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WO2019078246A1 - Ｉｄｏ／ｔｄｏ阻害剤 - Google Patents

Ｉｄｏ／ｔｄｏ阻害剤 Download PDF

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WO2019078246A1
WO2019078246A1 PCT/JP2018/038648 JP2018038648W WO2019078246A1 WO 2019078246 A1 WO2019078246 A1 WO 2019078246A1 JP 2018038648 W JP2018038648 W JP 2018038648W WO 2019078246 A1 WO2019078246 A1 WO 2019078246A1
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WO
WIPO (PCT)
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group
cancer
compound
substituted
mmol
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP2018/038648
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English (en)
French (fr)
Inventor
章良 浅井
尚久 小郷
大輔 村岡
修 滝川
拓己 河邊
卓治 佐藤
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Canbas Co Ltd
Pharma Valley Project Supporting Organization ISH
Original Assignee
Canbas Co Ltd
Pharma Valley Project Supporting Organization ISH
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Publication date
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Priority to JP2023046617A priority patent/JP7624184B2/ja
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    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Definitions

  • the present invention relates to indoleamine-2,3-dioxygenase (IDO [IDO1 or IDO2]) and / or tryptophan-2,3-dioxygenase (TDO) inhibitors used in the medical field.
  • IDO indoleamine-2,3-dioxygenase
  • TDO tryptophan-2,3-dioxygenase
  • the inhibitors according to the invention are used as pharmaceutical compositions, in particular for the treatment of various diseases, conditions and disorders, including tumors, infections, inflammatory conditions, central nervous system diseases or disorders. Can.
  • Ivilimumab which targets CTLA4 (cytotoxic T-lymphocyte antigen 4), which is one of the causative molecules, is approved by the FDA as a treatment for malignant melanoma in 2011, and is a drug whose concept is detoxification of cancer.
  • CTLA4 cytotoxic T-lymphocyte antigen 4
  • kynurenine pathway (KP), which is the main pathway of tryptophan metabolism in vivo. Since then, it has become clear that it plays an important role in the establishment of immune tolerance in the tumor microenvironment, such as the control of T cells responsible for immune actions. Its mechanism of action is thought to be the reduction of local tryptophan concentration by activation of the kynurenine pathway and suppression of anti-tumor immune cells by the increase of kynurenine concentration.
  • Human IDO hIDO
  • hIDO is overexpressed in various human cancers such as prostate, colon, pancreas, stomach, ovary, brain and lung cancer.
  • the kynurenine pathway is responsible for more than 95% of the degradation of the essential amino acid tryptophan.
  • the essential pyridine nucleotides NAD + and many neurostimulatory metabolites such as kynurenine (KYN), kynurenic acid (KYNA), the neurotoxic free radical generator 3-hydroxykynurenine (3-HK), Anthranilic acid, 3-HAA, picolinic acid (PIC), and excitatory N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor agonists and neurotoxin, quinolinate (QUIN) are produced.
  • the remaining 5% of tryptophan is metabolized to 5-hydroxytryptophan by tryptophan hydroxylase and further to 5-hydroxytryptamine (serotonin) and melatonin.
  • the first step of tryptophan catabolism is catalyzed by either TDO or IDO. Both enzymes catalyze the oxidative cleavage of the 2,3 double bond in the indole ring to convert tryptophan to N-formyl-L-kynurenine. This is the rate-limiting step in tryptophan catabolism by the kynurenine pathway.
  • TDO is a homotetramer with each monomer having a molecular weight of 48 kDa, and IDO has a molecular weight of 45 kDa and a monomeric structure.
  • TDO and IDO IDO1 or IDO2 are structurally different, mainly with only 10% homology within the active site.
  • IDO1 and IDO2 are two separate enzymes that catalyze the same reaction.
  • the Michaelis constant of IDO2 for tryptophan is much higher than the Michaelis constant of IDO1. That is, the affinity of IDO2 for the substrate tryptophan is much lower than that of IDO1.
  • Nicolas van Baren et al. Report on tumor immunoresistance mediated by enzymes that degrade tryptophan, ie, IDO1, TDO and IDO (Non-patent Document 1).
  • TDO is expressed at high levels in the liver and is responsible for regulation of systemic tryptophan levels. TDO is not triggered or regulated by signals from the immune system, but TDO expression can be triggered by tryptophan or corticosteroids. More recently, TDO has been found to be expressed in the brain and to regulate the production of neurostimulatory tryptophan metabolites such as kynurenic acid and quinolinate. It is recognized that TDO is frequently activated and constitutively expressed in glioma cells. TDO-derived TYN has been shown to suppress antitumor immune responses and promote tumor cell viability and motility through autocrine aryl hydrocarbon receptor (AhR).
  • AhR autocrine aryl hydrocarbon receptor
  • TDO is also found to be elevated in human hepatocellular carcinoma and detected sporadically in other cancers.
  • TDO expression prevents rejection of tumor grafts by pre-immunized mice, and systemic administration of TDO inhibitor LM10 restored the ability of mice to reject TDO-expressing tumors Things are also clear.
  • IDO IDO protein kinase
  • macrophages IL-12 kinase
  • microglia IL-12 kinase
  • astrocytes inflammatory cells
  • IDO transcription is tightly regulated in response to specific inflammatory mediators.
  • the mouse and human IDO gene promoters contain multiple sequence elements with responsiveness to type I (IFN- ⁇ / ⁇ ) and more potent type II (IFN- ⁇ ) interferons.
  • IFN- ⁇ / ⁇ type II interferons.
  • Certain myeloid cell lineage cells monocyte-derived macrophages and DCs
  • fibroblasts fibroblasts
  • endothelial cells endothelial cells
  • tumor cell lines express IDO after exposure to IFN- ⁇ .
  • control of IDO transcription is complex and cell type specific. IDO activity is constitutively expressed by human extrachorionic trophoblast cells at the maternal-fetal interface.
  • IDO expression is reported to be highest in mouse epididymis, intestine (distal ileum and colon), lymph nodes, spleen, thymus and lung.
  • Increased expression of IDO has been shown to be an independent prognostic variable in reduced survival in patients with acute myeloid leukemia (AML), small cell lung cancer, melanoma, ovarian cancer, colorectal cancer, pancreatic cancer and endometrial cancer ing.
  • AML acute myeloid leukemia
  • small cell lung cancer melanoma
  • ovarian cancer colorectal cancer
  • pancreatic cancer pancreatic cancer and endometrial cancer ing.
  • sera from cancer patients have higher kynurenine / tryptophan ratios than sera from healthy volunteers, and the level of IDO expression is also correlated with the number of tumor infiltrating lymphocytes in colorectal cancer patients It is clear.
  • Tryptophan metabolites such as kynurenine, kynurenic acid, 3-hydroxy-kynurenine, and 3-hydroxy-anthranilic acid can suppress T cell function and induce T cell apoptosis.
  • aryl hydrocarbon receptors are direct targets for kynurenine.
  • Ahr is a Basic Helix Loop Helix Per-Arnt-Sim (PAS) family transcription factor.
  • PAS Basic Helix Loop Helix Per-Arnt-Sim
  • kynurenine As kynurenine accumulates in tumors, KYN binds to Ahr, translocates to the nucleus, and activates transcription of target genes controlled by the dioxin responsive element (DRE). In CD4 positive cells, kynurenine generates regulatory T cells (Treg).
  • inhibitors of TDO or IDO may have a wide range of therapeutic efficacy in cancer treatment.
  • dual inhibitors that block both TDO and IDO can show more potent clinical efficacy by targeting both of these key Trp-metabolizing enzymes, and also treat a larger group of patients it is conceivable that.
  • Inhibitors of IDO and / or TDO have been shown to have applications in a wide range of indications such as tumors, infections, and many other diseases including neurological conditions.
  • Patent Document 1 describes that certain indole derivatives (680C91, LM10) are useful as TDO inhibitors, and certain indole derivatives (Newlink 1) and certain oxadiazole derivatives (Incyte 1) are useful as IDO inhibitors.
  • Patent Document 2 discloses various indole derivatives useful as IDO and / or TDO inhibitors.
  • Patent documents 3 and 4 disclose that various fused heterocyclic compounds having an indole skeleton are used as IDO and / or TDO inhibitors.
  • Patent Document 5 discloses that certain indole derivatives have an action as IDO inhibitors.
  • Patent Document 6 discloses that a compound having three skeletons of an indole skeleton, a pyrazole skeleton and a cyclopropane skeleton is used as an IDO inhibitor.
  • Non-patent Documents 7 and 8 use of 5-membered heterocyclic compounds as TDO and / or IDO inhibitors (Patent Documents 7 and 8), and heterocyclic compounds in which two 6-membered rings are condensed as TDO And / or use as an IDO inhibitor (Patent Document 9 and Patent Document 10), using a compound having a benzene ring or a tetrahydronaphthyl skeleton as an IDO inhibitor (Patent Document 11), a condensed complex consisting of three rings Suggested use of cyclic compounds as IDO inhibitors (patent documents 12 and 13), use of condensed heterocyclic compounds consisting of 4 rings as IDO inhibitors (patent documents 14 and 15), etc. It is done.
  • Non-patent Document 2 teaches various IDO1 inhibitors and TDO inhibitors.
  • Non-patent Document 3 S-benzylthiourea and its derivatives inhibit IDO
  • Non-patent Document 4 a benzenesulfonamide derivative and a benzylthioimide carbamate derivative that inhibit the production of kynurenine, which is a metabolite of tryptophan, in cancer cells
  • Non-patent Document 4 candesartan cilexetil and its derivatives, which are used as therapeutic agents for hypertension, renal parenchymal hypertension etc., inhibit IDO (non-patent document) 5).
  • Patent Document 1 Japanese Patent Application Publication No. 201-149769 Japanese Patent Application Publication No. 2008-505937 JP, 2008-201756, A JP, 2016-535788, A
  • An object of the present invention is to provide novel IDO inhibitors and / or TDO inhibitors that are useful for various diseases.
  • the inventors of the present invention conducted intensive studies on a group of compounds that are structurally different from known IDO inhibitors and / or TDO inhibitors, and found that the compounds represented by the following formula (I) or It has been found that pharmaceutically acceptable salts of the compounds have excellent inhibitory action on IDO and / or TDO, and can be applied to a wide range of diseases as IDO inhibitors and / or TDO inhibitors.
  • the present invention has been completed based on these findings.
  • a compound having the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt of the compound is as follows.
  • ring A represents a fused ring of two or more rings selected from an aromatic ring, an aliphatic ring, a heterocycle, or an aromatic ring, an aliphatic ring and a heterocycle
  • X, R 1 and R 2 are substituents of the ring atoms constituting ring A
  • m represents an integer of 0 to 6
  • X is a halogen atom, a substituted or unsubstituted linear or branched alkyl group, a substituted or unsubstituted linear or branched alkoxy group, a substituted or unsubstituted Straight-chain or branched alkenyl group, substituted or unsubstituted straight-chain or branched alkenyloxy group, substituted or unsubstituted straight-chain or branched alkynyl group, substituted Or unsubstit
  • R 31 and R 32 each independently represent a hydrogen atom, a fluorine atom or a substituted or unsubstituted linear or branched alkyl group, and Z 2 represents O or NR 61 (R 61 represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted linear or branched alkyl group or a substituted or unsubstituted aryl group, and R 33 represents a substituted or substituted Unbranched linear or branched alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aralkyl or substituted Or a substituted or unsubstituted cycloalkylalkyl group, r 2 represents an integer of 0 or 1 to
  • R 21 and R 22 or R 23 the functional group in which R 21 and R 22 or R 23 combine to form a ring is represented by the following formula (IV) [Wherein, R 11 , R 12 , r 1, Z 1, R 22 and R 23 have the same meaning as in formula (II), Z 3 represents CH, CR 54 or N, and R 51 and R 52 are And each independently represents a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted linear or branched alkyl group, R 54 is a halogen atom or a substituted or unsubstituted linear or branched chain R 53 represents a substituted or unsubstituted aryl group, a substituted or unsubstituted cycloalkyl group, or a substituted or unsubstituted heterocyclic group; r 3 represents 1 to represents an integer of 8, if the r3 are 2 or more, R 51 together and R 52 together may also be the same or different, r4 and r6 are each independently represent 0 or 1
  • R 1 is a group shown below, [Wherein, Y is selected from the group consisting of O, S, SO, SO 2 , and Se, Z is selected from the group consisting of O, S, SO, SO 2 and Se, n represents an integer of 1 to 8; p represents an integer of 0 to 8; q represents an integer of 1 to 8; r represents an integer of 1 to 8; s represents an integer of 1 to 8; R 3 represents a substituted or unsubstituted linear or branched alkyl group, R 4 is a substituted or unsubstituted heterocyclic group, -CONH 2 , or (Wherein, R 41 , R 42 and R 43 may be the same or different and each represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted linear or branched alkyl group, a substituted Selected from the group consisting of substituted or unsubstituted cycloalkyl groups, substituted or unsubstituted ary
  • R 2 is a group consisting of the following groups independently of R 1 : (Wherein, Y, Z, n, p, q, r, s, R 3 , R 4 , R 5 , and R 6 have the same meanings as described above), [1] or [[or] 2] or a pharmaceutically acceptable salt of the compound.
  • R 1 and R 2 are a group represented by the formula (II), and in the formula (II), R 11 and R 12 are a hydrogen atom , A compound of [5] or a pharmaceutically acceptable salt of the compound, wherein Y 1 represents NR 21 and r 1 is 1.
  • Ring A is selected from the group consisting of benzene ring, naphthalene ring, quinoxaline ring, thiophene ring, indole ring, benzothiophene ring, imidazole ring, quinoline ring, quinazoline ring, and pyridine ring, from [1] [9] The compound according to any one of [9] or a pharmaceutically acceptable salt of the compound.
  • X is a halogen atom, a substituted or unsubstituted linear or branched C 1 -C 8 alkyl group, a substituted or unsubstituted linear or branched C 1- C 8 alkoxy group, substituted or unsubstituted linear or branched C 2 -C 8 alkenyl group, substituted or unsubstituted linear or branched C 2 -C 8 alkenyloxy Group, substituted or unsubstituted linear or branched C 2 -C 8 alkynyl group, substituted or unsubstituted linear or branched C 2 -C 8 alkynyloxy group, substitution Substituted or unsubstituted C 3 -C 8 cycloalkyl group, substituted or unsubstituted C 3 -C 8 cycloalkenyl group, substituted or substituted Unsubstituted C 3 -C 8 cycloalkynyl group, C 1
  • X is a group selected from the following group: -As a halogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom-as a substituted or unsubstituted linear or branched alkyl group, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, i-propyl group, n-butyl group, i-butyl group, s-butyl group, t-butyl group, n-pentyl group, n-hexyl group, n-octyl group, carboxymethyl group, 2-carboxyethyl group, As 3-hydroxy-1-propyl group, aminomethyl group, 2-aminoethyl group, hydroxymethyl group, and 2-hydroxyethyl group-substit
  • 2-propenyloxy (allyloxy) group, and 3-butenyloxy group-substituted or unsubstituted linear or branched alkynyl group such as ethynyl group, 2-propynyl group, and 3-butynyl group-
  • a substituted or unsubstituted linear or branched alkynyloxy group an ethynyloxy group, a 2-propynyloxy group, and a 3-butynyloxy group-substituted or unsubstituted cycloalkyl group
  • cyclooctyl group-substituted or non-substituted cycloalkenyl groups include 1-cyclopropenyl group, 1-cyclobutenyl group, 1-cyclopentenyl group, and 1-cyclohexenyl group
  • a pharmaceutical composition comprising one or more compounds according to any one of [1] to [14] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • An inhibitor of IDO and / or TDO which comprises one or more of the compounds according to any one of [1] to [14] or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • a tumor an infectious disease, a neurodegenerative disorder, which comprises one or more of the compounds according to any one of [1] to [14] or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient ,
  • a therapeutic agent for a disease or disorder selected from diseases related to cataracts, rejection due to organ transplantation, autoimmune diseases, post-operative cognitive dysfunction and reproductive health of women.
  • the tumor may be mesothelioma, hepatobiliary (biliary and biliary), primary or secondary CNS tumor, primary or secondary brain tumor, pharyngeal cancer, oral cancer, nasal cancer, lung cancer, bone cancer, Liver cancer, pancreas cancer, skin cancer, head or neck cancer, skin or eye melanoma, ovarian cancer, colon cancer, colon cancer, rectal cancer, anal cancer, gastric cancer, duodenal cancer, colorectal cancer, breast cancer, uterus Cancer, fallopian tube cancer, endometrial carcinoma, cervical carcinoma, vaginal carcinoma, vulvar carcinoma, Hodgkin's disease, esophagus cancer, small intestine cancer, endocrine cancer, thyroid cancer, parathyroid Cancer, adrenal gland cancer, soft tissue sarcoma, urethral cancer, penile cancer, prostate cancer, testicular cancer, chronic or acute leukemia, acute myeloid leukemia, chronic myelogenous leukemia, lymphoc
  • [20] (a) One or more of the compounds according to any one of [1] to [14] or a pharmaceutically acceptable salt thereof (b) tumors, infections, neurodegenerative disorders , One or more additional therapeutic agents for treating a disease or disorder selected from cataract, rejection due to organ transplantation, autoimmune disease, postoperative cognitive impairment, and diseases related to reproductive health of women, Tumors, infections, neurodegenerative disorders, cataracts, rejection due to organ transplantation, the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof and the further agent suitable for simultaneous, sequential or separate administration, A pharmaceutical kit for treating a disease or disorder selected from autoimmune diseases, post-operative cognitive dysfunction and diseases related to reproductive health of women.
  • the tumor may be mesothelioma, hepatobiliary (biliary and biliary), primary or secondary CNS tumor, primary or secondary brain tumor, pharyngeal cancer, oral cancer, nasal cancer, lung cancer, bone cancer, Liver cancer, pancreas cancer, skin cancer, head or neck cancer, skin or eye melanoma, ovarian cancer, colon cancer, colon cancer, rectal cancer, anal cancer, gastric cancer, duodenal cancer, colorectal cancer, breast cancer, uterus Cancer, fallopian tube cancer, endometrial carcinoma, cervical carcinoma, vaginal carcinoma, vulvar carcinoma, Hodgkin's disease, esophagus cancer, small intestine cancer, endocrine cancer, thyroid cancer, parathyroid Cancer, adrenal gland cancer, soft tissue sarcoma, urethral cancer, penile cancer, prostate cancer, testicular cancer, chronic or acute leukemia, acute myeloid leukemia, chronic myelogenous leukemia, lymphoc
  • the tumor may be mesothelioma, hepatobiliary (biliary and biliary), primary or secondary CNS tumor, primary or secondary brain tumor, pharyngeal cancer, oral cancer, nasal cancer, lung cancer, bone cancer, Liver cancer, pancreas cancer, skin cancer, head or neck cancer, skin or eye melanoma, ovarian cancer, colon cancer, colon cancer, rectal cancer, anal cancer, gastric cancer, duodenal cancer, colorectal cancer, breast cancer, uterus Cancer, fallopian tube cancer, endometrial carcinoma, cervical carcinoma, vaginal carcinoma, vulvar carcinoma, Hodgkin's disease, esophagus cancer, small intestine cancer, endocrine cancer, thyroid cancer, parathyroid Cancer, adrenal gland cancer, soft tissue sarcoma, urethral cancer, penile cancer, prostate cancer, testicular cancer, chronic or acute leukemia, acute myeloid leukemia, chronic myelogenous leukemia, lymphoc
  • the tumor may be mesothelioma, hepatobiliary (biliary and biliary), primary or secondary CNS tumor, primary or secondary brain tumor, pharyngeal cancer, oral cancer, nasal cancer, lung cancer, bone cancer, Liver cancer, pancreas cancer, skin cancer, head or neck cancer, skin or eye melanoma, ovarian cancer, colon cancer, colon cancer, rectal cancer, anal cancer, gastric cancer, duodenal cancer, colorectal cancer, breast cancer, uterus Cancer, fallopian tube cancer, endometrial carcinoma, cervical carcinoma, vaginal carcinoma, vulvar carcinoma, Hodgkin's disease, esophagus cancer, small intestine cancer, endocrine cancer, thyroid cancer, parathyroid Cancer, adrenal gland cancer, soft tissue sarcoma, urethral cancer, penile cancer, prostate cancer, testicular cancer, chronic or acute leukemia, acute myeloid leukemia, chronic myelogenous leukemia, lymphoc
  • the pharmaceutical kit according to the above item suffers from a disease or disorder selected from tumors, infections, neurodegenerative disorders, cataracts, rejection due to organ transplantation, autoimmune diseases, post-operative cognitive dysfunction, and diseases related to reproductive health of women.
  • the tumor may be mesothelioma, hepatobiliary (biliary and biliary), primary or secondary CNS tumor, primary or secondary brain tumor, pharyngeal cancer, oral cancer, nasal cancer, lung cancer, bone cancer, Liver cancer, pancreas cancer, skin cancer, head or neck cancer, skin or eye melanoma, ovarian cancer, colon cancer, colon cancer, rectal cancer, anal cancer, gastric cancer, duodenal cancer, colorectal cancer, breast cancer, uterus Cancer, fallopian tube cancer, endometrial carcinoma, cervical carcinoma, vaginal carcinoma, vulvar carcinoma, Hodgkin's disease, esophagus cancer, small intestine cancer, endocrine cancer, thyroid cancer, parathyroid Cancer, adrenal gland cancer, soft tissue sarcoma, urethral cancer, penile cancer, prostate cancer, testicular cancer, chronic or acute leukemia, acute myeloid leukemia, chronic myelogenous leukemia, lymphoc
  • the compounds of the present invention have excellent inhibitory action on IDO and / or TDO, and can be applied to a wide range of diseases including tumors as IDO inhibitors and / or TDO inhibitors.
  • FIG. 16 is a graph showing the results of drug efficacy tests of the combined use of Compounds 29 and 38 and anti-PD-1 antibody using CT-26 WT colon cancer allo-subcutaneous transplant mice.
  • Fig. 14 is a graph showing the results of drug efficacy tests of a combination of Compound 103 and an anti-PD-1 antibody using CT-26 WT colon cancer allo-subcutaneous transplant mice.
  • the IDO inhibitors and / or TDO inhibitors of the present invention comprise a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt of said compound.
  • ring A represents a fused ring of two or more rings selected from an aromatic ring, an aliphatic ring, a heterocycle, or an aromatic ring, an aliphatic ring and a heterocycle.
  • aromatic ring used in the present application means a single or multiple rings consisting of hydrocarbons alone, and means a cyclic structure having delocalized ⁇ electron orbitals or a compound having the cyclic structure.
  • the aromatic ring may be a fused ring or a non-fused ring (for example, biphenyl).
  • aromatic ring means "described in at least one of the specification, claims, abstract, and drawings of the present application”.
  • fused ring means a cyclic structure in which two or more rings are linked by two or more atoms.
  • aliphatic ring refers to a cyclic structure or a compound having both the properties of an aliphatic compound (non-aromatic hydrocarbon compound) and a cyclic compound (compound in which atoms constituting the ring are cyclically linked) It means a compound having the cyclic structure.
  • the aliphatic ring contains one or more saturated or unsaturated carbocycles having no aromaticity. Spiro compounds having a structure in which two or more rings are connected by one carbon atom are also included in the “aliphatic ring”.
  • the aliphatic ring may be a fused ring or a non-fused ring.
  • heterocycle means a cyclic structure constituted by two or more kinds of elements or a compound having the cyclic structure.
  • the heterocyclic ring constitutes a single or plural rings.
  • the heterocyclic ring may be a fused ring or a non-fused ring (eg, 2,2′-bipyridine, 4,4′-bipyridine).
  • a fused ring of two or more rings selected from an aromatic ring, an aliphatic ring and a heterocycle means a fused ring of an aromatic ring and an aliphatic ring, an aliphatic ring and a heterocycle Or a cyclic structure having a fused ring of an aromatic ring and a heterocyclic ring or a fused ring of an aromatic ring, an aliphatic ring and a heterocyclic ring, or a compound having the cyclic structure.
  • the meanings of the aromatic ring, aliphatic ring and heterocycle are as defined above.
  • ring A represents a fused ring of two or more rings selected from an aromatic ring, an aliphatic ring, a heterocycle, or an aromatic ring, an aliphatic ring and a heterocycle, and any substitution of the compound of the present application
  • the group represents a group containing a fused ring of two or more rings selected from an aromatic ring, an aliphatic ring, a heterocycle, or an aromatic ring, an aliphatic ring and a heterocycle, those rings are fully saturated, It can be partially saturated or fully unsaturated.
  • rings examples include benzene, naphthalene, anthracene, phenanthrene, phenalene, biphenylene, pentalene, indene, as-indacene, s-indacene, acenaphthylene, fluorene, fluoranthene, acephenanthrylene, azulene, heptalene, pyrrole, pyrazole Imidazole, 1,2,3-triazole, 1,2,4-triazole, tetrazole, pyrrolidine, furan, tetrahydrofuran, 2-aza-tetrahydrofuran, 3-aza-tetrahydrofuran, oxazole, isoxazole, furazan, 1,2, 4-oxadiazole, 1,3,4-oxadiazole, thiophene, isothiazole, thiazole, thiolane, pyridine, pyridazine, pyrimidine,
  • X, R 1 and R 2 are substituents on the ring atoms constituting the ring A", "substituent" in, unless cause TDO or IDO inhibitory function is not particularly limited.
  • X is a halogen atom, a substituted or unsubstituted linear or branched alkyl group, a substituted or unsubstituted linear or branched alkoxy group, substituted or substituted Unbranched linear or branched alkenyl group, substituted or unsubstituted linear or branched alkenyloxy group, substituted or unsubstituted linear or branched alkynyl group, substitution And substituted or unsubstituted linear or branched alkynyloxy group, substituted or unsubstituted cycloalkyl group, substituted or unsubstituted cycloalkenyl group, halogenated alkyl group, halogenated alkyl Oxy group, cyano
  • X is any bondable carbon atom of ring A (aromatic ring, aliphatic ring, heterocyclic ring, or fused ring of two or more rings selected from aromatic ring, aliphatic ring and heterocyclic ring) And / or can be attached to a heteroatom. Accordingly, the substituent X can be bonded not only to an aromatic ring such as a benzene ring but also to any bondable carbon atom and / or hetero atom in a heterocycle, a polycycle such as naphthalene, and the like.
  • X is a halogen atom, a substituted or unsubstituted linear or branched C 1 -C 8 alkyl group, a substituted or unsubstituted linear or branched C 1 -C 8 alkoxy group, substituted or unsubstituted linear or branched C 2 -C 8 alkenyl group, substituted or unsubstituted linear or branched C 2 -C 8 alkenyloxy group , Substituted or unsubstituted linear or branched C 2 -C 8 alkynyl group, substituted or unsubstituted linear or branched C 2 -C 8 alkynyloxy group, substituted other or unsubstituted C 3 -C 8 cycloalkyl group, a substituted or unsubstituted C 3 -C 8 cycloalkenyl group, or a substituted Conversion which do not C 3 -C 8 cycloalkynyl,
  • X may be selected from the following group: -As a halogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom-as a substituted or unsubstituted linear or branched alkyl group, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, i-propyl group, n-butyl group, i-butyl group, s-butyl group, t-butyl group, n-pentyl group, n-hexyl group, n-octyl group, carboxymethyl group, 2-carboxyethyl group, As 3-hydroxy-1-propyl group, aminomethyl group, 2-aminoethyl group, hydroxymethyl group, and 2-hydroxyethyl group-substituted or non-substituted linear or branched alkoxy group, Methoxy group, ethoxy
  • 2-propenyloxy (allyloxy) group, and 3-butenyloxy group-substituted or unsubstituted linear or branched alkynyl group such as ethynyl group, 2-propynyl group, and 3-butynyl group-
  • a substituted or unsubstituted linear or branched alkynyloxy group an ethynyloxy group, a 2-propynyloxy group, and a 3-butynyloxy group-substituted or unsubstituted cycloalkyl group
  • cyclooctyl group-substituted or non-substituted cycloalkenyl groups include 1-cyclopropenyl group, 1-cyclobutenyl group, 1-cyclopentenyl group, and 1-cyclohexenyl group
  • fluoromethoxy (-OCH 2 F), difluoromethoxy (-OCHF 2 ), chloromethoxy
  • R 1 is a group of formula (II) (Wherein, R 11 and R 12 each independently represent a hydrogen atom, a fluorine atom or a substituted or unsubstituted alkyl group, Y 1 represents O or NR 21 , R 21 , R 22 and R 23 each independently represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted linear or branched alkyl group, a substituted or unsubstituted cycloalkyl group, a substituted or unsubstituted aryl R 21 and R 22 or R 23 may be combined to form a ring, and Z 1 may be S, SO, SO 2 , O, or a substituted or unsubstituted heterocyclic group.
  • R 11 and R 12 each independently represent a hydrogen atom, a fluorine atom or a substituted or unsubstituted alkyl group
  • Y 1 represents O or NR 21
  • R 21 , R 22 and R 23 each independently represents a hydrogen
  • r 1 represents an integer of 1 to 8
  • formula (III) (Wherein, each of R 31 and R 32 independently represents a hydrogen atom, a fluorine atom, or a substituted or unsubstituted linear or branched alkyl group, and Z 2 represents O or NR 61 ( R 61 represents a hydrogen atom, a substituted or non-substituted linear or branched alkyl group or a substituted or non-substituted aryl group), and R 33 represents a substituted or non-substituted aryl group Unsubstituted linear or branched alkyl group, substituted or unsubstituted cycloalkyl group, substituted or unsubstituted aryl group, substituted or unsubstituted aralkyl group or substituted Is a substituted or unsubstituted cycloalkylalkyl group, and r2 is an integer of 0 or 1 to 8.
  • R 2 independent of R 1, represents a group represented by the formula (II) or Formula (III).
  • R 1 is a group represented by formula (II)
  • R 2 is a group represented by formula (II) or formula (III).
  • R 2 is a group represented by Formula (II)
  • any specific group of R 1 and R 2 may be any group as long as it is a group included in the definition range of Formula (II)
  • the groups do not necessarily have to be the same.
  • R 1 is a group represented by formula (II)
  • R 2 is a group represented by formula (II).
  • R 1 and R 2 may be any groups within the scope of the definition of the formula (II), and they do not necessarily have to be the same group.
  • R 1 is a group represented by formula (II)
  • R 2 is a group represented by formula (III).
  • R 1 is a group represented by formula (III)
  • R 2 is a group represented by formula (II).
  • R 1 is a group represented by formula (III)
  • R 2 is a group represented by formula (III).
  • specific groups of R 1 and R 2 may be any groups within the scope of the definition of formula (III), and they do not necessarily have to be the same group.
  • R 21 and R 22 or R 23 are, for example, the following formula (IV): [Wherein, R 11 , R 12 , r 1, Z 1, R 22 and R 23 have the same meaning as in formula (II), Z 3 represents CH, CR 54 or N, and R 51 and R 52 are And each independently represents a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted linear or branched alkyl group, R 54 is a halogen atom or a substituted or unsubstituted linear or branched chain R 53 represents a substituted or unsubstituted aryl group, a substituted or unsubstituted cycloalkyl group, or a substituted or unsubstituted heterocyclic group; r 3 represents 1 to R4 and r6 each independently represent 0 or 1; r4 and r6 are never 0 simultaneously; r5 is an integer of 0 or 1 to 5; It is. Incidentally, notation R 22 (R 23) represents
  • R 1 and R 2 may be the same or different and are, for example, independently selected from the group consisting of the following groups:
  • R 41 , R 42 and R 43 may be the same or different and each represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted linear or branched alkyl group, a substituted Selected from the group consisting of substituted or unsubstituted cycloalkyl group, substituted or unsubstituted aryl group and substituted or unsubstituted heterocyclic group)
  • R 5 is selected from the group consisting of a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted cycloalkyl group, and a substituted or unsubstituted aryl group
  • R 6 is selected from the group consisting of substituted or unsubstituted aryl groups, substituted or unsubstituted cycloalkyl groups, and substituted or unsubstituted heterocyclic groups.
  • r1 is an integer of 1 to 8. In one aspect of the present invention, r1 is an integer of 1 to 6. In one aspect of the present invention, r1 is an integer of 1 to 4. In one aspect of the present invention, r1 is an integer of 1 to 2. In one aspect of the invention r1 is 1. In one aspect of the present invention, r2 is an integer of 0 or 1 to 8. In one aspect of the invention r2 is 0. In one aspect of the present invention, r2 is an integer of 1 to 6. In one aspect of the present invention, r2 is an integer of 1 to 4. In one aspect of the present invention, r2 is an integer of 1 to 2. In one aspect of the invention r2 is 1.
  • r3 is an integer of 1 to 8. In one aspect of the present invention, r3 is an integer of 1 to 6. In one embodiment of the present invention, r30 is an integer of 1 to 4. In one aspect of the present invention, r3 is an integer of 1 to 2. In one aspect of the invention r3 is 1. In one aspect of the invention r4 is 0 or 1. In one aspect of the invention r4 is 0. In one aspect of the invention r4 is 1. In one aspect of the present invention, r5 is an integer of 0 or 1 to 5. In one aspect of the invention r5 is 0. In one aspect of the present invention, r5 is an integer of 1 to 5. In one aspect of the present invention, r5 is an integer of 1 to 4. In one aspect of the present invention, r5 is an integer of 1 to 4. In one aspect of the present invention, r5 is an integer of 1 to 4. In one aspect of the present invention, r5 is an integer of 1 to 4. In one aspect of the present invention, r5 is an integer of 1 to 4. In one aspect
  • r5 is an integer of 1 to 2. In one aspect of the invention r5 is 1. In one aspect of the invention r6 is 0 or 1. In one aspect of the invention r6 is 0. In one aspect of the invention r6 is 1. Note that r4 and r6 can not be 0 at the same time.
  • n is an integer of 1 to 8. In one aspect of the present invention, n is an integer of 1 to 6. In one aspect of the present invention, n is an integer of 1 to 4. In one aspect of the present invention, n is an integer of 1 to 2. In one aspect of the invention n is one. In one aspect of the invention p is 0-8.
  • p is an integer of 0 to 6. In one embodiment of the present invention, p is an integer of 0-4. In one aspect of the present invention, p is an integer of 0-2. In one aspect of the invention p is 0. In one aspect of the invention p is 1. In one aspect of the present invention, q is an integer of 1 to 8. In one aspect of the present invention, q is an integer of 1 to 6. In one aspect of the present invention, q is an integer of 1 to 4. In one aspect of the present invention, q is an integer of 1 to 2. In one aspect of the invention q is 1. In one aspect of the invention q is 2. In one aspect of the invention q is 4. In one embodiment of the present invention, r is an integer of 1 to 8.
  • r is an integer of 1 to 6. In one aspect of the present invention, r is an integer of 1 to 4. In one aspect of the present invention, r is an integer of 1 to 2. In one aspect of the invention r is 1. In one aspect of the present invention, s is an integer of 1 to 8. In one aspect of the present invention, s is an integer of 1 to 6. In one aspect of the present invention, s is an integer of 1 to 4. In one aspect of the present invention, s is an integer of 1 to 2. In one aspect of the invention s is 1. In one aspect of the invention s is 2.
  • R 1 and R 2 may be attached to adjacent ring atoms of ring A.
  • R 1 and R 2 may be attached to one ring atom of ring A, ie to the ring atoms next to each other, which are next to each other.
  • R 1 and R 2 may have the same group.
  • R 1 and R 2 may have different groups.
  • halogen atom as used herein means fluoro (F), chloro (Cl), bromo (Br) or iodo (I).
  • halogenated as used herein means a group in which one or more hydrogen atoms on one or more carbon atoms of the group have been replaced by a halogen atom. When two or more hydrogen atoms are replaced by halogen atoms, the two or more halogens may be the same or different.
  • a compound having a halogen atom as a substituent or a compound having a substituent containing a halogen atom may be referred to as a "halogen compound".
  • substituted or unsubstituted as used in the present application, “substituted” has one or more substituents, and “unsubstituted” has no substituent at all. It means not to.
  • straight chain means a structure in which atoms other than hydrogen atoms are linked in a straight line without branching.
  • branched refers to a structure in which two or more other carbon atoms are bonded to one or more arbitrary carbon atoms.
  • alkyl group refers to any carbon atom of an alkane (aliphatic saturated hydrocarbon) represented by the general formula C n H 2 n + 2 (where n is a positive integer), excluding one hydrogen atom. The remaining hydrocarbon group is meant.
  • the carbon number of the alkyl group is not particularly limited.
  • the alkyl group is an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms.
  • the alkyl group is an alkyl group having 1 to 16 carbon atoms.
  • the alkyl group is an alkyl group having 1 to 12 carbons.
  • the alkyl group is an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms. In one embodiment of the present invention, the alkyl group is an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms. In one embodiment of the present invention, the alkyl group is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. In one embodiment of the present invention, the alkyl group is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • alkyl group examples include methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, n-pentyl group, 1-methylbutyl group, 2-methylbutyl group, 3-methylbutyl group, 1-ethylpropyl group, 1,1-dimethylpropyl group, 1,2-dimethylpropyl group, n-hexyl group, 1-methylpentyl group, 2-methylpentyl group, 3 -Methylpentyl group, 4-methylpentyl group, 1,1-dimethylbutyl group, 1,2-dimethylbutyl group, 1,3-dimethylbutyl group, 2,2-dimethylbutyl group, 2,3-dimethylbutyl group 3,3-dimethylbutyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1-ethylbutyl, 2-e
  • alkoxy group as used herein means a group represented by "-O-alkyl group”.
  • the "alkyl group” is as defined above.
  • substituted or unsubstituted linear or branched alkoxy group refers to "-O-substituted or unsubstituted linear or branched alkyl group” means.
  • the carbon number of the alkyl group in the "alkoxy group” is not particularly limited.
  • the alkyl group is an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms. In one embodiment of the present invention, the alkyl group is an alkyl group having 1 to 16 carbon atoms.
