[go: up one dir, main page]

WO2019080941A1 - Novel tricyclic compounds - Google Patents

Novel tricyclic compounds

Info

Publication number
WO2019080941A1
WO2019080941A1 PCT/CN2018/112386 CN2018112386W WO2019080941A1 WO 2019080941 A1 WO2019080941 A1 WO 2019080941A1 CN 2018112386 W CN2018112386 W CN 2018112386W WO 2019080941 A1 WO2019080941 A1 WO 2019080941A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
membered
heterocyclic
alkyl
alkylene
heteroaryl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/CN2018/112386
Other languages
French (fr)
Inventor
Haiquan Fang
Wenlai Zhou
Shaojing Hu
Mingming Chen
Guiqun YANG
Yanping Wang
Yuelei DU
Qinglong Li
Tong Wu
Lingjun WU
Haijun Li
Wei LONG
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jacobio-Alpha Pharmaceuticals Co Ltd
Jacobio-Beta Pharmaceuticals Co Ltd
Jacobio Pharmaceuticals Co Ltd
Original Assignee
Jacobio-Alpha Pharmaceuticals Co Ltd
Jacobio-Beta Pharmaceuticals Co Ltd
Jacobio Pharmaceuticals Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jacobio-Alpha Pharmaceuticals Co Ltd, Jacobio-Beta Pharmaceuticals Co Ltd, Jacobio Pharmaceuticals Co Ltd filed Critical Jacobio-Alpha Pharmaceuticals Co Ltd
Priority to CN201880069871.5A priority Critical patent/CN111356695B/en
Publication of WO2019080941A1 publication Critical patent/WO2019080941A1/en
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/14—Ortho-condensed systems
    • C07D491/147—Ortho-condensed systems the condensed system containing one ring with oxygen as ring hetero atom and two rings with nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D513/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Definitions

  • This invention relates to certain novel tricyclic compounds (Formula (1) ) as bromodomain and extra-terminal (BET) inhibitors which is shown as Formula (1) , their synthesis and their use for treating diseases. More particularly, this invention is directed to fused heterocyclic derivatives useful as inhibitors of BET, methods for producing such compounds and methods for treating diseases and conditions wherein inhibition of one or more BET bromodomains provides a benefit.
  • Epigenetics is used to describe heritable gene regulation or transcriptional silencing across generations of cells and even organism and the process of which is mediated through dynamic and reversible changes in chromatin accessibility and post-translational modifications (PTMs) of histone tails.
  • PTMs post-translational modifications
  • Several physiological processes might contribute to epigenetic regulation, including DNA methylation, non-coding RNA-mediated scaffolding and complex formation, and histone modification.
  • Histone modification is a process related to the post-translational covalent modification of histone proteins that markedly influences the ability of associated DNA to be transcribed. Lysine acetylation is a post-translational modification with broad relevance to cellular signaling and disease biology.
  • Enzymes that regulate lysine acetylation in histones are termed as ‘writers’ or histone acetyltransferaes (HATs) , and that regulating lysine deacetylation in histone as ‘erasers’ or histone deacetylases (HDACs) .
  • Bromodomains (BRDs) ‘readers’ of epigenetic marks, specifically recognize ⁇ -N-acetyl lysine (Kac) residues on histones tails.
  • BRDs BRDs, first described in 1992, contain approximately 110 amino acids. There are 46 known bromodomain containing proteins from humans which across eight families based on structure/sequence similarity. Among them, bromodomain and extra-terminal domain (BET) recognize acetylated lysine residues in histones H3 and H4. BET family, containing BRD2, BRD3, BRD4 and BRDT four members, share two N-terminal bromodomains and extra C-terminal domain (ET) exhibiting high levels of sequence conservation. As reported, BRD2 and BRD3 associate with histones along actively transcribed genes and maybe involved in facilitating transcriptional elongation (Leroy et al., Mol. Cell 2008 30 (1) ; 51-60) .
  • BRD4 appears to be involved in the recruitment of the positive transcriptional elongation factor complex (pTEF-I3) , which plays an essential role in the regulation of transcription by RNA polymerase and increased transcriptional output (Hargreaves et al., Cell, 2009 138 (1) : 1294145) .
  • pTEF-I3 positive transcriptional elongation factor complex
  • BRDT expression is normally testis-specific (M.H. Jones et al, Genomics, 1997 (45) , 529-534) and BRDT is essential for spermatogenesis (E. Shang et al, Development, 2007 (134) , 3507-3515) . All BET family members have some function in controlling or executing aspects of the cell cycle, and remain in complex with chromosomes during cell division-implying a role in the maintenance of epigenetic memory. Dysfunction of them have critical roles in a variety of human disease.
  • the present invention relates to tricyclic compounds useful as BET inhibitors and for the treatment of conditions associated with BET.
  • the compounds of the invention have the general structure as Formula (1) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or stereoisomer thereof:
  • one is a single bond and the other is a double bond;
  • X 1 is CR 1a , O, S, S (O) , S (O) 2 or NR 1b ;
  • X 2 is CR 2a , O, S or NR 2b ;
  • each R 1a or R 2a is independently H, halogen, NH 2 , CN, OH, NO 2 , carboxyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C (O) C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylene-C 1-6 alkoxy, C 5-6 heteroaryl, C 3-6 heterocyclic or C 3-6 carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted;
  • each R 1b or R 2b is independently absent, H, halogen, NH 2 , CN, OH, NO 2 , carboxyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-3 alkylene-C 5-6 aryl, C 3-6 heterocyclic or C 3-6 carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted;
  • R 3 is H, halogen, NH 2 , CN, OH, NO 2 , carboxyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C (O) NH 2 , C (O) NH-C 1-6 alkyl, C (O) N (C 1-6 alkyl) 2 , C (O) C 1-6 alkyl, C (O) OC 1-6 alkyl, S (O) C 1-6 alkyl, S (O) 2 C 1-6 alkyl, P (O) (C 1-6 alkyl) 2 , -C l-6 alkylene-OH, -C l-6 alkylene-NH 2 , -C l-6 alkylene-NH-C 1-6 alkyl, -C l-6 alkylene-N (C 1-6 alkyl) 2 , C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkenyl-OH, C 2-6 alkynyl, -C 2-6 alkenyl-OH, -C 2-6 al
  • s 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
  • R 4 is H, halogen, NH 2 , CN, OH, NO 2 , carboxyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C (O) NH 2 , C (O) NH-C 1-6 alkyl, C (O) N (C 1-6 alkyl) 2 , C (O) C 1-6 alkyl, S (O) C 1-6 alkyl, S (O) 2 C 1-6 alkyl, P (O) (C 1-6 alkyl) 2 , -C l-6 alkylene-OH, -C l-6 alkylene-NH 2 , C 5-6 heteroaryl, C 3-6 heterocyclic, C 3-6 carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted;
  • W 1 is H, halogen, NH 2 , CN, OH, NO 2 , carboxyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, -C 1-6 alkylene-C 1-6 alkoxy, 6-membered aryl, C 5-6 heteroaryl, C 3-6 heterocyclic or C 3-6 carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted;
  • W 2 is H, halogen, NH 2 , CN, OH, NO 2 , carboxyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, 6-membered aryl, C 5-6 heteroaryl, C 3-6 heterocyclic or C 3-6 carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted;
  • Z is H, or deuterium.
  • the compounds of the invention have the general structure as Formula I or a pharmaceutically acceptable salt:
  • one is a single bond and the other is a double bond;
  • X 1 is CR 1a , O, S, S (O) , S (O) 2 or NR 1b ;
  • X 2 is CR 2a , O, S or NR 2b ;
  • each R 1a or R 2a is independently H, halogen, NH 2 , CN, OH, NO 2 , carboxyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C (O) C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylene-C 1-6 alkoxy, C 5-6 heteroaryl, C 3-6 heterocyclic or C 3-6 carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted;
  • each R 1b or R 2b is independently absent, H, halogen, NH 2 , CN, OH, NO 2 , carboxyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-3 alkylene-C 5-6 aryl, C 3-6 heterocyclic or C 3-6 carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted;
  • R 3 is H, halogen, NH 2 , CN, OH, NO 2 , carboxyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C (O) NH 2 , C (O) NH-C 1-6 alkyl, C (O) N (C 1-6 alkyl) 2 , C (O) C 1-6 alkyl, S (O) C 1-6 alkyl, S (O) 2 C 1-6 alkyl, P (O) (C 1-6 alkyl) 2 , -C l-6 alkylene-OH, -C l-6 alkylene-NH 2 , -C l-6 alkylene-NH-C 1-6 alkyl, -C l-6 alkylene-N (C 1-6 alkyl) 2 , C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkenyl-OH, C 2-6 alkynyl, -C 2-6 alkenyl-OH, -C 2-6 alkynyl-OH, -C l
  • s 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
  • R 4 is H, halogen, NH 2 , CN, OH, NO 2 , carboxyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C (O) NH 2 , C (O) NH-C 1-6 alkyl, C (O) N (C 1-6 alkyl) 2 , C (O) C 1-6 alkyl, S (O) C 1-6 alkyl, S (O) 2 C 1-6 alkyl, P (O) (C 1-6 alkyl) 2 , -C l-6 alkylene-OH, -C l-6 alkylene-NH 2 , C 5-6 heteroaryl, C 3-6 heterocyclic, C 3-6 carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted;
  • W 1 is H, halogen, NH 2 , CN, OH, NO 2 , carboxyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, -C 1-6 alkylene-C 1-6 alkoxy, 6-membered aryl, C 5-6 heteroaryl, C 3-6 heterocyclic or C 3-6 carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted;
  • W 2 is H, halogen, NH 2 , CN, OH, NO 2 , carboxyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, 6-membered aryl, C 5-6 heteroaryl, C 3-6 heterocyclic or C 3-6 carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted.
  • the present invention further provides preferred technical solutions with regard to compound of Formula (1) , Formula (I) .
  • X 1 is CR 1a , O, S or NR 1b .
  • R 1a is H, F, Cl, Br, I, NH 2 , CN, OH, NO 2 , carboxyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 5-6 heteroaryl, C 3-6 heterocyclic or C 3-6 carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with halogen, NH 2 , CN, OH, NO 2 , carboxyl, C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S.
  • R 1a is H, F, Cl, Br, NH 2 , OH, carboxyl, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, 5-membered heteroayl, 6-membered heteroaryl, 3-membered heterocyclic, 4-membered heterocyclic, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 3-membered carbocyclic, 4-membered carbocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with F, Cl, Br, I, NH 2 , OH, carboxyl, C 1-3 alkyl or C 1-3 alkoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S.
  • R 1a is H, F, Cl, Br, NH 2 , OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, 5-membered heteroayl, 6-membered heteroaryl, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with F, Cl, Br, NH 2 , OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy or isopropoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1 or 2 heteroatoms selected from N, O or S
  • R 1a is H, F or methyl.
  • R 1b is absent, H, F, Cl, Br, I, NH 2 , CN, OH, NO 2 , carboxyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-3 alkylene-C 5-6 aryl, C 3-6 heterocyclic or C 3-6 carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with halogen, NH 2 , CN, OH, NO 2 , carboxyl, C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy; and wherein each of the heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S..
  • R 1b is absent, H, F, Cl, Br, NH 2 , OH, carboxyl, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 alkylene-5-membered aryl, C 1-3 alkylene-6-membered-aryl, 3-membered heterocyclic, 4-membered heterocyclic, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 3-membered carbocyclic, 4-membered carbocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with F, Cl, Br, I, NH 2 , OH, carboxyl, C 1-3 alkyl or C 1-3 alkoxy; and wherein each of the heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S.
  • R 1b is absent, H, F, Cl, Br, NH 2 , OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, methylene-5-membered aryl, methylene-6-membered-aryl, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with F, Cl, Br, NH 2 , OH, carboxyl, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy or isopropoxy; and wherein each of the heterocyclic contains 1 or 2 heteroatoms selected from N, O or S.
  • R 1b is absent, H, methyl or benzyl.
  • X 2 is CR 2a , O, S or NR 2b .
  • R 2a is H, F, Cl, Br, I, NH 2 , CN, OH, NO 2 , carboxyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C (O) C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylene-C 1-6 alkoxy, C 5-6 heteroaryl, C 3-6 heterocyclic or C 3-6 carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with halogen, NH 2 , CN, OH, NO 2 , carboxyl, C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S.
  • R 2a is H, F, Cl, Br, NH 2 , CN, OH, carboxyl, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, C (O) C 1-3 alkoxy, C 1-3 alkylene-C 1-3 alkoxy, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 3-membered heterocyclic, 4-membered heterocyclic, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 3-membered carbocyclic, 4-membered carbocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with F, Cl, Br, I, NH 2 , OH, carboxyl, C 1-3 alkyl or C 1-3 alkoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S.
  • R 2a is H, F, Cl, Br, NH 2 , CN, OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, C (O) OCH 3 , C (O) OCH 2 CH 3 , C (O) OCH 2 CH 2 CH 3 , C (O) OCH (CH 3 ) 2 , CH 2 OCH 3 , CH 2 OCH 2 CH 3 , CH 2 CH 2 OCH 2 CH 3 , CH 2 CH 2 OCH 3 , C (CH 3 ) 2 OCH 3 , C (CH 3 ) 2 OCH 2 CH 3 , C (CH 3 ) 2 OCH 2 CH 2 CH 3 , 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which is
  • R 2a is H, F, Cl, CN, methyl, methoxy, CF 3 , C (O) OCH 2 CH 3 , CH 2 OH, CH 2 OCH 3 ,
  • R 2a is H, F, Cl, CN, methyl, CD 3 , ethyl, isopropyl, methoxy, CF 3 , C (O) OCH 2 CH 3 , CH 2 OH, CH 2 OCH 3 ,
  • R 2b is absent, H, F, Cl, Br, I, NH 2 , CN, OH, NO 2 , carboxyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 3-6 heterocyclic or C 3-6 carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with halogen, NH 2 , CN, OH, NO 2 , carboxyl, C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy; and wherein each of the heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S.
  • R 2b is absent, H, F, Cl, Br, NH 2 , OH, carboxyl, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, 3-membered heterocyclic, 4-membered heterocyclic, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 3-membered carbocyclic, 4-membered carbocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with F, Cl, Br, I, NH 2 , OH, carboxyl, C 1-3 alkyl or C 1-3 alkoxy; and wherein each of the heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S.
  • R 2b is absent, H, F, Cl, Br, NH 2 , OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with F, Cl, Br, NH 2 , OH, carboxyl, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy or isopropoxy; and wherein each of the heterocyclic contains 1 or 2 heteroatoms selected from N, O or S.
  • R 2b is absent or H.
  • R 3 is H, F, Cl, Br, I, NH 2 , OH, carboxyl, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, C (O) NH 2 , C (O) NH-C 1-3 alkyl, C (O) N (C 1-3 alkyl) 2 , C (O) C 1-3 alkyl, S (O) C 1-3 alkyl, S (O) 2 C 1-3 alkyl, P (O) (C 1-3 alkyl) 2 , -C l-3 alkylene-OH, -C l-3 alkylene-NH 2 , -C l-3 alkylene-NH-C 1-3 alkyl, -C l-3 alkylene-N (C 1-3 alkyl) 2 , C 2-3 alkenyl, C 2-3 alkenyl-OH, C 2-3 alkynyl, -C 2-3 alkenyl-OH, -C 2-3 alkynyl-N (C 1-3 alkyl) 2 , C 2-3 al
  • R 3a is independently H, halogen, NH 2 , CN, OH, NO 2 , carboxyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy or C 1-6 alkylene-OH; or
  • R 3 is H, F, Cl, Br, NH 2 , OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, C (O) NH 2 , C (O) N (CH 3 ) 2 , C (O) CH 3 , S (O) 2 CH 3 , P (O) (CH 3 ) 2 , CH 2 OH, CH 2 CH 2 OH, C (CH 3 ) 2 OH, CH 2 NH 2 , CH 2 CH 2 NH 2 , C (CH 3 ) 2 NH 2 , CH 2 N (CH 3 ) 2 , CH 2 CH 2 N (CH 3 ) 2 , CH 2 N (CH 2 CH 3 ) 2 , C (CH 3 ) 2 N (CH 3 ) 2 , C (CH 3 ) 2 N (CH 2 CH 3 ) 2 , vinyl, propylene, ethyny
  • R 3 is H, F, Cl, NH 2 , OH, methyl, ethyl, isopropyl, methoxy, isopropoxy, C (O) NH 2 , C (O) CH 3 , S (O) 2 CH 3 , P (O) (CH 3 ) 2 , CH 2 OH, C (CH 3 ) 2 OH, CH 2 NH 2 , C (CH 3 ) 2 NH 2 , CH 2 N (CH 3 ) 2 , CH 2 CH 2 N (CH 3 ) 2 , C (CH 3 ) 2 N (CH 3 ) 2 , C (CH 3 ) 2 N (CH 2 CH 3 ) 2 , vinyl, ethynyl, -C l-3 alkylene-O-C 1-3 alkyl, -C 1-3 alkylene- (O-C 1-3 alkylene) s -OH, -C 1-3 alkylene- (O-C 1-3 alkylene) s -OH, -C
  • s is 1, 2, 3 or 4.
  • each R 3a is independently H, F, Cl, Br, I, NH 2 , OH, carboxyl, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy or C 1-3 alkylene-OH; or
  • each R 3a is independently H, F, Cl, Br, NH 2 , OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, CH 2 OH, CH 2 CH 2 OH, CH (CH 3 ) OH or C (CH 3 ) 2 OH; or
  • R 3 is H, CH 3 , C (O) NH 2 ,
  • R 3 is H, CH 3 , C (O) NH 2 , C (O) N (CH 3 ) 2 , C (O) CH 3 , C (O) OCH 3 ,
  • R 4 is H, F, Cl, Br, I, NH 2 , OH, carboxyl, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, C (O) NH 2 , C (O) NH-C 1-3 alkyl, C (O) N (C 1-3 alkyl) 2 , C (O) C 1-3 alkyl, S (O) C 1-3 alkyl, S (O) 2 C 1-3 alkyl, P (O) (C 1-3 alkyl) 2 , -C l-3 alkylene-OH, -C l-3 alkylene-NH 2 , C 5-6 heteroaryl, C 3-6 heterocyclic or C 3-6 carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted one or more R 4a ; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S;
  • R 4a is independently H, halogen, NH 2 , CN, OH, NO 2 , carboxyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 3-8 heterocyclic or C 3-6 carbocyclic; and wherein each of the heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S; or
  • R 4 is H, F, Cl, Br, NH 2 , OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, C (O) NH 2 , C (O) N (CH 3 ) 2 , C (O) CH 3 , S (O) 2 CH 3 , P (O) (CH 3 ) 2 , CH 2 OH, CH 2 CH 2 OH, C (CH 3 ) 2 OH, CH 2 NH 2 , CH 2 CH 2 NH 2 , C (CH 3 ) 2 NH 2 , 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 3-membered heterocyclic, 4-membered heterocyclic, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 3-membered carbocyclic, 4-membered carbocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic
  • R 4 is H, F, Cl, NH 2 , OH, methyl, ethyl, isopropyl, methoxy, isopropoxy, C (O) NH 2 , C (O) CH 3 , S (O) 2 CH 3 , P (O) (CH 3 ) 2 , CH 2 OH, C (CH 3 ) 2 OH, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted one or more R 4a .
  • each R 4a is independently H, F, Cl, Br, I, NH 2 , OH, carboxyl, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, 3-membered heterocyclic, 4-membered heterocyclic, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 7-membered heterocyclic, 8-membered heterocyclic, 3-membered carbocyclic, 4-membered carbocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and wherein each of the heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S; or
  • each R 4a is independently H, F, Cl, Br, NH 2 , OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 7-membered heterocyclic, 8-membered heterocyclic, 3-membered carbocyclic, 4-membered carbocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and wherein each of the heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N or O; or
  • each R 4a is independently H, F, Cl, NH 2 , OH, methyl, ethyl, isopropyl, methoxy, isopropoxy,
  • W 1 is H, F, Cl, Br, I, NH 2 , OH, carboxyl, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, -C 1-3 alkylene-C 1-3 alkoxy, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 3-membered heterocyclic, 4-membered heterocyclic, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 3-membered carbocyclic, 4-membered carbocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with halogen, NH 2 , CN, OH, NO 2 , carboxyl, C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S.
  • W 1 is H, F, Cl, Br, NH 2 , OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, CH 2 OCH 3 , CH 2 CH 2 OCH 3 , CH 2 CH 2 OCH 2 CH 3 , 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with F, Cl, Br, I, NH 2 , OH, carboxyl, C 1-3 alkyl or C 1-3 alkoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S.
  • W 1 is H, F, Cl, NH 2 , OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, isopropoxy, CH 2 OCH 3 , CH 2 CH 2 OCH 3 , 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with F, Cl, Br, NH 2 , OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy or isopropoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N or O.
  • W 1 is H, F, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, isopropoxy, CH 2 OCH 3 , CH 2 CH 2 OCH 3 , and each of which is independently optionally substituted with F, Cl, NH 2 , OH, methyl or methoxy.
  • W 1 is H, F, methyl, ethyl, propyl, methoxy, CH 2 OCH 3 , CH 2 CH 2 OCH 3 ,
  • W 1 is H, F, methyl, ethyl, propyl, methoxy, CH 2 OCH 3 , CH 2 CH 2 CF 3 , CH 2 CH 2 OCH 3 ,
  • W 2 is H, F, Cl, Br, I, NH 2 , OH, carboxyl, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, 6-membered aryl, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 3-membered heterocyclic, 4-membered heterocyclic, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 3-membered carbocyclic, 4-membered carbocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with halogen, NH 2 , CN, OH, NO 2 , carboxyl, C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S.
  • W 2 is H, F, Cl, Br, NH 2 , OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, 6-membered aryl, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with F, Cl, Br, I, NH 2 , OH, carboxyl, C 1-3 alkyl or C 1-3 alkoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S.
  • W 2 is H, F, Cl, NH 2 , OH, methyl, ethyl, isopropyl, methoxy, isopropoxy, 6-membered aryl, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with F, Cl, Br, NH 2 , OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy or isopropoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N or O.
  • W 2 is H, and each of which is independently optionally substituted with F, Cl, methyl or methoxy.
  • W 2 is H
  • the compound is of Formula (2) :
  • X 1 is O, S or NR 1b ;
  • R 1b is H halogen, NH 2 , CN, OH, NO 2 , carboxyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy or C 1-3 alkylene-C 5-6 aryl;
  • R 2 is H, halogen, NH 2 , CN, OH, NO 2 , carboxyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C (O) C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylene-C 1-6 alkoxy, C 5-6 heteroaryl, C 3-6 heterocyclic or C 3-6 carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with halogen, NH 2 , CN, OH, NO 2 , carboxyl, C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S;
  • R 3 is H, halogen, NH 2 , CN, OH, NO 2 , carboxyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C (O) NH 2 , C (O) N (C 1-6 alkyl) 2 , C (O) OC 1-6 alkyl, S (O) 2 C 1-6 alkyl, P (O) (C 1-6 alkyl) 2 , -C l-6 alkylene-OH, -C l-6 alkylene-NH 2 , -C l-6 alkylene-N (C 1-6 alkyl) 2 , C 2-6 alkenyl, -C 2-6 alkynyl-OH, -C l-6 alkylene-O-C 1-6 alkyl, -C 1-6 alkylene- (O-C 1-6 alkylene) s -OH, -C 1-6 alkylene- (O-C 1-6 alkylene) s -C 1-6 alkoxy, -C 1-6
  • s is 1, 2, 3 or 4;
  • each R 3a is independently H, halogen, NH 2 , CN, OH, NO 2 , carboxyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy or C 1-6 alkylene-OH; or
  • R 4 is H, halogen, NH 2 , CN, OH, NO 2 , carboxyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, S (O) 2 C 1-6 alkyl, P (O) (C 1-6 alkyl) 2 , -C l-6 alkylene-OH, C 5-6 heteroaryl, C 3-6 heterocyclic, C 3-6 carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with one or more R 4a ; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S;
  • each R 4a is independently H, halogen, NH 2 , CN, OH, NO 2 , carboxyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 3-8 heterocyclic or C 3-6 carbocyclic; and wherein each of the heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S;or
  • W 1 is H, halogen, NH 2 , CN, OH, NO 2 , carboxyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, -C 1-6 alkylene-C 1-6 alkoxy, 6-membered aryl, C 5-6 heteroaryl, C 3-6 heterocyclic or C 3-6 carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with halogen, NH 2 , CN, OH, NO 2 , carboxyl, C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S;
  • W 2 is H, halogen, NH 2 , CN, OH, NO 2 , carboxyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, 6-membered aryl, C 5-6 heteroaryl, C 3-6 heterocyclic or C 3-6 carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with halogen, NH 2 , CN, OH, NO 2 , carboxyl, C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S;
  • Z is H, or deuterium.
  • the compound is of Formula II:
  • X 1 is O, S or NR 1b ;
  • R 1b is H halogen, NH 2 , CN, OH, NO 2 , carboxyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy or C 1-3 alkylene-C 5-6 aryl;
  • R 2 is H, halogen, NH 2 , CN, OH, NO 2 , carboxyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C (O) C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylene-C 1-6 alkoxy, C 5-6 heteroaryl, C 3-6 heterocyclic or C 3-6 carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with halogen, NH 2 , CN, OH, NO 2 , carboxyl, C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S;
  • R 3 is H, halogen, NH 2 , CN, OH, NO 2 , carboxyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C (O) NH 2 , S (O) 2 C 1-6 alkyl, P (O) (C 1-6 alkyl) 2 , -C l-6 alkylene-OH, -C l-6 alkylene-NH 2 , -C l-6 alkylene-N (C 1-6 alkyl) 2 , C 2-6 alkenyl, -C 2-6 alkynyl-OH, -C l-6 alkylene-O-C 1-6 alkyl, -C 1-6 alkylene- (O-C 1-6 alkylene) s -OH, -C 1-6 alkylene- (O-C 1-6 alkylene) s -C 1-6 alkoxy, -C 1-6 alkylene- (O-C 1-6 alkylene) s -N (C 1-6 alkyl)
  • s is 1, 2, 3 or 4;
  • each R 3a is independently H, halogen, NH 2 , CN, OH, NO 2 , carboxyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy or C 1-6 alkylene-OH; or
  • R 4 is H, halogen, NH 2 , CN, OH, NO 2 , carboxyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, S (O) 2 C 1-6 alkyl, P (O) (C 1-6 alkyl) 2 , -C l-6 alkylene-OH, C 5-6 heteroaryl, C 3-6 heterocyclic, C 3-6 carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with one or more R 4a ; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S;
  • each R 4a is independently H, halogen, NH 2 , CN, OH, NO 2 , carboxyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 3-8 heterocyclic or C 3-6 carbocyclic; and wherein each of the heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S;or
  • W 1 is H, halogen, NH 2 , CN, OH, NO 2 , carboxyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, -C 1-6 alkylene-C 1-6 alkoxy, 6-membered aryl, C 5-6 heteroaryl, C 3-6 heterocyclic or C 3-6 carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with halogen, NH 2 , CN, OH, NO 2 , carboxyl, C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S;
  • W 2 is H, halogen, NH 2 , CN, OH, NO 2 , carboxyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, 6-membered aryl, C 5-6 heteroaryl, C 3-6 heterocyclic or C 3-6 carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with halogen, NH 2 , CN, OH, NO 2 , carboxyl, C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S.
  • the present invention further provides some preferred technical solutions with regard to compound of Formula (2) , or Formula (II) .
  • R 1b is H, F, Cl, Br, I, NH 2 , OH, carboxyl, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 alkylene-5-membered aryl or C 1-3 alkylene-6-membered-aryl.
  • R 1b is H, F, Cl, NH 2 , OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, methylene-5-membered aryl or methylene-6-membered-aryl.
  • R 1b is H, methyl or benzyl.
  • R 2 is H, F, Cl, Br, I, NH 2 , CN, OH, carboxyl, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, C (O) C 1-3 alkoxy, C 1-3 alkylene-C 1-3 alkoxy, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 3-membered heterocyclic, 4-membered heterocyclic, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 3-membered carbocyclic, 4-membered carbocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with F, Cl, Br, I, NH 2 , CN, OH, NO 2 , carboxyl, C 1-3 alkyl or C 1-3 alkoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S.
  • R 2 is H, F, Cl, NH 2 , CN, OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, C (O) OCH 3 , C (O) OCH 2 CH 3 , C (O) OCH 2 CH 2 CH 3 , C (O) OCH (CH 3 ) 2 , CH 2 OCH 3 , CH 2 OCH 2 CH 3 , CH 2 CH 2 OCH 2 CH 3 , CH 2 CH 2 OCH 3 , C (CH 3 ) 2 OCH 3 , C (CH 3 ) 2 OCH 2 CH 3 , C (CH 3 ) 2 OCH 2 CH 2 CH 3 , 5-membered heteroaryl or 6-membered heteroaryl; and each of which is independently optionally substituted with F, Cl, NH 2 , OH, carboxyl, methyl, ethyl, propyl, is
  • R 2 is H, F, Cl, CN, methyl, methoxy, CF 3 , C (O) OCH 2 CH 3 , CH 2 OH, CH 2 OCH 3 ,
  • R 2 is H, F, Cl, CN, methyl, CD 3 , ethyl, isopropyl, methoxy, CF 3 , C (O) OCH 2 CH 3 , CH 2 OH, CH 2 OCH 3 ,
  • R 3 is H, F, Cl, Br, I, NH 2 , OH, carboxyl, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, C (O) NH 2 , S (O) 2 C 1-3 alkyl, P (O) (C 1-3 alkyl) 2 , -C l-3 alkylene-OH, -C l-3 alkylene-NH 2 , -C l-3 alkylene-N (C 1-3 alkyl) 2 , -C 2-3 alkynyl-OH, -C l-3 alkylene-O-C 1-3 alkyl, -C 1-3 alkylene- (O-C 1-3 alkylene) s -OH, -C 1-3 alkylene- (O-C 1-3 alkylene) s -C 1-3 alkoxy, -C 1-3 alkylene- (O-C 1-3 alkylene) s -N (C 1-3 alkyl)
  • R 3 is H, F, Cl, Br, NH 2 , OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, C (O) NH 2 , S (O) 2 CH 3 , P (O) (CH 3 ) 2 , CH 2 OH, CH 2 CH 2 OH, C (CH 3 ) 2 OH, CH 2 NH 2 , CH 2 CH 2 NH 2 , C (CH 3 ) 2 NH 2 , CH 2 N (CH 3 ) 2 , CH 2 N (CH 2 CH 3 ) 2 , C (CH 3 ) 2 N (CH 3 ) 2 , C (CH 3 ) 2 N (CH 2 CH 3 ) 2 , ethynyl, propynyl, -C l-3 alkylene-O-C 1-3 alkyl, -C 1-3 alkylene- (O-)
  • s is 1, 2, 3 or 4.
  • R 3 is H, F, Cl, NH 2 , OH, methyl, ethyl, isopropyl, methoxy, C (O) NH 2 , S (O) 2 CH 3 , P (O) (CH 3 ) 2 , CH 2 OH, C (CH 3 ) 2 OH, CH 2 NH 2 , C (CH 3 ) 2 NH 2 , CH 2 N (CH 3 ) 2 , C (CH 3 ) 2 N (CH 3 ) 2 , ethynyl, CH 2 OCH 3 , C (CH 3 ) 2 OCH 3 , CH 2 OCH 2 OH, C (CH 3 ) 2 OCH 2 OH, C (CH 3 ) 2 OCH 2 CH 2 OH, C (CH 3 ) 2 OCH 2 CH 2 OH, C (CH 3 ) 2 OCH 2 CH 2 OH, C (CH 3 ) 2 OCH 2 CH 2 CH 2 OH, C (CH 3 ) 2 - (OCH 2 ) 2
  • each R 3a is independently H, F, Cl, Br, I, NH 2 , OH, carboxyl, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy or C 1-3 alkylene-OH; or
  • each R 3a is independently H, F, Cl, NH 2 , OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, CH 2 OH, CH 2 CH 2 OH, CH (CH 3 ) OH; or
  • R 3 is H, F, Cl, NH 2 , OH, methyl, ethyl, isopropyl, methoxy, C (O) NH 2 , S (O) 2 CH 3 , P (O) (CH 3 ) 2 , CH 2 OH, C (CH 3 ) 2 OH, CH 2 NH 2 , C (CH 3 ) 2 NH 2 , CH 2 N (CH 3 ) 2 , C (CH 3 ) 2 N (CH 3 ) 2 ,
  • R 3 is H, F, Cl, NH 2 , OH, methyl, ethyl, isopropyl, methoxy, C (O) NH 2 , C (O) N (CH 3 ) 2 , C (O) CH 3 , C (O) OCH 3 , S (O) 2 CH 3 , P (O) (CH 3 ) 2 , CH 2 OH, C (CH 3 ) 2 OH, CH 2 NH 2 , C (CH 3 ) 2 NH 2 , CH 2 N (CH 3 ) 2 , C (CH 3 ) 2 N (CH 3 ) 2 ,
  • R 4 is H, F, Cl, Br, I, NH 2 , OH, carboxyl, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, S (O) 2 C 1-3 alkyl, P (O) (C 1-3 alkyl) 2 , -C l-3 alkylene-OH, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 3-membered heterocyclic, 4-membered heterocyclic, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 3-membered carbocyclic, 4-membered carbocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carb ocyclic; and each of which is independently optionally substituted with one or more R 4a ; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S.
  • R 4 is H, F, Cl, NH 2 , OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, S (O) 2 CH 3 , P (O) (CH 3 ) 2 , CH 2 OH, CH (CH 3 ) OH, C (CH 3 ) 2 OH, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with one or more R 4a .
  • each R 4a is independently H, F, Cl, Br, I, NH 2 , OH, carboxyl, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, 3-membered heterocyclic, 4-membered heterocyclic, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 7-membered heterocyclic, 8-membered heterocyclic, 3-membered carbocyclic, 4-membered carbocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and wherein each of the heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S; or
  • each R 4a is independently H, F, Cl, NH 2 , OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 7-membered heterocyclic, 8-membered heterocyclic, 3-membered carbocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and wherein each of the heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N or O; or
  • each R 4a is independently H, F, Cl, NH 2 , OH, methyl,
  • R 4 is H, F, Cl, NH 2 , OH, methyl, ethyl, isopropyl, methoxy, S (O) 2 CH 3 , P (O) (CH 3 ) 2 , CH 2 OH, C (CH 3 ) 2 OH,
  • R 4 is H, F, Cl, NH 2 , OH, methyl, ethyl, isopropyl, methoxy, S (O) 2 CH 3 , P (O) (CH 3 ) 2 , CH 2 OH, C (CH 3 ) 2 OH,
  • W 1 is H, F, Br, I, NH 2 , OH, carboxyl, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, -C 1-3 alkylene-C 1-3 alkoxy, 6-membered aryl, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 3-membered heterocyclic, 4-membered heterocyclic, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 3-membered carbocyclic, 4-membered carbocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with F, Cl, Br, I, NH 2 , OH, carboxyl, C 1-3 alkyl or C 1-3 alkoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S.
  • W 1 is H, F, NH 2 , OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, CH 2 OCH 3 , CH 2 CH 2 OCH 3 , CH 2 CH 2 OCH 2 CH 3 , CH (CH 3 ) OCH 3 , C (CH 3 ) 2 OCH 3 , 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with F, Cl, NH 2 , OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy or isopropoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N or O.
  • W 1 is H, F, NH 2 , OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, CH 2 OCH 3 , CH 2 CH 2 OCH 3 ,
  • W 1 is H, F, NH 2 , OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, CH 2 OCH 3 , CH 2 CH 2 CF 3 , CH 2 CH 2 OCH 3 ,
  • W 2 is H, F, Cl, Br, I, NH 2 , OH, carboxyl, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, 6-membered aryl, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 3-membered heterocyclic, 4-membered heterocyclic, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 3-membered carbocyclic, 4-membered carbocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with F, Cl, Br, I, NH 2 , OH, carboxyl, C 1-3 alkyl or C 1-3 alkoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S.
  • W 2 is H, F, Cl, NH 2 , OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, 6-membered aryl, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with F, Cl, NH 2 , OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy or isopropoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N or O.
  • W 2 is H, F, Cl, methyl, methoxy
  • the compound is of Formula (3) :
  • X 2 is O, S or NR 2b ;
  • R 2b is H, halogen, NH 2 , CN, OH, NO 2 , carboxyl, C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy;
  • R 1 is H, halogen, NH 2 , CN, OH, NO 2 , carboxyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 5-6 heteroaryl, C 3-6 heterocyclic or C 3-6 carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with halogen, NH 2 , CN, OH, NO 2 , carboxyl, C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S;
  • R 3 is H, halogen, NH 2 , CN, OH, NO 2 , carboxyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C (O) NH 2 , S (O) 2 C 1-6 alkyl, P (O) (C 1-6 alkyl) 2 , -C l-6 alkylene-OH, -C l-6 alkylene-NH 2 , -C l-6 alkylene-N (C 1-6 alkyl) 2 , C 2-6 alkenyl, -C 2-6 alkynyl-OH, -C l-6 alkylene-O-C 1-6 alkyl, -C 1-6 alkylene- (O-C 1-6 alkylene) s -OH, -C 1-6 alkylene- (O-C 1-6 alkylene) s -C 1-6 alkoxy, -C 0-6 alkylene-NH-C 1-6 alkylene-C (O) -C 1-6 alkoxy, C
  • s is 1, 2, 3 or 4;
  • each R 3a is independently H, halogen, NH 2 , CN, OH, NO 2 , carboxyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy or C 1-6 alkylene-OH; or
  • R 4 is H, halogen, NH 2 , CN, OH, NO 2 , carboxyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, S (O) 2 C 1-6 alkyl, P (O) (C 1-6 alkyl) 2 , -C l-6 alkylene-OH, C 5-6 heteroaryl, C 3-6 heterocyclic, C 3-6 carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with one or more R 4a ; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S;
  • each R 4a is independently H, halogen, NH 2 , CN, OH, NO 2 , carboxyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 3-8 heterocyclic or C 3-6 carbocyclic; and wherein each of the heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S;or
  • W 1 is H, halogen, NH 2 , CN, OH, NO 2 , carboxyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, -C 1-6 alkylene-C 1-6 alkoxy, 6-membered aryl, C 5-6 heteroaryl, C 3-6 heterocyclic or C 3-6 carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with halogen, NH 2 , CN, OH, NO 2 , carboxyl, C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S;
  • W 2 is H, halogen, NH 2 , CN, OH, NO 2 , carboxyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, 6-membered aryl, C 5-6 heteroaryl, C 3-6 heterocyclic or C 3-6 carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with halogen, NH 2 , CN, OH, NO 2 , carboxyl, C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S;
  • Z is H, or deuterium.
  • the compound is of Formula III:
  • X 2 is O, S or NR 2b ;
  • R 2b is H, halogen, NH 2 , CN, OH, NO 2 , carboxyl, C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy;
  • R 1 is H, halogen, NH 2 , CN, OH, NO 2 , carboxyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 5-6 heteroaryl, C 3-6 heterocyclic or C 3-6 carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with halogen, NH 2 , CN, OH, NO 2 , carboxyl, C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S;
  • R 3 is H, halogen, NH 2 , CN, OH, NO 2 , carboxyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C (O) NH 2 , S (O) 2 C 1-6 alkyl, P (O) (C 1-6 alkyl) 2 , -C l-6 alkylene-OH, -C l-6 alkylene-NH 2 , -C l-6 alkylene-N (C 1-6 alkyl) 2 , C 2-6 alkenyl, -C 2-6 alkynyl-OH, -C l-6 alkylene-O-C 1-6 alkyl, -C 1-6 alkylene- (O-C 1-6 alkylene) s -OH, -C 1-6 alkylene- (O-C 1-6 alkylene) s -C 1-6 alkoxy, -C 0-6 alkylene-NH-C 1-6 alkylene-C (O) -C 1-6 alkoxy, C
  • s is 1, 2, 3 or 4;
  • each R 3a is independently H, halogen, NH 2 , CN, OH, NO 2 , carboxyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy or C 1-6 alkylene-OH; or
  • R 4 is H, halogen, NH 2 , CN, OH, NO 2 , carboxyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, S (O) 2 C 1-6 alkyl, P (O) (C 1-6 alkyl) 2 , -C l-6 alkylene-OH, C 5-6 heteroaryl, C 3-6 heterocyclic, C 3-6 carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with one or more R 4a ; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S;
  • each R 4a is independently H, halogen, NH 2 , CN, OH, NO 2 , carboxyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 3-8 heterocyclic or C 3-6 carbocyclic; and wherein each of the heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S;or
  • W 1 is H, halogen, NH 2 , CN, OH, NO 2 , carboxyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, -C 1-6 alkylene-C 1-6 alkoxy, 6-membered aryl, C 5-6 heteroaryl, C 3-6 heterocyclic or C 3-6 carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with halogen, NH 2 , CN, OH, NO 2 , carboxyl, C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S;
  • W 2 is H, halogen, NH 2 , CN, OH, NO 2 , carboxyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, 6-membered aryl, C 5-6 heteroaryl, C 3-6 heterocyclic or C 3-6 carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with halogen, NH 2 , CN, OH, NO 2 , carboxyl, C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S.
  • the present invention further provides some preferred technical solutions with regard to compound of Formula (3) , or Formula (III) .
  • R 2b is H, F, Cl, Br, I, NH 2 , OH, carboxyl, C 1-3 alkyl or C 1-3 alkoxy.
  • R 2b is H, F, Cl, NH 2 , OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy or isopropoxy.
  • X 2 is O, S or NH.
  • R 1 is H, F, Cl, Br, I, NH 2 , OH, carboxyl, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 3-membered heterocyclic, 4-membered heterocyclic, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 3-membered carbocyclic, 4-membered carbocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with F, Cl, Br, I, NH 2 , OH, carboxyl, C 1-3 alkyl or C 1-3 alkoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S.
  • R 1 is H, F, Cl, NH 2 , OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with F, Cl, NH 2 , OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy or isopropoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N or O.
  • R 1 is H, F or methyl.
  • R 3 is H, F, Cl, Br, I, NH 2 , OH, carboxyl, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, S (O) 2 CH 3 , P (O) (CH 3 ) 2 , C 1-3 alkylene-OH, CH 2 NH 2 , CH (CH 3 ) NH 2 , C (CH 3 ) 2 NH 2 , CH 2 N (CH 3 ) 2 , C (CH 3 ) 2 N ( (CH 3 ) 2 , 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 3-membered heterocyclic, 4-membered heterocyclic, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 3-membered carbocyclic, 4-membered carbocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with one or more R 3a ; and wherein each of the heteroaryl
  • R 3 is H, F, Cl, NH 2 , OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, CH 2 OH, CH (CH 3 ) OH, C (CH 3 ) 2 OH, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with one or more R 3a ; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N or O.
  • R 3a is H, F, Cl, Br, I, NH 2 , OH, carboxyl, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy or C 1-3 alkylene-OH; or
  • R 3a is H, F, Cl, NH 2 , OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy or isopropoxy.
  • R 3 is H, F, Cl, NH 2 , OH, methyl, methoxy, C (CH 3 ) 2 OH,
  • R 4 is H, F, Cl, Br, I, NH 2 , OH, carboxyl, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, S (O) 2 CH 3 , P (O) (CH 3 ) 2 , -C l-3 alkylene-OH, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 3-membered heterocyclic, 4-membered heterocyclic, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 3-membered carbocyclic, 4-membered carbocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with one or more R 4a ; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S.
  • R 4 is H, F, Cl, NH 2 , OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, CH 2 OH, CH (CH 3 ) OH, C (CH 3 ) 2 OH, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with one or more R 4a ; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N or O.
  • each R 4a is independently H, F, Cl, Br, I, NH 2 , OH, carboxyl, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, 3-membered heterocyclic, 4-membered heterocyclic, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 7-membered heterocyclic, 8-membered heterocyclic, 3-membered carbocyclic, 4-membered carbocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and wherein each of the heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S; or
  • R 4a is independently H, F, Cl, NH 2 , OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, 3-membered heterocyclic, 4-membered heterocyclic, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 7-membered heterocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and wherein each of the heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N or O.
  • R 4 is H, F, Cl, NH 2 , OH, methyl, methoxy, CH 2 OH, C (CH 3 ) 2 OH, or
  • R 4 is H, F, Cl, NH 2 , OH, methyl, methoxy, CH 2 OH, C (CH 3 ) 2 OH,
  • W 1 is H, F, Cl, Br, I, NH 2 , OH, carboxyl, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, -C 1-3 alkylene-C 1-3 alkoxy, 6-membered aryl, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 3-membered heterocyclic, 4-membered heterocyclic, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 3-membered carbocyclic, 4-membered carbocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with F, Cl, Br, I, NH 2 , OH, carboxyl, C 1-3 alkyl or C 1-3 alkoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S.
  • W 1 is H, F, Cl, NH 2 , OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, CH 2 OCH 3 , CH 2 OCH 2 CH 3 , CH 2 CH 2 OCH 3 , C (CH 3 ) 2 OCH 3 , 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with F, Cl, NH 2 , OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy or isopropoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N or O.
  • W 1 is H, F, Cl, methyl, methoxy
  • W 1 is H, F, Cl, methyl, methoxy, CH 2 CH 2 CF 3 ,
  • W 2 is H, F, Cl, Br, I, NH 2 , OH, carboxyl, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, 6-membered aryl, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 3-membered heterocyclic, 4-membered heterocyclic, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 3-membered carbocyclic, 4-membered carbocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with F, Cl, Br, I, NH 2 , OH, carboxyl, C 1-3 alkyl or C 1-3 alkoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S.
  • W 2 is H, F, Cl, NH 2 , OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, 6-membered aryl, 5-membered heteroaryl or 6-membered heteroaryl; and each of which is independently optionally substituted with F, Cl, NH 2 , OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy or isopropoxy; and wherein each of the heteroaryl contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N or O.
  • W 2 is H, F, Cl, NH 2 , OH, methyl, methoxy,
  • the compound is of Formula (4) :
  • X 2 is O, S or NR 2b ;
  • R 2b is H, halogen, NH 2 , CN, OH, NO 2 , carboxyl, C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy;
  • R 3 is H, halogen, NH 2 , CN, OH, NO 2 , carboxyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C (O) NH 2 , S (O) 2 C 1-6 alkyl, P (O) (C 1-6 alkyl) 2 , -C l-6 alkylene-OH, -C l-6 alkylene-NH 2 , -C l-6 alkylene-N (C 1-6 alkyl) 2 , C 2-6 alkenyl, -C 2-6 alkynyl-OH, -C l-6 alkylene-O-C 1-6 alkyl, -C 1-6 alkylene- (O-C 1-6 alkylene) s -OH, -C 1-6 alkylene- (O-C 1-6 alkylene) s -C 1-6 alkoxy, -C 0-6 alkylene-NH-C 1-6 alkylene-C (O) -C 1-6 alkoxy, C
  • s is 1, 2, 3 or 4;
  • each R 3a is independently H, halogen, NH 2 , CN, OH, NO 2 , carboxyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy or C 1-6 alkylene-OH; or
  • R 4 is H, halogen, NH 2 , CN, OH, NO 2 , carboxyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, S (O) 2 C 1-6 alkyl, P (O) (C 1-6 alkyl) 2 , -C l-6 alkylene-OH, C 5-6 heteroaryl, C 3-6 heterocyclic, C 3-6 carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with one or more R 4a ; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S;
  • each R 4a is independently H, halogen, NH 2 , CN, OH, NO 2 , carboxyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 3-8 heterocyclic or C 3-6 carbocyclic; and wherein each of the heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S;or
  • W 1 is H, halogen, NH 2 , CN, OH, NO 2 , carboxyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, -C 1-6 alkylene-C 1-6 alkoxy, 6-membered aryl, C 5-6 heteroaryl, C 3-6 heterocyclic or C 3-6 carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with halogen, NH 2 , CN, OH, NO 2 , carboxyl, C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S;
  • W 2 is H, halogen, NH 2 , CN, OH, NO 2 , carboxyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, 6-membered aryl, C 5-6 heteroaryl, C 3-6 heterocyclic or C 3-6 carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with halogen, NH 2 , CN, OH, NO 2 , carboxyl, C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S;
  • Z is H, or deuterium.
  • the compound is of Formula IV:
  • X 2 is O, S or NR 2b ;
  • R 2b is H, halogen, NH 2 , CN, OH, NO 2 , carboxyl, C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy;
  • R 3 is H, halogen, NH 2 , CN, OH, NO 2 , carboxyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C (O) NH 2 , S (O) 2 C 1-6 alkyl, P (O) (C 1-6 alkyl) 2 , -C l-6 alkylene-OH, -C l-6 alkylene-NH 2 , -C l-6 alkylene-N (C 1-6 alkyl) 2 , C 2-6 alkenyl, -C 2-6 alkynyl-OH, -C l-6 alkylene-O-C 1-6 alkyl, -C 1-6 alkylene- (O-C 1-6 alkylene) s -OH, -C 1-6 alkylene- (O-C 1-6 alkylene) s -C 1-6 alkoxy, -C 0-6 alkylene-NH-C 1-6 alkylene-C (O) -C 1-6 alkoxy, C
  • s is 1, 2, 3 or 4;
  • each R 3a is independently H, halogen, NH 2 , CN, OH, NO 2 , carboxyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy or C 1-6 alkylene-OH; or
  • R 4 is H, halogen, NH 2 , CN, OH, NO 2 , carboxyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, S (O) 2 C 1-6 alkyl, P (O) (C 1-6 alkyl) 2 , -C l-6 alkylene-OH, C 5-6 heteroaryl, C 3-6 heterocyclic, C 3-6 carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with one or more R 4a ; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S;
  • each R 4a is independently H, halogen, NH 2 , CN, OH, NO 2 , carboxyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 3-8 heterocyclic or C 3-6 carbocyclic; and wherein each of the heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S;or
  • W 1 is H, halogen, NH 2 , CN, OH, NO 2 , carboxyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, -C 1-6 alkylene-C 1-6 alkoxy, 6-membered aryl, C 5-6 heteroaryl, C 3-6 heterocyclic or C 3-6 carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with halogen, NH 2 , CN, OH, NO 2 , carboxyl, C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S;
  • W 2 is H, halogen, NH 2 , CN, OH, NO 2 , carboxyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, 6-membered aryl, C 5-6 heteroaryl, C 3-6 heterocyclic or C 3-6 carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with halogen, NH 2 , CN, OH, NO 2 , carboxyl, C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S.
  • the present invention further provides some preferred technical solutions with regard to compound of Formula (4) , or Formula (IV) .
  • R 2b is H, F, Cl, Br, I, NH 2 , OH, carboxyl, C 1-3 alkyl or C 1-3 alkoxy.
  • R 2b is H, F, Cl, NH 2 , OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy or isopropoxy.
  • X 2 is S or NH.
  • R 3 is H, F, Cl, Br, I, NH 2 , OH, carboxyl, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, S (O) 2 CH 3 , P (O) (CH 3 ) 2 , C 1-3 alkylene-OH, CH 2 NH 2 , CH (CH 3 ) NH 2 , C (CH 3 ) 2 NH 2 , CH 2 N (CH 3 ) 2 , C (CH 3 ) 2 N ( (CH 3 ) 2 , 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 3-membered heterocyclic, 4-membered heterocyclic, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 3-membered carbocyclic, 4-membered carbocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with one or more R 3a ; and wherein each of the heteroary
  • R 3 is H, F, Cl, NH 2 , OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, CH 2 OH, CH (CH 3 ) OH, C (CH 3 ) 2 OH, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with one or more R 3a ; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N or O.
  • R 3a is H, F, Cl, Br, I, NH 2 , OH, carboxyl, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy or C 1-3 alkylene-OH; or
  • R 3a is H, F, Cl, NH 2 , OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy or isopropoxy.
  • R 3 is H, F, Cl, NH 2 , OH, methyl, methoxy, C (CH 3 ) 2 OH or
  • R 4 is H, F, Cl, Br, I, NH 2 , OH, carboxyl, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, S (O) 2 CH 3 , P (O) (CH 3 ) 2 , -C l-3 alkylene-OH, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 3-membered heterocyclic, 4-membered heterocyclic, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 3-membered carbocyclic, 4-membered carbocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with one or more R 4a ; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S.
  • R 4 is H, F, Cl, NH 2 , OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, CH 2 OH, CH (CH 3 ) OH, C (CH 3 ) 2 OH, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with one or more R 4a ; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N or O.
  • each R 4a is independently H, F, Cl, Br, I, NH 2 , OH, carboxyl, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, 3-membered heterocyclic, 4-membered heterocyclic, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 7-membered heterocyclic, 8-membered heterocyclic, 3-membered carbocyclic, 4-membered carbocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and wherein each of the heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S; or
  • R 4a is independently H, F, Cl, NH 2 , OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, 3-membered heterocyclic, 4-membered heterocyclic, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 7-membered heterocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and wherein each of the heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O.
  • R 4 is H, F, Cl, NH 2 , OH, methyl, methoxy, CH 2 OH, C (CH 3 ) 2 OH or
  • W 1 is H, F, Cl, Br, I, NH 2 , OH, carboxyl, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, -C 1-3 alkylene-C 1-3 alkoxy, 6-membered aryl, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 3-membered heterocyclic, 4-membered heterocyclic, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 3-membered carbocyclic, 4-membered carbocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with F, Cl, Br, I, NH 2 , OH, carboxyl, C 1-3 alkyl or C 1-3 alkoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S.
  • W 1 is H, F, Cl, NH 2 , OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, CH 2 OCH 3 , CH 2 OCH 2 CH 3 , CH 2 CH 2 OCH 3 , C (CH 3 ) 2 OCH 3 , 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with F, Cl, NH 2 , OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy or isopropoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N or O.
  • W 1 is H, F, Cl, methyl, methoxy
  • W 1 is H, F, Cl, methyl, methoxy, CH 2 CH 2 CF 3 ,
  • W 2 is H, F, Cl, Br, I, NH 2 , OH, carboxyl, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, 6-membered aryl, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 3-membered heterocyclic, 4-membered heterocyclic, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 3-membered carbocyclic, 4-membered carbocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with F, Cl, Br, I, NH 2 , OH, carboxyl, C 1-3 alkyl or C 1-3 alkoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S.
  • W 2 is H, F, Cl, NH 2 , OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, 6-membered aryl, 5-membered heteroaryl or 6-membered heteroaryl; and each of which is independently optionally substituted with F, Cl, NH 2 , OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy or isopropoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N or O.
  • W 2 is H, F, Cl, NH 2 , OH, methyl, methoxy,
  • the compound is of Formula (5) :
  • X 1 is CR 1a , O, S or NR 1b ;
  • R 1a is H, halogen, NH 2 , CN, OH, NO 2 , carboxyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 5-6 heteroaryl, C 3-6 heterocyclic or C 3-6 carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with halogen, NH 2 , CN, OH, NO 2 , carboxyl, C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S;
  • R 1b is H, halogen, NH 2 , CN, OH, NO 2 , carboxyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 3-6 heterocyclic or C 3-6 carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with halogen, NH 2 , CN, OH, NO 2 , carboxyl, C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy; and wherein each of the heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S;
  • R 3 is H, halogen, NH 2 , CN, OH, NO 2 , carboxyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C (O) NH 2 , S (O) 2 C 1-6 alkyl, P (O) (C 1-6 alkyl) 2 , -C l-6 alkylene-OH, -C l-6 alkylene-NH 2 , -C l-6 alkylene-N (C 1-6 alkyl) 2 , C 2-6 alkenyl, -C 2-6 alkynyl-OH, -C l-6 alkylene-O-C 1-6 alkyl, -C 1-6 alkylene- (O-C 1-6 alkylene) s -OH, -C 1-6 alkylene- (O-C 1-6 alkylene) s -C 1-6 alkoxy, -C 0-6 alkylene-NH-C 1-6 alkylene-C (O) -C 1-6 alkoxy, C
  • s is 1, 2, 3 or 4;
  • each R 3a is independently H, halogen, NH 2 , CN, OH, NO 2 , carboxyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy or C 1-6 alkylene-OH; or
  • R 4 is H, halogen, NH 2 , CN, OH, NO 2 , carboxyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, S (O) 2 C 1-6 alkyl, P (O) (C 1-6 alkyl) 2 , -C l-6 alkylene-OH, C 5-6 heteroaryl, C 3-6 heterocyclic, C 3-6 carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with one or more R 4a ; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S;
  • each R 4a is independently H, halogen, NH 2 , CN, OH, NO 2 , carboxyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 3-8 heterocyclic or C 3-6 carbocyclic; and wherein each of the heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S;or
  • W 1 is H, halogen, NH 2 , CN, OH, NO 2 , carboxyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, -C 1-6 alkylene-C 1-6 alkoxy, 6-membered aryl, C 5-6 heteroaryl, C 3-6 heterocyclic or C 3-6 carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with halogen, NH 2 , CN, OH, NO 2 , carboxyl, C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S;
  • W 2 is H, halogen, NH 2 , CN, OH, NO 2 , carboxyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, 6-membered aryl, C 5-6 heteroaryl, C 3-6 heterocyclic or C 3-6 carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with halogen, NH 2 , CN, OH, NO 2 , carboxyl, C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S;
  • Z is H, or deuterium.
  • the compound is of Formula V:
  • X 1 is CR 1a , O, S or NR 1b ;
  • R 1a is H, halogen, NH 2 , CN, OH, NO 2 , carboxyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 5-6 heteroaryl, C 3-6 heterocyclic or C 3-6 carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with halogen, NH 2 , CN, OH, NO 2 , carboxyl, C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S;
  • R 1b is H, halogen, NH 2 , CN, OH, NO 2 , carboxyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 3-6 heterocyclic or C 3-6 carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with halogen, NH 2 , CN, OH, NO 2 , carboxyl, C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy; and wherein each of the heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S;
  • R 3 is H, halogen, NH 2 , CN, OH, NO 2 , carboxyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C (O) NH 2 , S (O) 2 C 1-6 alkyl, P (O) (C 1-6 alkyl) 2 , -C l-6 alkylene-OH, -C l-6 alkylene-NH 2 , -C l-6 alkylene-N (C 1-6 alkyl) 2 , C 2-6 alkenyl, -C 2-6 alkynyl-OH, -C l-6 alkylene-O-C 1-6 alkyl, -C 1-6 alkylene- (O-C 1-6 alkylene) s -OH, -C 1-6 alkylene- (O-C 1-6 alkylene) s -C 1-6 alkoxy, -C 0-6 alkylene-NH-C 1-6 alkylene-C (O) -C 1-6 alkoxy, C
  • s is 1, 2, 3 or 4;
  • each R 3a is independently H, halogen, NH 2 , CN, OH, NO 2 , carboxyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy or C 1-6 alkylene-OH; or
  • R 4 is H, halogen, NH 2 , CN, OH, NO 2 , carboxyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, S (O) 2 C 1-6 alkyl, P (O) (C 1-6 alkyl) 2 , -C l-6 alkylene-OH, C 5-6 heteroaryl, C 3-6 heterocyclic, C 3-6 carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with one or more R 4a ; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S;
  • each R 4a is independently H, halogen, NH 2 , CN, OH, NO 2 , carboxyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 3-8 heterocyclic or C 3-6 carbocyclic; and wherein each of the heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S;or
  • W 1 is H, halogen, NH 2 , CN, OH, NO 2 , carboxyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, -C 1-6 alkylene-C 1-6 alkoxy, 6-membered aryl, C 5-6 heteroaryl, C 3-6 heterocyclic or C 3-6 carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with halogen, NH 2 , CN, OH, NO 2 , carboxyl, C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S;
  • W 2 is H, halogen, NH 2 , CN, OH, NO 2 , carboxyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, 6-membered aryl, C 5-6 heteroaryl, C 3-6 heterocyclic or C 3-6 carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with halogen, NH 2 , CN, OH, NO 2 , carboxyl, C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S.
  • the present invention further provides some preferred technical solutions with regard to compound of Formula (5) , or Formula (V) .
  • R 1a is H, F, Cl, Br, I, NH 2 , OH, carboxyl, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 3-membered heterocyclic, 4-membered heterocyclic, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 3-membered carbocyclic, 4-membered carbocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with F, Cl, Br, I, NH 2 , OH, carboxyl, C 1-3 alkyl or C 1-3 alkoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S.
  • R 1a is H, F, Cl, NH 2 , OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with F, Cl, NH 2 , OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy or isopropoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N or O.
  • R 1b is H, F, Cl, Br, I, NH 2 , OH, carboxyl, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 3-membered heterocyclic, 4-membered heterocyclic, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 3-membered carbocyclic, 4-membered carbocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with F, Cl, Br, I, NH 2 , OH, carboxyl, C 1-3 alkyl or C 1-3 alkoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S.
  • R 1b is H, F, Cl, NH 2 , OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with F, Cl, NH 2 , OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy or isopropoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N or O.
  • X 1 is CH, O, S or NH.
  • R 3 is H, F, Cl, Br, I, NH 2 , OH, carboxyl, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, S (O) 2 CH 3 , P (O) (CH 3 ) 2 , C 1-3 alkylene-OH, CH 2 NH 2 , CH (CH 3 ) NH 2 , C (CH 3 ) 2 NH 2 , CH 2 N (CH 3 ) 2 , C (CH 3 ) 2 N ( (CH 3 ) 2 , 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 3-membered heterocyclic, 4-membered heterocyclic, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 3-membered carbocyclic, 4-membered carbocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with one or more R 3a ; and wherein each of the heteroary
  • R 3 is H, F, Cl, NH 2 , OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, CH 2 OH, CH (CH 3 ) OH, C (CH 3 ) 2 OH, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with one or more R 3a ; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N or O.
  • R 3a is H, F, Cl, Br, I, NH 2 , OH, carboxyl, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy or C 1-3 alkylene-OH; or
  • R 3a is H, F, Cl, NH 2 , OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy or isopropoxy.
  • R 3 is H, F, Cl, NH 2 , OH, methyl, methoxy, C (CH 3 ) 2 OH or
  • R 4 is H, F, Cl, Br, I, NH 2 , OH, carboxyl, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, S (O) 2 CH 3 , P (O) (CH 3 ) 2 , -C l-3 alkylene-OH, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 3-membered heterocyclic, 4-membered heterocyclic, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 3-membered carbocyclic, 4-membered carbocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with one or more R 4a ; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S.
  • R 4 is H, F, Cl, NH 2 , OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, CH 2 OH, CH (CH 3 ) OH, C (CH 3 ) 2 OH, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with one or more R 4a ; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N or O.
  • each R 4a is independently H, F, Cl, Br, I, NH 2 , OH, carboxyl, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, 3-membered heterocyclic, 4-membered heterocyclic, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 7-membered heterocyclic, 8-membered heterocyclic, 3-membered carbocyclic, 4-membered carbocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and wherein each of the heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S; or
  • R 4a is independently H, F, Cl, NH 2 , OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, 3-membered heterocyclic, 4-membered heterocyclic, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 7-membered heterocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and wherein each of the heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N or O.
  • R 4 is H, F, Cl, NH 2 , OH, methyl, methoxy, CH 2 OH, C (CH 3 ) 2 OH or
  • W 1 is H, F, Cl, Br, I, NH 2 , OH, carboxyl, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, -C 1-3 alkylene-C 1-3 alkoxy, 6-membered aryl, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 3-membered heterocyclic, 4-membered heterocyclic, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 3-membered carbocyclic, 4-membered carbocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with F, Cl, Br, I, NH 2 , OH, carboxyl, C 1-3 alkyl or C 1-3 alkoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S.
  • W 1 is H, F, Cl, NH 2 , OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, CH 2 OCH 3 , CH 2 OCH 2 CH 3 , CH 2 CH 2 OCH 3 , C (CH 3 ) 2 OCH 3 , 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with F, Cl, NH 2 , OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy or isopropoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N or O.
  • W 1 is H, F, Cl, methyl, methoxy
  • W 2 is H, F, Cl, Br, I, NH 2 , OH, carboxyl, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, 6-membered aryl, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 3-membered heterocyclic, 4-membered heterocyclic, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 3-membered carbocyclic, 4-membered carbocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with F, Cl, Br, I, NH 2 , OH, carboxyl, C 1-3 alkyl or C 1-3 alkoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S.
  • W 2 is H, F, Cl, NH 2 , OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, 6-membered aryl, 5-membered heteroaryl or 6-membered heteroaryl; and each of which is independently optionally substituted with F, Cl, NH 2 , OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy or isopropoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N or O.
  • W 2 is H, F, Cl, NH 2 , OH, methyl, methoxy,
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising at least one compound described herein and at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  • the said compound in a weight ratio to the said excipient within the range from about 0.0001 to about 10.
  • the present invention also provides a combination pharmaceutical product comprising the compound described herein, together with one or more other therapeutically active agents.
  • the present invention additionally provided a use of a pharmaceutical composition of Formula (1) , Formula (I) , Formula (2) , Formula (II) , Formula (3) , Formula (III) , Formula (4) , Formula (IV) , Formula (5) , or Formula (V) .
  • the present invention additionally provided a use of the pharmaceutical composition of as described herein for the preparation of a medicament.
  • the diseases or conditions is cancer.
  • the cancer is small cell lung cancer, non small cell lung cancer, colorectal cancer, multiple myeloma, acute myeloid leukemia (AML) , acute lymphoblastic leukemia (ALL) , pancreatic cancer, liver cancer, hepatocellular cancer, neuroblastoma, other solid tumors or other hematological cancer.
  • the cancer is small cell lung cancer, non small cell lung cancer, colorectal cancer, multiple myeloma, acute myeloid leukemia (AML) .
  • the cancer is selected from acoustic neuroma; acute leukemia; acute lymphocytic leukemia; acute myelocytic leukemia (monocytic, myeloblastic, adenocarcinoma, angiosarcoma, astrocytoma, myelomonocytic and promyelocytic) ; acute t-cell leukemia; basal cell carcinoma; bile duct carcinoma; bladder cancer; brain cancer; breast cancer; bronchogenic carcinoma; cervical cancer; chondrosarcoma; chordoma; choriocarcinoma; chronic leukemia; chronic lymphocytic leukemia; chronic myelocytic (granulocytic) leukemia; chronic myelogenous leukemia; colon cancer; colorectal cancer;
  • the diseases or conditions is an acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) , obesity, dyslipidemia, hypercholesterolemia, Alzheimer’s disease, metabolic syndrome, hepatic steatosis, type II diabetes, insulin resistance, diabetic retinopathy, diabetic neuropathy, an acute kidney disease or condition, a chronic kidney disease or condition, contraception in a male.
  • AIDS acquired immunodeficiency syndrome
  • a medicament thus prepared can be used for the treatment or prevention of cancer, cancer metastasis, cardiovascular disease, an immunological disorder or an ocular disorder.
  • the present invention additionally provided a use of at least one compound described herein to prepare of a medicament.
  • the diseases or conditions is cancer.
  • the cancer is small cell lung cancer, non small cell lung cancer, colorectal cancer, multiple myeloma, acute myeloid leukemia (AML) , acute lymphoblastic leukemia (ALL) , pancreatic cancer, liver cancer, hepatocellular cancer, neuroblastoma, other solid tumors or other hematological cancer.
  • the cancer is small cell lung cancer, non small cell lung cancer, colorectal cancer, multiple myeloma, acute myeloid leukemia (AML) .
  • the cancer is selected from acoustic neuroma; acute leukemia; acute lymphocytic leukemia; acute myelocytic leukemia (monocytic, myeloblastic, adenocarcinoma, angiosarcoma, astrocytoma, myelomonocytic and promyelocytic) ; acute t-cell leukemia; basal cell carcinoma; bile duct carcinoma; bladder cancer; brain cancer; breast cancer; bronchogenic carcinoma; cervical cancer; chondrosarcoma; chordoma; choriocarcinoma; chronic leukemia; chronic lymphocytic leukemia; chronic myelocytic (granulocytic) leukemia; chronic myelogenous leukemia; colon cancer; colorectal cancer;
  • the diseases or conditions is an acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) , obesity, dyslipidemia, hypercholesterolemia, Alzheimer’s disease, metabolic syndrome, hepatic steatosis, type II diabetes, insulin resistance, diabetic retinopathy, diabetic neuropathy, an acute kidney disease or condition, a chronic kidney disease or condition, contraception in a male.
  • AIDS acquired immunodeficiency syndrome
  • a medicament thus prepared can be used for the treatment or prevention of cancer, cancer metastasis, cardiovascular disease, an immunological disorder or an ocular disorder.
  • At least one compound for use described herein which is for use in the treatment of cancer, the prevention of cancer metastasis or the treatment of cardiovascular disease, an immunological disorder or an ocular disorder.
  • a method of treating a patient having a condition which is mediated by the activity of BET comprising administering to the patient a therapeutically effective amount of at least one compound described herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the condition mediated by the activity of BET is cancer.
  • the condition mediated by the activity of BET is noonan syndrome, leopard syndrome, juvenile myelomonocytic leukemias, liver cancer, neuroblastoma, melanoma, squamous-cell carcinoma of the head and neck, acute myeloid leukemia, breast cancer, esophageal cancer, lung cancer, colon cancer, head cancer, gastric carcinoma, neuroblastoma, anaplastic large-cell lymphoma and glioblastoma.
  • the diseases or conditions is cancer.
  • the cancer is small cell lung cancer, non small cell lung cancer, colorectal cancer, multiple myeloma, acute myeloid leukemia (AML) , acute lymphoblastic leukemia (ALL) , pancreatic cancer, liver cancer, hepatocellular cancer, neuroblastoma, other solid tumors or other hematological cancer.
  • the cancer is small cell lung cancer, non small cell lung cancer, colorectal cancer, multiple myeloma, acute myeloid leukemia (AML) .
  • the cancer is selected from acoustic neuroma; acute leukemia; acute lymphocytic leukemia; acute myelocytic leukemia (monocytic, myeloblastic, adenocarcinoma, angiosarcoma, astrocytoma, myelomonocytic and promyelocytic) ; acute t-cell leukemia; basal cell carcinoma; bile duct carcinoma; bladder cancer; brain cancer; breast cancer; bronchogenic carcinoma; cervical cancer; chondrosarcoma; chordoma; choriocarcinoma; chronic leukemia; chronic lymphocytic leukemia; chronic myelocytic (granulocytic) leukemia; chronic myelogenous leukemia; colon cancer; colorectal
  • the diseases or conditions is an acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) , obesity, dyslipidemia, hypercholesterolemia, Alzheimer’s disease, metabolic syndrome, hepatic steatosis, type II diabetes, insulin resistance, diabetic retinopathy, diabetic neuropathy, an acute kidney disease or condition, a chronic kidney disease or condition, contraception in a male.
  • AIDS acquired immunodeficiency syndrome
  • At least one compound described herein or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use as a medicament At least one compound described herein or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use as a medicament.
  • At least one compound described herein or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the treatment of cancer At least one compound described herein or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the treatment of cancer.
  • a method of treating cancer selected from the group consisting of noonan syndrome, leopard syndrome, juvenile myelomonocytic leukemias, liver cancer, neuroblastoma, melanoma, squamous-cell carcinoma of the head and neck, acute myeloid leukemia, breast cancer, esophageal cancer, lung cancer, colon cancer, head cancer, gastric carcinoma, neuroblastoma, anaplastic large-cell lymphoma and glioblastoma in a mammal comprising administering to a mammal in need of such treatment an effective amount of at least one compound described herein or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • halogen as used herein, unless otherwise indicated, means fluoro, chloro, bromo or iodo.
  • the preferred halogen groups include F, Cl and Br.
  • alkyl includes saturated monovalent hydrocarbon radicals having straight or branched.
  • alkyl radicals include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclcopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl, cyclcobutyl, n-pentyl, 3- (2-methyl) butyl, 2-pentyl, 2-methylbutyl, neopentyl, cyclcopentyl, n-hexyl, 2-hexyl, 2-methylpentyl and cyclohexyl.
  • C 1-6 as in C 1-6 alkyl is defined to identify the group as having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms in a linear or branched arrangement.
  • alkylene means a difunctional group obtained by removal of a hydrogen atom from an alkyl group that is defined above.
  • methylene i.e., -CH 2 -
  • ethylene i.e., -CH 2 -CH 2 -or –CH (CH 3 ) -
  • propylene i.e., -CH 2 -CH 2 -CH 2 -, -CH (-CH 2 -CH 3 ) -or –CH 2 -CH (CH 3 ) -
  • alkenyl means a straight or branch-chained hydrocarbon radical containing one or more double bonds and typically from 2 to 20 carbon atoms in length.
  • C 2-6 alkenyl contains from 2 to 6 carbon atoms.
  • Alkenyl group include, but are not limited to, for example, ethenyl, propenyl, butenyl, 2-methyl-2-buten-1-yl, hepetenyl, octenyl and the like.
  • alkynyl contains a straight-or branch-chained hydrocarbon radical containing one or more triple bonds and typically from 2 to 20 carbon atoms in length.
  • C 2-6 alkynyl contains from 2 to 6 carbon atoms.
  • Representative alkynyl groups include, but are not limited to, for example, ethynyl, 1-propynyl, 1-butynyl, heptynyl, octynyl and the like.
  • alkoxy radicals are oxygen ethers formed from the previously described alkyl groups.
  • aryl refers to an unsubstituted or substituted mono-or polycyclic aromatic ring system containing carbon ring atoms.
  • the preferred aryls are mono cyclic or bicyclic 6-10 membered aromatic ring systems. Phenyl and naphthyl are preferred aryls. The most preferred aryl is phenyl.
  • heterocyclic refers to unsubstituted and substituted mono-or polycyclic non-aromatic ring system containing one or more heteroatoms.
  • Preferred heteroatoms include N, O, and S, including N-oxides, sulfur oxides, and dioxides.
  • the ring is three to eight membered and is either fully saturated or has one or more degrees of unsaturation. Multiple degrees of substitution, preferably one, two or three, are included within the present definition.
  • heterocyclic groups include, but are not limited to azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, oxopiperazinyl, oxopiperidinyl, oxoazepinyl, azepinyl, tetrahydrofuranyl, dioxolanyl, tetrahydroimidazolyl, tetrahydrothiazolyl, tetrahydrooxazolyl, tetrahydropyranyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, thiamorpholinyl sulfoxide, thiamorpholinyl sulfone and oxadiazolyl.
  • heteroaryl represents an aromatic ring system containing carbon (s) and at least one heteroatom.
  • Heteroaryl may be monocyclic or polycyclic, substituted or unsubstituted.
  • a monocyclic heteroaryl group may have 1 to 4 heteroatoms in the ring, while a polycyclic heteroaryl may contain 1 to 10 hetero atoms.
  • a polycyclic heteroaryl ring may contain fused, spiro or bridged ring junction, for example, bycyclic heteroaryl is a polycyclic heteroaryl.
  • Bicyclic heteroaryl rings may contain from 8 to 12 member atoms.
  • Monocyclic heteroaryl rings may contain from 5 to 8 member atoms (cabons and heteroatoms) .
  • heteroaryl groups include, but are not limited to thienyl, furanyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, pyrazolyl, pyrrolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, pyridyl, pyridazinyl, indolyl, azaindolyl, indazolyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzisoxazolyl, benzoxazolyl, benzopyrazolyl, benzothiazolyl, benzothiadiazolyl, benzotriazolyl adeninyl, quinolinyl or isoquinolinyl.
  • Carbocyclic refers to a substituted or unsubstituted monocyclic, bicyclic or polycyclic non-aromatic saturated ring, which optionally includes an alkylene linker through which the cycloalkyl may be attached.
  • Examplary "cycloalkyl” groups includes but not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and so on.
  • carboxyl refers to the group C (O) OH.
  • composition is intended to encompass a product comprising the specified ingredients in the specified amounts, as well as any product which results, directly or indirectly, from combinations of the specified ingredients in the specified amounts. Accordingly, pharmaceutical compositions containing the compounds of the present invention as the active ingredient as well as methods of preparing the instant compounds are also part of the present invention. Furthermore, some of the crystalline forms for the compounds may exist as polymorphs and as such are intended to be included in the present invention. In addition, some of the compounds may form solvates with water (i.e., hydrates) or common organic solvents and such solvates are also intended to be encompassed within the scope of this invention.
  • the compounds of the present invention may also be present in the form of pharmaceutically acceptable salts.
  • the salts of the compounds of this invention refer to non-toxic "pharmaceutically acceptable salts" .
  • the pharmaceutically acceptable salt forms include pharmaceutically acceptable acidic/anionic or basic/cationic salts.
  • the pharmaceutically acceptable acidic/anionic salt generally takes a form in which the basic nitrogen is protonated with an inorganic or organic acid.
  • organic or inorganic acids include hydrochloric, hydrobromic, hydriodic, perchloric, sulfuric, nitric, phosphoric, acetic, propionic, glycolic, lactic, succinic, maleic, fumaric, malic, tartaric, citric, benzoic, mandelic, methanesulfonic, hydroxyethanesulfonic, benzenesulfonic, oxalic, pamoic, 2-naphthalenesulfonic, p-toluenesulfonic, cyclohexanesulfamic, salicylic, saccharinic or trifluoroacetic.
  • Pharmaceutically acceptable basic/cationic salts include, and are not limited to aluminum, calcium, chloroprocaine, choline, diethanolamine, ethylenediamine, lithium, magnesium, potassium, sodium and zinc.
  • the present invention includes within its scope the prodrugs of the compounds of this invention.
  • such prodrugs will be functional derivatives of the compounds that are readily converted in vivo into the required compound.
  • the term “administering” shall encompass the treatment of the various disorders described with the compound specifically disclosed or with a compound which may not be specifically disclosed, but which converts to the specified compound in vivo after administration to the subject.
  • Conventional procedures for the selection and preparation of suitable prodrug derivatives are described, for example, in "Design of Prodrugs” , ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
  • the present invention includes compounds described can contain one or more asymmetric centers and may thus give rise to diastereomers and optical isomers.
  • the present invention includes all such possible diastereomers as well as their racemic mixtures, their substantially pure resolved enantiomers, all possible geometric isomers, and pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • the above Formula is shown without a definitive stereochemistry at certain positions.
  • the present invention includes all stereoisomers of Formula and pharmaceutically acceptable salts thereof. Further, mixtures of stereoisomers as well as isolated specific stereoisomers are also included. During the course of the synthetic procedures used to prepare such compounds, or in using racemization or epimerization procedures known to those skilled in the art, the products of such procedures can be a mixture of stereoisomers.
  • the present invention is intended to include all isotopes of atoms occurring in the present compounds.
  • Isotopes include those atoms having the same atomic number but different mass numbers.
  • isotopes of hydrogen include deuterium and tritium.
  • the isotopes of hydrogen can be denoted as 1 H (hydrogen) , 2 H (deuterium) and 3 H (tritium) . They are also commonly denoted as D for deuterium and T for tritium.
  • CD 3 denoted a methyl group wherein all of the hyderogen atoms are deuterium.
  • the present invention includes any possible tautomers and pharmaceutically acceptable salts thereof, and mixtures thereof, except where specifically stated otherwise.
  • the present invention includes any possible solvates and polymorphic forms.
  • a type of a solvent that forms the solvate is not particularly limited so long as the solvent is pharmacologically acceptable.
  • water, ethanol, propanol, acetone or the like can be used.
  • pharmaceutically acceptable salts refers to salts prepared from pharmaceutically acceptable non-toxic bases or acids.
  • the compound of the present invention is acidic, its corresponding salt can be conveniently prepared from pharmaceutically acceptable non-toxic bases, including inorganic bases and organic bases.
  • the compound of the present invention is basic, its corresponding salt can be conveniently prepared from pharmaceutically acceptable non-toxic acids, including inorganic and organic acids. Since the compounds of Formula are intended for pharmaceutical use they are preferably provided in substantially pure form, for example at least 60%pure, more suitably at least 75%pure, especially at least 98%pure (%are on a weight for weight basis) .
  • compositions of the present invention comprise a compound represented by Formula (or a pharmaceutically acceptable salt thereof) as an active ingredient, a pharmaceutically acceptable carrier and optionally other therapeutic ingredients or adjuvants.
  • the compositions include compositions suitable for oral, rectal, topical, and parenteral (including subcutaneous, intramuscular, and intravenous) administration, although the most suitable route in any given case will depend on the particular host, and nature and severity of the conditions for which the active ingredient is being administered.
  • the pharmaceutical compositions may be conveniently presented in unit dosage form and prepared by any of the methods well known in the art of pharmacy.
  • the compounds represented by Formula, or a prodrug, or a metabolite, or pharmaceutically acceptable salts thereof, of this invention can be combined as the active ingredient in intimate admixture with a pharmaceutical carrier according to conventional pharmaceutical compounding techniques.
  • the carrier may take a wide variety of forms depending on the form of preparation desired for administration, e.g., oral or parenteral (including intravenous) .
  • the pharmaceutical compositions of the present invention can be presented as discrete units suitable for oral administration such as capsules, cachets or tablets each containing a predetermined amount of the active ingredient.
  • compositions can be presented as a powder, as granules, as a solution, as a suspension in an aqueous liquid, as a non-aqueous liquid, as an oil-in-water emulsion, or as a water-in-oil liquid emulsion.
  • the compound represented by Formula may also be administered by controlled release means and/or delivery devices.
  • the compositions may be prepared by any of the methods of pharmacy. In general, such methods include a step of bringing into association the active ingredient with the carrier that constitutes one or more necessary ingredients.
  • the compositions are prepared by uniformly and intimately admixing the active ingredient with liquid carriers or finely divided solid carriers or both. The product can then be conveniently shaped into the desired presentation.
  • compositions of this invention may include a pharmaceutically acceptable carrier and a compound, or a pharmaceutically acceptable salt, of Formula.
  • the compounds of Formula, or pharmaceutically acceptable salts thereof, can also be included in pharmaceutical compositions in combination with one or more other therapeutically active compounds.
  • the pharmaceutical carrier employed can be, for example, a solid, liquid, or gas.
  • solid carriers include lactose, terra alba, sucrose, talc, gelatin, agar, pectin, acacia, magnesium stearate, and stearic acid.
  • liquid carriers are sugar syrup, peanut oil, olive oil, and water.
  • gaseous carriers include carbon dioxide and nitrogen.
  • oral liquid preparations such as suspensions, elixirs and solutions
  • carriers such as starches, sugars, microcrystalline cellulose, diluents, granulating agents, lubricants, binders, disintegrating agents, and the like may be used to form oral solid preparations such as powders, capsules and tablets.
  • oral solid preparations such as powders, capsules and tablets.
  • tablets and capsules are the preferred oral dosage units whereby solid pharmaceutical carriers are employed.
  • tablets may be coated by standard aqueous or nonaqueous techniques.
  • a tablet containing the composition of this invention may be prepared by compression or molding, optionally with one or more accessory ingredients or adjuvants.
  • Compressed tablets may be prepared by compressing, in a suitable machine, the active ingredient in a free-flowing form such as powder or granules, optionally mixed with a binder, lubricant, inert diluent, surface active or dispersing agent. Molded tablets may be made by molding in a suitable machine, a mixture of the powdered compound moistened with an inert liquid diluent.
  • Each tablet preferably contains from about 0.05mg to about 5g of the active ingredient and each cachet or capsule preferably containing from about 0.05mg to about 5g of the active ingredient.
  • a formulation intended for the oral administration to humans may contain from about 0.5mg to about 5g of active agent, compounded with an appropriate and convenient amount of carrier material which may vary from about 5 to about 95 percent of the total composition.
  • Unit dosage forms will generally contain between from about lmg to about 2g of the active ingredient, typically 25mg, 50mg, l00mg, 200mg, 300mg, 400mg, 500mg, 600mg, 800mg, or l000mg.
  • compositions of the present invention suitable for parenteral administration may be prepared as solutions or suspensions of the active compounds in water.
  • a suitable surfactant can be included such as, for example, hydroxypropylcellulose.
  • Dispersions can also be prepared in glycerol, liquid polyethylene glycols, and mixtures thereof in oils. Further, a preservative can be included to prevent the detrimental growth of microorganisms.
  • compositions of the present invention suitable for injectable use include sterile aqueous solutions or dispersions.
  • the compositions can be in the form of sterile powders for the extemporaneous preparation of such sterile injectable solutions or dispersions.
  • the final injectable form must be sterile and must be effectively fluid for easy syringability.
  • the pharmaceutical compositions must be stable under the conditions of manufacture and storage; thus, preferably should be preserved against the contaminating action of microorganisms such as bacteria and fungi.
  • the carrier can be a solvent or dispersion medium containing, for example, water, ethanol, polyol (e.g., glycerol, propylene glycol and liquid polyethylene glycol) , vegetable oils, and suitable mixtures thereof.
  • compositions of the present invention can be in a form suitable for topical use such as, for example, an aerosol, cream, ointment, lotion, dusting powder, or the like. Further, the compositions can be in a form suitable for use in transdermal devices. These formulations may be prepared, utilizing a compound represented by Formula of this invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, via conventional processing methods. As an example, a cream or ointment is prepared by admixing hydrophilic material and water, together with about 5wt%to about 10wt%of the compound, to produce a cream or ointment having a desired consistency.
  • compositions of this invention can be in a form suitable for rectal administration wherein the carrier is a solid. It is preferable that the mixture forms unit dose suppositories. Suitable carriers include cocoa butter and other materials commonly used in the art. The suppositories may be conveniently formed by first admixing the composition with the softened or melted carrier (s) followed by chilling and shaping in molds.
  • the pharmaceutical formulations described above may include, as appropriate, one or more additional carrier ingredients such as diluents, buffers, flavoring agents, binders, surface-active agents, thickeners, lubricants, preservatives (including antioxidants) and the like.
  • additional carrier ingredients such as diluents, buffers, flavoring agents, binders, surface-active agents, thickeners, lubricants, preservatives (including antioxidants) and the like.
  • additional carrier ingredients such as diluents, buffers, flavoring agents, binders, surface-active agents, thickeners, lubricants, preservatives (including antioxidants) and the like.
  • additional carrier ingredients such as diluents, buffers, flavoring agents, binders, surface-active agents, thickeners, lubricants, preservatives (including antioxidants) and the like.
  • other adjuvants can be included to render the formulation isotonic with the blood of the intended recipient.
  • dosage levels on the order of from about 0.01mg/kg to about 150mg/kg of body weight per day are useful in the treatment of the above-indicated conditions, or alternatively about 0.5mg to about 7g per patient per day.
  • inflammation, cancer, psoriasis, allergy/asthma, disease and conditions of the immune system, disease and conditions of the central nervous system (CNS) may be effectively treated by the administration of from about 0.01 to 50mg of the compound per kilogram of body weight per day, or alternatively about 0.5mg to about 3.5g per patient per day.
  • the compounds of the present innovation can be prepared in a number ways well known to one skilled in the art of organic synthesis using the methods described bellow or variations thereon as appreciated by those skilled in the art. Those described bellow are preferred, but a not limited to.
  • the references cited herein are hereby incorporated by reference in their entirety.
  • the 7 can be generated from a displacement reaction between 4 and an alkylating agent 6, where L is a leaving group, such as a halide, mesylate or triflate, in the presence of a base, such as cessium carbonate.
  • Suzuki coupling of 7 with 8 (where M is a suitable coupling partner, such as boronic acid, bonic ester) can generate 9.
  • the intermediate 9 can be synthesized using a Stille reaction condition between 7 and 8 (where M is a stannane) . Bromination of 9 at the present of an appropriate reagent, such as NBS, can give 10 and subsequent treatment of 10 by a coupling reaction with 11 using a suitable coupling condition can generate compound II.
  • B 2 Pin 2 Bis (pinacolato) diboron; DAST: Diethylaminosulfur trifluoride; DCM: Dichloromethane; DIEA: N, N-Diisopropylethylamine; DMAC: Dimethylacetamide; DMF: N, N-Dimethylformamide; DMSO: Dimethyl sulfoxide; dmbpy: 4, 4'-dimethyl-2, 2'-bipyridine; dtbpy: 4, 4’-Di-tert-butylbipyridine ; EtOAc: Ethyl acetate; EtOH: Ethanol; h or hr: hour; KOAc: Potassium acetate; [Ir (COD) (OMe) ] 2: Bis (1, 5-cyclooctadiene) dimethoxydiiridium; MeMgBr: Methylmagnesium bromide; MeOH: Methol; NMP: N-methyl-2-
  • the crude compound was purified using a reverse phase chromatography eluting with 40 ⁇ 50 %MeCN in H 2 O to afford the racemic compound (52 g, 61 %yield) , which was separated by chiral prep SFC to give Enantiomer a, (3-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanol (Intermediate 1, 25.1 g, 29.6 %yield) and Enantiomer b, (3-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanol (Intermediate 2, 25.3 g, 29.7 %) .
  • Step 1 Ethyl 5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) thiophene-2-carboxylate
  • Step 2 Ethyl 5- (5-bromo-3-nitropyridin-2-yl) thiophene-2-carboxylate
  • Step 4 Ethyl 6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate
  • Step 5 Ethyl 4-benzyl-6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate
  • Step 6 2- (4-Benzyl-6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) propan-2-ol
  • MeMgBr (3M in THF, 3.0 mL, 9.00 mmol) was slowly dropwisely added to a solution of ethyl 4-benzyl-6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate (400 mg , 0.93 mmol) in THF at -30 °C over 10 min under a N 2 atmosphere. After addition, the reaction was slowly warmed to room temperature and stirred for 2 h. The reaction was quenched with addition of sat. aqueous NH 4 Cl and extracted with EtOAc (120 mL) .
  • N-bromosuccinimide (15.2 g, 85.6 mmol) was slowly added in small batchs to a solution of 5-bromo-2- (1-ethoxyvinyl) -3-nitropyridine (19.1 g, 85.6 mmol) in THF (400 mL) and water (70mL) at room temperature over 10 min. After addition, the reaction mixture was stirred at room temperature for 2 h. The reaction was quenched with sat. aqueous NaHCO 3 and extracted with EtOAc (400 mL) . The resulting organic phase was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated.
  • Step 3 5- (5-Bromo-3-nitropyridin-2-yl) thiazol-2-amine
  • Step 4 N- (5- (5-bromo-3-nitropyridin-2-yl) thiazol-2-yl) acetamide
  • Step 5 N- (6-bromo-4H-thiazolo [5', 4': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) acetamide
  • Step 7 2, 6-Dibromo-4H-thiazolo [5', 4': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine
  • Step 8 4-Benzyl-2, 6-dibromo-4H-thiazolo [5', 4': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine
  • Step 9 4-Benzyl-6-bromo-2- (prop-1-en-2-yl) -4H-thiazolo [5', 4': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine
  • Step 10 4-Benzyl-6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -2- (prop-1-en-2-yl) -4H-thiazolo [5', 4': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine
  • Step 11 1- (4-Benzyl-6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4H-thiazolo [5', 4': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) ethanone
  • Osmium tetroxide (3.0 ml, 0.1 mmol/ml, 0.3 mmol) was slowly dropwise added to a solution of 4-benzyl-6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -2- (prop-1-en-2-yl) -4H-thiazolo [5', 4': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin e (80.2 mg, 0.200 mmol) in 1, 4-dioxane (10 ml) at room temperature. The mixture was stirred for 1 h under N 2 atmosphere.
  • Step 12 2- (4-Benzyl-6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4H-thiazolo [5', 4': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) propan-2-ol
  • MeMgBr (1.0 mL, 3.0 mmol, 3M in THF ) was slowly added to a solution of 1- (4-benzyl-6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4H-thiazolo [5', 4': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) ethanone (120 mg, 0.298 mmol) at -30 °C in THF (10 mL) over 1 min. After addition, the reaction was stirred at room temperature for 2 h. The reaction was quenched with sat. aqeous NH 4 Cl and extracted with EtOAc (20 mL) .
  • Step 1 Ethyl 6-bromo-4- ( (5-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate
  • Step 2 Ethyl 6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- ( (5-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate
  • Step3 2- (6- (1, 4-Dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- ( (5-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) met hyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) propan-2-ol
  • Step 4 6- (1, 4-Dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -8- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -8H-thieno [3', 2': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine
  • N-bromosuccinimide (0.651 g, 3.66 mmol) was added in small batchs to a solution of 6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -8 (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -8H-thieno [3', 2': 4, 5] pyrrol o [3, 2-b] pyridine (1.32 g, 2.98 mmol) in THF (10 mL) and water (6 mL) at room temperature over 10 min. After addition, the reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hr. The reaction was quenched with sat.
  • Step 6 6- (1, 4-Dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -2- (1-ethoxyvinyl) -8- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -8H-thieno [3', 2': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine
  • Step 7 1- (6- (1, 4-Dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -8- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -8H-thieno [3', 2': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) ethan-1-one
  • Step 8 2- (6- (1, 4-Dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -8- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -8H-thieno [3', 2': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) propan-2-ol
  • Step 1 1- (3-Methyl-4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-6-yl) ethan-1-one
  • Step 2 1- (2-Bromo-3-methyl-4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-6-yl) ethan-1-one
  • N-bromosuccinimide (169 mg, 0.955 mmol) was slowly added to a solution of 1- (3-methyl-4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-6-yl) ethan-1-one (320 mg, 0.792 mmol) in THF (10 mL) and water (50 mL) at room temperature over 10 min. After addition, the reaction was stirred at room temperature for 2 hr. The reaction was quenched with sat. aq. NaHCO 3 and the mixture was extracted with EtOAc (50mL) .
  • Step 3 1- (2- (1, 4-Dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -3-methyl-4- (phenyl- (tetrahydro-2H-pyran-4- yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-6-yl) ethan-1-one
  • Step4 2- (2- (1, 4-Dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -3-methyl-4- (phenyl- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-6-yl) propan-2-ol
  • Step 1 6-Bromo-4- ( (3-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -3-methyl-4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine
  • Step 2 6- (1, 4-Dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- ( (3-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -3-methyl-4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine
  • Step 4 1- (6- (1, 4-Dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- ( (3-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -3-methyl-4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) ethan-1-one
  • Step 5 2- (6- (1, 4-Dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- ( (3-fluoropyridin-2-yl) - (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -3-methyl-4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) propan-2-ol
  • Step 1 2-Methoxy-3-methyl-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyridine
  • Step 2 3-Methyl-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyridin-2 (1H) -one
  • Step 3 1, 3-Dimethyl-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyridin-2 (1H) -one
  • Step 4 1, 3-Dimethyl-5- (4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-6-yl) pyridin-2 (1H) -one
  • Step 5 5- (2-Bromo-4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-6-yl) -1, 3-dimethylpyridin-2 (1H) -one
  • Step 6 5- (2-Acetyl-4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-6-yl) -1, 3-dimethylpyridin-2 (1H) -one
  • Step 7 5- (2- (2-Hydroxypropan-2-yl) -4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-6-yl) -1, 3-dimethylpyridin-2 (1H) -one
  • Step 1 5- (6-Acetyl-4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) -1, 3-dimethylpyridin-2 (1H) -one
  • Step 2 5- (6- (2-Hydroxypropan-2-yl) -4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) -1, 3-dimethylpyridin-2 (1H) -one
  • Step 4 6- (1, 4-Dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine
  • N-bromosuccinimide (0.432 g, 2.43mmol) was added in small batchs to a solution of 6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrro lo [3, 2-b] pyridine (0.722 g, 1.63 mmol) in THF (20 mL) and water (10 mL) at room temperature over 10 min. After addition, the reaction was stirred at room temperature for 2 hr. The reaction was quenched with sat. NaHCO 3 and extracted with EtOAc (100 mL) .
  • Step 6 1- (6- (1, 4-Dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) ethan-1-one
  • Step 7 2- (6- (1, 4-Dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) propan-2-ol
  • Step 1 1- (4- (Phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-6-yl) ethan-1-one
  • Step 2 1- (2-Bromo-4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-6-yl) ethan-1-one
  • Step 3 1- (2- (1, 4-Dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-6-yl) ethan-1-one
  • Step 4 2- (2- (1, 4-Dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-6-yl) propan-2-ol
  • Step 1 6-Bromo-4- ( (3-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine
  • Step 2 6- (1, 4-Dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- ( (3-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine
  • Step 4 1- (6- (1, 4-Dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- ( (3-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) ethan-1-one
  • Step 5 2- (6- (1, 4-Dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- ( (3-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) propan-2-ol
  • Step 3 6-Bromo-4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-furo [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine
  • 6-bromo-4H-furo [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine 1.2 g, 5.06mmol
  • phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanol (1.92 g, 10.0mmol)
  • triphenylphosphane (1.92 g, 10.0mmol) in dry THF (20 mL) was added diisopropyl azodicarboxylate (2.02 g, 10.0 mmol) at room temperature under N 2 .
  • Step 4 6- (1, 4-Dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-furo [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine
  • Step 6 1- (6- (1, 4-Dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-furo [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) ethan-1-one
  • Step 7 2- (6- (1, 4-Dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-furo [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) propan-2-ol
  • Step 1 1- (4- (Phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-furo [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-6-yl) ethan-1-one
  • Step 2 1- (2-Bromo-4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-furo [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-6-yl) ethan-1-one
  • Step 3 1- (2- (1, 4-Dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-furo [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-6-yl) ethan-1-one
  • Step 4 2- (2- (1, 4-Dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-furo [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-6-yl) propan-2-ol
  • Step 1 3- ( (2- (6- (1, 4-Dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) propan-2-yl) oxy) propan-1-ol
  • Step 2 3- ( (2- (6- (1, 4-Dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) propan-2-yl) oxy) propyl 4-methylbenzenesulfonate
  • Step 3 3- ( (2- (6- (1, 4-Dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) propan-2-yl) oxy) -N-methylpropan-1-amine
  • Step 4 N- (3- ( (2- (6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) propan-2-yl) oxy) propyl) -3-methoxy-N-methyl- [1, 2, 4] tria zolo [4, 3-b] pyridazin-6-amine
  • Step 1 1- (6- (1, 4-Dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) ethan-1-ol
  • Step 2 1- (6- (1, 4-Dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) ethyl methanesulfonate
  • Step 3 Isopropyl (2S, 3R) -2- ( (1- (6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) ethyl) amino) -3-hydroxybutanoate
  • Step 4 6- (1, 4-Dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -3-methyl-4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine
  • Step 6 1- (6- (1, 4-Dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -3-methyl-4- (phenyl- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) ethan-1-one
  • Step 7 2- (6- (1, 4-Dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -3-methyl-4- (phenyl- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) propan-2-ol
  • Step 1 (4-Chloro-5- (methoxycarbonyl) thiophen-2-yl) boronic acid
  • Step 2 Methyl 5- (5-bromo-3-nitropyridin-2-yl) -3-chlorothiophene-2-carboxylate
  • Step 4 Methyl 6-bromo-3-chloro-4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate
  • Step 5 Methyl 3-chloro-6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate
  • Step 6 2- (3-Chloro-6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) propan-2-ol
  • Step 1 Methyl 6-bromo-3-chloro-4- ( (3-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H- thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate
  • Step 2 Methyl 3-chloro-6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- ( (3-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate
  • Step 3 2- (3-Chloro-6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- ( (3-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) propan-2-ol
  • Step 1 Methyl 6-bromo-3-chloro-4- ( (3-methylpyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate
  • Step 2 Methyl 3-chloro-6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- ( (3-methylpyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate
  • Step 3 2- (3-Chloro-6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- ( (3-methylpyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) propan-2-ol
  • Step 1 Methyl 5- (dibutyl (pentyl) stannyl) -3-fluorothiophene-2-carboxylate
  • Step 2 Methyl 5- (5-bromo-3-nitropyridin-2-yl) -3-fluorothiophene-2-carboxylate
  • Step 3 Methyl 6-bromo-3-fluoro-4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate
  • Step 4 Methyl 6-bromo-3-fluoro-4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate
  • Step 5 Methyl 6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -3-fluoro-4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate
  • Step 6 2- (6- (1, 4-Dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -3-fluoro-4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) propan-2-ol
  • Step 1 Methyl 6-bromo-3-fluoro-4- ( (3-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate
  • Step 2 Methyl 6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -3-fluoro-4- ( (3-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro- 2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate
  • Step 3 2- (6- (1, 4-Dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -3-fluoro-4- ( (3-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) propan-2-ol
  • Step 1 Methyl 6-bromo-3-fluoro-4- ( (5-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate
  • Step 2 Methyl 6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -3-fluoro-4- ( (5-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate
  • Step 3 2- (6- (1, 4-Dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -3-fluoro-4- ( (5-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H- pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) propan-2-ol
  • Step 1 (4-Methoxy-5- (methoxycarbonyl) thiophen-2-yl) boronic acid
  • Step 2 Methyl 5- (5-bromo-3-nitropyridin-2-yl) -3-methoxythiophene-2-carboxylate
  • Step 3 Methyl 6-bromo-3-methoxy-4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate
  • Step 4 Methyl 6-bromo-4- ( (3-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -3-methoxy-4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate
  • Step 5 Methyl 6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- ( (3-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran- 4-yl) methyl) -3-methoxy-4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate
  • Step 6 2- (6- (1, 4-Dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- ( (3-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -3-methoxy-4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) propan-2-ol
  • N-bromosuccinimide (6.53 g, 36.7 mmol) was slowly added to a solution of ethyl 2-methylthiophene-3-carboxylate (5.07 g, 32.5 mmol) in DMF (60 mL) and acetic acid (40 mL) at room temperature over 10 min. After addition, the reaction was stirred at room temperature for 12 h. The reaction was quenched with sat. aq. NaHCO 3 and extracted with EtOAc (100 mL) . The organic phase was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated.
  • Step 2 Ethyl 2-methyl-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) thiophene-3-carboxylate
  • Step 3 Ethyl 5- (5-bromo-3-nitropyridin-2-yl) -2-methylthiophene-3-carboxylate
  • Step 4 Ethyl 6-bromo-2-methyl-4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-3-carboxylate
  • Step 5 Ethyl 6-bromo-4- ( (3-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -2-methyl-4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-3-carboxylate
  • Step 6 Ethyl 6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- ( (3-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -2-methyl-4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-3-carboxylate
  • Step 1 Methyl 5-nitro-6- (thiophen-2-yl) nicotinate
  • Step 4 Methyl 2- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-6-carboxylate
  • Step 5 Methyl 2- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- ( (3-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-6-carboxylate
  • Step 6 2- (2- (1, 4-Dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- ( (3-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-6-yl) propan-2-ol
  • Step 1 Methyl 2- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- ( (5-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-6-carboxylate
  • Step 2 2- (2- (1, 4-Dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- ( (5-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-6-yl) propan-2-ol
  • Step 1 6-Bromo-3-methyl-4- ( (3-methylpyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine
  • Step 2 6- (1, 4-Dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -3-methyl-4- ( (3-methylpyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine
  • Step 4 1- (6- (1, 4-Dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -3-methyl-4- ( (3-methylpyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) ethan-1-one
  • Step 5 2- (6- (1, 4-Dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -3-methyl-4- ( (3-methylpyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) propan-2-ol
  • Step 1 Methyl 5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrrole-2-carboxylate
  • Step 4 Methyl 1-benzyl-6-bromo-1, 4-dihydropyrrolo [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate
  • methyl 1-benzyl-5- (5-bromo-3-nitropyridin-2-yl) -1H-pyrrole-2-carboxylate (669 mg, 1.60 mmol) was converted to the title compound (486 mg, 1.26 mmol, 79%yield) as a yellow solid.
  • LC-MS [M+H] + 386.
  • Step 5 Methyl 1-benzyl-6-bromo-4- ( (3-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -1, 4-dihydropyrrolo [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate
  • Step 6 Methyl 1-benzyl-6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- ( (3-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -1, 4-dihydropyrrolo [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate
  • Step 7 2- (1-Benzyl-6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- ( (3-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -1, 4-dihydropyrrolo [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) propan-2-ol
  • Step 1 (5- (Methoxycarbonyl) -4-methylthiophen-2-yl) boronic acid
  • Step 2 Methyl 5- (5-bromo-3-nitropyridin-2-yl) -3-methylthiophene-2-carboxylate
  • Step 4 Methyl 6-bromo-4- ( (3-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -3-methyl-4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate
  • Step 5 Methyl 4- ( (3-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -3-methyl-6- (1-methyl-4- (methyl-d3) -1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate
  • Step 6 2- (4- ( (3-Fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -3-methyl-6- (1-methyl-4- (methyl-d3) -1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) propan-2-ol
  • Example 35 was prepared following the same procedures described as Example 34 except using Intermediate 2 in step 4 to afford the other Enantiomer B as a white solid.
  • LC-MS [M+H] + 538.
  • Step 1 Methyl (S) -6-bromo-3-methyl-4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate
  • Step 2 Methyl (S) -6- (3, 5-dimethylisoxazol-4-yl) -3-methyl-4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate
  • Step 3 (S) -2- (6- (3, 5-dimethylisoxazol-4-yl) -3-methyl-4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) propan-2-ol
  • Example 37 The compound of Example 37 was prepared using the same procedures as described for Example 36 excepting using Intermediate 1 in Step 1 to afford the title compound (32.0 mg) as an off-white solid.
  • LC-MS: [M+H + ] 535.
  • Step 1 Methyl 4- (5-bromo-3-nitropyridin-2-yl) -3-fluorothiophene-2-carboxylate
  • Step 2 Methyl 6-bromo-3-fluoro-8H-thieno [3', 2': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate
  • Step 3 Methyl (S) -6-bromo-3-fluoro-8- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -8H-thieno [3', 2': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate
  • Step 4 Methyl (S) -6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -3-fluoro-8- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -8H-thieno [3', 2': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate
  • Step 5 (S) -2- (6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -3-fluoro-8- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -8H-thieno [3', 2': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) propan-2-ol
  • Example 39 2- (6- (1, 4-Dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -3-fluoro-8- ( (3-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -8H-thieno [3', 2': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) propan-2-ol
  • Example 39 The compound of Example 39 was prepared acccording to the procedures described for Example 38 excepting using Intermediate 1 in Step 3 to replace (R) -phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanol to afford the title compound (56 mg) as an off-white solid.
  • LC-MS: [M+H] + 539.
  • Step 1 Methyl 6-bromo-3-methyl-4- (4, 4, 4-trifluoro-1- (3-fluoropyridin-2-yl) butyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate
  • Step 2 Methyl 6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -3-methyl-4- (4, 4, 4-trifluoro-1- (3-fluoropyridin-2-yl) butyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate
  • Step 3 2- (6- (1, 4-Dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -3-methyl-4- (4, 4, 4-trifluoro-1- (3-fluoropyridin-2-yl) butyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) propan-2-ol
  • Step 2 (5- (Methoxycarbonyl) -4- (methyl-d3) thiophen-2-yl) boronic acid
  • Step 4 Methyl 6-bromo-3- (methyl-d3) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate
  • Step 6 Methyl 6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- ( (3-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -3- (methyl-d3) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate
  • Step 7 2- (6- (1, 4-Dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- ( (3-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -3- (methyl-d3) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) propan-2-ol
  • Step 2 Methyl 6-bromo-1-methyl-1, 4-dihydropyrrolo [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate
  • Step 3 Methyl 6-bromo-4- ( (3-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -1-methyl-1, 4-dihydropyrrolo [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate
  • Step 4 Methyl 6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- ( (3-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -1-methyl-1, 4-dihydropyrrolo [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

