过套管向上述溶液中加入4-(溴甲基)-3-氯苯甲酸甲酯(0.757g，2.87mmol)的DMF(5mL)溶液。通过加入水(30mL)猝灭反应混合物，用EtOAc(30mL×3)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na 2SO 4干燥并浓缩，得到残余物，将其通过减压蒸馏纯化(EA/PE＝0-20％)，得到4-(6-((2-氯-4-(甲氧基羰基)苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯27-2(0.8g，61％)。
LCMS:r.t.＝3.48min，[M+1] +＝461，纯度：99％.
(2)化合物27-3的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000276
将4-(6-((2-氯-4-(甲氧基羰基)苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯27-2(0.8g，1.74mmol)溶解在THF(7mL)中，然后加入氢氧化锂水溶液(4N，7mL)。将混合物在室温下搅拌20小时。用HCl(1N)将混合物的pH调至7-8，然后用EtOAc(30mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(30mL×2)洗涤，经Na 2SO 4干燥并浓缩，得到4-(((6-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-氯苯甲酸27-3(0.6g，78％)。
LCMS:r.t.＝3.85min，[M+1] +＝447，纯度：98％.
(3)化合物27-4的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000277
向4-(((6-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-氯苯甲酸27-3(0.8g，1.79mmol)、N，O-二甲基羟胺(0.35g，3.59mmol)和DIEA(0.93g，7.17mmol)在DMF(15mL)中的混合物中加入HATU(1.0g，2.7mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用水(50mL)稀释，用EtOAc(50mL×3)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na 2SO 4干燥，浓缩，得到残余物，将其通过柱层析(PE/EA＝0-20％)纯化，得到4-(6-((2-氯-4-(甲氧基(甲基)胺基甲酰基)苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯27-4(0.6g，69％)。
LCMS:r.t.＝2.32min，[M+1] +＝490，纯度：98％.
(4)化合物27-5的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000278
将4-(6-((2-氯-4-(甲氧基(甲基)胺基甲酰基)苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯27-4(0.6g，1.23mmol)用Ar 2溶于无水THF(10mL)中，然后将CH 3MgBr的THF(1N，6.13mL)溶液通过套管加入到上述反应混合物中，并在室温下搅拌2小时。通过LC-MS检测反应混合物。通过加入饱和NH 4Cl溶液猝灭反应混合物，用EtOAc(30mL×3)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na 2SO 4干燥并浓缩，得到残余物，将其通过柱层析纯化，得到4-(6-((4-乙酰基-2-氯苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯27-5(0.40g，73％)。
LCMS:r.t.＝3.34min，[M+1] +＝446，纯度：97％.
(5)化合物27-6的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000279
将4-(6-((4-乙酰基-2-氯苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯27-5(750mg，1.69mmol)在EA/HCl(20mL)中的混合物在室温下搅拌2小时。浓缩反应混合物，得到1-(3-氯-4-(((6-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)苯基)乙烷-1-酮27-6(622mg，粗产物)。
LCMS:r.t＝0.26min，[M+1] +＝345，纯度：54.27％.
(6)化合物27-7的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000280
将1-(3-氯-4-(((6-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)苯基)乙烷-1-酮27-6(0.175g，0.510mmol)、DIEA(175mg，1.36mmol)在10mL CH 3CN中的反应混合物在室温下搅拌10分钟。加入Int-2(0.10g，0.34mmol)，并在60℃加热12小时浓缩反应混合物，得到残余物，通过柱层析纯化残余物(PE/EA＝0-50％)，得到(S)-2-((6-((4-乙酰基-2-氯苄基)氧基)-3'，6'-二氢-[2，4'-联吡啶]-1'(2'H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯27-7(200mg，98％)。
LCMS:r.t＝2.318min，[M+1] +＝601，纯度：90％
(7)化合物27的制备
向(S)-2-((6-((4-乙酰基-2-氯苄基)氧基)-3'，6'-二氢-[2，4'-联吡啶]-1'(2'H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯27-7(100mg，0.166mmol)的THF(5mL)混合物中加入氢氧化锂溶液(4N，5mL)。混合物在室温下与Ar一起搅拌2小时。浓缩混合物，得到残余物，将其通过预HPLC在碱性条件下纯化，得到(S)-2-((6-((4-乙酰基-2-氯苄基)氧基)-3，6'-二氢-[2，4'-联吡啶]-1'(2'H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸，为化合物27(80mg，40％)。
LCMS:Rt＝1.68min，[M+1] +＝589，纯度：99％.
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.19(s，1H)，8.00(d，J＝1.7Hz，1H)，7.93(dd，J＝8.4，1.4Hz，1H)， 7.88(dd，J＝8.0，1.7Hz，1H)，7.65–7.55(m，3H)，6.83(d，J＝7.2Hz，1H)，6.70(d，J＝8.0Hz，1H)，5.55(s，2H)，5.28(dd，J＝7.3，2.7Hz，1H)，4.73(dd，J＝15.3，2.9Hz，1H)，4.62(dt，J＝14.2，7.1Hz，1H)，4.47(dt，J＝9.1，6.0Hz，1H)，3.98(d，J＝13.6Hz，1H)，3.88(d，J＝13.6Hz，1H)，3.00(d，J＝10.6Hz，1H)，2.91(d，J＝11.6Hz，1H)，2.83–2.75(m，1H)，2.62–2.50(m，5H)，2.32–2.19(m，2H)，1.87–1.75(m，4H).
实施例28
(化合物28)
Figure PCTCN2021118945-appb-000281
(1)化合物28-2的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000282
加入6-氯吡啶-2-醇(2.5g，19.4mmol)、(S)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3.9g，19.4mmol)在TOL(30mL)中的反应混合物。将混合物在110℃加热72小时。通过LC-MS检测反应混合物。浓缩并通过柱层析纯化(MeOH/DCM＝0-5％)，得到(S)-4-(6-羟基吡啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯28-2(2.3g，40％)。
LCMS:Rt＝1.68min，[M+1] +＝294，纯度：92％.
(2)化合物28-3的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000283
将(S)-4-(6-羟基吡啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯28-2(1.2g，4.1mmol)溶于无水DMF(15mL)中，然后在0℃下分批加入NaH(250mg，6.15mmol)。30分钟后，通过套管将4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.23g，4.5mmol)(5mL DMF)溶液加入到反应中。1小时后，通过LC-MS检测反应混合物。通过加入水将反应混合物猝灭。水相用EtOAc(50mL×3)萃取，用盐水(50mL×2)洗涤。合并的有机层用Na 2SO 4干燥。浓缩并经柱层析纯化(PE/EA＝0-30％)，得到(S)-4-(6-((2-氟-4-(甲氧基羰基)苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯28-3(960mg，51％)。
LCMS:Rt＝3.25min，[M+1] +＝460，纯度：93％.
(3)化合物28-4的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000284
将(S)-4-(6-((2-氟-4-(甲氧基羰基)苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯28-3(0.96g，2.1mmol)溶于THF(8mL)中，然后加入氢氧化锂水溶液(8mL)。将混合物在室温下搅拌20小时。通过LC-MS检测反应混合物。水相用EtOAc(20mL×3)萃取，用盐水(50mL×2)洗涤。合并的有机层用Na 2SO 4干燥。浓缩，得到(S)-4-(((6-(4-(叔丁氧基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-氟苯甲酸28-4(810mg，87％)。
LCMS:Rt＝2.12min，[M+1] +＝446，纯度：90％.
(4)化合物28-5的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000285
加入(S)-4-(((6-(4-(叔丁氧基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-氟苯甲酸28-4(0.81g，1.8mmol)、N，O-二甲基羟胺(0.355g，3.6mmol)、HATU(1.04g，2.7mmol)和DIEA(0.94g，7.17mmol)在DMF(15mL)中的反应混合物。将混合物在室温下搅拌2小时。通过LC-MS检测反应混合物。通过加入水将反应混合物猝灭。水相用EtOAc(50mL×3)萃取，用盐水(50mL×2)洗涤。合并的有机层用Na 2SO 4干燥。浓缩并通过柱层析纯化(PE/EA＝0-20％)，得到(S)-4-(6-((2-氟-4-(甲氧基(甲基)胺基甲酰基)苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯28-5(0.8g，90％)。
LCMS:Rt＝2.32min，[M+1] +＝489，纯度：93％.
(5)化合物28-6的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000286
将(S)-4-(6-((2-氟-4-(甲氧基(甲基)胺基甲酰基)苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯28-5(0.4g，0.82mmol)溶于含N 2的无水THF(8mL)中，在反应中经套管加入CH 3MgBr(1M，4.1mL)，室温搅拌2小时。通过LC-MS检测反应混合物。通过加入饱和NH 4Cl水溶液猝灭反应混合物。水相用EtOAc(30mL×3)萃取，用盐水(30mL×2)洗涤，合并的有机层用Na 2SO 4干燥。浓缩并通过合并柱层析纯化，得到(S)-4-(6-((4-乙酰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯28-6(0.320g，88％)。
LCMS:Rt＝2.26min，[M+1] +＝444，纯度：90％.
(6)化合物28-7的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000287
加入(S)-4-(6-((4-乙酰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯28-6(0.32g，0.723mmol)的HCl/EA(10mL，3M)溶液。将混合物在室温下搅拌0.5小时。通过LC-MS检测反应混合物。浓缩混合物，得到(S)-1-(3-氟-4-(((6-(3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)苯基)乙烷-1-酮28-7(240mg，98％)。
LCMS:Rt＝2.10min，[M+1] +＝344，纯度：90％.
(7)化合物28-8的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000288
将(S)-1-(3-氟-4-(((6-(3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)苯基)乙烷-1-酮28-7(0.183g，0.51mmol)、DIEA(0.328g，2.55mmol)在10mL CH 3CN中的反应混合物在室温下搅拌10分钟。然后加入Int-2(0.10g，0.34mmol)并在65℃加热15小时。通过LC-MS检测反应混合物。浓缩并通过柱层析纯化(MeOH/DCM＝0-5％)，得到2-(((S)-4-(6-((4-乙酰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸酯28-8(0.16g，78％)。
LCMS:Rt＝2.25min，[M+1] +＝602，纯度：85％.
(8)化合物28的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000289
将2-(((S)-4-(6-((4-乙酰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸酯28-8(0.16g，0.27mmol)溶解于THF(3mL)中，然后加入氢氧化锂水溶液(3mL)。将混合物在室温下搅拌20小时。通过LC-MS检测反应混合物。浓缩并通过制备HPLC(NH 3.H 2O)纯化，得到2-(((S)-4-(6-((4-乙酰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(48.3mg，32％)。
LCMS:Rt＝2.28min，[M+1] +＝588，纯度：97％.
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.28(s，1H)，7.97(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.77(d，J＝7.9Hz，1H)，7.66(dd，J＝9.6，5.5Hz，2H)，7.56(d，J＝7.5Hz，1H)，7.43(t，J＝8.0Hz，1H)，6.26(d，J＝8.1Hz，1H)，6.12(d，J＝7.8Hz，1H)，5.42(s，2H)，5.28(s，1H)，4.89(t，J＝10.4Hz，1H)，4.75(dd，J＝15.5，5.9Hz，1H)，4.60(dd，J＝13.8，7.9Hz，1H)，4.52(d，J＝13.9Hz，1H)，4.33(dt，J＝9.2，5.8Hz，1H)，3.86(d，J＝12.2Hz，1H)，3.74(d，J＝12.7Hz，1H)，3.64(d，J＝13.7Hz，1H)，3.06(t，J＝9.9Hz，1H)，2.88(dd，J＝12.5，8.7Hz，1H)，2.73(dd，J＝14.7，10.7Hz，2H)，2.57(s，4H)，2.45(d，J＝11.4Hz，1H)，2.39–2.29(m，1H)，1.17(d，J＝6.2Hz，3H).
实施例29
(S)-2-((4-(6-(2-氟-4-(1-甲基哌啶-4-羰基)苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2- 基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物29)
Figure PCTCN2021118945-appb-000290
(1)化合物29-2的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000291
向4-(6-((4-溴-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯29-1A(500mg，2.69mmol)在10mL THF中的溶液中加入n-BuLi(0.7mL，1.74mmol)，在氮气和-70℃下搅拌30分钟。然后将化合物29-1(625mg，1.34mmol)加入到反应混合物中，在-70℃保持1小时。将反应混合物倒入水(100mL)中，用EtOAc(60m×3)萃取，用盐水洗涤，经Na 2SO 4干燥并浓缩得到粗产物，将其通过柱层析(DCM/MeOH＝0-6％)进一步纯化，得到4-(6-((2-氟-4-(1-甲基哌啶-4-羰基)苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯29-2(80mg，3.6％)。
LCMS:r.t.＝2.5min，[M+H] +＝512.0，纯度：97.5％.
(2)化合物29-3的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000292
向4-(6-((2-氟-4-(1-甲基哌啶-4-羰基)苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯29-2(50mg，0.097mmol)的5mLHCl/EtOAc溶液中，在室温下搅拌30分钟。浓缩反应混合物，得到粗产物(3-氟-4-(((6-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)苯基)(1-甲基哌啶-4-基)甲酮29-3(40mg，99％)。
LCMS:r.t.＝1.7min，[M+H] +＝421.0，纯度：94％.
(3)化合物29-4的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000293
在氮气下，室温搅拌10分钟，向(3-氟-4-(((6-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)苯基)(1-甲基哌啶 -4-基)甲酮29-3(40mg，0.097mmol)的10mL MeCN溶液中加入DIEA(62mg，0.48mmol)。然后在60℃下，将Int-2(28.5mg，0.098mmol)加入到反应混合物中，持续16小时。将反应混合物浓缩成粗产物，将其通过柱层析(MeOH/DCM＝0-9％)进一步纯化，得到(S)-2-((4-(6-((2-氟-4-(1-甲基哌啶-4-羰基)苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯29-4(28mg，43％)。
LCMS:r.t.＝1.98min，[M+H] +＝670，纯度：98％.
(4)化合物29的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000294
LCMS:r.t.＝2.07min，[M+H] +＝656，纯度：98.6％.
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.20(s，1H)，7.94(d，J＝8.4Hz，1H)，7.80–7.48(m，5H)，7.25(s，1H)，6.82(t，J＝6.4Hz，1H)，6.65(t，J＝7.3Hz，1H)，5.62–5.42(m，2H)，5.30(d，J＝4.6Hz，1H)，4.92(dd，J＝15.4，7.3Hz，2H)，4.75(dd，J＝15.1，2.7Hz，1H)，4.65–4.58(m，1H)，4.49(dt，J＝9.0，6.1Hz，1H)，4.00(d，J＝13.6Hz，1H)，3.93–3.83(m，1H)，3.01(d，J＝10.4Hz，1H)，2.90(d，J＝10.6Hz，3H)，2.84–2.74(m，1H)，2.67–2.48(m，2H)，2.30(d，J＝14.6Hz，4H)，2.21(dd，J＝19.9，11.3Hz，3H)，1.96–1.64(m，8H).
实施例30
(S)-2-((4-(6-((4-乙酰基-2-乙氧基苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物30)
Figure PCTCN2021118945-appb-000295
(1)化合物30-2的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000296
将3-羟基-4-甲基苯甲酸(2.0g，13.2mmol)和K 2CO 3(5.4g)在40mL CH 3CN中的反应混合物在65℃加热24小时，并加入CH 3CH 2I(6.2g，39.6mmol)。24小时后，浓缩并通过柱层析纯化(PE/EA＝0-5％)，得到3-乙氧基-4-甲基苯甲酸乙酯30-2(2.4g，89％)。
LCMS:r.t.＝3.69min，[M+H] +＝209，纯度：98％.
(2)化合物30-3的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000297
将3-乙氧基-4-甲基苯甲酸乙酯30-2(2.3g，11.06mmol)、NBS(2.07g，11.6mmol)和AIBN(0.2g，11.06mmol)加入CCl 4(30mL)中。将混合物在80℃下搅拌16小时。通过LC-MS检测反应。浓缩并通过柱层析纯化(PE/EA＝0-5％)，得到4-(溴甲基)-3-乙氧基苯甲酸乙酯30-3(2.5g，78％)。
LCMS:r.t.＝3.1min，[M+H] +＝288，纯度：94％.
(3)化合物30-4的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000298
将Int-3(2.0g，8.0mmol)溶于无水DMF(25mL)中，然后在0℃下分批加入NaH(0.385g，9.6mmol)。30分钟后，通过套管向反应物中加入4-(溴甲基)-3-乙氧基苯甲酸乙酯30-3(2.2g，8.0mmol)(5mL DMF)溶液。1小时后，通过LC-MS检测反应混合物。通过加入水将反应混合物猝灭。水相用EtOAc(50mL×3)萃取，用盐水(50mL×2)洗涤。合并的有机层用Na 2SO 4干燥。浓缩并通过柱层析纯化(P/EA＝0-20％)，得到4-(6-((2-乙氧基-4-(乙氧基羰基)苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯30-4(0.86g，22％)。
LCMS:r.t.＝1.7min，[M+H] +＝485，纯度：94％.
(4)化合物30-5的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000299
将4-(6-((2-乙氧基-4-(乙氧基羰基)苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯30-4(0.86g，1.8mmol)和MeOH(0.1mL)溶于THF(8mL)中，然后加入氢氧化锂水溶液(8mL)。将混合物在40℃下搅拌8小时。通过LC-MS检测反应混合物。水相用EA(20mL×3)萃取，用盐水(20mL×2)洗涤。合并的有机层用Na 2SO 4干燥。浓缩，得到4-(((6-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-乙氧基苯甲酸30-5(800mg，98％)。
LCMS:r.t.＝2.2min，[M+H] +＝457，纯度：98％.
