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WO2019138203A1 - Composition comprenant l'hydroxychloroquine et utilisation therapeutique - Google Patents

Composition comprenant l'hydroxychloroquine et utilisation therapeutique Download PDF

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Publication number
WO2019138203A1
WO2019138203A1 PCT/FR2019/050081 FR2019050081W WO2019138203A1 WO 2019138203 A1 WO2019138203 A1 WO 2019138203A1 FR 2019050081 W FR2019050081 W FR 2019050081W WO 2019138203 A1 WO2019138203 A1 WO 2019138203A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
composition
hydroxychloroquine
triple
breast cancer
negative breast
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/FR2019/050081
Other languages
English (en)
Inventor
Pierre EFTEKAHRI
Rachel AMOUROUX
Angélique QUARTIER
Jean-Christophe Peter
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
INOVIEM SCIENTIFIC
Original Assignee
INOVIEM SCIENTIFIC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by INOVIEM SCIENTIFIC filed Critical INOVIEM SCIENTIFIC
Publication of WO2019138203A1 publication Critical patent/WO2019138203A1/fr
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4706—4-Aminoquinolines; 8-Aminoquinolines, e.g. chloroquine, primaquine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • the present invention relates to a new therapeutic use of hydroxychloroquine.
  • Hydroxychloroquine belonging to the class of 4-aminoquinolines, is a derivative of chloroquine. Hydroxychloroquine has the advantage of causing fewer side effects than chloroquine.
  • hydroxychloroquine sold under the trade name Plaquenil®, is used to treat and prevent certain types of malaria, such as malaria caused by Plasmodium vivax (P. vivax), Plasmodium malariae (P. malariae), Plasmodium ovale (P. ovale) or some susceptible strains of Plasmodium falciparum (P. falciparum). It is particularly effective in the treatment of acute attacks of malaria and helps delay relapses.
  • Hydroxychloroquine is also used to treat lupus and rheumatic disorders such as rheumatoid arthritis.
  • Triple-negative breast cancers account for approximately 15-20% of breast cancers and are characterized by the absence of estrogen and progesterone hormone receptors and the absence of overexpression of HER-2 growth factor in immunohistochemistry.
  • Triple negative breast cancer which is particularly aggressive, has a higher risk of metastasis and a poorer prognosis than other subtypes of breast cancer. Due to the absence of hormone receptors and HER-2, triple negative breast cancer is more difficult to treat than other types of breast cancer. In fact, targeted chemotherapy, aimed for example at a specific receptor, is ineffective and the treatment possibilities are limited to the usual chemotherapies which, in the best of cases, only lead to a partial response. There is therefore a lack of targeted therapies and to date there is no dedicated treatment for this subtype of breast cancer.
  • One of the aims of the invention is to provide novel compositions effective for the prevention and / or treatment of triple-negative breast cancer.
  • the present invention relates to a composition consisting of or comprising, as an active substance, hydroxy chloroquine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in the prevention and / or treatment of triple breast cancer. -negative.
  • hydroxychloroquine can be used effectively for the prevention and / or treatment of triple-negative breast cancer.
  • Treatment means the means of treating a declared pathology whose symptoms are visible.
  • prevention means the means of preventing said pathology from being declared.
  • cancer and the term “tumor” are used interchangeably with each other.
  • hydroxychloroquine also known as the chemical “2 - ((4 - ((7-Chloro-4-quinolyl) amino) pentyl) ethylamino) ethanol” and CAS number: 118-42 -3, refers to the compound of chemical formula (I):
  • the invention also relates to the enantiomeric (S) or (R) forms of hydroxychloroquine, or to a racemic mixture of these two enantiomeric forms.
  • the invention preferably relates to one of the two enantiomeric (S) or (R) forms of hydroxychloroquine.
  • the invention also relates to pharmaceutically acceptable hydroxychloroquine salts having the desired pharmacological activity of hydroxychloroquine.
  • pharmaceutically acceptable salt is meant a non-toxic salt that is compatible with a biological system such as a cell, tissue or organism.
  • Such salts include, without limitation:
  • Acid addition salts formed with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid and the like; or formed with organic acids such as acetic acid, benzenesulfonic acid, benzoic acid, camphorsulfonic acid, citric acid, ethanesulfonic acid, fumaric acid, glucoheptonic acid, gluconic acid, glutamic acid, glycolic acid, hydroxynaphthoic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, lactic acid, maleic acid, malic acid, mandelic acid, acid methanesulfonic acid, muconic acid, 2-naphthalenesulfonic acid, propionic acid, salicylic acid, succinic acid, dibenzoyl-L-tartaric acid, tartaric acid, p-toluenesulphonic acid, trimethylacetic acid, trifluoroacetic acid and the like, or
  • Organic bases include diethanolamine, ethanolamine, N-methylglucamine, triethanolamine, tromethamine and the like.
  • Inorganic bases include aluminum hydroxide, calcium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate and sodium hydroxide.
  • a pharmaceutically acceptable salt of hydroxychloroquine is, for example, hydroxychloroquine sulfate.
  • hydroxychloroquine, its enantiomers or pharmaceutically acceptable salts can be produced by any of the methods of chemical synthesis known to those skilled in the art.
  • TNBC Triple negative breast cancer
  • HER2 / neu human epidermal growth factor
  • estrogen receptors or "absence of progesterone receptors” means that estrogen receptors and progesterone receptors are not expressed by cancer cells.
  • the expression "absence of overexpression of the human epidermal growth factor receptor 2" means that the human epidermal growth factor receptor 2 is expressed in a normal amount by the cancer cells, that is to say at the same amount as non-cancerous cells.
  • triple negative breast cancer may be primary triple-negative breast cancer, metastasized triple-negative breast cancer, or triple-negative breast cancer recurrence.
  • the invention relates to a composition comprising hydroxychloroquine or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the prevention and / or treatment of triple-negative breast cancer, said triple-negative breast cancer.
  • said triple-negative breast cancer is a triple-negative primary breast cancer, a metastasized triple-negative breast cancer, or a triple-negative breast cancer recurrence.
  • Primary triple-negative breast cancer means the development of cancer cells in the breast, unrelated to an earlier cancer pathology.
  • the term “recurrence of triple-negative breast cancer” is understood to mean the case where a new cancer develops in an organ that has already been affected, here by the breast, by primary triple-negative breast cancer.
  • the presence of metastasis is observed in all cases. The recurrence occurs mainly in the two years following the end of the treatments.
  • Metal triple-negative breast cancer is a triple-negative breast cancer that has been metastasized.
  • metastases is meant the dissemination, via the blood and / or lymphatic vessels, of cancer cells derived from a primary cancer, into other organs.
  • metastasis is a secondary colony of cancer cells that settle and grow away from the original cancer. Since metastases spread more frequently through the bloodstream than the lymphatic system, the main organs affected by metastases are the liver and lung. These metastases can be discovered as early as the initial diagnosis of cancer or, on the contrary, occur after a period of remission more or less long.
  • the metastases originate from primary triple-negative breast cancer or follow a recurrence of triple-negative breast cancer.
  • composition described above can be used in prevention, to women over 30, to women with a family history of triple-negative breast cancer, without the presence of genetic markers, or to women having a family history of triple-negative breast cancer, with genetic markers indicating that they are likely to develop triple-negative breast cancer.
  • composition described above may also be used as a treatment in women who have been diagnosed with primary triple-negative breast cancer, in women who have been diagnosed with triple breast cancer. negative metastasized or in women who have been diagnosed with recurrence of triple-negative breast cancer.
  • said composition consisting of or containing hydroxy chloroquine may be administered by any suitable route of administration.
  • said composition is formulated for a systemic or local mode of administration.
  • hydroxy chloroquine is carried in the body to act at a distance from the place where it is administered, as opposed to local or locoregional administration, particularly as opposed to intratumoral administration.
  • the systemic distribution in the body is obtained by any method that results in a passage of hydroxychloroquine in extracellular fluids such as blood, lymph or cerebrospinal fluid.
  • said systemic administration mode is chosen from the subcutaneous, intravenous, intraperitoneal, intramuscular, intradermal, intranasal, intravaginal, intrarectal, sublingual, oral administration mode of administration.
  • hydroxychloroquine is carried in the body to act where it is administered. It may for example, and without limitation, be an intratumoral administration.
  • compositions may be formulated, according to the chosen route of administration, in the form of injectable solutions or suspensions, gels, oils, tablets, syrup, suppositories, powders, granules, capsules, capsules, etc.
  • the invention also relates to the previously defined composition wherein the hydroxychloroquine is in combination with one or more pharmaceutically acceptable excipients.
  • excipient any non-active substance associated with the active principle of a drug and whose function is to facilitate the administration, storage and / or transport of the active ingredient to its site of absorption.
  • pharmaceutically acceptable excipient means a nontoxic excipient which is compatible with a biological system such as a cell, a tissue or an organism.
  • a pharmaceutically acceptable excipient can be, for example, and without limitation: saline, physiological, isotonic, buffered solutions, gelling agents, dispersants, solubilizers, stabilizers, preservatives, sweeteners, etc.
  • the dose of hydroxychloroquine administered and the frequency of administration of said composition may vary according to several factors, such as for example and without limitation, the severity of the disease, the route of administration, the weight of the patient, the age of the patient, or the physical conditions of the patient.
  • said composition is formulated for a mode of administration at a therapeutically effective dose of hydroxychloroquine.
  • “Therapeutically acceptable hydroxychloroquine dose” means a dose sufficient for the hydroxychloroquine to be active and to provide therapeutic benefit, such as, for example, improvement, relief or treatment of the disease or symptoms, while being below the toxic thresholds.
  • composition is in particular formulated for a mode of administration at a unit dose of 100 mg to 1200 mg.
  • “100 to 1200 mg” means all doses ranging from 100 mg to 1200 mg, for example 100, 101, 102, 103, 110, 115, 120, 200, 300, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100, 1200 mg.
