[go: up one dir, main page]

WO2019034207A2 - Verfahren zur herstellung einer biokompatiblen schicht auf einer implantatoberfläche - Google Patents

Verfahren zur herstellung einer biokompatiblen schicht auf einer implantatoberfläche Download PDF

Info

Publication number
WO2019034207A2
WO2019034207A2 PCT/DE2018/100708 DE2018100708W WO2019034207A2 WO 2019034207 A2 WO2019034207 A2 WO 2019034207A2 DE 2018100708 W DE2018100708 W DE 2018100708W WO 2019034207 A2 WO2019034207 A2 WO 2019034207A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
layer
implant
implant surface
peek
biopolymer
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/DE2018/100708
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
WO2019034207A3 (de
Inventor
Albrecht Berg
Matthias Schnabelrauch
Jürgen Weisser
Andreas Pfuch
Oliver Beier
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Verein Zur Forderung Von Innovationen Durch Forschung Entwicklung und Technologietransfer Ev (verein Innovent Ev)
Original Assignee
Verein Zur Forderung Von Innovationen Durch Forschung Entwicklung und Technologietransfer Ev (verein Innovent Ev)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Verein Zur Forderung Von Innovationen Durch Forschung Entwicklung und Technologietransfer Ev (verein Innovent Ev) filed Critical Verein Zur Forderung Von Innovationen Durch Forschung Entwicklung und Technologietransfer Ev (verein Innovent Ev)
Publication of WO2019034207A2 publication Critical patent/WO2019034207A2/de
Publication of WO2019034207A3 publication Critical patent/WO2019034207A3/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/28—Materials for coating prostheses
    • A61L27/34—Macromolecular materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/14—Macromolecular materials
    • A61L27/18—Macromolecular materials obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2400/00—Materials characterised by their function or physical properties
    • A61L2400/18—Modification of implant surfaces in order to improve biocompatibility, cell growth, fixation of biomolecules, e.g. plasma treatment
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2420/00—Materials or methods for coatings medical devices
    • A61L2420/02—Methods for coating medical devices
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2420/00—Materials or methods for coatings medical devices
    • A61L2420/08—Coatings comprising two or more layers

Definitions

  • the implants used today are, in most cases, materials made of metals, metal alloys, plastics, ceramics and combinations of such materials. For example, since 1995, disc prostheses made of titanium alloys have been used. Especially for titanium implants, both very good fusion results and direct postoperative stability can be achieved. Histologically, at the contact point of the vertebral body and cage, contact osteogenesis occurs with adhesion of osteophytes to the titanium surface.
  • a major disadvantage of metal implants compared to natural bone is their relative hardness. While human bone has an E-modulus of 6-25 kN / mm 2 , titanium has a much higher modulus of elasticity of 105 kN / mm 2 .
  • PEEK polyetheretherketone
  • hydroxyapatite has very good biocompatibility and osteoconduction properties modified PEEK surfaces in vivo and in vitro with respect to cell adhesion, morphology, proliferation, differentiation and bone-implant-contact ratio remarkably improves with a hydroxyapatite coating.
  • Hydroxylapatite coatings are critically discussed in their clinical value due to the previously insufficiently clarified biological and mechanical long-term stability, despite experimentally proven benefits.
  • BLOEBAUM et al. Who studied explanted hip endoprosthesis elements, the release of HA particles from the ceramic-substrate composite can lead to foreign body reactions and osteolysis and hence failure of the prosthesis [Bloebaum, R.D .; Beeks, D .; Dorr, L.D .; Savory, CG .; DuPont, J.A .; Hofman, A.A .: Clin Orthop. 1994, 298, 19-26].
  • HA-coated implants proved to be more susceptible to the development of severe inflammation from bacterial contamination than pure titanium implants [Oosterbos, C.J.M .; Vogely, H.C .; Nijhof, M.W .; Fleer, A .; Verbout, A.J .; Tonino, A.J .: J Biomed Mater Res. 2002, 60, 339-342].
  • titanium and titanium dioxides are very well suited as PEEK coating material. Studies consistently show positive results regarding the significant increase in osteoblast adhesion and cell spreading.
  • Another method for surface modification is the plasma treatment of the PEEK surface.
  • the commonly used plasma modifications are O 2 plasma, NH 4 plasma, N 2 / O 2 plasma, CH O 1 plasma, NH 4 / Ar plasma, H 2 / Ar plasma.
  • Two-plasma-phase PEEK surfaces (microwave plasma in NhVAr, followed by microwave plasma in H 2 / Ar) and investigated the proliferation and differentiation of primary fibroblasts and osteoblasts [Briem, D .; Strametz, S .; Schröder K .; Meen, NM; Lehmann, W .; Linhart, W .; Ohl, A .; Rueger, JM: J. Mater. Be. Mater. Med. 2005, 16, 671-677].
  • the results showed that the osteogenic activity of the osteoblasts on the treated PEEK surface corresponded to the activity on the tissue culture polystyrene material (TCPS) and that the cell proliferation of the fibroblasts could be stimulated or suppressed.
  • TCPS tissue culture polystyrene material
  • Patent WO 2008/142302 A1 describes a method for the production of a fiber-reinforced PEEK implant with a shell made of a biodegradable polymer.
  • Patent GB 2 496 168 A and US Patent US 2009/0276053 A1 disclose a PEEK carbon reinforced joint sheath and a skeleton system support which are coated with a layer of hydroxyapatite.
  • the patent JP 2009-101318 A shows how the surface of a PEEK implant coated with phosphorylcholine groups to achieve the same effect of hydrophilization.
  • PEEK implants with a multilayer coating of carbon, nitrogen and silicon is described in EP 2 526 977 B1.
  • the layers are produced under an argon atmosphere by means of chemical vapor deposition (plasma).
  • Patent WO 2014/060591 A1 describes the coating of plastics (PEK, PEEK, polyarylsiloxanes) with bone substitute material (HA). By short Melting of the plastic surface leads to a penetration of the bone substitute material with the plastic.
  • EP 2 332 589 A2 describes a method for producing plastic implants (PEEK), in which the implant is coated with an intermediate layer of a non-porous metal and a bone growth promoting layer of metal (titanium, tantalum), porous metal or calcium phosphate.
  • a bone growth promoting layer of metal titanium, tantalum
  • porous metal calcium phosphate.
  • Various substances can be introduced into the cover layer, such as bone substrate, growth factors, bioactive substances and antibiotics.
  • the implant consists of a plastic foil, e.g. PEEK.
  • the implant may be coated on the bone-facing side with a metal (titanium) or titanium particles may be introduced into the implant surface.
  • the cartilage-facing side may be coated with a hydrogel.
  • Suitable coating materials are hard-degradable hydrophilic polymers, for example polyacrylic acid and derivatives thereof, such as polymethacrylic acid, polyacrylamide, polyacrylonitrile, polyacrylic esters,
  • Polyhydroxyethyl methacrylates polyvinylpyrrolidone (PVP), polyurethanes, high molecular weight polyvinyl alcohol.
  • the invention has for its object to provide a way whereby the positive properties of PEEK can be improved as implant material in terms of Einwachs , biocompatibility and resorbability of the coating.
