[go: up one dir, main page]

WO2019088083A1 - エモパミル結合タンパク質結合剤およびその利用 - Google Patents

エモパミル結合タンパク質結合剤およびその利用 Download PDF

Info

Publication number
WO2019088083A1
WO2019088083A1 PCT/JP2018/040283 JP2018040283W WO2019088083A1 WO 2019088083 A1 WO2019088083 A1 WO 2019088083A1 JP 2018040283 W JP2018040283 W JP 2018040283W WO 2019088083 A1 WO2019088083 A1 WO 2019088083A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
optionally substituted
protected
optionally
substituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2018/040283
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
武明 矢野
香織 宮本
耕一 齊藤
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Fujifilm Toyama Chemical Co Ltd
Original Assignee
Fujifilm Toyama Chemical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fujifilm Toyama Chemical Co Ltd filed Critical Fujifilm Toyama Chemical Co Ltd
Priority to EP18873445.3A priority Critical patent/EP3705121B1/en
Priority to JP2019550404A priority patent/JP7227914B2/ja
Priority to US16/760,512 priority patent/US11548878B2/en
Publication of WO2019088083A1 publication Critical patent/WO2019088083A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled

Definitions

  • the present invention relates to an alkyl ether derivative or a salt thereof useful as an emopamil binding protein (hereinafter also referred to as "EBP") binding agent.
  • EBP emopamil binding protein
  • the present invention also relates to a method for activating or inhibiting EBP using an alkyl ether derivative or a salt thereof.
  • EBP is a membrane protein mainly present in the endoplasmic reticulum, and exhibits D8-D7 sterol isomerase activity (Non-patent Document 1).
  • EBP is present in the nucleus of the central nervous system, in several central neuronal cell types (astrocytes, microglia and oligodendrocytes), and is thought to possess a role other than sterol isomerase. It is reported that mutation of EBP is one of the factors of X-chromosome-dominant Conradi-Hunermann type punctate chondrodysplasia (CDPX2) (Non-patent Document 2).
  • CDPX2 may be accompanied by, for example, asymmetric malformation of the forelimb, cataract, alopecia, congenital ichthyosis and skin atrophy. Therefore, it has been suggested that EBP plays an important role in bone growth and the like.
  • Emopamil ( ⁇ - (1-methylethyl) - ⁇ - [3- [methyl (2-phenylethyl) amino] propyl] benzeneacetonitrile) is known as an EBP ligand.
  • Compounds that bind to EBP have been reported to have high affinity with other proteins such as calcium channel and sigma 1 receptor, but EBP-mediated pharmacological action of each compound has not been clarified.
  • alkyl ether derivatives such as 1- (3- (2- (1-benzothiophen-5-yl) ethoxy) propyl) azetidin-3-ol have neuroprotective action, neuroregenerating action, neurite outgrowth promotion It is known that it has an action and a neurogenesis induction action (patent documents 1 and 2). It is also known to exhibit high affinity to sigma receptors (Patent Document 3).
  • R 1 and R 2 are the same or different and are a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1-6 alkyl group which may be substituted, an aryl group which may be substituted, and may be substituted Al C 1-6 alkyl group, optionally substituted C 1-6 alkoxy group, optionally substituted aryloxy group, optionally substituted C 1-6 alkylthio group, optionally substituted an arylthio group, an optionally substituted C 2-6 alkenyl group, an optionally substituted C 2-6 alkenyloxy group, an optionally substituted C 1-6 alkylamino group, optionally substituted C 1-6 alkylsulfonyl group, optionally substituted arylsulfonyl group, optionally substituted carbamoyl group, optionally substituted heterocyclic group, or may be protected
  • R 1 is an optionally selected amino group, an optionally selected amino group, an optionally selected amino group, an optionally selected amino group, an optionally selected amino group
  • An EBP binder comprising the alkyl ether derivative represented by the general formula [1] or a salt thereof.
  • R 1 and R 2 are the same or different and are a hydrogen atom, a halogen atom or a C 1-6 alkoxy group.
  • the alkyl ether derivative represented by the general formula [1] of the present invention or a salt thereof exhibits high affinity to EBP and is useful as an EBP binding agent.
  • the method of using the alkyl ether derivative represented by the general formula [1] of the present invention or a salt thereof is useful as a method of activating or inhibiting EBP.
  • the radiation dose of tritium-labeled compound A in sigma 1 receptor deficient cells and sigma 1 receptor deficient and EBP deficient cells is compared.
  • the radiation dose of tritium-labeled compound A in sigma 1 receptor deficient cells and sigma 1 receptor deficient and EBP overexpressing cells is compared.
  • the halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • the C 1-6 alkyl group means a linear or branched C 1-6 alkyl group such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl and hexyl groups.
  • a C 2-6 alkenyl group means a C 2-6 alkenyl group such as vinyl, propenyl, butenyl, pentenyl and hexenyl.
  • Acyl C 1-6 alkyl group e.g., acetyl, methyl, benzoyl methyl, p- nitrobenzoyl methyl, p- bromobenzoyl methyl, p- methoxybenzoyl acyl C 1-6 alkyl group such as methyl and 1-benzoyl ethyl means.
  • acyloxy C 1-6 alkyl group for example, refers to acetoxymethyl, propionyloxymethyl and acyloxy C 1-6 alkyl groups such as pivaloyloxymethyl.
  • the arylthio C 1-6 alkyl group means, for example, groups such as phenylsulfenylmethyl and 2- (p-nitrophenylsulfenyl) ethyl.
  • the arylsulfonyl C 1-6 alkyl group means, for example, an arylsulfonyl C 1-6 alkyl group such as p-toluenesulfonylethyl.
  • the nitrogen-containing heterocyclic C 1-6 alkyl group refers to, for example, a nitrogen-containing heterocyclic C 1-6 alkyl groups such as phthalimidomethyl and succinimide methyl.
  • the C 3-8 cycloalkyl group refers to, for example, a cyclopropyl, cyclobutyl, C 3-8 cycloalkyl groups such as cyclopentyl and cyclohexyl.
  • the C 1-6 alkylthio C 1-6 alkyl group refers to, for example, a C 1-6 alkylthio C 1-6 alkyl group such as methylthiomethyl, ethylthiomethyl and propyl methylthiomethyl.
  • C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl group means, for example, a C 1-6 alkyloxy C 1-6 alkyl group such as methoxymethyl and 1-ethoxyethyl.
  • the Al C 1-6 alkyloxy C 1-6 alkyl group for example, means Al C 1-6 alkyloxy C 1-6 alkyl group such as benzyloxymethyl and phenethyl oxymethyl.
  • C 1-6 alkoxy group means a linear or branched C 1-6 alkyloxy group such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, tert-butoxy, pentyloxy and hexyloxy group means.
  • C 2-6 alkenyloxy group means C 2-6 alkenyloxy groups such as vinyloxy, propenyloxy, butenyloxy, pentenyloxy and hexenyloxy groups.
  • the C 1-6 alkylthio group means methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, tert- butylthio, the C 1-6 alkylthio group such as pentylthio and hexylthio.
  • the aryl group means a phenyl, naphthyl, indanyl or indenyl group.
  • An aryloxy group means a phenyloxy, naphthyloxy, indanyloxy or indenyloxy group.
  • the al C 1-6 alkyl group means an al C 1-6 alkyl group such as benzyl, diphenylmethyl, trityl and phenethyl groups.
  • the arylthio group means a phenylthio, naphthylthio, indanylthio or indenylthio group.
  • the acyl group means a formyl group, a C 2-6 alkanoyl group such as acetyl, isobaryl, propionyl and pivaloyl, an al C 1-6 alkylcarbonyl group such as benzylcarbonyl or an aroyl group such as benzoyl and naphthoyl.
  • C 1-6 alkyloxycarbonyl group is a straight chain such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, 1,1-dimethylpropoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, 2-ethylhexyloxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl and tert-pentyloxycarbonyl.
  • the al C 1-6 alkyloxycarbonyl group means, for example, an al C 1-6 alkyloxycarbonyl group such as benzyloxycarbonyl and phenethyloxycarbonyl group.
  • the aryloxycarbonyl group means, for example, a group such as phenyloxycarbonyl.