(5)化合物30-6的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000300
加入4-(((6-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-乙氧基苯甲酸30-5(0.80g，1.78 mmol)、N，O-二甲基羟胺(0.346g，3.56mmol)、HATU(1.0g，2.67mmol)和DIEA(0.916g，7.1mmol)在DMF(15mL)中的反应混合物。将混合物在室温下搅拌1.5小时。通过LC-MS检测反应混合物。通过加入水将反应混合物猝灭。水相用EtOAc(30mL×3)萃取，用盐水(30mL×2)洗涤。合并的有机层用Na 2SO 4干燥。浓缩并经柱层析纯化(PE/EA＝0-20％)得到4-(6-((2-乙氧基-4-(甲氧基(甲基)胺基甲酰基)苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯30-6(0.73g，82％)。
LCMS:r.t.＝3.15min，[M+H] +＝500，纯度：97％.
(6)化合物30-7的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000301
将4-(6-((2-乙氧基-4-(甲氧基(甲基)胺基甲酰基)苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯30-6(0.73g，1.46mmol)溶于含N 2的无水THF(5mL)中，通过套管向反应中加入CH 3MgBr(1M，0.5mL)，并在室温下搅拌2小时。通过LC-MS检测反应混合物。通过加入饱和NH 4Cl水溶液猝灭反应混合物。水相用EtOAc(20mL×3)萃取，用盐水(20mL×2)洗涤。合并的有机层用Na 2SO 4干燥。浓缩并通过减压浓缩纯化，得到4-(6-((4-乙酰基-2-乙氧基苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯30-7(0.62g，93％)。
LCMS:r.t.＝3.37min，[M+H] +＝455，纯度：98％.
(7)化合物30-8的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000302
加入4-(6-((4-乙酰基-2-乙氧基苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯30-7(620mg，1.37mmol)的HCl/EA(10mL，3M)溶液。将混合物在室温下搅拌0.5小时。通过LC-MS检测反应混合物。浓缩混合物，得到1-(3-乙氧基-4-(((6-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)苯基)乙-1-酮30-8(420mg，94％)。
LCMS:r.t.＝1.03min，[M+H] +＝355，纯度：92％.
(8)化合物30-9的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000303
将1-(3-乙氧基-4-(((6-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)苯基)乙-1-酮30-8(0.18g，0.51mmol)、DIEA(0.21g，1.7mmol)在10mL CH 3CN中的反应混合物在室温下搅拌10分钟。然后加入Int-2(0.10g，0.34mmol)并在65℃加热15小时。通过LC-MS检测反应混合物。浓缩并通过柱层析(MeOH/DCM＝0-5％)纯化，得到(S)-2-((4-(6-((4-乙酰基-2-乙氧基苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯30-9(0.18g，87％)。
LCMS:r.t.＝2.5min，[M+H] +＝613，纯度：92％.
(9)化合物30的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000304
将(S)-2-((4-(6-((4-乙酰基-2-乙氧基苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯30-9(0.18g，0.29mmol)溶解在THF(3mL)中，然后加入氢氧化锂水溶液(3mL)。将混合物在室温下搅拌20小时。通过LC-MS检测反应混合物。浓缩并通过制备HPLC(NH 3.H 2O)纯化，得到(S)-2-((4-(6-((4-乙酰基-2-乙氧基苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸，为化合物30(91.6mg，50％)。
LCMS:r.t.＝2.15min，[M+H] +＝599，纯度：98％.
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.23(s，1H)，7.95(d，J＝8.5Hz，1H)，7.54(ddd，J＝34.2，14.3，8.1Hz，5H)，6.80(d，J＝7.3Hz，1H)，6.65(d，J＝8.2Hz，1H)，5.46(d，J＝7.9Hz，2H)，5.34–5.18(m，1H)，4.84(d，J＝7.0Hz，1H)，4.70(dd，J＝15.3，2.4Hz，1H)，4.59(dd，J＝13.9，7.7Hz，1H)，4.44(dt，J＝9.1，6.0Hz，1H)，4.13(q，J＝6.9Hz，2H)，3.95(dd，J＝42.3，13.7Hz，2H)，3.10–2.88(m，2H)，2.82–2.74(m，1H)，2.64–2.48(m，5H)，2.36–2.21(m，2H)，1.83(dd，J＝12.8，5.3Hz，4H)，1.41–1.32(m，3H).
实施例31
(S)-2-((4-(6-((4-乙酰基-2-环丙氧基苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物31)
Figure PCTCN2021118945-appb-000305
(1)化合物31-2的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000306
将3-羟基-4-甲基苯甲酸(2.0g，13.2mmol)和K 2CO 3(5.4g)在40mL CH3CN中的反应混合物在65℃加热24小时，并加入CH 3CH 2I(6.2g，39.6mmol)。24小时后，浓缩并通过柱层析纯化(PE/EA＝0-5％)，得到3-乙氧基-4-甲基苯甲酸乙酯31-2(2.4g，89％)，为白色固体。
LCMS:r.t.＝3.69min，[M+H] +＝209，纯度：98％.
(2)化合物31-3的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000307
将3-乙氧基-4-甲基苯甲酸乙酯31-2(2.3g，11.06mmol)、NBS(2.07g，11.6mmol)和AIBN(0.2 g，11.06mmol)加入CCl 4(30mL)中。将混合物在80℃下搅拌16小时。通过LC-MS检测反应混合物。浓缩并通过柱层析纯化(PE/EA＝0-5％)，得到4-(溴甲基)-3-乙氧基苯甲酸乙酯31-3(2.5g，78％)。
LCMS:r.t.＝3.1min，[M+H] +＝288，纯度：94％.
(3)化合物31-4的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000308
将Int-3(1.4g，5mmol)溶于无水DMF(25mL)中，然后在0℃下分批加入NaH(300mg，7.5mmol)。30分钟后，通过套管将4-(溴甲基)-3-乙氧基苯甲酸乙酯31-3(1.5g，0.33mmol)(5mL DMF)的溶液加入到反应中。1小时后，通过加入水将反应混合物猝灭。水相用EtOAc(50mL×3)萃取，用盐水(50mL×2)洗涤。合并的有机层用Na 2SO 4干燥。浓缩并通过柱层析纯化(PE/EA＝0-20％)，得到4-(6-((4-溴-2-环丙氧基苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯31-4(1.6g，65％)。
LCMS:r.t.＝1.8min，[M+H] +＝503，纯度：92％.
(4)化合物31-5的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000309
加入4-(6-((4-溴-2-环丙氧基苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯31-4(700mg，1.4mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(502mg，1.4mmol)和Pd(PPh 3) 2Cl 2(98mg)在DMF(20mL)中的反应混合物，并将该混合物在N 2下在100℃搅拌16小时。通过向反应混合物中加入饱和氟化钾溶液并在室温下搅拌1小时，然后加入HCl(1M)(10mL)并在室温下搅拌1小时。水相用EtOAc(20mL×3)萃取，用盐水(20mL×2)洗涤。合并的有机层用Na 2SO 4干燥。浓缩并经柱层析纯化(PE/EA＝0-20％)，得到4-(6-((4-乙酰基-2-环丙氧基苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯31-5(0.4g，61％)。
LCMS:r.t.＝3.27min，[M+H] +＝467，纯度：98％.
(5)化合物31-6的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000310
加入4-(6-((4-乙酰基-2-环丙氧基苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯31-5(400mg，0.86mmol)的HCl/EA(10mL，3M)溶液。将混合物在室温下搅拌0.5小时。通过LC-MS检测反应混合物。浓缩混合物，得到1-(3-环丙氧基-4-(((6-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)苯基)乙烷-1-酮31-6(300mg，94％)。
LCMS:r.t.＝2.14min，[M+H] +＝367，纯度：97％.
(6)化合物31-7的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000311
将1-(3-环丙氧基-4-(((6-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)苯基)乙烷-1-酮31-6(0.186g，0.51mmol)、DIEA(0.21g，1.7mmol)在10mL CH 3CN中的反应混合物在室温下搅拌10分钟。然后加入Int-2(0.10g，0.34mmol)并在65℃加热15小时。通过LC-MS检测反应混合物。浓缩并通过柱层析(MeOH/DCM＝0-5％)纯化，得到(S)-2-((4-(6-((4-乙酰基-2-环丙氧基苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯31-7(0.18g，85％)。
LCMS:r.t.＝2.5min，[M+H] +＝625，纯度：95％.
(7)化合物31的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000312
将(S)-2-((4-(6-((4-乙酰基-2-环丙氧基苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯31-7(0.18g，0.29mmol)溶解在THF(3mL)中，然后加入氢氧化锂水溶液(3mL)。将混合物在室温下搅拌20小时。通过LC-MS检测反应混合物。浓缩并通过制备HPLC(NH 3.H 2O)纯化，得到(S)-2-((4-(6-((4-乙酰基-2-环丙氧基苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸，为化合物31(81.8mg，46％)。
LCMS:r.t.＝2.4min，[M+H] +＝611，纯度：98％.
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.29(s，1H)，7.96(dd，J＝8.5，1.3Hz，1H)，7.85(d，J＝1.4Hz，1H)，7.65(d，J＝8.5Hz，1H)，7.60–7.52(m，2H)，7.45(d，J＝7.8Hz，1H)，6.79(d，J＝7.3Hz，1H)，6.65(t，J＝7.1Hz，1H)，5.37(s，2H)，5.30–5.17(m，1H)，4.86–4.79(m，1H)，4.64(ddd，J＝21.7，14.6，5.2Hz，2H)，4.44(dt，J＝9.1，5.9Hz，1H)，4.06(d，J＝13.9Hz，1H)，3.96(d，J＝13.9Hz，1H)，3.88(dq，J＝8.8，2.9Hz，1H)，3.05(dd，J＝38.7，11.2Hz，2H)，2.83–2.72(m，1H)，2.64(dt，J＝15.2，7.7Hz，1H)，2.56(d，J＝8.8Hz，3H)，2.54–2.46(m，1H)，2.37(ddd，J＝19.0，13.1，8.7Hz，2H)，1.86(dd，J＝26.3，19.2Hz，4H)，0.86–0.64(m，4H).
实施例32
(S)-2-((4-(6-((4-异丁酰基-2-甲氧基苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物32)
Figure PCTCN2021118945-appb-000313
(1)化合物32-1的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000314
在25℃下，向4-(6-((2-甲氧基-4-(甲氧基(甲基)胺基甲酰基)苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯20-4(0.5g，1mmol，1eq)(来自化合物20的中间体)的THF(8mL)溶液中加入异丙基溴化镁(2mL，1mmol，2.0eq)。将混合物在室温下搅拌1.5小时。用EtOAc(80mL)稀释混合物，用H 2O(150mL)洗涤，用EtOAc(60mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(150mL)洗涤，用Na 2SO 4干燥并减压浓缩，得到残余物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(3:1)洗脱，得到4-(6-((4-异丁酰基-2-甲氧基苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯32-1(0.22g，45.8％)。
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ7.55–7.48(m，4H)，6.72(d，J＝7.2Hz，1H)，6.66(d，J＝8.1Hz，1H)，5.46(s，2H)，4.19(s，1H)，3.93(s，3H)，3.60–3.50(m，1H)，2.77(d，J＝41.8Hz，3H)，1.85(d，J＝11.6Hz，2H)，1.76–1.63(m，2H)，1.48(d，J＝4.7Hz，9H)，1.22(d，J＝6.8Hz，6H).
(2)化合物32-2的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000315
在25℃下，在Ar下，向4-(6-((4-异丁酰基-2-甲氧基苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯32-1(0.2g，0.64mmol，1eq)的HCl/EA(5mL)溶液中滴加。在25℃下搅拌混合物30分钟。浓缩混合物，得到1-(3-甲氧基-4-(((6-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)苯基)-2-甲基丙烷-1-酮31-2(0.2g，粗产物)。
LCMS:r.t＝1.029min，[M+1] +＝369.4。纯度：98.4％.
(3)化合物32-3的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000316
在25℃下，向1-(3-甲氧基-4-(((6-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)苯基)-2-甲基丙烷-1-酮31-2(0.188g，0.51mmol，1.5eq)和Int-2(0.1g，0.34mmol，1eq)在MeCN(6mL)中的溶液中加入DIEA(0.219g，1.7mmol，5eq)。在60℃和Ar气氛下搅拌该混合物16小时。其通过硅胶柱色谱法纯化，用DCM/MeOH(10:1)洗脱，得到(S)-2-((4-(6-((4-异丁酰基-2-甲氧基苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯31-3(0.2g，62.5％)。
LCMS:r.t＝1.483min，[M+1] +＝627.1，纯度：100％.
(4)化合物32的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000317
在25℃下，向(S)-2-((4-(6-((4-异丁酰基-2-甲氧基苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯31-3(0.14g，0.22mmol，1eq)的THF(3mL)溶液中加入H 2O(3mL)中的LiOH(0.027g，1.12mmol，5.0eq)。将混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物浓缩并通过HPLC柱纯化，冷冻干燥，得到(S)-2-((4-(6-((4-异丁酰基-2-甲氧基苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸，为化合物32(66mg，37.7％)。
LCMS:r.t＝2.50min，[M+H] +＝613.3，纯度：99.86％.
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.32(d，J＝8.9Hz，1H)，7.97(dd，J＝8.5，1.3Hz，1H)，7.67(d，J＝8.5Hz，1H)，7.61–7.52(m，2H)，7.50(dd，J＝11.0，4.5Hz，2H)，6.80(d，J＝7.3Hz，1H)，6.67(d，J＝8.2Hz，1H)，5.43(s，2H)，5.23(dt，J＝6.9，3.5Hz，1H)，4.83(dd，J＝15.4，7.0Hz，1H)，4.65(ddd，J＝21.7，14.6，5.2Hz，2H)，4.44(dt，J＝9.1，5.9Hz，1H)，4.10(dd，J＝38.2，14.0Hz，2H)，3.91(s，3H)，3.60(dt，J＝13.6，6.8Hz，1H)，3.13(dd，J＝37.0，11.4Hz，2H)，2.82–2.64(m，2H)，2.58–2.41(m，3H)，1.98–1.79(m，4H)，1.13(d，J＝6.8Hz，6H).
实施例33
(S)-2-((4-(6-((4-(环丙烷羰基)-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-甲酸(化合物33)
Figure PCTCN2021118945-appb-000318
(1)化合物33-1的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000319
将4-(6-((2-氟-4-(甲氧基(甲基)胺基甲酰基)苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯Int-7(0.4g，0.845mmol)溶解在含Ar 2的无水THF(10mL)中，将环丙基溴化镁(1M)(4mL)通过套管加入到反应中，并在室温下搅拌2小时。通过LC-MS检测反应混合物。通过加入饱和NH 4Cl水溶液猝灭反应混合物。水相用EtOAc(30mL×3)萃取，用盐水(30mL×2)洗涤。合并的有机层用Na 2SO 4干燥。浓缩并通过柱层析纯化，得到4-(6-((4-(环丙烷羰基)-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯33-1(0.35g，91％)。
LCMS:r.t.＝2.18min，[M+1] +＝455，纯度：97％.
(2)化合物33-2的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000320
加入4-(6-((4-(环丙烷羰基)-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯33-1(350mg，0.77mmol)的HCl/EA(10mL，3M)溶液。将混合物在室温下搅拌1小时。通过LC-MS检测反应混合物。浓缩混合物，得到环丙基(3-氟-4-(((6-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)苯基)甲酮33-2(260mg，95％)。
LCMS:r.t.＝2.22min，[M+1] +＝355.1，纯度：85％.
(3)化合物33-3的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000321
将15mL CH 3CN中的环丙基(3-氟-4-(((6-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)苯基)甲酮33-2(200mg，0.564mmol)、DIEA(364.6mg，2.82mmol)的反应混合物在室温下搅拌10分钟，然后加入(S)-2-(氯甲基)-3-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-甲酸甲酯Int-2A化合物和甲烷(1:1)(175.9g，0.564mmol)，在60℃下加热12小时。将反应溶液浓缩，并通过柱层析(MeOH/DCM＝0-5％)纯化，得到(S)-2-((4-(6-((4-(环丙烷羰基)-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-甲酸甲酯33-3(180mg，52％收率)。
LCMS:r.t.＝2.41，[M+1] +＝614，纯度：87％.
(4)化合物33的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000322
向(S)-2-((4-(6-((4-(环丙烷羰基)-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-甲酸甲酯33-3(180mg，0.293mmol)的THF(5mL)混合物中，加入氢氧化锂溶液(5mL)。在室温下用Ar搅拌混合物2小时。将混合物浓缩，通过HPLC预处理纯化，冷冻干燥，得到(S)-2-((4-(6-((4-(环丙烷羰基)-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-甲酸，为化合物33(17mg，9.67％)。
LCMS:r.t.＝1.336min，[M+1] +＝599，纯度：100％.
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.06(dd，J＝18.3，8.3Hz，2H)，7.79(ddd，J＝12.3，9.4，1.5Hz，2H)，7.65–7.55(m，2H)，6.83(d，J＝7.3Hz，1H)，6.68(d，J＝8.1Hz，1H)，5.52(s，2H)，5.35–5.26(m，1H)，5.06(dd，J＝14.8，6.7Hz，1H)，4.94–4.89(m，1H)，4.64–4.58(m，1H)，4.44(dd，J＝6.0，3.0Hz，1H)，4.11(dd，J＝46.1，13.9Hz，2H)，3.08(dd，J＝34.2，11.1Hz，2H)，2.72(ddd，J＝32.1，18.4，4.5Hz，3H)，2.58–2.34(m，3H)，1.95–1.79(m，4H)，1.12–1.01(m，4H).
实施例34
(S)-2-((6-((4-乙酰基-2-氟苄基)氧基)-3 ，，6 ，-二氢-[2，4 ，-联吡啶]-1 ，(2 ，H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物34)
Figure PCTCN2021118945-appb-000323
(1)化合物34-2的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000324
将6-氯吡啶-2-醇(1.0g，7.72mmol)溶于无水DMF(15mL)中，然后在0℃下分批加入NaH(0.37g，9.26mmol)。30分钟后，通过套管将4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.91g，7.72mmol)(5mL DMF)溶液加入到反应混合物中。两小时后，通过LC-MS检测反应混合物。通过加入水将反应混合物猝灭。水相用EtOAc(50mL×3)萃取，用盐水(50mL×2)洗涤。合并的有机层用Na 2SO 4干燥。浓缩并通过柱层析纯化(PE/EA＝0-30％)，得到4-(((6-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯34-2(1.2g，61％)。
LCMS:r.t.＝3.017min，[M+1] +＝296，纯度：99％.