  • the object is achieved with a method for producing a biocompatible layer on an implant surface of an implant consisting of polyetheretherketone by first providing the implant surface with hydroxyl groups by reduction of the keto group, then a coupling layer by means of a coupling reagent selected from the substance class of the mono-polyisocyanates is applied by attachment via urethane bonds to the hydroxyl groups of the implant surface and finally a biopolymer layer is made up by means of a modified biopolymer selected from the substance classes of polysaccharides and / or glycosaminoglycans, by attaching to the coupling layer via urethane and / or urea bonds.
  • an SiO x coating takes place by means of chemical vapor deposition at atmospheric pressure (atmospheric pressure plasma: APCVD - atmospheric pressure plasma chemical vapor deposition or CCVD - combustion chemical vapor deposition), which represents a novel method for PEEK surface coating. It acts as a pre-activation for the covalent fixation of the biopolymer or oligoester layer and as the first functionalization step of the PEEK surface.
  • the layer thickness of the SiO x layer may be between 10 and 1000 nm, preferably between 10 and 200 nm.
  • the individual components are present separately from one another.
  • Non-crosslinkable components based on biopolymers and biopolymer derivatives include: dextran, chitosan, sodium alginate, hyaluronic acid, chondroitin sulfate, levan, cellulose and polyglycerol as a synthetic product. These biopolymers can carry additional functional groups such as amino groups, ammonium groups with different chain lengths of the substituents (CrCl 6 ), carboxymethyl, carboxyethyl groups and hydroxypropyl functionalities.
  • aminodextran aminolevan, aminohyaluronic acid, carboxyethyldextran, hydroxypropylchitosan, trimethylaminochitosan, aminocellulose, carboxymethylhyaluronic acid, methylaminoalginate.
  • a first formulation is a monomer of the general structural formula
  • R is a substituent selected from a group comprising hyaluronic acids, sodium alginates, dextranes, aminodextranes, chitosans, levans, chondroitin sulfates and polyglycerols;
  • Z is a member selected from the group comprising -O-, -NH-, -O-CH 2 -CH 2 -NH-CO-O-, -O-CH 2 -CH 2 -NH-CO-NH -, - O-CH 2 - CH (OH) -CH 2 -O- and -NH-CH (CH 3 ) 2 -CO-NH-; and R is a substituent selected from H and CH 3 .
  • S is a molecule selected from a group comprising ethylene glycol, diethylene glycol, triethylene glycol, 1, 6-hexanediol, 1, 8-octane
  • the significantly improved cell adhesion of the MC3T3-E1 cells (bone precursor cells) on the coated PEEK surfaces compared to the uncoated PEEK surfaces was demonstrated in an adhesion test on the basis of the number of adherent cells. Cell numbers were counted by DAPI staining of the nuclei of the adherent cells using a fluorescence microscope. An increase in cell adhesion on the coated PEEK surfaces of up to 32% was found. In addition, it was found that the nonspecific protein absorption on the modified PEEK surfaces was reduced by up to 28%.
  • the actual SiO x coating is carried out, for example, with the following parameters of the same plasma system:
  • Plasma source-substrate distance 10 mm
  • the SiO x layer may contain antimicrobial agents such as zinc oxide.
  • the proportion of active ingredient is adjusted so that the non-cytotoxic properties of the bonding agent layer are preserved compared to the bone cells.
  • the addition of 0.01% DABCO (1, 4-diazabicyclo [2.2.2] octane) is carried out as a catalyst.
  • the PEEK blanks are pivoted at 23 ° C on a rotary table at about 130 rpm.
  • the PEEK discs are washed three times with acetone, dried in air or in a nitrogen stream and used directly for further reaction.
  • the biopolymer layers are applied by placing them in 10% (w / v) aqueous solutions of the biopolymers (exceptions being the aminocellulose 0.5% (w / v) and the hyaluronic acid derivatives 1% (w / v)) overnight in the refrigerator at 4 ° C.
  • Organosoluble biopolymers such as a modified hydroxypropyl chitosan or levan derivatives are dissolved in anhydrous DMSO.
  • the PEEK discs are washed several times with distilled water and dried in a stream of nitrogen.
  • the coated PEEK discs are stored in the desiccator in the dark.
  • Exemplary Embodiment 4 Enrichment of the Implant Surface with Hydroxyl Groups: To generate hydroxyl groups on the PEEK surface to improve the adhesion of the coupling layer, the following procedure is performed.
  • the cleaned PEEK discs are placed in a 2% sodium borohydride solution (w / v) in dimethyl sulfoxide (1.35 ml per round plate) and stirred for 3 h at 120 ° C. with a KPG stirrer.
  • the PEEK discs are dried for three hours at 50 mbar and 40 ° C in a vacuum oven. After drying, the hydroxyl-containing PEEK discs are stored in a desiccator.
  • the further coating takes place according to the embodiments 2 and 3.
  • the PEEK discs are colonized with 200 ⁇ M MC3T3-E1 cell suspension with a density of 40000 Z / ml (»8000 Z / well, 25000 Z / cm 2 ).
  • the primary suspension is estimated from the approximate density of the preculture bottle.
  • a corresponding cell suspension is prepared by diluting an aliquot Primary suspension to a volume of cell culture medium produced.
  • the cells are added over a 40 ⁇ cell strainer.
  • the cell suspension is controlled by means of a cell counter (Scepter) and corrected by adding primary suspension or nutrient medium.
  • the cell suspension is added to the wells using a multipipette with a sterile Combitip advanced 2.5 ml at medium filling speed in meandering application.
  • the cell suspension is shaken before each refill of the Combitip.
  • the 96-well plate is shaken on a shaker for 4 min at 1000 rpm and emptied by everting, which is lightly tapped on pulp. Subsequently, 200 ⁇ 70% (v / v) ethanol in TBS is placed in each well in TBS and the cells are fixed in the refrigerator for 20 min.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer biokompatiblen Schicht auf einer Implantatoberfläche eines Implantats bestehend aus Polyetheretherketon. Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine Möglichkeit anzugeben, wodurch die positiven Eigenschaften von PEEK als Implantatmaterial im Hinblick auf Einwachsverhalten, Biokompatibilität und Resorbierbarkeit der Beschichtung verbessert werden können. Erfindungsgemäß wird die Aufgabe mit einem Verfahren zur Herstellung einer biokompatiblen Schicht auf einer Implantatoberfläche eines Implantats, bestehend aus Polyetheretherketon, dadurch gelöst, dass zunächst die Implantatoberfläche durch Reduktion der Ketogruppe mit Hydroxylgruppen oder durch Auftragen einer SiOx- Beschichtung mit Hydroxylgruppen versehen wird, dann eine Kopplungsschicht mittels einer Kopplungsreagenz, ausgewählt aus der Substanzklasse der Mono-Polyisocyanate, aufgebracht wird, indem über Urethanbindungen eine Anknüpfung an die Hydroxylgruppen der Implantatoberfläche erfolgt und abschließend eine Biopolymerschicht mittels eines modifiziertes Biopolymers, ausgewählt aus den Substanzklassen der Polysaccharide und/oder Glykosaminoglykane, aufgebracht wird, indem über Urethan- und/oder Harnstoffbindungen eine Anknüpfung an die Kopplungsschicht erfolgt. Des Weiteren können die Oligoestermethacrylate sowie die Oligoesterurethanmethacrylate mittels Photoinitiatoren auf der Substratoberfläche vernetzt werden.