  • said composition may be used in combination with radiotherapy
  • Radiotherapy refers to a method of locoregional treatment of cancers, using radiation to destroy cancer cells by blocking their ability to multiply.
  • the technique and the modalities of radiotherapeutic treatment, in particular the doses of radiation delivered, are adapted according to the cancer and the patient.
  • the present invention relates to a composition consisting of or comprising, as an active substance, hydroxychloroquine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for its use in the prevention and / or treatment of breast cancer metastasized triple-negative, said composition being used in combination with a therapy selected from chemotherapy and / or radiotherapy.
  • metastasized triple-negative breast cancer may be a recurrence of triple-negative breast cancer.
  • the present invention also relates to a composition consisting of or comprising, as active substance, hydroxy chloroquine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for its use in the prevention and / or treatment of recurrence of triple-negative breast cancer, said composition being used in combination with a therapy selected from chemotherapy and / or radiotherapy.
  • T hydroxychloroquine is in association with a pharmaceutically acceptable excipient chosen in particular from saline, physiological, isotonic, buffered solutions, gelling agents, dispersants, solubilizers, stabilizers, preservatives, sweeteners
  • composition is formulated for a systemic or local mode of administration.
  • said method of systemic administration is chosen from the subcutaneous, intravenous, intraperitoneal, intramuscular, intradermal, intranasal, intravaginal, intrarectal, sublingual, oral administration mode of administration.
  • said composition is formulated for a mode of administration at a therapeutically effective dose, and especially from 100 to 1200 mg.
  • Radiotherapy refers to a method of locoregional treatment of cancers, using radiation to destroy cancer cells by blocking their ability to multiply.
  • the technique and the modalities of radiotherapeutic treatment, in particular the doses of radiation delivered, are adapted according to the cancer and the patient.
  • Chemotherapy refers to a drug treatment, using cytostatic and antineoplastic chemotherapeutic agents, against cancer.
  • a chemotherapeutic agent is chosen in particular from: Agents inhibiting the synthesis of DNA, for example, gemcitabine, capecitabine, cyclophosphamide, 5-fluorouracil or anthracyclines such as doxorubicin or epirubicin
  • Inhibitors of microtubules for example, eribulin, vinorelbine, taxanes such as paclitaxel or docetaxel
  • Platinum salts such as for example carboplatin or cisplatin
  • PARP poly-ADP-ribose-polymerase-1
  • VEGF vascular endothelial growth factor
  • EGFR Epidermal Growth Factor Receptor
  • Fibroblast growth factor receptor (FGFR) inhibitors such as, for example, lucitanib
  • Inhibitors of the PI3K / Akt signaling pathway for example, ipatasertib or BKM120
  • Inhibitors of the mTOR signaling pathway eg, evorolimus or temsirolimus
  • Inhibitors of the androgen receptor for example, bicalutamide, enzalutamide, abiraterone acetate, enobosarm or GTx-024
  • Inhibitors of tyrosine kinases for example, imatinib or dasatinib
  • JAK Janus kinase enzyme inhibitors
  • Inhibitors of T-secretase for example, nirogacestat or PF-03084014
  • Inhibitors of the Trop-2 receptor for example, sacituzumab or isactuzumab govitecan
  • Immunotherapeutic agents such as, for example, anti-PD-1 antibodies (pembrolizumab, nivolumab), anti-PDL1 antibodies (atezolizumab, avelumab), or adjuvant therapies via the cellular immune mechanism
  • said composition consisting of or comprising hydroxy chloroquine and the chemotherapeutic agent may be combined within the same composition, or used as separate compositions, can be administered simultaneously, separately or spread over time, in anti-tumor therapy.
  • compositions means two distinct compositions, one comprising hydroxychloroquine and the other comprising the chemotherapeutic agent.
  • chemotherapeutic agent a chemotherapeutic agent that is administered at the same time.
  • time-separated means that the two compositions are administered independently of each other, for example, with a lag in time.
  • the present invention also relates to a method of treating triple-negative breast cancer comprising or comprising administering hydroxychloroquine or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention also relates to a method of preventing triple-negative breast cancer comprising or comprising administering hydroxychloroquine or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • hydroxychloroquine is administered at a therapeutically effective dose.
  • hydroxychloroquine is administered at a unit dose of 100 mg to 1200 mg.
  • the invention in a fourth aspect, relates to a method of treating triple-negative breast cancer comprising or comprising administering hydroxychloroquine or a pharmaceutically acceptable salt thereof in combination with a therapy selected from chemotherapy and / or radiotherapy.
  • the present invention also relates to a method of preventing triple-negative breast cancer comprising or comprising administering hydroxychloroquine or a pharmaceutically acceptable salt thereof in combination with a therapy selected from chemotherapy and / or radiotherapy. All that has been explained in the first and second aspects of the invention can also be applied to this fourth aspect.
  • hydroxychloroquine is administered at a therapeutically effective dose.
  • hydroxychloroquine is administered at a unit dose of 100 mg to 1200 mg.
  • the hydroxychloroquine and the chemotherapeutic agent can be administered simultaneously, separately or spread over time.
  • Figure 1 represents the viability of the MDA-MB-231 cell line as a function of the concentration of the applied treatment.
  • the cell viability is expressed as a percentage and the concentration is expressed in a logarithmic scale, log 10, that is, the abscissa -10 corresponds to a concentration of 10 10 M, the abscissa -8 corresponds to a concentration of 10 8 M and the abscissa -6 corresponds to a concentration of 10 6 M.
  • the cell line MDA-MB-23! corresponds to the triple negative breast tumor model.
  • This cell line is treated with docetaxel (SOC1) at doses of 10 11 M, 10 M, 10 9 M, 10 8 M, 10 7 M, and 10 6 M, or with hydroxy chloroquine (HCQ), at doses of 10 8 M, 10 7 M, 10 6 M, 10 5 M, 10 -4 M, and 10 -3 M
  • SOC1 docetaxel
  • HCQ hydroxy chloroquine
  • Figure 2 shows the viability of the MDA-MB-231 cell line as a function of the concentration of the applied treatment.
  • the cell viability is expressed as a percentage and the concentration is expressed in a logarithmic scale, log 10, that is, the abscissa -10 corresponds to a concentration of 10 10 M, the abscissa -8 corresponds to a concentration of 10 8 M and the abscissa -6 corresponds to a concentration of 10 6 M.
  • the cell line MDA-MB-23! corresponds to the triple negative breast tumor model.
  • This cell line is treated with 5-fluorouracil (SOC2) at doses of 10 9 M, 10 8 M, 10 7 M, 10 6 M, 10 5 M, and 10 4 M, or with hydroxychloroquine (HCQ) at doses of 10 8 M, 10 7 M, 10 6 M, 10 5 M, 10 -4 M, and 10 -3 M.
  • SOC2 5-fluorouracil
  • HCQ hydroxychloroquine
  • Figure 3 represents the viability of the HeLa cell line as a function of the concentration of the applied treatment.
  • the cell viability is expressed in percentage and the concentration is expressed in logarithmic scale, logio, that is to say that the abscissa -10 corresponds to a concentration of 10 10 M, the abscissa -8 corresponds to a concentration of 10 8 M and the abscissa -6 corresponds to a concentration of 10 6 M.
  • the HeLa cell line corresponds to the tumor model of the uterus.
  • This cell line is treated with docetaxel (SOC1) at doses of 5.10 10 M, 5.10 9 M, 5.10 8 M, 5.10 7 M and 5.10 6 M or with hydroxychloroquine (HCQ) at doses of 5.10 7 M, 10 7 M, 5.10 M 6 10 6 M, 5.10 5 M 10 M 5, 5. lO _4 M 10 4 M.
  • SOC1 docetaxel
  • HCQ hydroxychloroquine
  • Figure 4 shows the viability of the HL-60 cell line as a function of the concentration of the applied treatment.
  • the cell viability is expressed in percentage and the concentration is expressed in logarithmic scale, logio, that is to say that the abscissa -10 corresponds to a concentration of 10 10 M, the abscissa -8 corresponds to a concentration of 10 8 M and the abscissa -6 corresponds to a concentration of 10 6 M.
  • the HL-60 cell line corresponds to the leukemia model.
  • This cell line is treated with docetaxel (SOC1) at doses of 10 11 M, 10 -10 M, 10 -9 M, 10 -8 M, 10 -7 M, 10 -6 M and 10 -5 M or with hydroxychloroquine (HCQ), at doses of 10 8 M, 10 7 M, 10 6 M, 10 5 M, 10 4 M, and 10 3
  • SOC1 docetaxel
  • HCQ hydroxychloroquine
  • Figure 5 shows the viability of the MDA-MB-231 cell line as a function of the concentration of the applied treatment.
  • the cell viability is expressed as a percentage and the concentration is expressed in a logarithmic scale, log 10, that is, the abscissa -10 corresponds to a concentration of 10 10 M, the abscissa -8 corresponds to a concentration of 10 8 M and the abscissa -6 corresponds to a concentration of 10 6 M.
  • the cell line MDA-MB-23! corresponds to the triple negative breast tumor model.
  • This cell line is treated with docetaxel (SOC1) at doses of 10 11 M, 10 M, 10 9 M, 10 8 M, 10 7 M, and 10 6 M, or with a mixture of docetaxel and hydroxychloroquine (SOC 1 + HCQ), at doses of 10 11 M, 10 -10 M, 10 -9 M, 10 -8 M, 10 -7 M, and 10 -6 M for docetaxel and 10 -8 M, 10 -7 M, 10 -6 M, 10 -5 M, 10 -4 M, and 10 -3 M for HCQ.
  • SOC1 docetaxel
  • SOC 1 + HCQ a mixture of docetaxel and hydroxychloroquine
  • Figure 6 shows the viability of the MDA-MB-231 cell line as a function of the concentration of the applied treatment.