  • the heterocyclic oxycarbonyl group means, for example, groups such as 2-furfuryloxycarbonyl and 8-quinolyloxycarbonyl.
  • a C 1-6 alkylsulfonyl group means, for example, a C 1-6 alkylsulfonyl group such as methylsulfonyl, ethylsulfonyl and propylsulfonyl.
  • the arylsulfonyl group means phenylsulfonyl, p-toluenesulfonyl or naphthylsulfonyl group and the like.
  • a C 1-6 alkylamino group refers to a mono- or di-C 1-6 alkylamino group such as methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, dimethylamino, diethylamino, diisopropylamino and dibutylamino means.
  • Heterocyclic groups include pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, homopiperazinyl, homopiperidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, tetrahydroquinolinyl, tetrahydroisoquinolyl, quinuclidinyl, imidazolinyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidyl, quinolyl, quinolizinyl, thiazolyl Tetrazolyl, thiadiazolyl, pyrrolinyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, purinyl, furyl, thienyl, benzothienyl, pyranyl, isobenzofuranyl, oxazolyl, isoxazolyl, benzofuranyl, indolyl, benzimidazolyl, benzooxazoly
  • the oxygen-containing heterocyclic group means, for example, groups such as 2-tetrahydropyranyl and 2-tetrahydrofuranyl.
  • the sulfur-containing heterocyclic group means, for example, a group such as tetrahydrothiopyranyl.
  • the substituted silyl group means, for example, groups such as trimethylsilyl, triethylsilyl and tributylsilyl.
  • C 1-6 alkylsilylC 1-6 alkyl group means, for example, a group such as 2- (trimethylsilyl) ethyl.
  • Amino protecting groups include all groups that can be used as protecting groups for ordinary amino groups, for example, W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, pages 696-868, 2007, John Wiley & Co., Ltd. And groups described in Sons, INC.).
  • an acyl group a C 1-6 alkyloxycarbonyl group, an al C 1-6 alkyloxycarbonyl group, an aryloxycarbonyl group, an al C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy C 1- 6 alkyl group, al C 1-6 alkyloxy C 1-6 alkyl group, arylthio group, C 1-6 alkylsulfonyl group, arylsulfonyl group, substituted silyl group and the like.
  • Hydroxyl protecting groups include all groups that can be used as protecting groups for ordinary hydroxyl groups, for example, W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis Fourth Edition, pages 16 to 299, 2007, John Wiley & Co., Ltd. And groups described in Sons, INC.).
  • an acyl group a C 1-6 alkyloxycarbonyl group, an al C 1-6 alkyloxycarbonyl group, a heterocyclic oxycarbonyl group, a C 1-6 alkyl group, a C 2-6 alkenyl group, an al C 1-6 alkyl group, oxygen-containing heterocyclic group, a sulfur-containing heterocyclic group, C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl group, aralkyl C 1-6 alkyloxy C 1-6 alkyl group, C 1- 6 alkylsulfonyl group, arylsulfonyl group and substituted silyl group.
  • carboxyl protecting group all groups which can be used as a general carboxyl group protecting group are included, for example, W. Green (W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, pages 533-643, 2007, John Wiley & Co., Ltd. And groups described in Sons, INC.).
  • C 1-6 alkyl group C 2-6 alkenyl group, an aryl group, aralkyl C 1-6 alkyl group, acyl C 1-6 alkyl group, arylthio C 1-6 alkyl, arylsulfonyl C 1-6 alkyl group, oxygen-containing heterocyclic group, C 1-6 alkylsilyl C 1-6 alkyl group, acyloxy C 1-6 alkyl group, nitrogen-containing heterocyclic C 1-6 alkyl group, C 3- 8 cycloalkyl group, C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl group, aralkyl C 1-6 alkyloxy C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkylthio C 1-6 alkyl group and a substituted silyl group .
  • Examples of the salt of the compound represented by the general formula [1] include salts of basic groups such as commonly known amino groups, and salts of acidic groups such as hydroxyl or carboxyl groups.
  • Examples of salts in basic groups include salts with mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid and sulfuric acid; formic acid, acetic acid, citric acid, oxalic acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, malic acid, Salts with organic carboxylic acids such as tartaric acid, aspartic acid, trichloroacetic acid and trifluoroacetic acid; and salts with sulfonic acids such as methanesulphonic acid, benzenesulphonic acid, p-toluenesulphonic acid, mesitylenesulphonic acid and naphthalenesulphonic acid It can be mentioned.
  • Salts in the acid group include, for example, salts with alkali metals such as sodium and potassium; salts with alkaline earth metals such as calcium and magnesium; ammonium salts; and trimethylamine, triethylamine, tributylamine, pyridine, N, N- Nitrogen-containing organic bases such as dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylmorpholine, diethylamine, dicyclohexylamine, procaine, dibenzylamine, N-benzyl- ⁇ -phenethylamine, 1-ephhenamine and N, N'-dibenzylethylenediamine And salt with it.
  • alkali metals such as sodium and potassium
  • salts with alkaline earth metals such as calcium and magnesium
  • ammonium salts and trimethylamine, triethylamine, tributylamine, pyridine, N, N- Nitrogen-containing organic bases such as dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylmorpholine
  • preferred salts include pharmacologically acceptable salts, and more preferred salts include maleic acid.
  • the present invention when an isomer (for example, an optical isomer, a geometric isomer, a tautomer etc.) is present, the present invention relates to all the isomers thereof And also includes hydrates, solvates and all crystal forms.
  • an isomer for example, an optical isomer, a geometric isomer, a tautomer etc.
  • R 1 is hydrogen atom is preferably a compound which is a halogen atom or a C 1-6 alkoxy group
  • R 1 is a compound which is a hydrogen atom is more preferable.
  • Compounds in which R 2 is a hydrogen atom, a halogen atom or a C 1-6 alkoxy group are preferable, and compounds in which R 2 is a hydrogen atom are more preferable.
  • R 3 is preferably a compound which may be protected is a good hydroxyl group, R 3 is a compound which is a hydroxyl group are more preferable.
  • alkyl ether derivative represented by the general formula [1] is 1- (3- (2- (1-benzothiophen-5-yl) ethoxy) propyl) azetidin-3-ol, and a salt thereof Maleate is particularly preferred as
  • the present invention can be expected to be used in studies to elucidate the role of EBP in various physiological and pathological pathways.
  • the alkyl ether derivative of the general formula [1] of the present invention or a salt thereof can be used as an experimental reagent or a standard substance of an experiment related to EBP activity. For example, it can be used for purification of EBP fractions, screening of new EBP binders, activators or inhibitors, imaging of EBP, etc.
  • a solvent eg, dimethyl sulfoxide etc.
  • adjuvants eg, stabilizers, pH adjusters, etc.
  • the present invention can be expected to be used for the prevention and / or treatment of a disease involving EBP.
  • the agent characterized by containing the alkyl ether derivative represented by General formula [1] of this invention, or its salt can be used as a preventive and / or therapeutic agent of the disease in which EBP concerns.
  • a method comprising administering to a subject the alkyl ether derivative represented by the general formula [1] of the present invention or a salt thereof can be used as a method for preventing and / or treating a disease involving EBP. .
  • a subject who needs to measure EBP activity in a subject and need to activate or inhibit EBP is a table represented by the general formula [1] of the present invention
  • Administration of an alkyl ether derivative or a salt thereof can be used for the production of a preventive and / or therapeutic agent for a disease associated with EBP.
  • Diseases in which EBP is involved include, for example, male EBP abnormalities accompanied by X chromosome-dominant Conradi-Hunermann-type punctate cartilage dysplasia neurological abnormalities and diseases in which a cholesterol biosynthetic pathway is involved.
