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WO2020116587A1 - ポリマーミセル担体組成物及び薬物含有ポリマーミセル組成物 - Google Patents

ポリマーミセル担体組成物及び薬物含有ポリマーミセル組成物 Download PDF

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Publication number
WO2020116587A1
WO2020116587A1 PCT/JP2019/047712 JP2019047712W WO2020116587A1 WO 2020116587 A1 WO2020116587 A1 WO 2020116587A1 JP 2019047712 W JP2019047712 W JP 2019047712W WO 2020116587 A1 WO2020116587 A1 WO 2020116587A1
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WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
drug
polymer micelle
composition
skin
less
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2019/047712
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
健介 四本
美穂 小久保
佐季子 安岡
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
NanoCarrier Co Ltd
Original Assignee
NanoCarrier Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by NanoCarrier Co Ltd filed Critical NanoCarrier Co Ltd
Publication of WO2020116587A1 publication Critical patent/WO2020116587A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin

Definitions

  • the present invention relates to a polymer micelle carrier composition applicable as a carrier or the like of a cosmetic composition, and a drug-containing polymer micelle composition in which a drug is contained in the carrier composition.
  • a block copolymer having a hydrophilic segment derived from polyethylene glycol (PEG) and a hydrophobic segment derived from a polyamino acid has a polymer micelle structure having a hydrophobic region in an inner shell portion due to hydrophobic interaction between polymers.
  • the polymer micelle technology using the block copolymer is a poorly water-soluble drug by holding a poorly water-soluble anticancer drug in the micelle in a state where it can be slowly released to the outside of the micelle by utilizing the micelle formation mechanism by hydrophobic interaction. It has been studied as a technique capable of increasing the drug retention in blood while allowing intravenous administration by solubilization (Patent Document 1: Patent No. 2777530; Patent Document 2: International Publication No.
  • the polymer micelle technology is a technology aimed at continuously delivering the contained components such as drugs to the target object (living tissue) by improving the retention property in blood, and therefore a certain amount or more is required to exert the action. Since it has a particle size of 2 and the early release of the contained components outside the micelles is suppressed, the short-term diffusion that enhances the penetration efficiency of the contained drug itself into the skin is prioritized. It has been thought that it is difficult to be compatible with the technological orientation. Further, among the penetration enhancers commonly used in external preparations for skin (for example, fatty acids such as oleic acid, monoterpenes such as urea and menthol), particularly poorly water-soluble ones are used as a solvent for polymer micelles.
  • Patent Document 4 International Publication No. 2016/137006
  • One of the main objects of the present invention is to provide a polymer micelle carrier composition and a drug-containing polymer micelle composition that can improve the efficiency of drug penetration into the skin.
  • the present inventors have included a penetration enhancer in a polymer micelle composition for percutaneous absorption by containing a drug at a concentration at which a contact angle ratio described below is a predetermined value or less. It was found that the drug has a non-linear increase in the permeability of the drug, and the present invention has been completed.
  • a drug containing an aqueous medium and a block copolymer having a hydrophilic polymer chain segment and a hydrophobic polymer chain segment that forms a polymer micelle structure in the aqueous medium is contained.
  • a carrier composition is provided.
  • a drug-containing polymer micelle composition containing the polymer micelle carrier composition and a drug.
  • a method for promoting the penetration of a drug into the skin which comprises forming an aqueous medium and a polymer micelle structure in the aqueous medium, and a hydrophilic polymer chain segment and A polymer micelle composition comprising a block copolymer having a hydrophobic polymer chain segment and a drug is used to permeate the drug into the skin, and a penetration enhancer is added to the polymer micelle composition according to Formula A above.
  • a method including the inclusion at a concentration a such that the calculated contact angle ratio is 0.82 or less.
  • a hydrophilic polymer that is a penetration enhancer for promoting the penetration of a drug into the skin and forms a polymer micelle structure in the aqueous medium.
  • a polymer micelle composition containing a block copolymer having a chain segment and a hydrophobic polymer chain segment, and the drug at a contact angle ratio calculated by the formula A of 0.82 or less contained at a concentration a An agent is provided.
  • the efficiency of drug penetration into the skin can be improved.
  • FIG. 1 is a graph showing the relationship between the contact angle ratio of an aqueous solution of a test compound and the amount of drug in the skin transdermally absorbed by the drug-containing polymer micelle composition of the external phase addition mode containing the test compound.
  • FIG. 2 is a graph showing the amount of the drug transdermally absorbed by the drug-containing polymer micelle composition of the example of the complex/integration mode containing the test compound in the skin in comparison with the comparative example.
  • the polymer micelle carrier composition of the present invention (which may be appropriately referred to as the “carrier composition of the present invention”) contains an aqueous medium and a block copolymer that forms a polymer micelle structure in the aqueous medium, and further, Contains a penetration enhancer.
  • the type of penetration enhancer is not limited, and various known penetration enhancers can be used, but of these, a surfactant is preferable.
  • the surfactant include anionic surfactants, cationic surfactants, nonionic surfactants, etc. Among them, nonionic surfactants are preferable.
  • the nonionic surfactant refers to a surfactant that does not show ionicity even when dissolved in water, in other words, a hydrophilic group that does not ionize even when dissolved in water (for example, a hydroxyl group, an ether bond, an acid amide, (Eg, ester) in the molecule.
  • nonionic surfactants include propylene glycol monofatty acid ester, ethylene glycol monofatty acid ester, glycerin monofatty acid ester, polyglycerin fatty acid ester, sorbitan fatty acid ester, sucrose fatty acid ester, methyl glucoside fatty acid ester, Alkyl polyglucoside, polyoxyethylene alkyl ether (for example, POE(30) cetyl ether), polyoxyethylene alkylphenyl ether, polyoxyethylene phytosterol, polyoxyethylene phytostanol, polyoxyethylene cholesterol, polyoxyethylene cholestanol, poly Oxyethylene polyoxypropylene alkyl ether, polyoxyethylene monofatty acid ester, polyethylene glycol difatty acid ester, polyoxyethylene glycerin fatty acid ester, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester (for example, Tween 80, Tween 60, Tween 20), polyoxyethylene Sorbitol fatty acid ester (for example, t
  • Ionic surfactants such as anionic surfactants and cationic surfactants that have been generally used as penetration enhancers in conventional skin external preparations mainly reduce the barrier ability of the stratum corneum, and Although it promotes the permeation of the skin into the skin, it may cause skin irritation.
  • nonionic surfactants having weak skin irritation are considered to have a weak effect of lowering the barrier function of the stratum corneum, and have not been used as penetration enhancers.
  • the permeability to the skin is nonlinear.
  • the penetration enhancer according to the present invention is involved in the disintegration of the polymer micelle on the skin and the subsequent promotion of the penetration of the drug between corneocytes. Conceivable.
  • the penetration enhancer may be present by being incorporated in the polymer micelle structure formed by the block copolymer, or may be present in the aqueous medium which is the outer phase of the polymer micelle. In general, it is difficult to make a precise division because a penetration enhancer molecule can move between these modes of existence, but the mode in which the penetration enhancer molecule is mainly incorporated in the polymer micelle structure is referred to.
  • the “composite/integration mode” and the mode mainly existing in the aqueous medium are called “external phase addition mode”.
  • the carrier composition of the present invention contains a penetration enhancer at a concentration a at which the contact angle ratio calculated by the following formula A is equal to or lower than a predetermined upper limit value.
  • the contact angle ratio of the penetration enhancer mainly depends on the type and the concentration of the penetration enhancer. If the kind and the concentration of the penetration enhancer are specified, the contact angle ratio corresponding to them is calculated by the above formula A. It is possible to
  • the measurement of the “contact angle of the aqueous solution containing the penetration enhancer” and the “contact angle of water” in the formula A is performed under the conditions of a temperature of 18° C., standard atmospheric pressure (101,325 Pa), and a humidity of 40%. I shall.
  • the other measurement conditions are as follows. On the surface of a blackboard (EA440DV-16 manufactured by Esco), Strat-M (SKBM02560 (25mm Disk) manufactured by Merck Millipore), which is a pseudo-skin, is used, with its corneal side facing upward, and the surface of the film is uneven In a state where the film is pulled and placed so that it cannot be visually confirmed, the outer periphery of the film is fixed at four places with adhesive tape (Nichiban: Cellotape (registered trademark) CT405AP-18, 18 mm ⁇ 35 m), and then the composition 30 ⁇ L of each sample was dropped on the surface of the horny layer of the pseudomimetic skin, allowed to stand for 5 minutes, an image of the droplet was taken, and each sample was contacted using the image analysis software cellSens (Olympus Standard: Standard) Measure the corner.
  • EA440DV-16 manufactured by Esco
  • Strat-M SKBM02560 (25mm Disk) manufactured by Merck Milli
  • the “contact angle of the aqueous solution containing the penetration enhancer” in the above formula A usually changes due to the coexistence of other components such as polymer micelles. Therefore, the measurement of the “contact angle of the aqueous solution containing the penetration enhancer” is performed using an aqueous solution substantially containing no solute other than the penetration enhancer.