  • the cell viability is expressed as a percentage and the concentration is expressed in a logarithmic scale, log 10, that is, the abscissa -10 corresponds to a concentration of 10 10 M, the abscissa -8 corresponds to a concentration of 10 8 M and the abscissa -6 corresponds to a concentration of 10 6 M.
  • the cell line MDA-MB-23! corresponds to the triple negative breast tumor model.
  • This cell line is treated with docetaxel (SOC1) at doses of 10 M, 5.10 9 M, 10 9 M, 5.10 8 M, 10 8 M, 5.10 7 M, 10 7 M, 5.10 6 M, and 10 6 M or with a mixture of docetaxel and of hydroxychloroquine (SOC1 + HCQ), at docetaxel doses of 10 10 M, 5.10 9 M, 10 9 M, 5.10 8 M, 10 -8 M, 5.10 7 M, 10 -7 M, 5.10 6 M, and 10 -6 M and at a fixed dose of hydroxychloroquine of 5 ⁇ 10 5 M.
  • SOC1 docetaxel
  • Figure 7 shows the averages of tumor growth percentages when the mice are treated with a mixture of vehicles (control group), with hydroxychloroquine (administered at a dose of 1 mg / kg, 5 times per week), with Docetaxel (administered at a dose of 10 mg / kg, once a week), or with a mixture of hydroxychloroquine and Docetaxel.
  • Figure 8 shows the means of the light signals corresponding to the number and volume of metastases when the mice are treated with a mixture of vehicles (control group), with hydroxychloroquine (administered at a dose of 1 mg / kg, 5 times a week). ), with Docetaxel (administered at a dose of 10 mg / kg, once a week), or with a mixture of hydroxychloroquine and Docetaxel.
  • adherent cells such as MDA-MB-231
  • model of triple negative breast tumor and the HeLa line, model of uterine tumor
  • suspended cells such as the HL-60 line, cell line of myeloid origin and model of leukemia.
  • the cells are seeded at the density of 10,000 cells per well of 96-well plate.
  • the adherent cells are inoculated 24 hours before the treatment while the cells in suspension are plated 2 to 4 hours before the treatment.
  • Docetaxel + HCQ in combined doses (10 6 M Docetaxel + 10 3 M HCQ, 10 7 M Docetaxel + 10 -4 M HCQ, 10 -8 M Docetaxel + 10 -5 M HCQ; -9 M to 10 -6 M Docetaxel + HCQ; 10 10 M + Docetaxel 10 -7 M and 10 -11 M HCQ Docetaxel + 10 -8 M HCQ)
  • the controls are also present at least in triplicates and correspond to the concentration of solvent present in each of the test wells namely 0.1% DMSO (Docetaxel and 5-FU solvent) or 0.1% H 2 O (solvent of the HCQ).
  • the plates are then incubated for 48 hours in the incubator at 37 ° C., 5% CO 2 , 95% humidity.
  • a cell viability test is then performed with the MTS technique which evaluates the viability thanks to the dehydrogenase activity of the mitochondria of living cells (CellTiter 96AqueaousOne Solution, G3581, Promega).
  • Ten (10) to 20 ⁇ L of MTS solution are added per well and then the plates are incubated in the incubator at 37 ° C, 5% CO 2 , 95% humidity for 1 to 4 hours.
  • the absorbance at 490 nm is finally measured spectrophotometrically.
  • Figure 1 shows that T hydroxy chloroquine decreases the cell viability of the MDA-MB-231 line more effectively than docetaxel, a standard treatment in the treatment of triple-negative breast cancer. Indeed, cell viability is 0% when the cells are treated with a dose of 10 3 M hydroxychloroquine while it is about 50% when the cells are treated with 10 6 M docetaxel.
  • Figure 2 shows that hydroxy chloroquine decreases the cell viability of the MDA-MB-231 line more efficiently than 5-fluorouracil, another standard treatment in the treatment of triple-negative breast cancer. .
  • the cell viability is 0% when the cells are treated with a dose of 3 M hydroxychloroquine while it is about 70% when the cells are treated with 4 M 5-Fluorouracil.
  • Figure 3 shows that hydroxy chloroquine has no significant effect on cell viability of the HeLa line while docetaxel administered at a dose of 10 8 M results in a decrease in cell viability of 50% and 100% when administered at a dose of 5.10 6 M.
  • Figure 4 shows that hydroxychloroquine reduces the cell viability of the HL-60 line less efficiently. Indeed, the cell viability is about 90% when the cells are treated at a dose of 10 5 M hydroxychloroquine while it is about 20% when the cells are treated at a dose of 10 8 M of docetaxel.
  • Figure 5 shows that the docetaxel + hydroxychloroquine combination decreases the cell viability of the MDA-MB-231 line more efficiently than docetaxel alone. Indeed, the cell viability is approximately 50% when the cells are treated with a dose of 4 M hydroxychloroquine and 10 7 M of docetaxel while it is 85% when the cells are treated with docetaxel alone at a concentration of 10 7 M.
  • Figure 6 shows that the docetaxel + hydroxychloroquine combination (at a fixed dose of 5 ⁇ 10 5 M) decreases the cell viability of the MDA-MB-231 line more efficiently than docetaxel alone. Indeed, the cell viability is approximately 30% when the cells are treated with a dose of 10 6 M docetaxel and 5 ⁇ 10 5 M hydroxychloroquine while is approximately 60% when the cells are treated with docetaxel alone at a concentration of 10 6 M.
  • the following experiments are carried out with the MDA-MB231 cell line (human line expressing the Luciferase reporter gene), a triple negative breast tumor model. These cells are grafted to mice subcutaneously or by intracardiac injection. The subcutaneous grafts make it possible to evaluate the impact of the treatments on the primary tumor.
  • the intracardiac graft model can generate metastases mainly in the lungs, bone and brain (and possibly in other organs). These metastases are detectable by bio-luminescence imaging between 3 and 4 weeks after injection (Arpel et al., 2016 Oncotarget). The follow-up in time of the evolution of the number and the size of the metastases is done for each mouse. The main objective is to establish an animal survival curve.
  • the cells were detached with an EDTA solution (Versene) allowing a non enzymatic soft cell dissociation. The cells were then washed and counted to obtain 10 5 cells in 100 ⁇ l of PBS. The PBS containing the cells was then injected into the left ventricle of nude mice (8 weeks old) using a 26G x 1 ⁇ 2 needle with a 1 mL syringe. The mice were initially anesthetized with 3% isoflurane in combination with an air / O 2 mixture and were maintained under anesthesia with 1.5% isoflurane in combination with an air / O 2 mixture during surgery.
  • the animals are divided into different experimental groups: 5 groups of 8 animals maximum, and more generally 4 groups of 10 animals or any combination with a maximum of 40 animals.
  • This experiment has exceptionally 5 groups of 10 animals.
  • mice received this treatment three times a week at concentrations of 1 mg / kg, 10 mg / kg, 100 mg / kg, one group of mice received this treatment once a week at the concentration. of 10 mg / kg.
  • the last group of mice received the vehicle of hydroxychloroquine (saline) three times a week (control group).
  • the treatments are administered to the mice by the intraperitoneal route when the tumors have reached the minimum size of 100 mm 3 and this, for a duration of 4 weeks.
  • the size of the tumors is evaluated every three days by caliper measurement and once a week by bio-luminescence imaging.
  • 100 ⁇ l of a luciferin solution at a concentration of 30 mg / ml was injected, once a week, intraperitoneally to each mouse. The acquisition was performed for 5 minutes using a Live Imaging System (NightOwl, Berthold).
  • This experiment aims to investigate the impact of hydroxychloroquine on the primary tumor using the mode of administration (better effective dose, better chronology of administration) determined in experiment 1.
  • hydroxychloroquine is compared to a treatment conventionally used for the treatment of triple negative breast cancer, paclitaxel or docetaxel, administered at a dose of 10 mg / kg once a week for 4 weeks or 20 mg / kg. kg every day for 5 days.
  • paclitaxel and docetaxel are known to induce anti-tumor effects on the chosen MDA-MB231 line.
  • mice The experiment was carried out on 4 groups of 10 mice: - A control group receiving a mixture of vehicles
  • hydroxychloroquine at a dose of lmg / kg, 5 times a week
  • Docetaxel at a dose of 10 mg / kg, once a week
  • the treatments are administered intraperitoneally when the tumors have reached the minimum size of 100 mm 3 for a duration of 4 weeks.
  • the size of the tumors is evaluated every three days by caliper measurement and once a week by bioluminescence imaging.
  • mice are treated with hydroxychloroquine alone or with hydroxychloroquine in combination with Docetaxel (see Figure 7) than when treated with a mixture of vehicles (control) or with Docetaxel alone.
  • This experiment aims to investigate the impact of hydroxychloroquine on metastases using the mode of administration (best effective dose, best administration schedule) determined in experiments 1 and 2.
  • the hydroxychloroquine is compared to the initial product hydroxychloroquine and Docetaxel or hydoxychloroquine and Paclitaxel administered according to the same criteria of dose and frequency as hydroxychloroquine.
  • the treatments are administered intraperitoneally when the animals have at least one metastasis (regardless of their anatomical location) measurable by bio-luminescence imaging for a duration of 4 weeks.
  • the size of the metastases is then evaluated once a week by bioluminescence imaging. The survival of the animals following the cessation of the treatments was evaluated.
  • hydroxychloroquine administered at a dose of 1 mg / kg for 5 days in combination with Paclitaxel or Docetaxel, administered at a dose of 10 mg / kg once a week, is compared with Paclitaxel or Docetaxel administered only at a dose of 10 mg / kg once a week.
  • mice The experiment was performed on 4 groups of 10 mice:
  • the treatments are administered intraperitoneally when the animals have at least one metastasis (regardless of their anatomical location) measurable by bio-luminescence imaging for a duration of 4 weeks.
  • the size of the metastases is then evaluated once a week by bioluminescence imaging.