La présente invention concerne certains nouveaux composés tricycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de bromodomaines et extra-terminaux (BET), leur synthèse et leur utilisation dans le traitement de maladies. Plus particulièrement, la présente invention concerne des dérivés hétérocycliques fusionnés utiles en tant qu'inhibiteurs de BET, des procédés de production de tels composés et des méthodes de traitement de maladies et d'états dans lesquels l'inhibition d'un ou de plusieurs bromodomaines BET présente un avantage.The present invention relates to certain novel tricyclic compounds used as bromodomain and extra-terminal (BET) inhibitors, their synthesis and their use in the treatment of diseases. More particularly, the present invention relates to fused heterocyclic derivatives useful as BET inhibitors, methods for producing such compounds, and methods of treating diseases and conditions in which inhibition of one or more bromodomains. BET has an advantage.

Description

NOVEL TRICYCLIC COMPOUNDS Technical Field
This invention relates to certain novel tricyclic compounds (Formula (1) ) as bromodomain and extra-terminal (BET) inhibitors which is shown as Formula (1) , their synthesis and their use for treating diseases. More particularly, this invention is directed to fused heterocyclic derivatives useful as inhibitors of BET, methods for producing such compounds and methods for treating diseases and conditions wherein inhibition of one or more BET bromodomains provides a benefit.
Background Art
Epigenetics is used to describe heritable gene regulation or transcriptional silencing across generations of cells and even organism and the process of which is mediated through dynamic and reversible changes in chromatin accessibility and post-translational modifications (PTMs) of histone tails. Several physiological processes might contribute to epigenetic regulation, including DNA methylation, non-coding RNA-mediated scaffolding and complex formation, and histone modification. Histone modification is a process related to the post-translational covalent modification of histone proteins that markedly influences the ability of associated DNA to be transcribed. Lysine acetylation is a post-translational modification with broad relevance to cellular signaling and disease biology. Enzymes that regulate lysine acetylation in histones are termed as ‘writers’ or histone acetyltransferaes (HATs) , and that regulating lysine deacetylation in histone as ‘erasers’ or histone deacetylases (HDACs) . Bromodomains (BRDs) , ‘readers’ of epigenetic marks, specifically recognize ε-N-acetyl lysine (Kac) residues on histones tails.
BRDs, first described in 1992, contain approximately 110 amino acids. There are 46 known bromodomain containing proteins from humans which across eight families based on structure/sequence similarity. Among them, bromodomain and extra-terminal domain (BET) recognize acetylated lysine residues in histones H3 and H4. BET family, containing BRD2, BRD3, BRD4 and BRDT four members, share two N-terminal bromodomains and extra C-terminal domain (ET) exhibiting high levels of sequence conservation. As reported, BRD2 and BRD3 associate with histones along actively transcribed genes and maybe involved in facilitating transcriptional elongation (Leroy et al., Mol. Cell 2008 30 (1) ; 51-60) . BRD4 appears to be involved in the recruitment of the positive transcriptional elongation factor complex (pTEF-I3) , which plays an essential role in the regulation of transcription by RNA polymerase and increased transcriptional output (Hargreaves et al., Cell, 2009 138 (1) : 1294145) . Unlike the other three BET proteins expressed ubiquitiously, BRDT expression is normally testis-specific (M.H. Jones et al, Genomics, 1997 (45) , 529-534) and BRDT is essential for spermatogenesis (E. Shang et al, Development, 2007 (134) , 3507-3515) . All BET family members have some function in controlling or executing aspects of the cell cycle, and remain in complex with chromosomes during cell division-implying a role in the maintenance of epigenetic memory. Dysfunction of them have critical roles in  a variety of human disease.
Interrupting the protein-protein interactions between BET protein and acetylated lysine becomes a promising target for human diseases including virology, hart failure, inflammation, central nervous system (CNS) disorders and variety cancers. Small molecule BET inhibitors that are reported in development include RVX-208, GSK-525762A, GSK2820151, OTX-015, CPI-0610, TEN-010, ABBV-075, ABBV-74, BI 894999, BMS-986158, INCB054329, ZEN-3694 GS-5829 as well as an inhibitor, CC-90010, from Celgene. There exists a need for generating further BET inhibitors that have improved properties over existing BET inhibitors, for example, improved potency, safety, tolerability, pharmacokinetics and/or pharmocodynamics.
Summary of Invention
The present invention relates to tricyclic compounds useful as BET inhibitors and for the treatment of conditions associated with BET. The compounds of the invention have the general structure as Formula (1) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or stereoisomer thereof:
Figure PCTCN2018112386-appb-000001
one
Figure PCTCN2018112386-appb-000002
is a single bond and the other
Figure PCTCN2018112386-appb-000003
is a double bond;
X 1 is CR 1a, O, S, S (O) , S (O)  2 or NR 1b;
X 2 is CR 2a, O, S or NR 2b;
each R 1a or R 2a is independently H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy, C (O) C 1-6alkoxy, C 1-6alkylene-C 1-6alkoxy, C 5-6heteroaryl, C 3-6heterocyclic or C 3-6carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted;
each R 1b or R 2b is independently absent, H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy, C 1-3alkylene-C 5-6aryl, C 3-6heterocyclic or C 3-6carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted;
R 3 is H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy, C (O) NH 2, C (O) NH-C 1-6alkyl, C (O) N (C 1-6alkyl)  2, C (O) C 1-6alkyl, C (O) OC 1-6alkyl, S (O) C 1-6alkyl, S (O)  2C 1-6alkyl, P (O) (C 1-6alkyl)  2, -C l-6alkylene-OH, -C l-6alkylene-NH 2, -C l-6alkylene-NH-C 1-6alkyl, -C l-6alkylene-N (C 1-6alkyl)  2, C 2-6alkenyl, C 2-6alkenyl-OH, C 2-6alkynyl, -C 2-6alkenyl-OH, -C 2-6alkynyl-OH, -C l-6alkylene-O-C 1-6alkyl, -C 1-6alkylene- (O-C 1-6alkylene)  s-OH, -C 1-6alkylene- (O-C 1-6alkylene)  s-C 1-6alkoxy, -C 1-6alkylene- (O-C 1-6alkylene)  s-N (C 1-6alkyl) -C 5-10heteroayl, -C 0-6alkylene-NH-C 1-6alkylene-C (O) OH, -C 0-6alkylene-NH-C 1-6alkylene-C (O) -C 1-6alkoxy, C 5-6heteroaryl, C 3-6heterocyclic, C 3-6carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted;
s is 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
R 4 is H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy, C (O) NH 2, C (O) NH-C 1-6alkyl, C (O) N (C 1-6alkyl)  2, C (O) C 1-6alkyl, S (O) C 1-6alkyl, S (O)  2C 1-6alkyl, P (O) (C 1-6alkyl)  2, -C l-6alkylene-OH, -C l-6alkylene-NH 2, C 5-6heteroaryl, C 3-6heterocyclic, C 3-6carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted;
W 1 is H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy, -C 1-6alkylene-C 1-6alkoxy, 6-membered aryl, C 5-6heteroaryl, C 3-6heterocyclic or C 3-6carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted;
W 2 is H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy, 6-membered aryl, C 5-6heteroaryl, C 3-6heterocyclic or C 3-6carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted;
Z is H, or deuterium.
In some embodiments, the compounds of the invention have the general structure as Formula I or a pharmaceutically acceptable salt:
Figure PCTCN2018112386-appb-000004
one
Figure PCTCN2018112386-appb-000005
is a single bond and the other
Figure PCTCN2018112386-appb-000006
is a double bond;
X 1 is CR 1a, O, S, S (O) , S (O)  2 or NR 1b;
X 2 is CR 2a, O, S or NR 2b;
each R 1a or R 2a is independently H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy, C (O) C 1-6alkoxy, C 1-6alkylene-C 1-6alkoxy, C 5-6heteroaryl, C 3-6heterocyclic or C 3-6carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted;
each R 1b or R 2b is independently absent, H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy, C 1-3alkylene-C 5-6aryl, C 3-6heterocyclic or C 3-6carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted;
R 3 is H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy, C (O) NH 2, C (O) NH-C 1-6alkyl, C (O) N (C 1-6alkyl)  2, C (O) C 1-6alkyl, S (O) C 1-6alkyl, S (O)  2C 1-6alkyl, P (O) (C 1-6alkyl)  2, -C l-6alkylene-OH, -C l-6alkylene-NH 2, -C l-6alkylene-NH-C 1-6alkyl, -C l-6alkylene-N (C 1-6alkyl)  2, C 2-6alkenyl, C 2-6alkenyl-OH, C 2-6alkynyl, -C 2-6alkenyl-OH, -C 2-6alkynyl-OH, -C l-6alkylene-O-C 1-6alkyl, -C 1-6alkylene- (O-C 1-6alkylene)  s-OH, -C 1-6alkylene- (O-C 1-6alkylene)  s-C 1-6alkoxy, -C 1-6alkylene- (O-C 1-6alkylene)  s-N (C 1-6alkyl) -C 5-10heteroayl, -C 0-6alkylene-NH-C 1-6alkylene-C (O) OH, -C 0-6alkylene-NH-C 1-6alkylene-C (O) -C 1-6alkoxy, C 5-6heteroaryl, C 3-6heterocyclic, C 3-6carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted;
s is 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
R 4 is H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy, C (O) NH 2, C (O) NH-C 1-6alkyl, C (O) N (C 1-6alkyl)  2, C (O) C 1-6alkyl, S (O) C 1-6alkyl, S (O)  2C 1-6alkyl, P (O) (C 1-6alkyl)  2, -C l-6alkylene-OH, -C l-6alkylene-NH 2, C 5-6heteroaryl, C 3-6heterocyclic, C 3-6carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted;
W 1 is H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy, -C 1-6alkylene-C 1-6alkoxy, 6-membered aryl, C 5-6heteroaryl, C 3-6heterocyclic or C 3-6carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted;
W 2 is H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy, 6-membered aryl, C 5-6heteroaryl, C 3-6heterocyclic or C 3-6carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted.
The present invention further provides preferred technical solutions with regard to compound of Formula (1) , Formula (I) .
In some embodiments of Formula (1) , or Formula (I) , X 1 is CR 1a, O, S or NR 1b.
In some embodiments of Formula (1) , or Formula (I) , R 1a is H, F, Cl, Br, I, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy, C 5-6heteroaryl, C 3-6heterocyclic or C 3-6carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl or C 1-6alkoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S.
In some embodiments of Formula (1) , or Formula (I) , R 1a is H, F, Cl, Br, NH 2, OH, carboxyl, C 1-3alkyl, C 1-3alkoxy, 5-membered heteroayl, 6-membered heteroaryl, 3-membered heterocyclic, 4-membered heterocyclic, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 3-membered carbocyclic, 4-membered carbocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with F, Cl, Br, I, NH 2, OH, carboxyl, C 1-3alkyl or C 1-3alkoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S.
In some embodiments of Formula (1) , or Formula (I) , R 1a is H, F, Cl, Br, NH 2, OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, 5-membered heteroayl, 6-membered heteroaryl, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with F, Cl, Br, NH 2, OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy or isopropoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1 or 2 heteroatoms selected from N, O or S
In some embodiments of Formula (1) , or Formula (I) , R 1a is H, F or methyl.
In some embodiments of Formula (1) , or Formula (I) , R 1b is absent, H, F, Cl, Br, I, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy, C 1-3alkylene-C 5-6aryl, C 3-6heterocyclic or C 3-6carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl or C 1-6alkoxy; and wherein each of the heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S..
In some embodiments of Formula (1) , or Formula (I) , R 1b is absent, H, F, Cl, Br, NH 2, OH, carboxyl, C 1-3alkyl, C 1-3alkoxy, C 1-3alkylene-5-membered aryl, C 1-3alkylene-6-membered-aryl, 3-membered heterocyclic, 4-membered heterocyclic, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 3-membered carbocyclic, 4-membered carbocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with F, Cl, Br, I, NH 2, OH, carboxyl, C 1-3alkyl or C 1-3alkoxy; and wherein each of the heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S.
In some embodiments of Formula (1) , or Formula (I) , R 1b is absent, H, F, Cl, Br, NH 2, OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, methylene-5-membered aryl, methylene-6-membered-aryl, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with F, Cl, Br, NH 2, OH,  carboxyl, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy or isopropoxy; and wherein each of the heterocyclic contains 1 or 2 heteroatoms selected from N, O or S.
In some embodiments of Formula (1) , or Formula (I) , R 1b is absent, H, methyl or benzyl.
In some embodiments of Formula (1) , or Formula (I) , X 2 is CR 2a, O, S or NR 2b.
In some embodiments of Formula (1) , or Formula (I) , R 2a is H, F, Cl, Br, I, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy, C (O) C 1-6alkoxy, C 1-6alkylene-C 1-6alkoxy, C 5-6heteroaryl, C 3-6heterocyclic or C 3-6carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl or C 1-6alkoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S.
In some embodiments of Formula (1) , or Formula (I) , R 2a is H, F, Cl, Br, NH 2, CN, OH, carboxyl, C 1-3alkyl, C 1-3alkoxy, C (O) C 1-3alkoxy, C 1-3alkylene-C 1-3alkoxy, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 3-membered heterocyclic, 4-membered heterocyclic, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 3-membered carbocyclic, 4-membered carbocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with F, Cl, Br, I, NH 2, OH, carboxyl, C 1-3alkyl or C 1-3alkoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S.
In some embodiments of Formula (1) , or Formula (I) , R 2a is H, F, Cl, Br, NH 2, CN, OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, C (O) OCH 3, C (O) OCH 2CH 3, C (O) OCH 2CH 2CH 3, C (O) OCH (CH 3)  2, CH 2OCH 3, CH 2OCH 2CH 3, CH 2CH 2OCH 2CH 3, CH 2CH 2OCH 3, C (CH 3)  2OCH 3, C (CH 3)  2OCH 2CH 3, C (CH 3)  2OCH 2CH 2CH 3, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with F, Cl, Br, NH 2, OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy or isopropoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N or O.
In some embodiments of Formula (1) , or Formula (I) , R 2a is H, F, Cl, CN, methyl, methoxy, CF 3, C (O) OCH 2CH 3, CH 2OH, CH 2OCH 3, 
Figure PCTCN2018112386-appb-000007
In some embodiments of Formula (1) , or Formula (I) , R 2a is H, F, Cl, CN, methyl, CD 3, ethyl, isopropyl, methoxy, CF 3, C (O) OCH 2CH 3, CH 2OH, CH 2OCH 3, 
Figure PCTCN2018112386-appb-000008
In some embodiments of Formula (1) , or Formula (I) , R 2b is absent, H, F, Cl, Br, I, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy, C 3-6heterocyclic or C 3-6carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl or C 1-6alkoxy; and wherein each of the heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S.
In some embodiments of Formula (1) , or Formula (I) , R 2b is absent, H, F, Cl, Br, NH 2, OH, carboxyl, C 1-3alkyl, C 1-3alkoxy, 3-membered heterocyclic, 4-membered heterocyclic, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 3-membered carbocyclic, 4-membered carbocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with F, Cl, Br, I, NH 2, OH,  carboxyl, C 1-3alkyl or C 1-3alkoxy; and wherein each of the heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S.
In some embodiments of Formula (1) , or Formula (I) , R 2b is absent, H, F, Cl, Br, NH 2, OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with F, Cl, Br, NH 2, OH, carboxyl, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy or isopropoxy; and wherein each of the heterocyclic contains 1 or 2 heteroatoms selected from N, O or S.
In some embodiments of Formula (1) , or Formula (I) , R 2b is absent or H.
In some embodiments of Formula (1) , or Formula (I) , R 3 is H, F, Cl, Br, I, NH 2, OH, carboxyl, C 1-3alkyl, C 1-3alkoxy, C (O) NH 2, C (O) NH-C 1-3alkyl, C (O) N (C 1-3alkyl)  2, C (O) C 1-3alkyl, S (O) C 1-3alkyl, S (O)  2C 1-3alkyl, P (O) (C 1-3alkyl)  2, -C l-3alkylene-OH, -C l-3alkylene-NH 2, -C l-3alkylene-NH-C 1-3alkyl, -C l-3alkylene-N (C 1-3alkyl)  2, C 2-3alkenyl, C 2-3alkenyl-OH, C 2-3alkynyl, -C 2-3alkenyl-OH, -C 2-3alkynyl-OH, -C l-3alkylene-O-C 1-3alkyl, -C 1-3alkylene- (O-C 1-3alkylene)  s-OH, -C 1-3alkylene- (O-C 1-3alkylene)  s-C 1-3alkoxy, -C 1-3alkylene- (O-C 1-3alkylene)  s-N (C 1-3alkyl) -C 5-10heteroayl, -C 0-3alkylene-NH-C 1-3alkylene-C (O) OH, -C 0-3alkylene-NH-C 1-3alkylene-C (O) -C 1-3alkoxy, C 5-6heteroaryl, C 3-6heterocyclic, C 3-6carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with one or more R 3a; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S;
R 3a is independently H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy or C 1-6alkylene-OH; or
two R 3a together with the carbon atom to which they are attached to from C (O) .
In some embodiments of Formula (1) , or Formula (I) , R 3 is H, F, Cl, Br, NH 2, OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, C (O) NH 2, C (O) N (CH 3)  2, C (O) CH 3, S (O)  2CH 3, P (O) (CH 3)  2, CH 2OH, CH 2CH 2OH, C (CH 3)  2OH, CH 2NH 2, CH 2CH 2NH 2, C (CH 3)  2NH 2, CH 2N (CH 3)  2, CH 2CH 2N (CH 3)  2, CH 2N (CH 2CH 3)  2, C (CH 3)  2N (CH 3)  2, C (CH 3)  2N (CH 2CH 3)  2, vinyl, propylene, ethynyl, propynyl, 
Figure PCTCN2018112386-appb-000009
Figure PCTCN2018112386-appb-000010
-C l-3alkylene-O-C 1-3alkyl, -C 1-3alkylene- (O-C 1-3alkylene)  s-OH, -C 1-3alkylene- (O-C 1-3alkylene)  s-C 1-3alkoxy, -C 1-3alkylene- (O-C 1-3alkylene)  s-N (C 1-3alkyl) -C 5-10heteroayl, -C 0-3alkylene-NH-C 1-3alkylene-C (O) -C 1-3alkoxy, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 3-membered heterocyclic, 4-membered heterocyclic, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 3-membered carbocyclic, 4-membered carbocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with one or more R 3a.
In some embodiments of Formula (1) , or Formula (I) , R 3 is H, F, Cl, NH 2, OH, methyl, ethyl, isopropyl, methoxy, isopropoxy, C (O) NH 2, C (O) CH 3, S (O)  2CH 3, P (O) (CH 3)  2, CH 2OH, C (CH 3)  2OH, CH 2NH 2, C (CH 3)  2NH 2, CH 2N (CH 3)  2, CH 2CH 2N (CH 3)  2, C (CH 3)  2N (CH 3)  2, C (CH 3)  2N (CH 2CH 3)  2, vinyl, ethynyl, 
Figure PCTCN2018112386-appb-000011
-C l-3alkylene-O-C 1-3alkyl, -C 1-3alkylene- (O-C 1-3alkylene)  s-OH, -C 1-3alkylene- (O-C 1-3alkylene)  s-C 1-3alkoxy, -C 1-3alkylene- (O-C 1-3alkylene)  s-N (C 1-3alkyl) -C 5-9heteroayl, -C 0-3alkylene-NH-C 1-3alkylene-C (O) -C 1-3alkoxy, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 4-membered heterocyclic, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with one or more R 3a.
In some embodiments of Formula (1) , or Formula (I) , s is 1, 2, 3 or 4.
In some embodiments of Formula (1) , or Formula (I) , each R 3a is independently H, F, Cl, Br, I, NH 2, OH, carboxyl, C 1-3alkyl, C 1-3alkoxy or C 1-3alkylene-OH; or
two R 3a together with the carbon atom to which they are attached to from C (O) .
In some embodiments of Formula (1) , or Formula (I) , each R 3a is independently H, F, Cl, Br, NH 2, OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, CH 2OH, CH 2CH 2OH, CH (CH 3) OH or C (CH 3)  2OH; or
two R 3a together with the carbon atom to which they are attached to from C (O) .
In some embodiments of Formula (1) , or Formula (I) , R 3 is H, CH 3, C (O) NH 2, 
Figure PCTCN2018112386-appb-000012
Figure PCTCN2018112386-appb-000013
In some embodiments of Formula (1) , or Formula (I) , R 3 is H, CH 3, C (O) NH 2, C (O) N (CH 3)  2, C (O) CH 3, C (O) OCH 3, 
Figure PCTCN2018112386-appb-000014
Figure PCTCN2018112386-appb-000015
In some embodiments of Formula (1) , or Formula (I) , R 4 is H, F, Cl, Br, I, NH 2, OH, carboxyl, C 1-3alkyl, C 1-3alkoxy, C (O) NH 2, C (O) NH-C 1-3alkyl, C (O) N (C 1-3alkyl)  2, C (O) C 1-3alkyl, S (O) C 1-3alkyl, S (O)  2C 1-3alkyl, P (O) (C 1-3alkyl)  2, -C l-3alkylene-OH, -C l-3alkylene-NH 2, C 5-6heteroaryl, C 3-6heterocyclic or C 3-6carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted one or more R 4a; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S;
R 4a is independently H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy, C 3-8heterocyclic or C 3-6carbocyclic; and wherein each of the heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S; or
two R 4a together with the carbon atom to which they are attached to from C (O) .
In some embodiments of Formula (1) , or Formula (I) , R 4 is H, F, Cl, Br, NH 2, OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, C (O) NH 2, C (O) N (CH 3)  2, C (O) CH 3, S (O)  2CH 3, P (O) (CH 3)  2, CH 2OH, CH 2CH 2OH, C (CH 3)  2OH, CH 2NH 2, CH 2CH 2NH 2, C (CH 3)  2NH 2, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 3-membered heterocyclic, 4-membered heterocyclic, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 3-membered carbocyclic, 4-membered carbocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted one or more R 4a; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S.
In some embodiments of Formula (1) , or Formula (I) , R 4 is H, F, Cl, NH 2, OH, methyl, ethyl, isopropyl, methoxy, isopropoxy, C (O) NH 2, C (O) CH 3, S (O)  2CH 3, P (O) (CH 3)  2, CH 2OH, C (CH 3)  2OH, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted one or more R 4a.
In some embodiments of Formula (1) , or Formula (I) , each R 4a is independently H, F, Cl, Br, I, NH 2, OH, carboxyl, C 1-3alkyl, C 1-3alkoxy, 3-membered heterocyclic, 4-membered heterocyclic, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 7-membered heterocyclic, 8-membered heterocyclic, 3-membered carbocyclic, 4-membered carbocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and wherein each of the heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S; or
two R 4a together with the carbon atom to which they are attached to from C (O) .
In some embodiments of Formula (1) , or Formula (I) , each R 4a is independently H, F, Cl, Br, NH 2, OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 7-membered heterocyclic, 8-membered heterocyclic, 3-membered carbocyclic, 4-membered carbocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and wherein each of the heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N or O; or
two R 4a together with the carbon atom to which they are attached to from C (O) .
In some embodiments of Formula (1) , or Formula (I) , each R 4a is independently H, F, Cl, NH 2, OH, methyl, ethyl, isopropyl, methoxy, isopropoxy, 
Figure PCTCN2018112386-appb-000016
two R 4a together with the carbon atom to which they are attached to from C (O) .
In some embodiments of Formula (1) , or Formula (I) , wherein R 4 is
Figure PCTCN2018112386-appb-000017
In some embodiments of Formula (1) , or Formula (I) , W 1 is H, F, Cl, Br, I, NH 2, OH, carboxyl, C 1-3alkyl, C 1-3alkoxy, -C 1-3alkylene-C 1-3alkoxy, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 3-membered heterocyclic, 4-membered heterocyclic, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 3-membered carbocyclic, 4-membered carbocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl or C 1-6alkoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S.
In some embodiments of Formula (1) , or Formula (I) , W 1 is H, F, Cl, Br, NH 2, OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, CH 2OCH 3, CH 2CH 2OCH 3, CH 2CH 2OCH 2CH 3, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with F, Cl, Br, I, NH 2, OH, carboxyl, C 1-3alkyl or C 1-3alkoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S.
In some embodiments of Formula (1) , or Formula (I) , W 1 is H, F, Cl, NH 2, OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, isopropoxy, CH 2OCH 3, CH 2CH 2OCH 3, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with F, Cl, Br, NH 2, OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy or isopropoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N or O.
In some embodiments of Formula (1) , or Formula (I) , W 1 is H, F, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, isopropoxy, CH 2OCH 3, CH 2CH 2OCH 3, 
Figure PCTCN2018112386-appb-000018
and each of which is independently optionally substituted with F, Cl, NH 2, OH, methyl or methoxy.
In some embodiments of Formula (1) , or Formula (I) , W 1 is H, F, methyl, ethyl, propyl, methoxy, CH 2OCH 3, CH 2CH 2OCH 3, 
Figure PCTCN2018112386-appb-000019
In some embodiments of Formula (1) , or Formula (I) , W 1 is H, F, methyl, ethyl, propyl, methoxy, CH 2OCH 3, CH 2CH 2CF 3, CH 2CH 2OCH 3, 
Figure PCTCN2018112386-appb-000020
In some embodiments of Formula (1) , or Formula (I) , W 2 is H, F, Cl, Br, I, NH 2, OH, carboxyl, C 1-3alkyl, C 1-3alkoxy, 6-membered aryl, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 3-membered heterocyclic, 4-membered heterocyclic, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 3-membered carbocyclic, 4-membered carbocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which is  independently optionally substituted with halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl or C 1-6alkoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S.
In some embodiments of Formula (1) , or Formula (I) , W 2 is H, F, Cl, Br, NH 2, OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, 6-membered aryl, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with F, Cl, Br, I, NH 2, OH, carboxyl, C 1-3alkyl or C 1-3alkoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S.
In some embodiments of Formula (1) , or Formula (I) , W 2 is H, F, Cl, NH 2, OH, methyl, ethyl, isopropyl, methoxy, isopropoxy, 6-membered aryl, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with F, Cl, Br, NH 2, OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy or isopropoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N or O.
In some embodiments of Formula (1) , or Formula (I) , W 2 is H, 
Figure PCTCN2018112386-appb-000021
and each of which is independently optionally substituted with F, Cl, methyl or methoxy.
In some embodiments of Formula (1) , or Formula (I) , W 2 is H, 
Figure PCTCN2018112386-appb-000022
Figure PCTCN2018112386-appb-000023
In some embodiments of Formula (1) , the compound is of Formula (2) :
Figure PCTCN2018112386-appb-000024
wherein,
X 1 is O, S or NR 1b;
R 1b is H halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy or C 1-3alkylene-C 5-6aryl;
R 2 is H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy, C (O) C 1-6alkoxy, C 1-6alkylene-C 1-6alkoxy, C 5-6heteroaryl, C 3-6heterocyclic or C 3-6carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl or C 1-6alkoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S;
R 3 is H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy, C (O) NH 2, C (O) N (C 1-6alkyl)  2, C (O) OC 1-6alkyl, S (O)  2C 1-6alkyl, P (O) (C 1-6alkyl)  2, -C l-6alkylene-OH, -C l-6alkylene-NH 2, -C l-6alkylene-N (C 1-6alkyl)  2, C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl-OH, -C l-6alkylene-O-C 1-6alkyl, -C 1-6alkylene- (O-C 1-6alkylene)  s-OH, -C 1-6alkylene- (O-C 1-6alkylene)  s-C 1-6alkoxy, -C 1-6alkylene- (O-C 1-6alkylene)  s-N (C 1-6alkyl) -C 5-10heteroayl, -C 0-6alkylene-NH-C 1-6alkylene-C (O) -C 1-6alkoxy, C 5-6heteroaryl, C 3-6heterocyclic, C 3-6carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with one or more R 3a; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S;
s is 1, 2, 3 or 4;
each R 3a is independently H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy or C 1-6alkylene-OH; or
two R 3a together with the carbon atom to which they are attached to from C (O) ;
R 4 is H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy, S (O)  2C 1-6alkyl, P (O) (C 1-6alkyl)  2, -C l-6alkylene-OH, C 5-6heteroaryl, C 3-6heterocyclic, C 3-6carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with one or more R 4a; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S;
each R 4a is independently H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy, C 3-8heterocyclic or C 3-6carbocyclic; and wherein each of the heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S;or
two R 4a together with the carbon atom to which they are attached to from C (O) ;
W 1 is H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy, -C 1-6alkylene-C 1-6alkoxy, 6-membered aryl, C 5-6heteroaryl, C 3-6heterocyclic or C 3-6carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl or C 1-6alkoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S;
W 2 is H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy, 6-membered aryl, C 5-6heteroaryl, C 3-6heterocyclic or C 3-6carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl or C 1-6alkoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S;
Z is H, or deuterium.
In some embodiments of Formula (1) , or Formula (I) , the compound is of Formula II:
Figure PCTCN2018112386-appb-000025
wherein,
X 1 is O, S or NR 1b;
R 1b is H halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy or C 1-3alkylene-C 5-6aryl;
R 2 is H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy, C (O) C 1-6alkoxy, C 1-6alkylene-C 1-6alkoxy, C 5-6heteroaryl, C 3-6heterocyclic or C 3-6carbocyclic; and each of which is independently  optionally substituted with halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl or C 1-6alkoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S;
R 3 is H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy, C (O) NH 2, S (O)  2C 1-6alkyl, P (O) (C 1-6alkyl)  2, -C l-6alkylene-OH, -C l-6alkylene-NH 2, -C l-6alkylene-N (C 1-6alkyl)  2, C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl-OH, -C l-6alkylene-O-C 1-6alkyl, -C 1-6alkylene- (O-C 1-6alkylene)  s-OH, -C 1-6alkylene- (O-C 1-6alkylene)  s-C 1-6alkoxy, -C 1-6alkylene- (O-C 1-6alkylene)  s-N (C 1-6alkyl) -C 5-10heteroayl, -C 0-6alkylene-NH-C 1-6alkylene-C (O) -C 1-6alkoxy, C 5-6heteroaryl, C 3-6heterocyclic, C 3-6carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with one or more R 3a; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S;
s is 1, 2, 3 or 4;
each R 3a is independently H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy or C 1-6alkylene-OH; or
two R 3a together with the carbon atom to which they are attached to from C (O) ;
R 4 is H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy, S (O)  2C 1-6alkyl, P (O) (C 1-6alkyl)  2, -C l-6alkylene-OH, C 5-6heteroaryl, C 3-6heterocyclic, C 3-6carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with one or more R 4a; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S;
each R 4a is independently H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy, C 3-8heterocyclic or C 3-6carbocyclic; and wherein each of the heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S;or
two R 4a together with the carbon atom to which they are attached to from C (O) ;
W 1 is H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy, -C 1-6alkylene-C 1-6alkoxy, 6-membered aryl, C 5-6heteroaryl, C 3-6heterocyclic or C 3-6carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl or C 1-6alkoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S;
W 2 is H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy, 6-membered aryl, C 5-6heteroaryl, C 3-6heterocyclic or C 3-6carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl or C 1-6alkoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S.
The present invention further provides some preferred technical solutions with regard to compound of Formula (2) , or Formula (II) .
In some embodiments of Formula (2) , or Formula (II) , R 1b is H, F, Cl, Br, I, NH 2, OH, carboxyl, C 1-3alkyl, C 1-3alkoxy, C 1-3alkylene-5-membered aryl or C 1-3alkylene-6-membered-aryl.
In some embodiments of Formula (2) , or Formula (II) , R 1b is H, F, Cl, NH 2, OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, methylene-5-membered aryl or methylene-6-membered-aryl.
In some embodiments of Formula (2) , or Formula (II) , R 1b is H, methyl or benzyl.
In some embodiments of Formula (2) , or Formula (II) , R 2 is H, F, Cl, Br, I, NH 2, CN, OH, carboxyl, C 1-3alkyl, C 1-3alkoxy, C (O) C 1-3alkoxy, C 1-3alkylene-C 1-3alkoxy, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 3-membered heterocyclic, 4-membered heterocyclic, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 3-membered carbocyclic, 4-membered carbocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered  carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with F, Cl, Br, I, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-3alkyl or C 1-3alkoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S.
In some embodiments of Formula (2) , or Formula (II) , R 2 is H, F, Cl, NH 2, CN, OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, C (O) OCH 3, C (O) OCH 2CH 3, C (O) OCH 2CH 2CH 3, C (O) OCH (CH 3)  2, CH 2OCH 3, CH 2OCH 2CH 3, CH 2CH 2OCH 2CH 3, CH 2CH 2OCH 3, C (CH 3)  2OCH 3, C (CH 3)  2OCH 2CH 3, C (CH 3)  2OCH 2CH 2CH 3, 5-membered heteroaryl or 6-membered heteroaryl; and each of which is independently optionally substituted with F, Cl, NH 2, OH, carboxyl, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy or isopropoxy; and wherein each of the heteroaryl contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N or O.
In some embodiments of Formula (2) , or Formula (II) , R 2 is H, F, Cl, CN, methyl, methoxy, CF 3, C (O) OCH 2CH 3, CH 2OH, CH 2OCH 3, 
Figure PCTCN2018112386-appb-000026
In some embodiments of Formula (2) , or Formula (II) , R 2 is H, F, Cl, CN, methyl, CD 3, ethyl, isopropyl, methoxy, CF 3, C (O) OCH 2CH 3, CH 2OH, CH 2OCH 3, 
Figure PCTCN2018112386-appb-000027
In some embodiments of Formula (2) , or Formula (II) , R 3 is H, F, Cl, Br, I, NH 2, OH, carboxyl, C 1-3alkyl, C 1-3alkoxy, C (O) NH 2, S (O)  2C 1-3alkyl, P (O) (C 1-3alkyl)  2, -C l-3alkylene-OH, -C l-3alkylene-NH 2, -C l-3alkylene-N (C 1-3alkyl)  2, -C 2-3alkynyl-OH, -C l-3alkylene-O-C 1-3alkyl, -C 1-3alkylene- (O-C 1-3alkylene)  s-OH, -C 1-3alkylene- (O-C 1-3alkylene)  s-C 1-3alkoxy, -C 1-3alkylene- (O-C 1-3alkylene)  s-N (C 1-3alkyl) -C 5-10heteroayl, -C 0-3alkylene-NH-C 1-3alkylene-C (O) -C 1-3alkoxy, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 3-membered heterocyclic, 4-membered heterocyclic, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 3-membered carbocyclic, 4-membered carbocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with one or more R 3a.
In some embodiments of Formula (2) , or Formula (II) , R 3 is H, F, Cl, Br, NH 2, OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, C (O) NH 2, S (O)  2CH 3, P (O) (CH 3)  2, CH 2OH, CH 2CH 2OH, C (CH 3)  2OH, CH 2NH 2, CH 2CH 2NH 2, C (CH 3)  2NH 2, CH 2N (CH 3)  2, CH 2N (CH 2CH 3)  2, C (CH 3)  2N (CH 3)  2, C (CH 3)  2N (CH 2CH 3)  2, ethynyl, propynyl, 
Figure PCTCN2018112386-appb-000028
-C l-3alkylene-O-C 1-3alkyl, -C 1-3alkylene- (O-C 1-3alkylene)  s-OH, -C 1-3alkylene- (O-C 1-3alkylene)  s-C 1-3alkoxy, -C 1-3alkylene- (O-C 1-3alkylene)  s-N (C 1-3alkyl) -C 5-10heteroayl, -C 0-3alkylene-NH-C 1-3alkylene-C (O) -C 1-3alkoxy, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 4-membered heterocyclic, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with one or more R 3a.
In some embodiments of Formula (2) , or Formula (II) , s is 1, 2, 3 or 4.
In some embodiments of Formula (2) , or Formula (II) , R 3 is H, F, Cl, NH 2, OH, methyl, ethyl, isopropyl, methoxy, C (O) NH 2, S (O)  2CH 3, P (O) (CH 3)  2, CH 2OH, C (CH 3)  2OH, CH 2NH 2, C (CH 3)  2NH 2, CH 2N (CH 3)  2, C (CH 3)  2N (CH 3)  2, ethynyl, 
Figure PCTCN2018112386-appb-000029
CH 2OCH 3, C (CH 3)  2OCH 3, CH 2OCH 2OH, C (CH 3)  2OCH 2OH, C (CH 3)  2OCH 2CH 2OH, C (CH 3)  2OCH 2CH 2CH 2OH, C (CH 3)  2- (OCH 2)  2-OH,  C (CH 3)  2- (OCH 2CH 2)  2-OH, C (CH 3)  2- (OCH 2)  3-OH, C (CH 3)  2- (OCH 2CH 2)  3-OH, C (CH 3)  2- (OCH 2)  4-OH, C (CH 3)  2- (OCH 2CH 2)  4-OH, CH 2OCH 2OCH 3, C (CH 3)  2OCH 2OCH 3, C (CH 3)  2OCH 2CH 2OCH 3, C (CH 3)  2OCH 2CH 2CH 2OCH 3, C (CH 3)  2- (OCH 2)  2-OCH 3, C (CH 3)  2- (OCH 2CH 2)  2-OCH 3, C (CH 3)  2- (OCH 2)  3-OCH 3, C (CH 3)  2- (OCH 2CH 2)  3-OCH 3, C (CH 3)  2- (OCH 2)  4-OCH 3, C (CH 3)  2- (OCH 2CH 2)  4-OCH 3, -C 1-3alkylene- (O-C 1-3alkylene)  s-N (C 1-3alkyl) -C 5-10heteroayl, -C 0-3alkylene-NH-C 1-3alkylene-C (O) -C 1-3alkoxy, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 4-membered heterocyclic, 5-membered heterocyclic or 6-membered heterocyclic; and each of which is independently optionally substituted with one or more R 3a.
In some embodiments of Formula (2) , or Formula (II) , each R 3a is independently H, F, Cl, Br, I, NH 2, OH, carboxyl, C 1-3alkyl, C 1-3alkoxy or C 1-3alkylene-OH; or
two R 3a together with the carbon atom to which they are attached to from C (O) .
In some embodiments of Formula (2) , or Formula (II) , each R 3a is independently H, F, Cl, NH 2, OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, CH 2OH, CH 2CH 2OH, CH (CH 3) OH; or
two R 3a together with the carbon atom to which they are attached to from C (O) .
In some embodiments of Formula (2) , or Formula (II) , R 3 is H, F, Cl, NH 2, OH, methyl, ethyl, isopropyl, methoxy, C (O) NH 2, S (O)  2CH 3, P (O) (CH 3)  2, CH 2OH, C (CH 3)  2OH, CH 2NH 2, C (CH 3)  2NH 2, CH 2N (CH 3)  2, C (CH 3)  2N (CH 3)  2, 
Figure PCTCN2018112386-appb-000030
Figure PCTCN2018112386-appb-000031
In some embodiments of Formula (2) , or Formula (II) , R 3 is H, F, Cl, NH 2, OH, methyl, ethyl, isopropyl, methoxy, C (O) NH 2, C (O) N (CH 3)  2, C (O) CH 3, C (O) OCH 3, S (O)  2CH 3, P (O) (CH 3)  2, CH 2OH, C (CH 3)  2OH, CH 2NH 2, C (CH 3)  2NH 2, CH 2N (CH 3)  2, C (CH 3)  2N (CH 3)  2, 
Figure PCTCN2018112386-appb-000032
Figure PCTCN2018112386-appb-000033
In some embodiments of Formula (2) , or Formula (II) , R 4 is H, F, Cl, Br, I, NH 2, OH, carboxyl, C 1-3alkyl, C 1-3alkoxy, S (O)  2C 1-3alkyl, P (O) (C 1-3alkyl)  2, -C l-3alkylene-OH, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 3-membered heterocyclic, 4-membered heterocyclic, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 3-membered carbocyclic, 4-membered carbocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carb ocyclic; and each of which is independently optionally substituted with one or more R 4a; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S.
In some embodiments of Formula (2) , or Formula (II) , R 4 is H, F, Cl, NH 2, OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, S (O)  2CH 3, P (O) (CH 3)  2, CH 2OH, CH (CH 3) OH, C (CH 3)  2OH, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with one or more R 4a.
In some embodiments of Formula (2) , or Formula (II) , each R 4a is independently H, F, Cl, Br, I, NH 2, OH, carboxyl, C 1-3alkyl, C 1-3alkoxy, 3-membered heterocyclic, 4-membered heterocyclic, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 7-membered heterocyclic, 8-membered heterocyclic, 3-membered carbocyclic, 4-membered carbocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and wherein each of the heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S; or
two R 4a together with the carbon atom to which they are attached to from C (O) .
In some embodiments of Formula (2) , or Formula (II) , each R 4a is independently H, F, Cl, NH 2, OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 7-membered heterocyclic, 8-membered heterocyclic, 3-membered carbocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and wherein each of the heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N or O; or
two R 4a together with the carbon atom to which they are attached to from C (O) .
In some embodiments of Formula (2) , or Formula (II) , each R 4a is independently H, F, Cl, NH 2, OH, methyl,
Figure PCTCN2018112386-appb-000034
two R 4a together with the carbon atom to which they are attached to from C (O) .
In some embodiments of Formula (2) , or Formula (II) , R 4 is H, F, Cl, NH 2, OH, methyl, ethyl, isopropyl, methoxy, S (O)  2CH 3, P (O) (CH 3)  2, CH 2OH, C (CH 3)  2OH, 
Figure PCTCN2018112386-appb-000035
Figure PCTCN2018112386-appb-000036
In some embodiments of Formula (2) , or Formula (II) , R 4 is H, F, Cl, NH 2, OH, methyl, ethyl, isopropyl, methoxy, S (O)  2CH 3, P (O) (CH 3)  2, CH 2OH, C (CH 3)  2OH, 
Figure PCTCN2018112386-appb-000037
Figure PCTCN2018112386-appb-000038
In some embodiments of Formula (2) , or Formula (II) , W 1 is H, F, Br, I, NH 2, OH, carboxyl, C 1-3alkyl, C 1-3alkoxy, -C 1-3alkylene-C 1-3alkoxy, 6-membered aryl, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 3-membered heterocyclic, 4-membered heterocyclic, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 3-membered carbocyclic, 4-membered carbocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with F, Cl, Br, I, NH 2, OH, carboxyl, C 1-3alkyl or C 1-3alkoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S.
In some embodiments of Formula (2) , or Formula (II) , W 1 is H, F, NH 2, OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, CH 2OCH 3, CH 2CH 2OCH 3, CH 2CH 2OCH 2CH 3, CH (CH 3) OCH 3, C (CH 3)  2OCH 3, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with F, Cl, NH 2, OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy or isopropoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N or O.
In some embodiments of Formula (2) , or Formula (II) , W 1 is H, F, NH 2, OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, CH 2OCH 3, CH 2CH 2OCH 3, 
Figure PCTCN2018112386-appb-000039
In some embodiments of Formula (2) , or Formula (II) , W 1 is H, F, NH 2, OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, CH 2OCH 3, CH 2CH 2CF 3, CH 2CH 2OCH 3, 
Figure PCTCN2018112386-appb-000040
Figure PCTCN2018112386-appb-000041
In some embodiments of Formula (2) , or Formula (II) , W 2 is H, F, Cl, Br, I, NH 2, OH, carboxyl, C 1-3alkyl, C 1-3alkoxy, 6-membered aryl, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 3-membered heterocyclic, 4-membered heterocyclic, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 3-membered carbocyclic, 4-membered carbocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with F, Cl, Br, I, NH 2, OH, carboxyl, C 1-3alkyl or C 1-3alkoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S.
In some embodiments of Formula (2) , or Formula (II) , W 2 is H, F, Cl, NH 2, OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, 6-membered aryl, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with F, Cl, NH 2, OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy or isopropoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N or O.
In some embodiments of Formula (2) , or Formula (II) , W 2 is H, F, Cl, methyl, methoxy, 
Figure PCTCN2018112386-appb-000042
Figure PCTCN2018112386-appb-000043
In some embodiments of Formula (1) , the compound is of Formula (3) :
Figure PCTCN2018112386-appb-000044
wherein,
X 2 is O, S or NR 2b;
R 2b is H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl or C 1-6alkoxy;
R 1 is H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy, C 5-6heteroaryl, C 3-6heterocyclic or C 3-6carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl or C 1-6alkoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S;
R 3 is H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy, C (O) NH 2, S (O)  2C 1-6alkyl, P (O) (C 1-6alkyl)  2, -C l-6alkylene-OH, -C l-6alkylene-NH 2, -C l-6alkylene-N (C 1-6alkyl)  2, C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl-OH, -C l-6alkylene-O-C 1-6alkyl, -C 1-6alkylene- (O-C 1-6alkylene)  s-OH, -C 1-6alkylene- (O-C 1-6alkylene)  s-C 1-6alkoxy, -C 0-6alkylene-NH-C 1-6alkylene-C (O) -C 1-6alkoxy, C 5-6heteroaryl, C 3-6heterocyclic, C 3-6carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with one or more R 3a; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S;
s is 1, 2, 3 or 4;
each R 3a is independently H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy or C 1-6alkylene-OH; or
two R 3a together with the carbon atom to which they are attached to from C (O) ;
R 4 is H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy, S (O)  2C 1-6alkyl, P (O) (C 1-6alkyl)  2, -C l-6alkylene-OH, C 5-6heteroaryl, C 3-6heterocyclic, C 3-6carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with one or more R 4a; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S;
each R 4a is independently H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy, C 3-8heterocyclic or C 3-6carbocyclic; and wherein each of the heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S;or
two R 4a together with the carbon atom to which they are attached to from C (O) ;
W 1 is H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy, -C 1-6alkylene-C 1-6alkoxy, 6-membered aryl, C 5-6heteroaryl, C 3-6heterocyclic or C 3-6carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl or C 1-6alkoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S;
W 2 is H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy, 6-membered aryl, C 5-6heteroaryl, C 3-6heterocyclic or C 3-6carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl or C 1-6alkoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S;
Z is H, or deuterium.
In some embodiments of Formula (1) , or Formula (I) , the compound is of Formula III:
Figure PCTCN2018112386-appb-000045
wherein,
X 2 is O, S or NR 2b;
R 2b is H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl or C 1-6alkoxy;
R 1 is H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy, C 5-6heteroaryl, C 3-6heterocyclic or C 3-6carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl or C 1-6alkoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S;
R 3 is H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy, C (O) NH 2, S (O)  2C 1-6alkyl, P (O) (C 1-6alkyl)  2, -C l-6alkylene-OH, -C l-6alkylene-NH 2, -C l-6alkylene-N (C 1-6alkyl)  2, C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl-OH, -C l-6alkylene-O-C 1-6alkyl, -C 1-6alkylene- (O-C 1-6alkylene)  s-OH, -C 1-6alkylene- (O-C 1-6alkylene)  s-C 1-6alkoxy, -C 0-6alkylene-NH-C 1-6alkylene-C (O) -C 1-6alkoxy, C 5-6heteroaryl, C 3-6heterocyclic, C 3-6carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with one or more R 3a; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S;
s is 1, 2, 3 or 4;
each R 3a is independently H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy or C 1-6alkylene-OH; or
two R 3a together with the carbon atom to which they are attached to from C (O) ;
R 4 is H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy, S (O)  2C 1-6alkyl, P (O) (C 1-6alkyl)  2, -C l-6alkylene-OH, C 5-6heteroaryl, C 3-6heterocyclic, C 3-6carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with one or more R 4a; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S;
each R 4a is independently H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy, C 3-8heterocyclic or C 3-6carbocyclic; and wherein each of the heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S;or
two R 4a together with the carbon atom to which they are attached to from C (O) ;
W 1 is H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy, -C 1-6alkylene-C 1-6alkoxy, 6-membered aryl, C 5-6heteroaryl, C 3-6heterocyclic or C 3-6carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl or C 1-6alkoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S;
W 2 is H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy, 6-membered aryl, C 5-6heteroaryl, C 3-6heterocyclic or C 3-6carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl or C 1-6alkoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S.
The present invention further provides some preferred technical solutions with regard to compound of Formula (3) , or Formula (III) .
In some embodiments of Formula (3) , or Formula (III) , R 2b is H, F, Cl, Br, I, NH 2, OH, carboxyl, C 1-3alkyl or C 1-3alkoxy.
In some embodiments of Formula (3) , or Formula (III) , R 2b is H, F, Cl, NH 2, OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy or isopropoxy.
In some embodiments of Formula (3) , or Formula (III) , X 2 is O, S or NH.
In some embodiments of Formula (3) , or Formula (III) , R 1 is H, F, Cl, Br, I, NH 2, OH, carboxyl, C 1-3alkyl, C 1-3alkoxy, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 3-membered heterocyclic, 4-membered heterocyclic, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 3-membered carbocyclic, 4-membered carbocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with F, Cl, Br, I, NH 2, OH, carboxyl, C 1-3alkyl or C 1-3alkoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S.
In some embodiments of Formula (3) , or Formula (III) , R 1 is H, F, Cl, NH 2, OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with F, Cl, NH 2, OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy or isopropoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N or O.
In some embodiments of Formula (3) , or Formula (III) , R 1 is H, F or methyl.
In some embodiments of Formula (3) , or Formula (III) , R 3 is H, F, Cl, Br, I, NH 2, OH, carboxyl, C 1-3alkyl, C 1-3alkoxy, S (O)  2CH 3, P (O) (CH 3)  2, C 1-3alkylene-OH, CH 2NH 2, CH (CH 3) NH 2, C (CH 3)  2NH 2, CH 2N (CH 3)  2, C (CH 3)  2N ( (CH 3)  2, 
Figure PCTCN2018112386-appb-000046
5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 3-membered heterocyclic, 4-membered heterocyclic, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 3-membered carbocyclic, 4-membered carbocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with one or more R 3a; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S.
In some embodiments of Formula (3) , or Formula (III) , R 3 is H, F, Cl, NH 2, OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, CH 2OH, CH (CH 3) OH, C (CH 3)  2OH, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 5-membered carbocyclic or  6-membered carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with one or more R 3a; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N or O.
In some embodiments of Formula (3) , or Formula (III) , R 3a is H, F, Cl, Br, I, NH 2, OH, carboxyl, C 1-3alkyl, C 1-3alkoxy or C 1-3alkylene-OH; or
two R 3a together with the carbon atom to which they are attached to from C (O) .
In some embodiments of Formula (3) , or Formula (III) , R 3a is H, F, Cl, NH 2, OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy or isopropoxy.
In some embodiments of Formula (3) , or Formula (III) , R 3 is H, F, Cl, NH 2, OH, methyl, methoxy, C (CH 3)  2OH, 
Figure PCTCN2018112386-appb-000047
In some embodiments of Formula (3) , or Formula (III) , R 4 is H, F, Cl, Br, I, NH 2, OH, carboxyl, C 1-3alkyl, C 1-3alkoxy, S (O)  2CH 3, P (O) (CH 3)  2, -C l-3alkylene-OH, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 3-membered heterocyclic, 4-membered heterocyclic, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 3-membered carbocyclic, 4-membered carbocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with one or more R 4a; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S.
In some embodiments of Formula (3) , or Formula (III) , R 4 is H, F, Cl, NH 2, OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, CH 2OH, CH (CH 3) OH, C (CH 3)  2OH, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with one or more R 4a; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N or O.
In some embodiments of Formula (3) , or Formula (III) , each R 4a is independently H, F, Cl, Br, I, NH 2, OH, carboxyl, C 1-3alkyl, C 1-3alkoxy, 3-membered heterocyclic, 4-membered heterocyclic, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 7-membered heterocyclic, 8-membered heterocyclic, 3-membered carbocyclic, 4-membered carbocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and wherein each of the heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S; or
two R 4a together with the carbon atom to which they are attached to from C (O) .
In some embodiments of Formula (3) , or Formula (III) , R 4a is independently H, F, Cl, NH 2, OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, 3-membered heterocyclic, 4-membered heterocyclic, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 7-membered heterocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and wherein each of the heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N or O.
In some embodiments of Formula (3) , or Formula (III) , R 4 is H, F, Cl, NH 2, OH, methyl, methoxy, CH 2OH, C (CH 3)  2OH, or
Figure PCTCN2018112386-appb-000048
In some embodiments of Formula (3) , or Formula (III) , R 4 is H, F, Cl, NH 2, OH, methyl, methoxy, CH 2OH, C (CH 3)  2OH, 
Figure PCTCN2018112386-appb-000049
In some embodiments of Formula (3) , or Formula (III) , W 1 is H, F, Cl, Br, I, NH 2, OH, carboxyl, C 1-3alkyl, C 1-3alkoxy, -C 1-3alkylene-C 1-3alkoxy, 6-membered aryl, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 3-membered heterocyclic, 4-membered heterocyclic, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 3-membered carbocyclic, 4-membered carbocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with F, Cl, Br, I, NH 2, OH, carboxyl, C 1-3alkyl or C 1-3alkoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S.
In some embodiments of Formula (3) , or Formula (III) , W 1 is H, F, Cl, NH 2, OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, CH 2OCH 3, CH 2OCH 2CH 3, CH 2CH 2OCH 3, C (CH 3)  2OCH 3, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with F, Cl, NH 2, OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy or isopropoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N or O.
In some embodiments of Formula (3) , or Formula (III) , W 1 is H, F, Cl, methyl, methoxy, 
Figure PCTCN2018112386-appb-000050
Figure PCTCN2018112386-appb-000051
In some embodiments of Formula (3) , or Formula (III) , W 1 is H, F, Cl, methyl, methoxy, CH 2CH 2CF 3,
Figure PCTCN2018112386-appb-000052
In some embodiments of Formula (3) , or Formula (III) , W 2 is H, F, Cl, Br, I, NH 2, OH, carboxyl, C 1-3alkyl, C 1-3alkoxy, 6-membered aryl, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 3-membered heterocyclic, 4-membered heterocyclic, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 3-membered carbocyclic, 4-membered carbocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with F, Cl, Br, I, NH 2, OH, carboxyl, C 1-3alkyl or C 1-3alkoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S.
In some embodiments of Formula (3) , or Formula (III) , W 2 is H, F, Cl, NH 2, OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, 6-membered aryl, 5-membered heteroaryl or 6-membered heteroaryl; and each of which is independently optionally substituted with F, Cl, NH 2, OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy or isopropoxy; and wherein each of the heteroaryl contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N or O.
In some embodiments of Formula (3) , or Formula (III) , W 2 is H, F, Cl, NH 2, OH, methyl, methoxy, 
Figure PCTCN2018112386-appb-000053
Figure PCTCN2018112386-appb-000054
In some embodiments of Formula (1) , the compound is of Formula (4) :
Figure PCTCN2018112386-appb-000055
Figure PCTCN2018112386-appb-000056
wherein,
X 2 is O, S or NR 2b;
R 2b is H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl or C 1-6alkoxy;
R 3 is H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy, C (O) NH 2, S (O)  2C 1-6alkyl, P (O) (C 1-6alkyl)  2, -C l-6alkylene-OH, -C l-6alkylene-NH 2, -C l-6alkylene-N (C 1-6alkyl)  2, C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl-OH, -C l-6alkylene-O-C 1-6alkyl, -C 1-6alkylene- (O-C 1-6alkylene)  s-OH, -C 1-6alkylene- (O-C 1-6alkylene)  s-C 1-6alkoxy, -C 0-6alkylene-NH-C 1-6alkylene-C (O) -C 1-6alkoxy, C 5-6heteroaryl, C 3-6heterocyclic, C 3-6carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with one or more R 3a; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S;
s is 1, 2, 3 or 4;
each R 3a is independently H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy or C 1-6alkylene-OH; or
two R 3a together with the carbon atom to which they are attached to from C (O) ;
R 4 is H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy, S (O)  2C 1-6alkyl, P (O) (C 1-6alkyl)  2, -C l-6alkylene-OH, C 5-6heteroaryl, C 3-6heterocyclic, C 3-6carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with one or more R 4a; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S;
each R 4a is independently H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy, C 3-8heterocyclic or C 3-6carbocyclic; and wherein each of the heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S;or
two R 4a together with the carbon atom to which they are attached to from C (O) ;
W 1 is H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy, -C 1-6alkylene-C 1-6alkoxy, 6-membered aryl, C 5-6heteroaryl, C 3-6heterocyclic or C 3-6carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl or C 1-6alkoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S;
W 2 is H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy, 6-membered aryl, C 5-6heteroaryl, C 3-6heterocyclic or C 3-6carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl or C 1-6alkoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S;
Z is H, or deuterium.
In some embodiments of Formula (I) , or Formula (4) , the compound is of Formula IV:
Figure PCTCN2018112386-appb-000057
wherein,
X 2 is O, S or NR 2b;
R 2b is H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl or C 1-6alkoxy;
R 3 is H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy, C (O) NH 2, S (O)  2C 1-6alkyl, P (O) (C 1-6alkyl)  2, -C l-6alkylene-OH, -C l-6alkylene-NH 2, -C l-6alkylene-N (C 1-6alkyl)  2, C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl-OH, -C l-6alkylene-O-C 1-6alkyl, -C 1-6alkylene- (O-C 1-6alkylene)  s-OH, -C 1-6alkylene- (O-C 1-6alkylene)  s-C 1-6alkoxy, -C 0-6alkylene-NH-C 1-6alkylene-C (O) -C 1-6alkoxy, C 5-6heteroaryl, C 3-6heterocyclic, C 3-6carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with one or more R 3a; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S;
s is 1, 2, 3 or 4;
each R 3a is independently H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy or C 1-6alkylene-OH; or
two R 3a together with the carbon atom to which they are attached to from C (O) ;
R 4 is H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy, S (O)  2C 1-6alkyl, P (O) (C 1-6alkyl)  2, -C l-6alkylene-OH, C 5-6heteroaryl, C 3-6heterocyclic, C 3-6carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with one or more R 4a; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S;
each R 4a is independently H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy, C 3-8heterocyclic or C 3-6carbocyclic; and wherein each of the heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S;or
two R 4a together with the carbon atom to which they are attached to from C (O) ;
W 1 is H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy, -C 1-6alkylene-C 1-6alkoxy, 6-membered aryl, C 5-6heteroaryl, C 3-6heterocyclic or C 3-6carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl or C 1-6alkoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S;
W 2 is H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy, 6-membered aryl, C 5-6heteroaryl, C 3-6heterocyclic or C 3-6carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl or C 1-6alkoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S.
The present invention further provides some preferred technical solutions with regard to compound of Formula (4) , or Formula (IV) .
In some embodiments of Formula (4) , or Formula (IV) , R 2b is H, F, Cl, Br, I, NH 2, OH, carboxyl, C 1-3alkyl or C 1-3alkoxy.