Description

Verfahren zur Herstellung einer biokompatiblen Schicht auf einer Implantatoberfläche
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer biokompatiblen Schicht auf einer Implantatoberfläche eines Implantats bestehend aus Polyetheretherketon.
Bei den heute verwendeten Implantaten handelt es sich in den meisten Fällen um Materialien aus Metallen, Metalllegierungen, Kunststoffen, Keramiken sowie Kombinationen derartiger Materialien. Beispielweise werden seit 1995 Bandscheibenprothesen aus Titanlegierungen verwendet. Vor allem für Titanimplantate können sowohl sehr gute Ergebnisse bei der Fusion als auch eine direkte postoperative Stabilität erzielt werden. Histologisch kommt es an der Kontaktstelle von Wirbelkörper und Cage zu einer Kontaktosteogenese mit Anhaften von Osteophyten an der Titanoberfläche. Ein großer Nachteil der Metallimplantate im Vergleich zum natürlichen Knochen ist jedoch ihre relative Härte. Während menschlicher Knochen einen E-Modul von 6-25 kN/mm2 aufweist, besitzt Titan einen weitaus höheren E-Modul von 105 kN/mm2. Vermutlich kommt es dadurch bei Metallimplantaten häufig zu einer Sinterung des Implantats in die Deck- und Bodenplatte. Ein großes Problem der Metallimplantate ist weiterhin die hohe Röntgendichte, welche durch ausgeprägte Artefakte auf den postoperativen Röntgen-, CT- oder MRT-Aufnahmen eine Kontrolle des Operationsergebnisses und des Heilungsverlaufes erschwert. In diesem Zusammenhang ist der Einsatz von Cages aus Polyetheretherketon (PEEK) relativ neu. PEEK ist ein temperaturbeständiger, thermoplastischer Kunststoff, der eine hohe Beständigkeit gegenüber organischen und anorganischen Einflüssen aufweist.
Er zeichnet sich durch einen Elastizitätsmodul aus, welcher dem kortikalen Knochen mit 3,5 kN/mm2 sehr ähnlich ist. Ein weiterer Vorteil ist die gute Durchlässigkeit für Röntgenstrahlen, welche die verbesserte postoperative Kontrolle des Implantats gewährleistet.
Da reine PEEK-Oberflächen biologisch inert sind gegenüber einer stabilen Zelladhäsion, sind in den letzten Jahren eine Reihe von Bestrebungen im Gang, die Bioaktivität der PEEK-Oberfläche adhäsiver für Zellen zu gestalten. Derzeit gibt es in Form von Oberflächenmodifikationen und Kompositherstellung zwei Hauptstrategien um die Bioaktivität von PEEK zu verbessern. Unterschiedliche anorganische Materialien wurden mit unterschiedlichen Methoden auf die PEEK-Oberfläche appliziert. Das meist verwendete anorganische Beschichtungsmaterial ist das Hydroxylapatit, welches das „synthetische Äquivalent" zu dem komplexeren Hydroxylapatit der menschlichen Knochensubstanz darstellt. Zahlreiche In-vivo-Studien zeigen, dass Hydroxylapatit sehr gute Eigenschaften bezüglich der Biokompatibilität und Osteokonduktion besitzt. Das Verhalten und die Eigenschaften der modifizierten PEEK- Oberflächen in vivo und in vitro bezüglich Zelladhäsion, Morphologie, Proliferation, Differenzierung und Knochen-Implantat-Kontakt-Verhältnis verbessert sich in bemerkenswerter Weise mit einer Hydroxylapatit-Beschichtung.
Hydroxylapatit-Beschichtungen werden wegen der bislang ungenügend aufgeklärten biologischen und mechanischen Langzeitstabilität, trotz experimentell belegbarer Vorzüge, in ihrem klinischen Wert kritisch diskutiert. Nach BLOEBAUM et al., die Elemente explantierter Hüftendoprothesen untersuchten, kann die Freisetzung von HA Partikeln aus dem Keramik-Substrat-Verbund zu Fremdkörperreaktionen und Osteolysen und damit zum Versagen der Prothese führen [Bloebaum, R.D.; Beeks, D.; Dorr, L.D.; Savory, CG.; DuPont, J.A.; Hofman, A.A.: Clin Orthop. 1994, 298, 19-26]. Des Weiteren erwiesen sich HA beschichtete Implantate gegenüber reinen Titanimplantaten als anfälliger für die Entwicklung schwerwiegender Entzündungen bei bakterieller Kontamination [Oosterbos, C.J.M.; Vogely, H.C.; Nijhof, M.W.; Fleer, A.; Verbout, A.J.; Tonino, A.J.: J Biomed Mater Res. 2002, 60, 339-342].
Mit seiner guten Biokompatibilität, Bioaktivität und Osteokonduktivität ist Hydroxylapatit nicht nur ein viel verwendetes Beschichtungsmaterial für PEEK, sondern auch ein bevorzugtes Füllmaterial für PEEK Verbundwerkstoffe. Jedoch fanden Khor et al. heraus, dass durch Sprühtrocknung hergestellte sphärische Partikel in klassischen und μιτι-Hydroxylapatit/PEEK Verbundwerkstoffen aufgrund ihrer geringen Grenzflächenadhäsion aus der PEEK-Matrix herausgelöst werden können. Ermüdungsbrüche von μιτι-Hydroxylapatit/PEEK beginnen mit Fehlern in der Grenzfläche zwischen Matrix und Füllstoff, die Fehlstellen führen zur Entstehung und Ausweitung von Rissen in der Matrix. Breiten sich diese Risse weiter aus, kann dies zum Ermüdungsbruch führen [Noort, R.V.: J. Mater. Sei. 1987, 22, 3801-381 1 ].
Aufgrund der mechanischen und biologischen Eigenschaften sind Titan und Titandioxide als PEEK-Beschichtungsmaterial sehr gut geeignet. Untersuchungen zeigen durchweg positive Ergebnisse bezüglich der signifikanten Erhöhung der Osteoblastenadhäsion und Zellspreitung auf. Eine weitere Methode zur Oberflächenmodifizierung ist die Plasma-Behandlung der PEEK-Oberfläche. Die für gewöhnlich verwendeten Plasmamodifikationen sind O2- Plasma, NH4-Plasma, N2/O2-Plasma, CH O^PIasma, NH4/Ar- Plasma, H2/Ar-Plasma. Beispielhaft behandelten Briem et al. PEEK-Oberflächen mit 2 Plasmaverfahren (Mikrowellenplasma in NhVAr, nachgeschaltetem Mikrowellenplasma in H2/Ar) und untersuchten die Proliferation und Differenzierung von primären Fibroblasten und Osteoblasten [Briem, D.; Strametz, S.; Schröder K.; Meenen, N.M.; Lehmann, W.; Linhart, W.; Ohl, A.; Rueger, J.M.: J. Mater. Sei. Mater. Med. 2005, 16, 671-677]. Die Ergebnisse zeigten, dass die osteogene Aktivität der Osteoblasten auf der behandelten PEEK-Oberfläche der Aktivität auf dem Gewebekultur-Polystyrolmaterial (TCPS) entspricht und dass die Zellproliferation der Fibroblasten stimuliert oder supprimiert werden konnte.
Allerdings zeigt sich bei diesen Verfahren, dass die Konzentration der funktionellen Gruppen oft nur gering ist und die Aktivierung nicht lange anhält.
Im Patent WO 2008/142302 A1 wird ein Verfahren zur Herstellung von einem faserverstärktem PEEK-Implantat mit einer Ummantelung aus einem biologisch abbaubaren Polymer beschrieben. Hierbei wird eine ß-TCP-Titandioxidschicht - BIOPIK® - verwendet.
Im Patent GB 2 496 168 A und im US-Patent US 2009/0276053 A1 werden eine kohlenstoffverstärkte Gelenkhülle aus PEEK sowie eine Stütze des Skelett-Systems dargestellt, welche mit einer Schicht aus Hydroxylapatit überzogen sind.
US 2013/0073042 A1 schildert die Verbesserung der hydrophilen Eigenschaften von PEEK- Implantaten durch das Einbringen von Zeolith in die Matrix sowie durch das Beschichten der Implantatoberfläche mit Zeolith.
Das Patent JP 2009-101318 A zeigt auf, wie man die Oberfläche eines PEEK- Implantates mit Phosphorylcholin-Gruppen beschichtet, um den gleichen Effekt der Hydrophilierung zu erreichen.
Die Herstellung von PEEK-Implantaten mit einer Multilayer-Beschichtung aus Kohlenstoff, Stickstoff und Silizium ist in EP 2 526 977 B1 beschrieben. Die Schichten werden unter einer Argonatmosphäre mittels chemischer Dampfabscheidung (Plasma) erzeugt.
