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WO2019088377A1 - 두 고리 구조를 갖는 포스포라미다이트 유도체, 이의 제조방법 및 그 용도 - Google Patents

두 고리 구조를 갖는 포스포라미다이트 유도체, 이의 제조방법 및 그 용도 Download PDF

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WO2019088377A1
WO2019088377A1 PCT/KR2018/004186 KR2018004186W WO2019088377A1 WO 2019088377 A1 WO2019088377 A1 WO 2019088377A1 KR 2018004186 W KR2018004186 W KR 2018004186W WO 2019088377 A1 WO2019088377 A1 WO 2019088377A1
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WO
WIPO (PCT)
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alkyl
aryl
formula
cycloalkyl
reaction
Prior art date
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Application number
PCT/KR2018/004186
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English (en)
French (fr)
Inventor
김현우
신태일
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Korea Advanced Institute of Science and Technology KAIST
Original Assignee
Korea Advanced Institute of Science and Technology KAIST
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Korea Advanced Institute of Science and Technology KAIST filed Critical Korea Advanced Institute of Science and Technology KAIST
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    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6581—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6584—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms having one phosphorus atom as ring hetero atom
    • C07F9/65842—Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which one nitrogen atom belongs to the ring
    • C07F9/65846—Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which one nitrogen atom belongs to the ring the phosphorus atom being part of a six-membered ring which may be condensed with another ring system
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
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    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
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    • B01J31/0234—Nitrogen-, phosphorus-, arsenic- or antimony-containing compounds
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    • B01J31/0264—Phosphorus acid amides
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
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    • C07C45/49—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reaction with carbon monoxide
    • C07C45/50—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reaction with carbon monoxide by oxo-reactions
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    • B01J2231/30—Addition reactions at carbon centres, i.e. to either C-C or C-X multiple bonds
    • B01J2231/32—Addition reactions to C=C or C-C triple bonds
    • B01J2231/321—Hydroformylation, metalformylation, carbonylation or hydroaminomethylation
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
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    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2531/00—Additional information regarding catalytic systems classified in B01J31/00
    • B01J2531/80—Complexes comprising metals of Group VIII as the central metal
    • B01J2531/82—Metals of the platinum group
    • B01J2531/822—Rhodium

Definitions

  • the present invention relates to a phosphoramidite derivative having two ring structures, a process for preparing the same, and a use thereof, and more particularly to a process for producing two cyclic phosphoramidite derivatives, a process for producing the same and a process for hydroformylation To a process for the production of aldehydes.
  • Hydroformylation is a reaction developed by Roelen in 1938, in which olefins are used as substrates to produce aldehydes through carbon monoxide, hydrogen, and catalysts.
  • Aldehyde which is a product, is converted into alcohols, amines, carboxylic acids and derivatives through additional chemical reactions, which are widely used in the chemical industry such as polymer materials, detergents, fragrances and drugs.
  • the reaction is mainly carried out using a catalyst coordinated with a ligand to cobalt (Co) and rhodium (Rh) transition metal.
  • the catalyst is oxidized in addition to carbon monoxide and hydrogen in the reaction,
  • the reactant, olefin is converted to an aldehyde through a reaction pathway of migratory insertion and reduction elimination.
  • the aldehyde as the product when the reactant is a mono-substituted olefin, two structural isomers, linear-aldehyde and branched-aldehyde, are obtained depending on the position of the bond between the catalyst and the olefin.
  • the present inventors have made intensive efforts to develop a system capable of selectively producing a tertiary-carbon internal aldehyde by controlling the hydroformylation reaction of a tri-substituted olefin.
  • a phosphoramidite Derivative as a catalyst, it was found that not only the reaction yield was high but also the tertiary-carbon internal aldehyde could be selectively mass-produced, thereby completing the present invention.
  • Another object of the present invention is to provide a method for producing a bicyclic bridgehead phosphoramidite derivative having two ring structures.
  • the present invention provides bicyclic bridgehead phophoramidite derivatives having two ring structures represented by the following formula (1)
  • R 'and R &quot are each independently (C1-20) alkyl or halogen
  • a and b are each independently an integer of 1 to 4, a and b are not 0 at the same time,
  • R is (C3-C20) cycloalkyl fused with hydrogen, (C1-C20) alkyl, (C3-C20) cycloalkyl, (C6-C20) aryl, (C7-C20) bicycloalkyl or aromatic ring;
  • the aryl, cycloalkyl, aryl and bicycloalkyl of R are each independently selected from the group consisting of (C 1 -C 20) alkyl, (C 3 -C 20) cycloalkyl, (C 1 -C 20) alkoxy, C20) aryl and (C1-C20) alkyl (C6-C20) aryl.
  • the present invention also provides a process for preparing an imine compound represented by the following formula (4): (1) reacting a dihydroxybenzophenone represented by the following formula (2) with a primary amine compound represented by the following formula (3)
  • a bicyclic bridgehead phosphoramidite derivative having two ring structures represented by the following formula (1): < EMI ID 1.0 >
  • R 'and R &quot are each independently (C1-20) alkyl or halogen
  • a and b are each independently an integer of 1 to 4, a and b are not 0 at the same time,
  • R is (C3-C20) cycloalkyl fused with hydrogen, (C1-C20) alkyl, (C3-C20) cycloalkyl, (C1-C20) alkyl, (C3-C20) cycloalkyl, (C1-C20) alkoxy, halogen, halo ) Aryl and (C1-C20) alkyl (C6-C20) aryl;
  • R15, R16 and R17 are each independently a di (C1-C20) alkylamino, (C1-C20) alkoxy or halogen.
  • the present invention also provides a process for preparing an aldehyde by hydroformylation reaction using a tri-substituted olefin as a reaction substrate and a phosphoramidite derivative having the two-ring structure as a catalyst.
  • FIG. 1 shows the production yields of a phosphoramidite derivative having two ring structures synthesized in an embodiment of the present invention and a known ligand with respect to a tri-substituted olefin reactant.
  • Figure 2 shows the crystal structure of a synthesized tBu briFose (3,5-MeOPh) ligand in one embodiment of the present invention.
  • FIG. 3 is a table summarizing the results of hydroformylation reaction using various trisubstituted olefins as a reaction material using tBu brioose (3,5-MeOPh) ligand synthesized in one embodiment of the present invention.
  • alkyl &quot refers to a monovalent straight or branched saturated hydrocarbon radical consisting solely of carbon and hydrogen atoms.
  • alkyl radicals include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, Butyl, pentyl, hexyl, octyl, dodecyl, and the like.
  • alkoxy &quot means an -O-alkyl radical, where 'alkyl' is as defined above.
  • alkoxy radicals include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, t-butoxy and the like.
  • " cycloalkyl " as used in the present invention means a monovalent alicyclic alkyl radical consisting of one ring, examples of which include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclo Nonyl, cyclodecyl, and the like.
  • " aryl " refers to an organic radical derived from an aromatic hydrocarbon by the removal of one hydrogen, with a single or fused ring containing, suitably, 4 to 7, preferably 5 or 6 ring atoms in each ring A ring system, and a form in which a plurality of aryls are connected by a single bond.
  • Specific examples include, but are not limited to, phenyl, naphthyl, biphenyl, anthryl, indenyl, fluorenyl, and the like.
  • bicycloalkyl &quot refers to a saturated or partially unsaturated fused two bicyclic or bridged multicyclic ring radical, examples of bicycloalkyl being bicyclo [2.2 3] heptyl, bicyclo [3.3.1] octyl, bicyclo [3.3.1] heptyl, bicyclo [2.2.2] octyl, bicyclo [3.1.1] heptyl, bicyclo [3.2.1] But are not limited to.
  • &quot means a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom.
  • " haloalkyl " as used herein refers to an alkyl radical substituted with a halogen atom as defined above, examples of haloalkyl include fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, fluoroethyl, difluoro Ethyl, bromopropyl, and the like.
  • alkylaryl &quot as defined in the present invention means an aryl radical substituted with an alkyl radical as defined above.
  • alkylaryl radicals include, but are not limited to, tolyl, xylyl, mesityl, and the like.
  • cycloalkyl fused with an aromatic ring means that an aromatic hydrocarbon ring is fused to two adjacent carbon atoms of a cycloalkyl radical as defined above.
  • " tertiary-carbon internal aldehyde " as used in the present invention means an aldehyde prepared via a hydroformylation reaction without isomerization of tri-substituted olefins.
  • an upper panel aldehyde rather than an aldehyde of the lower panel produced via isomerization in Scheme 1 below.
  • the present inventors have modified the structure of the biphospholys ligand developed in the existing patent (Korean Patent No. 10-1574071) to synthesize a new structure of the biphos ligand through stereoscopic and electronic control. That is, the ortho- and para-positions of 2,2'-dihydroxybenzophenone, which is the basic skeleton for synthesizing the bifurc, are substituted with tert-butyl or chlorine instead of hydrogen at the para- , 2'-dihydroxybenzophenone, and synthesized the modified tBu and Cl brios through modified basic frameworks.
  • R 'and R &quot are each independently (C1-20) alkyl or halogen
  • a and b are each independently an integer of 1 to 4, a and b are not 0 at the same time,
  • R is (C3-C20) cycloalkyl fused with hydrogen, (C1-C20) alkyl, (C3-C20) cycloalkyl, (C6-C20) aryl, (C7-C20) bicycloalkyl or aromatic ring;
  • the aryl, cycloalkyl, aryl and bicycloalkyl of R are each independently selected from the group consisting of (C 1 -C 20) alkyl, (C 3 -C 20) cycloalkyl, (C 1 -C 20) alkoxy, C20) aryl and (C1-C20) alkyl (C6-C20) aryl.
  • R may be selected from the following structures:
  • R3 to R7 are each independently hydrogen, (C1-C20) alkyl, (C1-C20) alkoxy, halogen, halo (C1-C20) alkyl or (C6-C20) aryl;
  • n is an integer of 1 to 5;
  • the phosphoramidite derivative having two ring structures of Formula 1 may be selected from the following structures, but is not limited thereto:
  • R 'and R &quot are each independently (C1-20) alkyl or halogen
  • a and b are each independently an integer of 1 to 4, a and b are not 0 at the same time,
  • R is (C3-C20) cycloalkyl fused with hydrogen, (C1-C20) alkyl, (C3-C20) cycloalkyl, (C1-C20) alkyl, (C3-C20) cycloalkyl, (C1-C20) alkoxy, halogen, halo ) Aryl and (C1-C20) alkyl (C6-C20) aryl;
  • R15, R16 and R17 are each independently a di (C1-C20) alkylamino, (C1-C20) alkoxy or halogen.