In some embodiments of Formula (4) , or Formula (IV) , R 2b is H, F, Cl, NH 2, OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy or isopropoxy.
In some embodiments of Formula (4) , or Formula (IV) , X 2 is S or NH.
In some embodiments of Formula (4) , or Formula (IV) , R 3 is H, F, Cl, Br, I, NH 2, OH, carboxyl, C 1-3alkyl, C 1-3alkoxy, S (O)  2CH 3, P (O) (CH 3)  2, C 1-3alkylene-OH, CH 2NH 2, CH (CH 3) NH 2, C (CH 3)  2NH 2, CH 2N (CH 3)  2, C (CH 3)  2N ( (CH 3)  2, 
Figure PCTCN2018112386-appb-000058
5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 3-membered heterocyclic, 4-membered heterocyclic, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 3-membered carbocyclic, 4-membered carbocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which  is independently optionally substituted with one or more R 3a; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S.
In some embodiments of Formula (4) , or Formula (IV) , R 3 is H, F, Cl, NH 2, OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, CH 2OH, CH (CH 3) OH, C (CH 3)  2OH, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with one or more R 3a; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N or O.
In some embodiments of Formula (4) , or Formula (IV) , R 3a is H, F, Cl, Br, I, NH 2, OH, carboxyl, C 1-3alkyl, C 1-3alkoxy or C 1-3alkylene-OH; or
two R 3a together with the carbon atom to which they are attached to from C (O) .
In some embodiments of Formula (4) , or Formula (IV) , R 3a is H, F, Cl, NH 2, OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy or isopropoxy.
In some embodiments of Formula (4) , or Formula (IV) , R 3 is H, F, Cl, NH 2, OH, methyl, methoxy, C (CH 3)  2OH or
Figure PCTCN2018112386-appb-000059
In some embodiments of Formula (4) , or Formula (IV) , R 4 is H, F, Cl, Br, I, NH 2, OH, carboxyl, C 1-3alkyl, C 1-3alkoxy, S (O)  2CH 3, P (O) (CH 3)  2, -C l-3alkylene-OH, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 3-membered heterocyclic, 4-membered heterocyclic, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 3-membered carbocyclic, 4-membered carbocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with one or more R 4a; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S.
In some embodiments of Formula (4) , or Formula (IV) , R 4 is H, F, Cl, NH 2, OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, CH 2OH, CH (CH 3) OH, C (CH 3)  2OH, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with one or more R 4a; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N or O.
In some embodiments of Formula (4) , or Formula (IV) , each R 4a is independently H, F, Cl, Br, I, NH 2, OH, carboxyl, C 1-3alkyl, C 1-3alkoxy, 3-membered heterocyclic, 4-membered heterocyclic, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 7-membered heterocyclic, 8-membered heterocyclic, 3-membered carbocyclic, 4-membered carbocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and wherein each of the heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S; or
two R 4a together with the carbon atom to which they are attached to from C (O) .
In some embodiments of Formula (4) , or Formula (IV) , R 4a is independently H, F, Cl, NH 2, OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, 3-membered heterocyclic, 4-membered heterocyclic, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 7-membered heterocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and wherein each of the heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O.
In some embodiments of Formula (4) , or Formula (IV) , R 4 is H, F, Cl, NH 2, OH, methyl, methoxy, CH 2OH, C (CH 3)  2OH or
Figure PCTCN2018112386-appb-000060
In some embodiments of Formula (4) , or Formula (IV) , W 1 is H, F, Cl, Br, I, NH 2, OH, carboxyl, C 1-3alkyl, C 1-3alkoxy, -C 1-3alkylene-C 1-3alkoxy, 6-membered aryl, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 3-membered heterocyclic, 4-membered heterocyclic, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 3-membered carbocyclic, 4-membered carbocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with F, Cl, Br, I, NH 2, OH, carboxyl, C 1-3alkyl or C 1-3alkoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S.
In some embodiments of Formula (4) , or Formula (IV) , W 1 is H, F, Cl, NH 2, OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, CH 2OCH 3, CH 2OCH 2CH 3, CH 2CH 2OCH 3, C (CH 3)  2OCH 3, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with F, Cl, NH 2, OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy or isopropoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N or O.
In some embodiments of Formula (4) , or Formula (IV) , W 1 is H, F, Cl, methyl, methoxy, 
Figure PCTCN2018112386-appb-000061
Figure PCTCN2018112386-appb-000062
In some embodiments of Formula (4) , or Formula (IV) , W 1 is H, F, Cl, methyl, methoxy, CH 2CH 2CF 3,
Figure PCTCN2018112386-appb-000063
In some embodiments of Formula (4) , or Formula (IV) , W 2 is H, F, Cl, Br, I, NH 2, OH, carboxyl, C 1-3alkyl, C 1-3alkoxy, 6-membered aryl, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 3-membered heterocyclic, 4-membered heterocyclic, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 3-membered carbocyclic, 4-membered carbocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with F, Cl, Br, I, NH 2, OH, carboxyl, C 1-3alkyl or C 1-3alkoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S.
In some embodiments of Formula (4) , or Formula (IV) , W 2 is H, F, Cl, NH 2, OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, 6-membered aryl, 5-membered heteroaryl or 6-membered heteroaryl; and each of which is independently optionally substituted with F, Cl, NH 2, OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy or isopropoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N or O.
In some embodiments of Formula (4) , or Formula (IV) , W 2 is H, F, Cl, NH 2, OH, methyl, methoxy, 
Figure PCTCN2018112386-appb-000064
Figure PCTCN2018112386-appb-000065
In some embodiments of Formula (1) , the compound is of Formula (5) :
Figure PCTCN2018112386-appb-000066
wherein,
X 1 is CR 1a, O, S or NR 1b;
R 1a is H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy, C 5-6heteroaryl, C 3-6heterocyclic or C 3-6carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl or C 1-6alkoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S;
R 1b is H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy, C 3-6heterocyclic or C 3-6carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl or C 1-6alkoxy; and wherein each of the heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S;
R 3 is H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy, C (O) NH 2, S (O)  2C 1-6alkyl, P (O) (C 1-6alkyl)  2, -C l-6alkylene-OH, -C l-6alkylene-NH 2, -C l-6alkylene-N (C 1-6alkyl)  2, C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl-OH, -C l-6alkylene-O-C 1-6alkyl, -C 1-6alkylene- (O-C 1-6alkylene)  s-OH, -C 1-6alkylene- (O-C 1-6alkylene)  s-C 1-6alkoxy, -C 0-6alkylene-NH-C 1-6alkylene-C (O) -C 1-6alkoxy, C 5-6heteroaryl, C 3-6heterocyclic, C 3-6carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with one or more R 3a; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S;
s is 1, 2, 3 or 4;
each R 3a is independently H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy or C 1-6alkylene-OH; or
two R 3a together with the carbon atom to which they are attached to from C (O) ;
R 4 is H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy, S (O)  2C 1-6alkyl, P (O) (C 1-6alkyl)  2, -C l-6alkylene-OH, C 5-6heteroaryl, C 3-6heterocyclic, C 3-6carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with one or more R 4a; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S;
each R 4a is independently H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy, C 3-8heterocyclic or C 3-6carbocyclic; and wherein each of the heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S;or
two R 4a together with the carbon atom to which they are attached to from C (O) ;
W 1 is H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy, -C 1-6alkylene-C 1-6alkoxy, 6-membered aryl, C 5-6heteroaryl, C 3-6heterocyclic or C 3-6carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl or C 1-6alkoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S;
W 2 is H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy, 6-membered aryl, C 5-6heteroaryl, C 3-6heterocyclic or C 3-6carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl or C 1-6alkoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S;
Z is H, or deuterium.
In some embodiments of Formula (1) , or Formula (I) , the compound is of Formula V:
Figure PCTCN2018112386-appb-000067
wherein,
X 1 is CR 1a, O, S or NR 1b;
R 1a is H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy, C 5-6heteroaryl, C 3-6heterocyclic or C 3-6carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl or C 1-6alkoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S;
R 1b is H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy, C 3-6heterocyclic or C 3-6carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl or C 1-6alkoxy; and wherein each of the heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S;
R 3 is H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy, C (O) NH 2, S (O)  2C 1-6alkyl, P (O) (C 1-6alkyl)  2, -C l-6alkylene-OH, -C l-6alkylene-NH 2, -C l-6alkylene-N (C 1-6alkyl)  2, C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl-OH, -C l-6alkylene-O-C 1-6alkyl, -C 1-6alkylene- (O-C 1-6alkylene)  s-OH, -C 1-6alkylene- (O-C 1-6alkylene)  s-C 1-6alkoxy, -C 0-6alkylene-NH-C 1-6alkylene-C (O) -C 1-6alkoxy, C 5-6heteroaryl, C 3-6heterocyclic, C 3-6carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with one or more R 3a; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S;
s is 1, 2, 3 or 4;
each R 3a is independently H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy or C 1-6alkylene-OH; or
two R 3a together with the carbon atom to which they are attached to from C (O) ;
R 4 is H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy, S (O)  2C 1-6alkyl, P (O) (C 1-6alkyl)  2, -C l-6alkylene-OH, C 5-6heteroaryl, C 3-6heterocyclic, C 3-6carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with one or more R 4a; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S;
each R 4a is independently H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy, C 3-8heterocyclic or C 3-6carbocyclic; and wherein each of the heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S;or
two R 4a together with the carbon atom to which they are attached to from C (O) ;
W 1 is H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy, -C 1-6alkylene-C 1-6alkoxy, 6-membered aryl, C 5-6heteroaryl, C 3-6heterocyclic or C 3-6carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl or C 1-6alkoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S;
W 2 is H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy, 6-membered aryl, C 5-6heteroaryl, C 3-6heterocyclic or C 3-6carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with halogen,  NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl or C 1-6alkoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S.
The present invention further provides some preferred technical solutions with regard to compound of Formula (5) , or Formula (V) .
In some embodiments of Formula (5) , or Formula (V) , R 1a is H, F, Cl, Br, I, NH 2, OH, carboxyl, C 1-3alkyl, C 1-3alkoxy, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 3-membered heterocyclic, 4-membered heterocyclic, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 3-membered carbocyclic, 4-membered carbocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with F, Cl, Br, I, NH 2, OH, carboxyl, C 1-3alkyl or C 1-3alkoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S.
In some embodiments of Formula (5) , or Formula (V) , R 1a is H, F, Cl, NH 2, OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with F, Cl, NH 2, OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy or isopropoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N or O.
In some embodiments of Formula (5) , or Formula (V) , R 1b is H, F, Cl, Br, I, NH 2, OH, carboxyl, C 1-3alkyl, C 1-3alkoxy, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 3-membered heterocyclic, 4-membered heterocyclic, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 3-membered carbocyclic, 4-membered carbocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with F, Cl, Br, I, NH 2, OH, carboxyl, C 1-3alkyl or C 1-3alkoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S.
In some embodiments of Formula (5) , or Formula (V) , R 1b is H, F, Cl, NH 2, OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with F, Cl, NH 2, OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy or isopropoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N or O.
In some embodiments of Formula (5) , or Formula (V) , X 1 is CH, O, S or NH.
In some embodiments of Formula (5) , or Formula (V) , R 3 is H, F, Cl, Br, I, NH 2, OH, carboxyl, C 1-3alkyl, C 1-3alkoxy, S (O)  2CH 3, P (O) (CH 3)  2, C 1-3alkylene-OH, CH 2NH 2, CH (CH 3) NH 2, C (CH 3)  2NH 2, CH 2N (CH 3)  2, C (CH 3)  2N ( (CH 3)  2, 
Figure PCTCN2018112386-appb-000068
5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 3-membered heterocyclic, 4-membered heterocyclic, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 3-membered carbocyclic, 4-membered carbocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with one or more R 3a; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S.
In some embodiments of Formula (5) , or Formula (V) , R 3 is H, F, Cl, NH 2, OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, CH 2OH, CH (CH 3) OH, C (CH 3)  2OH, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 5-membered carbocyclic or  6-membered carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with one or more R 3a; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N or O.
In some embodiments of Formula (5) , or Formula (V) , R 3a is H, F, Cl, Br, I, NH 2, OH, carboxyl, C 1-3alkyl, C 1-3alkoxy or C 1-3alkylene-OH; or
two R 3a together with the carbon atom to which they are attached to from C (O) .
In some embodiments of Formula (5) , or Formula (V) , R 3a is H, F, Cl, NH 2, OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy or isopropoxy.
In some embodiments of Formula (5) , or Formula (V) , R 3 is H, F, Cl, NH 2, OH, methyl, methoxy, C (CH 3)  2OH or
Figure PCTCN2018112386-appb-000069
In some embodiments of Formula (5) , or Formula (V) , R 4 is H, F, Cl, Br, I, NH 2, OH, carboxyl, C 1-3alkyl, C 1-3alkoxy, S (O)  2CH 3, P (O) (CH 3)  2, -C l-3alkylene-OH, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 3-membered heterocyclic, 4-membered heterocyclic, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 3-membered carbocyclic, 4-membered carbocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with one or more R 4a; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S.
In some embodiments of Formula (5) , or Formula (V) , R 4 is H, F, Cl, NH 2, OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, CH 2OH, CH (CH 3) OH, C (CH 3)  2OH, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with one or more R 4a; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N or O.
In some embodiments of Formula (5) , or Formula (V) , each R 4a is independently H, F, Cl, Br, I, NH 2, OH, carboxyl, C 1-3alkyl, C 1-3alkoxy, 3-membered heterocyclic, 4-membered heterocyclic, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 7-membered heterocyclic, 8-membered heterocyclic, 3-membered carbocyclic, 4-membered carbocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and wherein each of the heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S; or
two R 4a together with the carbon atom to which they are attached to from C (O) .
In some embodiments of Formula (5) , or Formula (V) , R 4a is independently H, F, Cl, NH 2, OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, 3-membered heterocyclic, 4-membered heterocyclic, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 7-membered heterocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and wherein each of the heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N or O.
In some embodiments of Formula (5) , or Formula (V) , R 4 is H, F, Cl, NH 2, OH, methyl, methoxy, CH 2OH, C (CH 3)  2OH or
Figure PCTCN2018112386-appb-000070
In some embodiments of Formula (5) , or Formula (V) , W 1 is H, F, Cl, Br, I, NH 2, OH, carboxyl, C 1-3alkyl, C 1-3alkoxy, -C 1-3alkylene-C 1-3alkoxy, 6-membered aryl, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 3-membered heterocyclic, 4-membered heterocyclic, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 3-membered carbocyclic, 4-membered carbocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and  each of which is independently optionally substituted with F, Cl, Br, I, NH 2, OH, carboxyl, C 1-3alkyl or C 1-3alkoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S.
In some embodiments of Formula (5) , or Formula (V) , W 1 is H, F, Cl, NH 2, OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, CH 2OCH 3, CH 2OCH 2CH 3, CH 2CH 2OCH 3, C (CH 3)  2OCH 3, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with F, Cl, NH 2, OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy or isopropoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N or O.
In some embodiments of Formula (5) , or Formula (V) , W 1 is H, F, Cl, methyl, methoxy, 
Figure PCTCN2018112386-appb-000071
Figure PCTCN2018112386-appb-000072
In some embodiments of Formula (5) , or Formula (V) , W 2 is H, F, Cl, Br, I, NH 2, OH, carboxyl, C 1-3alkyl, C 1-3alkoxy, 6-membered aryl, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 3-membered heterocyclic, 4-membered heterocyclic, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 3-membered carbocyclic, 4-membered carbocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with F, Cl, Br, I, NH 2, OH, carboxyl, C 1-3alkyl or C 1-3alkoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S.
In some embodiments of Formula (5) , or Formula (V) , W 2 is H, F, Cl, NH 2, OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, 6-membered aryl, 5-membered heteroaryl or 6-membered heteroaryl; and each of which is independently optionally substituted with F, Cl, NH 2, OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy or isopropoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N or O.
In some embodiments of Formula (5) , or Formula (V) , W 2 is H, F, Cl, NH 2, OH, methyl, methoxy, 
Figure PCTCN2018112386-appb-000073
Figure PCTCN2018112386-appb-000074
The present invention further provides some preferred technical solutions with regard to compound of Formula (1) , Formula (I) , Formula (2) , Formula (II) , Formula (3) , Formula (III) , Formula (4) , Formula (IV) , Formula (5) , or Formula (V) compound is:
Figure PCTCN2018112386-appb-000075
Figure PCTCN2018112386-appb-000076
Figure PCTCN2018112386-appb-000077
Figure PCTCN2018112386-appb-000078
Figure PCTCN2018112386-appb-000079
Figure PCTCN2018112386-appb-000080
Figure PCTCN2018112386-appb-000081
Figure PCTCN2018112386-appb-000082
Figure PCTCN2018112386-appb-000083
Figure PCTCN2018112386-appb-000084
Figure PCTCN2018112386-appb-000085
Figure PCTCN2018112386-appb-000086
Figure PCTCN2018112386-appb-000087
Figure PCTCN2018112386-appb-000088
Figure PCTCN2018112386-appb-000089
Figure PCTCN2018112386-appb-000090
Figure PCTCN2018112386-appb-000091
The present invention further provides some preferred technical solutions with regard to compound of Formula (1) , Formula (I) , Formula (2) , Formula (II) , Formula (3) , Formula (III) , Formula (4) , Formula (IV) , Formula (5) , or Formula (V) compound is:
Figure PCTCN2018112386-appb-000092
Figure PCTCN2018112386-appb-000093
Figure PCTCN2018112386-appb-000094
Figure PCTCN2018112386-appb-000095
Figure PCTCN2018112386-appb-000096
Figure PCTCN2018112386-appb-000097
Figure PCTCN2018112386-appb-000098
The present invention also provides a pharmaceutical composition comprising at least one compound described herein and at least one pharmaceutically acceptable excipient. In composition, the said compound in a weight ratio to the said excipient within the range from about 0.0001 to about 10.
The present invention also provides a combination pharmaceutical product comprising the compound described herein, together with one or more other therapeutically active agents.
The present invention additionally provided a use of a pharmaceutical composition of Formula (1) , Formula (I) , Formula (2) , Formula (II) , Formula (3) , Formula (III) , Formula (4) , Formula (IV) , Formula (5) , or Formula (V) .
The present invention additionally provided a use of the pharmaceutical composition of as described herein for the preparation of a medicament. In some embodiments, the use for the preparation of a medicament for the treatment or diseases or conditions for which a bromodomain inhibitor is indicated. In some embodiments, the diseases or conditions is cancer. In some embodiments, the cancer is small cell lung cancer, non small cell lung cancer, colorectal cancer, multiple myeloma, acute myeloid leukemia (AML) , acute lymphoblastic leukemia (ALL) , pancreatic cancer, liver cancer, hepatocellular cancer, neuroblastoma, other solid tumors or other hematological cancer. In some embodiments, the cancer is small cell lung cancer, non small cell lung cancer, colorectal cancer, multiple myeloma, acute myeloid leukemia (AML) . In some embodiments, the cancer is selected from acoustic neuroma; acute leukemia; acute lymphocytic leukemia; acute myelocytic leukemia (monocytic, myeloblastic, adenocarcinoma, angiosarcoma, astrocytoma, myelomonocytic and promyelocytic) ; acute t-cell leukemia; basal cell carcinoma; bile duct carcinoma; bladder cancer; brain cancer; breast cancer; bronchogenic carcinoma; cervical cancer; chondrosarcoma; chordoma; choriocarcinoma; chronic leukemia;  chronic lymphocytic leukemia; chronic myelocytic (granulocytic) leukemia; chronic myelogenous leukemia; colon cancer; colorectal cancer; craniopharyngioma; cystadenocarcinoma; diffuse large B-cell lymphoma; dysproliferative changes (dysplasias and metaplasias) ; embryonal carcinoma; endometrial cancer; endotheliosarcoma; ependymoma; epithelial carcinoma; erythroleukemia; esophageal cancer; estrogen-receptor positive breast cancer; triple negative breast cancer; essential thrombocythemia; Ewing’s tumor; fibrosarcoma; follicular lymphoma; germ cell testicular cancer; glioma; glioblastoma; gliosarcoma; heavy chain disease; hemangioblastoma; hepatoma; hepatocellular cancer; hormone insensitive prostate cancer; leiomyosarcoma; leukemia; liposarcoma; lung cancer; lymphagioendotheliosarcoma; lymphangiosarcoma; lymphoblastic leukemia; lymphoma (Hodgkin’s and non-Hodgkin’s) ; malignancies and hyperproliferative disorders of the bladder, breast, colon, lung, ovaries, pancreas, prostate, skin, and uterus; lymphoid malignancies of T-cell or B-cell origin; leukemia; lymphoma; medullary carcinoma; medulloblastoma; melanoma; meningioma; mesothelioma; multiple myeloma; myelogenous leukemia; myeloma; myxosarcoma; neuroblastoma; NUT midline carcinoma (NMC) ; non-small cell lung cancer; oligodendroglioma; oral cancer; osteogenic sarcoma; ovarian cancer; pancreatic cancer; papillary adenocarcinomas; papillary carcinoma; pinealoma; polycythemia vera; prostate cancer; rectal cancer; renal cell carcinoma; retinoblastoma; rhabdomyosarcoma; sarcoma; sebaceous gland carcinoma; seminoma; skin cancer; small cell lung carcinoma; solid tumors (carcinomas and sarcomas) ; small cell lung cancer; stomach cancer; squamous cell carcinoma; synovioma; sweat gland carcinoma; thyroid cancer; macroglobulinemia; testicular tumors; uterine cancer; and Wilms’tumor; acute myeloid leukemia (AML) ; acute lymphoblastic leukemia (ALL) ; liver cancer; other solid tumors or other hematological cancer. In some embodiments, the diseases or conditions is an acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) , obesity, dyslipidemia, hypercholesterolemia, Alzheimer’s disease, metabolic syndrome, hepatic steatosis, type II diabetes, insulin resistance, diabetic retinopathy, diabetic neuropathy, an acute kidney disease or condition, a chronic kidney disease or condition, contraception in a male.
In some embodiments, a medicament thus prepared can be used for the treatment or prevention of cancer, cancer metastasis, cardiovascular disease, an immunological disorder or an ocular disorder.
The present invention additionally provided a use of at least one compound described herein to prepare of a medicament. In some embodiments, The use for the preparation of a medicament for the treatment or diseases or conditions for which a bromodomain inhibitor is indicated. In some embodiments, the diseases or conditions is cancer. In some embodiments, the cancer is small cell lung cancer, non small cell lung cancer, colorectal cancer, multiple myeloma, acute myeloid leukemia (AML) , acute lymphoblastic leukemia (ALL) , pancreatic cancer, liver cancer, hepatocellular cancer, neuroblastoma, other solid tumors or other hematological cancer. In some embodiments, the cancer is small cell lung cancer, non small cell lung cancer, colorectal cancer, multiple myeloma, acute myeloid leukemia (AML) . In some embodiments, the cancer is selected from acoustic neuroma; acute leukemia; acute lymphocytic leukemia; acute myelocytic leukemia (monocytic, myeloblastic, adenocarcinoma, angiosarcoma, astrocytoma, myelomonocytic and promyelocytic) ; acute t-cell leukemia; basal cell carcinoma; bile duct carcinoma; bladder cancer; brain cancer; breast cancer; bronchogenic carcinoma; cervical cancer; chondrosarcoma; chordoma; choriocarcinoma; chronic leukemia; chronic lymphocytic leukemia; chronic myelocytic (granulocytic) leukemia; chronic myelogenous leukemia; colon cancer; colorectal cancer; craniopharyngioma; cystadenocarcinoma; diffuse large B-cell lymphoma; dysproliferative changes (dysplasias and metaplasias) ; embryonal carcinoma; endometrial cancer; endotheliosarcoma; ependymoma;  epithelial carcinoma; erythroleukemia; esophageal cancer; estrogen-receptor positive breast cancer; triple negative breast cancer; essential thrombocythemia; Ewing’s tumor; fibrosarcoma; follicular lymphoma; germ cell testicular cancer; glioma; glioblastoma; gliosarcoma; heavy chain disease; hemangioblastoma; hepatoma; hepatocellular cancer; hormone insensitive prostate cancer; leiomyosarcoma; leukemia; liposarcoma; lung cancer; lymphagioendotheliosarcoma; lymphangiosarcoma; lymphoblastic leukemia; lymphoma (Hodgkin’s and non-Hodgkin’s) ; malignancies and hyperproliferative disorders of the bladder, breast, colon, lung, ovaries, pancreas, prostate, skin, and uterus; lymphoid malignancies of T-cell or B-cell origin; leukemia; lymphoma; medullary carcinoma; medulloblastoma; melanoma; meningioma; mesothelioma; multiple myeloma; myelogenous leukemia; myeloma; myxosarcoma; neuroblastoma; NUT midline carcinoma (NMC) ; non-small cell lung cancer; oligodendroglioma; oral cancer; osteogenic sarcoma; ovarian cancer; pancreatic cancer; papillary adenocarcinomas; papillary carcinoma; pinealoma; polycythemia vera; prostate cancer; rectal cancer; renal cell carcinoma; retinoblastoma; rhabdomyosarcoma; sarcoma; sebaceous gland carcinoma; seminoma; skin cancer; small cell lung carcinoma; solid tumors (carcinomas and sarcomas) ; small cell lung cancer; stomach cancer; squamous cell carcinoma; synovioma; sweat gland carcinoma; thyroid cancer; macroglobulinemia; testicular tumors; uterine cancer; and Wilms’tumor; acute myeloid leukemia (AML) ; acute lymphoblastic leukemia (ALL) ; liver cancer; other solid tumors or other hematological cancer. In some embodiments, the diseases or conditions is an acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) , obesity, dyslipidemia, hypercholesterolemia, Alzheimer’s disease, metabolic syndrome, hepatic steatosis, type II diabetes, insulin resistance, diabetic retinopathy, diabetic neuropathy, an acute kidney disease or condition, a chronic kidney disease or condition, contraception in a male.
In some embodiments, a medicament thus prepared can be used for the treatment or prevention of cancer, cancer metastasis, cardiovascular disease, an immunological disorder or an ocular disorder.
At least one compound for use described herein which is for use in the treatment of cancer, the prevention of cancer metastasis or the treatment of cardiovascular disease, an immunological disorder or an ocular disorder.
Use, in the manufacture of a medicament for use as an inhibitor of BET, of at least one compound described herein.
A method of treating a patient having a condition which is mediated by the activity of BET, said method comprising administering to the patient a therapeutically effective amount of at least one compound described herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
In some embodiments, the condition mediated by the activity of BET is cancer.
In some embodiments, the condition mediated by the activity of BET is noonan syndrome, leopard syndrome, juvenile myelomonocytic leukemias, liver cancer, neuroblastoma, melanoma, squamous-cell carcinoma of the head and neck, acute myeloid leukemia, breast cancer, esophageal cancer, lung cancer, colon cancer, head cancer, gastric carcinoma, neuroblastoma, anaplastic large-cell lymphoma and glioblastoma.
A method of treating a patient having a diseases or conditions for which a bromodomain inhibitor is indicated, said method comprising administering to the patient a therapeutically effective amount of at least one compound as defined in any one of claims 1-152, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, the diseases or conditions is cancer. In some embodiments, the cancer is small cell lung cancer, non small cell lung cancer, colorectal cancer, multiple myeloma, acute myeloid leukemia (AML) , acute lymphoblastic leukemia (ALL) , pancreatic cancer, liver cancer, hepatocellular cancer, neuroblastoma, other  solid tumors or other hematological cancer. In some embodiments, wherein the cancer is small cell lung cancer, non small cell lung cancer, colorectal cancer, multiple myeloma, acute myeloid leukemia (AML) . In some embodiments, the cancer is selected from acoustic neuroma; acute leukemia; acute lymphocytic leukemia; acute myelocytic leukemia (monocytic, myeloblastic, adenocarcinoma, angiosarcoma, astrocytoma, myelomonocytic and promyelocytic) ; acute t-cell leukemia; basal cell carcinoma; bile duct carcinoma; bladder cancer; brain cancer; breast cancer; bronchogenic carcinoma; cervical cancer; chondrosarcoma; chordoma; choriocarcinoma; chronic leukemia; chronic lymphocytic leukemia; chronic myelocytic (granulocytic) leukemia; chronic myelogenous leukemia; colon cancer; colorectal cancer; craniopharyngioma; cystadenocarcinoma; diffuse large B-cell lymphoma; dysproliferative changes (dysplasias and metaplasias) ; embryonal carcinoma; endometrial cancer; endotheliosarcoma; ependymoma; epithelial carcinoma; erythroleukemia; esophageal cancer; estrogen-receptor positive breast cancer; triple negative breast cancer; essential thrombocythemia; Ewing’s tumor; fibrosarcoma; follicular lymphoma; germ cell testicular cancer; glioma; glioblastoma; gliosarcoma; heavy chain disease; hemangioblastoma; hepatoma; hepatocellular cancer; hormone insensitive prostate cancer; leiomyosarcoma; leukemia; liposarcoma; lung cancer; lymphagioendotheliosarcoma; lymphangiosarcoma; lymphoblastic leukemia; lymphoma (Hodgkin’s and non-Hodgkin’s) ; malignancies and hyperproliferative disorders of the bladder, breast, colon, lung, ovaries, pancreas, prostate, skin, and uterus; lymphoid malignancies of T-cell or B-cell origin; leukemia; lymphoma; medullary carcinoma; medulloblastoma; melanoma; meningioma; mesothelioma; multiple myeloma; myelogenous leukemia; myeloma; myxosarcoma; neuroblastoma; NUT midline carcinoma (NMC) ; non-small cell lung cancer; oligodendroglioma; oral cancer; osteogenic sarcoma; ovarian cancer; pancreatic cancer; papillary adenocarcinomas; papillary carcinoma; pinealoma; polycythemia vera; prostate cancer; rectal cancer; renal cell carcinoma; retinoblastoma; rhabdomyosarcoma; sarcoma; sebaceous gland carcinoma; seminoma; skin cancer; small cell lung carcinoma; solid tumors (carcinomas and sarcomas) ; small cell lung cancer; stomach cancer; squamous cell carcinoma; synovioma; sweat gland carcinoma; thyroid cancer; macroglobulinemia; testicular tumors; uterine cancer; and Wilms’tumor; acute myeloid leukemia (AML) ; acute lymphoblastic leukemia (ALL) ; liver cancer; other solid tumors or other hematological cancer. In some embodiments, the diseases or conditions is an acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) , obesity, dyslipidemia, hypercholesterolemia, Alzheimer’s disease, metabolic syndrome, hepatic steatosis, type II diabetes, insulin resistance, diabetic retinopathy, diabetic neuropathy, an acute kidney disease or condition, a chronic kidney disease or condition, contraception in a male.
At least one compound described herein or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use as a medicament.
At least one compound described herein or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the treatment of cancer.
A method of treating cancer selected from the group consisting of noonan syndrome, leopard syndrome, juvenile myelomonocytic leukemias, liver cancer, neuroblastoma, melanoma, squamous-cell carcinoma of the head and neck, acute myeloid leukemia, breast cancer, esophageal cancer, lung cancer, colon cancer, head cancer, gastric carcinoma, neuroblastoma, anaplastic large-cell lymphoma and glioblastoma in a mammal comprising administering to a mammal in need of such treatment an effective amount of at least one compound described herein or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
The term "halogen" , as used herein, unless otherwise indicated, means fluoro, chloro, bromo or iodo. The preferred halogen groups include F, Cl and Br.
The term “alkyl” , As used herein, unless otherwise indicated, alkyl includes saturated monovalent hydrocarbon radicals having straight or branched. For example, alkyl radicals include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclcopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl, cyclcobutyl, n-pentyl, 3- (2-methyl) butyl, 2-pentyl, 2-methylbutyl, neopentyl, cyclcopentyl, n-hexyl, 2-hexyl, 2-methylpentyl and cyclohexyl. Similary, C 1-6, as in C 1-6alkyl is defined to identify the group as having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms in a linear or branched arrangement.
The term “alkylene” means a difunctional group obtained by removal of a hydrogen atom from an alkyl group that is defined above. For example, methylene (i.e., -CH 2-) , ethylene (i.e., -CH 2-CH 2-or –CH (CH 3) -) and propylene (i.e., -CH 2-CH 2-CH 2-, -CH (-CH 2-CH 3) -or –CH 2-CH (CH 3) -) .
The term “alkenyl” means a straight or branch-chained hydrocarbon radical containing one or more double bonds and typically from 2 to 20 carbon atoms in length. For example, “C 2-6alkenyl” contains from 2 to 6 carbon atoms. Alkenyl group include, but are not limited to, for example, ethenyl, propenyl, butenyl, 2-methyl-2-buten-1-yl, hepetenyl, octenyl and the like.
The term “alkynyl” contains a straight-or branch-chained hydrocarbon radical containing one or more triple bonds and typically from 2 to 20 carbon atoms in length. For example, “C 2-6alkynyl” contains from 2 to 6 carbon atoms. Representative alkynyl groups include, but are not limited to, for example, ethynyl, 1-propynyl, 1-butynyl, heptynyl, octynyl and the like.
The term “alkoxy” radicals are oxygen ethers formed from the previously described alkyl groups.
The term "aryl" , as used herein, unless otherwise indicated, refers to an unsubstituted or substituted mono-or polycyclic aromatic ring system containing carbon ring atoms. The preferred aryls are mono cyclic or bicyclic 6-10 membered aromatic ring systems. Phenyl and naphthyl are preferred aryls. The most preferred aryl is phenyl.
The term "heterocyclic" , as used herein, unless otherwise indicated, refers to unsubstituted and substituted mono-or polycyclic non-aromatic ring system containing one or more heteroatoms. Preferred heteroatoms include N, O, and S, including N-oxides, sulfur oxides, and dioxides. Preferably the ring is three to eight membered and is either fully saturated or has one or more degrees of unsaturation. Multiple degrees of substitution, preferably one, two or three, are included within the present definition.
Examples of such heterocyclic groups include, but are not limited to azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, oxopiperazinyl, oxopiperidinyl, oxoazepinyl, azepinyl, tetrahydrofuranyl, dioxolanyl, tetrahydroimidazolyl, tetrahydrothiazolyl, tetrahydrooxazolyl, tetrahydropyranyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, thiamorpholinyl sulfoxide, thiamorpholinyl sulfone and oxadiazolyl.
The term "heteroaryl" , as used herein, unless otherwise indicated, represents an aromatic ring system containing carbon (s) and at least one heteroatom. Heteroaryl may be monocyclic or polycyclic, substituted or unsubstituted. A monocyclic heteroaryl group may have 1 to 4 heteroatoms in the ring, while a polycyclic heteroaryl may contain 1 to 10 hetero atoms. A polycyclic heteroaryl ring may contain fused, spiro or bridged ring junction, for example, bycyclic heteroaryl is a polycyclic heteroaryl. Bicyclic heteroaryl rings may contain from 8 to 12 member atoms. Monocyclic heteroaryl rings may contain from 5 to 8 member atoms (cabons and heteroatoms) . Examples of heteroaryl groups include, but are not limited to thienyl, furanyl, imidazolyl,  isoxazolyl, oxazolyl, pyrazolyl, pyrrolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, pyridyl, pyridazinyl, indolyl, azaindolyl, indazolyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzisoxazolyl, benzoxazolyl, benzopyrazolyl, benzothiazolyl, benzothiadiazolyl, benzotriazolyl adeninyl, quinolinyl or isoquinolinyl.
The term "carbocyclic" refers to a substituted or unsubstituted monocyclic, bicyclic or polycyclic non-aromatic saturated ring, which optionally includes an alkylene linker through which the cycloalkyl may be attached. Examplary "cycloalkyl" groups includes but not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and so on.
The term "carbonyl, =O or oxo" refers to the group C (O) .
The term "carboxyl" refers to the group C (O) OH.
The term "composition" , as used herein, is intended to encompass a product comprising the specified ingredients in the specified amounts, as well as any product which results, directly or indirectly, from combinations of the specified ingredients in the specified amounts. Accordingly, pharmaceutical compositions containing the compounds of the present invention as the active ingredient as well as methods of preparing the instant compounds are also part of the present invention. Furthermore, some of the crystalline forms for the compounds may exist as polymorphs and as such are intended to be included in the present invention. In addition, some of the compounds may form solvates with water (i.e., hydrates) or common organic solvents and such solvates are also intended to be encompassed within the scope of this invention.
The compounds of the present invention may also be present in the form of pharmaceutically acceptable salts. For use in medicine, the salts of the compounds of this invention refer to non-toxic "pharmaceutically acceptable salts" . The pharmaceutically acceptable salt forms include pharmaceutically acceptable acidic/anionic or basic/cationic salts. The pharmaceutically acceptable acidic/anionic salt generally takes a form in which the basic nitrogen is protonated with an inorganic or organic acid. Representative organic or inorganic acids include hydrochloric, hydrobromic, hydriodic, perchloric, sulfuric, nitric, phosphoric, acetic, propionic, glycolic, lactic, succinic, maleic, fumaric, malic, tartaric, citric, benzoic, mandelic, methanesulfonic, hydroxyethanesulfonic, benzenesulfonic, oxalic, pamoic, 2-naphthalenesulfonic, p-toluenesulfonic, cyclohexanesulfamic, salicylic, saccharinic or trifluoroacetic. Pharmaceutically acceptable basic/cationic salts include, and are not limited to aluminum, calcium, chloroprocaine, choline, diethanolamine, ethylenediamine, lithium, magnesium, potassium, sodium and zinc.
The present invention includes within its scope the prodrugs of the compounds of this invention. In general, such prodrugs will be functional derivatives of the compounds that are readily converted in vivo into the required compound. Thus, in the methods of treatment of the present invention, the term "administering" shall encompass the treatment of the various disorders described with the compound specifically disclosed or with a compound which may not be specifically disclosed, but which converts to the specified compound in vivo after administration to the subject. Conventional procedures for the selection and preparation of suitable prodrug derivatives are described, for example, in "Design of Prodrugs" , ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
It is intended that the definition of any substituent or variable at a particular location in a molecule be independent of its definitions elsewhere in that molecule. It is understood that substituents and substitution patterns on the compounds of this invention can be selected by one of ordinary skill in the art to provide compounds that are chemically stable and that can be readily synthesized by techniques know in the art as well as those methods set forth herein.
The present invention includes compounds described can contain one or more asymmetric centers and may thus give rise to diastereomers and optical isomers. The present invention includes all such possible diastereomers as well as their racemic mixtures, their substantially pure resolved enantiomers, all possible geometric isomers, and pharmaceutically acceptable salts thereof.
The above Formula is shown without a definitive stereochemistry at certain positions. The present invention includes all stereoisomers of Formula and pharmaceutically acceptable salts thereof. Further, mixtures of stereoisomers as well as isolated specific stereoisomers are also included. During the course of the synthetic procedures used to prepare such compounds, or in using racemization or epimerization procedures known to those skilled in the art, the products of such procedures can be a mixture of stereoisomers.
The present invention is intended to include all isotopes of atoms occurring in the present compounds. Isotopes include those atoms having the same atomic number but different mass numbers. By way of general example and without limitation, isotopes of hydrogen include deuterium and tritium. The isotopes of hydrogen can be denoted as  1H (hydrogen) ,  2H (deuterium) and  3H (tritium) . They are also commonly denoted as D for deuterium and T for tritium. In the application, CD 3 denoted a methyl group wherein all of the hyderogen atoms are deuterium.
When a tautomer of the compound of Formula exists, the present invention includes any possible tautomers and pharmaceutically acceptable salts thereof, and mixtures thereof, except where specifically stated otherwise.
When the compound of Formula and pharmaceutically acceptable salts thereof exists in the form of solvates or polymorphic forms, the present invention includes any possible solvates and polymorphic forms. A type of a solvent that forms the solvate is not particularly limited so long as the solvent is pharmacologically acceptable. For example, water, ethanol, propanol, acetone or the like can be used.
The term "pharmaceutically acceptable salts" refers to salts prepared from pharmaceutically acceptable non-toxic bases or acids. When the compound of the present invention is acidic, its corresponding salt can be conveniently prepared from pharmaceutically acceptable non-toxic bases, including inorganic bases and organic bases. When the compound of the present invention is basic, its corresponding salt can be conveniently prepared from pharmaceutically acceptable non-toxic acids, including inorganic and organic acids. Since the compounds of Formula are intended for pharmaceutical use they are preferably provided in substantially pure form, for example at least 60%pure, more suitably at least 75%pure, especially at least 98%pure (%are on a weight for weight basis) .
The pharmaceutical compositions of the present invention comprise a compound represented by Formula (or a pharmaceutically acceptable salt thereof) as an active ingredient, a pharmaceutically acceptable carrier and optionally other therapeutic ingredients or adjuvants. The compositions include compositions suitable for oral, rectal, topical, and parenteral (including subcutaneous, intramuscular, and intravenous) administration, although the most suitable route in any given case will depend on the particular host, and nature and severity of the conditions for which the active ingredient is being administered. The pharmaceutical compositions may be conveniently presented in unit dosage form and prepared by any of the methods well known in the art of pharmacy.
In practice, the compounds represented by Formula, or a prodrug, or a metabolite, or pharmaceutically acceptable salts thereof, of this invention can be combined as the active ingredient in intimate admixture with a pharmaceutical carrier according to conventional pharmaceutical compounding techniques. The carrier may take  a wide variety of forms depending on the form of preparation desired for administration, e.g., oral or parenteral (including intravenous) . Thus, the pharmaceutical compositions of the present invention can be presented as discrete units suitable for oral administration such as capsules, cachets or tablets each containing a predetermined amount of the active ingredient. Further, the compositions can be presented as a powder, as granules, as a solution, as a suspension in an aqueous liquid, as a non-aqueous liquid, as an oil-in-water emulsion, or as a water-in-oil liquid emulsion. In addition to the common dosage forms set out above, the compound represented by Formula , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, may also be administered by controlled release means and/or delivery devices. The compositions may be prepared by any of the methods of pharmacy. In general, such methods include a step of bringing into association the active ingredient with the carrier that constitutes one or more necessary ingredients. In general, the compositions are prepared by uniformly and intimately admixing the active ingredient with liquid carriers or finely divided solid carriers or both. The product can then be conveniently shaped into the desired presentation.
Thus, the pharmaceutical compositions of this invention may include a pharmaceutically acceptable carrier and a compound, or a pharmaceutically acceptable salt, of Formula. The compounds of Formula, or pharmaceutically acceptable salts thereof, can also be included in pharmaceutical compositions in combination with one or more other therapeutically active compounds.
The pharmaceutical carrier employed can be, for example, a solid, liquid, or gas. Examples of solid carriers include lactose, terra alba, sucrose, talc, gelatin, agar, pectin, acacia, magnesium stearate, and stearic acid. Examples of liquid carriers are sugar syrup, peanut oil, olive oil, and water. Examples of gaseous carriers include carbon dioxide and nitrogen. In preparing the compositions for oral dosage form, any convenient pharmaceutical media may be employed. For example, water, glycols, oils, alcohols, flavoring agents, preservatives, coloring agents, and the like may be used to form oral liquid preparations such as suspensions, elixirs and solutions; while carriers such as starches, sugars, microcrystalline cellulose, diluents, granulating agents, lubricants, binders, disintegrating agents, and the like may be used to form oral solid preparations such as powders, capsules and tablets. Because of their ease of administration, tablets and capsules are the preferred oral dosage units whereby solid pharmaceutical carriers are employed. Optionally, tablets may be coated by standard aqueous or nonaqueous techniques.
A tablet containing the composition of this invention may be prepared by compression or molding, optionally with one or more accessory ingredients or adjuvants. Compressed tablets may be prepared by compressing, in a suitable machine, the active ingredient in a free-flowing form such as powder or granules, optionally mixed with a binder, lubricant, inert diluent, surface active or dispersing agent. Molded tablets may be made by molding in a suitable machine, a mixture of the powdered compound moistened with an inert liquid diluent. Each tablet preferably contains from about 0.05mg to about 5g of the active ingredient and each cachet or capsule preferably containing from about 0.05mg to about 5g of the active ingredient. For example, a formulation intended for the oral administration to humans may contain from about 0.5mg to about 5g of active agent, compounded with an appropriate and convenient amount of carrier material which may vary from about 5 to about 95 percent of the total composition. Unit dosage forms will generally contain between from about lmg to about 2g of the active ingredient, typically 25mg, 50mg, l00mg, 200mg, 300mg, 400mg, 500mg, 600mg, 800mg, or l000mg.
Pharmaceutical compositions of the present invention suitable for parenteral administration may be prepared as solutions or suspensions of the active compounds in water. A suitable surfactant can be included such as, for example, hydroxypropylcellulose. Dispersions can also be prepared in glycerol, liquid polyethylene glycols, and mixtures thereof in oils. Further, a preservative can be included to prevent the detrimental growth of microorganisms.
Pharmaceutical compositions of the present invention suitable for injectable use include sterile aqueous solutions or dispersions. Furthermore, the compositions can be in the form of sterile powders for the extemporaneous preparation of such sterile injectable solutions or dispersions. In all cases, the final injectable form must be sterile and must be effectively fluid for easy syringability. The pharmaceutical compositions must be stable under the conditions of manufacture and storage; thus, preferably should be preserved against the contaminating action of microorganisms such as bacteria and fungi. The carrier can be a solvent or dispersion medium containing, for example, water, ethanol, polyol (e.g., glycerol, propylene glycol and liquid polyethylene glycol) , vegetable oils, and suitable mixtures thereof.
Pharmaceutical compositions of the present invention can be in a form suitable for topical use such as, for example, an aerosol, cream, ointment, lotion, dusting powder, or the like. Further, the compositions can be in a form suitable for use in transdermal devices. These formulations may be prepared, utilizing a compound represented by Formula of this invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, via conventional processing methods. As an example, a cream or ointment is prepared by admixing hydrophilic material and water, together with about 5wt%to about 10wt%of the compound, to produce a cream or ointment having a desired consistency.
Pharmaceutical compositions of this invention can be in a form suitable for rectal administration wherein the carrier is a solid. It is preferable that the mixture forms unit dose suppositories. Suitable carriers include cocoa butter and other materials commonly used in the art. The suppositories may be conveniently formed by first admixing the composition with the softened or melted carrier (s) followed by chilling and shaping in molds.
In addition to the aforementioned carrier ingredients, the pharmaceutical formulations described above may include, as appropriate, one or more additional carrier ingredients such as diluents, buffers, flavoring agents, binders, surface-active agents, thickeners, lubricants, preservatives (including antioxidants) and the like. Furthermore, other adjuvants can be included to render the formulation isotonic with the blood of the intended recipient. Compositions containing a compound described by Formula, or pharmaceutically acceptable salts thereof, may also be prepared in powder or liquid concentrate form.
Generally, dosage levels on the order of from about 0.01mg/kg to about 150mg/kg of body weight per day are useful in the treatment of the above-indicated conditions, or alternatively about 0.5mg to about 7g per patient per day. For example, inflammation, cancer, psoriasis, allergy/asthma, disease and conditions of the immune system, disease and conditions of the central nervous system (CNS) , may be effectively treated by the administration of from about 0.01 to 50mg of the compound per kilogram of body weight per day, or alternatively about 0.5mg to about 3.5g per patient per day.
It is understood, however, that the specific dose level for any particular patient will depend upon a variety of factors including the age, body weight, general health, sex, diet, time of administration, route of administration, rate of excretion, drug combination and the severity of the particular disease undergoing therapy.
These and other aspects will become apparent from the following written description of the invention.
METHODS OF PREPRATION
The compounds of the present innovation can be prepared in a number ways well known to one skilled in the art of organic synthesis using the methods described bellow or variations thereon as appreciated by those skilled in the art. Those described bellow are preferred, but a not limited to. The references cited herein are hereby incorporated by reference in their entirety.
The methods of synthesis described hereinafter are intended as an illustration of the invention, without restricting its subject matter and the scope of the compounds claimed to these examples. Where the preparation of starting compounds is not described, they are commercially obtainable or may be prepared analogously to known compounds or methods described herein. Substances described in the literature are prepared according to the published methods of synthesis.
Compounds of formula (I) may be synthesized by reference to methods illustrated in the following schemes. As shown herein, the end compound is a product having the same structural formula (I) depicted as formula (I) . It will be understood that any compound of formula (I) may be prepared by the suitable selection of reagents with appropriate substitution. Solvents, temperature, pressures, and other reaction conditions may be readily selected by one of ordinary skill in the art. Protecting groups are manipulated according to standard methods of organic synthesis (T.W. Green and P.G.M. Wuts (1999) Protective Groups in Organic Synthesis, 3 rd edition, John Wiley &Sons) . These groups are removed at certain stage of the compound synthesis using the methods that are apparent to those skilled in the art.
General routes to compounds illustrated in the invention is described in Schemes 1-4, where the R 1, R 2, R 3, R 4, W 1, and W 2 etc substituents are defined previously in the text or a functional group that can be converted to the desired final substituent. The substituent Hal is a halide, and L is a leaving group such as a halide or OH that can easily converted to a leaving group such as triflate or tosylate. M is a suitable coupling partner, such as boronic acid, bonic ester or stannane using a suitable catalyst.
Compounds of formula II may be synthesized by reference to methods illustrated in Scheme 1. It will be understood that any compound of formula II may be prepared by the suitable selection of reagents with appropriate substitutions. Solvents, temperature, pressures, and other reaction conditions may be readily selected by one of ordinary skill in the art.
Scheme 1
Figure PCTCN2018112386-appb-000099
General rout to compounds illustrated in the invention is described in Scheme 1, where the R 2, R 3, R 4, X 1, W 1 and W 2 substituents are depicted previously in the text or a functional group that can be converted to the desired final substituent. Hal is a halide, and L is a leaving group such as a halide or OH that can easily be converted to a leaving group such as triflate or tosylate. M is a suitable coupling partner, such as boronic acid,  bonic ester or stannane using a suitable catalyst. As depicted in Scheme 1, Suzuki coupling of 1 with the aromatic heterocycle 2 to give a functionalized intermediate 3. Cadogan reductive cyclization of 3 can provide the functionalized tricycle 4. Mitsunobu coupling reaction of 4 with an alkylating agent 5 using triphenophosphine and diisopropyl azodicarboxylate (DIAD) to provide 7. Alternatively, the 7 can be generated from a displacement reaction between 4 and an alkylating agent 6, where L is a leaving group, such as a halide, mesylate or triflate, in the presence of a base, such as cessium carbonate. Suzuki coupling of 7 with 8 (where M is a suitable coupling partner, such as boronic acid, bonic ester) can generate 9. Alternatively, the intermediate 9 can be synthesized using a Stille reaction condition between 7 and 8 (where M is a stannane) . Bromination of 9 at the present of an appropriate reagent, such as NBS, can give 10 and subsequent treatment of 10 by a coupling reaction with 11 using a suitable coupling condition can generate compound II.
General rout to compounds III illustrated in the invention are outlined in Scheme 2, where the R 1, R 3, R 4, X 2, X 6, W 1 and W 2 substituents are depicted previously in the text or a functional group that can be converted to the desired final substituent. Hal is a halide, and L is a leaving group such as a halide or OH that can easily be converted to a leaving group such as triflate or tosylate. M is a suitable coupling partner, such as boronic acid, bonic ester or stannane using a suitable catalyst.
Scheme 2
Figure PCTCN2018112386-appb-000100
General rout to compounds IV illustrated in the invention are outlined in Scheme 3, where the R 3, R 4, X 2, W 1 and W 2 substituents are depicted previously in the text or a functional group that can be converted to the desired final substituent. Hal is a halide, and L is a leaving group such as a halide or OH that can easily converted to a leaving group such as triflate or tosylate. M is a suitable coupling partner, such as boronic acid, bonic ester or stannane using a suitable catalyst.
Scheme 3
Figure PCTCN2018112386-appb-000101
General rout to compounds V illustrated in the invention are outlined in Scheme 4, where the R 3, R 4, X 1, W 1 and W 2 substituents are depicted previously in the text or a functional group that can be converted to the desired final substituent. Hal is a halide, and L is a leaving group such as a halide or OH that can easily converted to a leaving group such as triflate or tosylate. M is a suitable coupling partner, such as boronic acid, bonic ester or  stannane using a suitable catalyst.
