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WO2019090558A1 - 一种5-氟尿嘧啶衍生物，制备方法及用途 - Google Patents

一种5-氟尿嘧啶衍生物，制备方法及用途 Download PDF

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WO2019090558A1
WO2019090558A1 PCT/CN2017/110104 CN2017110104W WO2019090558A1 WO 2019090558 A1 WO2019090558 A1 WO 2019090558A1 CN 2017110104 W CN2017110104 W CN 2017110104W WO 2019090558 A1 WO2019090558 A1 WO 2019090558A1
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WO
WIPO (PCT)
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group
cancer
carbon atoms
tumor
phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/CN2017/110104
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English (en)
French (fr)
Inventor
吴范宏
黄金文
周九九
庞婉
赵磊
马中林
张志凯
俞晓东
吴建越
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shanghai Ecust Biomedicine Co Ltd
Original Assignee
Shanghai Ecust Biomedicine Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Priority to US16/762,238 priority Critical patent/US11279678B2/en
Priority to PCT/CN2017/110104 priority patent/WO2019090558A1/zh
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Ceased legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/553—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms with halogen atoms or nitro radicals directly attached to ring carbon atoms, e.g. fluorouracil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C15/00—Cyclic hydrocarbons containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts
    • C07C15/12—Polycyclic non-condensed hydrocarbons
    • C07C15/16—Polycyclic non-condensed hydrocarbons containing at least two phenyl groups linked by one single acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C15/00—Cyclic hydrocarbons containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts
    • C07C15/12—Polycyclic non-condensed hydrocarbons
    • C07C15/18—Polycyclic non-condensed hydrocarbons containing at least one group with formula
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/30—Halogen atoms or nitro radicals

Definitions

  • the invention belongs to the field of medicinal chemistry, and in particular relates to an antitumor compound, a preparation method of the compound and a medical use.
  • CA4 compounds have a simple structure and share the same structural features as other tubulin inhibitors, namely diaryl bridges, in which three methoxy rings are ring A and the other is B ring (Medarde M.et Al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1999, 9, 2303-2308).
  • One of the research focuses on structural modification is the modification or substitution of the linker between the two loops. Studies have shown that the activity of cis-double bond stilbene is significantly higher than that of the trans-double bond compound (Cushman M. et al., J .Med.Chem.
  • diphenylethane derivative 3,4,5-trimethoxy-3'-hydroxy-4'-alkoxy which is formed by hydrogenation of the double bond of the stilbene compound
  • the 4'-alkoxy group and the 3'-position hydroxyl group of diphenylethane also have synergistic effects, and their antitumor effect is significantly improved compared with CA4 (Wu Fanhong et al., an ethoxydiphenylethane) Derivative, preparation method and use thereof, publication No. US2012/0046492A1; preparation method of 3,4,5-trimethoxy-3'-hydroxy-4'-alkoxydiphenylethane, publication number CN103539642) .
  • the physicochemical properties are more stable than CA4 due to the absence of the cis-trans isomer change.
  • the preparation process of the compound is simpler, the synthesis yield is significantly improved, and the raw material loss and unit synthesis cost are greatly increased. reduce.
  • 5-fluorouracil (abbreviation: 5-FU) is a traditional anti-tumor drug commonly used in clinical practice. As an important water-soluble antimetabolite, it can bind to the enzyme more firmly due to the stable CF bond structure and acidity. In addition to the important precursor of tumor nucleic acid, uracil incorporation into RNA can also block the methylation of uracil at the 5-position and inhibit DNA synthesis, thereby exerting an anti-tumor effect. Its clinical application is widely used in breast cancer, colorectal cancer and gastric cancer.
  • the principle of flattening is one of the most common and important methods.
  • the application of the flattening method is mainly to develop a dual-acting drug, which involves interaction with different receptors, two different binding sites with one receptor, two different enzymes, or one enzyme.
  • the role of a receptor It is very possible to combine anti-tumor drugs with different targets to obtain new anti-tumor drugs with higher activity, lower toxic side effects and better drug resistance.
  • the use of the principle of flattening to splicing and coupling 5-FU with other anti-tumor drugs has been a hot research topic in the field of drug research.
  • Camptothecin is a cytotoxin alkaloid with high antitumor activity targeting topoisomerase I, but its clinical application is limited by its extremely low water solubility and unstable lactone structure.
  • the peptide is a linker to prepare a splicing product of camptothecin and 5-FU, which improves tumor selectivity and safety (Zhou, WM; He, RR; Ye, JT; Zhang, N.; Liu, DYSynthesis and Biological Evaluation) Of New 5-Fluorouracil-Substituted Ampelopsin Derivatives [J]. Molecules., 2010, 15, 2114.).
  • the stilbene/ethane compound has a different anti-tumor mechanism than 5-FU, but both have good in vitro resistance. Tumor activity has a good complementarity in the mode of action, and it also shows better efficacy when used in combination.
  • the advantages have reached the goal of synergy and have good application development prospects.
  • the present invention provides a 5-fluorouracil derivative having a molecular structure as shown in Formula VI:
  • the Ra group is a mono-, di-, tri-, tetra- or penta-substituted phenyl group, and the substituent group on the phenyl group is an alkoxy group of 1, 2, 3 or 4 carbon atoms Or a fluorine-substituted alkoxy group of 1, 2, 3 or 4 carbon atoms,
  • the Rb group is a mono-, di-, tri- or tetra-substituted phenyl group, the substituent group on the phenyl group being an alkoxy group of 1, 2, 3 or 4 carbon atoms or 1 a fluorine-substituted alkoxy group of 2, 3 or 4 carbon atoms,
  • the linking group L1 is an alkyl group of 1, 2, 3 or 4 carbon atoms or an alkenyl group of 1, 2, 3 or 4 carbon atoms,
  • the linking group L2 is oxygen, or an alkyl group of 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, or an alkoxy group of 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, or an amino acid, or An alkyl group having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms of an amino group, or a furyl group,
  • the X group is O or -NH-.
  • the 5-fluorouracil derivative provided by the present invention may further have such a feature, which is characterized by:
  • the Ra group is a trisubstituted phenyl group, and the substituent group on the phenyl group is -OMe, -OCF 3 , -OCF 2 H or -OCFH 2 ,
  • the Rb group is a monosubstituted phenyl group, and the substituent group on the phenyl group is -OMe, OEt,
  • the linking group L1 is an ethyl group and a vinyl group
  • the linking group L2 is an alkyl group having 1, 2 or 3 carbon chains.
  • the 5-fluorouracil derivative provided by the present invention may also have such a feature that its molecular structure is as shown in Formula I:
  • R1, R2 and R3 groups are alkoxy groups of 1, 2, 3 or 4 carbon atoms or alkoxy groups of 1, 2, 3 or 4 carbon atoms substituted by fluorine,
  • R4 is an alkoxy group of 1, 2, 3 or 4 carbon atoms or an alkoxy group of 1, 2, 3 or 4 carbon atoms substituted by fluorine,
  • the linking group L1 is an alkyl group of 1, 2, 3 or 4 carbon atoms or an alkenyl group of 1, 2, 3 or 4 carbon atoms,
  • the linking group L2 is oxygen, or an alkyl group of 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, or an alkoxy group of 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, or an amino acid, or An alkyl group having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms of an amino group, or a furyl group,
  • the X group is O, -NH-.
  • the 5-fluorouracil derivative provided by the present invention may further have such a feature, which is characterized by:
  • R1, R2, R3, R4 are methoxy or ethoxy or -OCF 3 , -OCF 2 H or -OCFH 2 ,
  • L1 is ethyl or vinyl
  • L2 is an alkyl group or a cyclopropyl group of 1, 2 or 3 carbon atoms.
  • the 5-fluorouracil derivative provided by the present invention may further have a feature selected from the group consisting of:
  • the invention also provides a preparation method of the compound I of the general formula, which is characterized in that the raw material II and the intermediate are III Carboxyl condensation under the action of a condensation reagent:
  • R1, R2 and R3 groups are alkoxy groups of 1, 2, 3 or 4 carbon atoms or alkoxy groups of 1, 2, 3 or 4 carbon atoms substituted by fluorine,
  • R4 is an alkoxy group of 1, 2, 3 or 4 carbon atoms or an alkoxy group of 1, 2, 3 or 4 carbon atoms substituted by fluorine,
  • the linking group L1 is an alkyl group of 1, 2, 3 or 4 carbon atoms or an alkenyl group of 1, 2, 3 or 4 carbon atoms,
  • the linking group L2 is an oxygen or an alkyl group of 1, 2, 3 or 4 carbon atoms or an alkoxy group or an amino acid of 1, 2, 3 or 4 carbon atoms or an amino group-containing fragment
  • the X group is O, -NH-.
  • the preparation method of the compound of the general formula I provided by the present invention may further have such a feature that the intermediate III is prepared by the following steps:
  • Y group in the starting material IV is chlorine, bromine or iodine
  • the R group is hydrogen, methyl, ethyl, propyl or isopropyl.
  • the preparation method of the compound of the general formula I provided by the present invention may further have the following characteristics, wherein the condensation reagent is DCC, EDCI, BOP, PyBOP, HBTU or HATU.
  • EDCI 1-(3-DiMethylaMinopropyl)-3-ethylcarbodiiMide, 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide.
  • BOP Benzotriazol1yloxy)tris(dimethylamino)phosphonium hexafluophosphate
  • benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate.
  • HBTU O-Benzotriazole-N, N, N', N'-tetramethyl-uronium-hexafluorophosphate, O-(7-azobenzotriazole)-N,N,N',N'-tetramethylurea Hexafluorophosphate.
  • the invention also provides the use of the 5-fluorouracil derivative in the first embodiment for treating cancers and tumor diseases of human or non-human mammals, wherein the tumors and cancers include lung cancer, non-small cell lung cancer, liver cancer, pancreatic cancer, Gastric cancer, bone cancer, esophageal cancer, breast cancer, prostate cancer, testicular cancer, colon cancer, ovarian cancer, bladder cancer, cervical cancer, melanoma, squamous cell carcinoma, basal cell carcinoma, adenocarcinoma, sweat gland cancer, sebaceous gland Cancer, papillary carcinoma, papillary adenocarcinoma, cystic adenocarcinoma, cystic carcinoma, medullary carcinoma, bronchial carcinoma, osteoblastic carcinoma, epithelial cancer, cholangiocarcinoma, choriocarcinoma, embryo, spermatogonia, wilm Cancer, glioma, astrocytoma, medulloblastoma, craniophary
  • the invention also provides the use of a 5-fluorouracil derivative in the first embodiment, the uses comprising:
  • tubulin aggregation inhibitor Use as a tubulin aggregation inhibitor or for the preparation of a tubulin aggregation inhibitor drug;
  • diseases caused by abnormal neovascularization include rheumatoid arthritis, diabetic retinopathy, premature retinopathy, retinal vein occlusion, psoriasis, rosacea, Kaposi's sarcoma, specific reactive keratitis, epidemic keratoconjunctivitis.
  • neovascular glaucoma bacterial ulcer, fungal ulcer, simple herpes infection, herpes zoster infection, protozoal infection, mycobacterial infection, polyarteritis, sarcoidosis, scleritis, flushing, dry mouth Dry arthritis syndrome, systemic lupus erythematosus, AIDS syndrome, syphilis.
  • the invention also provides a method for treating a disease, which is a 5-fluorouracil derivative in the first technical scheme 1 or a combination of other anticancer drugs and antitumor drugs for treating various cancers and tumors of human or non-human mammals.
  • a disease which is a 5-fluorouracil derivative in the first technical scheme 1 or a combination of other anticancer drugs and antitumor drugs for treating various cancers and tumors of human or non-human mammals.
  • various tumors and cancers include lung cancer, non-small cell lung cancer, liver cancer, pancreatic cancer, stomach cancer, bone cancer, esophageal cancer, breast cancer, prostate cancer, testicular cancer, colon cancer, ovarian cancer, bladder cancer, cervical cancer.
  • melanoma squamous cell carcinoma, basal cell carcinoma, adenocarcinoma, sweat adenocarcinoma, sebaceous gland cancer, papillary carcinoma, papillary adenocarcinoma, cystic adenocarcinoma, cystic carcinoma, medullary carcinoma, bronchial carcinoma, osteogenic carcinoma, Epithelial cancer, cholangiocarcinoma, Choriocarcinoma, embryo, carcinoma, spermatoma, wilms cancer, glioma, astrocytoma, medulloblastoma, craniopharyngioma, ependymoma, pineal tumor, hematopoietic cells Tumor, vocal cord neuroma, meningiomas, neuroblastoma, optic neuroblastoma, retinoblastoma, neurofibromatosis, fibrosarcoma, fibroblastoma, fibroids, fibroadenomas
  • the present invention also provides a pharmaceutical or pharmaceutical composition comprising the 5-fluorouracil derivative of the first embodiment.
  • the preparation of the medicament or the pharmaceutical composition of the present invention is selected from the following dosage forms: lyophilized powder for administration by intravenous injection, powder, injection, liposome, emulsion, microcapsule, suspension or solution; granules for oral administration a tablet, capsule or syrup; or a suppository.
  • the invention also provides a method for treating cancer and tumor diseases in a human or non-human mammal, which is characterized in that it is administered once every 48 hours, and is administered 7 times for 12 consecutive days.
  • the drug to be administered is the drug or the pharmaceutical composition of the sixth embodiment, which is 25-50 mg/kg of the 5-fluorouracil derivative contained in the first embodiment according to the weight of the first embodiment.
  • cancer including lung cancer, non-small cell lung cancer, liver cancer, pancreatic cancer, stomach cancer, bone cancer, esophageal cancer, breast cancer, prostate cancer, testicular cancer, colon cancer, ovarian cancer, bladder cancer, cervical cancer, melanin Tumor, squamous cell carcinoma, basal cell carcinoma, adenocarcinoma, sweat gland cancer, sebaceous gland cancer, papillary carcinoma, papillary adenocarcinoma, cystic adenocarcinoma, cystic carcinoma, medullary carcinoma, bronchial carcinoma, osteoblastic carcinoma, epithelial cancer , cholangiocarcinoma, choriocarcinoma, embryo, carcinoma, spermatoma, wilms cancer, glioma, astrocytoma, medulloblastoma, craniopharyngioma, ependymoma, pineal gland Tumor, hemangioblastoma, vocal cord neurom
  • CA4 and 5-fluorouracil were used as positive control drugs, and they were used together with the two types of antitumor drug conjugates of the general formula I of the present invention for evaluation of in vitro proliferation inhibitory activity of Hela cervical cancer cell lines (
  • the IC50 values of 5-fluorouracil and CA4 were 113.24 and 400 nM, respectively, and the IC50 values of all the splicates were below 70 nM, and the most active compounds inhibited the proliferation of Hela cervical cancer cell lines in vitro.
  • the activity was 4 times that of 5-fluorouracil and 14 times that of CA4.
  • Two anti-tumor compounds with in vitro activity were selected to inhibit the tumor growth rate of MGC-803 mice.
  • the anti-tumor rate was more than 80% when administered orally at 50 mg/kg, and the oral effective dose was 5-fluorouracil LD50 (230 mg). /10% of /kg), with good security,
  • 5-fluorouracil is an anti-metabolite anti-tumor drug with a wide anti-tumor spectrum, and the side effects/adverse reactions such as myelosuppression and severe gastrointestinal reactions reduce the patient's tolerance to treatment.
  • This compound has high water solubility and poor fat solubility.
  • stilbene/alkane compounds have tumor vascular targeting properties, high fat solubility and poor water solubility.
  • the present invention splices two anti-tumor drugs with different mechanisms of action in the form of chemical bonds.
  • the novel structural compound I obtained by splicing two types of antitumor drugs provided by the present invention has the antitumor effect of two types of antitumor drugs, and the toxic side effects are less than the side effects of 5-fluorouracil.
  • the preparation of the compound of the general formula I provided by the present invention is carried out by the condensation of the starting material II with the intermediate III under the action of a condensation reagent, namely:
  • R1, R2 and R3 groups are alkoxy groups of 1, 2, 3 or 4 carbon atoms or alkoxy groups of 1, 2, 3 or 4 carbon atoms substituted by fluorine,
  • R4 is an alkoxy group of 1, 2, 3 or 4 carbon atoms or an alkoxy group of 1, 2, 3 or 4 carbon atoms substituted by fluorine,
  • the linking group L1 is an alkyl group of 1, 2, 3 or 4 carbon atoms or an alkenyl group of 1, 2, 3 or 4 carbon atoms,
  • the linking group L2 is an oxygen or an alkyl group of 1, 2, 3 or 4 carbon atoms or an alkoxy group or an amino acid of 1, 2, 3 or 4 carbon atoms or an amino group-containing fragment
  • the X group is O, -NH-,
  • the condensation reagent is DCC, EDCI, BOP, PyBOP, HBTU or HATU, preferably DCC.
