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WO2020009560A1 - Combinación farmacéutica sinérgica del enantiómero activo s-ketorolaco y gabapentina para el tratamiento del dolor neuropático - Google Patents

Combinación farmacéutica sinérgica del enantiómero activo s-ketorolaco y gabapentina para el tratamiento del dolor neuropático Download PDF

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Publication number
WO2020009560A1
WO2020009560A1 PCT/MX2019/000064 MX2019000064W WO2020009560A1 WO 2020009560 A1 WO2020009560 A1 WO 2020009560A1 MX 2019000064 W MX2019000064 W MX 2019000064W WO 2020009560 A1 WO2020009560 A1 WO 2020009560A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
combination
pain
gabapentin
treatment
ketorolac
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/MX2019/000064
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Patricia del Carmen GARCÍA ARMENTA
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Amezcua Amezcua Federico
Original Assignee
Amezcua Amezcua Federico
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Amezcua Amezcua Federico filed Critical Amezcua Amezcua Federico
Priority to CA3079509A priority Critical patent/CA3079509C/en
Priority to EP19830351.3A priority patent/EP3818981B1/en
Priority to US15/734,068 priority patent/US11510903B2/en
Publication of WO2020009560A1 publication Critical patent/WO2020009560A1/es
Priority to CONC2020/0001887A priority patent/CO2020001887A2/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
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    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
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    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Definitions

  • the present invention relates to the technical cost of the pharmaceutical industry, since it has as a proportional object a pharmaceutical composition that co-comprises the synergistic pharmaceutical combination of a non-steroidal anti-inflammatory IO LINE, constituted by the active ingredient S-Ketorolac or its pharmaceutically acceptable salts and an analog; of gamma-aminobutyric acid (GASA) such as Gabapentin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which are administered with pharmaceutically acceptable excipients or adjuvants, formulated in a single dosage unit to be administered in a manner oral .
  • GASA gamma-aminobutyric acid
  • Chronic neurologic caused by an injury or disease of the nervous system This pain is due to an injury or malfunction of the nervous system, damage to the nerve itself (or another part of the sensory system) and not to an abnormal activation of the nociceptor pathways.
  • the mechanism that generates neuropathic pain occurs at any site along the nociceptive pathways (the pathways that lead to painful information), without initial introduction to the nociceptors ⁇ pain receptors), unlike what happens with nociceptive or physiological pain.
  • ⁇ ti co neurop pain is a aoioroso sinarome compiejo than 0 agruoa numerous in or rwrtmo fisiopatoiógicos mecam.scuOa, topography and clinical manifestations, is very common in clinical practice (2-i0t of the population).
  • Neuropathic pain does not exist as a single entity, it is not a single symptom, since xc they form a variety of positive sensory symptoms with different pathophysiological mechanisms that patients manifest as pain as they evoke a negative emotion.
  • more than one symptom may coexist, which will be due to more than one different mechanism, in the same way patients presenting the same symptoms respond differently to the same treatment, without knowing how to predict which patients will respond to a certain treatment
  • Neuropathic pain is due to damage or injury to the central or peripheral nervous system, as a spontaneous pain, manifesting a hypersensitivity to pain, with signs and symptoms that may or may not, be related to the injured site, which makes it difficult to diagnosis and treatment .
  • This pain affects millions of people around the world, although there are no precise records, due to the diversity of associated conditions, so its etiology is very varied.
  • Clinically it is characterized depending on its origin, by continuous or paroxysmal, stabbing, lancinating or burning pain, with abnormal sensations of pain perception referred to as allodynia (painful response to an innocuous stimulus) and hyperaigesia (exaggerated painful response to a slightly harmful stimulus ) .
  • the Neuropathic pain can occur in various traumatic diseases, such as spinal cord damage, nerve nerve compression and phantom limb pain, in diseases such as diabetes, cancer, herpes zester infection, and human immunodeficiency virus infection (HIV / SI DA ), to name a few, among other causes.
  • diseases such as diabetes, cancer, herpes zester infection, and human immunodeficiency virus infection (HIV / SI DA ), to name a few, among other causes.
  • HIV / SI DA human immunodeficiency virus infection
  • Zero entry of Ca ++ into the neuron allows, in addition, the activation of some Ca ++-dependent protein kinases, which act as second messengers (protein kinase A, protein kinase C, cyclic GMP-dependent protein kinase, nitric oxide).
  • protein kinases can phosphorylate several protein substrates, such as ion channels, membrane receptors and other enzymes that perpetuate depolarization.
  • all these changes influence genetic transcription, so that ionic channel genes with the lowest threshold are selected. All these changes influence patients in the long term and contribute to the chronicity of pain.
  • Allodynia is a complex process that simultaneously includes the alteration in nociceptive terminations and central sensitization described above.
  • the Reorganization center the afferent pathways under normal conditions, the iamine iI of the posterior horn of the medulla receives the innervation of C fibers.
  • the Ab fibers responsible for transmitting tactile impulses when they reach this spinal zone and, therefore, non-painful stimuli can feel painful.
  • nociceptive stimuli affect large cortical areas of integration, and thus contribute to a greater alteration of the affectivity of the individual.
  • nociceptive pathway inhibitory smapsis act in the spinal cord through interneurons and through the superior descending pathways. It has been shown that, in peripheral lesions of the C fibers, the GASA levels of spinal inhibitory interneurons decrease.
  • Paresthesias and diseseesxas They are produced by topical ec (axial) discharges of Ah fibers that facilitate excessive Na + entry through voltage dependent channels,
  • neuropathic pain Due to its so diverse etiology and the pathophysiological mechanism that underlies it, the vast majority of common analgesics do not generate an effective response to this type of pain. Therefore, the treatment of neuropathic pain today is a challenge for specialists. You have provided proposals based on evidence and recommendations specific to treat neuropathic pain including lidocaine topical, anticonvuisivantes to tric ⁇ ci tidepresivos i cos mixtures ce reuptake inhibitors of serotoruna- ⁇ orepinefri ⁇ to, opioids and tramadol, which , anticonvulsants ios, antidepressants and opioids have been proposed as first choice drugs in the treatment of neuropathic pain, the above is based on controlled clinical and god li and areatorizados.
  • gabapentin In the clinical treatment of neuropathic pain, gabapentin is currently used; however, when pain relief is incomplete with gabapentin, it has been recommended to add a second analgesic agent, which may be an opioid or a non-steroidal anti-inflammatory analgesic (AINFd s).
  • a second analgesic agent which may be an opioid or a non-steroidal anti-inflammatory analgesic (AINFd s).
  • the objectives of the treatment of neuropathic pain are to completely eliminate the pain or reduce it, in very short periods of time,. improve the functionality of the pacienre and quality of life How.
  • Gabapentin is an analogue of g-aminobutyric acid (CIABA), a drug initially developed to facilitate inhibitory transmission and slow down the exercise.
  • CIABA g-aminobutyric acid
  • the thoraco-logical studies revealed that he behaved as a potent antiepileptic agent although he lacked most of his expected actions on GABA; Although it could increase its synthesis and release, it did not bind to GABAA or GABAB receptors, it did not affect the metabolism or reception of endogenous GABA and, most importantly, its actions were not blocked by selective antagonists of both types of receptors. From these results, it seemed clear to deny that the action of gabapentiná in the gabaergic pathways could be responsible for its analgesic effects.
  • gabapentin is an agonist of the GABAB gb 1 a-gb 2 heterodimer that is coupled to a subtype of potassium channel called Kir 3, 1/3, 2.
  • Kir 3, 1/3, 2. the consequence of this action of gabapentin would be a hyperpolarization nervous with a decrease in bioelectric activity.
  • Another study carried out in healthy volunteers has shown that gabapentin increases the brain content of GABA from chronic water, probably through the non-vesicular release of this neurotransmitter.
  • gabapentin acts ..inpidies the activation of ios receptors for giutarnate, especially NMDA, by direct or indirect actions.
  • receptors are complex structures and, for example, pharmacologically, the agonist binding site (glutamate), the associated ionic channel or the glycine binding site can be acted pharmacologically.
  • Gabapentin does not act on the first two, but there are some indirect studies that indicate that it could do so on the third, since its effects are reversed by the administration of D ⁇ serine, an agonist at the glycine fixation site. The result expected from such interaction would be a decrease in the activation of such receptors by glutamate.
  • electrophysiological studies have shown how gabapentin can reduce even the release of glutama or the posterior horn of the spinal cord.
  • gaoapentin the most peculiar mechanism of action of gaoapentin is the binding to a specific place, the a2d subunit, present in all voltage-dependent calcium channels (CCDvj that have been studied until today.
  • CCDvj voltage-dependent calcium channels
  • the logical role of this subunit is to increase the functional expression of calcium channel complexes.Today - three distinct subunits, called a2d ⁇ l, a2d ⁇ 2 and a2d-3, have been characterized, but gabapentin binds only to two first, especially at a2d-1.
  • gabapentin blocks the entry of calcium through presynaptic calcium channels, especially the P and Q, but also the L.
  • .X t Treatment of certain forms of epilepsy, fainting attacks, hypocynesia and head trauma. They also cause an improvement in brain functions. Consequently, they are also especially useful for the treatment of geriatric patients.
  • Gabapentin exerts pharmacological actions in different structures that participate in nociceptive transmission. Probably, the analgesic effect on neuropathic pain is a consequence of such multiplicity, necessary to achieve its known clinical efficacy. In addition to its actions on excitatory transmission Due to cyclocamate and GASA inhibitor, its binding to calcium channels and the activation of cie potassium channels may have an important role in reducing the hyperexcitability present in the clinical conditions in which it is used.
  • racemic ketoroiac is a drug belonging to this NSAID family which is effective in the clinic as an analgesic in the treatment of postoperative pain.
  • Nonsteroidal antiinflammatory drugs commonly used in the treatment of inflammation and acute and chronic pain. These acid NSAID drugs act as 1 win for a wide range of enzymatic and non-enzymatic proteins. Although several of these interactions may be of biological importance, NSAIDs generally exert most of their pharmacological and toxicological effects by specific inhibition of the binding of arachidonic acid to COX, thus preventing the production of proinflammatory prostagiandins such as prostaglandin E2 (PGE2) . Including the correlation between the inhibition of prostaglandin synthesis in vitro or ex vivo and the anti effects . Inflammatory and analgesic in vivo. The most significant side effects of NSAIDs are ulcerogenicity and nephrotoxicity.
  • NSAIDs including 2-ari-propionic acid derivatives, are chiral compounds and exist in two enantiomeric forms.
  • Ketoprofen, ketorolac and flurbiprcfeno are representative of NSAIDs' s chiral and are widely used therapeutic agents as antiinflammatory agents and analgesics horn racemates. It has been documented in in vibro studies that the enantiomers of chiral NSAIDs may differ in their pharmacodynamic behavior, that is, the inhibition of prostagiandin synthesis. It has been shown that The inhibition of cyclooxygenase by PINEIs is predoraine, if not exclusively. due to the configuration enantiomer S.
  • each analgesic agent has its sales and disadvantages when compared to others, there is no perfect analgesic and no analgesic alone, it can treat all types of pain. Therefore, pain therapy may be improved under certain conditions. conditions with the use of a combination of analgesics.
  • a combination is most effective when the individual agents act through different pharmacological mechanisms , as well as at various sites of action, and act synergistically. Due to the activation of multiple pain inhibitory pathways, the combination of analgesics could provide greater analgesic efficacy for a wide spectrum of pain and could also reduce adverse effects. In terms of safety, using minimum doses of each analgesic in a combination, a lower incidence of individual adverse events can be obtained.
  • the present invention comprises the combination of ü-Retoroiaco tromethamine and gabapentin for the treatment of neuropathic pain.
  • Ketorolac is a non-steroidal anti-inflammatory agent with analgesic properties, with moderate anti-inflammatory and antipyretic action.