  • lipid biosynthetic pathway Diseases in which the cholesterol biosynthetic pathway is involved include neurodegenerative diseases (Alzheimer's disease, Huntington's disease, Parkinson's disease, muscular atrophic lateral sclerosis (ALS and Down's disease, etc.), multiple sclerosis and schizophrenia, Smith- Lemli-Opitz Syndrome, Lathosterolosis, Desmosterolosis, etc. may be mentioned.
  • the alkyl ether derivative represented by the general formula [1] or a salt thereof to be used in the present invention can be produced by a method known per se or a method described in Patent Document 1 by combining them as appropriate. .
  • the alkyl ether derivative represented by the general formula [1] or a salt thereof to be used in the present invention is an excipient, a binder, a disintegrant, a disintegration inhibitor, a caking / adhesion agent, a lubricant, an absorption / absorption agent Adsorption carrier, solvent, extender, tonicity agent, solubilizer, emulsifier, suspending agent, thickener, coating agent, absorption accelerator, gelation / coagulation accelerator, light stabilizer, preservative, Moisture-proof agent, Emulsification, suspension, dispersion stabilizer, coloring inhibitor, deoxygenation / antioxidant, taste / flavoring agent, coloring agent, foaming agent, antifoaming agent, soothing agent, antistatic agent, buffer Oral agents (tablets, capsules, powders, granules, fine granules, pills, suspensions, emulsions, solutions, syrups, etc.), injections, and various pharmaceutical additives such as pH adjusters.
  • Solid preparations for oral use such as tablets, powders, granules and the like, for example, lactose, sucrose, sodium chloride, glucose, starch, calcium carbonate, kaolin, crystalline cellulose, anhydrous calcium phosphate, partially gelatinized starch, corn starch and alginic acid etc.
  • Excipients simple syrup, glucose solution, starch solution, gelatin solution, polyvinyl alcohol, polyvinyl ether, polyvinyl pyrrolidone, carboxymethyl cellulose, shellac, methyl cellulose, ethyl cellulose, sodium alginate, gum arabic, hydroxypropyl methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, water and Binders such as ethanol; dry starch, alginic acid, mandarin powder, starch, cross-linked polyvinyl pyrrolidone, cross-linked carboxymethyl cellulose nato Disintegrants such as calcium calcium and sodium carboxymethyl cellulose starch; decay inhibitors such as stearyl alcohol, stearic acid, cocoa butter and hydrogenated oil; aluminum silicate, calcium hydrogen phosphate, magnesium oxide, talc, anhydrous silicic acid Anti-caking and anti-adhesion agents such as carnauba wax, light anhydrous silicic acid, aluminum silicate, magnesium silicate, hardened oil, hard
  • the tablets can be, if necessary, conventional coated tablets such as sugar-coated tablets, gelatin-coated tablets, gastric-coated tablets, enteric-coated tablets and water-soluble film-coated tablets.
  • Capsules are prepared by mixing with various medicines exemplified above and filling into hard gelatine capsules, soft capsules and the like.
  • it is prepared according to a conventional method using the above-mentioned various additives for liquid formulation such as a solvent, a bulking agent, a tonicity agent, a solubilizing agent, an emulsifying agent, a suspending agent, a thickening agent and the like. Oily suspensions, solutions, syrups and elixirs can also be used.
  • Injections include, for example, diluents such as water, ethyl alcohol, macrogol, propylene glycol, citric acid, acetic acid, phosphoric acid, lactic acid, sodium lactate, sulfuric acid and sodium hydroxide; sodium citrate, sodium acetate and sodium phosphate PH adjusting agents and buffers such as sodium; stabilizers such as sodium metabisulfite, ethylenediaminetetraacetic acid, thioglycolic acid and thiolactic acid; isotonic agents such as sodium chloride, glucose, mannitol or glycerin; sodium carboxymethylcellulose, propylene glycol, Solubilizing agents such as sodium benzoate, benzyl benzoate, urethane, ethanolamine and glycerin; soothing agents such as calcium gluconate, chlorobutanol, glucose and benzyl alcohol; and topical anesthetics, etc.
  • diluents such as water, ethyl
  • Eye drops include, for example, chlorobutanol, sodium dehydroacetate, benzalkonium chloride, cetyl pyridinium chloride, phenethyl alcohol, preservatives such as p-hydroxybenzoic acid methyl ester and benzethonium chloride; borax, boric acid and potassium dihydrogen phosphate etc.
  • Buffering agents such as methylcellulose, hydroxyethylcellulose, carboxymethylcellulose, hydroxypropyl methylcellulose, polyvinyl alcohol, sodium carboxymethylcellulose and chondroitin sulfate; solubilizers such as polysorbate 80 and polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60; sodium edetate And a stabilizer such as sodium bisulfite; and an isotonic agent such as sodium chloride, potassium chloride and glycerin, It may be prepared according to the method.
  • the administration method of the above-mentioned preparation is not particularly limited, but is appropriately determined according to the form of the preparation, the patient's age, sex and other conditions, and the degree of the patient's condition.
  • the dose of the active ingredient (the alkyl ether derivative represented by the general formula [1] or a salt thereof) of the above-mentioned preparation is appropriately selected according to the method of administration, the patient's age, sex, form of disease and other conditions. However, it is sufficient to administer 0.1 to 1000 mg once a day to divided doses several times a day to an adult, and preferably 40 to 500 mg daily may be divided into one time to several times.
  • test substance 1- (3- (2- (1-benzothiophen-5-yl) ethoxy) propyl) azetidin-3-ol (hereinafter, referred to as compound A) was used.
  • the compound A used the compound A labeled with a radioactive isotope and the unlabeled compound A.
  • the following formula [2] The tritium labeled compound A represented by was used.
  • the tritium labeled compound A has the following formula [3]
  • the compound represented by was prepared by a conventional method using tritiated lithium triethylborohydride as a tritium labeling reagent.
  • Test Example 1 The binding ability of Compound A to EBP was tested. The test was performed in accordance with Receptor Signal Transduction Protocols, Section 135-Section 164 (ISBN 978-1-61779-125-3). The membrane fraction was collected from cells in which EBP was deficient or overexpressed using human neuroblastoma deficient in sigma 1 receptor (SH-SY5Y).
  • SH-SY5Y cells DMEM (Dulbecco's Modified Eagle's Medium) liquid medium inactivated fetal calf serum to a final concentration of 10%, Penicillin-Streptomycin solution (10000 U / mL Penicillin-10000 ⁇ g / mL Streptmycin) to a final concentration of 100 U / mL It culture
  • the receptor binding test method is shown below.
  • the specific binding ability to EBP was determined by subtracting the radiation dose (Non-specific binding) of the control from the radiation dose (Total binding) derived from each concentration of tritium-labeled compound A. Since the amount of protein used differs depending on the cell membrane, CPM per ⁇ g of membrane fraction protein used in the reaction was calculated (CPM / amount of protein).
  • a comparison of radiation dose in sigma 1 receptor deficient cells and sigma 1 receptor deficient and EBP deficient cells is shown in FIG.
  • a comparison of radiation dose in sigma 1 receptor deficient cells and sigma 1 receptor deficient and EBP overexpressing cells is shown in FIG.
  • the alkyl ether derivative represented by the general formula [1] of the present invention or a salt thereof exhibits high affinity to EBP and is useful as an EBP binding agent.
  • the method of using the alkyl ether derivative represented by the general formula [1] of the present invention or a salt thereof is useful as a method of activating or inhibiting EBP.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