  • the phosphorus compound of formula (6) may more preferably be a hexaalkylphosphorus triamide of the following formula (7), a phosphite of the formula (8) or a phosphorus trihalide of the formula (9).
  • R21, R22 and R23 are each independently (C1-C20) alkyl and X is halogen.
  • the primary amine compound of Formula 3 may be selected from the following structures:
  • R3 to R7 are each independently hydrogen, (C1-C20) alkyl, (C1-C20) alkoxy, halogen, halo (C1-C20) alkyl or (C6-C20) aryl;
  • n is an integer of 1 to 5;
  • a commercially available 2,2'-dihydroxybenzophenone of formula (2) is reacted with a primary amine compound of formula (3) to produce an imine compound of formula (4).
  • the internal hydrogen bonding of the 2,2'-dihydroxybenzophenone of Compound 2 significantly promotes the formation of the imine compound of Formula 4, and the resulting imine compound of Formula 4 reacts with the axial compounds and the chiral metal complex chiral-at-metal complexes. < / RTI >
  • the primary amine compound of Formula 3 is used in an excessive amount relative to the 2,2'-dihydroxybenzophenone of Formula 2, preferably 2,2'-dihydroxybenzophenone of Formula 2 1.1 to 100 equivalents based on 1 equivalent of phenone.
  • the reaction temperature for preparing the imine compound of Formula 4 according to one embodiment of the present invention may be controlled according to the type of the primary amine compound of Formula 3, and preferably from room temperature to 250 ° C.
  • the reaction proceeded at room temperature.
  • aniline it was necessary to raise the temperature.
  • a microwave is also irradiated to improve the yield.
  • the imine compound of Chemical Formula 4 may be produced in an organic solvent or neat, and it is not necessary to limit the organic solvent as long as it can dissolve the reaction material.
  • the neat means that the dihydroxybenzophenone of Formula 2 and the primary amine compound of Formula 3 are mixed without using an organic solvent to carry out the imination reaction.
  • the solvent for the above reaction examples include methanol, ethanol, isopropanol, butanol, acetone, ethyl acetate, acetonitrile, isopropyl ether, methyl ethyl ketone, methylene chloride, dichlorobenzene, chlorobenzene, dichloroethane, tetrahydrofuran,
  • the inert solvent is preferably an inert solvent selected from the group consisting of benzene, xylene, mesitylene, dimethylformamide, dimethylsulfoxide and the like in consideration of the solubility and ease of removal of the reactants.
  • the resulting imine compound of formula (4) can be used in the next reaction without purification and without purification, or may be subjected to purification if necessary.
  • the resulting imine compound of formula (4) is reduced using a reducing agent to prepare a secondary amine compound of formula (5).
  • a reducing agent in accordance with one embodiment of the present invention may be a metal hydride, preferably NaBH 4, NaBH (OAc) 3 , NaBH 2 (OAc) 2, NaBH3OAc, NaBH 3 CN, KBH 4, KBH (OAc) , LiAlH 4 , B 2 H 6 and DIBAL-H (Diisobutylaluminium hydride), and more preferably NaBH 4 or LiAlH 4 can be used.
  • a metal hydride preferably NaBH 4, NaBH (OAc) 3 , NaBH 2 (OAc) 2, NaBH3OAc, NaBH 3 CN, KBH 4, KBH (OAc) , LiAlH 4 , B 2 H 6 and DIBAL-H (Diisobutylaluminium hydride), and more preferably NaBH 4 or LiAlH 4 can be used.
  • the amount of the reducing agent according to one embodiment of the present invention is not limited, but the same or an excess amount is used for the imine compound of the formula (4), preferably 1 to 100 equivalents based on 1 equivalent of the imine compound of the formula (4).
  • the reaction temperature for preparing the secondary amine compound of Formula 5 according to an embodiment of the present invention is from room temperature to 250 ° C.
  • the preparation of the secondary amine compound of Formula 5 according to an embodiment of the present invention may be carried out in an organic solvent, and the organic solvent is not limited as long as it can dissolve the reaction material.
  • the solvent of the reaction may be selected from the group consisting of methanol, ethanol, isopropanol, acetone, ethyl acetate, acetonitrile, isopropyl ether, methyl ethyl ketone, methylene chloride, dichlorobenzene, chlorobenzene, dichloroethane, tetrahydrofuran, Xylene. It is more preferable to use an inert solvent selected from the group consisting of methanol, ethanol or a mixed solvent thereof in view of the solubility and ease of removal of the reactants.
  • the phosphorus compound of Formula 6 according to an embodiment of the present invention is used in an excess amount relative to the secondary amine compound of Formula 5, preferably 1 to 20 equivalents based on 1 equivalent of the secondary amine compound of Formula 5.
  • the reaction temperature for preparing the phosphoramidite having the triply structure of Formula 1 according to an embodiment of the present invention is -78 to 100 ° C.
  • the preparation of phosphoramidite having a tripod structure according to an embodiment of the present invention can be carried out in an organic solvent.
  • the organic solvent is not limited as long as it can dissolve the reactant.
  • the solvent of the reaction may be selected from the group consisting of methanol, ethanol, isopropanol, acetone, ethyl acetate, acetonitrile, isopropyl ether, methyl ethyl ketone, methylene chloride, dichlorobenzene, chlorobenzene, dichloroethane, tetrahydrofuran, Xylene, and the like.
  • the starting material is completely consumed through TLC or the like, and the reaction is completed.
  • the solvent can be distilled off under reduced pressure if necessary, and the desired product can be separated and purified through a conventional method such as column chromatography.
  • the present invention relates to a process for the hydroformylation of an olefinic compound comprising a bicyclic bridgehead phophoramidite derivative having two ring structures represented by the following formula (1) and a rhodium or palladium transition metal catalyst ≪ / RTI >
  • R 'and R &quot are each independently (C1-20) alkyl or halogen
  • a and b are each independently an integer of 1 to 4, a and b are not 0 at the same time,
  • R is (C3-C20) cycloalkyl fused with hydrogen, (C1-C20) alkyl, (C3-C20) cycloalkyl, (C6-C20) aryl, (C7-C20) bicycloalkyl or aromatic ring;
  • the aryl, cycloalkyl, aryl and bicycloalkyl of R are each independently selected from the group consisting of (C 1 -C 20) alkyl, (C 3 -C 20) cycloalkyl, (C 1 -C 20) alkoxy, C20) aryl and (C1-C20) alkyl (C6-C20) aryl.
  • the transition metal catalyst is a hydro-port one is available without a back-transition metal which can be limited using the milhwa reaction, preferably Rh (C 2 H 4) 2 (acac), Pd (dba) 3 , and Rh (CO 2 ) (acac), but the present invention is not limited thereto.
  • the present invention also relates to a process for the hydroformylation of olefinic compounds, characterized in that an aldehyde is produced by reacting an olefinic compound with a synthesis gas of carbon monoxide and hydrogen in the presence of the catalyst composition.
  • the olefin-based compound may be a tri-substituted olefin.
  • R 10 and R 11 are each independently hydrogen, (C 1 -C 20) alkyl, fluorine, chlorine, bromine, trifluoromethyl or (C 6 -C 20) phenyl group having 0-5 substituents, , The substituent is nitro, fluorine, chlorine, bromine, methyl, ethyl, propyl, or butyl group.
  • the aldehyde can be used without limitation as long as it is produced from the hydroformylation reaction of the tri-substituted olefin, but is preferably a tert-carbon internal aldehyde.
  • 1-Methylcyclohexene was used as a tri-substituted olefin substrate, and the bryophos (L9 to L12 in FIG. 3) developed in Korean Patent No. 10-1574071 and the tBu briocose (L13 to L19 in FIG. 3), Clbrifor (L20 to L23 in FIG. 3) prepared in Examples 8 to 11, and commercially available ligands (L1 to L8 in FIG. 3) were subjected to a hydroformylation reaction Respectively.
  • Rh (CO) 2 (acac) (0.01 mmol, 1 mol%) and ligand (0.02 mmol, 2 mol%) were taken in a glove box filled with argon gas and the ligand was coordinated with a transition metal through a stirrer in a toluene solvent (1.0 mmol), the autoclave reactor was closed, and a carbon monoxide / hydrogen mixed gas and an autoclave reactor were connected to the autoclave reactor. And purging was repeated three times using a mixed gas of carbon monoxide and hydrogen (5 bar). After the pressure was applied to the mixed gas of carbon monoxide / hydrogen (20 bar), the mixture was placed in a stirrer set at 100 oC and the reaction was carried out for 12 hours. The remaining gas mixture was removed using a gas valve of the reaction vessel, The vessel was opened and the reaction mixture was transferred to a glass vial (20 mL) and the reaction results were analyzed using NMR and GC-MS analysis equipment.
  • the ligands L1 to L7 of the commercially available phosphorescent ligands exhibited low reactivity and low tertiary-carbon internal aldehyde selectivity, mainly 70% or less, and 65% of the L8 ligand TDTBPP It was confirmed that the selectivity of the internal aldehyde exhibited low selectivity of 65% or less even though it showed moderate reactivity at conversion.
  • (2a-2d) showed good reactivity and tert-carbon internal aldehyde selectivity without modification of the functional groups in the substrates having aliphatic and alcohol and acetate series functional groups in the linear tri-substituted olefinic reactants.
  • the selectivity of low internal aldehyde was shown by the catalytic reaction of 1 mol%, but high selectivity was obtained by increasing the amount of rhodium and ligand used as the catalyst.
  • reaction products of the substrates were purified and separated to obtain spectroscopic data.
  • decomposition of aldehydes into alcohols through additional reduction reaction is confirmed.
  • the products which are not easily evaporated are separated and analyzed by aldehyde.
  • the phosphoramidite derivative having two ring structures according to the present invention is a strong ⁇ -acceptor ligand which increases the ⁇ -bonding force due to the change in the angle between the metal d-orbital and the ⁇ * -orientation of the PN bond , It has an effect of remarkably increasing the activity of the reaction when applied to a chemical reaction using a transition metal having a low oxidation state as a catalyst.
  • the phosphoramidite having two ring structures of the present invention is a geometrically bound phosphorus ligand, and is useful for increasing the selectivity and production yield of the tert-carbon internal aldehyde in a hydroformylation reaction using a tri-substituted olefin as a reactant .