(2)化合物34-3的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000325
加入4-(((6-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯34-2(1.2g，4.06mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(1.50g，4.87mmol)、Cs 2CO 3(2.0g，6.05mmol)和Pd(dtbpf)Cl 2(0.26g，0.406mmol)在1，4-二氧杂环己烷(10mL)中的反应混合物。将混合物在100℃与N 2搅拌16小时。通过LC-MS检测反应混合物。浓缩反应混合物，并通过柱层析纯化(PE/EA＝0-20％)，得到6-((2-氟-4-(甲氧基羰基)苄基)氧基)-3'，6'-二氢-[2，4'-联吡啶]-1'(2'H)-羧酸叔丁酯34-3(1.3g，72％)。
LCMS:r.t.＝3.381min，[M+1] +＝443.2，纯度：92％.
(3)化合物34-4的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000326
将6-((2-氟-4-(甲氧基羰基)苄基)氧基)-3'，6'-二氢-[2，4'-联吡啶]-1'(2'H)-羧酸叔丁酯34-3(1.2g，2.7mmol)溶解在THF(12mL)中，然后加入氢氧化锂水溶液和(12mL)。将混合物在室温下搅拌20小时。通过LC-MS检测反应混合物。用稀盐酸溶液将混合物的pH值调节到7-8。水相用EtOAc(50mL×3)萃取，用盐水(50mL×2)洗涤，合并的有机层用Na 2SO 4干燥。浓缩，得到4-(((1'-(叔丁氧基羰基)-1'，2'，3'，6'-四氢-[2，4'-联吡啶]-6-基)氧基)甲基)-3-氟苯甲酸34-4(1.0g，70％)。
LCMS:r.t.＝2.99min，[M+1] +＝429.1，纯度：93％.
(4)化合物34-5的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000327
加入4-(((1'-(叔丁氧基羰基)-1'，2'，3'，6'-四氢-[2，4'-联吡啶]-6-基)氧基)甲基)-3-氟苯甲酸34-4(0.8g，1.87mmol)、N，O-二甲基羟胺(0.36g，3.74mmol)、HATU(1.1g，2.81mmol)和DIEA(0.96g，7.48mmol)在DMF(15mL)中的反应混合物。将混合物在室温下搅拌2小时。通过LC-MS检测反应混合物。通过加入水将反应混合物猝灭。水相用EtOAc(50mL×3)萃取，用盐水(50mL×2)洗涤。合并的有机层用Na 2SO 4干燥。浓缩并通过柱层析纯化(PE/EA＝0-40％)，得到6-((2-氟-4-(甲氧基(甲基)胺基甲酰基)苄基)氧基)-3'，6'-二氢-[2，4'-联吡啶]-1'(2'H)-羧酸叔丁酯34-5(0.8g，91％)。
LCMS:r.t.＝2.42min，[M+1] +＝472，纯度：96％.
(5)化合物34-6的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000328
将6-((2-氟-4-(甲氧基(甲基)胺基甲酰基)苄基)氧基)-3'，6'-二氢-[2，4'-联吡啶]-1'(2'H)-羧酸叔丁酯34-5(0.7g，1.48mmol)溶于含N 2的无水THF(12mL)中，在反应中经套管加入CH 3MgBr(1M)(7.42mL)，并在室温下搅拌2小时。通过LC-MS检测反应混合物。通过加入饱和NH 4Cl水溶液猝灭反应混合物。水相用EtOAc(30mL×3)萃取，用盐水(30mL×2)洗涤。合并的有机层用Na 2SO 4干燥。浓缩并通过柱层析纯化，得到6-((4-乙酰基-2-氟苄基)氧基)-3'，6'-二氢-[2，4'-联吡啶]-1'(2'H)-羧酸叔丁酯34-6(0.49g，77％)。
LCMS:r.t.＝2.28min，[M+1] +＝427，纯度：98％.
(6)化合物34-7的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000329
将6-((4-乙酰基-2-氟苄基)氧基)-3'，6'-二氢-[2，4'-联吡啶]-1'(2'H)-羧酸叔丁酯34-6(260mg，0.609mmol)加入HCl/EA(8mL，3M)中。将混合物在室温下搅拌1小时。通过LC-MS检测反应混合物。浓缩混合物，得到1-(3-氟-4-(((1'，2'，3'，6'-四氢-[2，4'-联吡啶]-6-基)氧基)甲基)苯基)乙烷-1-酮34-7(198mg，99％)。
LCMS:r.t.＝1.83min，[M+1] +＝326，纯度：94％.
(7)化合物34-8的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000330
将1-(3-氟-4-(((1'，2'，3'，6'-四氢-[2，4'-联吡啶]-6-基)氧基)甲基)苯基)乙烷-1-酮34-7(0.166g，0.51mmol)、DIEA(0.328g，2.55mmol)在10mL CH 3CN中的反应混合物在室温下搅拌10分钟，然后加入Int-2(0.10g，0.34mmol)并在65℃下加热15小时。通过LC-MS检测反应混合物。浓缩并通过柱层析纯化(MeOH/DCM＝0-5％)，得到(S)-2-((6-((4-乙酰基-2-氟苄基)氧基)-3'，6'-二氢-[2，4'-联吡啶]-1'(2'H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯34-8(0.19g，80％)。
LCMS:r.t.＝2.35min，[M+1] +＝585，纯度：98％.
(8)化合物34的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000331
将(S)-2-((6-((4-乙酰基-2-氟苄基)氧基)-3'，6'-二氢-[2，4'-联吡啶]-1'(2'H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯34-8(0.19g，0.325mmol)溶解在THF(4mL)中，然后加入氢氧化锂水溶液(4mL)。将混合物在室温下搅拌20小时。通过LC-MS检测反应混合物。用稀盐酸溶液(1M)将混合物的pH值调节到5-6。浓缩并通过制备HPLC(TFA)纯化，得到(S)-2-((6-((4-乙酰基-2-氟苄基)氧基)-3'，6'-二氢-[2，4'-联吡啶]-1'(2'H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸，为化合物34(0.037g，20％)。
LCMS:r.t.＝2.32min，[M+1] +＝571，纯度：98％.
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.34(s，1H)，8.04(dd，J＝8.5，1.3Hz，1H)，7.80(dd，J＝12.1，5.0Hz，2H)，7.76–7.67(m，2H)，7.63(t，J＝7.6Hz，1H)，7.19(d，J＝7.4Hz，1H)，6.84(d，J＝8.2Hz，1H)，6.75(s，1H)，5.55(s，2H)，5.26–5.13(m，1H)，4.94(s，2H)，4.77(dd，J＝15.8，6.9Hz，1H)，4.69–4.57(m，2H)，4.39(dt，J＝9.2，5.9Hz，1H)，4.22(s，2H)，3.78(d，J＝5.5Hz，2H)，2.99(s，2H)，2.78(ddt，J＝14.0，10.5，5.3Hz，1H)，2.58(s，3H)，2.48(tt，J＝18.0，7.0Hz，1H).
实施例35
2-((4-(6-((4-(环丙烷羰基)-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-乙基-1H-咪唑-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物35)
Figure PCTCN2021118945-appb-000332
中间体-环丙基(3-氟-4-(((6-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)苯基)甲酮的制备：
Figure PCTCN2021118945-appb-000333
将Int-7(1.3g，2.75mmol)溶于含Ar 2的无水THF(20mL)中，将环丙基溴化镁(1M)(4.5mL，4.5mmol)通过套管加入反应中，并在室温下搅拌2小时。通过LC-MS检测反应混合物完全。通过加入饱和NH 4Cl水溶液猝灭反应混合物。水相用EtOAc(30mL×3)萃取，用盐水(30mL×2)洗涤。合并的有机层用Na 2SO 4干燥，浓缩，通过洗脱纯化，得到4-(6-((4-(环丙烷羰基)-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1g，80％)。LCMS:ESI(M+H) +＝455
加入4-(6-((4-(环丙烷羰基)-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(480mg，1.06mmol)的HCl/EtOAc(8mL，3M)溶液。将混合物在室温下搅拌0.5小时。通过LC-MS检测反应混合物完全。浓缩混合物，得到环丙基(3-氟-4-(((6-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)苯基)甲酮(370mg，98％)。LCMS:ESI(M+H) +＝355
(1)化合物35-2的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000334
在0℃向1H-咪唑-4-腈(1g，10.8mmol，1.0eq)和碘乙烷(1.68g，10.8mmol，1.0eq)的DMF(20mL)溶液中加入NaH(0.644g，16.1mmol，1.5eq)。在N 2气氛下，在10℃搅拌混合物1小时。TLC检测，用H 2O(50mL)稀释混合物，用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na 2SO 4干燥并浓缩，得到1-乙基-1H-咪唑-4-腈，为35-2(1.0g粗产物，76.3％产率)，其直接用于下一步骤。
(2)化合物35-3的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000335
在0℃下，向35-2(1g，8.26mmol，1.0eq)的THF(20mL)溶液中加入LiAlH 4(0.628g，16.5mmol，1.0eq)。在N 2气氛下，在70℃搅拌混合物2小时。TLC检测，用H 2O(50mL)稀释混合物，用DCM(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na 2SO 4干燥并浓缩，得到(1-乙基-1H-咪唑-4-基)甲胺，为35-3(1.0g粗品)，其不经纯化即用于下一步骤。
(3)化合物35-4的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000336
向35-3(1g，8.0mmol，1.0eq)的THF(20mL)溶液中加入3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯(1.59g，8.0mmol，1.0eq)和TEA(0.81g，8.0mmol，1.0eq)。在N 2气氛下，在70℃下搅拌混合物12小时。LCMS监测，得到残余物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，用(MeOH/DCM＝0-10％)洗脱，得到3-(((1-乙基-1H-咪唑-4-基)甲基)胺基)-4-硝基苯甲酸甲酯，为35-4(1.0g，41.1％收率)。
LCMS:ESI(M+H) +＝305.1
(4)化合物35-5的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000337
向35-4(1.0g，3.3mmol，1.0eq)的MeOH(20mL)溶液中加入Pd/C(200mg，湿)。在H 2(1atm)下在10℃下搅拌混合物12小时。LCMS监测，将混合物通过硅藻土垫过滤，滤饼用MeOH(3×20mL)洗涤。浓缩滤液，得到4-胺基-3-(((1-乙基-1H-咪唑-4-基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯，为35-5(0.7g，77.4％收率)。
LCMS:Rt＝0.634min，[M+H] +＝275.1
(5)化合物35-6的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000338
向35-5a(0.5g，1.83mmol，1.0eq)和2-氯-1，1，1-三甲氧基乙烷(0.562g，3.65mmol，2.0eq)的THF(20mL)溶液中加入TsOH.H 2O(35mg，0183mmol，0.1eq)。将混合物在70℃搅拌12小时。LCMS监测，浓缩混合物，得到残余物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，用(MeOH/DCM＝0-10％)洗脱，得到2-(氯甲基)-1-((1-乙基-1H-咪唑-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，为35-6(0.3g，49.3％收率)。
LCMS:Rt＝1.049min，[M+1]+＝333.0
(6)化合物35-7的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000339
将环丙基(3-氟-4-(((6-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)苯基)甲酮(0.38g，1.08mmol)、DIEA(0.464g，3.6mmol)在15mL CH 3CN中的反应混合物在室温下搅拌10分钟。然后加入35-6a(0.3g，0.9mmol)，并在65℃下加热15小时。LC-MS监测，浓缩并通过洗脱(MeOH/DCM＝0-5％)纯化，得到2-((4-(6-((4-(环丙烷羰基)-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-乙基-1H-咪唑-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，为35-7(350mg，60％)。
LCMS:Rt＝1.5min，[M+1]+＝651
(7)化合物35的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000340
将35-7(0.15g，0.23mmol)溶解在THF(3mL)中，然后加入氢氧化锂水溶液(3mL)。将混合物在室温下搅拌20小时。通过LC-MS监测，浓缩并通过制备型HPLC(NH 3.H 2O)纯化，得到2-((4-(6-((4-(环丙烷羰基)-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-乙基-1H-咪唑-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸，为化合物35(39.6mg，27.4％)。
LCMS:Rt＝2.17min，[M+1]+＝637
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.16(s，1H)，7.93(dd，J＝8.4，1.3Hz，1H)，7.82(dd，J＝8.0，1.3Hz，1H)，7.71(dd，J＝10.8，1.2Hz，1H)，7.65–7.53(m，4H)，7.09(s，1H)，6.79(d，J＝7.3Hz，1H)，6.65(d，J＝8.2Hz，1H)，5.65(s，2H)，5.50(s，2H)，4.02–3.91(m，4H)，3.02(d，J＝11.4Hz，2H)，2.74–2.59(m，2H)，2.30(td，J＝11.1，3.2Hz，2H)，1.76(dd，J＝23.7，7.3Hz，4H)，1.33(t，J＝7.3Hz，3H)，1.12–0.99(m，4H).
实施例36
(S)-2-((4-(6-((4-(环丙烷羰基)-2-氟-6-甲氧基苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d1咪唑-6-甲酸(化合物36)
Figure PCTCN2021118945-appb-000341
(1)化合物36-1的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000342
在氮气和90℃下，搅拌下，向3-溴-5-氟-4-甲基苯甲酸甲酯(1.0g，4.08mmol)的30mL二恶烷溶液中加入KOAc(799mg，8.16mmol)、B2Pin2(1541mg，6.08mmol)和Pd(dppf)Cl 2(300mg，0.41mmol)16小时。将反应混合物浓缩成粗产物，将其通过洗脱(PE/EA＝0-15％)进一步纯化，得到3-氟-4-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯，为36-1(0.9g，75.6％收率)。
LCMS:r.t.＝1.89min，[M+H] +＝298
(2)化合物36-2的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000343
在氮气下，在室温下，在搅拌下，向36-1(900mg，3.06mmol)在20mL THF/H 2O中的溶液中加入NaOH(122.45mg，3.06mg)和H 2O 2(693.6mg，6.12mmol)16小时。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠溶液中。Na 2SO 3(100mL)，用EtOAc(50mL×3)萃取，用盐水洗涤并干燥，浓缩得到3-氟-5-羟基-4-甲基苯甲酸甲酯，为36-2(730mg)的粗产物。粗产物不经纯化直接用于下一步。
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ7.38(s，1H)，7.31–7.23(m，1H)，3.91(s，3H)，2.21(d，J＝1.0Hz，3H).
(3)化合物36-3的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000344
向36-2(730mg，3.97mmol)在20mL MeCN中的溶液中加入Cs 2CO 3(2.58g，7.93mmol))和CH 3I(676mg，4.76mmol)，在室温下搅拌2小时。将反应混合物倒入水(100mL)中，用EA(50mL×3)萃取，用盐水洗涤并干燥，浓缩得到粗产物3-氟-5-甲氧基-4-甲基苯甲酸甲酯，为36-3(650mg)。粗产物不经纯化直接用于下一步。
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ7.31(dd，J＝21.9，13.3Hz，2H)，3.90(d，J＝8.0Hz，6H)，2.17(d，J＝1.8Hz，3H).
(4)化合物36-4的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000345
在氮气下，在80℃下，在氮气下，向36-3(650mg，3.28mmol)在5mLCCl 4中的溶液中加入NBS(643mg，3.28mmol))和AIBN(53.8mg，0.328mmol)16小时。将反应混合物浓缩，得到粗产物，将其通过洗脱进一步纯化(PE/EA＝0-20％)，得到4-(溴甲基)-3-氟-5-甲氧基苯甲酸甲酯，为36-4(681mg，74.9％收率)。
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ7.37(t，J＝4.1Hz，2H)，4.56(d，J＝1.1Hz，2H)，3.99–3.89(m，6H).