  • R1, R2 and R3 groups are alkoxy groups of 1, 2, 3 or 4 carbon atoms or alkoxy groups of 1, 2, 3 or 4 carbon atoms substituted by fluorine,
  • R4 is an alkoxy group of 1, 2, 3 or 4 carbon atoms or an alkoxy group of 1, 2, 3 or 4 carbon atoms substituted by fluorine,
  • the 5-fluorouracil fragment intermediate III involved in the present embodiment is a known compound, which is slightly improved in practice in the light of the relevant literature, and is prepared by the following steps:
  • Y group in the starting material IV is chlorine, bromine or iodine, preferably chlorine and bromine atoms,
  • the R group is hydrogen, methyl, ethyl, propyl or isopropyl, preferably a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group.
  • 3,4,5-trimethoxybenzyl bromide triphenylphosphine salt (4.42g, 8.5mmol) was suspended in anhydrous tetrahydrofuran (50mL) under nitrogen, cooled to -20 ° C, slowly added dropwise with stirring The n-butyllithium solution (8 mL, 2.5 M) was added, gradually dissolved, stirring was continued for 3 h, and 3-nitro-4-methoxybenzaldehyde (1.5 g, 8.3 mmol) was dissolved in 10 mL of anhydrous tetrahydrofuran. The reaction mixture was added dropwise through a dropping funnel, and after completion, the reaction was allowed to rise to room temperature for 5 hours, and the reaction was stirred overnight.
  • trimethoxyphenyl methylene triphenylphosphonium bromide (15 g, 28.7 mmol) was suspended in anhydrous tetrahydrofuran (300 mL), cooled to about -15 ° C, and dropped into n-butyl lithium cyclohexane.
  • the alkane solution (1.6 mol/L, 22 mL) was added, and the reaction was carried out for 1 hour.
  • 4-Ethoxy-3-nitrobenzaldehyde (5.7 g, 29 mmol) was dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (24 mL).
  • the funnel was slowly added dropwise to the above reaction solution, added, stirred for 1 h, then warmed to room temperature, stirred overnight, TLC detection showed the reaction was completed, water was quenched, the organic layer was separated, 3/4 solvent was removed, and the remaining mother liquor was added. Anhydrous ethanol was added, and the crystal was cooled in an ice bath, and filtered to obtain 6.8 g of a pale yellow object in a yield of 65%.
  • the three-necked flask was purged with nitrogen, cooled to -20 ° C, 50 mL of dry THF was added, 3,4,5-trimethoxybenzyl bromide triphenylphosphine salt 3 (4.42 g, 8.5 mmol) was added, and after stirring for 1 h, 2.5 M was slowly added dropwise. 8 mL of n-butyllithium was further stirred for 3 h, and 3-benzyloxy-4-methoxybenzaldehyde (5, 1.21 g, 5 mmol) dissolved in 10 mL of THF was added dropwise, and the mixture was allowed to react to room temperature for 5 h, and the reaction was continued overnight. The reaction was complete by TLC.
  • the reaction was quenched by the addition of 100 mL of water and the layers were separated. After further extraction with 50 mL of EA, the organic phase was combined and washed with water 2-3 times. The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to give an oil. The product was obtained (1.2 g, 59%).
  • 3,4,5-trimethoxybenzyl bromotriphenylphosphonium bromide (20 g, 38.2 mmol) was suspended in anhydrous tetrahydrofuran (150 mL), and the solid potassium t-butoxide was added portionwise to the reaction mixture with stirring. 7.5 g, 66.5 mmol), the mixture was stirred for 30 min at room temperature, and the reaction system became blood red.
  • the oil was concentrated to dryness on a rotary evaporator to give 25 g of oil, and 20 mL of anhydrous ethanol was added, and filtered to give a pale yellow solid (14.1 g), which was placed in a round bottom flask, and 25 mL of anhydrous ethanol was added thereto, and the solid was dissolved in a solid, and then stirred at room temperature. After filtration, the filter cake was washed with 10 mL of anhydrous diethyl ether and dried by an infrared lamp to obtain pure 3,4,5-trimethoxy-3-benzyloxy-4-ethoxystilbene 10.6 g, pale yellow powder solid. The yield was 61.6%.
  • the 3,4,5-trimethoxy-3'-benzyloxy-4'-ethoxystilbene (10.6 g, 25.8 mmol) prepared in the step 1 was dissolved in ethyl acetate (200 mL). After adding 5% palladium on carbon (1.0g), it was replaced with hydrogen three times, hydrogenated at room temperature for 1 hour, filtered, and the filtrate was spun dry, dissolved in 40 mL of absolute ethanol, dissolved, and filtered to remove insoluble matter, and naturally cooled to room temperature. Place overnight to crystallize, filter, filter cake with ethanol Washed, white crystals 6.7 g, yield 83%.
  • Step 1 Preparation of 4-(5-fluorouracil) ethyl butyrate
  • the synthesis method was the same as in Example 1, 3,4,4',5-tetramethoxy-3'-amino-p-phenylethane (IIb, 0.5 g, 1.57 mmol) and 2-(5-fluorouracil)acetic acid (IIIa) , 1.0 g, 5.31 mmol) was subjected to a condensation reaction and purified by column chromatography to give the product Ib (0.35 g).
  • the synthesis method was the same as in Example 1, 3,4,4',5-tetramethoxy-3'-amino-p-phenylethane (IIa, 0.5 g, 1.57 mmol) and 3-(5-fluorouracil) propionic acid. (IIIb, 1.0 g, 5.31 mmol) was subjected to a condensation reaction and purified by column chromatography to give the product Ic (0.29 g).
  • the synthesis method was the same as in Example 1, 3,4,4',5-tetramethoxy-3'-amino-p-phenylethane (IIb, 0.5 g, 1.57 mmol) and 4-(5-fluorouracil)butyric acid ( IIIc, 1.0 g, 5.31 mmol) was subjected to a condensation reaction, and the product was obtained by column chromatography (0.37 g).
  • the cells were cultured in RPMI 1640 medium containing 200 mL/L fetal bovine serum, and the cells were kept in logarithmic growth phase, inoculated into 96-well plates at a density of 4-8 ⁇ 10 4 /ml, 37 ° C, pre-culture for 24 hours.
  • the drug is set at 6 concentrations, and each drug is set to 3 duplicate wells for 48 hours.
  • the culture solution is air-dried, and each well is ice-cold 500g/L trichloroacetic acid 50 ⁇ L (final concentration is 100g/L) for 60min.
  • Table 1 In vitro proliferation inhibitory activity (IC50/nmol/L) of the compound of the example (Ia-Io) against Hela cervical cancer cell lines.
  • CA4 and 5-fluorouracil were used as positive control drugs, and the 5-fluorouracil derivative (Ia-Io) of the present invention was used for the in vitro proliferation inhibitory activity evaluation (MTT method) of Hela cervical cancer cell lines under the same experimental conditions.
  • the IC50 values of fluorouracil and CA4 were 113.24 nM and 400 nM, respectively, and the IC50 values of all splicates were below 70 nM.
  • the best activity of compound Ic inhibited the proliferation of Hela cervical cancer cell lines in vitro by 4 times that of 5-fluorouracil. 14 times that of CA4.
  • Cells with a ratio of viable cells of more than 90% were tested.
  • the cells were digested, counted, and prepared into a cell suspension at a concentration of 1 ⁇ 10 5 /mL. 100 ⁇ L of cell suspension (1 ⁇ 10 4 cells per well) was added to each well of a 96-well plate; 96-well plates were placed at 37 ° C.
  • the cells were cultured for 24 hours in a 5% CO2 incubator; 100 ⁇ L of the corresponding drug-containing medium was added to each well, and a negative control group, a vehicle control group, and a positive control group were added, and each group had 5 replicate wells; the 96-well plate was placed at 37 ° C. After culturing for 72 hours in a 5% CO 2 incubator; 10 ⁇ L of CCK-8 solution was added to each well, and the plate was incubated in an incubator for 4 hours, and the OD value at 450 nm was measured by a microplate reader to calculate the compound to human.
  • Table 2 Inhibition rate and IC50 value of the compound in vitro proliferation activity of various tumor cell lines.
  • 5-fluorouracil derivatives have inhibitory activity against human gastric cancer cells MGC-803, human hepatoma cells HepG2, human lung cancer cells A549 and human breast cancer cells MDA-MB-231, compared with the positive drugs CA4 and 5-fluorouracil.
  • the above compounds can significantly inhibit the growth of transplanted tumors of MGC-803 mice.
  • the tumors of the Ii, Ij, Ik, and Il administration groups have a tendency to shrink.
  • the tumor inhibition rate of 50 (mg/kg) dose was over 80%.
  • the four in vitro active compounds (Ii, Ij, Ik, Il) were selected to inhibit the tumor growth rate of MGC-803 mice xenografts.
  • the oral inhibition rate was over 80% when administered orally at 50 mg/kg.
  • the effective dose is about one-tenth of the 5-fluorouracil LD50 value (230 mg/kg), which has good safety.
  • Tests and calculations have shown that a wider range of 5-500 mg / kg is also effective, depending on the type of cancer or tumor, the severity of the disease, 25mg / kg and 50mg / kg is only a better choice.
  • Kunming mice (body weight 17-22g, male and female) were randomly divided into groups according to their body weight. The experiment was divided into 10 dose groups with a maximum dose of 1500mg/kg and a dose of 0.9. The doses were 1500, 1350, 1215, 1093, 984, 885, 797, 717, 645, 581 mg/kg for single intraperitoneal injection and single intragastric administration, respectively, 0.25 h after administration. Observed once at 0.5h, lh, 2h, 4h, and 24h, and recorded mortality, and observed once a day to record mortality. For 14 days, the undead mice were sacrificed on the 15th day for pathological anatomy.
  • a single intragastric administration when the high dose was administered for 40 min-lhr, there was death, and no obvious residual drug solution was observed, indicating that the drug was absorbed quickly; the other single intraperitoneal injection of the mice was mainly after the administration. - 2 days of death, no death of the mice after the 5th day, no abnormalities in the heart, lung, liver, spleen, kidney, etc. were observed in the dead mice. The surviving mice showed diarrhea, but not serious, indicating that the test drugs were Mainly acute toxicity, no obvious delayed toxicity.
  • LD 50 (mg/kg) 1059 1015 1185 1228 230 1276 2531 95% confidence limit 815-1395 789-1298 840-1138 1050-1438 210-250 1047-1255 2511-2553
  • the acute half-lethal concentrations of the tested compounds Ii, Ij, Ik, and Il are all above 1000 mg/kg, and the toxicity is very low, that is, the 5-fluorouracil derivative (stilbene and the present invention)
  • the diphenylethane fragment and the 5-FU medicinal compound have low toxicity (lower than 5-FU and comparable to CA4) and have good safety.
  • 5-fluorouracil is an anti-metabolite anti-tumor drug with a wide anti-tumor spectrum, and the side effects/adverse reactions such as myelosuppression and severe gastrointestinal reactions reduce the patient's tolerance to treatment.
  • This compound has high water solubility and poor fat solubility.
  • stilbene/alkane compounds have tumor vascular targeting properties, high fat solubility and poor water solubility.
  • the present invention creatively splices two different mechanisms of action of antitumor drugs in the form of chemical bonds, and designs novel synthetic routes to synthesize such specific new structure compounds and pass the above biological activity tests:
  • the in vitro activity of a typical cancer cell strain and the tumor suppressor activity in mice demonstrate that the 5-fluorouracil derivative proposed by the present invention has the advantages of both types of antitumor drugs, and serves synergistic effects. Therefore, the compound can improve the pharmaceutical properties of each of the two types of antitumor drugs, and improve the antitumor activity and oral bioavailability of the stilbene/alkane compound.
  • 5-fluorouracil can be directed to tumor cells by vascular targeting of stilbene/alkane fragments, thereby reducing the toxic side effects of 5-fluorouracil.
  • the 5-fluorouracil derivative of the present invention contains a stilbene and a diphenylethane fragment in the molecular structure, and the fragment functions as the same tubulin aggregation inhibitor as CA4. Therefore, the 5-fluorouracil derivative of the present invention can be used as a tubulin aggregation inhibitor, and can also be used for the preparation of a tubulin aggregation inhibitor.
  • the 5-fluorouracil derivative of the present invention can interfere with tubulin aggregation and inhibit the formation of tumor blood vessels, so it can also be used as an anti-tumor vascular disrupting agent or as an anti-tumor vascular disrupting agent. It is used in the preparation of drugs that have vascular targeting effects on various tumors.
  • Such diseases are known to include rheumatoid arthritis, diabetic retinopathy, premature retinopathy, retinal vein occlusion, psoriasis, rosacea, Kaposi's sarcoma, specific reactive keratitis, epidemic keratoconjunctivitis, neovascularization Glaucoma, bacterial ulcer, fungal ulcer, simple herpes infection, herpes zoster infection, protozoal infection, mycobacterial infection, polyarteritis, sarcoidosis, scleritis, flushing, dry mouth arthritis Syndrome, systemic lupus erythematosus, AIDS syndrome, syphilis.
  • the 5-fluorouracil derivative provided by the present invention is fine for human gastric cancer cell MGC-803 and human liver cancer Cell HepG2, human lung cancer cell A549 and human breast cancer cell MDA-MB-231 have inhibitory activity, and it is not difficult to predict therapeutic effects on other clinical cancers and tumors.
  • Various known tumors and cancers include lung cancer and non-small cells.
  • Lung cancer liver cancer, pancreatic cancer, gastric cancer, bone cancer, esophageal cancer, breast cancer, prostate cancer, testicular cancer, colon cancer, ovarian cancer, bladder cancer, cervical cancer, melanoma, squamous cell carcinoma, basal cell carcinoma, Adenocarcinoma, sweat gland cancer, sebaceous gland cancer, papillary carcinoma, papillary adenocarcinoma, cystic adenocarcinoma, cystic carcinoma, medullary carcinoma, bronchial carcinoma, osteoblastic carcinoma, epithelial cancer, cholangiocarcinoma, choriocarcinoma, embryoal cancer, Spermatogonia, Wilms, glioma, astrocytoma, medulloblastoma, craniopharyngioma, ependymoma, pineal tumor, hematopoietic tumor, vocal cord neuroma, meninges Neoplasms, neuroblastoma, optic neuroblasto
  • Kunming mice were used in the experiment to prove that the compounds have significant inhibitory effects on mouse MGC-803 mouse xenografts, but it is apparent that they have therapeutic effects on cancers and tumors of other non-human mammals.
  • the 5-fluorouracil derivative of the present invention has the above antitumor and anticancer effects, and it can also be used alone or in combination with other anticancer drugs and antitumor drugs as a composition (combination) for treating a tumor or cancer. See, for example, Cancer Principles and Practice of Oncology, (editors V.T. Devita and S. Hellman, 6th edition (2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishers). One of ordinary skill in the art will be able to discern which combination of drugs can be used based on the particular characteristics of the drug and the cancer involved.
  • anticancer agents include, but are not limited to, HDAC inhibitors, estrogen receptor modulators, androgen receptor modulators, retinoid receptor modulators, cytotoxic/cytostatic agents, antiproliferative agents, isoprenoids Alkenyl protein transferase inhibitors, HMG-CoA reductase inhibitors, HIV protease inhibitors, reverse transcriptase inhibitors and other angiogenesis inhibitors, inhibitors of cell proliferation and survival signaling, apoptosis inducers and interference Drugs at the cell cycle checkpoint.
  • the novel structural compound obtained by splicing two kinds of anti-tumor drugs according to the present invention has the advantages of two types of anti-tumor drugs, and has synergistic effect, and has good application development prospects.