Im Patent WO 2014/060591 A1 wird die Beschichtung von Kunststoffen (PEK, PEEK, Polyarylsiloxane) mit Knochenersatzmaterial (HA) beschrieben. Durch kurzes Anschmelzen der Kunststoffoberfläche kommt es zu einer Durchdringung des Knochenersatzmaterials mit dem Kunststoff.
In EP 2 332 589 A2 wird eine Methode zur Herstellung von Kunststoffimplantaten (PEEK) beschrieben, bei der das Implantat mit einer Zwischenschicht aus einem nichtporösen Metall und einer das Knochenwachstum fördernden Schicht aus Metall (Titan, Tantal), porösem Metall oder Kalziumphosphat beschichtet wird. In die Deckschicht können verschiedene Substanzen eingebracht werden, wie Knochensubstrat, Wachstumsfaktoren, bioaktive Substanzen und Antibiotika.
DE 10 2007 051 782 B4 zeigt ein Implantat, welches dem Ersatz der Oberfläche eines Facettengelenkes dient. Das Implantat besteht aus einer Kunststofffolie, z.B. PEEK. Das Implantat kann auf der dem Knochen zugewandten Seite mit einem Metall (Titan) beschichtet sein oder Titanpartikel können in die Implantatoberfläche eingebracht werden. Die dem Knorpel zugewandte Seite kann mit einem Hydrogel beschichtet sein. Als Beschichtungsmaterial kommen schwer degradierbare hydrophile Polymere in Frage, beispielsweise Polyacrylsäure und deren Derivate, wie Polymethacrylsäure, Polyacrylsäureamid, Polyacrylonitril, Polyacrylsäureester,
Polyhydroxyethylmethacrylate, Polyvinylpyrrolidon (PVP), Polyurethane, hochmolekularer Polyvinylalkohol.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine Möglichkeit anzugeben, wodurch die positiven Eigenschaften von PEEK als Implantatmaterial im Hinblick auf Einwachsverhalten, Biokompatibilität und Resorbierbarkeit der Beschichtung verbessert werden können.
Erfindungsgemäß wird die Aufgabe mit einem Verfahren zur Herstellung einer biokompatiblen Schicht auf einer Implantatoberfläche eines Implantats bestehend aus Polyetheretherketon dadurch gelost, dass zunächst die Implantatoberfläche durch Reduktion der Ketogruppe mit Hydroxylgruppen versehen wird, dann eine Kopplungsschicht mittels einer Kopplungsreagenz ausgewählt aus der Substanzklasse der Mono-Polyisocyanate aufgebracht wird, indem über Urethanbindungen eine Anknüpfung an die Hydroxylgruppen der Implantatoberfläche erfolgt und abschließend eine Biopolymerschicht mittels eines modifiziertes Biopolymers ausgewählt aus den Substanzklassen der Polysaccharide und/oder Glykosaminoglykane aufgebacht wird, indem über Urethan- und/oder Harnstoffbindungen eine Anknüpfung an die Kopplungsschicht erfolgt.
Erfindungsgemäß wird die Aufgabe auch gelöst durch ein Verfahren zur Herstellung einer biokompatiblen Schicht auf einer Implantatoberfläche eines Implantats bestehend aus Polyetheretherketon, indem die Implantatoberfläche zunächst mit einer SiOx- Haftvermittlerschicht versehen wird, dann eine Kopplungsschicht mittels einer Kopplungsreagenz ausgewählt aus der Substanzklasse der Mono-Polyisocyanate aufgebracht wird, indem über Urethanbindungen eine Anknüpfung an die SiOx- Haftvermittlerschicht erfolgt und abschließend wieder die Biopolymerschicht aufgebacht wird.
Ferner wird die Aufgabe durch ein Verfahren zur Herstellung einer biokompatiblen Schicht auf einer Implantatoberfläche eines Implantats bestehend aus Polyetheretherketon dadurch gelöst, dass unmittelbar auf die Implantatoberfläche eine Biopolymerschicht mittels eines modifizierten Biopolymers, ausgewählt aus den Substanzklassen der Oligoestermethacrylate und/oder Oligoesterurethanmethacrylate, basierend auf L-Laktid, D,L-Laktid, ε-Caprolakton, p-Dioxanon und Glykolid in unterschiedlicher Zusammensetzung und Kettenlänge, aufgebracht wird. Dabei ist es möglich, vor dem Aufbringen der Biopolymerschicht zunächst die Implantatoberfläche mit einer SiOx- Haftvermittlerschicht zu versehen. Auch kann vor dem Aufbringen der Biopolymerschicht die Implantatoberfläche durch Reduktion der Ketogruppe mit Hydroxylgruppen versehen werden.
Es wurde überraschend gefunden, dass ein Schichtaufbau auf einer PEEK-Oberfläche, bestehend aus einem Haftvermittler, einem Kopplungsreagenz und einem Biopolymerderivat oder einem Schichtaufbau bestehend aus Haftvermittler und einem Oligoesterderivat, eine deutlich Erhöhung der Zelladhäsion (MC3T3-E1 -Zellen) gegenüber einer reinen PEEK-Oberfläche bewirkt und somit das Einwachsverhalten eines PEEK-Implantates beschleunigen kann.
Ein weiterer Vorteil liegt darin, dass die Beschichtungen sehr gut biologisch verträglich sind.
Zur Erfassung zytotoxischer Wirkungen wurden die beschichteten PEEK-Ronden in Zellvitalitätsuntersuchungen, basierend auf einer Vitalfärbung mit Fluoresceindiacetat und GelRed (Live/Dead-System, MC3T3-E1 -Zellen), überprüft. Ferner findet eine SiOx-Beschichtung mittels chemischer Gasphasenabscheidung bei Atmosphärendruck statt (Atmosphärendruckplasma: APCVD - atmospheric pressure plasma chemical vapour deposition; oder Flammenbeschichtung: CCVD - combustion chemical vapour deposition), welche eine neuartige Methode zur PEEK- Oberflächenbeschichtung darstellt. Sie fungiert als Voraktivierung für die kovalente Fixierung der Biopolymer- oder der Oligoesterschicht und als erster Funktionalisierungsschritt der PEEK Oberfläche. Die Schichtdicke der SiOx-Schicht kann zwischen 10 bis 1000 nm, vorzugsweise zwischen 10 bis 200 nm, betragen.
Ferner wird für die Modifizierungen an Stelle des Hexamethylendiisocyanat, das als Hydrolysemetabolit Hexamethylendiamin bildet und laut EU-Gefahrstoffverordnung als sehr toxisch eingestuft werden muss, das körperverträgliche Lysindiisocyanat als Kopplungsreagenz verwendet, welches beim Abbau in die Aminosäure Lysin übergeht.
Diese Spacerschicht kann durch Tauchung, Spin coating, Sprühen sowie durch das Auftropfen mit einer Pipette auf das Implantat aufgetragen werden.
Ferner liegen bei diesem erfindungsgemäßen Verfahren die Einzelkomponenten getrennt voneinander vor.
Ferner können bei diesem erfindungsgemäßen Verfahren die Komponenten und/oder der Photoinitiator unverdünnt oder verdünnt eingesetzt werden.
Ferner können bei diesen erfindungsgemäßen Verfahren die Komponenten und/oder der Photoinitiator in wässrigen und/oder organischen Lösungsmitteln, vorzugsweise DMSO (Dimethylsulfoxid), Toluen, DMF (Dimethylformamid), Wasser sowie Pufferlösung gelöst sein.
Ferner unterscheiden sich die Oligoestervariationen, basierend auf D,L-Laktid, ε- Caprolakton, p-Dioxanon und Glykolid, bezüglich der Zusammensetzung und Kettenlänge (n = 1 bis 20).
Die Sterilisation der erfindungsgemäß hergestellten Implantate kann durch Sterilfiltration, UV-Sterilisation sowie durch Einlegen in 70 %igen Ethanol ohne Veränderung der Struktur-Eigenschaften erreicht werden.
Ferner zeichnen sich die Schichtkomponenten der erfindungsgemäß hergestellten Implantate durch eine einfache Handhabung aus. Durch Einstellung der Viskositäten einzelner Bestandteile ist es möglich, Implantate unterschiedlicher Formen und Abmessungen zu beschichten.
Die Lagerung der Einzelkomponenten erfolgt zwischen 0 bis 27 °C, vorzugsweise bei 4 bis 8 °C.
Ferner ist das erfindungsgemäße Schichtsystem aufgrund der Ester-, Urethan- und Harnstoffgruppen biologisch abbaubar. Dabei kann der Abbau hydrolytisch oder enzymatisch erfolgen.