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Abstract

본 발명은 두 고리 구조를 갖는 포스포라미다이트 유도체, 이의 제조방법 및 그 용도에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 두 고리 포스포라미다이트 유도체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 3치환 올레핀의 하이드로포밀화 반응을 통한 알데하이드의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 브리포스 리간드는 입체적 전자적 성질의 변화를 도모함으로써, 그동안 반응성과 내부알데하이드 선택성을 얻지 못했던 3치환 올레핀 하이드로포밀화 반응에 적합한 촉매 시스템을 개발하여 좋은 반응성과 3차-탄소 내부알데하이드 선택성을 구현해 내었다. 본 발명에 따른 tBu브리포스의 경우, 기존의 3치환 올레핀 하이드로포밀화 반응에 비해 상대적으로 낮은 압력과 짧은 반응시간이라는 온화한 반응조건에서 반응이 진행되었으며, 고리화합물 및 선형화합물 모두 좋은 반응성과 내부알데하이드 선택성을 나타낼 뿐만 아니라, 하이드로포밀화 반응에서 문제점으로 제기되는 수소화 반응에 대한 저항성을 나타내었으며, 반응물질 내 존재하는 작용기에 대해 작용기의 변화없는 내성을 보여줌으로서, 3치환 올레핀 하이드로포밀화 반응에 유용하다.

Description

두 고리 구조를 갖는 포스포라미다이트 유도체, 이의 제조방법 및 그 용도
본 발명은 두 고리 구조를 갖는 포스포라미다이트 유도체, 이의 제조방법 및 그 용도에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 두 고리 포스포라미다이트 유도체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 3치환 올레핀의 하이드로포밀화 반응을 통한 알데하이드의 제조방법에 관한 것이다.
하이드로포밀화는 1938년 로렌(Roelen)에 의해 개발된 반응으로 올레핀을 기질로 하여 일산화탄소와 수소 그리고 촉매를 통해 알데하이드를 제조하는 반응이다. 생성물인 알데하이드는 추가적인 화학반응을 통해 알코올, 아민, 카복실산 및 유도체로 변환되어 고분자 재료, 세제, 향수 및 약 등 화학산업에서 다양하게 활용되고 있으며, 현재 매년 수백만톤의 알데하이드가 세계적으로 생산되고 있다.
하이드로포밀화 반응의 경우 주로 코발트(Co), 및 로듐(Rh) 전이금속에 리간드와 배위결합한 촉매를 이용하여 반응이 진행되며 이 촉매는 반응에서 일산화탄소 및 수소와 함께 산화성 첨가(Oxidative addition), 위치변화 삽입(Migratory insertion), 환원성 제거(Reductive elimination)의 반응경로를 거쳐 반응물질인 올레핀을 알데하이드로 변환시킨다. 생성물인 알데하이드의 경우 반응물질이 1치환 올레핀인 경우에는 촉매와 올레핀과의 결합 위치에 따라 선형-알데하이드와 가지형-알데하이드의 두 가지 구조 이성질체를 얻게 된다.
한편 3치환 올레핀의 경우에는 sp2-탄소 위치에서 두 종류의 내부 알데하이드인 3차-탄소 내부 알데하이드와 4차-탄소 내부 알데하이드가 만들어지고, 반응물질의 이성질화를 통한 말단 알데하이드가 만들어지게 된다. 최근 연구 동향은 이러한 올레핀 기질로부터 하이드로포밀화 반응을 진행하여 생성물인 알데하이드를 선택적으로 얻어내는 연구가 진행 중이며, 1치환 올레핀의 경우 높은 반응성과 선택성의 알데하이드를 얻는 하이드로포밀화 반응이 보고된 반면(Robert Franke et al., Chem. Rev. Vol. 112, pp. 5675-5732, 2012). 3치환 올레핀의 하이드로포밀화 반응의 경우 기존의 1,2치환 올레핀 보다 반응성이 현저하게 저하되며, 이성질화(isomerization)을 통해 내부 알데하이드가 아닌 말단 알데하이드가 얻어지게 되므로 선택적으로 내부 알데하이드를 얻기 매우 어려운 실정이다. 현재까지 보고된 3치환 올레핀의 하이드로포밀화 반응은 고온, 고압의 조건이 필요하며, 선택적인 내부 알데하이드를 얻지 못하고 높은 비율의 이성질화를 통한 말단 알데하이드를 생산하고 있다
현재까지 보고된 3치환 올레핀 하이드로포밀화 반응을 정리하면, 먼저 1993년 Santos 연구팀에서 보고한 알파-파이넨(a-pinene)을 반응물질로 하여 각각 로듐과 코발트 촉매를 이용해 3치환 올레핀 하이드로포밀화 반응이 있다(E.N. dos Santos, J. Mol. Catal. 1993, 83, 51). 연구 결과 전체적으로 80% 이하의 낮은 수율과 3차-탄소 내부 알데하이드에 대한 낮은 선택성을 보여주었다. 2001년에는 Breit교수 연구팀에서 포스파벤젠리간드를 이용하여 알파-파이넨의 하이드로포밀화 반응을 진행하였다. 고압의 일산화탄소 및 수소가 사용된 반응이며 3차-탄소 내부알데하이드의 선택성은 높았지만 반응성이 매우 좋지 않은 결과를 보고하였다(B. Breit, Chem. Eur. J., 2001, 7, 3106). 2007년 Santos 연구팀은 기존의 알파-파이넨을 반응물질로 하여 다른 촉매를 통해 높은 반응성을 확인하였다(E.N. dos Santos, Applied Catalysis A. 2007, 326, 219). 그러나, 80기압의 높은 가스압력이 필요하고 40% 정도의 이성질체를 얻으며 낮은 수준의 3차-탄소 내부 알데하이드 선택성의 결과를 보여주었다.
2012년에 Mathey 연구팀은 자체 개발한 리간드를 활용하여 3치환 올레핀 하이드로포밀화 반응을 진행하여, 총 3가지 종류의 3치환 올레핀을 이용하여 하이드로포밀화 반응을 진행한 결과, 전체적으로 낮거나 적당한 반응성과 낮은 선택성의 3차-탄소 내부알데하이드 비율을 보고하였다(F. Mathey, Organometallics, 2012, 31, 2186). 2013년에는 E. V. Gusevskaya 연구팀에서 알파-파이넨의 하이드로포밀화 반응을 트라이페닐포스파이트 리간드를 사용하여 고압과 장시간의 반응을 통해 진행하였다. 그 결과 좋은 반응성은 얻어내었지만 내부알데하이드의 선택성이 낮았으며, 용매로 사용한 에탄올로 인해 진행된 추가적인 화학반응으로 순수한 알데하이드를 얻어내지 못하였다(Elena V. Gusevskaya, ChemCatChem, 2013, 5, 1884). 지금까지 보고된 3치환 올레핀을 이용하여 하이드로포밀화 반응을 진행한 결과 전반적으로 낮거나 적당한 반응성을 보였으며 반응조건 역시 높은 가스압력 혹은 긴 반응시간 등이 필요하였다. 또한, 모두 적지 않은 이성질체를 생성하였으며 3차-탄소 내부 알데하이드의 낮은 선택성을 보여줌으로써 선택적인 하이드로포밀화 반응에 대해 성공적인 사례는 없는 실정이다.
따라서 이전에 보고된 연구결과에도 보였듯이, 3치환 올레핀의 하이드로포밀화 반응의 경우, 반응과정 중 일어나는 이성질화 현상을 제어하고 본래의 내부 올레핀 위치에서 생성되는 3차-탄소 내부 알데하이드를 선택적으로 얻어내는 것이 매우 중요하며 도전적인 부분이다.
한편 본 발명자들은 대한민국 특허 제10-1574071호에서 두 고리 구조를 갖는 포스포라미다이트를 개발하였으며, 상기 촉매가 Rh-촉매 콘쥬게이트 첨가 반응(Rh(I)-catalyzed conjugate addition) 및 Pd-촉매 스틸레 커플링 반응(Pd(0)- catalyzed Stille coupling)에 적용시 종래 선형 인 리간드에 비해 빠른 반응속도를 보여 극적인 리간드 촉진 효과(LAE, ligand acceleration effect)를 가지고 있음을 확인한 바 있다.
이러한 기술 배경하에, 본 발명자들은 3치환 올레핀의 하이드로 포밀화 반응을 제어하여 3차-탄소 내부 알데하이드를 선택적으로 제조할 수 있는 시스템을 개발하기 위하여 예의 노력한 결과, 두 고리 구조를 갖는 포스포라미다이트 유도체를 촉매로 사용할 경우, 반응수율이 높을 뿐만 아니라, 3차-탄소 내부 알데하이드를 선택적으로 대량 생산할 수 있는 것을 확인하고 본 발명을 완성하게 되었다.
본 배경기술 부분에 기재된 상기 정보는 오직 본 발명의 배경에 대한 이해를 향상시키기 위한 것이며, 이에 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가지는 자에게 있어 이미 알려진 선행기술을 형성하는 정보를 포함하지 않을 수 있다.
발명의 요약
본 발명의 목적은 두 고리 구조를 갖는 포스포라미다이트(bicyclic bridgehead phosphoramidite) 유도체를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 두 고리 구조를 갖는 포스포라미다이트(bicyclic bridgehead phosphoramidite) 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 두 고리 구조를 갖는 포스포라미다이트(bicyclic bridgehead phosphoramidite) 유도체의 용도를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 두 고리 구조를 갖는 포스포라미다이트 유도체(bicyclic bridgehead phophoramidite derivatives)를 제공한다:
화학식 1
Figure PCTKR2018004186-appb-I000001
상기 화학식 1에서,
R’ 및 R’‘는 각각 독립적으로 (C1-20) 알킬 또는 할로겐이고;
a 및 b는 각각 독립적으로 1 내지 4의 정수이되, a와 b는 동시에 0이 아니며,
R은 수소, (C1-C20)알킬, (C3-C20)사이클로알킬, (C6-C20)아릴, (C7-C20)바이사이클로알킬 또는 방향족고리가 융합된 (C3-C20)사이클로알킬이고;
상기 R의 아릴, 사이클로알킬, 아릴 및 바이사이클로알킬은 각각 (C1-C20)알킬, (C3-C20)시클로알킬, (C1-C20)알콕시, 할로겐, 할로(C1-C20)알킬, (C6-C20)아릴 및 (C1-C20)알킬(C6-C20)아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 더 치환될 수 있다.