  • the upper limit value of the contact angle ratio calculated by the formula A is usually 0.82 or less, preferably 0.81 or less, more preferably 0.80 or less, still more preferably 0.79 or less, and particularly preferably 0. It is 78 or less.
  • the contact angle ratio is 0.82 or less
  • the amount in the skin as an index of skin permeability reaches 5.7 ⁇ g/g or more
  • the contact angle ratio is 0.81.
  • the skin content can be up to 6.8 ⁇ g/g or more, and for example, by setting the contact angle ratio to 0.80 or less, the skin content can be up to 8.0 ⁇ g/g or more, and for example, the contact angle ratio.
  • the contact angle ratio of 0.78 or less improves the skin content to 10.2 ⁇ g/g or more. obtain.
  • the contact angle ratio is 0.72 or less
  • the amount in the skin is 11.0 ⁇ g/g or more
  • the contact angle ratio is 0.65 or less
  • the amount in the skin is 12.0 ⁇ g/g or more and the contact angle ratio is 0.59.
  • a skin content of 13.0 ⁇ g/g or more can be achieved
  • a contact angle ratio of 0.53 or less a skin content of 14.0 ⁇ g/g or more can be achieved.
  • the hydrophilic polymer chain segment may be a polyethylene glycol-derived segment and the hydrophobic polymer chain segment may be a polyamino acid-derived segment.
  • the hydrophilic polymer chain segment and the hydrophobic polymer chain segment may have covalent bonds at the ends of the main chain.
  • the number of repeating units of the hydrophilic polymer chain segment can be set to, for example, 20 or more, for example, 45 or more, for example, 1000 or less, for example 700 or less, or for example 450 or less.
  • the molecular mass of the hydrophilic polymer chain segment can be set to, for example, 1,000 Da or more, such as 2,000 Da or more, and also 5,000 Da or more, for example, 40,000 Da or less, or, for example, 30,000 Da or less, or, for example, 20, It can be set to 000 Da or less.
  • the number of repeating units of the hydrophobic polymer chain segment can be set to, for example, 10 or more, for example, 20 or more, for example, 200 or less, for example 100 or less, or for example 60 or less.
  • the molecular mass of the hydrophobic polymer chain segment can be set to, for example, 1,000 Da or more, or for example, 2,000 Da or more, for example, 30,000 Da or less, or for example, 16,000 Da or less, or, for example, 10,000 Da or less.
  • the hydrophobic polymer chain segment in the block copolymer may have, for example, a residue of an alkyl group side chain amino acid or an aralkyl group side chain amino acid in its repeating unit.
  • alkyl group side chain amino acid include glutamic acid, aspartic acid, alanine, valine, leucine and isoleucine.
  • aralkyl group side chain amino acid include phenylalanine.
  • the ratio of the number of residues of the alkyl group side chain amino acid or the aralkyl group side chain amino acid to the total number of repeating units of the hydrophobic polymer chain segment is not limited, and is, for example, 20% or more, or, for example, 35% or more, or, for example, 40%. It can be above, for example 50% or more, also for example 80% or more, for example 95% or more, for example 99% or more, for example 100%.
  • the ratio of the molecular mass of the hydrophobic polymer chain segment to the molecular mass of 100% of the hydrophilic polymer chain segment can be set to, for example, 10% or more, or 20% or more, for example, 400% or less, or, for example, 300% or less. ..
  • Examples of the structural formula of the block copolymer include the following general formulas (I) and (II).
  • R 1 and R 3 are each independently a hydrogen atom, a C 1-6 alkoxy group, an aryloxy group, an aryl C 1-3 oxy group, a cyano group or a carboxyl group.
  • R 2 is a hydrogen atom, a saturated or unsaturated C 1 To C 29 aliphatic carbonyl group or arylcarbonyl group, R 4 represents a hydroxyl group, a saturated or unsaturated C 1 to C 30 aliphatic oxy group or an aryl-lower alkyloxy group.
  • R 5 and R 6 each independently represent a side chain of an amino acid. However, 50% or more, for example 80% or more, for example 95% or more, for example 99% or more, for example 100% of the n repeating units, for example 100% is an alkyl group side chain or aralkyl group side chain having 1 to 8 carbon atoms.
  • the amino acid side chain of R 5 and R 6 which is not an alkyl group side chain having 1 to 8 carbon atoms or an aralkyl group side chain may be a hydrophilic group having an OH group or a COOH group.
  • m is, for example, an integer of 20 or more, or 45 or more, for example, 700 or less, or 450 or less.
  • n is, for example, an integer of 10 or more, or 20 or more, for example, 200 or less, or 100 or less, or 60 or less.
  • L 1 is —NH—, —Z—NH—, —Z—, and —Z—S—Z—NH— (where Z is independently C 1 to A C 6 alkylene group)
  • L 2 is —Z—, —CO—Z—CO—, —Z—CO—Z—CO—, —NH—CO—Z—CO— and It is a linking group selected from —Z—NH—CO—Z—CO— (wherein Z is independently a C 1 -C 6 alkylene group).
  • Another example of the structural formula of the block copolymer includes the following general formulas (III) and (IV).
  • R 7 is —O— or —NH—
  • R 8 is a hydrogen atom, a phenyl group, a benzyl group, a —(CH 2 ) 4 -phenyl group, an unsubstituted or A C 4 -C 16 alkyl group substituted with an amino group or a carbonyl group, or a residue of a sterol derivative
  • R 9 is a methylene group.
  • n1 is an integer in the range of 10 to 200
  • n2 is an integer in the range of 0 to 200 (provided that when n2 is 1 or more, (COCHNH) Unit and (COR 9 CHNH) unit are present at random
  • R 8 is independently selected in each amino acid unit in one block copolymer and is present at random.
  • R 8 is a hydrogen atom, it is 75% or less of the entire R 8
  • y is 1 or 2.
  • Another example of the structural formula of the block copolymer includes the following general formulas (V) and (VI).
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , L 1 and L 2 are the same as those in formulas (I) and (II). They are the same, and the definitions of R 7 , R 8 , R 9 , and y are the same as those in the general formulas (III) and (IV).
  • n3 is an integer in the range of 1 to 200
  • n4 is an integer in the range of 1 to 200
  • n5 is an integer in the range of 0 to 200.
  • the unit indicated by n4 and the unit indicated by n5 exist at random.
  • the unit represented by n3, the unit represented by n4, and the unit represented by n5 may exist at random, and the block formed by the unit represented by n3 and the unit represented by n4 (In the case where n5 is 1 or more), it may exist separately in a block composed of the unit indicated by n5.
  • the n3 repeating units are alkyl groups having 1 to 8 carbon atoms. It is a side chain or an aralkyl group side chain.
  • the amino acid side chain which is not an alkyl group side chain having 1 to 8 carbon atoms or an aralkyl group side chain may be a hydrophilic group having an OH group or a COOH group.
  • the ratio of the unit indicated by n3 to the total number n3+n4+n5 of the unit indicated by n3, the unit indicated by n4, and the unit indicated by n5 is, for example, 20% or more, or, for example, 35% or more, It may also be for example 40% or more, for example 50% or more, for example 80% or more, for example 90% or more.
  • the block copolymer can be formed by, for example, purifying a polymer having a hydrophilic polymer chain and a polymer having a polyamino acid chain as they are or by purifying them so as to narrow the molecular mass distribution as needed, and then coupling them by a known method.
  • anionic living polymerization is performed using an initiator capable of imparting R 1 to form a polyethylene glycol chain, and then an amino group is introduced on the growth terminal side, and the amino group is introduced. It can also be formed by polymerizing a desired amino acid containing an alkyl side chain amino acid from the end.
  • the ratio of the penetration enhancer to the block copolymer constituting the polymer micelle in the carrier composition of the present invention is not limited as long as it satisfies the requirement of the contact angle ratio described above, but in the external phase addition mode and the composite/integration mode.
  • the mass ratio with respect to 100% of the block copolymer can be, for example, 1% or more, or 5% or more, or 10% or more, and for example, 500% or less, 300% or less, or 250% or less.
  • the carrier composition of the present invention does not inhibit the skin permeation promoting effect of the permeation enhancer, in addition to the block copolymer constituting the polymer micelle, the permeation enhancer, and the aqueous medium (usually water), and is for external use on the skin.
  • Other known components may be contained within a range not hindering the use. Examples of such components include buffers, surfactants, stabilizers, adsorbents, suspending agents, gelling agents, dyes, and fragrances.
  • the carrier composition of the present invention from the viewpoint of skin permeability of the micelle-encapsulating component, the concentration of fats and oils relative to 100% by weight of polymer micelles is, for example, 14.5% by mass or less, 12% by mass or less, 10% by mass or less, It is preferably 8% by mass or less, 5% by mass or less, 3% by mass or less, or 1% by mass or less, and from the viewpoint of avoiding skin irritation, the concentration of alcohols relative to 100% by mass of the polymer micelle is, for example, It is preferably 14.5% by mass or less, 13% by mass or less, 12% by mass or less, or 11% by mass or less.