  • the hydroxy chloroquine is compared to a standard treatment, Trastuzumab or Lapatinib, administered at a dose of 5 mg / kg per week
  • mice The experiment was carried out on 4 groups of 10 mice: - A control group receiving a mixture of vehicles
  • a group receiving Trastuzumab or Lapatinib A group receiving Trastuzumab or Lapatinib
  • a group receiving both hydroxychloroquine and Trastuzumab or hydroxychloroquine and Lapatinib The treatments are administered intraperitoneally when the animals have at least one metastasis (regardless of their anatomical location) measurable by bio-luminescence imaging and this, for a duration of 4 weeks. The size of the metastases is then evaluated once a week by bioluminescence imaging.

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Abstract

La présente invention concerne des compositionscomprenant l'hydroxychloroquine pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement du cancer du sein triple-négatif.

Description

COMPOSITION COMPRENANT L’HYDROXYCHLOROQUINE ET UTILISATION
THERAPEUTIQUE
La présente invention a pour objet une nouvelle utilisation thérapeutique de l’hydroxychloroquine.
L’hydroxychloroquine, appartenant à la classe des amino-4 quinoléines, est un dérivé de la chloroquine. L’hydroxychloroquine à l’avantage de causer moins d’effets secondaires que la chloroquine. Aujourd’hui, l’hydroxychloroquine, vendue sous le nom commercial Plaquenil®, est utilisée pour traiter et prévenir certains types de paludisme, tels que le paludisme causé par Plasmodium vivax (P. vivax), Plasmodium malariae (P. malariae), Plasmodium ovale (P. ovale) ou encore certaines souches sensibles de Plasmodium falciparum (P. falciparum). Elle est notamment efficace dans le traitement des crises aigues de paludisme et permet de retarder les rechutes.
L’hydroxychloroquine est aussi utilisée pour traiter le lupus et les troubles rhumatismaux comme la polyarthrite rhumatoïde.
Les cancers du sein triple-négatifs représentent environ 15-20 % des cancers du sein et sont caractérisés par l’absence de récepteurs hormonaux aux œstrogènes et à la progestérone et l’absence de surexpression du facteur de croissance HER-2 en immunohistochimie.
Le cancer du sein triple négatif, particulièrement agressif, présente un risque de métastases plus élevé et un pronostic plus défavorable que les autres sous-types de cancer du sein. Du fait de l’absence des récepteurs hormonaux et de HER-2, le cancer triple négatif du sein est plus difficile à traiter que les autres types de cancers du sein. En effet, les chimiothérapies ciblées, visant par exemple un récepteur précis, sont inefficaces et les possibilités de traitement sont limitées aux chimiothérapies habituelles qui, dans le meilleur des cas n’entraînent qu’une réponse partielle. Il existe donc un manque de thérapies ciblées et à ce jour il n’existe pas de traitement dédié à ce sous- type de cancers du sein.
Il y a donc un besoin de nouvelles thérapies efficaces pour la prévention et/ou le traitement du cancer du sein triple-négatif.
L’un des buts de l’invention est de fournir de nouvelles compositions efficaces pour la prévention et/ou le traitement du cancer du sein triple-négatif.
Dans un premier aspect, la présente invention a pour objet une composition consistant en ou comprenant, à titre de substance active, Phydroxy chloroquine ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement du cancer du sein triple-négatif.
De façon surprenante, les Inventeurs de la présente demande ont montré que l’hydroxychloroquine pouvait être utilisée efficacement pour la prévention et/ou le traitement du cancer du sein triple-négatif.
Par « traitement », on entend le moyen de soigner une pathologie déclarée, dont les symptômes sont visibles. Par « prévention », on entend le moyen d’empêcher ladite pathologie de se déclarer.
Dans la présente invention, le terme « cancer » et le terme « tumeur » sont utilisés indifféremment l’un de l’autre.
Dans l’invention, le terme « hydroxychloroquine », aussi connu sous le nom chimique « 2-((4-((7-Chloro-4-quinolyl)amino)pentyl)ethylamino)ethanol » et de numéro CAS : 118- 42-3, se réfère au composé de formule chimique (I):
Figure imgf000003_0001
L’invention concerne également les formes énantiomériques (S) ou (R) de l’hydroxychloroquine, ou encore un mélange racémique de ces deux formes énantiomériques.
Dans un aspect préféré, l’invention concerne de préférence une des deux formes énantiomériques (S) ou (R) de l’hydroxychloroquine.
L’invention concerne également des sels d’hydroxychloroquine pharmaceutiquement acceptables, possédant l’activité pharmacologique souhaitée de l’hydroxychloroquine.
Par « sel pharmaceutiquement acceptable », on entend un sel non toxique qui est compatible avec un système biologique tel qu’une cellule, un tissu ou un organisme.
De tels sels comprennent, sans limitation:
Des sels d’addition d’acide formés avec des acides inorganiques tels que l’acide chlorhydrique, l’acide bromhydrique, l’acide sulfurique, l’acide nitrique, l’acide phosphorique et similaires; ou formés avec des acides organiques tels que l’acide acétique, l’acide benzènesulfonique, l’acide benzoïque, l’acide camphresulfonique, l’acide citrique, l’acide éthane-sulfonique, l’acide fumarique, l’acide glucoheptonique, l’acide gluconique, l’acide glutamique, l’acide glycolique, l’acide hydroxynaphtoïque, l'acide 2-hydroxyéthanesulfonique, l’acide lactique, l’acide maléique, l’acide malique, l’acide mandélique, l’acide méthanesulfonique, l’acide muconique, l’acide 2-naphtalènesulfonique, l’acide propionique, l’acide salicylique, l’acide succinique, l’acide dibenzoyl-L-tartrique, l’acide tartrique, l’acide p-toluènesulfonique, l’acide triméthylacétique, l’acide trifluoroacétique et similaires, ou
Des sels d’addition de base formés lorsqu’un proton acide présent dans l’hydroxychloroquine est soit remplacé par un ion métallique, par exemple un ion de métal alcalin, un ion de métal alcalino -terreux ou un ion d’aluminium ; soit coordonné avec une base organique ou inorganique. Les bases organiques comprennent la diéthano lamine, l’ethanolamine, le N-méthylglucamine, la triéthano lamine, la trométhamine et similaires. Les bases inorganiques comprennent l’ hydroxyde d’aluminium, l’ hydroxyde de calcium, l’ hydroxyde de potassium, le carbonate de sodium et l’hydroxyde de sodium. Dans un mode de réalisation particulier, un sel pharmaceutiquement acceptable de l’hydroxychloroquine est par exemple le sulfate d’hydroxychloroquine.
Selon la présente invention, l’hydroxychloroquine, ses énantiomères ou ses sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être produits par toutes les méthodes de synthèse chimique connues de l’homme de l’art.
Le cancer du sein triple négatif (TNBC) est un sous-type agressif et hétérogène de cancers du sein cliniquement défini par l'absence de récepteurs des œstrogènes, l’absence de récepteurs de la progestérone et l’absence de surexpression du récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2/neu).
L’expression « absence de récepteurs des œstrogènes » ou « absence de récepteurs de la progestérone » signifie que les récepteurs aux œstrogènes et les récepteurs à la progestérone ne sont pas exprimés par les cellules cancéreuses.
L’expression « absence de surexpression du récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain » signifie que le récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain est exprimé en quantité normale par les cellules cancéreuses, c’est-à-dire à la même quantité que les cellules non cancéreuses.
Dans la présente invention, le « cancer du sein triple négatif » peut être un cancer du sein triple-négatif primaire, un cancer du sein triple-négatif métastasé, ou encore une récidive du cancer du sein triple-négatif.
Ainsi, dans un aspect particulier, l’invention concerne une composition comprenant l’hydroxychloroquine ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement du cancer du sein triple-négatif, ledit cancer du sein triple-négatif est un cancer du sein triple-négatif primaire, un cancer du sein triple-négatif métastasé, ou une récidive du cancer du sein triple-négatif.
On entend par « cancer du sein triple-négatif primaire », le développement de cellules cancéreuses dans le sein, sans lien avec une pathologie cancéreuse antérieure. On entend par « récidive du cancer du sein triple-négatif », le cas où un nouveau cancer se développe dans un organe qui a déjà été atteint, ici le sein, par un cancer du sein triple-négatif primaire. En cas de récidive du cancer du sein triple-négatif, la présence de métastase est observée dans la totalité des cas. La récidive survient majoritairement dans les deux ans qui suivent la fin des traitements.
On entend par « cancer du sein triple-négatif métastasé », un cancer du sein triple-négatif ayant donné naissance à des métastases. On entend par « métastases », la dissémination, via les vaisseaux sanguins et/ou lymphatiques, de cellules cancéreuses issues d’un cancer primaire, dans d’autres organes. Ainsi, la métastase est une colonie secondaire de cellules cancéreuses qui s’installent et se développent à distance du cancer initial. Etant donné que les métastases se disséminent plus fréquemment via la circulation sanguine que lymphatique, les principaux organes touchés par les métastases sont le foie et le poumon. Ces métastases peuvent être découvertes dès le diagnostic initial du cancer ou, au contraire, se manifester après une période de rémission plus ou moins longue. Ainsi, dans le cas de la présente invention, les métastases ont pour origine le cancer du sein triple-négatif primaire ou font suite à une récidive de cancer du sein triple-négatif.
Dans un aspect particulier, la composition décrite ci-dessus peut être utilisée en prévention, aux femmes ayant plus de 30 ans, aux femmes ayant un historique familial de cancer du sein triple-négatif, sans présence de marqueurs génétiques, ou encore aux femmes ayant un historique familial de cancer du sein triple-négatif, possédant les marqueurs génétiques indiquant qu’elles sont susceptibles de développer un cancer du sein triple-négatif.
Dans un aspect particulier, la composition décrite ci-dessus peut également être utilisée en tant que traitement chez les femmes ayant été diagnostiquées comme ayant un cancer du sein triple-négatif primaire, chez les femmes ayant été diagnostiquées comme ayant un cancer du sein triple-négatif métastasé ou encore chez les femmes ayant été diagnostiquées comme ayant une récidive de cancer du sein triple-négatif.