본 발명은 또한, 1) 하기 화학식 2의 다이하이드록시벤조페논과 하기 화학식 3의 일차아민 화합물을 반응시켜 하기 화학식 4의 이민 화합물을 제조하는 단계;
2) 하기 화학식 4의 이민 화합물을 환원시켜 하기 화학식 5의 이차아민 화합물을 제조하는 단계; 및
3) 하기 화학식 5의 이차아민 화합물과 화학식 6의 포스포러스 화합물을 반응시켜 하기 화학식 1의 두 고리 구조를 갖는 포스포라미다이트를 제조하는 단계;
를 포함하는 하기 화학식 1의 두 고리 구조를 갖는 포스포라미다이트(bicyclic bridgehead phosphoramidite) 유도체의 제조방법을 제공한다:
화학식 1
Figure PCTKR2018004186-appb-I000002
화학식 2
Figure PCTKR2018004186-appb-I000003
화학식 3
Figure PCTKR2018004186-appb-I000004
화학식 4
Figure PCTKR2018004186-appb-I000005
화학식 5
Figure PCTKR2018004186-appb-I000006
화학식 6
Figure PCTKR2018004186-appb-I000007
상기 화학식 1, 2, 3, 4, 5 및 6에서,
R’ 및 R’‘는 각각 독립적으로 (C1-20) 알킬 또는 할로겐이고;
a 및 b는 각각 독립적으로 1 내지 4의 정수이되, a와 b는 동시에 0이 아니며,
R은 수소, (C1-C20)알킬, (C3-C20)사이클로알킬, (C6-C20)아릴, (C7-C20)바이사이클로알킬 또는 방향족고리가 융합된 (C3-C20)사이클로알킬이고, 상기 R의 아릴, 사이클로알킬, 아릴 및 바이사이클로알킬은 각각 (C1-C20)알킬, (C3-C20)시클로알킬, (C1-C20)알콕시, 할로겐, 할로(C1-C20)알킬, (C6-C20)아릴 및 (C1-C20)알킬(C6-C20)아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 더 치환될 수 있고;
R15, R16 및 R17은 각각 독립적으로 다이(C1-C20)알킬아미노, (C1-C20)알콕시 또는 할로겐이다.
본 발명은 또한, 3치환 올레핀을 반응기질로 하고, 상기 두 고리 구조를 갖는 포스포라미다이트 유도체를 촉매로 하는 하이드로포밀화 반응을 통한 알데하이드의 제조방법을 제공한다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에서 합성한 두 고리 구조를 갖는 포스포라미다이트 유도체 및 기존 공지 리간드의 3치환 올레핀 반응물질에 대한 생산 수율을 정리한 것이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에서 합성한 tBu브리포스(3,5-MeOPh) 리간드의 결정 구조를 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에서 합성한 tBu브리포스(3,5-MeOPh) 리간드를 이용하여 다양한 3치환 올레핀을 반응물질로 한 하이드로포밀화 반응 결과를 정리한 것이다.
발명의 상세한 설명 및 바람직한 구현예
다른 식으로 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 숙련된 전문가에 의해서 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 일반적으로 본 명세서에서 사용된 명명법은 본 기술 분야에서 잘 알려져 있고 통상적으로 사용되는 것이다.
본 발명에 기재된 용어 「알킬」은 탄소 및 수소 원자만으로 구성된 1가의 직쇄 또는 분쇄 포화 탄화수소 라디칼을 의미하는 것으로, 이러한 알킬 라디칼의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 옥틸, 도데실 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
본 발명에 기재된 용어 「알콕시」는 -O-알킬 라디칼을 의미하는 것으로, 여기서 '알킬'은 상기 정의한 바와 같다. 이러한 알콕시 라디칼의 예는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, t-부톡시 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
본 발명에 기재된 용어 「사이클로알킬」는 하나의 고리로 구성된 1가의 지환족 알킬 라디칼을 의미하는 것으로, 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐, 사이클로데실 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
본 발명에 기재된 용어 「아릴」는 하나의 수소 제거에 의해서 방향족 탄화수소로부터 유도된 유기 라디칼로, 각 고리에 적절하게는 4 내지 7개, 바람직하게는 5 또는 6개의 고리원자를 포함하는 단일 또는 융합고리계를 포함하며, 다수개의 아릴이 단일결합으로 연결되어 있는 형태까지 포함한다. 구체적인 예로 페닐, 나프틸, 비페닐, 안트릴, 인데닐(indenyl), 플루오레닐 등을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명에 기재된 용어 「바이사이클로알킬」는 포화 또는 부분적으로 불포화된 융합 두 고리형(bicyclic) 또는 브릿지된(bridged) 다중고리형 고리 라디칼을 의미하는 것으로, 바이사이클로알킬의 예는 바이사이클로[2.2.1]헵틸, 바이사이클로[2.2.2]옥틸, 바이사이클로[3.1.1]헵틸, 바이사이클로[3.2.1]옥틸, 바이사이클로[3.3.1]노닐, 바이사이클로[3.3.2]데실 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
본 발명에 기재된 용어 「할로겐」은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미한다.
본 발명에 기재된 용어 「할로알킬」는 상기 정의된 할로겐 원자로 치환된 알킬라디칼을 의미하는 것으로, 할로알킬의 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로에틸, 디플루오로에틸, 브로모프로필 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
본 발명에 기재된 용어 「알킬아릴」는 상기 정의된 알킬 라디칼로 치환된 아릴 라디칼을 의미한다. 알킬아릴 라디칼의 예는 톨릴, 크실릴, 메시틸 등을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명에 기재된 용어 「방향족고리가 융합된 사이클로알킬」는 방향족 탄화수소 환이 상기 정의된 사이클로알킬 라디칼의 두 개의 인접한 탄소 원자에 융합됨을 의미한다.
본 발명에 기재된 용어 「3차-탄소 내부 알데하이드」는 3치환 올레핀의 이성질화 없이 하이드로포밀화 반응을 통해 제조되는 알데하이드를 의미한다. 바람직하게는, 하기 반응식 1에서 이성질화(isomerization)를 통해 생산되는 아래 패널의 알데하이드가 아닌, 윗 패널의 알데하이드를 의미한다.
반응식 1
Figure PCTKR2018004186-appb-I000008
본 발명에서는 두 고리 구조를 갖는 포스포라미다이트 유도체의 3치환 올레핀의 하이드로포밀화 반응에서의 촉매 효과를 확인하고자 하였다.
즉, 본 발명의 일 실시예에서는 본 발명자가 기존 특허(대한민국특허 제10-1574071)에서 개발한 브리포스 리간드의 구조를 변화시켜 입체 및 전자제어를 통해 새로운 구조의 브리포스 리간드를 합성하였다. 즉, 브리포스를 합성하는데 기본이 되는 골격인 2,2’-다이하이드록시벤조페논의 오쏘(ortho-)와 파라(para-) 위치에 수소 대신 3차-부틸 혹은 염소를 치환하면서 기존의 2,2’-다이하이드록시벤조페논에 비해 변형된 구조를 얻었고, 변형된 기본 골격을 통해 각각의 변형된 tBu브리포스 와 Cl브리포스를 합성하였다.
신규 합성한 브리포스 유도체, 기존에 개발한 브리포스 및 상업적으로 판매되는 리간드를 이용하여 1-메틸사이클로헥센(1-methylcyclohexene)을 3치환 올레핀 기질로 하여 하이드로포밀화 반응을 실시한 결과, 본 발명에서 합성한 브리포스 유도체가 알데하이드의 생산능이 뛰어날 뿐만 아니라, 3차-탄소 내부 알데하이드의 선택성 역시 탁월한 것을 확인하였다(도 1).
따라서, 본 발명은 일 관점에서 하기 화학식 1로 표시되는 두 고리 구조를 갖는 포스포라미다이트 유도체(bicyclic bridgehead phophoramidite derivatives)에 관한 것이다:
화학식 1
Figure PCTKR2018004186-appb-I000009
상기 화학식 1에서,
R’ 및 R’‘는 각각 독립적으로 (C1-20) 알킬 또는 할로겐이고;
a 및 b는 각각 독립적으로 1 내지 4의 정수이되, a와 b는 동시에 0이 아니며,
R은 수소, (C1-C20)알킬, (C3-C20)사이클로알킬, (C6-C20)아릴, (C7-C20)바이사이클로알킬 또는 방향족고리가 융합된 (C3-C20)사이클로알킬이고;
상기 R의 아릴, 사이클로알킬, 아릴 및 바이사이클로알킬은 각각 (C1-C20)알킬, (C3-C20)시클로알킬, (C1-C20)알콕시, 할로겐, 할로(C1-C20)알킬, (C6-C20)아릴 및 (C1-C20)알킬(C6-C20)아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 더 치환될 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 R은 하기 구조로부터 선택되는 것을 특징할 수 있다:
Figure PCTKR2018004186-appb-I000010
상기 구조에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, (C1-C20)알킬, (C6-C20)아릴, (C3-C20)사이클로알킬이고, 상기 R1 및 R2의 알킬은 (C6-C20)아릴 또는 (C1-C20)알킬(C6-C20)아릴로 더 치환될 수 있고;
R3 내지 R7은 각각 독립적으로 수소, (C1-C20)알킬, (C1-C20)알콕시, 할로겐, 할로(C1-C20)알킬 또는 (C6-C20)아릴이고;
n은 1 내지 5의 정수이다.
본 발명에 있어서, 상기 화학식 1의 두 고리 구조를 갖는 포스포라미다이트 유도체는 하기 구조로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다:
Figure PCTKR2018004186-appb-I000011
본 발명의 다른 관점에서 다음의 단계를 포함하는 두 고리 구조를 갖는 포스포라미다이트 유도체의 제조방법에 관한 것이다:
1) 하기 화학식 2의 다이하이드록시벤조페논과 하기 화학식 3의 일차아민 화합물을 반응시켜 하기 화학식 4의 이민 화합물을 제조하는 단계;
2) 하기 화학식 4의 이민 화합물을 환원시켜 하기 화학식 5의 이차아민 화합물을 제조하는 단계; 및
3) 하기 화학식 5의 이차아민 화합물과 화학식 6의 포스포러스 화합물을 반응시켜 하기 화학식 1의 두 고리 구조를 갖는 포스포라미다이트를 제조하는 단계;
화학식 1
Figure PCTKR2018004186-appb-I000012
화학식 2
Figure PCTKR2018004186-appb-I000013
화학식 3
Figure PCTKR2018004186-appb-I000014
화학식 4
Figure PCTKR2018004186-appb-I000015
화학식 5
Figure PCTKR2018004186-appb-I000016
화학식 6
Figure PCTKR2018004186-appb-I000017
상기 화학식 1, 2, 3, 4, 5 및 6에서,
R’ 및 R’‘는 각각 독립적으로 (C1-20) 알킬 또는 할로겐이고;
a 및 b는 각각 독립적으로 1 내지 4의 정수이되, a와 b는 동시에 0이 아니며,
R은 수소, (C1-C20)알킬, (C3-C20)사이클로알킬, (C6-C20)아릴, (C7-C20)바이사이클로알킬 또는 방향족고리가 융합된 (C3-C20)사이클로알킬이고, 상기 R의 아릴, 사이클로알킬, 아릴 및 바이사이클로알킬은 각각 (C1-C20)알킬, (C3-C20)시클로알킬, (C1-C20)알콕시, 할로겐, 할로(C1-C20)알킬, (C6-C20)아릴 및 (C1-C20)알킬(C6-C20)아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 더 치환될 수 있고;
R15, R16 및 R17은 각각 독립적으로 다이(C1-C20)알킬아미노, (C1-C20)알콕시 또는 할로겐이다.