  • oil and fat means an ester of glycerin and fatty acid called triglyceride, and examples thereof include squalane, olive oil, jojoba oil and the like.
  • alcohol refers to one in which one or more hydrogen atoms of a hydrocarbon are substituted with a hydroxy group (—OH), and examples thereof include monohydric alcohols such as ethanol and cetanol, Examples include polyhydric alcohols such as butylene glycol and glycerin.
  • the polymer micelle carrier composition of the present invention can be suitably used as a drug carrier for percutaneously absorbing a drug.
  • the drug-containing polymer micelle composition of the present invention can be suitably used as both a skin external cosmetic (including a quasi drug in the present specification) and a skin external drug.
  • skin absorption means that the drug in the external preparation for skin applied to the skin surface is transferred to the epidermis to increase the amount of the drug in the skin. It does not exclude that the part further transfers to the dermis.
  • the drug-containing polymer micelle composition of the present invention By adding various drugs to the carrier composition of the present invention, the drug-containing polymer micelle composition of the present invention (this may be appropriately referred to as “the drug-containing composition of the present invention”) is prepared.
  • the “drug-containing polymer micelle composition” can also be prepared by adding a drug when preparing the polymer micelles. That is, the drug-containing composition of the present invention contains the carrier composition of the present invention and the drug contained in the carrier composition.
  • any drug that can exert a skin improving effect and a hair-growth/hair-growth effect can be used.
  • a drug may be water-soluble or poorly water-soluble.
  • Specific examples of the drug include polyphenols (for example, resveratrol), glycyrrhetinic acid and its derivatives, indomethacin, steroids, vitamin D3 derivatives, metal complexes (for example, zinc complex, cadmium complex, copper complex, gold complex, silver complex, Etc.), kojic acid, cyclosporine, sotrastaurine, apremilast and the like.
  • the position where the polymer micelle formed by the block copolymer contains the drug includes the following three regions.
  • Hydrophilic region of polymer micelle formed by hydrophilic polymer chain segment of block copolymer (2) Hydrophobic region of polymer micelle formed by hydrophobic polymer chain segment of block copolymer, and (3) Polymer micelle Is a surface region, which is the outer surface of the hydrophilic region.
  • the drug may be present only in any one of these three regions, or may be present over two or more regions.
  • the content of the drug in the polymer micelle is, for example, a physical adsorption action depending on the polarity of the drug (in the present specification, a hydrophilic interaction or a hydrophobic interaction) as long as the micelle structure having the above-mentioned three regions is formed. .) and by electrostatic interactions, for example by adding a charge opposite to that of a charged drug to at least a portion of the block copolymer, and also to, for example, side chains and free end moieties of at least a portion of the block copolymer. It may be secured by a chemical bond (eg ester bond, amide bond, hydrazide bond, coordinate bond).
  • a chemical bond eg ester bond, amide bond, hydrazide bond, coordinate bond.
  • the carrier composition of the present invention can be formed, for example, as follows. i) preparing a forming solution with the block copolymer added to an organic solvent, ii) removing the organic solvent from the forming solution, and iii) adding water to the residue (eg, solid or paste) after the removing. Can be formed by preparing a suspension containing the block copolymer and iv) dispersing the block copolymer in the suspension.
  • the drug-containing composition of the present invention can be prepared by mixing the drug with the block copolymer at the time of forming the carrier composition, specifically, at the time of preparing the forming solution of i) above.
  • the carrier composition prepared in advance can also be formed by mixing the drug and the carrier composition.
  • the drug may be mixed in the form of a drug solution containing the drug, or may be mixed by adding it to a solution containing the carrier composition (for example, the dispersion obtained in iv)).
  • the organic solvent include acetone, dichloromethane, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, acetonitrile, tetrahydrofuran, and methanol.
  • the forming solution can contain two or more organic solvents and may further contain a small amount of water.
  • the organic solvent may be removed from the forming solution by known methods such as evaporation, extraction or membrane separation.
  • the water added to the residue after removing the organic solvent may contain an additive such as a salt or a stabilizer.
  • Dispersion of the mixture may be carried out by a known micronization means such as ultrasonic irradiation, a high pressure emulsifying machine or an extruder.
  • the procedure for incorporating the penetration enhancer into the carrier composition or the drug-containing composition is not limited.
  • a penetration enhancer may be added after manufacture of the carrier composition or drug-containing composition.
  • the penetration enhancer and the drug may be added at the same time or sequentially in any order.
  • the carrier composition or the drug-containing composition in the external phase addition mode can be obtained.
  • a permeation enhancer may coexist during the production of the carrier composition to be integrated/complexed with the polymer micelle structure. According to this method, a carrier composition or a drug-containing composition in a composite/integrated form can be obtained.
  • the integration/complexation of the penetration enhancer can be performed, for example, by mixing the block copolymer, the penetration enhancer and the drug in an organic solvent, removing the organic solvent, and then adding water to disperse the mixture.
  • the resulting dispersion can be further subjected to a high-pressure dispersion treatment (for example, using a high-pressure disperser Nanoveider under ice bath cooling, at a pressure of 150 Mpa, 10 times).
  • the penetration enhancer when the drug is transdermally absorbed by the polymer micelle composition containing the drug, the penetration enhancer coexists in the composition at a concentration that provides the predetermined contact angle ratio.
  • a method of promoting skin penetration of such a drug as well as a penetration enhancer used in such a method.
  • a skin permeation promoting method and permeation promoting agent details such as the block copolymer constituting the polymer micelle composition, the drug, the respective components such as the permeation promoting agent, and the contact angle ratio for obtaining the desired permeation promoting action are described. , As described in detail above in relation to the carrier composition and the drug-containing composition of the present invention.
  • the contact angle ratio of each sample was calculated according to the following formula A′ when the contact angle of the sample consisting of only water (corresponding to Comparative Example A1 in Table 1 below) was set to 1. However, the third digit after the decimal point in the calculation was rounded down.
  • Block copolymer As a block copolymer, a polyethylene glycol-poly( ⁇ -benzyl-L-glutamate)-block copolymer prepared by the following procedure (hereinafter referred to as “PEG-PBLG”) (PEG molecular weight 10,000, ⁇ -benzyl The degree of polymerization of -L-glutamate 40) was used.
  • PEG-PBLG polyethylene glycol-poly( ⁇ -benzyl-L-glutamate)-block copolymer prepared by the following procedure (hereinafter referred to as “PEG-PBLG”) (PEG molecular weight 10,000, ⁇ -benzyl The degree of polymerization of -L-glutamate 40) was used.
  • BLG-NCA which is ⁇ -amino acid-N-carboxyanhydride (NCA) for polymerizing PBLG segment
  • PEG-NH 2 molecular mass 10000 Da
  • PEG-NH 2 2 to 42 after addition eq
  • the reaction solution was reprecipitated with a mixed solvent of hexane/ethyl acetate (1/1) and washed with the same solvent. After drying, PEG-PBLG powder was obtained. From the analysis by 1 H-NMR, the polymerization degree of the PEG segment in PEG-PBLG was 227, and the polymerization degree of the PBLG segment was 40.
  • the structural formula of PEG-PBLG is shown as the following formula (1).
  • composition samples As a drug, 5 mg of resveratrol (Cat.180-02773 manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) was weighed and dissolved in methanol. Further, 0.5 g of PEG-PBLG prepared by the above procedure was weighed and completely dissolved with acetone. After mixing both solutions, the solvent was distilled off with an evaporator. Then, 49.5 g of water was added and stirred, and a high-pressure dispersion treatment (Nano Vader, 150 Mpa, 10 pass, ice bath cooling) was performed to obtain a resveratrol-containing PEG-PBLG micelle (drug-containing polymer micelle) solution.
  • resveratrol Cat.180-02773 manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
  • the concentration of the test compound in each of the compositions of Examples A1 to A6 and Comparative Examples A1 to A3 thus obtained is the concentration shown in each column of Table 1 below.
  • the mass ratio of the test compound when the block copolymer (PEG-PBLG) constituting the micelles was 100% was the same as that of Example A1 and Comparative Examples.
  • A2 is 222%
  • Examples A2, A4, and A5 are 111% each
  • Example A3 is 55.5%
  • Example A6 and Comparative Example A3 are 11.1%
  • Comparative Example A1 is 0% (test compound). None).
  • compositions of Examples A1 to A6 and Comparative Examples A1 to A3 take a mode in which the test compound is mainly present in the external phase of the drug-containing polymer micelle (external phase addition mode).
  • ⁇ Measurement of skin content Frozen pig ear skin (KAC Co., Ltd.: product number BSS005) stored at ⁇ 20° C. or lower was thawed in a water bath at 32° C. After thawing, the water on the skin was removed, and the mixture was allowed to stand for 30 minutes and returned to room temperature. A site having no scratch and measuring less than 20 g/cm 2 ⁇ h was selected and cut out with a water evaporation (TEWL) measurement (Delfin: VapoMeter, Franz cell adapter for 9 mm SWL2040-09), and used as a sample.