Scheme 4
Figure PCTCN2018112386-appb-000102
Examples
The following Examples are provided to better illustrate the present invention. All parts and percentages are by weight and all temperatures are degrees Celsius, unless explicitly stated otherwise. The following abbreviations have been used in the examples:
B 2Pin 2: Bis (pinacolato) diboron; DAST: Diethylaminosulfur trifluoride; DCM: Dichloromethane; DIEA: N, N-Diisopropylethylamine; DMAC: Dimethylacetamide; DMF: N, N-Dimethylformamide; DMSO: Dimethyl sulfoxide; dmbpy: 4, 4'-dimethyl-2, 2'-bipyridine; dtbpy: 4, 4’-Di-tert-butylbipyridine ; EtOAc: Ethyl acetate; EtOH: Ethanol; h or hr: hour; KOAc: Potassium acetate; [Ir (COD) (OMe) ] 2: Bis (1, 5-cyclooctadiene) dimethoxydiiridium; MeMgBr: Methylmagnesium bromide; MeOH: Methol; NMP: N-methyl-2-pyrrolidone; TBAI: tetrabutylammonium iodide ; TEA: Triethylamine; THF: Tetrahydrofuran; TFA: Trifluoroacetic acid; Xantphos: Dimethylbisdiphenylphosphinoxanthene; min: Minute; rt or r.t.: room temperature; RT: retention time; TLC: Thin layer chromatography; Pre-TLC: Preparation by thin layer chromatogaraphy; Pd (dppf) Cl 2: [1, 1'-Bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladiuM (II) ; Pd (PPh 3)  4: Palladium (0) tetrakis (triphenylphosphine) ; PdCl 2 (pph 3)  2: Bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride.
Intermediate Preparation
Unless otherwise stated, starting materials for the preparation of intermediates and Examples are commercially available.
Intermediate 1 and 2
(3-Fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanol (Enantiomer a, Intermediate 1)
And
(3-Fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanol (Enantiomer b, Intermediate 2)
Figure PCTCN2018112386-appb-000103
To a suspension of magnesium (24.3 g, 1.00 mol) in THF (500 mL) was added three crystals of iodine followed by dropwise addition of neat 4-bromotetrahydro-2H-pyran (100g, 607 mmoL) through an additional funnel under N 2, during which the inner temperature was controled under 45 ℃. The reaction mixture was continued stirring for 2 h at ambient temperature. The reaction mixture was cooled to –30 ℃ followed by dropwise  addition of 3-fluoropicolinaldehyde (50.3 g, 402 mmoL) in THF (300 mL) through an additional funnel, during which the inner temperature was kept between -20 ℃ to -30 ℃. After 1 h, the reaction mixture was filtered through a thin pad of celite. To the filtrate was added sat. aq. NH 4Cl (100 mL) and the two layers were seperated. The organic phase was dried over anhydrous Na 2SO 4 and collected by filtration and washing with EtOAc (200ml) . The filtrate was concentrated on a rotary evaporator. The crude compound was purified using a reverse phase chromatography eluting with 40～50 %MeCN in H 2O to afford the racemic compound (52 g, 61 %yield) , which was separated by chiral prep SFC to give Enantiomer a, (3-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanol (Intermediate 1, 25.1 g, 29.6 %yield) and Enantiomer b, (3-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanol (Intermediate 2, 25.3 g, 29.7 %) .
Enantiomer a (Intermediate 1) : LC-MS [M+H]  + = 212. Chiral Chromatography Report: RT = 12.25 min (Column: Chiralpak AY-H (ADH0CE-VC001 0.46×25 cm; Mobil Phase: 90/10/0.1 Hexane/EtOH/DEA; Flow: 1.0 mL/min) .  1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.42 (dd, J = 3.20, 1.32 Hz, 1H) , 7.66 (ddd, J = 9.8, 8.36, 1.12 Hz, 1H) , 7.35 –7.42 (m, 1H) , 5.23 (d, J = 6.52 Hz, 1 H) , 4.52 (dd, J = 7.32, 7.28 Hz, 1H) , 3.88 (dd, J = 11.4, 2.92 Hz, 1H) , 3.75 (dd, J = 11.2, 3.02 Hz, 1H) , 3.26 (dt, J = 12.0, 2.04 Hz, 1H) , 3.17 (dt, J = 11.8, 2.24 Hz, 1H) , 2.01 -2.12 (m, 1H) , 1.82 (dd, J = 13.3, 1.52 Hz, 1H) , 1.24 -1.38 (m, 1H) , 1.12 -1.24 (m, 1H) , 1.00 (dd, J = 12.9, 1.34, 1H) .
Enantiomer b (Intermediate 2) : LC-MS [M+H]  + = 212. Chiral Chromatography Report: RT = 13.57 min (Column: Chiralpak AY-H (ADH0CE-VC001 0.46×25 cm; Mobil Phase: 90/10/0.1 Hexane/EtOH/DEA; Flow: 1.0 mL/min) .  1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.42 (dd, J = 3.2, 1.35 Hz, 1H) , 7.66 (ddd, J = 1.12, 8.4, 9.8 Hz, 1H) , 7.35 –7.42 (m, 1H) , 5.23 (d, J = 6.48 Hz, 1 H) , 4.52 (dd, J = 7.32, 7.24 Hz, 1H) , 3.88 (dd, J = 11.3, 2.96, 1H) , 3.75 (dd, J = 2.96, 11.2 Hz, 1H) , 3.26 (dt, J = 12.0, 2.0 Hz, 1H) , 3.17 (dt, J = 11.8, 2.24 Hz, 1H) , 2.01 -2.12 (m, 1H) , 1.82 (dd, J = 13.3, 1.52 Hz, 1H) , 1.24 -1.38 (m, 1H) , 1.12 –1.24 (m, 1H) , 1.00 (dd, J = 12.9, 1.34, 1H) .
Intermediate 3-7
The intermediates in Table 1 were prepared using the same procedure described for the racemate of Intermediate 1 and 2:
Table 1
Figure PCTCN2018112386-appb-000104
Example 1
2- (4-Benzyl-6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) propa n-2-ol
Figure PCTCN2018112386-appb-000105
Step 1: Ethyl 5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) thiophene-2-carboxylate
To a solution of ethyl 5-bromothiophene-2-carboxylate (6.51 g, 27.7 mmol) in dioxane (100 mL) , was added 4, 4, 4', 4', 5, 5, 5', 5'-octamethyl-2, 2'-bi (1, 3, 2-dioxaborolane) (8.55 g, 33.7 mmol) , Pd (dppf) Cl 2·DCM (1.14 g, 1.40 mmol) , and KOAc (8.26 g, 84.2 mol) under N 2. The mixture was vacuumed and refilled with N 2, and this process was repeated three times. The resulting mixture was refluxed for 20 h. The reaction was quenched with water, extracted with EtOAc (3x200 mL) , washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give the title intermediate as a black oil (6.00 g, 76%yield) , which was directly used in the next step. LC-MS [M+H]  + = 283.
Step 2: Ethyl 5- (5-bromo-3-nitropyridin-2-yl) thiophene-2-carboxylate
To a solution of ethyl 5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) thiophene-2-carboxylate (6.00 g, 28.1 mmol) in 1, 4-dioxane (100 mL) and water (20 ml) was added 2, 5-dibromo-3-nitropyridine (7.69 g, 27.3 mmol) , Pd (dppf) Cl 2·DCM (1.01 g, 1.24 mmol) , and K 2CO 3 (10.29 g, 84.4 mol) under N 2. The mixture was purged with a N 2 stream for 3 min, attached with a condenser, then warmed to reflux and stirred for 3 h under a N 2 atmosphere. The reaction mixture was cooled to room temperature, poured into water (300 mL ) and extracted with EtOA C (3x200 mL) . The collected organic phases were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel chromatography eluting with 0 -30%EtOAC in hexane to afford the title compound (3.03 g, 32%yield) as a light yellow solid. LC-MS [M+H]  + = 357.
Step 3: Ethyl 6-bromo-4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate
A mixture of ethyl 5- (5-bromo-3-nitropyridin-2-yl) thiophene-2-carboxylate (2.01g, 6.12mmol) and DPPE (2.92g, 7.34mmol) in 1, 2-dichlorobenzene (15mL) was heated to 160 ℃ and stirred for 24 h under N 2 atmosphere. The reaction mixture was then cooled slowly to room temperature and light brown solids came out from the solution. The solids were collected by filtration and washing with EtOAc (2x5ml) to afford the expected crude title intermediate (1.48 g, 75%yield ) as light yellow solid. LC-MS [M+H]  + = 325.
Step 4: Ethyl 6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate
To a solution of ethyl 6-bromo-4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate (1.45 g, 4.46mmol) in dioxane (20mL) was added 1, 4-dimethyl-5- (tributylstannyl) -1H-1, 2, 3-triazole (2.59 g, 6.69 mmol) [Seefeld, M.A. et al. PCT Int. Appl., 2008, WO2008098104] , Pd (dppf) Cl 2·DCM (316 mg, 0.452 mmol) , and DIEA (1.73 g, 13.4 mmol) under N 2. The mixture was purged with N 2 for 3 min, warmed to reflux with stirring and a condenser under N 2 atmosphere in a 120 ℃ oil bath for 16 h and then cooled to room temperature. The reaction mixture was poured into water (100 mL) and extracted with EtOAc (2x100 mL) . The combined organic phases were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The collected filtrate was concentrated on a rotary vacuum evaporator. The resulting residue was purified by silica gel chromatography using 0-50%EtOAc in DCM to afford the expected title compound (120 mg, 8%yield) as a yellow solid. LC-MS  [M+H]  + = 342.
Step 5: Ethyl 4-benzyl-6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate
To a solution of ethyl 6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate (120 mg, 0.281 mmol) in THF (10 ml) was added NaH (60%in oil, 34.2 mg, 0.841 mmol) in small batches at rt. The resulting mixture was stirred for 10 min under a N 2 atmosphere. The reaction mixture was cooled to 0 ℃ in an ice-water bath, followed by dropwisely addition of (bromomethyl) benzene (96.2 mg, 0.562 mmol) under N 2 atmosphere. Then the reaction mixture was slowly warmed to room temperature and continued stirring for 2 h. The reaction was quenched with water and extracted with EtOAc (100 mL) . After separation, the organic phase was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography using 0-5%MeOH in DCM to afford the title compound (90 mg, 75%yield) as yellow solid. LC/MS [M+H]  + = 432.
Step 6: 2- (4-Benzyl-6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) propan-2-ol
MeMgBr (3M in THF, 3.0 mL, 9.00 mmol) was slowly dropwisely added to a solution of ethyl 4-benzyl-6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate (400 mg , 0.93 mmol) in THF at -30 ℃ over 10 min under a N 2 atmosphere. After addition, the reaction was slowly warmed to room temperature and stirred for 2 h. The reaction was quenched with addition of sat. aqueous NH 4Cl and extracted with EtOAc (120 mL) . The collected organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography using 0-6%MeOH in DCM to afford the expected title compound (100 mg, 26%yield) . LC-MS [M+H]  + = 418.  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.24 (s, 1H) , 7.97 (s, 1H) , 7.23-7.33 (m, 5H) , 6.60 (s, 1H) , 5.88 (s, 2H) , 5.53 (bs, 1H) , 4.30 (s, 3H) , 2.33 (s, 3H) , 1.30 (s, 6H) .
Example 2
2- (4-Benzyl-6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4H-thiazolo [5', 4': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) prop an-2-ol
Figure PCTCN2018112386-appb-000106
Step 1: 5-Bromo-2- (1-ethoxyvinyl) -3-nitropyridine
To a solution of 2, 5-dibromo-3-nitropyridine (50.1 g, 177 mmol) in dioxane (1.0 L) was added tributyl (1-ethoxyvinyl) stannane (64.1g, 177 mmol) and CsF (53.9 g, 355 mmol) . The suspension mixture was purged with N 2 for 3 min, followed by addition of Pd (PPh 3)  4 (10.3 g, 8.87 mmol) . The mixture was vacuumed, back filled with N 2 and this sequence was repeated three times. The mixture was warmed to reflux with a condenser and under N 2 atmosphere for 16 h. After the reaction mixture was cooled to room temperature, it was poured into water (1.0 L) and extracted with EtOAc (2.5 L) . The collected organic phase was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by a silica gel chromatography using 0-5%EtOAc in hexane to afford the expected intermediate, 5-bromo-2- (1-ethoxyvinyl) -3-nitropyridine, as a yellow oil (19.4 g, 40%yield) . LC-MS [M+H]  + = 273.
Step 2: 2-Bromo-1- (5-bromo-3-nitropyridin-2-yl) ethan-1-one
N-bromosuccinimide (15.2 g, 85.6 mmol) was slowly added in small batchs to a solution of 5-bromo-2- (1-ethoxyvinyl) -3-nitropyridine (19.1 g, 85.6 mmol) in THF (400 mL) and water (70mL) at room temperature over 10 min. After addition, the reaction mixture was stirred at room temperature for 2 h. The reaction was quenched with sat. aqueous NaHCO 3 and extracted with EtOAc (400 mL) . The resulting organic phase was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography using 0-3%EtOAc in hexane to afford the expected intermediate 2-bromo-1- (5-bromo-3-nitropyridin-2-yl) ethan-1-one (17.6 g, 64%yield) as a yellow solid. LC-MS [M+H]  + = 324.
Step 3: 5- (5-Bromo-3-nitropyridin-2-yl) thiazol-2-amine
A mixture of 2-bromo-1- (5-bromo-3-nitropyridin-2-yl) ethan-1-one (17.6 g , 54.3 mmol) , thiourea (6.2 g, 81.5 mmol) and DIEA (14.0 g , 109 mmol) in EtOH (400 mL) was heated to 80 ℃ and stirred for 2h. The reaction mixture was cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography using 0-10%EtOAc in hexane to afford the title compound (12.8 g, 79%yield) as a yellow solid. LC-MS [M+H]  + = 301.
Step 4: N- (5- (5-bromo-3-nitropyridin-2-yl) thiazol-2-yl) acetamide
A mixture of 5- (5-bromo-3-nitropyridin-2-yl) thiazol-2-amine (12.6 g, 41.9 mmol) and DIEA (10.9 g, 83.8 mmol) in acetic anhydride (200mL) was heated to 30 ℃ and stirred for18 h. A large amount of solid precipitated from the reaction mixture. The yellow solid was collected by filtration and rinsed with n-hexane to afford N- (5- (5-bromo-3-nitropyridin-2-yl) thiazol-2-yl) acetamide (11.7 g, 82%yield. LC-MS [M+H]  + = 343.
Step 5: N- (6-bromo-4H-thiazolo [5', 4': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) acetamide
A mixture of N- (5- (5-bromo-3-nitropyridin-2-yl) thiazol-2-yl) acetamide (11.6 g, 31.1 mol) , triethyl phosphite (20 mL) in xylene (100 mL) was heated to 150 ℃ and stirred for 16 h under N 2 atmosphere. The reaction mixture was then cooled slowly to room temperature. The reaction system precipitates crystals which were collected by filtration to afford the title compound (3.51 g , crude product ) as light gray solid. LC-MS [M+H]  + = 311.
Step 6: 6-Bromo-4H-thiazolo [5', 4': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-amine
To a mixture of N- (6-bromo-4H-thiazolo [5', 4': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) acetamide (10.1g, 32.5 mmol) in EtOH (120 mL) was added 12N HCl (40ml) . The resulting reaction mixture was heated to 90 ℃ and stirred for 16 h. The reaction mixture was then cooled slowly to room temperature. Crystals precipitated from the reaction system, which were collected by filtration to afford the title compound (9.77 g, 99%yield) as a yellow solid. LC-MS [M+H]  + = 269.
Step 7: 2, 6-Dibromo-4H-thiazolo [5', 4': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine
To a suspension of 6-Bromo-4H-thiazolo [5', 4': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-amine (1.05 g, 3.70 mmol) in H 3PO 4 (85%, 8 mL) was dropwisely added conc. HNO 3 (2.5 mL) at 5 ℃ over 10 min. The resulting solution was cooled to 2 ℃ and a solution of NaNO 2 (330 mg, 4.78 mol) in H 2O (2.5mL) was slowly added over a period of 30 min. The resulting solution was stirred between 0-5 ℃ for 1 h. A stirred solution of CuSO 4·5H 2O (0.650 g, 2.31 mmol) and NaBr (1.18 g, 11.5 mmol) in H 2O (4 mL) was cooled to 6 ℃ before the red diazonium solution was slowly added over 90 min. The resulting green, bubbling solution was allowed to stir between 0-7 ℃ for at least 6 h before being allowed to warm to r.t. overnight. The reaction was quenched with sat. NaHCO 3  and the resulting solids were collected by filtration and washed with MeOH to afford the title compound (1.04 g, 84%yield) as a gray solid. LC-MS [M+H]  + = 335.
Step 8: 4-Benzyl-2, 6-dibromo-4H-thiazolo [5', 4': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine
A mixture of 2, 6-dibromo-4H-thiazolo [5', 4': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine (260 mg, 0.776 mmol) , (bromomethyl) benzene (120 mg, 0.702 mmol) and Cs 2CO 3 (762 mg, 2.34 mmol) in DMF (20 mL) was stirred at room temperature for 3h. The reaction mixture was quenched with water and extracted with EtOAc (60 mL) . The collected organic phase was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography using 0-20%EtOAC in hexane to afford the title compound (120 mg, 0.284 mmol, 36%yield) as light yellow solid. LC-MS [M+H]  + = 423.
Step 9: 4-Benzyl-6-bromo-2- (prop-1-en-2-yl) -4H-thiazolo [5', 4': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine
To a solution of 4-benzyl-2, 6-dibromo-4H-thiazolo [5', 4': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine (400 mg, 0.946 mmol ) in DMF (20 mL) and water (10 mL) was added K 3PO 4 (403 mg , 1.90 mol) . The mixture was purged with N 2 for 2 min and followed by addition of Pd (dppf) Cl 2·DCM (80.1 mg, 0.0982 mmol) under N 2. The mixture was heated to 100 ℃ and stirred for 16 h under N 2 atmosphere. Then the reaction mixture was cooled to r.t. and extracted with EtOAc (500 mL) . The collected organic phase was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography using 0-30%EtOAC in hexane to afford the title compound (278 mg, 0.726 mmol, 76%yield) as a yellow solid. LC-MS [M+H]  + = 384.
Step 10: 4-Benzyl-6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -2- (prop-1-en-2-yl) -4H-thiazolo [5', 4': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine
To a solution of 4-benzyl-6-bromo-2- (prop-1-en-2-yl) -4H-thiazolo [5', 4': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine (90.2 mg, 0.235 mmol) in dioxane (8 mL) was added 1, 4-dimethyl-5- (tributylstannyl) -1H-1, 2, 3-triazole (226 mg, 0.585 mmol) , and DIEA (89.2 mg, 0.690 mmol) under N 2. The mixture was purged with N 2 for 2 min and followed by addition of PdCl 2 (pph 3)  2 (316 mg, 0.450 mmol) . The reaction mixture was stirred with refluxing in a 120 ℃ oil bath for 16 h and then cooled to room temperature. The reaction mixture was poured into water and extracted with EtOAc (40mL) . The resulting organic phase was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated on a rotary evaporator under a reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography using 0-50%EtOAc in DCM to afford the title compound (50.1 mg, 54%yield) as a yellow solid. LC-MS [M+H]  + = 401.
Step 11: 1- (4-Benzyl-6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4H-thiazolo [5', 4': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) ethanone
Osmium tetroxide (3.0 ml, 0.1 mmol/ml, 0.3 mmol) was slowly dropwise added to a solution of 4-benzyl-6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -2- (prop-1-en-2-yl) -4H-thiazolo [5', 4': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin e (80.2 mg, 0.200 mmol) in 1, 4-dioxane (10 ml) at room temperature. The mixture was stirred for 1 h under N 2 atmosphere. An aqueous solution of sodium iodate (65.3 mg, 0.330 mmol) was added dropwisely to the reaction mixture and stirred for 1 h. The reaction was quenched with sat. aqeous Na 2S 2O 3 and extracted with EtOAc (40 mL) . After separation, the organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated on a rotary evaporator under reduced presure. The residue was purified by silica gel chromatography using 0-6%MeOH in DCM to afford the title compound (30.2 mg, 37%yield) . LC-MS [M+H]  + = 403.
Step 12: 2- (4-Benzyl-6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4H-thiazolo [5', 4': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) propan-2-ol
MeMgBr (1.0 mL, 3.0 mmol, 3M in THF ) was slowly added to a solution of 1- (4-benzyl-6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4H-thiazolo [5', 4': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) ethanone (120 mg, 0.298 mmol) at -30 ℃ in THF (10 mL) over 1 min. After addition, the reaction was stirred at room temperature for 2 h. The reaction was quenched with sat. aqeous NH 4Cl and extracted with EtOAc (20 mL) . After separation, the organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated on a rotary evaporator under reduced presure. The residue was purified by silica gel chromatography using 0-6%MeOH in DCM to afford the title compound (30.1 mg, 24%yield) as a light yellow solid. LC-MS [M+H]  + = 418.
Example 3
2- (6- (1, 4-Dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- ( (5-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) propan-2-ol
Figure PCTCN2018112386-appb-000107
Step 1: Ethyl 6-bromo-4- ( (5-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate
To a solution of ethyl 6-bromo-4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate (from Step 3 of Example 1, 800 mg, 2.46 mmol) , (5-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanol (Intermediate 6, 0.60 g, 2.84 mmol) and triphenylphosphane (1.56 g, 5.95 mmol) in dry toluene (20 mL) was dropwisely added a solution of diisopropyl azodiformate (1.19 g, 5.88 mmol) in THF (5 ml) at room temperature. The resulting solution was refluxed for 16 h under an N 2 atmosphere. Then the reaction mixture was cooled to r.t. and extracted with EtOAc (3×100mL) . The combined organic layers was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by a silica gel chromatography with 0-30%EtOAc in hexane to afford the title compound (101 mg, 8%yield) as a light yellow solid. LC-MS: [M+H +] = 519.
Step 2: Ethyl 6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- ( (5-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate
To a solution of ethyl 6-bromo-4- ( (5-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate (101 mg, 0.195 mmol) in DMF (2 mL) was added 1, 4-dimethyl-5- (tributylstannyl) -1H-1, 2, 3-triazole (117 mg, 0.303 mmol) , tetrakis (triphenylphosphine) palladium (23.2 mg, 0.0201 mmol) , CuI (11.0 mg, 0.0578 mmol) and TEA (41mg, 0.056 ml, 0.406 mmol) . The mixture was degassed, flushed with nitrogen and the sequence was repeated three times. The resulting mixture was warmed to 110 ℃ and stirred for 3 h under a N 2 atmosphere. The mixture was cooled to room temperature, diluted with water (50 mL) and extracted with EtOAc (3×50 mL) . The combined organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrated was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by Prep-TLC with 80%EtOAc in hexane to afford the title compound (66.1 mg, 65%yield) as a light yellow solid. LC-MS: [M+H +] = 535.
Step3: 2- (6- (1, 4-Dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- ( (5-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) met hyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) propan-2-ol
Following the procedure analogous to that described in Step 6 of Example 1, ethyl 6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- ( (5-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thien o [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate (56.2 mg, 0.105 mmol) was converted to the expected product (10.3 mg, 19%yield) as an off-white solid after purification by a silica gel chromatography using 0-6%MeOH in DCM. LC-MS: [M+H]  + = 521.  1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.63 (s, 1H) , 8.53 (s, 1H) , 8.39 (s, 1H) , 7.80-7.75 (m, 2H) , 7.59 (s, 1H) , 5.78 (d, J = 11.0 Hz, 1H) , 5.71 (s, 1H) , 4.03 (s, 3H) , 3.83 (d, J = 9.44 Hz, 1H) , 3.73 (d, J = 11.2 Hz, 1H) , 3.32 -3.16 (m, 3H) , 2.31 (s, 3H) , 1.61 (s, 6H) , 1.49 -1.31 (m, 2H) , 1.30 –1.15 (m, 1H) , 0.98 –0.85 (m, 1H) .
Example 4
2- (6- (1, 4-Dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -8- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -8H-thieno [3', 2': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) propan-2-ol
Figure PCTCN2018112386-appb-000108
Step 1: 5-Bromo-3-nitro-2- (thiophen-3-yl) pyridine
To a solution of 2, 5-dibromo-3-nitropyridine (5.00 g, 17.8 mmol) in EtOH (20 mL) , water (27 mL) and toluene (30 mL) was added thiophen-3-ylboronic acid (2.39 g, 18.7 mol) and Na 2CO 3 (5.68 g, 53.6 mol) under N 2. The mixture was purged with N 2 for 2 min and followed by addition of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (1.04 g, 0.900 mmol) . The reaction mixture was heated to reflux for 16 h. Then the reaction mixture was cooled to r.t. and extracted with EtOAc (100 mL) . The collected organic phase was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel chromatography using 0-5%EtOAc in hexane to afford the title compound (3.84 g, 76%yield) as a light yellow solid. LC-MS [M+H]  + = 286.
Step 2: 6-Bromo-8H-thieno [3', 2': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine
A mixture of 5-bromo-3-nitro-2- (thiophen-3-yl) pyridine (3.80 g, 13.3 mmol) , DPPE (6.92 g, 17.4 mmol) in 1, 2-dichlorobenzene (50 mL) was degassed, flushed with nitrogen and the the sequence was repeated three times. The resulting mixture was warmed to 165 ℃ and stirred for 5 h. The reaction mixture was then cooled slowly to room temperature. The solvent was removed on a rotary evaporator under reduced pressure. The crude product was purified by silica gel chromatography using 0-30%EtOAc in hexane to afford the title compound (2.01 g, 60%yield) as a light yellow solid. LC-MS [M+H]  + = 254.
Step 3: 6-Bromo-8- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -8H-thieno [3', 2': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine
A solution of 6-bromo-8H-thieno [3', 2': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine (1.01 g, 4.00 mmol) , phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanol (ChengDu TongChuang Yuan Pharmaceutical Co. Ltd., 0.93g, 4.84 mmol) and triphenylphosphane (2.12 g, 8.08 mmol) in dry toluene (20 mL) was degassed and flushed with nitrogen, and the sequence was repeated three times. Diisopropyl azodicarboxylate (4.02 g, 19.9 mmol) in THF (10 ml) was added dropwise at room temperature and the resulting solution was refluxed for 16 h. Then the  reaction was extracted with EtOAc (50 mL) , washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography with 0-20%EtOAc in hexane to afford the title compound (1.49 g, 87%yield) as a white solid. LC-MS [M+H]  + = 428.
Step 4: 6- (1, 4-Dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -8- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -8H-thieno [3', 2': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine
To a solution of 6-bromo-8- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -8H-thieno [3', 2': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine (1.49 g, 3.49 mmol) in DMF (20 mL) was added 1, 4-dimethyl-5- (tributylstannyl) -1H-1, 2, 3-triazole (2.04 g, 5.28 mmol) , tetrakis (triphenylphosphine) palladium (406 mg, 0.351 mmol) , CuI (170 mg, 0.893 mmol) and TEA (711 mg, 7.03 mmol) . The mixture was degassed and flushed with nitrogen, and the sequence was repeated three times. The resulting mixture was stirred at 110 ℃ for 3 h under a N 2 atmosphere. The reaction mixture was cooled to r.t., diluted with water (100 mL) and extracted with EtOAc (3×100 mL) . The collected organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography using 0-100%EtOAc in hexane to afford the title compound (1.32 g, 85%yield) as a yellow solid. LC-MS [M+H]  + = 444.
Step 5: 2-Bromo-6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -8- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -8H-thieno [3', 2': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine
N-bromosuccinimide (0.651 g, 3.66 mmol) was added in small batchs to a solution of 6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -8 (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -8H-thieno [3', 2': 4, 5] pyrrol o [3, 2-b] pyridine (1.32 g, 2.98 mmol) in THF (10 mL) and water (6 mL) at room temperature over 10 min. After addition, the reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hr. The reaction was quenched with sat. NaHCO 3 and the resulting mixture was extracted with EtOAc (100 mL) . The collected organic phase was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated. The residue was purified by a silica gel chromatography using 0-3%MeOH in DCM to afford the title compound (0.761 g, 49%yield) as a light yellow solid. LC-MS [M+H]  + = 523.
Step 6: 6- (1, 4-Dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -2- (1-ethoxyvinyl) -8- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -8H-thieno [3', 2': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine
To a solution of 2-bromo-6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -8- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -8H-thieno [3', 2': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine (300 mg, 0.575 mmol) in 1, 4-dioxane (6 mL) was added tributyl (1-ethoxyvinyl) -stannane (256 mg, 0.707 mmol) , cesium fluoride (176 mg, 1.16 mmol) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (211 mg, 0.183 mmol) . The mixture was degassed and flushed with nitrogen and the sequence was repeated three times. The resulting mixture was heated to reflux for 16 h under a N 2 atmosphere. After cooling to r.t., the solvent was taken off on a rotary evaporator to afford crude title compound (293 mg, 99%yield) as a light yellow oil. LC-MS [M+H]  + = 514.
Step 7: 1- (6- (1, 4-Dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -8- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -8H-thieno [3', 2': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) ethan-1-one
To a solution of crude 6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -2- (1-ethoxyvinyl) -8- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -8H-thieno [3', 2': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine (293 mg, 0.570 mmol) in THF (5mL) and water (2mL) was added 2N HCl (1mL) at room temperature. The mixture was stirred at ambient temperature for 2 h. Then the reaction was quenched with sat. aq. NaHCO 3 and the mixture was extracted with EtOAc (100 mL) .  The resulting organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel chromatography using 0-5%MeOH in DCM to afford the title compound (110 mg, 40%yield for two steps) as an off-white solid. LC-MS [M+H]  + = 486.
Step 8: 2- (6- (1, 4-Dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -8- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -8H-thieno [3', 2': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) propan-2-ol
Following the procedure analogous to that described in Step 6 of Example 1, 1- (6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -8- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -8H-thieno [3', 2': 4, 5] py rrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) ethan-1-one (110 mg, 0.226 mmol) in THF (3 mL) was converted to the title compound (40 mg, 35%yield) as an off-white solid. LC-MS: [M+H +] = 502.  1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.35 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.66 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.45-7.43 (m, 3H) , 7.36-7.29 (m, 3H) , 5.14 (d, J = 10.8 Hz, 1H) , 4.03-3.95 (m, 2H) , 3.94 (s, 3H) , 3.55-3.47 (m, 2H) .
Example 5
2- (2- (1, 4-Dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -3-methyl-4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thi eno[2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-6-yl) propan-2-ol
Figure PCTCN2018112386-appb-000109
Step 1: 1- (3-Methyl-4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-6-yl) ethan-1-one
To a solution of 6-bromo-3-methyl-4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) --methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine (from Step 3 of Example 18, 964 mg, 2.18 mmol) in 1, 4-dioxane (30 mL) was added tributyl (1-ethoxyvinyl) -stannane (1.74 g, 4.81 mmol) , tetrakis (triphenylphosphine) palladium (252 mg, 0.218 mmol) , CsF (662 mg, 4.36 mmol) under N 2. The reaction mixture was refluxed for 24 h under N 2. After cooling to r.t., the solvent was removed on a rotary evaporator under reduced pressure to afford a light yellow solid. To this solid in THF (30 mL) was added 2N HCl (3 mL) at room temperature, and stirred for 2 h. Then the reaction was quenched with sat. NaHCO 3, extracted with EtOAc (100 mL) , washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated. The residue was purified by a silica gel chromatography using 0-3%MeOH in DCM to afford the title compound (0.76 g, 1.88 mmol, 86%yield) as a white solid. LC-MS [M+H]  + = 405.
Step 2: 1- (2-Bromo-3-methyl-4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-6-yl) ethan-1-one
N-bromosuccinimide (169 mg, 0.955 mmol) was slowly added to a solution of 1- (3-methyl-4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-6-yl) ethan-1-one (320 mg, 0.792 mmol) in THF (10 mL) and water (50 mL) at room temperature over 10 min. After addition, the reaction was stirred at room temperature for 2 hr. The reaction was quenched with sat. aq. NaHCO 3 and the mixture was extracted with EtOAc (50mL) . The extraction was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography using 0-40%EtOAc in Hexane to afford the title compound (351 mg, 0.703 mmol, 92%yield) as a white solid. LC-MS [M+H]  + = 484.
Step 3: 1- (2- (1, 4-Dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -3-methyl-4- (phenyl- (tetrahydro-2H-pyran-4- yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-6-yl) ethan-1-one
To a solution of 1- (2-bromo-3-methyl-4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-6-yl) ethan-1-one (351 mg, 0.725 mmol) in DMF (20 mL) was added 1, 4-dimethyl-5- (tributylstannyl) -1H-1, 2, 3-triazole (723 mg, 1.87 mmol) , tetrakis (triphenylphosphine) palladium (62.2 mg, 0.0538 mmol) , and DIEA (253 mg, 1.96 mmol) under N 2. The mixture was vacuumed, backfilled with N 2, and this process was repeated three times. The reaction mixture was sealed, stirred at 110 ℃ for 36 h and then cooled to room temperature. The reaction mixture was poured into water and extracted with EtOAc (50 mL) . The resulting oranic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated. The residue was purified by a silica gel chromatography using 0-5%MeOH in DCM to afford the title compound (373 mg, 0.747 mmol, 84%yield) as a white solid. LC-MS [M+H]  + = 500.
Step4: 2- (2- (1, 4-Dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -3-methyl-4- (phenyl- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-6-yl) propan-2-ol
Following the procedure analogous to that described in Step 6 of Example 1, 1- (2- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -3-methyl-4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-6-yl) ethan-1-one (134 mg, 0.268 mmol) was converted to the title compound (109 mg, 78%yield) as a white solid. LC-MS [M+H]  + = 516.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.55 (s, 1H) , 8.18 (s, 1H) , 7.61-7.63 (d, 2H) , 7.36-7.40 (t, 2H) , 7.28-7.31 (t, 2H) , 5.68-5.71 (d, 1H) , 3.93 (s, 3H) , 3.89-3.91 (m, 1H) , 3.76-3.78 (m, 1H) , 3.48-3.53 (m, 2H) , 3.23-3.30 (m, 2H) , 2.28 (s, 3H) , 2.22 (s, 1H) , 1.75-7.77 (m, 1H) , 1.50 (s, 6H) , 1.34-1.36 (m, 1H) , 0.85-0.90 (m, 1H) .
Example 6
2- (6- (1, 4-Dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- ( (3-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -3 -methyl-4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) propan-2-ol
Figure PCTCN2018112386-appb-000110
Step 1: 6-Bromo-4- ( (3-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -3-methyl-4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine
Following the procedure analogous to that described in Step 1 of Example 3, 6-bromo-3-methyl-4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine (from Step 2 of Example 18, 840 mg, 3.16 mmol) and (3-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanol (734 mg, 3.48 mmol) were converted to the title compound (1.24 g, 85%yield ) as an off-white solids. LC-MS [M+H]  + = 460.
Step 2: 6- (1, 4-Dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- ( (3-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -3-methyl-4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine
Following the procedure analogous to that described in Step 2 of Example 3, 6-bromo-4- ( (3-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -3-methyl-4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine (1.23 g, 2.67 mmol) and 1, 4-dimethyl-5- (tributylstannyl) -1H-1, 2, 3-triazole (1.24 g, 3.20 mmol) were converted to the title compound (1.22 g, 96%yield) . LC-MS [M+H]  + = 477.
Step 3: 2-Bromo-6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- ( (3-fluoro-pyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -3-methyl-4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine
Following the procedure analogous to that described in step 2 of Example 5, 6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- ( (3-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -3-methyl-4 H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine (600 mg, 1.26 mmol) was converted to the title compound (608 mg, 1.10 mmol, 87%yield) . LC-MS [M+H]  + = 556.
Step 4: 1- (6- (1, 4-Dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- ( (3-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -3-methyl-4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) ethan-1-one
Following the procedure analogous to that described in step 1 of Example 5, 2-bromo-6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- ( (3-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -3-methyl-4H-thi eno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine (605 mg, 1.09 mmol) was converted to the title compound (349 mg, 0.674 mmol, 62%yield) . LC-MS [M+H]  + = 519.
Step 5: 2- (6- (1, 4-Dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- ( (3-fluoropyridin-2-yl) - (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -3-methyl-4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) propan-2-ol
Following the procedure analogous to that described in Step 6 of Example 1, 1- (6- (1, 4-Dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- ( (3-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -3-methyl-4H-thieno [2', 3': 4, 5] p yrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) ethan-1-one (1.02 g, 2.04 mmol) was converted to the title compound (0.661 g, 63%yield) as a white solid. LC-MS [M+H]  + = 535.  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.47-8.48 (d, 1H) , 8.38 (s, 1H) , 8.30 (s, 1H) , 7.39-7.44 (m, 1H) , 7.31-7.35 (m, 1H) , 6.15-6.17 (d, 2H) , 3.97 (s, 3H) , 3.85-3.89 (d, 1H) , 3.25-3.51 (m, 3H) , 2.91 (s, 3H) , 2.32 (s, 3H) , 1.82 (s, 6H) , 1.26-1.47 (m, 4H) .
Example 7
5- (2- (2-Hydroxypropan-2-yl) -4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-6-yl) -1, 3-dimethylpyridin-2 (1H) -one
Figure PCTCN2018112386-appb-000111
Step 1: 2-Methoxy-3-methyl-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyridine
To a solution of 5-bromo-2-methoxy-3-methylpyridine (5.01 g, 24.9 mmol) in dioxane (50 mL) was added 4, 4, 4', 4', 5, 5, 5', 5'-octamethyl-2, 2'-bi (1, 3, 2-dioxaborolane) (9.48 g, 37.3 mol) and potassium acetate (4.88 g, 49.8 mol) under N 2. The mixture was vacuumed, back filled with N 2, and this process was repeated three times. Pd (PPh 3)  4 (1.44 g, 1.25 mmol) was added. The resulting mixture was purged with a stream of N 2 for 2 min, then heated to 80 ℃ and stirred for 8 h. Then the reaction mixture was cooled to r.t., poured into water and extracted with EtOAc (100 mL) . The resulting organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by a silica gel chromatography using 0-5%EtOAC in hexane to afford the title compound (5.01 g, 20.1 mmol, 80%yield) . LC-MS [M+H]  + = 250.
Step 2: 3-Methyl-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyridin-2 (1H) -one
A mixture of 2-methoxy-3-methyl-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyridine (1.51 g, 6.06 mmol) , p-toluenesulfonic acid (5.20 g, 30.2 mol) and lithium chloride (1.31g, 31.1 mmol) in DMF (30 mL) was heated to 140 ℃ and stirred for 2.5 hr. The reaction mixture was then cooled slowly to room temperature, poured into water and extracted with EtOAC (50 mL) . The extraction was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to afford 3-methyl-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl- 1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyridin-2 (1H) -one (0.800 g, 57%yield) as a yellow solid. LC-MS [M+H]  + = 236.
Step 3: 1, 3-Dimethyl-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyridin-2 (1H) -one
To a solution of 3-methyl-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyridin-2 (1H) -one (0.801 g, 3.39 mmol) and cesium carbonate (2.20 g, 6.78 mmol) in dioxane (20 ml) was added methyl iodide (0.961 g, 6.78 mmol) at room temperature. The resulting solution was refluxed for 3 h. The reaction was then cooled slowly to room temperature, poured into water and extracted with EtOAc (50 mL) . The collected organic phase was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to afford the title compound (0.741 g, 87%yield) as a yellow solid. LC-MS [M+H]  + = 250.
Step 4: 1, 3-Dimethyl-5- (4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-6-yl) pyridin-2 (1H) -one
To a solution of 6-bromo-4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine (from Step 3 of Example 9, 0.692 g, 1.62 mmol) in dioxane (25 mL) and water (10 mL) was added 1, 3-dimethyl-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyridin-2 (1H) -one (0.481 g, 1.92 mol) , Pd (dppf) Cl 2 (100 mg, 0.121 mmol) , and Na 2CO 3 (3.70 g, 3.49 mmol) under a N 2 stram. The mixture was vacuumed, back filled with N 2 and this process was repeated three times. The resulting reaction mixture was heated to 90 ℃ and stirred for 5 hr under a N 2 atmosphere. After cooling to r.t., the reaction mixture was poured into water and extracted with EtOAc (50 mL) . The resulting organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography using 30-100%EtOAc in hexane to afford the title compound (50.2 mg, 7%yield) as yellow solid. LC-MS [M+H]  + = 470.
Step 5: 5- (2-Bromo-4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-6-yl) -1, 3-dimethylpyridin-2 (1H) -one
Following the procedure analogus to Step 2 of Example 5, 1, 3-dimethyl-5- (4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-6-yl) pyridin-2 (1H) -one (50.1 mg, 0.107 mmol) was converted to the title compound (57.3 mg, 97%yield) as a yellow solid. LC-MS [M+H]  + = 549.
Step 6: 5- (2-Acetyl-4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-6-yl) -1, 3-dimethylpyridin-2 (1H) -one
Following the procedure analogus to Step 1 of Example 5, 5- (2-bromo-4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-6-yl) -1, 3-dimethylpyridin-2 (1H) -one (54.1 mg, 0.0985 mmol) was converted to the title compound (40.2 mg, 80%yield ) as a white solid. LC-MS [M+H]  + = 512.
Step 7: 5- (2- (2-Hydroxypropan-2-yl) -4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-6-yl) -1, 3-dimethylpyridin-2 (1H) -one
Following the procedure analogus to Step 6 of Example 1, 5- (2-acetyl-4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-6-yl) -1, 3-dimethylpyridin-2 (1H) -one (37.2 mg, 0.0728 mmol ) was converted to the title compound (21.2 mg, 55%yield) as a white solid. LC-MS [M+H]  + = 528.  1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.52 (s, 1H) , 8.45 (s, 1H) , 8.09 (d, J = 2.20 Hz, 1H) , 7.89 (s, 1H) , 7.66 (d, J = 7.41 Hz, 2H) , 7.51 (s, 1H) , 7.33 (s, 2H) , 7.24 (t, J = 7.30 Hz, 1H) , 5.66 (s, 1H) , 5.61 (d, J = 11.32 Hz, 1H) , 3.89 (d, J = 10.64 Hz, 2H) , 3.76 (t, J = 14.56 Hz, 2H) , 3.58 (s, 3H) , 3.33 (s, 1H) , 3.22 (d, J = 8.62 Hz, 2H) , 2.16 (s, 3H) , 1.61  (d, J = 6.56 Hz, 6H) , 1.23 (s, 2H) .
Example 8
5- (6- (2-Hydroxypropan-2-yl) -4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) -1, 3-dimethylpyridin-2 (1H) -one
Figure PCTCN2018112386-appb-000112
Step 1: 5- (6-Acetyl-4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) -1, 3-dimethylpyridin-2 (1H) -one
To a solution of 1- (2-bromo-4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-6-yl) ethan-1-one (from Step 2 of Example 10, 330 mg, 0.704 mmol) in dioxane (5 mL) and water (2 mL) was added 1, 3-dimethyl-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyridin-2 (1H) -one (from Step 3 of Example 7, 210 mg, 0.840 mol) , Pd (dppf) Cl 2 (100 mg, 0.121 mmol) , and K 3PO 4 (297 mg, 1.40 mmol) under N 2. The mixture was vacuumed, backfilled with N 2 and this process was repeated three times. The resulting mixture was heated to 90 ℃ and stirred for 20 hr. Then the reaction mixture was poured into water and extracted with EtOAc (50 mL) . The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated on a rotary evaporator under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography using 30-100%EtOAc in hexane to afford the title compound (90.1 mg, 25%yield) as a yellow solid. LC-MS [M+H]  + = 512.
Step 2 : 5- (6- (2-Hydroxypropan-2-yl) -4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) -1, 3-dimethylpyridin-2 (1H) -one
Following the procedure analogus to Step 6 of Example 1, 5- (6-Acetyl-4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) -1, 3-dimethylpyridin-2 (1H) -one (90.2 mg, 0.176 mmol ) was converted to the title compound (12.3 mg, 13%yield) as a white solid. LC-MS [M+H]  + = 528.  1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.49 (s, 1H) , 8.29 (s, 1H) , 8.15 (d, J = 1.24 Hz, 1H) , 7.98 (s, 1H) , 7.89 (s, 1H) , 7.66 (d, J = 7.56 Hz, 2H) , 7.34 (t, J = 7.48 Hz, 2H) , 7.24 (t, J = 7.20 Hz, 1H) , 5.57 (d, J = 11.32 Hz, 1H) , 5.24 (s, 1H) , 3.90 (d, J = 10.56 Hz, 1H) , 3.78 (d, J = 10.12 Hz, 1H) , 3.56 (s, 3H) , 3.46 (t, J = 10.38 Hz, 1H) , 3.38 (s, 1H) , 3.25 (d, J = 10.58 Hz, 1H) , 2.50 (s, 2H) , 2.14 (s, 3H) , 1.57 (s, 6H) , 1.21 (d, J = 9.92 Hz, 2H) .
Example 9
2- (6- (1, 4-Dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) propan-2-ol
Figure PCTCN2018112386-appb-000113
Step 1: 5-Bromo-2- (thiophen-2-yl) -3-nitropyridine
To a solution of 2, 5-dibromo-3-nitropyridine (6.21 g, 22.0 mmol) in dioxane (100 mL) and water (80 mL) , was added thiophen-2-ylboronic acid (2.51 g, 19.6 mmol) , Pd (dppf) Cl 2 (0.801 g, 0.979 mmol) , and K 2CO 3 (9.01 g, 65.3 mmol) under N 2. The mixture was vacuumed, backfilled with N 2 and this process was repeated three times.  The resulting mixture was heated to reflux and stirred for 5 hr under N 2. After cooling to r.t., the reaction mixture was poured into water and extracted with EtOAc (100 mL) . The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography using 0-5%EtOAc in hexane to afford the title compound (4.51 g, 81%yield) . LC-MS [M+H]  + = 284.
Step 2: 6-Bromo-4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine
A mixture of 5-bromo-3-nitro-2- (thiophen-2-yl) pyridine (6.21 g, 21.9 mmol) , DPPE (10.4 g, 26.1 mmol) in 1, 2-dichlorobenzene (50 mL) was heated to 180 ℃ and stirred for 4 h under N 2. The reaction was then cooled slowly to room temperature. The solvent was concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by silica gel chromatography using 0-30%EtOAC in hexane to afford 6-bromo-4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine (3.01 g, 55%yield) as a white solid. LC-MS [M+H]  + = 252.
Step 3: 6-Bromo-4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine
To a solution of 6-bromo-4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine (1.26 g, 5.01mmol) , phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanol (ChengDu TongChuang Yuan Pharmaceutical Co. Ltd., 1.92 g, 10.0mmol) and triphenylphosphane (2.62 g, 10.0mmol) in dry toluene (20 mL) was added diisopropyl azodicarboxylate (2.02 g, 10.0mmol) at r.t. under N 2. The resulting solution was refluxed for 2 hr under a N 2 atmosphere. After cooling to r.t., the reaction mixture was extracted with EtOAc (50 mL) . The resulting organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography using 0-20%EtOAc in hexane to afford the title compound (1.25 g, 59%) as a white solid. LC-MS [M+H]  + = 428.
Step 4: 6- (1, 4-Dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine
To a solution of 6-bromo-4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine (1.01 g, 2.36 mmol) in DMF (20 mL) in a RB flak was added 1, 4-dimethyl-5- (tributylstannyl) -1H-1, 2, 3-triazole (2.30 g, 5.88 mmol) , tetrakis (triphenyl phosphine) palladium (262 mg, 0.227 mmol) , CuI (86.0 mg, 0.447 mmol) and TEA (500 mg, 4.54mmol) under N 2. The mixture was vacuumed, backfilled with N 2 and this process was repeated three times. The resulting mixture was stirred at 85 ℃ for 3 hr and then cooled to room temperature. The reaction mixture was poured into water and extracted with EtOAc (100 mL) . The organic phase was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography using 0-5%MeOH in DCM to afford the title compound (945 mg, 90%yield) as a white solid. LC-MS [M+H]  + = 444.
Step 5: 2-Bromo-6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine
N-bromosuccinimide (0.432 g, 2.43mmol) was added in small batchs to a solution of 6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrro lo [3, 2-b] pyridine (0.722 g, 1.63 mmol) in THF (20 mL) and water (10 mL) at room temperature over 10 min. After addition, the reaction was stirred at room temperature for 2 hr. The reaction was quenched with sat. NaHCO 3 and extracted with EtOAc (100 mL) . The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography using 0-3%MeOH in  DCM to afford the title compound (0.761 g, 90%) as a white solid. LC-MS [M+H]  + = 522.
Step 6: 1- (6- (1, 4-Dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) ethan-1-one
To a solution of 2-bromo-6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4Hthieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine (0.761 g, 1.46 mmol) in 1, 4-dioxane (20 mL) was added tributyl (1-ethoxyvinyl) -stannane (0.834 g, 2.31 mmol) , tetrakis (triphenylphosphine) palladium (88.0 mg, 0.0761 mmol) , cesium fluoride (465 mg, 3.06 mmol) under N 2. The mixture was refluxed for 20 h. Then the solvent was concentrated under reduced pressure to afford a light yellow solid.
To this solid in THF (10 mL) was added 2N HCl (2 mL) at room temperature , and stirred for 2 h. Then the reaction was quenched with sat. NaHCO 3 and extracted with EtOAc (100 mL) The organic phase was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography using 0-5%MeOH in DCM to afford 1- (6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) ethan-1-one (0.341 g, 45%yield) as a white solid. LC-MS [M+H]  + = 486.  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.48 (s, 1H) , 8.39 (d, 1H) , 7.64 (m, 3H) , 7.32 (t, 2H) , 7.25 (t, 1H) , 5.62 (d, 1H) , 4.02 (m, 3H) , 3.87 (s, 1H) , 3.78 (d, 1H) , 3.44 (m, 1H) , 3.28 (m, 2H) , 1.63 (d, 6H) , 1.43 (m, 2H) , 1.23 (d, 1H) , 1.16 (d, 2H) .
Step 7: 2- (6- (1, 4-Dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) propan-2-ol
Following the procedure analogus to Step 6 of Example 1, 1- (6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) ethan-1-one (300 mg, 0.617 mmol) to afford the title compound (100mg, 32%yield) as a white solid. LC-MS [M+H]  + = 502.  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.45 (s, 1H) , 8.36 (d, J = 1.44 Hz, 1H) , 7.66 (s, 1H) , 7.67-7.62 (m, 2H) , 7.34-7.28 (m, 2H) , 7.28-7.23 (m, 1H) , 5.73 (s, 1H) , 5.61 (d, J = 11.3 Hz, 1H) , 4.00 (s, 3H) , 3.91-3.82 (m, 1H) , 3.81-3.72 (m. 1H) , 3.49-3.40 (m, 1H) 3.32-3.28 (m, 1H) , 2.28 (s, 3H) , 1.64 (s, 3H) , 1.63 (s, 3H) , 1.51-1.36 (m, 2H) , 1.35-1.27 (m, 1H) , 1.261.12 (m, 2H) .
Example 10
2- (2- (1, 4-Dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-6-yl) propan-2-ol
Figure PCTCN2018112386-appb-000114
Step 1: 1- (4- (Phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-6-yl) ethan-1-one
Following the procedure analogus to Step 6 of Example 9, 6-bromo-4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine (from Step 3 of Example 9, 2.01 g, 4.70 mmol) was converted to the title compound, (0.802 g, 44%yield) as a white solid. LC-MS [M+H]  + = 391.
Step 2: 1- (2-Bromo-4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-6-yl) ethan-1-one
Following the procedure analogus to Step 5 of Example 9, 1- (4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) - 4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-6-yl) ethan-1-one (0.801 g, 2.05mmol) was converted to the title compound (0.732 g, 1.56 mmol, 76%yield) as a white solid. LC-MS [M+H]  + = 469.
Step 3: 1- (2- (1, 4-Dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-6-yl) ethan-1-one
To a solution of 1- (2-bromo-4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-6-yl) ethan-1-one (0.731 g, 1.56 mmol) in dioxane (20 mL) was added 1, 4-dimethyl-5- (tributylstannyl) -1H-1, 2, 3-triazole (1.52 g, 3.94 mmol) , Pd (PPh 3) Cl 2 (112 mg, 0.153 mmol) and DIEA (600 mg, 4.68 mmol) under N 2. The mixture was vacuumed, backfilled with N 2 and this process was repeated three times. The resulting mixture was refluxed for 24 h under N 2 and then cooled to room temperature. The reaction mixture was poured into water and extracted with EtOAc (100 mL) . The organic phase was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography using 0-5%MeOH in DCM to afford the title compound (450 mg, 59%yield) as a white solid. LC-MS [M+H]  + = 486.
Step 4: 2- (2- (1, 4-Dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-6-yl) propan-2-ol
Following the procedure analogus to Step 6 of Example 1, 1- (2- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-6-yl) ethan-1-one (450 mg, 0.926 mmol) was converted to the title compound (401 mg, 86%yield) as a white solid. LC-MS [M+H]  + = 502.  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.56 (s, 1H) , 8.40 (s, 1H) , 8.04 (s, 1H) , 7.65 (d, 2H) , 7.31 (m, 2H) , 7.24 (t, 1H) , 5.66 (d, 1H) , 4.14 (s, 3H) , 3.88 (d, 1H) , 3.77 (s, 1H) , 3.39 (d, 1H) , 3.32-3.29 (m, 4H) , 1.56 (d, 6H) , 1.49 (s, 3H) , 1.35 (d, 1H) , 1.19 (d, 2H) .
Example 11
2- (6- (1, 4-Dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- ( (3-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4 H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) propan-2-ol
Figure PCTCN2018112386-appb-000115
Step 1: 6-Bromo-4- ( (3-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine
To a solution of 6-bromo-4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine (from Step 2 of Example 9, 1.51 g, 5.99 mmol) , (3-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanol (1.26 g, 5.97 mmol) and triphenylphosphane (1.82 g, 18.0 mmol) in dry THF (30 mL) was added DTAD (2.76 g, 12.0 mmol) at 0 ℃ under N 2. After addition, the reaction was stirred at room temperature for 20 h. Then the reaction mixture was poured into water, and extracted with EtOAc (50 mL) . The organic phase was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography using 0-20%EtOAc in hexane to afford the title compound (2.21 g, 81%yield) as a white solid. LC-MS [M+H]  + = 446.
Step 2: 6- (1, 4-Dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- ( (3-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine
Following the procedure analogus to Step 3 of Example 10, 6-bromo-4- ( (3-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine (2.2 g, 5.0mmol) in dioxane (30 mL) and 1, 4-dimethyl-5- (tributylstannyl) -1H-1, 2, 3-triazole (2.9 g, 7.5mmol) were converted to the title compound (1.10 g, 48%yield) as a white solid. LC-MS [M+H]  + = 463.
Step 3: 2-Bromo-6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- ( (3-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine
Following the procedure analogus to Step 5 of Example 9, 6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- ( (3-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine (1.10 g, 2.36 mmol) was converted to the title compound (1.21 g, 94%yield) as a white solid. LC-MS [M+H]  + = 541.
Step 4: 1- (6- (1, 4-Dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- ( (3-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) ethan-1-one
Following the procedure analogus to Step 6 of Example 9, 2-bromo-6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- ( (3-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine (672 mg, 1.24 mmol) and tributyl (1-ethoxyvinyl) -stannane (674 mg, 1.87 mmol) were converted to the title compound
(503 mg, 80 %yield) as a white solid. LC-MS [M+H] + = 505.
Step 5: 2- (6- (1, 4-Dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- ( (3-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) propan-2-ol
Following the procedure analogus to Step 6 of Example 1, 1- (6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- ( (3-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) eth an-1-one (150 mg, 0.297 mmol) was converted to the title compound (20.3 mg, 13%yield) as a white solid. LC-MS [M+H]  + = 521.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.59 (d, 1H) , 8.49 (m, 1H) , 8.41 (d, 1H) , 7.71 (d, 1H) , 7.48 (dt, 1H) , 7.39 (s, 1H) , 6.06 (d, 1H) , 4.02 (s, 3H) , 3.84 (d, 1H) , 3.73 (d, 1H) , 3.38 (m, 1H) , 3.25 (m, 2H) , 2.30 (s, 3H) , 1.56 (t, 6H) , 1.51 (m, 2 H) , 1.38 (m, 1H) , 1.35 (d, 2H) .
Example 12
2- (6- (1, 4-Dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-furo [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) propan-2-ol
Figure PCTCN2018112386-appb-000116
Step 1: 5-Bromo-2- (furan-2-yl) -3-nitropyridine
To a solution of 2, 5-dibromo-3-nitropyridine (11.3 g, 40.1 mmol) in dioxane (120 mL) and water (50 mL) , was added furan-2-ylboronic acid (4.91 g, 43.8 mmol) , Pd (dppf) Cl 2 (1.64 g, 2.01 mmol) , and K 2CO 3 (16.1 g, 120 mmol) under N 2. The mixture was vacuumed, backfilled with N 2 and this process was repeated three times. The resulting mixture was refluxed for 5 h under N 2. After cooling to r.t., the reaction mixture was extracted with EtOAc (100 mL) , washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography using 0-5%EtOAC in hexane to afford the title compound (5.91 g, 55%yield) as a light yellow solid. LC-MS [M+H]  + = 269.
Step 2: 6-Bromo-4H-furo [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine
Following the procedure analogus to Step 2 of Example 4 excepting the reaction was run at 180 ℃ for h, 5-bromo-2- (furan-2-yl) -3-nitropyridine (6.30 g, 23.4 mmol) was converted to the title compound (2.61 g, 46%yield) as a white solid. LC-MS [M+H]  + = 237.
Step 3: 6-Bromo-4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-furo [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine To a solution of 6-bromo-4H-furo [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine (1.2 g, 5.06mmol) , phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanol (1.92 g, 10.0mmol) and triphenylphosphane (1.92 g, 10.0mmol) in dry THF (20 mL) was added diisopropyl azodicarboxylate (2.02 g, 10.0 mmol) at room temperature under N 2. The resulting solution was refluxed for 2 h under N 2. After cooling to r.t., the reaction mixture was poured into water, extracted with EtOAc (50 mL) , washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography using 0-20%EtOAc in hexane to afford the title compound (1.10 g, 53%) as a white solid. LC-MS [M+H]  + = 411.
Step 4: 6- (1, 4-Dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-furo [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine
Following the procedure analogus to Step 4 of Example 9, 6-bromo-4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-furo [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine (1.00 g, 2.43 mmol) and 1, 4-dimethyl-5- (tributylstannyl) -1H-1, 2, 3-triazole (1.42 g, 3.65mmol) , were converted to the title compound (1.01 g, 98%yield) as a white solid. LC-MS [M+H]  + = 428.
Step 5: 2-Bromo-6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-furo [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine
Following the procedure analogus to Step 5 of Example 9,
6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-furo [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine (0.551 g, 1.28 mmol) was converted to the title compound (501 mg, 77%yield) as a white solid. LC-MS [M+H]  + = 506.
Step 6: 1- (6- (1, 4-Dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-furo [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) ethan-1-one
Following the procedure analogus to Step 6 of Example 9, 2-bromo-6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-furo [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine (0.512 g, 0.981 mmol) and tributyl (1-ethoxyvinyl) -stannane (0.6 g, 1.96mmol) were converted to the title compound (172 mg, 35%yield) as a white solid. LC-MS [M+H]  + = 470.