본 발명의 일 실시예에 따른 상기 화학식 6의 포스포러스 화합물은 보다 바람직하게는 하기 화학식 7의 헥사알킬포스포러스 트리아미드, 화학식 8의 포스파이트 또는 화학식 9의 포스포러스 트라이할라이드일 수 있다.
화학식 7
Figure PCTKR2018004186-appb-I000018
화학식 8
Figure PCTKR2018004186-appb-I000019
화학식 9
Figure PCTKR2018004186-appb-I000020
상기 화학식 7, 8 및 9에서, R21, R22 및 R23은 각각 독립적으로 (C1-C20)알킬이고, X는 할로겐이다.
본 발명에 있어서, 상기 화학식 3의 일차아민 화합물은 하기 구조로부터 선택되는 것을 특징으로 할 수 있다:
Figure PCTKR2018004186-appb-I000021
상기 구조에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, (C1-C20)알킬, (C6-C20)아릴, (C3-C20)사이클로알킬이고, 상기 R1 및 R2의 알킬은 (C6-C20)아릴 또는 (C1-C20)알킬(C6-C20)아릴로 더 치환될 수 있고;
R3 내지 R7은 각각 독립적으로 수소, (C1-C20)알킬, (C1-C20)알콕시, 할로겐, 할로(C1-C20)알킬 또는 (C6-C20)아릴이고;
n은 1 내지 5의 정수이다.
상업적으로 이용가능한 화학식 2의 2,2'-디하이드록시벤조페논을 화학식 3의 1차아민 화합물과 반응시켜 화학식 4의 이민 화합물을 제조한다. 화합물 2의 2,2'-디하이드록시벤조페논의 내부 수소 결합은 화학식 4의 이민 화합물의 형성을 상당히 촉진시키고, 생성된 화학식 4의 이민 화합물은 축방향 화합물(axial compounds)과 키랄 금속 착화합물(chiral-at-metal complexes)의 입체선택적 생성(stereoselective generation)을 위해 사용된다.
본 발명의 일 실시예에 따른 화학식 3의 1차아민 화합물은 화학식 2의 2,2'-디하이드록시벤조페논에 대하여 과량 사용하며, 바람직하게는 화학식 2의 2,2'-디하이드록시벤조페논 1당량에 대하여 1.1 내지 100당량으로 사용한다.
본 발명의 일 실시예에 따른 화학식 4의 이민 화합물을 제조하기 위한 반응온도는 화학식 3의 일차아민 화합물의 종류에 따라 조절될 수 있으며, 바람직하게는 상온 내지 250℃에서 수행된다. 예를 들어 일차아민 화합물로 사이클로알킬아민을 사용한 경우 상온에서 진행되었으나, 아닐린을 사용한 경우에는 온도를 상승시키는 것이 필요했다. 또한, 전자-결핍 친환체가 도입된 아닐린을 사용한 경우에는 수율을 향상시키기 위하여 마이크로웨이브를 조사하기도 하였다.
본 발명의 일 실시예에 따른 상기 화학식 4의 이민 화합물의 제조는 유기 용매 하에서 또는 니트(neat)로도 이루어질 수 있으며, 상기 반응물질을 용해할 수 있는 것이라면 유기용매에 제한을 둘 필요는 없다. 니트(neat)라함은 유기 용매를 사용하지 않고 상기 화학식 2의 다이하이드록시벤조페논과 화학식 3의 일차아민 화합물을 섞어 상기 이민화 반응을 수행하는 것이다. 상기 반응의 용매로는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, 아세톤, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 이소프로필 에테르, 메틸에틸케톤, 메틸렌 클로라이드, 다이클로로벤젠, 클로로벤젠, 다이클로로에탄, 테트라하이드로퓨란, 톨루엔, 벤젠, 크실렌, 메시틸렌(mesitylene), 다이메틸포름아미드, 및 다이메틸설폭사이드 등으로 이루어진 군으로부터 선택되는 불활성 용매인 것이 반응물의 용해성 및 제거의 용이성을 고려할 때 바람직하며, 메탄올, 에탄올 또는 이들의 혼합용매를 사용하는 것이 더욱 바람직하다.
상기 생성된 화학식 4의 이민 화합물의 분리 정제 없이 별도의 정제과정 없이 다음 반응에 사용하거나, 필요에 따라 정제과정을 거칠 수도 있다.
생성된 화학식 4의 이민 화합물을 환원제를 사용하여 환원시켜 화학식 5의 이차아민 화합물을 제조한다.
본 발명의 일 실시예에 따른 환원제는 금속수소화물을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 NaBH4, NaBH(OAc)3, NaBH2(OAc)2, NaBH3OAc, NaBH3CN, KBH4, KBH(OAc), LiAlH4, B2H6 및 DIBAL-H(Diisobutylaluminium hydride)으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상을 사용할 수 있고, 보다 바람직하게는 NaBH4 또는 LiAlH4를 사용할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 환원제의 함량은 제한되는 것은 아니나, 화학식 4의 이민 화합물에 대하여 동등 또는 과량 사용하며, 바람직하게는 화학식 4의 이민 화합물 1당량에 대하여 1 내지 100당량으로 사용한다.
본 발명의 일 실시예에 따른 화학식 5의 이차아민 화합물을 제조하기 위한 반응온도는 상온 내지 250 ℃에서 수행된다.
본 발명의 일 실시예에 따른 상기 화학식 5의 이차아민 화합물의 제조는 유기 용매 하에서 이루어질 수 있으며, 상기 반응물질을 용해할 수 있는 것이라면 유기용매에 제한을 둘 필요는 없다. 상기 반응의 용매로는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 이소프로필 에테르, 메틸에틸케톤, 메틸렌 클로라이드, 다이클로로벤젠, 클로로벤젠, 다이클로로에탄, 테트라하이드로퓨란, 톨루엔, 벤젠 및 크실렌으로 이루어진 군으로부터 선택되는 불활성 용매인 것이 반응물의 용해성 및 제거의 용이성을 고려할 때 바람직하며, 메탄올, 에탄올 또는 이들의 혼합용매를 사용하는 것이 더욱 바람직하다.
상기 화학식 5의 이차아민 화합물과 화학식 6의 포스포러스 화합물을 반응시켜 화학식 1의 두고리 구조를 갖는 포스포라미다이트를 제조한다.
본 발명의 일 실시예에 따른 화학식 6의 포스포러스 화합물은 화학식 5의 이차아민 화합물에 대하여 과량 사용하며, 바람직하게는 화학식 5의 이차아민 화합물 1당량에 대하여 1 내지 20 당량으로 사용한다.
본 발명의 일 실시예에 따른 화학식 1의 두고리 구조를 갖는 포스포라미다이트를 제조하기 위한 반응온도는 -78 내지 100 ℃에서 수행된다.
본 발명의 일 실시예에 따른 상기 화학식 1의 두고리 구조를 갖는 포스포라미다이트의 제조는 유기 용매 하에서 이루어질 수 있으며, 상기 반응물질을 용해할 수 있는 것이라면 유기용매에 제한을 둘 필요는 없다. 상기 반응의 용매로는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 이소프로필 에테르, 메틸에틸케톤, 메틸렌 클로라이드, 다이클로로벤젠, 클로로벤젠, 다이클로로에탄, 테트라하이드로퓨란, 톨루엔, 벤젠 및 크실렌 등을 사용할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 반응은 TLC 등을 통하여 출발물질이 모두 소모되었음을 확인 후 반응을 완결시키도록 한다. 반응이 완결되면 필요에 따라 감압 하에서 용매를 증류시킨 후, 관 크로마토그래피 등의 통상의 방법을 통하여 목적물을 분리 정제할 수 있다.
한편 본 발명의 다른 실시예에서는 본 발명에서 합성한 두 고리 구조를 갖는 포스포라미다이트 유도체가 다양한 종류의 3치환 올레핀을 기질로 하는 하이드로포밀화 반응에서도 그 효롸를 나타내는지를 확인하고자 하였다.
즉, 본 발명의 다른 실시예에서는 tBu브리포스(3,5-MeOPh) 리간드를 이용하여 다양한 3치환 올레핀 하이드로포밀화 반응을 실시한 결과, 도 3에 개시된 바와 같이 주로 99% 이상의 좋은 반응성과 70% 이상의 내부 알데하이드 선택성을 확인할 수 있었다.
따라서, 본 발명은 또 다른 관점에서, 하기 화학식 1로 표시되는 두 고리 구조를 갖는 포스포라미다이트 유도체(bicyclic bridgehead phophoramidite derivatives) 및 로듐 또는 팔라듐 전이금속 촉매를 포함하는 올리핀계화합물의 하이드로포밀화 반응용 촉매 조성물에 관한 것이다:
화학식 1
Figure PCTKR2018004186-appb-I000022
상기 화학식 1에서,
R’ 및 R’‘는 각각 독립적으로 (C1-20) 알킬 또는 할로겐이고;
a 및 b는 각각 독립적으로 1 내지 4의 정수이되, a와 b는 동시에 0이 아니며,
R은 수소, (C1-C20)알킬, (C3-C20)사이클로알킬, (C6-C20)아릴, (C7-C20)바이사이클로알킬 또는 방향족고리가 융합된 (C3-C20)사이클로알킬이고;
상기 R의 아릴, 사이클로알킬, 아릴 및 바이사이클로알킬은 각각 (C1-C20)알킬, (C3-C20)시클로알킬, (C1-C20)알콕시, 할로겐, 할로(C1-C20)알킬, (C6-C20)아릴 및 (C1-C20)알킬(C6-C20)아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 더 치환될 수 있음
본 발명에 있어서, 상기 전이금속 촉매는 하이드로포밀화 반응에 이용될 수 있는 전이금속이면 제한없이 이용가능하나, 바람직하게는 Rh(C2H4)2(acac), Pd(dba)3 및 Rh(CO2)(acac)으로 구성된 군에서 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명은 또한 상기 촉매 조성물의 존재 하에서 올레핀계 화합물과, 일산화탄소 및 수소의 합성기체를 반응시켜 알데히드를 제조하는 것을 특징으로 하는 올레핀계 화합물의 하이드로포밀화 방법에 관한 것이다.