Ferner kann bei Verwendung von Biopolymerderivaten mit Ammoniumgruppen, die mit unterschiedlichen Ketten und Kettenlängen substituiert sind, ein zusätzlicher antibakterieller Effekt erzielt werden.
Ferner werden zur Lösung der Aufgabe folgende Formulierungen für den Schichtaufbau benutzt.
Nichtvernetzungsfähige Komponenten basierend auf Biopolymeren sowie Biopolymerderivaten. Zu den Biopolymeren gehören: Dextran, Chitosan, Na-Alginat, Hyaluronsäure, Chondroitinsulfat, Levan, Cellulose sowie Polyglycerin als synthetisches Produkt. Diese Biopolymere können zusätzliche funktionelle Gruppen tragen wie Aminogruppen, Ammoniumgruppen mit unterschiedlichen Kettenlängen der Substituenten (CrCi6), Carboxymethyl-, Carboxyethylgruppen sowie Hydroxypropylfunktionalitäten. Beispielhaft wären zu nennen (ohne auf diese Beispiele beschränkt zu sein): Aminodextran, Aminolevan, Aminohyaluronsäure, Carboxyethyldextran, Hydroxypropylchitosan, Trimethylaminochitosan, Aminocellulose, Carboxymethylhyaluronsäure, Methylaminoalginat.
Die Synthesen der Biopolymerderivate erfolgten nach dem Chemiker bekannten Methoden (Piehler, J.; Schreiber, S.: Analytical Biochemistry 2001 , 289,173-186).
Formulierungen für photovernetzbare Komponenten sind in den folgenden Ausführungen dargestellt.
- Eine erste Formulierung ist ein Monomer der allgemeinen Strukturformel
Figure imgf000010_0001
worin R ein Substituent ausgewählt aus einer Gruppe umfassend Hyaluronsäuren, Natrium-Alginate, Dextrane, Aminodextrane, Chitosane, Levane, Chondroitinsulfate und Polyglycerine; Z ein Vertreter ausgewählt aus der Gruppe umfassend -O-, -NH-, -O-CH2-CH2-NH-CO-O-, -O-CH2-CH2-NH-CO-NH-,-O-CH2-CH(OH)-CH2-O- und -NH- CH(CH3)2-CO-NH- und R ein Substituent ausgewählt aus H und CH3 ist.
- Eine zweite Formulierung ist ein Oligomer, dessen Monomere über den Rest eines Startermoleküls S kovalent verbunden sind, aufweisend die allgemeine Strukturformel,
Figure imgf000010_0002
worin S Moleküle ausgewählt aus einer Gruppe umfassend Dianhydroglucitol-, 1 ,8- Octandiol-, Pentaerythritol-, Dipentaerythritol-, Glycerin-, Tris-(hydroxymethyl)ethan-, Tetraethylenglykol-, 2,2-Bis-(hydroxymethyl)propionsäure-Reste sind, Zn ein L- Laktid oder D,L-Laktid mit 2 bis 12 (-OCH(CH3)CO-)-Einheiten, Zm ein Molekül ausgewählt aus einer Gruppe umfassend ε-Caprolaktone mit 0 bis 6 (-OCH2CH2CH2CH2CH2CO-) -Einheiten, p-Dioxanone mit 0 bis 6 (-OCH2CH2OCH2CO-) -Einheiten und Glykolide mit 0 bis 6 (-OCH2CO-)-Einheiten, und R1 eine Methylgruppe (CH3) ist, wobei die Anzahl der Methacrylatgruppen im Bereich von 2 bis 6 liegt.
- Eine dritte Formulierung ist ein Urethanmethacrylat, dessen Monomere über den Rest eines Startermoleküls S kovalent verbunden sind, aufweisend die allgemeine Strukturformel
Figure imgf000011_0001
worin S ein Molekül ausgewählt aus einer Gruppe umfassend Ethylenglykol, Diethylenglykol, Triethylenglykol, 1 ,6-Hexandiol-, 1 ,8-Octandiol-, 1 ,12-Dodecandiol-, Polyethylenglykol- (Mw = 200 bis 10.000), Polyglycerin-Reste (Mw = 1000 bis 10.000) oder ein Oligomer aus der Formulierung zwei ist, Z eine (-O-CH2-CH2-NH-CO-O-)- Einheit und Ri eine Methylgruppe (CH3) ist und die erste, zweite und dritte Formulierung auch als Mischungen eingesetzt werden können.
Die Synthesen der photovernetzbaren Biopolymerderivate sowie der photovernetzbaren Oligoesterderivate und Oligoesterurethanderivate erfolgten nach dem Chemiker bekannten Methoden (Berg, A.; Wyrwa, R.; Weisser, J.; Weiss, T.; Schade, R.;
Hildebrand, G.; Liefeith, K.; Schneider, B.; Ellinger, R.; Schnabelrauch, M.: Advanced Engineering Materials 201 1 , 13, 274-284).
Die als Startermolekül in der zweiten und dritten Formulierung vorhandenen Verbindungen dienen als Ausgang für die Polymerisationsreaktion. Dabei bestimmen Anzahl und sterische Ausrichtung von an dem Startermolekül vorhandenen OH- Gruppen die Anzahl der von diesem Startermolekül ausgehenden Polymerketten bzw. deren relative Wachstumsrichtung.
Es können auch Copolymere erzeugt werden, indem nur eine Formulierung verwendet wird, diese jedoch verschiedene Substituenten und/oder Startermoleküle aufweist.
Die deutlich verbesserte Zelladhäsion der MC3T3-E1 -Zellen (Knochenvorläuferzellen) auf den beschichteten PEEK-Oberflächen im Vergleich zu den unbeschichteten PEEK- Oberflächen wurde in einem Adhäsionsversuch an Hand der Anzahl adhärenter Zellen nachgewiesen. Die Zellzahlen wurden dabei mittels einer DAPI-Färbung der Zellkerne der adhärenten Zellen unter Verwendung eines Fluoreszenzmikroskops ausgezählt. Hierbei wurde eine Erhöhung der Zelladhäsion auf den beschichteten PEEK- Oberflächen von bis zu 32 % gefunden. Zusätzlich wurde gefunden, dass die unspezifische Proteinabsorption auf den modifizierten PEEK-Oberflächen um bis zu 28 % erniedrigt wurde.
Die Erfindung wird nachfolgend anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert werden.
Ausführungsbeispiel 1 (Abscheidung der Haftvermittlerschicht):
In einem ersten Funktionalisierungsschritt wird auf der PEEK Oberfläche eine dünne Siliziumoxid-Schicht (SiOx) abgeschieden. Dies erfolgt mittels plasmaunterstützter chemischer Gasphasenabscheidung bei Atmosphärendruck (APCVD). Der Beschichtungsprozess wird in drei Teilschritte untergliedert. Zunächst wird eine Plasmaaktivierung der PEEK-Oberfläche zur haftfesten Anbindung der darauffolgenden SiOx - Beschichtung durchgeführt. Die Aktivierung kann beispielsweise bei einer Leistung von 300 W, dem Arbeitsgas Luft (6 bar), einem Abstand der Plasmaquelle zum Substrat von 10 mm, einer Geschwindigkeit des Substrates relativ zur Plasmaquelle von 100 mm/s und einem Rasterabstand von 3 mm erfolgen.
Im zweiten Teilschritt erfolgt die eigentliche SiOx - Beschichtung beispielsweise mit folgenden Parametern des gleichen Plasmasystems:
• Elektrische Leistung: 300 W
• Arbeitsgas: Druckluft (6 bar)
• Chemische Vorläufersubstanz (Precursor): Hexamethyldisiloxan (HMDSO)
• Precursordosierrate: 2,5 ml/min
• Abstand Plasmaquelle-Substrat: 10 mm
• Geschwindigkeit: 100 mm/s
• Rasterabstand: 3 mm
• Durchlaufanzahl: 2
Dabei wird eine SiOx - Schichtdicke von etwa 50 nm auf der PEEK Oberfläche realisiert. Um das Benetzungsverhalten und die OH-Gruppendichte an der Oberfläche weiter zu erhöhen, erfolgte drittens eine Plasmanachbehandlung (ohne Precursor) der SiOx - Schicht analog zum ersten Teilschritt. Auf diese Weise können etwaig verbleibende Kohlenstoffreste des Precursormonomers in der Schicht reduziert und Sauerstofffunktionalitäten erhöht werden. Alternativ zum APCVD Prozess kann auch das atmosphärendruckbasierte Verfahren der flammenunterschützten chemischen Gasphasenabscheidung (combustion chemical vapour deposition - CCVD) Anwendung finden, um vergleichbare SiOx - Schichten mit entsprechenden Oberflächeneigenschaften zu erreichen. Hierbei wird der HMDSO- Precursor schichtbildend zu SiOx umgewandelt.
Des Weiteren kann die SiOx-Schicht antimikrobielle Wirkstoffe wie Zinkoxid enthalten. Der Anteil an Wirkstoff wird dabei so eingestellt das die nicht-zytotoxischen Eigenschaften der Haftvermittlerschicht gegenüber den Knochenzellen erhalten bleiben.
Ausführungsbeispiel 2 (Abscheidung der Kopplungsschicht):