  • the alkyl group is an alkyl group having 1 to 12 carbons. In one aspect of the present invention, the alkyl group is an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms. In one embodiment of the present invention, the alkyl group is an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms. In one embodiment of the present invention, the alkyl group is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. In one embodiment of the present invention, the alkyl group is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • alkoxy group examples include methoxy group, ethoxy group, n-propoxy group, isopropoxy group, n-butoxy group, isobutoxy group, sec-butoxy group, tert-butoxy group, n-pentoxy group, 1-methylbutoxy Group, 2-methylbutoxy group, 3-methylbutoxy group, 1-ethylpropoxy group, 1,1-dimethylpropoxy group, 1,2-dimethylpropoxy group, 2,2-dimethylpropoxyl group, n-hexyloxy group , 1-methyl pentyloxy group, 2-methyl pentyloxy group, 3-methyl pentyloxy group, 4-methyl pentyloxy group, 1,1-dimethyl butoxy group, 1,2-dimethyl butoxy group, 1,3- dimethyl Butoxy, 2,2-dimethylbutoxy, 2,3-dimethylbutoxy, 3,3-dimethylbutoxy, 1 1,2-trimethylpropoxy group, 1-ethylbutoxy group, 2-ethylbutoxy group, 1-ethylprop
  • alkenyl group used in the present application is an alkene represented by the general formula C n H 2 n (n is a positive integer of 2 or 3 or more) having only one carbon-carbon double bond in the molecule ( It means the remaining hydrocarbon group obtained by removing one hydrogen atom from any carbon atom of the olefinic hydrocarbon).
  • the carbon number of the alkenyl group is not particularly limited.
  • the alkenyl group is an alkenyl group having 2 to 20 carbon atoms.
  • the alkenyl group is an alkenyl group having 2 to 16 carbon atoms.
  • the alkenyl group is an alkenyl group having 2 to 12 carbons.
  • the alkenyl group is an alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms. In one aspect of the present invention, the alkenyl group is an alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms. In one aspect of the present invention, the alkenyl group is an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms. In one aspect of the present invention, the alkenyl group is an alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms.
  • alkenyl group examples include ethenyl group (vinyl group), 1-propenyl group, 2-propenyl group (allyl group), 1-butenyl group, 2-butenyl group, 3-butenyl group, isobutenyl group, 1-pentenyl group Group, 2-pentenyl group, 3-pentenyl group, 4-pentenyl group, 1-hexenyl group, 2-hexenyl group, 3-hexenyl group, 1-octenyl group, 2-octenyl group, 3-octenyl group, 4-octenyl group And the like.
  • alkenyloxy group used in the present application means a group represented by "-O-alkenyl group”.
  • the "alkenyl group” is as defined above.
  • substituted or unsubstituted linear or branched alkenyl group refers to "-O-substituted or unsubstituted linear or branched alkenyl group” means.
  • the carbon number of the alkenyl group in the "alkenyloxy group” is not particularly limited.
  • the alkenyl group is an alkenyl group having 2 to 20 carbon atoms.
  • the alkenyl group is an alkenyl group having 2 to 16 carbon atoms.
  • the alkenyl group is an alkenyl group having 1 to 12 carbons. In one embodiment of the present invention, the alkenyl group is an alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms. In one aspect of the present invention, the alkenyl group is an alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms. In one aspect of the present invention, the alkenyl group is an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms. In one aspect of the present invention, the alkenyl group is an alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms.
  • alkenyloxy group examples include ethenyl group (vinyloxy group), 1-propenyl group, 2-propenyl group oxy (allyloxy group), 1-butenyloxy group, 2-butenyloxy group, 3-butenyloxy group, isobutenyl Oxy group, 1-pentenyl oxy group, 2-pentenyl oxy group, 3-pentenyl oxy group, 4-pentenyl oxy group, 1-hexenyl oxy group, 2-hexenyl oxy group, 3-hexenyl oxy group, 1-octenyl oxy And 2-octenyloxy group, 3-octenyloxy group, 4-octenyloxy group and the like.
  • alkynyl group used in the present application is an alkyne having only one carbon-carbon triple bond in the molecule and represented by the general formula C n H 2 n-2 (n is a positive integer of 2 or 3 or more). It means the remaining hydrocarbon group obtained by removing one hydrogen atom from any carbon atom of (acetylenic hydrocarbon).
  • the alkynyl group is an alkynyl group having 1 to 12 carbons.
  • the alkynyl group is an alkynyl group having 2 to 10 carbon atoms.
  • the alkynyl group is an alkynyl group having 2 to 8 carbon atoms.
  • the alkynyl group is an alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms. In one embodiment of the present invention, the alkynyl group is an alkynyl group having 2 to 4 carbon atoms.
  • alkynyl group examples include ethynyl group, 1-propynyl group, 2-propynyl group (propargyl group), 1-butynyl group, 2-butynyl group, 3-butynyl group, 1-methyl-2-propynyl group, 2 -Methyl-3-butynyl group, 1-pentynyl group, 2-pentynyl group, 3-pentynyl group, 4-pentynyl group, 1-methyl-2-butynyl group, 2-methyl-3-pentynyl group, 1-hexynyl group, 1,1-dimethyl-2-butynyl group, 1-octynyl group, 2 -Octynyl group, 3-octynyl group, 4-octynyl group and the like can be mentioned.
  • alkynyloxy group as used herein means a group represented by "-O-alkynyl group”.
  • the "alkynyl group” is as defined above.
  • substituted or unsubstituted linear or branched alkynyl group refers to "-O-substituted or unsubstituted linear or branched alkynyl group” means.
  • the carbon number of the alkynyl group in the "alkynyloxy group” is not particularly limited. In one embodiment of the present invention, the alkynyl group is an alkynyl group having 1 to 12 carbons.
  • the alkynyl group is an alkynyl group having 2 to 10 carbon atoms. In one embodiment of the present invention, the alkynyl group is an alkynyl group having 2 to 8 carbon atoms. In one embodiment of the present invention, the alkynyl group is an alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms. In one embodiment of the present invention, the alkynyl group is an alkynyl group having 2 to 4 carbon atoms.
  • alkynyloxy group examples include ethynyloxy group, 1-propynyloxy group, 2-propynyloxy group (propargyloxy group), 1-butynyloxy group, 2-butynyloxy group, 3-butynyloxy group, 1-methyl-2 -Propynyloxy group, 2-methyl-3-butynyloxy group, 1-pentynyloxy group, 2-pentynyloxy group, 3-pentynyloxy group, 4-pentynyloxy group, 1-methyl-2-butynyloxy group And 2-methyl-3-pentynyloxy group, 1-hexynyloxy group, 1,1-dimethyl-2-butynyloxy group, 1-octynyloxy group, 2-octynyloxy group, 3-octynyloxy group, 4-octynyloxy group etc. be able to.
  • cycloalkyl group refers to any carbon atom of a cycloalkane (cyclic saturated hydrocarbon) represented by the general formula C n H 2 n (n is a positive integer of 3 or more), and a hydrogen atom It means the remaining hydrocarbon group excluding one.
  • the cycloalkyl group is a cycloalkyl group having 3 to 12 carbon atoms.
  • the cycloalkyl group is a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms.
  • the cycloalkyl group is a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms.
  • the cycloalkyl group is a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms. In one aspect of the present invention, the cycloalkyl group is a cycloalkyl group having 3 to 4 carbon atoms. Examples of the "cycloalkyl group” include cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, cycloheptyl group, cyclooctyl group, cyclononyl group, cyclodecyl group and the like.
  • cycloalkenyl group refers to any hydrogen atom of any carbon atom of cycloalkene (cyclic alkene) represented by the general formula C n H 2 n-2 (n is a positive integer of 3 or more). It means the remaining hydrocarbon group excluding one.
  • the cycloalkenyl group is a cycloalkenyl group having a carbon number of 3 to 12.
  • the cycloalkenyl group is a C3-C10 cycloalkenyl group.
  • the cycloalkenyl group is a cycloalkenyl group having 3 to 8 carbon atoms.
  • the cycloalkenyl group is a cycloalkenyl group having 3 to 6 carbon atoms. In one aspect of the present invention, the cycloalkenyl group is a cycloalkenyl group having a carbon number of 3 to 4. Examples of the "cycloalkenyl group” include cyclopropenyl group, cyclobutenyl group, cyclopentenyl group, cyclohexenyl group, cycloheptenyl group, cyclooctenyl group, cyclononenyl group, cyclodecenyl group and the like.
  • cycloalkynyl group used in the present application is a hydrogen atom from any carbon atom of cycloalkyne (cyclic alkyne) represented by the general formula C n H 2n-4 (n is a positive integer of 3 or more). It means the remaining hydrocarbon group excluding one.
  • the cycloalkynyl group is a cycloalkynyl group having 8 to 20 carbon atoms.
  • the cycloalkynyl group is a cycloalkynyl group having 10 to 16 carbon atoms.
  • the cycloalkynyl group is a cycloalkynyl group having 10 to 12 carbons. In one aspect of the present invention, the cycloalkynyl group is a cycloalkynyl group having 8 to 12 carbon atoms. In one aspect of the present invention, the cycloalkynyl group is a cycloalkynyl group having 8 to 10 carbon atoms. Examples of the "cycloalkynyl group” include cyclooctynyl group, cyclononynyl group, cyclodecynyl group, cycloundecynyl group, cyclododecynyl group and the like.
  • aryl group refers to a compound having an aromatic ring, ie, the remaining hydrocarbon group excluding one hydrogen atom bonded to the ring atom of the aromatic ring of an aromatic hydrocarbon. means.
  • the meaning of the aromatic ring is as defined above.
  • the aryl group is an aryl group having 6 to 22 carbon atoms in the ring.
  • the aryl group is an aryl group having 6 to 18 carbon atoms in the ring.
  • the aryl group is an aryl group having 6 to 14 carbon atoms in the ring.
  • the aryl group is an aryl group having 6 to 10 carbon atoms in the ring. In one aspect of the present invention, the aryl group is an aryl group having 6 carbon atoms in the ring (phenyl group). Examples of the "aryl group” include phenyl group, o-tolyl group, m-tolyl group, p-tolyl group, naphthyl group, o-xylyl group, m-xylyl group, p-xylyl group and the like.
  • aralkyl group as used herein means an alkyl group in which one of the hydrogen atoms of the alkyl group (C n H 2n + 1 ) is substituted with an aryl group.
  • the aralkyl group is an aralkyl group having 7 to 26 carbon atoms (including 6 to 22 carbon atoms of the ring).
  • the aralkyl group is an aralkyl group having 7 to 22 carbon atoms (including 6 to 18 carbon atoms of the ring).
  • the aralkyl group is an aralkyl group having 7 to 18 carbon atoms (including 6 to 14 carbon atoms of the ring).
  • the aralkyl group is an aralkyl group having 7 to 14 carbon atoms (including 6 to 14 carbon atoms of the ring). In one embodiment of the present invention, the aralkyl group is an aralkyl group having 7 to 8 carbon atoms in the ring (including 6 carbon atoms in the ring). Examples of the "aralkyl group” include benzyl group (phenylmethyl group), phenethyl group (phenylethyl group) and the like.
  • compounds of formula (I) are compounds of the following formula (I-0a) in which R 1 and R 2 carry the group of formula (II) and are attached to adjacent ring atoms of ring A ).
  • Y1 is O.
  • Y 1 is NR 21 (wherein R 21 is a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted linear or branched alkyl group, a substituted or unsubstituted cycloalkyl group, a substituted A substituted or unsubstituted aryl group or a substituted or unsubstituted heterocyclic group).
  • R 21 is a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted linear or branched alkyl group, a substituted or unsubstituted cycloalkyl group, a substituted A substituted or unsubstituted aryl group or a substituted or unsubstituted heterocyclic group).
  • Z1 is S, SO or SO 2.
  • Z1 is O.
  • Z1 is Se.
  • a compound in which at least one of R 21 and R 22 or R 23 is bonded to form a ring is the formula (IV) is the following compounds (I-0a-1) to (I-0a-3) are shown.
  • Z1 is S, SO or SO 2.
  • Z1 is O.
  • Z1 is Se.
  • Z3 is.
  • Z3 is N.
  • Z3 is CR 54 (R 54 represents a halogen atom or a substituted or unsubstituted linear or branched alkyl group).
  • compounds of formula (I) are the following compounds (I-0b) in which R 1 and R 2 have identical groups and are attached to adjacent ring atoms of ring A:
  • Z2 is O.
  • Z2 is NR 61 (wherein R 61 represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted linear or branched alkyl group, or a substituted or unsubstituted aryl group. ).
  • compounds of formula (I) are the following compounds wherein R 1 and R 2 have identical groups and are attached to adjacent ring atoms of ring A.
  • Z is S, SO or SO 2 .
  • Z is O.
  • Z is Se.
  • compounds of formula (I) are the following compounds wherein R 1 and R 2 have identical groups and are attached to adjacent ring atoms of ring A.
  • Z is S, SO or SO 2 .
  • Z is O.
  • Z is Se.
  • compounds of formula (I) are the following two compounds in which R 1 and R 2 have different groups and are attached to adjacent ring atoms of ring A:
  • Y1 is O.
  • Y 1 is NR 21 (wherein R 21 is a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted linear or branched alkyl group, a substituted or unsubstituted cycloalkyl group, a substituted A substituted or unsubstituted aryl group or a substituted or unsubstituted heterocyclic group).
  • R 21 is a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted linear or branched alkyl group, a substituted or unsubstituted cycloalkyl group, a substituted A substituted or unsubstituted aryl group or a substituted or unsubstituted heterocyclic group).
  • Z1 is S, SO or SO 2.
  • Z1 is O.
  • Z1 is Se.
  • Z2 is O.
  • Z2 is NR 61 (wherein R 61 represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted linear or branched alkyl group, or a substituted or unsubstituted aryl group. ).
  • the functional group in which R 21 and R 22 or R 23 are combined to form a ring is represented by the formula (IV)
  • the compound in one case is the following two compounds.
  • Z1 is S, SO or SO 2.
  • Z1 is O.
  • Z1 is Se.
  • Z2 is O.
  • Z2 is NR 61 (wherein R 61 represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted linear or branched alkyl group, or a substituted or unsubstituted aryl group. ).
  • Z3 is CH.
  • Z3 is N.
  • Z3 is CR 54 (R 54 represents a halogen atom or a substituted or unsubstituted linear or branched alkyl group).
  • compounds of formula (I) are the following compounds wherein R 1 and R 2 have different groups and are attached to adjacent ring atoms of ring A.
  • R 7 and R 8 are different from each other and selected from the group consisting of
  • Y is S, SO or SO 2 .
  • Y is O.
  • Y is Se.
  • Z is S, SO or SO 2 .
  • Z is O.
  • Z is Se.
  • Y is S, SO or SO 2 .
  • Y is O.
  • Y is Se.
  • Z is S, SO or SO 2 .
  • Z is O.
  • Z is Se.
  • a compound of formula (I), a compound of formula (I-0a), a compound of formula (I-0a-1), a compound of formula (I-0b), a compound of formula (I-0c) Compound, Compound of Formula (I-0d), Compound of Formula (I-0c-1), Compound of Formula (I-0d-1), Compound of Formula (I-1), Compound of Formula (I-2)
  • X is a halogen atom, a substituted or unsubstituted linear or branched chain C 1 -C 8 alkyl group, substituted or unsubstituted linear or branched C 1 -C 8 alkoxy group, substituted or unsubstituted linear or branched C 2- C 8 alkenyl group, C 2 -C 8 alkenyl of straight or branched chain non-or substituted substituted Oxy group, a substituted
  • X is a group selected from the following group: is there.
  • 2-propenyloxy (allyloxy) group, and 3-butenyloxy group-substituted or unsubstituted linear or branched alkynyl group such as ethynyl group, 2-propynyl group, and 3-butynyl group-
  • a substituted or unsubstituted linear or branched alkynyloxy group an ethynyloxy group, a 2-propynyloxy group, and a 3-butynyloxy group-substituted or unsubstituted cycloalkyl group
  • cyclooctyl group-substituted or non-substituted cycloalkenyl groups include 1-cyclopropenyl group, 1-cyclobutenyl group, 1-cyclopentenyl group, and 1-cyclohexenyl group
  • fluoromethoxy (-OCH 2 F), difluoromethoxy (-OCHF 2 ), chloromethoxy
  • ring A can be selected from the group consisting of benzene ring, naphthalene ring, quinoxaline ring, thiophene ring, indole ring, and pyridine ring.
  • R 1 in position 1 and R 2 in position 2 are substituted in the ring:
  • pharmaceutically acceptable salt as used herein is considered to be excessive toxic, irritating, allergic response or for use in contact with human and animal tissues within the scope of sound medical judgment. By those compounds, substances, compositions and / or dosage forms which are suitable according to a moderate benefit / risk ratio, without other problems or complications.
  • Such salts may, by conventional means, be the product of the free acid form and one equivalent or more of a suitable base, or the product of the free base form one equivalent or more of a suitable acid, It can be formed, for example, by reaction in a solvent or base in which the salt is insoluble or in a solvent such as water, such as by vacuuming or lyophilizing it, or the anion of an existing salt Can be removed by exchanging for another anion over a suitable ion exchange resin.
  • acid addition salts and base salts are present.
  • pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds of the present invention include acetates, adipates, ascorbates, benzoates, benzenesulfonates, bicarbonates, bisulfates, butyrates, and the like.
  • Examples of pharmaceutically acceptable base salts of the compounds of the present invention include ammonium salts; alkali metal salts such as sodium salts, lithium salts and potassium salts; alkaline earth metal salts such as aluminum salts, calcium salts and magnesium salts Dicyclohexylamine salts and salts with organic bases such as N-methyl-D-glucamine; and salts with amino acids such as arginine, lysine, ornithine and the like.
  • the basic nitrogen-containing group is a lower alkyl halide such as methyl, ethyl, propyl and butyl; dialkyl sulfates such as dimethyl, diethyl and dibutyl; diamyl sulfate; long such as decyl, lauryl, myristyl and stearyl It may be quaternized with materials such as chain halides; aryl alkyl halides such as benzyl bromide and others. While nontoxic, physiologically acceptable salts are preferred, other salts may be useful, such as when isolating or purifying the product.
  • isomers eg, optical isomers, positional isomers, tautomers, etc.
  • solvates such as hydrates, crystal polymorphs, and esters
  • All prodrugs such as bodies are included in the scope of the present invention.
  • compounds in which one or more atoms constituting the compound of the present invention represented by the formula (I) are isotopes, and pharmaceutically acceptable salts thereof are also included in the present invention.
  • isotopes contained in the compound of the present invention include isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, fluorine, bromine and chlorine, such as 2 H, 3 H, 11 C, 13 C, 14 C, respectively. 13 N, 15 N, 15 O, 17 O, 18 O, 18 F, 75 Br, 76 Br, 77 Br, 82 Br, 37 Cl, and the like.
  • the compound having (I-3-h) exhibits an excellent inhibitory effect on IDO and / or TDO, and can be used as an inhibitor of IDO and / or TDO.
  • the compounds having the formula (I-3-h) can be used as medicaments for a wide range of diseases.
  • one aspect of the present invention relates to a compound of formula (I), a compound of formula (I), a compound of formula (I-0a), a compound of formula (I-0a-1) to a compound of formula (I-0a-3), a compound of formula (I-0b) Formula (I-0c), Formula (I-0d), Formula (I-0c-1), Formula (I-0d-1), Formula (I-1), Formula (I-2), Formula (I) I-3), Formula (1-3-a), Formula (1-3-b), Formula (1-3-c), Formula (1-3-d), Formula (1-3-e), A compound of the formula (1-3-f), the formula (1-3-g), or the formula (I-3-h) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient And inhibitors of IDO and / or TDO.
  • Another aspect of the present invention relates to formula (I), formula (I-0a), formulas (I-0a-1) to (I-0a-3), formula (I-0b) and formula (I-0c) Formula (I-0 d), Formula (I-0 c-1), Formula (I-0 d-1), Formula (I-1), Formula (I-2), Formula (I-3), Formula (I) 1-3-a), Formula (1-3-b), Formula (1-3-c), Formula (1-3-d), Formula (1-3-e), Formula (1-3-f) And the like, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as an active ingredient.
  • Still another aspect of the present invention relates to Formula (I), Formula (I-0a), Formulas (I-0a-1) to (I-0a-3), Formula (I-0b), and Formula (I-) 0c), formula (I-0d), formula (I-0c-1), formula (I-0d-1), formula (I-1), formula (I-2), formula (I-3), formula (1-3-a), Formula (1-3-b), Formula (1-3-c), Formula (1-3-d), Formula (1-3-e), Formula (1-3-) f) a tumor, an infectious disease, which comprises the compound of the formula (1-3-g) or the formula (I-3-h) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as one or more active ingredients; It is a therapeutic agent for diseases or disorders selected from neurodegenerative disorders, cataracts, rejection due to organ transplantation, autoimmune diseases, postoperative cognitive dysfunction, and diseases related to reproductive health of women.
  • Still another aspect of the present invention relates to Formula (I), Formula (I-0a), Formulas (I-0a-1) to (I-0a-3), Formula (I-0b), and Formula (I-) 0c), formula (I-0d), formula (I-0c-1), formula (I-0d-1), formula (I-1), formula (I-2), formula (I-3), formula (1-3-a), Formula (1-3-b), Formula (1-3-c), Formula (1-3-d), Formula (1-3-e), Formula (1-3-) f) an antitumor agent comprising, as an active ingredient, one or two or more of a compound having the formula (1-3-g) or the formula (I-3-h) or a pharmaceutically acceptable salt thereof .
  • Still another aspect of the present invention relates to Formula (I), Formula (I-0a), Formulas (I-0a-1) to (I-0a-3), Formula (I-0b), and Formula (I-) 0c), formula (I-0d), formula (I-0c-1), formula (I-0d-1), formula (I-1), formula (I-2), formula (I-3), formula (1-3-a), Formula (1-3-b), Formula (1-3-c), Formula (1-3-d), Formula (1-3-e), Formula (1-3-) f)
  • a pharmaceutical kit comprising, as an active ingredient, one or more kinds of a compound having the formula (1-3-g) or the formula (I-3-h) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • target tumors include mesothelioma, hepatobiliary (biliary and biliary), primary or secondary CNS tumors, Primary or secondary brain cancer, pharyngeal cancer, oral cancer, nasal cancer, lung cancer, bone cancer, bone cancer, liver cancer, pancreatic cancer, skin cancer, head or neck cancer, melanoma in the skin or eye, ovarian cancer, colon cancer Rectal cancer, Anal cancer
  • the pharmaceutical composition of the present invention an inhibitor of IDO and / or TDO, and a therapeutic agent for a disease such as a tumor, have the formulas (I), (I-0a), (I-0a-1) to (I-) 0a-3), the formula (I-0b), the formula (I-0c), the formula (I-0d), the formula (I-0c-1), the formula (I-0d-1), the formula (I-1) Formula (I-2), Formula (I-3), Formula (1-3-a), Formula (1-3-b), Formula (1-3-c), Formula (1-3-d) Or a compound having the formula (1-3-e), the formula (1-3-f), the formula (1-3-g), or the formula (I-3-h) or a pharmaceutically acceptable salt thereof And at least one pharmaceutically acceptable carrier, diluent or excipient.
  • the pharmaceutical composition of the present invention, an inhibitor of IDO and / or TDO, and a therapeutic agent for diseases such as tumors are for oral use (eg tablets, lozenges, hard or soft capsules, aqueous or oily suspensions, emulsions For dispersible powders or granules, syrups or elixirs, for topical use (eg as creams, ointments, gels, or as aqueous or oily solutions or suspensions), for administration by inhalation (eg, , As a fine powder or liquid aerosol, for administration by insufflation (for example as a fine powder) or for parenteral administration (eg, intravenous, intraarterial, subcutaneous, intraperitoneal, intravesical, intravesical, intrathoracic, intracranial, or It may be in suitable form as a sterile aqueous or oily liquid for intramuscular administration or as a suppository for rectal administration.
  • the compounds and / or compositions e
  • compositions intended for oral use may, for example, contain one or more coloring agents, sweetening agents, flavoring agents and / or preservatives.
  • cyclodextrin since the inside of cyclodextrin is hydrophobic and the outside is hydrophilic, cyclodextrin can form an inclusion compound (inclusion compound) by including hydrophobic molecules. Since the inclusion compound can enhance the solubility in water and protect the compound that is easily reactive with water and oxygen, it should be used as needed in the manufacture of various dosage forms of medicine. Can.
  • Cyclodextrin has various structures, for example, .alpha.-cyclodextrin (cyclohexaamylose, .alpha.-CD) in which six glucoses are bound, .beta.-cyclodextrin in which seven glucoses are bound (Cyclohepta amylose, ⁇ -CD), ⁇ -cyclodextrin (cyclooctaamylose, ⁇ -CD) to which eight glucoses are bound.
  • inclusion with cyclodextrin is applied for stabilization of drugs such as prostaglandin and nitroglycerin.
  • compositions suitable for tablet formulations include, for example, inert diluents, such as lactose, sodium carbonate, calcium phosphate, calcium carbonate; granulating agents, such as starch, carmellose calcium, croscarmellose sodium and Disintegrants; binders such as starches; lubricants such as magnesium stearate, stearic acid, talc etc; preservatives such as ethyl p-hydroxybenzoate, propyl etc; and antioxidants such as ascorbic acid.
  • the tablet formulations may be uncoated, or either to alter their disintegration and subsequent absorption of the active ingredient in the gastrointestinal tract or to improve their stability and / or appearance. In some cases, it may also be coated using conventional coatings and procedures well known in the art.
  • the active ingredient is an inert solid diluent such as calcium carbonate, calcium phosphate or kaolin It may be in the form of hard gelatine capsules being mixed, or the active ingredient may be as a soft gelatine capsule being mixed with water or with oils such as peanut oil, liquid paraffin or olive oil.
  • Aqueous suspensions generally are one or more suspending agents for the active ingredient in the form of fines or in the form of nanoparticles or finely divided particles, such as sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxypropyl methylcellulose Sodium alginate, polyvinyl pyrrolidone, gum tragacanth and gum arabic; dispersing aids or wetting agents, such as lecithin; or condensates of fatty acids with alkylene oxides (eg, polyoxyethylene stearate); or long-chain aliphatics Condensation products of ethylene oxide with fatty acids and hexitols derived from fatty acids and hexitols, such as, for example, condensation products of alcohol and ethylene oxide, for example heptadecaethyleneoxysetanol; or polyoxyethylene sorbitol monooleate; The condensation products of ethylene oxide with partial esters derived from fatty acids and hexitol anhydrides, for example, contained together with those such
  • An aqueous suspension is additionally one or more preservatives, such as ethyl or propyl p-hydroxybenzoate; antioxidants such as ascorbic acid; coloring agents; flavoring agents; and / or Sweeteners such as sucrose, saccharin or aspartame may also be included.
  • preservatives such as ethyl or propyl p-hydroxybenzoate
  • antioxidants such as ascorbic acid
  • coloring agents such as ascorbic acid
  • coloring agents such as ascorbic acid
  • flavoring agents such as ascorbic acid
  • Sweeteners such as sucrose, saccharin or aspartame may also be included.
  • Oily suspensions may be formulated by suspending the active ingredient in a vegetable oil, such as peanut oil, olive oil, sesame oil or coconut oil, or in a mineral oil such as liquid paraffin.
  • the oily suspensions may further contain a thickening agent such as beeswax, hard paraffin or cetyl alcohol. Sweetening agents such as those listed above, and flavoring agents may be added to provide a palatable oral preparation. These compositions may be preserved by the addition of an anti-oxidant such as ascorbic acid.
  • Dispersible powders and granules suitable for preparation of an aqueous suspension by the addition of water generally contain the active ingredient together with a dispersing or wetting agent, suspending agent and one or more preservatives Do.
  • Suitable dispersing or wetting agents and suspending agents are exemplified by those already mentioned above. Additional excipients, such as sweetening, flavoring and coloring agents, may also be present.
  • the pharmaceutical composition of the present invention, the inhibitor of IDO and / or TDO, and the therapeutic agent for diseases such as tumors may further be in the form of an oil-in-water emulsion.
  • the oily phase may be a vegetable oil such as olive oil or peanut oil, or a mineral oil such as, for example, liquid paraffin, or a mixture of any of these.
  • Suitable emulsifiers are, for example, naturally occurring gums such as gum arabic or gum tragacanth; soy, naturally occurring phosphatides such as lecithin; esters or partial esters derived from fatty acids and hexitol anhydrides (for example sorbitan monooleate) And condensates of this partial ester with ethylene oxide, such as polyoxyethylene sorbitan monooleate.
  • the emulsions may further contain sweetening agents, flavoring agents and preservatives.
  • liposomes or macromolecule micelles for injection can also be used to concentrate the compound in a specific tissue.
  • Liposomes for injection are closed vesicles consisting of lipid bilayers based on phospholipids, and consist of both the lipid membrane and the water layer. Both can be included.
  • the particle size of the liposome is generally several ⁇ m or less, and can be used when producing an injection.
  • the particle size of the polymeric micelles is very small (10 to 100 nm) and the inner core and outer shell have a clear bilayer structure, the outer shell determines the pharmacokinetics / distribution through interaction with the living body, The drug can be physically or chemically enclosed in the inner core.
  • Anticancer drug-encapsulating micelles having polyethylene glycol on the outer shell can exhibit sufficient effects by selectively concentrating the drug on cancer tissues, and at the same time, can reduce side effects. For this reason, the polymeric micelle which included such a compound is convenient as DDS (drug delivery system) formulation.
  • DDS drug delivery system
  • Syrups and elixirs may be formulated with sweetening agents, such as glycerol, propylene glycol, sorbitol, aspartame or sucrose, and additionally, lubricating agents, preservatives, flavoring agents and / or coloring agents. May be contained.
  • compositions of the invention, inhibitors of IDO and / or TDO, and therapeutic agents for diseases such as tumors may additionally be in the form of sterile injectable aqueous or oily suspensions, which are known procedures. According to the invention, it may be formulated with one or more of the suitable dispersing or wetting agents and suspending agents mentioned above.
  • the sterile injectable preparation may also be a sterile injectable solution or suspension in a non-toxic parenterally-acceptable diluent or solvent, for example as a solution in 1,3-butane diol.
  • the pharmaceutical composition of the present invention for administration by inhalation, inhibitors of IDO and / or TDO, and therapeutic agents for diseases such as tumors distribute the active ingredient either as an aerosol containing finely divided solid or as liquid particles It may be in the form of a conventional pressurized aerosol arranged.
  • Conventional aerosol propellants such as volatile fluorinated hydrocarbons or hydrocarbons, can be used, and the aerosol device is conveniently arranged to dispense a metered quantity of active ingredient.
  • the amount of active ingredient which is mixed with one or more excipients to produce a single dosage form necessarily varies depending upon the host treated and the particular route of administration.
  • formulations intended for oral administration to humans are formulated with a suitable and convenient amount of excipients which may be about 5 to about 98% by weight of the total composition, eg, 0.5 mg to 5 g It may contain an activator.
  • Unit dosage forms may, for example, contain from about 1 mg to about 500 mg of the active ingredient.
  • the therapeutic dose of a compound of the invention may vary according to, for example, the particular application for which the treatment is being given, the method of administration of the compound, the health and condition of the patient, and the judgment of the prescribing physician.
  • the ratio or concentration of the compounds of the invention in the pharmaceutical composition may vary depending on a number of factors, including dose, chemical properties (eg, hydrophobicity), and route of administration.
  • the compound of the present invention may be provided in a physiological buffered aqueous solution containing about 0.1 to about 10 w / v% of the compound. it can. Typical dose ranges are from about 1 ⁇ g / kg body weight to about 1 g / kg body weight per day.
  • the dose range is about 0.01 mg / kg body weight to about 100 mg / kg body weight per day.
  • the dose will vary with the type and degree of progression of the disease or disorder, the general health of the particular patient, the relative biological usefulness of the compound selected, the dosage form of the excipient, and its route of administration, etc. It is likely to depend on Effective doses can be extrapolated from dose-response curves derived from intraductal or animal model test systems.
  • Still another aspect of the present invention relates to (a) Formula (I), Formula (I-0a), Formula (I-0a-1) to (I-0a-3), Formula (I-0b), Formula (I-0c), formula (I-0d), formula (I-0c-1), formula (I-0d-1), formula (I-1), formula (I-2), formula (I-3) ), Formula (1-3-a), Formula (1-3-b), Formula (1-3-c), Formula (1-3-d), Formula (1-3-e), Formula (1) -3-f) one or more compounds having the formula (1-3-g), or the formula (I-3-h) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and (b) a tumor, Further anti-tumor agents for the treatment of diseases or disorders selected from infections, neurodegenerative disorders, cataracts, rejection due to organ transplantation, autoimmune diseases, post-operative cognitive dysfunction and diseases related to reproductive health of women 1 or 2 or more And the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof and the additional agent are suitable for simultaneous, sequential or separate administration, tumor, infection, neurode
  • alkylating agents eg, cisplatin, oxaliplatin (carboplatin), cycloplatin, cyclophosphamide, nitrogen mustard, melphalan, chlorambucil, bendamustine, busulfan, temozolamide (temozolamide)
  • Folic acid antagonists such as gemcitabine, cupecitabine (cpecitabine), and fluoropyrimidines such as 5-fluorouracil and tegafur, laltitrexed, methotrexate, cytosine arabinoside and hydroxy) Urea
  • anti-tumor antibiotics eg adriamycin, bleomycin, doxorubicin, daunomycin, epirubicin, idarubicin, mitomycin C, ductile Anthracyclines such as nomycin and mithramycin
  • antimitotic agents eg, vincristine, vinblastine, vinca
  • the compounds of the present invention represented by the formula (I) can be synthesized by appropriately combining known reactions.
  • the raw materials can be synthesized by providing commercially available or commercially available products with a general protecting group and the like (for example, some of the compounds (ia) in Scheme 1 have methyl-esterified dicarboxylic acids).
  • the reduction of the carbonyl group and the halogenation of the alcohol group can be synthesized by a reducing agent, a halogenating reagent and the like used in general organic chemistry.
  • purification by protection / deprotection which is widely used in organic chemistry is applicable to any process. Below, three schemes are listed as an example of a general synthesis method.
  • A, X, m, R 3 , Z, R 41 , R 42 and R 43 have the meanings as defined above.
  • the substituent X is a carbon atom and / or a ring A (Aromatic ring, aliphatic ring, heterocyclic ring, or a fused ring of two or more rings selected from an aromatic ring, an aliphatic ring and a heterocyclic ring) and / or It can be attached to a heteroatom.
  • reaction mixture is dried over a desiccant (eg, magnesium sulfate) and concentrated under reduced pressure.
  • a desiccant eg, magnesium sulfate
  • residue obtained by vacuum concentration is purified by chromatography (eg, silica gel chromatography) to give compound (ii).
  • the synthesis is preferably carried out under an inert gas atmosphere such as nitrogen or argon.
  • NMR Nuclear magnetic resonance spectra
  • Phenethylamine (60.6 mg, 0.50 mmol) was gently added to a solution of formaldehyde (81 ⁇ L, 37% wt. Solution in water, 1.0 mmol) in 1,4-Dioxane (5.0 mL) and stirred at room temperature for 10 minutes, 1, 2 A solution of 1,4-phenylenebis (methylene) dicarbamidothioate dihydrochloride (Compound 1, 57.6 mg, 0.25 mmol) in 1,4-Dioxane (2.0 mL) was added and the mixture was stirred at 80 ° C. for 12 hours. The reaction mixture was allowed to cool to room temperature, toluene (3.0 mL) was added, and the mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was recrystallized with EtOH and Et 2 O (2: 3) to give the title compound 9 (26.3 mg, 19% yield) as yellow crystals.
  • Phenethylamine (121 mg, 1.00 mmol), Formaldehyde (162 ⁇ L, 37% wt. Solution in water, 2.00 mmol) and Thiophene-3,4-diylbis (methylene) dicarbamidothioate dihydrobromide (Compound 15, 130 mg, 0.50 mmol) from compound 9
  • the reaction was carried out in the same manner as in the synthesis of, and the reaction residue was purified by silica gel chromatography EtOAc / EtOH (4: 1 to 7: 3) to give the free compound 33 as a colorless oil (23.3 mg) , 8.5% yield).
  • reaction residue is subjected to silica gel chromatography using the same procedure as synthesis of compound 62b from isochroman-3-one (compound 62a, 445 mg, 3.00 mmol) and 2-phenylethan-1-amine (3.780 mL, 30.0 mmol). Purification by hexane / EtOAc (3: 2 to 3: 7) gave compound 64a (734 mg, 91% yield) as pale yellow crystals.
  • the title compound 65 (224 mg, 49% yield) was obtained as a white crystal from the compound 65b (367 mg, 1.13 mmol) and Thiourea (86.0 mg, 1.13 mmol) by carrying out the same procedure as in the synthesis of the compound 2.
  • reaction residue is subjected to silica gel chromatography using the same procedure as synthesis of compound 62b from isochroman-3-one (compound 62a, 296 mg, 2.00 mmol) and 2-cyclohexylethanol-1-amine (0.322 mL, 2.20 mmol). Purification with hexane / EtOAc (3: 2 to 35:65) gave compound 69a (520 mg, 94% yield) as white crystals.
  • the title compound 69 (110 mg, 28% yield) was obtained as white crystals by performing the same operation as the synthesis of the compound 2 from the compound 69b (320 mg, 0.94 mmol) and Thiourea (71.9 mg, 0.94 mmol).
  • the title compound 70 (248 mg, 54% yield) was obtained as white crystals by performing the same operation as the synthesis of the compound 2 from the compound 70b (386 mg, 0.96 mmol) and Thiourea (73.2 mg, 0.96 mmol).
  • reaction residue is subjected to silica gel chromatography using the same procedure as synthesis of compound 62b from isochroman-3-one (compound 62a, 246 mg, 2.00 mmol) and 4-phenylbutan-1-amine (349 mL, 2.20 mmol). Purification with hexane / EtOAc (55: 45 to 3: 7) gave compound 72a (509 mg, 85% yield) as white crystals.
  • the title compound 79 (74.2 mg, 37% yield) is obtained by conducting a similar operation to the synthesis of the compound 2 from the compound 62c (102 mg, 0.42 mmol) and 1- (4-Bromophenyl) thiourea (97.5 mg, 0.42 mmol) Was obtained as white crystals.
  • reaction residue was subjected to the same procedure as synthesis of compound 74b from 5-Bromoisobenzofuran-1 (3H) -one (compound 74a, 1065 mg, 5.00 mmol) and (4-chlorophenyl) methanamine (0.732 mg, 6.00 mmol), and the reaction residue was applied to silica gel Purification by chromatography n-hexane / EtOAc (3: 1 to 1: 1) gave compound 82a (438 mg, 25% yield) as white crystals.