Selon l'invention, ladite composition consistant en ou contenant l’hydroxy chloroquine peut être administrée par toute voie d’administration appropriée. Dans un aspect particulier, ladite composition est formulée pour un mode d’administration systémique ou local.
Dans le cas d’une « administration systémique », l’hydroxy chloroquine est véhiculée dans l’organisme pour agir à distance de l’endroit où elle est administrée, par opposition à une administration locale ou loco-régionale, notamment par opposition à une administration intratumorale. La distribution de façon systémique dans l'organisme est obtenue par toute méthode qui entraîne un passage de l’hydroxychloroquine dans les fluides extracellulaires comme par exemple le sang, la lymphe ou le liquide céphalo-rachidien.
Dans un aspect particulier, ledit mode d’administration systémique est choisi parmi le mode d’administration sous-cutané, intraveineux, intrapéritonéal, intramusculaire, intradermique, intranasal, intravaginal, intrarectal, sublingual, oral.
Dans le cas d’une « administration locale », l’hydroxychloroquine est véhiculée dans l'organisme pour agir à l’endroit où elle est administrée. Il peut par exemple, et sans limitation, s’agir d’une administration intratumorale.
Les compositions peuvent être formulées, selon la voie d’administration choisie, sous forme de solutions ou de suspensions injectables, gels, huiles, comprimés, sirop, suppositoires, poudres, granules, gélules, capsules, etc.
L’invention concerne également la composition définie précédemment dans laquelle l’hydroxychloroquine est en association avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.
On entend par « excipient », toute substance non active associée au principe actif d’un médicament et dont la fonction est de faciliter l'administration, la conservation et/ou le transport du principe actif jusqu'à son site d'absorption.
On entend par « excipient pharmaceutiquement acceptable », un excipient non toxique qui est compatible avec un système biologique tel qu’une cellule, un tissu ou un organisme.
Selon l’invention, un excipient pharmaceutiquement acceptable peut être, par exemple, et sans limitation : des solutions salines, physiologiques, isotoniques, tamponnées, des gélifiants, des dispersants, des solubilisants, des stabilisants, des conservateurs, des édulcorants, etc. La dose d’hydroxychloroquine administrée et la fréquence d’administration de ladite composition peuvent varier selon plusieurs facteurs, tels que par exemple et de façon non limitative, la gravité de la maladie, la voie d’administration, le poids du patient, l’âge du patient, ou les conditions physiques du patient.
Dans un aspect particulier, ladite composition est formulée pour un mode d’administration à une dose d’hydroxychloroquine thérapeutiquement efficace.
On entend par « dose d’hydroxychloroquine thérapeutiquement acceptable », une dose suffisante pour que l’hydroxychloroquine soit active et entraîne un bénéfice thérapeutique, tel que par exemple, une amélioration, un soulagement ou un traitement de la maladie ou des symptômes, tout en étant inférieure aux seuils toxiques.
Ladite composition est en particulier formulée pour un mode d’administration à une dose unitaire de 100 mg à 1 200 mg. De « 100 à 1 200 mg » s’entend de toutes les doses comprises de 100 mg à 1 200 mg, par exemple 100, 101, 102, 103, 110, 115, 120, 200, 300, 500, 600, 700, 800, 900, 1 000, 1 100, 1 200 mg.
Dans un aspect particulier, ladite composition peut être utilisée en association avec la radiothérapie
La radiothérapie fait référence à une méthode de traitement locorégional des cancers, utilisant des radiations pour détruire les cellules cancéreuses en bloquant leur capacité à se multiplier. La technique et les modalités de traitement radiothérapeutique, notamment les doses de radiation délivrées, sont adaptées en fonction du cancer et du patient.
Dans un second aspect, la présente invention a pour objet une composition consistant en ou comprenant, à titre de substance active, l’hydroxychloroquine ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement du cancer du sein triple-négatif métastasé, ladite composition étant utilisée en association avec une thérapie choisie parmi la chimiothérapie et/ou la radiothérapie.
Dans la présente invention, le cancer du sein triple-négatif métastasé peut être une récidive du cancer du sein triple-négatif. Dans ce second aspect, la présente invention a également pour objet une composition consistant en ou comprenant, à titre de substance active, l’ hydroxy chloroquine ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement de la récidive du cancer du sein triple-négatif, ladite composition étant utilisée en association avec une thérapie choisie parmi la chimiothérapie et/ou la radiothérapie.
Tout ce qui a été exposé dans le premier aspect de l’invention peut également s’appliquer dans ce second aspect.
Dans un aspect particulier de ce second aspect, T hydroxy chloroquine est en association avec un excipient pharmaceutiquement acceptable notamment choisi parmi des solutions salines, physiologiques, isotoniques, tamponnées, des gélifiants, des dispersants, des solubilisants, des stabilisants, des conservateurs, des édulcorants
Dans un aspect particulier de ce second aspect, ladite composition est formulée pour un mode d’administration systémique ou local.
Dans un aspect particulier de ce second aspect, ledit mode d’administration systémique est choisi parmi le mode d’administration sous-cutané, intraveineux, intrapéritonéal, intramusculaire, intradermique, intranasal, intravaginal, intrarectal, sublingual, oral
Dans un aspect particulier de ce second aspect, ladite composition est formulée pour un mode d’administration à une dose thérapeutiquement efficace, et notamment de 100 à 1 200 mg.
La radiothérapie fait référence à une méthode de traitement locorégional des cancers, utilisant des radiations pour détruire les cellules cancéreuses en bloquant leur capacité à se multiplier. La technique et les modalités de traitement radiothérapeutique, notamment les doses de radiation délivrées, sont adaptées en fonction du cancer et du patient.
La chimiothérapie fait référence à un traitement médicamenteux, à l’aide d’agents chimiothérapeutiques cytostatiques et antinéoplasiques, contre le cancer.
Dans un aspect particulier, un agent chimiothérapeutique est notamment choisi parmi : Les agents inhibant la synthèse de P ADN, par exemple, la gemcitabine, la capecitabine, la cyclophosphamide, le 5-fluorouracil ou les anthracyclines telles que la doxorubucine ou l’epirubicine
Les agents inhibiteurs de microtubules, par exemple, l’eribuline, le vinorelbine, les taxanes tels que le paclitaxel ou le docétaxel
Les sels de platine tels que par exemple le carboplatine ou le cisplatine
Les inhibiteurs de la poly-ADP-ribose-polymérase-l (PARP), par exemple, l’Olaparib, le talazoparib, le velipariv, ou encore PJ-34
Les inhibiteurs du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF), par exemple, le bevacizumab, le sunitinib, ou le sorafenib
Les inhibiteurs du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR), par exemple, le cetuximab ou le panitumumab
Les inhibiteurs du récepteur du facteurs de croissance des fîbroblastes (FGFR) tel que, par exemple, le lucitanib
Les inhibiteurs de la voie de signalisation PI3K/Akt, par exemple, l’ipatasertib ou le BKM120
Les inhibiteurs de la voie de signalisation mTOR, par exemple, l’évorolimus ou le temsirolimus
Les inhibiteurs du récepteur des androgènes, par exemple, le bicalutamide, l’enzalutamide, l’abiraterone acetate, l’enobosarm ou le GTx-024
Les inhibiteurs de tyrosine kinases, par exemple, l’imatinib ou le dasatinib
Les inhibiteurs des enzymes Janus kinases (JAK), par exemple, le ruxolitinib
Les inhibiteurs de T-sécrétase, par exemple, le nirogacestat ou PF-03084014
Les inhibiteurs du récepteur Trop-2, par exemple, le sacituzumab ou isactuzumab govitecan
Les agents immunothérapeutiques, tels que par exemple, les anticorps anti-PD-l (pembrolizumab, nivolumab), les anticorps anti-PDLl (atezolizumab, avelumab), ou encore des thérapies adjuvantes par le biais du mécanisme immunitaire cellulaire
Dans un autre aspect particulier de l’invention, ladite composition consistant en ou comprenant Phydroxy chloroquine et l’agent chimiothérapeutique peuvent être combinés au sein d’une même composition, ou être utilisés sous forme de compositions séparées, administrables de manière simultanée, séparée ou étalée dans le temps, en thérapie anti tumorale.
On entend par « compositions séparées », deux compositions distinctes, l’une comprenant l’hydroxychloroquine et l’autre comprenant l’agent chimiothérapeutique. L’expression « administrable de manière simultanée » signifie que les 2 compositions sont administrées en même temps.
L’expression « séparée dans le temps » signifie que les 2 compositions sont administrées indépendamment l’une de l’autre, par exemple, avec un décalage dans le temps.
Dans un troisième aspect, la présente invention concerne également une méthode de traitement du cancer du sein triple-négatif consistant en ou comprenant l’administration de l’hydroxychloroquine ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
La présente invention concerne également une méthode de prévention du cancer du sein triple-négatif consistant en ou comprenant l’administration de l’hydroxychloroquine ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
Tout ce qui a été exposé dans les premier et second aspect de l’invention peut également s’appliquer à ce troisième aspect.
Plus particulièrement, l’hydroxychloroquine est administrée à une dose thérapeutiquement efficace. En particulier, l’hydroxychloroquine est administrée à une dose unitaire de 100 mg à 1 200 mg.
Dans un quatrième aspect, l’invention concerne une méthode de traitement du cancer du sein triple-négatif consistant en ou comprenant l’administration de l’hydroxychloroquine ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables en association avec une thérapie choisie parmi la chimiothérapie et/ou la radiothérapie.
La présente invention concerne également une méthode de prévention du cancer du sein triple-négatif consistant en ou comprenant l’administration de l’hydroxychloroquine ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables en association avec une thérapie choisie parmi la chimiothérapie et/ou la radiothérapie. Tout ce qui a été exposé dans les premier et second aspect de l’invention peut également s’appliquer à ce quatrième aspect.