본 발명에 있어서, 상기 올레핀계 화합물은 3치환 올레핀인 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 올레핀계 화합물은 화학식 10 또는 화학식 11로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 할 수 있다:
화학식 10
Figure PCTKR2018004186-appb-I000023
화학식 11
Figure PCTKR2018004186-appb-I000024
상기 화학식 10 및 11에서 R8, R9. R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, (C1-C20) 알킬, 불소, 염소, 브롬, 트리플루오로메틸 또는 0~5개의 치환기를 갖는 (C6-C20) 페닐기 이고, 상기 페닐기가 치환되는 경우, 치환기는 니트로, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 부틸기이다.
본 발명에 있어서, 상기 알데하이드는 3치환 올레핀의 하이드로포밀화 반응으로부터 생산되는 것이면 제한없이 이용가능하나, 바람직하게는 3차-탄소 내부 알데하이드인 것을 특징으로 할 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
상업적으로 이용가능한 화합물은 추가적인 정제 또는 건조 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz), 13C NMR (100MHz) 및 31P NMR (162 MHz) 분석은 Bruker Ascend 400 또는 Bruker Avance III HD spectrometer을 사용하여 수행하였다. Mass 스펙트라는 Bruker Daltonik microTOF-Q II high-resolution mass spectrometer (ESI) 을 사용하여 분석하였다.
[실시예 1 내지 7]. tBu브리포스 유도체의 제조
Figure PCTKR2018004186-appb-I000025
화합물 4a 내지 4g의 제조
3,3’,5,5’-테트라-3차-부틸-2,2‘-다이하이드록시벤조피논(3,3’,5,5‘-tetra-tert-butyl-2,2’-dihydroxylbenzophenone)과 일차아민(3a 내지 3g) 10당량을 니트(neat) 조건하에서 반응을 수행하였다. 이때 반응 온도는 170℃에서 12시간동안 교반한 후, 생성되는 생성물은 컬럼관 크로마토그래피를 통해서 헥세인과 에틸아세테이트를 20:1 용리액으로 사용하여 분리하였다.
화합물 5a 내지 5g의 제조
이민화합물 1.0당량과 금속수소화물로서 LiAlH4를 3.0당량 취하여 테트라하이드로퓨란(THF) 용매하에서 4시간동안 교반기를 통해 반응을 진행하였다. 반응진행 후 과량으로 넣어준 금속수소화물시약(LiAlH4)에 에틸 아세테이트를 넣어주고 30분간 교반해준 뒤, 용매를 갑압을 통해 제거하였으며, 물과 에틸아세테이트를 이용해서 추출과정을 실시하였다. 그 다음 건조제(MgSO4)를 이용하여 건조시킨 뒤, 건조제를 제거 후 유기용매를 감압으로 제거하여 생성물을 수득하였다.
화합물 1a 내지 1g의 제조
상기 단계에서 수득한 이차아민 생성물 1.0 당량과 포스포러스 화합물(PBr3)1.1당량 그리고 염기인 트라이에틸아민(Et3N)3.3당량을 N2조건하에서 클로로폼을 용매로하여 교반기를 통해 반응을 진행하였다. 반응온도는 0 oC에서 진행하였고, 반응시간은 4시간이었다. 반응진행 후 반응 용액은 실리카를 이용하여 여과하고 이 과정에서의 용리액으로 에틸아세테이트를 이용하였다. 이후, 감압을 통해 에틸아세테이트를 제거한 뒤 에탄올을 이용하여 생성물을 침전시켰다. 침전된 생성물은 필터를 통해 분리하여 수득하였다.
실시예 1(화합물 1a):
Figure PCTKR2018004186-appb-I000026
흰색 고체: 1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ ppm 7.15(d, J = 2.4 Hz, 2H), 7.00(d, J = 2.4 Hz, 2H), 4.92(d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.07(qt, J = 11.4, 3.6 Hz, 1H), 1.83-1.67(m, 4H), 1.57(d, J = 15.9 Hz, 2H), 1.46-1.41(m, 1H), 1.38(s, 18H), 1.28(s, 18H), 1.21(dt, J = 13.1, 2.9 Hz, 2H), 1.17-1.01(m, 1H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3):δ ppm 146.3, 146.2, 137.9, 128.4, 128.3, 122.8, 122.1, 59.9, 59.7, 54.3, 35.1, 34.5, 34.1, 34.0, 31.7, 29.9, 26.1, 25.7
31P NMR (162 MHz, CDCl3):δ ppm 94.9
HRMS(ESI) calculated for C35H52NO2P[M+H]+:550.3816,Found:550.3868
실시예 2(화합물 1b):
Figure PCTKR2018004186-appb-I000027
흰색 고체: 1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ ppm 7.26(d, J = 1.6 Hz, 2H), 7.20(d, J = 2.4 Hz, 2H), 7.13(dt, J = 2.2, 1.2 Hz, 1H), 7.11(q, J = 1.0 Hz, 1H), 7.09(d, J = 2.4 Hz, 2H), 7.00(tt, J = 7.4, 1.0 Hz, 1H), 5.5(d, J = 4.1 Hz, 1H), 1.39(s, 18H), 1.29(s, 18H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3):δ ppm 146.0, 145.9, 144.8, 144.6, 144.5, 138.2(2), 129.5, 127.2(2), 123.3, 122.9, 122.8, 122.3, 120.8, 120.7, 56.3, 35.1, 34.6, 31.7, 29.9
31P NMR (162 MHz, CDCl3):δ ppm 87.1
HRMS(ESI) calculated for C35H46NO2P[M+H]+:544.3346,Found:544.3330
실시예 3(화합물 1c):
Figure PCTKR2018004186-appb-I000028
흰색 고체: 1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ ppm 7.21(d, J = 2.5 Hz, 2H), 7.12(d, J = 2.4 Hz, 2H), 6.76(dq, J = 1.6, 0.8 Hz, 2H), 6.66(tt, J = 1.5, 0.7 Hz, 1H), 5.55(d, J = 4.1 Hz, 1H), 2.26(q, J = 0.6 Hz, 6H), 1.42(s, 18H), 1.31(s, 18H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3):δ ppm 146.0, 145.9, 144.7, 144.5, 144.4, 139.1, 138.1, 127.4, 127.3, 124.7, 123.2, 122.3, 118.6, 118.5, 56.4, 35.1, 34.6, 31.7, 29.9, 21.6
31P NMR (162 MHz, CDCl3):δ ppm 87.1
HRMS(ESI) calculated for C37H50NO2P[M+H]+:572.3659,Found:572.3604
실시예 4(화합물 1d):
Figure PCTKR2018004186-appb-I000029
흰색 고체: 1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ ppm 7.21(d, J = 2.4 Hz, 2H), 7.11(d, J = 2.4 Hz, 2H), 6.31(dd, J = 2.2, 1.1 Hz, 2H), 6.13(t, J = 2.2 Hz, 1H), 5.55(d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.74(s, 3H), 1.41(s, 18H), 1.30(s, 18H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3):δ ppm 161.5, 146.7, 146.5 145.9, 145.8, 144.6, 138.2, 127.1(2), 123.3, 122.3, 99.2, 99.0, 95.0, 56.2, 55.4, 35.1, 34.6, 31.7, 29.9
31P NMR (162 MHz, CDCl3):δ ppm 86.9
HRMS(ESI) calculated for C37H50NO4P[M+H]+:604.3557,Found:604.3532
실시예 5(화합물 1e):
Figure PCTKR2018004186-appb-I000030
흰색 고체: 1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ ppm 7.21(d, J = 2.4 Hz, 2H), 7.07-7.01(m, 1H), 6.97(d, J = 2.4 Hz, 2H), 6.88-6.82(m, 1H), 6.69(d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.10(d, J = 4.2 Hz, 1H) 2.30-2.22(m, 6H), 1.43(s, 18H), 1.28(s, 18H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3):δ ppm 145.8, 145.7, 144.0, 138.1, 135.4, 132.0, 127.7, 127.6, 127.5, 126.0(2), 123.1, 122.2, 58.5, 35.1, 34.5, 31.7, 29.9, 21.0, 18.7
31P NMR (162 MHz, CDCl3):δ ppm 87.3
HRMS(ESI) calculated for C37H50NO2P[M+H]+:604.3557,Found:604.3532
실시예 6(화합물 1f):
Figure PCTKR2018004186-appb-I000031
흰색 고체: 1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ ppm 7.17(d, J = 2.4 Hz, 2H), 7.02(t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.96(d, J = 2.5 Hz, 2H), 6.55(d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.20(d, J = 3.5 Hz, 1H), 3.63(s, 6H) 1.45(s, 18H), 1.29(s, 18H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3):δ ppm 155.6, 146.1, 146.0, 143.0, 138.7, 137.6(2), 129.2, 128.7(2), 128.4, 125.5, 125.2, 122.4, 122.3, 57.7, 56.4, 35.1, 34.4, 31.8, 30.0
31P NMR (162 MHz, CDCl3):δ ppm 87.8
HRMS(ESI) calculated for C37H50NO4P[M+H]+:604.3557,Found:604.3568
실시예 7(화합물 1g):
Figure PCTKR2018004186-appb-I000032
흰색 고체: 1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ ppm 7.32-7.28(m, 2H), 7.20(d, J = 2.4 Hz, 2H), 7.09(d, J = 2.4 Hz, 2H), 7.08-7.05(m, 2H), 5.52(d, J = 4.2 Hz, 1H) 1.41(s, 18H), 1.30(s, 18H), 1.29(s, 9H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3):δ ppm 146.0(2), 145.9, 144.4, 142.2, 142.0, 138.2, 127.4, 127.3, 126.4(2), 123.2, 120.7, 120.6, 56.5, 35.1, 34.5, 34.4, 31.7, 31.5, 29.9
31P NMR (162 MHz, CDCl3):δ ppm 87.2
HRMS(ESI) calculated for C39H54NO2P[M+H]+:600.3972,Found:600.4001
[실시예 8 내지 11]. Cl브리포스 유도체의 제조
Figure PCTKR2018004186-appb-I000033
화합물 4h 내지 4k의 제조
3,3’,5,5’-테트라-3차-부틸-2,2‘-다이하이드록시벤조피논(3,3’,5,5‘-tetra-tert-butyl-2,2’-dihydroxylbenzophenone)과 일차아민(3h 내지 3k) 1.0당량을 니트(neat) 조건 또는 유기용매(부탄올)하에서 반응을 수행하였다. 이때 반응 온도는 130℃에서 12시간동안 교반한 후, 생성되는 생성물은 별도의 정제없이 다음 반응에 사용하거나, 필요에 따라 정제과정을 수행하였다.