  • reaction residue was subjected to the same procedure as synthesis of compound 74b from 5-Bromoisobenzofuran-1 (3H) -one (compound 74a, 1065 mg, 5.00 mmol) and (4-Fluorophenyl) methanamine (0.683 mL, 6.00 mmol), and the reaction residue was applied to silica gel Purification by chromatography n-hexane / EtOAc (3: 1 to 1: 1) gave compound 86a (229 mg, 14% yield) as pale yellow crystals.
  • reaction residue was obtained by the same procedure as the synthesis of compound 74b from 5-Bromoisobenzofuran-1 (3H) -one (compound 74a, 1065 mg, 5.00 mmol) and (2,4-dichlorophenyl) methanamine (0.808 mL, 6.00 mmol)
  • the compound 89a (105 mg, 5% yield) is obtained by purifying twice with silica gel chromatography n-hexane / EtOAc (4: 1 to 3: 2), n-hexane / EtOAc (4: 1 to 3: 2). Was obtained as white crystals.
  • reaction residue was subjected to the same procedure as synthesis of 74b from 5-Bromoisobenzofuran-1 (3H) -one (compound 74a, 1065 mg, 5.00 mmol) and Cyclopropylmethanamine (0.514 mL, 6.00 mmol), and the reaction residue was subjected to silica gel chromatography n-hexane / Purification with EtOAc (7: 3 to 1: 1) gave compound 93a (607 mg, 43% yield) as white crystals.
  • reaction residue was subjected to a reaction similar to the synthesis of compound 74b from 5-Bromoisobenzofuran-1 (3H) -one (compound 74a, 639 mg, 3.00 mmol) and (4-Bromophenyl) methanamine (670 mg, 3.60 mmol), and the reaction residue was treated with silica gel Purification by chromatography n-hexane / EtOAc (7: 3 to 1: 1) gave compound 97a (114 mg, 10% yield) as white crystals.
  • Enzyme assay protocol using rhIDO (recombinant human IDO: recombinant human IDO) rhIDO reaction solution (0.5 M potassium phosphate buffer (20 ⁇ L), 0.2 M ascorbic acid (20 ⁇ L), 0.5 mM methylene blue (4 ⁇ L) 4 ⁇ L of the compound solution was added to 176 ⁇ L of 10 mg / mL catalase (2 ⁇ L), H 2 O (128 ⁇ L) and rhIDO (2 ⁇ L). After pipetting and preincubation at 37 ° C. for 10 minutes, 20 ⁇ L of 2 mM aqueous tryptophan solution was added to make a total volume of 200 ⁇ L, and pipetting was performed again to react at 37 ° C.
  • Kynurenine production rate (%) of each compound using rhIDO ⁇ (Absorbance at 490 nm in a tryptophan-containing aqueous solution containing rhIDO and the compound of the present invention-absorbance of background) / (absorbance at 490 nm in the tryptophan-containing aqueous solution without addition of the compound solution-background) Absorbance) ⁇ ⁇ 100
  • Enzyme assay protocol using rhTDO (recombinant human TDO: recombinant human TDO) rhTDO reaction solution (0.5 M potassium phosphate buffer (20 ⁇ L), 0.2 M ascorbic acid (20 ⁇ L), 0.5 mM methylene blue (4 ⁇ L) 4 ⁇ L of the compound solution was added to 176 ⁇ L of 10 mg / mL catalase (2 ⁇ L), H 2 O (128 ⁇ L), rhTDO (2 ⁇ L)). After pipetting and preincubation at 37 ° C. for 10 minutes, 20 ⁇ L of 20 mM aqueous tryptophan solution was added to make a total volume of 200 ⁇ L, and pipetting was performed again to react at 37 ° C.
  • kynurenine production rate was calculated by the following formula.
  • Kynurenine production rate (%) of each compound when using rhTDO ⁇ (Absorbance at 490 nm in a tryptophan-containing aqueous solution containing rhTDO and the compound of the present invention-absorbance of background) / (absorbance at 490 nm in the tryptophan-containing aqueous solution when no compound solution is added-background) Absorbance) ⁇ ⁇ 100
  • D-MEM assay medium
  • tryptophan-containing medium (addition of L-tryptophan to the assay medium to 178 ⁇ M) was added at 80 ⁇ L / well, and a compound solution was further added at 10 ⁇ L / well.
  • 100 ng / mL of IFN- ⁇ diluted in a tryptophan-containing medium was added at 10 ⁇ L / well, and culture was performed for 24 hours as a total volume of 100 ⁇ L / well. After incubation, absorbance at 460 nm was measured using SpectraMax M5SK (Molecular Devices) (background measurement).
  • kynurenine determination reagent prepared 2% [w / v] trichloroacetic acid aqueous solution and 2% [w / v] p-dimethylbenzaldehyde acetic acid solution at 2: 5 [v / v]). After reacting for 5 minutes, the absorbance at 460 nm was measured again. The kynurenine production rate was calculated by the following formula.
  • Kynurenine production rate (%) of each compound using A431 cells ⁇ (Absorbance at 460 nm in tryptophan-containing medium containing A431 cells and the compound solution of the present invention-absorbance of background) / (Absorbance at 460 nm in the tryptophan-containing medium without compound solution-back Absorbance of ground) ⁇ ⁇ 100
  • ADO cells (3.0 ⁇ 10 5 cells) suspended in TDO Cell-based assay protocol assay medium (PRMI-1640; Wako 186-02155, 5% FBS, 50 units / mL penicillin, 50 ⁇ g / mL streptomycin) / mL
  • TDO Cell-based assay protocol assay medium PRMI-1640; Wako 186-02155, 5% FBS, 50 units / mL penicillin, 50 ⁇ g / mL streptomycin) / mL
  • Kynurenine production rate (%) of each compound when using A172 cells ⁇ (Absorbance at 460 nm in a tryptophan-containing medium containing A172 cells and the compound solution of the present invention-absorbance at background) / (absorbance at 460 nm in the tryptophan-containing medium without compound solution added-back Absorbance of ground) ⁇ ⁇ 100
  • “ ⁇ 10 ⁇ M>” in Table 2 means the final concentration of the compound of the present invention.
  • the data to which “*” is attached ie, the rhTDO kynurenine production rate of Compound 63 and the final concentration of the compound in the rhIDO kynurenine production rate of Compound 73 are 3 ⁇ M.
  • the compounds of the present invention have excellent IDO and / or TDO inhibitory activity.
  • Compound 1 of the present invention can suppress tumor growth.
  • the combination of the compound 1 of the present invention and oxaliplatin can suppress the growth of a tumor.
  • ⁇ solvent for oral administration and 5% glucose solution
  • ⁇ solvent for oral administration and oxaliplatin
  • ⁇ compound 1 and oxaliplatin
  • ⁇ compound 15 and oxaliplatin
  • ⁇ compound 29 and oxaliplatin.
  • volume (mm 3 ) [width 2 (mm 2 ) x length (mm)] / 2.
  • the orally administered drug was suspended in a solvent for oral administration of 0.5% Methyl Cellulose. The results are shown in FIG. (The results of multiple experiments for the same drug were added up.)

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Abstract

下記式（Ｉ）を有する化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩は、ＩＤＯ／ＴＤＯ阻害剤として有用である。したがって、式（Ｉ）を有する化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩は、例えば、腫瘍、感染症、神経変性障害、白内障、臓器移植による拒否反応、自己免疫疾患、術後認識機能障害、及び女性のリプロダクティブヘルスに関する疾患から選択される疾患若しくは障害の治療剤として使用し得る。 ［下記の式（Ｉ）中、　環Ａは、芳香族環、脂肪族環、複素環、又は芳香族環、脂肪族環及び複素環から選択される２以上の環の縮合環を表し、　Ｘ、Ｒ１及びＲ２は、環Ａを構成する環原子の置換基であり、　ｍは、０～６の整数を表し、　Ｘは、例えば、ハロゲン原子を表し、　Ｒ１及びＲ２は、同一であっても異なっていてもよく、例えば、前記の式（ａ）又は式（ｂ）の基からなる群から選択され、　下記の式（ａ）及び式（ｂ）中、　Ｙは、Ｏ、Ｓ、及びＳｅからなる群より選択され、　Ｚは、Ｏ、Ｓ、及びＳｅからなる群より選択され、　ｎは、１～８の整数を表し、　ｒは、１～８の整数を表し、　ｓは、１～８の整数を表し、　Ｒ４は、例えば、－Ｃ（＝ＮＨ）－ＨＮ２を表し、　Ｒ６は、例えば、置換された若しくは置換されていないアリール基を表す］

Description

ＩＤＯ／ＴＤＯ阻害剤
　本発明は、医療分野で使用されるインドールアミン－２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ［ＩＤＯ１又はＩＤＯ２］）及び／又はトリプトファン－２，３－ジオキシゲナーゼ（ＴＤＯ）阻害剤に関する。本発明の阻害剤は、医薬組成物、特には腫瘍、感染症、炎症状態、中枢神経系疾患もしくは障害を始めとする種々の疾患、状態および障害の治療のために医薬組成物として使用することができる。
　がん細胞はその免疫寛容を利用して宿主の免疫応答を抑制し、増殖していることが知られており、近年この免疫寛容の原因となるタンパク質やその機能が明らかとなってきている。その原因分子の１つであるＣＴＬＡ４（cytotoxic T-lymphocyte antigen 4）を標的とした抗体医薬品イビリムマブは２０１１年に悪性黒色腫治療薬としてＦＤＡによって認可され、がんの免疫寛容解除をコンセプトとする薬剤の有効性が実証されている。１９５０年代に早石らによって発見されたインドールアミン－２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）は、生体内におけるトリプトファン代謝の主要経路であるキヌレニン経路（ＫＰ）の初期反応を触媒する酸素添加酵素であり、その後、免疫作用を司るＴ細胞の制御など腫瘍微小環境における免疫寛容の成立に重要な役割を果たしていることが明らかとなってきた。その作用機序はキヌレニン経路の賦活化による局所的なトリプトファン濃度の低下とキヌレニン濃度の上昇による抗腫瘍免疫細胞の抑制と考えられている。前立腺、大腸、膵臓、胃、卵巣、脳、及び肺のがんといった様々なヒトのがんにおいてヒトＩＤＯ（ｈＩＤＯ）が過剰発現している。
　キヌレニン経路は、必須アミノ酸トリプトファンの分解の９５％より多くを担うものである。トリプトファン代謝のためのキヌレニン経路により、必須ピリジンヌクレオチドＮＡＤ＋および多くの神経刺激性代謝物、例えばキヌレニン（ＫＹＮ）、キヌレン酸（ＫＹＮＡ）、神経毒性フリーラジカル発生剤３－ヒドロキシキヌレニン（３－ＨＫ）、アントラニル酸、３－ＨＡＡ、ピコリン酸（ＰＩＣ）、および興奮性Ｎ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体作動薬および神経毒、キノリン酸（ＱＵＩＮ）が生成される。残りの５％のトリプトファンは、トリプトファンヒドロキシラーゼによって５－ヒドロキシトリプトファンに代謝され、そしてさらに５－ヒドロキシトリプタミン（セロトニン）およびメラトニンに代謝される。
　トリプトファン異化の第１段階は、ＴＤＯまたはＩＤＯのいずれかによって触媒される。両方の酵素とも、インドール環における２，３位二重結合の酸化的開裂を触媒して、トリプトファンをＮ－ホルミル－Ｌ－キヌレニンに変換する。これは、キヌレニン経路によるトリプトファン異化における律速段階である。ＴＤＯは分子量４８ｋＤａを有する各単量体によるホモ四量体であり、ＩＤＯは分子量４５ｋＤａおよび単量体構造を有する。同一の反応に介在するにも拘わらず、ＴＤＯ及びＩＤＯ（ＩＤＯ１又はＩＤＯ２）は構造的に異なっており、主に活性部位内での相同性は１０％でしかない。これに対して、より関連性の高いＩＤＯ１とＩＤＯ２は４３％の相同性を有する。ＩＤＯ１とＩＤＯ２は、同じ反応を触媒する２つの別個の酵素である。トリプトファンに対するＩＤＯ２のミカエリス定数はＩＤＯ１のミカエリス定数よりはるかに高い。即ち、基質であるトリプトファンに対するＩＤＯ２の親和性はＩＤＯ１の親和性よりもはるかに低い。Nicolas van Baren らは、トリプトファンを分解する酵素、即ち、ＩＤＯ１、ＴＤＯ及びＩＤＯ２によって介在される腫瘍免疫抵抗について報告している（非特許文献１）。
　ＴＤＯは肝臓において高レベルで発現され、全身トリプトファンレベルの調節を担う。
ＴＤＯは免疫系からのシグナルによる誘発や調節を受けないが、ＴＤＯ発現はトリプトファンまたはコルチコステロイドによって誘発可能である。さらに最近、ＴＤＯは脳内で発現され、キヌレン酸およびキノリン酸などの神経刺激性トリプトファン代謝物の産生を調節することが認められている。ＴＤＯは、高頻度で活性化され、グリオーマ細胞で構成的に発現されることが認められている。ＴＤＯ由来ΚＹＮが、抗腫瘍免疫応答を抑制し、自己分泌的にアリール炭化水素受容体（ＡｈＲ）を介して腫瘍細胞の生存率および運動性を促進することが明らかになっている。ＴＤＯはヒト肝細胞癌で上昇し、他の癌で散発的に検出されることも明らかになっている。前臨床モデルで、ＴＤＯ発現により、予め免疫されたマウスによる腫瘍移植片の拒絶が防止されたこと、ＴＤＯ阻害剤であるＬＭ１０の全身投与により、マウスがＴＤＯ発現腫瘍を拒絶する能力が回復されたことなども明らかになっている。
　ＩＤＯの発現はマクロファージ、小膠細胞、ニューロンおよび星状膠細胞などの多くの細胞で認められる。ＩＤＯ転写は特異的炎症性メディエータに応答して厳密に制御される。マウスおよびヒトＩＤＯ遺伝子プロモーターは、Ｉ型（ＩＦＮ－α／β）およびより強力なＩＩ型（ＩＦＮ－γ）インターフェロンに対する応答性を有する複数の配列因子を含む。ある種の骨髄細胞系列細胞（単球由来マクロファージおよびＤＣ類）、線維芽細胞、内皮細胞および一部の腫瘍細胞系は、ＩＦＮ－γへの曝露後にＩＤＯを発現する。しかしながら、ＩＤＯ転写の制御は複雑であり、細胞型特異的である。ＩＤＯ活性は、母体－胎児境界でヒト絨毛外栄養膜細胞によって恒常的に発現される。胎盤を除き、機能性ＩＤＯ発現は、マウス副睾丸、腸（遠位回腸および結腸）、リンパ節、脾臓、胸腺および肺において最も高いことが報告されている。ＩＤＯ発現増加は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、小細胞肺癌、メラノーマ、卵巣癌、結腸直腸癌、膵臓癌および子宮体癌の患者における生存率低下における独立の予後変数であることが明らかになっている。実際、癌患者からの血清は、健常志願者からの血清より高いキヌレニン／トリプトファン比を有すること、及びＩＤＯ発現のレベルも、結腸直腸癌患者における腫瘍浸潤性リンパ球数と相関していることが明らかになっている。
　キヌレニン、キヌレン酸、３－ヒドロキシ－キヌレニン、および３－ヒドロキシ－アントラニル酸などのトリプトファン代謝物は、Ｔ細胞機能を抑制し、Ｔ細胞アポトーシスを誘発することができる。最近の研究によって、アリール炭化水素受容体がキヌレニンの直接標的であることが明らかになっている。Ａｈｒは、ベーシック・ヘリックス・ループ・ヘリックスＰｅｒ－Ａｒｎｔ－Ｓｉｍ（ＰＡＳ）ファミリー転写因子である。キヌレニンが腫瘍において蓄積するに連れて、ＫＹＮはＡｈｒに結合し、核に移行し、ダイオキシン応答性要素（ＤＲＥ）によって制御される標的遺伝子の転写を活性化する。ＣＤ４陽性細胞では、キヌレニンによって、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）が発生する。
　したがって、ＴＤＯまたはＩＤＯの阻害剤は、癌治療において広範囲の治療効力を有する可能性があると考えられる。さらに、ＴＤＯおよびＩＤＯの両方を遮断する二重阻害剤は、これらの重要なＴｒｐ代謝酵素の両方を標的とすることでより強力な臨床効力を示すことができ、より広い患者群も治療するものと考えられる。
　ＩＤＯ及び／又はＴＤＯの阻害剤は、腫瘍、感染症、神経学的状態を始めとする多くの他の疾患などの広範囲の適応症において用途を有することが明らかになってきた。
　このような状況を背景として、これまでに様々なＩＤＯ阻害剤及び／又はＴＤＯ阻害剤が提案されている。特に、様々な構造を有するインドール誘導体を用いたＩＤＯ阻害剤及び／又はＴＤＯ阻害剤が数多く提案されている。例えば、特許文献１は、ある種のインドール誘導体（680C91、LM10）がＴＤＯ阻害剤として、ある種のインドール誘導体（Newlink 1）及びある種のオキサジアゾール誘導体（Incyte 1）がＩＤＯ阻害剤として有用であることを開示している。特許文献２は、ＩＤＯ及び／又はＴＤＯ阻害剤として有用な種々のインドール誘導体を開示している。特許文献３および特許文献４は、インドール骨格を有する様々な縮合複素環化合物がＩＤＯ及び／又はＴＤＯ阻害剤として使用されることを開示している。また、特許文献５は、ある種のインドール誘導体がＩＤＯ阻害剤としての作用を有することを開示している。更に、特許文献６は、インドール骨格、ピラゾール骨格及びシクロプロパン骨格の３つの骨格を有する化合物がＩＤＯ阻害剤として使用されることを開示している。
　インドール誘導体以外の化合物としては、５員環の複素環化合物をＴＤＯ及び／又はＩＤＯ阻害剤として使用すること（特許文献７及び特許文献８）、２つの６員環が縮合した複素環化合物をＴＤＯ及び／又はＩＤＯ阻害剤として使用すること（特許文献９及び特許文献１０）、ベンゼン環若しくはテトラヒドロナフチル骨格を有する化合物をＩＤＯ阻害剤として使用すること（特許文献１１）、３つの環からなる縮合複素環化合物をＩＤＯ阻害剤として使用すること（特許文献１２及び特許文献１３）、４つの環からなる縮合複素環化合物をＩＤＯ阻害剤として使用すること（特許文献１４および特許文献１５）、等が提案されている。Amy B. Dounay らは、キヌレニン経路を対象とした新たな治療薬を紹介している（非特許文献２）。非特許文献２は、種々のＩＤＯ１阻害剤及びＴＤＯ阻害剤を教示している。
　これに対して、本発明者らは、Ｓ－ベンジルチオ尿素及びその誘導体がＩＤＯを阻害することを発見し、報告している（非特許文献３）。また、本発明者らは、がん細胞においてトリプトファンの代謝産物であるキヌレニンンの産生を阻止するベンゼンスルホンアミド誘導体及びベンジルチオイミドカーバメート誘導体を見いだし、報告している（非特許文献４）。更に、本発明者らは、高血圧症、腎実質性高血圧症等の治療薬として使用されるカンデサルタンシレキセチル（candesartan cilexetil）及びその誘導体がＩＤＯを阻害することを報告している（非特許文献５）。
ＷＯ２０１５／０９１８６２号公報 ＷＯ２０１５／１５００９７号公報（特表２０１７－５０９６８２号公報） ＷＯ２０１６／０７１２９３号公報 ＷＯ２０１７／００７７００号公報 特表２００６－５２１３７７号公報 ＷＯ２０１７／０４８６１２号公報 ＷＯ２０１６／０２６７７２号公報 特表２０１７－５２６７２７号公報 ＷＯ２０１６／０７１２８３号公報 特開２０１７－５０９６６７号公報 特許第５５８３５９２号公報 特開２０１７－１４９７６９号公報 特表２００８－５０５９３７号公報 特開２００８－２０１７５６号公報 特開２０１６－５３５７８８号公報
Cancer Immunology Research; 3(9) September 2015, 978-985 J. Medicinal Chemistry, 2015, 58, 8762-8782 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 20 (2010) 5126-5129 Biochemical & Biophysical Research Communications 419 (2012)556-561 Med. Chem. Commnun., 2012, 3, 475-479
　本発明の課題は、様々な疾患に有用である新規のＩＤＯ阻害剤及び／又はＴＤＯ阻害剤を提供することにある。
　本発明者らは、公知のＩＤＯ阻害剤及び／又はＴＤＯ阻害剤とは構造的に異なるある種の化合物群に着目して、鋭意研究を行った結果、下記式（Ｉ）で示される化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩がＩＤＯ及び／又はＴＤＯに対して優れた阻害作用を有し、ＩＤＯ阻害剤及び／又はＴＤＯ阻害剤として広範囲の疾患に適用し得ることを見いだした。本発明は、これらの知見に基づいて完成したものである。
　すなわち、本発明は、以下の通りである。
［１］　式（Ｉ）を有する化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 ［式中、環Ａは、芳香族環、脂肪族環、複素環、又は芳香族環、脂肪族環及び複素環から選択される２以上の環の縮合環を表し、
　Ｘ、Ｒ１及びＲ２は、環Ａを構成する環原子の置換基であり、
　ｍは、０～６の整数を表し、
　Ｘは、ハロゲン原子、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルコキシ基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルケニル基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルケニルオキシ基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキニル基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキニルオキシ基、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基、置換された若しくは置換されていないシクロアルケニル基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン化アルキルオキシ基、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、カルボキシル基、及び置換された若しくは置換されていないアリール基、置換された若しくは置換されていないアラルキル基からなる群より選択され、ｍが２～６の場合、Ｘは同一でもあっても異なっていてもよく、
　Ｒ１及びＲ２は、同一であっても異なっていてもよく、
　Ｒ１は、式（ＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 （式中、Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立に、水素原子、フッ素原子又は置換された若しくは置換されていないアルキル基を表し、Ｙ１は、Ｏ又はＮＲ２１を表し、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３は、それぞれ独立に、水素原子、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基、置換された若しくは置換されていないアリール基又は置換された若しくは置換されていない複素環基を表し、さらに、Ｒ２１とＲ２２又はＲ２３は、結合して環を形成してもよく、Ｚ１は、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ又はＳｅを表し、ｒ１は、１～８のいずれかの整数を表し、ｒ１が２以上の場合、Ｒ１１同士及びＲ１２同士は、同一でも相異なっていてもよい。）、
又は式（ＩＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 （式中、Ｒ３１及びＲ３２は、それぞれ独立に、水素原子、フッ素原子又は置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基を表し、Ｚ２は、Ｏ又はＮＲ６１（Ｒ６１は、水素原子、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基又は置換された若しくは置換されていないアリール基を表す。）を表し、Ｒ３３は、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基、置換された若しくは置換されていないアリール基、置換された若しくは置換されていないアラルキル基又は置換された若しくは置換されていないシクロアルキルアルキル基を表し、ｒ２は、０又は１～８のいずれかの整数を表し、ｒ２が２以上の場合、Ｒ３１同士及びＲ３２同士は、同一でも相異なっていてもよい。）で表される基を表し、Ｒ２は、Ｒ１とは独立に、式（ＩＩ）又は式（ＩＩＩ）で表される基を表す。］
［２］　式（ＩＩ）中、Ｒ２１とＲ２２又はＲ２３が、結合して環を形成した官能基が、下記式（ＩＶ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 ［式中、Ｒ１１，Ｒ１２，ｒ１、Ｚ１、Ｒ２２及びＲ２３は、式（ＩＩ）中と同じ意味を表し、Ｚ３は、ＣＨ、ＣＲ５４又はＮを表し、Ｒ５１及びＲ５２は、それぞれ独立に、水素原子又は置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基を表し、Ｒ５４は、ハロゲン原子又は置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基を表し、Ｒ５３は、置換された若しくは置換されていないアリール基、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基又は置換された若しくは置換されていない複素環基を表し、ｒ３は１～８のいずれかの整数を表し、ｒ３が２以上の場合、Ｒ５１同士及びＲ５２同士は、同一でも相異なっていてもよく、ｒ４及びｒ６は、それぞれ独立に０又は１を表し、ｒ４とｒ６が同時に０となることはなく、ｒ５は、０又は１～５のいずれかの整数を表し、ｒ５が２以上の場合、Ｒ５４は同一でも相異なっていてもよい。なお、Ｒ２２（Ｒ２３）の表記は、Ｒ２２及びＲ２３のいずれか一方を表す。）で表される官能基である、［１］に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
［３］　Ｒ１が以下に示す基からなる群、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 ［式中、Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、及びＳｅからなる群より選択され、
　Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、及びＳｅからなる群より選択され、
　ｎは、１～８の整数を表し、
　ｐは、０～８の整数を表し、
　ｑは、１～８の整数を表し、
　ｒは、１～８の整数を表し、
　ｓは、１～８の整数を表し、
　Ｒ３は、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基を表し、
　Ｒ４は、置換された若しくは置換されていない複素環基、－ＣＯＮＨ２、又は
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 を表し（式中、Ｒ４１、Ｒ４２及びＲ４３は、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基、置換された若しくは置換されていないアリール基又は置換された若しくは置換されていない複素環基からなる群より選択される）、
　Ｒ５は、水素原子、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基、及び置換された若しくは置換されていないアリール基からなる群より選択され、
　Ｒ６は、置換された若しくは置換されていないアリール基、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基、及び置換された若しくは置換されていない複素環基からなる群より選択される。］から選択され、Ｒ２が、Ｒ１とは独立に、以下に示す基からなる群、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
 （式中、Ｙ、Ｚ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、前記と同じ意味を有する。）から選択される、［１］又は［２］に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
［４］　Ｒ１及びＲ２が環Ａの隣り合う環原子に結合している、［１］から［３］までのいずれか１項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
［５］　Ｒ１及びＲ２が同一の基を有する、［１］から［４］までのいずれか１項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
［６］　式（Ｉ）で表される化合物中、Ｒ１及びＲ２が、式（ＩＩ）で表される基であり、式（ＩＩ）中、Ｒ１１及びＲ１２は、水素原子であり、Ｙ１がＮＲ２１を表し、及びｒ１が１である、［５］に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
［７］　下記式のうちのいずれか１つである、［６］に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
 （式中、Ａ、Ｘ、及びｍは、［１］に定義された通りの、Ｚ、ｓ、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、及びＲ６は、［３］に定義された通りの意味を有する）
［８］　Ｒ１及びＲ２が、異なる基を有する、［１］から［４］までのいずれか１項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
［９］　下記式を有する、［８］に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
 （式中、Ａ、Ｘ、及びｍは、［１］に定義された通りの意味を有し、Ｒ７及びＲ８は、－ＣＯＯＲ３（式中、Ｒ３は、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基を表す）、－（ＣＨ２）ｎ－Ｙ－Ｒ４（式中、ｎ、Ｙ、及びＲ４は、［３］に定義された通りの意味を有する）、－（ＣＨ２）ｐ－ＣＯＮＨ－（ＣＨ２）ｑ－Ｒ５（式中、ｐ、ｑ、及びＲ５は、［３］に定義された通りの意味を有する）、及び下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
 （式中、ｒ、ｓ、Ｒ６及びＺは、［３］に定義された通りの意味を有する）
からなる群より選択され、Ｒ７とＲ８は互いに異なる）
［１０］　環Ａが、ベンゼン環、ナフタレン環、キノキサリン環、チオフェン環、インドール環、ベンゾチオフェン環、イミダゾール環、キノリン環、キナゾリン環、及びピリジン環からなる群より選択される、［１］から［９］までのいずれか１項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
［１１］　Ｘが、ハロゲン原子、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ１－Ｃ８アルキル基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ１－Ｃ８アルコキシ基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ２－Ｃ８アルケニル基，置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ２－Ｃ８アルケニルオキシ基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ２－Ｃ８アルキニル基，置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ２－Ｃ８アルキニルオキシ基、置換された若しくは置換されていないＣ３－Ｃ８シクロアルキル基、置換された若しくは置換されていないＣ３－Ｃ８シクロアルケニル基、置換された若しくは置換されていないＣ３－Ｃ８シクロアルキニル基、Ｃ１－Ｃ３ハロゲン化アルキル基、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、置換された若しくは置換されていないＣ６－Ｃ１８アリール基、及び置換された若しくは置換されていないアラルキル基（アリール部分の炭素数はＣ６－Ｃ１０、アルキレン部分の炭素数はＣ１－Ｃ４）からなる群より選択される、［１］から［１０］までのいずれか１項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
［１２］　Ｘが、下記の群から選択される基である、［１］から［１１］までのいずれか１項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
－ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、及びヨウ素原子
－置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｉ－プロピル基、ｎ－ブチル基、ｉ－ブチル基、ｓ－ブチル基、ｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、ｎ－ヘキシル基、ｎ－オクチル基、カルボキシメチル基、２－カルボキシエチル基、３－ヒドロキシ－１－プロピル基、アミノメチル基、２－アミノエチル基、ヒドロキシメチル基、及び２－ヒドロキシエチル基
－置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、及びｎ－ブトキシ基
－置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルケニル基としては、エテニル（ビニル）基、２－プロペニル（アリル）基、及び３－ブテニル基
－置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルケニルオキシ基としては、エテニルオキシ（ビニルオキシ）基、２－プロペニルオキシ（アリルオキシ）基、及び３－ブテニルオキシ基
－置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキニル基としては、エチニル基、２－プロピニル基、及び３－ブチニル基
－置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキニルオキシ基としては、エチニルオキシ基、２－プロピニルオキシ基、及び３－ブチニルオキシ基
－置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シルロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、及びシクロオクチル基
－置換された若しくは置換されていないシクロアルケニル基としては、１－シクロプロペニル基、１－シクロブテニル基、１－シクロペンテニル基、及び１－シクロヘキセニル基
－ハロゲン化アルキル基としては、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ヨードメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、トリブロモメチル基、トリヨードメチル基、２，２，２－トリフルオロエチル基、２，２，２－トリクロロエチル基、２，２，２－トリブロモエチル基、２，２，２－トリヨードエチル基、及びペンタフルオロエチル基
－ハロゲン化アルキルオキシ基としては、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、クロロメトキシ基、ブロモメトキシ基、ヨードメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、トリブロモメトキシ基、トリヨードメトキシ基、２，２，２－トリフルオロエトキシ基、２，２，２－トリクロロエトキシ基、２，２，２－トリブロモエトキシ基、２，２，２－トリヨードエトキシ基、及びペンタフルオロエトキシ基
－シアノ基
－ヒドロキシ基
－アミノ基
－ニトロ基
－カルボキシル基
－置換された若しくは置換されていないアリール基としては、フェニル基、ナフタレン－１－イル基、及びナフタレン－２－イル基
－置換された若しくは置換されていないアラルキル基としては、ベンジル基、フェネチル基、及び３-フェニル－１－プロピル基
［１３］　環Ａがベンゼン環であって、該環の１位にＲ１、２位にＲ２が置換されている下記式（Ｉ－４）の化合物において、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
 （式中、Ｒ１、及びＲ２は、［１］から［３］までのいずれか1項において定義された通りの意味を有する）
　Ｒ１、及びＲ２を除いた下記式（Ｉ－４－ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
 が、Ｐｈ＝、３－Ｆ－Ｐｈ＝、４－Ｆ－Ｐｈ＝、５－Ｆ－Ｐｈ＝、６－Ｆ－Ｐｈ＝、３－Ｃｌ－Ｐｈ＝、４－Ｃｌ－Ｐｈ＝、５－Ｃｌ－Ｐｈ＝、６－Ｃｌ－Ｐｈ＝、３－Ｂｒ－Ｐｈ＝、４－Ｂｒ－Ｐｈ＝、５－Ｂｒ－Ｐｈ＝、６－Ｂｒ－Ｐｈ＝、３－Ｉ－Ｐｈ＝、４－Ｉ－Ｐｈ＝、５－Ｉ－Ｐｈ＝、６－Ｉ－Ｐｈ＝、３－Ｍｅ－Ｐｈ＝、４－Ｍｅ－Ｐｈ＝、５－Ｍｅ－Ｐｈ＝、６－Ｍｅ－Ｐｈ＝、３－Ｅｔ－Ｐｈ＝、４－Ｅｔ－Ｐｈ＝、５－Ｅｔ－Ｐｈ＝、６－Ｅｔ－Ｐｈ＝、３－Ｐｒ－Ｐｈ＝、４－Ｐｒ－Ｐｈ＝、５－Ｐｒ－Ｐｈ＝、６－Ｐｒ－Ｐｈ＝、３－Ｂｕ－Ｐｈ＝、４－Ｂｕ－Ｐｈ＝、５－Ｂｕ－Ｐｈ＝、６－Ｂｕ－Ｐｈ＝、３－ｔ－Ｂｕ－Ｐｈ＝、４－ｔ－Ｂｕ－Ｐｈ＝、５－ｔ－Ｂｕ－Ｐｈ＝、６－ｔ－Ｂｕ－Ｐｈ＝、３－ＭｅＯ－Ｐｈ＝、４－ＭｅＯ－Ｐｈ＝、５－ＭｅＯ－Ｐｈ＝、６－ＭｅＯ－Ｐｈ＝、３－ＥｔＯ－Ｐｈ＝、４－ＥｔＯ－Ｐｈ＝、５－ＥｔＯ－Ｐｈ＝、６－ＥｔＯ－Ｐｈ＝、３－ＣＦ３－Ｐｈ＝、４－ＣＦ３－Ｐｈ＝、５－ＣＦ３－Ｐｈ＝、６－ＣＦ３－Ｐｈ＝、３－Ｃ２Ｆ５－Ｐｈ＝、４－Ｃ２Ｆ５－Ｐｈ＝、５－Ｃ２Ｆ５－Ｐｈ＝、６－Ｃ２Ｆ５－Ｐｈ＝、３－ＣＦ３Ｏ－Ｐｈ＝、４－ＣＦ３Ｏ－Ｐｈ＝、５－ＣＦ３Ｏ－Ｐｈ＝、６－ＣＦ３Ｏ－Ｐｈ＝、３－Ｃ２Ｆ５Ｏ－Ｐｈ＝、４－Ｃ２Ｆ５Ｏ－Ｐｈ＝、５－Ｃ２Ｆ５Ｏ－Ｐｈ＝、６－Ｃ２Ｆ５Ｏ－Ｐｈ＝、３－ＣＮ－Ｐｈ＝、４－ＣＮ－Ｐｈ＝、５－ＣＮ－Ｐｈ＝、６－ＣＮ－Ｐｈ＝、３－ＯＨ－Ｐｈ＝、４－ＯＨ－Ｐｈ＝、５－ＯＨ－Ｐｈ＝、６－ＯＨ－Ｐｈ＝、３－ＮＨ２－Ｐｈ＝、４－ＮＨ２－Ｐｈ＝、５－ＮＨ２－Ｐｈ＝、６－ＮＨ２－Ｐｈ＝、３－ＮＯ２－Ｐｈ＝、４－ＮＯ２－Ｐｈ＝、５－ＮＯ２－Ｐｈ＝、６－ＮＯ２－Ｐｈ＝、３－ＣＯＯＨ－Ｐｈ＝、４－ＣＯＯＨ－Ｐｈ＝、５－ＣＯＯＨ－Ｐｈ＝、６－ＣＯＯＨ－Ｐｈ＝、（３，４，５及び６位の任意の２か所）－Ｆ２－Ｐｈ＝、（３，４，５及び６位の任意の２か所）－Ｃｌ２－Ｐｈ＝、（３，４，５及び６位の任意の２か所）－Ｂｒ２－Ｐｈ＝、（３，４，５及び６位の任意の２か所）－Ｉ２－Ｐｈ＝、（３，４，５または６位の任意の２か所）－Ｍｅ２－Ｐｈ＝、（３，４，５及び６位の任意の２か所）－Ｅｔ２－Ｐｈ－、（３，４，５及び６位の任意の２か所）－Ｐｒ２－Ｐｈ＝、（３，４，５及び６位の任意の２か所）－Ｂｕ２－Ｐｈ＝、（３，４，５及び６位の任意の２か所）－（ＣＮ）２－Ｐｈ＝、（３，４，５及び６位の任意の２か所）－（ＯＨ）２－Ｐｈ＝、（３，４，５及び６位の任意の２か所）－（（ＮＨ２））２－Ｐｈ＝、（３，４，５及び６位の任意の２か所）－（ＮＯ２）２－Ｐｈ＝、（３，４，５及び６位の任意の２か所）－（ＭｅＯ）２－Ｐｈ＝、（３，４，５及び６位の任意の２か所）－（ＥｔＯ）２－Ｐｈ＝、（３，４，５及び６位の任意の２か所）－（ＣＦ３）２－Ｐｈ＝、（３，４，５及び６位の任意の３か所）－Ｆ３－Ｐｈ＝、（３，４，５及び６位の任意の３か所）－Ｃｌ２－Ｐｈ＝、（３，４，５及び６位の４か所）－Ｆ４－Ｐｈ＝、及び（３，４，５及び６位の４か所）－Ｃｌ４－Ｐｈ＝、からなる群より選択される（式中、「Ｐｈ＝」は式（Ｉ－４－ａ）から（Ｘ）ｍ－を除いた部分を表す）、［１］から［１２］までのいずれか１項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