Die beschichteten PEEK-Ronden (0 = 6 mm; h = 1 ,5 mm; AGesamt = 84,78 mm2) nach Ausführungsbeispiel 1 werden zur Herstellung der Kopplungsschicht (Monolayer, Nachweis mit XPS) in eine 5 %ige Lysindiisocyanat Lösung in Toluol (~2,3 ml pro Ronde) für 3 Tage eingelegt. Dazu erfolgt die Zugabe von 0,01 % DABCO (1 ,4- Diazabicyclo[2.2.2]octan) als Katalysator. Unter Argonatmosphäre werden die PEEK- Ronden bei 23 °C auf einem Schwenktisch bei ca. 130 rpm geschwenkt.
Nach der Reaktion werden die PEEK-Ronden dreimal mit Aceton gewaschen, an der Luft oder im Stickstoffstrom getrocknet und direkt für die weitere Umsetzung benutzt.
Ausführungsbeispiel 3 (Abscheidung der Biopolymerschicht):
Die Aufbringung der Biopolymerschichten erfolgt durch Einlegen in 10 %ige (w/v) wässrige Lösungen der Biopolymere (Ausnahmen bilden hierbei die Aminocellulose 0,5 %ig (w/v) und die Hyaluronsäurederivate 1 %ig (w/v)) über Nacht im Kühlschrank bei 4 °C.
Organolösliche Biopolymere wie z. B. ein modifiziertes Hydroxypropylchitosan oder Levanderivate werden in wasserfreiem DMSO gelöst.
Nach Beendigung der Reaktion werden die PEEK-Ronden mehrfach mit destilliertem Wasser gewaschen und im Stickstoffstrom getrocknet.
Die beschichteten PEEK-Ronden werden im Exsikkator unter Lichtausschluss aufbewahrt.
Ausführungsbeispiel 4 (Anreicherung der Implantatoberfläche mit Hydroxylgruppen): Zur Erzeugung von Hydroxylgruppen auf der PEEK-Oberfläche zur Verbesserung der Haftung der Kopplungsschicht wird die folgende Prozedur durchgeführt.
Die gereinigten PEEK-Ronden werden in einer 2 %igen Natriumborhydridlösung (w/v) in Dimethylsulfoxid eingelegt (1 ,35 ml pro Ronde) und für 3 h bei 120 °C mit einem KPG- Rührer gerührt.
Nach Abkühlung wird die Lösung abdekantiert und mit Wasser versetzt.
Die PEEK-Ronden werden aus dem Erlenmeyerkolben in ein Becherglas überführt und zweimal mit Methanol gewaschen. Danach wird dreimal mit Wasser gewaschen, dreimal mit 0,5 molarer Salzsäure-Lösung behandelt, weitere dreimal mit Wasser und anschließend dreimal mit Methanol gewaschen.
Nach den Waschprozessen werden die PEEK-Ronden für drei Stunden bei 50 mbar und 40 °C im Vakuumtrockenschrank getrocknet. Nach dem Trocknen werden die hydroxylgruppenhaltigen PEEK-Ronden in einem Exsikkator gelagert.
Die weitere Beschichtung erfolgt gemäß den Ausführungsbeispielen 2 und 3.
Ausführungsbeispiel 5 (Abscheidung auf unterschiedlichen Substratoberflächen durch Photopolymerisation):
Die Oligoestermethacrylate und Oligoesterurethanmethacrylate können direkt auf die Oberfläche der gereinigten PEEK-Ronden, als auch auf die PEEK-SiOx-, PEEK-OH- Schicht durch Tauchung, spin coating, Airbrush-Apparatur oder Auftropfen mit einer Pipette aufgetragen werden. Die methacrylierten/acrylierten Biopolymere (können zusätzliche funktionelle Gruppen enthalten) werden als 10-30 %ige (w/v) wässrige Lösungen oder in DMSO vermischt mit einem Photoinitiator (EosinY, Triethanolamin via Neonlampe 16 W) oder mit LAP (Lithium phenyl-2,4,6-trimethyl-benzoylphosphinat) sowie Irgacure369 bei 365 nm ausgehärtet. Die Photoinitiatoren liegen in 1 -3 %igen (w/v) wässrig-ethanolischen oder ethanolischen Lösungen vor. Die Belichtungszeiten liegen im Bereich von 10 bis 40 min. Die beschichteten PEEK-Ronden werden dreimal mit Wasser und zweimal mit Ethanol gewaschen und im Vakuumschrank bei 40 °C, 50 mbar für 3-5 h getrocknet. Die Photopolymerisation auf den verschiedenen PEEK- Ronden-Oberflächen der Oligoestermethacrylate und der
Oligoesterurethanmethacrylate erfolgt mit dem Photoinitiatorsystem Campherchinon (CC) / Diethylaminobenzoesäureethylester (DEABE) im Bereich von 390-490 nm mit einer Translux Power Blue (1 W/cm2, Heraeus Kulzer, Hanau, Deutschland). Dazu werden die Monomere in DCM (Dichlormethan), Chloroform oder Aceton gelöst und mittels einer der oben genannten Beschichtungsmethoden auf die PEEK-Oberfläche in Gegenwart des Photoinitiatorsystems aufgetragen. Pro Milliliter Monomer werden 30 μΙ Photoinitiatorlösung (CC:DEABE = 1 :1 , jeweils 1 molare Lösungen) zugegeben und innig verrührt. Die Belichtungszeit beträgt zwischen 1 -5 min. Die beschichteten PEEK- Ronden werden dreimal mit Ethanol gewaschen und im Vakuumschrank bei 40 °C, 50 mbar für 3-5 h getrocknet.
Ausführungsbeispiel 6 (Abscheidung der Biopolymerschicht):
Dieses Beispiel zeigt die Beschichtung der PEEK-SiOx- oder der PEEK-OH- Oberflächen mit Biopolymeren, welche schon die Kopplungsgruppe im Molekül enthalten.
1 g (4,5 mmol) Hydroxypropylchitosan werden in 50 ml wasserfreiem DMSO gelöst. Zu dieser Lösung werden 0,92 g (4,5 mmol) 3-lsocyanatopropyltrimethoxysilan (I-Silan), gelöst in 1 ml DMSO, zugetropft. Der Reaktionsansatz wird unter Argon 72 h bei Raumtemperatur gerührt. Ohne Isolierung des Reaktionsproduktes werden die entsprechenden PEEK-Oberflächen beschichtet. Nach 4-6 h ist die Reaktion zwischen den Trimethoxygruppen des I-Silanes mit den OH-Gruppen der entsprechenden PEEK- Oberflächen beendet. Zur Nachbehandlung (Vervollständigung der Reaktion) werden die beschichteten PEEK-Ronden für 5-10 min auf 80-100 °C erwärmt. Nach Abkühlung werden die PEEK-Ronden mit Wasser dreimal gewaschen und im Vakuum bei 40 °C getrocknet.
Ausführungsbeispiel 7 (Nachweistest):
Zur Bestimmung der verbesserten Zelladhäsion auf beschichteten PEEK-Oberflächen gegenüber der unbeschichteten PEEK-Oberfläche wurde folgender Nachweistest entwickelt.
Die PEEK-Ronden werden mit 200 μΙ MC3T3-E1 -Zellsuspension einer Dichte von 40000 Z/ml besiedelt (» 8000 Z/Well, 25000 Z/cm2). (Hierfür wird die Primärsuspension aus der ungefähren Dichte der Vorkulturflasche geschätzt.) Danach wird eine entsprechende Zellsuspension durch Verdünnung eines aliquoten Teils Primärsuspension zu einem vorgelegten Volumen Zellkulturmedium erzeugt. Die Zellen werden dazu über ein 40 μιτι-Zellsieb zugegeben. Anschließend wird die Zellsuspension mit Hilfe eines Zellzählgerätes (Scepter) kontrolliert und durch Zugabe von Primärsuspension oder Nährmedium korrigiert. Die Zugabe der Zellsuspension in die Wells erfolgt mit Hilfe einer Multipipette mit einem sterilen Combitip advanced 2,5 ml bei mittlerer Einfüllgeschwindigkeit in mäanderförmiger Auftragung. Vor jedem Nachfüllen des Combitip wird die Zellsuspension geschüttelt.
Anschließend werden die Zellen 4,5 h unter Zellkulturbedingungen kultiviert.
Danach wird die 96-Well-Platte auf einer Schüttelapparatur 4 min bei 1000 rpm geschüttelt und durch Umstülpen geleert, wobei auf Zellstoff leicht nachgeklopft wird. Nachfolgend wird in jede Kavität 200 μΙ 70 %iges (v/v) Ethanol in TBS gefüllt und die Zellen 20 min im Kühlschrank fixiert.
Anschließend werden jedem Well 20 μΙ DAPI-Lösung (4 ,6-Diamidin-2-phenylindol in PBS, 50 μg/ml) zu Kernfärbung zugesetzt (Endkonzentration 4,55 μg/ml).
Nach ca. 20 min wird die Platte durch Umstülpen geleert. Von den Probeoberflächen wird jeweils der mittige quadratische Bildausschnitt am Fluoreszenzmikroskop Axiotech (Carl Zeiss AG, Deutschland) fotografiert:
(Lampe HBO 50, Filtersatz FS 02, Objektiv Epiplan 5x, Kamera Spotflex, Chipauslesung 60 % zentral; Kameraansteuerung mittels Software Spot Basic 4.7) Von jedem Bild wird die Anzahl an Zellkernen unter Zuhilfenahme der Software Image- Pro Plus 5.1 ermittelt.