(5)化合物36-5的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000346
在氮气下，在室温下，向4-(6-羟基吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(680mg，2.45mmol)的5mL DMF溶液中，边搅拌边加入NaH(147.3mg，2.45mmol))15分钟，然后在氮气下，在室温下，边搅拌边向反应混合物中加入36-4(680mg，2.45mmol)30分钟。将反应混合物倒入水(50mL)中，用 EtOAc(30mL×3)萃取，用盐水洗涤并干燥，浓缩得到粗产物，将其通过洗脱(PE/EA＝0-30％)进一步纯化，得到4-(6-((2-氟-6-甲氧基-4-(甲氧基羰基)苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为36-5(400mg，34.6％收率)。
LCMS:r.t.＝3.5min，[M+H] +＝475
(6)化合物36-6的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000347
向36-5(400mg，0.844mmol)的THF/H 2O(10mL)溶液中，加入LiOH(101.27mg，4.22mmol)，在室温下搅拌16小时。将反应混合物浓缩成粗产物4-(((6-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-氟-5-甲氧基苯甲酸，为36-6(338mg)，粗产物不经纯化直接用于下一步。
LCMS:r.t.＝2.2min，[M+H] +＝461
(7)化合物36-7的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000348
向36-6(338mg，0.73mmol)在5mL DMF中的溶液中加入N，O-二甲基羟胺(142.5mg，1.43mmol)、HATU(416.1mg，1.09mmol)和DIEA(376.8mg，2.92mmol)，同时在室温下搅拌10分钟。将反应混合物倒入水(50mL)中，用EtOAc(30mL×3)萃取，用盐水洗涤并干燥，浓缩得到粗产物，将其通过洗脱进一步纯化(PE/EA＝0-52％)，得到4-(6-((2-氟-6-甲氧基-4-(甲氧基(甲基)胺基甲酰基)苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为36-7(440mg，95％收率)。
LCMS:r.t.＝1.147min，[M+H] +＝504
(8)化合物36-8的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000349
向36-7(440mg，1.092mmol)在10mL THF中的溶液中，于室温和氮气下搅拌加入环丙基溴化镁(5.5mL，5.5mmol)30分钟。反应混合物通过加入饱和NH 4Cl水溶液(20mL)猝灭，用EtOAc(10mLx3)萃取，用盐水洗涤，干燥，浓缩，得到粗产物，将其通过洗脱进一步纯化(PE/EA＝0-33)，得到4-(6-((4-(环丙烷羰基)-2-氟-6-甲氧基苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为36-8(480mg，90.9％收率)。
LCMS:r.t.＝2.38min，[M+H] +＝485
(9)化合物36-9的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000350
向36-8(480mg，0.99mmol)的10mLHCl/EtOAc溶液中，在室温下搅拌30分钟。浓缩反应混合物，得到粗产物环丙基(3-氟-5-甲氧基-4-(((6-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)苯基)甲酮，为36-9(380mg，99％收率)。
LCMS:r.t.＝1.36min，[M+H] +＝385
(10)化合物36-10的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000351
在氮气下，室温搅拌10分钟，向36-9(196mg，0.5mmol)的10mL MeCN溶液中加入DIEA(220mg，1.7mmol)。然后，在60℃下，向反应混合物中加入Int-2(100mg，0.34mmol)，混合16小时。将反应混合物浓缩成粗产物，将其通过洗脱进一步纯化(PE/EA＝0-50％)，得到(S)-2-((4-(6-((4-(环丙烷羰基)-2-氟-6-甲氧基苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，为36-10(160mg，73％收率)。
LCMS:r.t.＝1.4min，[M+H] +＝643
(11)化合物36的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000352
向36-10(160mg，0.25mmol)在THF/H 2O(10mL)中的溶液中，在室温下搅拌下加入LiOH(30mg，1.25mmol)16小时。将反应混合物浓缩成粗产物，将其通过制备性HPLC进一步纯化，得到(S)-2-((4-(6-((4-(环丙烷羰基)-2-氟-6-甲氧基苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸，为化合物36(24.6mg，15.8％收率)。
LCMS:r.t.＝1.306min，[M+H] +＝629
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.20(s，1H)，7.94(dd，J＝8.4，1.4Hz，1H)，7.61–7.51(m，2H)，7.45(d，J＝9.4Hz，2H)，6.81(d，J＝7.3Hz，1H)，6.55(d，J＝8.2Hz，1H)，5.42(s，2H)，5.34–5.25(m，1H)，4.91(dd，J＝15.3，7.0Hz，1H)，4.74(dd，J＝15.2，2.8Hz，1H)，4.61(d，J＝5.6Hz，1H)，4.47(dd，J＝6.0，3.1Hz，1H)，4.02(d，J＝13.6Hz，1H)，3.94–3.88(m，4H)，3.06(s，1H)，2.96(s，1H)，2.79(td，J＝7.8，4.0Hz，2H)，2.66(s，1H)，2.55(dt，J＝16.2，7.3Hz，1H)，2.38–2.24(m，2H)，1.99–1.84(m，4H)，1.10(ddt，J＝11.7，10.0，3.5Hz，4H).
实施例37
(S)-2-((4-(6-((4-(环丙烷羰基)-2-氟-5-甲氧基苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物37)
Figure PCTCN2021118945-appb-000353
(1)化合物37-2的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000354
将2-溴-5-氟-4-甲基苯甲酸甲酯37-1(2g，8.13mmol)4，4，4'，4'，5，5，5'，5'-八甲基-2，2'-双(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(2.5g，9.75mmol)和KOAc(1.1g，12.2mmol)的二恶烷(20mL)溶液加入Pd(dppf)Cl 2(0.59g，0.81mmol)，在25℃搅拌2小时。用EtOAc(150mL)稀释混合物，用H 2O(200mL)洗涤，用EtOAc(100mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，用Na 2SO 4干燥并减压浓缩，得到残余物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(3:1)洗脱，得到5-氟-4-甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯，为37-2(1.8g，75.6％)。
LCMS:r.t.＝2.158min，[M+H] +＝295
(2)化合物37-3的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000355
向37-2(1.8g，6.12mmol)和NaOH(0.244g，6.12mmol)的THF(20mL)溶液中加入H 2O 2(1.38g，40.8mmol)，在25℃搅拌1小时。TLC(PE/EtOAc(3:1))显示原料完全消耗。将混合物用饱和亚硫酸钠(500mL)稀释，用EtOAc(100mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(150mL)洗涤，用Na 2SO 4干燥并减压浓缩，得到5-氟-2-羟基-4-甲基苯甲酸甲酯，为37-3(0.790g，70.5％)。
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ10.44(s，1H)，7.43(d，J＝9.7Hz，1H)，6.80(d，J＝6.4Hz，1H)，3.94(s，3H)，2.28(d，J＝1.4Hz，3H).
(3)化合物37-4的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000356
在25℃下，向37-3(0.68g，3.7mmol，1.0eq)和Cs 2CO 3(2.4g，7.4mmol，2eq)在MeCN(15mL)中的溶液中加入CH 3I(0.63g，4.4mmol，1.2eq)。在25℃下在Ar气氛下搅拌该混合物16小时。TLC(PE/EtOAc(10:1))监测。用EtOAc(120mL)稀释混合物，用H 2O(150mL)洗涤，用EtOAc(60mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，用Na 2SO 4干燥并减压浓缩，得到残余物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(10:1)洗脱，得到5-氟-2-甲氧基-4-甲基苯甲酸甲酯，为37-4(0.4g，54.7％)。
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ7.49(d，J＝9.7Hz，1H)，6.77(d，J＝6.0Hz，1H)，3.88(s，6H)，2.31(d，J＝1.5Hz，3H).
(4)化合物37-5的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000357
在25℃下，向37-4(0.4g，2.0mmol，1eq)在CCl 4(10mL)中的溶液中加入NBS(0.396g，2.2mmol，1.1eq)。向混合物中加入AIBN(0.033g，0.2mmol，1eq)，在80℃搅拌16h。TLC监测。浓缩混合物，得到残余物，将其通过柱色谱法在硅胶上纯化，用(PE/EA＝0-30％)洗脱，得到4-(溴甲基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酸甲酯，为37-5(0.39g，70.0％)。
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ7.56–7.48(m，1H)，6.97(d，J＝5.8Hz，1H)，4.48(s，2H)，3.90(d，J＝6.1Hz，6H).
(5)化合物37-6的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000358
将Int-3(0.40g，1.43mmol)溶于无水DMF(8mL)中，然后在0℃下分批加入NaH(86mg，2.16mmol)。30分钟后，通过套管向反应中加入37-5(0.39g，1.41mmol)的DMF(2mL)溶液。通过LCMS检测反应。通过加入水将反应混合物猝灭。水相用EtOAc(20mL×3)萃取，用盐水(20mL×2)洗涤。合并的有机层用Na 2SO 4干燥。浓缩并通过洗脱纯化(PE/EA＝0-20％)，得到4-(6-((2-氟-5-甲氧基-4-(甲氧基羰基)苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为37-6(0.32g，48％)。
LCMS:r.t.＝3.35min，[M+H] +＝475
(6)化合物37-7的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000359
将37-6(0.16g，0.34mmol)溶于THF(3mL)中，然后加入氢氧化锂水溶液(1N，3mL)。将混合物在35℃搅拌20小时。通过LC-MS检测反应。水相用EtOAc(10mL×3)萃取，用盐水(10mL×2)洗涤，合并的有机层用Na 2SO 4干燥。浓缩，得到4-(((6-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酸，为37-7(0.15g，99％收率)。
LCMS:r.t.＝2.16min，[M+H] +＝461
(7)化合物37-8的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000360
向37-7(0.15g，0.33mmol)、N，O-二甲基羟胺(0.063g，0.65mmol)和DIEA(0.186g，1.3mmol)在DMF(8mL)中的混合物中加入HATU(0.186g，0.49mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时。通过LC-MS检测反应。通过加入水将反应混合物猝灭。水相用EtOAc(30mL×3)萃取，用盐水(30mL×2)洗涤。合并的有机层用Na 2SO 4干燥。浓缩并经洗脱纯化(PE/EA＝0-45％)，得到4-(6- ((2-氟-5-甲氧基-4-(甲氧基(甲基)胺基甲酰基)苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为37-8(0.15g，90％收率)。
LCMS:r.t.＝2.5min，[M+H] +＝504
(8)化合物37-9的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000361
将37-8(0.15g，0.72mmol)溶于含Ar 2的无水THF(10mL)中，将环丙基溴化镁(1M)(1.2mL，1.08mmol)通过套管加入反应中，并在室温下搅拌2小时。通过LC-MS检测反应。通过加入饱和NH 4Cl水溶液猝灭反应混合物。水相用EtOAc(30mL×3)萃取，用盐水洗涤。合并的有机层用Na 2SO 4干燥，浓缩，得到4-(6-((4-(环丙烷羰基)-2-氟-5-甲氧基苄基)氧)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。为37-9(0.14g，97％收率)。
LCMS:r.t.＝3.95min，[M+H] +＝485
(9)化合物37-10的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000362
将37-9(0.14g，0.29mmol)加入HCl/EtOAc(8mL，3M)中，在室温下搅拌混合物0.5小时。通过LC-MS检测反应。浓缩混合物，得到环丙基(5-氟-2-甲氧基-4-(((6-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)苯基)甲酮，为37-10(0.108g，98％)。
LCMS:r.t.＝2.4min，[M+H] +＝385
(10)化合物37-11的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000363
将37-10(0.108g，0.28mmol)，DIEA(0.181g，1.4mmol)在10mL CH 3CN中的反应混合物在室温下搅拌10分钟。然后加入Int-2(0.083g，0.28mmol)并在65℃加热15小时。通过LC-MS检测反应。浓缩并通过洗脱(MeOH/DCM＝0-5％)纯化，得到(S)-2-((4-(6-((4-(环丙烷羰基)-2-氟-5-甲氧基苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，为37-11(0.12g，67％收率)。
LCMS:r.t.＝2.7min，[M+H] +＝643
(11)化合物37的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000364
将37-11(0.12g，0.17mmol)溶解在THF(3mL)中，然后加入氢氧化锂水溶液(1N，3mL)。将混合物在室温下搅拌20小时。通过LC-MS检测反应。浓缩并通过制备HPLC(NH 3.H 2O)纯化，得到(S)-2-((4-(6-((4-(环丙烷羰基)-2-氟-5-甲氧基苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸，为化合物37(27.1mg，23％收率)。
LCMS:r.t.＝1.7min，[M+H] +＝629
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.23(s，1H)，7.95(d，J＝8.5Hz，1H)，7.59(t，J＝7.8Hz，2H)，7.24(dd，J＝13.4，7.8Hz，2H)，6.75(dd，J＝61.1，7.8Hz，2H)，5.47(s，2H)，5.27(tt，J＝7.3，3.6Hz，1H)，4.89(dd，J＝15.3，7.1Hz，1H)，4.72(dd，J＝15.2，2.7Hz，1H)，4.62(dd，J＝13.9，7.8Hz，1H)，4.47(dt，J＝9.0，5.9Hz，1H)，4.04–3.86(m，2H)，3.83(s，3H)，3.09–2.87(m，2H)，2.84–2.71(m，2H)，2.67–2.47(m，2H)，2.38–2.19(m，2H)，1.94–1.75(m，4H)，1.18–0.90(m，4H).
实施例38
(S)-2-((4-(6-((4-(环丙烷羰基)-2-氟-5-甲基苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物38)
Figure PCTCN2021118945-appb-000365
(1)化合物38-2的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000366
将2-溴-5-氟-4-甲基苯甲酸甲酯38-1(1.0g，4.05mmol)、NBS(0.767g，4.25mmol)和AIBN(70mg，0.45mmol)加入CCl 4(20mL)中。将混合物在80℃下搅拌16小时。通过TLC检测反应。浓缩并通过洗脱纯化(PE/EA＝0-5％)，得到2-溴-4-(溴甲基)-5-氟苯甲酸甲酯，为38-2(1.2g，90％收率)。
LCMS:r.t.＝2.8min，[M+H] +＝325
(2)化合物38-3的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000367
将Int-3(0.86g，3.1mmol)溶于无水DMF(10mL)中，然后在0℃下分批加入NaH(60％)(186mg，4.6mmol)。30分钟后，通过套管将38-2(1.0g，3.1mmol)的DMF(5mL)溶液加入到反应中。 1小时后，通过TLC检测反应。通过加入水将反应混合物猝灭。水相用EtOAc(30mL×3)萃取，用盐水(30mL×2)洗涤。合并的有机层用Na 2SO 4干燥。浓缩并通过洗脱纯化(PE/EA＝0-20％)，得到4-(6-((5-溴-2-氟-4-(甲氧基羰基)苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为38-3(0.7g，44％收率)。
LCMS:r.t.＝3.5min，[M+H] +＝524
(3)化合物38-4的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000368
加入38-3(0.60g，1.14mmol)、2，4，6-三甲基-1，3，5，2，4，6-三氧三硼(3.5M)(0.40mL，1.38mmol)、Cs 2CO 3(0.75g，2.28mmol)和Pd(dppf)Cl 2(84mg，0.114mmol)在1，4-二恶烷(15mL)中的反应混合物。在110℃下用Ar 2搅拌该混合物16小时，通过LC-MS检测反应。浓缩并通过洗脱纯化(PE/EA＝0-30％)，得到4-(6-((2-氟-4-(甲氧基羰基)-5-甲基苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为38-4(0.4g，65％收率)。
LCMS:r.t.＝1.8min，[M+H] +＝503
(4)化合物38-5的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000369
将38-4(0.4g，0.87mmol)溶解在THF(5mL)中，然后加入氢氧化锂水溶液(1N，5mL)。将混合物在35℃下搅拌20小时。通过LC-MS检测反应。水相用EtOAc(10mL×3)萃取，用盐水(10mL×2)洗涤。合并的有机层用Na 2SO 4干燥。浓缩，得到4-(((6-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-5-氟-2-甲基苯甲酸，为38-5(0.38g，98％收率)。
LCMS:r.t.＝3.27min，[M+H] +＝467
(5)化合物38-6的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000370
加入38-5(0.38g，0.86mmol)、N，O-二甲基羟胺(0.166g，1.72mmol)、HATU(0.49g，1.28mmol)和DIEA(0.5g，3.4mmol)在DMF(10mL)中的反应混合物，将混合物在室温下搅拌2小时。通过LC-MS检测反应。通过加入水将反应混合物猝灭。水相用EtOAc(30mL×3)萃取，用盐水洗涤。合并的有机层用Na 2SO 4干燥。浓缩并通过洗脱纯化(PE/EA＝0-20％)，得到4-(6-((2-氟-4-(甲氧基(甲基)胺基甲酰基)-5-甲基苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为38-6(0.35g，83.5％收率)。
LCMS:r.t.＝2.35min，[M+H] +＝488
(6)化合物38-7的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000371
将38-6(0.35g，0.72mmol)溶于含Ar 2的无水THF(10mL)中，将环丙基溴化镁(1M)(3.6mL，3.6mmol)通过套管加入反应中，并在室温下搅拌2小时。通过LC-MS检测反应。通过加入饱和NH 4Cl水溶液猝灭反应混合物。水相用EtOAc(20mL×3)萃取，用盐水洗涤。合并的有机层用Na 2SO 4干燥。浓缩并通过减压浓缩纯化，得到4-(6-((4-(环丙烷羰基)-2-氟-5-甲基苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为38-7(0.30g，89％收率)。
LCMS:r.t.＝3.47min，[M+H] +＝469
(7)化合物38-8的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000372
将38-7(0.3g，0.64mmol)加入HCl/EtOAc(10mL，3M)中。将混合物在室温下搅拌0.5小时。通过LC-MS检测反应。浓缩混合物，得到环丙基(5-氟-2-甲基-4-(((6-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)苯基)甲酮，为38-8(0.23g，94％收率)。
LCMS:r.t.＝2.35min，[M+H] +＝369
(8)化合物38-9的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000373
将10mL CH 3CN中的38-8(0.187g，0.51mmol)，DIEA(0.21g，1.7mmol)在室温下搅拌10分钟。然后加入Int-2(0.10g，0.34mmol)，在65℃加热15小时。通过LC-MS检测反应。浓缩并通过洗脱(MeOH/DCM＝0-5％)纯化，得到(S)-2-((4-(6-((4-(环丙烷羰基)-2-氟-5-甲基苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，为38-9(0.18g，85％收率)。
LCMS:r.t.＝2.7min，[M+H] +＝627
(9)化合物38的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000374
将38-9(0.18g，0.29mmol)溶解在THF(3mL)中，然后加入氢氧化锂水溶液(1N，3mL)。将混合物在室温下搅拌20小时。通过LC-MS检测反应。浓缩并通过制备HPLC(NH 3.H 2O)纯化，得到(S)-2-((4-(6-((4-(环丙烷羰基)-2-氟-5-甲基苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸，为化合物38(59mg，34％收率)。
LCMS:r.t.＝2.2min，[M+H] +＝599
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.21(d，J＝0.8Hz，1H)，7.94(dt，J＝14.4，7.2Hz，1H)，7.62–7.35(m，4H)，6.80(d，J＝7.2Hz，1H)，6.69–6.58(m，1H)，5.53–5.36(m，2H)，5.29(qd，J＝7.1，2.9Hz，1H)，4.95–4.87(m，1H)，4.74(dd，J＝15.3，2.9Hz，1H)，4.62(td，J＝7.9，6.0Hz，1H)，4.48(dt，J＝9.1，6.0Hz，1H)，3.95(dd，J＝46.5，13.6Hz，2H)，2.98(dd，J＝42.9，11.2Hz，2H)，2.85–2.74(m，1H)，2.66–2.49(m，2H)，2.45–2.19(m，6H)，1.96–1.74(m，4H)，1.13–0.96(m，4H).