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Abstract

一种5-氟尿嘧啶衍生物，其分子结构如通式Ⅵ所示，Ra、Rb基团为1、2、3或4个碳原子的烷氧基或氟取代的烷氧基，以单取代、双取代、三取代、四取代或五取代的方式取代在苯基上；连接基团L1为1、2、3或4个碳原子的烷基或烯基，连接基团L2为氧，或1、2、3或4个碳原子的烷基或烷氧基，或氨基酸，或含氨基片段的1、2、3或4个碳原子的烷基，或呋喃基，X基团为O或-NH-。以及该类衍生物的制备方法，在治疗人类或非人类的哺乳动物的癌症、肿瘤疾病以及非正常新生血管引起的疾病中的用途，和含有该类5-氟尿嘧啶衍生物的药物或组合物。

Description

一种5-氟尿嘧啶衍生物，制备方法及用途 技术领域
本发明属于药物化学领域，尤其涉及抗肿瘤化合物、该化合物的制备方法和医药用途。
背景技术
1971年Folkman最早提出血管新生理论，认为肿瘤的血管系统在肿瘤生长、发展和转移过程中起着重要作用，抑制肿瘤血管生成，可导致肿瘤细胞因缺血、缺氧而部分死亡，从而延缓肿瘤生长和抑制肿瘤转移(Folkman J.er al.，J.Med 1971，285，1182-1186)。药理研究证实肿瘤的生长必须依赖血管的生成，这为肿瘤治疗提供了一个新靶点，肿瘤血管靶向药物的研发已经成为抗肿瘤药物的研究热点。上世纪80年代美国科学家报道从南非的一种风车子属植物(Combretum caffrum)树干中提取分离出一系列具有抗肿瘤活性的二苯乙烯类化合物(Srivastava V.et al.，Bioorg.Med.Chem.2005，13，5892-5908)，研究表明，该类不仅能阻断肿瘤血管生成也能抑制微管蛋白的聚合，其对微管蛋白的作用微点与秋水仙素类似，该类化合物中中以CombretastatinA-4(简称：CA4)的活性最好。CA4的脂溶性强而水溶解性不好限制了将其直接作为药物进行开发研究，制药公司Oxigene将CA4做成水溶性的磷酸酯二钠盐(CombretastatinA-4 phosphate，简称：CA4P)的前药进行开发，目前该化合物已经进入Ⅲ期临床研究。
Figure PCTCN2017110104-appb-000001
基于CA4化学结构和抗肿瘤作用机制的结构修饰研究是近年来抗肿瘤药物研究的热点。CA4类化合物的结构简单，与其它微管蛋白抑制剂一样具有共同的结构特征，即二芳基桥，其中有3个甲氧基的环为A环，另一个为B环(Medarde M.et al.，Bioorg.Med.Chem.Lett.，1999，9，2303-2308)。结构修饰的一个研究重点是对两环之间的连接片段上的修饰或替换，研究表明顺式双键二苯乙烯化合的活性明显高于反式双键化合物(Cushman M.et al.，J.Med.Chem.1991，34，2579-2588；Nam N.H.，et al.Bioorg.Med.Lett.，2002，12，1955-1958)，在双键上引入取代基的报道较多，但所合成的衍生物的活性不高(Hadfield J.A.，et al.，Eur.J.Med.Chem.，2005，40，529-541；Pinney K.G.et al.，Bioorg.Med.Chem.，2000，8，2417-2425)，将烯键用饱和碳链替换，活性实验结果表明2个碳数的化合物活性得到保留或提高，而其他化合物基本活性丧失(Getahum Z.et al.，J.Med.Chem.1992，35，1058-1067)。
目前国内外同时在开展研究的该类药物只有二苯乙烯类化合物CA4进入临床研究，发明专利申请“乙氧基康普立停及其前药的制备和用途”(国际公布号WO2008/031333A1)公开了CA4的B芳环4’-位烷氧基是个活性作用位点，把二苯乙烯B芳环4’-位原有的甲基改造成乙基，和3’-位的羟基、氨基等基团能形成活性靶点，可提高其对肿瘤血管靶向活性。我们通过研究发现，将二苯乙烯类化合物的双键氢化后形成的二苯乙烷类衍生物3，4，5-三甲氧基-3’-羟基-4’-烷氧 基二苯乙烷的4’-位-烷氧基和3’-位羟基同样具有协同作用，且与CA4相比其抗肿瘤效果有显著提高(吴范宏等，一种乙氧基二苯乙烷衍生物及其制备方法和用途，公布号US2012/0046492A1；一种3，4，5-三甲氧基-3’-羟基-4’-烷氧基二苯乙烷的制备方法，公布号CN103539642)。将双键改造成饱和键后，由于不存在顺反式异构体的变化，相关理化性质比CA4更稳定，化合物的制备工艺更加简便，合成收率显著提高，而原料损耗和单位合成成本大大降低。
5-氟尿嘧啶(简称：5-FU)是传统的临床常用的抗肿瘤药物，作为一种重要的水溶性抗代谢类药物，由于稳定的C-F键结构及酸性的增强能更牢固地与酶结合，可替代肿瘤核酸的重要前体尿嘧啶掺入RNA，也可阻断尿嘧啶5位甲基化而抑制DNA合成，从而发挥抗肿瘤作用。其临床广泛应用于乳腺癌、大肠癌和胃癌。但是由于其首过代谢显著，亲脂性低，故其口服吸收不完全，直肠给药吸收更差，生物利用度低，影响抗肿瘤疗效，且其治疗剂量与中毒剂量接近。为了克服以上缺点，以及临床应用时存在的呕吐腹泻、脱发、白细胞与血小板下降、中枢神经毒性等副作用，人们对其进行了大量研究，也已经开发出一些疗效更好、毒副作用小的衍生物，主要是提升了5-氟尿嘧啶的生物活性、选择性、脂溶性、吸收性能和低毒性，其中包括有氟尿苷和替加氟这两种广泛用于临床的典型5-氟尿嘧啶衍生物。
新药开发中，拼合原理是最常用也是最重要的方法之一。拼合方法的应用主要是研制双重作用的药物，这种双重作用包括与不同的受体作用、与一个受体的两个不同的结合位点作用、与两个不同的酶的作用或与一个酶一个受体的作用。将不同作用靶点的抗肿瘤药物拼合起来很有可能获得活性更高、毒副作用更低、耐药性更好的新型抗肿瘤药物。利用拼合原理将5-FU和其它抗肿瘤药物进行拼接偶联一直是药物研究领域中的一大研究热点。Menger将5-FU和阿糖胞苷拼接得到一种新的5-FU衍生物，在高pH值下仍然稳定存在(Menger，F.M.；Rourk，M.J.Synthesis and Reactivity of 5-Fluorouracil/Cytarabine Mutual Prodrugs.J.Org.Chem.，1997，62，9083.)。鬼臼毒素具有抗病毒和抗肿瘤活性，用于治疗多种肿瘤，但是由于其具有典型的副作用限制了它的临床应用，Chen制备了一系列鬼臼毒素和5-FU的拼接产物，SAR研究表明使用不同的氨基酸对活性有很大影响，氨基酸支链的羟基会使活性显著降低，而烷基连结基的增长并不会对活性造成明显影响(Chen，S.W.；Xiang，R.；Liu，J.；Tian，X.Synthesis and biological evaluation of novel conjugates of podophyllotoxin and 5-FU as antineoplastic agents.[J].Bioorg.Med.Chem.，2009，17，3111.)。喜树碱是以拓扑异构酶I为目标的具有很高抗肿瘤活性的细胞毒素生物碱，但是由于它的极低水溶性和不稳定的内酯结构限制了其临床应用，Zhou等使用二肽为连结基制备了喜树碱和5-FU的拼接产物，提高了肿瘤选择性和安全性(Zhou，W.M.；He，R.R.；Ye，J.T.；Zhang，N.；Liu，D.Y.Synthesis and Biological Evaluation of New 5-Fluorouracil-Substituted Ampelopsin Derivatives[J].Molecules.，2010，15，2114.)。
发明内容
在抗癌、抗肿瘤药研究开发领域，研究人员都认识到二苯乙烯、二苯乙烷类化合物和5-氟尿嘧啶对肿瘤都具有良好的治疗效果，但是它们各自的缺陷也都客观存在。
通过比较它们的抗肿瘤效果的优缺点，我们发现它们存在互补的可能性。二苯乙烯/乙烷类化合物与5-FU抗肿瘤作用机制不同，但两者均具有良好的体外抗 肿瘤活性，在作用方式上具有良好的互补性，联合用药时也体现出更好的疗效。我们创造性的通过拼合原理将二苯乙烯/乙烷类化合物与5-氟尿嘧啶通过酰胺键拼合形成结构新颖的抗肿瘤药物分子，同时通过后续的生物活性测试发现该新化合物兼具两类抗肿瘤药物的优势，达到了协同增效目的，具有良好的应用开发前景。
在本发明中，我们提供以下的7个技术方案：
技术方案一
本发明提供一种5-氟尿嘧啶衍生物，其分子结构如通式Ⅵ所示：
Figure PCTCN2017110104-appb-000002
其中：
1)Ra基团为单取代、双取代、三取代、四取代或五取代的苯基，该苯基上的取代基团为1个、2个、3个或4个碳原子的烷氧基或为1个、2个、3个或4个碳原子的氟取代的烷氧基，
2)Rb基团为单取代、双取代、三取代或四取代的苯基，该苯基上的取代基团为1个、2个、3个或4个碳原子的烷氧基或为1个、2个、3个或4个碳原子的氟取代的烷氧基，
3)连接基团L1为1个、2个、3个或4个碳原子的烷基或1个、2个、3个或4个碳原子的烯基，
4)连接基团L2为氧，或1个、2个、3个或4个碳原子的烷基，或1个、2个、3个或4个碳原子的烷氧基，或氨基酸，或为含氨基片段的1个、2个、3个或4个碳原子的烷基，或为呋喃基，
5)X基团为O或-NH-。
本发明提供的5-氟尿嘧啶衍生物，还可以具有这样的特征，其特征在于：
1)Ra基团为三取代的苯基，该苯基上的取代基团为-OMe、-OCF3、-OCF2H或-OCFH2，
2)Rb基团为单取代基的苯基，该苯基上的取代基团为-OMe，OEt，
3)连接基团L1为乙基和乙烯基，
4)连接基团L2为1、2、3个碳链的烷基。
本发明提供的5-氟尿嘧啶衍生物，还可以具有这样的特征，其特征在于，其分子结构如通式Ⅰ所示：
Figure PCTCN2017110104-appb-000003
其中：
1)R1、R2和R3基团为1个、2个、3个或4个碳原子的烷氧基或氟取代的1个、2个、3个或4个碳原子的烷氧基，
2)R4为1个、2个、3个或4个碳原子的烷氧基或氟取代的1个、2个、3个或4个碳原子的烷氧基，
3)连接基团L1为1个、2个、3个或4个碳原子的烷基或1个、2个、3个或4个碳原子的烯基，
4)连接基团L2为氧，或1个、2个、3个或4个碳原子的烷基，或1个、2个、3个或4个碳原子的烷氧基，或氨基酸，或为含氨基片段的1个、2个、3个或4个碳原子的烷基，或为呋喃基，
5)X基团为O，-NH-。
本发明提供的5-氟尿嘧啶衍生物，还可以具有这样的特征，其特征在于：
R1、R2、R3、R4为甲氧基或乙氧基或-OCF3、-OCF2H或-OCFH2，
L1为乙基或乙烯基，
L2为1个、2个或3个碳原子的烷基或环丙基。
本发明提供的5-氟尿嘧啶衍生物，还可以具有这样的特征，其特征在于，选自以下的化合物：
化合物Ⅰa：(Z)-2-(5-氟-2，4-二氧-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-N-(2-甲氧基-5-(3，4，5-三甲氧基苯乙烯基)苯基)乙酰胺，
化合物Ⅰb：2-(5-氟-2，4-二氧-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-N-(2-甲氧基-5-(3，4，5-三甲氧基苯乙基)苯基)乙酰胺，
化合物Ⅰc：(Z)-2-(5-氟-2，4-二氧-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-N-(2-甲氧基-5-(3，4，5-三甲氧基苯乙烯基)苯基)丙酰胺，
化合物Ⅰd：2-(5-氟-2，4-二氧-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-N-(2-甲氧基-5-(3，4，5-三甲氧基苯乙基)苯基)丙酰胺，
化合物Ⅰe：(Z)-2-(5-氟-2，4-二氧-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-N-(2-甲氧基-5-(3，4，5-三甲氧基苯乙烯基)苯基)丁酰胺，
化合物Ⅰf：2-(5-氟-2，4-二氧-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-N-(2-甲氧基-5-(3，4，5-三甲氧基苯乙基)苯基)丁酰胺，
化合物Ⅰg：N-(2-乙氧基-5-(3，4，5-三甲氧基苯乙基)苯基)-2-(5-氟-2，4-二酮-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)乙酰胺，
化合物Ⅰh：N-(2-乙氧基-5-(3，4，5-三甲氧基苯乙基)苯基)-2-(5-氟-2，4-二酮-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)丙酰胺，
化合物Ⅰi：(Z)-2-甲氧基-5-(3，4，5-三甲氧基苯乙烯基)苯基2-(5-氟-2，4-二氧-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)乙酸酯，
化合物Ⅰj：2-甲氧基-5-(3，4，5-三甲氧基苯乙基)苯基2-(5-氟-2，4-二氧-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)乙酸酯，
化合物Ⅰk：(Z)-2-甲氧基-5-(3，4，5-三甲氧基苯乙烯基)苯基-3-(5-氟-2，4-二氧-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)丙酸酯，
化合物Ⅰl：2-甲氧基-5-(3，4，5-三甲氧基苯乙基)苯基-3-(5-氟-2，4-二氧-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)丙酸酯，
化合物Ⅰm：(Z)-2-甲氧基-5-(3，4，5-三甲氧基苯乙烯基)苯基2-(5-氟-2，4-二氧-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)丁酸酯，
化合物Ⅰn：2-乙氧基-5-(3，4，5-三甲氧基苯乙基)苯基-2-(5-氟-2，4-二酮-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)乙酸酯，
化合物Ⅰo：2-乙氧基-5-(3，4，5-三甲氧基苯乙基)苯基-2-(5-氟-2，4-二酮-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)丙酸酯。
技术方案二
本发明还提供一种通式化合物I的制备方法，其特征在于由原料Ⅱ与中间体 Ⅲ在缩合试剂的作用下进行羧基缩合：
Figure PCTCN2017110104-appb-000004
其中：
1)R1、R2和R3基团为1个、2个、3个或4个碳原子的烷氧基或氟取代的1个、2个、3个或4个碳原子的烷氧基，
2)R4为1个、2个、3个或4个碳原子的烷氧基或氟取代的1个、2个、3个或4个碳原子的烷氧基，
3)连接基团L1为1个、2个、3个或4个碳原子的烷基或1个、2个、3个或4个碳原子的烯基，
4)连接基团L2为氧或1个、2个、3个或4个碳原子的烷基或1个、2个、3个或4个碳原子的烷氧基或氨基酸或为含氨基片段的1个、2个、3个或4个碳原子的烷基或呋喃基，