  • TEWL water evaporation
  • This skin sample was set in an in-line cell (PermeGear's ILC07 in-line cell automatic transdermal absorption test system), and PBS was immersed in the donor and receiver sides for 1 hour to equilibrate, and then the PBS on the donor side was removed. Then, 30 ⁇ L of each of the compositions of Examples A1 to A6 and Comparative Examples A1 to A3 (drug-containing polymer micelle composition containing a test compound) was added. Six hours after the addition, the skin sample was collected, the tape strip was carried out twice to remove the sample that had not penetrated into the skin, and the remaining skin was stored at -20°C or lower.
  • a skin sample stored at -20°C or lower was thawed at room temperature. After cutting so that only the effective permeation area remained, the mass of the skin was measured, and then the skin was crushed under the following conditions.
  • a homogenizer (equipment: Polytron homogenizer PT-3500 manufactured by KINEMATICA, shaft (20 mm): PT-DA20/2EC-B193 manufactured by KINEMATICA) was used for crushing while cooling with ice without applying heat. The rotation speed during crushing was 12,000 to 13,000 rpm. The crushing time was set to 30 seconds or less in principle, but if it was not sufficiently crushed, it was cooled in ice and then re-executed for 30 seconds.
  • Example 3 Examination of amount of permeation enhancer in composite/integrated embodiment composition in skin] -Preparation of composition samples: 0.5 g of PEG-PBLG and 0.5 g of Tween 80 were weighed and acetone was added. After complete dissolution, the solution was added to 5 mg of resveratrol weighed in advance. After distilling off acetone with a centrifugal evaporator, 49 g of water was added. The dispersion was subjected to high-pressure dispersion treatment (Nano Vader, 150 Mpa, 10 pass, ice bath cooling) to obtain a composition of Example B, which is a resveratrol-containing PEG-PBLG/Tween80 composite micelle solution.
  • test compound (Tween 80) in the obtained composition of Example B was 1% by mass, and the test compound (Tween 80) when the block copolymer (PEG-PBLG) constituting the micelle was 100%. Is 100% (100 parts by weight of Tween 80 to 100 parts by weight of PEG-PBLG).
  • composition of this Example B1 takes a mode in which the test compound is mainly compounded and integrated in the polymer micelle (composite/unified mode).
  • Example B1 The amount of drug in the skin determined for the composition of Example B1 is shown in Table 2 below along with the contact angle ratio of the corresponding aqueous test compound solution.
  • the composition of Example B1 contained 1% by mass of Tween 80 as a test compound, and the contact angle ratio was 0.68 as in Example A2 of Experiment 2.
  • the contact angle ratio and the amount in the skin of Comparative Example A1 of Experiment 2 containing no test compound are also shown.
  • FIG. 2 shows the amount of drug percutaneously absorbed by the drug-containing polymer micelle composition of Example B1 in the combined/integrated form in a bar graph in comparison with Comparative Example A1.

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Abstract

薬物の皮膚への浸透効率を向上できるポリマーミセル担体組成物及び薬物含有ポリマーミセル組成物を提供する。　水性媒体と、前記水性媒体中でポリマーミセル構造を形成する、親水性ポリマー鎖セグメント及び疎水性ポリマー鎖セグメントを有するブロックコポリマーとを含むポリマーミセル担体組成物であって、更に浸透促進剤を、後記式Ａで算出される接触角比が０．８２以下となる濃度ａで含有する。 接触角比＝（浸透促進剤を濃度aで含有する水溶液の接触角）／（水の接触角）・・・式A

Description

ポリマーミセル担体組成物及び薬物含有ポリマーミセル組成物
　本発明は、化粧品組成物の担体等として適用可能なポリマーミセル担体組成物と、当該担体組成物に薬物が含有された薬物含有ポリマーミセル組成物に関する。
　ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）に由来する親水性セグメントとポリアミノ酸に由来する疎水性セグメントとを有するブロックコポリマーは、ポリマー同士の疎水性相互作用によって、内殻部分に疎水性領域を有したポリマーミセル構造を形成する。当該ブロックコポリマーを用いたポリマーミセル技術は、疎水性相互作用によるミセル形成メカニズムを利用して難水溶性の抗癌剤をミセル内にミセル外へ徐放可能な状態で保持させることによって、難水溶性薬物の可溶化による静注投与を可能にすると同時に血液中での薬物滞留性を増加させ得る技術として研究されてきた（特許文献１：特許第２７７７５３０号公報；特許文献２：国際公開第２００４／０８２７１８号）。また、斯かるポリマーミセル技術は、難水溶性薬物であり美白成分の一種でもあるヒノキチオールへの適用により、皮膚角質層内での薬物の長期的な滞留によって美白作用の有効活用性を増大させ得る経皮化粧品組成物としても応用されている（特許文献３：国際公開第２００８／０２６７７６号）。