实施例39
2-(((S)-4-(6-((4-(环丙烷羰基)-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物39)
Figure PCTCN2021118945-appb-000375
(1)化合物39-2的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000376
加入6-氯吡啶-2-醇(2.5g，19.4mmol)和(S)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3.9g，19.4mmol)在TOL(30mL)中的反应混合。将混合物在110℃加热72小时。通过LC-MS检测反应。浓缩并通过洗脱纯化(MeOH/DCM＝0-5％)，得到(S)-4-(6-羟基吡啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯，为39-2(2.3g，40％收率)。
LCMS:r.t.＝1.68min，[M+H] +＝294
(2)化合物39-3的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000377
将39-2(1.2g，4.1mmol)溶于无水DMF(15mL)中，然后在0℃下分批加入NaH(250mg，6.15mmol)。30分钟后，通过套管将4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.23g，4.5mmol)的DMF(5mL)溶液加入到反应中。1小时后，通过LC-MS检测反应。通过加入水将反应混合物猝灭。水相用EtOAc(50mL×3)萃取，并用盐水(50mL×2)洗涤。合并的有机层用Na 2SO 4干燥。浓缩并经洗脱纯化
(PE/EA＝0-30％)，得到(S)-4-(6-((2-氟-4-(甲氧基羰基)苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯，为39-3(960mg，51％收率)。
LCMS:r.t.＝3.25min，[M+H] +＝460
(3)化合物39-4的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000378
将39-3(0.96g，2.1mmol)溶解于THF(8mL)中，然后加入氢氧化锂水溶液(1N，8mL)。将混合物在室温下搅拌20小时。通过LC-MS检测反应。水相用EtOAc(20mL×3)萃取，用盐水洗涤。合并的有机层用Na 2SO 4干燥。浓缩得到(S)-4-(((6-(4-(叔丁氧基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-氟苯甲酸，为39-4(810mg，87％收率)。
LCMS:r.t.＝2.12min，[M+H] +＝446
(4)化合物39-5的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000379
将39-4(0.81g，1.8mmol)、N，O-二甲基羟胺(0.355g，3.6mmol)、HATU(1.04g，2.7mmol)和DIEA(0.94g，7.17mmol)在DMF(15mL)中的反应混合。将混合物在室温下搅拌2小时。通过LC-MS检测反应。通过加入水将反应混合物猝灭。水相用EtOAc(50mL×3)萃取，用盐水洗涤。合并的有机层用Na 2SO 4干燥。浓缩并通过洗脱纯化(PE/EA＝0-20％)，得到(S)-4-(6-((2-氟-4-(甲氧基(甲基)胺基甲酰基)苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯，为39-5(0.8g，90％收率)。
LCMS:r.t.＝2.32min，[M+H] +＝489
(5)化合物39-6的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000380
在25℃下，向39-5(0.3g，1mmol，1eq)的THF(8mL)溶液中加入环丙基溴化镁(0.15g，
1mmol，2.0eq)。将混合物在30℃下搅拌1.5小时。LCMS检测反应。用NH 4Cl(80mL)稀释混合物，用EtOAc(60mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(150mL)洗涤，用Na 2SO 4干燥并减压浓缩，得到残余物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(3:1)洗脱，得到(S)-4-(6-((4-(环丙烷羰基)-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯，为39-6(0.17g，59.0％收率)。
LCMS:r.t.＝2.147min，[M+H] +＝470.4
(6)化合物39-7的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000381
在25℃下，在Ar下，将39-6(0.17g，0.36mmol，1eq)的HCl/EtOAc(6mL)溶液混合。在25℃下搅拌混合物30分钟。LCMS检测反应。浓缩混合物，得到(S)-环丙基(3-氟-4-(((6-(3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)苯基)甲酮，为39-7(0.1g，粗产物)。
LCMS:r.t.＝1.277min，[M+H] +＝370.0
(7)化合物39-8的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000382
在25℃下，向39-7(0.1g，0.27mmol，1.5eq)和Int-2(0.053g，0.18mmol，1eq)的MeCN(8mL)溶液中加入DIEA(0.116g，0.9mmol，5eq)。在60℃和Ar气氛下搅拌该混合物16小时。LCMS检测反应。浓缩混合物，得到残余物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，用DCM/MeOH(10:1)洗脱，得到甲基2-(((S)-4-(6-((4-(环丙烷羰基)-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸酯，为39-8(0.13g，73.9％收率)。
LCMS:r.t.＝1.639min，[M+H] +＝625.5
(8)化合物39的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000383
在25℃下，向39-8(100mg，0.16mmol，1eq)的THF(3mL)溶液中加入H 2O(3mL)中的LiOH(20mg，6.80mmol，5eq)。将混合物在室温下搅拌16小时。LCMS检测反应。将反应混合物浓缩，通过预HPLC纯化，冷冻干燥，得到2-(((S)-4-(6-((4-(环丙烷羰基)-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸，为化合物39(30.9mg，31.6％收率)。
LCMS:r.t.＝1.296min，[M+H] +＝614.4
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.16(d，J＝0.8Hz，1H)，7.95(dd，J＝8.4，1.4Hz，1H)，7.85(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，7.72(dd，J＝10.9，1.5Hz，1H)，7.58(dd，J＝8.0，5.3Hz，2H)，7.43(t，J＝8.0Hz，1H)，6.25(d，J＝8.1Hz，1H)，6.12(d，J＝7.8Hz，1H)，5.43(s，2H)，5.29(dd，J＝6.3，3.6Hz，1H)，4.90(dd，J＝15.5，3.0Hz，1H)，4.72(dd，J＝15.4，5.6Hz，1H)，4.63–4.49(m，2H)，4.30(dt，J＝9.2，5.9Hz，1H)，3.87(d，J＝10.8Hz，1H)，3.75(d，J＝12.6Hz，1H)，3.60(d，J＝13.7Hz，1H)，3.11–2.99(m，1H)，2.90–2.66(m，4H)，2.58–2.29(m，3H)，1.16(t，J＝5.6Hz，3H)，1.10(ddt，J＝12.5，10.6，4.0Hz，4H).
实施例40
(S)-2-((4-(6-((4-(环丙烷羰基)-2-甲基苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-甲酸(化合物40)
Figure PCTCN2021118945-appb-000384
(1)化合物40-2的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000385
将3-溴-4-甲基苯甲酸甲酯40-1(5.0g，20.8mmol)、NBS(4.1g，22.9mmol)和AIBN(360mg，2.08mmol)加入CCl 4(50mL)中。将混合物在80℃下搅拌16小时。通过TLC检测反应。浓缩并通过洗脱纯化(PE/EA＝0-2％)，得到3-溴-4-(溴甲基)苯甲酸甲酯40-2(3.2g，50％收率)。
LCMS:r.t.＝3.3min，[M+H] +＝307
(2)化合物40-3的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000386
将int-3(1.1g，3.9mmol)溶于无水DMF(10mL)，然后在0℃分批加入NaH(60％)(0.234g，5.85mmol)。30分钟后，通过套管将40-2(1.2g，3.9mmol)的DMF(5mL)溶液加入到反应中。1小时后，通过LC-MS检测反应。通过加入水将反应混合物猝灭。水相用EtOAc(20mL×3)萃取，用盐水(20mL×2)洗涤。合并的有机层用Na 2SO 4干燥。浓缩并通过洗脱纯化(PE/EA＝0-20％)，得到4-(6-((2-溴-4-(甲氧基羰基)苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯40-3(0.9g，46％收率)。
LCMS:r.t.＝4.15min，[M+H] +＝506
(3)化合物40-4的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000387
将40-3(0.90g，1.78mmol)、2，4，6-三甲基-1，3，5，2，4，6-三氧三硼杂环己烷(3.5M)(0.5mL，3.56mmol)、Cs 2CO 3(1.16g，3.56mmol)和Pd(dppf)Cl 2(0.13g，0.178mmol)加入1，4-二恶烷(20mL)中反应混合。在110℃下用Ar 2搅拌该混合物16小时。通过LC-MS检测反应。浓缩并通过洗脱纯化(PE/EA＝0-30％)，得到4-(6-((4-(甲氧基羰基)-2-甲基苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯40-4(0.6g，76.5％收率)。
LCMS:r.t.＝3.94min，[M+H] +＝441
(4)化合物40-5的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000388
将40-4(0.6g，1.36mmol)溶解在THF(5mL)中，然后加入氢氧化锂水溶液(1N，5mL)。将混合物在35℃搅拌20小时。通过LC-MS检测反应。水相用EtOAc(10mL×3)萃取，用盐水(10mL×2)洗涤。合并的有机层用Na 2SO 4干燥。浓缩得到4-(((6-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-甲基苯甲酸40-5(0.56g，97％)。
LCMS:r.t.＝2.21min，[M+H] +＝426
(5)化合物40-6的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000389
将40-5(0.56g，1.31mmol)、N，O-二甲基羟胺(0.255g，2.63mmol)、HATU(0.76g，2.0mmol)和DIEA(0.678g，5.26mmol)在DMF(15mL)中反应混合。将混合物在室温下搅拌1小时。通过LC-MS检测反应。通过加入水将反应混合物猝灭。水相用EtOAc(30mL×3)萃取，用盐水洗涤。合并的有机层用Na 2SO 4干燥。浓缩并通过洗脱纯化(PE/EA＝0-45％)，得到4-(6-((4-(甲氧基(甲基)胺基甲酰基)-2-甲基苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯40-6(0.48g，78％收率)。
LCMS:r.t.＝3.4min，[M+H] +＝470
(6)化合物40-7的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000390
在Ar 2下，将40-6(0.48g，1.02mmol)溶于无水THF(10mL)中，通过套管向反应物中加入环丙基溴化镁(1M)(5mL，5.1mmol)，并在室温下搅拌2小时。通过LC-MS检测反应。通过加入饱和 NH 4Cl水溶液猝灭反应混合物。水相用EtOAc(30mL×3)萃取，用盐水洗涤。合并的有机层用Na 2SO 4干燥。浓缩并通过洗脱纯化(PE/EA＝0-25％)，得到4-(6-((4-(环丙烷羰基)-2-甲基苄基)氧)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯40-7(0.34g，69％收率)。
LCMS:r.t.＝3.75min，[M+H] +＝451
(7)化合物40-8的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000391
将40-7(0.34g，0.755mmol)加入HCl/EA(10mL，3M)中。将混合物在室温下搅拌0.5小时。通过LC-MS检测反应。浓缩混合物，得到环丙基(3-甲基-4-(((6-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)苯基)甲酮40-8(0.26g，99％收率)。
LCMS:r.t.＝1.5min，[M+H] +＝351
(8)化合物40-9的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000392
将40-8(0.178g，0.51mmol)、DIEA(0.22g，17mmol)在10mL CH 3CN中的反应混合物在室温下搅拌10小时。然后加入(S)-2-(氯甲基)-3-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-羧酸甲酯Int-2A(0.1g，0.34mmol)，在65℃加热15小时。通过LC-MS检测反应。浓缩并通过洗脱(MeOH？/CM＝0-5％)纯化，得到(S)-2-((4-(6-((4-(环丙烷羰基)-2-甲基苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-甲酸甲酯40-9(0.2g，65％收率)。
LCMS:r.t.＝2.5min，[M+H] +＝610
(9)化合物40的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000393
将40-9(0.20g，0.33mmol)溶解于THF(3mL)中，然后加入氢氧化锂水溶液(3mL)。将混合物在室温下搅拌20小时。通过LC-MS检测反应。浓缩并通过制备HPLC(NH 3.H 2O)纯化，得到(S)-2-((4-(6-((4-(环丙烷羰基)-2-甲基苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-甲酸，为化合物40(75.4mg，38.7％收率)。
LCMS:r.t.＝0.827min，[M+H] +＝596
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.03(dt，J＝20.1，7.2Hz，2H)，7.92–7.77(m，2H)，7.66–7.47(m，2H)， 6.81(d，J＝7.2Hz，1H)，6.68(dd，J＝17.5，7.9Hz，1H)，5.46(s，2H)，5.30(qd，J＝6.8，3.1Hz，1H)，5.05(dd，J＝14.8，6.7Hz，1H)，4.91(dd，J＝14.8，3.1Hz，1H)，4.61(dt，J＝14.3，7.2Hz，1H)，4.43(dt，J＝9.1，6.0Hz，1H)，4.03(dd，J＝54.2，13.8Hz，2H)，3.02(dd，J＝36.4，11.6Hz，2H)，2.84–2.72(m，2H)，2.58(dddd，J＝11.5，8.9，7.4，3.6Hz，2H)，2.49–2.45(m，3H)，2.32(dtd，J＝14.9，11.1，4.1Hz，2H)，1.97–1.78(m，4H)，1.11–1.00(m，4H).
实施例41
2-(((S)-4-(6-((4-(环丙烷羰基)-2-甲基苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物41)
Figure PCTCN2021118945-appb-000394
(1)化合物41-2的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000395
加入6-氯吡啶-2-醇(2.5g，19.4mmol)和(S)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3.9g，19.4mmol)在TOL(30mL)中反应混合。将混合物在110℃加热72小时。通过LC-MS检测反应。浓缩并通过洗脱纯化(MeOH/DCM＝0-5％)，得到(S)-4-(6-羟基吡啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯41-2(2.3g，40％收率)。
LCMS:r.t.＝1.68min，[M+H] +＝294
(2)化合物41-3的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000396
将41-2(1.0g，3.4mmol)溶于无水DMF(15mL)中，然后在0℃分批加入NaH(60％)(0.205g，5.1mmol)。30分钟后，通过套管将3-溴-4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(1.15g，3.7mmol)的DMF(5mL)溶液加入到反应中。1小时后，通过LC-MS检测反应。通过加入水将反应混合物猝灭。水相用EtOAc(50mL×3)萃取，用盐水洗涤。合并的有机层用Na 2SO 4干燥。浓缩并通过洗脱纯化(PE/EA＝0-30％)，得到(S)-4-(6-((2-溴-4-(甲氧基羰基)苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯41-3(0.68g，39％收率)。
LCMS:r.t.＝4.17min，[M+H] +＝520
(3)化合物41-4的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000397
将41-3(0.68g，1.3mmol)、2，4，6-三甲基-1，3，5，2，4，6-三氧三硼杂环己烷(3.5M)(0.56mL，1.96mmol)、Cs 2CO 3(0.9g，2.6mmol)和Pd(dppf)Cl 2(90mg，0.13mmol)在1，4-二恶烷(20mL)中反应混合。将混合物在110℃与Ar 2搅拌16小时。通过LC-MS检测反应。浓缩并经洗脱纯化(PE/EA＝0-30％)，得到(S)-4-(6-((4-(甲氧基羰基)-2-甲基苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯41-4(0.5g，85％收率)。
LCMS:r.t.＝3.88min，[M+H] +＝456
(4)化合物41-5的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000398
将41-4(0.5g，1.1mmol)溶解于THF(5mL)中，加入氢氧化锂水溶液(5mL)。将混合物在35℃搅拌20小时。通过LC-MS检测反应。水相用EtOAc(20mL×3)萃取，用盐水洗涤。合并的有机层用Na 2SO 4干燥。浓缩得到(S)-4-(((6-(4-(叔丁氧基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-甲基苯甲酸41-5(0.48g，99％产率)。
LCMS:r.t.＝2.17min，[M+H] +＝442
(5)化合物41-6的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000399
将41-5(0.48g，1.09mmol)、N，O-二甲基羟胺(0.211g，2.18mmol)、HATU(0.62g，1.63mmol)和DIEA(0.562g，4.36mmol)在DMF(10mL)中的反应混合物。将混合物在室温下搅拌1小时。通过LC-MS检测反应。通过加入水将反应混合物猝灭。水相用EtOAc(30mL×3)萃取，用盐水洗涤。合并的有机层用Na 2SO 4干燥。浓缩并经洗脱纯化(PE/E＝0-45％)，得到(S)-4-(6-((4-(甲氧基(甲基)胺基甲酰基)-2-甲基苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯41-6(0.5g，95％收率)。
LCMS:r.t.＝3.6min，[M+H] +＝485
(6)化合物41-7的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000400
将41-6(0.5g，1.03mmol)在Ar 2下溶于无水THF(10mL)，将环丙基溴化镁(1M)(5mL，5.15mmol)通过套管加入反应中，并在室温下搅拌2小时。通过LC-MS检测反应。通过加入饱和NH 4Cl水溶液猝灭反应混合物。水相用EtOAc(30mL×3)萃取，用盐水洗涤。合并的有机层用Na 2SO 4干 燥。浓缩，得到(S)-4-(6-((4-(环丙烷羰基)-2-甲基苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯41-7(0.46g，96％收率)。
LCMS:r.t.＝3.9min，[M+H] +＝466
(7)化合物41-8的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000401
加入41-7(0.46g，0.99mmol)的HCl/EA(10mL，3M)溶液。将混合物在室温下搅拌0.5小时。通过LC-MS检测反应。浓缩混合物，得到(S)-环丙基(3-甲基-4-(((6-(3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)苯基)甲酮41-8(0.36g，99％产率)。
LCMS:r.t.＝2.43min，[M+H] +＝366
(8)化合物41-9的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000402
将41-8(0.186g，0.51mmol)、DIEA(0.22g，1.7mmol)在10mL CH 3CN中的反应混合物在室温下搅拌10小时。然后加入Int-2(0.1g，0.34mmol)，在65℃加热15小时。通过LC-MS检测反应。浓缩并通过洗脱纯化(MeOH/DCM中0-5％)，得到甲基2-(((S)-4-(6-((4-(环丙烷羰基)-2-甲基苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸酯41-9(0.19mg，90％收率)。
LCMS:r.t.＝2.5min，[M+H] +＝624
(9)化合物41的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000403
将41-9(0.19g，0.3mmol)溶解于THF(3mL)中，然后加入氢氧化锂水溶液(1N，3mL)。将混合物在室温下搅拌20小时。通过LC-MS检测反应。浓缩并经制备HPLC(NH 3.H 2O)纯化，得到2-(((S)-4-(6-((4-(环丙烷羰基)-2-甲基苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸，为化合物41(41.1mg，22％收率)。
LCMS:r.t.＝1.569min，[M+H] +＝610
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.26(s，1H)，7.96(d，J＝8.5Hz，1H)，7.82(d，J＝7.8Hz，2H)，7.64(d，J＝8.5Hz，1H)，7.50–7.40(m，2H)，6.19(dd，J＝53.6，8.0Hz，2H)，5.36(s，2H)，5.28(d，J＝6.1Hz，1H)，4.90(dd，J＝15.4，2.4Hz，1H)，4.74(dd，J＝15.5，5.8Hz，1H)，4.62–4.48(m，2H)，4.32(dt，J＝9.1，5.9 Hz，1H)，3.80(dd，J＝36.4，12.0Hz，2H)，3.63(d，J＝13.8Hz，1H)，3.07(t，J＝9.8Hz，1H)，2.89(dd，J＝12.6，8.7Hz，1H)，2.82–2.69(m，3H)，2.56(d，J＝5.8Hz，1H)，2.49–2.33(m，5H)，1.16(d，J＝6.2Hz，3H)，1.09(ddd，J＝10.2，8.0，4.8Hz，4H).