Plus particulièrement, l’hydroxychloroquine est administrée à une dose thérapeutiquement efficace. En particulier, l’hydroxychloroquine est administrée à une dose unitaire de 100 mg à 1 200 mg.
Plus particulièrement, l’hydroxychloroquine et l’agent chimiothérapeutique peuvent être administrés de manière simultanée, séparée ou étalée dans le temps.
Les figures et les exemples suivants illustrent l’invention, sans en limiter la portée.
La Figure 1 représente la viabilité de la lignée cellulaire MDA-MB-231 en fonction de la concentration du traitement appliqué. La viabilité cellulaire est exprimée en pourcentage et la concentration est exprimée en échelle logarithmique, logio, c’est-à-dire que l’abscisse -10 correspond à une concentration de lO 10 M, l’abscisse -8 correspond à une concentration de 10 8 M et l’abscisse -6 correspond à une concentration de 10 6 M. La lignée cellulaire MDA- MB-23 ! correspond au modèle de tumeur du sein triple négatif. Cette lignée cellulaire est traitée avec le docétaxel (SOC1) à des doses de 10 11 M, lO 10 M, 10 9 M, 10 8 M, 10 7 M, et 10 6 M, ou avec l’hydroxy chloroquine (HCQ), à des doses de 10 8 M, 10 7 M, 10 6 M, 10 5 M, 10-4 M, et 10-3 M
La Figure 2 représente la viabilité de la lignée cellulaire MDA-MB-231 en fonction de la concentration du traitement appliqué. La viabilité cellulaire est exprimée en pourcentage et la concentration est exprimée en échelle logarithmique, logio, c’est-à-dire que l’abscisse -10 correspond à une concentration de lO 10 M, l’abscisse -8 correspond à une concentration de 10 8 M et l’abscisse -6 correspond à une concentration de 10 6 M. La lignée cellulaire MDA- MB-23 ! correspond au modèle de tumeur du sein triple négatif. Cette lignée cellulaire est traitée avec du 5 -Fluorouracile (SOC2) à des doses de 10 9 M, 10 8 M, 10 7 M, 10 6 M, 10 5 M, et 10 4 M, ou avec l’hydroxychloroquine (HCQ), à des doses de 10 8 M, 10 7 M, 10 6 M, 10 5 M, 10-4 M, et 10-3 M.
La Figure 3 représente la viabilité de la lignée cellulaire HeLa en fonction de la concentration du traitement appliqué. La viabilité cellulaire est exprimée en pourcentage et la concentration est exprimée en échelle logarithmique, logio, c’est-à-dire que l’abscisse -10 correspond à une concentration de 10 10 M, l’abscisse -8 correspond à une concentration de 10 8 M et l’abscisse -6 correspond à une concentration de 10 6 M. La lignée cellulaire HeLa correspond au modèle de tumeur de l’utérus. Cette lignée cellulaire est traitée avec le docétaxel (SOC1) à des doses de 5.10 10 M, 5.10 9 M, 5.10 8 M, 5.10 7 M et 5.10 6 M ou avec hydroxychloroquine (HCQ) à des doses de 5.10 7 M, 10 7 M, 5.10 6 M, 10 6 M, 5.10 5 M, 10 5 M, 5. lO_4 M, 10 4 M.
La Figure 4 représente la viabilité de la lignée cellulaire HL-60 en fonction de la concentration du traitement appliqué. La viabilité cellulaire est exprimée en pourcentage et la concentration est exprimée en échelle logarithmique, logio, c’est-à-dire que l’abscisse -10 correspond à une concentration de 10 10 M, l’abscisse -8 correspond à une concentration de 10 8 M et l’abscisse -6 correspond à une concentration de 10 6 M. La lignée cellulaire HL-60 correspond au modèle de leucémie. Cette lignée cellulaire est traitée avec du docétaxel (SOC1) à des doses de 10 11 M, 10-10 M, 10-9 M, 10-8 M, 10-7 M, 10-6 M et 10-5 M ou avec l’ hydroxychloroquine (HCQ), à des doses de 10 8 M, 10 7 M, 10 6 M, 10 5 M, 10 4 M, et 10 3
M.
La Figure 5 représente la viabilité de la lignée cellulaire MDA-MB-231 en fonction de la concentration du traitement appliqué. La viabilité cellulaire est exprimée en pourcentage et la concentration est exprimée en échelle logarithmique, logio, c’est-à-dire que l’abscisse -10 correspond à une concentration de lO 10 M, l’abscisse -8 correspond à une concentration de 10 8 M et l’abscisse -6 correspond à une concentration de 10 6 M. La lignée cellulaire MDA- MB-23 ! correspond au modèle de tumeur du sein triple négatif. Cette lignée cellulaire est traitée avec le docétaxel (SOC1) à des doses de 10 11 M, lO 10 M, 10 9 M, 10 8 M, 10 7 M, et 10 6 M, ou avec un mélange de docétaxel et d’hydroxychloroquine (SOC 1 + HCQ), à des doses de 10 11 M, 10-10 M, 10-9 M, 10-8 M, 10-7 M, et 10-6 M pour le docétaxel et 10-8 M, 10-7 M, 10-6 M, 10-5 M, 10-4 M, et 10-3 M pour HCQ.
La Figure 6 représente la viabilité de la lignée cellulaire MDA-MB-231 en fonction de la concentration du traitement appliqué. La viabilité cellulaire est exprimée en pourcentage et la concentration est exprimée en échelle logarithmique, logio, c’est-à-dire que l’abscisse -10 correspond à une concentration de lO 10 M, l’abscisse -8 correspond à une concentration de 10 8 M et l’abscisse -6 correspond à une concentration de 10 6 M. La lignée cellulaire MDA- MB-23 ! correspond au modèle de tumeur du sein triple négatif. Cette lignée cellulaire est traitée avec le docétaxel (SOC1) à des doses de lO 10 M, 5.10 9 M, 10 9 M, 5.10 8 M, 10 8 M, 5.10 7 M, 10 7 M, 5.10 6 M, et 10 6 M ou avec un mélange de docétaxel et d’hydroxychloroquine (SOC1 + HCQ), à des doses de docétaxel de 10 10 M, 5.10 9 M, 10 9 M, 5.10 8 M, 10-8 M, 5.10 7 M, 10-7 M, 5.10 6 M, et 10-6 M et à une dose fixe d’hydroxychloroquine de 5.10 5 M.
La Figure 7 montre les moyennes des pourcentages d’accroissement tumoral lorsque les souris sont traitées avec un mélange de véhicules (groupe contrôle), avec l’hydroxychloroquine (administrée à une dose de 1 mg/kg, 5 fois par semaine), avec du Docétaxel (administré à une dose de 10 mg/kg, 1 fois par semaine), ou avec un mélange d’hydroxychloroquine et de Docétaxel.
La Figure 8 montre les moyennes des signaux lumineux correspondant aux nombre et volumes des métastases lorsque les souris sont traitées avec un mélange de véhicules (groupe contrôle), avec l’hydroxychloroquine (administrée à une dose de 1 mg/kg, 5 fois par semaine), avec du Docétaxel (administré à une dose de 10 mg/kg, 1 fois par semaine), ou avec un mélange d’hydroxychloroquine et de Docétaxel.
Exemple 1 : Test de viabilité cellulaire
Différentes lignées cancéreuses ont été utilisées : des cellules adhérentes, telles que la lignée MDA-MB-231, modèle de tumeur du sein triple négatif, et la lignée HeLa, modèle de tumeur de l’utérus
des cellules en suspension, telle que la lignée HL-60, lignée cellulaire d’origine myéloïde et modèle de leucémie.
Les cellules sont ensemencées à la densité de 10 000 cellules par puits de plaque 96 puits. Les cellules adhérentes sont ensemencées 24 heures avant le traitement alors que les cellules en suspensions sont mises en plaque 2 à 4 heures avant le traitement.
Différentes molécules, seules ou en association deux à deux, ont été testées. Les traitements sont réalisés en triplicats pour chacune des conditions à savoir, pour les traitements seuls :
- Docétaxel à 9 concentrations (10_6 M; 5.10_6 M; 10_7 M; 5.10_7 M; 10_8 M; 5.10_8 M; 10 9 M; 5.10 9 M; 10-10 M) ou à 6 concentrations (10-6 M; 10-7 M; 10-8 M; 10-9 M; 10-10 M ; 10 11 M) 5 -Fluorouracile (5-FU) à 6 concentrations (10 4 M; 10 5 M; 10 6 M ; 10 7 M; 10 8 M ; 10_9M)
Hydroxychloroquine (HCQ) à 8 concentrations (104 M; 5.104 M; 10 5 M; 5.10 5 M; 10-6 M; 5.10-6 M; 10-7 M; 5.10-7 M) ou à 6 concentrations (10-3 M; 10-4 M; 10-5 M; 10-6 M; 10 7 M; 10_8 M)
Ainsi que pour les co -traitements:
Docétaxel + HCQ en dose combinées (10 6 M de Docétaxel + 10 3 M d’HCQ; 10 7 M de Docétaxel + 10-4 M d’HCQ; 10-8 M de Docétaxel + 10-5 M d’HCQ; 10-9 M de Docétaxel + 10-6 M d’HCQ; 10 10 M de Docétaxel + 10-7 M d’HCQ et 10 11 M de Docétaxel + 10-8 M d’HCQ)
Docétaxel + HCQ en dose unique (106 M de docétaxel + 5.10 5 M d’HCQ; 10 7 M de Docétaxel + 5.10 5 M d’HCQ; 10-8 M de docétaxel + 5.10 5 M d’HCQ; 10-9 M de docétaxel + 5.10 5 M d’HCQ et 10_1° M de Docétaxel + 5.10 5 M d’HCQ)
Les contrôles sont eux aussi présents au moins en triplicats et correspondent à la concentration en solvant présente dans chacun des puits tests à savoir 0,1% DMSO (solvant du Docétaxel et du 5-FU) ou 0,1% H20 (solvant de l’HCQ).