　ポリマーミセル技術は、血中での滞留性の向上によって薬物等の含有成分を対象物（生体組織）に持続的に届けることを志向した技術であるがゆえに、当該作用を発揮するために一定以上の粒子径を有していること、また、含有成分のミセル外への早期放出が抑制されていることから、含有された薬物そのものの皮膚への浸透効率を高めるという、短期的な拡散が優先される技術志向との両立は難しいものと考えられてきた。また、皮膚外用剤において一般的に使用される浸透促進剤（例えば、オレイン酸等の脂肪酸類、尿素、メントール等のモノテルペン類）のうち、特に難水溶性のものについては、ポリマーミセルの溶媒（外相）に溶解させ難いため、ポリマーミセル技術への適用が困難であり、水溶性の尿素については十分量添加しても浸透性が向上しなかった。斯かるポリマーミセル組成物に構成要素の一つとして脂肪油を加えることにより、非親油性薬物の含有性を向上させる発明もなされているが（特許文献４：国際公開第２０１６／１３７００６号）、経皮投与時の皮膚浸透促進作用に着目するものではなかった。
特許第２７７７５３０号公報 国際公開第２００４／０８２７１８号 国際公開第２００８／０２６７７６号 国際公開第２０１６／１３７００６号
　本発明の主目的の一つは、薬物の皮膚への浸透効率を向上できるポリマーミセル担体組成物及び薬物含有ポリマーミセル組成物の提供にある。
　本発明者らは前記課題に鑑み鋭意検討の結果、薬物を含有させて経皮吸収するためのポリマーミセル組成物に、浸透促進剤を、後述の接触角比が所定値以下となる濃度で含有させることにより、薬物の皮膚への浸透性が非線型的に向上することを見出し、本発明を完成させた。
　即ち、本発明の一側面によれば、水性媒体と、前記水性媒体中でポリマーミセル構造を形成する、親水性ポリマー鎖セグメント及び疎水性ポリマー鎖セグメントを有するブロックコポリマーとを含む、薬物を含有するためのポリマーミセル担体組成物であって、前記ポリマーミセル担体組成物が更に、浸透促進剤を、後記式Ａで算出される接触角比が０．８２以下となる濃度ａで含有する、ポリマーミセル担体組成物が提供される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000002
　また、本発明の別の側面によれば、前記ポリマーミセル担体組成物と、薬物とを含む、薬物含有ポリマーミセル組成物が提供される。
　また、本発明の別の側面によれば、薬物の皮膚への浸透を促進するための方法であって、水性媒体と、前記水性媒体中でポリマーミセル構造を形成する、親水性ポリマー鎖セグメント及び疎水性ポリマー鎖セグメントを有するブロックコポリマーと、薬物とを含むポリマーミセル組成物を用いて、前記薬物の皮膚への浸透を行うと共に、浸透促進剤を、前記ポリマーミセル組成物に、前記式Ａで算出される接触角比が０．８２以下となる濃度ａで含有させることを含む方法が提供される。
　また、本発明の更に別の側面によれば、薬物の皮膚への浸透を促進するための浸透促進剤であって、水性媒体と、前記水性媒体中でポリマーミセル構造を形成する、親水性ポリマー鎖セグメント及び疎水性ポリマー鎖セグメントを有するブロックコポリマーと、前記薬物とを含むポリマーミセル組成物に、前記式Ａで算出される接触角比が０．８２以下となる濃度ａで含有される浸透促進剤が提供される。
　本発明によれば、薬物の皮膚への浸透効率を向上することができる。
図１は、試験化合物水溶液の接触角比と、当該試験化合物を含有する外相添加態様の薬物含有ポリマーミセル組成物により経皮吸収された薬物の皮膚中量との関係を示すグラフである。
図２は、試験化合物を含有する複合化・一体化態様の実施例の薬物含有ポリマーミセル組成物により経皮吸収された薬物の皮膚中量を比較例との対比で示すグラフである。
　以下、本発明を具体的な実施の形態に即して詳細に説明する。但し、本発明は以下の実施の形態に束縛されるものではなく、本発明の趣旨を逸脱しない範囲において、任意の形態で実施することが可能である。
　本発明のポリマーミセル担体組成物（これを適宜「本発明の担体組成物」という場合がある）は、水性媒体と、前記水性媒体中でポリマーミセル構造を形成するブロックコポリマーとを含むと共に、更に浸透促進剤を含む。
　浸透促進剤の種類は制限されず、公知の各種の浸透促進剤を利用可能であるが、中でも界面活性剤が好ましい。界面活性剤としては、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤等が挙げられるが、中でも非イオン性界面活性剤が好ましい。非イオン性界面活性剤とは、水に溶解してもイオン性を示さない界面活性剤をいい、換言すると、水に溶解させても電離しない親水基（例えばヒドロキシル基、エーテル結合、酸アミド、エステル等）を分子内に有する界面活性剤をいう。斯かる非イオン性界面活性剤の具体例としては、プロピレングリコールモノ脂肪酸エステル、エチレングリコールモノ脂肪酸エステル、グリセリンモノ脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、メチルグルコシド脂肪酸エステル、アルキルポリグルコシド、ポリオキシエチレンアルキルエーテル（例えば、ＰＯＥ（３０）セチルエーテル）、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンフィトステロール、ポリオキシエチレンフィトスタノール、ポリオキシエチレンコレステロール、ポリオキシエチレンコレスタノール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンモノ脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールジ脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、Ｔｗｅｅｎ ８０、Ｔｗｅｅｎ ６０、Ｔｗｅｅｎ ２０）、ポリオキシエチレンソルビトール脂肪酸エステル（例えば、テトラオレイン酸ＰＯＥ（６０）ソルビット）、ポリオキシエチレンメチルグルコシド脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油・硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン動植物油、ポリオキシエチレンアルキルエーテル脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリオキシエチレンアルキルアミン、ポリオキシエチレン脂肪酸アミド、脂肪酸ジエタノールアミド、アルキルアミンオキシド等が挙げられる。
　従来の皮膚外用剤において一般的に浸透促進剤として使用されてきた、アニオン性界面活性剤やカチオン性界面活性剤等のイオン性界面活性剤は、主に角質層のバリアー能を低下させ、薬物の皮膚への浸透を促進するものであるが、皮膚刺激性を表すおそれがあった。一方、皮膚刺激性の弱い非イオン性の界面活性剤は、角質層のバリアー機能を低下させる作用が弱いと考えられ、浸透促進剤としては活用されていなかった。しかし、本発明によれば、非イオン性界面活性剤であっても、これをポリマーミセル技術と組み合わせ、更に後記所定の接触角比を有する濃度で用いることで、皮膚への浸透性を非線型的に増大できる異質な作用を発揮する、新規な浸透促進剤として使用できる。このような効果が得られる理由は定かではないが、本発明に係る浸透促進剤がポリマーミセルの皮膚上での崩壊、及びそれに続く薬物の角質細胞間への侵入促進に関与していることが考えられる。
　なお、浸透促進剤は、ブロックコポリマーにより形成されるポリマーミセル構造内に組み込まれて存在していてもよく、ポリマーミセルの外相となる水性媒体中に存在していてもよい。通常、浸透促進剤分子はこれらの存在態様の間を相互に移行しうるため、厳密な区分は困難であるが、浸透促進剤分子が主にポリマーミセル構造内に組み込まれて存在する態様を「複合化・一体化態様」、主に水性媒体中に存在する態様を「外相添加態様」と呼ぶ。何れの態様の担体組成物でも、従属薬物の皮膚への浸透効率を向上する効果を得ることが可能である。なお、両態様の担体組成物は、後述する製法により製造し分けることが可能である。
　本発明の担体組成物は、浸透促進剤を、下記式Ａで算出される接触角比が所定の上限値以下となる濃度ａで含有する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000003
　浸透促進剤の接触角比は、主に浸透促進剤の種類及び濃度に依存するところ、浸透促進剤の種類及び濃度が特定されれば、前記式Ａにより、それらに対応する接触角比を算出することが可能である。
　なお、前記式Ａ中「浸透促進剤を含有する水溶液の接触角」及び「水の接触角」の測定は、温度１８℃・標準大気圧（１０１，３２５Ｐａ）、湿度４０％の条件下で行うものとする。
　また、その他の測定条件は下記のとおりとする。
　黒板（エスコ社製：ＥＡ４４０ＤＶ－１６）の表面に、皮膚擬似膜であるＳｔｒａｔ－Ｍ（メルクミリポア社製：ＳＫＢＭ０２５６０（２５ｍｍ Ｄｉｓｋ））を、その角層側を上面にして、当該膜表面に凹凸が目視で確認されないように引き張りし載置した状態で、当該膜の外周４ヶ所を粘着テープ（ニチバン社製：セロテープ（登録商標）ＣＴ４０５ＡＰ－１８、１８ｍｍ×３５ｍ）で固定後、前記組成物試料各３０μＬを皮膚疑似膜の角層側表面に滴下し、５分間静置した後、液滴の画像を撮影し、画像解析ソフトcellSens（オリンパス株式会社製：Standard）を用いて各試料の接触角を測定する。