Step 7: 2- (6- (1, 4-Dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-furo [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) propan-2-ol
Following the procedure analogus to Step 6 of Example 1, 1- (6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-furo [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) ethan-1-one (170 mg, 0.362 mmol) was converted to the title compound (24.2 mg, 14%yield) as a white solid. LC-MS [M+H]  + = 486.  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.42 (s, 1H) , 8.34 (s, 1H) , 7.60 (d, 3H) , 7.28 (m, 2H) , 7.16 (s, 1H) , 5.53 (d, 1H) , 4.02 (m, 3H) , 3.83 (m, 1H) , 3.78 (d, 1H) , 3.39 (m, 1H) , 3.28 (m, 2H) , 2.30 (s, 3H) , 1.58 (d, 6H) , 1.39 (m, 2H) , 1.23 (d, 1H) , 1.17 (d, 2H) .
Example 13
2- (2- (1, 4-Dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-furo [2', 3': 4,  5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-6-yl) propan-2-ol
Figure PCTCN2018112386-appb-000117
Step 1: 1- (4- (Phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-furo [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-6-yl) ethan-1-one
Following the procedure analogus to Step 6 of Example 9, 6-bromo-4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-furo [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine (from Step 3 of Example 12, 1.01 g, 2.44 mmol) and tributyl (1-ethoxyvinyl) -stannane (1.32 g, 3.66 mmol) were converted to the title compound (452 mg, 49%yield) as a white solid. LC-MS [M+H]  + = 375.
Step 2: 1- (2-Bromo-4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-furo [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-6-yl) ethan-1-one
Following the procedure analogus to Step 5 of Example 12, 1- (4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-furo [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-6-yl) ethan-1-one (252 mg, 0.674 mmol) was converted to the title compound (151 mg, 50%yield) as a white solid. LC-MS [M+H]  + = 453.
Step 3: 1- (2- (1, 4-Dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-furo [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-6-yl) ethan-1-one
To a solution of 1- (2-Bromo-4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-furo [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-6-yl) ethan-1-one (0.151 g, 0.331mmol) in dioxane (20 mL) was added 1, 4-dimethyl-5- (tributylstannyl) -1H-1, 2, 3-triazole (0.19 g, 0.5 01mmol) , Pd (PPh 3)  4 (38mg, 0.03mmol) and CuI (13mg, 0.07mmol) and TEA (67mg, 0.66mmol) under N 2. The mixture was vacuumed, backfilled with N 2, and this process was repeated three times. The resulting mixture was stirred at 85 ℃ for 3 h and then cooled to room temperature. The reaction mixture was poured into water, extracted with EtOAc (50 mL) , washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography using 0-5%MeOH in DCM to afford 1the title compound (150 mg, 96%yield) as a white solid. LC-MS [M+H]  + = 470.
Step 4: 2- (2- (1, 4-Dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-furo [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-6-yl) propan-2-ol
Following the procedure analogus to Step 6 of Example 1, 1- (2- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-furo [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-6-yl) ethan-1-one (150 mg, 0.319 mmol) was converted to the title compound (8.1mg, 5%yield) as a white solid. LC-MS [M+H]  + = 486.  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.49 (t, 1H) , 8.30 (s, 1H) , 7.75 (s, 1H) , 7.63 (d, 2H) , 7.28 (m, 3H) , 5.71 (s, 1H) , 5.54 (d, 1H) , 4.27 (s, 3H) , 3.88 (m, 3H) , 3.42 (d, 2H) , 3.12 (m, 2H) , 1.55 (d, 6H) , 1.44 (m, 2H) , 1.29 (d, 1H) , 1.24 (d, 2H) .
Example 14
4- (6- (1, 4-Dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) -2-methylbut-3-yn-2-ol
Figure PCTCN2018112386-appb-000118
To a solution of 2-bromo-6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine (from Step 5 of Example 9, 102 mg, 0.195 mmol) , 2-methylbut-3-yn-2-ol (51.0 mg, 0.606 mmol) , Et 3N (40.1 mg, 55 μL, 0.396 mmol) , PPh 3 (11.0 mg, 0.0419mmol) , CuI (5.1 mg, 0.0268 mmol) in DMF (3 mL) , was added Pd (PPh 3)  2Cl 2 (14.2 mg, 0.0194 mmol) . The mixture was degassed and flushed with nitrogen for three times and stirred at 120 ℃ for 4 h. The mixture was diluted with water (20 mL) , extracted with EtOAc (3 x 20 mL) . The combined organic layers were washed with sat. aqueous NaCl (50 mL) and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography using 0-6%MeOH in DCM and then further purified by Prep-HPLC to afford the title compound (41.1 mg, 41%yield) as an off-white solid. LC-MS (ES +) : [M+H]  + = 526.  1H-NMR (600 MHz, CDCl 3) δ 9.36 (s, 1H) , 7.65 (s, 1H) , 7.43 (s, 1H) , 7.38-7.37 (m, 2H) , 7.35-7.32 (m, 2H) , 7.30-7.29 (m, 1H) , 5.16 (d, J = 10.8 Hz, 1H) , 4.03-4.00 (m, 1H) , 3.93-3.92 (m, 1H) , 3.92 (s, 3H) , 3.49-3.40 (m, 2H) , 2.94-2.89 (m, 1H) , 2.30 (s, 3H) , 1.69 (s, 6H) , 1.51-1.44 (m, 2H) , 1.41-1.36 (m, 2H) , 1.31-1.26 (m, 1H) .
Example 15
4- (6- (1, 4-Dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-furo [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) -2-methylbut-3-yn-2-ol
Figure PCTCN2018112386-appb-000119
To a solution of 2-bromo-6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-furo [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine (from Step 5 of Example 12, 150 mg, 0.296 mmol) , 2-methylbut-3-yn-2-ol (30.1 mg, 0.358 mmol) , Et 3N (91.2 mg, 125 μL, 0.901 mmol) , and CuI (6.1 mg, 0.0320 mmol) in DMF (5 mL) was added Pd (PPh 3)  2Cl 2 (21.2 mg, 0.0290 mmol) . The mixture was degassed and flushed with nitrogen, and this sequence was repeated three times. The resulting mixture was stirred at 120 ℃ in a preheated oil bath for 16 h. The mixture was cooled to rt, diluted with water (20 mL) , extracted with EtOAc (3 x 20 mL) . The combined organic layer was washed with sat. aqueous NaCl aqueous (50 mL) and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography using 0-6%MeOH in DCM and then further purified by Prep-HPLC to afford the title compound (3.2 mg, 2%yield) as an off-white solid. LC-MS [M+H]  + = 510.
Example 16
N- (3- ( (2- (6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) propan-2-yl) oxy) propyl) -3-methoxy-N-methyl- [1, 2, 4] triazolo [4, 3-b] pyridazin-6-amine
Figure PCTCN2018112386-appb-000120
Step 1: 3- ( (2- (6- (1, 4-Dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) propan-2-yl) oxy) propan-1-ol
To a solution of 2- (6- (1, 4-Dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) propan-2-ol (from Step 7 of Example 9, 230 mg, 0.458 mmol) and propane-1, 3-diol (10 mL) in CHCl 3 (10 mL) was added p-TsOH (80.2 mg, 0.466 mmol) . The mixture was degassed and flushed with nitrogen, and this sequence was repeated three times. The resulting reaction mixture was stirred at 50 ℃ for 16 h. The mixture was cooled to room temperature, diluted with water (50 mL) and extracted with EtOAc (3 x 50 mL) . The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the filtrated was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography using 0-100%EtOAc in hexane to afford the title compound (240 mg, 93%yield) as a light yellow solid. LC-MS [M+H]  + = 560.
Step 2: 3- ( (2- (6- (1, 4-Dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) propan-2-yl) oxy) propyl 4-methylbenzenesulfonate
To a solution of 3- ( (2- (6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) propan-2-yl) oxy) propan-1-ol (240 mg, 0.429 mmol) , TsCl (123 mg, 0.645 mmol) and Et 3N (125μL, 0.896 mmol) in DCM (5 mL) was added DMAP (3.1 mg, 0.0254 mmol) . The mixture was degassed and flushed with nitrogen, and this sequence was repeated three times. The resulting mixture was stirred at r.t. for 16 h. The mixture was diluted with water (50 mL) and extracted with EtOAc (3 x 25 mL) . The combined organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the filtrated was concentrated under reduced pressure to afford the title compound (320 mg, crude) as a light yellow solid. LC-MS: [M+H]  + = 714.
Step 3: 3- ( (2- (6- (1, 4-Dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) propan-2-yl) oxy) -N-methylpropan-1-amine
To a solution of 3- ( (2- (6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) propan-2-yl) oxy) propyl 4-methyl benzenesulfonate (309 mg, 0.433 mmol) in dioxane (10 mL) was added a solution of methane amine in EtOH (33%, 10 mL) . The resulting mixture was stirred at 70 ℃ for 16 h. The mixture was cooled to room temperature, diluted with water (50 mL) and extracted with EtOAc (3 x 50 mL) . The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the filtrated was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography using 0-6%MeOH in DCM to afford the title compound (200 mg, 81%yield) for two steps) as a light yellow solid. LC-MS: [M+H]  + = 573.
Step 4: N- (3- ( (2- (6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) propan-2-yl) oxy) propyl) -3-methoxy-N-methyl- [1, 2, 4] tria zolo [4, 3-b] pyridazin-6-amine
To a solution of 3- ( (2- (6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) propan-2-yl) oxy) -N-methylpropan-1-amine (90.2 mg, 0.157 mmol) and 6-chloro-3-methoxy- [1, 2, 4] triazolo [4, 3-b] pyridazine (31.2 mg, 0.169 mmol) [Bradbury, R. et al. J. Med. Chem., 2016, 59 (17) , pp 7801-7817] in EtOH (2 mL) was added DIEA (60 μL, 0.344 mmol) . The mixture was stirred at 90 ℃ for 16 h. The mixture was cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography using 0-10%MeOH in DCM and then  further purified by Prep-HPLC to afford the title compound (14.2 mg, 12%yield) as a light yellow solid. LC-MS: [M+H]  + = 721.  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.47 (s, 1H) , 8.38 (s, 1H) , 7.99 (s, 1H) , 7.74 (s, 1H) , 7.73-7.52 (m, 2H) , 7.43-7.08 (m, 5H) , 5.63 (d, J = 11.4 Hz, 1H) , 3.99 (s, 3H) , , 3.71 (s, 3H) , 3.85-3.61 (m, 4H) , 3.60-3.30 (m, 4H) , 3.54 (s, 3H) , 3.00 (s, 3H) , 2.02-1.97 (m, 3H) , 1.92-1.65 (m, 2H) , 1.68 (s, 6H) , 1.55-1.12 (m, 1H) .
Example 17
Isopropyl
(2S, 3R) -2- ( (1- (6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-t hieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) ethyl) amino) -3-hydroxybutanoate
Figure PCTCN2018112386-appb-000121
Step 1: 1- (6- (1, 4-Dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) ethan-1-ol
To a solution of 1- (6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) ethan-1-one (from Step 6 of Example 9, 147 mg, 0.302 mmol) in MeOH (5 mL) was added NaBH 4 (11.2 mg, 0.296 mmol) . The mixture was stirred at room temperature for 16 h. Then the reaction was quenched with water (20 mL) and extracted with EtOAc (3 x 50 mL) . The combined organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to afford the crude title compound (150 mg, 100%yield) as a light yellow solid. LC-MS: [M+H]  + = 488.
Step 2: 1- (6- (1, 4-Dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) ethyl methanesulfonate
To a solution of 1- (6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) ethan-1-ol (150 mg, 0.307 mmol) in DCM (5 mL) , was added Et 3N (90 μL, 0.645 mmol) . The mixture was cooled to 0 ℃ and MsCl (36 μL, 0.465 mmol) was added dropwise. The mixture was stirred at 0 ℃ for 30 min and the reaction mixture was used directly.
Step 3: Isopropyl (2S, 3R) -2- ( (1- (6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) ethyl) amino) -3-hydroxybutanoate
To a solution of isopropyl L-threoninate (200 mg, 1.24 mmol) and Et 3N (85 μL, 0.607 mmol) in DCM (5 mL) , was added a solution of 1- (6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) ethyl methane sulfonate (170 mg, 0.307 mmol) in DCM (5 mL) dropwise. The mixture was stirred at room temperature for 48 h. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Prep-TLC and Prep-HPLC to give the title compound (30.2 mg, 16%yield for three steps) as an off-white solid LC-MS: [M+H]  + = 631.  1H-NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 8.45 (s, 1H) , 8.38 (s, 1H) , 7.73 (s, 1H) , 7.66-7.66 (m, 2H) , 7.33-7.31 (m, 2H) , 7.26-7.24 (m, 1H) , 5.61 (d, J = 11.4 Hz, 1H) , 4.82-4.78 (m, 2H) , 4.29-4.23 (m, 1H) , 4.00 (s, 3H) , 3.88-3.84 (m, 2H) , 3.79-3.77 (m, 1H) , 3.44-3.41 (m, 1H) , 3.36-3.33 (m, 2H) , 3.24-3.19 (m, 2H) , 2.30 (s, 3H) , 1.45 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 1.42-1.18 (m, 4H) , 1.14 (d, J = 6.0 Hz, 3H) , 1.11 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 1.02 (d, J = 6.0 Hz, 3H) .
Example 18
2- (6- (1, 4-Dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -3-methyl-4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thi eno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) propan-2-ol
Figure PCTCN2018112386-appb-000122
Step 1: 5-Bromo-2- (4-methylthiophen-2-yl) -3-nitropyridine
Following the procedure analogous to that described in Step 2 of Example 19, 2, 5-dibromo-3-nitropyridine (150 g, 53.2 mmol) and (4-methylthiophen-2-yl) boronic acid (7.55 g, 53.2 mol) were converted to the title compound (14.1 g, 88.7%) as a light yellow solid. LC-MS [M+H]  + = 297.
Step 2: 6-Bromo-3-methyl-4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine
A mixture of 5-bromo-2- (4-methylthiophen-2-yl) -3-nitropyridine (13.8 g, 46.6 mmol) , PPh 3 (25.2 g, 96.1 mmol) in 1, 2-dichlorobenzene (150 mL) was heated to 140 ℃ and stirred for 24 h under N 2. The reaction mixture was then cooled slowly to room temperature. The solvent was removed on a rotary evaporator under reduced pressure. The crude product was purified by silica gel chromatography using 0-30%EtOAc in hexane to afford the title compound (6.21 g, 53%yield) as a white solid. LC-MS [M+H]  + = 265.  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.38 (s, 1H) , 8.07 (s, 1H) , 8.44 (s, 1H) , 2.49 (s, 3H) .
Step 3: 6-Bromo-3-methyl-4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine
To a solution of 6-bromo-3-methyl-4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine (11.8 g, 6.80mmol) , phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanol (1.57 g, 8.16mmol) and triphenylphosphane (3.75 g, 14.3mmol) in dry THF (100 mL) was dropwise added diisopropyl azodicarboxylate (2.89 g, 14.3 mmol) over 15 min at room temperature under N 2. The resulting solution was refluxed for 2 hr. After cooling down to r.t., the reaction mixture was poured into water and extracted with EtOAc (50 mL) . The resulting organic phase was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography using 0-20%EtOAc in hexane to afford the title compound (2.43 g, 81%yield) as a white solid. LC-MS [M+H]  + = 441.
Step 4: 6- (1, 4-Dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -3-methyl-4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine
To a solution of 6-bromo-3-methyl-4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) meth-yl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine (1.01 g, 2.30 mmol) in DMF (20 mL) was added 1, 4-dimethyl-5- (tributylstannyl) -1H-1, 2, 3-triazole (1.85 g, 4.77 mmol) , tetrakis (triphenylphosphine) palladium (262 mg, 0.227 mmol) , CuI (86.2 mg, 0.453 mmol) and TEA (0.69 mL, 4.54 mmol) under N 2. The resulting mixture was purged with N 2 for 2 min and stirred at 85 ℃ in a preheated oil bath for 3 h. The reaction mixture was cooled to r.t., poured into H 2O and extracted with EtOAc (100 mL) . After separation, the organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography using 0-5%MeOH in DCM to afford the title compound (941 mg, 90%yield) as a white solid. LC-MS [M+H]  + = 458.
Step 5: 2-Bromo-6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -3-methyl-4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine
Following the procedusre analogous to that described in Step 2 for the synthesis of Example 5, 6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -3-methyl-4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine (0.93 g, 2.03mmol) was converted to the title compound (981 mg, 90%yield) as a white solid. LC-MS [M+H]  + = 537.
Step 6: 1- (6- (1, 4-Dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -3-methyl-4- (phenyl- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) ethan-1-one
Following the procedure analogous to that described in Step 6 of Example 9, 2-bromo-6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -3-methyl-4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-th ieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine (980 mg, 1.83 mmol) and tributyl (1-ethoxyvinyl) -stannane (1.45 g, 4.03 mmol) were converted to the title compound (623 mg, 68%yield) as a white solid. LC-MS [M+H]  + = 500.
Step 7: 2- (6- (1, 4-Dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -3-methyl-4- (phenyl- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) propan-2-ol
Following the procedure analogous to that described in Step 6 of Example 1, 1- (6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -3-methyl-4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) ethan-1-one (1.02 g, 2.04 mmol) was converted to the title compund (663 mg, 63%yield) as a white solid. LC-MS [M+H]  + = 516.  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.34 (s, 1H) , 8.10 (s, 1H) , 7.58-7.60 (d, 2H) , 7.33-7.36 (t, 2H) , 7.24-7.28 (t, 2H) , 5.72-5.75 (d, 1H) , 3.87 (s, 3H) , 3.44-3.49 (t, 2H) , 3.22-3.28 (t, 2H) , 2.81 (s, 3H) , 2.19 (s, 3H) , 2.73-1.77 (d, 1H) , 1.66 (s, 6H) , 1.33-4.45 (m, 4H) .
Example 19
2- (3-Chloro-6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thi eno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) propan-2-ol
Figure PCTCN2018112386-appb-000123
Step 1: (4-Chloro-5- (methoxycarbonyl) thiophen-2-yl) boronic acid
To a stirred solution of methyl 3-chlorothiophene-2-carboxylate (10.0 g, 56.6 mmol) in THF (200 mL) was dropwisely added LDA (2.0 M in THF, 33.1 mL, 66.3 mmol) under a N 2 atmosphere at -78 ℃ over 10 min. The resulting solution was allowed to stir for 30 min, at which point trimethyl borate (23.5 g, 125 mmol) was added dropwise. The solution was allowed to stir for 1 h, then warmed to 0 ℃. The reaction was quenched with the addition of 100 mL of 2 N HCl and warmed to ambient temperature with stirring. The mixture was extracted three times with EtOAc (200 mL) , and the combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated on a rotary evaporator to give a semisolid. Purification by silica gel chromatography (0-7%MeOH/DCM) provided the title compound (9.24 g, 74%yield) .
Step 2: Methyl 5- (5-bromo-3-nitropyridin-2-yl) -3-chlorothiophene-2-carboxylate
To a solution of 2, 5-dibromo-3-nitropyridine (7.04 g, 25.0 mmol) in 1, 4-dioxane (100 mL) and water (25 mL) was added (4-chloro-5- (methoxycarbonyl) thiophen-2-yl) boronic acid (4.51 g, 20.5 mmol) , Pd (dppf) Cl 2 (1.34 g, 1.64 mmol) , and K 3PO 4 (8.73 g, 41.1 mmol) under a N 2 stream. The reaction mixture was purged with N 2 for 2 min, heated to 60 ℃ and stirred for 2 h. Then the reaction mixture was cooled to r.t. and extracted with EtOAc (200 mL) . The resulting organic phase was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and  concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography using 0-7%EtOAc in hexane to afford the title compound (3.36 g, 43%yield) as a light yellow solid. LC-MS [M+H]  + = 376.
Step 3: Methyl 6-bromo-3-chloro-4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate
A mixture of methyl 5- (5-bromo-3-nitropyridin-2-yl) -3-chlorothiophene-2-carboxylate (3.36 g, 8.96 mmol) , DPPE (4.18 g, 10.1 mmol) in 1, 2-dichlorobenzene (50 mL) was heated to 150 ℃ and stirred for 2 h under a N 2 atmosphere. The reaction mixture was then cooled to room temperature. The solvent was removed on a rotary evaporator under reduced pressure. The crude product was purified by silica gel chromatography using 0-30%EtOAc in hexane to afford the title compound (852 mg, 28%yield) as a white solid. LC-MS [M+H]  + = 345.
Step 4: Methyl 6-bromo-3-chloro-4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate
Following the procedure analogous to that described in Step 3 of Example 4, 6-bromo-3-chloro-4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate (306 mg, 0.890 mmol) and phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanol (191 mg, 0.995 mmol) was converted to the title compound (403 mg, 87%yield) as a white solid. LC-MS [M+H]  + = 519.
Step 5: Methyl 3-chloro-6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate
Following the procedure analogous to that described in Step 4 for the synthesis of Example 9, methyl 6-bromo-3-chloro-4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate (276 mg, 0.533 mmol) and 1, 4-dimethyl-5- (tributylstannyl) -1H-1, 2, 3-triazole (267 mg, 0.693 mmol) were converted to the title compound (257 mg, 91%yield) as a white solid. LC-MS [M+H]  + = 536.
Step 6: 2- (3-Chloro-6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) propan-2-ol
Following the procedure analogous to that described in Step 6 of Example 1, methyl 3-chloro-6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate (50.2 mg, 0.0938 mmol) was converted to the title compound which was purified by a silica gel chromatography using 0-6%MeOH in DCM to afford 2- (3-chloro-6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) propan-2-ol (32.2 mg, 64%yield) as a white solid. LC-MS [M+H]  + = 536.  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.41 (s, 1H) , 8.21 (s, 1H) , 7.65-7.67 (d, 2H) , 7.34-7.37 (t, 2H) , 7.28 (m, 1H) , 6.26-6.29 (d, 1H) , 6.20 (s, 1H) , 3.89 (s, 3H) , 3.77-3.80 (m, 2H) , 3.45-3.48 (m, 2H) , 3.24-3.27 (m, 1H) , 2.20 (s, 3H) , 1.71-1.79 (m, 1H) , 1.73 (s, 6H) , 1.31-1.36 (m, 2H) , 1.01-1.04 (d, 1H) .
Example 20
2- (3-Chloro-6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- ( (3-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) propan-2-ol
Figure PCTCN2018112386-appb-000124
Step 1: Methyl 6-bromo-3-chloro-4- ( (3-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H- thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate
Following the procedure analogous to that described in Step 1 of Example 3, methyl 6-bromo-3-chloro-4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate (from Step 3 of Example 19, 606 mg, 1.75 mmol) and (3-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanol (432 mg, 2.05 mmol) were converted the expected product. The crude compound was purified by silica gel chromatography using 0-30%EtOAc in hexane to afford the title compound (783 mg, 83%yield) as a white solid. LC-MS [M+H]  + = 538.
Step 2: Methyl 3-chloro-6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- ( (3-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate
Following the procedure analogous to that described in Step 2 of Example 3, methyl 6-bromo-3-chloro-4- ( (3-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate (657 mg, 1.22 mmol) and 1, 4-dimethyl-5- (tributylstannyl) -1H-1, 2, 3-triazole (612 mg, 1.59 mmol) were converted the title compound (603 mg, 89%yield) as a white solid. LC-MS [M+H]  + = 555.
Step 3: 2- (3-Chloro-6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- ( (3-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) propan-2-ol
Following the procedure analogous to that described in Step 6 of Example 1, methyl 3-chloro-6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- ( (3-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4 H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate (353 mg, 0.636 mmol) was converted to the title compound (305 mg, 86%yield) as a white solid. LC-MS [M+H]  + = 555.
1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.59-8.60 (d, 1H) , 8.45 (s, 1H) , 8.28 (s, 1H) , 7.72-7.77 (m, 1H) , 7.49-7.54 (m, 1H) , 6.66-6.68 (d, 1H) , 6.20 (s, 1H) , 3.93 (s, 3H) , 3.82-3.84 (d, 1H) , 3.73-3.75 (d, 1H) , 3.35-3.44 (m, 3H) , 2.20 (s, 3H) , 1.73 (s, 6H) , 1.62-1.66 (d, 1H) , 1.35-1.38 (m, 2H) , 0.79-0.82 (d, 1H) .
Example 21
2- (3-Chloro-6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- ( (3-methylpyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) propan-2-ol
Figure PCTCN2018112386-appb-000125
Step 1: Methyl 6-bromo-3-chloro-4- ( (3-methylpyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate
Following the procedure analogous to that described in Step 1 of Example 3, methyl 6-bromo-3-chloro-4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate (from Step 3 of Example 19, 719 mg, 2.08 mmol) and (3-methylpyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanol (513 mg, 2.48 mmol) were converted to the title compound (968 mg, 87%yield) as a white solid. LC-MS [M+H]  + = 534.
Step 2: Methyl 3-chloro-6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- ( (3-methylpyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate
Following the procedure analogous to that described in Step 2 of Example 3, methyl 6-bromo-3-chloro-4- ( (3-methylpyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate (522 mg, 0.979 mmol) and 1, 4-dimethyl-5- (tributylstannyl) -1H-1, 2, 3-triazole  (492 mg, 1.27 mmol) were converted to the title compound (475 mg, 88%yield) as a white solid. LC-MS [M+H]  + = 551.
Step 3: 2- (3-Chloro-6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- ( (3-methylpyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) propan-2-ol
Following the procedure analogous to that described in Step 6 of Example 1, methyl 3-chloro-6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- ( (3-methylpyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4 H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate (402 mg, 0.731 mmol) was converted to the title compound (334 mg, 83%yield) as a white solid. LC-MS [M+H]  + = 551.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.62-8.63 (d, 1H) , 8.41 (s, 1H) , 7.98 (s, 1H) , 7.61-7.63 (d, 2H) , 7.31-7.34 (m, 1H) , 6.42-6.45 (d, 1H) , 6.21 (s, 1H) , 3.84 (s, 3H) , 3.82-3.84 (d, 1H) , 3.73-3.75 (d, 1H) , 3.35-3.45 (m, 2H) , 3.16-3.22 (m, 1H) , 2.20 (s, 3H) , 2.10 (s, 3H) , 1.73 (s, 6H) , 1.37-1.48 (m, 2H) , 0.61-0.64 (d, 1H) .
Example 22
2- (6- (1, 4-Dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -3-fluoro-4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thie no [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) propan-2-ol
Figure PCTCN2018112386-appb-000126
Step 1: Methyl 5- (dibutyl (pentyl) stannyl) -3-fluorothiophene-2-carboxylate
To a stirred solution of methyl 3-fluorothiophene-2-carboxylate (5.03 g, 31.4 mmol) in THF (200 mL) was dropwise addedly LDA (2.0 M in THF, 20.1 mL, 40.20mmol) at -78 ℃ under a N 2 atmosphere overt 10 min. The resulting solution was allowed to stir for 1 h, at which point dibutylchloro (pentyl) stannane (6.20 g, 33.0 mmol) was added dropwise. The solution was allowed to stir for 0.5 h, then warmed to room temperature and stirred for another 1h. The reaction was quenched by the addition of saturated aqeous solution of ammonium chloride (100 mL) with stirring. The mixture was extracted three times with EtOAc (600 mL) . The combined organic solutions were dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated in vacuo to give an oil. Purification by silica gel chromatography eluting with 0-2%EtOAc/hexane provided the title compound (12.3 g, 22.0 mmol, 84%yield) .
Step 2: Methyl 5- (5-bromo-3-nitropyridin-2-yl) -3-fluorothiophene-2-carboxylate
To a solution of 2, 5-dibromo-3-nitropyridine (18.0 g, 63.8 mmol) in 1, 4-dioxane (300 mL) was added methyl 5- (dibutyl (pentyl) stannyl) -3-fluorothiophene-2-carboxylate (14.5 g, 31.4 mmol) , Pd (pph 3)  4 (5.81 g, 5.03mmol) , and CsF (10.5 g, 69.4 mmol) under N 2. The reaction mixture was purged with N 2 for 5 min, then stirred at 110 ℃ for 12 hr under a N 2 atmosphere. The reaction mixture was cooled to rt and extracted with EtOAc (500 mL) . The resulting organic phase was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography using 0-5%EtOAc in hexane to afford the title compound (3.69 g, 9.84 mmol, 33%yield) . LC-MS [M+H]  + = 361.
Step 3: Methyl 6-bromo-3-fluoro-4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate
Following the procedure analogous to that described in Step 3 for the synthesis of Example 1 except at 150 ℃, methyl 5- (5-bromo-3-nitropyridin-2-yl) -3-fluorothiophene-2-carboxylate (3.69 g, 10.2 mmol) was converted to the title compound (1.12 g, 3.27 mmol, 32%yield) as a white solid after purification by silica gel  chromatography using 0-35%EtOAc in hexane. LC-MS: [M+H]  + = 329.
Step 4: Methyl 6-bromo-3-fluoro-4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate
Following the procedure analogous to that described in Step 1 of Example 3, methyl 6-bromo-3-fluoro-4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate (415 mg, 1.37 mmol) and phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanol (318 mg, 1.66 mmol) were converted to the title compound (620 mg, 1.23 mmol, 90%yield) as a white solid after purification by a silica gel chromatography using 0-25%EtOAc in hexane. LC-MS [M+H]  + = 503.
Step 5: Methyl 6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -3-fluoro-4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate
Following the procedure analogous to that described in Step 4 of Example 1, methyl 6-bromo-3-fluoro-4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate (620 mg, 1.23 mmol) and 1, 4-dimethyl-5- (tributylstannyl) -1H-1, 2, 3-triazole (617 mg, 1.60 mmol) were converted to the title compound (517 mg, 0.996 mol, 81%yield) as a white solid after purification by a silica gel chromatography using 0-4%MeOH in DCM . LC-MS [M+H]  + = 520.
Step 6: 2- (6- (1, 4-Dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -3-fluoro-4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) propan-2-ol
Following the procedure analogous to that described in Step 6 of Example 1, Methyl 6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -3-fluoro-4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate (510mg, 0.98mmol) was converted to the expected compound (428mg, 0.825mmol, 84%yield) as a white solid after purification by a silica gel chromatography using 0-6%MeOH in DCM. LC-MS [M+H]  + = 520.  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.52 (s, 1H) , 8.44 (s, 1H) , 7.57-7.59 (d, 2H) , 7.33-7.37 (m, 2H) , 7.25-7.29 (m, 1H) , 5.98 (s, 1H) , 5.58-5.60 (d, 1H) , 4.00 (s, 3H) , 3.74-3.88 (m, 2H) , 3.37-3.43 (m, 1H) , 3.17-3.27 (m, 2H) , 3.28 (s, 3H) , 1.64 (s, 6H) , 1.52-1.55 (d, 1H) , 1.34-1.43 (m, 2H) , 0.61-0.64 (d, 1H) .
Example 23
2- (6- (1, 4-Dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -3-fluoro-4- ( (3-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) propan-2-ol
Figure PCTCN2018112386-appb-000127
Step 1: Methyl 6-bromo-3-fluoro-4- ( (3-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate
Following the procedure analogous to that described in Step 1 of Example 3, methyl 6-bromo-3-fluoro-4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate (from Step 3 of Example 22, 230 mg, 0.700 mmol) and (3-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanol (183 mg, 0.867 mmol) were converted to the title product (302 mg, 0.580 mmol, 83%yield) as a white solid after purification by a silica gel chromatography using 0-30%EtOAc in hexane. LC-MS [M+H]  + = 522.
Step 2: Methyl 6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -3-fluoro-4- ( (3-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro- 2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate
Following the procedure analogous to that described in Step 2 for the synthesis of Example 3, methyl 6-bromo-3-fluoro-4- ( (3-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate (502 mg, 0.964 mmol) and 1, 4-dimethyl-5- (tributylstannyl) -1H-1, 2, 3-triazole (687 mg, 1.78 mmol) were converted to the title compound (350mg, 0.651mmol, 93%yield) as a white solid after purification by a silica gel chromatography using 0-4%MeOH in DCM. LC-MS [M+H]  + = 539.
Step 3: 2- (6- (1, 4-Dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -3-fluoro-4- ( (3-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) propan-2-ol
Following the procedure analogous to that described in Step 6 for the synthesis of Example 1, methyl 6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -3-fluoro-4- ( (3-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate (263mg, 0.49mmol) was converted to the title compound (192 mg, 0.357 mmol, 73%yield) as a white solid after purification by a silica gel chromatogramphy using 0-7%MeOH in DCM. LC-MS [M+H]  + = 539.  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.54 (s, 1H) , 8.45 (s, 1H) , 8.42 (s, 1H) , 7.72-7.77 (m, 1H) , 7.47-7.51 (m, 1H) , 5.97 (s, 1H) , 5.91-5.94 (d, 1H) , 3.98 (s, 3H) , 3.75-3.84 (m, 2H) , 3.33-3.39 (m, 2H) , 3.23-3.28 (m, 2H) , 2.26 (s, 3H) , 1.64 (s, 6H) , 1.55-1.58 (d, 1H) , 1.29-1.35 (m, 1H) , 0.96-0.98 (d, 1H) .
Example 24
2- (6- (1, 4-Dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -3-fluoro-4- ( (5-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] -pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) propan-2-ol
Figure PCTCN2018112386-appb-000128
Step 1: Methyl 6-bromo-3-fluoro-4- ( (5-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate
Following the procedure analogous to that described in Step 1 of Example 3, methyl 6-bromo-3-fluoro-4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate (from Step 3 of Example 22, 202 mg, 0.614 mmol) and (5-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanol (Intermediate 6, 156 mg, 0.739 mmol) converted to the title compound (274mg, 0.525mmol, 86%yield) as a white solid after purification by a silica gel chromatography using 0-30%EtOAc in hexane. LC-MS [M+H]  + = 522.
Step 2: Methyl 6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -3-fluoro-4- ( (5-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate
Following the procedure analogous to that described in Step 2 of Example 3, methyl 6-bromo-3-fluoro-4- ( (5-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate (278 mg, 0.533 mmol) in DMF (10 mL) and 1, 4-dimethyl-5- (tributylstannyl) -1H-1, 2, 3-triazole (528 mg, 1.37 mmol) were converted to the title compound (263 mg, 0.489 mmol, 92%yield) as a white solid after purification by a silica gel chromatography using 0-4%MeOH in DCM. LC-MS [M+H]  + = 539.
Step 3: 2- (6- (1, 4-Dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -3-fluoro-4- ( (5-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H- pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) propan-2-ol
Following the procedure analogous to that described in Step 6 of Example 1, methyl 6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -3-fluoro-4- ( (5-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate (263 mg, 0.489 mmol) was converted to the title compound (187 mg, 0.348 mmol, 71%yield) as a white solid after purification by a silica gel chromatography using 0-7%MeOH in DCM. LC-MS [M+H]  + = 539.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.56 (s, 1H) , 8.50 (s, 1H) , 8.45 (s, 1H) , 7.72-7.77 (m, 1H) , 7.65-7.68 (m, 1H) , 5.95 (s, 1H) , 5.66-5.59 (d, 1H) , 4.01 (s, 3H) , 3.76-3.85 (m, 2H) , 3.35-3.389 (m, 1H) , 3.23-3.25 (m, 2H) , 3.28 (s, 3H) , 1.63 (s, 6H) , 1.40-1.45 (m, 2H) , 1.24-1.28 (m, 1H) , 1.10-1.13 (d, 1H) .
Example 25
2- (6- (1, 4-Dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- ( (3-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -3 -methoxy-4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) propan-2-ol
Figure PCTCN2018112386-appb-000129
Step 1: (4-Methoxy-5- (methoxycarbonyl) thiophen-2-yl) boronic acid
Following the procedure analogous to that described in Step 1 for the synthesis of Example 19, methyl 3-methoxythiophene-2-carboxylate (5.03 g, 29.2 mmol) was converted to the title compound (5.62 g, 26.0 mmol, 89%yield) after purification by a silica gel chromatography eluting with 0-4%MeOH/DCM. LC-MS [M+H]  + = 217.
Step 2: Methyl 5- (5-bromo-3-nitropyridin-2-yl) -3-methoxythiophene-2-carboxylate
Following the procedure analogous to that described in Step 2 for the synthesis of Example 19, (4-methoxy-5- (methoxycarbonyl) thiophen-2-yl) boronic acid (8.32 g, 38.5 mmol) and 2, 5-dibromo-3-nitropyridine (11.2 g, 39.8 mmol) were converted to the title compound (3.25 g, 8.74 mmol, 27%yield) as a light yellow solid. LC-MS [M+H]  + = 373.
Step 3: Methyl 6-bromo-3-methoxy-4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate
Following the procedure analogous to that described in Step 2 for the synthesis of Example 18, methyl 5- (5-bromo-3-nitropyridin-2-yl) -3-methoxythiophene-2-carboxylate (3.25 g, 8.71 mmol) was converted to the title compound (1.32 g, 3.88 mmol, 44%yield) as a white solid after purification by silica gel chromatography using 0-35%EtOAc in hexane to afford methyl 6-bromo-3-methoxy-4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate. LC-MS [M+H]  + = 341.
Step 4: Methyl 6-bromo-4- ( (3-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -3-methoxy-4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate
Following the procedure analogous to that described in Step 1 for the synthesis of Example 3, methyl 6-bromo-3-methoxy-4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate (308 mg, 0.906 mmol) and (3-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanol (222 mg, 1.05 mmol) were converted to the title compound (442 mg, 0.828 mmol, 92%yield) as a white solid after purification by a silica gel chromatography using 0-35%EtOAc in hexane. LC-MS [M+H]  + = 534.
Step 5: Methyl 6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- ( (3-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran- 4-yl) methyl) -3-methoxy-4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate
Following the procedure analogous to that described in Step 2 for the synthesis of Example 3, methyl 6-bromo-4- ( (3-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -3-methoxy-4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate (403 mg, 0.755 mmol) and 1, 4-dimethyl-5- (tributylstannyl) -1H-1, 2, 3-triazole (728 mg, 1.88 mmol) were converted to the title compound (390 mg, 0.709 mmol, 94%yield) as a white solid after purification by a silica gel chromatography using 0-4%MeOH in DCM. LC-MS [M+H]  + = 551.
Step 6: 2- (6- (1, 4-Dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- ( (3-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -3-methoxy-4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) propan-2-ol
Following the procedure analogous to that described in Step 6 for the synthesis of Example 1, methyl 6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- ( (3-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -3-methoxy-4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate (463 mg, 0.840 mmol) was converted to the title compound (380 mg, 0.691 mmol, 82%yield) as a white solid after purification by a silica gel chromatography using 0-7%MeOH in DCM. LC-MS [M+H]  + = 551.  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.54 (s, 1H) , 8.41 (s, 1H) , 8.31 (s, 1H) , 7.75-7.80 (m, 1H) , 7.49-7.53 (m, 1H) , 6.06-6.09 (d, 1H) , 5.99 (s, 1H) , 4.01 (s, 3H) , 3.97 (s, 3H) , 3.70-383 (m, 2H) , 3.33-3.36 (m, 2H) , 3.17-3.22 (m, 1H) , 2.24 (s, 3H) , 1.66-1.68 (d, 6H) , 1.51-1.54 (d, 1H) , 1.24-1.44 (m, 2H) , 0.75-0.78 (d, 1H) .
Example 26
Ethyl
6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- ( (3-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -2-me thyl-4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-3-carboxylate
Figure PCTCN2018112386-appb-000130
Step 1: Ethyl 5-bromo-2-methylthiophene-3-carboxylate
N-bromosuccinimide (6.53 g, 36.7 mmol) was slowly added to a solution of ethyl 2-methylthiophene-3-carboxylate (5.07 g, 32.5 mmol) in DMF (60 mL) and acetic acid (40 mL) at room temperature over 10 min. After addition, the reaction was stirred at room temperature for 12 h. The reaction was quenched with sat. aq. NaHCO 3 and extracted with EtOAc (100 mL) . The organic phase was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated. The residue was purified by a silica gel chromatography using 0-3%EtOAc in hexane to afford the title compound (7.17 g, 20.6 mmol, 94%yield) as a white solid. LC-MS [M+H]  + = 249.
Step 2: Ethyl 2-methyl-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) thiophene-3-carboxylate
To a solution of ethyl 2-methyl-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) thiophene-3-carboxylate (7.73 g, 32.5 mmol) in dioxane (200 mL) , 4, 4, 4', 4', 5, 5, 5', 5'-octamethyl-2, 2'-bi (1, 3, 2-dioxaborolane) (16.7 g, 65.9 mol) , and potassium acetate (6.75 g, 68.8 mmol) was added Pd (dppf) Cl 2 (1.19 g, 1.65 mmol) . The mixture was vacuumed, back filled with N 2, and this sequence was repeated three times. The rsulting mixture was heated to 80 ℃ for 12 h. Then the reaction mixture was cooled to r.t., poured into water and extracted with EtOAc (200 mL) . The resulting organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated  under reduced pressure. The residue was purified by a silica gel chromatography using 0-5%EtOAc in hexane to afford the title compound 8.06 g, 27.2 mmol, 88%yield.
Step 3: Ethyl 5- (5-bromo-3-nitropyridin-2-yl) -2-methylthiophene-3-carboxylate
To a solution of 2, 5-dibromo-3-nitropyridine (11.3 g, 39.9 mmol) in 1, 4-dioxane (200 mL) and water (50 mL) was added ethyl 2-methyl-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) thiophene-3-carboxylate (8.86 g, 32.5 mmol) , Pd (dppf) Cl 2 (3.45 g, 4.22 mmol) , and K 3PO 4 (14.2 g, 66.9 mmol) under a N 2 stream. The reaction mixture was heated at 80 ℃ for 12 h under a N 2 atmosphere. Then the reaction mixture was cooled to r.t. and extracted with EtOAc (500 mL) . The resulting organic phase was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography using 0-5%EtOAc in hexane to afford the title compound (1.75 g, 4.73 mmol, 15%yield) as a light yellow solid. LC-MS [M+H]  + = 371.
Step 4: Ethyl 6-bromo-2-methyl-4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-3-carboxylate
Following the procedure analogous to that described in Step 3 for the synthesis of Example 1 except the reaction was run at 150 ℃, ethyl 5- (5-bromo-3-nitropyridin-2-yl) -2-methylthiophene-3-carboxylate (1.39 g, 3.74 mmol) was converted to the title compound (825 mg, 2.44 mmol, 65%yield) as a white solid after purification by a silica gel chromatography using 0-10%EtOAc in hexane. LC-MS [M+H]  + = 339.
Step 5: Ethyl 6-bromo-4- ( (3-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -2-methyl-4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-3-carboxylate
Following the procedure analogous to that described in Step 1 for the synthesis of Example 3, ethyl 6-bromo-2-methyl-4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-3-carboxylate (400 mg, 1.18 mmol) and (3-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanol (296 mg, 1.40 mmol) were converted to the title compound (463 mg, 0.872 mmol, 74%yield) as a white solid after purification by a silica gel chromatography using 0-20%EtOAc in hexane. LC-MS [M+H]  + = 532.
Step 6: Ethyl 6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- ( (3-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -2-methyl-4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-3-carboxylate
Following the procedure analogous to that described in Step 2 for the synthesis of Example 3, ethyl 6-bromo-4- ( (3-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -2-methyl-4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-3-carboxylate (463 mg, 0.87 mmol) and 1, 4-dimethyl-5- (tributylstannyl) -1H-1, 2, 3-triazole (796mg, 2.06mmol) were converted to the title compound. The residue was purified by silica gel chromatography using 0-4%MeOH in DCM to afford ethyl 6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- ( (3-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -2-methyl-4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-3-carboxylate (293 mg, 0.535 mmol, 71%yield) as a white solid. LC-MS [M+H]  + = 549.
Example 27
2- (2- (1, 4-Dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- ( (3-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4 H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-6-yl) propan-2-ol
Figure PCTCN2018112386-appb-000131
Step 1: Methyl 5-nitro-6- (thiophen-2-yl) nicotinate
To a solution of methyl 6-chloro-5-nitronicotinate (8.23 g, 38.0 mmol) in DMF (50 mL) was added tributyl (thiophen-2-yl) stannane (16.6 g, 44.4 mmol) , Pd (PPh 3)  2Cl 2 (1.42 g, 2.02 mmol) , Cesium fluoride (13.9 g, 91.4 mmol) under a N 2 stream. The mixture was refluxed with stirring under a N 2 atmosphere for 20 h. Then the reaction mixture was cooled to r.t. and extracted with EtOAc (100 mL) . The resulting organic phase was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography using 5-10%EtOAC in hexane to afford the title compound (2.85 g, 10.8 mmol, 28%) as a yellow solid. LC-MS: [M+H]  + = 265.
Step 2: Methyl 4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-6-carboxylate
Following the procedure analogous to that described in Step 3 of Example 1 excepting the reaction was run at 180 ℃, methyl 5-nitro-6- (thiophen-2-yl) nicotinate (2.85 g, 10.8 mmol) was converted to the title compound (1.32 g, 5.69 mmol, 53%yield) as a yellow solid after purification by a silica gel chromatography using 0-30%EtOAC in hexane. LC-MS (ES+) : [M+H]  + = 233.
Step 3: Methyl 2-bromo-4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-6-carboxylate
N-bromobutanimide (472 mg, 2.03 mmol) was slowly added to a solution of methyl 4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-6-carboxylate (501 mg, 2.81 mmol) in THF (20 mL) at room temperature over 10 min. After addition, the reaction was stirred at room temperature for 2 h. The reaction was quenched with sat. aq. NaHCO 3 and extracted with EtOAc (100 mL) . The resulting organic phase was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography using 0-3%MeOH in DCM to afford the title compound (472 mg, 1.52 mmol, 75%yield) as a white solid. LC-MS [M+H]  + = 311.
Step 4: Methyl 2- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-6-carboxylate
To a solution of methyl 2-bromo-4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-6-Carboxylate (472 mg, 1.52 mmol) in DMF (20 mL) was added 1, 4-dimethyl-5- (tributylstannyl) -1H-1, 2, 3-triazole (880 mg, 2.28 mmol) , Pd (PPh 3)  2Cl 2 (110 mg, 0.150 mmol) and DIEA (1.40 mL, 7.97 mmol) under N 2. The mixture was purged with N 2 for 2 min, stirred at 120 ℃ for 20 h under a N 2 atmosphere and then cooled to room temperature. The reaction mixture was poured into H 2O (100 mL) and extracted with EtOAc (100 mL) . The organic phase was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography using 0-5%MeOH in DCM to afford the title compound (390 mg, 1.19 mmol, 78%yield) as a yellow solid. LC-MS [M+H]  + = 328.
Step 5: Methyl 2- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- ( (3-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-6-carboxylate
Following the procedure analogous to that described in Step 1 of Example 3, methyl 2- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-6-carboxylate (190 mg, 0.581 mmol) and (3-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanol (202 mg, 0.957 mmol) were converted to the title compound. The residue was purified by silica gel chromatography using 0-5%MeOH in DCM to afford the title compound (96.1 mg, 0.185 mmol, 30%yield) as a yellow solid. LC-MS [M+H]  + = 521.
Step 6: 2- (2- (1, 4-Dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- ( (3-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-6-yl) propan-2-ol
Following the procedure analogous to that described in Step 6 of Example 1, methyl 2- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- ( (3-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-6-carboxylate (96.1 mg, 0.185 mmol) was converted to the title compound (47.2 mg, 0.0908 mmol, 49%) as a white solid. LC-MS [M+H]  + = 521.  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.57 (t, 2H) , 8.38 (d, 1H) , 7.88 (s, 1H) , 7.72 (m, 1H) , 7.48 (m, 1H) , 6.06 (d, 1H) , 4.13 (d, 3H) , 3.86 (m, 1H) , 3.74 (d, 1H) , 3.36 (d, 2H) , 3.24 (m, 2H) , 2.40 (d, 3H) , 1.56 (s, 6H) , 1.55 (s, 2H) , 1.41 (d, 1H) , 1.24 (d, 1H) .
Example 28
2- (2- (1, 4-Dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- ( (5-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4 H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-6-yl) propan-2-ol
Figure PCTCN2018112386-appb-000132
Step 1: Methyl 2- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- ( (5-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-6-carboxylate
Following the procedure analogous to that described in Step 3 of Example 18, methyl 2- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-6-carboxylate (from Step 4 of Example 27, 150 mg, 0.459 mmol) and (5-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanol (147 mg, 0.697 mmol) were converted to the title compound (64.2 mg, 0.123 mmol, 27%yield) as a yellow solid. LC-MS [M+H]  + = 521.
Step 2: 2- (2- (1, 4-Dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- ( (5-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-6-yl) propan-2-ol
Following the procedure analogous to that described in Step 6 of Example 1, methyl 2- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- ( (5-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thien o [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-6-carboxylate (64.0 mg, 0.123 mmol) was converted to the title compound (14.3 mg, 0.0275 mmol, 22%yield) as a white solid. LC-MS [M+H]  + = 521.  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.68 (t, 1H) , 8.56 (t, 1H) , 8.47 (d, 1H) , 8.03 (s, 1H) , 7.74 (m, 2H) , 5.84 (d, 1H) , 4.16 (d, 3H) , 3.86 (m, 1H) , 3.74 (d, 1H) , 3.36 (d, 2H) , 3.25 (m, 2H) , 2.43 (d, 3H) , 1.58 (s, 6H) , 1.56 (s, 2H) , 1.36 (d, 1H) , 1.24 (d, 1H) .
Example 29
2- (6- (1, 4-Dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -3-methyl-4- ( (3-methylpyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) propan-2-ol
Figure PCTCN2018112386-appb-000133
Step 1: 6-Bromo-3-methyl-4- ( (3-methylpyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine
Following the procedure analogous to that described in Step 3 of Example 18, 6-bromo-3-methyl-4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine (543 mg, 2.04 mmol) and (3-methylpyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanol (512 mg, 2.47 mmol) were converted to the title  compound (568 mg, 1.25 mmol, 61%yield) as a white solid. LC-MS [M+H]  + = 456.
Step 2: 6- (1, 4-Dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -3-methyl-4- ( (3-methylpyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine
Following the procedure analogous to that described in Step 4 of Example 18 excepting the reaction was run at 80 ℃, 6-bromo-3-methyl-4- ( (3-methylpyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine (392 mg, 0.862 mmol) and 1, 4-dimethyl-5- (tributylstannyl) -1H-1, 2, 3-triazole (1.52 g, 3.94 mmol) were converted to the title compound (280 mg, 1.84 mmol, 70%) as a white solid. LC-MS [M+H]  + = 473.
Step 3: 2-Bromo-6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -3-methyl-4- ( (3-methylpyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine
Following the procedure analogous to that described in Step 2 of Example 5, 6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -3-methyl-4- ( (3-methylpyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine (276 mg, 0.58 mmol) was converted to the title compound (114 mg, 0.207 mmol, 36%yield) as a white solid. LC-MS [M+H]  + = 551.
Step 4: 1- (6- (1, 4-Dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -3-methyl-4- ( (3-methylpyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) ethan-1-one
Following the procedure analogous to that described in Step 4 of Example 6, 2-bromo-6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -3-methyl-4- ( (3-methylpyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine (114 mg, 0.207 mmol) was converted to the title compound (54.2 mg, 0.105 mol, 51%) as a white solid. LC-MS [M+H]  + = 515.
Step 5: 2- (6- (1, 4-Dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -3-methyl-4- ( (3-methylpyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) propan-2-ol
Following the procedure analogous to that described in Step 1 of Example 6, 1- (6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -3-methyl-4- ( (3-methylpyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) meth yl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) ethan-1-one (54.2 mg, 0.105 mmol) was converted to the title compound (6.2 mg, 0.0117 mmol, 11%yield) as a white solid. LC-MS [M+H]  + = 531.  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.47-8.48 (d, 1H) , 8.38 (s, 1H) , 8.30 (s, 1H) , 7.39-7.44 (m, 1H) , 7.31-7.35 (m, 1H) , 6.15-6.17 (d, 2H) , 3.97 (s, 3H) , 3.85-3.89 (d, 1H) , 3.25-3.51 (m, 3H) , 2.91 (s, 3H) , 2.32 (s, 3H) , 1.82 (s, 6H) , 1.61 (s, 3H) , 1.26-1.47 (m, 4H) , 1.0 –0.85 (m, 1H) .
Example 30
2- (1-Benzyl-6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- ( (3-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -1, 4-dihydropyrrolo [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) propan-2-ol
Figure PCTCN2018112386-appb-000134
Step 1: Methyl 5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrrole-2-carboxylate
To a solution of B 2Pin 2 (6.82 g, 26.9 mmol) , dtbpy (2.12 g, 7.90 mmol) and [Ir (cod) (ome) ]  2 (882 mg, 1.33 mmol) in THF (60 mL) was added methyl 1H-pyrrole-2-carboxylate (2.88 g, 23.0 mmol) at room temperature  under N 2. The resulting solution was refluxed for 2 h. Then the reaction was cooled to rt, poured into H 2O (50 mL) , and extracted with EtOAc (150 mL) . The organic phase was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography using 0-5%EtOAc in hexane to afford the title compound (3.74 g, 14.9 mmol, 65%yield) as a white solid. LC-MS [M+H]  + = 252.
Step 2: Methyl 5- (5-bromo-3-nitropyridin-2-yl) -1H-pyrrole-2-carboxylate
To a solution of 2, 5-dibromo-3-nitropyridine (7.82 g, 27.7 mmol) in THF (100 mL) and water (80 mL) was added methyl 5- (5-bromo-3-nitropyridin-2-yl) -1H-pyrrole-2-carboxylate (3.74 g, 0.015mol) , Pd (dppf) Cl 2 (1.78 g, 2.20 mmol) , and K 3PO 4 (9.58 g, 45.2 mmol) under a N 2 stream. The resulting mixture was purged with a stream of N 2 for 2 min, warmed to reflux and stirred for 5 h. Then the reaction mixture was cooled to rt, poured into H 2O (200 mL) , extracted with EtOAc (2x100 mL) . The collected organic phases were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography using 0-5%EtOAC in hexane to afford the title compound (3.20 g, 9.82 mmol, 67%yield) as a light yellow solid. LC-MS [M+H]  + = 326.
Step 3: Methyl 1-benzyl-5- (5-bromo-3-nitropyridin-2-yl) -1H-pyrrole-2-carboxylate
To a solution of methyl 5- (5-bromo-3-nitropyridin-2-yl) -1H-pyrrole-2-carboxylate (552 mg, 1.69 mmol) in DMF (10ml) was added (bromomethyl) benzene (358 mg, 2.09 mmol) and K 2CO 3 (687 mg, 4.97 mmol) . The mixture was stirred for 2 h at room temperature. Then the reaction mixture was poured into H 2O and extracted with EtOAc (100 mL) . The resulting organic phase was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by a silica gel chromatography using 0-10%EtOAc in hexane to afford the title compound (669 mg, 1.61 mmol, 95%yield) as a light yellow solid. LC-MS [M+H]  + = 416.
Step 4: Methyl 1-benzyl-6-bromo-1, 4-dihydropyrrolo [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate Following the procedure analogous to that described in Step 3 for the synthesis of Example 1 excepting the reaction was run at 180 ℃ for 4 h, methyl 1-benzyl-5- (5-bromo-3-nitropyridin-2-yl) -1H-pyrrole-2-carboxylate (669 mg, 1.60 mmol) was converted to the title compound (486 mg, 1.26 mmol, 79%yield) as a yellow solid. LC-MS [M+H]  + = 386.
Step 5: Methyl 1-benzyl-6-bromo-4- ( (3-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -1, 4-dihydropyrrolo [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate
Following the procedure analogous to that described in Step 1 for the synthesis of Example 3, methyl 1-benzyl-6-bromo-1, 4-dihydropyrrolo [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate (486 mg, 1.26 mmol) and (3-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanol (510mg, 2.41 mmol) were converted to the title compound (567 mg, 0.984 mmol, 77%yield) as a white solid. LC-MS [M+H]  + = 577.
Step 6: Methyl 1-benzyl-6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- ( (3-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -1, 4-dihydropyrrolo [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate
Following the procedure analogous to that described in Step 2 for the synthesis of Example 3 except the reaction was run at 85 ℃ for 3 h, methyl 1-benzyl-6-bromo-4- ( (3-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -1, 4-dihydropyrrolo [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate (86.1 mg, 0.149 mmol) and 1, 4-dimethyl-5- (tributylstannyl) -1H-1, 2, 3-triazole (138 mg, 0.357 mmol) were converted to the title compound (56.2 mg, 0.0945 mmol, 65%yield) as a white solid. LC-MS [M+H]  + = 594.
Step 7: 2- (1-Benzyl-6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- ( (3-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -1, 4-dihydropyrrolo [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) propan-2-ol
Following the procedure analogous to that described in Step 6 for the synthesis of Example 1, methyl 1-benzyl-6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- ( (3-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -1, 4-dihydropyrrolo [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate (55.1 mg, 0.0929 mmol) was converted to the title compound (28.2 mg, 0.0476 mmol, 51%yield) as a white solid. LC-MS [M+H]  + = 594.
Example 31-33
The compounds in Table 2 were synthesized as outlined for Example 9:
Table 2
Figure PCTCN2018112386-appb-000135
Example 34-35
2- (4- ( (3-Fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -3-methyl-6- (1-methyl-4- (methyl-d3) -1H -1, 2, 3-triazol-5-yl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) propan-2-ol (Enantiomer A) and 2- (4- ( (3-Fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -3-methyl-6- (1-methyl-4- (methyl-d3) -1H -1, 2, 3-triazol-5-yl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) propan-2-ol (Enantiomer B)
Figure PCTCN2018112386-appb-000136
Step 1: (5- (Methoxycarbonyl) -4-methylthiophen-2-yl) boronic acid
To a stirred solution of methyl 3-methylthiophene-2-carboxylate (7.13 g, 45.7 mmol) in THF (100 mL) was dropwise added LDA (2.0 M in THF, 34.5 mL, 68.9 mmol) under N 2 atmosphere at -78 ℃ over 10 min. The resulting solution was allowed to stir for 30 min, at which point trimethyl borate (11.0 g, 58.4 mmol) was added dropwise. The solution was allowed to stir for 1 h, then warmed to 0 ℃. The reaction was quenched with the addition of 70 mL of HCl (2 N) and warmed to ambient temperature with stirring. The mixture was extracted three times with EtOAc (200 mL) , and the combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated in vacuo to give a semisolid. Purification by silica gel chromatography eluting with 0-7%MeOH/DCM provided the title compound (8.31 g, 91%yield) . LC-MS [M+H]  + = 201.
Step 2: Methyl 5- (5-bromo-3-nitropyridin-2-yl) -3-methylthiophene-2-carboxylate