エモパミル結合タンパク質に高い親和性を有する化合物、および、そのような化合物を用いてエモパミル結合タンパク質を活性化または阻害する方法が求められている。本発明によれば、一般式［１］　「式中、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基または置換されていてもよいアリール基などを；Ｒ３は、保護されていてもよいヒドロキシル基などを；ｍおよびｎは、同一または異なって、１～６の整数をそれぞれ示す。」で表されるアルキルエーテル誘導体またはその塩を含有することを特徴とするエモパミル結合タンパク質結合剤が提供される。

Description

エモパミル結合タンパク質結合剤およびその利用
　本発明は、エモパミル結合タンパク質（Ｅｍｏｐａｍｉｌ ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ；以下、「ＥＢＰ」ともいう。）結合剤として有用なアルキルエーテル誘導体またはその塩に関する。また、アルキルエーテル誘導体またはその塩を用いたＥＢＰを活性化または阻害する方法に関する。
　ＥＢＰは、主に小胞体に存在する膜タンパクであり、Ｄ８－Ｄ７ステロールイソメラーゼ活性を示す（非特許文献１）。ＥＢＰは、中枢神経の神経核、複数の中枢神経細胞型（アストロサイト、ミクログリアおよびオリゴデンドロサイト）に存在しており、ステロールイソメラーゼ以外の役割も保有すると考えられている。
　ＥＢＰの変異がＸ染色体優性Ｃｏｎｒａｄｉ－Ｈｕｎｅｒｍａｎｎ型点状軟骨異形成症（ＣＤＰＸ２）の要因の一つであると報告されている（非特許文献２）。ＣＤＰＸ２は、軟骨の異常な斑状石灰化に加え、前肢の非対称性奇形、白内障、脱毛症、先天性魚鱗癬および皮膚委縮症などを併発することがある。その為、ＥＢＰが骨成長などにおいて重要な役割を担うことが示唆されている。
　ＥＢＰリガンドとして、エモパミル（α-(1-メチルエチル)-α-[3-[メチル(2-フェニルエチル)アミノ]プロピル]ベンゼンアセトニトリル）が知られている。ＥＢＰと結合する化合物は、カルシウムチャネルおよびシグマ１受容体など他のタンパク質とも高い親和性を有することが報告されているが、各化合物のＥＢＰを介した薬理作用については明らかにされていない。
　これまでに、１－（３－（２－（１－ベンゾチオフェン－５－イル）エトキシ）プロピル）アゼチジン－３－オールなどのアルキルエーテル誘導体は、神経保護作用、神経再生作用、神経突起伸展促進作用および神経細胞新生誘導作用を有することが知られている（特許文献１および２）。また、シグマ受容体に高い親和性を示すことも知られている（特許文献３）。
国際公開第０３／０３５６４７号パンフレット 国際公開第２００７／１２５９１３号パンフレット 国際公開第２０１６／１９９８７８号パンフレット
ジャーナル・オブ・バイオコロジカル・ケミストリー（Journal of Biological Chemistry）、第271巻、第22434-22440頁（1996年） ネイチャー・ジェネティクス（Nature Genetics）、第22巻、第286-290項（1999年）
　ＥＢＰに高い親和性を有する化合物、および、そのような化合物を用いてＥＢＰを活性化または阻害する方法が求められている。
　このような状況下、本発明者は鋭意研究を行った結果、以下の一般式［１］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 「式中、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアルＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルチオ基、置換されていてもよいアリールチオ基、置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２－６アルケニルオキシ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルアミノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基、置換されていてもよいアリールスルホニル基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよい複素環式基、保護されていてもよいアミノ基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいカルボキシル基、ニトロ基およびオキソ基から選ばれる一つ以上の基を；Ｒ３は、置換されていてもよいＣ１－６アルキルアミノ基、保護されていてもよいアミノ基または保護されていてもよいヒドロキシル基を；ｍおよびｎは、同一または異なって、１～６の整数をそれぞれ示す。」で表されるアルキルエーテル誘導体またはその塩が、ＥＢＰに高い親和性を示すことからＥＢＰ結合剤として有用であることを見出し、本発明を完成した。
　本発明によれば、以下の発明が提供される。
（１）　一般式［１］で表されるアルキルエーテル誘導体またはその塩を含有することを特徴とする、ＥＢＰ結合剤。
（２）　Ｒ１およびＲ２が、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１－６アルコキシ基である、（１）に記載のＥＢＰ結合剤。
（３）　ｍが２、かつｎが２または３である、（１）または（２）に記載のＥＢＰ結合剤。
（４）　Ｒ３が、保護されていてもよいヒドロキシル基である、（１）～（３）のいずれか一に記載のＥＢＰ結合剤。
（５）　アルキルエーテル誘導体が、１－（３－（２－（１－ベンゾチオフェン－５－イル）エトキシ）プロピル）アゼチジン－３－オールである、（１）に記載のＥＢＰ結合剤。
（６）　一般式［１］で表されるアルキルエーテル誘導体またはその塩を、ＥＢＰを活性化または阻害するために使用する方法。
（７）　Ｒ１およびＲ２が、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１－６アルコキシ基である、（６）に記載の方法。
（８）　ｍが２、かつｎが２または３である、（６）または（７）に記載の方法。
（９）　Ｒ３が、保護されていてもよいヒドロキシル基である、（６）～（８）のいずれか一に記載の方法。
（１０）　アルキルエーテル誘導体が、１－（３－（２－（１－ベンゾチオフェン－５－イル）エトキシ）プロピル）アゼチジン－３－オールである、（６）に記載の方法。
　また、本発明によれば、以下の発明も提供される。
（ａ）ＥＢＰ結合剤の製造のための、一般式［１］で表されるアルキルエーテル誘導体またはその塩の使用。
（ｂ）ＥＢＰの生理的役割および／または生理活性を調べるための、一般式［１］で表されるアルキルエーテル誘導体またはその塩を含有することを特徴とする、実験用試薬。
（ｃ）試料のＥＢＰ活性を調べるための、一般式［１］で表されるアルキルエーテル誘導体またはその塩を含有することを特徴とする、標準物質。
（ｄ）ＥＢＰの生理的役割および／または生理活性を調べるために、一般式［１］で表されるアルキルエーテル誘導体またはその塩を使用する方法。
（ｅ）試料のＥＢＰ活性を調べるために、一般式［１］で表されるアルキルエーテル誘導体またはその塩を使用する方法。
　本発明の一般式［１］で表されるアルキルエーテル誘導体またはその塩は、ＥＢＰに高い親和性を示し、ＥＢＰ結合剤として有用である。
　本発明の一般式［１］で表されるアルキルエーテル誘導体またはその塩を使用する方法は、ＥＢＰを活性化または阻害する方法として有用である。
シグマ１受容体欠損細胞とシグマ１受容体欠損かつＥＢＰ欠損細胞におけるトリチウム標識化合物Ａの放射線量の比較を示す。 シグマ１受容体欠損細胞とシグマ１受容体欠損かつＥＢＰ過剰発現細胞におけるトリチウム標識化合物Ａの放射線量の比較を示す。
　以下に本発明について詳細に説明する。
　本明細書において、特に断らない限り、各用語は、次の意味を有する。
　ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。
　Ｃ１－６アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチルおよびヘキシル基などの直鎖状または分岐鎖状のＣ１－６アルキル基を意味する。
　Ｃ２－６アルケニル基とは、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニルおよびヘキセニルなどのＣ２－６アルケニル基を意味する。
　アシルＣ１－６アルキル基とは、たとえば、アセチルメチル、ベンゾイルメチル、ｐ－ニトロベンゾイルメチル、ｐ－ブロモベンゾイルメチル、ｐ－メトキシベンゾイルメチルおよび１－ベンゾイルエチルなどのアシルＣ１－６アルキル基を意味する。
　アシルオキシＣ１－６アルキル基とは、たとえば、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチルおよびピバロイルオキシメチルなどのアシルオキシＣ１－６アルキル基を意味する。
　アリールチオＣ１－６アルキル基とは、たとえば、フェニルスルフェニルメチルおよび２－（ｐ－ニトロフェニルスルフェニル）エチルなどの基を意味する。
　アリールスルホニルＣ１－６アルキル基とは、たとえば、ｐ－トルエンスルホニルエチルなどのアリールスルホニルＣ１－６アルキル基を意味する。
　含窒素複素環式Ｃ１－６アルキル基とは、たとえば、フタルイミドメチルおよびスクシンイミドメチルなどの含窒素複素環式Ｃ１－６アルキル基を意味する。
　Ｃ３－８シクロアルキル基とは、たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどのＣ３－８シクロアルキル基を意味する。
　Ｃ１－６アルキルチオＣ１－６アルキル基とは、たとえば、メチルチオメチル、エチルチオメチルおよびプロピルチオメチルなどのＣ１－６アルキルチオＣ１－６アルキル基を意味する。
　Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基とは、たとえば、メトキシメチルおよび１－エトキシエチルなどのＣ１－６アルキルオキシＣ１－６アルキル基を意味する。
　アルＣ１－６アルキルオキシＣ１－６アルキル基とは、たとえば、ベンジルオキシメチルおよびフェネチルオキシメチルなどのアルＣ１－６アルキルオキシＣ１－６アルキル基を意味する。
　Ｃ１－６アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシ基などの直鎖状または分岐鎖状のＣ１－６アルキルオキシ基を意味する。
　Ｃ２－６アルケニルオキシ基とは、ビニルオキシ、プロペニルオキシ、ブテニルオキシ、ペンテニルオキシおよびヘキセニルオキシ基などのＣ２－６アルケニルオキシ基を意味する。
　Ｃ１－６アルキルチオ基とは、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔｅｒｔ－ブチルチオ、ペンチルチオおよびヘキシルチオなどのＣ１－６アルキルチオ基を意味する。
　アリール基とは、フェニル、ナフチル、インダニルまたはインデニル基を意味する。
　アリールオキシ基とは、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、インダニルオキシまたはインデニルオキシ基を意味する。
　アルＣ１－６アルキル基とは、ベンジル、ジフェニルメチル、トリチルおよびフェネチル基などのアルＣ１－６アルキル基を意味する。
　アリールチオ基とは、フェニルチオ、ナフチルチオ、インダニルチオまたはインデニルチオ基を意味する。
　アシル基とは、ホルミル基、アセチル、イソバレイル、プロピオニルおよびピバロイルなどのＣ２－６アルカノイル基、ベンジルカルボニルなどのアルＣ１－６アルキルカルボニル基またはベンゾイルおよびナフトイルなどのアロイル基を意味する。
　Ｃ１－６アルキルオキシカルボニル基とは、たとえば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、１，１－ジメチルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、２－エチルヘキシルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルおよびｔｅｒｔ－ペンチルオキシカルボニルなどの直鎖状または分枝鎖状のＣ１－６アルキルオキシカルボニル基を意味する。