5)X基团为O，-NH-。
本发明提供的通式化合物I的制备方法，还可以具有这样的特征，其特征在于中间体Ⅲ经由以下步骤制备：
1)5-氟尿嘧啶5-FU与原料Ⅳ进行烷基化反应得到中间体Ⅴ；
2)将中间体Ⅴ水解即得到中间体Ⅲ。
Figure PCTCN2017110104-appb-000005
其中，原料Ⅳ中Y基团为氯、溴或碘，
R基团为氢、甲基、乙基、丙基或异丙基。
本发明提供的通式化合物I的制备方法，还可以具有这样的特征，其中，缩合试剂为DCC、EDCI、BOP、PyBOP、HBTU或HATU。
DCC，Dicyclohexylcarbodiimide，二环己基碳二亚胺。
EDCI，1-(3-DiMethylaMinopropyl)-3-ethylcarbodiiMide，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺。
BOP，Benzotriazol1yloxy)tris(dimethylamino)phosphonium hexafluophosphate，苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐。
PyBOP，Benzotriazol-1-yl-oxytripyrrolidinophosphoniumhexafluorophosphate，六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷。
HBTU，O-Benzotriazole-N,N,N',N'-tetramethyl-uronium-hexafluorophosphate，O-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯。
HATU，1-[Bis(dimethylamino)methylene]-1H-1,2,3-triazolo
[4,5-b]pyridinium 3-oxid hexafluorophosphate，O-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯。
技术方案三
本发明还提供技术方案一中的5-氟尿嘧啶衍生物在治疗人类或非人类的哺乳动物的癌症、肿瘤疾病中的用途，这里的肿瘤、癌症包括肺癌、非小细胞肺癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、骨癌、食道癌、乳房癌、前列腺癌、睾丸癌、结肠癌、卵巢癌、膀胧癌、子宫颈癌、黑色素瘤、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊性腺癌、囊性癌、髓状癌、支气管癌、骨细胞癌、上皮癌、胆管癌、绒毛膜癌、胚癌、精原细胞癌、维尔姆斯癌、胶质细胞癌、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血细胞瘤、声带神经瘤、脑膜瘤、成神经细胞瘤、成视神经细胞瘤、成视网膜细胞瘤、神经纤维瘤、纤维肉瘤、成纤维细胞瘤、纤维瘤、纤维腺瘤、纤维软骨瘤、纤维囊瘤、纤维粘液瘤、纤维骨瘤、纤维粘液肉瘤、纤维乳头状瘤、粘液肉瘤、粘液囊瘤、粘液软骨瘤、粘液软骨肉瘤、粘液软骨纤维肉瘤、粘液腺瘤、成粘液细胞瘤、脂肉瘤、脂肪瘤、脂肪腺瘤、成脂细胞瘤、脂肪软骨瘤、脂肪纤维瘤、脂肪血管瘤、粘液脂瘤、软骨肉瘤、软骨瘤、软骨肌瘤、脊索瘤、绒毛膜腺瘤、绒毛上皮瘤、成绒毛膜细胞瘤、骨肉瘤、成骨细胞瘤、骨软骨纤维瘤、骨软骨肉瘤、骨软骨瘤、骨囊瘤、骨牙质瘤、骨纤维瘤、骨纤维肉瘤、血管肉瘤、血管瘤、血管脂肪瘤、血管软骨瘤、成血管细胞瘤、血管角质瘤、血管神经胶质瘤、血管内皮瘤、血管纤维瘤、血管肌瘤、血管脂肪瘤、血管淋巴管瘤、血管脂肪平滑肌瘤、血管肌脂瘤、血管肌神经瘤、血管粘液瘤、血管网状内皮瘤、淋巴管肉瘤、淋巴肉芽瘤、淋巴管瘤、淋巴瘤、淋巴粘液瘤、淋巴肉瘤、淋巴管纤维瘤、淋巴细胞瘤、淋巴上皮瘤、成淋巴细胞瘤、内皮瘤、成内皮细胞瘤、滑膜瘤、滑膜肉瘤、间皮瘤、结缔组织瘤、尤因瘤、平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、成平滑肌瘤、平滑肌纤维瘤、横纹肌瘤、横纹肌肉瘤、横纹肌粘液瘤、急性淋巴白血病、急性骨髓性白血病、慢性病细胞/红细胞增多症、淋巴瘤或多发性骨髓瘤。
技术方案四
本发明还提供技术方案一中的5-氟尿嘧啶衍生物的用途，这些用途包括：
作为微管蛋白聚集抑制剂的用途或制备微管蛋白聚集抑制剂药物的用途；
作为抗肿瘤血管破坏剂的用途或作为抗肿瘤血管破坏剂在制备对各种肿瘤具有血管靶向作用的药物中的用途；
治疗非正常新生血管引起的疾病的用途或制备治疗非正常新生血管引起的疾病的药物的用途，
其中，非正常新生血管引起的疾病包括有风湿性关节炎、糖尿病视网膜病、早熟视网膜病、视网膜静脉闭塞、牛皮癣、红斑痤疮、卡波济肉瘤、特异性反应性角膜炎、流行性角膜结膜炎、新生血管性青光眼、细菌性溃疡、真菌性溃疡、单纯性疤疹感染、带状疤疹感染、原生动物感染、分支杆菌感染、多动脉炎、肉样瘤、巩膜炎、潮红、口干眼燥关节炎综合症、全身性红斑狼疮、艾滋病综合症、梅毒。
技术方案五
本发明还提供一种疾病的治疗方法，即单用技术方案一中的5-氟尿嘧啶衍生物或与其他抗癌药、抗肿瘤药合用来治疗人类或非人类的哺乳动物的各种癌症、肿瘤疾病，
其中，各种肿瘤、癌症包括肺癌、非小细胞肺癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、骨癌、食道癌、乳房癌、前列腺癌、睾丸癌、结肠癌、卵巢癌、膀胧癌、子宫颈癌、黑色素瘤、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊性腺癌、囊性癌、髓状癌、支气管癌、骨细胞癌、上皮癌、胆管癌、 绒毛膜癌、胚癌、精原细胞癌、维尔姆斯癌、胶质细胞癌、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血细胞瘤、声带神经瘤、脑膜瘤、成神经细胞瘤、成视神经细胞瘤、成视网膜细胞瘤、神经纤维瘤、纤维肉瘤、成纤维细胞瘤、纤维瘤、纤维腺瘤、纤维软骨瘤、纤维囊瘤、纤维粘液瘤、纤维骨瘤、纤维粘液肉瘤、纤维乳头状瘤、粘液肉瘤、粘液囊瘤、粘液软骨瘤、粘液软骨肉瘤、粘液软骨纤维肉瘤、粘液腺瘤、成粘液细胞瘤、脂肉瘤、脂肪瘤、脂肪腺瘤、成脂细胞瘤、脂肪软骨瘤、脂肪纤维瘤、脂肪血管瘤、粘液脂瘤、软骨肉瘤、软骨瘤、软骨肌瘤、脊索瘤、绒毛膜腺瘤、绒毛上皮瘤、成绒毛膜细胞瘤、骨肉瘤、成骨细胞瘤、骨软骨纤维瘤、骨软骨肉瘤、骨软骨瘤、骨囊瘤、骨牙质瘤、骨纤维瘤、骨纤维肉瘤、血管肉瘤、血管瘤、血管脂肪瘤、血管软骨瘤、成血管细胞瘤、血管角质瘤、血管神经胶质瘤、血管内皮瘤、血管纤维瘤、血管肌瘤、血管脂肪瘤、血管淋巴管瘤、血管脂肪平滑肌瘤、血管肌脂瘤、血管肌神经瘤、血管粘液瘤、血管网状内皮瘤、淋巴管肉瘤、淋巴肉芽瘤、淋巴管瘤、淋巴瘤、淋巴粘液瘤、淋巴肉瘤、淋巴管纤维瘤、淋巴细胞瘤、淋巴上皮瘤、成淋巴细胞瘤、内皮瘤、成内皮细胞瘤、滑膜瘤、滑膜肉瘤、间皮瘤、结缔组织瘤、尤因瘤、平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、成平滑肌瘤、平滑肌纤维瘤、横纹肌瘤、横纹肌肉瘤、横纹肌粘液瘤、急性淋巴白血病、急性骨髓性白血病、慢性病细胞/红细胞增多症、淋巴瘤或多发性骨髓瘤。
技术方案六
本发明还提供一种药物或药物组合物，其含有技术方案一中的5-氟尿嘧啶衍生物。
本发明的药物或药物组合物的制剂，选自以下剂型:静脉注射形式给药的冻干粉剂、粉剂、注射剂、脂质体、乳剂、微囊、悬浮液或溶液；口服形式给药的颗粒剂、片剂、胶囊或糖浆；或是栓剂。
技术方案七
本发明还提供一种治疗人类或非人类的哺乳动物的癌症、肿瘤疾病的治疗方法，其特征在于每间隔48小时给药一次，连续12天给药7次，
给药中的药为技术方案六中的药物或药物组合物，其每次给药按体重计为含有技术方案一中的5-氟尿嘧啶衍生物为25-50mg/kg，
其中，癌症、肿瘤包括肺癌、非小细胞肺癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、骨癌、食道癌、乳房癌、前列腺癌、睾丸癌、结肠癌、卵巢癌、膀胧癌、子宫颈癌、黑色素瘤、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊性腺癌、囊性癌、髓状癌、支气管癌、骨细胞癌、上皮癌、胆管癌、绒毛膜癌、胚癌、精原细胞癌、维尔姆斯癌、胶质细胞癌、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血细胞瘤、声带神经瘤、脑膜瘤、成神经细胞瘤、成视神经细胞瘤、成视网膜细胞瘤、神经纤维瘤、纤维肉瘤、成纤维细胞瘤、纤维瘤、纤维腺瘤、纤维软骨瘤、纤维囊瘤、纤维粘液瘤、纤维骨瘤、纤维粘液肉瘤、纤维乳头状瘤、粘液肉瘤、粘液囊瘤、粘液软骨瘤、粘液软骨肉瘤、粘液软骨纤维肉瘤、粘液腺瘤、成粘液细胞瘤、脂肉瘤、脂肪瘤、脂肪腺瘤、成脂细胞瘤、脂肪软骨瘤、脂肪纤维瘤、脂肪血管瘤、粘液脂瘤、软骨肉瘤、软骨瘤、软骨肌瘤、脊索瘤、绒毛膜腺瘤、绒毛上皮瘤、成绒毛膜细胞瘤、骨肉瘤、成骨细胞瘤、骨软骨纤维瘤、骨软骨肉瘤、骨软骨瘤、骨囊瘤、骨牙质瘤、骨纤维瘤、骨纤维肉瘤、血管肉瘤、血管瘤、血管脂肪瘤、血管软骨瘤、成血管细胞瘤、血管角质瘤、血管神经胶质瘤、血管内皮瘤、血管纤维瘤、血管肌 瘤、血管脂肪瘤、血管淋巴管瘤、血管脂肪平滑肌瘤、血管肌脂瘤、血管肌神经瘤、血管粘液瘤、血管网状内皮瘤、淋巴管肉瘤、淋巴肉芽瘤、淋巴管瘤、淋巴瘤、淋巴粘液瘤、淋巴肉瘤、淋巴管纤维瘤、淋巴细胞瘤、淋巴上皮瘤、成淋巴细胞瘤、内皮瘤、成内皮细胞瘤、滑膜瘤、滑膜肉瘤、间皮瘤、结缔组织瘤、尤因瘤、平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、成平滑肌瘤、平滑肌纤维瘤、横纹肌瘤、横纹肌肉瘤、横纹肌粘液瘤、急性淋巴白血病、急性骨髓性白血病、慢性病细胞/红细胞增多症、淋巴瘤或多发性骨髓瘤。
发明的作用与效果
在生物活性测试实验中，以CA4和5-氟尿嘧啶为阳性对照药，将其与如本发明通式Ⅰ的两类抗肿瘤药拼接物一起用于Hela宫颈癌细胞株的体外增殖抑制活性评价(MTT法)，在相同试验条件下5-氟尿嘧啶和CA4的IC50值分别为113.24和400nM，而所有拼接物的IC50值在70nM以下，其中活性最好的化合物对Hela宫颈癌细胞株的体外增殖抑制活性是5-氟尿嘧啶的4倍和CA4的14倍。
选取两个拼接物进一步考察了对其它4种肿瘤细胞株(MCG-803、HepG2、A549、MDA-MA-231)的体外抗肿瘤抑制活性。与阳性药CA4和5-氟尿嘧啶相比，拼接物的活性均有明显的提高，说明拼接后的产物在体内具有协同作用。
进一步分析，发现连结基L2上的烷基碳个数(n＝1，2，3，4)对产物活性有一定影响，总体而言n＝2时活性较佳。
选取2个体外活性较强的化合物，对MGC-803小鼠移植瘤的抑瘤率实验，口服给药50mg/kg时抑瘤率在80％以上，口服有效剂量为5-氟尿嘧啶LD50值(230mg/kg)的十分之一左右，具有较好的安全性，
5-氟尿嘧啶为抗代谢类抗肿瘤药，抗肿瘤谱广，骨髓抑制和严重的肠胃道反应等毒副作用/不良反应降低了患者对治疗的耐受性，该类化合物水溶性高而脂溶性差。二苯乙烯/烷类化合物作为一类微管蛋白抑制剂，具有肿瘤血管靶向性，其脂溶性高而水溶性差，本发明将两种不同作用机理的抗肿瘤药物以化学键的形式拼接在一起，可以改善各自的药学性质，提高二苯乙烯/烷类化合物的抗肿瘤活性和口服生物利用度，此外，通过二苯乙烯/烷类片段的血管靶向作用可将5-氟尿嘧啶导向肿瘤细胞，从而降低5-氟尿嘧啶的毒副作用。
因此，本发明提供的将两类抗肿瘤药拼接所得的新结构化合物Ⅰ兼具两类抗肿瘤药物的抗肿瘤作用，而毒副作用较5-氟尿嘧啶的毒副作用小。
具体实施方式
本发明提供的通式化合物I的制备由原料Ⅱ与中间体Ⅲ在缩合试剂的作用下进行羧基缩合，即：
Figure PCTCN2017110104-appb-000006
其中：
1)R1、R2和R3基团为1个、2个、3个或4个碳原子的烷氧基或氟取代的1个、2个、3个或4个碳原子的烷氧基，
2)R4为1个、2个、3个或4个碳原子的烷氧基或氟取代的1个、2个、3个或4个碳原子的烷氧基，
3)连接基团L1为1个、2个、3个或4个碳原子的烷基或1个、2个、3个或4个碳原子的烯基，
4)连接基团L2为氧或1个、2个、3个或4个碳原子的烷基或1个、2个、3个或4个碳原子的烷氧基或氨基酸或为含氨基片段的1个、2个、3个或4个碳原子的烷基或呋喃基，
5)X基团为O，-NH-，
缩合试剂为DCC、EDCI、BOP、PyBOP、HBTU或HATU，优选为DCC。
本实施例中的二苯乙烯和二苯乙烷片段原料Ⅱ的合成路线如下：
Figure PCTCN2017110104-appb-000007
1)R1、R2和R3基团为1个、2个、3个或4个碳原子的烷氧基或氟取代的1个、2个、3个或4个碳原子的烷氧基，
2)R4为1个、2个、3个或4个碳原子的烷氧基或氟取代的1个、2个、3个或4个碳原子的烷氧基，
具体的，本发明所用之二苯乙烯/乙烯片段原料Ⅱ的合成方法本发明人在专利US2012/0046492A1和CN103539642中已有描述。
本实施例中所涉及的5-氟尿嘧啶片段中间体Ⅲ为已知化合物，参考有关文献在实际操作中略有改进，经由以下步骤制备：
1)5-氟尿嘧啶5-FU与原料Ⅳ进行烷基化反应得到中间体Ⅴ；
2)将中间体Ⅴ水解即得到中间体Ⅲ。
Figure PCTCN2017110104-appb-000008
其中，原料Ⅳ中Y基团为氯、溴或碘，优选氯和溴原子，
R基团为氢、甲基、乙基、丙基或异丙基，优选氢原子、甲基、乙基。
为了能够更清楚地理解本发明的技术内容，现结合实施例进一步举例说明发明所用之二苯乙烯/乙烯片段原料Ⅱ的合成方法、5-氟尿嘧啶片段中间体Ⅲ如下：
二苯乙烯/乙烯片段原料Ⅱ的合成
原料Ⅱ制备例1：3’-胺基-3，4，4’，5-四甲氧基二苯乙烯(Ⅱa)的制备
步骤1：3'-硝基-3，4，4'，5-四甲氧基二苯乙烯的合成
氮气保护下，将3，4，5-三甲氧基苄溴三苯基膦盐(4.42g，8.5mmol)悬溶于无水四氢呋喃(50mL)中，降温至-20℃，搅拌下缓慢滴加入正丁基锂溶液(8mL，2.5M)，加毕，逐渐溶解，继续搅拌3h，将3-硝基-4-甲氧基苯甲醛(1.5g，8.3mmol)溶于10mL无水四氢呋喃中，通过滴液漏斗滴加入反应液中，加毕，反应5h后升至室温，搅拌反应过夜。TLC检测反应完全，加入50mL淬灭反应，分液。再用50mL乙酸乙酯反萃，合并有机相，继续水洗2-3次，有机相用无水硫酸钠干燥，旋蒸得到油状物，用无水乙醇结晶得到产物3'-硝基-3，4，4'，5-四甲氧基二苯乙烯(1.6g，46％)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ8.03(s，1H)，7.68(d，J＝5Hz，1H)，7.11(d，J＝10Hz，1H)，7.00(m，2H)，6.75(s，2H)，4.01(s，3H)，3.94(s，6H)，3.90(s，3H).