To a solution of 2, 5-dibromo-3-nitropyridine (17.3 g, 61.2 mmol) in 1, 4-dioxane (200 mL) and water (50 mL) was added (5- (methoxycarbonyl) -4-methylthiophen-2-yl) boronic acid (9.35 g, 46.8 mmol) , Pd (dppf) Cl 2 (4.58 g, 5.61 mmol) , and K 3PO 4 (21.5 g, 101 mmol) under a stream of N 2. The reaction mixture was purged with N 2 for 2 min, heated to 60 ℃ in a preheated oil bath and stirred for 12 hr. Then the reaction mixture was cooled to r.t. and extracted with EtOAc (200 mL) . The resulting organic phase was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography using 0-10%EtOAc in hexane to afford the title compound (8.85 g, 24.8 mmol, 53%yield) as a light yellow solid. LC-MS [M+H]  + = 357.
Step 3: Methyl 6-bromo-3-methyl-4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate
A mixture of methyl 5- (5-bromo-3-nitropyridin-2-yl) -3-methylthiophene-2-carboxylate (6.77 g, 18.0 mmol) and DPPE (8.70 g, 21.8 mmol) in 1, 2-dichlorobenzene (50 mL) was heated to 150 ℃ and stirred for 2 h under N 2 atmosphere. The reaction mixture was then cooled to room temperature. The solvent was removed on a rotary evaporator under reduced pressure. The crude product was purified by silica gel chromatography using 0-30%EtOAc in hexane to afford the title compound (1.87 g, 5.75 mmol, 31%yield) as a white solid. LC-MS [M+H]  + =325.
Step 4: Methyl 6-bromo-4- ( (3-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -3-methyl-4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate
To a solution of methyl 6-bromo-3-methyl-4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate (807 mg, 2.48 mmol) , (3-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanol (Intermediate 1, 561 mg, 2.66 mmol) and triphenylphosphane (1.68 g, 6.40 mmol) in dry THF (20 mL) was degassed and flushed with nitrogen for three times. Diisopropyl azodicarboxylate (1.54 g, 7.61 mmol) was added dropwise at room temperature and the resulting solution was stirred for 2 h. Then the reaction mixture was poured into H 2O (50 mL) and extracted with EtOAc (50 mL) . The resulting organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography with 0-20%EtOAc in hexane to afford the title compound (1.12 g, 87%yield) as a white solid.  LC-MS [M+H]  + = 518.
Step 5: Methyl 4- ( (3-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -3-methyl-6- (1-methyl-4- (methyl-d3) -1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate
To a solution of methyl 6-bromo-4- ( (3-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -3-methyl-4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate (1.57 g, 3.03 mmol) in DMF (30 mL) was added 1-methyl-4- (methyl-d3) -5- (tributylstannyl) -1H-1, 2, 3-triazole (3.74 g, 9.60 mmol) , tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0.491 g, 0.425 mmol) , CuI (167 mg, 0.877 mmol) and TEA (0.762 g, 1.05 mL, 7.67 mmol) . The resulting mixture was degassed with nitrogen for three times, sealed and stirred at 110 ℃ for 2 h. The reaction mixture was cooled to r.t., diluted with water (100 mL) and extracted with EtOAc (3×100 mL) . After separation, the organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography using 0-100%EtOAc in hexane to afford the title compound (1.29 g, 79%yield) as a yellow solid. LC-MS [M+H] + = 538.
Step 6: 2- (4- ( (3-Fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -3-methyl-6- (1-methyl-4- (methyl-d3) -1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) propan-2-ol
Following the procedure analogous to that described in Step 6 for the synthesis of Example 1, methyl 4- ( (3-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -3-methyl-6- (1-methyl-4- (methyl-d3) -1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate (424 mg, 0.788 mmol ) was converted the title compound (242 mg, 0.451 mmol, 57%yield) as a white solid. LC-MS [M+H]  + = 538.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (d, J = 4.6 Hz, 1H) , 8.37 (d, J = 1.7 Hz, 1H) , 8.24 (s, 1H) , 7.81 –7.71 (m, 1H) , 7.51 (dt, J = 8.6, 4.4 Hz, 1H) , 6.13 (d, J = 10.7 Hz, 1H) , 5.79 (s, 1H) , 3.93 (s, 3H) , 3.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 3.73 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 3.47 –3.33 (m, 2H) , 3.20 (t, J = 11.0 Hz, 1H) , 2.82 (s, 3H) , 1.65 (s, 6H) , 1.59 (s, 1H) , 1.44 (s, 1H) , 1.31 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 0.72 (d, J = 12.0 Hz, 1H) .
Example 35 was prepared following the same procedures described as Example 34 except using Intermediate 2 in step 4 to afford the other Enantiomer B as a white solid. LC-MS [M+H]  + = 538.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (d, J = 4.6 Hz, 1H) , 8.37 (s, 1H) , 8.24 (s, 1H) , 7.81 –7.70 (m, 1H) , 7.52 (dd, J = 8.4, 4.3 Hz, 1H) , 6.13 (d, J = 11.6 Hz, 1H) , 5.79 (s, 1H) , 3.93 (s, 3H) , 3.83 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 3.73 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 3.38 (d, J = 10.1 Hz, 2H) , 3.20 (t, J = 11.6 Hz, 1H) , 2.82 (s, 3H) , 1.65 (s, 6H) , 1.59 (s, 1H) , 1.43 (s, 1H) , 1.31 (d, J = 12.2 Hz, 1H) , 0.72 (d, J = 12.5 Hz, 1H) .
Example 36
(S) -2- (6- (3, 5-dimethylisoxazol-4-yl) -3-methyl-4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) propan-2-ol
Figure PCTCN2018112386-appb-000137
Step 1: Methyl (S) -6-bromo-3-methyl-4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate
To a solution of methyl 6-bromo-3-methyl-4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate (from Step 3 of Example 35, 200 mg, 0.615 mmol) , (R) -phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanol (Cheng Du Tong Chuang Yuan Pharmaceutical Co. Ltd., 127 mg, 0.661 mmol) and triphenylphosphane (416 mg, 1.58 mmol) in  dry toluene (10 mL) was added DIAD (382 mg, 1.89 mmol) at 0 ℃ under N 2. After addition, the reaction was heated to 110 ℃ for 2 h. The reaction was then cooled slowly to room temperature and the reaction mixture was poured into water, and extracted with EtOAc (100 mL) . The organic phase was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography using 0-20%EtOAc in hexane to afford the title compound (136 mg, 0.272 mmol, 43.9%yield) as a white solid. LC-MS [M+H]  + = 500.
Step 2: Methyl (S) -6- (3, 5-dimethylisoxazol-4-yl) -3-methyl-4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate
To a solution of methyl (S) -6-bromo-3-methyl-4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate (136 mg, 0.272 mmol) in dry 1, 4-dioxane (4 ml) was added 3, 5-dimethyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) isoxazole (74.1 mg, 0.331 mmol) , Pd (dppf) Cl 2 (16.2 mg, 0.0221 mmol) , K 3CO 4 (113 mg, 0.819 mmol) and water (1ml) under a stream of N 2. The reaction mixture was purged with a stream of N 2 for 2 min, capped, heated to 100℃ and stirred for 2 hr. Then the reaction mixture was cooled to r.t. and extracted with EtOAc (200 mL) . The resulting organic phase was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography using 0-4%EtOAc in hexane to afford the title compound (106 mg, 0.206 mmol, 78%yield) as a white solid. LC-MS [M+H]  + = 516.
Step 3: (S) -2- (6- (3, 5-dimethylisoxazol-4-yl) -3-methyl-4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) propan-2-ol
Following the procedure analogous to that described in Step 6 of Example 1, methyl (S) -6- (3, 5-dimethylisoxazol-4-yl) -3-methyl-4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] p yrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate (106 mg, 0.206 mmol) was converted the title compound (5.1 mg, 5%yield) as an off-white solid. LC-MS: [M+H +] = 516.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (d, J = 1.4 Hz, 1H) , 7.92 (s, 1H) , 7.60 (d, J = 7.1 Hz, 2H) , 7.35 (s, 2H) , 7.26 (t, J = 7.3 Hz, 1H) , 5.73 (s, 2H) , 3.87 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 3.77 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 3.49 (t, J = 10.9 Hz, 1H) , 3.24 (d, J = 11.5 Hz, 1H) , 2.81 (s, 3H) , 2.55 –2.51 (m, 1H) , 2.36 (s, 3H) , 2.17 (s, 3H) , 1.77 (d, J = 12.3 Hz, 1H) , 1.66 (s, 6H) , 1.45 (s, 1H) , 1.32 (d, J = 11.1 Hz, 1H) , 0.93 (d, J = 12.2 Hz, 1H) .
Example 37
2- (6- (3, 5-Dimethylisoxazol-4-yl) -4- ( (3-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -3-methyl-4 H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) propan-2-ol
Figure PCTCN2018112386-appb-000138
The compound of Example 37 was prepared using the same procedures as described for Example 36 excepting using Intermediate 1 in Step 1 to afford the title compound (32.0 mg) as an off-white solid. LC-MS: [M+H +] = 535.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (d, J = 4.6 Hz, 1H) , 8.28 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 8.10 (s, 1H) , 7.75-7.72 (m, 1H) , 7.51-7.49 (m, 1H) , 6.12 (d, J = 11.2 Hz, 1H) , 5.75 (s, 1H) , 3.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 3.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 3.37-3.35 (m, 2H) , 3.19-3.17 (m, 1H) , 2.82 (s, 3H) , 2.39 (s, 3H) , 2.21 (s, 3H) , 1.65 (s, 6H) , 1.67-1.64 (m, 1H) , 1.41-1.39 (m, 2H) , 1.29-1.27 (m, 1H) .
Example 38
(S) -2- (6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -3-fluoro-8- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -8H-th ieno [3', 2': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) propan-2-ol
Figure PCTCN2018112386-appb-000139
Step 1: Methyl 4- (5-bromo-3-nitropyridin-2-yl) -3-fluorothiophene-2-carboxylate
Following the procedure analogous to that described in Step 2 for the synthesis of Example 19, 2, 5-dibromo-3-nitropyridine (10.9 g, 53.2 mmol) and (4-fluoro-5- (methoxycarbonyl) thiophen-3-yl) boronic acid (5.28 g, 25.88 mol) were converted to the title compound as a light yellow solid (4.48 g, 12.4 mmol, 48%) . LC-MS [M+H]  + = 361.
Step 2: Methyl 6-bromo-3-fluoro-8H-thieno [3', 2': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate
A mixture of methyl 4- (5-bromo-3-nitropyridin-2-yl) -3-fluorothiophene-2-carboxylate (1.94 g, 5.37 mmol) , DPPE (3.45 g, 8.65 mmol) in toluene (40 mL) was heated to 100 ℃ and stirred for 12 h under N 2. The reaction mixture was then cooled slowly to room temperature. The solvent was removed on a rotary evaporator under reduced pressure. The crude product was purified by silica gel chromatography using 0-25%EtOAc in hexane to afford the title compound (0.671 g, 2.04 mmol, 38%yield) as a white solid. LC-MS [M+H]  + = 329.
Step 3: Methyl (S) -6-bromo-3-fluoro-8- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -8H-thieno [3', 2': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate
Following the procedure analogous to that described in Step 4 of Example 19, methyl 6-bromo-3-fluoro-8H-thieno [3', 2': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate (218 mg, 0.66mmol) and (R) -phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanol (191 mg, 0.99 mmol) were converted to the title compound (230 mg, 0.46 mmol, 69%yield) as a white solid. LC-MS [M+H]  + = 503.
Step 4: Methyl (S) -6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -3-fluoro-8- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -8H-thieno [3', 2': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate
Following the procedure analogous to that described in Step 3 for the synthesis of Example 5, methyl (S) -6-bromo-3-fluoro-8- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -8H-thieno [3', 2': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate (230 mg, 0.46mmol) and 1, 4-dimethyl-5- (tributylstannyl) -1H-1, 2, 3-triazole (425 mg, 1.10mmol) were converted to the title compound (196 mg, 0.38 mmol, 82%yield) as a white solid. LC-MS [M+H] + = 520.
Step 5: (S) -2- (6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -3-fluoro-8- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -8H-thieno [3', 2': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) propan-2-ol
Following the procedure analogous to that described in Step 6 of Example 1, methyl (S) -6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -3-fluoro-8- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -8H-thieno [3', 2': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate (273 mg, 0.53 mmol) was converted to the title compound (95 mg, 38%yield) as an off-white solid. LC-MS: [M+H]  + = 520.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 8.46 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.64 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 7.38 (t, J = 7.4 Hz, 2H) , 7.30 (t, J = 7.3 Hz, 1H) , 5.90 (s, 1H) , 5.72 (d, J = 11.3 Hz, 1H) , 4.07 –3.98 (m, 3H) , 3.84 (dd, J = 15.9, 12.6 Hz, 2H) , 3.43-3.40 (m, 1H) , 3.34 (d, J = 11.9 Hz, 1H) , 3.03 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 2.34 –2.25 (m, 3H) , 1.61 (s, 6H) , 1.40 –1.33 (m, 1H) , 1.20-118 (m, 2H) , 0.89-0.86 (m, 1H) .
Example 39  2- (6- (1, 4-Dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -3-fluoro-8- ( (3-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -8H-thieno [3', 2': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) propan-2-ol
Figure PCTCN2018112386-appb-000140
The compound of Example 39 was prepared acccording to the procedures described for Example 38 excepting using Intermediate 1 in Step 3 to replace (R) -phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanol to afford the title compound (56 mg) as an off-white solid. LC-MS: [M+H]  + = 539.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (s, 2H) , 8.49 (s, 1H) , 7.76 (s, 1H) , 7.53 (s, 1H) , 6.12 (s, 1H) , 5.81 (s, 1H) , 4.05 (s, 3H) , 3.79 (d, J = 36.0 Hz, 2H) , 3.34 (s, 1H) , 3.22 (s, 2H) , 2.33 (s, 3H) , 1.57 (d, J = 21.9 Hz, 6H) , 1.45 (s, 3H) , 0.82 (s, 1H) .
Example 40
2- (6- (1, 4-Dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -3-methyl-4- (4, 4, 4-trifluoro-1- (3-fluoropyridin-2-yl) butyl) -4H-t hieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) propan-2-ol
Figure PCTCN2018112386-appb-000141
Step 1: Methyl 6-bromo-3-methyl-4- (4, 4, 4-trifluoro-1- (3-fluoropyridin-2-yl) butyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate
Following the procedure analogous to that described in Step 3 of Example 18, methyl 6-bromo-3-methyl-4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate (from Step 3 of Example 34, 216 mg, 0.66 mmol) and 4, 4, 4-trifluoro-1- (3-fluoropyridin-2-yl) butan-1-ol (Intermediate 7, 182 mg, 0.82 mmol) were converted to the title compound (294 mg, 0.56 mmol, 84%yield) as a white solid. LC-MS [M+H]  + = 530.
Step 2: Methyl 6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -3-methyl-4- (4, 4, 4-trifluoro-1- (3-fluoropyridin-2-yl) butyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate
Following the procedure analogous to that described in Step 3 of Example 5, methyl 6-bromo-3-methyl-4- (4, 4, 4-trifluoro-1- (3-fluoropyridin-2-yl) butyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate (294 mg, 0.55 mmol) and 1, 4-dimethyl-5- (tributylstannyl) -1H-1, 2, 3-triazole (294 mg, 0.77 mmol) were converted to the title compound (198 mg, 0.36 mmol, 65%yield) as a white solid. LC-MS [M+H] + = 547.
Step 3: 2- (6- (1, 4-Dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -3-methyl-4- (4, 4, 4-trifluoro-1- (3-fluoropyridin-2-yl) butyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) propan-2-ol
Following the procedure analogous to that described in Step 6 of Example 1, methyl 6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -3-methyl-4- (4, 4, 4-trifluoro-1- (3-fluoropyridin-2-yl) butyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate (198 mg, 0.36 mmol) was converted to the title compound (91 mg, 46%yield) as an off-white solid. LC-MS: [M+H]  + = 547.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (d, J = 4.6 Hz, 1H) , 8.38 (s, 1H) , 7.78 –7.67 (m, 1H) , 7.58-7.50 (m, 2H) , 6.62 (dd, J = 7.6, 7.8 Hz, 1H) , 5.81 (s, 1H) , 3.85 (s, 3H) , 2.95-2.86 (m, 1H) , 2.78-2.65 (m, 2H) , 2.12 (s, 3H) , 2.10 –1.96 (m, 2H) , 1.65 (s, 6H) , 1.28-1.18 (m, 2H) .
Example 41
2- (6- (1, 4-Dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- ( (3-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -3- ( methyl-d3) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) propan-2-ol
Figure PCTCN2018112386-appb-000142
Step 1: Methyl 3- (methyl-d3) thiophene-2-carboxylate
To a solution of NiI 2 (1.74 g, 5.56 mmol) , Zn (6.43 g, 98.3 mmol) , MgCl 2 (7.64 g, 80.2 mmol) , TBAI (23.1 g, 62.6 mmol) and dmbpy (1.45 g, 7.88 mmol) in DMAC (150 mL) , was added a solution of methyl 3-bromothiophene-2-carboxylate (10.3 g, 46.4 mmol) and methyl-d 3 4-methylbenzenesulfonate (15.97 g, 84.4 mmol) in DMAC (20 mL) under N 2. After addition, the reaction was stirred at room temperature for 16 h. The reaction mixture was extracted with EtOAc (500 mL) . After separation, the organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography using 0-2%in EtOAc in hexane to afford methyl 3- (methyl-d3) thiophene-2-carboxylate (4.88 g, 30.69 mmol, 66%yield) as a colourless oil . LC-MS [M+H]  + = 160.
Step 2: (5- (Methoxycarbonyl) -4- (methyl-d3) thiophen-2-yl) boronic acid
Following the procedure analogous to that described in Step 1 for the synthesis of Example 19, methyl 3- (methyl-d3) thiophene-2-carboxylate (2.40 g, 15.1 mmol) was converted to the title compound (2.41 g, 11.87 mmol, 79%yield) .
Step 3: Methyl 5- (5-bromo-3-nitropyridin-2-yl) -3- (methyl-d3) thiophene-2-carboxylate
Following the procedure analogous to that described in Step 2 of Example 19, 2, 5-dibromo-3-nitropyridine (5.25 g, 18.64 mmol) and (5- (methoxycarbonyl) -4- (methyl-d3) thiophen-2-yl) boronic acid (2.41 g, 11.87 mmol) were converted to the title compound (2.31 g, 6.42 mmol, 55%yield) as a light yellow solid. LC-MS [M+H]  + = 360.
Step 4: Methyl 6-bromo-3- (methyl-d3) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate
A mixture of methyl 5- (5-bromo-3-nitropyridin-2-yl) -3- (methyl-d3) thiophene-2-carboxylate (2.21 g, 6.14 mmol) , P (OEt)  3 (5.02 g, 43.26 mmol) in xylene (25 mL) was heated to 135 ℃ and stirred for 2 h under N 2. The reaction mixture was then cooled to room temperature. The solvent was removed on a rotary evaporator under reduced pressure. The crude product was purified by silica gel chromatography using 0-30%EtOAc in hexane to afford methyl 6-bromo-3- (methyl-d3) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate (642 mg, 1.96 mmol, 32%yield) as a white solid. LC-MS [M+H]  + = 328.
Step 5: Methyl 6-bromo-4- ( (3-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -3- (methyl-d3) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate
Following the procedure analogous to that described in Step 1 of Example 3, methyl 6-bromo-3- (methyl-d3) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate (287 mg, 0.87 mmol) and (3-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanol (Intermediate 1, 231 mg, 1.09 mmol) were converted to the title compound (403 mg, 89%yield) as a white solid. LC-MS [M+H]  + = 521.
Step 6: Methyl 6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- ( (3-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -3- (methyl-d3) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate
Following the procedure analogous to that described in Step 4 of Example 1, methyl 6-bromo-4- ( (3-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -3- (methyl-d3) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrol  o [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate (467 mg, 0.87 mmol) and 1-methyl-4- (methyl) -5- (tributylstannyl) -1H-1, 2, 3-triazole (1.07 g, 2.76 mmol) were converted to the title compound (383 mg, 0.71 mmpl, 82%yield) as a yellow solid. LC-MS [M+H] + = 538.
Step 7: 2- (6- (1, 4-Dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- ( (3-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -3- (methyl-d3) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) propan-2-ol
Following the procedure analogous to that described in Step 6 of Example 1, methyl 6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- ( (3-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -3- (methyl-d3) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate (313 mg, 0.58 mmol ) was converted to the title compound (137 mg, 0.26 mmol, 44%yield) as a white solid. LC-MS [M+H]  + = 538.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (d, J = 4.52 Hz, 1H) , 8.37 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 8.24 (s, 1H) , 7.79-7.72 (m, 1H) , 7.7.55-7.48 (m, 1H) , 6.12 (d, J = 11.0 Hz, 1H) , 5.80 (s, 1H) , 3.93 (s, 3H) , 3.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 3.72 (d, J = 8.68 Hz, 1H) , 3.48-3.32 (m, 3H) , 3.32-3.15 (m, 1H) , 2.20 (s, 3H) , 1.65 (s, 6H) , 1.62-1.54 (m, 1H) , 1.48-1.35 (m, 1H) , 1.34-1.20 (m, 1H) .
Example 42
2- (6- (1, 4-Dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- ( (3-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -1-methyl-1, 4-dihydropyrrolo [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) propan-2-ol
Figure PCTCN2018112386-appb-000143
Step 1: Methyl 5- (5-bromo-3-nitropyridin-2-yl) -1-methyl-1H-pyrrole-2-carboxylate
To a solution of methyl 5- (5-bromo-3-nitropyridin-2-yl) -1H-pyrrole-2-carboxylate from Step 2 of Example 30 (0.68 g, 2.09 mmol) in DMF (15 ml) was added CH 3I (352 mg, 2.48 mmol) and K 2CO 3 (0.55 g, 3.98 mmol) . The mixture was stirred for 2 h at room temperature. Then the reaction mixture was extracted with EtOAc (50 mL) The extract was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography using 0-10%EtOAc in hexane to afford the title compound (677 mg, 1.99 mmol, 95%yield) as a light yellow solid. LC-MS [M+H]  + = 340.
Step 2: Methyl 6-bromo-1-methyl-1, 4-dihydropyrrolo [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate
Following the procedure analogous to that described in Step 3 of Example 1 excepting the reaction was run at 180 ℃ for 4 h, methyl 5- (5-bromo-3-nitropyridin-2-yl) -1-methyl-1H-pyrrole-2-carboxylate (677 mg, 1.99 mmol ) was converted to the title compound. The crude product was purified by silica gel chromatography using 0-20%EtOAc in hexane to afford the title compound (484 mg, 1.57 mmol, 79%yield) as a yellow solid. LC-MS [M+H]  + = 308.
Step 3: Methyl 6-bromo-4- ( (3-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -1-methyl-1, 4-dihydropyrrolo [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate
Following the procedure analogous to that described in Step 1 of Example 3, methyl 6-bromo-1-methyl-1, 4-dihydropyrrolo [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate (200 mg, 0.65 mmol) and (3-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanol (252 mg, 1.19 mmol) were converted to the title compound. The residue was purified by silica gel chromatography using 0-20%EtOAc in hexane to afford the title compound (198 mg, 0.40 mmol, 62%yield) as a white solid. LC-MS [M+H]  + = 501.
Step 4: Methyl 6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- ( (3-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -1-methyl-1, 4-dihydropyrrolo [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate
Following the procedure analogous to that described in Step 2 of Example 3 excepting the reaction was run at 85 ℃ for 3 h, methyl 6-bromo-4- ( (3-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -1-methyl-1, 4-dihydropyrrolo [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate (111 mg, 0.22 mmol) and 1, 4-dimethyl-5- (tributylstannyl) -1H-1, 2, 3-triazole (354 mg, 0.92 mmol) were converted to the title compound. The residue was purified by silica gel chromatography using 0-5%MeOH in DCM to afford the title compound (55 mg, 0.11 mmol, 50%yield) as a white solid. LC-MS [M+H]  + = 518.
Step 5: 2- (6- (1, 4-Dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- ( (3-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -1-methyl-1, 4-dihydropyrrolo [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) propan-2-ol
Following the procedure analogous to that described in Step 6 of Example 1, methyl 6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- ( (3-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -1-methyl-1, 4-dihydropyrrolo [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate (55 mg, 0.11 mmol) was converted to the title compound. The residue was purified by silica gel chromatography using 0-6%MeOH in DCM to afford the title compound (13 mg, 0.0251 mmol, 23%yield) as a white solid. LC-MS [M+H] + = 518.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (d, J = 4.64 Hz, 1H) , 8.27 (d, J = 7.04 Hz, 2H) , 7.71 –7.63 (m, 1H) , 7.44 (dt, J = 8.52, 4.48 Hz, 1H) , 6.08 (s, 1H) , 5.89 (d, J=10.9 Hz, 1H) , 5.26 (s, 1H) , 4.19 (s, 2H) , 4.02 (s, 3H) , 3.83 (d, J =10.9 Hz, 1H) , 3.74 (d, J=9.56 Hz, 1H) , 3.41 –3.34 (m, 1H) , 3.30 –3.17 (m, 3H) , 2.67 (t, J=1.68 Hz, 1H) , 2.31 (s, 3H) , 2.00 (s, 1H) , 1.55 (d, J=15.7 Hz, 6H) , 1.23 (s, 2H) .
Example 43
(S) -2- (3-chloro-6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) propan-2-ol
Figure PCTCN2018112386-appb-000144
The compound of Example 43 was prepared acccordinth to the procedures described for Example 19. LC-MS [M+H]  + = 536.  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.41 (s, 1H) , 8.21 (s, 1H) , 7.67 (d, 2H) , 7.37-7.34 (m, 2H) , 7.28-7.26 (m, 1H) , 6.28 (d, 1H) , 6.20 (s, 1H) , 3.89 (s, 3H) , 3.80-3.77 (m, 2H) , 3.48-3.45 (m, 2H) , 3.27-3.24 (m, 1H) , 2.20 (s, 3H) , 1.71-1.79 (m, 1H) , 1.73 (s, 6H) , 1.36-1.31 (m, 2H) , 1.03 (d, 1H) .
Example 44
2- (3-Chloro-6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- ( (3-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) propan-2-ol (Enantiomer A)
Figure PCTCN2018112386-appb-000145
The compound of Example 44 was prepared acccording to the procedures described for Example 20 excepting that Intermediate 1 , an Enantiomer a, replaced its racemate in Step 1. LC-MS [M+H]  + = 555.  1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.59 (d, 1H) , 8.45 (s, 1H) , 8.28 (s, 1H) , 7.77-7.72 (m, 1H) , 7.54-7.49 (m, 1H) , 6.68-6.66 (d,  1H) , 6.20 (s, 1H) , 3.93 (s, 3H) , 3.83 (d, 1H) , 3.74 (d, 1H) , 3.44-3.35 (m, 2H) , 2.20 (s, 3H) , 1.73 (s, 6H) , 1.64 (d, 1H) , 1.38-1.35 (m, 3H) , 0.82-0.79 (m, 1H) .
Example 45
(S) -2-methyl-4- (6- (1-methyl-4- (methyl-d3) -1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) but-3-yn-2-ol
Figure PCTCN2018112386-appb-000146
The compound of Example 45 was prepared acccordinth to the procedures described for Example 14. LC-MS (ES+) : [M+H]  + = 529.  1H-NMR (600 MHz, CDCl 3) δ 9.36 (s, 1H) , 7.65 (s, 1H) , 7.43 (s, 1H) , 7.38-7.37 (m, 2H) , 7.35-7.32 (m, 2H) , 7.30-7.29 (m, 1H) , 5.16 (d, J = 10.8 Hz, 1H) , 4.03-4.00 (m, 1H) , 3.93-3.92 (m, 1H) , 3.92 (s, 3H) , 3.49-3.40 (m, 2H) , 2.94-2.89 (m, 2H) , 1.69 (s, 6H) , 1.51-1.44 (m, 1H) , 1.41-1.36 (m, 2H) , 1.31-1.26 (m, 1H) .
Example 46
2- (6- (1-Methyl-4- (methyl-d3) -1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-furo [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) propan-2-ol
Figure PCTCN2018112386-appb-000147
The compound of Example 46 was prepared acccording to the procedures described for Example 12. LC-MS (ES+) : [M+H]  + = 489.  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.42 (s, 1H) , 8.34 (s, 1H) , 7.60-7.58 (m, 3H) , 7.28-7.19 (m, 2H) , 7.16 (s, 1H) , 5.53 (d, 1H) , 4.02 (s, 3H) , 3.83 (d, 1H) , 3.78 (d, 1H) , 3.39-3.37 (m, 1H) , 3.28-26 (m, 2H) , 1.58 (s, 6H) , 1.39-1.37 (m, 2H) , 1.23-1.20 (m, 1H) , 1.17-1.15 (m, 2H) .
Example 47
2- (4- ( (3-Fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -6- (1-methyl-4- (methyl-d3) -1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) propan-2-ol
Figure PCTCN2018112386-appb-000148
The compound of Example 47 was prepared acccording to the procedures described for Example 11.
LC-MS (ES+) : [M+H]  + = 524.  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.60 (d, 1H) , 8.49-8.48 (m, 1H) , 8.41 (d, 1H) , 7.71-7.69 (m, 1H) , 7.48-7.42 (m, 1H) , 7.39 (s, 1H) , 6.07 (d, 1H) , 4.02 (s, 3H) , 3.85 (d, 1H) , 3.73 (d, 1H) , 3.38-3.37 (m, 1H) , 3.25-3.32 (m, 2H) , 1.56 (s, 6H) , 1.51-1.49 (m, 2 H) , 1.38-1.36 (m, 1H) , 1.35-1.32 (m, 2H) .
Example 48
(S) -2- (2- (1-methyl-4- (methyl-d3) -1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-6-yl) propan-2-ol
Figure PCTCN2018112386-appb-000149
The compound of Example 48 was prepared acccording to the procedures described for Example 10. LC-MS (ES+) : [M+H]  + = 505.  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.56 (s, 1H) , 8.40 (s, 1H) , 8.04 (s, 1H) , 7.65-7.62 (m, 2H) , 7.31-7.29 (m, 2H) , 7.24-7.21 (m, 1H) , 5.66 (d, 1H) , 4.14 (s, 3H) , 3.88 (d, 1H) , 3.77-3.76 (m, 1H) , 3.39 (d, 1H) , 3.32-3.30 (m, 2H) , 1.56 (s, 6H) , 1.49-1.47 (m, 2H) , 1.35-1.32 (m, 1H) , 1.19-1.17 (m, 2H) .
Example 49
(S) -2- (3-methyl-2- (1-methyl-4- (methyl-d3) -1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-6-yl) propan-2-ol
Figure PCTCN2018112386-appb-000150
The compound of Example 49 was prepared acccording to the procedures described for Example 10. LC-MS (ES+) : [M+H]  + = 519.  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.55 (s, 1H) , 8.18 (s, 1H) , 7.62-7.60 (m, 2H) , 7.38-7.36 (m, 2H) , 7.29-7.26 (m, 1H) , 5.79 (s, 1H) , 5.69 (d, 1H) , 3.93 (s, 3H) , 3.91-3.89 (m, 1H) , 3.78-3.76 (m, 1H) , 3.53-3.48 (m, 2H) , 3.30-3.27 (m, 1H) , 2.22 (s, 3H) , 1.77-1.75 (m, 2H) , 1.50 (s, 6H) , 1.36-1.34 (m, 1H) , 0.90-0.85 (m, 1H) .
Example 50
(S) -5- (6- (2-hydroxypropan-2-yl) -4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) -1, 3-dimethylpyridin-2 (1H) -one
Figure PCTCN2018112386-appb-000151
The compound of Example 50 was prepared acccording to the procedures described for Example 8 . LC-MS [M+H]  + = 528.  1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.49 (s, 1H) , 8.29 (s, 1H) , 8.15 (d, J = 1.24 Hz, 1H) , 7.98 (s, 1H) , 7.89 (s, 1H) , 7.66-7.64 (m, 2H) , 7.34-7.31 (m, 2H) , 7.24-7.22 (m, 1H) , 5.57 (d, J = 11.32 Hz, 1H) , 5.24 (s, 1H) , 3.90-3.88 (m, 1H) , 3.78-3.76 (m, 1H) , 3.56 (s, 3H) , 3.40-3.38 (m, 2H) , 3.25-3.24 (m, 1H) , 2.50-2.48 (m, 2H) , 2.14 (s, 3H) , 1.57 (s, 6H) , 1.21-1.19 (m, 2H) .
Example 51
(S) -2- (2- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -3-methyl-4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-t hieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-6-yl) propan-2-ol
Figure PCTCN2018112386-appb-000152
The compound of Example 51 was prepared acccording to the procedures described for Example 5. LC-MS [M+H]  + = 516.  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.55 (s, 1H) , 8.18 (s, 1H) , 7.62-7.60 (m, 1H) , 7.38-7.30 (m,  4H) , 5.72 (s, 1H) , 5.70 (d, 1H) , 3.93 (s, 3H) , 3.89-3.91 (m, 1H) , 3.76-3.78 (m, 1H) , 3.53-3.48 (m, 2H) , 3.30-3.23 (m, 1H) , 2.38 (s, 3H) , 2.27 (s, 3H) , 2.22-2.20 (m, 1H) , 1.75-7.77 (m, 1H) , 1.50 (s, 6H) , 1.36-1.34 (m, 1H) , 0.90-0.85 (m, 1H) .
Example 52
(S) -2- (6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -3-fluoro-4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) propan-2-ol
Figure PCTCN2018112386-appb-000153
The compound of Example 52 was prepared acccording to the procedures described for Example 22. LC-MS [M+H]  + = 520.  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.52 (s, 1H) , 8.44 (s, 1H) , 7.59-7.57 (m, 2H) , 7.37-7.33 (m, 2H) , 7.29-7.25 (m, 1H) , 5.98 (s, 1H) , 5.59 (d, 1H) , 4.00 (s, 3H) , 3.83-3.79 (m, 2H) , 3.43-3.37 (m, 1H) , 3.28 (s, 3H) , 3.27-3.17 (m, 3H) , 1.64 (s, 6H) , 1.52-1.55 (d, 1H) , 1.34-1.43 (m, 2H) .
Example 53
(R) -2- (6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) propan-2-ol
Figure PCTCN2018112386-appb-000154
The compound of Example 53 was prepared acccording to the procedures described for Example 9. LC-MS [M+H]  + = 502.  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.45 (s, 1H) , 8.36 (d, J = 1.44 Hz, 1H) , 7.66 (s, 1H) , 7.67-7.62 (m, 2H) , 7.34-7.28 (m, 2H) , 7.28-7.23 (m, 1H) , 5.73 (s, 1H) , 5.61 (d, J = 11.3 Hz, 1H) , 4.00 (s, 3H) , 3.91-3.82 (m, 1H) , 3.81-3.72 (m. 1H) , 3.49-3.40 (m, 1H) , 3.32-3.28 (m, 1H) , 2.28 (s, 3H) , 1.64 (s, 3H) , 1.63 (s, 3H) , 1.51-1.36 (m, 2H) , 1.35-1.27 (m, 1H) , 1.26-1.12 (m, 2H) .
Example 54
Methyl
(S) -6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -3-methoxy-4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate
Figure PCTCN2018112386-appb-000155
Step 1: Methyl (S) -6-bromo-3-methoxy-4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate
To a solution of methyl 6-bromo-3-methoxy-4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate (from Step 3 of Example 25, 300 mg, 0.88 mmol) , (R) -phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanol (208 mg, 1.08 mmol) and triphenylphosphane (561 mg, 2.14 mmol) in dry THF (20 mL) was degassed and flushed with nitrogen for three times. Diisopropyl azodicarboxylate (457 mg, 2.26 mmol) was added dropwise at room temperature and the resulting solution was stirred for 2 h. Then the reaction was extracted with EtOAc (50 mL) ,  washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography with 0-40%EtOAc in hexane to afford methyl (S) -6-bromo-3-methoxy-4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate (403 mg, 89%yield) as a white solid. LC-MS [M+H]  + = 515.
Step 2: Methyl (S) -6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -3-methoxy-4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate
Following the procedure analogus to that described in Step 2 of Example 3, methyl (S) -6-bromo-3-methoxy-4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridi ne-2-carboxylate (403 mg, 0.78 mmol) and 1, 4-dimethyl-5- (tributylstannyl) -1H-1, 2, 3-triazole (728 mg, 1.88 mmol) were converted to the title compound (390 mg, 94%yield) as a yellow solid. LC-MS [M+H]  + = 532.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (d, J = 1.4 Hz, 1H) , 8.47 (s, 1H) , 7.64 (d, J = 7.5 Hz, 2H) , 7.35-7.32 (m, 2H) , 7.27-7.25 (m, 1H) , 5.85 (d, J = 11.4 Hz, 1H) , 4.23 (s, 3H) , 3.96 (s, 3H) , 3.90 (s, 3H) , 3.86 (d, J = 8.9, 1H) , 3.79 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 3.45-3.42 (m, 1H) , 3.32 (s, 1H) , 3.28-3.25 (m, 1H) , 2.26 (s, 3H) , 1.66-1.62 (m, 1H) , 1.39 –1.26 (m, 2H) , 1.17 –1.08 (m, 1H) .
Eample 55
(S) -2- (6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -3-ethyl-4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) propan-2-ol
Figure PCTCN2018112386-appb-000156
Step 1: Methyl 3-vinylthiophene-2-carboxylate
To a solution of methyl 3-bromothiophene-2-carboxylate (10.03 g, 45.37 mmol) in dioxane (150 mL) were added tributyl (vinyl) stannane (17.33 g, 54.65 mmol) , CsF (14.03 g, 92.63 mmol) , Pd (PPh 3)  4 (5.26 g, 4.55 mmol) under N 2. The mixture was vacuumed, back filled with N 2 and this sequence was repeated three times. The mixture was refluxed with a condenser and under N 2 for 16 h. After the reaction mixture was cooled to room temperature, it was poured into water (100L) and extracted with EtOAc (3x100 mL) . The organic phase was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by a silica gel chromatography using 0-10%EtOAc in hexane to afford the expected intermediate, methyl 3-vinylthiophene-2-carboxylate as a yellow oil (4.19 g, 47%yield) . LC-MS [M+H]  + = 169.  1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.61 (dd, J = 17.6, 10.8 Hz, 1H) , 7.40 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 7.32 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 5.72 (dd, J = 18.0, 1.6 Hz, 1H) , 5.44 (dd, J = 11.2, 1.2 Hz, 1H) , 3.88 (s, 3H) .
Step 2: Methyl 3-ethylthiophene-2-carboxylate
To a solution of methyl 3-vinylthiophene-2-carboxylate (4.13 g, 24.55 mmol) in MeOH (40 mL) and EtOAc (20 ml) , was added 10%wet Pd/C (0.45 g) under N 2. The mixture was vacuumed, back filled with H 2 and this sequence was repeated three times. The mixture was stirred at room temperature with a condenser under H 2 for 16 h. The reaction mixture was diluted with EtOAc (50L) and filtered. The filter cake was washed with EtOAc (3x100 mL) . The combined filtrated was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by a silica gel chromatography using 0-10%EtOAc in hexane to afford the expected intermediate, methyl  3-ethylthiophene-2-carboxylate as a yellow oil (2.80 g, 67%yield) . LC-MS [M+H]  + = 171.  1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.40 (d, J = 4.8 Hz, 1H) , 6.98 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 3.86 (s, 3H) , 3.04 (q, J = 7.6 Hz, 2H) , 1.24 (t, J = 7.6 Hz, 3H) .
Step 3: (4-Ethyl-5- (methoxycarbonyl) thiophen-2-yl) boronic acid
Following the procedure analogus to that described in Step 1 of Example 19, methyl 3-ethylthiophene-2-carboxylate (2.76 g, 16.21 mmol) was converted to the title compound (2.33 g) as a yellow solid. LC-MS [M+H]  + = 215.
Step4: Methyl 5- (5-bromo-3-nitropyridin-2-yl) -3-ethylthiophene-2-carboxylate
To a solution of (4-ethyl-5- (methoxycarbonyl) thiophen-2-yl) boronic acid (2.33 g, 10.89 mmol) in EtOH (10 mL) , toluene (16 mL) and water (16 mL) , were added tetrakis (triphenylphosphine) palladium (1.22g, 1.06 mmol) , Na 2CO 3 (3.48 g, 32.83 mol) and 2, 5-dibromo-3-nitropyridine (3.40 g, 12.06 mmol) under N 2. The mixture was vacuumed, back filled with N 2 and this sequence was repeated three times. The mixture was refluxed with a condenser and under N 2 for 16 h. The reaction was cooled to room temperature, poured into water (50 mL ) and extracted with EtOA C (3x50 mL) , washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography using 0 -10%EtOAc in hexane to afford methyl 5- (5-bromo-3-nitropyridin-2-yl) -3-ethylthiophene-2-carboxylate as a light yellow solid (1.70 g, 14%yield for two steps) . LC-MS (M+H) = 343.  1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.21 (s, 1H) , 3.89 (s, 3H) , 3.00 (q, J = 7.6 Hz, 2H) , 1.23 (t, J = 7.6 Hz, 3H) .
Step5: Methyl 6-bromo-3-ethyl-4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate
A mixture of methyl 5- (5-bromo-3-nitropyridin-2-yl) -3-ethylthiophene-2-carboxylate (1.70 g, 4.58 mmol) , P (OEt)  3 (5.36 g, 32.26 mmol) in xylenes (20 mL) was heated to 140 ℃ and stirred for 16 h under N 2. The reaction was then cooled slowly to room temperature and purified by silica gel chromatography using 0 -20%EtOAc in hexane to afford methyl 6-bromo-3-ethyl-4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate as a light yellow solid (352 mg, 23%yield) . LC-MS (M+H) = 339.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.24 (s, 1H) , 8.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.17 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.21 (s, 1H) , 3.86 (s, 3H) , 3.22 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
Step 6: Methyl (S) -6-bromo-3-ethyl-4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate
To a solution of methyl 6-bromo-3-ethyl-4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate (352 mg, 1.04 mmol) in dry toluene (8 mL) , were added (R) -phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanol (241 mg, 1.25 mmol) and triphenylphosphane (548 g, 2.09 mmol) . The mixture was vacuumed, backfilled with N 2, and this process was repeated three times. To this solution was added diisopropyl azodiformate (445 mg, 2.20 mmol) dropwise at room temperature. The resulting solution was refluxed for 16 h. Then the reaction was poured into water (50 mL) , extracted with EA (3x50 mL) , washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography with 0-20%EA in hexane to afford methyl (S) -6-bromo-3-ethyl-4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate (391 mg, 73%yield) as an light yellow solid. LC-MS (ES +) : [M+H +] = 513.
Step 7: Methyl (S) -6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -3-ethyl-4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate
To a solution of methyl (S) -6-bromo-3-ethyl-4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate (299 mg, 0.58 mmol) in dioxane (5 mL) were added 1, 4-dimethyl-5- (tributylstannyl) -1H-1, 2, 3-triazole (463 mg, 1.19 mmol) , Pd (dppf)  2Cl 2 (85 mg, 0.12 mmol) and DIPEA (234 mg, 1.81 mmol) . The mixture was vacuumed, backfilled with N2, and this process was repeated three times and then stirred at 120℃ for 16 h. The mixture was cooled to room temperature, diluted with water (50 mL) and extracted with EA (3 x 50 mL) . The combined organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the filtrated was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography using 0-5%MeOH in DCM and purified by Prep-HPLC to afford methyl (S) -6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -3-ethyl-4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate (129 mg, 42%yield) as an off-white solid. LC-MS (ES +) : [M+H +] = 530.
Step 8: (S) -2- (6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -3-ethyl-4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) propan-2-ol
Folloowing the procedure analogus to that described in Step 6 of Example 1, methyl (S) -6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -3-ethyl-4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate (125 mg, 0.24 mmol) was converted to the title compound (58 mg, 46%yield) as an off-white solid. LC-MS (ES +) : [M+H +] 530.  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.34 (s, 1H) , 7.94 (s, 1H) , 7.55-7.53 (m, 2H) , 7.37-7.34 (m, 2H) , 7.29-7.26 (m, 1H) , 5.55 (d, J = 10.0 Hz, 1H) , 3.89-3.85 (m, 1H) , 3.83 (s, 3H) , 3.78-3.72 (m, 1H) , 3.51-3.38 (m, 1H) , 3.29-3.17 (m, 3H) , 2.14 (s, 3H) , 1.87-1.79 (m, 2H) , 1.66 (s, 6H) , 1.53-1.28 (m, 6H) , 0.98-0.88 (m, 1H) .
Example 56
(S) -2- (6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -3-isopropyl-4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) propan-2-ol
Figure PCTCN2018112386-appb-000157
Step 1: Methyl 3- (prop-1-en-2-yl) thiophene-2-carboxylate
To a solution of methyl 3-bromothiophene-2-carboxylate (10.05 g, 45.46 mmol) in dioxane (100 mL) and H 2O (20 mL) , were added 4, 4, 5, 5-tetramethyl-2- (prop-1-en-2-yl) -1, 3, 2-dioxaborolane (12.09 g, 71.95 mmol) , K 2CO 3 (13.22 g, 95.66 mmol) , Pd (dppf) Cl 2 (3.86 g, 4.73 mmol) under N 2. The mixture was vacuumed, back filled with N 2 and this sequence was repeated three times. The mixture was refluxed with a condenser and under N 2 for 16 h. After the reaction mixture was cooled to room temperature, it was poured into water (100 mL) and extracted with EtOAc (3x100 mL) . The organic phase was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by a silica gel chromatography using 0-8%EtOAc in hexane to afford the expected intermediate, methyl 3- (prop-1-en-2-yl) thiophene-2-carboxylate as a yellow oil (7.62 g, 92%yield) . LC-MS [M+H]  + = 183.  1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.40 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 6.93 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 5.22-5.20 (m, 1H) , 5.01-5.00 (m, 1H) , 3.85 (s, 3H) .
Step 2: Methyl 3-isopropylthiophene-2-carboxylate
To a solution of methyl 3- (prop-1-en-2-yl) thiophene-2-carboxylate (7.62 g, 52.57 mmol) in MeOH (100 mL)  and EtOAc (50 ml) , was added 10%wet Pd/C (1.88 g) under N 2. The mixture was vacuumed, back filled with H 2 and this sequence was repeated three times. The mixture was stirred at room temperature with a condenser under H 2 for 16 h. The reaction mixture was diluted with EtOAc (100L) and filtered. The filter cake was washed with EtOAc (3x100 mL) . The combined filtrated was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by a silica gel chromatography using 0-10%EtOAc in hexane to afford the expected intermediate, methyl 3-isopropylthiophene-2-carboxylate as a yellow oil (7.62 g, 99%yield) . LC-MS [M+H]  + = 185.  1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.40 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 7.08 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 4.01-3.94 (m, 1H) , 3.86 (s, 3H) , 1.25 (s, 3H) , 1.23 (s, 3H) .
Step 3: (4-Isopropyl-5- (methoxycarbonyl) thiophen-2-yl) boronic acid
Following the procedure analogus to that described in Step 1 of Example 19, methyl 3-isopropylthiophene-2-carboxylate (4.03 g, 21.87 mmol) was converted to the title compound as (5.26 g, 100%) a yellow solid. LC-MS [M+H]  + = 229.
Step4: Methyl 5- (5-bromo-3-nitropyridin-2-yl) -3-isopropylthiophene-2-carboxylate
Following the procedure analogus to that described in Step 4 of Example 55, (4-isopropyl-5- (methoxycarbonyl) thiophen-2-yl) boronic acid (5.26 g, 21.87 mmol and 2, 5-dibromo-3-nitropyridine (6.13 g, 21.75 mmol) were converted to the title compound (1.47g, 18%yield for two steps) as a light yellow solid. LC-MS (M+H) = 385.  1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.36 (s, 1H) , 3.86-3.80 (m, 4H) , 1.18 (s, 3H) , 1.16 (s, 3H) .
Step 5: Methyl 6-bromo-3-isopropyl-4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxyl ate
A reaction mixture of methyl 5- (5-bromo-3-nitropyridin-2-yl) -3-isopropylthiophene-2-carboxylate (1.42 g, 3.69 mmol) , DPPE (2.63 g, 6.60 mmol) in o-dichlorobenzene (30 mL) was heated to 150 ℃ and stirred for 4 h under N 2. The reaction was then cooled slowly to room temperature and purified by silica gel chromatography using 0 -10%EtOAc in hexane to afford methyl 6-bromo-3-isopropyl-4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate as a light yellow solid (501 mg, 38%yield) . LC-MS (M+H) = 353.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.91 (s, 1H) , 8.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 4.35-4.28 (m, 1H) , 3.86 (s, 3H) , 1.43 (s, 3H) , 1.41 (s, 3H) .
Step 6: Methyl (S) -6-bromo-3-isopropyl-4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate
Following the procedure analogus to that described in Step 6 of Example 55, methyl 6-bromo-3-isopropyl-4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate (231 mg, 0.65 mmol) and (R) -phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanol (154 mg, 0.80 mmol) were converted to the title compound (152 mg, 45%yield) as an light yellow solid. LC-MS (ES +) : [M+H +] = 527.
Step 7: Methyl (S) -6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -3-isopropyl-4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate
Following the procedure analogus to that described in Step 7 of Example 55, methyl (S) -6-bromo-3-isopropyl-4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridi ne-2-carboxylate (148 mg, 0.28 mmol) and 1, 4-dimethyl-5- (tributylstannyl) -1H-1, 2, 3-triazole (232 mg, 0.60 mmol) were converted to the title compound (149 mg, 96%yield) as an off-white solid. LC-MS (ES +) : [M+H +] = 544.
Step 8: (S) -2- (6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -3-isopropyl-4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4- yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) propan-2-ol
Following the procedure analogus to that described in Step 6 of Example 1, methyl (S) -6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -3-isopropyl-4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate (102 mg, 0.19 mmol) was converted to the title compound (28 mg, 27%yield) as an off-white solid. LC-MS (ES +) : [M+H +] = 544.  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.37 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 7.63 (s, 1H) , 7.45-7.43 (m, 2H) , 7.36-7.32 (m, 2H) , 7.29-7.25 (m, 1H) , 5.79 (d, J = 10.4 Hz, 1H) , 4.13-4.06 (m, 1H) , 3.93-3.85 (m, 1H) , 3.71 (s, 3H) , 3.30-3.65 (m, 1H) , 3.53-3.48 (m, 1H) , 3.26-3.13 (m, 1H) , 2.88-2.86 (m, 1H) , 2.13-2.07 (m, 1H) , 2.04 (s, 3H) , 1.67 (s, 3H) , 1.66 (s, 3H) , 1.59-1.57 (m, 2H) , 1.39-1.33 (m, 2H) , 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 6H) .
Example 57
2- (6- (1, 4-Dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- ( (3-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -3-isopropyl-4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) propan-2-ol
Figure PCTCN2018112386-appb-000158
Step 1: Methyl 6-bromo-4- ( (3-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -3-isopropyl-4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate
Following the procedure analogus to that described in Step 6 of Example 55, methyl 6-bromo-3-isopropyl-4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate (from Step 5 of Example 56, 233 mg, 0.66 mmol) and (3-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanol (Intermediate 1, 173 mg, 0.82 mmol) were converted to the title compound (174 mg, 48%yield) as an light yellow solid. LC-MS (ES +) : [M+H +] = 546.
Step 2: Methyl 6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- ( (3-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -3-isopropyl-4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate
Following the procedure analogus to that described in Step 7 of Example 55, methyl 6-bromo-4- ( (3-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -3-isopropyl-4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate (170 mg, 0.31 mmol) and 1, 4-dimethyl-5- (tributylstannyl) -1H-1, 2, 3-triazole (253 mg, 0.65 mmol) were converted to the title compound (147 mg, 84%yield) as an off-white solid. LC-MS (ES +) : [M+H +] = 563.
Step 3: 2- (6- (1, 4-Dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- ( (3-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -3-isopropyl-4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) propan-2-ol
Following the procedure analogus to that described in Step 6 of Example 1, methyl 6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -4- ( (3-fluoropyridin-2-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -3-isopropy l-4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate (116 mg, 0.21 mmol) was converted to the title compound (32 mg, 28%yield) as an off-white solid. LC-MS (ES +) : [M+H +] = 563.  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.62 (s, 1H) , 8.50-8.46 (m, 2H) , 7.90-7.75 (m, 1H) , 7.59-7.46 (m, 1H) , 6.11 (d, J = 10.8 Hz, 1H) , 5.79 (s, 1H) , 4.12-4.01 (m, 1H) , 4.01 (s, 3H) , 3.85-3.80 (m, 1H) , 3.62-3.59 (m, 1H) , 3.24-3.18 (m, 1H) , 2.92-2.90 (m, 1H) , 1.65 (s, 6H) , 1.62 (s, 3H) , 1.61-1.45 (m, 2H) , 1.25-1.18 (m, 2H) , 1.18 (d, J = 6.3 Hz, 6H) , 0.93-0.78 (m,  1H) .
Example 58
(S) -6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -3-isopropyl-N, N-dimethyl-4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxamide
Figure PCTCN2018112386-appb-000159
Step 1: (S) -6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -3-isopropyl-4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylic acid
To a solution of methyl (S) -6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -3-isopropyl-4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylate (from Step 7 of Example 56 , 38 mg, 0.070 mmol) in THF (4 mL) and H 2O (1 mL) was added LiOH (12 mg) . The mixture was stirred at room temperature for 16 h. The mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was adjusted pH = 7 with 1N HCl aqueous. The mixture was extracted with EtOAc (3 x 20 ml) and the combined organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and filtered . The filtrated was concentrated under reduced pressure to afford the crude title compound (29 mg, 78%yield) as a light yellow solid. LC-MS (ES +) : [M+H +] = 530.
Step 2: (S) -6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -3-isopropyl-4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carbonyl chloride
To a solution of (S) -6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -3-isopropyl-4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxylic acid (29 mg, 0.055 mmol) in DCM (2 mL) was added (COCl)  2 (2 mL) . The mixture was refluxed with a condenser and under a N 2 atmosphere for 2 h.. The reaction mixture was cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure to afford the crude titile compound (53 mg) as a light yellow solid which was used in next step without further treatment.
Step3: (S) -6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -3-isopropyl-N, N-dimethyl-4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxamide
To a solution of (S) -6- (1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazol-5-yl) -3-isopropyl-4- (phenyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl) -4H-thieno [2', 3': 4, 5] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carbonyl chloride (53 mg, 0.055mmol) in DCM (1 mL) was added Et 3N (0.5 mL) and dimethylamine (0.5 mL) . The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 h. The mixture was concentrated under reduced pressure and purified by Prep-HPLC to afford the title compound (17 mg, 39%yield for three steps) as an off-white solid. LC-MS (ES +) : [M+H +] = 557.  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.41 (s, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 7.64-7.51 (m, 2H) , 7.44-7.34 (m, 2H) , 7.33-7.23 (m, 1H) , 5.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 3.96-3.69 (m, 4 H) , 3.56-3.37 (m, 2H) , 3.30-3.17 (m, 1H) , 3.03 (s, 6H) , 2.14 (s, 3H) , 1.90-1.78 (m, 2H) , 1.47 (s, 6H) , 1.37-1.56 (m, 3H) , 0.98-0.82 (m, 1H) .
Example 59-67
The compounds in Table 3 were synthesized analogously according to the above mentioned examples:
Table 3
Figure PCTCN2018112386-appb-000160
PHARMACOLOGICAL TESTING
1. BRD4 (BD1) binding assays
This assay is performed by shanghai Chempartner Co., Ltd. using Homogeneous Time-Resolved Fluorescence (HTRF) binding assay.
Experimental methods:
(1) Serially dilute compounds in Echo plate according to the plate map. DMSO’s final fraction is 0.1%.
(2) Transfer 0.02μL the above serially diluted compound solution at each concentration and the vechile DMSO to 384-well assay plate by Echo.
(3) Add 10 μL 2× protein (BRD4 (BD1) protein: 5nM/well, #RD-11-157, purchased from Reaction Biology Corp) and peptide mix (peptide mix: 5nM/well, #329934, purchased from Jill Biochemical Shanghai co. LTD. ) to the assay plate.
(4) Add 10 μL 2×detection mix (detection mix: Anti-GST-EU3+Cryptate (0.25nM/well , #62BDAPEH,  purchased from Cisbio) , SA-XL-665 (0.625nM/well, #62BDAPEH, purchased from Cisbio) ) to the assay plate, shake 30 seconds.
(5) Incubate the assay plate at RT for 2 hours.
(6) Read HTRF signals (Ex at 340nm, Em at 615nm &665 nm) on Envision.
(7) For curve fitting. Fit the data in Excel to obtain inhibition values. Fit the data in GraphPad to obtain IC 50 values.
Results:
The results of BRD4 (BD1) binding assay are in the following Table 4:
Table 4. The results of BRD4 (BD1) binding assay
Compounds BRD4 (BD1) IC 50/nM Compounds BRD4 (BD1) IC 50/nM
Example 1 7.17 Example 42 1.04
Example 3 1.21 Example 43 1.06
Example 4 1.22 Example 44 1.61
Example 6 2.66 Example 45 2.52
Example 9 2.75 Example 46 2.86
Example 13 2.28 Example 47 0.92
Example 21 1.38 Example 48 1.12
Example 23 1.31 Example 51 5.26
Example 24 1.78 Example 52 1.07
Example 25 1.26 Example 53 2.37
Example 27 0.87 Example 54 2.03
Example 28 0.65 Example 55 0.59
Example 29 1.37 Example 56 0.81
Example 31 1.62 Example 57 1.09
Example 32 2.75 Example 58 0.98
Example 33 0.83 Example 59 1.41
Example 34 0.68 Example 60 0.98
Example 35 8.09 Example 61 7.08
Example 36 1.3 Example 62 0.9
Example 37 0.76 Example 63 0.64
Example 38 1.89 Example 64 3.81
Example 39 0.88 Example 65 1.38
Example 40 1.63 Example 66 1.45
Example 41 0.92    
2. Cell Proliferation Assay
MTS assay protocol:
MV-4-11 cell proliferation analysis was conducted by the MTS (3- (4, 5-dimethylthiazol-2-yl) -5- (3-carboxymethoxyphenyl) -2- (4-sulfophenyl) -2H-tetrazolium, inner salt) assay. Briefly, MV-4-11 cells will be cultured in IMDM (Iscove’s Modified Dubecco’s Medium) medium supplemented with 10% (v/v) FBS (fetal bovine serum) , under the temperature of 37℃, 5%CO 2 and 95%humidity. The cells will be harvested respectively during the logarithmic growth period and counted with hemocytometer. The cell viability is over 95%by trypan blue exclusion. Adjust MV-4-11 cells concentrations to 1.2×10 5 cells/mL with complete medium. Add 100 μL cell suspensions to 96-well plates (triplicates for each cell concentration) , the final cell densities are 1.2×10 4 cells/well. The next day, dissolve the test compound with DMSO as stock solution. Dispense 5μL of the stock solution in 1 mL culture media and add 25μL drug media into 96-well plates. After serially diluting with culture media, the final concentration of the compound will be 0, 0.03, 0.1, 0.3, 1, 3, 10, 30, 100 nM. The plates will be cultured for 3 days, then measured by means of MTS assay. Add PMS (phenazinium  methosulfate) solution to MTS solution (1: 20) immediately before addition to the culture plate containing cells. Pipet 20 μL of the combined MTS/PMS solution into each well of the 96 well assay plate containing 100 μL of cells in culture medium. Incubate the plate for 1-4 hours at 37 ℃ in a humidified, 5%CO 2 atmosphere. Record the absorbance at 490 nm using an microplate spectrophotometer (Envision R, PeikinElmer) . Fit the data using GraphPad 5.0 and obtain IC 50 values.
Results:
The results of the cellular proliferation activity are in the following Table 5:
Table 5. The results of the cellular proliferation activity
Figure PCTCN2018112386-appb-000161
3. Immunoblotting analysis
MV-4-11 cells were cultured in IMDM medium supplemented with 10% (v/v) FBS (fetal bovine serum) . Cells were pretreated with compound at 10 nM for 16h. Cells were collected and homogenized in RIPA buffer (radio-immunoprecipitation assay buffer) containing protease inhibitor. The protein concentration was measured using a BCA (Bicinchoninic acid) assay according to the manufacturer’s instructions. Samples (30μg of total protein) were subjected to SDS-PAGE electrophoresis (sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis) , followed by electrophoretic transfer of proteins to polyvinylidene fluoride membrane. The membrane was blocked in 5%BSA (bovine serum albumin) for 1h, and then incubated with appropriate primary antibody (1: 1000 diluted in 2%BSA) overnight at 4℃. The membrane was then washed and incubated with secondary antibodies (1: 2000 diluted in 2%BSA) for 1h at room temperature. Protein bands were visualized by using an enhanced chemilunminescence detection system (Thermo Fisher Scientific) . The primary antibody is the anti-c-MYC (#5605, Cell Signaling Technology) antibody, the secondary antibody is the anti-rabbit IgG HRP linked antibody (#7074, Cell Signaling Technology) , the reference protein is GAPDH (#5174, Cell Signaling Technology) .
Results:
The results of the immunoblotting analysis are in the Table 6:
Table 6. The results of the immunoblotting analysis
Figure PCTCN2018112386-appb-000162
The compounds of the present invention are preferably formulated as pharmaceutical compositions administered by a variety of routes. Most preferably, such compositions are for oral administration. Such pharmaceutical compositions and processes for preparing the same are well known in the art. See, e.g., REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY (A. Gennaro, et al, eds., 19 th ed., Mack Publishing Co., 1995) . The compounds of Formula are generally effective over a wide dosage range.
For example, dosages per day normally fall within the range of about 0.025 mg to about 200 mg total daily dose, preferably 0.025 mg to 150 mg total daily dose, more preferably 0.025 mg to 50 mg total daily dose. In some instances dosage levels below the lower limit of the aforesaid range may be more than adequate, while in other cases still larger doses may be employed. The above dosage range is not intended to limit the scope of the invention in any way. It will be understood that the amount of the compound actually administered will be determined by a physician, in the light of the relevant circumstances, including the condition to be treated, the chosen route of administration, the actual compound or compounds administered, the age, weight, and response of the individual patient, and the severity of the patient's symptoms.