Claims

Patentansprüche
1 . Verfahren zur Herstellung einer biokompatiblen Schicht auf einer Implantatoberfläche eines Implantats bestehend aus Polyetheretherketon, dadurch gekennzeichnet, dass
die Implantatoberfläche durch Reduktion der Ketogruppe mit Hydroxylgruppen versehen wird,
eine Kopplungsschicht mittels einer Kopplungsreagenz, ausgewählt aus der Substanzklasse der Mono-Polyisocyanate, aufgebracht wird, indem über Urethanbindungen eine Anknüpfung an die Hydroxylgruppen der Implantatoberfläche erfolgt und
eine Biopolymerschicht mittels eines modifiziertes Biopolymers, ausgewählt aus den Substanzklassen der Polysaccharide und/oder Glykosaminoglykane, aufgebracht wird, indem über Urethan- und/oder Harnstoffbindungen eine Anknüpfung an die Kopplungsschicht erfolgt.
2. Verfahren zur Herstellung einer biokompatiblen Schicht auf einer Implantatoberfläche eines Implantats bestehend aus Polyetheretherketon, dadurch gekennzeichnet, dass
die Implantatoberfläche mit einer SiOx- Haftvermittlerschicht versehen wird, eine Kopplungsschicht mittels einer Kopplungsreagenz ausgewählt aus der Substanzklasse der Mono-Polyisocyanate aufgebracht wird, indem über Urethanbindungen eine Anknüpfung an die SiOx- Haftvermittlerschicht erfolgt und
eine Biopolymerschicht mittels eines modifizierten Biopolymers ausgewählt aus den Substanzklassen der Polysaccharide und/oder Glykosaminoglykane aufgebacht wird, indem über Urethan- und/oder Harnstoffbindungen eine Anknüpfung an die Kopplungsschicht erfolgt.
3. Verfahren zur Herstellung einer biokompatiblen Schicht auf einer Implantatoberfläche eines Implantats bestehend aus Polyetheretherketon, dadurch gekennzeichnet, dass eine Beschichtung ausgewählt aus den Substanzklassen der Oligoestermethacrylate und/oder Oligoesterurethanmethacrylate, basierend auf L- Laktid, D,L-Laktid, ε-Caprolakton, p-Dioxanon und Glykolid in unterschiedlicher Zusammensetzung und Kettenlänge, aufgebracht wird.
4. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass die SiOx- Haftvermittlerschicht durch ein Verfahren der chemischen Gasphasenabscheidung unter Atmosphärendruckbedingungen auf die Implantatoberfläche aufgebracht wird mit einer Schichtdicke zwischen 10-1000 nm, vorzugsweise zwischen 10 bis 200 nm.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass als Verfahren die Atmosphärendruckplasma-unterstützte chemische Gasphasenabscheidung (APCVD) oder die flammenunterstützte chemische Gasphasenabscheidung (CCVD) verwendet wird.
6. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass als Kopplungsreagenz Di- und/oder Triisocyanate oder Lysindiisocyanat (Lysinethylesterdiisocyanat) oder 3-lsocyanatopropyltrimethoxysilan verwendet wird.
7. Verfahren nach Anspruch 1 , 2 oder 6, dadurch gekennzeichnet, dass als modifiziertes Biopolymer Polysaccharide und Glykosaminoglykane, auf Basis von Dextran, Na-Alginat, Chitosan, Levan, Hyaluronsäure sowie dem Syntheseprodukt Polyglycerin verwendet wird.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die verwendeten Biopolymere weitere funktionelle Gruppen tragen wie photovernetzungsfähige Acrylat-, Methacrylatgruppen und/oder antibakteriell wirkende Ammoniumgruppen, Azidgruppierungen sowie Carboxymethyl und/oder Carboxyethylgruppen.
9. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Auftragen der Haftvermittlerschicht und/oder der Kopplungsschicht und/oder der Biopolymerschicht durch Tauchen, Spin coating oder Aufsprühung erfolgt.
10. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Haftvermittlerschicht und/oder die Kopplungsschicht und/oder die Biopolymerschicht durch photochemische Vernetzung mit einem Photoinitiator im Bereich von 250-550 nm, vorzugsweise bei 365 nm oder 390-490 nm, aufgetragen wird.
1 1 . Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Vernetzung in Gegenwart von Photoinitiatoren, ausgewählt aus den Substanzgruppen von Chinonen, α-Hydroxyketonen, a-Aminoketonen, Phosphinaten und/oder photoaktiven Farbstoffen erfolgt.
12. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass vor dem Aufbringen der Beschichtung die Implantatoberfläche mit einer SiOx- Haftvermittlerschicht versehen wird.
13. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass vor dem Aufbringen der Beschichtung die Implantatoberfläche durch Reduktion der Ketogruppe mit Hydroxylgruppen versehen wird.
PCT/DE2018/100708 2017-08-14 2018-08-13 Verfahren zur herstellung einer biokompatiblen schicht auf einer implantatoberfläche Ceased WO2019034207A2 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102017118508.9 2017-08-14
DE102017118508.9A DE102017118508B4 (de) 2017-08-14 2017-08-14 Verfahren zur Herstellung einer biokompatiblen Schicht auf einer Implantatoberfläche

Publications (2)

Publication Number Publication Date
WO2019034207A2 true WO2019034207A2 (de) 2019-02-21
WO2019034207A3 WO2019034207A3 (de) 2019-04-18

Family

ID=63371449

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/DE2018/100708 Ceased WO2019034207A2 (de) 2017-08-14 2018-08-13 Verfahren zur herstellung einer biokompatiblen schicht auf einer implantatoberfläche

Country Status (2)

Country Link
DE (1) DE102017118508B4 (de)
WO (1) WO2019034207A2 (de)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112869897A (zh) * 2021-01-14 2021-06-01 南京医科大学附属口腔医院 一种氧化锆种植体表面处理方法
CN113398329A (zh) * 2021-06-08 2021-09-17 广西民族大学 一种聚醚醚酮人工骨骼的表面改性方法
CN113750290A (zh) * 2020-06-03 2021-12-07 深圳先进技术研究院 聚醚醚酮复合植入物及其制备方法和应用
CN114230843A (zh) * 2022-01-11 2022-03-25 季华实验室 一种聚醚醚酮表面改性方法
CN117731832A (zh) * 2024-02-19 2024-03-22 上海珀利医用材料有限公司 一种医用聚醚醚酮复合材料及其制备方法和应用

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114989475B (zh) * 2022-05-30 2023-07-18 浙江大学 一种生物功能化表面改性的聚醚醚酮材料的制备方法和产品应用
CN115400267B (zh) * 2022-10-10 2023-03-03 吉林大学 一种负载迷迭香酸的聚醚醚酮复合材料的制备方法和应用

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008142302A1 (fr) 2007-04-18 2008-11-27 Cadorel, Catherine Implant endo-osseux composite a accrochage mécanique optimisé et procédé de fabrication d'un tel implant
JP2009101318A (ja) 2007-10-25 2009-05-14 Shiseido Co Ltd 表面改質方法及び表面改質材料
US20090276053A1 (en) 2008-04-22 2009-11-05 Timothy Brown Coated Implants
EP2332589A2 (de) 2009-12-11 2011-06-15 Biomet Manufacturing Corp. Verfahren zum Beschichten von Implantaten
US20130073042A1 (en) 2010-05-07 2013-03-21 Difusion Technologies, Inc. Medical Implants With Increased Hydrophilicity
GB2496168A (en) 2011-11-03 2013-05-08 Biomet Uk Healthcare Ltd Prosthesis component
EP2526977B1 (de) 2011-02-28 2014-02-26 Fundacja Rozwoju Kardiochirurgii Im. Prof. Zbigniewa Religi Medizinisches peek implantat mit verschiedenen beschichtungen und verfahren zu seiner herstellung
WO2014060591A1 (de) 2012-10-19 2014-04-24 Thomas Gerber Osteokonduktive beschichtung von kunststoffimplantaten
DE102007051782B4 (de) 2007-10-30 2017-02-02 Aesculap Ag Implantat zum Ersetzen einer Facettengelenkfläche