화합물 5h 내지 5k의 제조
이민화합물 1.0당량과 금속수소화물로서 NaBH4를 3.0당량 취하여 메탄올 용매하에서 4시간동안 교반기를 통해 반응을 진행하였다. 반응진행 후, 반응의 용매로 사용한 메탄올을 갑압을 통해 제거하였으며, 물과 에틸아세테이트를 이용해서 추출과정을 실시하였다. 그 다음 건조제(MgSO4)를 이용하여 건조시킨 뒤, 건조제를 제거 후 유기용매를 감압으로 제거하여 생성물을 수득하였다.
화합물 1h 내지 1k의 제조
상기 단계에서 수득한 이차아민 생성물 1.0 당량과 포스포러스 화합물(PBr3)1.1당량 그리고 염기인 트라이에틸아민(Et3N)3.3당량을 N2조건하에서 클로로폼을 용매로하여 교반기를 통해 반응을 진행하였다. 반응온도는 0 oC에서 진행하였고, 반응시간은 4시간이었다. 반응진행 후 반응 용액은 실리카를 이용하여 여과하고 이 과정에서의 용리액으로 에틸아세테이트를 이용하였다. 이후, 감압을 통해 에틸아세테이트를 제거한 뒤 에탄올을 이용하여 생성물을 침전시켰다. 침전된 생성물은 필터를 통해 분리하여 수득하였다.
실시예 8(화합물 1h):
Figure PCTKR2018004186-appb-I000034
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ ppm 7.27(d, J = 2.5 Hz, 2H), 7.03(d, J = 2.4 Hz, 2H), 4.92(d, J = 5.0 Hz, 1H) 3.15(qt, J = 11.4, 3.4 Hz, 1H), 1.76(td, J = 7.9, 6.5, 3.6 Hz, 4H), 1.62(d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.37(qd, J = 12.7, 11.9, 3.7 Hz, 2H), 1.29-1.17(m, 2H), 1.15-1.03(m, 1H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3):δ ppm 129.5, 127.2, 125.0, 60.1, 59.9, 51.3, 34.1, 34.0, 25.8, 25.4
31P NMR (162 MHz, CDCl3):δ ppm 96.6
HRMS(ESI) calculated for C19H16Cl4NO2P[M+H,MeOH]+:494.0015,Found:494.3499
실시예 9(화합물 1i):
Figure PCTKR2018004186-appb-I000035
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ ppm 7.33(d, J = 2.5 Hz, 2H), 7.32-7.29(m, 2H), 7.14(d, J = 2.4 Hz, 2H), 7.13-7.09(m, 1H), 7.04(dq, J = 7.6, 1.1 Hz, 2H), 5.49(d, J = 4.3 Hz, 1H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3):δ ppm 130.1, 129.9, 128.5, 128.4, 128.0, 125.3, 124.8, 121.7, 121.6, 54.4
31P NMR (162 MHz, CDCl3):δ ppm 88.6
HRMS(ESI) calculated for C19H10Cl4NO2P[M+K]+:493.884,Found:493.9062
실시예 10(화합물 1j):
Figure PCTKR2018004186-appb-I000036
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ ppm 7.32(d, J = 2.4 Hz, 2H), 7.13(d, J = 2.5 Hz, 2H), 6.76(tq, J = 1.6, 0.8 Hz, 1H), 6.65(dq, J = 1.4, 0.7 Hz, 2H), 5.47(d, J = 4.3 Hz, 1H), 2.27(d, J = 0.7 Hz, 6H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3):δ ppm 144.3, 144.2, 142.8, 142.6, 139.9, 129.8, 128.6, 128.6, 127.8, 126.6, 125.2, 119.4, 119.3, 54.5, 21.5
31P NMR (162 MHz, CDCl3):δ ppm 88.5
HRMS(ESI) calculated for C21H14Cl4NO2P[M+H]+:483.9596,Found:483.9605
실시예 11(화합물 1k):
Figure PCTKR2018004186-appb-I000037
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ ppm 7.32(d, J = 2.5 Hz, 2H), 7.13(d, J = 2.5 Hz, 2H), 6.20(ddd, J = 2.4, 1.8, 0.6 Hz, 1H), 6.18(dd, J = 2.1, 0.9 Hz, 2H), 5.49(d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.75(s, 6H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3):δ ppm 161.9, 144.2, 144.1, 129.9, 128.4, 128.0, 125.3, 125.2, 99.9, 99.7, 96.0, 55.6, 54.1
31P NMR (162 MHz, CDCl3):δ ppm 88.3
HRMS(ESI) calculated for C21H14Cl4NO4P[M+H]+:515.9495,Found:515.9483
실시예 12. 두 고리 구조를 갖는 포스포라미다이트 유도체의 하이드로포밀화 반응에서의 효과 확인
Figure PCTKR2018004186-appb-I000038
리간드의 반응성 시험을 위해 1-Methylcyclohexene을 3치환 올레핀 기질로 하여 대한민국 특허 제10-1574071호에서 개발한 브리포스(도 3의 L9 내지 L12), 실시예 1 내지 7에서 제조한 tBu브리포스(도 3의 L13 내지 L19), 실시예 8 내지 11에서 제조한 Cl브리포스(도 3의 L20 내지 L23), 및 상업적으로 구하기 쉬운 리간드(도 3의 L1 내지 L8)를 이용하여 하이드로포밀화 반응을 실시하였다.
먼저 아르곤 기체로 채워진 Glove box안에서 Rh(CO)2(acac)(0.01mmol,1mol%)과 리간드(0.02 mmol, 2 mol%)를 취하여 톨루엔 용매 안에서 교반기를 통해 전이금속과 리간드가 배위 결합된 촉매로 제조한 다음, 제조된 촉매를 압력솥(autoclave) 반응기에 담은 후, 반응에 사용할 반응물질(1.0 mmol)을 담고 압력솥(autoclave) 반응기를 닫은 다음, 일산화탄소/수소 혼합가스와 압력솥 반응기를 연결관을 통해 연결한 후, 일산화탄소/수소의 혼합가스(5 bar)를 이용해서 퍼징(purging)과정을 3회 반복하여 실시하였다. 이후 일산화탄소/수소의 혼합가스(20 bar)의 압력을 가해준 뒤 100 oC로 설정된 교반기에 넣고 반응을 12시간 진행하고, 반응용기의 가스밸브를 이용해 남아있는 혼합가스를 제거한 뒤, 압력솥(autoclave) 용기를 열고, 반응혼합물을 유리바이알(20 mL)에 옮겨 담아 NMR 및 GC-MS의 분석장비를 이용하여 반응결과 분석을 실시하였다.
분석결과, 기존의 상업적으로 구하기 쉬운 포스포러스 리간드 중 L1 리간드부터 L7까지의 리간드들은 낮은 반응성과 주로 70% 이하의 낮은 3차-탄소 내부 알데하이드 선택성을 보였으며, L8 리간드인 TDTBPP의 경우 65%의 변환율로 적당한 반응성을 보였지만 내부 알데하이드의 선택성면에서 65% 이하의 낮은 선택성을 나타내는 것을 확인하였다.
반면, 실시예 1 내지 11에서 제조한 리간드의 경우 tBu브리포스 계열의 리간드에서 좋은 반응성과 선택성을 확인하였고(L13-19), 그 중 tBu브리포스(3,5-MeOPh)(L16)의 경우, 83%의 변환율이 나타나는 것을 확인하였으며, 80% 이상의 높은 3차-탄소 내부 알데하이드 선택성을 나타내어, 가장 좋은 반응성과 선택성을 가지고 있는 것을 확인하였다. 이외에 공지 브리포스 리간드(L9-12)와 Cl브리포스 리간드(L20-23)의 경우, 좋은 반응성과 내부알데하이드 선택성을 나타내지 못하는 것을 확인하였다.
실시예 13. tBu브리포스(3,5-MeOPh) 리간드에 대한 촉매구조 확인
리간드와 로듐의 소스로 Rh(CO)2(acac)과 배위결합을 시킨 후, 결정을 얻어내어 X-ray 회절 분석법을 통하여 결정구조를 분석하였다.
촉매 결정은 Glove box내에서 수득 하였으며, 로듐과 리간드를 디클로로메탄에 녹여 교반기를 통해 로듐-리간드 복합체를 형성한 뒤, 헥세인과의 확산속도차이를 이용하여 수득하였다. 결정구조 분석결과 tBu브리포스리간드는 로듐촉매와 1:1의 비율로 배위결합 하며 로듐 내 CO를 1분자 방출하는것을 확인할 수 있었다(도 3).
실시예 14. tBu브리포스(3,5-MeOPh) 리간드의 다양한 3치환 올레핀에 대한 하이드로포밀화 반응 확인
Figure PCTKR2018004186-appb-I000039
실시예 12와 같은 방법으로 tBu브리포스(3,5-MeOPh)리간드를 이용하여 다양한 3치환 올레핀 하이드로포밀화 반응을 실시한 결과, 도 2에 개시된 바와 같이, 주로 99% 이상의 좋은 반응성과 70% 이상의 내부알데하이드 선택성을 확인하였다.
선형 3치환 올레핀 반응물질 중 지방족 기질 및 알코올, 아세테이트 계열의 작용기를 가진 기질들에서 작용기의 변형없이 좋은 반응성과 3차-탄소 내부 알데하이드 선택성을 보이는 것을 확인하였다(2a-2d). 2d의 경우, 1 mol%의 촉매 반응에서 낮은 내부 알데하이드의 선택성을 보였지만, 촉매로 사용하는 로듐과 리간드의 양을 증가시켜줌으로써, 높은 선택성을 확보하였다.