步骤2：3'-胺基-3，4，4'，5-四甲氧基二苯乙烯的制备
将步骤1中得到的3'-硝基-3，4，4'，5-四甲氧基二苯乙烯(1.4g，4.0mmol)溶解于10mL乙酸中，加入6.5g锌粉，室温搅拌反应2h，TLC检测反应完全，过滤，将滤液倒入50mL水中，二氯甲烷萃取(3X50mL)，有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水和水洗涤各洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤旋干得到产物Ⅱa(0.9g，70.2％)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ6.95(s，1H)，6.91(m，3H)，6.89(d，J＝5Hz，1H)，6.80(d，J＝5Hz，1H)，6.73(s，2H)，3.93(s，3H)，3.90(s，6H)，3.88(s，3H).
原料Ⅱ制备例2：3'-胺基-3，4，4'，5-四甲氧基二苯乙烷(Ⅱb)的制备
将原料Ⅱ制备例1中步骤1制得的3'-硝基-3，4，4'，5-四甲氧基二苯乙烯(1.4g，4.0mmol)溶解于30mL乙酸乙酯中，加入10％钯碳催化剂(200mg)，氢气置换三次，于室温下氢化4h，TLC检测反应完全，过滤，旋干，柱层析纯化得Ⅱb(1g，78.0％)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ6.76(d，J＝5Hz 2H)，6.65(d，J＝5Hz，1H)，6.41(s，2H)，3.87(s，3H)，3.85(s，9H)，2.82(s，4H).
原料Ⅱ制备例3：3，4，5-三甲氧基-3'-氨基-4'-乙氧基二苯乙烯(Ⅱc)的制备
步骤1：制备3，4，5-三甲氧基苯基-3'-硝基-4'-乙氧基二苯乙烯
氩气保护下，将溴化三甲氧基苯基亚甲基三苯磷(15g，28.7mmol)悬浮于无水四氢呋喃(300mL)中，冷却到-15℃左右，滴入正丁基锂环己烷溶液(1.6mol/L，22mL)，加毕，反应1小时，将4-乙氧基-3-硝基苯甲醛(5.7g，29mmol)溶解于无水四氢呋喃(24mL)中，通过滴液漏斗缓慢滴加入上述反应液中，加毕，搅拌1h后升到室温，搅拌过夜，TLC检测显示反应完毕，加水淬灭反应，分出有机层，除去3/4溶剂，加入剩下母液的4倍无水乙醇，冰浴冷却析晶，过滤得到6.8克浅黄色物体，产率65％。
步骤2：3'-胺基-4'-乙氧基-3，4，5-三甲氧基二苯乙烯的合成
将步骤1中得到的3'-硝基-3，4，4'，5-四甲氧基二苯乙烯(1.4g，4.0mmol)溶解于10mL乙酸中，加入6.5g锌粉，室温搅拌反应2h，TLC检测反应完全，过滤，将滤液倒入水中，用氢氧化钠中和至pH＝9左右，用二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得产品Ⅱc(1.1g)
原料Ⅱ制备例4：3，4，5-三甲氧基-3'-氨基-4'-乙氧基二苯乙烷(Ⅱd)的制备
将原料Ⅱ制备例3步骤1中所得的3，4，5-三甲氧基-3'-硝基-4'-乙氧基二苯 乙烯(2g)溶解于50mL乙酸乙酯中，加入10％的钯/碳催化剂(500mg)，氢气置换三次，于室温下氢化反应4h，TLC检测显示反应完全，过滤，旋干得产品Ⅱd。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ7.14(d，1H，2'-H)，6.88(d，1H，6'-H)，6.68(d，1H，5'-H)，6.60(s，2H，2，6-H)；4.48(brs，2H，NH2)；4.08(q，2H，-CH2)，3.77(s，3H，4-OCH3)，3.75(s，6H，3，5-OCH3)，2.85(d，1H，J＝12.5Hz，la-H)；2.78(d，1H，J＝12.5Hz，la'-H)，1.56(3H，t；CH3)；MS(m/Z):331(M+)；高分辨质谱，计算值：331.1784，实测值:331.1753。
原料Ⅱ制备例5：3'-羟基-3，4，4'，5-四甲氧基二苯乙烷(Ⅱe)的制备
步骤1：3'-苄氧基-3，4，4'，5-四甲氧基二苯乙烯的合成
三口烧瓶氮气置换，降温至-20℃，加入50mL干燥THF，加入3，4，5-三甲氧基苄溴三苯基膦盐3(4.42g，8.5mmol)，搅拌1h后缓慢滴加2.5M正丁基锂8mL，继续搅拌3h，滴加溶于10mLTHF的3-苄氧基-4-甲氧基苯甲醛(5，1.21g，5mmol)，反应5h后升至室温，继续反应过夜。TLC检测反应完全。加入100mL水终止反应，分液。再用50mL EA反萃，合并有机相，继续水洗2-3次，有机相用无水硫酸钠干燥，旋蒸得到油状物，加入15mL无水乙醇。得到产物(1.2g，59％)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ3.91(s，9H)；5.20(s，2H)；6.70(s，2H)；6.83(d，J＝16.5Hz，1H)；6.90(m，2H)；7.08(t，J＝8.5Hz，2H)；7.32(t，J＝7.5Hz，1H)；7.39(t，J＝7.5Hz，2H)；7.48(d，J＝7.5Hz，2H).
步骤2：3'-羟基-3，4，4'，5-四甲氧基二苯乙烷的合成
室温下三口烧瓶用氢气置换，加入无水乙醇60mL，加入3'-苄氧基-3，4，4'，5-四甲氧基二苯乙烯(6，2.03g，5mmol)，加入10％Pd-C 0.5g，滴加1mL乙酸，反应4h后TLC检测反应完全。过滤除去Pd-C，浓缩除去大部分溶剂，冰箱放置过夜，析出大量晶体，抽滤得到产物Ⅱe(1.4g，88％)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)，δ2.82(s，4H)；3.85(d，J＝10Hz，12H)；5.61(s，1H)；6.38(s，2H)；6.65(dd，J＝2.0Hz，J＝8.0Hz，1H)；6.77(d，J＝8.0Hz，1H)；6.81(d，J＝2.0Hz，1H).
原料Ⅱ制备例6：3，4，5-三甲氧基-3'-羟基-4'-乙氧基二苯乙烷(Ⅱf)的制备
步骤1：3，4，5-三甲氧基-3-苄氧基-4-乙氧基二苯乙烯的制备：
将3，4，5-三甲氧基苄溴三苯基溴化磷(20g，38.2mmol)悬溶于无水四氢呋喃(150mL)中，搅拌下向反应液中分批加入固体叔丁醇钾(7.5g，66.5mmol)，室温搅拌30min原料逐渐溶解，反应体系变为血红色。将4-乙氧基-3-苄氧基苯甲醛(10.5g，41.0mmol)溶于四氢呋喃(70mL)中，通过滴液漏斗加入反应瓶中，加毕，再室温搅拌1h，TLC检测反应完全后，倒入500mL的分液漏斗中，加入140mL去离子水后，溶液分层，加入乙醚300mL×2萃取，合并乙醚层，用无水硫酸镁干燥，过滤，滤饼用50mL乙醚洗涤，滤液旋转蒸发仪浓缩至干，得油状物25g，加入20mL无水乙醇，抽滤得淡黄色固体14.1g，放入圆底烧瓶中，加入25mL无水乙醇，加热部分固体溶解后，室温搅拌，抽滤，滤饼用10mL的无水乙醚洗涤后，红外灯干燥，得纯3，4，5-三甲氧基-3-苄氧基-4-乙氧基二苯乙烯10.6g，淡黄色粉末固体，收率为61.6％。
步骤2：3，4，5-三甲氧基-3'-羟基-4'-乙氧基二苯乙烷的制备
将步骤1中制备的到的3，4，5-三甲氧基-3'-苄氧基-4'-乙氧基二苯乙烯(10.6g，25.8mmol)溶于乙酸乙酯(200mL)中，加入5％钯炭(1.0g)后，用氢气置换三次，室温下氢化1h，过滤，滤液旋干，再用40mL无水乙醇溶解加入溶解，趁热过滤除去不溶物，自然冷却至室温，放置过夜析晶，过滤，滤饼用乙醇 洗涤，白色晶体6.7g，收率为83％。
5-氟尿嘧啶片段中间体Ⅲ的合成
中间体Ⅲ制备例1：2-(5-氟尿嘧啶)乙酸(Ⅲa)的制备
在250mL单口瓶中依次加入氢氧化钾(19.2g，0.34mol)、水(80mL)和5-氟尿嘧啶(13.0g，0.1mol)，搅拌使其溶解后，再升温至80℃，缓慢滴加溴乙酸(18.1g，0.13mol)，加毕，保温搅拌反应4小时，TLC显示反应完全，冷却至室温，用浓盐酸调节pH至2左右，冰浴冷却，有固体析出，过滤，滤渣用热水重结晶，得产物Ⅲa(12.1g，64.4％)。1H-NMR(500MHz，D2O)δ7.72(d，J＝5Hz，1H)，4.43(s，2H).
中间体Ⅲ制备例2：3-(5-氟尿嘧啶)丙酸(Ⅲb)的制备
步骤1：3-(5-氟尿嘧啶)丙酸乙酯的制备
向500mL单口烧瓶中依次加入5-氟尿嘧啶(13g，0.1mol)、NN-二甲基甲酰胺(300mL)溴丙酸乙酯(21.5g，0.12mol)和碳酸钾(13.8g，0.1mol)，室温搅拌反应18h，TLC检测显示反应完全，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，分液，有机相用饱和食盐水洗涤2-3次，无水硫酸钠干燥，过滤旋干，得到黄色油状物，经柱层析纯化得到3-(5-氟尿嘧啶)丙酸乙酯无色结晶(12.5g，54.3％)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ9.94(s，1H)，7.58(d，J＝5Hz，1H)，4.18(q，J＝5Hz，2H)，3.98(t，J＝5Hz，2H)，2.80(t，J＝5Hz，2H)，1.28(t，J＝5Hz，3H).
步骤2：3-(5-氟尿嘧啶)丙酸的制备
在100mL单口烧瓶中，加入40mL蒸馏水，加入3-(5-氟尿嘧啶)丙酸乙酯(4.6g，20mmol)，开始搅拌，加入20mL 2M氢氧化钠，加热回流2h。TLC反应完全后，用浓盐酸调节pH至1左右，旋蒸至固体，用水重结晶，得到Ⅲb白色固体(2.6g，64.4％)。1H-NMR(500MHz，D2O)δ7.82(d，J＝5Hz，1H)，3.92(t，J＝5Hz，2H)，2.73(t，J＝5Hz，2H).
中间体Ⅲ制备例3：4-(5-氟尿嘧啶)丁酸(Ⅲc)的制备
步骤1：4-(5-氟尿嘧啶)丁酸乙酯的制备
合成方法同中间体Ⅲ制备例2的步骤1，将5-氟尿嘧啶与4-溴丁酸乙酯进行烷基化反应，得4-(5-氟尿嘧啶)丁酸乙酯。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ9.08(s，1H)，7.34(d，J＝5Hz，1H)，4.17(q，J＝5Hz，2H)，3.81(t，J＝5Hz，2H)，2.41(t，J＝5Hz，2H)，2.04(m，2H)，1.29(t，J＝5Hz，3H).
步骤2：4-(5-氟尿嘧啶)丁酸的制备
合成方法同中间体Ⅲ制备例2的步骤2，将4-(5-氟尿嘧啶)丁酸乙酯在1M的氢氧化钠溶液中水解，得4-(5-氟尿嘧啶)丁酸。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ7.78(d，J＝5Hz，1H)，3.73(t，J＝5Hz，2H)，2.37(t，J＝5Hz，2H)，1.91(m，1H).
技术方案一中的5-氟尿嘧啶衍生物合成实例
实施例1：(Z)-2-(5-氟-2，4-二氧-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-N-(2-甲氧基-5-(3，4，5-三甲氧基苯乙烯基)苯基)乙酰胺(Ⅰa)的制备：
氮气保护下，将3，4，4'，5-四甲氧基-3'-氨基对苯乙烯(Ⅱa，0.5g，1.57mmol)和2-(5-氟尿嘧啶)乙酸(Ⅲa，1.0g，5.31mmol)和30mL无水二氯甲烷加入三口烧瓶中，搅拌溶解，再加入0.8g DCC，室温搅拌24h，TLC检测显示反应完毕，过滤，旋干，柱层析纯化得产物Ⅰa(0.26g)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ8.30(s，1H)，8.23(s，1H)，8.13(s，1H)，7.44(d，J＝5Hz，1H)，6.91(d，J＝5Hz，1H)，6.83(d，J＝5Hz，1H)，6.40(s，2H)，4.54(s，2H)，3.91(s，3H)，3.84(s， 9H)，2.84(s，4H).13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)δ166.23，158.10，157.84，153.46，150.25，149.41，140.78，138.51，137.40，133.36，131.83，131.50，129.96，128.01，127.48，126.89，123.61，119.35，111.85，104.02，60.49，56.30，50.77；HRMS-ESI(m/z):[M+H]+(Calcd for C24H25N3O8F)486.1677；Found 486.1667.[M+Na]+(Calcd for C24H24N3O8FNa)508.1496；Found 508.1494.FTIR(KBr，cm-1)1126.43，1217.08，1251.80，1267.23，1352.10，1419.61，1444.68，1463.97，1492.90，1506.41，1543.05，1589.34，1660.71，1699.29，1712.79，2985.81，3026.31，3061.03.
实施例2：2-(5-氟-2，4-二氧-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-N-(2-甲氧基-5-(3，4，5-三甲氧基苯乙基)苯基)乙酰胺(Ⅰb)的合成：
合成方法同实施例1，将3，4，4'，5-四甲氧基-3'-氨基对苯乙烷(Ⅱb，0.5g，1.57mmol)与2-(5-氟尿嘧啶)乙酸(Ⅲa，1.0g，5.31mmol)进行缩合反应，柱层析纯化得产物Ⅰb(0.35g)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ8.76(s，1H)，8.57(s，1H)，8.19(s，1H)，7.44(d，J＝5Hz，1H)，7.23(d，J＝5Hz，1H)，6.96(s，2H)，6.91(d，J＝5Hz，1H)，6.73(s，2H)，4.56(s，2H)，3.95(s，3H)，3.93(s，6H)，3.88(s，3H).13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)δ166.00，158.10，157.84，153.07，150.23，148.03，140.76，138.50，137.64，136.00，133.88，131.83，131.50，126.96，124.75，122.10，111.47，106.03，60.36，56.17，50.73，38.27，37.11.HRMS-ESI(m/z):[M+H]+(Calcd for C24H27N3O8F)488.1833；Found 488.1845.[M+Na]+(Calcd for C24H26N3O8FNa)510.1652；Found 510.1646；FTIR(KBr，cm-1)1002.98，1024.20，1126.43，1217.08，1251.80，1267.23，1352.10，1382.96，1419.61，1444.68，1463.97，1492.90，1506.41，1543.05，1589.34，1660.71，1699.29，1712.79，3026.31.
实施例3：(Z)-2-(5-氟-2，4-二氧-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-N-(2-甲氧基-5-(3，4，5-三甲氧基苯乙烯基)苯基)丙酰胺(Ⅰc)的合成：
合成方法同实施例1，将3，4，4'，5-四甲氧基-3'-氨基对苯乙烷(Ⅱa，0.5g，1.57mmol)与3-(5-氟尿嘧啶)丙酸酸(Ⅲb，1.0g，5.31mmol)进行缩合反应，柱层析纯化得产物Ⅰc(0.29g)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.77(s，1H)，9.31(s，1H)，8.07(s，1H)，8.00(d，J＝3Hz，1H)，7.27(d，J＝3Hz，1H)，7.13(d，J＝15Hz，1H)，7.01(d，J＝6Hz，1H)，6.93(s，1H)，6.87(s，2H)，3.89(t，J＝6Hz，2H)，3.79(s，9H)，3.63(s，3H)，2.78(t，J＝6Hz，2H).13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)δ169.36，158.04，157.79，153.47，150.07，149.89，140.78，138.51，137.43，133.39，131.29，130.96，129.87，127.99，127.53，126.98，123.50，120.75，111.83，104.05，60.49，56.29，56.20，45.25，35.28.HRMS-ESI(m/z):[M+H]+(Calcd for C24H26N2O8F)500.1883；Found 500.1905.[M+Na]+(Calcd for C24H25N2O8FNa)522.1652；Found 522.1655；FTIR(KBr，cm-1)834.52，1012.73，1028.85，1117.61，1159.22，1176.58，1198.32，1248.56，1325.34，1353.69，1424.23，1465.11，1471.69，1534.29，1586.20，1662.64，1685.79，1714.83，2913.27，3023.45.