Les plaques sont alors incubées 48h dans l’incubateur à 37°C, 5% C02, 95% humidité. Un test de viabilité cellulaire est alors réalisé avec la technique MTS qui évalue la viabilité grâce à l'activité déshydrogénase des mitochondries des cellules vivantes (CellTiter 96AqueaousOne Solution, G3581, Promega). Dix (10) à 20 pL de solution MTS sont ajoutés par puits puis les plaques sont incubées dans l’incubateur à 37°C, 5% C02, 95% humidité pendant 1 à 4 heures. L’absorbance à 490nm est enfin mesurée par spectrophotométrie.
Plus la viabilité cellulaire est diminuée, plus le nombre de cellules cancéreuses tuées est important et donc plus le traitement appliqué est efficace pour lutter contre le cancer du sein triple-négatif, la leucémie ou le cancer de l’utérus selon la lignée cellulaire considérée.
La figure 1 montre que T hydroxy chloroquine diminue la viabilité cellulaire de la lignée MDA-MB-231 de façon plus efficace que le docétaxel, traitement de référence dans le traitement du cancer du sein triple-négatif. En effet, la viabilité cellulaire est de 0% lorsque les cellules sont traitées avec une dose de 10 3 M d’hydroxychloroquine alors qu’elle est de 50% environ lorsque les cellules sont traitées avec 106 M de docétaxel.
De la même façon, la figure 2 montre que l’hydroxy chloroquine diminue la viabilité cellulaire de la lignée MDA-MB-231 de façon plus efficace que le 5 -Fluorouracile, autre traitement de référence dans le traitement du cancer du sein triple-négatif. En effet, la viabilité cellulaire est de 0% lorsque les cellules sont traitées avec une dose de 103 M d’hydroxychloroquine alors qu’elle est de 70% environ lorsque les cellules sont traitées avec 104 M de 5-Fluorouracile.
En revanche, la figure 3 montre que l’hydroxy chloroquine n’a pas d’effet significatif sur la viabilité cellulaire de la lignée HeLa alors que le docétaxel administré à une dose de 10 8 M entraîne une diminution de la viabilité cellulaire de 50% et de 100% lorsqu’il est administré à une dose de 5.106 M.
De la même façon, la figure 4 montre que l’hydroxychloroquine réduit de manière moins efficace la viabilité cellulaire de la lignée HL-60. En effet, la viabilité cellulaire est d’environ 90% lorsque les cellules sont traitées à une dose de 10 5 M d’hydroxychloroquine alors qu’elle est d’environ 20% lorsque les cellules sont traitées à une dose de 10 8 M de docétaxel.
Ces résultats montrent que l’efficacité de l’hydroxychloroquine sur la viabilité cellulaire dépend de la nature de la lignée cellulaire utilisée. Ainsi, l’hydroxychloroquine a un effet spécifique sur la lignée cellulaire MDA-MB-231, c’est-à-dire sur le cancer du sein triple- négatif.
La figure 5 montre que l’association docétaxel + hydroxy chloroquine diminue la viabilité cellulaire de la lignée MDA-MB-231 de façon plus efficace que le docétaxel seul. En effet, la viabilité cellulaire est d’environ 50% lorsque les cellules sont traitées avec une dose de 104 M d’hydroxychloroquine et 10 7 M de docétaxel alors qu’elle est de 85% lorsque les cellules sont traitées avec le docétaxel seul à une concentration de 107 M.
La figure 6 montre que l’association docétaxel + hydroxychloroquine (à dose fixe de 5.10 5 M) diminue la viabilité cellulaire de la lignée MDA-MB-231 de façon plus efficace que le docétaxel seul. En effet, la viabilité cellulaire est d’environ 30% lorsque les cellules sont traitées avec une dose de 10 6 M de docétaxel et 5.10 5 M d’hydroxychloroquine alors qu’elle est de 60% environ lorsque les cellules sont traitées avec le docétaxel seul à une concentration de 106 M.
Exemple 2 : Modèle expérimental in vivo
Les expériences ci-après sont réalisées avec la lignée cellulaire MDA-MB231 (lignée humaine exprimant le gène rapporteur Luciférase), modèle de tumeur du sein triple négatif. Ces cellules sont greffées à des souris de façon sous cutanée ou grâce à une injection intracardiaque. Les greffes sous cutanées permettent d’évaluer l’impact des traitements sur la tumeur primaire. Le modèle de greffe par voie intracardiaque permet de générer des métastases majoritairement dans les poumons, l’os et le cerveau (et éventuellement dans d’autres organes). Ces métastases sont détectables par imagerie de bio luminescence entre 3 et 4 semaines après l’injection (. Arpel et al., 2016 Oncotarget). Le suivi dans le temps de l’évolution du nombre et de la taille des métastases se fait pour chaque souris. L’objectif principal est d’établir une courbe de survie des animaux.
Concernant les greffes intracardiaques, les cellules ont été détachées avec une solution d'EDTA (Versene) permettant une dissociation cellulaire non enzymatique douce. Les cellules ont ensuite été lavées et comptées afin d’obtenir 105 cellules dans 100 pL de PBS. Le PBS contenant les cellules a ensuite été injecté dans le ventricule gauche de souris nude (âgées de 8 semaines) à l’aide d’une aiguille de 26G x ½ avec une seringue de 1 mL. Les souris ont été initialement anesthésiées avec 3% d'isoflurane en association avec un mélange air/02 et elles ont été maintenues sous anesthésie avec 1,5% d'isoflurane en association avec un mélange air/02 pendant la chirurgie.
Les animaux sont répartis différents groupes expérimentaux : 5 groupes de 8 animaux maximum, et plus généralement 4 groupes de 10 animaux ou tout autre combinaison avec un maximum de 40 animaux.
Expérience n°l : Détermination de la dose efficace sur tumeur primaire
Cette expérience comporte exceptionnellement 5 groupes de 10 animaux.
Elle a pour but de rechercher l’efficacité de l’hydroxychloroquine. Trois des cinq groupes de souris ont reçu ce traitement trois fois par semaine aux concentrations de lmg/kg, 10 mg/kg, 100 mg/kg, un groupe de souris a reçu ce traitement une fois par semaine à la concentration de lOmg/kg. Le dernier groupe de souris a reçu le véhicule de l’hydroxychloroquine (le sérum physiologique) trois fois par semaine (groupe contrôle).
Les traitements sont administrés aux souris par voie intra-péritonéale lorsque les tumeurs ont atteint la taille minimale de 100 mm3 et ce, pour une durée de 4 semaines. La taille des tumeurs est évaluée tous les trois jours par mesure au caliper et une fois par semaine par imagerie de bio luminescence. Pour la détection de bio luminescence, 100 pL d’une solution de luciférine à une concentration de 30 mg/ml a été injectée, une fois par semaine, par voie intrapéritonéale à chaque souris. L’acquisition a été effectuée pendant 5 minutes en utilisant un Live Imaging System (NightOwl, Berthold).
Expérience n°2 : Détermination de l’effet d’une combinaison de traitement sur tumeur primaire
Cette expérience a pour objectif de rechercher l’impact de l’hydroxychloroquine sur la tumeur primaire en utilisant le mode d’administration (meilleure dose efficace, meilleure chronologie d’administration) déterminé dans l’expérience 1.
Dans cette expérience, l’hydroxychloroquine est comparé à un traitement classiquement utilisé pour le traitement du cancer du sein triple négatif, le paclitaxel ou le docétaxel, administré à la dose de 10 mg/kg une fois par semaine pendant 4 semaines ou 20 mg/kg tous les jours pendant 5 jours. En effet, le paclitaxel et le docétaxel sont connus pour induire des effets anti-tumoraux sur la lignée MDA-MB231 choisie.
Par ailleurs, étant donné, qu’il n’existe pas de traitement de référence pour le traitement des métastases de cancer du sein triple négatif, le choix s’est porté ici sur le paclitaxel ou le docétaxel, composés habituellement utilisés en clinique en cas d’échec thérapeutique.
L’expérience a été réalisée sur 4 groupes de 10 souris : - Un groupe contrôle recevant un mélange de véhicules
- Un groupe recevant l’hydroxychloroquine (à une dose de lmg/kg, 5 fois par semaine)
- Un groupe recevant le Docétaxel (à une dose de 10 mg/kg, une fois par semaine)
- Un groupe recevant à la fois l’hydroxychloroquine (à une dose de lmg/kg, 5 fois par semaine) et le Docétaxel (à une dose de 10 mg/kg, une fois par semaine) Les traitements sont administrés par voie intra-péritonéale lorsque les tumeurs ont atteint la taille minimale de 100 mm3 et ce, pour une durée de 4 semaines. La taille des tumeurs est évaluée tous les trois jours par mesure au caliper et une fois par semaine par imagerie de bioluminescence.
Les résultats montrent que l’accroissement tumoral est plus faible lorsque les souris sont traitées avec l’hydroxychloroquine seule ou avec l’hydroxychloroquine en combinaison avec le Docétaxel (voir figure 7) que lorsqu’elles sont traitées avec un mélange de véhicules (contrôle) ou avec le Docétaxel seul.
Expérience n°3 : Détermination de l’efficacité du traitement sur les métastases
Cette expérience a pour objectif de rechercher l’impact de l’hydroxy chloroquine sur les métastases en utilisant le mode d’administration (meilleure dose efficace, meilleure chronologie d’administration) déterminé dans les expériences 1 et 2.
Dans cette expérience, composée de 4 groupes de 12 souris, l’hydroxychloroquine est comparé au produit initial hydroxychloroquine et Docétaxel ou hydoxychloroquine et Paclitaxel administré selon les mêmes critères de dose et de fréquence que l’hydroxychloroquine. Les traitements sont administrés par voie intra-péritonéale lorsque les animaux présentent au moins une métastase (quelle que soit sa localisation anatomique) mesurable par imagerie de bio luminescence et ce, pour une durée de 4 semaines.