实施例42
(S)-2-((1-(6-((4-(环丙烷羰基)-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物42)
Figure PCTCN2021118945-appb-000404
(4-(溴甲基)-3-氟苯基)(环丙基)甲酮制备方法如下：
Figure PCTCN2021118945-appb-000405
(1)化合物42-2的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000406
加入6-氯吡啶-2-醇(3.4g，26.3mmol)、2-(哌啶-4-基)乙酸乙酯(4.5g，26.3mmol)在TOL(50mL)中的反应混合物。将混合物在110℃加热48小时。通过LC-MS检测反应。浓缩并通过洗脱纯化(MeOH/DCM＝0-5％)，得到2-(1-(6-羟基吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙酸乙酯42-2(2.7g，39％)。
LCMS:r.t.＝2.32min，[M+H] +＝265
(2)化合物42-3的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000407
将42-2(2.5g，9.5mmol)溶解在无水DMF(20mL)中，然后在0℃下分次加入NaH(60％)(0.568g，14.2mmol)。30分钟后，通过套管向反应物中加入(4-(溴甲基)-3-氟苯基)(环丙基)甲酮(2.7g，10.4mmol)的DMF(10mL)溶液。1小时后，通过LC-MS检测反应。通过加入水将反应混合物猝灭。水相用EtOAc(50mL×3)萃取，用盐水洗涤。合并的有机层用Na 2SO 4干燥。浓缩并通过洗脱纯化(PE/EA＝0-20％)，得到2-(1-(6-((4-(环丙烷羰基)-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙酸乙酯42-3(2.0g，49％收率)。
LCMS:r.t.＝2.25min，[M+H] +＝441
(3)化合物42-4的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000408
将42-3(2.0g，4.5mmol)溶解于THF(15mL)中，加入氢氧化锂水溶液(1N，15mL)。将混合物在室温下搅拌20小时。通过LC-MS检测反应。水相用EtOAc(50mL×3)萃取，用盐水洗涤。合并的有机层用Na 2SO 4干燥。浓缩，得到2-(1-(6-((4-(环丙烷羰基)-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙酸42-4(1.8g，95％收率)。
LCMS:r.t.＝1.81min，[M+H] +＝413
(4)化合物42-5的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000409
加入42-4(0.5g，1.2mmol)、HATU(0.553g，1.5mmol)和DIEA(0.464g，3.6mmol)在DMF(10mL)中的反应混合物。将混合物在40℃搅拌1小时。然后加入1-8C(0.283g，1.2mmol)，4小时后，通过LC-MS检测反应。通过加入水将反应混合物猝灭。水相用EtOAc(30mL×3)萃取，用盐水洗涤。合并的有机层用Na 2SO 4干燥。浓缩并通过洗脱纯化(PE/EA＝0-70％)，得到(S)-4-(2-(1-(6-((4-(环丙烷羰基)-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙酰胺基)-3-((氧杂环丁烷-2-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯42-5(0.35g，35％收率)。
LCMS:r.t.＝2.15min，[M+H] +＝631
(5)化合物42-6的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000410
在Ar 2下，于80℃下，向42-5(0.3g，0.47mmol)在HOAc(10mL)中的溶液中加入。将混合物在80℃搅拌2小时。通过LC-MS检测反应。浓缩并通过洗脱纯化(PE/EA＝0-70％)，得到(S)-2-((1-(6-((4-(环丙烷羰基)-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯42-6(0.15g，52％收率)。
LCMS:r.t.＝2.0min，[M+H] +＝613
(6)化合物42的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000411
将42-6(0.15g，0.24mmol)溶解在THF(3mL)中，然后加入氢氧化锂水溶液(1N，3mL)。将混合物在室温下搅拌20小时。通过LC-MS检测反应。浓缩并通过制备HPLC(NH 3.H 2O)纯化，得到(S)-2-((1-(6-((4-(环丙烷羰基)-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸，为化合物42(78.8mg，54％收率)。
LCMS:r.t.＝1.58min，[M+H] +＝599
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.10(d，J＝0.9Hz，1H)，7.93(dd，J＝8.4，1.4Hz，1H)，7.85(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，7.72(dd，J＝10.9，1.5Hz，1H)，7.62–7.53(m，2H)，7.41(t，J＝8.0Hz，1H)，6.27(d，J＝8.1Hz，1H)，6.09(d，J＝7.8Hz，1H)，5.44(s，2H)，5.19(qd，J＝7.1，2.7Hz，1H)，4.60(dt，J＝21.7，7.8Hz，2H)，4.50–4.36(m，2H)，4.25(d，J＝13.1Hz，2H)，2.99–2.90(m，2H)，2.82–2.73(m，4H)，2.54–2.42(m，1H)，2.26(ddd，J＝11.1，7.6，3.6Hz，1H)，1.74(d，J＝11.6Hz，2H)，1.29(tt，J＝11.9，5.9Hz，2H)，1.13–1.06(m，4H).
实施例43
(S)-2-((4-(6-((2-氟-4-异丁酰基苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物43)
Figure PCTCN2021118945-appb-000412
(1)化合物43-2的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000413
在0℃下，向4-(6-羟基吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.13g，4.06mmol)的DMF(10mL)溶液中分批加入NaH(7.76mg，0.322mmol)。将反应混合物搅拌半小时后，加入4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.0g，4.06mmol)，并在室温下搅拌2小时。将该反应混合物用水和乙酸乙酯萃取。用饱和盐溶液洗涤萃取的有机层，用无水Na 2SO 4干燥并浓缩。通过洗脱(PE/EA＝0-20％)纯化，得到4-(6-((2-氟-4-(甲氧基羰基)苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯43-2(800mg，44.3％收率)。
LCMS:r.t.＝1.64min，[M+H] +＝389
(2)化合物43-3的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000414
向43-2(800mg，1.8mmol)的THF(5mL)混合物中，加入氢氧化锂溶液(5mL)。在室温下用Ar搅拌混合物2小时。LCMS检测反应。浓缩混合物，得到粗产物4-(((6-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-氟苯甲酸43-3，直接用于下一反应。
(3)化合物43-4的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000415
加入43-3(770mg，1.79mmol)、N，O-二甲基羟胺(349mg，3.58mmol)、DIEA(930mg，7.16mmol)和HATU(1.02mg，2.7mmol)在DMF(5mL)中反应混合。将混合物在室温下搅拌2小时。LCMS检测反应。向反应溶液中加入水，用EA萃取三次，用饱和盐洗涤两次，并浓缩。粗产物通过洗脱纯化(PE/EA＝0-20％)，得到4-(6-((2-氟-4-(甲氧基(甲基)胺基甲酰基)苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯43-4(750mg，88.5％)。
LCMS:r.t.＝3.63min，[M+H] +＝374
(4)化合物43-5的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000416
将43-4(350mg，0.74mmol)溶解在无水THF(3mL)中，通过套管向反应中加入Ar 2、C 3H 7MgBr(1.48mL)，并在室温下搅拌1小时。通过LCMS检测反应。通过加入饱和NH 4Cl水溶液猝灭反应混合物。水相用EtOAc(30mL×3)萃取，用盐水(30mL×2)洗涤，合并的有机层用Na 2SO 4干燥并浓缩。将残余物通过洗脱纯化，得到4-(6-((2-氟-4-异丁酰基苄基)氧)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯43-5(90mg，26.67％)。
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ7.72(d，J＝7.7Hz，1H)，7.66(d，J＝10.5Hz，1H)，7.60(d，J＝7.3Hz，1H)，7.51(d，J＝8.1Hz，1H)，6.74(d，J＝7.4Hz，1H)，6.65(d，J＝8.4Hz，1H)，5.50(s，2H)，4.22(s，2H)，3.55–3.43(m，1H)，2.77(d，J＝43.6Hz，3H)，1.85(d，J＝12.2Hz，4H)，1.49(d，J＝2.6Hz，9H)，1.22(dd，J＝6.8，2.7Hz，6H).
(5)化合物43-6的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000417
加入43-5(90mg，0.19mmol)在EA/HCl(5mL)中的反应混合物。将混合物在室温下搅拌2小时。通过LCMS检测反应。浓缩反应溶液，得到1-(3-氟-4-(((6-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)苯基)-2-甲基丙烷-1-酮43-6(70mg，100％)。
LCMS:r.t.＝0.81min，[M+H] +＝357
(6)化合物43-7的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000418
将43-6(70mg，0.196mmol)、DIEA(241mg，1.96mmol)在5mL CH3CN中的反应混合物在室温下搅拌10分钟。然后加入Int-2(57mg，0.196mmol)并在60℃加热12小时。将反应溶液浓缩并通过洗脱纯化(MeOH/DCM＝0-10％)，得到2-((4-(6-((2-氟-4-异丁酰基苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯43-7(80mg，66.27％收率)。
LCMS:r.t.＝2.108min，[M+H] +＝615
(7)化合物43的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000419
向43-7(80mg，0.13mmol)在THF(5mL)中的混合物中，加入氢氧化锂溶液(5mL)。将混合物在室温下搅拌2小时。LCMS检测反应。将混合物浓缩，通过预HPLC纯化，冷冻干燥，得到(S)-2-((4-(6-((2-氟-4-异丁酰基苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸，为化合物43(13mg，16.63％收率)。
LCMS:r.t.＝1.383min，[M+H] +＝601
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.26(s，1H)，7.95(dd，J＝8.4，1.4Hz，1H)，7.74(d，J＝7.9Hz，1H)，7.67(d，J＝10.9Hz，1H)，7.59(dt，J＝17.1，5.3Hz，3H)，6.81(d，J＝7.3Hz，1H)，6.66(d，J＝8.2Hz，1H)，5.55–5.46(m，2H)，5.39–5.22(m，1H)，4.95–4.89(m，1H)，4.75(dd，J＝15.3，2.7Hz，1H)4.63(dd，J＝13.8，8.2Hz，1H)，4.48(dt，J＝9.2，6.0Hz，1H)，4.01(d，J＝13.7Hz，1H)，3.90(d，J＝13.7Hz，1H)，3.52–3.47(m，1H)，3.02(d，J＝11.1Hz，1H)，2.94–2.73(m，2H)，2.56(dd，J＝19.2，10.3Hz，2H)，2.29(dd，J＝23.5，13.4Hz，2H)，1.90–1.72(m，4H)，1.07(t，J＝6.5Hz，6H).
实施例44
(S)-2-((4-(6-((2-氯-4-(环丙烷羰基)苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物44)
Figure PCTCN2021118945-appb-000420
(1)化合物44-2的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000421
在0℃下，向4-(溴甲基)-3-氯苯甲酸甲酯(1.0g，3.6mmol，1eq)的DMF(10mL)溶液中加入NaH(130mg，5.4mmol，1.5eq)。加入4-(6-羟基吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(946mg，3.6mmol，1eq)，在25℃搅拌2小时。用EtOAc(50mL)稀释混合物，用H 2O(60mL)洗涤，用EtOAC(30mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用Na 2SO 4干燥并减压浓缩，得到残余物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，洗脱(PE/EA＝0-20％)，得到4-(6-((2-氯-4-(甲氧基羰基)苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯44-2(1.1g，66.7％收率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.06(d，J＝1.6Hz，1H)，7.90(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.62–7.50(m，2H)，6.71(dd，J＝22.6，7.7Hz，2H)，5.53(s，2H)，4.19(s，1H)，3.93(d，J＝8.4Hz，3H)，2.88–2.64(m，3H)，1.83(d，J＝12.2Hz，2H)，1.73–1.60(m，3H)，1.48(s，9H).
(2)化合物44-3的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000422
在25℃下，向44-2(1g，2.2mmol，1eq)的THF(10mL)溶液中加入LiOH(260mg，10.8mmol，5.0eq)。将混合物在室温下搅拌16小时。LCMS检测反应。将反应混合物减压浓缩，得到4-(((6-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-氯苯甲酸44-3(1.2g，粗产物)。
LCMS:r.t.＝2.189min，[M+H] +＝391.1
(3)化合物44-4的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000423
将44-3(960mg，2.15mmol，1.0eq)、N，O-二甲基羟胺盐酸盐(421g，4.3mmol，2.0eq)和DIEA(1.1g，8.6mmol，4.0eq)的DMF(15mL)溶液加入HATU(1.2g，3.2mmol，1.5eq)，并在25℃下搅拌2小时。用EtOAc(80mL)稀释混合物，用H2O(100mL)洗涤，用EtOAc(60mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na 2SO 4干燥并减压浓缩，得到残余物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(3:1)洗脱，得到4-(6-((2-氯-4-(甲氧基(甲基)胺基甲酰基)苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯44-4(800mg，80％收率)。
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ7.74(s，1H)，7.61–7.50(m，3H)，6.74(d，J＝7.3Hz，1H)，6.67(d，J＝8.1Hz，1H)，5.51(s，2H)，4.19(s，1H)，3.56(s，3H)，3.36(s，3H)，2.77(d，J＝41.3Hz，3H)，1.85(d，J＝
12.0Hz，2H)，1.68(dd，J＝12.5，4.0Hz，2H)，1.48(s，9H).
(4)化合物44-5的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000424
在25℃下，向44-4(400mg，1mmol，1eq)的THF(8mL)溶液中加入环丙基溴化镁(4mL，1mmol，2.0eq)。将混合物在室温下搅拌1.5小时。用EtOAc(80mL)稀释混合物，用H 2O(150mL)洗涤，用EtOAc(60mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(150mL)洗涤，经Na 2SO 4干燥并减压浓缩，得到残余物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(3:1)洗脱，得到4-(6-((2-氯-4-(环丙烷羰基)苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯44-5(366mg，95.3％收率)。
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ8.03(d，J＝1.6Hz，1H)，7.88(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.63(d，J＝8.0Hz，1H)，7.56–7.48(m，1H)，6.74(d，J＝7.3Hz，1H)，6.69(d，J＝8.2Hz，1H)，5.54(s，2H)，4.20(s，1H)，2.89–2.58(m，4H)，1.85(d，J＝12.6Hz，2H)，1.75–1.63(m，2H)，1.48(s，9H)，1.28–1.24(m，3H)，1.07(dq，J＝7.3，3.6Hz，2H).
(5)化合物44-6的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000425
在25℃下，在Ar下，向44-5(0.34g，0.75mmol，1eq)的HCl/EA(6mL)溶液中滴加。在25℃下搅拌混合物30分钟。LCMS检测反应。浓缩混合物，得到(3-氯-4-(((6-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)苯基)(环丙基)甲酮44-6(0.28g，粗产物)。
LCMS:r.t＝1.299min，[M+1] +＝371.1
(6)化合物44-7的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000426
在25℃下，向44-6(0.26g，0.7mmol，1.5eq)和Int-2(0.137g，0.47mmol，1.0eq)在MeCN(8mL)中的溶液中加入DIEA(0.301g，2.34mmol，5eq)。在60℃和Ar气氛下搅拌该混合物16小时。LCMS检测反应。浓缩混合物，得到残余物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(3:1)洗脱，得到(S)-2-((4-(6-((2-氯-4-(环丙烷羰基)苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯44-7(0.238g，54.1％收率)。
LCMS:r.t＝1.408min，[M+H] +＝630.2
(7)化合物44的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000427
在25℃下，向44-7(200mg，0.32mmol，1eq)的THF(4mL)溶液中加入LiOH(38mg，1.58mmol，5.0eq)的H 2O(4mL)溶液。将混合物在室温下搅拌16小时。LCMS检测反应。将反应混合物浓缩并通过HPLC纯化，冷冻干燥，得到(S)-2-((4-(6-((2-氯-4-(环丙烷羰基)苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸，为化合物44(72.0mg，36.9％收率)。
LCMS:r.t＝1.362min，[M+H] +＝615.4
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.21(s，1H)，8.04(d，J＝1.5Hz，1H)，7.93(dd，J＝12.9，4.9Hz，2H)，7.60(dd，J＝15.5，8.1Hz，3H)，6.82(d，J＝7.3Hz，1H)，6.70(d，J＝8.2Hz，1H)，5.55(s，2H)，5.28(dd，J＝7.2，2.6Hz，1H)，4.97–4.90(m，1H)，4.74(dd，J＝15.3，2.7Hz，1H)，4.62(dd，J＝13.9，7.7Hz，1H)，4.47(dt，J＝9.0，6.0Hz，1H)，3.93(dd，J＝45.8，13.6Hz，2H)，2.94(dd，J＝40.3，11.3Hz，2H)，2.84–2.68(m，2H)，2.64–2.49(m，2H)，2.34–2.16(m，2H)，1.79(ddd，J＝12.3，11.7，3.5Hz，4H)，1.13–0.97(m，4H).