Claims (180)

  1. A compound of Formula (1) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or stereoisomer thereof:
    Figure PCTCN2018112386-appb-100001
    one
    Figure PCTCN2018112386-appb-100002
    is a single bond and the other
    Figure PCTCN2018112386-appb-100003
    is a double bond;
    X 1 is CR 1a, O, S, S (O) , S (O)  2 or NR 1b;
    X 2 is CR 2a, O, S or NR 2b;
    each R 1a or R 2a is independently H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C (O) C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylene-C 1-6 alkoxy, C 5-6 heteroaryl, C 3-6 heterocyclic or C 3-6 carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted;
    each R 1b or R 2b is independently absent, H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy, C 1-3alkylene-C 5-6aryl, C 3-6heterocyclic or C 3-6carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted;
    R 3 is H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy, C (O) NH 2, C (O) NH-C 1-6alkyl, C (O) N (C 1-6alkyl)  2, C (O) C 1-6alkyl, C (O) OC 1-6alkyl, S (O) C 1-6alkyl, S (O)  2C 1-6alkyl, P (O) (C 1-6alkyl)  2, -C l-6alkylene-OH, -C l-6alkylene-NH 2, -C l-6alkylene-NH-C 1-6alkyl, -C l-6alkylene-N (C 1-6alkyl)  2, C 2-6alkenyl, C 2-6alkenyl-OH, C 2-6alkynyl, -C 2-6alkenyl-OH, -C 2-6alkynyl-OH, -C l-6alkylene-O-C 1-6alkyl, -C 1-6alkylene- (O-C 1-6alkylene)  s-OH, -C 1-6alkylene- (O-C 1-6alkylene)  s-C 1-6alkoxy, -C 1-6alkylene- (O-C 1-6alkylene)  s-N (C 1-6alkyl) -C 5-10heteroayl, -C 0-6alkylene-NH-C 1-6alkylene-C (O) OH, -C 0-6alkylene-NH-C 1-6alkylene-C (O) -C 1-6alkoxy, C 5-6heteroaryl, C 3-6heterocyclic, C 3-6carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted;
    s is 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
    R 4 is H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy, C (O) NH 2, C (O) NH-C 1-6alkyl, C (O) N (C 1-6alkyl)  2, C (O) C 1-6alkyl, S (O) C 1-6alkyl, S (O)  2C 1-6alkyl, P (O) (C 1-6alkyl)  2, -C l-6alkylene-OH, -C l-6alkylene-NH 2, C 5-6heteroaryl, C 3-6heterocyclic, C 3-6carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted;
    W 1 is H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy, -C 1-6alkylene-C 1-6alkoxy, 6-membered aryl, C 5-6heteroaryl, C 3-6heterocyclic or C 3-6carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted;
    W 2 is H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy, 6-membered aryl, C 5-6heteroaryl, C 3-6heterocyclic or C 3-6carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted;
    Z is H, or deuterium.
  2. The compound of Formula (1) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, wherein the compound is of Formula I :
    Figure PCTCN2018112386-appb-100004
    one
    Figure PCTCN2018112386-appb-100005
    is a single bond and the other
    Figure PCTCN2018112386-appb-100006
    is a double bond;
    X 1 is CR 1a, O, S, S (O) , S (O)  2 or NR 1b;
    X 2 is CR 2a, O, S or NR 2b;
    each R 1a or R 2a is independently H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy, C (O) C 1-6alkoxy, C 1-6alkylene-C 1-6alkoxy, C 5-6heteroaryl, C 3-6heterocyclic or C 3-6carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted;
    each R 1b or R 2b is independently absent, H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy, C 1-3alkylene-C 5-6aryl, C 3-6heterocyclic or C 3-6carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted;
    R 3 is H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy, C (O) NH 2, C (O) NH-C 1-6alkyl, C (O) N (C 1-6alkyl)  2, C (O) C 1-6alkyl, S (O) C 1-6alkyl, S (O)  2C 1-6alkyl, P (O) (C 1-6alkyl)  2, -C l-6alkylene-OH, -C l-6alkylene-NH 2, -C l-6alkylene-NH-C 1-6alkyl, -C l-6alkylene-N (C 1-6alkyl)  2, C 2-6alkenyl, C 2-6alkenyl-OH, C 2-6alkynyl, -C 2-6alkenyl-OH, -C 2-6alkynyl-OH, -C l-6alkylene-O-C 1-6alkyl, -C 1-6alkylene- (O-C 1-6alkylene)  s-OH, -C 1-6alkylene- (O-C 1-6alkylene)  s-C 1-6alkoxy, -C 1-6alkylene- (O-C 1-6alkylene)  s-N (C 1-6alkyl) -C 5-10heteroayl, -C 0-6alkylene-NH-C 1-6alkylene-C (O) OH, -C 0-6alkylene-NH-C 1-6alkylene-C (O) -C 1-6alkoxy, C 5-6heteroaryl, C 3-6heterocyclic, C 3-6carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted;
    s is 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
    R 4 is H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy, C (O) NH 2, C (O) NH-C 1-6alkyl, C (O) N (C 1-6alkyl)  2, C (O) C 1-6alkyl, S (O) C 1-6alkyl, S (O)  2C 1-6alkyl, P (O) (C 1-6alkyl)  2, -C l-6alkylene-OH, -C l-6alkylene-NH 2, C 5-6heteroaryl, C 3-6heterocyclic, C 3-6carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted;
    W 1 is H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy, -C 1-6alkylene-C 1-6alkoxy, 6-membered aryl, C 5-6heteroaryl, C 3-6heterocyclic or C 3-6carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted;
    W 2 is H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy, 6-membered aryl, C 5-6heteroaryl, C 3-6heterocyclic or C 3-6carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted.
  3. The compound of claim 1, or 2, wherein X 1 is CR 1a, O, S or NR 1b.
  4. The compound of any one of claims 1-3, wherein R 1a is H, F, Cl, Br, I, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy, C 5-6heteroaryl, C 3-6heterocyclic or C 3-6carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl or C 1-6alkoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S.
  5. The compound of any one of claims 1-4, wherein R 1a is H, F, Cl, Br, NH 2, OH, carboxyl, C 1-3alkyl, C 1-3alkoxy, 5-membered heteroayl, 6-membered heteroaryl, 3-membered heterocyclic, 4-membered heterocyclic, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 3-membered carbocyclic, 4-membered carbocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which is independently  optionally substituted with F, Cl, Br, I, NH 2, OH, carboxyl, C 1-3alkyl or C 1-3alkoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S.
  6. The compound of any one of claims 1-5, wherein R 1a is H, F, Cl, Br, NH 2, OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, 5-membered heteroayl, 6-membered heteroaryl, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with F, Cl, Br, NH 2, OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy or isopropoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1 or 2 heteroatoms selected from N, O or S.
  7. The compound of any one of claims 1-6, wherein R 1a is H, F or methyl.
  8. The compound of any one of claims 1-7, wherein R 1b is absent, H, F, Cl, Br, I, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy, C 1-3alkylene-C 5-6aryl, C 3-6heterocyclic or C 3-6carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl or C 1-6alkoxy; and wherein each of the heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S.
  9. The compound of any one of claims 1-8, wherein R 1b is absent, H, F, Cl, Br, NH 2, OH, carboxyl, C 1-3alkyl, C 1-3alkoxy, C 1-3alkylene-5-membered aryl, C 1-3alkylene-6-membered-aryl, 3-membered heterocyclic, 4-membered heterocyclic, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 3-membered carbocyclic, 4-membered carbocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with F, Cl, Br, I, NH 2, OH, carboxyl, C 1-3alkyl or C 1-3alkoxy; and wherein each of the heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S.
  10. The compound of any one of claims 1-9, wherein R 1b is absent, H, F, Cl, Br, NH 2, OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, methylene-5-membered aryl, methylene-6-membered-aryl, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with F, Cl, Br, NH 2, OH, carboxyl, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy or isopropoxy; and wherein each of the heterocyclic contains 1 or 2 heteroatoms selected from N, O or S.
  11. The compound of any one of claims 1-10, wherein R 1b is absent, H, methyl or benzyl.
  12. The compound of any one of claims 1-11, wherein X 2 is CR 2a, O, S or NR 2b.
  13. The compound of any one of claims 1-12, wherein R 2a is H, F, Cl, Br, I, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy, C (O) C 1-6alkoxy, C 1-6alkylene-C 1-6alkoxy, C 5-6heteroaryl, C 3-6heterocyclic or C 3-6carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl or C 1-6alkoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S.
  14. The compound of any one of claims 1-13, wherein R 2a is H, F, Cl, Br, NH 2, CN, OH, carboxyl, C 1-3alkyl, C 1-3alkoxy, C (O) C 1-3alkoxy, C 1-3alkylene-C 1-3alkoxy, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 3-membered heterocyclic, 4-membered heterocyclic, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 3-membered carbocyclic, 4-membered carbocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with F, Cl, Br, I, NH 2, OH, carboxyl, C 1-3alkyl or C 1-3alkoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S.
  15. The compound of any one of claims 1-14, wherein R 2a is H, F, Cl, Br, NH 2, CN, OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, C (O) OCH 3, C (O) OCH 2CH 3, C (O) OCH 2CH 2CH 3, C (O) OCH (CH 3)  2, CH 2OCH 3, CH 2OCH 2CH 3, CH 2CH 2OCH 2CH 3, CH 2CH 2OCH 3, C (CH 3)  2OCH 3, C (CH 3)  2OCH 2CH 3, C (CH 3)  2OCH 2CH 2CH 3, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with F, Cl, Br, NH 2, OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy or isopropoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N or O.
  16. The compound of any one of claims 1-15, wherein R 2a is H, F, Cl, CN, methyl, methoxy, CF 3, C (O) OCH 2CH 3, CH 2OH, CH 2OCH 3, 
    Figure PCTCN2018112386-appb-100007
  17. The compound of any one of claims 1-15, wherein R 2a is H, F, Cl, CN, methyl, CD 3, ethyl, isopropyl, methoxy, CF 3, C (O) OCH 2CH 3, CH 2OH, CH 2OCH 3, 
    Figure PCTCN2018112386-appb-100008
  18. The compound of any one of claims 1-17, wherein R 2b is absent, H, F, Cl, Br, I, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy, C 3-6heterocyclic or C 3-6carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl or C 1-6alkoxy; and wherein each of the heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S.
  19. The compound of any one of claims 1-18, wherein R 2b is absent, H, F, Cl, Br, NH 2, OH, carboxyl, C 1-3alkyl, C 1-3alkoxy, 3-membered heterocyclic, 4-membered heterocyclic, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 3-membered carbocyclic, 4-membered carbocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with F, Cl, Br, I, NH 2, OH, carboxyl, C 1-3alkyl or C 1-3alkoxy; and wherein each of the heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S.
  20. The compound of any one of claims 1-19, wherein R 2b is absent, H, F, Cl, Br, NH 2, OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with F, Cl, Br, NH 2, OH, carboxyl, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy or isopropoxy; and wherein each of the heterocyclic contains 1 or 2 heteroatoms selected from N, O or S.
  21. The compound of any one of claims 1-20, wherein R 2b is absent or H.
  22. [Rectified under Rule 91, 26.11.2018]
    The compound of any one of claims 1-21, wherein R 3 is H, F, Cl, Br, I, NH 2, OH, carboxyl, C 1-3alkyl, C 1-3alkoxy, C (O) NH 2, C (O) NH-C 1-3alkyl, C (O) N (C 1-3alkyl)  2, C (O) C 1-3alkyl, S (O) C 1-3alkyl, S (O)  2C 1-3alkyl, P (O) (C 1-3alkyl)  2, -C l-3alkylene-OH, -C l-3alkylene-NH 2, -C l-3alkylene-NH-C 1-3alkyl, -C l-3alkylene-N (C 1-3alkyl)  2, C 2-3alkenyl, C 2-3alkenyl-OH, C 2-3alkynyl, -C 2-3alkenyl-OH, -C 2-3alkynyl-OH, -C l-3alkylene-O-C 1-3alkyl, -C 1-3alkylene- (O-C 1-3alkylene)  s-OH, -C 1-3alkylene- (O-C 1-3alkylene)  s-C 1-3alkoxy, -C 1-3alkylene- (O-C 1-3alkylene)  s-N (C 1-3alkyl) -C 5-10heteroayl, -C 0-3alkylene-NH-C 1-3alkylene-C (O) OH, -C 0-3alkylene-NH-C 1-3alkylene-C (O) -C 1-3alkoxy, C 5-6heteroaryl, C 3-6heterocyclic, C 3-6carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with one or more R 3a; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S;
    R 3a is independently H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy or C 1-6alkylene-OH; or
    two R 3a together with the carbon atom to which they are attached to from C (O) .
  23. [Rectified under Rule 91, 26.11.2018]
    The compound of any one of claims 1-22, wherein R 3 is H, F, Cl, Br, NH 2, OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, C (O) NH 2, C (O) N (CH 3)  2, C (O) CH 3, S (O)  2CH 3, P (O) (CH 3)  2, CH 2OH, CH 2CH 2OH, C (CH 3)  2OH, CH 2NH 2, CH 2CH 2NH 2, C (CH 3)  2NH 2, CH 2N (CH 3)  2, CH 2CH 2N (CH 3)  2, CH 2N (CH 2CH 3)  2, C (CH 3)  2N (CH 3)  2, C (CH 3)  2N (CH 2CH 3)  2, vinyl, propylene, ethynyl, propynyl, 
    Figure PCTCN2018112386-appb-100009
    Figure PCTCN2018112386-appb-100010
    -C l-3alkylene-O-C 1-3alkyl, -C 1-3alkylene- (O-C 1-3alkylene)  s-OH, -C 1-3alkylene- (O-C 1-3alkylene)  s-C 1-3alkoxy, -C 1-3alkylene- (O-C 1-3alkylene)  s-N (C 1-3alkyl) -C 5-10heteroayl, -C 0-3alkylene-NH-C 1-3alkylene-C (O) -C 1-3alkoxy, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 3-membered heterocyclic, 4-membered heterocyclic, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 3-membered carbocyclic, 4-membered carbocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with one or more R 3a.
  24. The compound of any one of claims 1-23, wherein R 3 is H, F, Cl, NH 2, OH, methyl, ethyl, isopropyl, methoxy, isopropoxy, C (O) NH 2, C (O) CH 3, S (O)  2CH 3, P (O) (CH 3)  2, CH 2OH, C (CH 3)  2OH, CH 2NH 2, C (CH 3)  2NH 2, CH 2N (CH 3)  2, CH 2CH 2N (CH 3)  2, C (CH 3)  2N (CH 3)  2, C (CH 3)  2N (CH 2CH 3)  2, vinyl, ethynyl, 
    Figure PCTCN2018112386-appb-100011
    -C l-3alkylene-O-C 1-3alkyl, -C 1-3alkylene- (O-C 1-3alkylene)  s-OH, -C 1-3alkylene- (O-C 1-3alkylene)  s-C 1-3alkoxy, -C 1-3alkylene- (O-C 1-3alkylene)  s-N (C 1-3alkyl) -C 5-9heteroayl, -C 0-3alkylene-NH-C 1-3alkylene-C (O) -C 1-3alkoxy, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 4-membered heterocyclic, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with one or more R 3a.
  25. The compound of any one of claims 1-24, wherein s is 1, 2, 3 or 4.
  26. The compound of any one of claims 1-25, wherein each R 3a is independently H, F, Cl, Br, I, NH 2, OH, carboxyl, C 1-3alkyl, C 1-3alkoxy or C 1-3alkylene-OH; or
    two R 3a together with the carbon atom to which they are attached to from C (O) .
  27. The compound of any one of claims 1-26, wherein each R 3a is independently H, F, Cl, Br, NH 2, OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, CH 2OH, CH 2CH 2OH, CH (CH 3) OH or C (CH 3)  2OH; or
    two R 3a together with the carbon atom to which they are attached to from C (O) .
  28. The compound of any one of claims 1-27, wherein R 3 is H, CH 3, C (O) NH 2, 
    Figure PCTCN2018112386-appb-100012
    Figure PCTCN2018112386-appb-100013
    Figure PCTCN2018112386-appb-100014
  29. The compound of any one of claims 1-27, wherein R 3 is H, CH 3, C (O) NH 2, C (O) N (CH 3)  2, C (O) CH 3, C (O) OCH 3, 
    Figure PCTCN2018112386-appb-100015
    Figure PCTCN2018112386-appb-100016
  30. The compound of any one of claims 1-29, wherein R 4 is H, F, Cl, Br, I, NH 2, OH, carboxyl, C 1-3alkyl, C 1-3alkoxy, C (O) NH 2, C (O) NH-C 1-3alkyl, C (O) N (C 1-3alkyl)  2, C (O) C 1-3alkyl, S (O) C 1-3alkyl, S (O)  2C 1-3alkyl, P (O) (C 1-3alkyl)  2, -C l-3alkylene-OH, -C l-3alkylene-NH 2, C 5-6heteroaryl, C 3-6heterocyclic or C 3-6carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted one or more R 4a; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S;
    R 4a is independently H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy, C 3-8heterocyclic or C 3-6carbocyclic; and wherein each of the heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S; or
    two R 4a together with the carbon atom to which they are attached to from C (O) .
  31. The compound of any one of claims 1-30, wherein R 4 is H, F, Cl, Br, NH 2, OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, C (O) NH 2, C (O) N (CH 3)  2, C (O) CH 3, S (O)  2CH 3, P (O) (CH 3)  2, CH 2OH, CH 2CH 2OH, C (CH 3)  2OH, CH 2NH 2, CH 2CH 2NH 2, C (CH 3)  2NH 2, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 3-membered heterocyclic, 4-membered heterocyclic, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 3-membered carbocyclic, 4-membered carbocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered  carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted one or more R 4a; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S.
  32. The compound of any one of claims 1-31, wherein R 4 is H, F, Cl, NH 2, OH, methyl, ethyl, isopropyl, methoxy, isopropoxy, C (O) NH 2, C (O) CH 3, S (O)  2CH 3, P (O) (CH 3)  2, CH 2OH, C (CH 3)  2OH, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted one or more R 4a.
  33. The compound of any one of claims 1-32, wherein each R 4a is independently H, F, Cl, Br, I, NH 2, OH, carboxyl, C 1-3alkyl, C 1-3alkoxy, 3-membered heterocyclic, 4-membered heterocyclic, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 7-membered heterocyclic, 8-membered heterocyclic, 3-membered carbocyclic, 4-membered carbocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and wherein each of the heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S; or
    two R 4a together with the carbon atom to which they are attached to from C (O) .
  34. The compound of any one of claims 1-33, wherein each R 4a is independently H, F, Cl, Br, NH 2, OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 7-membered heterocyclic, 8-membered heterocyclic, 3-membered carbocyclic, 4-membered carbocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and wherein each of the heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N or O; or
    two R 4a together with the carbon atom to which they are attached to from C (O) .
  35. The compound of any one of claims 1-34, wherein each R 4a is independently H, F, Cl, NH 2, OH, methyl, ethyl, isopropyl, methoxy, isopropoxy, 
    Figure PCTCN2018112386-appb-100017
    two R 4a together with the carbon atom to which they are attached to from C (O) .
  36. The compound of any one of claims 1-35, wherein R 4 is
    Figure PCTCN2018112386-appb-100018
  37. The compound of any one of claims 1-36, wherein W 1 is H, F, Cl, Br, I, NH 2, OH, carboxyl, C 1-3alkyl, C 1-3alkoxy, -C 1-3alkylene-C 1-3alkoxy, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 3-membered heterocyclic, 4-membered heterocyclic, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 3-membered carbocyclic, 4-membered carbocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl or C 1-6alkoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S.
  38. The compound of any one of claims 1-37, wherein W 1 is H, F, Cl, Br, NH 2, OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, CH 2OCH 3, CH 2CH 2OCH 3, CH 2CH 2OCH 2CH 3, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with F, Cl, Br, I, NH 2, OH, carboxyl, C 1-3alkyl or C 1-3alkoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S.
  39. The compound of any one of claims 1-38, wherein W 1 is H, F, Cl, NH 2, OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, isopropoxy, CH 2OCH 3, CH 2CH 2OCH 3, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with F, Cl, Br, NH 2, OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy or isopropoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N or O.
  40. The compound of any one of claims 1-39, wherein W 1 is H, F, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, isopropoxy, CH 2OCH 3, CH 2CH 2OCH 3, 
    Figure PCTCN2018112386-appb-100019
    and each of which is independently optionally substituted with F, Cl, NH 2, OH, methyl or methoxy.
  41. The compound of any one of claims 1-40, wherein W 1 is H, F, methyl, ethyl, propyl, methoxy, CH 2OCH 3, CH 2CH 2OCH 3, 
    Figure PCTCN2018112386-appb-100020
  42. The compound of any one of claims 1-40, wherein W 1 is H, F, methyl, ethyl, propyl, methoxy, CH 2OCH 3, CH 2CH 2CF 3, CH 2CH 2OCH 3, 
    Figure PCTCN2018112386-appb-100021
  43. The compound of any one of claims 1-42, wherein W 2 is H, F, Cl, Br, I, NH 2, OH, carboxyl, C 1-3alkyl, C 1-3alkoxy, 6-membered aryl, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 3-membered heterocyclic, 4-membered heterocyclic, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 3-membered carbocyclic, 4-membered carbocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl or C 1-6alkoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S.
  44. The compound of any one of claims 1-43, wherein W 2 is H, F, Cl, Br, NH 2, OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, 6-membered aryl, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with F, Cl, Br, I, NH 2, OH, carboxyl, C 1-3alkyl or C 1-3alkoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S.
  45. The compound of any one of claims 1-44, wherein W 2 is H, F, Cl, NH 2, OH, methyl, ethyl, isopropyl, methoxy, isopropoxy, 6-membered aryl, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with F, Cl, Br, NH 2, OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy,  ethoxy, propoxy or isopropoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N or O.
  46. The compound of any one of claims 1-45, wherein W 2 is H, 
    Figure PCTCN2018112386-appb-100022
    and each of which is independently optionally substituted with F, Cl, methyl or methoxy.
  47. The compound of any one of claims 1-46, wherein W 2 is H, 
    Figure PCTCN2018112386-appb-100023
    Figure PCTCN2018112386-appb-100024
  48. The compound of claim 1, wherein the compound is of formula (2) ,
    Figure PCTCN2018112386-appb-100025
    wherein,
    X 1 is O, S or NR 1b;
    R 1b is H halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy or C 1-3alkylene-C 5-6aryl;
    R 2 is H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy, C (O) C 1-6alkoxy, C 1-6alkylene-C 1-6alkoxy, C 5-6heteroaryl, C 3-6heterocyclic or C 3-6carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl or C 1-6alkoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S;
    R 3 is H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy, C (O) NH 2, C (O) N (C 1-6alkyl)  2, C (O) OC 1-6alkyl, S (O)  2C 1-6alkyl, P (O) (C 1-6alkyl)  2, -C l-6alkylene-OH, -C l-6alkylene-NH 2, -C l-6alkylene-N (C 1-6alkyl)  2, C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl-OH, -C l-6alkylene-O-C 1-6alkyl, -C 1-6alkylene- (O-C 1-6alkylene)  s-OH, -C 1-6alkylene- (O-C 1-6alkylene)  s-C 1-6alkoxy, -C 1-6alkylene- (O-C 1-6alkylene)  s-N (C 1-6alkyl) -C 5-10heteroayl, -C 0-6alkylene-NH-C 1-6alkylene-C (O) -C 1-6alkoxy, C 5-6heteroaryl, C 3-6heterocyclic, C 3-6carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with one or more R 3a; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S;
    s is 1, 2, 3 or 4;
    each R 3a is independently H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy or C 1-6alkylene-OH; or
    two R 3a together with the carbon atom to which they are attached to from C (O) ;
    R 4 is H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy, S (O)  2C 1-6alkyl, P (O) (C 1-6alkyl)  2, -C l-6alkylene-OH, C 5-6heteroaryl, C 3-6heterocyclic, C 3-6carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with one or more R 4a; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S;
    each R 4a is independently H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy, C 3-8heterocyclic or C 3-6carbocyclic; and wherein each of the heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S; or
    two R 4a together with the carbon atom to which they are attached to from C (O) ;
    W 1 is H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy, -C 1-6alkylene-C 1-6alkoxy, 6-membered aryl, C 5-6heteroaryl, C 3-6heterocyclic or C 3-6carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl or C 1-6alkoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S;
    W 2 is H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy, 6-membered aryl, C 5-6heteroaryl, C 3-6heterocyclic or C 3-6carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl or C 1-6alkoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S;
    Z is H, or deuterium.
  49. The compound of any one of claims 1-48, wherein the compound is of Formula II:
    Figure PCTCN2018112386-appb-100026
    wherein,
    X 1 is O, S or NR 1b;
    R 1b is H halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy or C 1-3alkylene-C 5-6aryl;
    R 2 is H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy, C (O) C 1-6alkoxy, C 1-6alkylene-C 1-6alkoxy, C 5-6heteroaryl, C 3-6heterocyclic or C 3-6carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl or C 1-6alkoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S;
    R 3 is H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy, C (O) NH 2, S (O)  2C 1-6alkyl, P (O) (C 1-6alkyl)  2, -C l-6alkylene-OH, -C l-6alkylene-NH 2, -C l-6alkylene-N (C 1-6alkyl)  2, C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl-OH, -C l-6alkylene-O-C 1-6alkyl, -C 1-6alkylene- (O-C 1-6alkylene)  s-OH, -C 1-6alkylene- (O-C 1-6alkylene)  s-C 1-6alkoxy, -C 1-6alkylene- (O-C 1-6alkylene)  s-N (C 1-6alkyl) -C 5-10heteroayl, -C 0-6alkylene-NH-C 1-6alkylene-C (O) -C 1-6alkoxy, C 5-6heteroaryl, C 3-6heterocyclic, C 3-6carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with one or more R 3a; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S;
    s is 1, 2, 3 or 4;
    each R 3a is independently H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy or C 1-6alkylene-OH; or
    two R 3a together with the carbon atom to which they are attached to from C (O) ;
    R 4 is H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy, S (O)  2C 1-6alkyl, P (O) (C 1-6alkyl)  2, -C l-6alkylene-OH, C 5-6heteroaryl, C 3-6heterocyclic, C 3-6carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with one or more R 4a; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S;
    each R 4a is independently H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy, C 3-8heterocyclic or C 3-6carbocyclic; and wherein each of the heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S; or
    two R 4a together with the carbon atom to which they are attached to from C (O) ;
    W 1 is H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy, -C 1-6alkylene-C 1-6alkoxy, 6-membered aryl, C 5-6heteroaryl, C 3-6heterocyclic or C 3-6carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl or C 1-6alkoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S;
    W 2 is H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy, 6-membered aryl, C 5-6heteroaryl, C 3-6heterocyclic or C 3-6carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl or C 1-6alkoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S.
  50. The compound of claim 48, or 49, wherein R 1b is H, F, Cl, Br, I, NH 2, OH, carboxyl, C 1-3alkyl, C 1-3alkoxy, C 1-3alkylene-5-membered aryl or C 1-3alkylene-6-membered-aryl.
  51. The compound of any one of claim 48-50, wherein R 1b is H, F, Cl, NH 2, OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, methylene-5-membered aryl or methylene-6-membered-aryl.
  52. The compound of any one of claims 48-51, wherein R 1b is H, methyl or benzyl.
  53. The compound of any one of claims 48-52, wherein R 2 is H, F, Cl, Br, I, NH 2, CN, OH, carboxyl, C 1-3alkyl, C 1-3alkoxy, C (O) C 1-3alkoxy, C 1-3alkylene-C 1-3alkoxy, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 3-membered heterocyclic, 4-membered heterocyclic, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 3-membered carbocyclic, 4-membered carbocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with F, Cl, Br, I, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-3alkyl or C 1-3alkoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S.
  54. The compound of any one of claims 48-53, wherein R 2 is H, F, Cl, NH 2, CN, OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, C (O) OCH 3, C (O) OCH 2CH 3, C (O) OCH 2CH 2CH 3, C (O) OCH (CH 3)  2, CH 2OCH 3, CH 2OCH 2CH 3, CH 2CH 2OCH 2CH 3, CH 2CH 2OCH 3, C (CH 3)  2OCH 3, C (CH 3)  2OCH 2CH 3, C (CH 3)  2OCH 2CH 2CH 3, 5-membered heteroaryl or 6-membered heteroaryl; and each of which is independently optionally substituted with F, Cl, NH 2, OH, carboxyl, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy or isopropoxy; and wherein each of the heteroaryl contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N or O.
  55. The compound of any one of claims 48-54, wherein R 2 is H, F, Cl, CN, methyl, methoxy, CF 3, C (O) OCH 2CH 3, CH 2OH, CH 2OCH 3, 
    Figure PCTCN2018112386-appb-100027
  56. The compound of any one of claims 48-54, wherein R 2 is H, F, Cl, CN, methyl, CD 3, ethyl, isopropyl, methoxy, CF 3, C (O) OCH 2CH 3, CH 2OH, CH 2OCH 3, 
    Figure PCTCN2018112386-appb-100028
  57. The compound of any one of claims 48-56, wherein R 3 is H, F, Cl, Br, I, NH 2, OH, carboxyl, C 1-3alkyl, C 1-3alkoxy, C (O) NH 2, S (O)  2C 1-3alkyl, P (O) (C 1-3alkyl)  2, -C l-3alkylene-OH, -C l-3alkylene-NH 2, -C l-3alkylene-N (C 1-3alkyl)  2, -C 2-3alkynyl-OH, -C l-3alkylene-O-C 1-3alkyl, -C 1-3alkylene- (O-C 1-3alkylene)  s-OH, -C 1-3alkylene- (O-C 1-3alkylene)  s-C 1-3alkoxy, -C 1-3alkylene- (O-C 1-3alkylene)  s-N (C 1-3alkyl) -C 5-10heteroayl, -C 0-3alkylene-NH-C 1-3alkylene-C (O) -C 1-3alkoxy, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 3-membered heterocyclic, 4-membered heterocyclic, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 3-membered carbocyclic, 4-membered carbocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with one or more R 3a.
  58. The compound of any one of claims 48-57, wherein R 3 is H, F, Cl, Br, NH 2, OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, C (O) NH 2, S (O)  2CH 3, P (O) (CH 3)  2, CH 2OH, CH 2CH 2OH, C (CH 3)  2OH, CH 2NH 2, CH 2CH 2NH 2, C (CH 3)  2NH 2, CH 2N (CH 3)  2, CH 2N (CH 2CH 3)  2, C (CH 3)  2N (CH 3)  2, C (CH 3)  2N (CH 2CH 3)  2, ethynyl, propynyl, 
    Figure PCTCN2018112386-appb-100029
    -C l-3alkylene-O-C 1-3alkyl, -C 1-3alkylene- (O-C 1-3alkylene)  s-OH, -C 1-3alkylene- (O-C 1-3alkylene)  s-C 1-3alkoxy, -C 1-3alkylene- (O-C 1-3alkylene)  s-N (C 1-3alkyl) -C 5-10heteroayl, -C 0-3alkylene-NH-C 1-3alkylene-C (O) -C 1-3alkoxy, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 4-membered heterocyclic, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with one or more R 3a.
  59. The compound of any one of claims 48-58, wherein s is 1, 2, 3 or 4.
  60. The compound of any one of claims 48-59, wherein R 3 is H, F, Cl, NH 2, OH, methyl, ethyl, isopropyl, methoxy, C (O) NH 2, S (O)  2CH 3, P (O) (CH 3)  2, CH 2OH, C (CH 3)  2OH, CH 2NH 2, C (CH 3)  2NH 2, CH 2N (CH 3)  2, C (CH 3)  2N (CH 3)  2, ethynyl, 
    Figure PCTCN2018112386-appb-100030
    CH 2OCH 3, C (CH 3)  2OCH 3, CH 2OCH 2OH, C (CH 3)  2OCH 2OH, C (CH 3)  2OCH 2CH 2OH, C (CH 3)  2OCH 2CH 2CH 2OH, C (CH 3)  2- (OCH 2)  2-OH, C (CH 3)  2- (OCH 2CH 2)  2-OH, C (CH 3)  2- (OCH 2)  3-OH, C (CH 3)  2- (OCH 2CH 2)  3-OH, C (CH 3)  2- (OCH 2)  4-OH, C (CH 3)  2- (OCH 2CH 2)  4-OH, CH 2OCH 2OCH 3, C (CH 3)  2OCH 2OCH 3, C (CH 3)  2OCH 2CH 2OCH 3, C (CH 3)  2OCH 2CH 2CH 2OCH 3, C (CH 3)  2- (OCH 2)  2-OCH 3, C (CH 3)  2- (OCH 2CH 2)  2-OCH 3, C (CH 3)  2- (OCH 2)  3-OCH 3, C (CH 3)  2- (OCH 2CH 2)  3-OCH 3, C (CH 3)  2- (OCH 2)  4-OCH 3, C (CH 3)  2- (OCH 2CH 2)  4-OCH 3, -C 1-3alkylene- (O-C 1-3alkylene)  s-N (C 1-3alkyl) -C 5-10heteroayl, -C 0-3alkylene-NH-C 1-3alkylene-C (O) -C 1-3alkoxy, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 4-membered heterocyclic, 5-membered heterocyclic or 6-membered heterocyclic; and each of which is independently optionally substituted with one or more R 3a.
  61. The compound of any one of claims 48-60, wherein each R 3a is independently H, F, Cl, Br, I, NH 2, OH, carboxyl, C 1-3alkyl, C 1-3alkoxy or C 1-3alkylene-OH; or
    two R 3a together with the carbon atom to which they are attached to from C (O) .
  62. The compound of any one of claims 48-61, wherein each R 3a is independently H, F, Cl, NH 2, OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, CH 2OH, CH 2CH 2OH, CH (CH 3) OH; or
    two R 3a together with the carbon atom to which they are attached to from C (O) .
  63. The compound of any one of claims 48-62, wherein R 3 is H, F, Cl, NH 2, OH, methyl, ethyl, isopropyl, methoxy, C (O) NH 2, S (O)  2CH 3, P (O) (CH 3)  2, CH 2OH, C (CH 3)  2OH, CH 2NH 2, C (CH 3)  2NH 2, CH 2N (CH 3)  2, C (CH 3)  2N (CH 3)  2, 
    Figure PCTCN2018112386-appb-100031
    Figure PCTCN2018112386-appb-100032
  64. The compound of any one of claims 48-62, wherein R 3 is H, F, Cl, NH 2, OH, methyl, ethyl, isopropyl, methoxy, C (O) NH 2, C (O) N (CH 3)  2, C (O) CH 3, C (O) OCH 3, S (O)  2CH 3, P (O) (CH 3)  2, CH 2OH, C (CH 3)  2OH, CH 2NH 2, C (CH 3)  2NH 2, CH 2N (CH 3)  2, C (CH 3)  2N (CH 3)  2, 
    Figure PCTCN2018112386-appb-100033
    Figure PCTCN2018112386-appb-100034
  65. The compound of any one of claims 48-64, wherein R 4 is H, F, Cl, Br, I, NH 2, OH, carboxyl, C 1-3alkyl, C 1-3alkoxy, S (O)  2C 1-3alkyl, P (O) (C 1-3alkyl)  2, -C l-3alkylene-OH, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 3-membered heterocyclic, 4-membered heterocyclic, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 3-membered carbocyclic, 4-membered carbocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carb ocyclic; and each of which is independently optionally substituted with one or more R 4a; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S.
  66. The compound of any one of claims 48-65, wherein R 4 is H, F, Cl, NH 2, OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, S (O)  2CH 3, P (O) (CH 3)  2, CH 2OH, CH (CH 3) OH, C (CH 3)  2OH, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with one or more R 4a.
  67. The compound of any one of claims 48-66, wherein each R 4a is independently H, F, Cl, Br, I, NH 2, OH, carboxyl, C 1-3alkyl, C 1-3alkoxy, 3-membered heterocyclic, 4-membered heterocyclic, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 7-membered heterocyclic, 8-membered heterocyclic, 3-membered carbocyclic,  4-membered carbocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and wherein each of the heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S; or
    two R 4a together with the carbon atom to which they are attached to from C (O) .
  68. The compound of any one of claims 48-67, wherein each R 4a is independently H, F, Cl, NH 2, OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 7-membered heterocyclic, 8-membered heterocyclic, 3-membered carbocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and wherein each of the heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N or O; or
    two R 4a together with the carbon atom to which they are attached to from C (O) .
  69. The compound of any one of claims 48-68, wherein each R 4a is independently H, F, Cl, NH 2, OH, methyl, 
    Figure PCTCN2018112386-appb-100035
    two R 4a together with the carbon atom to which they are attached to from C (O) .
  70. The compound of any one of claims 48-69, wherein R 4 is H, F, Cl, NH 2, OH, methyl, ethyl, isopropyl, methoxy, S (O)  2CH 3, P (O) (CH 3)  2, CH 2OH, C (CH 3)  2OH, 
    Figure PCTCN2018112386-appb-100036
    Figure PCTCN2018112386-appb-100037
  71. The compound of any one of claims 48-69, wherein R 4 is H, F, Cl, NH 2, OH, methyl, ethyl, isopropyl, methoxy, S (O)  2CH 3, P (O) (CH 3)  2, CH 2OH, C (CH 3)  2OH, 
    Figure PCTCN2018112386-appb-100038
    Figure PCTCN2018112386-appb-100039
  72. The compound of any one of claims 48-71, wherein W 1 is H, F, Br, I, NH 2, OH, carboxyl, C 1-3alkyl, C 1-3alkoxy, -C 1-3alkylene-C 1-3alkoxy, 6-membered aryl, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 3-membered heterocyclic, 4-membered heterocyclic, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 3-membered carbocyclic, 4-membered carbocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with F, Cl, Br, I, NH 2, OH, carboxyl, C 1-3alkyl or  C 1-3alkoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S.
  73. The compound of any one of claims 48-72, wherein W 1 is H, F, NH 2, OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, CH 2OCH 3, CH 2CH 2OCH 3, CH 2CH 2OCH 2CH 3, CH (CH 3) OCH 3, C (CH 3)  2OCH 3, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with F, Cl, NH 2, OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy or isopropoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N or O.
  74. The compound of any one of claims 48-73, wherein W 1 is H, F, NH 2, OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, CH 2OCH 3, CH 2CH 2OCH 3, 
    Figure PCTCN2018112386-appb-100040
  75. The compound of any one of claims 48-73, wherein W 1 is H, F, NH 2, OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, CH 2OCH 3, CH 2CH 2CF 3, CH 2CH 2OCH 3, 
    Figure PCTCN2018112386-appb-100041
    Figure PCTCN2018112386-appb-100042
  76. The compound of any one of claims 48-75, wherein W 2 is H, F, Cl, Br, I, NH 2, OH, carboxyl, C 1-3alkyl, C 1-3alkoxy, 6-membered aryl, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 3-membered heterocyclic, 4-membered heterocyclic, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 3-membered carbocyclic, 4-membered carbocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with F, Cl, Br, I, NH 2, OH, carboxyl, C 1-3alkyl or C 1-3alkoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S.
  77. The compound of any one of claims 48-76, wherein W 2 is H, F, Cl, NH 2, OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, 6-membered aryl, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with F, Cl, NH 2, OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy or isopropoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N or O.
  78. The compound of any one of claims 48-77, wherein W 2 is H, F, Cl, methyl, methoxy, 
    Figure PCTCN2018112386-appb-100043
    Figure PCTCN2018112386-appb-100044
  79. The compound of any one of claim 1, wherein the compound is of Formula (3) :
    Figure PCTCN2018112386-appb-100045
    wherein,
    X 2 is O, S or NR 2b;
    R 2b is H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl or C 1-6alkoxy;
    R 1 is H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy, C 5-6heteroaryl, C 3-6heterocyclic or C 3-6carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl or C 1-6alkoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S;
    R 3 is H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy, C (O) NH 2, S (O)  2C 1-6alkyl, P (O) (C 1-6alkyl)  2, -C l-6alkylene-OH, -C l-6alkylene-NH 2, -C l-6alkylene-N (C 1-6alkyl)  2, C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl-OH, -C l-6alkylene-O-C 1-6alkyl, -C 1-6alkylene- (O-C 1-6alkylene)  s-OH, -C 1-6alkylene- (O-C 1-6alkylene)  s-C 1-6alkoxy, -C 0-6alkylene-NH-C 1-6alkylene-C (O) -C 1-6alkoxy, C 5-6heteroaryl, C 3-6heterocyclic, C 3-6carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with one or more R 3a; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S;
    s is 1, 2, 3 or 4;
    each R 3a is independently H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy or C 1-6alkylene-OH; or
    two R 3a together with the carbon atom to which they are attached to from C (O) ;
    R 4 is H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy, S (O)  2C 1-6alkyl, P (O) (C 1-6alkyl)  2, -C l-6alkylene-OH, C 5-6heteroaryl, C 3-6heterocyclic, C 3-6carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with one or more R 4a; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S;
    each R 4a is independently H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy, C 3-8heterocyclic or C 3-6carbocyclic; and wherein each of the heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S; or
    two R 4a together with the carbon atom to which they are attached to from C (O) ;
    W 1 is H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy, -C 1-6alkylene-C 1-6alkoxy, 6-membered aryl, C 5-6heteroaryl, C 3-6heterocyclic or C 3-6carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl or C 1-6alkoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S;
    W 2 is H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy, 6-membered aryl, C 5-6heteroaryl, C 3-6heterocyclic or C 3-6carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl or C 1-6alkoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S;
    Z is H, or deuterium.
  80. The compound of any one of claims 1-47, or 79, wherein the compound is of Formula III:
    Figure PCTCN2018112386-appb-100046
    wherein,
    X 2 is O, S or NR 2b;
    R 2b is H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl or C 1-6alkoxy;
    R 1 is H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy, C 5-6heteroaryl, C 3-6heterocyclic or C 3-6carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl or C 1-6alkoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S;
    R 3 is H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy, C (O) NH 2, S (O)  2C 1-6alkyl, P (O) (C 1-6alkyl)  2, -C l-6alkylene-OH, -C l-6alkylene-NH 2, -C l-6alkylene-N (C 1-6alkyl)  2, C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl-OH, -C l-6alkylene-O-C 1-6alkyl, -C 1-6alkylene- (O-C 1-6alkylene)  s-OH, -C 1-6alkylene- (O-C 1-6alkylene)  s-C 1-6alkoxy, -C 0-6alkylene-NH-C 1-6alkylene-C (O) -C 1-6alkoxy, C 5-6heteroaryl, C 3-6heterocyclic, C 3-6carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with one or more R 3a; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S;
    s is 1, 2, 3 or 4;
    each R 3a is independently H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy or C 1-6alkylene-OH; or
    two R 3a together with the carbon atom to which they are attached to from C (O) ;
    R 4 is H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy, S (O)  2C 1-6alkyl, P (O) (C 1-6alkyl)  2, -C l-6alkylene-OH, C 5-6heteroaryl, C 3-6heterocyclic, C 3-6carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with one or more R 4a; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S;
    each R 4a is independently H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy, C 3-8heterocyclic or C 3-6carbocyclic; and wherein each of the heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S; or
    two R 4a together with the carbon atom to which they are attached to from C (O) ;
    W 1 is H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy, -C 1-6alkylene-C 1-6alkoxy, 6-membered aryl, C 5-6heteroaryl, C 3-6heterocyclic or C 3-6carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl or C 1-6alkoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S;
    W 2 is H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy, 6-membered aryl, C 5-6heteroaryl, C 3-6heterocyclic or C 3-6carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl or C 1-6alkoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S.
  81. The compound of claim 79, or 80, wherein R 2b is H, F, Cl, Br, I, NH 2, OH, carboxyl, C 1-3alkyl or C 1-3alkoxy.
  82. The compound of any one of claims 79-81, wherein R 2b is H, F, Cl, NH 2, OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy or isopropoxy.
  83. The compound of any one of claims 79-82, wherein X 2 is O, S or NH.
  84. The compound of any one of claims 79-83, wherein R 1 is H, F, Cl, Br, I, NH 2, OH, carboxyl, C 1-3alkyl, C 1-3alkoxy, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 3-membered heterocyclic, 4-membered heterocyclic, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 3-membered carbocyclic, 4-membered carbocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with F, Cl, Br, I, NH 2, OH, carboxyl, C 1-3alkyl or C 1-3alkoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S.
  85. The compound of any one of claims 79-84, wherein R 1 is H, F, Cl, NH 2, OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with F, Cl, NH 2, OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy or isopropoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N or O.
  86. The compound of any one of claims 79-85, wherein R 1 is H, F or methyl.
  87. The compound of any one of claims 79-86, wherein R 3 is H, F, Cl, Br, I, NH 2, OH, carboxyl, C 1-3alkyl, C 1-3alkoxy, S (O)  2CH 3, P (O) (CH 3)  2, C 1-3alkylene-OH, CH 2NH 2, CH (CH 3) NH 2, C (CH 3)  2NH 2, CH 2N (CH 3)  2, C (CH 3)  2N ( (CH 3)  2, 
    Figure PCTCN2018112386-appb-100047
    5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 3-membered heterocyclic, 4-membered heterocyclic, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 3-membered carbocyclic, 4-membered carbocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with one or more R 3a; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S.
  88. The compound of any one of claims 79-87, wherein R 3 is H, F, Cl, NH 2, OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, CH 2OH, CH (CH 3) OH, C (CH 3)  2OH, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with one or more R 3a; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N or O.
  89. The compound of any one of claims 79-88, wherein R 3a is H, F, Cl, Br, I, NH 2, OH, carboxyl, C 1-3alkyl, C 1-3alkoxy or C 1-3alkylene-OH; or
    two R 3a together with the carbon atom to which they are attached to from C (O) .
  90. The compound of any one of claims 79-89, wherein R 3a is H, F, Cl, NH 2, OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy or isopropoxy.
  91. The compound of any one of claims 79-90, wherein R 3 is H, F, Cl, NH 2, OH, methyl, methoxy, C (CH 3)  2OH, 
    Figure PCTCN2018112386-appb-100048
  92. The compound of any one of claims 79-91, wherein R 4 is H, F, Cl, Br, I, NH 2, OH, carboxyl, C 1-3alkyl, C 1-3alkoxy, S (O)  2CH 3, P (O) (CH 3)  2, -C l-3alkylene-OH, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 3-membered heterocyclic, 4-membered heterocyclic, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic,  3-membered carbocyclic, 4-membered carbocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with one or more R 4a; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S.
  93. The compound of any one of claims 79-92, wherein R 4 is H, F, Cl, NH 2, OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, CH 2OH, CH (CH 3) OH, C (CH 3)  2OH, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with one or more R 4a; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N or O.
  94. The compound of any one of claims 79-93, wherein each R 4a is independently H, F, Cl, Br, I, NH 2, OH, carboxyl, C 1-3alkyl, C 1-3alkoxy, 3-membered heterocyclic, 4-membered heterocyclic, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 7-membered heterocyclic, 8-membered heterocyclic, 3-membered carbocyclic, 4-membered carbocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and wherein each of the heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S; or
    two R 4a together with the carbon atom to which they are attached to from C (O) .
  95. The compound of any one of claims 79-94, wherein R 4a is independently H, F, Cl, NH 2, OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, 3-membered heterocyclic, 4-membered heterocyclic, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 7-membered heterocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and wherein each of the heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N or O.
  96. The compound of any one of claims 79-95, wherein R 4 is H, F, Cl, NH 2, OH, methyl, methoxy, CH 2OH, C (CH 3)  2OH, or
    Figure PCTCN2018112386-appb-100049
  97. The compound of any one of claims 79-95, wherein R 4 is H, F, Cl, NH 2, OH, methyl, methoxy, CH 2OH, C (CH 3)  2OH, 
    Figure PCTCN2018112386-appb-100050
  98. The compound of any one of claims 79-97, wherein W 1 is H, F, Cl, Br, I, NH 2, OH, carboxyl, C 1-3alkyl, C 1-3alkoxy, -C 1-3alkylene-C 1-3alkoxy, 6-membered aryl, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 3-membered heterocyclic, 4-membered heterocyclic, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 3-membered carbocyclic, 4-membered carbocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with F, Cl, Br, I, NH 2, OH, carboxyl, C 1-3alkyl or C 1-3alkoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S.
  99. The compound of any one of claims 79-98, wherein W 1 is H, F, Cl, NH 2, OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, CH 2OCH 3, CH 2OCH 2CH 3, CH 2CH 2OCH 3, C (CH 3)  2OCH 3, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with F, Cl, NH 2, OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy or isopropoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N or O.
  100. The compound of any one of claims 79-99, wherein W 1 is H, F, Cl, methyl, methoxy, 
    Figure PCTCN2018112386-appb-100051
    Figure PCTCN2018112386-appb-100052
  101. The compound of any one of claims 79-99, wherein W 1 is H, F, Cl, methyl, methoxy, CH 2CH 2CF 3, 
    Figure PCTCN2018112386-appb-100053
  102. The compound of any one of claims 79-101, wherein W 2 is H, F, Cl, Br, I, NH 2, OH, carboxyl, C 1-3alkyl, C 1-3alkoxy, 6-membered aryl, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 3-membered heterocyclic, 4-membered heterocyclic, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 3-membered carbocyclic, 4-membered carbocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with F, Cl, Br, I, NH 2, OH, carboxyl, C 1-3alkyl or C 1-3alkoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S.
  103. The compound of any one of claims 79-102, wherein W 2 is H, F, Cl, NH 2, OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, 6-membered aryl, 5-membered heteroaryl or 6-membered heteroaryl; and each of which is independently optionally substituted with F, Cl, NH 2, OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy or isopropoxy; and wherein each of the heteroaryl contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N or O.
  104. The compound of any one of claims 79-103, wherein W 2 is H, F, Cl, NH 2, OH, methyl, methoxy, 
    Figure PCTCN2018112386-appb-100054
  105. The compound of any one of claim 1, wherein the compound is of Formula (4) :
    Figure PCTCN2018112386-appb-100055
    wherein,
    X 2 is O, S or NR 2b;
    R 2b is H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl or C 1-6alkoxy;
    R 3 is H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy, C (O) NH 2, S (O)  2C 1-6alkyl, P (O) (C 1-6alkyl)  2, -C l-6alkylene-OH, -C l-6alkylene-NH 2, -C l-6alkylene-N (C 1-6alkyl)  2, C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl-OH, -C l-6alkylene-O-C 1-6alkyl, -C 1-6alkylene- (O-C 1-6alkylene)  s-OH, -C 1-6alkylene- (O-C 1-6alkylene)  s-C 1-6alkoxy, -C 0-6alkylene-NH-C 1-6alkylene-C (O) -C 1-6alkoxy, C 5-6heteroaryl, C 3-6heterocyclic, C 3-6carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with one or more R 3a; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S;
    s is 1, 2, 3 or 4;
    each R 3a is independently H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy or C 1-6alkylene-OH; or
    two R 3a together with the carbon atom to which they are attached to from C (O) ;
    R 4 is H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy, S (O)  2C 1-6alkyl, P (O) (C 1-6alkyl)  2, -C l-6alkylene-OH, C 5-6heteroaryl, C 3-6heterocyclic, C 3-6carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with one or more R 4a; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S;
    each R 4a is independently H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy, C 3-8heterocyclic or C 3-6carbocyclic; and wherein each of the heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S; or
    two R 4a together with the carbon atom to which they are attached to from C (O) ;
    W 1 is H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy, -C 1-6alkylene-C 1-6alkoxy, 6-membered aryl, C 5-6heteroaryl, C 3-6heterocyclic or C 3-6carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl or C 1-6alkoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S;
    W 2 is H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy, 6-membered aryl, C 5-6heteroaryl, C 3-6heterocyclic or C 3-6carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl or C 1-6alkoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S;
    Z is H, or deuterium.
  106. The compound of any one of claims 1-47, or 105 wherein the compound is of Formula IV:
    Figure PCTCN2018112386-appb-100056
    wherein,
    X 2 is O, S or NR 2b;
    R 2b is H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl or C 1-6alkoxy;
    R 3 is H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy, C (O) NH 2, S (O)  2C 1-6alkyl, P (O) (C 1-6alkyl)  2, -C l-6alkylene-OH, -C l-6alkylene-NH 2, -C l-6alkylene-N (C 1-6alkyl)  2, C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl-OH, -C l-6alkylene-O-C 1-6alkyl, -C 1-6alkylene- (O-C 1-6alkylene)  s-OH, -C 1-6alkylene- (O-C 1-6alkylene)  s-C 1-6alkoxy, -C 0-6alkylene-NH-C 1-6alkylene-C (O) -C 1-6alkoxy, C 5-6heteroaryl, C 3-6heterocyclic, C 3-6carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with one or more R 3a; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S;
    s is 1, 2, 3 or 4;
    each R 3a is independently H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy or C 1-6alkylene-OH; or
    two R 3a together with the carbon atom to which they are attached to from C (O) ;
    R 4 is H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy, S (O)  2C 1-6alkyl, P (O) (C 1-6alkyl)  2, -C l-6alkylene-OH, C 5-6heteroaryl, C 3-6heterocyclic, C 3-6carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with one or more R 4a; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S;
    each R 4a is independently H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy, C 3-8heterocyclic or C 3-6carbocyclic; and wherein each of the heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S; or
    two R 4a together with the carbon atom to which they are attached to from C (O) ;
    W 1 is H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy, -C 1-6alkylene-C 1-6alkoxy, 6-membered aryl, C 5-6heteroaryl, C 3-6heterocyclic or C 3-6carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl or C 1-6alkoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S;
    W 2 is H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy, 6-membered aryl, C 5-6heteroaryl, C 3-6heterocyclic or C 3-6carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl or C 1-6alkoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S.
  107. The compound of claim 105, or 106, wherein R 2b is H, F, Cl, Br, I, NH 2, OH, carboxyl, C 1-3alkyl or C 1-3alkoxy.
  108. The compound of any one of claims 105-107, wherein R 2b is H, F, Cl, NH 2, OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy or isopropoxy.
  109. The compound of any one of claims 105-108, wherein X 2 is S or NH.
  110. The compound of any one of claims 105-109, wherein R 3 is H, F, Cl, Br, I, NH 2, OH, carboxyl, C 1-3alkyl, C 1-3alkoxy, S (O)  2CH 3, P (O) (CH 3)  2, C 1-3alkylene-OH, CH 2NH 2, CH (CH 3) NH 2, C (CH 3)  2NH 2, CH 2N (CH 3)  2, C (CH 3)  2N ( (CH 3)  2, 
    Figure PCTCN2018112386-appb-100057
    5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 3-membered heterocyclic, 4-membered heterocyclic, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 3-membered carbocyclic, 4-membered carbocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with one or more R 3a; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S.
  111. The compound of any one of claims 105-110, wherein R 3 is H, F, Cl, NH 2, OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, CH 2OH, CH (CH 3) OH, C (CH 3)  2OH, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with one or more R 3a; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N or O.
  112. The compound of any one of claims 105-111, wherein R 3a is H, F, Cl, Br, I, NH 2, OH, carboxyl, C 1-3alkyl, C 1-3alkoxy or C 1-3alkylene-OH; or
    two R 3a together with the carbon atom to which they are attached to from C (O) .
  113. The compound of any one of claims 105-112, wherein R 3a is H, F, Cl, NH 2, OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy or isopropoxy.
  114. The compound of any one of claims 105-113, wherein R 3 is H, F, Cl, NH 2, OH, methyl, methoxy, C (CH 3)  2OH or
    Figure PCTCN2018112386-appb-100058
  115. The compound of any one of claims 105-114, wherein R 4 is H, F, Cl, Br, I, NH 2, OH, carboxyl, C 1-3alkyl, C 1-3alkoxy, S (O)  2CH 3, P (O) (CH 3)  2, -C l-3alkylene-OH, 5-membered heteroaryl, 6-membered  heteroaryl, 3-membered heterocyclic, 4-membered heterocyclic, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 3-membered carbocyclic, 4-membered carbocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with one or more R 4a; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S.
  116. The compound of any one of claims 105-115, wherein R 4 is H, F, Cl, NH 2, OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, CH 2OH, CH (CH 3) OH, C (CH 3)  2OH, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with one or more R 4a; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N or O.
  117. The compound of any one of claims 105-116, wherein each R 4a is independently H, F, Cl, Br, I, NH 2, OH, carboxyl, C 1-3alkyl, C 1-3alkoxy, 3-membered heterocyclic, 4-membered heterocyclic, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 7-membered heterocyclic, 8-membered heterocyclic, 3-membered carbocyclic, 4-membered carbocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and wherein each of the heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S; or
    two R 4a together with the carbon atom to which they are attached to from C (O) .
  118. The compound of any one of claims 105-117, wherein R 4a is independently H, F, Cl, NH 2, OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, 3-membered heterocyclic, 4-membered heterocyclic, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 7-membered heterocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and wherein each of the heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O.
  119. The compound of any one of claims 105-118, wherein R 4 is H, F, Cl, NH 2, OH, methyl, methoxy, CH 2OH, C (CH 3)  2OH or
    Figure PCTCN2018112386-appb-100059
  120. The compound of any one of claims 105-119, wherein W 1 is H, F, Cl, Br, I, NH 2, OH, carboxyl, C 1-3alkyl, C 1-3alkoxy, -C 1-3alkylene-C 1-3alkoxy, 6-membered aryl, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 3-membered heterocyclic, 4-membered heterocyclic, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 3-membered carbocyclic, 4-membered carbocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with F, Cl, Br, I, NH 2, OH, carboxyl, C 1-3alkyl or C 1-3alkoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S.
  121. The compound of any one of claims 105-120, wherein W 1 is H, F, Cl, NH 2, OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, CH 2OCH 3, CH 2OCH 2CH 3, CH 2CH 2OCH 3, C (CH 3)  2OCH 3, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with F, Cl, NH 2, OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy or isopropoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N or O.
  122. The compound of any one of claims 105-121, wherein W 1 is H, F, Cl, methyl, methoxy, 
    Figure PCTCN2018112386-appb-100060
    Figure PCTCN2018112386-appb-100061
  123. The compound of any one of claims 105-121, wherein W 1 is H, F, Cl, methyl, methoxy, CH 2CH 2CF 3, 
    Figure PCTCN2018112386-appb-100062
  124. The compound of any one of claims 105-123, wherein W 2 is H, F, Cl, Br, I, NH 2, OH, carboxyl, C 1-3alkyl, C 1-3alkoxy, 6-membered aryl, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 3-membered heterocyclic, 4-membered heterocyclic, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 3-membered carbocyclic, 4-membered carbocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with F, Cl, Br, I, NH 2, OH, carboxyl, C 1-3alkyl or C 1-3alkoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S.
  125. The compound of any one of claims 105-124, wherein W 2 is H, F, Cl, NH 2, OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, 6-membered aryl, 5-membered heteroaryl or 6-membered heteroaryl; and each of which is independently optionally substituted with F, Cl, NH 2, OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy or isopropoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N or O.
  126. The compound of any one of claims 105-125, wherein W 2 is H, F, Cl, NH 2, OH, methyl, methoxy, 
    Figure PCTCN2018112386-appb-100063
  127. The compound of claim 1, wherein the compound is of Formula (5) :
    Figure PCTCN2018112386-appb-100064
    wherein,
    X 1 is CR 1a, O, S or NR 1b;
    R 1a is H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy, C 5-6heteroaryl, C 3-6heterocyclic or C 3-6carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl or C 1-6alkoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S;
    R 1b is H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy, C 3-6heterocyclic or C 3-6carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl or C 1-6alkoxy; and wherein each of the heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S;
    R 3 is H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy, C (O) NH 2, S (O)  2C 1-6alkyl, P (O) (C 1-6alkyl)  2, -C l-6alkylene-OH, -C l-6alkylene-NH 2, -C l-6alkylene-N (C 1-6alkyl)  2, C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl-OH, -C l-6alkylene-O-C 1-6alkyl, -C 1-6alkylene- (O-C 1-6alkylene)  s-OH, -C 1-6alkylene- (O-C 1-6alkylene)  s-C 1-6alkoxy, -C 0-6alkylene-NH-C 1-6alkylene-C (O) -C 1-6alkoxy, C 5-6heteroaryl, C 3-6heterocyclic, C 3-6carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with one or more R 3a; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S;
    s is 1, 2, 3 or 4;
    each R 3a is independently H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy or C 1-6alkylene-OH; or
    two R 3a together with the carbon atom to which they are attached to from C (O) ;
    R 4 is H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy, S (O)  2C 1-6alkyl, P (O) (C 1-6alkyl)  2, -C l-6alkylene-OH, C 5-6heteroaryl, C 3-6heterocyclic, C 3-6carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with one or more R 4a; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S;
    each R 4a is independently H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy, C 3-8heterocyclic or C 3-6carbocyclic; and wherein each of the heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S; or
    two R 4a together with the carbon atom to which they are attached to from C (O) ;
    W 1 is H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy, -C 1-6alkylene-C 1-6alkoxy, 6-membered aryl, C 5-6heteroaryl, C 3-6heterocyclic or C 3-6carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl or C 1-6alkoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S;
    W 2 is H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy, 6-membered aryl, C 5-6heteroaryl, C 3-6heterocyclic or C 3-6carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl or C 1-6alkoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S;
    Z is H, or deuterium.
  128. The compound of any one of claims 1-47, or 127, wherein the compound is of Formula V:
    Figure PCTCN2018112386-appb-100065
    wherein,
    X 1 is CR 1a, O, S or NR 1b;
    R 1a is H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy, C 5-6heteroaryl, C 3-6heterocyclic or C 3-6carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl or C 1-6alkoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S;
    R 1b is H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy, C 3-6heterocyclic or C 3-6carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl or C 1-6alkoxy; and wherein each of the heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S;
    R 3 is H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy, C (O) NH 2, S (O)  2C 1-6alkyl, P (O) (C 1-6alkyl)  2, -C l-6alkylene-OH, -C l-6alkylene-NH 2, -C l-6alkylene-N (C 1-6alkyl)  2, C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl-OH, -C l-6alkylene-O-C 1-6alkyl, -C 1-6alkylene- (O-C 1-6alkylene)  s-OH, -C 1-6alkylene- (O-C 1-6alkylene)  s-C 1-6alkoxy, -C 0-6alkylene-NH-C 1-6alkylene-C (O) -C 1-6alkoxy, C 5-6heteroaryl,  C 3-6heterocyclic, C 3-6carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with one or more R 3a; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S;
    s is 1, 2, 3 or 4;
    each R 3a is independently H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy or C 1-6alkylene-OH; or
    two R 3a together with the carbon atom to which they are attached to from C (O) ;
    R 4 is H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy, S (O)  2C 1-6alkyl, P (O) (C 1-6alkyl)  2, -C l-6alkylene-OH, C 5-6heteroaryl, C 3-6heterocyclic, C 3-6carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with one or more R 4a; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S;
    each R 4a is independently H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy, C 3-8heterocyclic or C 3-6carbocyclic; and wherein each of the heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S; or
    two R 4a together with the carbon atom to which they are attached to from C (O) ;
    W 1 is H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy, -C 1-6alkylene-C 1-6alkoxy, 6-membered aryl, C 5-6heteroaryl, C 3-6heterocyclic or C 3-6carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl or C 1-6alkoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S;
    W 2 is H, halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl, C 1-6alkoxy, 6-membered aryl, C 5-6heteroaryl, C 3-6heterocyclic or C 3-6carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with halogen, NH 2, CN, OH, NO 2, carboxyl, C 1-6alkyl or C 1-6alkoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S.
  129. The compound of claim 127, or 128, wherein R 1a is H, F, Cl, Br, I, NH 2, OH, carboxyl, C 1-3alkyl, C 1-3alkoxy, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 3-membered heterocyclic, 4-membered heterocyclic, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 3-membered carbocyclic, 4-membered carbocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with F, Cl, Br, I, NH 2, OH, carboxyl, C 1-3alkyl or C 1-3alkoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S.
  130. The compound of any one of claims 127-129, wherein R 1a is H, F, Cl, NH 2, OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with F, Cl, NH 2, OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy or isopropoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N or O.
  131. The compound of any one of claims 127-130, wherein R 1b is H, F, Cl, Br, I, NH 2, OH, carboxyl, C 1-3alkyl, C 1-3alkoxy, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 3-membered heterocyclic, 4-membered heterocyclic, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 3-membered carbocyclic, 4-membered carbocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with F, Cl, Br, I, NH 2, OH, carboxyl, C 1-3alkyl or C 1-3alkoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S.
  132. The compound of any one of claims 127-131, wherein R 1b is H, F, Cl, NH 2, OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with F, Cl, NH 2, OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy or isopropoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N or O.
  133. The compound of any one of claims 127-132, wherein X 1 is CH, O, S or NH.
  134. The compound of any one of claims 127-133, wherein R 3 is H, F, Cl, Br, I, NH 2, OH, carboxyl, C 1-3alkyl, C 1-3alkoxy, S (O)  2CH 3, P (O) (CH 3)  2, C 1-3alkylene-OH, CH 2NH 2, CH (CH 3) NH 2, C (CH 3)  2NH 2, CH 2N (CH 3)  2, C (CH 3)  2N ( (CH 3)  2, 
    Figure PCTCN2018112386-appb-100066
    5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 3-membered heterocyclic, 4-membered heterocyclic, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 3-membered carbocyclic, 4-membered carbocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with one or more R 3a; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S.
  135. The compound of any one of claims 127-134, wherein R 3 is H, F, Cl, NH 2, OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, CH 2OH, CH (CH 3) OH, C (CH 3)  2OH, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with one or more R 3a; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N or O.
  136. The compound of any one of claims 127-135, wherein R 3a is H, F, Cl, Br, I, NH 2, OH, carboxyl, C 1-3alkyl, C 1-3alkoxy or C 1-3alkylene-OH; or
    two R 3a together with the carbon atom to which they are attached to from C (O) .
  137. The compound of any one of claims 127-136, wherein R 3a is H, F, Cl, NH 2, OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy or isopropoxy.
  138. The compound of any one of claims 127-137, wherein R 3 is H, F, Cl, NH 2, OH, methyl, methoxy, C (CH 3)  2OH or
    Figure PCTCN2018112386-appb-100067
  139. The compound of any one of claims 127-138, wherein R 4 is H, F, Cl, Br, I, NH 2, OH, carboxyl, C 1-3alkyl, C 1-3alkoxy, S (O)  2CH 3, P (O) (CH 3)  2, -C l-3alkylene-OH, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 3-membered heterocyclic, 4-membered heterocyclic, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 3-membered carbocyclic, 4-membered carbocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with one or more R 4a; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S.
  140. The compound of any one of claims 127-139, wherein R 4 is H, F, Cl, NH 2, OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, CH 2OH, CH (CH 3) OH, C (CH 3)  2OH, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with one or more R 4a; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N or O.
  141. The compound of any one of claims 127-140, wherein each R 4a is independently H, F, Cl, Br, I, NH 2, OH, carboxyl, C 1-3alkyl, C 1-3alkoxy, 3-membered heterocyclic, 4-membered heterocyclic, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 7-membered heterocyclic, 8-membered heterocyclic, 3-membered carbocyclic, 4-membered carbocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and wherein each of the heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S; or
    two R 4a together with the carbon atom to which they are attached to from C (O) .
  142. The compound of any one of claims 127-141, wherein R 4a is independently H, F, Cl, NH 2, OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, 3-membered heterocyclic, 4-membered heterocyclic, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 7-membered heterocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and wherein each of the heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N or O.
  143. The compound of any one of claims 127-142, wherein R 4 is H, F, Cl, NH 2, OH, methyl, methoxy, CH 2OH, C (CH 3)  2OH or
    Figure PCTCN2018112386-appb-100068
  144. The compound of any one of claims 127-143, wherein W 1 is H, F, Cl, Br, I, NH 2, OH, carboxyl, C 1-3alkyl, C 1-3alkoxy, -C 1-3alkylene-C 1-3alkoxy, 6-membered aryl, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 3-membered heterocyclic, 4-membered heterocyclic, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 3-membered carbocyclic, 4-membered carbocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with F, Cl, Br, I, NH 2, OH, carboxyl, C 1-3alkyl or C 1-3alkoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S.
  145. The compound of any one of claims 127-144, wherein W 1 is H, F, Cl, NH 2, OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, CH 2OCH 3, CH 2OCH 2CH 3, CH 2CH 2OCH 3, C (CH 3)  2OCH 3, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which is independently optionally substituted with F, Cl, NH 2, OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy or isopropoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N or O.
  146. The compound of any one of claims 127-145, wherein W 1 is H, F, Cl, methyl, methoxy, 
    Figure PCTCN2018112386-appb-100069
    Figure PCTCN2018112386-appb-100070
  147. The compound of any one of claims 127-145, wherein W 1 is H, F, Cl, methyl, methoxy, CH 2CH 2CF 3, 
    Figure PCTCN2018112386-appb-100071
  148. The compound of any one of claims 127-147, wherein W 2 is H, F, Cl, Br, I, NH 2, OH, carboxyl, C 1-3alkyl, C 1-3alkoxy, 6-membered aryl, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 3-membered heterocyclic, 4-membered heterocyclic, 5-membered heterocyclic, 6-membered heterocyclic, 3-membered carbocyclic, 4-membered carbocyclic, 5-membered carbocyclic or 6-membered carbocyclic; and each of which  is independently optionally substituted with F, Cl, Br, I, NH 2, OH, carboxyl, C 1-3alkyl or C 1-3alkoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S.
  149. The compound of any one of claims 127-148, wherein W 2 is H, F, Cl, NH 2, OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, 6-membered aryl, 5-membered heteroaryl or 6-membered heteroaryl; and each of which is independently optionally substituted with F, Cl, NH 2, OH, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy or isopropoxy; and wherein each of the heteroaryl or heterocyclic contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N or O.
  150. The compound of any one of claims 127-149, wherein W 2 is H, F, Cl, NH 2, OH, methyl, methoxy, 
    Figure PCTCN2018112386-appb-100072
  151. The compound of claim 1-150, wherein the compound is
    Figure PCTCN2018112386-appb-100073
    Figure PCTCN2018112386-appb-100074
    Figure PCTCN2018112386-appb-100075
    Figure PCTCN2018112386-appb-100076
    Figure PCTCN2018112386-appb-100077
    Figure PCTCN2018112386-appb-100078
    Figure PCTCN2018112386-appb-100079
    Figure PCTCN2018112386-appb-100080
    Figure PCTCN2018112386-appb-100081
    Figure PCTCN2018112386-appb-100082
    Figure PCTCN2018112386-appb-100083
    Figure PCTCN2018112386-appb-100084
    Figure PCTCN2018112386-appb-100085
    Figure PCTCN2018112386-appb-100086
    Figure PCTCN2018112386-appb-100087
    Figure PCTCN2018112386-appb-100088
  152. A compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the compound is:
    Figure PCTCN2018112386-appb-100089
    Figure PCTCN2018112386-appb-100090
    Figure PCTCN2018112386-appb-100091
    Figure PCTCN2018112386-appb-100092
    Figure PCTCN2018112386-appb-100093
    Figure PCTCN2018112386-appb-100094
    Figure PCTCN2018112386-appb-100095
  153. A pharmaceutical composition comprising at least one compound as defined in any one of claims 1-152 and at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  154. The pharmaceutical composition according to claim 153, wherein the said compound in a weight ratio to the said excipient within the range from about 0.0001 to about 10.
  155. A combination pharmaceutical product comprising the compound of any one of claims 1-152, together with one or more other therapeutically active agents.
  156. Use of a pharmaceutical composition of as defined in claim 153 or 154 for the preparation of a medicament.
  157. [Rectified under Rule 91, 26.11.2018]
    The use according to claim 156 for the preparation of a medicament for the treatment or diseases or conditions for which a bromodomain inhibitor is indicated.
  158. The use according to claim 157, wherein the diseases or conditions is cancer.
  159. The use according to claim 158, wherein the cancer is small cell lung cancer, non small cell lung cancer, colorectal cancer, multiple myeloma, acute myeloid leukemia (AML) , acute lymphoblastic leukemia (ALL) , pancreatic cancer, liver cancer, hepatocellular cancer, neuroblastoma, other solid tumors or other hematological cancer.
  160. [Rectified under Rule 91, 26.11.2018]
    The use according to claim 158, or 159, wherein the cancer is small cell lung cancer, non small cell lung cancer, colorectal cancer, multiple myeloma, acute myeloid leukemia (AML) .
  161. The use according to claim 158, wherein the cancer is selected from acoustic neuroma; acute leukemia; acute lymphocytic leukemia; acute myelocytic leukemia (monocytic, myeloblastic, adenocarcinoma, angiosarcoma, astrocytoma, myelomonocytic and promyelocytic) ; acute t-cell leukemia; basal cell carcinoma; bile duct carcinoma; bladder cancer; brain cancer; breast cancer; bronchogenic carcinoma; cervical cancer; chondrosarcoma; chordoma; choriocarcinoma; chronic leukemia; chronic lymphocytic leukemia; chronic myelocytic (granulocytic) leukemia; chronic myelogenous leukemia; colon cancer; colorectal cancer; craniopharyngioma; cystadenocarcinoma; diffuse large B-cell lymphoma; dysproliferative changes (dysplasias and metaplasias) ; embryonal carcinoma; endometrial cancer; endotheliosarcoma; ependymoma; epithelial carcinoma; erythroleukemia; esophageal cancer; estrogen-receptor positive breast cancer; triple negative breast cancer; essential thrombocythemia; Ewing’s tumor; fibrosarcoma; follicular lymphoma; germ cell testicular cancer; glioma; glioblastoma; gliosarcoma; heavy chain disease; hemangioblastoma; hepatoma; hepatocellular cancer; hormone insensitive prostate cancer; leiomyosarcoma; leukemia; liposarcoma; lung cancer; lymphagioendotheliosarcoma; lymphangiosarcoma; lymphoblastic leukemia; lymphoma (Hodgkin’s and non-Hodgkin’s) ; malignancies and hyperproliferative disorders of the bladder, breast, colon, lung, ovaries, pancreas, prostate, skin, and uterus; lymphoid malignancies of T-cell or B-cell origin; leukemia; lymphoma; medullary carcinoma; medulloblastoma; melanoma; meningioma; mesothelioma; multiple myeloma; myelogenous leukemia; myeloma; myxosarcoma; neuroblastoma; NUT midline carcinoma (NMC) ; non-small cell lung cancer; oligodendroglioma; oral cancer; osteogenic sarcoma; ovarian cancer; pancreatic cancer; papillary adenocarcinomas; papillary carcinoma; pinealoma; polycythemia vera; prostate cancer; rectal cancer; renal cell carcinoma; retinoblastoma; rhabdomyosarcoma; sarcoma; sebaceous gland carcinoma; seminoma; skin cancer; small cell lung carcinoma; solid tumors (carcinomas and sarcomas) ; small cell lung cancer; stomach cancer; squamous cell carcinoma; synovioma; sweat gland carcinoma; thyroid cancer; macroglobulinemia; testicular tumors; uterine cancer; and Wilms’ tumor; acute myeloid leukemia (AML) ; acute lymphoblastic leukemia (ALL) ; liver cancer; other solid tumors or other hematological cancer.
  162. The use according to claim 157, wherein the diseases or conditions is an acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) , obesity, dyslipidemia, hypercholesterolemia, Alzheimer’s disease, metabolic syndrome, hepatic steatosis, type II diabetes, insulin resistance, diabetic retinopathy, diabetic neuropathy, an acute kidney disease or condition, a chronic kidney disease or condition, contraception in a male.
  163. Use of at least one compound any one of claims 1-152 is to prepare of a medicament.
  164. The use according to claim 163 for the preparation of a medicament for the treatment of diseases or conditions for which a bromodomain inhibitor is indicated.
  165. The use according to claim 164, wherein the diseases or conditions is cancer.
  166. The use according to claim 165, wherein the cancer is small cell lung cancer, non small cell lung cancer, colorectal cancer, multiple myeloma, acute myeloid leukemia (AML) , acute lymphoblastic leukemia (ALL) , pancreatic cancer, liver cancer, hepatocellular cancer, neuroblastoma, other solid tumors or other hematological cancer.
  167. [Rectified under Rule 91, 26.11.2018]
    The use according to claim 165, or 166, wherein the cancer is small cell lung cancer, non small cell lung cancer, colorectal cancer, multiple myeloma, acute myeloid leukemia (AML) .
  168. The use according to claim 165, wherein the cancer is selected from acoustic neuroma; acute leukemia; acute lymphocytic leukemia; acute myelocytic leukemia (monocytic, myeloblastic, adenocarcinoma, angiosarcoma, astrocytoma, myelomonocytic and promyelocytic) ; acute t-cell leukemia; basal cell carcinoma; bile duct carcinoma; bladder cancer; brain cancer; breast cancer; bronchogenic carcinoma; cervical cancer; chondrosarcoma; chordoma; choriocarcinoma; chronic leukemia; chronic lymphocytic leukemia; chronic myelocytic (granulocytic) leukemia; chronic myelogenous leukemia; colon cancer; colorectal cancer; craniopharyngioma; cystadenocarcinoma; diffuse large B-cell lymphoma; dysproliferative changes (dysplasias and metaplasias) ; embryonal carcinoma; endometrial cancer; endotheliosarcoma; ependymoma; epithelial carcinoma; erythroleukemia; esophageal cancer; estrogen-receptor positive breast cancer; triple negative breast cancer; essential thrombocythemia; Ewing’s tumor; fibrosarcoma; follicular lymphoma; germ cell testicular cancer; glioma; glioblastoma; gliosarcoma; heavy chain disease; hemangioblastoma; hepatoma; hepatocellular cancer; hormone insensitive prostate cancer; leiomyosarcoma; leukemia; liposarcoma; lung cancer; lymphagioendotheliosarcoma; lymphangiosarcoma; lymphoblastic leukemia; lymphoma (Hodgkin’s and non-Hodgkin’s) ; malignancies and hyperproliferative disorders of the bladder, breast, colon, lung, ovaries, pancreas, prostate, skin, and uterus; lymphoid malignancies of T-cell or B-cell origin; leukemia; lymphoma; medullary carcinoma; medulloblastoma; melanoma; meningioma; mesothelioma; multiple myeloma; myelogenous leukemia; myeloma; myxosarcoma; neuroblastoma; NUT midline carcinoma (NMC) ; non-small cell lung cancer; oligodendroglioma; oral cancer; osteogenic sarcoma; ovarian cancer; pancreatic cancer; papillary adenocarcinomas; papillary carcinoma; pinealoma; polycythemia vera; prostate cancer; rectal cancer; renal cell carcinoma; retinoblastoma; rhabdomyosarcoma; sarcoma; sebaceous gland carcinoma; seminoma; skin cancer; small cell lung carcinoma; solid tumors (carcinomas and sarcomas) ; small cell lung cancer; stomach cancer; squamous cell carcinoma; synovioma; sweat gland carcinoma; thyroid cancer; macroglobulinemia; testicular tumors; uterine cancer; and Wilms’ tumor; acute myeloid leukemia (AML) ; acute lymphoblastic leukemia (ALL) ; liver cancer; other solid tumors or other hematological cancer.
  169. [Rectified under Rule 91, 26.11.2018]
    The use according to claim 164, wherein the diseases or conditions is an acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) , obesity, dyslipidemia, hypercholesterolemia, Alzheimer’s disease, metabolic syndrome,  hepatic steatosis, type II diabetes, insulin resistance, diabetic retinopathy, diabetic neuropathy, an acute kidney disease or condition, a chronic kidney disease or condition, contraception in a male. 
  170. [Rectified under Rule 91, 26.11.2018]
    At least one compound for use as defined in any one of claims 1-152, which is for use in the treatment of diseases or conditions for which a bromodomain inhibitor is indicated.
  171. Use, in the manufacture of a medicament for use as an inhibitor of bromodomain, of at least one compound as defined in any one of claims 1-152.
  172. A method of treating a patient having a diseases or conditions for which a bromodomain inhibitor is indicated, said method comprising administering to the patient a therapeutically effective amount of at least one compound as defined in any one of claims 1-152, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  173. The method according to claim 172, wherein the diseases or conditions is cancer.
  174. The method according to claim 173, wherein the cancer is small cell lung cancer, non small cell lung cancer, colorectal cancer, multiple myeloma, acute myeloid leukemia (AML) , acute lymphoblastic leukemia (ALL) , pancreatic cancer, liver cancer, hepatocellular cancer, neuroblastoma, other solid tumors or other hematological cancer.
  175. [Rectified under Rule 91, 26.11.2018]
    The method according to claim 173, or 174, wherein the cancer is small cell lung cancer, non small cell lung cancer, colorectal cancer, multiple myeloma, acute myeloid leukemia (AML) .
  176. The method according to claim 173, wherein the cancer is selected from acoustic neuroma; acute leukemia; acute lymphocytic leukemia; acute myelocytic leukemia (monocytic, myeloblastic, adenocarcinoma, angiosarcoma, astrocytoma, myelomonocytic and promyelocytic) ; acute t-cell leukemia; basal cell carcinoma; bile duct carcinoma; bladder cancer; brain cancer; breast cancer; bronchogenic carcinoma; cervical cancer; chondrosarcoma; chordoma; choriocarcinoma; chronic leukemia; chronic lymphocytic leukemia; chronic myelocytic (granulocytic) leukemia; chronic myelogenous leukemia; colon cancer; colorectal cancer; craniopharyngioma; cystadenocarcinoma; diffuse large B-cell lymphoma; dysproliferative changes (dysplasias and metaplasias) ; embryonal carcinoma; endometrial cancer; endotheliosarcoma; ependymoma; epithelial carcinoma; erythroleukemia; esophageal cancer; estrogen-receptor positive breast cancer; triple negative breast cancer; essential thrombocythemia; Ewing’s tumor; fibrosarcoma; follicular lymphoma; germ cell testicular cancer; glioma; glioblastoma; gliosarcoma; heavy chain disease; hemangioblastoma; hepatoma; hepatocellular cancer; hormone insensitive prostate cancer; leiomyosarcoma; leukemia; liposarcoma; lung cancer; lymphagioendotheliosarcoma; lymphangiosarcoma; lymphoblastic leukemia; lymphoma (Hodgkin’s and non-Hodgkin’s) ; malignancies and hyperproliferative disorders of the bladder, breast, colon, lung, ovaries, pancreas, prostate, skin, and uterus; lymphoid malignancies of T-cell or B-cell origin; leukemia; lymphoma; medullary carcinoma; medulloblastoma; melanoma; meningioma; mesothelioma; multiple myeloma; myelogenous leukemia; myeloma; myxosarcoma; neuroblastoma; NUT midline carcinoma (NMC) ; non-small cell lung cancer; oligodendroglioma; oral cancer; osteogenic sarcoma; ovarian cancer; pancreatic cancer; papillary adenocarcinomas; papillary carcinoma; pinealoma; polycythemia vera; prostate cancer; rectal cancer; renal cell carcinoma; retinoblastoma; rhabdomyosarcoma; sarcoma; sebaceous gland carcinoma; seminoma; skin cancer; small cell lung carcinoma; solid tumors (carcinomas and sarcomas) ; small cell lung cancer; stomach cancer; squamous cell carcinoma; synovioma; sweat gland carcinoma; thyroid cancer; macroglobulinemia; testicular tumors; uterine cancer; and Wilms’ tumor; acute myeloid leukemia (AML) ; acute lymphoblastic leukemia (ALL) ; liver cancer; other solid tumors or other hematological cancer.
  177. [Rectified under Rule 91, 26.11.2018]
    The method according to claim 172, wherein the diseases or conditions is an acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) , obesity, dyslipidemia, hypercholesterolemia, Alzheimer’s disease, metabolic syndrome, hepatic steatosis, type II diabetes, insulin resistance, diabetic retinopathy, diabetic neuropathy, an acute kidney disease or condition, a chronic kidney disease or condition, contraception in a male.
  178. At least one compound as defined in any one of claims 1-152 or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use as a medicament.
  179. At least one compound according to any one of claims 1-152 or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the treatment of cancer.
  180. A method of treating cancer selected from the group consisting of small cell lung cancer, non small cell lung cancer, colorectal cancer, multiple myeloma, acute myeloid leukemia (AML) , acute lymphoblastic leukemia (ALL) , pancreatic cancer, liver cancer, hepatocellular cancer, neuroblastoma, other solid tumors or other hematological cancer in a mammal comprising administering to a mammal in need of such treatment an effective amount of at least one compound as defined in any one of claims 1-152 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
PCT/CN2018/112386 2017-10-27 2018-10-29 Novel tricyclic compounds Ceased WO2019080941A1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201880069871.5A CN111356695B (en) 2017-10-27 2018-10-29 Novel tricyclic compounds