　アルＣ１－６アルキルオキシカルボニル基とは、たとえば、ベンジルオキシカルボニルおよびフェネチルオキシカルボニル基などのアルＣ１－６アルキルオキシカルボニル基を意味する。
　アリールオキシカルボニル基とは、たとえば、フェニルオキシカルボニルなどの基を意味する。
　複素環オキシカルボニル基とは、たとえば、２－フルフリルオキシカルボニルおよび８－キノリルオキシカルボニルなどの基を意味する。
　Ｃ１－６アルキルスルホニル基とは、たとえば、メチルスルホニル、エチルスルホニルおよびプロピルスルホニルなどのＣ１－６アルキルスルホニル基を意味する。
　アリールスルホニル基とは、フェニルスルホニル、ｐ－トルエンスルホニルまたはナフチルスルホニル基などを意味する。
　Ｃ１－６アルキルアミノ基とは、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジイソプロピルアミノおよびジブチルアミノなどのモノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基を意味する。
　複素環式基とは、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、モルホリル、チオモルホリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリル、キヌクリジニル、イミダゾリニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、キノリル、キノリジニル、チアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピロリニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、プリニル、フリル、チエニル、ベンゾチエニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノキサリル、ジヒドロキノキサリル、２，３－ジヒドロベンゾチエニル、２，３－ジヒドロベンゾピロリル、２，３－４Ｈ－１－チアナフチル、２，３－ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］ジオキサニル、イミダゾ［２，３－ａ］ピリジル、ベンゾ［ｂ］ピペラジニル、クロメニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリダジニル、イソインドリル、イソキノリル、１，３－ベンゾジオキソニルおよび１，４－ベンゾジオキサニル基などの窒素、酸素もしくは硫黄原子から選ばれる少なくとも一つ以上の異項原子を含む５員もしくは６員環、縮合環または架橋環の複素環式基を意味する。
　含酸素複素環式基とは、たとえば、２－テトラヒドロピラニルおよび２－テトラヒドロフラニルなどの基を意味する。
　含硫黄複素環式基とは、たとえば、テトラヒドロチオピラニルなどの基を意味する。
　置換シリル基とは、たとえば、トリメチルシリル、トリエチルシリルおよびトリブチルシリルなどの基を意味する。
　Ｃ１－６アルキルシリルＣ１－６アルキル基とは、たとえば、２－（トリメチルシリル）エチルなどの基を意味する。
　アミノ保護基としては、通常のアミノ基の保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、Ｗ．グリーン（W. Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、第696～868頁、2007年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons, INC.）に記載されている基が挙げられる。具体的には、たとえば、アシル基、Ｃ１－６アルキルオキシカルボニル基、アルＣ１－６アルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アルＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基、アルＣ１－６アルキルオキシＣ１－６アルキル基、アリールチオ基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基および置換シリル基などが挙げられる。
　ヒドロキシル保護基としては、通常のヒドロキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、Ｗ．グリーン（W. Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、第16～299頁、2007年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons, INC.）に記載されている基が挙げられる。具体的には、たとえば、アシル基、Ｃ１－６アルキルオキシカルボニル基、アルＣ１－６アルキルオキシカルボニル基、複素環オキシカルボニル基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、アルＣ１－６アルキル基、含酸素複素環式基、含硫黄複素環式基、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基、アルＣ１－６アルキルオキシＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基および置換シリル基などが挙げられる。
　カルボキシル保護基としては、通常のカルボキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、Ｗ．グリーン（W. Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、第533～643頁、2007年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons, INC.）に記載されている基が挙げられる。具体的には、たとえば、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、アリール基、アルＣ１－６アルキル基、アシルＣ１－６アルキル基、アリールチオＣ１－６アルキル基、アリールスルホニルＣ１－６アルキル基、含酸素複素環式基、Ｃ１－６アルキルシリルＣ１－６アルキル基、アシルオキシＣ１－６アルキル基、含窒素複素環式Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基、アルＣ１－６アルキルオキシＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキルチオＣ１－６アルキル基および置換シリル基などが挙げられる。
　Ｒ１およびＲ２におけるＣ１－６アルキル基、アリール基、アルＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、アリールオキシ基、Ｃ１－６アルキルチオ基、アリールチオ基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルケニルオキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、カルバモイル基および複素環式基ならびにＲ３におけるＣ１－６アルキルアミノ基の置換基としては、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、アリール基、Ｃ１－６アルコキシ基、アリールオキシ基、Ｃ１－６アルキルチオ基、アリールチオ基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、保護されていてもよいアミノ基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいカルボキシル基、アシル基および複素環式基などから選ばれる基が挙げられる。
　一般式［１］で表される化合物の塩としては、通常知られているアミノ基などの塩基性基またはヒドロキシルもしくはカルボキシル基などの酸性基における塩を挙げることができる。
　塩基性基における塩としては、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硝酸および硫酸などの鉱酸との塩；ギ酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、アスパラギン酸、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；ならびにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩が挙げられる。
　酸性基における塩としては、たとえば、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；ならびにトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ,Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ－ベンジル－β－フェネチルアミン、１－エフェナミンおよびＮ,Ｎ'－ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩などが挙げられる。
　上記した塩の中で、好ましい塩としては、薬理学的に許容される塩が挙げられ、より好ましい塩としては、マレイン酸が挙げられる。
　一般式［１］で表されるアルキルエーテル誘導体またはその塩において、異性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など）が存在する場合、本発明は、それらすべての異性体を包含し、また、水和物、溶媒和物およびすべての結晶形を包含するものである。
　本発明に使用される一般式［１］で表されるアルキルエーテル誘導体またはその塩として、好ましいものは、以下の化合物が挙げられる。
　Ｒ１が、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１－６アルコキシ基である化合物が好ましく、Ｒ１が、水素原子である化合物がより好ましい。
　Ｒ２が、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１－６アルコキシ基である化合物が好ましく、Ｒ２が、水素原子である化合物がより好ましい。
　Ｒ３が、保護されていてもよいヒドロキシル基である化合物が好ましく、Ｒ３が、ヒドロキシル基である化合物がより好ましい。
　ｍが２、かつｎが２または３である化合物が好ましく、ｍが２、かつｎが３である化合物がより好ましい。
　一般式［１］で表されるアルキルエーテル誘導体が、１－（３－（２－（１－ベンゾチオフェン－５－イル）エトキシ）プロピル）アゼチジン－３－オールであることが特に好ましく、その塩としてはマレイン酸塩が特に好ましい。
　本発明は、様々な生理的および病理的経路におけるＥＢＰの役割を解明する研究に使用されることが期待できる。
　本発明の一般式［１］のアルキルエーテル誘導体またはその塩は、ＥＢＰ活性に関連する実験の実験用試薬または標準物質として使用することができる。例えば、ＥＢＰ画分の精製、新たなＥＢＰ結合剤、活性化剤または阻害剤のスクリーニング、ＥＢＰのイメージング等に使用することができる。
　本発明の一般式［１］のアルキルエーテル誘導体またはその塩を実験に使用するときには、溶媒（例えば、ジメチルスルホキシドなど）に溶解させて使用することもできる。また、補助剤（例えば、安定剤、ｐＨ調整剤など）または他の薬理成分とともに使用することもできる。
　本発明は、ＥＢＰが関与する疾患の予防および／または治療に使用されることが期待できる。