　また、前記式Ａ中「浸透促進剤を含有する水溶液の接触角」は、通常はポリマーミセル等の他成分が共存することによっても変化する。従って、斯かる「浸透促進剤を含有する水溶液の接触角」の測定は、浸透促進剤以外の溶質を実質的に含まない水溶液を用いて行うこととする。
　前記式Ａで算出される接触角比の上限値は、通常０．８２以下、好ましくは０．８１以下、より好ましくは０．８０以下、より一層好ましくは０．７９以下、特に好ましくは０．７８以下である。ポリマーミセル担体組成物に対し、接触角比が前記所定の上限値以下となるような濃度ａで浸透促進剤を含有させることにより、薬物を含有させて皮膚に適用した場合の当該薬物の皮膚浸透性が非線型的に向上する。
　より具体的には、例えば上記接触角比を０．８２以下とすることにより、皮膚浸透性の指標としての皮膚中量を５．７μｇ／ｇ以上にまで、また例えば接触角比を０．８１以下とすることにより皮膚中量を６．８μｇ／ｇ以上にまで、また例えば接触角比を０．８０以下とすることにより皮膚中量を８．０μｇ／ｇ以上にまで、また例えば接触角比を０．７９以下とすることにより皮膚中量を９．１μｇ／ｇ以上にまで、また例えば接触角比を０．７８以下とすることにより皮膚中量を１０．２μｇ／ｇ以上にまで向上し得る。
　また、接触角比０．７２以下の場合は、更に皮膚中量１１．０μｇ／ｇ以上、接触角比０．６５以下の場合は皮膚中量１２．０μｇ／ｇ以上、接触角比０．５９以下の場合は皮膚中量１３．０μｇ／ｇ以上、接触角比０．５３以下の場合は皮膚中量１４．０μｇ／ｇ以上を達成することができる。
　斯かる浸透促進剤の接触角比と薬物の皮膚浸透性向上効果との関係、特に接触角比が前記所定の上限値以下となると薬物の皮膚浸透性向上効果が劇的に向上することは、従来全く知られておらず、極めて驚くべき知見である。
　ブロックコポリマーは、親水性ポリマー鎖セグメントがポリエチレングリコール由来のセグメントであり、疎水性ポリマー鎖セグメントがポリアミノ酸由来のセグメントであってよい。親水性ポリマー鎖セグメントと疎水性ポリマー鎖セグメントは、主鎖の末端同士が共有結合で結合されていてよい。
　親水性ポリマー鎖セグメントの反復単位数は、例えば２０個以上、また例えば４５個以上に設定でき、例えば１０００個以下、また例えば７００個以下、また例えば４５０個以下に設定できる。親水性ポリマー鎖セグメントの分子質量は、例えば１，０００Ｄａ以上、また例えば２，０００Ｄａ以上、また例えば５，０００Ｄａ以上に設定でき、例えば４０，０００Ｄａ以下、また例えば３０，０００Ｄａ以下、また例えば２０，０００Ｄａ以下に設定できる。
　疎水性ポリマー鎖セグメントの反復単位数は、例えば１０個以上、また例えば２０個以上に設定でき、例えば２００個以下、また例えば１００個以下、また例えば６０個以下に設定できる。疎水性ポリマー鎖セグメントの分子質量は、例えば１，０００Ｄａ以上、また例えば２，０００Ｄａ以上に設定でき、例えば３０，０００Ｄａ以下、また例えば１６，０００Ｄａ以下、また例えば１０，０００Ｄａ以下に設定できる。
　ブロックコポリマーにおける疎水性ポリマー鎖セグメントは、例えば、その繰り返し単位中にアルキル基側鎖アミノ酸またはアラルキル基側鎖アミノ酸の残基を有する状態にあってよい。当該アルキル基側鎖アミノ酸としては、グルタミン酸、アスパラギン酸、アラニン、バリン、ロイシンおよびイソロイシンを例示できる。当該アラルキル基側鎖アミノ酸としては、フェニルアラニンを例示できる。２以上のアルキル基側鎖アミノ酸および／またはアラルキル基側鎖アミノ酸の残基を有する場合、これらは同一のアミノ酸残基であってもよいが、２種以上の異なるアルキル基側鎖アミノ酸および／またはアラルキル基側鎖アミノ酸の残基が混在していてもよい。疎水性ポリマー鎖セグメントの全繰り返し単位の数に対するアルキル基側鎖アミノ酸またはアラルキル基側鎖アミノ酸の残基の数の比率は限定されず、例えば２０％以上、また例えば３５％以上、また例えば４０％以上、また例えば５０％以上、また例えば８０％以上、また例えば９５％以上、また例えば９９％以上、また例えば１００％であってよい。
　親水性ポリマー鎖セグメントの分子質量１００％に対する疎水性ポリマー鎖セグメントの分子質量の比率は、例えば１０％以上、また例えば２０％以上に設定でき、例えば４００％以下、また例えば３００％以下に設定できる。
　ブロックコポリマーの構造式の一例としては、次の一般式（Ｉ）および（II）が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
　一般式（Ｉ）および（II）において、Ｒ１およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１－６アルコキシ基、アリールオキシ基、アリールＣ１－３オキシ基、シアノ基、カルボキシル基、アミノ基、Ｃ１－６アルコキシカルボニル基、Ｃ２－７アシルアミド基、トリ－Ｃ１－６アルキルシロキシ基、シロキシ基、シリルアミノ基であり、Ｒ２は水素原子、飽和若しくは不飽和のＣ１～Ｃ２９脂肪族カルボニル基またはアリールカルボニル基であり、Ｒ４は水酸基、飽和若しくは不飽和のＣ１～Ｃ３０脂肪族オキシ基またはアリール－低級アルキルオキシ基である。
　一般式（Ｉ）および（II）において、Ｒ5およびＲ6は、それぞれ独立してアミノ酸の側鎖を表す。但しｎ個の繰り返し単位のうち５０％以上、また例えば８０％以上、また例えば９５％以上、また例えば９９％以上、また例えば１００％が炭素数１～８のアルキル基側鎖またはアラルキル基側鎖である。Ｒ5およびＲ6のうち炭素数１～８のアルキル基側鎖またはアラルキル基側鎖ではないアミノ酸側鎖は、ＯＨ基またはＣＯＯＨ基を有する親水性基であってもよい。
　一般式（Ｉ）および（II）において、ｍは、例えば２０以上、また例えば４５以上の整数であり、例えば７００以下、また例えば４５０以下の整数である。ｎは、例えば１０以上、また例えば２０以上の整数であり、例えば２００以下、また例えば１００以下、また例えば６０以下の整数である。
　一般式（Ｉ）および（II）において、Ｌ１は－ＮＨ－、－Ｚ－ＮＨ－、－Ｚ－、および－Ｚ－Ｓ－Ｚ－ＮＨ－（ここで、Ｚは独立してＣ１～Ｃ６アルキレン基である）から選ばれる連結基であり、Ｌ２は－Ｚ－、－ＣＯ－Ｚ－ＣＯ－、－Ｚ－ＣＯ－Ｚ－ＣＯ－、－ＮＨ－ＣＯ－Ｚ－ＣＯ－および－Ｚ－ＮＨ－ＣＯ－Ｚ－ＣＯ－（ここで、Ｚは独立してＣ１～Ｃ６アルキレン基である）から選ばれる連結基である。
　ブロックコポリマーの構造式の別の例としては、次の一般式（III）および（IV）が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
　一般式（III）および（IV）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、Ｌ１及びＬ２の定義は、一般式（Ｉ）および（II）における定義と同一である。
　一般式（III）および（IV）において、Ｒ７は－Ｏ－または－ＮＨ－であり、Ｒ８は水素原子、フェニル基、ベンジル基、－（ＣＨ２）４－フェニル基、未置換の若しくはアミノ基若しくはカルボニル基で置換されたＣ４～Ｃ１６アルキル基、または、ステロール誘導体の残基であり、Ｒ９はメチレン基である。
　一般式（III）および（IV）において、ｎ１は１０～２００の範囲にある整数であり、ｎ２は０～２００の範囲にある整数であり（ただし、ｎ２が１以上である場合、（ＣＯＣＨＮＨ）のユニットと（ＣＯＲ９ＣＨＮＨ）のユニットとはランダムに存在し、ｎ２が２以上である場合、Ｒ８は１つのブロックコポリマー内の各アミノ酸ユニットにおいて各々独立に選択され、ランダムに存在するが、Ｒ８が水素原子である場合はＲ８全体の７５％以下である）、ｙは１または２である。
　ブロックコポリマーの構造式の別の例としては、次の一般式（Ｖ）および（VI）が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
　一般式（Ｖ）および（VI）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ5、Ｒ6、Ｌ１及びＬ２の定義は、一般式（Ｉ）および（II）における定義と同一であり、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、及びｙの定義は、一般式（III）および（IV）における定義と同一である。
　一般式（Ｖ）および（VI）において、ｎ３は１～２００の範囲にある整数であり、ｎ４は１～２００の範囲にある整数であり、ｎ５は０～２００の範囲にある整数である。ただし、ｎ４が示すユニットと（ｎ５が１以上である場合）ｎ５が示すユニットとは、互いにランダムに存在する。ｎ３が示すユニットと、ｎ４が示すユニットおよび（ｎ５が１以上である場合）ｎ５が示すユニットとは、ランダムに存在していてもよく、ｎ３が示すユニットからなるブロックと、ｎ４が示すユニットおよび（ｎ５が１以上である場合）ｎ５が示すユニットからなるブロックとに分かれて存在していてもよい。また、ｎ３個の繰り返し単位のうち５０％以上、例えば８０％以上、また例えば９０％以上、また例えば９５％以上、また例えば９９％以上、また例えば１００％は、炭素数１～８のアルキル基側鎖またはアラルキル基側鎖である。ｎ３個の繰り返し単位のうち炭素数１～８のアルキル基側鎖またはアラルキル基側鎖ではないアミノ酸側鎖は、ＯＨ基またはＣＯＯＨ基を有する親水性基であってもよい。また、ｎ３が示すユニット、ｎ４が示すユニット、および（ｎ５が１以上である場合）ｎ５が示すユニットの総数ｎ３＋ｎ４＋ｎ５に対する、ｎ３が示すユニットの比率が、例えば２０％以上、また例えば３５％以上、また例えば４０％以上、また例えば５０％以上、また例えば８０％以上、また例えば９０％以上であってよい。