  • the oral administration of 10 to .30 mg of ketorolac is considered as the conventional dose for pain relief.
  • Ketorolac The most frequent adverse events with Ketorolac are directly related to the effects on the gastrointestinal tract and on renal or hematological function, inhibits platelet aggregation and may incite the formation of gastric ulcers.
  • the S (- ⁇ enantiomer is the most active, it has been determined that the S enantiomer of the racemic mixture is the one that basically possesses the analgesic activity, almost twice as much as that of the racemic form and about four times more powerful io that allows to reduce the dose up to 50% and thus reduce the risk of severe side effects that occur due to chronic consumption of drugs based on the current racemic salt of Ketcroiaco.
  • gabapentin is a drug whose use was originally for the treatment of epilepsy.
  • yabapentin is widely used to relieve pain, especially neuropathic pain.
  • Gabapentin is well tolerated in most patients, has a relatively mild side effect profile and passes through the body without metabolizing.
  • the bioavailability of gabapentin is not proportional to the dose: as the doses increase, the bioavailability decreases. With doses of 900 mg / day divided into 3 administrations, bioavailability reaches 60% decreasing to 27% with doses of 4,800 mg / day.
  • Gabapentin is eliminated in hemodialysis, so in these patients and in patients with renal insufficiency, dose adjustments are required.
  • the present invention is characterized in that it provides a composition comprising the combination of an NSAID and a GABA derivative, more specifically the combination of S-Ketorolac tremetamine with Gabapentin. Combination capable of treating neuropathic pain.
  • patent 1136,569,463 describes solid pharmaceutical compositions for improved administration of a wide variety of active pharmaceutical ingredients contained therein or administered separately, wherein said pharmaceutical compositions include a solid carrier and this contains a substrate and a coating of encapsulation in which said coating may include different combinations of active ingredients, hydrophilic censoactives, lipophilic surfactants and triglycerides, wherein the active ingredients are selected from gabapentin, ketorolac among other compounds which have an intrinsic aqueous solubility of less than approximately Img / L; US6,720,001 describes pharmaceutical emulsions of oil in water for the administration of poly functional active ingredients selected from gabapentin, ketorolac among other compounds.
  • Emulsions include an aqueous phase, an emulsifier and an oil phase, wherein the oil phase includes a structured triglyceride which is substantially free of triglycerides having three C6-C12 fatty acid residues, or a combination of a long chain triglyceride.
  • US 6,923,988 discloses solid vehicles for better administration of pharmaceutical compositions comprising gabapentin, ketorolac among other compounds, invention that relates to patent 056,720,001; US7,070,765 describes the supply of drug esters through aerosols by inhalation, wherein the method comprises a) heating a coating of a drug ester selected from gabapentin, betoro.laco among other drugs, on a solid support, to form a vapor; and, b) passing air through the heated steam to produce aerosol particles having less than 10% ae degradation product of the drug ester by weight and an MMAD of less than 5 memeters, in addition a kit for administering the drug ester comprising: a) a thin coating of a Gar drug ester composition and b) a device for dispensing said thin coating as a condensation aerosol; Patent 1137,815,936 describes a pharmaceutical composition comprising pyrogenically produced granular silicon dioxide
  • Patent 1188,377, 994 describes a pharmaceutical composition comprising an active pharmaceutical ingredient selected from gabapentin, ketoroiac among other similar compounds and intermediates, said composition is prepared by the process of deaeration or decompression of pyrogenically produced silicon dioxide: compress the dioxide of pyrogenically produced silicon by roller compaction to form intermediates with a compacted density of 185 to 700 g / L; breaking the intermediates; optionally classify or screen the intermediates; and combine them with the pharmaceutically active ingredient ⁇
  • the present invention is characterized in that it provides a composition comprising the combination of gabapentin with S-Ketoroiaco tromethamine, not reported in the art.
  • the potential advantage of using such combination therapy is that the analgesic effects can be maximized, while the incidence of adverse effects is minimized.
  • an analgesic synergy is offered, which allows a reduction in the required doses and a decrease of adverse effects.
  • a new therapeutic option for the control and treatment of neuropathic pain which reduces symptomatology and improves 1a. quality of life of the 5 patients.
  • the above is carried out by means of the strategy to reevaluate a racemic drug such as ketorolac (A1NE;) and separate the part: beneficial which is the S enantiomer to obtain a single, pure isomer compound with a better therapeutic index than the mixture formulated as racemate.
  • A1NE ketorolac
  • beneficial which is the S enantiomer to obtain a single, pure isomer compound with a better therapeutic index than the mixture formulated as racemate.
  • ⁇ INE non-steroidal anti-inflammatory drugs
  • racemates composed of a 50:50 mixture of two enantiomers.
  • R and S non-overlapping mirror images or images of each other and are called R and S.
  • R and S non-overlapping mirror images or images of each other and are called R and S.
  • R and S non-overlapping mirror images or images of each other and are called R and S.
  • R and S non-overlapping mirror images or images of each other and are called R and S.
  • R and S non-overlapping mirror images or images of each other and are called R and S.
  • R and S Although they are identical with respect to physical and chemical properties, they often exhibit notable pharmacological and toxteological differences. These differences are enantiosective.
  • the enantiomers can also suffer investment, the conformational change from one enantiomer to another.
  • An alternative nowadays to increase the efficacy of an analgesic treatment and significantly reduce the side effects is by means of the combined administration of two or more active agents, such as the synergistic pharmaceutical combination that is intended to be protected in the present invention.
  • the present invention is intended to offer a new therapeutic option for the control and treatment of neuropathic pain, which reduces symptomatology and improves the quality of life of patients.
  • the combination of said active ingredients results in a greater pharmacological potency, where based on S-Ketorolac tromethamine this is 3.3 times more potent than racemate-Ketorolac, and 1037 times more potent than LA.
  • the therapy is improved by offering benefits such as: administration of lower concentrations of the active ingredients than when administered separately, greater effectiveness and greater therapeutic power, in addition to significantly decreasing the likelihood of side effects that may occur when manage so
  • the Bermett and Xie Oo model one of the moaelos of mine, can be used for the study of neuropathic pain and its treatment, because it shows many of the pathophysiological properties of neuropathic pain in humans.
  • Said experimental model is based on. unilateral ligation of the sciatic nerve, which results in a chronic constriction injury, ⁇ CCI for its acronym "chronic constriction injury").
  • the present experimental model has proven to be sensitive to a number of drugs that are used clinically for the symptomatic treatment of neuropathic pain.
  • the experimental model has also shown a high error of similarity with other models of neuropathic pain in terms of the degree of allodynia and hyperagesia against mechanical or thermal stimuli in temporary courses, these parameters have been widely used in the pharmacology and evaluation of neuropathic pain
  • neuropathic pain (1 ) autotomy, the animal is injured in the extreme aad denervated, (2) aiodinia, withdrawal of the limb before a non-harmful stimulus that can be mechanical or cold (acetone), (3) hyperalgesia, violent withdrawal of the limb before a moderate thermal or mechanical stimulus (Von Frey ISg tilaments)
  • the tests used to determine allodynia and hyperalgesia that are most commonly used are: mechanical hyperalgesia with Von Frey filaments, tria allodynia with acetone, thermal hyperalgesia with the plantar test and mechanical hyperalgesia with the pinprick test.
  • the CCI neuropathic pain model described by Bennett and Xie in 1S88 was standardized.
  • the rats were anesthetized and immediately the dissection of the sciatic nerve of the right posterior limb was performed, through an incision, dissecting the biceps femoris muscle to locate the part closest to the sciatic nerve trifurcation and apply four loose ligatures with silk thread.
  • the muscle was sutured with absorbed thread and the skin with. silk thread.
  • the surgery of raisarnente operated rats (Shan) was performed in the same way, however, the sciatic nerve was not ligated. This entire procedure was performed under aseptic conditions.
  • the degree of hyperalgesia and allodynia in rats undergoing sciatic nerve surgery was determined by the Von Fre test and the acetone test. These determinations were made one day before surgery and, 7 days after surgery, a 180-minute time course was carried out both for the control (saline), and for the compounds administered orally, in. the study, both alone and in combination, to show the hyperalgesia and allodynia that were present.
  • the rare ones were placed on a metal mesh in. a transparent acrylic box where they remained at least 10 minutes before the test for adaptation , The response was determined before a tactile stimulus applied to the plantar surface of the right hind limb with the von Frey filament of ib g. Fi stimulus was applied 10 times at intervals of approximately 3 seconds and the percentage ee
  • the rats were left at rest on the metal mesh and after a period of 5-10 min, approximately 0.1 mL of acetone was applied on the plantar surface of the hind limbs with a syringe tipped flexible plastic, below the metal grid.
  • a control group called SHAM was established that only has dissection without II V ⁇ E to perform surgery or ligation of the sciatic nerve. To demonstrate that neuropathic pain is only present if proper ligation is made in the sciatic nerve.
  • CCI-VEH A control group called CCI-VEH was established, which does have surgery or ligation of the sciatic nerve, but no pharmacological treatment.
  • CDR dose-response
  • CT temporary course
  • the ios CT response that generated gabapentin was obtained. Porcenta j is evaluated and anti-hyperalgesic response generated by the different doses administered.
  • the X axis shows the time in minutes with determinations at time 0, 30, 60, 90, 12 ⁇ and 180 minutes after oral administration of each dose.
  • the Y axis shows that the animals had hyperalgesia at the beginning, and after the administration of different doses of gabapentin, there was a gradual relief of hyperalgesia, in a dose-dependent manner, that is, anti-hyperalgesic effects.
  • the mean and standard error of 6 animals are plotted at each experimental point, shown in Figure 2.
  • the results of the response of the temporary courses generated by S-ketorolac were obtained as can be seen in Figure 3, which shows the anti-hyperalgesic effects generated by each of the doses of S - Ketoroiacó, evaluated in J_OS Animaies with neuropathic pain.
  • the percentage of anti-hyperalgesic response generated by the different doses was determined.
  • the X axis shows the time in minutes with determinations at time 0, 30, 60, 90, 120 and 180 minutes after oral administration of each dose.
  • the Y axis shows the degree of anti-hyperalgesic effect in animals that initially had complete hyperalgesia. After administration of the doses of S-Ketorolac there was gradual relief of.
  • hyperalgesia in a dose-dependent manner.
  • the mean and standard error of 6 animals at each experimental point are plotted.
  • An anti-hyperalgesic effect generated by S-Ketorolac was observed as the administered dose increases, but only until the dose of 3.16 iag / kg is reached, because later, although the dose was increased, there was no increase in anti-hyperalgesic effects .
  • Figure 4 shows the tem.pora.Les courses of the combination that showed the highest anti-hyperalgesic effect infra-additive (-30%) and the individual CT of the drugs that formed the combination. 3e Graph the mean and standard error.
  • results were obtained that show the CT of the anti-allodinic effects generated by each of the gabapentin doses, evaluated in rats with neuropathic pain.
  • the percentage of anti-alodinic response generated by the different doses is evaluated.
  • the X axis shows the time in minutes with determinations at time 0, 30, 60, 90, 120 and 180 minutes after the oral administration of each dose.
  • the Y axis shows that The nenian animals at the beginning complete allodynia, and after the administration of gabapentin doses, gradual relief of allodynia was presented, in dose-dependent iorin, that is, anti-allodynic effects - Mean and error are plotted Standard of 6 animals at each experimental point.
  • the X axis shows the time in minutes with determinations at time 0, 30, 60, 90, 120 and 130 minutes after oral administration of each dose.
  • Ele Y shows the degree of anti-alodinic effect in animals that initially had complete allodynia. After administration of the doses of S-Ketororaco there was gradual relief of allodynia, in a dose-dependent manner. It is plotted xa average and the standard error of 6 animals at each experimental point. An antid-alodinic effect generated by S-Ket is evidenced as the administered dose increases.