实施4：2-(5-氟-2，4-二氧-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-N-(2-甲氧基-5-(3，4，5-三甲氧基苯乙基)苯基)丙酰胺(Ⅰd)的合成：
合成方法同实施例1，将3，4，4'，5-四甲氧基-3'-氨基对苯乙烷(Ⅱb，0.5g，1.57mmol)和3-(5-氟尿嘧啶)丙酸(Ⅲb，1.0g，5.31mmol)进行缩合反应，柱层 析纯化得产物Ⅰd(0.32g)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ8.34(s，1H)，8.21(s，1H)，7.79(s，1H)，7.69(d，J＝5Hz，1H)，6.90(d，J＝5Hz，1H)，6.82(d，J＝5Hz，1H)，6.44(s，2H)，4.11(t，J＝5Hz，2H)，3.88(s，3H)，3.87(s，6H)，3.85(s，3H)，2.92(t，J＝5Hz，2H)，2.88(d，J＝5Hz，4H).13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)δ169.36，167.88，158.11，157.86，153.46，153.38，149.91，140.69，138.53，137.42，133.38，131.22，129.87，127.98，127.53，126.96，123.49，120.75，111.82，104.04，60.48，56.29，56.20，49.99，32.05，30.72，25.81.HRMS-ESI(m/z):[M+H]+(Calcd for C24H26N2O8F)502.1990；Found 502.2035.[M+Na]+(Calcd for C24H25N2O8FNa)524.1809；Found 524.1810；FTIR(KBr，cm-1)804.32，1010.70，1028.06，1118.71，1159.22，1176.58，1192.01，1242.16，1323.17，1357.89，1427.32，1460.11，1471.69，1485.19，1512.19，1539.20，1593.20，1662.64，1685.79，1708.93，2843.07，3003.17.
实施例5：(Z)-2-(5-氟-2，4-二氧-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-N-(2-甲氧基-5-(3，4，5-三甲氧基苯乙烯基)苯基)丁酰胺(Ⅰe)的合成：
合成方法同实施例1，将3，4，4'，5-四甲氧基-3'-氨基对苯乙烯(Ⅱa，0.5g，1.57mmol)与4-(5-氟尿嘧啶)丁酸(Ⅲc，1.0g，5.31mmol)进行缩合反应，柱层析纯化得产物Ⅰe(0.29g)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ8.30(s，1H)，8.23(s，1H)，8.13(s，1H)，7.44(d，J＝5Hz，1H)，6.91(d，J＝5Hz，1H)，6.83(d，J＝5Hz，1H)，6.40(s，2H)，4.54(s，2H)，3.91(s，3H)，3.84(s，9H)，2.84(s，4H).13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)δ171.03，158.05，157.80，153.46，150.07，141.14，138.87，137.39，133.42，130.78，130.45，129.83，128.10，127.85，126.86，123.17，120.35，111.70，106.43，104.03，60.49，56.30，56.22，55.98，47.88，33.26，24.57.HRMS-ESI(m/z):[M+H]+(Calcd for C26H29N2O8F)514.1990；Found 514.1971.[M+Na]+(Calcd for C26H28N2O8FNa)536.1809；Found 536.1810.FTIR(KBr，cm-1)866.04，891.11，968.27，1016.49，1029.99，1116.78，1159.22，1184.29，1201.65，1215.15，1236.37，1253.73，1284.59，1328.95，1350.17，1363.67，1421.54，1429.25，1471.69，1506.41，1529.55，1581.63，1668.43，1685.79，1718.58，2943.37，3047.53.
实施例6：2-(5-氟-2，4-二氧-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-N-(2-甲氧基-5-(3，4，5-三甲氧基苯乙基)苯基)丁酰胺(Ⅰf)的合成：
合成方法同实施例1，将3，4，4'，5-四甲氧基-3'-氨基对苯乙烷(Ⅱb，0.5g，1.57mmol)与4-(5-氟尿嘧啶)丁酸(Ⅲc，1.0g，5.31mmol)进行缩合反应，柱层析得产物Ⅰf(0.37g)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ8.61(s，1H)，8.44(s，1H)，7.86(d，J＝5Hz，1H)，7.22(d，J＝5Hz，1H)，6.99(2H，s)，6.90(d，J＝10Hz，1H)，6.76(s，2H)，3.90(s，3H)，3.86(s，6H)，3.85(s，3H)，2.55(t，J＝5Hz，2H)，2.17(t，J＝5Hz，2H)，1.27(m，2H).13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)δ170.90，158.02，157.77，153.04，150.43，150.09，141.25，139.34，137.18，132.38，129.95，129.87，128.68，127.79，123.15，113.09，106.32，60.47，56.30，55.98，47.39，33.79，32.11，30.54，24.06.HRMS-ESI(m/z):[M+H]+(Calcd for C26H31N2O8F)516.2146；Found 516.2138.[M+Na]+(Calcd for C26H30N2O8FNa)538.1965；Found 538.1968.FTIR(KBr，cm-1)891.11，968.27，1016.49，1029.99，1116.78，1159.22，1184.29，1201.65，1215.15，1236.37，1253.73，1284.59，1328.95，1350.17，1363.67，1421.54，1429.25，1471.69，1506.41，1529.55，1581.63，1668.43，1685.79，1718.58，2943.37，3047.53.
实施例7：N-(2-乙氧基-5-(3，4，5-三甲氧基苯乙基)苯基)-2-(5-氟-2，4-二酮-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)乙酰胺(Ⅰg)的合成：
合成方法同实施例1，将3，4，5-三甲氧基-3'-氨基-4'-乙氧基对苯乙烷(Ⅱc，0.5g，1.57mmol)与2-(5-氟尿嘧啶)乙酸(Ⅲa，1.0g，5.31mmol)进行缩合反应，柱层析纯化后得产物Ⅰg(0.36g)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.86(s，1H)，9.37(s，1H)，8.06(d，J＝6Hz，1H)，7.86(s，1H)，6.91(m，2H)，6.49(s，2H)，4.56(s，2H)，4.05(q，J＝6Hz，2H)，3.69(s，6H)，3.56(s，3H)，2.72(s，4H)，1.24(t，J＝6Hz，3H).13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)δ165.93，158.08，157.83，153.06，150.23，147.20，140.78，138.51，137.65，135.99，133.84，131.81，131.47，127.71，127.19，124.84，122.21，119.58，112.66，110.05，106.04，64.48，60.37，56.18，50.80，38.25，37.13，15.04.HRMS-ESI(m/z):[M+H]+(Calcd for C26H31N2O8F)502.1990；Found 502.1956.[M+Na]+(Calcd for C26H30N2O8FNa)524.1809；Found 524.1812.FTIR(KBr，cm-1)1010.70，1045.42，1093.64，1145.72，1161.15，1172.72，1234.44，1251.80，1269.16，1311.59，1328.95，1363.67，1396.46，1427.32，1452.40，1465.90，1514.12，1593.20，1683.86，1720.50，1743.65，2929.87，2943.37，2964.59，3003.17，3064.89.
实施例8：N-(2-乙氧基-5-(3，4，5-三甲氧基苯乙基)苯基)-2-(5-氟-2，4-二酮-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)丙酰胺(Ⅰh)的合成：
合成方法同实施例1，将3，4，5-三甲氧基-3'-氨基-4'-乙氧基对苯乙烷(Ⅱd，0.5g，1.57mmol)与3-(5-氟尿嘧啶)丙酸(Ⅲb，1.0g，5.31mmol)进行缩合反应，柱层析纯化得产物Ⅰh(0.41g)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.77(s，1H)，9.05(s，1H)，7.98(d，J＝6Hz，2H)，7.74(s，1H)，6.88(s，2H)，6.49(s，2H)，3.99(q，J＝6Hz，2H)，3.88(t，J＝3Hz，2H)，3.70(s，6H)，3.58(s，3H)，2.77(t，J＝6Hz，2H)，2.73(s，4H)，1.28(t，J＝6Hz，3H).13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)δ172.71，169.12，158.02，157.76，153.08，149.88，147.79，137.69，136.00，133.73，131.29，130.96，127.38，124.88，123.12，119.43，112.68，110.16，106.01，64.41，60.36，56.14，45.20，38.12，37.01，35.23，14.98.HRMS-ESI(m/z):[M+H]+(Calcd for C26H31N3O7F)516.2146；Found 516.2138.[M+Na]+(Calcd for C26H30N3O7FNa)538.1965；Found 538.1963.FTIR(KBr，cm-1)806.25，908.47，1006.84，1045.42，1089.78，1120.64，1143.79，1182.36，1197.79，1217.08，1232.51，1249.87，1290.38，1311.59，1342.46，1352.10，1377.17，1396.46，1419.61，1431.18，1458.18，1469.76，1487.12，1506.41，1537.27，1593.20，1662.64，1683.86，1699.29，1716.65，2933.73，3089.96.
实施例9：(Z)-2-甲氧基-5-(3，4，5-三甲氧基苯乙烯基)苯基2-(5-氟-2，4-二氧-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)乙酸酯(Ⅰi)的合成：
将3，4，4'，5-四甲氧基-3'-羟基对苯乙烯(CA4，0.5g，1.57mmol)加入到氮气保护三口烧瓶中，加入30mL无水二氯甲烷，称取2-(5-氟尿嘧啶)乙酸(Ⅲa，1.0g，5.31mmol)，加入0.8g DCC，室温搅拌24h，TLC反应完全后用过滤，旋干，用EA溶解完全后饱和食盐水洗三次，有机相无水硫酸钠干燥，柱层析纯化得产物Ⅰi(0.26g，34％)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ8.85(s，1H)，7.33(d，J＝5Hz，1H)，7.18(d，J＝5Hz，1H)，6.99(d，J＝5Hz，1H)，6.89(d，J＝5Hz，1H)，6.51(m，4H)，4.67(s，2H)，3.88(s，3H)，3.84(s，3H)，3.72(s，6H).13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ:165.55，157.51，157.25，152.97，149.72，149.69，141.65，139.28，138.68，137.00，132.44，130.15，129.81，128.99，128.66，128.29，122.74， 112.14，105.77，60.83，55.98，55.83，48.53；HRMS-ESI(m/z):[M+H]+(Calcd for C24H24N2O8F)487.1517；Found 487.1557.[M+Na]+(Calcd for C24H23N2O8FNa)509.1336；Found 509.1332；FTIR(KBr，cm-1)1217.08，1236.37，1336.67，1373.32，1382.96，1456.26，1523.76，1589.34，1647.21，1666.50，1680.00，1693.50，1728.22，2929.87，3334.92.
实施例10：2-甲氧基-5-(3，4，5-三甲氧基苯乙基)苯基2-(5-氟-2，4-二氧-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)乙酸酯(Ⅰj)的合成：
合成方法同实施例9，将3，4，4'，5-四甲氧基-3'-羟基对苯乙烷(IIe，0.5g，1.57mmol)与2-(5-氟尿嘧啶)乙酸(Ⅲa，1.0g，5.31mmol)进行缩合反应，柱层析纯化得产物Ⅰj(0.35g)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ8.59(s，1H)，7.36(d，J＝5Hz 1H)，7.03(d，J＝5Hz 1H)，6.90(d，J＝5Hz，1H)，6.85(s，1H)，6.34(s，2H)，4.74(s，2H)，3.84(m，12H)，2.86(s，4H).13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)δ166.75，157.99，157.73，153.06，150.02，149.10，141.06，138.89，138.77，137.51，136.02，134.66，130.77，130.43，127.48，122.82，113.34，106.07，60.37，56.35，56.16，48.91，37.96，36.49.HRMS-ESI(m/z):[M+H]+(Calcd for C24H26N2O8F)489.1673；Found 489.1690.[M+Na]+(Calcd for C24H25N2O8FNa)511.1493；Found 511.1489；FTIR(KBr，cm-1)815.89，975.98，1004.91，1024.20，1124.50，1151.50，1170.79，1242.16，1269.16，1330.88，1381.03，1421.54，1463.97，1510.26，1589.34，1668.43，1701.22，1774.51，2841.15，2933.73，3003.17，3070.68.
实施例11：(Z)-2-甲氧基-5-(3，4，5-三甲氧基苯乙烯基)苯基-3-(5-氟-2，4-二氧-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)丙酸酯(Ⅰk)的合成：
合成方法同实施例9，将3，4，4'，5-四甲氧基-3'-羟基对苯乙烯(CA4，0.5g，1.57mmol)与3-(5-氟尿嘧啶)丙酸(Ⅲb，1.0g，5.31mmol)进行缩合反应，柱层析纯化得产物Ⅰk(0.38g)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ8.93(s，1H)，7.58(d，J＝5Hz，1H)，7.17(d，J＝5Hz，1H)，6.98(s，1H)，6.90(d，J＝10Hz，1H)，6.50(s，2H)，6.50(d，J＝5Hz，2H)，4.07(t，J＝10Hz，2H)，3.86(s，3H)，3.80(s，3H)，3.73(s，6H)，3.03(t，J＝5Hz，2H).13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)δ169.28，158.03，157.77，153.04，150.25，149.93，140.85，139.12，138.58，137.22，132.32，131.17，130.84，130.03，129.95，128.62，127.90，123.10，113.13，106.35，60.49，56.28，55.98，44.42，32.51.HRMS-ESI(m/z):[M+H]+(Calcd for C25H26N2O8F)501.1673；Found 501.1687.[M+Na]+(Calcd for C25H25N2O8FNa)523.1493；Found 523.1501.FTIR(KBr，cm-1)844.82，896.90，1022.27，1130.29，1136.07，1159.22，1209.37，1217.08，1242.16，1274.95，1307.74，1328.95，1377.17，1419.61，1442.75，1463.97，1510.26，1577.77，1680.00，1691.57，1708.93，1728.22，1749.44，2972.31，3051.39.
实施例12：2-甲氧基-5-(3，4，5-三甲氧基苯乙基)苯基-3-(5-氟-2，4-二氧-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)丙酸酯(Ⅰl)的合成：
合成方法同实施例9，将3，4，4'，5-四甲氧基-3'-羟基对苯乙烷(Ⅱe，0.5g，1.57mmol)与3-(5-氟尿嘧啶)丙酸(Ⅲb，1.0g，5.31mmol)进行缩合反应，柱层析纯化得产物Ⅰl(0.41g)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ8.43(s，1H)，7.61(d，J＝10Hz，1H)，7.04(d，J＝5Hz，1H)，6.91(d，J＝5Hz，1H)，6.85(s，1H)，6.36(s，2H)，4.10(t，J＝10Hz，2H)，3.85(s，3H)，3.84(s，6H)，3.80(s，3H)，3.08(t，J＝10Hz，2H)，2.86(s，4H).13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)δ169.38， 158.05，157.79，153.07，149.95，149.21，140.87，139.16，138.60，137.55，136.02，134.58，131.24，130.90，127.14，122.98，113.00，106.05，60.37，56.15，44.54，37.89，36.49，32.60.HRMS-ESI(m/z):[M+H]+(Calcd for C25H28N2O8F)503.1830；Found 503.1848.[M+Na]+(Calcd for C25H27N2O8FNa)525.1649；Found 525.1645.FTIR(KBr，cm-1)804.32，1006.84，1026.13，1112.93，1122.57，1130.29，1147.65，1217.08，1234.44，1249.87，1269.16，1313.52，1325.10，1363.67，1427.32，1440.83，1452.40，1467.83，1512.19，1519.91，1593.20，1651.07，1691.57，1726.29，1757.15，2939.52，2962.66，2999.31，3064.89.
实施例13：(Z)-2-甲氧基-5-(3，4，5-三甲氧基苯乙烯基)苯基2-(5-氟-2，4-二氧-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)丁酸酯(Ⅰm)的合成：
合成方法同实施例18，将3，4，4'，5-四甲氧基-3'-羟基对苯乙烯(CA4，0.5g，1.57mmol)与4-(5-氟尿嘧啶)丁酸(Ⅲc，1.0g，5.31mmol)进行缩合反应，柱层析纯化得产物Ⅰm(0.37g)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ8.79(s，1H)，7.42(d，J＝5Hz，1H)，7.16(d，J＝5Hz，1H)，6.98(s，1H)，6.90(d，J＝5Hz，1H)，6.52(s，2H)，6.50(d，J＝5Hz，2H)，3.85(s，3H)，3.84(s，3H)，3.74(s，6H)，2.63(t，J＝10Hz，2H)，2.11(t，J＝5Hz，2H)，1.27(m，2H).13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)δ170.90，158.02，157.77，153.04，150.43，150.09，139.34，137.18，132.38，129.95，129.87，128.68，127.79，123.15，113.09，106.32，60.47，56.30，55.98，47.39，30.54，24.06.HRMS-ESI(m/z):[M+H]+(Calcd for C26H28N2O8F)515.1830；Found515.1835.[M+Na]+(Calcd for C26H27N2O8FNa)537.1649；Found537.1647；FTIR(KBr，cm-1)846.75，883.40，1024.20，1134.14，1155.36，1174.65，1205.51，1240.23，1276.88，1317.38，1328.95，1357.89，1381.03，1421.54，1452.40，1512.19，1581.63，1616.35，1627.92，1662.64，1689.64，1720.50，1741.72，2933.73.