　本発明の一般式［１］で表されるアルキルエーテル誘導体またはその塩を含有することを特徴とする薬剤は、ＥＢＰが関与する疾患の予防および／または治療剤として使用することができる。
　本発明の一般式［１］で表されるアルキルエーテル誘導体またはその塩を、対象者に投与することを含む方法は、ＥＢＰが関与する疾患の予防および／または治療する方法として使用することができる。
　ＥＢＰが関与する疾患の予防および／または治療する方法としては、対象者におけるＥＢＰ活性を測定し、ＥＢＰを活性化または阻害することが必要な対象者に、本発明の一般式［１］で表されるアルキルエーテル誘導体またはその塩を投与することを含むことができる。
　本発明の一般式［１］で表されるアルキルエーテル誘導体またはその塩を、ＥＢＰが関与する疾患の予防および／または治療剤の製造のために使用することができる。
　ＥＢＰが関与する疾患としては、例えば、Ｘ染色体優性Ｃｏｎｒａｄｉ－Ｈｕｎｅｒｍａｎｎ型点状軟骨異形成症神経学的異常を伴う男性ＥＢＰ異常症およびコレステロール生合成経路が関与する疾患などが挙げられる。コレステロール生合成経路が関与する疾患としては、神経変性疾患（アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、筋委縮性側索硬化症（ＡＬＳ）およびダウン症など）、多発性硬化症および統合失調症、Ｓｍｉｔｈ-Ｌｅｍｌｉ-Ｏｐｉｔｚ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ、Ｌａｔｈｏｓｔｅｒｏｌｏｓｉｓ、Ｄｅｓｍｏｓｔｅｒｏｌｏｓｉｓ、などが挙げられる。
　本発明に使用される一般式［１］で表されるアルキルエーテル誘導体またはその塩は、自体公知の方法またはそれらを適宜組み合わせることにより、また、特許文献１に記載の方法により製造することができる。
　本発明に使用される一般式［１］で表されるアルキルエーテル誘導体またはその塩は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、崩壊抑制剤、固結・付着防止剤、滑沢剤、吸収・吸着担体、溶剤、増量剤、等張化剤、溶解補助剤、乳化剤、懸濁化剤、増粘剤、被覆剤、吸収促進剤、ゲル化・凝固促進剤、光安定化剤、保存剤、防湿剤、乳化・懸濁・分散安定化剤、着色防止剤、脱酸素・酸化防止剤、矯味・矯臭剤、着色剤、起泡剤、消泡剤、無痛化剤、帯電防止剤、緩衝・pH調節剤などの各種医薬品添加物を配合して、経口剤（錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤など）、注射剤、点眼剤などの医薬品製剤とすることができる。
　上記各種薬剤は、通常の方法により製剤化される。
　錠剤、散剤、顆粒剤などの経口用固形製剤は、たとえば、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、無水第二リン酸カルシウム、部分アルファ化デンプン、コーンスターチおよびアルギン酸などの賦形剤；単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、エチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、水およびエタノールなどの結合剤；乾燥デンプン、アルギン酸、かんてん末、デンプン、架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウムおよびデンプングリコール酸ナトリウムなどの崩壊剤；ステアリルアルコール、ステアリン酸、カカオバターおよび水素添加油などの崩壊抑制剤；ケイ酸アルミニウム、リン酸水素カルシウム、酸化マグネシウム、タルク、無水ケイ酸などの固結防止・付着防止剤；カルナバロウ、軽質無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム、硬化油、硬化植物油誘導体、胡麻油、サラシミツロウ、酸化チタン、乾燥水酸化アルミニウムゲル、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、リン酸水素カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリエチレングリコールなどの滑沢剤；第4級アンモニウム塩、ラウリル硫酸ナトリウム、尿素および酵素などの吸収促進剤；デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムおよびコロイド状ケイ酸などの吸収・吸着担体などの固形製剤化用医薬用添加物を用い、常法に従い調製すればよい。
　さらに錠剤は、必要に応じ、通常の剤皮を施した錠剤、たとえば、糖衣錠、ゼラチン被包錠、胃溶性被覆錠、腸溶性被覆錠および水溶性フィルムコーティング錠とすることができる。
　カプセル剤は、上記で例示した各種の医薬品と混合し、硬質ゼラチンカプセルおよび軟質カプセルなどに充填して調製される。
　また、溶剤、増量剤、等張化剤、溶解補助剤、乳化剤、懸濁化剤、増粘剤などの上記した各種の液体製剤化用添加物を用い、常法に従い調製して、水性または油性の懸濁液、溶液、シロップおよびエリキシル剤とすることもできる。
　注射剤は、たとえば、水、エチルアルコール、マクロゴール、プロピレングリコール、クエン酸、酢酸、リン酸、乳酸、乳酸ナトリウム、硫酸および水酸化ナトリウムなどの希釈剤；クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウムおよびリン酸ナトリウムなどのpH調整剤および緩衝剤；ピロ亜硫酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸、チオグリコール酸およびチオ乳酸などの安定化剤；食塩、ブドウ糖、マンニトールまたはグリセリンなどの等張化剤；カルボキシメチルセルロースナトリウム、プロピレングリコール、安息香酸ナトリウム、安息香酸ベンジル、ウレタン、エタノールアミン、グリセリンなどの溶解補助剤；グルコン酸カルシウム、クロロブタノール、ブドウ糖、ベンジルアルコールなどの無痛化剤；ならびに、局所麻酔剤などの液体製剤化用の医薬品添加物を用い、常法に従い調製すればよい。
　点眼剤は、たとえば、クロロブタノール、デヒドロ酢酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジウム、フェネチルアルコール、パラオキシ安息香酸メチルおよび塩化ベンゼトニウムなどの保存剤；ホウ砂、ホウ酸およびリン酸二水素カリウムなどの緩衝剤；メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびコンドロイチン硫酸などの増粘剤；ポリソルベート80およびポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60などの溶解補助剤；エデト酸ナトリウムおよび亜硫酸水素ナトリウムなどの安定化剤；ならびに、塩化ナトリウム、塩化カリウムおよびグリセリンなどの等張化剤を適宜配合し、常法に従い調製すればよい。
　上記製剤の投与方法は、特に限定されないが、製剤の形態、患者の年齢、性別その他の条件、患者の症状の程度に応じて適宜決定される。
　上記製剤の有効成分（一般式［１］で表されるアルキルエーテル誘導体またはその塩）の投与量は、用法、患者の年齢、性別、疾患の形態、その他の条件などに応じて適宜選択されるが、通常成人に対して1日0.1～1000mgを1回から数回に分割して投与すればよく、好ましくは、1日40～500mgを1回から数回に分割して投与すればよい。
　次に、本発明について試験例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
　被験物質として、１－（３－（２－（１－ベンゾチオフェン－５－イル）エトキシ）プロピル）アゼチジン－３－オール（以下、化合物Ａとする）を用いた。
　化合物Ａは、放射性同位体で標識した化合物Ａと、非標識の化合物Ａを用いた。放射性同位体で標識した化合物Ａとして、以下の式［２］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 で表されるトリチウム標識化合物Ａを用いた。
　トリチウム標識化合物Ａは、以下の式［３］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 で表わされる化合物に、トリチウム標識試薬であるトリチウム化トリエチルホウ素リチウムを用いて、常法により作成した。
試験例１（ＥＢＰ結合試験）
　ＥＢＰに対する化合物Ａの結合能を試験した。試験は、Receptor Signal Transduction Protocols 第135項-第164項（ISBN 978-1-61779-125-3）に準拠して行った。
　膜画分は、シグマ１受容体を欠損させたヒト神経芽細胞腫（SH-SY5Y）を用いて、ＥＢＰを欠損または過剰発現させた細胞から採取した。SH-SY5Y細胞は、DMEM（Dulbecco’s Modified Eagle’s Medium）液体培地に非働化牛胎児血清を最終濃度10％、Penicillin-Streptomycin溶液（10000 U/mL Penicillin - 10000μg/mL Streptmycin）を最終濃度100 U/mL Penicillin - 100μg/mL Streptmycinとなるように加えた培地で培養した。
　膜画分調製方法を以下に示す。サブコンフルエントまで培養した細胞をセルスクレイパーで回収後、50mM Tris-HCl（pH=7.4）バッファーで細胞を懸濁、超音波破砕機で細胞を破砕した。破砕液を遠心分離（1000g、10分）し、その上清を超遠心（28000rpm、30分）後、得られた沈殿を50mM Tris-HCl（pH=7.4）バッファーで再懸濁し、膜画分を取得した。調製した膜画分は、BCA法を用いてタンパク濃度を測定後、約1mg/mLに調整し、必要に応じて50mM Tris-HCl（pH=7.4）バッファーで希釈してから試験に使用した。
　受容体結合試験方法を以下に示す。96ウェルプレートに各細胞の膜画分（21.7～120μg/ウェル）およびトリチウム標識化合物Ａ（0.05、0.1、0.2、0.4、0.8、1.6、3.1、6.3、12.5、25.0、50.0または100.0nM）を添加し、37℃で2時間インキュベーションした（Total binding）。対照として、各細胞の膜画分にトリチウム標識化合物Ａ（0.05、0.1、0.2、0.4、0.8、1.6、3.1、6.3、12.5、25.0、50.0または100.0nM）および100μＭの非標識化合物Ａを添加し、同様にインキュベーションした（Non-specific binding）。インキュベーション後、96ウェルガラスフィルターに反応液を吸引濾過し、ガラスフィルターを乾燥後、液体シンチレーションカクテルを加えて、シンチレーションカウンターで各ウェルの放射線量（CPM）を測定した。
　ＥＢＰに対する特異的結合能は、各濃度のトリチウム標識化合物Ａ由来放射線量(Total binding)から対照の放射線量(Non-specific binding)を減算することによって決定した。細胞膜によって使用したタンパク量が異なるため、反応に用いた膜画分タンパク質１μｇあたりのCPMを算出した（CPM／タンパク質量）。
　シグマ１受容体欠損細胞とシグマ１受容体欠損かつＥＢＰ欠損細胞における放射線量の比較を図１に示す。
　シグマ１受容体欠損細胞とシグマ１受容体欠損かつＥＢＰ過剰発現細胞における放射線量の比較を図２に示す。
　シグマ１受容体欠損かつＥＢＰ欠損細胞における放射線量は、シグマ１受容体欠損細胞における放射線量に比べて低下した。一方、シグマ１受容体欠損かつＥＢＰ過剰発現細胞における放射線量は、シグマ１受容体欠損細胞における放射線量に比べて増加した。
　これらの結果から、化合物Ａは、ＥＢＰに高い親和性を有することが明らかとなった。
　本発明の一般式［１］で表されるアルキルエーテル誘導体またはその塩は、ＥＢＰに高い親和性を示し、ＥＢＰ結合剤として有用である。
　本発明の一般式［１］で表されるアルキルエーテル誘導体またはその塩を使用する方法は、ＥＢＰを活性化または阻害する方法として有用である。