  • the therapeutic index study was also carried out in rats at 24 h post-treatment, which is defined as the ratio of the LD50 (24 h) / ED50. From that analysis and calculation is defined that the greater the result, the safer the drug is, since it indicates the times that it is necessary to increase the ED50 so that it becomes the LD50 in the population analyzed.
  • the administration of said compounds, for each one is given in an amount of about 0.01 mg to about 100 mg per day of treatment for S-ketorolac trumpet ina, while for gabapentin it is given in an amount of about 0.01 mg to about 1000 mg per day
  • the present invention is developed to be administered orally, nasally, intramuscularly, intravenously, and topically; either immediate release for both drugs or modified release for one or both drugs, with lower dose, greater therapeutic power and reduced risk of adverse events.
  • compositions are described in a non-limiting manner by way of example:
  • Example 1 Compositions for oral, nasal and / or topical administration
  • Example 2 Composition for intramuscular and intravenous administration
  • the present invention provides the following advantages:
  • the magnitude changes of the Therapeutic Indices were very large, important and favorable for the combinations, in the 3 evaluation times, for example: a) h 24 h the therapeutic index changed in a magnitude of 44 times, being more favorable the therapeutic index of the combination, b) At 48 h the therapeutic index changed in a magnitude of 63 times, the therapeutic index of the combination being favorable, and c) at 72 h the therapeutic index changed in a magnitude of 56 times, being more favorable therapeutic index of the combination.

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Abstract

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende la combinación sinérgica de un AINE, S-ketorolaco de trometamina, y un agente derivado del GABA, como es el principio activo gabapentina, formulados con excipientes farmacéuticamente aceptables en una unidad de dosificación para ser administrada por vía oral y estando indicada para el tratamiento del dolor neuropático.

Description

COMEINACIÓN FARMACÉUTICA SINÉRGICA DEL ENAN IOMERO ACTIVO S-KETOROLACO Y GABAPENTINA PARA EL TRATAMIENTO DEL DOLOR
NEUROPÁTíCO
5 CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se relaciona con el caropo técnico de la industria farmacéutica, ya que tiene por objeto proporcional una compos ción farmacéut íca que coraprende la combinación farmacéutica sinérgica de un ÍO ant i inflamatorio no esteroideo LINE, constituido por el enariti6mero activo S-Ketorolaco o sus sales farmacéu icamente aceptables y un análogo; del ácido gamma--aminobutírico (GASA) como lo es la Gabapentina o una sal farinacéut i camente .aceptable de la misma, los 15 cuales se administran con excipientes o adyuvantes farraacéutícarnente aceptables, formulada en una sola univjad de dosificación para ser administrados de forma oral . Dicta combinación está indicada para el concrol y tra taici.ente del dolor neuropá tico .
0 La combinación de ios principios activos anteriormente mencionados produce un mayor efecto terapéutico cuando son administrados en conjunto en una sola unidad de dosis a diferencia que cuando estos son administrados de forma independiente, generando beneficios; menor dosis administrada, mayor efecto terapéutico y menores efectos
ANTECEDENTES
La Asociación Internacional del Estudio del Doior en el ano 20x1 definió el dolor neuropático como
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neurológica crónica causado por una lesión o enfermedad dei sistema nervioso. Dicho dolor se debe a una lesión o mal funcionamiento del sistema nervioso, a un daño del nervio en si (u otra parte del sistema sensorial) y no a una activación anormal de las vías nociceptores. El mecanismo generador del dolor neuropático se presenta en Í0 cualquier sitio a lo largo de las vías nociceptivas (las vías que conducen la información de tipo doloroso) , sin estnauIar inicialiuente a los nociceptores {los receptores de dolor), a diferencia de lo que sucede con el dolor nociceptivo o fisiológico .
15 El dolor neuropático, es un grave síndrome con gran
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causas de dolor neuropático es debido a la enfermedad endocrina más frecuente: la Diabetes Mellitus .
El dolor neuropático es un sinarome aoioroso compiejo que 0 agruoa a numerosas en o rwrtmo mecam.scuOa fisiopatoiógicos, topografía y manifestaciones clínicas, siendo muy frecuente en la práctica clínica (2-i0t de la población). El dolor neuropático no existe corno una entidad única, no se trata de un solo síntoma, ya que xc forman una variedad de síntomas sensoriales positivos con mecanismos íisiopatológicos diferentes que los pacientes manifiestan corno dolor ya que evocan una emoción negativa. En un misino paciente puede coexistir más de un síntoma que será debido a más de un mecanismo diferente, de la misma forma pacientes que presentan los mismos síntomas responden de un modo diferente al mismo tratamiento, sin que sepamos predecir que pacientes van a responder a un determinado tratamiento.
El dolor neuropático se debe a un daño o lesión en el sistema nervioso central o periférico, corno un dolor espontáneo, manifestando una hipersensibilidáfi al dolor, con signos y síntomas que pueden o no, guardar relación con el sitio lesionado, lo cual hace difícil su diagnóstico y tratamiento . Este dolor afecta a millones de personas en todo el mundo, aunque no existen registros precisos, debido a la diversidad de condiciones asociadas, por lo que su etiología es muy variada. Clínicamente, es caracterizado dependiendo ele su origen, por dolor continuo o paroxístico, punzante, lancinante oquemante, con sensaciones anormales de percepción del dolor referida como alodínia (respuesta dolorosa ante un estímulo inocuo) e hiperaigesia (respuesta dolorosu exagerada ante a un estimulo ligeramente nocivo) . El dolor neuropátieo puede producirse en diversas eniemaciades traumáticas, corno daño en la médula espinal, compres ion cíe nervios y dolor del miembro fantasma, en enfermedades como diabetes, cáncer, infección por herpes zester, e infección por virus de inmunodeficiencia humana (VIH/ SI DA), por mencionar algunas, entre otras causas. Durante el inicio, desarrollo y permanencia de este tipo de dolor, están relacionados los mecanismos periféricos y centrales .
Se encontró una prevalencia de dolor crónico de 33.9¾> en adultos mayores de 18 años, el 2,5% de los casos correspondieron a dolor neuropátieo, en un estudio realizado en Manizales. Además, un estudio nacional realizado entre 2004 y 2005 reporta una frecuencia de dolor neuropátieo de 33% entre todos los tipos de dolor, siendo la neuralgia pos herpé íca el tipo de dolor más frecuente en mayores de 60 años. Los autores C.ifuentes y López en el año 2006 reportaron a partir de una cohorte colombiana la siguiente distribución porcentual por etiología del dolor al inicio del estudio: radxcuxopatia : 43%, neuropatías : 23¾, y otros tipos de color {esclerosis iaύΐ iple, dolor del miembro fantasma, lesión cervical y dolor por fractura): 34%, Sea cual sea la etiología del dolor neuropático (postherpética, traumático, diabético, quirúrgico, etc . ) , se producen una serie de cambios en las vías aferentes nociceptívas, que incluyen alteraciones en la despolarización, en la liberación de neurotransmí sores (tanto de forma inmediata como a largo placo} y en la reorganización de las sinapsis en el centro.
Alteraciones en la despolarización: Cuando se produce una lesión inflamatoria en los tejidos que albergan receptores nerviosos del dolor se liberan bradicininas, hístamina y serotonina . Estos agentes influyen en la transcripción genética neuronal seleccionando canales de Na+ hiperexcitables, lo que provoca potenciales de acción espontáneos. Además, en algunos estudios se sugiere que, a consecuencia de alteraciones axonaies (traumáticas, quirúrgicas, etc .5 , se produce un incremento en la expresión de genes que codifican canales de Na+ en el cuerpo neuronal y en las dendritas de motoneuronas y de neuronas sensitivas, lo que induce a la hiperexcitabilidad.
(Algunos proponen, además, que la selección de un tipo ae canales de Na+ se debe, posiblemente, a que las rupturas axonaies producen alteraciones en los niveles de factor de crecimiento neuronal circulante en ios axones - Todos / estos cambios contribuyen a disminuir el umbral doloroso de Los nociceptores y crean un aumento de la señal para pequeños estímulos, mecanismo que se conoce como sensibilización periférica .
5 Alteraciones en la liberación de neurotransmisores :
Cuando el estímulo, producido por potenciales de acción ectópicos o de alta frecuencia e intensidad, llega a la asta dorsal de la raé G.ü. i. >e liberan neurotransmissores excitadores, como la sustancia P y el glutamato . La
] ( sustancia P, que se libera por trenes de impulsos de alta frecuencia, c iva recensores especniccs NKx y NKZ que se han relacionado con la hiperaigesía . Por otro lado, el glutamato liberado por este tipo de potenciales anómalos actúa sobre los receptores AMRΆ y kainxco que permite la 15 entrada de Mar. Éste impide que el Mg++ bloquee el canal del Ca+ + NMDL y, de esta manera, entra continuamente Ca++ en la neurona, lo que produce una despolanzación mantenida y un aumento de la excitabilidad. Por este mecanismo, las descargas repetidas de las rieras C,
20 originadas a partir de las alteraciones de los canales de Sa+, producen despolarización mantenida o sensibilización central, de modo que disminuye el umbral doloroso y, a te pequeños estímulos periféricos, se producen
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descargas centrales que se prolongan mas tiempo que las despolarizaciones dependientes del Na+
Cero la entrada de Ca++ en la neurona permite, además, la activación de algunas proteincinasas dependientes de Ca++ , que actúan como segundos mensajeros (proteincinasa A, proteincinasa C, GMP cíclico dependiente de proteincinasa, óxido nítrico) . Después de la activación, las proteincinasas pueden fosforilar varios sustratos proteicos, como los canales iónicos, los receptores de membrana y otras enzimas que perpetúan la despolari zación . Por último, todos estos cambios influyen en la transcripción genética, de tal modo que se seleccionan genes de canales iónicos con el umbral más bajo. Todos estos cambios influyen a largo plazo en ios pacientes y contribuyen a la croníficación del dolor.
Plasticidad neurona! y reorganización de las sinapsis: La alodinia es un complejo proceso que incluye simultáneamente la alteración en las terminaciones nociceptivas y la sensibilización central descritas anteriormente. Además, para que los estímulos ínicialiciente no dolorosos sean percibidos como tales, debe haber dos mecanismos adicionales: a) Reorganización central de las vías aferentes, y b) Pérdida de los mecanismos inhibitorios. En la que la Reorganización centrai cíe las vías aferentes, en condiciones normales, ea iamina iI de la asta posterior de la médula recibe la inervación de fibras C. Sin embargo, en la alodinía, las fibras Ab encargadas de transmitir impulsos táctiles cairtoién llegan a esta zona espinal y, por tanto, los estímulos no dolorosos pueden sentirse como dolorosos. Cuando se produce una sensibilización periférica y los trenes de impulsos de alta intensidad y frecuencia llegan a la. espina dorsal, se producen nuevas conexiones dendríticas y apoptosis neurona! específica. Junte con la reorganización neurona! de la asta posterior de la médula, se producen otros cambios a lo largo de toda la vía nociceptiva que, actualmente, están empezando a comprenderse . Así, cuando se estimula la región ventrocaadal talámica en pacientes co dolor neuropático, la sensación que se percibe es dolorosa, mientras que, si se realiza la misma estimulación en pacientes sin este tipo de dolor, la sensación que se percibe es térmica . Estos hallazgos sugieren que en el dolor neuropático existe también reorganización talámica . Otros estudios demuestran que desde el punto de vísta cortical tamba en se producen cambios en las conexiones de ras vías nociceptívas . Al analizar mediante técnicas de imagen el metabolisino neurona! (PEI) se aprecia que, en pacientes con aolor neuropático, se produce una expansión de la zona de representación cortical del doler, por lo que, de este modo, los estímulos nociceptivos afectan a amplias zonas corticales de integración, y contribuyen así a una mayor alteración de la afectividad del individuo. En tanto para la Pérdida de los mecanismos inhibitorios, las smapsis inhibitorias de la vía nociceptiva actúan en ia médula espinal mediante ínterneuronas y a través de las vías descendentes superiores . Se ha demostrado que, en las lesiones periféricas de las fibras C, disminuyen los niveles de GASA de las interneuronas inhibidoras espinales .