　ブロックコポリマーは、例えば、親水性ポリマー鎖を有するポリマーおよびポリアミノ酸鎖を有するポリマーをそのまま、または必要により分子質量分布を狭くするように精製した後、公知の方法によりカップリングすることによって形成できる。一般式（Ｉ）のブロックコポリマーについては、例えば、Ｒ1を付与できる開始剤を用いてアニオンリビング重合を行うことによりポリエチレングリコール鎖を形成した後、成長末端側にアミノ基を導入し、そのアミノ末端からアルキル側鎖アミノ酸を含む所望のアミノ酸を重合させることによっても形成できる。
　本発明の担体組成物における、ポリマーミセルを構成するブロックコポリマーに対する浸透促進剤の比率は、前述の接触角比の要件を充足する限りで制限されないが、外相添加態様及び複合化・一体化態様の何れについても、ブロックコポリマー１００％に対する質量比率で、例えば１％以上、又は５％以上、又は１０％以上、また、例えば５００％以下、又は３００％以下、又は２５０％以下とすることもできる。
　本発明の担体組成物は、前記のポリマーミセルを構成するブロックコポリマー、浸透促進剤、及び水性媒体（通常は水）の他に、浸透促進剤の皮膚浸透促進効果を阻害せず、且つ皮膚外用用途の妨げとならない範囲で、その他の公知の成分を含有していてもよい。斯かる成分としては、緩衝剤、界面活性剤、安定化剤、吸着剤、懸濁剤、ゲル化剤、色素、香料等が挙げられる。但し、本発明の担体組成物は、ミセル内包成分の皮膚浸透性の観点からは、ポリマーミセル１００質量％に対する油脂の濃度が例えば１４．５質量％以下、１２質量％以下、１０質量％以下、８質量％以下、５質量％以下、３質量％以下、又は１質量％以下であることが好ましく、また、皮膚への刺激を避ける観点からは、ポリマーミセル１００質量％に対するアルコール類の濃度が例えば１４．５質量％以下、１３質量％以下、１２質量％以下、又は１１質量％以下であることが好ましい。なお、本明細書において「油脂」とは、トリグリセリドと呼ばれるグリセリンと脂肪酸とのエステルをいい、例としてはスクワラン、オリーブ油、ホホバ油等が挙げられる。また、本明細書において「アルコール類」とは、炭化水素の一又は二以上の水素原子をヒドロキシ基（－ＯＨ）で置換したものをいい、例としては、エタノール、セタノール等の一価アルコール、ブチレングリコール、グリセリン等の多価アルコール等が挙げられる。
　本発明のポリマーミセル担体組成物は、薬物を経皮吸収させるための薬物の担体として好適に利用できる。本発明の薬物含有ポリマーミセル組成物は、皮膚外用化粧品（本明細書においては、医薬部外品を含む）及び皮膚外用医薬品の何れとしても好適に使用できる。なお、本明細書において「経皮吸収」とは、皮膚表面に塗布した皮膚外用剤中の薬物が表皮中に移行することにより薬物の皮膚中量が増加することをいうが、当該薬物の一部がさらに真皮にも移行することも排除しない。
　本発明の担体組成物に、各種の薬物を含有させることにより、本発明の薬物含有ポリマーミセル組成物（これを適宜「本発明の薬物含有組成物」という場合がある。）が調製される。なお、かかる「薬物含有ポリマーミセル組成物」は、ポリマーミセル調製時に薬物を添加することによっても調製し得る。即ち、本発明の薬物含有組成物は、本発明の担体組成物と、当該担体組成物に含有された薬物とを含む。
　薬物としては、皮膚改善効果、養毛・育毛効果を発揮し得る任意の薬物が利用できる。斯かる薬物は水溶性であってもよく、難水溶性であってもよい。薬物の具体例としては、ポリフェノール類（例えばレスベラトロール等）、グリチルレチン酸及びその誘導体、インドメタシン、ステロイド、ビタミンＤ３誘導体、金属錯体（例えば亜鉛錯体、カドミウム錯体、銅錯体、金錯体、銀錯体、等）、コウジ酸、シクロスポリン、ソトラスタウリン、アプレミラスト等が挙げられる。
　本発明の薬物含有組成物において、ブロックコポリマーにより形成されるポリマーミセルが薬物を含有する位置は次の３つの領域が挙げられる。（１）ブロックコポリマーの親水性ポリマー鎖セグメントによって形成されるポリマーミセルの親水性領域、（２）ブロックコポリマーの疎水性ポリマー鎖セグメントによって形成されるポリマーミセルの疎水性領域、及び（３）ポリマーミセルの親水性領域の外表面である表面領域、である。薬物はこれら３つの領域のうち、何れか１つの領域のみに存在していてもよく、２つ以上の領域に跨って存在していてもよい。ポリマーミセルにおける薬物の含有は、上記３領域を有するミセル構造が形成される限りにおいて、例えば薬物の極性に依存した物理吸着作用（本明細書においては、親水性相互作用又は疎水性相互作用をいう。）により、また例えば荷電性薬物の当該荷電と反対の電荷をブロックコポリマーの少なくとも一部に付加することによる静電相互作用により、また例えばブロックコポリマーの少なくとも一部の側鎖や自由末端部分に化学結合（例えば、エステル結合、アミド結合、ヒドラジド結合、配位結合）により、担保されていてよい。
　本発明の担体組成物は、例えば次のようにして形成できる。ｉ）ブロックコポリマーを有機溶媒に添加した形成溶液を調製し、ii）当該形成溶液から有機溶媒を除去し、iii）当該除去後の残存物（例えば、固形物またはペースト）に水を添加して、ブロックコポリマーを含有した懸濁液を調製し、iv）当該懸濁液におけるブロックコポリマーを分散させることによって形成できる。
　本発明の薬物含有組成物は、前記担体組成物の形成時に、具体的には上記ｉ）の形成溶液調製時に、薬物をブロックコポリマーとともに混合することにより調製できる。または予め準備された担体組成物について、薬物と担体組成物を混合することによっても形成できる。薬物は、当該薬物を含有した薬物溶液の状態で混合してもよいし、担体組成物を含有した溶液（例えば前記iv）で得られる分散液）に添加することで混合してもよい。有機溶媒としては、アセトン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、メタノールを例示できる。形成溶液は、２種以上の有機溶媒を含有でき、少量の水をさらに含有してもよい。有機溶媒は、蒸散、抽出または膜分離といった公知の方法によって形成溶液から除去してよい。有機溶媒除去後の残存物に添加する水は、塩または安定化剤等の添加物を含んでいてもよい。混合物の分散は、超音波照射、高圧乳化機またはエクストルーダーといった公知の微小化手段を用いてよい。
　浸透促進剤を担体組成物又は薬物含有組成物に含有させる手順は制限されない。例えば、担体組成物又は薬物含有組成物の製造後に浸透促進剤を添加してもよい。担体組成物の製造後に浸透促進剤を添加する場合、浸透促進剤及び薬物は同時に添加してもよく、任意の順序で逐次的に添加してもよい。この方法によれば、外相添加態様の担体組成物又は薬物含有組成物を得ることができる。或いは、担体組成物の製造時に浸透促進剤を共存させ、ポリマーミセル構造と一体化・複合化してもよい。この方法によれば、複合化・一体化態様の担体組成物又は薬物含有組成物を得ることができる。後者の方法における浸透促進剤の一体化・複合化は、例えば、ブロックコポリマーと浸透促進剤と薬物を有機溶媒中で混合した後、有機溶媒を除去して得られる混合物に水を添加し分散させた分散液を、さらに高圧分散処理（例えば、高圧分散器ナノヴェイダを使用し氷浴冷却下にて、１５０Ｍｐａの圧力で１０回処理（１０ｐａｓｓ））することによって達成できる。
　なお、本発明によれば、薬物を含有させたポリマーミセル組成物により薬物を経皮吸収させる際に、前記の浸透促進剤を、前記所定の接触角比となる濃度で前記組成物中に共存させることにより、斯かる薬物の皮膚浸透性を促進する方法、並びに斯かる方法に使用される浸透促進剤も提供される。斯かる皮膚浸透促進方法及び浸透促進剤において、ポリマーミセル組成物を構成するブロックコポリマー、薬物、浸透促進剤等の各成分、並びに所望の浸透促進作用を得るための接触角比等の詳細については、本発明の担体組成物及び薬物含有組成物との関連で先に詳述したとおりである。
　以下、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明する。但し、本発明は以下の実施例にも束縛されるものではなく、本発明の趣旨を逸脱しない範囲において、任意の形態で実施することが可能である。
［実験１：接触角比の検証］
　後述の表１の実施例Ａ１～Ａ６及び比較例Ａ１～Ａ３の各欄に示す試験化合物を、同表各欄に示す濃度で含有した水溶液（試験化合物と水のみからなる）を、接触角比検証用の組成物試料として調製した。
　黒板（エスコ社製：ＥＡ４４０ＤＶ－１６）の表面に、皮膚擬似膜であるＳｔｒａｔ－Ｍ（メルクミリポア社製：ＳＫＢＭ０２５６０（２５ｍｍ Ｄｉｓｋ））を、その角層側を上面にして、当該膜表面に凹凸が目視で確認されないように引き張りし載置した状態で、当該膜の外周４ヶ所を粘着テープ（ニチバン社製：セロテープ（登録商標）ＣＴ４０５ＡＰ－１８、１８ｍｍ×３５ｍ）で固定した。
　前記組成物試料各３０μＬを皮膚疑似膜の角層側表面に滴下し、５分間静置した後、液滴の画像を撮影し、画像解析ソフトcellSens（オリンパス株式会社製：Standard）を用いて各試料の接触角を測定した。なお、各試料滴下から画像撮影終了までの操作は、温度１８℃、湿度４０％の標準大気圧下で実施した。