［１４］　下記式で示される化合物のいずれかである、［１］から［１３］までのいずれか１項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000039
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000040
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000041
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000042
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000043
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000044
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000045
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000046
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000047
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000048
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000049
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000050
［１５］　［１］から［１４］までのいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を１種若しくは２種以上、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
［１６］　［１］から［１４］までのいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を１種若しくは２種以上を有効成分として含むＩＤＯ及び／又はＴＤＯの阻害剤。
［１７］　［１］から［１４］までのいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を１種若しくは２種以上を有効成分として含む、腫瘍、感染症、神経変性障害、白内障、臓器移植による拒否反応、自己免疫疾患、術後認識機能障害、及び女性のリプロダクティブヘルスに関する疾患から選択される疾患若しくは障害の治療剤。
［１８］　抗腫瘍剤である［１７］に記載の治療剤。
［１９］　前記腫瘍が、中皮腫、肝胆道の（胆道および胆管）、原発性または続発性ＣＮＳ腫瘍、原発性または続発性脳腫瘍、咽頭癌、口腔癌、鼻腔の癌、肺癌、骨癌、肝癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部または頚部の癌、皮膚または眼内の黒色腫、卵巣癌、結腸癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、十二指腸癌、結腸直腸の癌、乳癌、子宮癌、卵管の癌、子宮内膜の癌腫、子宮頚部の癌腫、膣の癌腫、外陰部の癌腫、ホジキン病、食道の癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、副腎腺の癌、軟組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、前立腺癌、精巣癌、慢性または急性の白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱の癌、腎臓または尿管の癌、腎細胞癌腫、腎盂の癌腫、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、副腎皮質癌、胆嚢癌、多発性骨髄腫、胆管癌、線維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫から選択される、［１８］に記載の抗腫瘍剤。
［２０］（ａ）［１］から［１４］までのいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の１種若しくは２種以上
（ｂ）腫瘍、感染症、神経変性障害、白内障、臓器移植による拒否反応、自己免疫疾患、術後認識機能障害、及び女性のリプロダクティブヘルスに関する疾患から選択される疾患若しくは障害を治療するための更なる治療剤の１種若しくは２種以上、
を含み、前記化合物又はその薬学的に許容される塩及び前記更なる薬剤が、同時、順次又は別個の投与に好適である、腫瘍、感染症、神経変性障害、白内障、臓器移植による拒否反応、自己免疫疾患、術後認識機能障害、及び女性のリプロダクティブヘルスに関する疾患から選択される疾患若しくは障害を治療するための医薬キット。
［２１］　（ａ）［１］から［１４］までのいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の１種若しくは２種以上
（ｂ）更なる抗腫瘍剤の１種若しくは２種以上、
を含み、前記化合物又はその薬学的に許容される塩及び前記更なる薬剤が、同時、順次又は別個の投与に好適である、腫瘍を治療するための［２０］に記載の医薬キット。
［２２］　前記腫瘍が、中皮腫、肝胆道の（胆道および胆管）、原発性または続発性ＣＮＳ腫瘍、原発性または続発性脳腫瘍、咽頭癌、口腔癌、鼻腔の癌、肺癌、骨癌、肝癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部または頚部の癌、皮膚または眼内の黒色腫、卵巣癌、結腸癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、十二指腸癌、結腸直腸の癌、乳癌、子宮癌、卵管の癌、子宮内膜の癌腫、子宮頚部の癌腫、膣の癌腫、外陰部の癌腫、ホジキン病、食道の癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、副腎腺の癌、軟組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、前立腺癌、精巣癌、慢性または急性の白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱の癌、腎臓または尿管の癌、腎細胞癌腫、腎盂の癌腫、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、副腎皮質癌、胆嚢癌、多発性骨髄腫、胆管癌、線維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫から選択される、［２１］に記載のキット。
［２３］　腫瘍、感染症、神経変性障害、白内障、臓器移植による拒否反応、自己免疫疾患、術後認識機能障害、及び女性のリプロダクティブヘルスに関する疾患から選択される疾患若しくは障害の治療で使用されるための、［１］から［１４］までのいずれか１項に記載された化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
［２４］　腫瘍の治療で使用されるための、［２３］に記載された化合物。
［２５］　前記腫瘍が、中皮腫、肝胆道の（胆道および胆管）、原発性または続発性ＣＮＳ腫瘍、原発性または続発性脳腫瘍、咽頭癌、口腔癌、鼻腔の癌、肺癌、骨癌、肝癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部または頚部の癌、皮膚または眼内の黒色腫、卵巣癌、結腸癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、十二指腸癌、結腸直腸の癌、乳癌、子宮癌、卵管の癌、子宮内膜の癌腫、子宮頚部の癌腫、膣の癌腫、外陰部の癌腫、ホジキン病、食道の癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、副腎腺の癌、軟組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、前立腺癌、精巣癌、慢性または急性の白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱の癌、腎臓または尿管の癌、腎細胞癌腫、腎盂の癌腫、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、副腎皮質癌、胆嚢癌、多発性骨髄腫、胆管癌、線維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫から選択される、［２４］に記載の化合物。
［２６］　腫瘍、感染症、神経変性障害、白内障、臓器移植による拒否反応、自己免疫疾患、術後認識機能障害、及び女性のリプロダクティブヘルスに関する疾患から選択される疾患若しくは障害を治療する医薬を製造するための［１］から［１４］までのいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
［２７］　腫瘍を治療する医薬を製造するための［２６］に記載の使用。
［２８］　前記腫瘍が、中皮腫、肝胆道の（胆道および胆管）、原発性または続発性ＣＮＳ腫瘍、原発性または続発性脳腫瘍、咽頭癌、口腔癌、鼻腔の癌、肺癌、骨癌、肝癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部または頚部の癌、皮膚または眼内の黒色腫、卵巣癌、結腸癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、十二指腸癌、結腸直腸の癌、乳癌、子宮癌、卵管の癌、子宮内膜の癌腫、子宮頚部の癌腫、膣の癌腫、外陰部の癌腫、ホジキン病、食道の癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、副腎腺の癌、軟組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、前立腺癌、精巣癌、慢性または急性の白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱の癌、腎臓または尿管の癌、腎細胞癌腫、腎盂の癌腫、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、副腎皮質癌、胆嚢癌、多発性骨髄腫、胆管癌、線維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫から選択される、［２７］に記載の使用。
［２９］　［１］から［１４］までのいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の１種若しくは２種以上、又は［２０］から［２２］までのいずれか１項に記載の医薬キットを腫瘍、感染症、神経変性障害、白内障、臓器移植による拒否反応、自己免疫疾患、術後認識機能障害、及び女性のリプロダクティブヘルスに関する疾患から選択される疾患若しくは障害を患っている患者に投与することを含む、腫瘍、感染症、神経変性障害、白内障、臓器移植による拒否反応、自己免疫疾患、術後認識機能障害、及び女性のリプロダクティブヘルスに関する疾患から選択される疾患若しくは障害の治療方法。
［３０］　疾患が腫瘍である［２９］に記載の治療方法。
［３１］　前記腫瘍が、中皮腫、肝胆道の（胆道および胆管）、原発性または続発性ＣＮＳ腫瘍、原発性または続発性脳腫瘍、咽頭癌、口腔癌、鼻腔の癌、肺癌、骨癌、肝癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部または頚部の癌、皮膚または眼内の黒色腫、卵巣癌、結腸癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、十二指腸癌、結腸直腸の癌、乳癌、子宮癌、卵管の癌、子宮内膜の癌腫、子宮頚部の癌腫、膣の癌腫、外陰部の癌腫、ホジキン病、食道の癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、副腎腺の癌、軟組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、前立腺癌、精巣癌、慢性または急性の白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱の癌、腎臓または尿管の癌、腎細胞癌腫、腎盂の癌腫、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、副腎皮質癌、胆嚢癌、多発性骨髄腫、胆管癌、線維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫から選択される、［３０］に記載の治療方法。
　本発明の化合物は、ＩＤＯ及び／又はＴＤＯに対して優れた阻害作用を有し、ＩＤＯ阻害剤及び／又はＴＤＯ阻害剤として腫瘍を始めとする広範囲の疾患に適用することが可能である。
ＣＴ－２６ＷＴ大腸癌同種皮下移植マウスを用いたＩＤＯ／ＴＤＯ阻害剤と抗ＰＤ－１抗体併用の薬効試験の結果を示すグラフである。 ＣＴ－２６ＣＬ２５大腸癌同種皮下移植マウスを用いた化合物１とオキサリプラチン併用の薬効試験の結果を示すグラフである。 ＣＴ－２６ＷＴ大腸癌同種皮下移植マウスを用いた化合物１、化合物１５、化合物２９とオキサリプラチン併用の薬効試験の結果を示すグラフである。 ＣＴ－２６ＷＴ大腸癌同種皮下移植マウスを用いたＩＤＯ／ＴＤＯ阻害剤とオキサリプラチン併用の薬効試験の結果を示すグラフである。 ＣＴ－２６ＷＴ大腸癌同種皮下移植マウスを用いた化合物２９，３８と抗ＰＤ－１抗体併用の薬効試験の結果を示すグラフである。 ＣＴ－２６ＷＴ大腸癌同種皮下移植マウスを用いた化合物１０３と抗ＰＤ－１抗体併用の薬効試験の結果を示すグラフである。
　以下に、本発明をさらに詳細に説明する。
　本発明のＩＤＯ阻害剤及び／又はＴＤＯ阻害剤は、式（Ｉ）を有する化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩を含む。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
 　式中、環Ａは、芳香族環、脂肪族環、複素環、又は芳香族環、脂肪族環及び複素環から選択される２以上の環の縮合環を表す。
　本願で用いられる「芳香族環」という用語は、炭化水素のみで単一若しくは複数の環を構成し、非局在化π電子軌道を有する環状構造若しくは当該環状構造を有する化合物を意味する。前記芳香族環が複数の環を構成する場合、当該芳香族環は縮合環であっても非縮合環（例えば、ビフェニル）であってもよい。なお、「本願で用いられる」とは、「本願の明細書、特許請求の範囲、要約書及び図面の少なくとも１つの中に記載されている」を意味する。
　本願で用いられる「縮合環」という用語は、２個以上の環が２個または３個以上の原子を共有して結合した環状構造を意味する。
　本願で用いられる「脂肪族環」という用語は、脂肪族化合物（非芳香族性の炭化水素化合物）および環式化合物（構成する原子が環状に結合した化合物）の両方の性質をもつ環状構造若しくは当該環状構造を有する化合物を意味する。前記脂肪族環は芳香族性を有しない飽和または不飽和の炭素環を１若しくは２以上含む。２つ以上の環が１個の炭素原子によって繋がった構造を持つスピロ化合物も「脂肪族環」に含まれる。前記脂肪族環が複数の環を構成する場合、当該脂肪族環は縮合環であっても非縮合環であってもよい。
　本願で用いられる「複素環」という用語は、２種類以上の元素により構成される環状構造若しくは当該環状構造を有する化合物を意味する。前記複素環は、単一若しくは複数の環を構成する。前記複素環が、複数の環を構成する場合、当該複素環は縮合環であっても非縮合環（例えば、２，２’－ビピリジン、４，４’－ビピリジン）であってもよい。
　本願で用いられる「芳香族環、脂肪族環及び複素環から選択される２以上の環の縮合環」という用語は、芳香族環と脂肪族環との縮合環、脂肪族環と複素環との縮合環、芳香族環と複素環との縮合環又は芳香族環、脂肪族環及び複素環の三種類の環の縮合環を有する環状構造若しくは当該環状構造を有する化合物を意味する。芳香族環、脂肪族環及び複素環の意味は前に定義した通りである。
　環Ａが、芳香族環、脂肪族環、複素環、又は芳香族環、脂肪族環及び複素環から選択される２以上の環の縮合環を表す場合、及び、本願の化合物の任意の置換基が、芳香族環、脂肪族環、複素環、又は芳香族環、脂肪族環及び複素環から選択される２以上の環の縮合環を含む基を表す場合、それらの環は完全飽和、部分飽和、または完全不飽和であることができる。このような環の例として、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、フェナントレン、フェナレン、ビフェニレン、ペンタレン、インデン、ａｓ－インダセン、ｓ－インダセン、アセナフチレン、フルオレン、フルオランテン、アセフェナントリレン、アズレン、ヘプタレン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、１，２，３－トリアゾール、１，２，４－トリアゾール、テトラゾール、ピロリジン、フラン、テトラヒドロフラン、２－アザ－テトラヒドロフラン、３－アザ－テトラヒドロフラン、オキサゾール、イソオキサゾール、フラザン、１，２，４－オキサジアゾール、１，３，４－オキサジアゾール、チオフェン、イソチアゾール、チアゾール、チオラン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピペリジン、２－アザピペリジン、３－アザピペリジン、ピペラジン、ピラン、テトラヒドロピラン、２－アザピラン、３－アザピラン、４－アザピラン、２－アザ－テトラヒドロピラン、３－アザ－テトラヒドロピラン、モルホリン、チオピラン、２－アザチオピラン、３－アザチオピラン、４－アザチオピラン、チアン、インドール、インダゾール、ベンズイミダゾール、４－アザインドール、５－アザインドール、６－アザインドール、７－アザインドール、イソインドール、４－アザイソインドール、５－アザイソインドール、６－アザイソインドール、７－アザイソインドール、インドリジン、１－アザインドリジン、２－アザインドリジン、３－アザインドリジン、５－アザインドリジン、６－アザインドリジン、７－アザインドリジン、８－アザインドリジン、９－アザインドリジン、プリン、カルバゾール、カルボリン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、キノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキザリン、５－アザキノリン、６－アザキノリン、７－アザキノリン、イソキノリン、フタラジン、６－アザイソキノリン、７－アザイソキノリン、プテリジン、キノキサリン、クロメン、イソクロメン、アクリジン、フェナントリジン、ペリミジン、フェナントロリン、フェノキサジン、キサンテン、フェノキサチインおよび／またはチアントレン、ならびに上記基の位置異性体が挙げられる。
　本発明の一態様において、環Ａは、ベンゼン、ナフタレン、キノキサリン、チオフェン、インドール、及びピリジンからなる環の群より選択される。
　本願で用いられる「Ｘ、Ｒ１及びＲ２は、環Ａを構成する環原子の置換基」における「置換基」は、ＴＤＯまたはＩＤＯ阻害機能を引き起こさない限り、特に限定されない。例えば、Ｘは、ハロゲン原子、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルコキシ基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルケニル基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルケニルオキシ基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキニル基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキニルオキシ基、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基、置換された若しくは置換されていないシクロアルケニル基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン化アルキルオキシ基、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、カルボキシル基、及び置換された若しくは置換されていないアリール基、置換された若しくは置換されていないアラルキル基からなる群より選択される。
　Ｘは、環Ａ（芳香族環、脂肪族環、複素環、又は芳香族環、脂肪族環及び複素環から選択される２以上の環の縮合環を表す）の任意の結合可能な炭素原子及び／又はヘテロ原子に結合することができる。したがって、置換基Ｘは、ベンゼン環のような芳香族環は勿論、複素環、ナフタレン等の多環における任意の結合可能な炭素原子及び／又はヘテロ原子にも結合することができる。
　例えば、Ｘは、ハロゲン原子、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ１－Ｃ８アルキル基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ１－Ｃ８アルコキシ基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ２－Ｃ８アルケニル基，置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ２－Ｃ８アルケニルオキシ基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ２－Ｃ８アルキニル基，置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ２－Ｃ８アルキニルオキシ基、置換された若しくは置換されていないＣ３－Ｃ８シクロアルキル基、置換された若しくは置換されていないＣ３－Ｃ８シクロアルケニル基、置換された若しくは置換されていないＣ３－Ｃ８シクロアルキニル基、Ｃ１－Ｃ３ハロゲン化アルキル基、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、置換された若しくは置換されていないＣ６－Ｃ１８アリール基、及び置換された若しくは置換されていないアラルキル基（アリール部分の炭素数はＣ６－Ｃ１０、アルキレン部分の炭素数はＣ１－Ｃ４）からなる群より選択されてもよい。
　例えば、Ｘは、下記の群から選択されてもよい。
－ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、及びヨウ素原子
－置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｉ－プロピル基、ｎ－ブチル基、ｉ－ブチル基、ｓ－ブチル基、ｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、ｎ－ヘキシル基、ｎ－オクチル基、カルボキシメチル基、２－カルボキシエチル基、３－ヒドロキシ－１－プロピル基、アミノメチル基、２－アミノエチル基、ヒドロキシメチル基、及び２－ヒドロキシエチル基
－置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、及びｎ－ブトキシ基
－置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルケニル基としては、エテニル（ビニル）基、２－プロペニル（アリル）基、及び３－ブテニル基
－置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルケニルオキシ基としては、エテニルオキシ（ビニルオキシ）基、２－プロペニルオキシ（アリルオキシ）基、及び３－ブテニルオキシ基
－置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキニル基としては、エチニル基、２－プロピニル基、及び３－ブチニル基
－置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキニルオキシ基としては、エチニルオキシ基、２－プロピニルオキシ基、及び３－ブチニルオキシ基
－置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シルロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、及びシクロオクチル基
－置換された若しくは置換されていないシクロアルケニル基としては、１－シクロプロペニル基、１－シクロブテニル基、１－シクロペンテニル基、及び１－シクロヘキセニル基
－ハロゲン化アルキル基としては、フルオロメチル基（－ＣＨ２Ｆ）、ジフルオロメチル基（－ＣＨＦ２）、クロロメチル基（－ＣＨ２Ｃｌ）、ブロモメチル基（－ＣＨ２Ｂｒ）、ヨードメチル基（－ＣＨ２Ｉ）、トリフルオロメチル基（－ＣＦ３）、トリクロロメチル基（－ＣＣｌ３）、トリブロモメチル基（－ＣＢｒ３）、トリヨードメチル基（－ＣＩ３）、２，２，２－トリフルオロエチル基（－ＣＨ２ＣＦ３）、２，２，２－トリクロロエチル基（－ＣＨ２ＣＣｌ３）、２，２，２－トリブロモエチル基（－ＣＨ２ＣＢｒ３）、２，２，２－トリヨードエチル基（－ＣＨ２ＣＩ３）、及びペンタフルオロエチル基（－Ｃ２Ｆ５）
－ハロゲン化アルキルオキシ基としては、フルオロメトキシ基（－ＯＣＨ２Ｆ）、ジフルオロメトキシ基（－ＯＣＨＦ２）、クロロメトキシ基（－ＯＣＨ２Ｃｌ）、ブロモメトキシ基（－ＯＣＨ２Ｂｒ）、ヨードメトキシ基（－ＯＣＨ２Ｉ）、トリフルオロメトキシ基（－ＯＣＦ３）、トリクロロメトキシ基（－ＯＣＣｌ３）、トリブロモメトキシ基（－ＯＣＢｒ３）、トリヨードメトキシ基（－ＯＣＩ３）、２，２，２－トリフルオロエトキシ基（－ＯＣＨ２ＣＦ３）、２，２，２－トリクロロエトキシ基（－ＯＣＨ２ＣＣｌ３）、２，２，２－トリブロモエトキシ基（－ＯＣＨ２ＣＢｒ３）、２，２，２－トリヨードエトキシ基（－ＯＣＨ２ＣＩ３）、及びペンタフルオロエトキシ基（－ＯＣ２Ｆ５）
－シアノ基
－ヒドロキシ基
－アミノ基
－ニトロ基
－カルボキシル基
－置換された若しくは置換されていないアリール基としては、フェニル基、ナフタレン－１－イル基、及びナフタレン－２－イル基
－置換された若しくは置換されていないアラルキル基としては、ベンジル基、フェネチル基、及び３-フェニル－１－プロピル基
　Ｒ１は、式（ＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
 （式中、Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立に、水素原子、フッ素原子又は置換された若しくは置換されていないアルキル基を表し、Ｙ１は、Ｏ又はＮＲ２１を表し、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３は、それぞれ独立に、水素原子、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基、置換された若しくは置換されていないアリール基又は置換された若しくは置換されていない複素環基を表し、さらに、Ｒ２１とＲ２２又はＲ２３は、結合して環を形成してもよく、Ｚ１は、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ又はＳｅを表し、ｒ１は、１～８のいずれかの整数を表す。）、
又は式（ＩＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
 （式中、Ｒ３１及びＲ３２は、それぞれ独立に、水素原子、フッ素原子又は置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖ののアルキル基を表し、Ｚ２は、Ｏ又はＮＲ６１（Ｒ６１は、水素原子、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基又は置換された若しくは置換されていないアリール基を表す。）を表し、Ｒ３３は、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基、置換された若しくは置換されていないアリール基、置換された若しくは置換されていないアラルキル基又は置換された若しくは置換されていないシクロアルキルアルキル基を表し、ｒ２は、０又は１～８のいずれかの整数を表す。）で表される基を表し、Ｒ２は、Ｒ１とは独立に、式（ＩＩ）又は式（ＩＩＩ）で表される基を表す。
　本発明の好ましい一態様において、Ｒ１は、式（ＩＩ）で表される基であり、Ｒ２は、式（ＩＩ）又は式（ＩＩＩ）で表される基である。Ｒ２が、式（ＩＩ）で表される基である場合、Ｒ１とＲ２の具体的な基は、式（ＩＩ）の定義範囲に含まれる基であればいかなる基であってもよく、必ずしも同一の基である必要はない。
　本発明の好ましい一態様において、Ｒ１は、式（ＩＩ）で表される基であり、Ｒ２は、式（ＩＩ）で表される基である。この場合、Ｒ１とＲ２の具体的な基は、式（ＩＩ）の定義範囲に含まれる基であればいかなる基であってもよく、必ずしも同一の基である必要はない。
　本発明の好ましい一態様において、Ｒ１は、式（ＩＩ）で表される基であり、Ｒ２は、式（ＩＩＩ）で表される基である。
　本発明の好ましい一態様において、Ｒ１は、式（ＩＩＩ）で表される基であり、Ｒ２は、式（ＩＩ）で表される基である。
　本発明の好ましい一態様において、Ｒ１は、式（ＩＩＩ）で表される基であり、Ｒ２は、式（ＩＩＩ）で表される基である。この場合、Ｒ１とＲ２の具体的な基は、式（ＩＩＩ）の定義範囲に含まれる基であればいかなる基であってもよく、必ずしも同一の基である必要はない。
　式（ＩＩ）中、Ｒ２１とＲ２２又はＲ２３は、結合して環を形成した官能基とは、例えば、下記式（ＩＶ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
 ［式中、Ｒ１１，Ｒ１２，ｒ１、Ｚ１、Ｒ２２及びＲ２３は、式（ＩＩ）中と同じ意味を表し、Ｚ３は、ＣＨ、ＣＲ５４又はＮを表し、Ｒ５１及びＲ５２は、それぞれ独立に、水素原子又は置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基を表し、Ｒ５４は、ハロゲン原子又は置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基を表し、Ｒ５３は、置換された若しくは置換されていないアリール基、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基又は置換された若しくは置換されていない複素環基を表し、ｒ３は１～８のいずれかの整数を表し、ｒ４及びｒ６は、それぞれ独立に０又は１を表し、ｒ４とｒ６が同時に０となることはなく、ｒ５は、０又は１～５のいずれかの整数を表す。なお、Ｒ２２（Ｒ２３）の表記は、Ｒ２２及びＲ２３のいずれか一方を表す。）で表される官能基である。
　Ｒ１及びＲ２は、同一であっても異なっていてもよく、例えば、以下に示す基からなる群から独立的に選択され、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
 式中、Ｙは、Ｏ、Ｓ、及びＳｅからなる群より選択され、
　Ｚは、Ｏ、Ｓ、及びＳｅからなる群より選択され、
　ｎは、１～８の整数を表し、
　ｐは、０～８の整数を表し、
　ｑは、１～８の整数を表し、
　ｒは、１～８の整数を表し、
　ｓは、１～８の整数を表し、
　Ｒ３は、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基を表し、
　Ｒ４は、置換された若しくは置換されていない複素環基、－ＣＯＮＨ２、又は
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
 を表し（式中、Ｒ４１、Ｒ４２及びＲ４３は、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基、置換された若しくは置換されていないアリール基及び置換された若しくは置換されていない複素環基からなる群より選択される）、
　Ｒ５は、水素原子、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基、及び置換された若しくは置換されていないアリール基からなる群より選択され、
　Ｒ６は、置換された若しくは置換されていないアリール基、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基、及び置換された若しくは置換されていない複素環基からなる群より選択される。
　本発明の一態様において、ｒ１は、１～８の整数である。本発明の一態様において、ｒ１は、１～６の整数である。本発明の一態様において、ｒ１は、１～４の整数である。本発明の一態様において、ｒ１は、１～２の整数である。本発明の一態様において、ｒ１は、１である。
　本発明の一態様において、ｒ２は、０又は１～８の整数である。本発明の一態様において、ｒ２は、０である。本発明の一態様において、ｒ２は、１～６の整数である。本発明の一態様において、ｒ２は、１～４の整数である。本発明の一態様において、ｒ２は、１～２の整数である。本発明の一態様において、ｒ２は、１である。
　本発明の一態様において、ｒ３は、１～８の整数である。本発明の一態様において、ｒ３は、１～６の整数である。本発明の一態様において、ｒ３０年は、１～４の整数である。本発明の一態様において、ｒ３は、１～２の整数である。本発明の一態様において、ｒ３は、１である。
　本発明の一態様において、ｒ４は、０又は１である。本発明の一態様において、ｒ４は、０である。本発明の一態様において、ｒ４は、１である。
　本発明の一態様において、ｒ５は、０又は１～５のいずれかの整数である。本発明の一態様において、ｒ５は、０である。本発明の一態様において、ｒ５は、１～５の整数である。本発明の一態様において、ｒ５は、１～４の整数である。本発明の一態様において、ｒ５は、１～２の整数である。本発明の一態様において、ｒ５は、１である。
　本発明の一態様において、ｒ６は、０又は１である。本発明の一態様において、ｒ６は、０である。本発明の一態様において、ｒ６は、１である。
　なお、ｒ４とｒ６が同時に０となることはない。
　本発明の一態様において、ｎは、１～８の整数である。本発明の一態様において、ｎは、１～６の整数である。本発明の一態様において、ｎは、１～４の整数である。本発明の一態様において、ｎは、１～２の整数である。本発明の一態様において、ｎは、１である。
　本発明の一態様において、ｐは、０～８である。本発明の一態様において、ｐは、０～６の整数である。本発明の一態様において、ｐは、０～４の整数である。本発明の一態様において、ｐは、０～２の整数である。本発明の一態様において、ｐは、０である。本発明の一態様において、ｐは、１である。
　本発明の一態様において、ｑは、１～８の整数である。本発明の一態様において、ｑは、１～６の整数である。本発明の一態様において、ｑは、１～４の整数である。本発明の一態様において、ｑは、１～２の整数である。本発明の一態様において、ｑは、１である。本発明の一態様において、ｑは、２である。本発明の一態様において、ｑは、４である。
　本発明の一態様において、ｒは、１～８の整数である。本発明の一態様において、ｒは、１～６の整数である。本発明の一態様において、ｒは、１～４の整数である。本発明の一態様において、ｒは、１～２の整数である。本発明の一態様において、ｒは、１である。
　本発明の一態様において、ｓは、１～８の整数である。本発明の一態様において、ｓは、１～６の整数である。本発明の一態様において、ｓは、１～４の整数である。本発明の一態様において、ｓは、１～２の整数である。本発明の一態様において、ｓは、１である。本発明の一態様において、ｓは、２である。
　Ｒ１及びＲ２の環Ａの環原子に対する置換位置は特に限定されない。例えば、Ｒ１及びＲ２は環Ａの隣り合う環原子に結合してもよい。例えば、Ｒ１及びＲ２は環Ａの１つの環原子を間に挟んで、即ち、互いに相手の隣の隣にある環原子に結合してもよい。
　Ｒ１及びＲ２は同一の基を有していてもよい。Ｒ１及びＲ２は互いに異なる基を有していてもよい。
　本願で用いられる「ハロゲン原子」という用語は、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）又はヨード（Ｉ）を意味する。本願で用いられる「ハロゲン化」という用語は、基の１若しくは２以上の炭素原子上の１若しくは２以上の水素原子がハロゲン原子に置き換わった基を意味する。２以上の水素原子がハロゲン原子に置き換わった場合、２以上のハロゲンは同一であっても異なっていてもよい。置換基としてハロゲン原子を有する化合物、あるいはハロゲン原子を含む置換基を有する化合物を「ハロゲン化合物」と称する場合がある。
　本願で用いられる「置換された若しくは置換されていない」という用語において、「置換された」は、１若しくは２以上の置換基を有することを、「置換されていない」は、置換基を全く有さないことを意味する。
　本願で用いられる「直鎖」という用語は、水素原子以外の原子が枝分かれせずに直線状に連なっている構造を意味する。
　本願で用いられる「分枝鎖」という用語は、１若しくは２以上の任意の炭素原子に２以上の別の炭素原子が結合している構造を意味する。
　本願で用いられる「アルキル基」という用語は、一般式ＣｎＨ２ｎ＋２（ｎは正の整数）で表されるアルカン（脂肪族飽和炭化水素）の任意の炭素原子から水素原子１個を除いた残りの炭化水素基を意味する。アルキル基の炭素数は特に限定されない。本発明の一態様において、アルキル基は、炭素数１～２０のアルキル基である。本発明の一態様において、アルキル基は、炭素数１～１６のアルキル基である。本発明の一態様において、アルキル基は、炭素数１～１２のアルキル基である。本発明の一態様において、アルキル基は、炭素数１～１０のアルキル基である。本発明の一態様において、アルキル基は、炭素数１～８のアルキル基である。本発明の一態様において、アルキル基は、炭素数１～６のアルキル基である。本発明の一態様において、アルキル基は、炭素数１～４のアルキル基である。
　「アルキル基」の例として、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、１－メチルブチル基、２－メチルブチル基、３－メチルブチル基、１－エチルプロピル基、１，１－ジメチルプロピル基、１，２－ジメチルプロピル基、ｎ－ヘキシル基、１－メチルペンチル基、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、４－メチルペンチル基、１，１－ジメチルブチル基、１，２－ジメチルブチル基、１，３－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、２，３－ジメチルブチル基、３，３－ジメチルブチル基、１，１，２－トリメチルプロピル基、１－エチルブチル基、２－エチルブチル基、１－エチル－１－メチルプロピル基、１－エチル－２－メチルプロピル基、ｎ－ヘキシル基、１－メチルペンチル基、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、４－メチルペンチル基、１，１－ジメチルブチル基、１，２－ジメチルブチル基、１，３－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、２，３－ジメチルブチル基、３，３－ジメチルブチル基、１，１，２－トリメチルプロピル基、１－エチルブチル基、２－エチルブチル基、１－エチル－１－メチルプロピル基、１－エチル－２－メチルプロピル基、ｎ－ヘプチル基、１－メチルヘキシル基、２－メチルヘキシル基、３－メチルヘキシル基、４－メチルヘキシル基、５－メチルヘキシル基、１－エチルペンチル基、２－エチルペンチル基、３－エチルペンチル基、４，４－ジメチルペンチル基、１－プロピルブチル基、ｎ－オクチル基等を挙げることができる。
　本願で用いられる「アルコキシ基」という用語は、「－Ｏ－アルキル基」で表される基を意味する。「アルキル基」は前記で定義した通りである。本願で用いられる「置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルコキシ基」という用語は、「－Ｏ－置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基」を意味する。「アルコキシ基」におけるアルキル基の炭素数は特に限定されない。本発明の一態様において、アルキル基は、炭素数１～２０のアルキル基である。本発明の一態様において、アルキル基は、炭素数１～１６のアルキル基である。本発明の一態様において、アルキル基は、炭素数１～１２のアルキル基である。本発明の一態様において、アルキル基は、炭素数１～１０のアルキル基である。本発明の一態様において、アルキル基は、炭素数１～８のアルキル基である。本発明の一態様において、アルキル基は、炭素数１～６のアルキル基である。本発明の一態様において、アルキル基は、炭素数１～４のアルキル基である。
　「アルコキシ基」の例として、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、ｎ－ペントキシ基、１－メチルブトキシ基、２－メチルブトキシ基、３－メチルブトキシ基、１－エチルプロポキシ基、１，１－ジメチルプロポキシ基、１，２－ジメチルプロポキシ基、２，２－ジメチルプロポキシル基、ｎ－ヘキシルオキシ基、１－メチルペンチルオキシ基、２－メチルペンチルオキシ基、３－メチルペンチルオキシ基、４－メチルペンチルオキシ基、１，１－ジメチルブトキシ基、１，２－ジメチルブトキシ基、１，３－ジメチルブトキシ基、２，２－ジメチルブトキシ基、２，３－ジメチルブトキシ基、３，３－ジメチルブトキシ基、１，１，２－トリメチルプロポキシ基、１－エチルブトキシ基、２－エチルブトキシ基、１－エチル－１－メチルプロポキシ基、１－エチル－２－メチルプロポキシ基、ｎ－ヘプチルオキシ基、１－メチルヘキシルオキシ基、２－メチルヘキシルオキシ基、３－メチルヘキシルオキシ基、４－メチルヘキシルオキシ基、５－メチルヘキシルオキシ基、１－エチルペンチルオキシ基、２－エチルペンチルオキシ基、３－エチルペンチルオキシ基、４，４－ジメルペンチルオキシ基、１－プロピルブトキシ基、ｎ－オクチルオキシ基等を挙げることができる。
　本願で用いられる「アルケニル基」という用語は、分子内に炭素間二重結合を１個だけ持ち、一般式ＣｎＨ２ｎ（ｎは２若しくは３以上の正の整数）で表されるアルケン（オレフィン系炭化水素）の任意の炭素原子から水素原子１個を除いた残りの炭化水素基を意味する。アルケニル基の炭素数は特に限定されない。本発明の一態様において、アルケニル基は、炭素数２～２０のアルケニル基である。本発明の一態様において、アルケニル基は、炭素数２～１６のアルケニル基である。本発明の一態様において、アルケニル基は、炭素数２～１２のアルケニル基である。本発明の一態様において、アルケニル基は、炭素数２～１０のアルケニル基である。本発明の一態様において、アルケニル基は、炭素数２～８のアルケニル基である。本発明の一態様において、アルケニル基は、炭素数２～６のアルケニル基である。本発明の一態様において、アルケニル基は、炭素数２～４のアルケニル基である。
　「アルケニル基」の例として、エテニル基（ビニル基）、１－プロペニル基、２－プロペニル基（アリル基）、１－ブテニル基、２－ブテニル基、３－ブテニル基、イソブテニル基、１－ペンテニル基、２－ペンテニル基、３－ペンテニル基、４－ペンテニル基、１－ヘキセニル基、２－ヘキセニル基、３－ヘキセニル基、１－オクテニル基、２－オクテニル基、３－オクテニル基、４－オクテニル基等を挙げることができる。
　本願で用いられる「アルケニルオキシ基」という用語は、「－Ｏ－アルケニル基」で表される基を意味する。「アルケニル基」は前記で定義した通りである。本願で用いられる「置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルケニル基」という用語は、「－Ｏ－置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルケニル基」を意味する。「アルケニルオキシ基」におけるアルケニル基の炭素数は特に限定されない。本発明の一態様において、アルケニル基は、炭素数２～２０のアルケニル基である。本発明の一態様において、アルケニル基は、炭素数２～１６のアルケニル基である。本発明の一態様において、アルケニル基は、炭素数１～１２のアルケニル基である。本発明の一態様において、アルケニル基は、炭素数２～１０のアルケニル基である。本発明の一態様において、アルケニル基は、炭素数２～８のアルケニル基である。本発明の一態様において、アルケニル基は、炭素数２～６のアルケニル基である。本発明の一態様において、アルケニル基は、炭素数２～４のアルケニル基である。
　「アルケニルオキシ基」の例として、エテニルオキシ基（ビニルオキシ基）、１－プロペニルオキシ基、２－プロペニル基オキシ（アリルオキシ基）、１－ブテニルオキシ基、２－ブテニルオキシ基、３－ブテニルオキシ基、イソブテニルオキシ基、１－ペンテニルオキシ基、２－ペンテニルオキシ基、３－ペンテニルオキシ基、４－ペンテニルオキシ基、１－ヘキセニルオキシ基、２－ヘキセニルオキシ基、３－ヘキセニルオキシ基、１－オクテニルオキシ基、２－オクテニルオキシ基、３－オクテニルオキシ基、４－オクテニルオキシ基等を挙げることができる。
　本願で用いられる「アルキニル基」という用語は、分子内に炭素間三重結合を１個だけ持ち、一般式ＣｎＨ２ｎ－２（ｎは２若しくは３以上の正の整数）で表されるアルキン（アセチレン系炭化水素）の任意の炭素原子から水素原子１個を除いた残りの炭化水素基を意味する。本発明の一態様において、アルキニル基は、炭素数１～１２のアルキニル基である。本発明の一態様において、アルキニル基は、炭素数２～１０のアルキニル基である。本発明の一態様において、アルキニル基は、炭素数２～８のアルキニル基である。本発明の一態様において、アルキニル基は、炭素数２～６のアルキニル基である。本発明の一態様において、アルキニル基は、炭素数２～４のアルキニル基である。