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0015427D0 (en) * 2000-06-24 2000-08-16 Victrex Mfg Ltd Bio-compatible polymeric materials
DE102008036520A1 (de) * 2008-08-06 2010-02-18 Gabriel, Matthias, Dr. Hydrogel-bildendes Polymer mit antibakterieller Wirkung
US20140256924A1 (en) * 2011-10-05 2014-09-11 The Provost, Fellows, Foundation Scholars And The Other Members Of Board Of Carbohydrate functionalised surfaces
KR101340044B1 (ko) * 2011-10-27 2013-12-10 한국과학기술원 히알루론산 카테콜 접합체 및 이의 용도
DE102012202627A1 (de) * 2012-02-21 2013-08-22 Innovent E.V. Verfahren zur Metallisierung eines Substrats
EP3089768A1 (de) * 2013-12-30 2016-11-09 Boston Scientific Scimed, Inc. Funktionalisierte schmierbeschichtungen für medizinische vorrichtungen
DE102015002398B4 (de) * 2015-02-24 2017-05-11 Universität Konstanz Material für Knochenimplantate und Verfahren zu dessen Herstellung

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008142302A1 (fr) 2007-04-18 2008-11-27 Cadorel, Catherine Implant endo-osseux composite a accrochage mécanique optimisé et procédé de fabrication d'un tel implant
JP2009101318A (ja) 2007-10-25 2009-05-14 Shiseido Co Ltd 表面改質方法及び表面改質材料
DE102007051782B4 (de) 2007-10-30 2017-02-02 Aesculap Ag Implantat zum Ersetzen einer Facettengelenkfläche
US20090276053A1 (en) 2008-04-22 2009-11-05 Timothy Brown Coated Implants
EP2332589A2 (de) 2009-12-11 2011-06-15 Biomet Manufacturing Corp. Verfahren zum Beschichten von Implantaten
US20130073042A1 (en) 2010-05-07 2013-03-21 Difusion Technologies, Inc. Medical Implants With Increased Hydrophilicity
EP2526977B1 (de) 2011-02-28 2014-02-26 Fundacja Rozwoju Kardiochirurgii Im. Prof. Zbigniewa Religi Medizinisches peek implantat mit verschiedenen beschichtungen und verfahren zu seiner herstellung
GB2496168A (en) 2011-11-03 2013-05-08 Biomet Uk Healthcare Ltd Prosthesis component
WO2014060591A1 (de) 2012-10-19 2014-04-24 Thomas Gerber Osteokonduktive beschichtung von kunststoffimplantaten

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BERG, A.; WYRWA, R.; WEISSER, J.; WEISS, T.; SCHADE, R.; HILDEBRAND, G.; LIEFEITH, K.; SCHNEIDER, B.; ELLINGER, R.; SCHNABELRAUCH,, ADVANCED ENGINEERING MATERIALS, vol. 13, 2011, pages 274 - 284
BLOEBAUM, R.D.; BEEKS, D.; DORR, L.D.; SAVORY, C.G.; DUPONT, J.A.; HOFMAN, A.A., CLIN ORTHOP., vol. 298, 1994, pages 19 - 26
BRIEM, D.; STRAMETZ, S.; SCHRÖDER K.; MEENEN, N.M.; LEHMANN, W.; LINHART, W.; OHL, A.; RUEGER, J.M., J. MATER. SCI. MATER. MED., vol. 16, 2005, pages 671 - 677
NOORT, R.V., J. MATER. SCI., vol. 22, 1987, pages 3801 - 3811
OOSTERBOS, C.J.M.; VOGELY, H.C.; NIJHOF, M.W.; FLEER, A.; VERBOUT, A.J.; TONINO, A.J., J BIOMED MATER RES, vol. 60, 2002, pages 339 - 342
PIEHLER, J.; SCHREIBER, S., ANALYTICAL BIOCHEMISTRY, vol. 289, 2001, pages 173 - 186

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113750290A (zh) * 2020-06-03 2021-12-07 深圳先进技术研究院 聚醚醚酮复合植入物及其制备方法和应用
WO2021243979A1 (zh) * 2020-06-03 2021-12-09 深圳先进技术研究院 聚醚醚酮复合植入物及其制备方法和应用
CN112869897A (zh) * 2021-01-14 2021-06-01 南京医科大学附属口腔医院 一种氧化锆种植体表面处理方法
CN112869897B (zh) * 2021-01-14 2022-01-25 南京医科大学附属口腔医院 一种氧化锆种植体表面处理方法
CN113398329A (zh) * 2021-06-08 2021-09-17 广西民族大学 一种聚醚醚酮人工骨骼的表面改性方法
CN113398329B (zh) * 2021-06-08 2023-03-14 广西民族大学 一种聚醚醚酮人工骨骼的表面改性方法
CN114230843A (zh) * 2022-01-11 2022-03-25 季华实验室 一种聚醚醚酮表面改性方法
CN117731832A (zh) * 2024-02-19 2024-03-22 上海珀利医用材料有限公司 一种医用聚醚醚酮复合材料及其制备方法和应用
CN117731832B (zh) * 2024-02-19 2024-05-10 上海珀利医用材料有限公司 一种医用聚醚醚酮复合材料及其制备方法和应用

Also Published As

Publication number Publication date
DE102017118508B4 (de) 2021-10-28
DE102017118508A1 (de) 2019-02-14
WO2019034207A3 (de) 2019-04-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE102017118508B4 (de) Verfahren zur Herstellung einer biokompatiblen Schicht auf einer Implantatoberfläche
EP1337285B1 (de) Implantate mit phosphazenhaltiger beschichtung
DE60112950T2 (de) Zahnimplantate mit antibakteriellen Eigenschaften
DE60026065T2 (de) Elektropolymerisierbare monomere und polymerbeschichtungen auf implantierbaren geräten
EP1112095B1 (de) Biologisch aktive implantate
DE102006041023B4 (de) Strukturierte Beschichtungen für Implantate sowie Verfahren zu deren Herstellung
DE102007061873B4 (de) Kieselsol-Material zur Herstellung von biologisch degradierbaren und/oder resorbierbaren Kieselgel-Materialien, dessen Herstellung und Verwendung
EP1035879B1 (de) Verfahren zur immobilisierung von mediatormolekülen auf anorganischen und metallischen implantatmaterialien
EP1886702B1 (de) Implantat aus einem biokorrodierbaren metallischen Werkstoff mit einer Beschichtung aus einer Organosiliziumverbindung
DE60118933T2 (de) Matrix zur aufnahme von arzneimitteln
EP1967217B1 (de) Antimikrobielles medizintechnisches Produkt, Verfahren zu seiner Herstellung und Verwendung
EP2070558A2 (de) Implantate mit membrandiffusionskontrollierter Wirkstofffreisetzung
DE10243132A1 (de) Antiinfektiöse, biokompatible Titanoxid-Beschichtungen für Implantate sowie Verfahren zu deren Herstellung
DE102007007865A1 (de) Verfahren zur Herstellung von lagerfähigen Implantaten mit einer ultrahydrophilen Oberfläche
DE102007038799A1 (de) Implantat aus einer biokorrodierbaren Magnesiumlegierung und mit einer Beschichtung aus einem biokorrodierbaren Polyphosphazen
EP2113264A2 (de) Implantat umfassend eine Oberfläche mit verringerten Thrombogenen Eigenschatten
WO2003099348A1 (de) Stent mit einer kovalent angebundenen monoschicht
WO2002080996A1 (de) Medizinisches implantat und verfahren zu seiner herstellung
EP1841471B1 (de) Antimikrobielles medizintechnisches produkt, verfahren zu seiner herstellung und verwendung
EP1644054A1 (de) Beschichtungssystem für implantate zur erhöhung der gewebsverträglichkeit
WO2003086496A1 (de) Medizinisches implantat, vorzugsweise stent und verfahren zu dessen herstellung
DE102009024616A1 (de) Sterilisierbare Implantatbeschichtung und Verfahren zu deren Herstellung
EP2452653B1 (de) cRGD-Peptid-Derivat und seine Herstellung sowie Implantat mit einer Beschichtung, die ein cRGD-Peptid-Derivat enthält
DE102014108727B4 (de) Beschichtete Erzeugnisse für den oralen Bereich, Verwendung und Beschichtungsverfahren für Chitosan
Belisário et al. Antimicrobial activity of Chitosan Films containing Silver Sulfadiazine

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 18759548

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A2

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 18759548

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A2