La taille des métastases est alors évaluée une fois par semaine par imagerie de bioluminescence. La survie des animaux suite à l’arrêt des traitements a été évaluée.
L’expérience a été réalisée avec :
- Un groupe contrôle recevant un mélange de véhicules
- Un groupe recevant l’hydroxychloroquine (à une dose de lmg/kg, 5 fois par semaine)
- Un groupe recevant le Docétaxel (à une dose de 10 mg/kg, une fois par semaine)
- Un groupe recevant à la fois l’hydroxychloroquine (à une dose de lmg/kg, 5 fois par semaine) et le Docétaxel (à une dose de 10 mg/kg, une fois par semaine)
Les résultats montrent que les signaux mesurés par imagerie de bio luminescence sont plus faibles lorsque les souris sont traitées avec l’hydroxychloroquine seule ou avec l’hydroxychloroquine en combinaison avec le Docétaxel (voir figure 8) que lorsqu’elles sont traitées avec un mélange de véhicules (contrôle) ou avec le Docétaxel seul. Cela signifie que la taille des métastases est plus faible lorsque les souris sont traitées avec l’hydroxychloroquine seule ou avec l’hydroxychloroquine en combinaison avec le Docétaxel que lorsqu’elles sont traitées avec un mélange de véhicules (contrôle) ou avec le Docétaxel seul.
Expérience n°4 : Challenge de l’efficacité de l’HYDROXYCHLOROQUINE par rapport à un premier traitement de référence
Cette expérience permet de rechercher l’impact de l’hydroxychloroquine sur les métastases en utilisant le mode d’administration (meilleure dose efficace, meilleure chronologie d’administration) déterminé dans les expériences 1, 2 et 3.
Dans cette expérience, l’hydroxychloroquine administrée à une dose de 1 mg/kg pendant 5 jours en combinaison avec le Paclitaxel ou le Docétaxel, administré à la dose de 10 mg/kg une fois par semaine, est comparé au Paclitaxel ou au Docetaxel administré seul à la dose de lOmg/kg une fois par semaine.
Par ailleurs, étant donné, qu’il n’existe pas de traitement de référence pour le traitement des métastases de cancer du sein triple négatif, le choix s’est porté ici sur le paclitaxel, habituellement utilisé en clinique en cas d’échec thérapeutique.
L’expérience a été réalisée sur 4 groupes de 10 souris :
- Un groupe contrôle recevant un mélange de véhicules
- Un groupe recevant l’hydroxy chloroquine
Un groupe recevant le Paclitaxel ou le Docétaxel
Un groupe recevant à la fois l’hydroxychloroquine et le paclitaxel ou le Docétaxel
Les traitements sont administrés par voie intra-péritonéale lorsque les animaux présentent au moins une métastase (quelle que soit sa localisation anatomique) mesurable par imagerie de bio luminescence et ce, pour une durée de 4 semaines. La taille des métastases est alors évaluée une fois par semaine par imagerie de bioluminescence.
Expérience n°5 : Challenge de l’efficacité de l’HYDROXYCHLOROQUINE par rapport à un deuxième traitement de référence Cette expérience a pour but de rechercher l’impact de l’hydroxy chloroquine sur les métastases en utilisant le mode d’administration (meilleure dose efficace, meilleure chronologie d’administration) déterminé dans les expériences 1, 2 et 3.
Dans cette expérience, l’hydroxy chloroquine est comparé à un traitement standard, le Trastuzumab ou le Lapatinib, administrés à la dose de 5 mg/kg par semaine
Par ailleurs, étant donné, qu’il n’existe pas de traitement de référence pour le traitement des métastases de cancer du sein triple négatif, le choix s’est porté ici sur le Trastuzumab ou le Lapatinib, habituellement utilisés en clinique en cas d’échec thérapeutique.
L’expérience a été réalisée sur 4 groupes de 10 souris : - Un groupe contrôle recevant un mélange de véhicules
- Un groupe recevant l’hydroxychloroquine
Un groupe recevant le Trastuzumab ou le Lapatinib
Un groupe recevant à la fois Thydroxychloroquine et le Trastuzumab ou Thydroxychloroquine et le Lapatinib Les traitements sont administrés par voie intra-péritonéale lorsque les animaux présentent au moins une métastase (quelle que soit sa localisation anatomique) mesurable par imagerie de bio luminescence et ce, pour une durée de 4 semaines. La taille des métastases est alors évaluée une fois par semaine par imagerie de bioluminescence.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composition consistant en l’hydroxychloroquine ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement du cancer du sein triple-négatif.
2. Composition pour son utilisation selon la revendication 1, dans laquelle ledit cancer du sein triple-négatif est un cancer du sein triple-négatif primaire, un cancer du sein triple-négatif métastasé, ou une récidive du cancer du sein triple-négatif.
3. Composition pour son utilisation selon l’une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle l’hydroxychloroquine est en association avec un excipient pharmaceutiquement acceptable notamment choisi parmi des solutions salines, physiologiques, isotoniques, tamponnées, des gélifiants, des dispersants, des solubilisants, des stabilisants, des conservateurs, des édulcorants.
4. Composition pour son utilisation selon l’une quelconque des revendications précédentes, ladite composition étant formulée pour un mode d’administration systémique ou local.
5. Composition pour son utilisation selon la revendication 4, dans laquelle ledit mode d’administration systémique est choisi parmi le mode d’administration sous-cutané, intraveineux, intrapéritonéal, intramusculaire, intradermique, intranasal, intravaginal, intrarectal, sublingual, oral.
6. Composition pour son utilisation selon l’une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle ladite composition est formulée pour un mode d’administration à une dose unitaire thérapeutiquement efficace, et notamment de 100 à 1 200 mg.
7. Composition consistant en l’hydroxychloroquine ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement du cancer du sein triple-négatif métastasé, ladite composition étant utilisée en association avec une thérapie choisie parmi la chimiothérapie et/ou la radiothérapie
8. Composition pour son utilisation selon la revendication 7, dans laquelle le cancer du sein triple-négatif métastasé est une récidive du cancer du sein triple-négatif.
Composition pour son utilisation selon l’une quelconque des revendications 7 ou 8, dans laquelle rhydroxychloroquine est en association avec un excipient pharmaceutiquement acceptable notamment choisi parmi des solutions salines, physiologiques, isotoniques, tamponnées, des gélifiants, des dispersants, des solubilisants, des stabilisants, des conservateurs, des édulcorants.
10. Composition pour son utilisation selon l’une quelconque des revendications 7 à 9, ladite composition étant formulée pour un mode d’administration systémique ou local.
11. Composition pour son utilisation selon la revendication 10, dans laquelle ledit mode d’administration systémique est choisi parmi le mode d’administration sous-cutané, intraveineux, intrapéritonéal, intramusculaire, intradermique, intranasal, intravaginal, intrarectal, sublingual, oral.
12. Composition pour son utilisation selon l’une quelconque des revendications 7 à 11, dans laquelle ladite composition est formulée pour un mode d’administration à une dose thérapeutiquement efficace, et notamment de 100 à 1 200 mg.
13. Composition pour son utilisation selon la revendication 7, dans laquelle ladite chimiothérapie est effectuée à l’aide d’au moins un agent notamment choisi parmi les agents inhibant la synthèse de l’ADN, les agents inhibiteurs de microtubules, les sels de platine, les inhibiteurs de la poly-ADP-ribose-polymérase-l (PARP), les inhibiteurs du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF), les inhibiteurs du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR), les inhibiteurs du récepteur du facteurs de croissance des fîbroblastes (FGFR), les inhibiteurs de la voie de signalisation PI3K/Akt, les inhibiteurs de la voie de signalisation mTOR, les inhibiteurs du récepteur des androgènes, les inhibiteurs de tyrosine kinases, les inhibiteurs des enzymes Janus kinases (J AK), les inhibiteurs de T-sécrétase, les inhibiteurs du récepteur Trop-2, les agents immunothérapeutiques, ou encore des thérapies adjuvantes par le biais du mécanisme immunitaire cellulaire.
14. Composition pour son utilisation selon la revendication 7 contenant l’hydroxychloroquine et un agent chimio thérapeutique comme produit de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps en thérapie anti tumorale.
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115317482A (zh) * 2021-12-24 2022-11-11 南通大学附属医院 氯喹及其衍生物在制备改善鼻咽癌预后药物中的应用
CN115317483A (zh) * 2021-12-24 2022-11-11 南通大学附属医院 氯喹及其衍生物在制备PGCCs抑制剂中的应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002013826A1 (fr) * 2000-08-02 2002-02-21 Keum Ki Chang Composition anticancereuse constituee de medicaments anticancereux et de medicaments antipaludiques
CN105879030A (zh) * 2014-09-30 2016-08-24 复旦大学 治疗肿瘤的增效药物复合物及其制备方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002013826A1 (fr) * 2000-08-02 2002-02-21 Keum Ki Chang Composition anticancereuse constituee de medicaments anticancereux et de medicaments antipaludiques
CN105879030A (zh) * 2014-09-30 2016-08-24 复旦大学 治疗肿瘤的增效药物复合物及其制备方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ARPEL ET AL., ONCOTARGET, 2016
CHEMICAL ABSTRACTS, Columbus, Ohio, US; abstract no. 118-42-3
CISKA VERBAANDERD ET AL: "Repurposing Drugs in Oncology - chloroquine andhydroxychloroquine as anti-cancer agents", ECANCER MEDICAL SCIENCE, vol. 11, no. 781, 23 November 2017 (2017-11-23), pages 1 - 35, XP002784324, DOI: 10.3332/ECANCER.2017.781 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115317482A (zh) * 2021-12-24 2022-11-11 南通大学附属医院 氯喹及其衍生物在制备改善鼻咽癌预后药物中的应用
CN115317483A (zh) * 2021-12-24 2022-11-11 南通大学附属医院 氯喹及其衍生物在制备PGCCs抑制剂中的应用

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