　「アルキニル基」の例として、エチニル基、１－プロピニル基、２－プロピニル基（プロパルギル基）、１－ブチニル基、２－ブチニル基、３－ブチニル基、１－メチル－２－プロピニル基、２－メチル－３－ブチニル基、１－ペンチニル基 、２－ペンチニル基、
３－ペンチニル基、４－ペンチニル基、１－メチル－２－ブチニル基、２－メチル－３－ペンチニル基、１－ヘキシニル基、１，１－ジメチル－２－ブチニル基、１－オクチニル基、２－オクチニル基、３－オクチニル基、４－オクチニル基等を挙げることができる。
　本願で用いられる「アルキニルオキシ基」という用語は、「－Ｏ－アルキニル基」で表される基を意味する。「アルキニル基」は前記で定義した通りである。本願で用いられる「置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキニル基」という用語は、「－Ｏ－置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキニル基」を意味する。「アルキニルオキシ基」におけるアルキニル基の炭素数は特に限定されない。本発明の一態様において、アルキニル基は、炭素数１～１２のアルキニル基である。本発明の一態様において、アルキニル基は、炭素数２～１０のアルキニル基である。本発明の一態様において、アルキニル基は、炭素数２～８のアルキニル基である。本発明の一態様において、アルキニル基は、炭素数２～６のアルキニル基である。本発明の一態様において、アルキニル基は、炭素数２～４のアルキニル基である。
　「アルキニルオキシ基」の例として、エチニルオキシ基、１－プロピニルオキシ基、２－プロピニルオキシ基（プロパルギルオキシ基）、１－ブチニルオキシ基、２－ブチニルオキシ基、３－ブチニルオキシ基、１－メチル－２－プロピニルオキシ基、２－メチル－３－ブチニルオキシ基、１－ペンチニルオキシ基 、２－ペンチニルオキシ基、３－ペンチニルオキシ基、４－ペンチニルオキシ基、１－メチル－２－ブチニルオキシ基、２－メチル－３－ペンチニルオキシ基、１－ヘキシニルオキシ基、１，１－ジメチル－２－ブチニルオキシ基、１－オクチニルオキシ基、２－オクチニルオキシ基、３－オクチニルオキシ基、４－オクチニルオキシ基等を挙げることができる。
　本願で用いられる「シクロアルキル基」という用語は、一般式ＣｎＨ２ｎ（ｎは３以上の正の整数）で表されるシクロアルカン（環状飽和炭化水素）の任意の炭素原子から水素原子１個を除いた残りの炭化水素基を意味する。本発明の一態様において、シクロアルキル基は、炭素数３～１２のシクロアルキル基である。本発明の一態様において、シクロアルキル基は、炭素数３～１０のシクロアルキル基である。本発明の一態様において、シクロアルキル基は、炭素数３～８のシクロアルキル基である。本発明の一態様において、シクロアルキル基は、炭素数３～６のシクロアルキル基である。本発明の一態様において、シクロアルキル基は、炭素数３～４のシクロアルキル基である。
　「シクロアルキル基」の例として、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基等を挙げることができる。
　本願で用いられる「シクロアルケニル基」という用語は、一般式ＣｎＨ２ｎ－２（ｎは３以上の正の整数）で表されるシクロアルケン（環状アルケン）の任意の炭素原子から水素原子１個を除いた残りの炭化水素基を意味する。本発明の一態様において、シクロアルケニル基は、炭素数３～１２のシクロアルケニル基である。本発明の一態様において、シクロアルケニル基は、炭素数３～１０のシクロアルケニル基である。本発明の一態様において、シクロアルケニル基は、炭素数３～８のシクロアルケニル基である。本発明の一態様において、シクロアルケニル基は、炭素数３～６のシクロアルケニル基である。本発明の一態様において、シクロアルケニル基は、炭素数３～４のシクロアルケニル基である。
　「シクロアルケニル基」の例として、シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基、シクロオクテニル基、シクロノネニル基、シクロデセニル基等を挙げることができる。
　本願で用いられる「シクロアルキニル基」という用語は、一般式ＣｎＨ２ｎ－４（ｎは３以上の正の整数）で表されるシクロアルキン（環状アルキン）の任意の炭素原子から水素原子１個を除いた残りの炭化水素基を意味する。本発明の一態様において、シクロアルキニル基は、炭素数８～２０のシクロアルキニル基である。本発明の一態様において、シクロアルキニル基は、炭素数１０～１６のシクロアルキニル基である。本発明の一態様において、シクロアルキニル基は、炭素数１０～１２のシクロアルキニル基である。本発明の一態様において、シクロアルキニル基は、炭素数８～１２のシクロアルキニル基である。本発明の一態様において、シクロアルキニル基は、炭素数８～１０のシクロアルキニル基である。
　「シクロアルキニル基」の例として、シクロオクチニル基、シクロノニニル基、シクロデシニル基、シクロウンデシニル基、シクロドデシニル基等を挙げることができる。
　本願で用いられる「アリール基」という用語は、芳香族環を有する化合物、即ち、芳香族炭化水素の芳香族環の環原子に結合している水素原子１個を除いた残りの炭化水素基を意味する。芳香族環の意味は前に定義した通りである。本発明の一態様において、アリール基は、環の炭素数６～２２のアリール基である。本発明の一態様において、アリール基は、環の炭素数６～１８のアリール基である。本発明の一態様において、アリール基は、環の炭素数６～１４のアリール基である。本発明の一態様において、アリール基は、環の炭素数６～１０のアリール基である。本発明の一態様において、アリール基は、環の炭素数６のアリール基（フェニル基）である。
　「アリール基」の例として、フェニル基、ｏ－トリル基、ｍ－トリル基、ｐ－トリル基、ナフチル基、ｏ－キシリル基、ｍ－キシリル基、ｐ－キシリル基などが挙げられる。
　本願で用いられる「アラルキル基」という用語は、アルキル基（ＣｎＨ２ｎ＋１）の水素原子の１つがアリール基で置換されているアルキル基を意味する。本発明の一態様において、アラルキル基は、炭素数７～２６（うち、環の炭素数６～２２）のアラルキル基である。本発明の一態様において、アラルキル基は、炭素数７～２２（うち、環の炭素数６～１８）のアラルキル基である。本発明の一態様において、アラルキル基は、炭素数７～１８（うち、環の炭素数６～１４）のアラルキル基である。本発明の一態様において、アラルキル基は、炭素数７～１４（うち、環の炭素数６～１４）のアラルキル基である。本発明の一態様において、アラルキル基は、環の炭素数７～８（うち、環の炭素数６）のアラルキル基である。
　「アラルキル基」の例として、ベンジル基（フェニルメチル基）、フェネチル基（フェニルエチル基）などが挙げられる。
　本発明の一態様において、式（Ｉ）化合物は、Ｒ１及びＲ２が前記式（ＩＩ）の基を有し、環Ａの隣り合う環原子に結合している下記の化合物（Ｉ－０ａ）である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
 （式中、Ａ、Ｘ、ｍ、Ｙ１、Ｚ１、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２２、Ｒ２３、及びｒ１は、前記の通りの意味を有する。）
　例えば、Ｙ１はＯである。
　例えば、Ｙ１はＮＲ２１である（ここにおいて、Ｒ２１は、水素原子、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基、置換された若しくは置換されていないアリール基又は置換された若しくは置換されていない複素環基を表す。）。
　例えば、Ｚ１はＳ、ＳＯ若しくはＳＯ２である。
　例えば、Ｚ１はＯである。
　例えば、Ｚ１はＳｅである。
　本発明の一態様において、前記式（Ｉ－０ａ）化合物において、少なくとも一方のＲ２１とＲ２２又はＲ２３が結合して環を形成した官能基が前記式（ＩＶ）である場合の化合物は下記の化合物（Ｉ－０ａ－１）～（Ｉ－０ａ－３）である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000059
（式中、Ａ、Ｘ、ｍ、Ｚ１、Ｚ３、Ｒ１１，Ｒ１２，Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、ｒ１、ｒ３、ｒ４、ｒ５、及びｒ６は、前記の通りの意味を有する。）
　例えば、Ｚ１はＳ、ＳＯ若しくはＳＯ２である。
　例えば、Ｚ１はＯである。
　例えば、Ｚ１はＳｅである。
　例えば、Ｚ３はである。
　例えば、Ｚ３はＮである。
　例えば、Ｚ３はＣＲ５４である（Ｒ５４は、ハロゲン原子又は置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基を表す。）。
　本発明の一態様において、式（Ｉ）化合物は、Ｒ１及びＲ２が同一の基を有し、環Ａの隣り合う環原子に結合している下記の化合物（Ｉ－０ｂ）である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
 （式中、Ａ、Ｘ、ｍ、Ｚ２、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、及びｒ２は、前記の通りの意味を有する）
　例えば、Ｚ２はＯである。
　例えば、Ｚ２はＮＲ６１である（ここにおいて、Ｒ６１は、水素原子、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基又は置換された若しくは置換されていないアリール基を表す。）。
　本発明の一態様において、式（Ｉ）化合物は、Ｒ１及びＲ２が同一の基を有し、環Ａの隣り合う環原子に結合している下記の化合物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
 （式中、Ａ、Ｘ、Ｚ、ｍ、Ｒ４１、Ｒ４２、及びＲ４３は、前記の通りの意味を有する）
　例えば、ＺはＳ、ＳＯ若しくはＳＯ２である。
　例えば、ＺはＯである。
　例えば、ＺはＳｅである。
　本発明の一態様において、式（Ｉ）化合物は、Ｒ１及びＲ２が同一の基を有し、環Ａの隣り合う環原子に結合している下記の化合物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
 （式中、Ａ、Ｘ、Ｚ、ｍ、ｓ、及びＲ６は、前記の通りの意味を有する）
　例えば、ＺはＳ、ＳＯ若しくはＳＯ２である。
　例えば、ＺはＯである。
　例えば、ＺはＳｅである。
　本発明の一態様において、式（Ｉ）化合物は、Ｒ１及びＲ２が異なる基を有し、環Ａの隣り合う環原子に結合している下記の２つの化合物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
 （式中、Ａ、Ｘ、ｍ、Ｙ１、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、ｒ１、及びｒ２は、前記の通りの意味を有する。）
　例えば、Ｙ１はＯである。
　例えば、Ｙ１はＮＲ２１である（ここにおいて、Ｒ２１は、水素原子、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基、置換された若しくは置換されていないアリール基又は置換された若しくは置換されていない複素環基を表す。）。
　例えば、Ｚ１はＳ、ＳＯ若しくはＳＯ２である。
　例えば、Ｚ１はＯである。
　例えば、Ｚ１はＳｅである。
　例えば、Ｚ２はＯである。
　例えば、Ｚ２はＮＲ６１である（ここにおいて、Ｒ６１は、水素原子、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基又は置換された若しくは置換されていないアリール基を表す。）。
　本発明の一態様において、前記式（Ｉ－０ｃ）化合物及び式（Ｉ－０ｄ）化合物において、Ｒ２１とＲ２２又はＲ２３が結合して環を形成した官能基が前記式（ＩＶ）である場合の化合物は下記２つの化合物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
 （式中、Ａ、Ｘ、ｍ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｒ１１，Ｒ１２，Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、ｒ１、ｒ２、ｒ３、ｒ４、ｒ５、及びｒ６は、前記の通りの意味を有する。）
　例えば、Ｚ１はＳ、ＳＯ若しくはＳＯ２である。
　例えば、Ｚ１はＯである。
　例えば、Ｚ１はＳｅである。
　例えば、Ｚ２はＯである。
　例えば、Ｚ２はＮＲ６１である（ここにおいて、Ｒ６１は、水素原子、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基又は置換された若しくは置換されていないアリール基を表す。）。
　例えば、Ｚ３はＣＨである。
　例えば、Ｚ３はＮである。
　例えば、Ｚ３はＣＲ５４である（Ｒ５４は、ハロゲン原子又は置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基を表す。）。
　本発明の一態様において、式（Ｉ）化合物は、Ｒ１及びＲ２が異なる基を有し、環Ａの隣り合う環原子に結合している下記の化合物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
 （式中、Ａ、Ｘ、及びｍは、前記の通りの意味を有し、Ｒ７及びＲ８は互いに異なり、下記の基からなる群から選択される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
 （式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｙ、Ｚ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、及びｓは、前記の通りの意味を有する）
　例えば、ＹはＳ、ＳＯ若しくはＳＯ２である。
　例えば、ＹはＯである。
　例えば、ＹはＳｅである。
　例えば、ＺはＳ、ＳＯ若しくはＳＯ２である。
　例えば、ＺはＯである。
　例えば、ＺはＳｅである。
　Ｒ７及びＲ８が互いに異なる式（Ｉ－３）で表される化合物の具体例として、例えば、以下の化合物を挙げることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000068
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｙ、Ｚ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、及びｓは、前記の通りの意味を有する）
　例えば、ＹはＳ、ＳＯ若しくはＳＯ２である。
　例えば、ＹはＯである。
　例えば、ＹはＳｅである。
　例えば、ＺはＳ、ＳＯ若しくはＳＯ２である。
　例えば、ＺはＯである。
　例えば、ＺはＳｅである。
　本発明の一態様として、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ－０ａ）の化合物、式（Ｉ－０ａ－１）の化合物、式（Ｉ－０ｂ）の化合物、式（Ｉ－０ｃ）の化合物、式（Ｉ－０ｄ）の化合物、式（Ｉ－０ｃ－１）の化合物、式（Ｉ－０ｄ－１）の化合物、式（Ｉ－１）の化合物、式（Ｉ－２）の化合物、式（Ｉ－３）、及び式（１－３－ａ）～式（Ｉ－３－ｈ）の化合物において、Ｘは、ハロゲン原子、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ１－Ｃ８アルキル基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ１－Ｃ８アルコキシ基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ２－Ｃ８アルケニル基，置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ２－Ｃ８アルケニルオキシ基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ２－Ｃ８アルキニル基，置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ２－Ｃ８アルキニルオキシ基、置換された若しくは置換されていないＣ３－Ｃ８シクロアルキル基、置換された若しくは置換されていないＣ３－Ｃ８シクロアルケニル基、置換された若しくは置換されていないＣ３－Ｃ８シクロアルキニル基、Ｃ１－Ｃ３ハロゲン化アルキル基、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、置換された若しくは置換されていないＣ６－Ｃ１８アリール基、及び置換された若しくは置換されていないアラルキル基（アリール部分の炭素数はＣ６－Ｃ１０、アルキレン部分の炭素数はＣ１－Ｃ４）からなる群より選択される。
　本発明の一態様として、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ－０ａ）の化合物、式（Ｉ－０ａ－１）～（Ｉ－０ａ－３）の化合物、式（Ｉ－０ｂ）の化合物、式（Ｉ－０ｃ）の化合物、式（Ｉ－０ｄ）の化合物、式（Ｉ－０ｃ－１）の化合物、式（Ｉ－０ｄ－１）の化合物、式（Ｉ－１）の化合物、式（Ｉ－２）の化合物、式（Ｉ－３）、及び式（１－３－ａ）～式（Ｉ－３－ｈ）の化合物において、Ｘは、下記の群から選択される基である。
－ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、及びヨウ素原子
－置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｉ－プロピル基、ｎ－ブチル基、ｉ－ブチル基、ｓ－ブチル基、ｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、ｎ－ヘキシル基、ｎ－オクチル基、カルボキシメチル基、２－カルボキシエチル基、３－ヒドロキシ－１－プロピル基、アミノメチル基、２－アミノエチル基、ヒドロキシメチル基、及び２－ヒドロキシエチル基
－置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、及びｎ－ブトキシ基
－置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルケニル基としては、エテニル（ビニル）基、２－プロペニル（アリル）基、及び３－ブテニル基
－置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルケニルオキシ基としては、エテニルオキシ（ビニルオキシ）基、２－プロペニルオキシ（アリルオキシ）基、及び３－ブテニルオキシ基
－置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキニル基としては、エチニル基、２－プロピニル基、及び３－ブチニル基
－置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキニルオキシ基としては、エチニルオキシ基、２－プロピニルオキシ基、及び３－ブチニルオキシ基
－置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シルロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、及びシクロオクチル基
－置換された若しくは置換されていないシクロアルケニル基としては、１－シクロプロペニル基、１－シクロブテニル基、１－シクロペンテニル基、及び１－シクロヘキセニル基
－ハロゲン化アルキル基としては、フルオロメチル基（－ＣＨ２Ｆ）、ジフルオロメチル基（－ＣＨＦ２）、クロロメチル基（－ＣＨ２Ｃｌ）、ブロモメチル基（－ＣＨ２Ｂｒ）、ヨードメチル基（－ＣＨ２Ｉ）、トリフルオロメチル基（－ＣＦ３）、トリクロロメチル基（－ＣＣｌ３）、トリブロモメチル基（－ＣＢｒ３）、トリヨードメチル基（－ＣＩ３）、２，２，２－トリフルオロエチル基（－ＣＨ２ＣＦ３）、２，２，２－トリクロロエチル基（－ＣＨ２ＣＣｌ３）、２，２，２－トリブロモエチル基（－ＣＨ２ＣＢｒ３）、２，２，２－トリヨードエチル基（－ＣＨ２ＣＩ３）、及びペンタフルオロエチル基（－Ｃ２Ｆ５）
－ハロゲン化アルキルオキシ基としては、フルオロメトキシ基（－ＯＣＨ２Ｆ）、ジフルオロメトキシ基（－ＯＣＨＦ２）、クロロメトキシ基（－ＯＣＨ２Ｃｌ）、ブロモメトキシ基（－ＯＣＨ２Ｂｒ）、ヨードメトキシ基（－ＯＣＨ２Ｉ）、トリフルオロメトキシ基（－ＯＣＦ３）、トリクロロメトキシ基（－ＯＣＣｌ３）、トリブロモメトキシ基（－ＯＣＢｒ３）、トリヨードメトキシ基（－ＯＣＩ３）、２，２，２－トリフルオロエトキシ基（－ＯＣＨ２ＣＦ３）、２，２，２－トリクロロエトキシ基（－ＯＣＨ２ＣＣｌ３）、２，２，２－トリブロモエトキシ基（－ＯＣＨ２ＣＢｒ３）、２，２，２－トリヨードエトキシ基（－ＯＣＨ２ＣＩ３）、及びペンタフルオロエトキシ基（－ＯＣ２Ｆ５）
－シアノ基
－ヒドロキシ基
－アミノ基
－ニトロ基
－カルボキシル基
－置換された若しくは置換されていないアリール基としては、フェニル基、ナフタレン－１－イル基、及びナフタレン－２－イル基
－置換された若しくは置換されていないアラルキル基としては、ベンジル基、フェネチル基、及び３-フェニル－１－プロピル基
　前記の通り、式（Ｉ）化合物において環Ａは、ベンゼン環、ナフタレン環、キノキサリン環、チオフェン環、インドール環、及びピリジン環からなる群より選択することができる。本発明の一態様において、環Ａはベンゼン環であって、該環の１位にＲ１、２位にＲ２が置換されている下記式（Ｉ－４）の化合物において、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
 （式中、Ｒ１、及びＲ２は、前記［１］から［３］までのいずれか１項において定義された通りの意味を有する）
　Ｒ１、及びＲ２を除いた下記式（Ｉ－４－ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
 が、Ｐｈ＝、３－Ｆ－Ｐｈ＝、４－Ｆ－Ｐｈ＝、５－Ｆ－Ｐｈ＝、６－Ｆ－Ｐｈ＝、３－Ｃｌ－Ｐｈ＝、４－Ｃｌ－Ｐｈ＝、５－Ｃｌ－Ｐｈ＝、６－Ｃｌ－Ｐｈ＝、３－Ｂｒ－Ｐｈ＝、４－Ｂｒ－Ｐｈ＝、５－Ｂｒ－Ｐｈ＝、６－Ｂｒ－Ｐｈ＝、３－Ｉ－Ｐｈ＝、４－Ｉ－Ｐｈ＝、５－Ｉ－Ｐｈ＝、６－Ｉ－Ｐｈ＝、３－Ｍｅ－Ｐｈ＝、４－Ｍｅ－Ｐｈ＝、５－Ｍｅ－Ｐｈ＝、６－Ｍｅ－Ｐｈ＝、３－Ｅｔ－Ｐｈ＝、４－Ｅｔ－Ｐｈ＝、５－Ｅｔ－Ｐｈ＝、６－Ｅｔ－Ｐｈ＝、３－Ｐｒ－Ｐｈ＝、４－Ｐｒ－Ｐｈ＝、５－Ｐｒ－Ｐｈ＝、６－Ｐｒ－Ｐｈ＝、３－Ｂｕ－Ｐｈ＝、４－Ｂｕ－Ｐｈ＝、５－Ｂｕ－Ｐｈ＝、６－Ｂｕ－Ｐｈ＝、３－ｔ－Ｂｕ－Ｐｈ＝、４－ｔ－Ｂｕ－Ｐｈ＝、５－ｔ－Ｂｕ－Ｐｈ＝、６－ｔ－Ｂｕ－Ｐｈ＝、３－ＭｅＯ－Ｐｈ＝、４－ＭｅＯ－Ｐｈ＝、５－ＭｅＯ－Ｐｈ＝、６－ＭｅＯ－Ｐｈ＝、３－ＥｔＯ－Ｐｈ＝、４－ＥｔＯ－Ｐｈ＝、５－ＥｔＯ－Ｐｈ＝、６－ＥｔＯ－Ｐｈ＝、３－ＣＦ３－Ｐｈ＝、４－ＣＦ３－Ｐｈ＝、５－ＣＦ３－Ｐｈ＝、６－ＣＦ３－Ｐｈ＝、３－Ｃ２Ｆ５－Ｐｈ＝、４－Ｃ２Ｆ５－Ｐｈ＝、５－Ｃ２Ｆ５－Ｐｈ＝、６－Ｃ２Ｆ５－Ｐｈ＝、３－ＣＦ３Ｏ－Ｐｈ＝、４－ＣＦ３Ｏ－Ｐｈ＝、５－ＣＦ３Ｏ－Ｐｈ＝、６－ＣＦ３Ｏ－Ｐｈ＝、３－Ｃ２Ｆ５Ｏ－Ｐｈ＝、４－Ｃ２Ｆ５Ｏ－Ｐｈ＝、５－Ｃ２Ｆ５Ｏ－Ｐｈ＝、６－Ｃ２Ｆ５Ｏ－Ｐｈ＝、３－ＣＮ－Ｐｈ＝、４－ＣＮ－Ｐｈ＝、５－ＣＮ－Ｐｈ＝、６－ＣＮ－Ｐｈ＝、３－ＯＨ－Ｐｈ＝、４－ＯＨ－Ｐｈ＝、５－ＯＨ－Ｐｈ＝、６－ＯＨ－Ｐｈ＝、３－ＮＨ２－Ｐｈ＝、４－ＮＨ２－Ｐｈ＝、５－ＮＨ２－Ｐｈ＝、６－ＮＨ２－Ｐｈ＝、３－ＮＯ２－Ｐｈ＝、４－ＮＯ２－Ｐｈ＝、５－ＮＯ２－Ｐｈ＝、６－ＮＯ２－Ｐｈ＝、３－ＣＯＯＨ－Ｐｈ＝、４－ＣＯＯＨ－Ｐｈ＝、５－ＣＯＯＨ－Ｐｈ＝、６－ＣＯＯＨ－Ｐｈ＝、（３，４，５及び６位の任意の２か所）－Ｆ２－Ｐｈ＝、（３，４，５及び６位の任意の２か所）－Ｃｌ２－Ｐｈ＝、（３，４，５及び６位の任意の２か所）－Ｂｒ２－Ｐｈ＝、（３，４，５及び６位の任意の２か所）－Ｉ２－Ｐｈ＝、（３，４，５または６位の任意の２か所）－Ｍｅ２－Ｐｈ＝、（３，４，５及び６位の任意の２か所）－Ｅｔ２－Ｐｈ－、（３，４，５及び６位の任意の２か所）－Ｐｒ２－Ｐｈ＝、（３，４，５及び６位の任意の２か所）－Ｂｕ２－Ｐｈ＝、（３，４，５及び６位の任意の２か所）－（ＣＮ）２－Ｐｈ＝、（３，４，５及び６位の任意の２か所）－（ＯＨ）２－Ｐｈ＝、（３，４，５及び６位の任意の２か所）－（（ＮＨ２））２－Ｐｈ＝、（３，４，５及び６位の任意の２か所）－（ＮＯ２）２－Ｐｈ＝、（３，４，５及び６位の任意の２か所）－（ＭｅＯ）２－Ｐｈ＝、（３，４，５及び６位の任意の２か所）－（ＥｔＯ）２－Ｐｈ＝、（３，４，５及び６位の任意の２か所）－（ＣＦ３）２－Ｐｈ＝、（３，４，５及び６位の任意の３か所）－Ｆ３－Ｐｈ＝、（３，４，５及び６位の任意の３か所）－Ｃｌ２－Ｐｈ＝、（３，４，５及び６位の４か所）－Ｆ４－Ｐｈ＝、及び（３，４，５及び６位の４か所）－Ｃｌ４－Ｐｈ＝、からなる群より選択されてもよい（式中、「Ｐｈ＝」は式（Ｉ－４－ａ）から（Ｘ）ｍ－を除いた部分で２価の基を表す。）。
　前記式（Ｉ－４－ａ）の定義において、例えば、「Ｐｈ＝」において、「Ｐｈ」はベンゼン環を、「＝」は結合手を表す。したがって、「Ｐｈ＝」はフェニレン基を表す。
　前記式（Ｉ－４－ａ）の定義において、例えば、「５－Ｆ－Ｐｈ＝」は、ベンゼン環の５位がフッ素（Ｆ）で置換された２価の基（フェニレン基）を表す。
　前記式（Ｉ－４－ａ）の定義において、例えば、「（３，４，５及び６位の任意の２か所）－（ＭｅＯ）２－Ｐｈ＝」は、ベンゼン環の３，４，５及び６位のうちいずれか任意の２か所がメトキシ基（－ＯＣＨ３）で置換された２価の基（フェニレン基）を表す。
　上記式（Ｉ－４）及び式（Ｉ－４－ａ）の定義は次のように言い換えることができる。
　式（Ｉ）において、環Ａがベンゼン環であって、Ｒ１及びＲ２が隣接して環Ａに置換しており、Ｒ１の置換位置を１位とし、Ｒ２の置換位置を２位とした場合に、Ｘが、水素原子、３－フルオロ基、４－フルオロ基、５－フルオロ基、６－フルオロ基、３－クロロ基、４－クロロ基、５－クロロ基、６－クロロ基、３－ブロモ基、４－ブロモ基、５－ブロモ基、６－ブロモ基、３－ヨード基、４－ヨード基、５－ヨード基、６－ヨード基、３－メチル基、４－メチル基、５－メチル基、６－メチル基、３－エチル基、４－エチル基、５－エチル基、６－エチル基、３－ｎ－プロピル基、４－ｎ－プロピル基、５－ｎ－プロピル基、６－ｎ－プロピル基、３－ｎ－ブチル基、４－ｎ－ブチル基、５－ｎ－ブチル基、６－ｎ－ブチル基、３－ｔ－ブチル基、４－ｔ－ブチル基、５－ｔ－ブチル基、６－ｔ－ブチル基、３－メトキシ基、４－メトキシ基、５－メトキシ基、６－メトキシ基、３－エトキシ基、４－エトキシ基、５－エトキシ基、６－エトキシ基、３－トリフルオロメチル基、４－トリフルオロメチル基、５－トリフルオロメチル基、６－トリフルオロメチル基、３－ペンタフルオロエチル基、４－ペンタフルオロエチル基、５－ペンタフルオロエチル基、６－ペンタフルオロエチル基、３－トリフルオロメトキシ基、４－トリフルオロメトキシ基、５－トリフルオロメトキシ基、６－トリフルオロメトキシ基、３－ペンタフルオロエトキシ基、４－ペンタフルオロエトキシ基、５－ペンタフルオロエトキシ基、６－ペンタフルオロエトキシ基、３－シアノ基、４－シアノ基、５－シアノ基、６－シアノ基、３－ヒドロキシ基、４－ヒドロキシ基、５－ヒドロキシ基、６－ヒドロキシ基、３－アミノ基、４－アミノ基、５－アミノ基、６－アミノ基、３－ニトロ基、４－ニトロ基、５－ニトロ基、６－ニトロ基、３－カルボキシル基、４－カルボキシル基、５－カルボキシル基、６－カルボキシル基、３，４－ジフルオロ基、３，５－ジフルオロ基、３，６－ジフルオロ基、４，５－ジフルオロ基、４，６－ジフルオロ基、５，６－ジフルオロ基、３，４－ジクロロ基、３，５－ジクロロ基、３，６－ジクロロ基、４，５－ジクロロ基、４，６－ジクロロ基、５，６－ジクロロ基、３，４－ジブロモ基、３，５－ジブロモ基、３，６－ジブロモ基、４，５－ジブロモ基、４，６－ジブロモ基、５，６－ジブロモ基、３，４－ジメチル基、３，５－ジメチル基、３，６－ジメチル基、４，５－ジメチル基、４，６－ジメチル基、５，６－ジメチル基、３，４－ジエチル基、３，５－ジエチル基、３，６－ジエチル基、４，５－ジエチル基、４，６－ジエチル基、５，６－ジエチル基、３，４－ジ－ｎ－プロピル基、３，５－ジ－ｎ－プロピル基、３，６－ジ－ｎ－プロピル基、４，５－ジ－ｎ－プロピル基、４，６－ジ－ｎ－プロピル基、５，６－ジ－ｎ－プロピル基、３，４－ジ－ｎ－ブチル基、３，５－ジ－ｎ－ブチル基、３，６－ジ－ｎ－ブチル基、４，５－ジ－ｎ－ブチル基、４，６－ジ－ｎ－ブチル基、５，６－ジ－ｎ－ブチル基、３，４－ジシアノ基、３，５－ジシアノ基、３，６－ジシアノ基、４，５－ジシアノ基、４，６－ジシアノ基、５，６－ジシアノ基、３，４－ジヒドロキシ基、３，５－ジヒドロキシ基、３，６－ジヒドロキシ基、４，５－ジヒドロキシ基、４，６－ジヒドロキシ基、５，６－ジヒドロキシ基、３，４－ジアミノ基、３，５－ジアミノ基、３，６－ジアミノ基、４，５－ジアミノ基、４，６－ジアミノ基、５，６－ジアミノ基、３，４－ジニトロ基、３，５－ジニトロ基、３，６－ジニトロ基、４，５－ジニトロ基、４，６－ジニトロ基、５，６－ジニトロ基、３，４－ジメトキシ基、３，５－ジメトキシ基、３，６－ジメトキシ基、４，５－ジメトキシ基、４，６－ジメトキシ基、５，６－ジメトキシ基、３，４－ジエトキシ基、３，５－ジエトキシ基、３，６－ジエトキシ基、４，５－ジエトキシ基、４，６－ジエトキシ基、５，６－ジエトキシ基、３，４－ジトリフルオロメチル基、３，５－ジトリフルオロメチル基、３，６－ジトリフルオロメチル基、４，５－ジトリフルオロメチル基、４，６－ジトリフルオロメチル基、５，６－ジトリフルオロメチル基、３，４，５－トリフルオロ基、３，４，６－トリフルオロ基、４，５，６－トリフルオロ基、３，４，５－トリクロロ基、３，４，６－トリクロロ基、４，５，６－トリクロロ基、３，４，５，６－テトラフルオロ基又は３，４，５，６－テトラクロロ基から選択される。
　本願で用いられる「薬学的に許容される塩」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と接触して用いるのに、過度の毒性、刺激性、アレルギー応答または他の問題または合併症を伴うことなく、適度な受益性／危険性比率に相応して適しているそれら化合物、物質、組成物および／または剤形を意味する。かかる塩は、慣用的な手段により、遊離酸形の生成物と１当量またはそれを超える適当な塩基とを、あるいは、遊離塩基形の生成物と１当量またはそれを超える適当な酸とを、その塩が不溶性である溶媒または基剤中でまたは水などの溶媒中で反応させることなどによって形成することができ、それを、真空中でまたは凍結乾燥することによって、または既存の塩の陰イオンを、適するイオン交換樹脂上で別の陰イオンに交換することによって取り出すことができる。
　本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、酸付加塩と塩基塩が存在する。本発明の化合物の薬学的に許容される酸付加塩の例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンフルスルホン酸塩、コリン、クエン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、ジエチレンジアミン、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、２－ヒドロキシエチルスルホン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、メグルミン、２－ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、キナ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルファミン酸塩、スルファニル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシレート（ｐ－トルエンスルホン酸塩）、トリフルオロ酢酸塩およびウンデカン酸塩が含まれる。
　本発明の化合物の薬学的に許容される塩基塩の例には、アンモニウム塩；ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩などのアルカリ金属塩；アルミニウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；ジシクロヘキシルアミン塩およびＮ－メチル－Ｄ－グルカミンなどの有機塩基との塩；およびアルギニン、リシン、オルニチン等などのアミノ酸との塩が含まれる。更に、塩基性窒素含有基は、ハロゲン化メチル、エチル、プロピルおよびブチルなどの低級アルキルハロゲン化物；ジメチル、ジエチル、ジブチルなどの硫酸ジアルキル；硫酸ジアミル；ハロゲン化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルなどの長鎖ハロゲン化物；臭化ベンジルおよびその他などのアリールアルキルハロゲン化物のような物質で第四級化されていてもよい。無毒性の生理学的に許容しうる塩が好適であるが、他の塩は、生成物を単離するまたは精製する場合などに有用である場合がある。
　式（Ｉ）で表される本発明の化合物の種々の異性体（例えば、光学異性体、位置異性体、互変異性体等）、水和物等の溶媒和物、結晶多形、及びエステル体等のプロドラッグは、いずれも本発明の範囲に包含される。
　また、式（Ｉ）で表される本発明の化合物を構成する１個若しくは２個以上の原子が同位体である化合物、及びその薬学的に許容される塩も本発明に含まれる。本発明の化合物に含まれる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、臭素、及び塩素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、８２Ｂｒ、及び３７Ｃｌなどが挙げられる。
　式（Ｉ）、式（Ｉ－０ａ）、式（Ｉ－０ａ－１）～（Ｉ－０ａ－３）、式（Ｉ－０ｂ）、式（Ｉ－０ｃ）、式（Ｉ－０ｄ）、式（Ｉ－０ｃ－１）、式（Ｉ－０ｄ－１）、式（Ｉ－１）、式（Ｉ－２）、式（Ｉ－３）、及び式（１－３－ａ）～式（Ｉ－３－ｈ）を有する化合物は、ＩＤＯ及び／又はＴＤＯに対して優れた阻害効果を示し、ＩＤＯ及び／又はＴＤＯの阻害剤として使用することができる。したがって、式（Ｉ）、式（Ｉ－０ａ）、式（Ｉ－０ａ－１）～（Ｉ－０ａ－３）、式（Ｉ－０ｂ）、式（Ｉ－０ｃ）、式（Ｉ－０ｄ）、式（Ｉ－０ｃ－１）、式（Ｉ－０ｄ－１）、式（Ｉ－１）、式（Ｉ－２）、式（Ｉ－３）、及び式（１－３－ａ）～式（Ｉ－３－ｈ）を有する化合物は、広範囲の疾患を対象とする医薬として用いることができる。
　したがって、本発明の一側面は、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）、式（Ｉ－０ａ）、式（Ｉ－０ａ－１）～（Ｉ－０ａ－３）、式（Ｉ－０ｂ）、式（Ｉ－０ｃ）、式（Ｉ－０ｄ）、式（Ｉ－０ｃ－１）、式（Ｉ－０ｄ－１）、式（Ｉ－１）、式（Ｉ－２）、式（Ｉ－３）、式（１－３－ａ）、式（１－３－ｂ）、式（１－３－ｃ）、式（１－３－ｄ）、式（１－３－ｅ）、式（１－３－ｆ）、式（１－３－ｇ）、又は式（Ｉ－３－ｈ）を有する化合物又はその薬学的に許容される塩を１種若しくは２種以上を有効成分として含むＩＤＯ及び／又はＴＤＯの阻害剤である。
　本発明の他の一側面は、式（Ｉ）、式（Ｉ－０ａ）、式（Ｉ－０ａ－１）～（Ｉ－０ａ－３）、式（Ｉ－０ｂ）、式（Ｉ－０ｃ）、式（Ｉ－０ｄ）、式（Ｉ－０ｃ－１）、式（Ｉ－０ｄ－１）、式（Ｉ－１）、式（Ｉ－２）、式（Ｉ－３）、式（１－３－ａ）、式（１－３－ｂ）、式（１－３－ｃ）、式（１－３－ｄ）、式（１－３－ｅ）、式（１－３－ｆ）、式（１－３－ｇ）、又は式（Ｉ－３－ｈ）を有する化合物又はその薬学的に許容される塩を１種若しくは２種以上を有効成分として含む医薬組成物である。
　本発明の更に他の一側面は、式（Ｉ）、式（Ｉ－０ａ）、式（Ｉ－０ａ－１）～（Ｉ－０ａ－３）、式（Ｉ－０ｂ）、式（Ｉ－０ｃ）、式（Ｉ－０ｄ）、式（Ｉ－０ｃ－１）、式（Ｉ－０ｄ－１）、式（Ｉ－１）、式（Ｉ－２）、式（Ｉ－３）、式（１－３－ａ）、式（１－３－ｂ）、式（１－３－ｃ）、式（１－３－ｄ）、式（１－３－ｅ）、式（１－３－ｆ）、式（１－３－ｇ）、又は式（Ｉ－３－ｈ）を有する化合物又はその薬学的に許容される塩を１種若しくは２種以上を有効成分として含む腫瘍、感染症、神経変性障害、白内障、臓器移植による拒否反応、自己免疫疾患、術後認識機能障害、及び女性のリプロダクティブヘルスに関する疾患から選択される疾患若しくは障害の治療剤である。
　本発明の更に他の一側面は、式（Ｉ）、式（Ｉ－０ａ）、式（Ｉ－０ａ－１）～（Ｉ－０ａ－３）、式（Ｉ－０ｂ）、式（Ｉ－０ｃ）、式（Ｉ－０ｄ）、式（Ｉ－０ｃ－１）、式（Ｉ－０ｄ－１）、式（Ｉ－１）、式（Ｉ－２）、式（Ｉ－３）、式（１－３－ａ）、式（１－３－ｂ）、式（１－３－ｃ）、式（１－３－ｄ）、式（１－３－ｅ）、式（１－３－ｆ）、式（１－３－ｇ）、又は式（Ｉ－３－ｈ）を有する化合物又はその薬学的に許容される塩を１種若しくは２種以上を有効成分として含む抗腫瘍剤である。
　本発明の更に他の一側面は、式（Ｉ）、式（Ｉ－０ａ）、式（Ｉ－０ａ－１）～（Ｉ－０ａ－３）、式（Ｉ－０ｂ）、式（Ｉ－０ｃ）、式（Ｉ－０ｄ）、式（Ｉ－０ｃ－１）、式（Ｉ－０ｄ－１）、式（Ｉ－１）、式（Ｉ－２）、式（Ｉ－３）、式（１－３－ａ）、式（１－３－ｂ）、式（１－３－ｃ）、式（１－３－ｄ）、式（１－３－ｅ）、式（１－３－ｆ）、式（１－３－ｇ）、又は式（Ｉ－３－ｈ）を有する化合物又はその薬学的に許容される塩を１種若しくは２種以上を有効成分として含む医薬キットである。
　式（Ｉ）、式（Ｉ－０ａ）、式（Ｉ－０ａ－１）～（Ｉ－０ａ－３）、式（Ｉ－０ｂ）、式（Ｉ－０ｃ）、式（Ｉ－０ｄ）、式（Ｉ－０ｃ－１）、式（Ｉ－０ｄ－１）、式（Ｉ－１）、式（Ｉ－２）、式（Ｉ－３）、式（１－３－ａ）、式（１－３－ｂ）、式（１－３－ｃ）、式（１－３－ｄ）、式（１－３－ｅ）、式（１－３－ｆ）、式（１－３－ｇ）、又は式（Ｉ－３－ｈ）を有する化合物を抗腫瘍剤として用いる場合、対象となる腫瘍としては、中皮腫、肝胆道の（胆道および胆管）、原発性または続発性ＣＮＳ腫瘍、原発性または続発性脳腫瘍、咽頭癌、口腔癌、鼻腔の癌、肺癌、骨癌、肝癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部または頚部の癌、皮膚または眼内の黒色腫、卵巣癌、結腸癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、十二指腸癌、結腸直腸の癌、乳癌、子宮癌、卵管の癌、子宮内膜の癌腫、子宮頚部の癌腫、膣の癌腫、外陰部の癌腫、ホジキン病、食道の癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、副腎腺の癌、軟組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、前立腺癌、精巣癌、慢性または急性の白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱の癌、腎臓または尿管の癌、腎細胞癌腫、腎盂の癌腫、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、副腎皮質癌、胆嚢癌、多発性骨髄腫、胆管癌、線維肉腫、神経芽細胞腫、及び網膜芽細胞腫が挙げられる。但し、対象となる腫瘍はこれらに限定されない。
　本発明の医薬組成物、ＩＤＯ及び／又はＴＤＯの阻害剤、及び腫瘍等の疾患の治療剤は、式（Ｉ）、式（Ｉ－０ａ）、式（Ｉ－０ａ－１）～（Ｉ－０ａ－３）、式（Ｉ－０ｂ）、式（Ｉ－０ｃ）、式（Ｉ－０ｄ）、式（Ｉ－０ｃ－１）、式（Ｉ－０ｄ－１）、式（Ｉ－１）、式（Ｉ－２）、式（Ｉ－３）、式（１－３－ａ）、式（１－３－ｂ）、式（１－３－ｃ）、式（１－３－ｄ）、式（１－３－ｅ）、式（１－３－ｆ）、式（１－３－ｇ）、又は式（Ｉ－３－ｈ）を有する化合物又はその薬学的に許容される塩、及び少なくとも一つの薬学的に許容しうる担体、希釈剤または賦形剤を含む。
　本発明の医薬組成物、ＩＤＯ及び／又はＴＤＯの阻害剤、及び腫瘍等の疾患の治療剤は、経口使用に（例えば、錠剤、ロゼンジ、硬または軟カプセル剤、水性または油状懸濁剤、乳剤、分散性散剤または顆粒剤、シロップ剤またはエリキシル剤として）、局所使用に（例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、または水性または油状の液剤または懸濁剤として）、吸入による投与に（例えば、微粉散剤または液体エアゾル剤として）、吹入による投与に（例えば、微粉散剤として）または非経口投与に（例えば、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、膀胱内、胸腔内、頭蓋内または筋肉内投与用の滅菌水性または油状液剤として、または直腸投与用の坐剤として）適する形であってよい。いくつかの態様において、本発明の化合物および／または組成物は、静脈内（Ｉ．Ｖ．）投与によって投与する。
　本発明の医薬組成物、ＩＤＯ及び／又はＴＤＯの阻害剤、及び腫瘍等の疾患の治療剤は、当該技術分野において周知の慣用的な医薬賦形剤を用いて、慣用的な手順によって得ることができる。したがって、経口使用を予定した組成物は、例えば、一つまたはそれを超える着色剤、甘味剤、着香剤および／または保存剤を含有していてもよい。また、シクロデキストリンの内側は疎水性を示し、外側は親水性を示すので、シクロデキストリンは疎水性の分子を包接することによって包接化合物（包摂化合物）を形成することができる。包接化合物は、水への溶解性を高めたり、水や酸素と反応しやすい化合物を保護したりすることができるので、種々の剤形の医薬を製造する際に必要に応じて利用することができる。シクロデキストリンは種々の構造を有する物が存在するが、例えば、グルコースが６個結合しているα－シクロデキストリン（シクロヘキサアミロース、α－ＣＤ）、グルコースが７個結合しているβ－シクロデキストリン（シクロヘプタアミロース、β－ＣＤ）、グルコースが８個結合しているγ－シクロデキストリン（シクロオクタアミロース、γ－ＣＤ）が挙げられる。例えば、プロスタグランジン、ニトログリセリン等の薬物の安定化のためにシクロデキストリンによる包接化が応用されている。
　錠剤製剤に適する薬学的に許容しうる賦形剤には、例えば、ラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウムなどの不活性希釈剤；デンプン、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウムなどの造粒剤および崩壊剤；デンプンなどの結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルクなどの滑沢剤；ｐ－ヒドロキシ安息香酸エチル、プロピルなどの保存剤；およびアスコルビン酸などの酸化防止剤が含まれる。錠剤製剤は、未コーティングであってよいし、または胃腸管内でのそれらの崩壊および引き続きの活性成分の吸収を変更するようにかまたはそれらの安定性および／または外観を改善するように、どちらの場合も、当該技術分野において周知の慣用的なコーティング剤および手順を用いてコーティングされていてもよい。
　経口使用のための本発明の医薬組成物、ＩＤＯ及び／又はＴＤＯの阻害剤、及び腫瘍等の疾患の治療剤は、活性成分が、不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセル剤の形であってよいし、または活性成分が、水と、またはラッカセイ油、流動パラフィンまたはオリーブ油などの油と混合されている軟ゼラチンカプセル剤としてあってよい。
　水性懸濁剤は、概して、活性成分を、微粉の形でまたはナノ粒子または超微粉粒子の形で、一つまたはそれを超える懸濁化剤であって、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムなどのもの；分散助剤または湿潤剤であって、レシチン；または脂肪酸とアルキレンオキシドの縮合物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）；または長鎖脂肪族アルコールとエチレンオキシドの縮合物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール；またはポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなどの、脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合物；または脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合物、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエートなどのものと一緒に含有する。水性懸濁剤は、更に、一つまたはそれを超える保存剤であって、ｐ－ヒドロキシ安息香酸エチルまたはプロピルなどのもの；アスコルビン酸などの酸化防止剤；着色剤；着香剤；および／または、スクロース、サッカリンまたはアスパルテームなどの甘味剤を含有していてもよい。
　油状懸濁剤は、活性成分を、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油などの植物油中に、または流動パラフィンなどの鉱油中に懸濁させることによって製剤化することができる。それら油状懸濁剤は、更に、蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチルアルコールなどの増粘剤を含有してよい。上に挙げられたものなどの甘味剤、および着香剤は、風味のよい経口製剤を提供するために加えられてよい。これら組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤の添加によって保存することができる。
　水の添加による水性懸濁剤の製造に適する分散性散剤および顆粒剤は、概して、活性成分を、分散助剤または湿潤剤、懸濁化剤および一つまたはそれを超える保存剤と一緒に含有する。適する分散助剤または湿潤剤および懸濁化剤は、上に既述されたものによって代表される。甘味剤、着香剤および着色剤などの追加の賦形剤も、存在してよい。
　本発明の医薬組成物、ＩＤＯ及び／又はＴＤＯの阻害剤、及び腫瘍等の疾患の治療剤は、更に、水中油エマルジョンの形であってよい。油状相は、オリーブ油またはラッカセイ油などの植物油、または例えば、流動パラフィンなどの鉱油、またはいずれかこれらの混合物であってよい。適する乳化剤は、例えば、アラビアゴムまたはトラガカントゴムなどの天然に存在するガム；ダイズ、レシチンなどの天然に存在するホスファチド；脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導されるエステルまたは部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレエート）；およびポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどの、エチレンオキシドとこの部分エステルの縮合物であってよい。それらエマルジョンは、更に、甘味剤、着香剤および保存剤を含有してよい。