Claims (10)

  1. 　一般式［１］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     「式中、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアルＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルチオ基、置換されていてもよいアリールチオ基、置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２－６アルケニルオキシ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルアミノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基、置換されていてもよいアリールスルホニル基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよい複素環式基、保護されていてもよいアミノ基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいカルボキシル基、ニトロ基およびオキソ基から選ばれる一つ以上の基を；Ｒ３は、置換されていてもよいＣ１－６アルキルアミノ基、保護されていてもよいアミノ基または保護されていてもよいヒドロキシル基を；ｍおよびｎは、同一または異なって、１～６の整数をそれぞれ示す。」で表されるアルキルエーテル誘導体またはその塩を含有することを特徴とする、エモパミル結合タンパク質結合剤。
  2. 　Ｒ１およびＲ２が、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１－６アルコキシ基である、請求項１に記載のエモパミル結合タンパク質結合剤。
  3. 　ｍが２、かつｎが２または３である、請求項１または２に記載のエモパミル結合タンパク質結合剤。
  4. 　Ｒ３が、保護されていてもよいヒドロキシル基である、請求項１～３のいずれか一項に記載のエモパミル結合タンパク質結合剤。
  5. 　アルキルエーテル誘導体が、１－（３－（２－（１－ベンゾチオフェン－５－イル）エトキシ）プロピル）アゼチジン－３－オールである、請求項１に記載のエモパミル結合タンパク質結合剤。
  6. 　一般式［１］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     「式中、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアルＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルチオ基、置換されていてもよいアリールチオ基、置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２－６アルケニルオキシ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルアミノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基、置換されていてもよいアリールスルホニル基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよい複素環式基、保護されていてもよいアミノ基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいカルボキシル基、ニトロ基およびオキソ基から選ばれる一つ以上の基を；Ｒ３は、置換されていてもよいＣ１－６アルキルアミノ基、保護されていてもよいアミノ基または保護されていてもよいヒドロキシル基を；ｍおよびｎは、同一または異なって、１～６の整数をそれぞれ示す。」で表されるアルキルエーテル誘導体またはその塩を、エモパミル結合タンパク質を活性化または阻害するために使用する方法。
  7. 　Ｒ１およびＲ２が、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１－６アルコキシ基である、請求項６に記載の方法。
  8. 　ｍが２、かつｎが２または３である、請求項６または７に記載の方法。
  9. 　Ｒ３が、保護されていてもよいヒドロキシル基である、請求項６～８のいずれか一項に記載の方法。
  10. 　アルキルエーテル誘導体が、１－（３－（２－（１－ベンゾチオフェン－５－イル）エトキシ）プロピル）アゼチジン－３－オールである、請求項６に記載の方法。
PCT/JP2018/040283 2017-10-30 2018-10-30 エモパミル結合タンパク質結合剤およびその利用 Ceased WO2019088083A1 (ja)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP18873445.3A EP3705121B1 (en) 2017-10-30 2018-10-30 Emopamil binding protein binding agent and use thereof
JP2019550404A JP7227914B2 (ja) 2017-10-30 2018-10-30 エモパミル結合タンパク質結合剤およびその利用
US16/760,512 US11548878B2 (en) 2017-10-30 2018-10-30 Emopamil binding protein binding agent and use thereof

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2017-209391 2017-10-30
JP2017209391 2017-10-30

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2019088083A1 true WO2019088083A1 (ja) 2019-05-09

Family

ID=66331884

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2018/040283 Ceased WO2019088083A1 (ja) 2017-10-30 2018-10-30 エモパミル結合タンパク質結合剤およびその利用

Country Status (4)

Country Link
US (1) US11548878B2 (ja)
EP (1) EP3705121B1 (ja)
JP (1) JP7227914B2 (ja)
WO (1) WO2019088083A1 (ja)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2018277983B2 (en) 2017-06-02 2021-04-08 Fujifilm Toyama Chemical Co., Ltd. Amyloid-β protein level decreasing agent
CN116492335A (zh) 2017-06-02 2023-07-28 富士胶片富山化学株式会社 脑萎缩预防或治疗剂
US11541033B2 (en) 2017-06-02 2023-01-03 Fujifilm Toyama Chemical Co., Ltd. Agent for preventing or treating Alzheimer's disease
CN110691593B (zh) 2017-06-02 2023-05-02 富士胶片富山化学株式会社 脊髓小脑变性症预防或治疗剂
EP4558481A1 (en) * 2022-07-22 2025-05-28 Biogen MA Inc. Emopamil-binding protein inhibitors and uses thereof