Además, en la alodínia hay una disminución de serotonina y de noradrenalina en las neuronas inhibitorias descendentes. De este modo hay una selección de receptores AMPA/kainicos y, en consecuencia, el estímulo excítatorio se conduce y se amplifica hacia estructuras nerviosas superiores.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Independientemente de la etiología dei dolor, todos ros pacientes refieren los mismos síntomas, que deben ser reconocidos específicamente para enfocar de manera adecuada el tratamiento: 1. Parestesias y diseseesxas. Se producen por descargas ec tópicas (axonaies) de fibras Ah que facilitan la entrada excesiva de Na+ a través de los canales dependientes de voltaje,
2. Dolor ardiente continuo. Se produce por los tres mecanismos descritos anteriormente : a) sensibilización periférica; r>) impulsos ectópicos de fibras C como consecuers.cia de la entrada de Na+ por canales voltaje dependientes, y c) pérdida de los mecanismos inhibitorios con disminución de serotonina y de GABA.
3. Dolor paroxistico o lancinante. Se debe a la activación de canales de Ka÷ voltaje dependiente en focos ectópicos de fibras C,
Además de la síntornatologia derivada directamente del dolor, se asocian otros trastornos que pueden influir de manera decisiva en la actitud terapéutica y en su éxito :
1, Alteraciones del sueño. Es indudable que los pacientes con dolor crónico tienen alteraciones del sueño, Sin embargo, hasta hace poco tiempo no se habla estudiado xa repercusión del dolor en las diferentes fases del sueño. Durante la etapa de ondas lentas se produce una entrada masiva de Ca-H- en las neuronas talárnicas y corticales, que se relacionaren inicialmente con cambios en la expresión genética. Pero en estudios recientes se na comprobado que la expresión de genes que influyen en la plasticidad neurona! (desarrollo de nuevas conexiones) se induce principalmente durante la vigilia.
Además, durante el inicio del .sueño se produce una d desaferentización de los impulsos nociceptivos . En pacientes con dolor crónico se pierde calidad en el sueño, pérdida que se relaciona con una intensidad mayor en el dolor. Por ejemplo, en las personas con fibromialgia aumenta la duración de la fase I del sueño y0 se reduce la de las otras fases del mismo.
2. Trastornos psicológicos. Se ha sugerido que el dolor- asociado con el daño tísular o neurológico puede producir cambios emocionales y que los factores psicológicos, incluso en ausencia de daño físico, pueden producir dolor crónico. La asociación repetitiva de estímulos dolorosos con estímulos inocuos hace que se desarrolle una sensación doiorosa en los estímulos inicialiaente no dolorosos, probablemente por reorganización neurona! cortical. En consecuencia, para el tratamiento adecuado del dolor es necesario investigar las alteraciones psicológicas que le pueden acompañar y que contribuyen a la vivencia global de la sensación doiorosa.
En resumen, la mayoría de los síntomas asociados ai aoior neuropático se explican por alteraciones en la transmisión del impulso nervioso debidas a modificaciones 1 J_¿Ί ptí_ meabiiidad de los canales iónicos, en la de neurotransmisores y en la reorganización central de las fibras nerviosas. Sin embargo, es imporlante destacar que la reorganización cortical hace semei antes en distintos pacientes produzcan
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almente diferí
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dolor
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quí
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.ones psicológicas deberán ser consideradas siempre!,
Debido a su etiología tan diversa y al mecanismo fisíopatológico que lo subyace, la gran mayoría de analgésicos comunes no generan una respuesta eficaz ante este tipo de dolor. Por lo tanto, el tratamiento del dolor neuropático hoy día constituye un reto para los especialistas. Se han proporcionado propuestas basadas en evidencias y recomendaciones especificas para el tratamiento del dolor neuropático que incluyen lidocaína tópica, anticonvuisivantes , a tidepresivos tricíci i cos , mezclas ce inhibidores de la recaptura de serotoruna- ñorepinefriña, opioides y tramadol, de los cuales, ios anticonvulsivantes, los antidepresivos y los opioides se han propuesto como fármacos de primera elección en el tratamiento del dolor neuropático, lo anterior con base en es elidios clínicos controlados y areatorizados . sin ercioargo, a veces la utilidad de estos fármacos puede ser i imitada por una eficacia incompleta y los efectos adversos que producen. Por lo cual, aún hay una necesidad consideradle por explorar modalidades de tratamiento para el dolor, que planteen el uso de fármacos analgésicos eficaces y seguros (con mínimos efectos adversos) . Dicho J.o anterior se han propuesto asociaciones que contienen dos diferentes analgésicos o un analgésico con otras clases de fármacos adyuvantes en un intente por producir el máximo efecto analgésico y disminuir los efectos índeseados para un mejor tratamiento del dolor neurópata co. En el tratamiento clínico del dolor neuropátíco, actualmente se emplea gabapentina; sin embargo, cuando el alivio dei dolor es incompleto con gabapentina, se han recomendado adicionar un segundo agente analgésico, el cual puede ser un opioide o un analgésico anti-inflamatorio no esteroideo (AINFd s) .
Los objetivos del tratamiento dei dolor neuropátíco consisten en eliminar completamente el dolor o reducirlo, en periodos muy cortos de tiempo, . mejorar la funcionalidad del pacienre y su calidad de vid¿a.
La gabapentina es un análogo dei ácido g-aminobutirico (CIABA) , un fármaco desarrollado inicialmente para facilitar la transmisión inhibitoria y frenar la actividad. comicíal . Paradójicamente, los estudios larraaco1ogicos revelaron que se comportaba como un pócente agente antiepíléptico a pesar de que carecía de ía mayoría de sus esperadas .acciones sobre el GABA; aunque podía aumentar su síntesis y liberación, no se unía a los receptores GABAA o GABAB, no afectaba al metabolismo ni a Ja receptación del GABA endógeno y, lo más importante, sus acciones no se bloqueaban por antagonistas selectivos de ambos tipos de receptores. De dichos resultados, parecía evidente negar que la acción de la gabapentíná en las vías gabaérgica pudiera ser responsable de sus efectos analgésicos. Sin embargo, algunos estudios y resultados matizan esta conclusión. Así, los autores Ng y cois.; han descrito que la gabapentina es un agonista del heterodímero GABAB g b 1 a - g b 2 que se encuentra acoplado a un subtipo de canal de potasio denominado Kir 3, 1/3, 2. la consecuencia de esta acción de la gabapentina sería una hiperpolari zación nerviosa con una disminución de la actividad bíoeiéctríca . Otro estudio realizado en voluntarios sanos ha mostrado que la gabapentina aumenta de torma aguaa y crónica el contenido cerebral de GABA, probablemente mediante la liberación no vesicular de este neurotransmisor. Una segunda posibilidad es que la gabapentina actúe ..inpidienao la activación de ios receptores para el giutarnato, especialmente el NMDA, por acciones directas o indirectas. Estos receptores son estructuras complejas y, por ejemplo, puede actuarse farmacológicamente sobre el lugar de unión del agonista (glutamato) , el canal iónico asociado o el lugar de unión de la glicina . La gabapentina no actúa sobre los dos primeros, pero existen algunos estudios indirectos que indican que sí podría hacerlo sobre el tercero, ya que sus efectos son revertidos por la administración de D~serina, un agonista del lugar de fijación de la glicina. El resultado esperadle de tai interacción serla una disminución en la activación de tales receptores por el glutamato. Adícionaliaente, estudies electrofisielogíeos han mostrado cómo la gabapentina puede reducir incluso la liberación tíe glutama o en el asta posterior de la médula espinal. Los autores Gu y Huang han sugerido que la gabapentina ejerce su acción sobre los receptores NMDA de una manera selectiva y dependiente, ya que no ejerce ninguna acción sobre la activación de los receptores NMDA en condiciones normales , pero ésta sí aparece cuando xas células presentan un alto contenido de protem-cinasa C (PKC) . La concentración intraceiular de PKC aumenta en respuesta a ia activación mantenida de los receptores NMDA, come suea xi tras una lesión nerviosa que cursa con sram restaciones clínicas de hiperalgesia y alodinía .
aero quiza, el mecanismo de acción más peculiar de la gaoapentina es la unión a un lugar específico, la subunidad a2d, presente en todos los canales de calcio dependientes de voltaje (CCDvj que se han estudiado hasta hoy. El papel ti si.o lógico de esta subunidad es aumentar la expresión funcional de los complejos de los canales de calcio. En .la actualidad -se han caracterizado tres subunidades distintas, llamadas a2d~l, a2d~2 y a2d-3, pero la gabapentína se une sólo a las dos primeras, especialmente a la a2d-l . Así, al fijarse a la subunidad a2d, la gabapentína bloquea la entrada de calcio a través de ios canales de calcio presinápticos, especialmente los P y Q, pero también los L. De esta manera, se inhibirla la liberación de neurotransmisores en diversas áreas del sistema nervioso central. Sin embargo, no existe unanimidad en considerar esta acción como la que justificaría el efecto analgésico de la gabapentína, ya que para algunos autores la dosis necesaria para bloquear tales canales es mucho mayor de la eficaz en el ámbito clínico. La respuesta a es a contradicción quiza seria el hecho de que la gabapentína actuaría mas eficazmente
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Descrita por primera vez en la patente norteamericana ÜS
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A. e~l2v1- ..
.X t: .ratamiento de ciertas formas de epilepsia, ataques de desmayo, hipocínesia y traumatisinos craneales. También provocan una mejora ele las funciones cerebrales. En consecuencia, también son especialmente útiles para el tratamiento de pacientes geriátricos .
La gabapentina ejerce acciones farmacológicas en rentes estructuras que participan en la transmisión nociceptiva. Probablemente, el efecto analgésico en el dolor neuropatico es consecuencia de tal multiplicidad, necesaria para alcanzar su conocida eficacia clínica. Además de sus accionéis sobre la transmisión excitatoria por cílucamato e ínnibitoria por GASA, su unión a canales de calcio y ia activación cié canales cíe potasio puede tener un papel relevante en la disminución de la hiperexcitabilídad presente en las condiciones clínicas en que es utilizada.
En relación a los anti-inflamatorios no esteroideos, el ketoroiaco racémíco es un fármaco perteneciente a esta familia AINE el cual, es eficaz en la clínica como analgésico en el tratamiento del doler posquirúrgico.
Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE's) se utilizan comúnmente en el tratamiento de la inflamación y el dolor agudos y crónicos. Estos fármacos AINE ácidos actúan como 1 i ganóos para una amplia gama de proteínas enzimáticas y no enzimáticas . Aunque varias de estas interacciones pueden ser de importancia biológica, generalmente los AINE's ejercen la mayor parte de sus efectos farmacológicos y toxicológicos por inhibición especifica de ia unión del ácido araquidóníco a COX, evitando asi la producción de prostagiandinas proinflamatorias tales como prostaglandina E2 (PGE2) . Incluyendo la correlación entre la inhibición de la síntesis de prostaglandinas in vitro o ex vivo y ios efectos anti.inflamatorios y analgésicos ín vivo . Los efectos secundarios más significativos de los AINE's son ulcerogenicidad y nefrotoxícídad. En general, todos los AINE's utilizados actualmente inhiben tanto la COX-1 como la COX-2. Sin embargo, hay indicios de que la actividad anti inflamatoria de ios AINE's puede depender de la inhibición de la COX--2 Una indicación es el reciente descubrimiento de inhibidores selectivos de la COX-2 que exhiben actividad anti inflamatoria con baje efecto ulcerogénico en animales. Una segunda indicación es la expresión de COX-2 selectivamente en sitios de inflamación. Por lo tanto, la inhibición de la COX-2 puede explicar en parte la utilidad terapéutica de los AINE's, mientras que la inhibición de la COX-1 puede ser responsable de algunos efectos secundarios, tales como daño gástrico y renal.