实施例14：2-乙氧基-5-(3，4，5-三甲氧基苯乙基)苯基-2-(5-氟-2，4-二酮-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)乙酸酯(Ⅰn)的合成：
合成方法同实施例9，将3，4，5-三甲氧基-3'-羟基-4'-乙氧基对苯乙烷(Ⅱf，0.5g，1.57mmol)与2-(5-氟尿嘧啶)乙酸(Ⅲa，1.0g，5.31mmol)进行缩合反应，柱层析纯化得产物Ⅰn(0.38g)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.99(s，1H)，8.13(s，1H)，7.05(d，J＝6Hz，1H)，7.01(s，1H)，6.98(d，J＝6Hz，1H)，6.47(s，2H)，4.73(s，2H)，3.96(q，J＝6Hz，2H)，3.69(s，6H)，3.57(s，3H)，2.75(d，J＝6Hz，4H)，1.24(t，J＝6Hz，3H)；13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)δ166.68，157.98，157.73，153.06，149.98，148.33，139.28，137.52，136.02，134.67，130.74，130.40，128.42，127.49，127.43，124.80，122.72，119.49，114.47，110.11，106.08，64.63，60.38，56.16，48.85，37.93，36.51，14.99；HRMS-ESI(m/z)：[M+H]+(Calcd for C25H28N2O8F)503.1830；Found.503.1848.[M+Na]+(Calcd for C25H27N2O8FNa)525.1649；Found 525.1644；FTIR(KBr，cm-1)808.17，902.69，960.55，975.98，1002.98，1041.56，1116.78，1168.86，1242.16，1265.30，1330.88，1346.31，1381.03，1419.61，1456.26，1510.26，1589.34，1666.50，1699.29，1714.72，1778.37，2939.52，2981.95，3066.82。
实施例15：2-乙氧基-5-(3，4，5-三甲氧基苯乙基)苯基-2-(5-氟-2，4-二酮-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)丙酸酯(Ⅰo)的合成：
合成方法同实施例9，将3，4，5-三甲氧基-3'-羟基-4'-乙氧基对苯乙烷(Ⅱf，0.5g，1.57mmol)与3-(5-氟尿嘧啶)丙酸(Ⅲc，1.0g，5.31mmol)进行缩合反应， 柱层析纯化得产物Ⅰo(0.35g)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.81(s，1H)，8.07(s，1H)，6.98(m，3H)，6.46(s，2H)，3.92(t，J＝6Hz，2H)，3.68(s，6H)，3.57(s，3H)，2.95(t，J＝6Hz，2H)，2.74(s，4H)，1.24(t，J＝6Hz，3H)；13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)δ169.38，158.03，157.77，153.06，149.94，148.40，140.85，139.58，138.58，137.57，136.01，134.59，131.28，130.94，127.08，122.91，114.16，106.05，64.38，60.38，56.15，44.54，37.88，36.51，32.51，14.91；HRMS-ESI(m/z):[M+H]+(Calcd for C26H30N2O8F)517.1986；Found.517.2008.[M+Na]+(Calcd for C26H29N2O8FNa)539.1806；Found 539.1807；FT-IR(KBr，cm-1)806.25，1004.91，1043.49，1101.35，1126.43，1159.22，1182.36，1211.30，1228.66，1253.73，1325.10，1350.17，1359.82，1386.82，1415.75，1435.04，1469.76，1492.90，1543.05，1595.13，1660.71，1693.50，1728.22，2939.52，3034.03.
实施例的作用与效果
为了说明本发明所提供的5-氟尿嘧啶衍生物所具有的抗癌和抗肿瘤活性，以下通过生物活性实验来进行说明。
化合物活性测试一
化合物对Hela宫颈癌肿瘤细胞株的体外抗肿瘤活性评价(MTT法)
1.1、试验方法
细胞以含200mL/L胎牛血清的RPMI 1640培养液培养，使细胞一直处于对数生长期，接种至96孔板，密度4～8×104/ml，37℃，预培养24小时加药，药物设6个浓度，每种药物设3个复孔，连续作用48小时，甩去培养液风干，每孔加冰冷500g/L三氯醋酸50μL(终浓度为100g/L)固定60min后去离子水洗4～5次，干燥，每孔加4g/L SRB 100μL作用30min，10mL/L醋酸轻洗4次，甩干，每孔加10mmol Tris base 200μL摇动混匀，在平板振荡器上振荡5min，在酶联免疫检测仪测定A值，用空白对照调零，所用波长为490nm，抑瘤率(％)＝(无药细胞对照孔A值平均值-用药孔A值平均值)/无药细胞对照孔A值平均值×100％，阳性对照为CA4、CB1、CB1N，根据不同浓度下药物对细胞生长的抑制率，以Logit方法计算IC50值。
1.2、试验结果
表1：实施例化合物(Ⅰa-Ⅰo)对Hela宫颈癌细胞株的体外增殖抑制活性(IC50/nmol/L)。
Figure PCTCN2017110104-appb-000009
Figure PCTCN2017110104-appb-000010
Figure PCTCN2017110104-appb-000011
所有的数据在每组中均有±S.D.方法的三个平行样品。
1.3、实验结果分析
以CA4和5-氟尿嘧啶为阳性对照药，将其与本发明5-氟尿嘧啶衍生物(Ⅰa-Ⅰo)用于Hela宫颈癌细胞株的体外增殖抑制活性评价(MTT法)，在相同试验条件下5-氟尿嘧啶和CA4的IC50值分别为113.24nM和400nM，而所有拼接物的IC50值在70nM以下，其中活性最好的化合物Ⅰc对Hela宫颈癌细胞株的体外增殖抑制活性是5-氟尿嘧啶的4倍和CA4的14倍。
化合物活性测试二
化合物对多种肿瘤细胞株的体外抗肿瘤活性评价(CCK-8法)
2.1、实验方法
取活细胞比例达90％以上的细胞进行实验。细胞增殖抑制试验采用EnoGeneCellTM Counting Kit-8(CCK-8)细胞活力检测试剂盒。细胞消化、计数、制成浓度为1×105个/mL的细胞悬液，96孔板中每孔加入100μL细胞悬液(每孔1×104个细胞)；96孔板置于37℃，5％CO2培养箱中培养24小时；每孔加入100μL相应的含药物的培养基，同时设立阴性对照组，溶媒对照组，阳性对照组，每组5复孔；96孔板置于37℃，5％CO2培养箱中培养72小时后；每孔加入10μL CCK-8溶液，将培养板在培养箱内孵育4小时，用酶标仪测定在450nm处的OD值，计算这些化合物对人胃癌细胞MGC-803、人肝癌细胞HepG2、人肺癌细胞A549和人乳腺癌细胞MDA-MB-231等肿瘤细胞株的抑制率及IC50值。
2.2、实验结果
表2：化合物对多种肿瘤细胞株的体外增殖活性的抑制率及IC50值。
Figure PCTCN2017110104-appb-000012
Figure PCTCN2017110104-appb-000013
2.3、实验结果分析
所有被测试的5-氟尿嘧啶衍生物对人胃癌细胞MGC-803、人肝癌细胞HepG2、人肺癌细胞A549和人乳腺癌细胞MDA-MB-231具有抑制活性，与阳性药CA4和5-氟尿嘧啶相比，拼接后得到的5-氟尿嘧啶衍生物的活性均有明显的提高，说明拼接后的产物5-氟尿嘧啶衍生物在体内具有协同作用。进一步观察，连结基L2上的烷基碳个数(n＝1，2，3，4)对产物活性有一定影响，总体而言n＝2时活性较佳。
化合物活性测试三
化合物口服给药对MGC-803小鼠移植瘤的抑瘤率实验
3.1、实验方法
经1周适应后，小鼠皮下接种胃癌MGC-803瘤块组织，待肿瘤生长100-300mm3后，将动物随机分组，用药组每个化合物每组分别6只，对照组12只，灌胃给药Ii、Ij、Ik、Il，给药剂量均为25、50mg/kg，而阳性对照为CA4，给药时间均为d0，d2，d4，d6，d8，dl0，d12天，共7次，每周测3次瘤体积，称鼠重，记录数据，接种后第14天处死，取瘤块称重，计算抑瘤率，瘤重抑制率％＝(1-治疗组平均瘤重/对照组平均瘤重)×100％。
3.2、实验结果
按给药方案，上述化合物，均能明显抑制MGC-803小鼠移植瘤的生长，给药后第8天左右，可以观察到Ii、Ij、Ik、Il给药组肿瘤都有缩小的趋势，50(mg/kg)剂量抑瘤率均达80％以上。
表3：灌胃口服受试药物对MGC-803小鼠移植瘤的抑瘤率(％)
Figure PCTCN2017110104-appb-000014
3.3、实验结果分析
选取的4个体外活性较强的化合物(Ii、Ij、Ik、Il)，对MGC-803小鼠移植瘤的抑瘤率实验，口服给药50mg/kg时抑瘤率在80％以上，口服有效剂量为5-氟尿嘧啶LD50值(230mg/kg)的十分之一左右，具有较好的安全性。经过试验和计算证明，更宽的范围5-500mg/kg也是有效果的，具体情况要根据癌症或肿瘤的类型、病情的严重程度进行选择，25mg/kg和50mg/kg只是较优的选择。
化合物毒性实验
小鼠单次灌胃给药的急性毒性试验
4.1、实验方法
昆明种小鼠(体重17-22g，雌雄各半)，按体重随机分组，实验时以每10只为一剂量组，以最高剂量1500mg/kg，以0.9比例分成10个剂量组，受试药物剂量分别为受试药物剂量分别为1500、1350、1215、1093、984、885、797、717、645、581mg/kg单次腹腔注射给药和单次灌胃给药，给药后0.25h、0.5h、lh、2h、4h、24h分别观察一次，记录死亡率，以后每天观察一次，记录死亡率， 持续14天，第15天处死未死亡的小鼠，进行病理解剖。
4.2、实验结果
单次灌胃给药，高剂量给药40min-lhr时，有死亡，解剖未见明显的残留药液，说明药物吸收快；其余的单次腹腔注射给药小鼠主要在给药后第1-2天死亡，第5天后即未见小鼠死亡，死亡小鼠解剖未见心、肺、肝、脾、肾等脏器异常，存活小鼠可见腹泻，但不严重，说明受试药物都主要为急性毒性反应，无明显的迟发性毒性。
表4：小鼠单次灌胃给药的急性毒性试验结果
LD50(mg/kg) 1059 1015 1185 1228 230 1276 2531
95％可信限 815-1395 789-1298 840-1138 1050-1438 210-250 1047-1255 2511-2553
4.3、实验结果分析
由表4的实验结果可知，测试的化合物Ii、Ij、Ik、Il的急性半数致死浓度都在1000mg/kg以上，毒性很低，也就是说本发明的5-氟尿嘧啶衍生物(二苯乙烯及二苯乙烷类片段与5-FU孪药拼接的化合物)毒性很低(较5-FU低，而与CA4相当)，具有较好的安全性。
生物活性测试实验总结
5-氟尿嘧啶为抗代谢类抗肿瘤药，抗肿瘤谱广，骨髓抑制和严重的肠胃道反应等毒副作用/不良反应降低了患者对治疗的耐受性，该类化合物水溶性高而脂溶性差。二苯乙烯/烷类化合物作为一类微管蛋白抑制剂，具有肿瘤血管靶向性，其脂溶性高而水溶性差。
本发明将两种不同作用机理的抗肿瘤药物以化学键的形式创造性地拼接在一起，并设计新颖的合成路线来合成这类特定新颖结构(new structure)的化合物，并通过以上的生物活性测试：典型癌细胞株的体外活性，小鼠体内肿瘤抑制活性证明了本发明提出的5-氟尿嘧啶衍生物兼具两类抗肿瘤药物的优势，起到了协同增效目的。因而该类化合物可以改善两类抗肿瘤药物各自的药学性质，提高二苯乙烯/烷类化合物的抗肿瘤活性和口服生物利用度。此外，通过二苯乙烯/烷类片段的血管靶向作用可将5-氟尿嘧啶导向肿瘤细胞，从而降低5-氟尿嘧啶的毒副作用。
作为一种本领域技术人员公知的知识，本发明的5-氟尿嘧啶衍生物的分子结构中含有二苯乙烯及二苯乙烷类片段，该片段起到了与CA4相同的微管蛋白聚集抑制剂用途，因此本发明的5-氟尿嘧啶衍生物必然可以作为微管蛋白聚集抑制剂，也可以用于制备微管蛋白聚集抑制剂类药物。
正如在背景技术中所述，本发明的5-氟尿嘧啶衍生物可以干扰微管蛋白聚集从而抑制肿瘤血管的形成，所以其也必然可以作为抗肿瘤血管破坏剂，也可以作为抗肿瘤血管破坏剂，用于在制备对各种肿瘤具有血管靶向作用的药物。
进一步，由于其具有对血管生成的抑制作用，所以其也必然可以治疗非正常新生血管引起的疾病，或用来制备治疗非正常新生血管引起的疾病的药物。已知的该类疾病包括有风湿性关节炎、糖尿病视网膜病、早熟视网膜病、视网膜静脉闭塞、牛皮癣、红斑痤疮、卡波济肉瘤、特异性反应性角膜炎、流行性角膜结膜炎、新生血管性青光眼、细菌性溃疡、真菌性溃疡、单纯性疤疹感染、带状疤疹感染、原生动物感染、分支杆菌感染、多动脉炎、肉样瘤、巩膜炎、潮红、口干眼燥关节炎综合症、全身性红斑狼疮、艾滋病综合症、梅毒。
前述，本发明提供的5-氟尿嘧啶衍生物对人胃癌细胞MGC-803、人肝癌细 胞HepG2、人肺癌细胞A549和人乳腺癌细胞MDA-MB-231具有抑制活性，不难预料其对其他的临床癌症、肿瘤具有治疗作用，已知的各种肿瘤、癌症包括肺癌、非小细胞肺癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、骨癌、食道癌、乳房癌、前列腺癌、睾丸癌、结肠癌、卵巢癌、膀胧癌、子宫颈癌、黑色素瘤、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊性腺癌、囊性癌、髓状癌、支气管癌、骨细胞癌、上皮癌、胆管癌、绒毛膜癌、胚癌、精原细胞癌、维尔姆斯癌、胶质细胞癌、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血细胞瘤、声带神经瘤、脑膜瘤、成神经细胞瘤、成视神经细胞瘤、成视网膜细胞瘤、神经纤维瘤、纤维肉瘤、成纤维细胞瘤、纤维瘤、纤维腺瘤、纤维软骨瘤、纤维囊瘤、纤维粘液瘤、纤维骨瘤、纤维粘液肉瘤、纤维乳头状瘤、粘液肉瘤、粘液囊瘤、粘液软骨瘤、粘液软骨肉瘤、粘液软骨纤维肉瘤、粘液腺瘤、成粘液细胞瘤、脂肉瘤、脂肪瘤、脂肪腺瘤、成脂细胞瘤、脂肪软骨瘤、脂肪纤维瘤、脂肪血管瘤、粘液脂瘤、软骨肉瘤、软骨瘤、软骨肌瘤、脊索瘤、绒毛膜腺瘤、绒毛上皮瘤、成绒毛膜细胞瘤、骨肉瘤、成骨细胞瘤、骨软骨纤维瘤、骨软骨肉瘤、骨软骨瘤、骨囊瘤、骨牙质瘤、骨纤维瘤、骨纤维肉瘤、血管肉瘤、血管瘤、血管脂肪瘤、血管软骨瘤、成血管细胞瘤、血管角质瘤、血管神经胶质瘤、血管内皮瘤、血管纤维瘤、血管肌瘤、血管脂肪瘤、血管淋巴管瘤、血管脂肪平滑肌瘤、血管肌脂瘤、血管肌神经瘤、血管粘液瘤、血管网状内皮瘤、淋巴管肉瘤、淋巴肉芽瘤、淋巴管瘤、淋巴瘤、淋巴粘液瘤、淋巴肉瘤、淋巴管纤维瘤、淋巴细胞瘤、淋巴上皮瘤、成淋巴细胞瘤、内皮瘤、成内皮细胞瘤、滑膜瘤、滑膜肉瘤、间皮瘤、结缔组织瘤、尤因瘤、平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、成平滑肌瘤、平滑肌纤维瘤、横纹肌瘤、横纹肌肉瘤、横纹肌粘液瘤、急性淋巴白血病、急性骨髓性白血病、慢性病细胞/红细胞增多症、淋巴瘤或多发性骨髓瘤。