　また、本発明の化合物を注射剤として使用する場合、当該化合物を特定の組織に集中させるために注射用のリポソームや高分子ミセルを利用することもできる。注射用のリポソームは、リン脂質を基本とする脂質二分子膜からなる閉鎖型小胞で、脂質膜の部分と水の層の部分の両方から成り立っているため、脂溶性薬物と水溶性薬物をともに包含することができる。リポソームの粒子径は一般に数μｍ以下であり、注射剤を製造する場合に利用することができる。一方、高分子ミセルの粒径は非常に小さく（１０～１００ｎｍ）、内核と外殻の明確な二層構造をもつために、外殻により生体との相互作用を通して体内動態・分布を決定し、内核には薬物を物理的あるいは化学的に封入することができる。ポリエチレングリコールを外殻にもつ抗ガン剤内包ミセルは、がん組織に対して、選択的に薬剤を集中させることにより十分な効果を示すと同時に、副作用の低減を図ることができる。このため、かかる化合物を内包した高分子ミセルは、ＤＤＳ（ドラッグ・デリバリー・システム）製剤として好都合である。
　シロップ剤およびエリキシル剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテームまたはスクロースなどの甘味剤と一緒に製剤化することができるし、そして更に、粘滑剤、保存剤、着香剤および／または着色剤を含有してよい。
　本発明の医薬組成物、ＩＤＯ及び／又はＴＤＯの阻害剤、及び腫瘍等の疾患の治療剤は、更に、滅菌注射可能水性または油状懸濁液の形であってよく、それらは、既知の手順にしたがって、上に挙げられた一つまたはそれを超える適当な分散助剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて製剤化することができる。滅菌注射可能製剤は、更に、無毒性の非経口的に許容しうる希釈剤または溶媒中の滅菌注射可能溶液または懸濁液、例えば、１，３－ブタンジオール中の溶液であってよい。
　吸入による投与用の本発明の医薬組成物、ＩＤＯ及び／又はＴＤＯの阻害剤、及び腫瘍等の疾患の治療剤は、活性成分を、微粉固体を含有するエアゾルかまたは液体粒子として分配するように配置された慣用的な加圧エアゾルの形であってよい。揮発性のフッ素化炭化水素または炭化水素などの慣用的なエアゾル噴射剤を用いることができ、そしてエアゾル装置は、好都合には、一定計測量の活性成分を分配するように配置される。
　一つまたはそれを超える賦形剤と混合されて単一剤形を生じる活性成分の量は、必然的に、処置される宿主および具体的な投与経路に依存して変動する。例えば、ヒトへの経口投与を予定した製剤は、全組成物の約５～約９８重量％であってよい適当且つ好都合な量の賦形剤とともに配合される、例えば、０．５ｍｇ～５ｇの活性剤を含有し得る。単位剤形は、例えば、約１ｍｇ～約５００ｍｇの活性成分を含有し得る。
　本発明の化合物の治療用量は、例えば、治療が行われる特定の用途、化合物の投与方法、患者の健康および状態、ならびに処方する医師の判断に従って異なり得る。医薬組成物中の本発明の化合物の比率または濃度は、用量、化学特性（例えば、疎水性）、および投与経路を含む、多数の因子に応じて異なり得る。例えば、経口投与のために、また、例えば、本発明の化合物は、非経口投与のために、約０．１～約１０ｗ／ｖ％の化合物を含有する、生理学的緩衝水溶液において提供することができる。典型的な用量範囲は、１日当たり約１μｇ／体重ｋｇ～約１ｇ／体重ｋｇである。本発明の一態様において、用量範囲は、１日当たり約０．０１ｍｇ／体重ｋｇ～約１００ｍｇ／体重ｋｇである。用量は、疾患または障害の種類および進行の程度、特定の患者の全体的な健康状態、選択される化合物の相対生物学的有用性、賦形剤の剤形、およびその投与経路等の可変要素に依存する可能性が高い。有効な用量は、管内または動物モデル試験システムに由来する、用量応答曲線から推定することができる。
　本発明の更に他の一側面は、（ａ）式（Ｉ）、式（Ｉ－０ａ）、式（Ｉ－０ａ－１）～（Ｉ－０ａ－３）、式（Ｉ－０ｂ）、式（Ｉ－０ｃ）、式（Ｉ－０ｄ）、式（Ｉ－０ｃ－１）、式（Ｉ－０ｄ－１）、式（Ｉ－１）、式（Ｉ－２）、式（Ｉ－３）、式（１－３－ａ）、式（１－３－ｂ）、式（１－３－ｃ）、式（１－３－ｄ）、式（１－３－ｅ）、式（１－３－ｆ）、式（１－３－ｇ）、又は式（Ｉ－３－ｈ）を有する化合物又はその薬学的に許容される塩を１種若しくは２種以上、及び（ｂ）腫瘍、感染症、神経変性障害、白内障、臓器移植による拒否反応、自己免疫疾患、術後認識機能障害、及び女性のリプロダクティブヘルスに関する疾患から選択される疾患若しくは障害を治療するための更なる抗腫瘍剤の１種若しくは２種以上、を含み、前記化合物又はその薬学的に許容される塩及び前記更なる薬剤が、同時、順次又は別個の投与に好適である、腫瘍、感染症、神経変性障害、白内障、臓器移植による拒否反応、自己免疫疾患、術後認識機能障害、及び女性のリプロダクティブヘルスに関する疾患から選択される疾患若しくは障害を治療するための医薬キットである。当該医薬キットにおいて、（ｂ）が更なる抗腫瘍剤の１種若しくは２種以上である場合、当該医薬キットは腫瘍を治療するための医薬キットになる。
　前記の更なる抗腫瘍剤としては、アルキル化剤（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン（oxaliplatin）、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ベンダムスチン（bendamustine）、ブスルファン、テモゾラミド（temozolamide）およびニトロソ尿素）；代謝拮抗薬（例えば、ジェムシタビン、クペシタビン（cpecitabine）、および５－フルオロウラシルおよびテガフルのようなフルオロピリミジン類などの葉酸拮抗薬、ラルチトレキセド（raltitrexed）、メトトレキサート、シトシンアラビノシドおよびヒドロキシ尿素）；抗腫瘍抗生物質（例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン（idarubicin）、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシンおよびミトラマイシンのようなアントラサイクリン系）；抗有糸分裂薬（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビン（vinorelbine）のようなビンカアルカロイド系；およびタキソールおよびタキソテレ（taxotere）のようなタキソイド類；およびポロキナーゼまたはキネシンモータータンパク質の阻害剤）；およびトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン類、アムサクリン、トポテカン（topotecan）、カンプトテシン、ピクサントロン（Pixantrone）およびイリノテカン（irinotecan））；ＤＮＡ修復機構の阻害剤であって、ＣＨＫキナーゼ、ＤＮＡ依存性プロテインキナーゼの阻害剤およびポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ阻害剤）、ＡＴＭまたはＡＴＲの阻害剤などであるがこれに制限されるわけではないもの；およびタネスパマイシン（tanespamycin）およびレタスピマイシン（retaspimycin）などのＨｓｐ９０阻害剤などのもの；細胞周期を通して進行を阻害する化合物であって、抗有糸分裂薬（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンのようなビンカアルカロイド系；イクサベピロン（ixabepilone）などのエポチロン類（epothilones）；およびタキソールおよびタキソテレのようなタキソイド類；ポロ様キナーゼ阻害剤；およびＥｇ５タンパク質阻害剤などのキネシンモータータンパク質の阻害剤であるがこれに制限されるわけではない）；オーロラキナーゼ阻害剤（例えば、ＡＺＤ１１５２、ＰＨ７３９３５８、ＶＸ－６８０、ＭＬＮ８０５４、Ｒ７６３、ＭＰ２３５、ＭＰ５２９、ＶＸ－５２８およびＡＸ３９４５９等が挙げられるがこれに制限されるわけではない）、およびＣＤＫ２および／またはＣＤＫ４阻害剤などのサイクリン依存性キナーゼ阻害剤（例えば、フラボピリドール（flavopiridol）／Alvocidib、ロスコビチン（roscovitine）、セリシクリブ（seliciclib））；ＣＥＮＰ－Ｅ阻害剤などのセントロメアタンパク質機能の阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤（immune checkpoint blockade）（例えば、ニボルマブ（nivolmab）、ペムブロリズマブ（pembrolizumab）等の抗ＰＤ－１抗体；アテゾリズマブ（atezolizumab）、デュルバルマブ（durvalumab）、アベルマブ（avelumab）等の抗ＰＤ－Ｌ１抗体；イピリムマブ（ipilimumab）、トレメリムマブ（tremelimumab）等の抗ＣＴＬＡ－４抗体）、などが例示される。
　更に、公知の細胞分裂抑制薬、抗浸潤薬、増殖因子機能の阻害剤、抗血管新生薬、血管損傷薬、エンドセリン受容体アンタゴニスト等を併用することもできる。
　以下に本発明の化合物の具体例を掲げるが、本発明はこれらの化合物に限定されるものではない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000071
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000072
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000073
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000074
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000075
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000076
　上記化合物Ｎｏ．１～１５３の構造式を以下に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000078
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000079
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000080
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000081
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000082
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000083
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000084
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000085
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000086
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000087
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000088
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000089
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000090
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000091
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000092
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000093
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000094
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000095
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000096
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000097
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000098
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000099
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000100
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000101
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000102
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000103
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000104
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000105
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000106
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000107
　式（Ｉ）で示される本発明の化合物は、公知の反応を適宜組み合わせることによって合成することができる。原料は市販購入又は市販購入品に一般的な保護基等を付与して合成することが可能である（例えば、スキーム１における化合物（i-a）の一部はジカルボン
酸をメチルエステル化した。）。カルボニル基の還元やアルコール基のハロゲン化については、一般的な有機化学で使用する還元剤やハロゲン化試薬等により合成可能である。またいずれの工程も有機化学で汎用される保護・脱保護による精製等も適応可能である。
　以下に、一般的合成法の例として３つのスキームを掲げる。
スキーム１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000108
　スキーム１において、Ａ、Ｘ、ｍ、Ｒ３、Ｚ、Ｒ４１、Ｒ４２、及びＲ４３は、前記で定義した通りの意味を有する。置換基Ｘは、環Ａ（芳香族環、脂肪族環、複素環、又は芳香族環、脂肪族環及び複素環から選択される２以上の環の縮合環を表す）の炭素原子及び／又はヘテロ原子に結合することができる。
［化合物（ii）の合成］
　化合物（i-a）又は化合物（i-b）を有機溶媒（例えば、ＴＨＦ、１，４－ジオキサン、メタノール、エタノール、アセトン等）に溶解し、得られた溶液を還元剤（例えば、ＬｉＡｌＨ４（水素化アルミニウムリチウム）、ＮａＢＨ４（1508299713358_13）、ＤＩＢＡＨ（1508299713358_14)等）を含む溶液（溶媒は、例えば、ＴＨＦ、１，４－ジオキサン、メタノール、エタノール、アセトン等）に加えて、撹拌後、加熱還流する。反応混合物を乾燥剤（例えば、硫酸マグネシウム）により乾燥後、減圧濃縮する。減圧濃縮によって得られる残渣をクロマトグラフィー（例えば、シリカゲルクロマトグラフィー）で精製して化合物（ii）を得る。この合成は、窒素やアルゴン等の不活性気体雰囲気下で行うことが好ましい。
［化合物（iii）の合成］
　化合物（ii）を有機溶媒（例えば、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化合物）に溶解し、得られた溶液に三ハロゲン化リン（ＰＨａｌ３：ＨａｌはＣｌ、Ｂｒ又はＩを表す）を加えて撹拌する。得られた反応液に水と非水溶性有機溶媒（例えば、酢酸エチル）とを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥剤（例えば、硫酸マグネシウム）により乾燥後、減圧濃縮する。減圧濃縮によって得られる残渣をクロマトグラフィー（例えば、シリカゲルクロマトグラフィー）で精製して化合物（iii）を得る。この合成も、窒素やアルゴン等の不活性気体雰囲気下で行うことが好ましい。
［化合物（I-1）の合成］
　化合物（iｉi）を有機溶媒（例えば、ＴＨＦ、１，４－ジオキサン、メタノール、エタノール、アセトン等）に溶解し、得られた溶液に上記式Ｚ＝Ｃ（ＮＨＲ４１）（ＮＲ４２Ｒ４３）で示される化合物を加え、反応混合物を還流する。反応液を撹拌し、反応物を減圧濃縮後、残渣を再結晶溶媒（例えば、エタノールとジエチルエーテルの混合溶媒）を用いて再結晶して、化合物（I-1）を得る。
スキーム２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000109
　スキーム２において、Ａ、Ｘ、ｍ、Ｚ、ｓ、及びＲ６は、前記で定義した通りの意味を有する。
［化合物（I-2）の合成］
　上記式Ｈ２Ｎ－（ＣＨ２）Ｓ－Ｒ６で示される化合物をホルムアルデヒドの溶液（溶媒は、例えば、ＴＨＦ、１，４－ジオキサン、メタノール、エタノール、アセトン等）に加え撹拌後、化合物（iv）の溶液（溶媒は、例えば、ＴＨＦ、１，４－ジオキサン、メタノール、エタノール、アセトン等）を加えて撹拌する。得られる反応混合物に有機溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサン等）を加えて減圧濃縮する。減圧濃縮によって得られる残渣を再結晶溶媒（例えば、エタノールとジエチルエーテルの混合溶媒）を用いて再結晶して、化合物（I-2）を得る。
スキーム３
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000110
　スキーム３において、Ａ、Ｘ、ｍ、ｐ、Ｒ５、ｑ、Ｚ、Ｒ４１、Ｒ４２、及びＲ４３は、前記で定義した通りの意味を有する。
［化合物（vi）の合成］
　上記式（ｖ）で示される化合物を有機溶媒（例えば、ＴＨＦ、１，４－ジオキサン、メタノール、エタノール、アセトン等）に溶解し、得られる溶液に、上記式Ｒ５－（ＣＨ２）ｑ－ＮＨ２で示される化合物を加え撹拌する。得られる反応液を減圧濃縮後、水を加え有機溶媒（例えば、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化合物等）にて抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥剤（例えば、硫酸マグネシウム）により乾燥後、減圧濃縮することにより、化合物（vi）を得る。
［化合物（vii）の合成］
　化合物（vi）を有機溶媒（例えば、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化合物）に溶解し、得られた溶液に三ハロゲン化リン（ＰＨａｌ３：ＨａｌはＣｌ、Ｂｒ又はＩを表す）を加えて撹拌する。得られた反応液に水と非水溶性有機溶媒（例えば、酢酸エチル）とを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥剤（例えば、硫酸マグネシウム）により乾燥後、減圧濃縮する。減圧濃縮によって得られる残渣をクロマトグラフィー（例えば、シリカゲルクロマトグラフィー）で精製して化合物（vii）を得る。
［化合物（I-3-a）の合成］
　化合物（vii）を有機溶媒（例えば、ＴＨＦ、１，４－ジオキサン、メタノール、エタノール、アセトン等）に溶解し、得られた溶液に上記式Ｚ＝Ｃ（ＮＨＲ４１）（ＮＲ４２Ｒ４３）で示される化合物を加え、反応混合物を還流する。反応液を撹拌し、反応物を減圧濃縮後、残渣を再結晶溶媒（例えば、エタノールとジエチルエーテルの混合溶媒）を用いて再結晶して、化合物（I-3-a）を得る。
　以下に実施例に基づいて本発明を更に詳細に説明する。しかし、本発明はこれらの実施例により何ら限定されるものではない。
［化合物の合成］
　核磁気共鳴スペクトル (NMR) は、JEOL JNM-GSX400またはJEOL JNM-ECA500にて測定し、化学シフト値はテトラメチルシランを内部標準物質として ppm で、カップリングコンスタント J 値は Hz で表示した。また、NMR における略号は、s (singlet), d (doublet), t (triplet), q (quartet), m (multiplet), dd (doublet of doublets), br (broad), brs (broad singlet) を用いた。液体クロマトグラム－質量分析 (LC/MS) には、Waters Quattro micro, Waters 2795 separations module, 2996 photodiode array detectorを用いた。カラムには、XBridgeTM C18-AR-II 5μM (size 2.1×50 mm, Waters) を用い、移動相Aに0.1 % AcOH、移動相Bに100 % CH3CNを用い、1.0 mL/minの流速で 5 分測定した。グラジエントの割合の体積比 (v/v) で、A : B = 9 :1 から4分後にA : B = 0 : 10 になる条件で分析した。カラムクロマトグラフィーには、Wakogel C-200 (100-200 mesh,和光純薬)、Chromatorex NH (100-200 mesh, 富士シリシア化学)、フラッシュカラムクロマトグラフィーには SNAP KP-sil (Biotage)、YAMAZEN YFLC-5404-FC (山善)、ゲルろ過カラムクロマトグラフィーにはSephadex LH-20 (GE Healthcare) を用いた。分取用薄層クロマトグラフィーには Kiesel gel 60 F254 (1.0 mm, Merk)を用いた。薄層クロマトグラフィーには Kiesel gel 60 F254 (0.25 mm, Merk) 、NHTLC－PLZTE（0.25 mm, 富士シリシア化学）を用いた。市販の試薬および溶媒は、未精製のまま反応に使用した。
化合物１の合成
1,2-Phenylenebis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrochloride
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000111
　Thiourea (457 mg, 6.00 mmol) を1,2-Bis(chloromethyl)benzene (化合物1a, 525 mg,3.00 mmol) の EtOH ( 8 mL) 溶液に室温で加え、反応混合物を7時間還流した。その後反応液を室温に戻し 2 日間攪拌した。得られた沈殿物を吸引ろ取し、乾燥することにより表題の化合物1 (白色固体、837 mg, 85 % 収率) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.29 (6H, brs), 7.48-7.50 (2H, m), 7.37-7.39 (2H, m), 4.67 (4H, s).LC-MS:＞99％ purity, RT 0.36 min, MS (m/z): 255 (M+H)+.
化合物２の合成
(4-Fluoro-1,2-phenylene)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000112
　アルゴン雰囲気下、4-Fluorophthalic anhydride (化合物2a, 664 mg, 4.00 mmol) のTHF溶液 (8 mL) を0 ℃で LiAlH4 (304 mg, 8.00 mmol) のTHF溶液 (10 mL) に静かに加え室温で5時間攪拌後、12時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却後、10% NaOH (1.0mL) とH2O (1.0 mL) を加え撹拌し反応を停止させ、硫酸マグネシウムにより乾燥後、減圧濃縮した。残査をシリカゲルクロマトグラフィー(n-hexane/EtOAc = 4 : 1 to 1 : 1) で精製し化合物2b (421 mg, 67 % yield) を無色の油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.31-7.26 (1H, m), 7.08-7.05 (1H, m), 7.00-6.95 (1H, m), 4.66 (4H, s), 3.31 (1H, brs), 3.11 (1H, brs).
アルゴン雰囲気下、Phosphorous tribromide (0.265 mL, 2.79 mmol) を0 ℃で化合物2b(363 mg, 2.32 mmol) のCH2Cl2溶液 (5 mL) に加え同温度で45分間攪拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムにより乾燥後、減圧濃縮した。残査をシリカゲルクロマトグラフィー (n-hexane) で精製し化合物2c (155 mg, 24 % yield) を白色の結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.36-7.31 (1H, m), 7.11-7.08 (1H, m), 7.02-6.97 (1H, m), 4.67 (2H, s), 4.60 (2H, s).
　Thiourea (83.6 mg, 1.10 mmol) を化合物2c (155 mg, 0.550 mmol) の EtOH ( 3 mL) 溶液に室温で加え、反応混合物を7時間還流した。その後反応液を室温に戻し 3日間攪拌した。反応物を減圧濃縮後、残査をEtOH と Et2O (1 : 1) により再結晶することにより表題の化合物2 (143 mg, 95 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.08 (6H, brs), 7.52-7.55 (1H, m), 7.34-7.37 (1H,m), 7.25-7.29 (1H, m), 4.56 (4H, s).LC-MS: > 99％ purity, RT 0.41 min, MS (m/z): 273 (M + H)+.
化合物3の合成
Naphthalene-1,2-diylbis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000113
　1,2-Naphthalic anhydride (化合物3a, 793 mg, 4.00 mmol) とLiAlH4 (304 mg, 8.00 mmol) から化合物2b の合成と同様の操作により反応を行い、反応残査をシリカゲルクロマトグラフィー(n-hexane/EtOAc = 4 : 1 to 1 : 2) で精製することによって、化合物3b(195 mg, 26 % yield) を白色の結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.28 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.88-7.83 (2H, m), 7.60-7.57 (1H, m), 7.54-7.47 (2H, m), 5.26 (2H, s), 4.98 (2H, s).
　化合物3b (145 mg, 0.77 mmol) とPhosphorous tribromide (0.088 mL, 0.92 mmol) から化合物2c の合成と同様の操作により反応を行い、残査をシリカゲルクロマトグラフィー (n-hexane) で精製することにより化合物3c (68.3 mg, 28 % yield) を白色の結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.15 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.85 (2H, dd, J = 8.0, 8.0 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 8.0, 8.0 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 8.0, 8.0 Hz), 7.44 (1H, d, J = 8.0 Hz), 5.11 (2H, s), 4.77 (2H, s).
　化合物3c (68.3 mg, 0.22 mmol) とThiourea (33.1 mg, 0.44 mmol) から化合物2 の合成と同様の操作を行い、残査をEtOH と Et2O (1 : 1)により再結晶を行うことにより化合物3 (35.3 mg, 53 % yield) を白色の結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.14 (6H, brs), 8.26-8.23 (1H, m), 8.03-8.00 (2H,m), 7.60-7.72 (3H, m), 5.06 (2H, s), 4.77 (2H, s).LC-MS: ＞99％ purity, RT 0.59 min, MS (m/z): 305 (M + H)+.
化合物４の合成
(4-t-Bu-1,2-phenylene)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000114
　4-t-Buphthalic anhydride (化合物4a, 817 mg, 4.00 mmol) とLiAlH4 (304 mg, 8.00 mmol) から2b の合成と同様の操作を行い、反応残査をシリカゲルクロマトグラフィー(n-hexane/EtOAc = 3 : 1 to 2 : 1) で精製することによって化合物4b (389 mg, 50 % yield) を無色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.39-7.28 (3H, m), 4.76 (2H, s), 4.74 (2H, s), 1.33 (9H, s).
　化合物4b (308 mg, 1.59 mmol) とPhosphorous tribromide (0.181 mL, 1.90 mmol) から化合物2c の合成と同様の操作により得た残査をシリカゲルクロマトグラフィー (EtOAc) で精製することにより化合物4c (148 mg, 29 % yield) を黄色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.36-7.31 (3H, m), 4.68 (2H, s), 4.67 (2H, s), 1.31 (9H, s).
　化合物4c (148 mg, 0.46 mmol) とThiourea (70.4 mg, 0.93 mmol) から化合物2 の合
成と同様の操作を行い、残査をEtOH と Et2O (1 : 1)により再結晶を行うことにより化合物4 (159 mg, 73 % yield) を白色の結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.11 (6H, brs), 7.54-7.51 (1H, m), 7.43-7.39 (2H,m), 4.58 (2H, s), 4.55 (2H, s), 1.27 (9H, s).
LC-MS: ＞99％ purity, RT 0.55 min, MS (m/z): 311 (M + H)+.
化合物５の合成
Quinoxaline-2,3-diylbis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000115
　化合物5a; 2,3-Bis(bromomethyl)quinoxaline (948 mg, 3.00 mmol ) とThiourea (457
mg, 6.00 mmol) から1 の合成と同様の操作を行うことによって、化合物5 (1.29 g, 92 % yield) を黄白色の結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.21 (3H, brs), 9.05 (3H, brs), 8.08-8.06 (2H, m), 7.93-7.90 (2H, m), 4.98 (4H, s).
LC-MS:＞99％ purity, RT 0.41 min, MS (m/z): 307 (M+H)+.
化合物６の合成 
(3,4,5,6-Fluoro-1,2-phenylene)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000116
　化合物6a; 3,4,5,6-Fluorophthalic anhydride (880 mg, 4.00 mmol) とLiAlH4 (304 mg, 8.00 mmol) から化合物2b の合成と同様の操作により反応を行い、反応残査をシリカゲルクロマトグラフィー(n-hexane/EtOAc = 5 : 1 to 3 : 1) で精製することによって、化合物6b (219 mg, 26 % yield) を白色の結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 4.84 (4H, s), 2.78 (2H, brs).
　化合物6b (209 mg, 0.99 mmol) とPhosphorous tribromide (0.113 mL, 1.19 mmol) から2c の合成と同様の操作により得た残査をシリカゲルクロマトグラフィー (EtOAc) で精製することにより化合物6c (48.9 mg, 15 % yield) を黄色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 4.63-4.60 (4H, m).
　化合物6c (48.9 mg, 0.15 mmol) とThiourea (22.2 mg, 0.29 mmol) から化合物2 の合成と同様の操作を行い、残査をEtOH と Et2O (1 : 1)により再結晶を行うことにより化合物6 (17.2 mg, 24 % yield) を白色の結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6):δ = 9.25 (6H, brs), 4.67 (4H, s).
LC-MS:＞99％ purity, RT 0.49 min, MS (m/z): 327 (M + H)+.
化合物７の合成 
(4-Chloro-1,2-phenylne)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000117
　化合物7a; 4-Chlorophthalic anhydride (913 mg, 5.00 mmol) とLiAlH4 (380 mg, 10.0 mmol) から化合物2b の合成と同様の操作を行い、反応残査をシリカゲルクロマトグラフィー(n-hexane/EtOAc = 6 : 1 to 1 : 1) で精製することによって、化合物7b (567 mg, 66 % yield) を白色の結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.37-7.35 (1H, m), 7.30-7.27 (2H, m), 4.70-4.68 (4H, m).
　化合物7b (567 mg, 3.29 mmol) とPhosphorous tribromide (0.374 mL, 3.94 mmol) から化合物2c の合成と同様の操作により得た残査をシリカゲルクロマトグラフィー (EtOAc) で精製することにより、化合物7c (253 mg, 26 % yield) を黄色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.39-7.36 (1H, m), 7.32-7.29 (2H, m), 4.61 (2H, s), 4.59 (2H, s).
　化合物7c (225 mg, 0.75 mmol) とThiourea (115 mg, 1.51 mmol) から化合物2 の合成と同様の操作を行い、残査をEtOH と Et2O (1 : 1)により再結晶を行うことにより化合物7 (104 mg, 48 % yield) を白色の結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.17 (6H, brs), 7.60-7.59 (1H, m), 7.51-7.48 (2H,m), 4.61 (4H, s).
LC-MS:＞99％ purity, RT 0.47 min, MS (m/z): 289 (M + H)+.
化合物８の合成
1,2-Phenylenebis(methylene) bis(N,N’-dimethylcarbamimidothioate) dihydrochloride
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000118
　化合物1a; 1,2-Bis(chloromethyl)benzene (700 mg, 4.00 mmol) と1,3-Dimethylthiourea (833 mg, 8.00 mmol) から化合物1 の合成と同様の操作により反応を行い、残査をEtOH と Et2O (1 : 3)により再結晶を行うことにより化合物8 (1.27 g, 83 % yield) を白色の結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.91 (1H, brs), 9.52 (1H, brs), 7.52-7.48 (2H, m), 7.41-7.37 (2H, m), 4.83 (4H, s), 2.95 (12H, s).
LC-MS: ＞99％ purity, RT 0.57 min, MS (m/z): 311 (M + H)+.
化合物９の合成
1,2-Bis{[(5-phenethyl-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl)thio]methyl}benzene
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000119
　Phenethylamine (60.6 mg, 0.50 mmol) を Formaldehyde (81 μL, 37% wt. solution in water, 1.0 mmol) の 1,4-Dioxane (5.0 mL) 溶液に静かに加え室温で10分間攪拌後、1,2-Phenylenebis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrochloride (化合物1, 57.6 mg, 0.25 mmol) の1,4-Dioxane (2.0 mL) 溶液を加え80 ℃で12時間攪拌した。反応混合物を室温に戻しトルエン (3.0 mL) を加え減圧濃縮した。残査を EtOH と Et2O (2 : 3) で再結晶することにより表題の化合物9 (26.3 mg, 19 % yield) を黄色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.33-7.18 (12H, m), 7.12-7.09 (2H, m), 4.47-4.07 (12H, m), 2.88-2.79 (8H, m).
LC-MS:＞99％ purity, RT 2.25 min, MS (m/z): 545 (M + H)+.
化合物10の合成
(4-Bromo-1,2-phenylne)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000120
　化合物10a; 4-Bromophthalic anhydride (1135 mg, 5.00 mmol) とLiAlH4 (380 mg, 10.0 mmol) から化合物2b の合成と同様の操作を行い、反応残査をシリカゲルクロマトグラフィー(n-hexane/EtOAc = 5 : 1 to 1 : 1) で精製することによって、化合物10b (539 mg, 50 % yield) を白色の結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.52-7.51 (1H, m), 7.45 (1H, dd, J = 8.0, 4.0 Hz), 7.23 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.69-4.68 (4H, m), 2.82 (2H, brs).
　化合物10b (509 mg, 2.35 mmol) とPhosphorous tribromide (0.267 mL, 2.82 mmol) から化合物2c の合成と同様の操作により得た残査をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (3 : 1) で精製することにより、化合物10c (198 mg, 25 % yield) を黄色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.53 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 8.0, 4.0 Hz), 7.24 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.59 (2H, s), 4.58 (2H, s).
　化合物10c (174 mg, 0.51 mmol) とThiourea (77.2 mg, 1.01 mmol) から化合物2 の合成と同様の操作を行い、残査をEtOH と Et2O (2 : 3) により再結晶を行うことにより化合物10 (108 mg, 43 % yield) を白色の結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6):δ = 9.09 (6H, brs), 7.71 (1H, s), 7.61 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.55 (4H, s).
LC-MS:＞99％ purity, RT 0.45 min, MS (m/z): 335 (79BrM + H)+, 333 (77BrM + H)+.
化合物11の合成
1,2-Phenylenebis(methylene) bis(metylcarbamimidothioate) dihydrochloride
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000121
　1,2-Bis(chloromethyl)benzene (化合物1a, 525 mg, 3.00 mmol) とN-Methylthiourea (541 mg, 6.00 mmol) から化合物1 の合成と同様の操作により反応を行い、残査をEtOH と Et2O (2 : 3)により再結晶を行うことにより、化合物11 (1.09 g, 102 % yield) を白色の結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6):δ = 9.62 (4H, brs), 7.46-7.43 (2H, m), 7.38-7.35 (2H, m), 4.74 (4H, s), 2.89 (6H, s).
LC-MS: ＞99％ purity, RT 0.39 min, MS (m/z): 283 (M + H)+.
化合物1２の合成
(4-Methyl-1,2-phenylene)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000122
　4-Methylphthalic anhydride (化合物12a, 649 mg, 4.00 mmol) とLiAlH4 (304 mg, 8.00 mmol) から化合物2b の合成と同様の操作を行い、反応残査をシリカゲルクロマトグラフィー(n-hexane/EtOAc = 5 : 1 to 2 : 1) で精製することによって、化合物12b (296 mg, 49 % yield) を無色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.24 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.18(1H, s), 7.13 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.71 (4H, s), 2.82 (2H, brs), 2.35 (3H, s).
　化合物12b (296 mg, 1.95 mmol) とPhosphorous tribromide (0.222 mL, 2.34 mmol) から化合物2c の合成と同様の操作により得た残査をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (3 : 1) で精製することにより、化合物12c (177 mg, 33 % yield) を白色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.26 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.19(1H, s), 7.12 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.65 (2H, s), 4.64 (2H, s), 2.34 (3H, s).