Los AINE's, incluyendo derivados de ácido 2- ariIpropióníco, son compuestos quirales y existen en dos formas enantioméricas . El cetoprofeno, el cetorolaco y el flurbiprcfeno son representativos de los AINE's quirales y se utilizan ampliamente en agentes terapéuticos como agentes antiinflamatorios y analgésicos corno racematos. Se na documentado en estudios in vibro que ios enantiómeros de AINE's quirales pueden diferir en su comportamiento farmacodinámico, es decir, la inhibición de la síntesis de prostagiandínas . Se ha demostrado que la inhibición de la ciclooxigenasa por los PINEIs es predoraínanteinente, si no exclusivamente,. debido al enantiómero de configuración S.
na estructura química de ia sal racémica del Ketorolaco,
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Mientras que la estructura química del nueve compuesto
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bensoil-2, 3-dihidro--lH-pirrolizina 1- carocxnato de 2~amino-2~h.i droximetil-l , 3 propanediol 99 a.! aex acido t>- (-} -benzoil-2, 3~díhídro-lH-p.irrolizina~l- carooxi i ico con f-Anino-i-hidroximetil-l, 3-propanediol (1:1)
La interacción enantioselectíva de ácidos arilalcanoicos quirales con prostagíandina sintasa se han utilizado para investigar ios mecanismos catalíticos y la estructura de la enzima. La estructura cristalina de rayos X ha llevado a la identificación del sitio activo de ciclooxigenasa como un canal hidrófobo, que es también el sitio de unión de los AIISíE . Estos estudios apoyaron la diferente capacidad de los enantiómeros de AIISíE 's quirales para inhibir la actividad de las enzimas COX . Se ha utilizado una amplia gama de sistemas de ensayo ín vivo para evaluar las propiedades antiinflamatorias, analgésicas, antipiréticas y toxicológicas de las formas enantieméricas y racéraícas . Para la mayoría de los AINE ' s quirales, se ha demostrado que la actividad in vivo reside principalmente con el enantiómerc S, con patrón de enantioselectividad y con inhibición de las enzimas COX. Se ha demostrado con estudios preclúnicos, la eficacia antinocíceptiva de morfina y GABA, administrados en forma individual en el tratamiento del dolor neuropático inducido por constricción crónica del nervio ciático en rata (CCI) , y ya se ha determinado el efecto de .;,a combinación de estos fármacos en dolor neuropático por CCi . También han sido reportados resultados predinieos que establecen que gabapentina en administración simultánea con un analgésico AINE's (naproxeri) pueden mteractuar en forma aditiva o sinérgica en caso de hiperalgesia térmica.
Ei dolor neuropático es un reto para tratar, y muchos pacientes tienen dolor que es refractario a tratamientos existentes. En estudios clínicos aleatorizados (RCTs) que han examinado la fármacoterapia, no más de la mitad de los pacientes experimentan un alivio de dolor clínicamente significativo, que es casi siempre un alivio parcial pero no completo. Además, los pacientes frecuentemente experimentan efectos adversos agobiantes y como consecuencia muchas veces no son capaces de tolerar el tratamiento. Los resultados de RCTs han mostrado que los pacientes continúan teniendo, en promedio, dolor de gravedad moderada a pesar de tomar medicamentos prescritos para su dolor.
Aunque cada agente analgésico tiene sus ventas as y desventajas al compararlo con otros, no existe un analgésico perfecto y ningún analgésico por sí solo, puede tratar todos los tipos de dolor. Por io tamo, xa terapia del dolor se podría raejorar bajo ciertas condiciones con el uso de una combinación de analgésicos. Una combinación es más efectiva cuando los agentes mcíividuales actúan a través cié diferentes mecanismos farmacológicos, así como en diversos sitios de acción, y actuando smérgicaraente . Debido a la activación de múltiples vías inhibitorias del dolor, la combinación de analgésicos podría proveer mayor eficacia analgésica para un amplio espectro de dolor y también podría reducir los efectos adversos . En términos de seguridad, usando dosis mínimas de cada analgésico en una combinación, se puede obtener una menor incidencia de eventos adversos individuales. En este sentido, en la clínica se han recomendado las combinaciones de analgésicos para pacientes ancianos y pacientes con tratamientos cró icos, respectivamente. Dados los múltiples mecanismos involucrados en la percepción del dolor, la terapia combinada con analgésicos ha sido recomendada por la Organización Mundial de la Salud (OMS) y ha sido bien aceptada por médicos expertos en el manejo del dolor.
Por lo tanto, es necesario un tratamiento eficaz que proporcione el efecto analgésico periférico y neuropatico con menor dosis de la comúnmente usada, en menor tiempo y con menos efectos adversos. Por io que la presente invención comprende la combinación de ü-Retoroiaco trometamina y gabapentina para el tratamiento del dolor neuropático.
El ketorolaco es un agente antíinflamatorio no esteroideo con propiedades analgésicas, con moderada acción anti inflamatoria y antipirética. La administración oral de 10 a .30 mg de ketorolaco es considerada como la dosis convencional para alivio de dolor.
Los eventos adversos más frecuentes con Ketorolaco están relacionados directamente con los efectos sobre el tracto gastrointestinal y sobre la función renal o hematológica, Inhibe la agregación plaquetaria y puede incitar a la formación de úlceras gástricas.
La evidencia científica actualmente disponible, muestra que el riesgo de desarrollar complicaciones graves de úlcera péptica (en particular, hemorragia digestiva alta) es consistentemente mayor con el uso de ketorolaco que con otros anti-inflamatorios no esteroideos, y que el incremento de riesgo puede ser especialmente importante cuando se utiliza fuera de las condiciones de uso actualmente autori cadas .
El enantiómero S (- } es el más activo, se ha cieterminaao que el enantiómero S de la mezcla racárnica es el que básicamente posee la actividad analgésica, sienao casi el doble que el de la forma racémica y alrededor de óu veces mas potente io que permite reducir la dosis hasta el 50% y reaucir así el nesgo de efectos secundarios severos que se presentan por el consumo crónico de los medicamentos basados en la actual sal racémica de Ketcroiaco .
Entre los fármacos derivados de tipo GASA, la gabapentina es un fármaco cuyo empleo originalmente fue para el tratamiento de la epilepsia. En la actualidad, la yabapentina se usa ampliamente para aliviar el dolor, especialmente el dolor neuropático . La gabapentina es bien tolerada en la mayoría de los pacientes, tiene un perfil de efectos secundarios relativamente leve y pasa a través del cuerpo sin metabolizar .
La biodisponibilrdad de la gabapentina no es proporcional a la dosis: a medida que las dosis aumentan, la biodisponibilidad disminuye. Con las dosis de 900 mg/dia repartidos en 3 administraciones, la biodisponibilidad alcanza el 60% disminuyendo hasta el 27% con las dosis de 4.800 mg/día. La administración de la gabapentina con la comida aumenta ligeramente su absorción. La gabapentina se une muy poco a las proteínas del plasma (31) siendo su volumen aparente de distribución después de una dosis de 150 mg intravenosos de 58±6 L. En Los pacientes con epilepsia, las concentraciones del fármaco en el líquido cefalorraquídeo son aproximadamente el 20% de las concentraciones en el plasma. La gabapentina no se. etaboiiza aprecia lemente y se elimina por excreción renal . La semi-vida de eliminación es de 5 a 7 horas y no es afectada cuando se administran dosis múltiples. Tanto el aclaramiento plasmático como el renal son proporcionales al aclaramiento de creatinina. La eliminación de la gabapentina es menor en los enfermos con disfunción renal y en los ancianos.
La gabapentina se elimina en la hemodiálisis, por lo que en estos pacientes y en los pacientes con insuficiencia renal, se requieren reajustes en las dosis.
La presente invención se caracteriza porque proporciona una composición que comprende la combinación de un AINE y un derivado GABA, más específicamente la combinación de S-Ketorolaco tremetamina con Gabapentina. Combinación capaz de tratar el dolor neuropático .
En el estado de la técnica la patente 1136,569,463 describe composiciones farmacéuticas sólidas para la administración mejorada de una amplia variedad de ingredientes farmacéuticos activos contenidos en la misma o administrados por separado, en la que dichas composiciones farmacéuticas incluyen un vehículo sólido y este contiene un sustrato y un recubrimiento de encapsulación en el que dicho recubrimiento puede incluir di rerentes combinaciones de ingredientes activos, censoactivos hidrófilos, tensoacti os lipófi los y triglicéridos, en el que los ingredientes activos se seleccionan de gabapentina, ketorolaco entre otros compuestos los cuales tienen una solubilidad acuosa intrínseca de menos de aproximadamente Img/ L; la patente US6,720, 001 describe emulsiones farmacéuticas de aceite en agua para la administración de ingredientes activos poli funcionales seleccionado de gabapentina, ketorolaco entre otros compuestos. Las emulsiones incluyen una fase acuosa, un emulsionante y una fase oleosa, en donde la fase oleosa incluye un trigiicérido estructurado q e está sustancisímente libre de triglicéridos que tienen tres restos de ácido graso de C6-C12, o una combinación de un trigiicérido de cadena larga y un modificador de polaridad que potencia la polaridad; la patente US 6, 923, 988 describe vehículos sólidos para una mejor administración de composiciones farmacéuticas que comprenden gabapentina, ketorolaco entre otros compuestos, invención que tiene relación con la patente 056,720,001; la patente US7, 070,765 describe el suministro de ésteres de fármaco a través de aerosoles mediante inhalación, en donde el método comprende a) calentar un recubrimiento de un éster de fármaco seleccionado de gabapentina, betoro.laco entre otros fármacos , sobre un soporte sólido, para formar un vapor; y, b) hacer pasar aire a través del vapor calentado para 5 producir partículas de aerosol que tienen menos del 10% ae producto de degradación del éster del fármaco en peso y un MMAD de menos de 5 míenómetros, además se proporciona un kit para administrar el éster de fármaco que comprende: a) un recubrimiento delgado de una Jü composición de éster de fármaco y b) un dispositivo para dispensar dicho re estimiento delgado como un aerosol de condensación; la patente 1137,815,936 describe una composición farmacéutica que comprende dióxido de silicio producido pirogénicamente granular, que tiene volúmenes5 vacíos, y al ráenos un ingrediente activo farmacéutico seleccionado de gabapent ina, ketorolaco entre otros compusestos, en el que el dióxido de silicio granular tiene meso y macroporos, un diámetro medio de partícula de 10 a 120 ym y una BET con superficie de 40 a 400 ra /g,0 determinación según DIN 66 131 usando nitrógeno, donde los mesoporos representan del 10 ai 80% dei volumen total y la distribución del tamaño de partícula del material granular es de 80% vol . mayor que 8 ym y 8G¾ menor que 96 mih y la proporción de poros menores que 5 ym es como máximo 5% referida al volumen total de poro y la composición farmacéutica comprende además una substancia farmacéutica auxiliar; la patente 1188,377, 994 describe una composición farmacéutica que comprende un ingrediente farmacéutícásente activo seleccionado de gabapentina, ketoroiaco entre otros compuestos e intermedios similares, dicha composición se prepara mediante el proceso de desaireación o descompresión del dióxido de silicio producido pirogénicamente: comprimir el dióxido de silicio producido pirogénicamente mediante compactanión por rodillos para formar intermedios con una densidad compactada de 185 a 700 g/L; rompiendo los intermedios ; opcionalmente clasificar o tamizar los intermedios; y combinarlos con el ingrediente fariaacéuticamente activo ·
La presente invención se caracteriza porque proporciona una composición que comprende la combinación de gabapentina con S-Ketoroiaco trometamina, no reportada en el es ado de la técnica. La ventaja potencial de utilizar la terapia de dicha combinación es que los efectos analgésicos pueden ser maxi izados, mientras que la incidencia de efectos adversos es minimizada.