实施例45
1-((1-(氰基甲基)环丙基)甲基)-2-((4-(6-((4-(环丙烷羰基)-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物45)
Figure PCTCN2021118945-appb-000428
(1)化合物45-2的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000429
在氮气下，在110℃下，向4-(6-氯吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.0g，6.76mmol)在50mL二恶烷/H 2O中的溶液中加入KOH(1.135g，20.2mmol)、t-Buxphos(565mg，1.334mmol)和Pd 2(dba) 3(309.3mg，0.338mmol)搅拌16小时，LCMS监测反应。浓缩反应混合物，得到粗产物，用1NHCl将粗产物调节至pH6，用EtOAc(80mL×3)萃取，用盐水洗涤并干燥，浓缩得到粗产物，通过洗脱(PE/EA＝0-20％)进一步纯化粗产物，得到4-(6-羟基吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为45-2(1.071g，57％)。
LCMS:r.t＝1.32min，[M+H] +＝279
(2)化合物45-3的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000430
向45-2(1.0g，3.62mmol)的30mL DMF溶液中，在室温下，在氮气下搅拌的同时加入NaH(217mg，5.43mmol)15分钟。然后，在室温下，向反应混合物中加入(4-(溴甲基)-3-氟苯基)(环丙基)甲酮(930mg，3.62mmol)，历时30分钟。LCMS检测。将反应混合物倒入水(100mL)中，用EtOAc(40mL×3)萃取，用盐水洗涤并干燥，浓缩得到粗产物，将其通过进一步纯化(PE/EtOAc＝0-15％)，得到4-(6-((4-(环丙烷羰基)-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为45-3(580mg，收率：35.5％)。
LCMS:r.t＝2.148min，[M+H] +＝455
(3)化合物45-4的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000431
向45-3(580mg，1.27mmol)的10mLHCl/EA溶液中，在室温下搅拌30分钟。LCMS检测。浓缩反应混合物，得到粗产物环丙基(3-氟-4-(((6-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)苯基)甲酮(450mg)，为45-4。
LCMS:r.t＝1.178min，[M+H] +＝355
(4)化合物45-5的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000432
将45-4(450mg，1.27mmol)、2-(氯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(342mg，1.52mmol)、DIEA(820mg，6.35mmol)在15mL MeCN中的反应混合物在50℃搅拌16小时。TLC显示反应完成。将混合物蒸发至干，残余物用SGC(PE：EA＝1:4)纯化，得到化合物2-((4-(6-((4-(环丙烷羰基)-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯45-5(250mg，36％)。
LCMS:r.t＝1.5min，[M+H] +＝542
(5)化合物45-6的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000433
在氮气和120℃下，向45-5(230mg，0.424mmol)在5mL DMF中的溶液中，在搅拌的同时，加入4-甲基苯磺酸(1-(氰甲基)环丙基)甲酯(114.25mg，0.424mmol)、Cs 2CO 3(207.5mg，0.637mmol)3小时。LCMS检测。将反应混合物倒入水(300mL)中，用EtOAc(200mL×3)萃取，用盐水洗涤并干燥，浓缩得到粗产物，将其通过进一步纯化(PE/EA＝0-30％)，得到1-((1-(氰基甲基)环丙基)甲基)-2-((4-(6-((4-(环丙烷羰基)-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，为45-5-A(180mg，67％收率)。
LCMS:r.t＝2.06min，[M+H] +＝636
(6)化合物45-7的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000434
将45-5-A(180mg，0.283mmol)的样品通过SFC方法进一步纯化，得到1-((1-(氰基甲基)环丙基)甲基)-2-((4-(6-((4-(环丙烷羰基)-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯45-P1(80mg，SFCr.t＝2.738min，收率：88％)和1-((1-(氰基甲基)环丙基)甲基)-2-((4-(6-((4-(环丙烷羰基)-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯45-P2(80mg，SFCr.t＝5.763min，收率：88％。
手性预SFC方法：系统WatersSFC 150，柱Dr.maish Reprosil
Figure PCTCN2021118945-appb-000435
Figure PCTCN2021118945-appb-000436
柱大小250*25mm 10m，流动相A为超临界CO 2，流动相B为MEOH(±0.1％7.0mol/l氨水于MEOH中)，A:B＝50:50，波长214nm，流速120ml/min，柱温为常温，背压100bar，注射入4mL循环时间10min，样品制备方法为将样品溶解在约20mL MeOH中。
(7)化合物45的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000437
向45-P1(80mg，0.126mmol)在THF/H 2O(2mL)中的溶液中，在室温下搅拌16小时，加入LiOH(16mg，0.628mmol)，LCMS检测。将反应混合物浓缩成粗产物，将其通过制备性HPLC进一步纯化，得到1-((1-(氰基甲基)环丙基)甲基)-2-((4-(6-((4-(环丙烷羰基)-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基) 哌啶-1-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸，为化合物45(16.7mg，21％收率)。
LCMS:r.t＝0.878min，[M+H] +＝622
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.37(s，1H)，7.98(d，J＝7.8Hz，1H)，7.84(d，J＝7.9Hz，1H)，7.70(dd，J＝13.9，9.9Hz，2H)，7.64–7.55(m，2H)，6.82(d，J＝7.3Hz，1H)，6.67(d，J＝8.2Hz，1H)，5.51(s，2H)，4.69(s，2H)，3.99(s，2H)，3.07(m，2H)，2.80–2.57(m，4H)，2.33(t，J＝9.2Hz，2H)，1.85(m，4H)，1.13–1.02(m，4H)，0.86(m，4H).
(8)化合物45’的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000438
向45-P2(80mg，0.126mmol)在THF/H 2O(2mL)中的溶液中，在室温下搅拌16小时，加入LiOH(16mg，0.628mmol)，LCMS检测。将反应混合物浓缩成粗产物，将其通过制备性HPLC进一步纯化，得到1-((1-(氰基甲基)环丙基)甲基)-2-((4-(6-((4-(环丙烷羰基)-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸，为化合物45’(18.6mg，25％收率)。
LCMS:r.t＝0.895min，[M+H] +＝622
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.34(s，1H)，8.03(d，J＝8.4Hz，1H)，7.83(d，J＝7.8Hz，1H)，7.71(d，J＝9.7Hz，2H)，7.59(dt，J＝15.3，7.7Hz，2H)，6.81(d，J＝7.2Hz，1H)，6.66(d，J＝8.2Hz，1H)，5.50(s，2H)，4.67(s，2H)，3.96(s，2H)，3.04(d，J＝10.9Hz，2H)，2.77–2.57(m，4H)，2.30(t，J＝9.0Hz，2H)，1.84(m，4H)，1.13–1.03(m，4H)，0.84(m，4H).
实施例46
(S)-2-(4-(6-((4-(环丙烷羰基)-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物46)
Figure PCTCN2021118945-appb-000439
(1)化合物46-1的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000440
向2-(4-溴-2-氟苯基)乙酸(1.25g，5.305mmol)在20mL DMF中的溶液中加入(S)-4-胺基-3-((氧杂环丁烷-2-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯(1.25g，5.305mmol)、HATU(3.028g，7.95mmol)和DIEA (2.058g，15.9mmol)，同时在室温下搅拌10分钟。将反应混合物倒入水(200mL)中，用EtOAc(100mL×3)萃取，用盐水洗涤并干燥，浓缩得到粗产物，将其通过进一步纯化(PE/EtOAc＝0-40％)，得到(S)-4-(2-(4-溴-2-氟苯基)乙酰胺基)-3-((氧杂环丁烷-2-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯，为46-1(1.4g，58.8％收率)。
LCMS:r.t.＝1.12min，[M+H] +＝451
(2)化合物46-2的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000441
向46-1(1.4g，3.11mmol)在30mL AcOH中的溶液中，在80℃下搅拌2小时。LCMS检测。将反应混合物浓缩成粗产物，将其通过洗脱(EtOAc/PE＝0-30％)进一步纯化，得到(S)-2-(4-溴-2-氟苄基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，为46-2(1.1g，81％收率)
LCMS:r.t.＝1.19min，[M+H] +＝435
(3)化合物46-3的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000442
在氮气和100℃下，向46-2(1100mg，2.44mmol)在30mL二恶烷中的溶液中，加入KOAc(956mg，9.8mmol)、B 2Pin 2(1442mg，6.11mmol)和Pd(dppf)Cl 2(199.1mg，0.244mmol)搅拌16小时，LCMS检测。将反应混合物浓缩成粗产物，将其通过洗脱(EtOAc/PE＝0-20％)进一步纯化，得到(S)-2-(2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，为46-3(800mg，68.2％收率)。
LCMS:r.t.＝1.48min，[M+H] +＝481
(4)化合物46-4的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000443
在氮气下，在100℃下，搅拌16小时，向46-3(250mg，0.521mmol)在22mL二氧杂环己烷/H 2O中的溶液中加入K 2CO 3(102.8mg，0.774mmol)、(4-(((6-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-氟苯基)(环丙基)甲酮Int-1(113.5mg，0.372mmol)和Pd(dtbpf)Cl 2(24mg，0.0372mmol)，LCMS检测。将反应混合物浓缩成粗产物，将其通过进一步纯化(PE/EA＝0-15％)，得到(S)-2-(4-(6-((4-(环丙烷羰基)-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，为46-4 (170mg，51.5％收率，混合物)。
LCMS:r.t.＝1.31min，[M+H] +＝624
(5)化合物46的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000444
向46-4(170mg，0.273mmol)的THF/H2O(5mL)溶液中，加入LiOH(33mg，1.36mmol)，在室温下搅拌16小时，LCMS检测。将反应混合物浓缩成粗产物，将其通过制备性HPLC进一步纯化，得到(S)-2-(4-(6-((4-(环丙烷羰基)-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸，为化合物46(64.1mg，38.6％收率)。
LCMS:r.t.＝2.09min，[M+H] +＝626.2
HNMR: 1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.13(s，1H)，7.94(dd，J＝8.4，1.2Hz，1H)，7.86–7.71(m，5H)，7.67(t，J＝7.6Hz，1H)，7.56(d，J＝8.4Hz，1H)，7.48(d，J＝7.5Hz，1H)，7.27(t，J＝7.9Hz，1H)，6.83(d，J＝8.2Hz，1H)，5.61(s，2H)，5.20–5.10(m，1H)，4.64–4.40(m，6H)，2.81–2.69(m，2H)，2.46(m，1H)，1.15–1.02(m，4H).
实施例47
2-((4-(6-((4-(环丙烷羰基)-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物47)
Figure PCTCN2021118945-appb-000445
(1)中间体2-(氯甲基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯的制备方法：
Figure PCTCN2021118945-appb-000446
在氮气下，在80℃下，向3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯(2.0g，10.05mmol)的DMF(30mL)溶液中加入(1-(胺基甲基)环丙基)甲醇(1.015g，10.05mmol)和K 2CO 3(2.087g，15.075mmol)16小时，LCMS检测。将反应混合物倒入水(300mL)中，用EtOAc(80mL×3)萃取，用盐水洗涤并干燥，浓缩得到粗产物，将其通过进一步纯化(PE/EtOAc＝0-30％)，得到3-(((1-(羟甲基)环丙基)甲基)胺基)-4-硝基苯甲酸甲酯(2.5g，89.2％收率)。
在氮气下，在25℃下，向3-(((1-(羟甲基)环丙基)甲基)胺基)-4-硝基苯甲酸甲酯(2.5g，8.6mmol)的100mL MeOH溶液中加入Pd/C(1.25g)搅拌2小时。LCMS检测。过滤反应混合物，浓缩滤液，得到粗产物4-胺基-3-(((1-(羟甲基)环丙基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯(1.7g，76.2％产率)。粗产物不经纯化直接用于下一步。
在50℃下，向4-胺基-3-(((1-(羟甲基)环丙基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯(1.7g，6.8mmol)的30mL THF溶液中，边搅拌边加入2-氯-1，1，1-三甲氧基乙烷(3.142g，20.4mmol))和TsOH(129.2mg，0.68mmol)16小时。LCMS检测。通过加入饱和NaHCO 3水溶液(50mL)淬灭反应混合物，用EtOAc(30mL×3)萃取，用盐水洗涤并干燥，浓缩得到粗产物，将其通过进一步纯化(EA/PE＝10～51％)得到2-(氯甲基)-1-((1-(羟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(1.5g，71％产率)。LCMS:r.t.＝1.5min，[M+H] +＝309
向2-(氯甲基)-1-((1-(羟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(500mg，1.62mmol)的DCM(15mL)溶液中，在0℃下加入DAST(146mg，1.62mmol)2小时。LCMS检测。将反应混合物浓缩成粗产物，将其通过预HPLC进一步纯化，得到2-(氯甲基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(混合物，400mg，79.52％收率)。LCMS:r.t.＝1.708min，[M+H] +＝311
(2)化合物47-1的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000447
在氮气和0℃下，向4-(6-羟基吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.0g，3.597mmol)的25mL DMF溶液中加入NaH(216mg，5.4mmol)，搅拌10分钟。然后，在室温下，向反应混合物中加入(4-(溴甲基)-3-氟苯基)(环丙基)甲酮(920.8mg，3.597mmol)，混合30分钟。LCMS检测。将反应混合物倒入水(200mL)中，用EtOAc(80mL×3)萃取，用盐水洗涤并干燥，浓缩得到粗产物，将其通过进一步纯化(PE/EtOAc＝0-20％)，得到4-(6-((4-(环丙烷羰基)-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为47-1(950mg，58.2％收率)。
LCMS:r.t.＝1.5min，[M+H] +＝455
(3)化合物47-2的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000448
在室温下，向47-1(500mg，1.10mmol)在10mLHCl/EA中的溶液中搅拌40分钟，LCMS检测。浓缩反应混合物，得到环丙基(3-氟-4-(((6-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)苯基)甲酮，为47-2(450mg，粗产物)，粗产物不经纯化直接用于下一步骤。
LCMS:r.t.＝1.13min，[M+H] +＝355
(4)化合物47-3的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000449
在氮气下，室温搅拌10分钟，向47-2(100mg，0.28mmol)的10mL MeCN溶液中加入DIEA(364.4mg，2.8mmol)。然后，在60℃下，向反应混合物中加入2-(氯甲基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(86mg，0.28mmol)，反应16小时。LCMS检测。将反应混合物浓缩成粗产物，将其通过(MeOH/DCM＝0-6％)进一步纯化，得到2-((4-(6-((4-(环丙烷羰基)-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，为47-3(混合物，70mg，38％收率)。
LCMS:r.t.＝1.8min，[M+H] +＝628
(5)化合物47和47’的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000450
向47-3(70mg，0.11mmol)的THF/H 2O(5mL)溶液中，在室温下搅拌16小时，加入LiOH(26mg，1.1mmol)，LCMS检测。将反应混合物浓缩成粗产物，将其通过制备型HPLC进一步纯化，得到2-((4-(6-((4-(环丙烷羰基)-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸，为化合物47(3.36mg，5.0％收率)和2-((4-(6-((4-(环丙烷羰基)-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-氟环丁基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸，为化合物47’(11.64mg，17.2％收率)。
化合物47：LCMS:r.t.＝1.468min，[M+H] +＝615.
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.33(s，1H)，7.97(d，J＝9.5Hz，1H)，7.84(d，J＝8.2Hz，1H)，7.74–7.55(m，4H)，6.81(d，J＝7.3Hz，1H)，6.67(d，J＝8.2Hz，1H)，5.51(s，2H)，4.72(s，2H)，4.19(s，1H)，4.07(s，1H)，3.97(s，2H)，2.99(m，2H)，2.76–2.57(m，2H)，2.31(s，2H)，1.84(m，4H)，1.13–1.09(m，2H)，1.07–1.02(m，2H)，0.90(d，J＝5.4Hz，2H)，0.78(s，2H).
化合物47’：LCMS:r.t.＝1.483min，[M+H] +＝615.
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.36(s，1H)，7.97(dd，J＝8.5，1.2Hz，1H)，7.84(dd，J＝7.9，1.4Hz，1H)，7.74–7.56(m，4H)，6.82(d，J＝7.3Hz，1H)，6.68(d，J＝8.2Hz，1H)，5.51(s，2H)，4.96(d，J＝24.4Hz，2H)，4.01(s，2H)，3.04(m，2H)，2.77–2.59(m，2H)，2.42–2.24(m，6H)，1.89(m，6H)，1.13–1.01(m，4H).
实施例48
2-(4-(6-((4-(环丙烷羰基)-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物48)
Figure PCTCN2021118945-appb-000451
(1)化合物48-1的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000452
向2-(4-溴-2-氟苯基)乙酸(10g，60.2mmol)的100mL DCM溶液中加入4-胺基-3-(((1-(羟甲基)环丙基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯(14.023g，60.2mmol)、HATU(34.314g，90.3mmol)和DIEA(131.063mg，240.08mmol)，在室温下搅拌10分钟。将反应混合物倒入水(200mL)中，用DCM(100mL×3)萃取，用盐水洗涤并干燥，浓缩得到粗产物，将其通过洗脱(PE/EA＝0-47％)进一步纯化，得到4-(2-(4-溴-2-氟苯基)乙酰胺基)-3-(((1-(羟甲基)环丙基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯，为48-1(15g，80％收率)。
LCMS:r.t.＝1.06min，[M+H] +＝383
(2)化合物48-2的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000453
向48-1(15g，39.47mmol)在200mL AcOH中的溶液中，在80℃下搅拌2小时。LCMS检测，将反应混合物浓缩成粗产物，将其通过进一步纯化(EtOAc/PE＝0-47％)得到2-(4-溴-2-氟苄基)-1-((1-(羟基甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，为48-2(8.3g，58.4％收率)。
LCMS:r.t.＝1.7min，[M+H] +＝365
(3)化合物48-3的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000454
在氮气和-65℃下，向48-2(400mg，0.897mmol)在10mL THF中的溶液中，边搅拌边加入DAST(289mg，0.897mmol)3小时。LCMS检测。将反应混合物倒入水(20mL)中，用DCM(5mL×3)萃取，用盐水洗涤并干燥，浓缩至粗产物，将其通过进一步纯化制备(PE/EtOAc＝0-47％)，得 到2-(4-溴-2-氟苄基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，为48-3(250mg，51％产率，混合物)。
LCMS:r.t.＝2.006；2.093min，[M+H] +＝451
(4)化合物48-4的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000455
在氮气和100℃下搅拌下，向48-3(混合物，250mg，0.56mmol)在15mL二恶烷中的溶液中加入KOAc(217.8mg，2.2mmol)、B 2Pin 2(324.14mg，1.37mmol)和Pd(dppf)Cl 2(40mg，0.056mmol)16小时，LCMS检测。将反应混合物浓缩成粗产物，通过进一步纯化(PE/EA＝0-10％)，得到2-(2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，为48-4(230mg，85％产率，混合物)。
LCMS:r.t.＝2.09；2.18min，[M+H] +＝497
(5)化合物48-5的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000456
在氮气和100℃下搅拌16小时，向48-4(混合物，230mg，0.475mmol)在20mL二氧杂环己烷中的溶液中加入K 2CO 3(131.3mg，0.95mmol)、(4-(((6-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-氟苯基)(环丙基)甲酮Int-1(145mg，0.475mmol)和Pd(dtbpf)Cl 2(31mg，0.0475mmol)，LCMS检测。将反应混合物浓缩成粗产物，将其通过进一步纯化(PE/EA＝0-15％)，得到2-(4-(6-((4-(环丙烷羰基)-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，为48-5(190mg，44.7％收率，混合物)。
LCMS:r.t.＝2.23；2.32min，[M+H] +＝640
(6)化合物48和化合物48’的制备
Figure PCTCN2021118945-appb-000457
向48-5(190mg，0.297mmol)在THF/H2O(5mL)中的溶液中加入LiOH(36mg，1.487mmol)，在室温下搅拌16小时。将反应混合物浓缩成粗产物，将其通过制备性HPLC进一步纯化，得到2-(4-(6-((4-(环丙烷羰基)-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸，为化合物48(5.23mg，2.7％收率)和2-(4-(6-((4-(环丙烷羰基)-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)- 2-氟苄基)-1-((1-氟环丁基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸，为化合物48’(22.94mg，12.4％收率)。
化合物48：LCMS:r.t.＝2.09min，[M+H] +＝626.2，Purity:99％.