　化合物12c (150 mg, 0.54 mmol) とThiourea (82.3 mg, 1.08 mmol) から化合物2 の合成と同様の操作を行い、残査をEtOH と Et2O (2 : 3) により再結晶を行うことにより化合物12 (85.5 mg, 37 % yield) を白色の結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6):δ = 9.13 (6H, brs), 7.37 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.29 (1H, s), 7.21 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.57 (2H, s), 4.56 (2H, s), 2.30 (3H, s).
LC-MS:＞99％ purity, RT 0.41 min, MS (m/z): 269 (M + H)+.
化合物１３の合成
(3-Fluoro-1,2-phenylene)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000123
　3-Fluorophthalic anhydride (化合物13a, 664 mg, 4.00 mmol) とLiAlH4 (304 mg, 8.00 mmol) から 2b の合成と同様の操作を行い、反応残査をシリカゲルクロマトグラフィー(n-hexane/EtOAc = 5 : 1 to 2 : 1) で精製することによって、化合物13b (282 mg, 45 % yield) を白色の結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.32-7.28 (1H, m), 7.16 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.09-7.04 (1H, m), 4.85-4.84 (2H, m), 4.77 (2H, s), 2.87 (2H, brs).
　化合物13b (260 mg, 1.67 mmol) とPhosphorous tribromide (0.190 mL, 2.00 mmol) から化合物2c の合成と同様の操作により得た残査をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (3 : 1) で精製することにより、化合物13c (106 mg, 23 % yield) を白色の結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.32-7.28 (1H, m), 7.18 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.08-7.04 (1H, m), 4.70-4.68 (2H, m), 4.63 (2H, s).
　化合物13c (95.1 mg, 0.34 mmol) とThiourea (51.5 mg, 0.68 mmol) から化合物2 の合成と同様の操作を行い、残査をEtOH と Et2O (2 : 3) により再結晶を行うことにより化合物13 (122 mg, 83 % yield) を白色の結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6):δ = 9.14 (6H, brs), 7.51-7.45 (1H, m), 7.36-7.30 (2H, m), 4.62-4.60 (4H, m).
LC-MS:＞99％ purity, RT 0.38 min, MS (m/z): 273 (M + H)+.
化合物１４の合成
1,2-Bis{[(5-benzyl-1,4,5,6-tetrahydoro-1,3,5-triazin-2-yl)thio]methyl}benzene
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000124
　Benzylamine (107 mg, 1.00 mmol), Formaldehyde (162 μL, 37% wt. solution in water, 2.00 mmol) と1,2-Phenylenebis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrochloride (化合物1 ,127 mg, 0.50 mmol)から化合物9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残査をシリカゲルクロマトグラフィー(n-hexane : EtOAc = 1 : 2) で精製することにより表題の化合物14 (78.9 mg, 31 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, CD3OD):δ = 7.42-7.24 (14H, m), 4.34 (4H, s), 4.16 (8H, s), 3.67(4H, s).
LC-MS: ＞99％ purity, RT 2.15 min, MS (m/z): 517 (M + H)+.
化合物１５の合成
Thiophene-3,4-diylbis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000125
　3,4-Thiophenedicarboxylic acid (化合物15a, 689 mg, 4.00 mmol) とLiAlH4 (304 mg, 8.00 mmol) から化合物2b の合成と同様の操作を行い、反応残査をシリカゲルクロマトグラフィー(n-hexane/EtOAc = 5 : 1 to 1 : 1) で精製することによって、化合物15b (64.7 mg, 11 % yield) を白色の結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.25 (2H, s), 4.67 (4H, s).
　化合物15b (47.7 mg, 0.33 mmol) とPhosphorous tribromide (0.038 mL, 0.40 mmol) から化合物2c の合成と同様の操作により得た残査をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (3 : 1) で精製することにより、化合物15c (43.7 mg, 49 % yield) を白色
の結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.35 (2H, s), 4.63 (4H, s).
　化合物15c (38.0 mg, 0.14 mmol) とThiourea (21.4 mg, 0.28 mmol) から化合物2 の合成と同様の操作を行い、残査をEtOH と Et2O (3 : 1) により再結晶を行うことにより化合物15 (38.1 mg, 64 % yield) を白色の結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6):δ = 9.07 (6H, brs), 7.62 (2H, s), 4.51 (4H, s).
LC-MS:＞99％ purity, RT 0.38 min, MS (m/z): 261 (M + H)+.
化合物１６の合成
1,2-Bis[(pyrimidin-2-ylthio)methyl]benzene
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000126
　2-Mercaptopyrimidine (112 mg, 1.00 mmol) をKOH (66.0 mg, 1.00 mmol) の EtOH溶液 (3.5 mL) に加え室温で30分間攪拌した。その後反応液に1,2-Bis(chloromethyl)benzene (化合物1a, 87.5 mg, 0.50 mmol) を加え、70 ℃で6時間加熱攪拌した。反応混合物を室温に冷却後、水とクロロホルムを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムにより乾燥後、減圧濃縮した。残査をシリカゲルクロマトグラフィー(n-hexane : EtOAc = 2 : 1) で精製することにより、表題化合物16 (122 mg, 75 % yield) を無色の油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.52-8.51 (4H, m), 7.51-7.47 (2H, m), 7.24-7.21 (2H, m), 6.97-6.95 (2H, m), 4.61 (4H, s).
LC-MS: ＞99％ purity, RT 3.45 min, MS (m/z): 327 (M + H)+.
化合物１７の合成
1,2-Bis{{[5-(4-chlorophenethyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl]thio}methyl}benzene
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000127
　2-(4-Chlorophenyl)ethylamine (158 mg, 1.02 mmol), Formaldehyde (166 μL, 37% wt. solution in water, 2.04 mmol) と1,2-Phenylenebis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrochloride (化合物1, 127 mg, 0.50 mmol)から化合物9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残査をシリカゲルクロマトグラフィー(n-hexane : EtOAc = 3 : 1 to 1 : 1) で精製することにより表題の化合物 17 (46.5 mg, 15 % yield) を無色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.33-7.08 (14H, m), 4.29-4.22 (12H, m), 2.86-2.70 (8H, m).
LC-MS: ＞99％ purity, RT 2.74 min, MS (m/z): 614 (M + H)+.
化合物１８の合成
1,2-Bis{{[5-(2,5-dichlorobenzyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl]thio}methyl}benzene
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000128
　2,5-Dichlorobenzylamine (181 mg, 1.03 mmol), Formaldehyde (168 μL, 37% wt. solution in water, 2.06 mmol) と1,2-Phenylenebis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrochloride (化合物1, 131 mg, 0.52 mmol)から化合物9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残査を2-propanolで再結晶することにより表題の化合物18 (230 mg, 68% yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6):δ = 7.55-7.37 (10H, m), 4.82 (4H, s), 4.39 (4H, s), 3.73 (4H, s).
LC-MS: ＞99％ purity, RT 2.70 min, MS (m/z): 655 (M + H)+.
化合物１９の合成
1,2-Bis{{[5-(3-bromophenethyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl]thio}methyl}benzene
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000129
　2-(3-Bromophenyl)ethylamine (208 mg, 1.04 mmol), Formaldehyde (168 μL, 37% wt. solution in water, 2.08 mmol) と1,2-Phenylenebis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrochloride (化合物1, 132 mg, 0.52 mmol)から化合物9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残査をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc) で精製し2-propanolで再結晶することにより表題の化合物19 (97.5 mg, 27 % yield) を白色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.35-7.11 (12H, m), 4.29 (12H, brs), 2.84-2.74 (8H, m).
LC-MS: ＞99％ purity, RT 2.76 min, MS (m/z): 703 (M + H)+.
化合物２０の合成
1,2-Bis{{[5-(4-bromophenethyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl]thio}methyl}benzene
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000130
　2-(3-Bromophenyl)ethylamine (208 mg, 1.04 mmol), Formaldehyde (168 μL, 37% wt. solution in water, 2.08 mmol) と1,2-Phenylenebis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrochloride (化合物1, 132 mg, 0.52 mmol)から化合物9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残査をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc) で精製し2-propanolで再結晶することにより表題の化合物20 (75.7 mg, 21 % yield) を白色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.40 (4H, d, J = 8.0 Hz), 7.32 (2H, dd, J = 8.0, 4.0 Hz), 7.12 (2H, dd, J = 8.0, 4.0 Hz), 7.06 (4H, d, J = 8.0 Hz), 4.28 (12H, brs), 2.84-2.73 (8H, m).
LC-MS: ＞99％ purity, RT 2.87 min, MS (m/z): 703 (M + H)+.
化合物２１の合成
1,2-Bis{{[5-(2,4-dichlorophenethyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl]thio}methyl}benzene
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000131
　2-(2,4-Dichlorophenyl)ethylamine (198 mg, 1.04 mmol), Formaldehyde (169 μL, 37% wt. solution in water, 2.08 mmol) と1,2-Phenylenebis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrochloride (化合物1, 132 mg, 0.52 mmol)から化合物9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残査をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (1 : 3to 1 : 6) で精製し2-propanolで再結晶することにより表題の化合物21 (51.3 mg, 14 %yield) を白色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.37 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.30 (2H, dd, J = 8.0, 4.0 Hz), 7.17-7.16 (4H, m), 7.08 (2H, dd, J = 8.0, 4.0 Hz), 4.31-4.26 (12H, m), 2.91-2.86 (4H, m), 2.82-2.77 (4H, m).
LC-MS: ＞99％ purity, RT 2.74 min, MS (m/z): 683 (M + H)+.
化合物２２の合成
1,2-Bis{{[5-(3,4-dichlorophenethyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl]thio}methyl}benzene
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000132
　3,4-Dichlorophenethylamine (191 mg, 1.01 mmol), Formaldehyde (163 μL, 37% wt. solution in water, 2.02 mmol) と1,2-Phenylenebis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrochloride (化合物1, 128 mg, 0.50 mmol)から化合物9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残査をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (1 : 3 to 1 : 6) で精製し2-propanolで再結晶することにより表題の化合物22 (61.0 mg, 18 % yield) を白色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.35 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.33-7.28 (4H, m), 7.13 (2H, dd, J = 8.0, 4.0 Hz), 7.03 (2H, dd, J = 8.0, 4.0 Hz), 4.34-4.21 (12H, m), 2.83-2.72 (8H, m).
LC-MS: ＞99％ purity, RT 2.88 min, MS (m/z): 683 (M + H)+.
化合物２３の合成
1,2-Bis{{[5-(3,4-dimethylphenethyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl]thio}methyl}benzene
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000133
　3,4-Dimethylphenethylamine (155 mg, 1.04 mmol), Formaldehyde (169 μL, 37% wt.solution in water, 2.08 mmol) と1,2-Phenylenebis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrochloride (化合物1, 132 mg, 0.52 mmol)から化合物9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残査をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (1 : 3 to 1 : 6) で精製することにより表題の化合物23 (54.2 mg, 17 % yield) を無色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.32 (2H, dd, J = 8.0, 4.0 Hz), 7.12 (2H, dd, J = 8.0, 4.0 Hz), 7.05 (2H, d, J = 8.0 Hz), 6.96-6.91 (4H, m), 4.28-4.24 (12H, m), 2.83-2.72 (8H, m), 2.24 (6H, s), 2.22 (6H, s).
LC-MS: ＞99％ purity, RT 2.88 min, MS (m/z): 601 (M + H)+.
化合物２４の合成
1,2-Bis{{[5-(2,5-dimethylphenethyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl]thio}methyl}benzene
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000134
　2,5-Dimethylphenethylamine (157 mg, 1.05 mmol), Formaldehyde (170 μL, 37% wt.solution in water, 2.10 mmol) と1,2-Phenylenebis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrochloride (化合物1, 134 mg, 0.53 mmol)から化合物9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残査をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (1 : 3 to 1 : 6) で精製することにより表題の化合物24 (70.0 mg, 22 % yield) を無色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.30 (2H, dd, J = 8.0, 4.0 Hz), 7.08 (2H, dd, J = 8.0, 4.0 Hz), 7.02 (2H, d, J = 8.0 Hz), 6.94-6.92 (4H, m), 4.30-4.27 (12H, m), 2.79-2.77 (8H, m), 2.29 (6H, s), 2.25 (6H, s).
LC-MS: ＞99％ purity, RT 3.10 min, MS (m/z): 601 (M + H)+.
化合物２５の合成
1,2-Bis{{[5-(4-ethylphenethyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl]thio}methyl}benzene
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000135
　4-Ethylphenethylamine (155 mg, 1.04 mmol), Formaldehyde (169 μL, 37% wt. solution in water, 2.10 mmol) と1,2-Phenylenebis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrochloride (化合物1, 132 mg, 0.52 mmol)から化合物9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残査をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (1 : 2 to 1 : 6)で精製することにより表題の化合物25 (53.9 mg, 17 % yield) を無色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.33-7.29 (2H, m), 7.14-7.09 (10H, m), 4.29-4.23 (12H, m), 2.86-2.75 (8H, m), 2.62 (4H, q, J = 8.0 Hz), 1.22 (6H, t, J = 8.0 Hz).
LC-MS: ＞99％ purity, RT 2.88 min, MS (m/z): 601 (M + H)+.
化合物２６の合成
1,2-Bis{{[5-(4-methoxybenzyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl]thio}methyl}benzene
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000136
　4-Methoxybenzylamine (144 mg, 1.05 mmol), Formaldehyde (170 μL, 37% wt. solution in water, 2.10 mmol) と1,2-Phenylenebis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrochloride (化合物1, 134 mg, 0.53 mmol)から化合物9 の合成と同様の操作により反応を行い、残査をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (1 : 2 to 1 : 6) で精製し2-propanolで再結晶することにより表題の化合物26 (23.0 mg, 7.5 % yield) を白色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.42-7.40 (2H, m), 7.25-7.21 (6H, m), 6.87-6.83 (4H, m), 4.39-4.12 (8H, m), 4.36 (4H, s), 3.80 (6H, s), 3.68 (4H, s).
LC-MS: ＞99％ purity, RT 2.17 min, MS (m/z): 577 (M + H)+.
化合物２７の合成
1,2-Bis{{[5-(2,4-dimethoxybenzyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl]thio}methyl}benzene
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000137
　2,4-Dimethoxybenzylamine (173 mg, 1.03 mmol), Formaldehyde (167 μL, 37% wt. solution in water, 2.06 mmol) と1,2-Phenylenebis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrochloride (化合物1, 132 mg, 0.52 mmol)から化合物9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残査をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (1 : 3 to 1 : 7) で精製し2-propanolで再結晶することにより表題の化合物27 (12.9 mg, 4.0 % yield) を白色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.42-7.40 (2H, m), 7.21-7.19 (2H, m), 7.14 (4H, d,J = 8.0 Hz), 6.45-6.42 (4H, m), 4.39-4.18 (8H, m), 4.37 (4H, s), 3.80 (12H, s),3.71 (4H, s).
LC-MS: ＞99％ purity, RT 2.27 min, MS (m/z): 637 (M + H)+.
化合物２８の合成
1,2-Bis(((5-(2-chlorophenethyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl)thio)methyl)benzene
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000138
　2-Chlorophenethylamine (164 mg, 1.05 mmol), Formaldehyde (171 μL, 37% wt. solution in water, 2.11 mmol) と1,2-Phenylenebis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrochloride (化合物1, 134 mg, 0.53 mmol)から化合物9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残査をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (1 : 3 to 1 : 6)で精製し2-propanolで再結晶することにより表題の化合物28 (57.1 mg, 17.7 % yield) を白色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.35-7.14 (10H, m), 7.07-7.05 (2H, m), 4.36-4.25 (8H, m), 4.28 (4H, s), 2.95-2.80 (8H, m).
LC-MS: ＞99％ purity, RT 2.96 min, MS (m/z): 614 (M + H)+.
化合物２９の合成
1,2-Bis{[(5-methylcyclohexyl-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl)thio]methyl}benzene
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000139
　Aminomethylcyclohexane (115 mg, 1.01 mmol), Formaldehyde (164 μL, 37% wt. solution in water, 2.03 mmol) と1,2-Phenylenebis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrochloride (化合物1, 130 mg, 0.51 mmol)から化合物9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残査を2-propanolで再結晶することにより表題の化合物29 (161 mg, 60 % yield) を薄黄色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 10.64 (2H, brs), 7.42 (2H, dd, J = 8.0, 4.0 Hz), 7.19 (2H, dd, J = 8.0, 4.0 Hz), 4.69 (4H, s), 4.34 (8H, s), 2.29-2.27 (4H, m), 1.71-0.81 (22H, m).
LC-MS: ＞99％ purity, RT 2.62 min, MS (m/z): 529 (M + H)+.
化合物３０の合成
2,2'-((1,2-phenylenebis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(pyrimidine-4,6(1H,5H)-dione)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000140
　2-Mercaptopyrimidine (112 mg, 1.00 mmol) の 1,4-Dioxane/ H2O混合溶液 (3:1, 4.0mL) に1.1 mmol/L のNaOH (2.0 mL, 2.20 mmol) を加え室温で1時間攪拌した。その後反応液に1,2-Bis(chloromethyl)benzene (化合物1a; 175 mg, 1.00 mmol) の1,4-Dioxane溶液 (4.0 mL)を加え室温で12時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮後、残査をEtOHで再結晶することにより表題の化合物30 (355 mg, 91 %yeild) を黄色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.44 (2H, brs), 7.51 (2H, dd, J = 8.0, 4.0 Hz),7.26 (2H, dd, J = 8.0, 4.0 Hz), 5.24 (2H, brs), 4.49 (4H, s), 4.09 (2H, brs).
LC-MS: ＞99％ purity, RT 1.96 min, MS (m/z): 391 (M + H)+.
化合物３１の合成
Thiophene-2,3-diylbis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000141
　2,3-Thiophenedicarboxaldehyde (化合物31a, 561 mg, 4.00 mmol) とLiAlH4 (304 mg,8.00 mmol) から化合物2b の合成と同様の操作を行い、反応残査をシリカゲルクロマトグラフィー(n-hexane/EtOAc = 5 : 1 to 1 : 4) で精製することによって、化合物31b (428 mg, 74 % yield) を無色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.19-7.18 (1H, m), 7.00-6.98 (1H, m), 4.74 (2H, s), 4.64 (2H, s), 3.25 (1H, brs), 2.95 (1H, brs).
　化合物31b (386 mg, 2.68 mmol) とPhosphorous tribromide (0.305 mL, 3.21 mmol) から化合物2c の合成と同様の操作により得た残査をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (3 : 1) で精製することにより、化合物31c (611 mg, 85 % yield) を黄色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.27-7.26 (1H, m), 7.02-7.01 (1H, m), 4.75 (2H, s), 4.53 (2H, s).
　化合物31c (537 mg, 1.99 mmol) とThiourea (303 mg, 3.98 mmol) から化合物2 の合成と同様の操作を行い、残査をEtOH と Et2O (1 : 1) により再結晶を行うことにより表題の化合物31 (597 mg, 71 % yield) を白色の結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ = 4.53 (2H, s), 4.80 (2H, s), 7.08 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.59 (1H, d, J = 4.0 Hz), 9.12 (6H, brs).
LC-MS: ＞99％ purity, RT 0.35 min, MS (m/z): 261 (M + H)+.
化合物３２の合成
Methyl 2-((carbamimidoylthio)methyl)-1H-indole-3-carboxylate hydrobromide 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000142
　アルゴン雰囲気下、Dimethyl 1H-indole-2,3-dicarboxylate (化合物32a, 670 mg, 3.00 mmol) のTHF溶液 (12 mL) を0 ℃で LiAlH4 (228 mg, 6.00 mmol) のTHF溶液 (10 mL)に静かに加え室温で5時間攪拌後、12時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却後、10% NaOH (1.0 mL) とH2O (1.0 mL) を加え撹拌し反応を停止させ、硫酸マグネシウムにより乾燥後、減圧濃縮した。残査をシリカゲルクロマトグラフィー(n-hexane/EtOAc = 9:1 to 3:7) で精製することにより化合物32b (213 mg, 42 % yield) を薄黄色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 3.89 (3H, s), 5.08 (2H, s), 7.13-7.16 (2H, m), 7.41-7.44 (1H, m), 7.97-8.00 (1H, m). 
LC-MS: ＞99％ purity, RT 2.39 min, MS (m/z): 188 (M - OH)+.
　化合物32b (350 mg, 1.97 mmol) とPhosphorous tribromide （0.225 mL, 2.37 mmol ）から化合物2c の合成と同様の操作により得た反応残査をシリカゲルクロマトグラフィー(n-hexane/EtOAc = 9:1 to 3:7) で精製し減圧濃縮後、得られた精製物（123 mg, 0.46mmol）をThiourea (77.5 mg, 1.02mmol) の EtOH (5 mL) 溶液に室温で加え、反応混合物を12時間還流した。その後反応液を減圧濃縮後、EtOH と Et2O (1 : 1) により再結晶することにより表題の化合物32 (25.6 mg, 3.8 % yield from 化合物32b（収率 3.8 %は化合物32bを出発原料とした収率）) を白色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.08 (3H, brs), 7.96 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.27-7.19 (2H, m), 4.87 (2H, s), 3.87 (3H, s).
LC-MS: ＞99％ purity, RT 1.13 min, MS (m/z): 264 (M + H)+.
化合物３３の合成
3,4-Bis{[(5-phenethyl-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl)thio]methyl}thiophene dihydrochloride
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000143
　Phenethylamine (121 mg, 1.00 mmol), Formaldehyde (162 μL, 37% wt. solution inwater, 2.00 mmol) とThiophene-3,4-diylbis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide (化合物15, 130 mg, 0.50 mmol) から化合物9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残査をシリカゲルクロマトグラフィーEtOAc/EtOH (4 :1 to 7 : 3) で精製することにより化合物33のフリー体を無色油状物質として得た(23.3 mg, 8.5 % yield)。化合物33 フリー体の1,4-Dioxane溶液 (3.0 mL) に4.0 mol/L HCl (19.5 μL, 0.078 mmol)を加え室温で1時間撹拌した。反応残査を減圧濃縮し、n-hexaneにより再結晶することにより表題の化合物33 (23.8 mg, 98 % yield) を白色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 10.56 (2H, brs), 7.50-7.17 (12H, m), 4.61 (4H, s),4.36-4.20 (8H, m), 2.98-2.58 (8H, m).
LC-MS: ＞99％ purity, RT 2.29 min, MS (m/z): 551 (M + H)+.
化合物３４の合成
Pyridine-2,3-diylbis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000144
　Pyridine-2,3-dicarboxylic acid (化合物34a, 2.5 g, 15.0 mmol) のMeOH溶液 (10 ml) に濃硫酸(1.0 ml) を加え6時間還流し、その後室温で2日間撹拌した。反応液を濃縮後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルにて抽出した。有機層をBrine洗浄し硫酸マグネシウム乾燥後減圧濃縮することにより化合物34b (2.18 g, 74 % yield) を薄黄色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.78 (1H, dd, J = 4.9, 1.5 Hz), 8.18 (1H, dd, J = 7.8, 1.5 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 7.8, 4.9 Hz), 4.01 (3H, s), 3.95 (3H, s).
LC-MS: ＞99％ purity, RT 1.23 min, MS (m/z): 196 (M + H)+.
　化合物34b (976 mg, 5.00 mmol) とLiAlH4 (380 mg, 10.0 mmol) から化合物2b の合成と同様の操作を行い、反応残査をシリカゲルクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH = 1:0 to 9:1) で精製することにより化合物34c (221 mg, 32 % yield) を無色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.50 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.76 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.29-7.25 (1H, m), 4.80 (2H, s), 4.71 (2H, s), 4.51 (1H, brs), 2.09 (1H, brs).LC-MS: ＞99％ purity, RT 0.35 min, MS (m/z): 140 (M + H)+.
　化合物34c (196 mg, 1.41 mmol) とPhosphorous tribromide (0.161 mL, 1.69 mmol) から化合物2c の合成と同様の操作により得た反応残査をシリカゲルクロマトグラフィー (CHCl3) で精製することにより、化合物34d (42.1 mg, 11 % yield) を黄色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.55-8.53 (1H, m), 7.71-7.69 (1H, m), 7.28-7.25 (1H, m), 4.73 (2H, s), 4.62 (2H, s).
LC-MS: ＞99％ purity, RT 2.58 min, MS (m/z): 266 (M + H)+.
　化合物34d (38.1 mg, 0.14 mmol) とThiourea (21.9 mg, 0.28 mmol) から化合物2 の合成と同様の操作を行い、残査をEtOH と Et2O (1 : 1) により再結晶することにより表題の化合物34 (36.4 mg, 61 % yield) を白色の結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.21 (6H, brs), 8.55 (1H, dd, J = 4.8, 1.6 Hz), 7.93 (1H, dd, J = 7.8, 1.6 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 7.8, 4.8 Hz), 4.74 (2H, s), 4.64 (2H, s).
LC-MS: ＞99％ purity, RT 0.35 min, MS (m/z): 256 (M + H)+.
化合物３５の合成
(4-Methoxy-1,2-phenylene)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000145
　4-Methoxyphthalic acid (化合物35a, 588 mg, 3.0 mmol) のMeOH溶液 (7 ml) と濃硫酸 (0.5 ml) から化合物34b の合成と同様の操作を行い、残査をシリカゲルクロマトグラフィーEtOAc/EtOH (1 :1) で精製することにより化合物35b (574 mg, 85 % yield) を淡黄色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.82 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.07 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 8.4, 2.8 Hz), 3.92 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.87 (3H, s).
　化合物35b (497 mg, 2.22 mmol) とLiAlH4 (168 mg, 4.43 mmol) から化合物2b の合成と同様の操作を行い、反応残査をシリカゲルクロマトグラフィー(n-hexane/EtOAc = 4:1 to 1:2) で精製することによって、化合物35c (222 mg, 59 % yield) を無色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.27-7.25 (1H, m), 6.92 (1H, d, J = 2.9 Hz), 6.82 (1H, dd, J = 8.3, 2.9 Hz), 4.69 (2H, s), 4.67 (2H, s), 3.82 (3H, s).
　化合物35c (183 mg, 1.09 mmol) とPhosphorous tribromide (0.124 mL, 1.31 mmol) から化合物2c の合成と同様の操作により得た反応残査をシリカゲルクロマトグラフィー (n-hexane/EtOAc = 3:1) で精製することにより、化合物35d (72.7 mg, 23 % yield) を黄色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.29 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.90 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.83 (1H, dd, J = 8.3, 2.9 Hz), 4.66 (2H, s), 4.62 (2H, s), 3.82 (3H, s).
　化合物35d (73.0 mg, 0.247 mmol) とThiourea (38.0 mg, 0.495 mmol) から化合物2 の合成と同様の操作を行い、残査をEtOH と Et2O (1 : 1) により再結晶することにより表題の化合物35 (62.8 mg, 57 % yield) を白色の結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.13 (6H, brs), 7.41 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.07 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 8.0, 2.8 Hz), 4.55-4.54 (4H, m), 3.77 (3H,s).
LC-MS: ＞99％ purity, RT 0.34 min, MS (m/z): 285 (M + H)+.
化合物３６の合成
(4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000146
　(4,5-Dichloro-1,2-phenylene)dimethanol (化合物36a, 2.18 g, 10.5 mmol) とPhosphorous tribromide (1.103 mL, 12.6 mmol)から化合物2c の合成と同様の操作により得た反応残査をシリカゲルクロマトグラフィー (n-hexane/EtOAc = 4:1) で精製することにより、化合物36b (823 mg, 24 % yield) を白色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.47 (2H, s), 4.55 (4H, s).
　化合物36b (723 mg, 2.17 mmol) とThiourea (331 mg, 4.34 mmol) から化合物2 の合成と同様の操作を行い、残査をEtOH と Et2O (1 : 2) により再結晶することにより表題の化合物36 (856 mg, 82 % yield) を白色の結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.21 (6H, brs), 7.80 (2H, s), 4.62 (4H, s).
LC-MS: ＞99％ purity, RT 0.45 min, MS (m/z): 324 (M + H)+.
化合物３７の合成
6,6'-(((4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-phenethyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine) 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000147
　2-Phenylethan-1-amine (121 mg, 1.00 mmol), Formaldehyde (162 μL, 37% wt. solution in water, 2.00 mmol) と (4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide (化合物36, 162 mg, 0.50 mmol) から化合物9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残査を2-propanolで再結晶することにより表題の化合物37 (200 mg, 65 % yield) を白色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.25 (2H, brs), 7.72 (2H, s), 7.32-7.20 (10H, m), 4.60 (4H, brs), 4.41 (8H, brs), 2.78-2.63 (8H, m).
LC-MS: ＞99％ purity, RT 3.87 min, MS (m/z): 614 (M + H)+.
化合物３８の合成
6,6'-(((4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(3,4-dichlorophenethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine) 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000148
　2-(3,4-Dichlorophenyl)ethan-1-amine (190 mg, 1.00 mmol), Formaldehyde (162 μL, 37% wt. solution in water, 2.00 mmol) と (4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide (化合物36, 162 mg, 0.50 mmol) から化合物9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残査を反応残査をNH-シリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (3 : 2 to 0 : 1) で精製することにより表題の化合物38 (38.2 mg, 10 % yield) をアモルファス状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.51-7.48 (6H, m), 7.21-7.18 (2H, m), 4.24 (4H, brs), 4.17 (4H, brs), 3.99 (4H, brs), 2.73-2.65 (8H, m).
LC-MS: ＞99％ purity, RT 2.54 min, MS (m/z): 752 (M + H)+.
化合物３９の合成
6,6'-(((4-bromo-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(3,4-dichlorophenethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine) 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000149
　2-(3,4-Dichlorophenyl)ethan-1-amine (190 mg, 1.00 mmol), Formaldehyde (162 μL, 37% wt. solution in water, 2.00 mmol) と (4-Bromo-1,2-phenylne)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide (化合物10, 167 mg, 0.50 mmol) から化合物9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残査を反応残査をNH-シリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (3 : 2 to 0 : 1) で精製し、2-propanolで再結晶することにより表題の化合物39 (16.7 mg, 4.4 % yield) を白色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.53-7.47 (6H, m), 7.23-7.20 (2H, m), 6.88-6.85 (1H, m), 4.24 (4H, brs), 4.17-4.15 (4H, m), 4.17-4.15 (4H, m), 2.74-2.67 (8H, m).
LC-MS: ＞99％ purity, RT 2.74 min, MS (m/z): 763 (M + H)+.
化合物４０の合成
1,2-bis(((5-(2-(thiophen-2-yl)ethyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl)thio)methyl)benzene
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000150
　2-(Thiophen-2-yl)ethan-1-amine (763 mg, 6.00 mmol), Formaldehyde (973 μL, 37%wt. solution in water, 4.00 mmol) と 1,2-Phenylenebis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrochloride (化合物1, 763 mg, 3.00 mmol) から化合物9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残査を反応残査をNH-シリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (3 : 2 to 0 : 1) で精製することにより表題の化合物40 (9.5 mg, 5.7 % yield)を淡黄色オイル状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.33-7.30 (2H, m), 7.15-7.11 (4H, m), 6.93-6.91 (2H, m), 6.82-6.81 (2H, m), 4.48-4.06 (12H, m), 3.03-2.87 (8H, m). LC-MS: ＞99％ purity, RT 1.66 min, MS (m/z): 557 (M + H)+.
化合物４１の合成
1,2-bis(((5-(4-chlorobenzyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl)thio)methyl)benzene
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000151
　(4-Chlorophenyl)methanamine (566 mg, 4.00 mmol), Formaldehyde (649 μL, 37% wt. solution in water, 800 mmol) と 1,2-Phenylenebis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrochloride (化合物1, 509 mg, 2.00 mmol) から化合物9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残査を反応残査をNH-シリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (45 : 55 to 0 : 1) で精製することにより表題の化合物41 (27.4 mg, 2.3 % yield) を無色オイル状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.42-7.39 (2H, m), 7.30-7.21 (10H, m), 4.34 (4H, s), 4.23 (8H, brs), 3.70 (4H, brs).
LC-MS: ＞99％ purity, RT 2.13 min, MS (m/z): 586 (M + H)+.
化合物４２の合成
1,2-bis(((5-(4-(trifluoromethyl)benzyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl)thio)methyl)benzene
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000152
　(4-(Trifluoromethyl)phenyl)methanamine (701 mg, 4.00 mmol), Formaldehyde (649 μL, 37% wt. solution in water, 800 mmol) と 1,2-Phenylenebis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrochloride (化合物1, 509 mg, 2.00 mmol) から化合物9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残査を反応残査をNH-シリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (45 : 55 to 0 : 1) で精製することにより表題の化合物42 (303 mg, 23.2 % yield) を無色オイル状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.59-7.57 (4H, m), 7.45-7.40 (6H, m), 7.25-7.22 (2H, m), 4.36 (4H, brs), 4.31-4.21 (8H, m), 3.79 (4H, brs).
LC-MS: ＞99％ purity, RT 1.91 min, MS (m/z): 653 (M + H)+.
化合物４３の合成
1,2-bis(((5-(3,4-difluorobenzyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl)thio)methyl)benzene
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000153
　(3,4-Difluorophenyl)methanamine (573 mg, 4.00 mmol), Formaldehyde (649 μL, 37% wt. solution in water, 800 mmol) と 1,2-Phenylenebis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrochloride (化合物1, 509 mg, 2.00 mmol) から化合物9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残査を反応残査をNH-シリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (3 : 2 to 0 : 1) で精製することにより表題の化合物43 (300 mg, 25.4 % yield) を無色オイル状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.42-7.39 (2H, m), 7.24-7.02 (8H, m), 4.35 (4H, brs), 4.31-4.20 (8H, m), 3.69 (4H, brs).
LC-MS: ＞99％ purity, RT 2.42 min, MS (m/z): 589 (M + H)+.
化合物４４の合成
1,2-bis(((5-(2,5-dimethylbenzyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl)thio)methyl)benzene
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000154
　(2,5-Dimethylphenyl)methanamine (541 mg, 4.00 mmol), Formaldehyde (649 μL, 37% wt. solution in water, 800 mmol) と1,2-Phenylenebis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrochloride (化合物1, 509 mg, 2.00 mmol) から化合物9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残査を反応残査をNH-シリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (3 : 2 to 0 : 1) で精製することにより表題の化合物44 (157 mg, 13.7 % yield) を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.44-7.41 (2H, m), 7.22-7.20 (2H, m), 7.05-6.98 (6H, m), 4.40 (4H, brs), 4.37-4.13 (8H, m), 3.71 (4H, brs), 2.30 (6H, s), 2.28 (6H, s).
LC-MS: ＞99％ purity, RT 2.50 min, MS (m/z): 573 (M + H)+.
化合物４５の合成
1,2-bis(((5-(2,5-dimethylbenzyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl)thio)methyl)benzene
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000155
　(3-Fluorophenyl)methanamine (501 mg, 4.00 mmol), Formaldehyde (649 μL, 37% wt. solution in water, 800 mmol) と 1,2-Phenylenebis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrochloride (化合物1, 509 mg, 2.00 mmol) から化合物9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残査を反応残査をNH-シリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (55 : 45 to 0 : 1) で精製することにより表題の化合物45 (121 mg, 10.9 % yield) を無色オイル状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.42-7.40 (2H, m), 7.28-7.23 (4H, m), 7.09-7.05 (4H, m), 6.98-6.93 (2H, m), 4.36 (4H, brs), 4.32-4.20 (8H, m), 3.73 (4H, brs).
LC-MS: ＞99％ purity, RT 2.33 min, MS (m/z): 553 (M + H)+.
化合物４６の合成
(4-(Trifluoromethyl)-1,2-phenylene)bis(methylene)dicarbamimidothioate dihydrobromide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000156
　Dimethyl 4-(trifluoromethyl)phthalate (化合物46a, 2621 mg, 10.00 mmol) とLiAlH4 (759 mg, 20.00 mmol) から 2b の合成と同様の操作を行い、反応残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n-hexane/EtOAc = 5 : 1 to 1 : 2) で精製することによって、化合物46b (1116 mg, 54.1 % yield) を淡黄色油状物質として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.63 (1H, s), 7.59 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.49 (1H, d, J= 7.8 Hz), 4.79 (4H, d, J = 5.9 Hz), 2.88 (2H, dt, J = 15.1, 5.9 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 1.97 min, MS (m/z): 189 (M+H)+
　化合物46b (1025 mg, 4.97 mmol) とPhosphorous tribromide (0.566 mL, 5.96 mmol) から化合物2c の合成と同様の操作により得た残渣をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (3 : 1) で精製することにより、化合物46c (600 mg, 36.4 % yield) を淡黄色油状物質として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.63 (1H, s), 7.57 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.50 (1H, d, J= 7.8 Hz), 4.66 (4H, d, J = 2.9 Hz).
　化合物46c (585 mg, 1.76 mmol) とThiourea (268 mg, 3.52 mmol) から化合物2 の合成と同様の操作を行い、残渣をEtOH と Et2O (1 : 2)により再結晶を行うことにより化合物46 (659 mg, 77.3 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.17 (6H, brs), 7.89 (1H, s), 7.80 (1H, d, J = 8.29 Hz), 7.72 (1H, d, J = 8.29 Hz), 4.36 (4H, brs).
LC-MS: >99 % purity, RT 0.47 min, MS (m/z): 323 (M+H)+
化合物４７の合成
6,6'-(((4-(Trifluoromethyl)-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(3,4-dichlorophenethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000157
　2-(3,4-Dichlorophenyl)ethan-1-amine (0.239 mL, 1.60 mmol), Formaldehyde (241 μL, 37% wt. solution in water, 3.20 mmol) と(4-(Trifluoromethyl)-1,2-phenylene)bis(methylene)dicarbamimidothioate ihydrobromide (化合物46, 258 mg, 0.80 mmol) から化合物9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残渣をNH-シリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (1 : 2 to 1 : 10)，n-hexane/EtOAc (1 : 10) で2回精製することにより表題の化合物47 (6.90 mg, 1.2 % yield) を白色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.64-7.25 (7H, m), 7.04-6.99 (2H, m), 4.37-4.20 (12H, m), 2.89-2.69 (8H, m).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.47 min, MS (m/z): 751 (M+H)+
化合物４８の合成
6,6'-(((4-(Trifluoromethyl)-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(2-chlorophenethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000158
　2-(2-Chlorophenyl)ethan-1-amine (0.220 mL, 1.60 mmol), Formaldehyde (241 μL, 37% wt. solution in water, 3.20 mmol) と(4-(Trifluoromethyl)-1,2-phenylene)bis(methylene)dicarbamimidothioate ihydrobromide (化合物46, 258 mg, 0.8 mmol) から化合物9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残渣を反応残渣をNH-シリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (1 : 2 to 1 : 5) で精製することにより表題の化合物48 (13.7 mg, 2.5 % yield) を白色オイル状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.37-7.00 (11H, m), 4.28-4.21 (12H, m), 3.00-2.89 (8H, m).