고리형 3치환 올레핀의 경우, 5각 고리 및 6각 고리형 반응물질 모두 좋은 반응성과 3차-탄소 내부 알데하이드 선택성을 나타내었고고, 반응물질 내에 니트릴이나(2f) 카복실산(2g), 알코올(2k) 등 다른 작용기들이 있음에도 작용기의 변형없이 좋은 반응성과 내부 알데하이드 선택성을 나타내는 것을 확인하였다. 뿐만 아니라, 아릴그룹이 있는 반응물질에서도(2l) 좋은 반응성과 3차-탄소 내부 알데하이드 선택성을 나타내는 것을 확인하였다.
<기질 분석>
기질들의 반응성 시험 결과 생성물을 정제하여 분리하여 분광학 자료를 얻어내었다. 분자량이 적어 감압을 통해 쉽게 증발하는 생성물의 경우 추가적인 환원반응을 통해 알데하이드에서 알코올로 변형시킨뒤 그 구조를 확인하였으며, 쉽게 증발하지 않는 생성물의 경우 알데하이드의 상태로 분리해 분석하였다.
Figure PCTKR2018004186-appb-I000040
Figure PCTKR2018004186-appb-I000041
Figure PCTKR2018004186-appb-I000042
Figure PCTKR2018004186-appb-I000043
Figure PCTKR2018004186-appb-I000044
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
본 발명에 따른 두 고리 구조를 갖는 포스포라미다이트 유도체는 포스포라미다이트는 금속 d-오비탈과 P-N 결합의 σ*-오비탈 사이의 각도의 변화로 인해 π-결합력을 증가시킨 강한 π-받개 리간드로서, 낮은 산화상태의 전이금속을 촉매로 이용하는 화학반응에 적용시 반응의 활성도를 현저하게 증가시키는 효과가 있다.
특히, 본 발명의 두 고리 구조를 갖는 포스포라미다이트는 기하구속된 인 리간드로, 3치환 올레핀을 반응물질로 하는 하이드로포밀화 반응에서 3차-탄소 내부 알데하이드의 선택성 및 생산 수율을 높이는데 유용하다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 두 고리 구조를 갖는 포스포라미다이트 유도체(bicyclic bridgehead phophoramidite derivatives):
    화학식 1
    Figure PCTKR2018004186-appb-I000045
    상기 화학식 1에서,
    R’ 및 R’‘는 각각 독립적으로 (C1-20) 알킬 또는 할로겐이고;
    a 및 b는 각각 독립적으로 1 내지 4의 정수이되, a와 b는 동시에 0이 아니며,
    R은 수소, (C1-C20)알킬, (C3-C20)사이클로알킬, (C6-C20)아릴, (C7-C20)바이사이클로알킬 또는 방향족고리가 융합된 (C3-C20)사이클로알킬이고;
    상기 R의 아릴, 사이클로알킬, 아릴 및 바이사이클로알킬은 각각 (C1-C20)알킬, (C3-C20)시클로알킬, (C1-C20)알콕시, 할로겐, 할로(C1-C20)알킬, (C6-C20)아릴 및 (C1-C20)알킬(C6-C20)아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 더 치환될 수 있음.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 R은 하기 구조로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 두 고리 구조를 갖는 포스포라미다이트 유도체:
    Figure PCTKR2018004186-appb-I000046
    상기 구조에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, (C1-C20)알킬, (C6-C20)아릴, (C3-C20)사이클로알킬이고, 상기 R1 및 R2의 알킬은 (C6-C20)아릴 또는 (C1-C20)알킬(C6-C20)아릴로 더 치환될 수 있고;
    R3 내지 R7은 각각 독립적으로 수소, (C1-C20)알킬, (C1-C20)알콕시, 할로겐, 할로(C1-C20)알킬 또는 (C6-C20)아릴이고;
    n은 1 내지 5의 정수이다.
  3. 제2항에 있어서, 하기 구조로부터 선택되는 두 고리 구조를 갖는 포스포라미다이트 유도체:
    Figure PCTKR2018004186-appb-I000047
  4. 1) 하기 화학식 2의 다이하이드록시벤조페논과 하기 화학식 3의 일차아민 화합물을 반응시켜 하기 화학식 4의 이민 화합물을 제조하는 단계;
    2) 하기 화학식 4의 이민 화합물을 환원시켜 하기 화학식 5의 이차아민 화합물을 제조하는 단계; 및
    3) 하기 화학식 5의 이차아민 화합물과 화학식 6의 포스포러스 화합물을 반응시켜 하기 화학식 1의 두 고리 구조를 갖는 포스포라미다이트를 제조하는 단계;
    를 포함하는 하기 화학식 1의 두 고리 구조를 갖는 포스포라미다이트(bicyclic bridgehead phosphoramidite) 유도체의 제조방법:
    화학식 1
    Figure PCTKR2018004186-appb-I000048
    화학식 2
    Figure PCTKR2018004186-appb-I000049
    화학식 3
    Figure PCTKR2018004186-appb-I000050
    화학식 4
    Figure PCTKR2018004186-appb-I000051
    화학식 5
    Figure PCTKR2018004186-appb-I000052
    화학식 6
    Figure PCTKR2018004186-appb-I000053
    상기 화학식 1, 2, 3, 4, 5 및 6에서,
    R’ 및 R’‘는 각각 독립적으로 (C1-20) 알킬 또는 할로겐이고;
    a 및 b는 각각 독립적으로 1 내지 4의 정수이되, a와 b는 동시에 0이 아니며,
    R은 수소, (C1-C20)알킬, (C3-C20)사이클로알킬, (C6-C20)아릴, (C7-C20)바이사이클로알킬 또는 방향족고리가 융합된 (C3-C20)사이클로알킬이고, 상기 R의 아릴, 사이클로알킬, 아릴 및 바이사이클로알킬은 각각 (C1-C20)알킬, (C3-C20)시클로알킬, (C1-C20)알콕시, 할로겐, 할로(C1-C20)알킬, (C6-C20)아릴 및 (C1-C20)알킬(C6-C20)아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 더 치환될 수 있고;
    R15, R16 및 R17은 각각 독립적으로 다이(C1-C20)알킬아미노, (C1-C20)알콕시 또는 할로겐이다.
  5. 제 4항에 있어서,
    상기 화학식 3의 일차아민 화합물은 하기 구조로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
    Figure PCTKR2018004186-appb-I000054
    상기 구조에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, (C1-C20)알킬, (C6-C20)아릴, (C3-C20)사이클로알킬이고, 상기 R1 및 R2의 알킬은 (C6-C20)아릴 또는 (C1-C20)알킬(C6-C20)아릴로 더 치환될 수 있고;
    R3 내지 R7은 각각 독립적으로 수소, (C1-C20)알킬, (C1-C20)알콕시, 할로겐, 할로(C1-C20)알킬 또는 (C6-C20)아릴이고;
    n은 1 내지 5의 정수이다.
  6. 제4항에 있어서, 상기 1) 단계의 이만화 반응온도는 상온 내지 250℃인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  7. 제4항에 있어서, 상기 2) 단계의 환원에 사용되는 환원제는 NaBH4, NaBH(OAc)3, NaBH2(OAc)2, NaBH3OAc, NaBH3CN, KBH4, KBH(OAc)3, LiAlH4, B2H6 및 DIBAL-H으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 2) 단계의 반응온도는 상온 내지 250 ℃인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  9. 제4항에 있어서, 상기 3) 단계의 반응온도는 -78 내지 100 ℃인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  10. 제4항에 있어서, 상기 1) 단계의 이민화 반응은 니트(neat) 반응이거나, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, 아세톤, 에틸아세테이트, 아세토니트릴, 이소프로필 에테르, 메틸에틸케톤, 메틸렌 클로라이드, 다이클로로벤젠, 클로로벤젠, 다이클로로에탄, 테트라하이드로퓨란, 톨루엔, 벤젠, 크실렌, 메시틸렌, 다이메틸포름아미드, 및 다이메틸설폭사이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 불활성 용매 하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  11. 하기 화학식 1로 표시되는 두 고리 구조를 갖는 포스포라미다이트 유도체(bicyclic bridgehead phophoramidite derivatives) 및 로듐 또는 팔라듐 전이금속 촉매를 포함하는 올리핀계화합물의 하이드로포밀화 반응용 촉매 조성물:
    화학식 1
    Figure PCTKR2018004186-appb-I000055
    상기 화학식 1에서,
    R’ 및 R’‘는 각각 독립적으로 (C1-20) 알킬 또는 할로겐이고;
    a 및 b는 각각 독립적으로 1 내지 4의 정수이되, a와 b는 동시에 0이 아니며,
    R은 수소, (C1-C20)알킬, (C3-C20)사이클로알킬, (C6-C20)아릴, (C7-C20)바이사이클로알킬 또는 방향족고리가 융합된 (C3-C20)사이클로알킬이고;
    상기 R의 아릴, 사이클로알킬, 아릴 및 바이사이클로알킬은 각각 (C1-C20)알킬, (C3-C20)시클로알킬, (C1-C20)알콕시, 할로겐, 할로(C1-C20)알킬, (C6-C20)아릴 및 (C1-C20)알킬(C6-C20)아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 더 치환될 수 있음.
  12. 제11항에 있어서, 상기 전이금속 촉매는 Rh(C2H4)2(acac), Pd(dba)3 및 Rh(CO2)(acac)으로 구성된 군에서 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 촉매 조성물.
  13. 제11항의 촉매 조성물의 존재 하에서 올레핀계 화합물과, 일산화탄소 및 수소의 합성기체를 반응시켜 알데히드를 제조하는 것을 특징으로 하는 올레핀계 화합물의 하이드로포밀화 방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 올레핀계 화합물은 3치환 올레핀인 것을 특징으로 하는 하이드로포밀화 방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 올레핀계 화합물은 화학식 10 또는 화학식 11로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 하이드로포밀화 방법:
    화학식 10
    Figure PCTKR2018004186-appb-I000056
    화학식 11
    Figure PCTKR2018004186-appb-I000057
    상기 화학식 10 및 11에서 R8, R9, R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, (C1-C20) 알킬, 불소, 염소, 브롬, 트리플루오로메틸 또는 0~5개의 치환기를 갖는 (C6-C20) 페닐기 이고, 상기 페닐기가 치환되는 경우, 치환기는 니트로, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 부틸기이다.
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