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WO2020085742A1 - Dérivés macrocycliques hétéroaromatiques servant d'inhibiteurs de protéine kinase - Google Patents

Dérivés macrocycliques hétéroaromatiques servant d'inhibiteurs de protéine kinase Download PDF

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WO2020085742A1
WO2020085742A1 PCT/KR2019/013839 KR2019013839W WO2020085742A1 WO 2020085742 A1 WO2020085742 A1 WO 2020085742A1 KR 2019013839 W KR2019013839 W KR 2019013839W WO 2020085742 A1 WO2020085742 A1 WO 2020085742A1
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WO
WIPO (PCT)
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pyrimidine
compound
cyano
cancer
oxa
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/KR2019/013839
Other languages
English (en)
Inventor
Tae Bo Sim
In Jae Shin
Han Na Cho
Seung Hye CHOI
Hwan Geun Choi
Eun Hwa Ko
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Korea Institute of Science and Technology KIST
Original Assignee
Korea Institute of Science and Technology KIST
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/16—Peri-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings

Definitions

  • the receptor tyrosine kinases have a domain capable of accepting growth factors on the cell surface, and an active region capable of phosphorylating tyrosine residue in the cytoplasm. If a growth factor is bound to the growth factor receptor site on the cell surface of the receptor tyrosine kinase, the receptor tyrosine kinase forms a polymer and the tyrosine residue of cytoplasm is self-phosphorylated. Further, through sequential phosphorylation of the lower series of proteins, signal transduction progresses into the nucleus, and ultimately, transcription factors inducing cancer are overexpressed.
  • the compound has an inhibitory capability of 90% or more against a protein kinase at a concentration of 1 ⁇ M.
  • Q1 and Q2 are each independently any one of -(CH2)n-, -O(CH2)n-, -N(CH2)n-, and -NH(CH2) n - wherein n is an integer;
  • a and B are each independently any one of a C 3 -C 8 cyclic hydrocarbon, a C 2 -C 7 heterocyclic hydrocarbon, a monocyclic aromatic compound with three or more carbon atoms, and a heterocyclic aromatic compound with two or more carbon atoms; and
  • M is any one of -CHCH-, -CH 2 CH 2 -, -NHCO-, -CONH-, -NMe-, -NAc-, -NMs-, -NHCONHR 1 -, -NHCOR 1 -, -NHSONR 1 -, and -O-, wherein R 1 may be any one selected from a substituted or unsubstituted saturated hydrocarbon with two or more carbon atoms,
  • Inorganic acids may be hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, perchloric acid, bromic acid, and the like.
  • Organic acids may be acetic acid, methane sulfonic acid, ethane sulfonic acid, p -toluene sulfonic acid, fumaric acid, maleic acid, malonic acid, phthalic acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, gluconic acid, tartaric acid, salicylic acid, malic acid, oxalic acid, benzoic acid, embonic acid, aspartic acid, or glutamic acid.
  • novel compounds of Formula 1 according to the present invention may be formulated into various forms according to need.
  • the following examples are examples of some formulation methods using the compound of Formula 1 according to the present invention as an active ingredient and are not intended to limit the present invention.

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Abstract

La présente invention concerne un composé cyclique de cyano[3,2-d]pyrimidine substitué en positions 2 et 7 ayant une activité inhibitrice de protéine kinase, un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, et une composition pharmaceutique pour prévenir, soulager ou traiter une maladie provoquée par une croissance cellulaire anormale, qui comprend le composé en tant que principe actif. Le nouveau composé cyclique de cyano[3,2-d]pyrimidine substitué en positions 2 et 7 selon la présente invention a un excellent effet d'inhibition de diverses protéines kinases impliquées dans la transduction du signal de facteurs de croissance, et est donc efficace en tant qu'agent pour prévenir, soulager ou traiter une maladie à croissance cellulaire anormale provoquée par ces protéines kinases.
PCT/KR2019/013839 2018-10-26 2019-10-21 Dérivés macrocycliques hétéroaromatiques servant d'inhibiteurs de protéine kinase Ceased WO2020085742A1 (fr)

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