Con el uso de esta combinación de medicamentos, se ofrece un sinergisiao analgésico, lo que permite una reducción en las dosis requeridas y una disminución de efectos adversos .
OBJETO DE LA INVENCIÓN
O recer una nueva opcíon terapéutica para el control y tratararento del dolor neuropático, que logre reducir la sintomatoiogía y mej orar 1a. calidad de vida de los 5 pacientes. Lo anterior se lleva a cabo mediante la estrategia cíe reevaluar una droga racémica como 1o es el ketorolaco (A1NE;) y separar la parte: beneficiosa la cual es el enantiómero S para obtener un compuesto de isómero único, puro y con un mejor índice terapéutico que la 10 mezcla formulada como racemato . La utilidad de la combinación de la gabapentina con el enantiómero activo S-Ketorolaco trometamina genera interacción sinérgica, incrementándose su potencia terapéutica, inicio de acción y reducción de eventos adversos.
¡5 La combinación de dichos principios activos da como resultado una mayor potencia farmacológica, donde basados en el S-Ketorolaco trometa ina este es 3.3 veces más potente que rac-Ketoro1aco, y 1.037 veces más potente que RA, y que en combinación con la gabapentina mejoran la 0 terapéutica ofreciendo beneficios como lo son: administración de menores concentraciones oe ios principios activos que cuando son administrados por separado, mayor efectividad y mayor potencia terapéutica, además de disminuir significativamente la probabilidad de efectos colaterales que pueden presentarse ci:lanao se administran de manera independiente en comparadon cuando estos se administran por separado.
BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS
Figura 1. Prueba de Ven Frey de CCI-VEH y SHAM,
Figura 2. Cursos temporales del efecto anti-· hiperalgésico cíe Gbp con la prueba de Van Frey en ratas con lesión por constricción crónica .
Figura 3. Cursos temporales del efecto anti·· hiperaigésico de S-Ketorolaco (S-Ket) con la prueb Se, Vori Frey en ratas con lesión por constricción crónica. Figura . Cursos temporales de la combinación {S-Ket 31.6 mg/Kg ÷ Gbp 31.6 mg/Kg) .
Figura 5. Cursos temporales del efecto anti-alodíníco de gabapentina (Gbp) con la prueba de alodinia fría {con acetona} en ratas con lesión por constricción crónica. Figura 6. Cursos temporales del efecto anti-alodinico de
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acetona) en ratas con lesión por constricción crónica. Figura 7. Cursos temporales (CT) de la combinación quemostró el más alto efecto anti-alodínico.
Figura 8. CDR de efectos deseados (antialodínia) y de efectos tóxicos (muerte) a 72 h post - ratamiento con S-Ketorolaco + gabapentina 31.6 rag/kg. La flecha señala el Margen de Seguridad de la combinación a 72 DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Se tiene conocimiento que el manejo del dolor neuropático es complejo y la respuesta a los tratamientos existentes es insuficiente, incluso con los medicamentos establecidos con base a recomendaciones de consenso, la eficacia es impredecible, la dosificación puede ser complicada y les efectos adversos son comunes. En la presente invención, se ha demostrado con pruebas preclínicas, que la novedosa combinación de gabapentina con S-Ketorolaco trometamina en dosificaciones particulares, manifiesta un inesperado y fuerte efecto terapéutico sinérgico en el tratamiento del dolor neuropático; motivo por el cual la presente invención tiene como objetivo principal el desarrollo de una composición farmacéutica compuesta por la combinación de un agente anticonvulsivante análogo del neurotransmísor ácido gammamínobutírico (GASA) como Gabapentina y el enantiómero activo S~ {-} -Ketorolaco Trometamina antiinflamatorio no esteroideo (AINE) de la familia de frecuencia usado como analgésico, antipirético y anti i n flamatorio , Dicha combinación se encuentra formulada con excipientes farmacéuticamente aceptables, misma que está indicada para el control y tratamiento del dolor neuropát ico . ti b- ecoroxaco trometamina es un analgésico oue ejerce su acción a través de la inhibición de las enzimas ciclooxrgenasas , impidiendo la síntesis de prostagianaxnas . Esta sal está constituida por el
5 enantiómero S {-) que es el más activo, siendo 75 veces más activo que ia forma R (-) por lo que permite disminuir la dosis hasta el 501 y disminuir así los erectos secundarios severos que se presentan por el consumo crónico de ios medicamentos basados en la actual Í0 sal racémica de Ketorolaco, la cual produce un eficaz efecto sinérgico, con mejor tolerancia y menores manifestaciones de efectos colaterales, utilizando menores concentraciones de los principios activos antes mencionados, en comparación con la dosis que comúnmente 15 son utilizados cuando se administran dichos activos por separado.
Muchos de ros fármacos antiinflamatorios no esteroideos (ΆINE) se comercializan como racematos, compuestos de una mezcla 50:50 de dos enantíomeros . Los cuales son imágenes 0 especulares no superponibles entre sí y se denominan R y S. Aunque son idénticos con respecto a las propiedades físicas y químicas, exhiben a menudo notables diferencias farmacológicas y toxteológicas . Estas diferencias son enantíoseiectivas . Los enantiómeros también pueden sufrir inversión, el cambio conformacional de un enantiómero a otro .
una alternativa en ia actualidad para incrementar la eficacia de un tratamiento analgésico y reducir de manera 5 importante los efectos secundarios es mediante ia administración de forma combinada de dos o más agentes activos, como la combinación farmacéutica sinérgica que se pretende proteger en la presente invención.
Con la presente invención se pretende ofrecer una nueva iü opción terapéutica para el control y tratamiento del dolor neuropático, que logre reducir la sintomatologia y mejorar la calidad de vida de los pacientes. La combinación de dichos principios activos da como resultado una mayor potencia farmacológica, donde basados 15 en el S-Ketorolaco trometamina este es 3.3 veces más potente que racemato-Ketorolacó, y 1037 veces más potente que LA.
Actualmente no se han determinado los efectos que puede producir la combinación de gabapentina y de enantiómeros 0 activos de analgésicos como S-Ketorolaco o su sal de trometamina en dolor neuropático por CCI . Por lo cual, en el presente traban o se llevó a cabo ra determinación y evaluación del efecto antinociceptivo (anti-aiodinico y anti-hiperalgésico) de la administración indi iduar y combinada de gabapentina y S-Ketorolaco, para determinar sus efectos indivo.duales y el tipo de inferacc1 ón sinérgica OTIIQ presentan estos iámacos en un modelo de dolor neuropátieo inducido por constricción crónica del nervio ciático en ratas, empleando pruebas de aiodinia e hiperaigesia, asi co o, determinar posibles efectos adversos que pudiera presentar dicha asociación de fármacos, tales como, la constipación, efecto sobre 1a coordinación motora y modificación de dosis letales y de Indices terapéuticos y márgenes de seguridad en el -¾odü..o de cíoi i nocir opai rco por cons Lnccion crónica er rata ,
Con dicha combinación, se mejora la terapéutica ofreciendo beneficios como lo son: administración de menores concentraciones de los principios activos que cuando son administrados por separado, mayor efectividad y mayor potencia terapéutica, además de disminuir significativamente la probabilidad de efectos colaterales que pueden presentarse cuando se administran de manera
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por separaao .
Con la presente invención se reducen los efectos secundar ios que pudieran ocasionar la administración por secarado de cada compuesto, mediante dosis más basas de las empleadas coxnerci almente . Por lo tanto, se demostró preclinicamente el comportamiento de la gabapentina cor; el S-Ketorolaco trometamina en combinación, logrando determinar la interacción y sinergismo entre arabos junto con las proporcionáis óptimas de combinación, así como un alto grado de eficacia y potenciación terapéutica.
Derivado de lo anterior se llevó a cabo la evaluación del efecto anrinociceptivo de la administración individual y combinada, aguda y crónica, del enantiómero activo S- (~) Ketorolaco y gabapentina, para determinar el tipo de interacción sinérgica que presentan estos fármacos en un modelo de dolor neuropático inducido por constricción crónica del nervio ciático en ratas, medrante pruebas de alodinia (fría) e híperalgesia (filamentos de vori Freyj , asi como, la determinación de posibles efectos adversos que pudiera presentar dicha interacción, tales como efectos de letalidad y efecto sobre la coordinación motora en este modelo de dolor neuropático en rata.
Modelo experimental
Análisis de eficacia (antihiperalgesia y antialodinia)_en dolor neuropático, y a1guncs_ efectos_ adversos
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generados con la asociación s~ketorolaco + gabapentina por vía oral. £P cuanto ai mocteio experimental, el modelo de Bermett y Xie Oo uno de los moaelos mías a píi.ámense usados para el estudio del dolor neurópata co y su tratamiento, porque muestra muchas de las propiedades fis iopatológicas del dolor neuropático en humanos. Dicho modelo experimental está basado en. la ligadura unilateral dei nervio ciático, la cual produce una lesión por constricción crónica, ÍCCI por sus siglas en inglés "chronic constriction injury") . £1 presente modelo experimental, ha demostrado ser sensible a un número de fármacos que son usados clínicamente para el tratamiento sintomático del dolor neuropático. El modelo experimental también ha demostrado un alto errado de similitud con otros modelos de dolor neuropático en términos del grado de alodinia e híperaigesia frente a estímulos mecánicos o térmicos en cursos temporales, estos parámetros han sido ampliamente utilizados en la farmacología y evaluación del dolor neuropático
una vez que se ha establecido el modelo de dolor neuropático (8 días después de la cirugía}, se evalúa la
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nocicepción producido. Las siguientes conductas observadas son indicativas de dolor neuropático: (1) autotomía, el animal se provoca heridas en la extreE aad denervada, (2) aiodinia, retiro de la extremidad ante un estimulo no nocivo que puede ser mecánico o frío (acetona) , (3) hiperalgesia, retiro violento de la extremidad ante un estímulo térmico o mecánico moderado (tilamentos de Von Frey ISg) , Estos parámetros anteriormente mencionados, han sido ampliamente utilizados en la farmacología y modulación del dolor neuropático. Las pruebas para determinar alodinia e hiperalgesia que más se emplean son: hiperalgesia mecánica con los filamentos de Von Frey, la alodinia tria con acetona, hiperalgesia térmica con la prueba de plantar test e hiperalgesia mecánica con la prueba de pinprick .
Materiales y métodos:
Animales de experimentación
Para realizar el estudio de interés en esta invención, se utilizaron ratas macho Wístar [Crl : (WI) fBRl , con un peso corporal de 120-140 g al inicio de la fase experimental, mismos que pesaron de 160-180 g ai administrar los fármacos. Los animales permanecieron en cajas de po1icarbonato bajo condiciones de temperatura y luz controladas, con ciclos de luz/oscuridad de 12 horas e ingesta de agua y alimento ad límitum. Todos ios experimentos fueron realizados durante la fase de luz. El 4? ernpieo y manejo de animales se llevó acabo siguiendo los Imeamientos establecidos en las Guias Éticas para la Investigación del Dolor Experimental de la Asociación Internacional para el Estudio del Dolor, y siguiendo un protocolo aprobado por el Comité Local de Ética para Manejo de Animales de Laboratorio . El número de animales de experimentación fue llevado al mínimo {n- 6 a 8), y al final de las determinaciones experimentales los anímales fueron sacrificados usando dióxido de carbono.