HNMR: 1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.56(s，1H)，8.19(d，J＝8.5Hz，1H)，7.88(dt，J＝5.5，4.8Hz，3H)，7.83–7.72(m，3H)，7.68(t，J＝7.6Hz，1H)，7.60–7.45(m，2H)，6.89(d，J＝8.2Hz，1H)，5.63(s，2H)，4.73(d，J＝6.7Hz，4H)，4.28(s，1H)，4.16(s，1H)，2.84–2.74(m，1H)，1.15–1.06(m，4H)，1.00(q，J＝5.4Hz，2H)，0.87(q，J＝6.1Hz，2H).
化合物48’：LCMS:r.t.＝2.173min，[M+H] +＝626.2，Purity:99％.
HNMR: 1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.56(s，1H)，8.18(d，J＝7.8Hz，1H)，7.94–7.85(m，3H)，7.74(tt，J＝15.2，7.8Hz，4H)，7.57–7.44(m，2H)，6.89(d，J＝8.2Hz，1H)，5.63(s，2H)，5.01(d，J＝9.3Hz，2H)，4.71(s，2H)，2.83–2.72(m，1H)，2.39(dd，J＝20.7，10.3Hz，4H)，2.08–1.86(m，2H)，1.11(dd，J＝12.7，6.1Hz，4H).
以上本发明所提供的GLP-1受体激动剂及其应用进行了详细的介绍。本文中应用了具体实施例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其中心思想。应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护。

Claims (12)

  1. 式I的化合物
    Figure PCTCN2021118945-appb-100001
    及其药学上可接受的盐，
    其中：
    X选自羰基、甲基氧磷基、磺酰基；
    W 1选自O、S、CR y、NR z；
    W 2选自O、NH、CH 2、CR y；
    Z 1、Z 2、Z 3、Z 4分别独立地选自C、CH或N；
    环A选自芳环或5～6元杂芳环；
    环B选自芳环或5～6元杂芳环；
    环C选自芳环、4～8元杂环、7～10元螺环、7～10元桥环、7～10元稠环及5～7元杂芳环；
    R 1选自-C 1～6烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、-C 3～8环烷基、3～8元杂环基、6～8元芳基、5～8元杂芳基、-NH 2、-NH-C 1～6烷基、-N-(C 1～6烷基) 2、-NH-C 1～6烷氧基、-NH-C 1～6环烷氧基、-NH-C 2～6烯基、-NH-C 2～6炔基、-NH-C 3～8环烷基、-NH-3～8元杂环基、-NH-6～8元芳基、-NH-5～8元杂芳基，其中所述R 1中的烷基、烯基、炔基、胺基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基可任选地由独立选自R x的取代基取代1～3次；
    R 2独立地选自氢、氧代、卤素、-C 1～6烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、-C 1～6烷氧基、-C 1～6环烷氧基、-CN、3～8元杂环基、芳基、5～8元杂芳基或-CO-R 1，其中所述R 2中的烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷氧基、杂环基、芳基、杂芳基可任选地由独立选自R x的取代基取代1～3次；
    R 3独立地选自氢、氧代、卤素、-CN、-C 1～6烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、-C 1～6烷氧基、胺基、酰胺基、磺酰基、磺酰胺基、-OH、-C 3～8环烷基、3～8元杂环基、6～10元芳基、5～8元杂芳基，其中R 3在化合价允许的条件下可任选地由独立选自R y的取代基取代1～3次；
    R 4独立地选自氢、卤素、-C 1～3烷基、-C 1～3卤代烷基、-C 1～3烷氧基、氰基、羟基、胺基、酰胺基、磺酰基、磺酰胺基；
    R 5独立地选自氢、卤素、羟基、-CN、-C 1～3烷基、-C 1～3烷氧基、-C 1～3环烷基，其中所述R 5中的烷基、烷氧基、环烷基在化合价允许的条件下可任选地由卤素原子取代1～3次或由羟基取代1次；
    R 6选自-R z、-O-R z、-S-R z、-C 1～3烷基、-C 1～3亚烷基-R z、-C 0～3亚烷基-胺基-R z、-C 0～3亚烷基-羰基-R z、-C 0～3亚烷基-酰胺基-R z、-C 0～3亚烷基-磺酰基-R z、-C 0～3亚烷基-磷酰基-R z、-C 0～3亚烷基-磺酰胺基-R z，其中所述R 6中的烷基、胺基、磺酰基、磺酰胺基在化合价允许的条件下可任选地由卤素原子取代1～3次或由R w取代1次；
    n是选自0、1、2或3的整数；
    m是选自0、1或2的整数；
    o是选自0、1、2、3或4的整数；
    p是选自0、1、2、3或4的整数；
    当m为2时，其中两个R 3可进一步环化为3～8元碳环或杂环；
    当n为1或2且m为1或2时，R 2和R 3可进一步环化为3～8元的碳环或杂环；
    当p大于等于2时，任意两个R 5可进一步与环C环化成7～10元螺环、稠环或桥环，所形成的 螺环、稠环或桥环在化合价允许的条件下可任选由烷基、卤代烷基、卤素、氰基、烷氧基取代1～3次；
    当o不为0且p不为0时，任意R 4和R 5可进一步环化成5～8元环，所形成的环在化合价允许的条件下可任选地由C 1～3烷基、C 1～3卤代烷基、卤素、氰基、氧代、C 1～3烷氧基取代1～3次；
    R w独立地选自-CN、-CH 2CN、-C 1～3烷基、-OH、-C 1～3烷氧基、酰胺基、磺酰基、磺酰胺基、-NH 2、-NH-C 1～3烷基，其中所述R w中的烷基在化合价允许的条件下可任选地由C 1～3烷基、C 1～3卤代烷基、卤素、氰基、氧代、C 1～3烷氧基取代1～3次；
    R x独立地选自氢、卤素、氧代、C 1～6烷氧基、氰基、羟基、羧基、胺基、酰胺基、磺酰基、磺酰胺基、-C 1～6烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、-C 3～6环烷基、3～6元杂环基、6～8元芳基、5～8元杂芳基，其中所述R x中烷基、烷氧基、环烷基、杂环基芳基和杂芳基在化合价允许的条件下可任选地由C 1～3烷基、C 1～3卤代烷基、卤素、氰基、氧代、C 1～3烷氧基取代1～3次或任选由羟基取代1次；
    R y独立地选自氢、卤素、氧代、-C 1～3烷氧基、氰基、羟基、胺基、羧基、酰胺基、磺酰基、磺酰胺基、-C 1～6烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、-C 3～6环烷基、3～6元杂环基、5～6元杂芳基，其中所述R y中烷基、烯基、炔基、胺基、酰胺基、烷氧基、环烷基、杂环基、杂芳基在化合价允许的条件下可任选地由C 1～3烷基、C 1～3卤代烷基、卤素、氰基、氧代、C 1～3烷氧基取代1～3次；
    R z独立地选自氢、C 1～3烷基、C 1～3烷氧基、C 3～6环烷基、3～6元杂环基、芳基、5～6元杂芳基，其中R z在化合价允许的条件下可任选地由C 1～3烷基、C 1～3卤代烷基、C 1～3氰基代烷基、卤素、氰基、氧代、C 1～3烷氧基、3～6元杂环基取代1～3次。
  2. 根据权利要求1所述的式I的化合物，其中：
    所述的环A选自：
    Figure PCTCN2021118945-appb-100002
    Figure PCTCN2021118945-appb-100003
    Figure PCTCN2021118945-appb-100004
    其中所述环A优选为
    Figure PCTCN2021118945-appb-100005
    和/或
    所述的环B选自：
    Figure PCTCN2021118945-appb-100006
    Figure PCTCN2021118945-appb-100007
    其中所述环B优选为
    Figure PCTCN2021118945-appb-100008
    和/或
    所述的环C选自：
    Figure PCTCN2021118945-appb-100009
    Figure PCTCN2021118945-appb-100010
    Figure PCTCN2021118945-appb-100011
    其中所述环C优选为
    Figure PCTCN2021118945-appb-100012
  3. 根据权利要求1所述的式I的化合物，其中所述化合物为式I-2的化合物：
    Figure PCTCN2021118945-appb-100013
    其中：
    X选自羰基、甲基氧磷基、磺酰基；
    Figure PCTCN2021118945-appb-100014
    表示存在或不存在键；
    W 1选自选自CH 2、O或NH；
    Y 1选自CH或N；
    Y 2选自CH、N或C；
    Y 3选自CH或N；
    Z 1、Z 2、Z 3分别独立地选自CH或N；
    R 1选自-C 1～6烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、-C 3～8环烷基、3～8元杂环基、6～8元芳基、5～8元杂芳基、-NH 2、-NH-C 1～6烷基、-N-(C 1～6烷基) 2、-NH-C 1～6烷氧基、-NH-C 1～6环烷氧基、-NH-C 2～6烯基、-NH-C 2～6炔基、-NH-C 3～8环烷基、-NH-3～8元杂环基、-NH-6～8元芳基、-NH-5～8元杂芳基，其中所述R 1中的烷基、烯基、炔基、胺基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基可任选地由独立选自R x的取代基取代1～3次；
    R 2独立地选自氢、氧代、卤素、-C 1～6烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、-C 1～6烷氧基、-C 1～6环烷氧基、-CN、3～8元杂环基、芳基、5～8元杂芳基或-CO-R 1，其中所述R 2中的烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷氧基、杂环基、芳基、杂芳基可任选地由独立选自R x的取代基取代1～3次；
    R 4独立地选自氢、卤素、-C 1～3烷基、-C 1～3卤代烷基、-C 1～3烷氧基、氰基、羟基、胺基、酰胺基、磺酰基、磺酰胺基；
    R 5独立地选自氢、卤素、羟基、-CN、-C 1～3烷基、-C 1～3烷氧基、-C 1～3环烷基，其中所述R 5中的烷基、烷氧基、环烷基在化合价允许的条件下可任选地由卤素原子取代1～3次；
    R 6选自-R z、-O-R z、-S-R z、-C 1～3烷基、-C 1～3亚烷基-R z、-C 0～3亚烷基-胺基-R z、-C 0～3亚烷基-羰基-R z、-C 0～3亚烷基-酰胺基-R z、-C 0～3亚烷基-磺酰基-R z、-C 0～3亚烷基-磷酰基-R z、-C 0～3亚烷基-磺酰胺基-R z，其中所述R 6中的烷基、胺基、磺酰基、磺酰胺基在化合价允许的条件下可任选地由卤素原子取代1～3次或由R w取代1次；
    n是选自0、1、2或3的整数；
    o是选自0、1、2、3或4的整数；
    p是选自0、1、2、3或4的整数；
    当p大于等于2时，任意两个R 5可进一步与环C环化成7～10元螺环、稠环或桥环，所形成的螺环、稠环或桥环在化合价允许的条件下可任选由烷基、卤代烷基、卤素、氰基、烷氧基取代1～3 次；
    当o不为0且p不为0时，任意R 4和R 5可进一步环化成5～8元环，所形成的环在化合价允许的条件下可任选地由C 1～3烷基、C 1～3卤代烷基、卤素、氰基、氧代、C 1～3烷氧基取代1～3次；
    R w独立地选自-CN、-CH 2CN、-C 1～3烷基、-OH、-C 1～3烷氧基、酰胺基、磺酰基、磺酰胺基、-NH 2、-NH-C 1～3烷基，其中所述R w中的烷基在化合价允许的条件下可任选地由C 1～3烷基、C 1～3卤代烷基、卤素、氰基、氧代、C 1～3烷氧基取代1～3次；
    R x独立地选自氢、卤素、氧代、C 1～6烷氧基、氰基、羟基、羧基、胺基、酰胺基、磺酰基、磺酰胺基、-C 1～6烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、-C 3～6环烷基、3～6元杂环基、6～8元芳基、5～8元杂芳基，其中所述R x中烷基、烷氧基、环烷基、杂环基芳基和杂芳基在化合价允许的条件下可任选地由C 1～3烷基、C 1～3卤代烷基、卤素、氰基、氧代、C 1～3烷氧基取代1～3次；
    R y独立地选自氢、卤素、氧代、-C 1～3烷氧基、氰基、羟基、胺基、羧基、酰胺基、磺酰基、磺酰胺基、-C 1～6烷基、-C 2～6烯基、-C 2～6炔基、-C 3～6环烷基、3～6元杂环基，5～6元杂芳基，其中所述R y中烷基、烯基、炔基、胺基、酰胺基、烷氧基、环烷基、杂环基、杂芳基在化合价允许的条件下可任选地由C 1～3烷基、C 1～3卤代烷基、卤素、氰基、氧代、C 1～3烷氧基取代1～3次；
    R z独立地选自氢、C 1～3烷基、C 1～3烷氧基、C 3～6环烷基、3～6元杂环基、芳基、5～6元杂芳基，其中R z在化合价允许的条件下可任选地由C 1～3烷基、C 1～3卤代烷基、C 1～3氰基代烷基、卤素、氰基、氧代、C 1～3烷氧基、3～6元杂环基取代1～3次。
  4. 根据权利要求1所述的式I化合物，其中所述化合物具有下述子通式I-3和I-3’：
    Figure PCTCN2021118945-appb-100015
  5. 根据权利要求1所述的式I化合物，其中所述R 1可选自甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、-NH 2、-NHCH 3、-NHCH 2CH 3、-N(CH 3)CH 3、哌啶、吡啶、嘧啶、六氢吡啶、吡咯、吡唑、咪唑，其中所述的R 1可任选地由卤素或C 1～3烷基取代1～3次；
    和/或
    其中所述的R 2可选自卤素、-CN、-C 1～3烷基，-C 1～3烷氧基或C 3～6环烷基，其中R 2中的烷基、烷氧基和环烷基在化合价允许的条件下可任选地由卤素原子任选地取代1～3次；优选为-F、-Cl、-CN、-OCH 3、-OCH 2CH 3、-CH 3、-CH 2CH 3、-COCH 3、-CONH 2、-CF 3、-CHF 2、-CH 2F、-CH 2CH 2F、环丙基、环丁基、-O-环丙基、-O-环丁基；
    和/或
    其中所述的R 3可选自-F、-Cl、-CH 3、-OCH 3、-NH 2、-OH、-CH 2CH 3、-CH 2OH、-NHCH 3、-COCH 3、-SO 2CH 3、-OCH 2CH 3、-CF 3、-CHF 2、-CH 2F、异丙基、环丙基、氟代环丙基；
    和/或
    其中R 5可选自-F、-Cl、-CN、-CH 3、-CH 2CH 3、-CF 3、-CH 2OH、异丙基或环丙基。
  6. 根据权利要求1所述的式I化合物，其中所述的R z可选自：甲基，乙基，异丙基，环丙 基，环丁基，甲氧基，乙氧基，
    Figure PCTCN2021118945-appb-100016
    Figure PCTCN2021118945-appb-100017
  7. 根据权利要求1所述的式I化合物，其中n为1或2；和/或，其中o为0或1；和/或，其中p为0或1；和/或，其中m为0或1。
  8. 根据权利要求1所述的式I化合物，其中W 1选自O或NH，优选W 1为O；和/或，其中W 2选自CH 2或O，优选为CH 2；和/或，其中Z 1和Z 2分别独立地优选为CH。
  9. 根据权利要求1所述的式I化合物，所述的化合物独立地选自下列化合物之一或其任何组合：
    Figure PCTCN2021118945-appb-100018
    Figure PCTCN2021118945-appb-100019
    Figure PCTCN2021118945-appb-100020
    Figure PCTCN2021118945-appb-100021
    Figure PCTCN2021118945-appb-100022
    及其药学上可接受的盐。
  10. 一种药物组合物，其包含权利要求1～8中任一项的式I的化合物及其药学上可接受的盐及药学上可接受的药用载体。
  11. 根据权利要求1～8中任一项所述的式I的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗GLP-1受体激动剂介导的疾病或相关疾病的药物中的应用。
  12. 一种用于预防和/或治疗GLP-1介导的疾病和相关疾病的方法，其包括对受试者给与治疗有效量的如权利要求1～8中任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中所述的GLP-1介导的疾病和相关疾病包括但不限于糖尿病、高血糖症、胰岛素抗性、葡萄糖耐受不良、糖尿病肾病、糖尿病神经疾病、糖尿病视网膜病变、脂肪细胞功能障碍、肥胖症、血脂异常症、高胰岛素血症。
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