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IB2017056685 2017-10-27
IBPCT/IB2017/056685 2017-10-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2019080941A1 true WO2019080941A1 (en) 2019-05-02

Family

ID=66246777

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2018/112386 Ceased WO2019080941A1 (en) 2017-10-27 2018-10-29 Novel tricyclic compounds

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN111356695B (en)
WO (1) WO2019080941A1 (en)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020200284A1 (en) * 2019-04-04 2020-10-08 上海华汇拓医药科技有限公司 Preparation method for tricyclic compound and use of same in field of medicine
JP2021530455A (en) * 2018-06-25 2021-11-11 ジャコバイオ ファーマスーティカルズ カンパニー リミテッドJacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. Tricyclic compound
WO2022156757A1 (en) * 2021-01-22 2022-07-28 Jingrui Biopharma Co., Ltd. Tricyclic compounds as anticancer agents
WO2022192481A1 (en) * 2021-03-12 2022-09-15 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating prostate cancer

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5367077A (en) * 1992-04-08 1994-11-22 Neurogen Corporation Certain cycloalkyl and azacycloalkyl pyrrolopyridines; a new class of gaba rain receptor ligands
WO2010011964A2 (en) * 2008-07-24 2010-01-28 Siemens Medical Solutions Usa, Inc. Imaging agents useful for identifying ad pathology

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1123297A1 (en) * 1998-10-21 2001-08-16 Novo Nordisk A/S New compounds, their preparation and use
WO2014164596A1 (en) * 2013-03-11 2014-10-09 The Regents Of The University Of Michigan Bet bromodomain inhibitors and therapeutic methods using the same
ES2698998T3 (en) * 2013-12-24 2019-02-06 Bristol Myers Squibb Co Tricyclic compounds as antineoplastic agents
US9458156B2 (en) * 2014-12-23 2016-10-04 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic compounds as anticancer agents
CN104860995A (en) * 2014-02-24 2015-08-26 宁波文达医药科技有限公司 Phosphorus-containing indole derivatives as Bromodomain inhibitors
US10683290B2 (en) * 2015-05-11 2020-06-16 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic compounds as anticancer agents
ES2770349T3 (en) * 2015-05-12 2020-07-01 Bristol Myers Squibb Co 5H-pyrido [3,2-b] indole compounds as antineoplastic agents
US9725449B2 (en) * 2015-05-12 2017-08-08 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic compounds as anticancer agents
US10428071B2 (en) * 2016-01-20 2019-10-01 Ningbo Wenda Pharma Technoloy Ltd. Carboline derivative serving as bromodomain inhibitor
WO2017133681A1 (en) * 2016-02-05 2017-08-10 正大天晴药业集团股份有限公司 Tricyclic compound for bromodomain-containing protein inhibitor and preparation, pharmaceutical composition, and application thereof

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5367077A (en) * 1992-04-08 1994-11-22 Neurogen Corporation Certain cycloalkyl and azacycloalkyl pyrrolopyridines; a new class of gaba rain receptor ligands
WO2010011964A2 (en) * 2008-07-24 2010-01-28 Siemens Medical Solutions Usa, Inc. Imaging agents useful for identifying ad pathology

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
RATNI, HASSEN ET AL.: "Discovery of tetrahydro-cyclopenta[b]indole as selective LXRs modulator", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 19, 6 February 2009 (2009-02-06), pages 1654 - 1657, XP026005848, DOI: doi:10.1016/j.bmcl.2009.01.109 *

Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2021530455A (en) * 2018-06-25 2021-11-11 ジャコバイオ ファーマスーティカルズ カンパニー リミテッドJacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. Tricyclic compound
US11466005B2 (en) 2018-06-25 2022-10-11 Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. Tricyclic compounds
JP7168245B2 (en) 2018-06-25 2022-11-09 ジャコバイオ ファーマスーティカルズ カンパニー リミテッド tricyclic compound
US12103929B2 (en) 2018-06-25 2024-10-01 Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. Tricyclic compounds
WO2020200284A1 (en) * 2019-04-04 2020-10-08 上海华汇拓医药科技有限公司 Preparation method for tricyclic compound and use of same in field of medicine
CN113544129A (en) * 2019-04-04 2021-10-22 上海华汇拓医药科技有限公司 Tricyclic compound preparation method and application thereof in medicine field
CN113544129B (en) * 2019-04-04 2024-07-23 上海华汇拓医药科技有限公司 Preparation method of tricyclic compounds and their application in the medical field
WO2022156757A1 (en) * 2021-01-22 2022-07-28 Jingrui Biopharma Co., Ltd. Tricyclic compounds as anticancer agents
CN117561257A (en) * 2021-01-22 2024-02-13 晶锐医药(苏州)有限公司 Tricyclic compounds as anticancer agents
WO2022192481A1 (en) * 2021-03-12 2022-09-15 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating prostate cancer
US12016847B2 (en) 2021-03-12 2024-06-25 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating prostate cancer

Also Published As

Publication number Publication date
CN111356695B (en) 2022-12-30
CN111356695A (en) 2020-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7017521B2 (en) Inhibitor of activin receptor-like kinase
AU2019392231B2 (en) Isoindoline compound, and preparation method, pharmaceutical composition, and application of isoindoline compound
US8999969B2 (en) Anti-RSV compounds
US8188071B2 (en) Amino substituted pyridines as potent kinase inhibitors
AU2018319016B2 (en) AHR inhibitors and uses thereof
CA3133753A1 (en) Novel small molecule inhibitors of tead transcription factors
KR102215172B1 (en) Imidazopyrazineamine phenyl derivatives and uses thereof
CN117777164A (en) Nitrogen-containing polycyclic compound, pharmaceutical composition and application thereof
CA2990088A1 (en) Hydroxyester derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP3715341A1 (en) Halo-allylamine ssao/vap-1 inhibitor and use thereof
CA2908098A1 (en) Mk2 inhibitors and uses thereof
WO2019080941A1 (en) Novel tricyclic compounds
KR20220025828A (en) Heterocyclic compound, method for preparing the same, and method for using the same
CN117186068A (en) P2X3 and/or P2X2/3 receptor antagonists, pharmaceutical compositions containing them and uses thereof
CA3234638A1 (en) 6-heteroaryloxy benzimidazoles and azabenzimidazoles as jak2 inhibitors
JP2017512796A (en) Substituted nitrogen-containing heterocyclic derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their antitumor applications
AU2018340505B2 (en) Novel heterocyclic compounds as modulators of mGluR7
CA3251124A1 (en) 4',5'-dihydrospiro[piperidine-4,7'-thieno[2,3-c]pyran] derivatives as inhibitors of apol1 and methods of using same
AU2021290208A1 (en) Tricyclic compounds
CN118307519A (en) A class of CYP11A1 inhibitor compounds and preparation methods and uses thereof
AU2019424628B2 (en) 1,2,3,4-tetrahydroquinoxaline derivative, preparation method therefor and application thereof
CN115246796A (en) Compound for inhibiting programmed cell death and preparation method thereof
US20190055212A1 (en) Histone demethylase inhibitors
CN113527261A (en) Pyridone or pyrimidinone derivatives and preparation method and use thereof
KR20220090492A (en) Bicyclic CX3CR1 receptor agonists

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 18870939

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 18870939

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1