Aplicación de los métodos
Fue estanda izado el modelo de dolor neuropático de CCI descrito per Bennett y Xíe en 1S88. Las ratas fueron anestesiadas e inmediatamente se realizó la disección del nervio ciático de la extremidad posterior derecha, mediante una incisión, disecando el músculo bíceps femoral para localizar la parte más próximai a la trifurcación del nervio ciático y aplicar cuatro ligaduras flojas con hilo de seda. Al término de la. cirugía, se suturó el músculo con hilo absorbióle y la piel con. hilo de seda. La cirugía de las ratas raisarnente operadas (Shan) se realizó de igual manera, sin embargo, no se ligó el nervio ciático. Todo este procedimiento se realizó bajo condiciones asépticas. Se determinó el grado de hiperalgesia y de alodinia en ras ratas sometidas a la cirugía del nervio ciático mediante la prueba de Von Fre y la prueba de acetona. Estas determinaciones se realizaron un día antes de la cirugía y, 7 días después de la cirugía se realizó un curso temporal de 180 minutos tanto para el control (salina), como para los compuestos administrados por vía oral, en. el estudio, tanto solos como combinados, para evidenciar la hiperalgesia y alodinia que se encontraban presentes. Posteriormente se hizo un curso temporal de la hiperalgesia y alodinia, pero ahora en ratas con tratamiento crónico (1 administración/12 horas) realizando las determinaciones tanto de hiperalgesia como de alodinia 30 minutos después de la administración de la mañana de ios tratamientos en estudio y en el siguiente periodo: 0, 1, 3, 5 y 7 dias (en total 11 administraciones) .
Prueba de von Frey (hiperalgesia mecánica) .
Las raras fueron colocadas sobre una malla metálica en. una caja de acrilico transparente donde permanecieron ai menos 10 minutos antes de la prueba para su adaptación, Se determinó la respuesta ante un estímulo táctil aplicado en la superficie plantar de la extremidad posterior derecha con el filamento de von Frey de ib g. Fi estímulo fue aplicado 10 veces a intervalos de 3 segundeo aproximadamen e y se obruvo el porcenta e e
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Con el filamento de von Frey de 15 gramos, los controles ( sham y sin cirugía) presentaron cierta respuesta nociceptiva, por lo tanto, en este cCa3sSoO se considera que la respuesta es de hiperalgesia .
Prueba de Acetona (alodinía fría)
Al terminar la prueba de von Frey, se dejaron las ratas0 en reposo sobre la malla metálica y después de un periodo de 5-10 min, se aplicó 0.1 mL aproximadamente de acetona sobre la superficie plantar de las extremidades posteriores con una jeringa con punta de plástico flexible, por debajo de la rejilla metálica . Se regist
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:> con un cronómetro el tiempo (segundos) que el anim
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permaneció con la extremidad retirada de la superfic e durante 60 s después de la exposición a la acetona,
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midió el tiempo de respuesta de la extremidad posteri
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derecha, se realizaron tres repeticiones con un interva
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o de al menos 2 minutos cada uno.
Ya estandarizadas las metodologías experimentales
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serían empleadas, se hizo el diseño experimental de
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grupos y experimentos que serían realizados. A; fueron establecidos diversos grupos de animales con doior neuropático (ligadura del nervio ciático) , cada grupo formado por 6 animales. En estos animales fueron evaluados ios efectos de hiperalgesia mecánica (filamentos ae non Frey de 15 g' y alcdinia fría (prueba de acetona), ambos .como reflejo del grado de dolor neuropático que está afectando a los animales, antes y después de los tratamientos agudos y crónicos,
E) Fue establecido un grupo control de animales CCI y pendiente por 31 dias con ia finalidad de observar el curso temporal del desarrollo de hiperalgesia y alodin.ia, para determinar la permanencia en. el tiempo de la hiperalgesia y alodinía.
C) Fue establecido un grupo control llamado SHAM que solo tiene la disección sin II Vί E a realizar la cirugía o ligadura del nervio ciático. Para demostrar que el dolor neuropático solo está presente si se hace la ligadura adecuada en el nervio ciático.
D) Fue establecido un grupo control llamado CCI-VEH, que si tiene la cirugía o ligadura del nervio ciático, pero no tratamiento farmacológico.
En la Figura 1, se muestran los resultados de ios efectos determinados en grupos control, en donde se hace evidente la respuesta de hiperalgesia (respuesta cercana a 100% en .las ratas que tienen la cirugía (CCI-VEH) ,, y se evidencia el no erecto antihiperalgésico del vehículo. Mientras que J as ratas que no íueron ligadas (SHAM) muestran una pequeña respuesta noexceptiva al ser estimuladas con el tilamento de 15 g, la. respuesta es muy cercana a cero, pero si muestran cierto grado de respuesta , lo que evidencia que con el filamento de ven Frey de 15 gramos hay ya dolor o nocicepción, y que después de la cirugía CCI las ratas presentan hiperalgesia . En dicha gráfica se muestra la media ± error estándar,
.Agentes activos utilizados para el diseño experimental Se determinaron los rangos de dosis útiles de los fármacos en los animales de laboratorio, para analizar y determinar las dosis útiles preclínicas. Con el fin de conocer el rango de dosis efectiva o para formar la curva dosis-respuesta de efectos deseados y ce efectos tóxicos, para posteriormente diseñar las combinaciones que serán analizabais .
Para determinar la curva dosis-respuesta (CDR) de ios fármacos indi iduales (gabapentína y S-Ketorolaco) , fueron administradas dosis indi iduales de gabapentína de 3.2, 10, 31.6, 100 y 177.8 mg/kg vía oral, y de S-
Ketoroiaco 0.0316, 0„i, 0.316, i,0, o .16, 3i.6 y 100 mg/kg, vía oral, posteriormente fue evaluado el erecto antinociceptivo con las pruebas ele alodinia e hiperalgesia, a los 30, 60, 90, 120 y 180 minutos post- ad inis Lración para obtener el curso temporal (CT) de la admims tración de cada una de las dosis de esos fármacos . Efectos hiperalgésieos
Para los efectos híperalgésicos se obtuvo la respuesta de ios CT que generó gabapentina. Es evaluado el porcentaje de respuesta anti-hiperalgésica generada por las diferentes dosis administradas. El eje X muestra el tiempo en minutos con determinaciones a tiempo 0, 30, 60, 90, 12Ό y 180 minutos después de la administración oral de cada dosis. El eje Y muestra que los anímales tenían al inicio completa hiperalgesia, y después de la administración de diferentes dosis de gabapentina, gradualmente se presentó un alivio de la hiperalgesía, en forma dependiente de la dosis, es decir, efectos anti- hiperalgésicos . Se encuentra graficado la media y el error estándar de 6 animales en cada punto experimental , , demostrado en la Figura 2.
Por otro lado, se obtuvieron los resultados de la respuesta de los cursos temporales que generó el S- ketorolaco como se puede observar en la Figura 3, que muestra ios efectos antí híperalgésicos que genero cada una de las dosis de S--Ketoroiacó, evaluadas en J_OS animaies con dolor neuropático . Se determinó el porcentaje de respuesta anti-hiperalgésica generada per las diferentes dosis. El eje X muestra el tiempo en minutos con determinaciones a tiempo 0, 30, 60, 90, 120 y 180 minutos posteriores a la administración oral de cada dosis. El eje Y muestra el grado de efecto anti- hiperalgésico en los animales que al inicio tenían completa hiperalgesía. Después de la administración de las dosis de S-Ketorolaco se presentó gradual alivio de la. hiperalgesía, en forma dependiente de la dosis. Se encuentra graficada la media y el error estándar de 6 animales en cada punto experimental. Se observó un efecto anti-hiperalgésico generado por S-Ketorolaco a medida que aumenta la dosis administrada, pero solo hasta llegar a la dosis de 3.16 iag/kg, pues después, aunque fue incrementada la dosis ya no hube incremento de efectos anti-híperalgésicos .
Conociendo ya las características farmacológicas anti- hiperaigésicas de los 2 compuestos en administración individual en dolor neuropático, se procedió a realizar el estudio y análisis de interacción y tipo de sinergismo de efectos anti -hiperalgésicos de la administración simultánea de estos 2 fármacos empleando el método de "Superficie de Interacción Sinérgica" (SIS) . Per lo que se decidió evaluar 15 diferentes combinaciones y así poder determinar las combinaciones óptimas tanto por eficacia como por grado de potenciación anti- hiperalgésica . Se tomaron como base 3 dosis de la curva dosis respuesta de gafoapentina (0.3.16, 10.0 y 31.6 ing/kg) y fueron combinadas con 5 dosis fijas de S~ Ketorolaco (0.0316, 0.10, 0.31, 3.16 y 31.62 mg/kg por vía oral) . La combinación de dichos ingredientes activos S-Ketoroiaco 0.316 mg/kg con gabapentina 31.6 mg/kg mostró los más grandes efectos anfci-hiperalgésicos i combinación más eficaz). Se observó el efecto anti- hiperaigésico producido por los compuestos solos y combinados, y detectar la o las combinaciones que generan los mejores o mayores efectos, pero no podemos determinar todavía si ese resultado es producto de interacción aditiva o supraditiva.
De los resultados de combinaciones analizadas para efectos antí-hiperalgésicos , resultan de interés tanto la que produjo efectos infraaditivos , como las que producen eficacia anti-hiperaigésica y la que produce efectos supraadítivos . La Figura 4 muestra los cursos tem.pora.Les de la combinación que mostró el más alto efecto anti- hiperalgésíco infraaditivo (-30%) y los CT individuales de los fármacos que formaron dicha combinación. 3e gráfica la media y error estándar . En el curso temporal de esta combinación infraacíi tiva (S-Ketoroiaco 31.6 mg/kg -i gabapentina 31.6 mg/kg) se puede observar que el Emáx (30.00 ± 8,55¾) de efectos antí-hiperalgésicos se alcanza 1-5 h después de la administración, y el efecto decae ligeramente hasta ilegar a 3 horas después de la administración . Cuando se administre solo S-Ketorolaco 31.6 mg/kg, uno de los componentes de esta combinación, se alcanzó un menor Emáx de 43.33 ± 5,58% a 1 h después de la administración, efecto que se mantuvo por 1 h más y después decayó. Mientras que gabapentina 31.6 mg/kg, el otro componente de esta combinación, generó su Emáx (71.67 ± 12.50%) solo después de 1.5 h de la administración, y este efecto se mantuvo hasta el final de la observación 3 h después de 3a administración.
Efectos anti-alodinicos
Asi también, se obtuvieron resultados que muestran los CT de los efectos anti-alodínicos que generó cada una de las dosis de gabapentina, evaluadas en ratas con dolor neuropático . Es evaluado el porcentaje de respuesta anti- alodínica generada por las diferentes dosis. EL eje X muestra el tiempo en minutos con determinaciones a tiempo 0, 30, 60, 90, 120 y 180 minutos posteriores a ia administración oral de cada dosis. El eje Y muestra que ios animales nenian al inicio completa alodinia, y oespués de la administración de las dosis de gabapentina se fue presentando gradual alivio de la alodinia, en iorina dependiente de la dosis, es decir, efectos anti- alodíniccs - Se encuentra graficado la media y el error estándar de 6 animales en cada punto experimental . Es evidente un efecto anti -alodínico generado por gabapentina a medida que aumenta la dosis. También se observa que mientras las dosis de gabapentina 3.16 rag/kg prácticamente no genera efectos anti-alodínicos las dosis de 177.8 mg/kg produce; el máximo efecto anti- aiodínico . de acuerdo con la Figura 5.