　後記式Ａ’に従い、水のみからなる試料（後述の表１の比較例Ａ１に相当）の接触角を１とした場合における、各試料の接触角比を算出した。但し、当該算出時における小数点以下第三桁目の数値は切り捨てとした。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000007
［実験２：浸透促進剤の外相添加態様組成物の皮膚中量の検討］
・ブロックコポリマーの調製：
　ブロックコポリマーとして、以下の手順により調製されたポリエチレングリコール－ポリ（γ－ベンジル－Ｌ－グルタメート）－ブロックコポリマー（以降、「ＰＥＧ－ＰＢＬＧ」と表示する）（ＰＥＧの分子量１０，０００、γ－ベンジル－Ｌ－グルタメートの重合度４０）を用いた。
　アルゴン雰囲気下、ＰＥＧ－ＮＨ２（分子質量１００００Ｄａ）を脱水ジメチルホルムアミドに溶解し、ＰＢＬＧセグメントを重合するためのα－アミノ酸－Ｎ－カルボキシ無水物（ＮＣＡ）であるＢＬＧ－ＮＣＡを、ＰＥＧ－ＮＨ２に対し４２当量加えた後、４０℃で１８時間撹拌した。反応液をヘキサン／酢酸エチル（１／１）混合溶媒で再沈殿させ、同溶媒で洗浄した。乾燥後、ＰＥＧ－ＰＢＬＧ粉末を得た。１Ｈ－ＮＭＲによる解析から、ＰＥＧ－ＰＢＬＧにおけるＰＥＧセグメントの重合度は２２７であり、ＰＢＬＧセグメントの重合度は４０であった。ＰＥＧ－ＰＢＬＧの構造式を後記式（１）として示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
・組成物試料の調製：
　薬物として、レスベラトロール（和光純薬社製Cat.180-02773）を５ｍｇ秤量し、メタノールにて溶解した。また、前記手順で調製したＰＥＧ－ＰＢＬＧを０．５ｇ秤量し、アセトンにて完全溶解した。両溶液を混合したのち、エバポレーターにて溶媒を留去した。その後、水を４９．５ｇ加えて攪拌し、高圧分散処理（ナノヴェイダ、１５０Ｍｐａ、１０ｐａｓｓ、氷浴冷却）を行うことにより、レスベラトロール含有ＰＥＧ－ＰＢＬＧミセル（薬物含有ポリマーミセル）溶液を得た。
　前記の薬物含有ポリマーミセル溶液と、後述の表１の実施例Ａ１～Ａ６及び比較例Ａ１～Ａ３の各欄に示す試験化合物を、同表各欄に示す濃度の１０倍の濃度で含有した水溶液（試験化合物と水のみからなる）とを、ミセル溶液：試験化合物水溶液が質量比で９：１になる割合で混合し、試験化合物を含有する薬物含有ポリマーミセル組成物試料を得た。
　得られた実施例Ａ１～Ａ６及び比較例Ａ１～Ａ３の各組成物における試験化合物の濃度は、後述の表１の各欄に示す濃度である。また、実施例Ａ１～Ａ６及び比較例Ａ１～Ａ３の各組成物における、ミセルを構成するブロックコポリマー（ＰＥＧ－ＰＢＬＧ）を１００％とした場合の試験化合物の質量比は、実施例Ａ１及び比較例Ａ２が２２２％、実施例Ａ２、Ａ４、及びＡ５がそれぞれ１１１％、実施例Ａ３が５５．５％、実施例Ａ６及び比較例Ａ３がそれぞれ１１．１％、比較例Ａ１が０％（試験化合物なし）である。
　なお、これら実施例Ａ１～Ａ６及び比較例Ａ１～Ａ３の組成物は、試験化合物が主に薬物含有ポリマーミセルの外相中に存在する態様（外相添加態様）を取る。
・皮膚中量の測定：
　－２０℃以下にて保存された養豚耳凍結皮膚（株式会社ケー・エー・シー社製：製品番号ＢＳＳ００５）を、３２℃の水浴にて解凍した。解凍後、皮膚上の水分を除去し、３０分静置して常温に戻した。傷がなく、且つ水分蒸散量（ＴＥＷＬ）測定（Ｄｅｌｆｉｎ社製：ＶａｐｏＭｅｔｅｒ、９ｍｍ用フランツセルアダプター ＳＷＬ２０４０－０９）にて２０ｇ／ｃｍ２・ｈ未満の部位を選択して切り出し、検体として用いた。
　この皮膚検体をインラインセル（ＰｅｒｍｅＧｅａｒ社製：ＩＬＣ０７ インラインセル自動経皮吸収試験システム）にセットし、ＰＢＳをドナー側およびレシーバー側に対して１時間浸して平衡化した後、ドナー側のＰＢＳを除去し、前記実施例Ａ１～Ａ６及び比較例Ａ１～Ａ３の組成物（試験化合物を含有する薬物含有ポリマーミセル組成物）各３０μＬを添加した。添加から６時間後、皮膚検体を回収し、テープストリップを２回実施することで皮膚に浸透していない試料を除去し、残った皮膚を－２０℃以下にて保存した。
　－２０℃以下にて保存しておいた皮膚検体を、常温にて解凍した。有効透過面積のみ残るよう切り取り、皮膚の質量を測定した後、以下の条件で破砕した。
　ハサミを用いて皮膚を細断した後、５０ｍＬコニカルチューブに移し、溶媒メタノール／水（３：２）を１５ｍＬ加えた。ホモジナイザー（機器：ＫＩＮＥＭＡＴＩＣＡ社製ポリトロンホモジナイザーＰＴ－３５００、シャフト（２０ｍｍ）：ＫＩＮＥＭＡＴＩＣＡ社製ＰＴ－ＤＡ２０／２ＥＣ－Ｂ１９３）を用いて、熱が加わらないよう氷冷しながら破砕した。破砕時の回転数は１２，０００～１３，０００ｒｐｍとした。破砕時間は原則３０秒以内としたが、十分破砕されていない場合には、氷冷後、再度３０秒実施した。
　得られた破砕液を適量回収し、遠心分離（５，０００ｇ、１０分、４℃）し、上清を濾別して回収した。回収された上清をＨＰＬＣ用バイアルに詰め、予め設定した条件にて分析を行い、破砕液中の薬物（レスベラトロール）の濃度を求めた。得られた結果から、後記式Ｂに従い、皮膚質量１ｇ当たりの薬物の皮膚中量を算出した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000009
・評価：
　実施例Ａ１～Ａ６及び比較例Ａ１～Ａ３の組成物について求めた試験化合物水溶液の接触角比及び薬物の皮膚中量を以下の表１に示す。また、斯かる接触角比と皮膚中量との関係を示すグラフを図１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
［実験３：浸透促進剤の複合化・一体化態様組成物の皮膚中量の検討］
・組成物試料の調製：
　ＰＥＧ－ＰＢＬＧを０．５ｇ、Ｔｗｅｅｎ ８０を０．５ｇ秤量しアセトンを加えた。完全溶解後、予め秤量しておいたレスベラトロール５ｍｇに加えた。遠心エバポレーターにてアセトンを留去した後、水を４９ｇ加えた。その分散液に対して、高圧分散処理（ナノヴェイダ、１５０Ｍｐａ、１０ｐａｓｓ、氷浴冷却）し、レスベラトロール含有ＰＥＧ－ＰＢＬＧ／Ｔｗｅｅｎ８０複合型ミセル溶液である、実施例Ｂの組成物を得た。
　得られた実施例Ｂの組成物における試験化合物（Ｔｗｅｅｎ ８０）の含有量は１質量％であり、ミセルを構成するブロックコポリマー（ＰＥＧ－ＰＢＬＧ）を１００％とした場合の試験化合物（Ｔｗｅｅｎ ８０）の質量比は１００％（ＰＥＧ－ＰＢＬＧ１００質量部に対してＴｗｅｅｎ８０が１００質量部）である。
　なお、この実施例Ｂ１の組成物は、試験化合物が主にポリマーミセルに複合化・一体化した態様（複合化・一体化態様）を取る。
・皮膚中量の測定：
　上述の実施例Ｂ１の組成物を用いて、前記実験２と同様の手順により、皮膚質量１ｇ当たりの薬物の皮膚中量を求めた。
・評価：
　実施例Ｂ１の組成物について求めた薬物の皮膚中量を、対応する試験化合物水溶液の接触角比と共に以下の表２に示す。なお、実施例Ｂ１の組成物には試験化合物として１質量％のＴｗｅｅｎ ８０が含まれるところ、その接触角比は前記実験２の実施例Ａ２の場合と同じく０．６８となる。また、対照として試験化合物を含まない前記実験２の比較例Ａ１の接触角比及び皮膚中量も合わせて示す。更に、複合化・一体化態様の実施例Ｂ１の薬物含有ポリマーミセル組成物により経皮吸収された薬物の皮膚中量を、比較例Ａ１と対比して棒グラフに表したものを図２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011

Claims (9)

  1. 　水性媒体と、前記水性媒体中でポリマーミセル構造を形成する、親水性ポリマー鎖セグメント及び疎水性ポリマー鎖セグメントを有するブロックコポリマーとを含む、薬物を含有するためのポリマーミセル担体組成物であって、
    前記ポリマーミセル担体組成物が更に、浸透促進剤を、後記式Ａで算出される接触角比が０．８２以下となる濃度ａで含有する、ポリマーミセル担体組成物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-M000001
  2. 　前記浸透促進剤が、非イオン性界面活性剤である、請求項１に記載のポリマーミセル担体組成物。
  3. 　請求項１又は２に記載のポリマーミセル担体組成物と、薬物とを含む、薬物含有ポリマーミセル組成物。
  4. 　前記薬物が難水溶性薬物を含む、請求項３に記載の薬物含有ポリマーミセル組成物。
  5. 　１４．５質量％以下の濃度で油脂を更に含む、請求項３又は４に記載の薬物含有ポリマーミセル組成物。
  6. 　１４．５質量％以下の濃度でアルコール類を更に含む、請求項３～５の何れか一項に記載の薬物含有ポリマーミセル組成物。
  7. 　薬物を経皮吸収させるための皮膚外用剤である、請求項３～６の何れか一項に記載の薬物含有ポリマーミセル組成物。
  8. 　医薬品組成物である、請求項３～７の何れか一項に記載の薬物含有ポリマーミセル組成物。
  9. 　化粧品組成物である、請求項３～７の何れか一項に記載の薬物含有ポリマーミセル組成物。
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