进一步，实验中使用昆明种小鼠来证明该类化合物对小鼠的MGC-803小鼠移植瘤具有显著的体内抑制作用，但显然其对其他非人类的哺乳动物的癌症、肿瘤也有治疗作用。
另外，本发明的5-氟尿嘧啶衍生物具有以上的抗肿瘤、抗癌作用，其也可以单用或与其他抗癌药、抗肿瘤药制备为组合物(复方)合用来治疗肿瘤或癌症。具体参见Cancer Principles and Practice of Oncology，(编者为V.T.Devita和S.Hellman，第6版(2001)，Lippincott Williams&Wilkins Publishers)。本领域的普通技术人员应能够根据药物的具体特征和所涉及癌症辨别出可使用哪种药物组合。这些抗癌剂包括但不限于：HDAC抑制剂、雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、类视色素受体调节剂、细胞毒性/细胞生长抑制剂、抗增殖剂、异戊二烯基蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂和其它血管生成抑制剂、细胞增殖和存活信号传导的抑制剂、细胞凋亡诱导剂和干扰细胞周期检查点的药物。
总之，本发明所述的将两类抗肿瘤药拼接所得的新结构化合物兼具两类抗肿瘤药物的优势，起到了协同增效目的，具有良好的应用开发前景。
上述实施方式为本发明的优选案例，并不用来限制本发明的保护范围。

Claims (13)

  1. 一种5-氟尿嘧啶衍生物，其分子结构如通式Ⅵ所示：
    Figure PCTCN2017110104-appb-100001
    其中：
    1)Ra基团为单取代、双取代、三取代、四取代或五取代的苯基，该苯基上的取代基团为1个、2个、3个或4个碳原子的烷氧基或为1个、2个、3个或4个碳原子的氟取代的烷氧基，
    2)Rb基团为单取代、双取代、三取代或四取代的苯基，该苯基上的取代基团为1个、2个、3个或4个碳原子的烷氧基或为1个、2个、3个或4个碳原子的氟取代的烷氧基，
    3)连接基团L1为1个、2个、3个或4个碳原子的烷基或1个、2个、3个或4个碳原子的烯基，
    4)连接基团L2为氧，或1个、2个、3个或4个碳原子的烷基，或1个、2个、3个或4个碳原子的烷氧基，或氨基酸，或为含氨基片段的1个、2个、3个或4个碳原子的烷基，或为呋喃基，
    5)X基团为O或-NH-。
  2. 根据权利要求1所述的5-氟尿嘧啶羧酸衍生物，其特征在于：
    其中，
    1)Ra基团为三取代的苯基，该苯基上的取代基团为-OMe、-OCF3、-OCF2H或-OCFH2，
    2)Rb基团为单取代基的苯基，该苯基上的取代基团为-OMe，OEt，
    3)连接基团L1为乙基和乙烯基，
    4)连接基团L2为1、2、3个碳链的烷基。
  3. 根据权利要求1所述的5-氟尿嘧啶衍生物，其特征在于，其分子结构如通式Ⅰ所示：
    Figure PCTCN2017110104-appb-100002
    其中：
    1)R1、R2和R3基团为1个、2个、3个或4个碳原子的烷氧基或氟取代的1个、2个、3个或4个碳原子的烷氧基，
    2)R4为1个、2个、3个或4个碳原子的烷氧基或氟取代的1个、2个、3个或4个碳原子的烷氧基，
    3)连接基团L1为1个、2个、3个或4个碳原子的烷基或1个、2个、3个或4个碳原子的烯基，
    4)连接基团L2为氧，或1个、2个、3个或4个碳原子的烷基，或1个、2个、3个或4个碳原子的烷氧基，或氨基酸，或为含氨基片段的1个、2个、3个或4个碳原子的烷基，或为呋喃基，
    5)X基团为O，-NH-。
  4. 根据权利要求3所述的5-氟尿嘧啶衍生物，其特征在于：
    其中，R1、R2、R3、R4为甲氧基或乙氧基或-OCF3、-OCF2H或-OCFH2，
    L1为乙基或乙烯基，
    L2为1个、2个或3个碳原子的烷基或环丙基。
  5. 根据权利要求1所述的5-氟尿嘧啶衍生物，其特征在于，选自以下的化合物：
    化合物Ⅰa：(Z)-2-(5-氟-2,4-二氧-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-N-(2-甲氧基-5-(3,4,5-三甲氧基苯乙烯基)苯基)乙酰胺，
    化合物Ⅰb：2-(5-氟-2,4-二氧-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-N-(2-甲氧基-5-(3,4,5-三甲氧基苯乙基)苯基)乙酰胺，
    化合物Ⅰc：(Z)-2-(5-氟-2,4-二氧-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-N-(2-甲氧基-5-(3,4,5-三甲氧基苯乙烯基)苯基)丙酰胺，
    化合物Ⅰd：2-(5-氟-2,4-二氧-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-N-(2-甲氧基-5-(3,4,5-三甲氧基苯乙基)苯基)丙酰胺，
    化合物Ⅰe：(Z)-2-(5-氟-2,4-二氧-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-N-(2-甲氧基-5-(3,4,5-三甲氧基苯乙烯基)苯基)丁酰胺，
    化合物Ⅰf：2-(5-氟-2,4-二氧-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-N-(2-甲氧基-5-(3,4,5-三甲氧基苯乙基)苯基)丁酰胺，
    化合物Ⅰg：N-(2-乙氧基-5-(3,4,5-三甲氧基苯乙基)苯基)-2-(5-氟-2,4-二酮-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)乙酰胺，
    化合物Ⅰh：N-(2-乙氧基-5-(3,4,5-三甲氧基苯乙基)苯基)-2-(5-氟-2,4-二酮-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)丙酰胺，
    化合物Ⅰi：(Z)-2-甲氧基-5-(3,4,5-三甲氧基苯乙烯基)苯基2-(5-氟-2,4-二氧-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)乙酸酯，
    化合物Ⅰj：2-甲氧基-5-(3,4,5-三甲氧基苯乙基)苯基2-(5-氟-2,4-二氧-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)乙酸酯，
    化合物Ⅰk：(Z)-2-甲氧基-5-(3,4,5-三甲氧基苯乙烯基)苯基-3-(5-氟-2,4-二氧-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)丙酸酯，
    化合物Ⅰl：2-甲氧基-5-(3,4,5-三甲氧基苯乙基)苯基-3-(5-氟-2,4-二氧-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)丙酸酯，
    化合物Ⅰm：(Z)-2-甲氧基-5-(3,4,5-三甲氧基苯乙烯基)苯基2-(5-氟-2,4-二氧-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)丁酸酯，
    化合物Ⅰn：2-乙氧基-5-(3,4,5-三甲氧基苯乙基)苯基-2-(5-氟-2,4-二酮-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)乙酸酯，
    化合物Ⅰo：2-乙氧基-5-(3,4,5-三甲氧基苯乙基)苯基-2-(5-氟-2,4-二酮-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)丙酸酯。
  6. 一种通式化合物I的制备方法，其特征在于由原料Ⅱ与中间体Ⅲ在缩合试剂的作用下进行羧基缩合：
    Figure PCTCN2017110104-appb-100003
    其中：
    1)R1、R2和R3基团为1个、2个、3个或4个碳原子的烷氧基或氟取代的1个、2个、3个或4个碳原子的烷氧基，
    2)R4为1个、2个、3个或4个碳原子的烷氧基或氟取代的1个、2个、3个或4个碳原子的烷氧基，
    3)连接基团L1为1个、2个、3个或4个碳原子的烷基或1个、2个、3个或4个碳原子的烯基，
    4)连接基团L2为氧或1个、2个、3个或4个碳原子的烷基或1个、2个、3个或4个碳原子的烷氧基或氨基酸或为含氨基片段的1个、2个、3个或4个碳原子的烷基或呋喃基，
    5)X基团为O，-NH-。
  7. 根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于化合物Ⅲ经由以下步骤制备：
    1)5-氟尿嘧啶5-FU与原料Ⅳ进行烷基化反应得到中间体Ⅴ；
    2)将中间体Ⅴ水解即得到中间体Ⅲ。
    Figure PCTCN2017110104-appb-100004
    其中，原料Ⅳ中Y基团为氯、溴或碘，
    R基团为氢、甲基、乙基、丙基或异丙基。
  8. 根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：
    其中，所述缩合试剂为DCC、EDCI、BOP、PyBOP、HBTU或HATU。
  9. 权利要求1-5中任意一项所述的5-氟尿嘧啶衍生物在治疗人类或非人类的哺乳动物的癌症、肿瘤疾病中的用途，
    其中，所述肿瘤、癌症包括有肺癌、非小细胞肺癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、骨癌、食道癌、乳房癌、前列腺癌、睾丸癌、结肠癌、卵巢癌、膀胧癌、子宫颈癌、黑色素瘤、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊性腺癌、囊性癌、髓状癌、支气管癌、骨细胞癌、上皮癌、胆管癌、绒毛膜癌、胚癌、精原细胞癌、维尔姆斯癌、胶质细胞癌、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血细胞瘤、声带神经瘤、脑膜瘤、成神经细胞瘤、成视神经细胞瘤、成视网膜细胞瘤、神经纤维瘤、纤维肉瘤、成纤维细胞瘤、纤维瘤、纤维腺瘤、纤维软骨瘤、纤维囊瘤、纤维粘液瘤、纤维骨瘤、纤维粘液肉瘤、纤维乳头状瘤、粘液肉瘤、粘液囊瘤、粘液软骨瘤、粘液软骨肉瘤、粘液软骨纤维肉瘤、粘液腺瘤、成粘液细胞瘤、脂肉瘤、脂肪瘤、脂肪腺瘤、成脂细胞瘤、脂肪软骨瘤、脂肪纤维瘤、脂肪血管瘤、粘液脂瘤、软骨肉瘤、软骨瘤、软骨肌瘤、脊索瘤、绒毛膜腺瘤、绒毛上皮瘤、成绒毛膜细胞瘤、骨肉瘤、成骨细胞瘤、骨软骨纤维瘤、骨软骨肉瘤、骨软骨瘤、骨囊瘤、骨牙质瘤、骨纤维瘤、骨纤维肉瘤、血管肉瘤、血管瘤、血管脂肪瘤、血管软骨瘤、成血管细胞瘤、血管角质瘤、血管神经胶质瘤、血管内皮瘤、血管纤维瘤、血管肌瘤、血管脂肪瘤、血管淋巴管瘤、血管脂肪平滑肌瘤、血管肌脂瘤、血管肌神经瘤、血管粘液瘤、血管网状内皮瘤、淋巴管肉瘤、淋巴肉芽瘤、淋巴管瘤、淋巴瘤、淋巴粘液瘤、淋巴肉瘤、淋巴管纤维瘤、淋巴细胞瘤、淋巴上皮瘤、成淋巴细胞瘤、内皮瘤、成内皮细胞瘤、滑膜瘤、滑膜肉瘤、间皮瘤、结缔组织瘤、尤因瘤、平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、成平滑肌瘤、平滑肌纤维瘤、横纹肌瘤、横纹 肌肉瘤、横纹肌粘液瘤、急性淋巴白血病、急性骨髓性白血病、慢性病细胞/红细胞增多症、淋巴瘤或多发性骨髓瘤。
  10. 权利要求1-5中任意一项所述的5-氟尿嘧啶衍生物的用途，这些用途包括：
    作为微管蛋白聚集抑制剂的用途或制备微管蛋白聚集抑制剂药物的用途；
    作为抗肿瘤血管破坏剂的用途或作为抗肿瘤血管破坏剂在制备对各种肿瘤具有血管靶向作用的药物中的用途；
    治疗非正常新生血管引起的疾病的用途或制备治疗非正常新生血管引起的疾病的药物的用途，
    其中，所述非正常新生血管引起的疾病包括有风湿性关节炎、糖尿病视网膜病、早熟视网膜病、视网膜静脉闭塞、牛皮癣、红斑痤疮、卡波济肉瘤、特异性反应性角膜炎、流行性角膜结膜炎、新生血管性青光眼、细菌性溃疡、真菌性溃疡、单纯性疤疹感染、带状疤疹感染、原生动物感染、分支杆菌感染、多动脉炎、肉样瘤、巩膜炎、潮红、口干眼燥关节炎综合症、全身性红斑狼疮、艾滋病综合症、梅毒。
  11. 单用权利要求1-5中任意一项所述的5-氟尿嘧啶衍生物或与抗癌药、抗肿瘤药合用来治疗人类或非人类的哺乳动物的各种癌症、肿瘤疾病，
    其中，所述各种肿瘤、癌症包括肺癌、非小细胞肺癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、骨癌、食道癌、乳房癌、前列腺癌、睾丸癌、结肠癌、卵巢癌、膀胧癌、子宫颈癌、黑色素瘤、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊性腺癌、囊性癌、髓状癌、支气管癌、骨细胞癌、上皮癌、胆管癌、绒毛膜癌、胚癌、精原细胞癌、维尔姆斯癌、胶质细胞癌、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血细胞瘤、声带神经瘤、脑膜瘤、成神经细胞瘤、成视神经细胞瘤、成视网膜细胞瘤、神经纤维瘤、纤维肉瘤、成纤维细胞瘤、纤维瘤、纤维腺瘤、纤维软骨瘤、纤维囊瘤、纤维粘液瘤、纤维骨瘤、纤维粘液肉瘤、纤维乳头状瘤、粘液肉瘤、粘液囊瘤、粘液软骨瘤、粘液软骨肉瘤、粘液软骨纤维肉瘤、粘液腺瘤、成粘液细胞瘤、脂肉瘤、脂肪瘤、脂肪腺瘤、成脂细胞瘤、脂肪软骨瘤、脂肪纤维瘤、脂肪血管瘤、粘液脂瘤、软骨肉瘤、软骨瘤、软骨肌瘤、脊索瘤、绒毛膜腺瘤、绒毛上皮瘤、成绒毛膜细胞瘤、骨肉瘤、成骨细胞瘤、骨软骨纤维瘤、骨软骨肉瘤、骨软骨瘤、骨囊瘤、骨牙质瘤、骨纤维瘤、骨纤维肉瘤、血管肉瘤、血管瘤、血管脂肪瘤、血管软骨瘤、成血管细胞瘤、血管角质瘤、血管神经胶质瘤、血管内皮瘤、血管纤维瘤、血管肌瘤、血管脂肪瘤、血管淋巴管瘤、血管脂肪平滑肌瘤、血管肌脂瘤、血管肌神经瘤、血管粘液瘤、血管网状内皮瘤、淋巴管肉瘤、淋巴肉芽瘤、淋巴管瘤、淋巴瘤、淋巴粘液瘤、淋巴肉瘤、淋巴管纤维瘤、淋巴细胞瘤、淋巴上皮瘤、成淋巴细胞瘤、内皮瘤、成内皮细胞瘤、滑膜瘤、滑膜肉瘤、间皮瘤、结缔组织瘤、尤因瘤、平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、成平滑肌瘤、平滑肌纤维瘤、横纹肌瘤、横纹肌肉瘤、横纹肌粘液瘤、急性淋巴白血病、急性骨髓性白血病、慢性病细胞/红细胞增多症、淋巴瘤或多发性骨髓瘤。
  12. 一种药物或药物组合物，其含有权利要求1-5中任一项所述的5-氟尿嘧啶衍生物。
  13. 根据权利要求12所述的药物或药物组合物，其特征在于选自以下剂型：静脉注射形式给药的冻干粉剂、粉剂、注射剂、脂质体、乳剂、微囊、悬浮液或溶液；口服形式给药的颗粒剂、片剂、胶囊或糖浆；或是栓剂。
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