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002528489A (ja) * 1998-11-04 2002-09-03 アストラゼネカ アクチボラグ 神経系障害
WO2003035647A1 (en) 2001-10-19 2003-05-01 Toyama Chemical Co., Ltd. Alkyl ether derivatives or salts thereof
WO2007125913A1 (ja) 2006-04-26 2007-11-08 Toyama Chemical Co., Ltd. アルキルエーテル誘導体またはその塩を含有する神経細胞新生誘導剤および精神障害治療剤
WO2016199878A1 (ja) 2015-06-11 2016-12-15 富山化学工業株式会社 シグマ受容体結合剤

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1019091A4 (en) * 1997-09-05 2005-05-11 Human Genome Sciences Inc 50 SECRETED PROTEINS OF HUMAN ORIGIN
AU2003236364C1 (en) 2002-06-14 2009-12-24 Toyama Chemical Co., Ltd. Medicinal compositions improving brain function and method for improving brain function
WO2004091605A1 (ja) 2003-04-17 2004-10-28 Toyama Chemical Co., Ltd. アルキルエーテル誘導体またはその塩を含有する網膜神経疾患の予防・治療剤
US8119625B2 (en) * 2006-04-26 2012-02-21 Toyama Chemical Co., Ltd. Neurogenesis inducer or neuropathy therapeutic agent comprising alkyl ether derivative or salt thereof
DK2265578T3 (en) 2008-03-04 2015-10-12 Vernalis R&D Ltd Azetidin-DERIVATIVES
FR2934596B1 (fr) 2008-07-30 2015-04-10 Trophos Nouveaux derives de l'oxime de cholest-4-en-3-one, compositions pharmaceutiques les renfermant, et procede de preparation
WO2011057199A1 (en) 2009-11-06 2011-05-12 Adenios, Inc. Compositions for treating cns disorders
DK2818165T3 (da) 2012-02-22 2019-06-03 Fujifilm Toyama Chemical Co Ltd Fast farmaceutisk sammensætning indeholdende 1-(3-(2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy)propyl)azetidin-3-ol eller et salt deraf
WO2014015157A2 (en) * 2012-07-19 2014-01-23 Philadelphia Health & Education Corporation Novel sigma receptor ligands and methods of modulating cellular protein homeostasis using same
WO2014053409A1 (en) 2012-10-01 2014-04-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzimidazol.es as cns active agents
HRP20200796T1 (hr) 2014-01-31 2020-08-07 Fujifilm Toyama Chemical Co., Ltd. Sredstvo koje sadržava derivat alkil etera ili njegove soli namijenjen za poboljšanje učinka oporavka nakon ozljede živca
US20170129915A1 (en) 2014-04-25 2017-05-11 Resilio Company Limited Therapeutic agent for diseases associated with nerve axon dysfunction, including therapeutic agent for alzheimer's disease
WO2015188368A1 (en) 2014-06-13 2015-12-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrrolo[2,3-c]pyridines as imaging agents for neurofibrilary tangles
WO2016051799A1 (ja) 2014-10-01 2016-04-07 学校法人同志社 ２－アミノヒドロキノン誘導体及びタウ凝集阻害剤
CN107207508B (zh) 2015-02-02 2020-02-28 Ucb生物制药私人有限公司 9h-吡咯并-二吡啶衍生物
US20160324851A1 (en) 2015-05-07 2016-11-10 Axovant Sciences, Ltd. Methods of treating a neurodegenerative disease
BR112018011948B1 (pt) 2015-12-25 2023-10-03 Fujifilm Toyama Chemical Co., Ltd Comprimido compreendendo 1-(3-(2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi)propil) azetidin-3-ol ou sal do mesmo
WO2018221731A1 (ja) * 2017-06-02 2018-12-06 富山化学工業株式会社 タウオパチー予防または治療剤
AU2018277983B2 (en) 2017-06-02 2021-04-08 Fujifilm Toyama Chemical Co., Ltd. Amyloid-β protein level decreasing agent
CN110691593B (zh) 2017-06-02 2023-05-02 富士胶片富山化学株式会社 脊髓小脑变性症预防或治疗剂
US11541033B2 (en) * 2017-06-02 2023-01-03 Fujifilm Toyama Chemical Co., Ltd. Agent for preventing or treating Alzheimer's disease
CN116492335A (zh) * 2017-06-02 2023-07-28 富士胶片富山化学株式会社 脑萎缩预防或治疗剂
CN107592728B (zh) * 2017-09-26 2019-03-12 郑州云海信息技术有限公司 一种pcb布局布线的方法和结构

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002528489A (ja) * 1998-11-04 2002-09-03 アストラゼネカ アクチボラグ 神経系障害
WO2003035647A1 (en) 2001-10-19 2003-05-01 Toyama Chemical Co., Ltd. Alkyl ether derivatives or salts thereof
WO2007125913A1 (ja) 2006-04-26 2007-11-08 Toyama Chemical Co., Ltd. アルキルエーテル誘導体またはその塩を含有する神経細胞新生誘導剤および精神障害治療剤
WO2016199878A1 (ja) 2015-06-11 2016-12-15 富山化学工業株式会社 シグマ受容体結合剤

Non-Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BAE, S. ET AL.: "Cholesterol biosynthesis from lanosterol: molecular cloning '', chromosomal localization, functional expression and liver- specific gene regulation of rat sterol del ta8- isomerase, a cholesterogenic enzyme with multiple functions.", BIOCHEM J., vol. 353, 2001, pages 689 - 699, XP055614319, ISSN: 0264-6021 *
BERARDI, F. ET AL.: "Novel 4-(4-Aryl)cyclohexyl- 1-(2-pyridyl)piperazines DELTA8-DELTA7 Sterol Isomerase (Emopamil Binding Protein) Selective Ligands with Antiproliferative Activity", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 51, no. 23, 2008, pages 7523 - 7531, XP055552416, ISSN: 0022-2623, DOI: 10.1021/jm800965b *
JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY, vol. 271, 1996, pages 22434 - 22440
LAGGNER, C. ET AL.: "Discovery of high-affinity ligands of sigmal receptor, ERG2, and emopamil binding protein by pharmacophore modeling and virtual screening", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 48, no. 15, 2005, pages 4754 - 4764, XP055187516, ISSN: 0022-2623 *
MOEBIUS, F. F. ET AL.: "Identification of a 27-kDa high affinity phenylalky lamine-binding polypeptide as the sigma 1 binding site by photoaffini ty labeling and ligand-directed antibodies", MOL PHARMACOL., vol. 44, no. 5, 1993, pages 966 - 971, XP009520316, ISSN: 0026-895X *
NATURE GENETICS, vol. 22, 1999, pages 286 - 290
RECEPTOR SIGNAL TRANSDUCTION PROTOCOLS, pages 135 - 164, ISBN: 978-1-61779-125-3
W. GREENE ET AL.: "Protective Groups in Organic Synthesis", 2007, JOHN WILEY & SONS, INC, pages: 533 - 643

Also Published As

Publication number Publication date
JPWO2019088083A1 (ja) 2020-11-12
US20210198245A1 (en) 2021-07-01
US11548878B2 (en) 2023-01-10
JP7227914B2 (ja) 2023-02-22
EP3705121A4 (en) 2020-09-09
EP3705121B1 (en) 2023-08-30
EP3705121A1 (en) 2020-09-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2648898C (en) Neurogenesis inducer or neuropathy therapeutic agent comprising alkyl ether derivative or salt thereof
JP7227914B2 (ja) エモパミル結合タンパク質結合剤およびその利用
JP5255441B2 (ja) アルキルエーテル誘導体またはその塩を含有するプロテインキナーゼｃ活性促進剤
US8119625B2 (en) Neurogenesis inducer or neuropathy therapeutic agent comprising alkyl ether derivative or salt thereof
JP6761413B2 (ja) シグマ受容体結合剤
CN102046620B (zh) 新的苯并噻吩氧化物衍生物及其盐

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 18873445

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2019550404

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2018873445

Country of ref document: EP

Effective date: 20200602