Respecto al S-ketorolaco se obtuvieron resultados referentes a los curses temporales de los efectos anti- alodír.ieos que generó cada una de las dosis de S- Ketorolaco, evaluadas en los animales con doler neuropátíco . El eje X muestra el tiempo en minutos con determinaciones a tiempo 0, 30, 60, 90, 120 y 130 minutos posteriores a la administración oral de cada dosis. El ele Y muestra el grado de efecto anti-alodínico en ios animales que al inicio tenían completa alodinia. Después de la administración de las dosis de S-Ketororaco se presentó gradual alivio de la alodinia, en rorma dependiente de la dosis. Se encuentra graficada xa media y el error estándar de 6 animales en cada punto experimental. Se evidencia un efec:to antí-alodinico generado por S-Ket a medida que aumenta la dosis administrada . Se observa que mientras las dosis de S~ Ketoroiaco 0.0316 m.g/kg casi no genera efectos anti- aíodínicos, las dosis de 1.0 mg/kg produce ya el máximo efecto anti--alodinico, demostrado gráficamente en la
Para la presente invención se llevó a cabo el diseño de todas las combinaciones que serian evaluadas. Se decidió evaluar 15 diferentes proporciones de combinación con la finalidad de tener una idea muy completa del tipo de interacción entre estos 2 analgésicos y poder obtener y determinar las combinaciones óptimas tanto por eficacia corno por grado de potenciación anti-alodinica . Dado que gabapentina produjo la mejor eficacia anti-alodinica, y a que es ei compuesto con efectos adversos "menos graves" gue los que pudiera producir S-Ketorolaco, se decidió
_omar como base 3 dosis de la CDR de gabapentina (0.3.16, 10.0 y 31.6 mg/kg) e ir combinándolas con dosis fajas de S-Ketorolaco, siendo seleccionadas 5 dosis diferentes de
.10, 0.31, 3.16 y 31, tb mg/ ' V
S-Ketoroié
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0.0316, 0 kg poi vía oral) iJe ios resultados de las combinaciones analizadas- resultan de interés las que son óptimas porque producen alta eficacia antí-alodínica y alto grado de potenciación. Una de las combinaciones importantes es la que produce el efecto anti-alodínico más eficaz de todas las combinaciones. La Figura 7 muestra los CT de la combinación que mostró el más alto efecto anti-alodiníco y que en las CDR respectivas mostró ser la combinación más eficaz en cuanto a efectos antínociceptivos anti- alodínicos . También se muestran los CT individuales de los fármacos que formaron dicha combinación. Se gráfica la mecía y error estándar. En el CT de la combinación óptima por eficacia (S-Ketorolaco 0.316 mg/kg + gabapentina 31,6 mg/kg} se puede observar que se alcanza rápidamente (30 minutos después de la administración) un buen efecto anti-alodínico de 74.00 ± 2.85%, pero el efecto sigue incrementándose hasta llegar 3 horas después de la administración a 89,48 ± 1.28% de efecto anti- alodínico . Cuando se administró solo S-Ketoroiaco 0.31b mg/kg, uno de los componentes de la combinación eficaz, se alcanzó un menor Em.áx de 44.00 ± 7.71% a 30 minutos después de la administración, efecto que disminuyo importantemente- llegando asi al final de la evaluación. Mientras que gabapentina 31.6 mg/kg, el otro componente tíe la combinación eficaz, generó su Emáx (45.40 ± 6.20¾) solo después de 1.5 h de la administración, y después fue disminuyendo el efecto hasta llegar a 23.70 ± 6.90'* de efecto antr-alodinico a 3 h después de la administración .
' De los resultados anteriores, se analizaron los cursos temporales, en donde se define que la gabapentina sola produce su Emáx hasta 1.5 h después de su administración, Pero cuando se adiciona el ingrediente activo s Ketorolaco a la gabapentina, el resultado es que el nuevo Emáx ahora es más grande y se presenta a menor tiempo {menor tiempo de latericia) después de la administración: 0.5 h. Es decir, con la combinación óptima de eficacia 1) la latericia a Emáx mejora (disminuye lo cual es favorable), 2) el Emáx mejora (aumenta, lo que lleva a un mayor alivio) , y 3) la cobertura anti-alodinica aumenta (lo cual resulta muy útil, pues al final de la evaluación cuando los compuestos administrados en forma individual ya no tienen efecto anti-alodínicc, la combinación sigue generando y mostrando muy adecuado y elevado efecto anti- aiodínicoj .
Para dar mayor sustento a la presente invención también se llevó a cabo el estudio de indice terapéutico en rata a 24 h post-tratamiento, el cual se define como ei cociente de la DL50 (24 h) / DE50. De dicho análisis y calculo se define que entre mayor sea el resultado, más seguro es el fármaco, ya que indica las veces que es necesario aumentar la DE50 para que se transforme en la DL50 en la población analizada.
En el caso de S-Ketorolaco ¡24 h) : El índice terapéutico = i 8.541
En el caso de S-Ketorolaco + gabapentína (24 h) : El Indice terapéutico = 813,043
Es decir que, por sí solo, el S-Ketorolaco mostraba un muy adecuado índice terapéutico, pero ahora el mayor indice terapéutico le pertenece a la combinación de 3~ Ketorolaco + gabapentína, es decir que, en combinación de dichos ingredientes activos, las CDR (de efectos deseados y de efectos letales) se distanciaron más, por lo tanto, es más seguro S-Ketorolaco en combinación, ya que hay mucho mayor distancia entre estas variables . Gráfreamente se puede visualizar esto en la figura 8. Hay menos distancia entre las CDR (efectos deseados y efectos letales ) del compuesto solo, que entre las CDR (efectos deseados y efectos tóxicos) de S-Ketorolaco en combinación con gabapentína.
En el estado de la técnica actual, existen tratamientos farmacológicos para el dolor, sin embargo, no existe un tratamiento que esté caracterizado por la couiDinacion de ios agentes activos gabapentina con S-Ketorolaco trometaruma, por lo que el desarrollo de la presente invención proporciona una alternativa real y segura para el control y tratamiento del dolor neuropático, logrando disminuir tiempos de tratamiento, efectos terapéuticos y reacciones secundarias. La administración de dichos compuestos, por cada uno se da en una cantidad de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 100 mg por día de tratamiento para el S-ketorolaco trometa ina, mientras que para la gabapentina se da en una cantidad de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 1000 mg por día La presente invención está desarrollada para ser administrada por vía oral, nasal, intramuscular , intravenosa, y tópica; ya sea de liberación inmediata para ambos fármacos o de liberación modificada para uno o ambos fármacos, con menor dosis, mayor potencia terapéutica y reducido riesgo de eventos adversos.
EJEMPLOS
A continuación, se describe de manera no limitativa a manera de ejemplo, algunas composiciones farmacéuticas:
Ejemplo 1: Composiciones para administración oral, nasal y/o tópica
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000059_0002
Ejemplo 2: Composición para administración intramuscular e intravenosa ,
Figure imgf000059_0001
La presente invención puede ser representada en otras formas específicas sin apartarse de su espíritu o características esenciales. Las modalidades descritas serán consideradas en todos los aspectos, únicamente como ilustrativas y no como restrictivas. Por lo tanto, el alcance de la presente invención se indica por medio de las reivindicaciones adjuntas en Juagar de por la descripción anterior. Se abarcarán dentro de su alcance, todos los cambios que vienen dentro del significado y rango de equivalencia de las reivindicaciones.
De manera integral, la presente invención proporciona las siguientes ventajas:
1. Es útil la combinación de S-Ketorolaco trometamina con gabapentina para el manejo del dolor neuropático
2. Con la combinación de S-Ketoreolaco con gabapentina se pueden obtener muy buenos resultados ant.i-alodinícos de potenciación . 3. En general se pueden obtener mejores resultados antí- aiodínicos que anti-hiperalgésicos . Sin embargo, haciendo una adecuada selección de dosis a combinar se pueden obtener excelentes efectos tanto anti -alodlnicos como anti-hiperalgésicos, y además usando combinaciones óptimas, se pueden reducir importantemente las dosis necesarias (en combinación) para producir alta eficacia contra dolor neuropático, y con la seguridad de reducir o mantener la aparición de efectos adversos
4. Los cambios de magnitud de los Indices Terapéuticos fue muy grande, importante y favorable para las combinaciones, en los 3 tiempos de evaluación, por ejemplo: a) Ά 24 h el índice terapéutico cambió en una magnitud de 44 veces, siendo más favorable el índice terapéutico de la combinación, b) A 48 h el índice terapéutico cambió en una magnitud de 63 veces, siendo favorable el Índice terapéutico de la combinación, y c) a 72 h el índice terapéutico cambió en una magnitud de 56 veces, siendo más favorable el índice terapéutico de la combinación.
Estos cambios favorables en el índice terapéutico de las combinaciones con relación a S-Ketoroiaco solo, también se reflejaron en el Margen de Seguridad, en conde nube cambios grandes, importantes y favorables para xas combinaciones, en los 3 tiempos de evaluación: a) A 24 h el margen de seguridad cambió en una magnitud de 38 veces, siendo más favorable el margen de seguridad de la combinación, b) a 48 h el margen de seguridad cambió en una magnitud de 104 veces, siendo el cambio más grande y favorable en el margen de seguridad de la combinación, y c) a 72 h el margen de seguridad carabió en una magnitud de 43 veces, siendo más favorable el M. S margen de seguridad de la combinación.

Claims

REIVINDICACIONES 1. Una combinación s enérgica farmacéutica caracterizada porque comprende : í . un agente AiNE y/o sus sales farmacéuticamente aceptables,
ii. un agente derivado GABA anticonvul sivante, y/o sus sales farmacéut icament e aceptables
iii. un vehículo y/o excipiente farmacéuticamente aceptable,
los cuales se encuentran formulados en una sola unidad de dosificación para ser administrada por vía oral, parenterai, transdérmica y tópica, para ser administrada vía oral, misma que está indicada para el control y tratamiento de enfermedades de dolor neuropátíco y/o nocicepti o en mamíferos ; en donde el AINE es preferentemente la sal tro etamina del enantiómero S-ketoroiaco y eí agente derivado GABA es preferentemente gabapenti na .
2. La combinación de la reivindicación 1, caracterizada porque el agente activo S-Ketorolaco trometamina está en una concentración de aprox intactamente 0.01 a aproximadamente i 00 mg , siendo preferentemente utilizada en la torrnul ación una concentración de 5 mg por unidad ce dosificación
3. La combinación de la reivindicación i, caracterizada porque el agente activo gabapen ina está en una concentración de aproximadamente 0.01 a. aproximadamente 100C ÍÜG, siendo preferentemente utilizada en la formulación una concentración de 150 mg . , 300 mg o 400 mg por unidad de dosificación.
4. La combinación de la rei indicación 1, útil para la preparación de un medieamento para la terapia del dolor neurcpátíco y/o nocicept ivo causado por diversas etio1ogias .
5. La combinación de la reivindicación 1, útil para la preparación de un medicamento formulado en una sola unidad de dosificación para ser administrada por vía oral en forma de capsulas, tabletas , tabletas sublinguales, gránalos, caplets , suspensiones o soluciones . En forma inyectable tanto intramuscular como intravenosa y forma tópica parches ungüentos, geles y pomadas. Asi como en supositorios o dispositivos para inhalación eral, nasal o transdérmíca .
6. La combinación de conformidad con i a reivindicación 1, donde el medicamento es ut.i i para el control y/o el tratamiento del dolor moderado en mamíferos.
7. La combinación de la reivindicación 6, donde el mamífero se refiere a un ser humano o animal.
8. Un método de tratamiento del dolor neuropático y/ o nociceptivo que comprende administrar en mamíferos que sufren de dicha enferraeciad una cantidad efectiva de la combinación de al menos un compuesto seleccionado del grupo de AINE's, preferentemente S- ketorolaco tromeóamina y al menos un compuesto seleccionado del grupo de derivados GABA, preferentemente gabapentina.
9. Un método de tratamiento del dolor neuropático y/o nociceptivo de conformidad con la reivindicación 8, donde los compuestos se administran de forma oral, nasal, tópica, intramuscular y/o intravenosa.
10. Un método de tratamiento del dolor neuropático y/o nociceptivo de conformidad con la reivindicación 9, donde la administración de los compuestos es en una cantidad de aproximadamente 0.01 mg a apro iradamente 100 mg por dia de s~ ketorolacc crometamina y de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 1000 ng por día.
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