LC-MS: >99 % purity, RT 3.32 min, MS (m/z): 682 (M+H)+
化合物４９の合成
(4-bromo-1,2-phenylene)bis(methylene) (E,E)-bis(N'-(4-bromophenyl)carbamimidothioate)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000159
　4-Bromo-1,2-bis(bromomethyl)benzene (化合物10c, 151 mg, 0.44 mmol) と1-(4-Bromophenyl)thiourea (203 mg, 0.88 mmol) から化合物10 の合成と同様の操作を行い、反応残渣をNH-シリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (1 : 1 to 1 : 4) 及びシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (4 : 1 to 2 : 1)で精製することにより表題の化合物49 (17.3 mg, 6.1 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, CD3OD): δ = 7.60 (1H, brs), 7.40-7.37 (5H, m), 7.32-7.30 (1H, m), 6.78 (4H, d, J = 7.8 Hz), 4.40-4.36 (4H, m).
LC-MS: >99 % purity, RT 3.42 min, MS (m/z): 644 (M+H)+
化合物５０の合成
6,6'-(((4,5-dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(cyclohexylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000160
　Cyclohexylmethanamine (130 mL, 1.00 mmol), Formaldehyde (150 μL, 37% wt. solution in water, 2.00 mmol) と (4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide (化合物36, 162 mg, 0.50 mmol) から化合物9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残渣を2-propanolで再結晶することにより表題の化合物50 (130 mg, 43.5 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.17 (2H, brs), 7.71 (2H, s), 4.52 (4H, brs), 4.31 (8H, brs), 2.04 (4H, d, J = 6.8 Hz), 1.64-1.61 (10H, m), 1.36 (2H, brs), 1.21-1.16 (6H, m), 0.82-0.79 (4H, m).
LC-MS: 86 % purity, RT 3.02 min, MS (m/z): 597 (M+H)+
化合物５１の合成
2-(2-(carbamimidoylthio)ethyl)benzyl carbamimidothioate dihydrobromide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000161
　2-(Carboxymethyl)benzoic acid (化合物51a, 9.008 g, 50 mmol) のMeOH溶液 (180 ml) と濃硫酸(5.0 ml) から化合物34b の合成と同様の操作を行い、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー EtOAc/n-hexane (1 :1) で精製することにより化合物51b (10.56 g, 100% yield) を無色油状物質として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.02 (1H, dd, J= 7.8, 1.5 Hz), 7.49 (1H, td, J= 7.6, 1.5 Hz), 7.37 (1H, td, J= 7.6, 1.5 Hz), 7.26 (1H, d, J= 7.3 Hz), 4.01 (2H, s), 3.87 (3H, s), 3.70 (3H, s).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.59 min, MS (m/z): 231 (M+Na)+
　化合物51b (2.08 mg, 10.0 mmol) とLiAlH4 (759 mg, 20.0 mmol) から化合物2b の合成と同様の操作を行い、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー EtOAc/n-hexane (35 :65 to 3 : 2) で精製することにより化合物51c (971 mg, 63.8 % yield) を無色油状物質として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.33-7.30 (2H, m), 7.24-7.22 (2H, m), 4.65 (2H, s), 3.89 (2H, t, J = 5.9 Hz), 2.96 (2H, t, J = 6.1 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 0.88 min, MS (m/z): 135 (M-OH)+
　化合物51c (307 mg, 2.02 mmol) とPhosphorous tribromide (0.230 mL, 2.42 mmol) から化合物2c の合成と同様の操作を行い、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (3 : 1) で精製することにより化合物51d (51.3 mg, 9.1 % yield) を黄色油状物質として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.37-7.24 (4H, m), 4.56 (2H, s), 3.64 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.30 (2H, t, J = 7.8 Hz).
　化合物51d (50.8 mg, 0.18 mmol) とThiourea (27.4 mg, 0.36 mmol) から2 の合成と同様の操作を行うことによって、化合物51 (62.8 mg, 57 % yield) を白色油状物質として得た。
1HNMR (500 MHz, CD3OD): δ = 7.43 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.37-7.37 (2H, m), 7.31-7.29 (1H, m), 4.56 (2H, s), 3.50 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.17 (2H, t, J = 7.4 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 0.35 min, MS (m/z): 269 (M+H)+
化合物５２の合成
6,6'-(((4-bromo-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(cyclohexylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000162
　Cyclohexylmethanamine (0.130 mL, 1.00 mmol), Formaldehyde (150 μL, 37% wt. solution in water, 2.00 mmol) と (4-Bromo-1,2-phenylne)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide (化合物10, 167 mg, 0.50 mmol) から化合物9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残渣を2-propanolで再結晶することにより表題の化合物52 (197 mg, 65 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.68-7.34 (3H, m), 4.59-4.57 (4H, m), 4.32 (8H, brs), 2.15-2.03 (4H, m), 1.66-1.64 (10H, m), 1.38 (2H, s), 1.22-1.12 (6H, m), 0.84-0.79 (4H, m).
LC-MS: 75 % purity, RT 2.65 min, MS (m/z): 609 (M+H)+
化合物５３の合成
6,6'-(((4-bromo-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(2-chlorophenethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000163
　2-(2-Chlorophenyl)ethan-1-amine (0.138 mL, 1.00 mmol), Formaldehyde (150 μL, 37% wt. solution in water, 2.00 mmol) と (4-Bromo-1,2-phenylne)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide (化合物10, 167 mg, 0.50 mmol) から化合物9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残渣を2-propanolで再結晶することにより表題の化合物53 (410 mg, 100 % yield) を黄色結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.43-7.29 (11H, m), 4.67 (4H, brs), 4.42 (8H, brs), 2.88-2.84 (8H, m).
LC-MS: RT 2.42 min, MS (m/z): 693 (M+H)+
化合物５４の合成
6,6'-(((4-bromo-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(3,4-dichlorobenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000164
　(3,4-Dichlorophenyl)methanamine (0.132 mL, 1.00 mmol), Formaldehyde (150 μL, 37% wt. solution in water, 2.00 mmol) と (4-Bromo-1,2-phenylne)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide (化合物10, 167 mg, 0.50 mmol) から化合物9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残渣をゲルろ過クロマトグラフィー(MeOH) で精製することにより表題の化合物54 (15.0 mg, 4 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, CD3OD): δ = 7.61-7.50 (9H, m), 4.77-4.74 (4H, m), 4.46 (8H, brs), 3.77 (4H, d, J = 6.3 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 3.66 min, MS (m/z): 733 (M+H)+
化合物５５の合成
Methyl 2-((carbamimidoylthio)methyl)benzoate hydrochloride
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000165
　Thiourea (76.1 mg, 1.00 mmol) を Methyl 2-(chloromethyl)benzoate (化合物55a, 185 mg, 1.00 mmol) の MeOH (3 mL) 溶液に室温で加え、反応混合物を12時間還流した。その後反応液を室温に戻し減圧濃縮後、酢酸エチルにより再結晶することにより表題の化合物55 (246 mg, 94 % 収率) を白色結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, CD3OD): δ = 8.04 (1H, dd, J= 7.8, 1.5 Hz), 7.60 (1H, td, J= 7.6, 1.5 Hz), 7.52 (1H, dd, J= 6.1, 4.6 Hz), 7.49 (1H, td, J= 7.6, 1.3 Hz), 4.77 (2H, s), 3.93 (3H, s).
LC-MS: >99 % purity, RT 0.59 min, MS (m/z): 225 (M+H)+
化合物５６の合成
6,6'-(((4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(3,4-dichlorobenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000166
　(3,4-Dichlorophenyl)methanamine (0.132 mg, 1.00 mmol), Formaldehyde (150 μL, 37% wt. solution in water, 2.00 mmol) と (4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide (化合物36, 162 mg, 0.50 mmol) から化合物9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残渣を2-propanolで再結晶することにより表題の化合物56 (21.4 mg, 6 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, CD3OD): δ = 7.78 (2H, s), 7.51 (4H, d, J = 8.4 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.4 Hz), 4.64 (4H, brs), 4.43 (8H, brs), 3.76 (4H, brs).
LC-MS: 95 % purity, RT 3.02 min, MS (m/z): 723 (M+H)+
化合物５７の合成
(4-Bromo-1,2-phenylene)bis(methylene) (E,E)-bis(N,N'-dicyclohexylcarbamimidothioate) dihydrobromide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000167
　4-Bromo-1,2-bis(bromomethyl)benzene (化合物10c, 343 mg, 1.00 mmol) と1,3-Dicyclohexylthiourea (481mg, 2.00 mmol) から化合物10 の合成と同様の操作を行うことによって、化合物57 (615 mg, 83 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: = 7.44-7.36 (3H, m), 4.72-4.70 (4H, m), 3.73-3.67 (4H, m), 1.90-1.76 (22H, m), 1.37-1.24 (22H, m).
LC-MS: RT 3.82 min, MS (m/z): 663 (M+H)+
化合物５８の合成
1,2-Phenylenebis(methylene) (E,E)-bis(N,N'-dicyclohexylcarbamimidothioate) dihydrobromide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000168
　1,2-Bis(bromomethyl)benzene (化合物58a, 263 mg, 1.00 mmol) と1,3-Dicyclohexylthiourea (481 mg, 2.00 mmol) から化合物10 の合成と同様の操作を行うことによって、化合物58 (701 mg, 94 % yield) を白色の結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, CD3OD): δ = 7.48-7.40 (4H, m), 4.70 (4H, brs), 3.73 (4H, brs), 1.95-1.69 (22H, m), 1.42-1.17 (22H, m).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.69 min, MS (m/z): 583 (M+H)+
化合物５９の合成
(E)-S-(2-(((N'-(3-Chloro-4-fluorophenyl)carbamimidoyl)thio)methyl)benzyl) carbamothioate hydrobromide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000169
　1-(3-Chloro-4-fluorophenyl)thiourea (205 mg, 1.00 mmol) を1,2-Bis(bromomethyl)benzene (化合物58a, 132 mg, 0.50 mmol) の EtOH (8 mL) 溶液に室温で加え、反応混合物を12時間還流した。反応液を室温に戻し減圧濃縮後、残渣を2-propanolから再結晶することにより表題の化合物 59 (32.5 mg, 14 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 7.66-7.28 (7H, m), 4.68 (2H, s), 4.19 (2H, s).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.45 min, MS (m/z): 384 (M+H)+
化合物６０の合成
6,6'-(((4-Bromo-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(2-cyclohexylethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000170
　2-Cyclohexylethan-1-amine (0.146 mg, 1.00 mmol), Formaldehyde (150 μL, 37% wt. solution in water, 2.00 mmol) と (4-Bromo-1,2-phenylne)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide (化合物10, 167 mg, 0.50 mmol) から化合物9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残渣をゲルろ過クロマトグラフィー (CDCl3) で精製す
ることにより表題の化合物60 (14.7 mg, 5 % yield) を白色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: = 7.63 (1H, s), 7.33 (2H, brs), 4.73 (4H, d, J = 4.4 Hz), 4.40 (8H, s), 2.47 (4H, q, J = 6.3 Hz), 1.71-1.64 (10H, m), 1.40-1.12 (12H, m), 0.93-0.85 (4H, m).
LC-MS: 95 % purity, RT 2.19 min, MS (m/z): 637 (M+H)+
化合物６１の合成
6,6'-(((4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(2-cyclohexylethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000171
　2-Cyclohexylethan-1-amine (0.146 mg, 1.00 mmol), Formaldehyde (150 μL, 37% wt. solution in water, 2.00 mmol) と (4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide (化合物36, 162 mg, 0.50 mmol) から化合物9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残渣を2-propanolで再結晶することにより表題の化合物61 (171 mg, 55 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, CD3OD): δ = 7.69 (2H, s), 4.59 (4H, s), 4.43 (8H, s), 2.50 (4H,t, J = 7.6 Hz), 1.70-1.68 (10H, m), 1.39-1.24 (12H, m), 0.94-0.91 (4H, m).
LC-MS: 72 % purity, RT 3.00 min, MS (m/z): 627 (M+H)+
化合物６２の合成
2-(2-(Methylamino)-2-oxoethyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000172
　Isochroman-3-one (化合物62a, 741 mg, 5.00 mmol) のTHF溶液 (15 ml) に40% MeNH2 (1553 mg, 50.0 mmol) を加え室温で8時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、水を加えジクロロメタンにて抽出した。有機層をBrine洗浄し硫酸マグネシウム乾燥後減圧濃縮することにより化合物62b (832 mg, 93% yield) を薄黄色結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): = δ 7.41-7.38 (1H, m), 7.31-7.28 (2H, m), 7.25-7.24 (1H, m), 5.97 (1H, brs), 4.68 (2H, d, J = 5.9 Hz), 3.77 (1H, t, J = 5.6 Hz), 3.63 (2H, s), 2.77 (3H, d, J = 4.9 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 0.68 min, MS (m/z): 162 (M-OH)+
　化合物62b (358 mg, 2.00 mmol) とPhosphorous tribromide (0.228 mL, 2.40 mmol) から2c の合成と同様の操作を行うことによって、化合物62c (428 mg, 88% yield) を橙色油状物質として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.49-7.31 (4H, m), 4.55-4.52 (2H, m), 3.72 (2H, s),
2.78 (3H, d, J = 4.9 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.09 min, MS (m/z): 243 (M+H)+
　化合物62c (428 mg, 1.77 mmol) とThiourea (135 mg, 1.77 mmol) から化合物2 の合成と同様の操作を行うことによって、表題の化合物62 (434 mg, 77 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, CD3OD): δ = 7.50-7.49 (1H, m), 7.32-7.26 (3H, m), 4.57 (2H, s),3.68 (2H, s), 2.73 (3H, s).
LC-MS: >99 % purity, RT 0.47 min, MS (m/z): 238 (M+H)+
化合物６３の合成
(4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene) (E,E)-bis(N'-(2,4-difluorophenyl)carbamimidothioate) dihydrobromide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000173
　化合物36b (166 mg, 0.50 mmol) と1-(2,4-Difluorophenyl)thiourea (188 mg, 1.00 mmol) から化合物2 の合成と同様の操作を行い、反応残渣をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (3 : 1 to 45 : 55)で精製することにより表題の化合物63 (3.0 mg, 1 % yield) を白色の結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ = 6.91-6.88 (8H, m), 4.55 (4H, s), 4.44 (4H, s).
LC-MS: >99 % purity, RT 4.11 min, MS (m/z): 548 (M+H)+
化合物６４の合成
2-(2-oxo-2-(phenethylamino)ethyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000174
　Isochroman-3-one (化合物62a, 445 mg, 3.00 mmol) と2-Phenylethan-1-amine (3.780mL, 30.0 mmol) から化合物62bの合成と同様の操作を行い、反応残渣をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (3 : 2 to 3 : 7) で精製することにより化合物64a (734 mg, 91% yield) を薄黄色結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.37-7.21 (7H, m), 7.03-7.01 (2H, m), 6.05 (1H, brs), 4.60 (2H, d, J = 4.9 Hz), 3.56 (2H, s), 3.47 (2H, q, J = 6.5 Hz), 3.32 (1H, t, J = 5.4 Hz), 2.73 (2H, t, J = 6.6 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.65 min, MS (m/z): 270 (M+H)+
　化合物64a (734 mg, 2.72 mmol) とPhosphorous tribromide (0.310 mL, 3.27 mmol) から化合物2c の合成と同様の操作を行うことによって、化合物64b (565 mg, 63% yield)を淡黄色油状物質として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.48-7.12 (7H, m), 7.05-7.03 (2H, m), 4.45-4.41 (2H, m), 3.67 (2H, s), 3.51-3.46 (2H, m), 2.76-2.73 (2H, m).
LC-MS: >99 % purity, RT 3.44 min, MS (m/z): 333 (M+H)+
　化合物64b (523 mg, 1.57 mmol) とThiourea (120 mg, 1.57 mmol) から化合物2 の合成と同様の操作を行い、残渣をEtOHから再結晶することにより表題の化合物64 (92.8 mg,14 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.98 (3H, brs), 8.30 (1H, brs), 7.43-7.17 (9H, m), 4.52 (2H, s), 3.56 (2H, s), 3.28 (2H, t, J= 6.6 Hz), 2.72 (2H, t, J = 7.3 Hz).LC-MS: >99 % purity, RT 1.72 min, MS (m/z): 328 (M+H)+
化合物６５の合成
2-(2-((Cyclohexylmethyl)amino)-2-oxoethyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000175
　Isochroman-3-one (化合物62a, 445 mg, 3.00 mmol) とCyclohexylmethanamine (1.952mL, 15.0 mmol) から化合物62bの合成と同様の操作を行い、反応残渣をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (55 : 45 to 3 : 7) で精製することにより化合物65a (542 mg, 69% yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.41 (1H, brs), 7.31-7.23 (3H, m), 5.92 (1H, brs), 4.68 (2H, d, J = 5.9 Hz), 3.81 (1H, brs), 3.63 (2H, s), 3.05 (2H, t, J = 6.3 Hz), 1.70-1.61 (5H, m), 1.41 (1H, brs), 1.23-1.10 (3H, m), 0.90-0.81 (2H, m).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.96 min, MS (m/z): 262 (M+H)+
　化合物65a (534 mg, 2.04 mmol) とPhosphorous tribromide (0.233 mL, 2.45 mmol) から化合物2c の合成と同様の操作を行うことによって、化合物65b (367 mg, 55% yield)を黄色結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.40-7.26 (4H, m), 5.48 (1H, brs), 4.66-4.56 (2H, m), 3.72 (2H, s), 3.07-3.03 (2H, m), 1.69-1.58 (5H, m), 1.39 (1H, brs), 1.19-1.11(3H, m), 0.87-0.82 (2H, m).
LC-MS: >99 % purity, RT 3.66 min, MS (m/z): 326 (M+H)+
　化合物65b (367 mg, 1.13 mmol) とThiourea (86.0 mg, 1.13 mmol) から化合物2 の合成と同様の操作を行うことにより表題の化合物65 (224 mg, 49 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.09 (4H, brs), 8.25 (1H, brs), 7.42 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.28 (3H, s), 4.56 (2H, s), 3.59 (2H, s), 2.90 (2H, t, J= 6.1 Hz), 1.66(5H, d, J = 11.2 Hz), 1.38 (1H, s), 1.16-1.11 (3H, m), 0.88-0.82 (2H, m).
LC-MS: >99 % purity, RT 1.87 min, MS (m/z): 320 (M+H)+
化合物６６の合成
2-(2-((2-chlorophenethyl)amino)-2-oxoethyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000176
　Isochroman-3-one (化合物62a, 445 mg, 3.00 mmol) と2-(2-Chlorophenyl)ethan-1-amine (0.826 mL, 6.0 mmol) から化合物62bの合成と同様の操作を行い、反応残渣をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (65 : 35 to 3 : 7) で精製することにより化合物66a (615 mg, 67% yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.40-7.29 (4H, m), 7.23-7.09 (3H, m), 6.99 (1H, dd,J = 7.6, 1.7 Hz), 6.03 (1H, brs), 4.63 (2H, d, J = 6.3 Hz), 3.59 (2H, s), 3.53-3.48 (3H, m), 2.90 (2H, t, J= 6.8 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.83 min, MS (m/z): 304 (M+H)+
　化合物66a (613 mg, 2.02 mmol) とPhosphorous tribromide (0.230 mL, 2.42 mmol) から化合物2c の合成と同様の操作を行うことによって、化合物66b (470 mg, 63% yield)を白色油状物質として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.48-6.97 (8H, m), 5.50 (1H, brs), 4.48 (2H, s), 3.68 (2H, s), 3.54-3.49 (2H, m), 2.92-2.89 (2H, m).
LC-MS: >99 % purity, RT 3.64 min, MS (m/z): 367 (M+H)+ 
　化合物66b (470 mg, 1.28 mmol) とThiourea (97.6 mg, 1.28 mmol) から化合物2 の合成と同様の操作を行い、残渣をEtOHから再結晶することにより表題の化合物66 (170 mg, 30 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.02 (3H, brs), 8.38 (1H, t, J = 5.6 Hz), 7.44-7.41 (2H, m), 7.31-7.26 (6H, m), 4.52 (2H, s), 3.56 (2H, s), 3.32-3.29 (2H, m), 2.85 (2H, t, J = 7.3 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 1.95 min, MS (m/z): 362 (M+H)+
化合物６７の合成
2-(2-((4-Cyanobenzyl)amino)-2-oxoethyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000177
　Isochroman-3-one (化合物62a, 296 mg, 2.00 mmol) のTHF溶液 (8 ml) に4-(Aminomethyl)benzonitrile Hydrochloride (405 mg, 2.40 mmol) 、Triethylamine (418 μL, 3.00 mmol)を加え50 ℃で24時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、水を加えジクロロメタンにて抽出した。有機層をBrine洗浄し硫酸マグネシウム乾燥後減圧濃縮した。反応残渣をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (3 : 2 to 0 : 1) で精製することにより化合物67a (438 mg, 78 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.56 (2H, d, J= 8.3 Hz), 7.39-7.23 (6H, m), 6.61 (1H, brs), 4.72 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.44 (2H, d, J = 5.9 Hz), 3.73 (2H, s), 3.07 (1H, t, J = 5.4 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.03 min, MS (m/z): 281 (M+H)+
　化合物67a (438 mg, 1.56 mmol) とPhosphorous tribromide (0.178 mL, 1.88 mmol) から化合物2c の合成と同様の操作を行うことによって、化合物67b (189 mg, 35 % yield) を淡黄色結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.59 (2H, d, J= 8.3 Hz), 7.41 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.31-7.29 (5H, m), 5.90 (1H, brs), 4.56 (2H, d, J = 1.5 Hz), 4.47 (2H, d, J= 6.3Hz), 3.79 (2H, s).
LC-MS: >99 % purity, RT 3.06 min, MS (m/z): 344 (M+H)+
　化合物67b (189 mg, 0.55 mmol) とThiourea (41.9 mg, 0.55 mmol) から化合物2 の合成と同様の操作を行うことにより表題の化合物67 (88 mg, 38 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.03 (3H, brs), 8.81 (1H, s), 7.80 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.44-7.28 (6H, m), 4.55 (2H, s), 4.37 (2H, d, J = 5.7 Hz), 3.69 (2H, s).
LC-MS: >99 % purity, RT 0.74 min, MS (m/z): 339 (M+H)+
化合物６８の合成
2-(2-((4-Chlorophenethyl)amino)-2-oxoethyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000178
　Isochroman-3-one (化合物62a, 445 mg, 3.00 mmol) と2-(4-Chlorophenyl)ethan-1-amine (0.504 mL, 3.60 mmol) から化合物62bの合成と同様の操作を行い、反応残渣をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (2 : 3 to 1 : 9) で精製することにより化合物68a (751 mg, 82 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.39-7.19 (6H, m), 6.95 (2H, d, J = 7.8 Hz), 5.98 (1H, brs), 4.63 (2H, d, J = 5.9 Hz), 3.58 (2H, s), 3.44 (2H, q, J = 6.3 Hz), 3.26(1H, t, J = 5.9 Hz), 2.71 (2H, t, J = 6.8 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.92 min, MS (m/z): 304 (M+H)+
　化合物68a (751 mg, 2.47 mmol) とPhosphorous tribromide (0.282 mL, 2.97 mmol) から化合物2 の合成と同様の操作を行うことにより化合物68b(445 mg, 49 % yield) を白色油状物質として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.48-7.09 (6H, m), 6.97 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.40 (2H, brs), 4.47 (2H, s), 3.66 (2H, s), 3.46 (2H, q, J = 6.5 Hz), 2.72 (2H, t, J =
6.8 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 3.68 min, MS (m/z): 367 (M+H)+ 
　化合物68b (445 mg, 1.21 mmol) とThiourea (92.3 mg, 1.21 mmol) から化合物2 の合成と同様の操作を行うことにより表題の化合物68 (279mg, 52 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, CD3OD): δ = 7.49 (1H, t, J = 4.5 Hz), 7.30 (2H, t, J = 4.0 Hz), 7.23-7.20 (3H, m), 7.13 (2H, d, J = 8.5 Hz), 4.53 (2H, s), 3.63 (2H, s), 3.43 (2H, t, J= 6.8 Hz), 2.78 (2H, t, J = 7.1 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.11 min, MS (m/z): 362 (M+H)+
化合物６９の合成
2-(2-((2-Cyclohexylethyl)amino)-2-oxoethyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000179
　Isochroman-3-one (化合物62a, 296 mg, 2.00 mmol) と2-Cyclohexylethan-1-amine (0.322 mL, 2.20 mmol) から化合物62bの合成と同様の操作を行い、反応残渣をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (3 : 2 to 35 : 65) で精製することにより化合物69a (520 mg, 94 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): = δ 7.41-7.39 (1H, m), 7.29 (2H, dd, J = 5.6, 3.7 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 5.1, 3.7 Hz), 5.85 (1H, brs), 4.68 (2H, d, J= 5.9 Hz), 3.87 (1H, t, J = 5.9 Hz), 3.62 (2H, s), 3.25-3.20 (2H, m), 1.66-1.64 (5H, m), 1.34 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.21-1.09 (4H, m), 0.89-0.83 (2H, m).
LC-MS: >99 % purity, RT 3.26 min, MS (m/z): 276 (M+H)+
　化合物69a (520 mg, 1.89 mmol) とPhosphorous tribromide (0.215 mL, 2.57 mmol) から化合物2c の合成と同様の操作を行うことによって、化合物69b (320 mg, 50 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.41-7.24 (4H, m), 5.36 (1H, brs), 4.65-4.56 (2H, m), 3.70 (2H, s), 3.26-3.20 (2H, m), 1.69-1.50 (5H, m), 1.32-1.29 (2H, m), 1.21-1.09 (4H, m), 0.89-0.81 (2H, m).
LC-MS: >99 % purity, RT 4.05 min, MS (m/z): 340 (M+H)+
　化合物69b (320 mg, 0.94 mmol) とThiourea (71.9 mg, 0.94 mmol) から化合物2 の合成と同様の操作を行うことにより表題の化合物69 (110 mg, 28 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 8.97 (3H, brs), 8.13 (1H, t, J = 5.7 Hz), 7.39 (1H, d, J= 7.4 Hz), 7.25-7.21 (3H, m), 4.51 (2H, s), 3.52 (2H, s), 3.05-3.02 (2H, m), 1.62-1.55 (5H, m), 1.32-1.11 (6H, m), 0.84-0.80 (2H, m).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.49 min, MS (m/z): 334 (M+H)+
化合物７０の合成
2-(2-((3,4-Dichlorophenethyl)amino)-2-oxoethyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000180
　Isochroman-3-one (化合物62a, 296 mg, 2.00 mmol) と2-(3,4-Dichlorophenyl)ethan-1-amine (0.329 mL, 2.20 mmol) から化合物62bの合成と同様の操作を行い、反応残渣をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (1 : 1 to 1 : 4) で精製することにより化合物70a (392 mg, 58 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.39-7.38 (1H, m), 7.32-7.28 (3H, m), 7.21-7.16 (2H, m), 6.86 (1H, dd, J = 8.3, 2.0 Hz), 6.00 (1H, brs), 4.65 (2H, d, J= 5.9 Hz), 3.59 (2H, s), 3.44 (2H, q, J= 6.5 Hz), 3.28 (1H, t, J = 5.6 Hz), 2.70 (2H, t, J =6.6 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 3.26 min, MS (m/z): 339 (M+H)+
　化合物70a (392 mg, 1.16 mmol) とPhosphorous tribromide (0.132 mL, 1.39 mmol) から化合物2c の合成と同様の操作を行うことによって、化合物70b (386 mg, 83% yield)を白色結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.49-7.12 (6H, m), 6.89 (1H, dd, J = 8.0, 2.2 Hz), 5.42 (1H, brs), 5.32 (2H, s), 3.67 (2H, s), 3.48-3.43 (2H, m), 2.73-2.70 (2H, m).
LC-MS: >99 % purity, RT 4.01 min, MS (m/z): 402 (M+H)+
　化合物70b (386 mg, 0.96 mmol) とThiourea (73.2 mg, 0.96 mmol) から化合物2 の合成と同様の操作を行うことにより表題の化合物70 (248 mg, 54 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, CD3OD): δ = 7.49 (1H, t, J= 4.5 Hz), 7.37-7.35 (2H, m), 7.30-7.29 (2H, m), 7.18 (1H, t, J = 4.5 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 4.52 (2H, s), 3.62 (2H, s), 3.44 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.78 (2H, t, J = 6.8 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.55 min, MS (m/z): 398 (M+H)+
化合物７１の合成
2-(2-((Cyclopropylmethyl)amino)-2-oxoethyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000181
　Isochroman-3-one (化合物62a, 296 mg, 2.00 mmol) とCyclopropylmethanamine (0.189 mL, 2.20 mmol) から化合物62bの合成と同様の操作を行い、反応残渣をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (1 : 1 to 1 : 3) で精製することにより化合物71a (356 mg, 81 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.41 (1H, t, J= 4.4 Hz), 7.31-7.27 (3H, m), 4.68 (2H, d, J = 6.3 Hz), 3.98 (1H, t, J= 5.9 Hz), 3.65 (2H, s), 3.08 (2H, dd, J= 7.3, 5.4 Hz), 0.92 (1H, s), 0.50-0.48 (2H, m), 0.17 (2H, q, J = 5.2 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 1.77 min, MS (m/z): 220 (M+H)+
　化合物71a (356 mg, 1.62 mmol) とPhosphorous tribromide (0.185 mL, 1.95 mmol) から化合物2c の合成と同様の操作を行うことによって、化合物71b(111 mg, 24 % yield)を白色油状物質として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.49-7.30 (4H, m), 4.59-4.58 (2H, m), 3.72 (2H, s),3.11-3.08 (2H, m), 0.88 (1H, brs), 0.69-0.13 (4H, m).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.90 min, MS (m/z): 284 (M+H)+ 
　化合物71b (111 mg, 0.39 mmol) とThiourea (30.0 mg, 0.39 mmol) から化合物2 の合成と同様の操作を行うことにより表題の化合物71 (57 mg, 41 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 8.94 (3H, brs), 8.30 (1H, t, J = 5.4 Hz), 7.42 (1H, d, J= 5.7 Hz), 7.29-7.25 (3H, m), 4.53 (2H, s), 3.59 (2H, s), 2.95 (2H, t, J = 6.0 Hz), 0.91-0.88 (1H, m), 0.43-0.40 (2H, m), 0.16-0.13 (2H, m).
LC-MS: >99 % purity, RT 0.68 min, MS (m/z): 278 (M+H)+
化合物７２の合成
2-(2-Oxo-2-((4-phenylbutyl)amino)ethyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000182
　Isochroman-3-one (化合物62a, 246 mg, 2.00 mmol) と4-Phenylbutan-1-amine (349 mL, 2.20 mmol) から化合物62bの合成と同様の操作を行い、反応残渣をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (55 : 45 to 3 : 7) で精製することにより化合物72a (509 mg, 85 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.40 (1H, dd, J= 5.6, 3.7 Hz), 7.30-7.19 (6H, m), 7.12 (2H, d, J = 6.8 Hz), 5.88 (1H, brs), 4.67 (2H, d, J = 5.9 Hz), 3.71 (1H, t, J = 5.9 Hz), 3.61 (2H, s), 3.23 (2H, q, J = 6.5 Hz), 2.58 (2H, t, J = 7.6 Hz), 1.60-1.47 (4H, m).
LC-MS: >99 % purity, RT 3.18 min, MS (m/z): 298 (M+H)+
　化合物72a (509 mg, 1.71 mmol) とPhosphorous tribromide (0.195 mL, 2.05 mmol) から化合物2c の合成と同様の操作を行うことによって、化合物72b (251 mg, 41 % yield) を白色油状物質として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.49-7.11 (9H, m), 4.54-4.52 (2H, m), 3.69 (2H, s),3.26-3.21 (2H, m), 2.67-2.63 (2H, m), 1.85-1.28 (4H, m).
LC-MS: >99 % purity, RT 3.84 min, MS (m/z): 362 (M+H)+ 
　化合物72b (251 mg, 0.70 mmol) とThiourea (53.0 mg, 0.70 mmol) から化合物2 の合成と同様の操作を行い、残渣をEtOHから再結晶することにより表題の化合物72 (198 mg, 65 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.04 (4H, brs), 8.21 (1H, t, J = 5.4 Hz), 7.42 (1H, t, J= 3.7 Hz), 7.28-7.25 (5H, m), 7.17-7.15 (3H, m), 4.56 (2H, s), 3.56 (2H, s), 3.08 (2H, q, J = 6.4 Hz), 2.57 (2H, d, J = 7.9 Hz), 1.58-1.52 (2H, m), 1.45-1.39 (2H, m).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.27 min, MS (m/z): 356 (M+H)+
化合物７３の合成
6,6'-(((4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(cyclopropylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000183
　Cyclopropylmethanamine (0.086 mL, 1.00 mmol), Formaldehyde (150 μL, 37% wt. solution in water, 2.00 mmol) と (4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide (化合物36, 162 mg, 0.50 mmol) から化合物9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残渣をEtOHで再結晶することにより表題の化合物73(115 mg, 45 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.60 (2H, s), 4.76 (4H, s), 4.52 (8H, s), 2.35 (4H,d, J = 5.9 Hz), 0.90 (2H, s), 0.58 (4H, q, J = 5.2 Hz), 0.18 (4H, q, J = 5.2 Hz).LC-MS: >99 % purity, RT 1.64 min, MS (m/z): 514 (M+H)+
化合物７４の合成
5-Bromo-2-((cyclohexylmethyl)carbamoyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000184
　5-Bromoisobenzofuran-1(3H)-one (化合物74a, 1.07 g, 5.00 mmol) のTHF溶液 (15 ml) にCyclohexylmethanamine (623 mg, 5.50 mmol) を加え室温で8時間撹拌した。反応液
を減圧濃縮後、水を加えジクロロメタンにて抽出した。有機層をBrine洗浄し硫酸マグネシウム乾燥後減圧濃縮した残渣をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (4 : 1to 1 : 1) で精製することにより化合物74b (210 mg, 13% yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.57 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 8.3, 2.0Hz), 7.39 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.28 (1H, brs), 4.57 (2H, d, J= 6.8 Hz), 4.29 (1H, t, J = 6.8 Hz), 3.30 (2H, t, J = 6.6 Hz), 1.75-1.70 (5H, m), 1.59-1.58 (1H, m), 1.28-1.16 (3H, m), 1.04-1.01 (2H, m).
LC-MS: >99 % purity, RT 3.28 min, MS (m/z): 327 (M+H)+
　化合物74b (65.2 mg, 0.20 mmol) のCH2Cl2溶液 (4 ml) に0 ℃にてCBr4(79.6 mg, 0.24 mmol) を加え、更にPPh3 (78.7 mg, 0.30 mmol) のCH2Cl2溶液 (5 ml) を加えた。反応液を室温で1時間撹拌した後、Thiourea (15.2 mg, 0.20 mmol) を加え40 ℃で12時間攪拌した。反応中に析出した結晶をろ取することにより表題化合物74 (61 mg, 66% yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.38 (1H, brs), 8.90 (2H, brs), 8.79 (1H, t, J = 5.7 Hz), 7.81 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.51 (2H, s), 3.09 (2H, t, J = 6.2 Hz), 1.71 (4H, t, J = 14.5 Hz), 1.63 (1H, d, J = 8.5 Hz), 1.55-1.53 (1H, m), 1.21-1.15 (3H, m), 0.93 (2H, q, J= 10.8 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.33 min, MS (m/z): 386 (M+H)+
化合物７５の合成
6,6'-(((4-Bromo-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(cyclopropylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000185
　Cyclopropylmethanamine (0.086 mL, 1.00 mmol), Formaldehyde (150 μL, 37% wt. solution in water, 2.00 mmol) と (4-Bromo-1,2-phenylne)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide (化合物10, 167 mg, 0.50 mmol) から化合物9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残渣をEtOH と Et2O (1 : 2)で再結晶することにより表題の化合物75 (115 mg, 44 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, CDCl3): δ = 7.48-7.22 (3H, m), 4.64 (4H, brs), 4.54 (8H, brs), 2.36-2.34 (4H, m), 0.91 (2H, brs), 0.58-0.55 (4H, m), 0.19-0.16 (4H, m).
LC-MS: RT 1.70 min, MS (m/z): 525 (M+H)+
化合物７６の合成
5-Bromo-2-((4-cyanobenzyl)carbamoyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000186
　5-Bromoisobenzofuran-1(3H)-one (化合物74a, 639 mg, 3.00 mmol) のTHF溶液 (15 ml) に4-(Aminomethyl)benzonitrile Hydrochloride (556 mg, 3.30 mmol)、Triethylamine(418 μL, 3.00 mmol)を加え50 ℃で24時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、水を加えジクロロメタンにて抽出した。有機層をBrine洗浄し硫酸マグネシウム乾燥後減圧濃縮した残渣をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (65 : 35 to 3 : 7) で精製することにより化合物 76a (142 mg, 14 % yield) を黄色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, CDCl3): δ = 7.67-7.65 (2H), 7.58 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.52 (1H,dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.49-7.46 (3H, m), 6.99 (1H, brs), 4.69 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.60 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.83 (1H, t, J = 6.8 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.61 min, MS (m/z): 347 (M+H)+
　化合物76a (123 mg, 0.36 mmol) とCBr4(142 mg, 0.43 mmol) , PPh3 (140 mg, 0.54 mmol), Thiourea (27.2 mg, 0.36 mmol) から化合物74 の合成と同様の操作を行い、残渣をEtOHから再結晶することにより表題の化合物76 (26.5 mg, 15 % yield) を灰色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.43 (1H, t, J= 6.0 Hz), 9.32 (1H, brs), 8.95 (2H, brs), 7.78-7.76 (3H, m), 7.65 (1H, dd, J = 8.5, 2.3 Hz), 7.53-7.48 (3H, m), 4.55 (4H, brs).
LC-MS: >99 % purity, RT 1.79 min, MS (m/z): 405 (M+H)+
化合物７７の合成
5-Cyano-2-(methylcarbamoyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000187
　5-Cyano-isobenzofuran-1(3H)-one (化合物77a, 796 mg, 5.00 mmol) と40% MeNH2 (4.309 mL, 50.0 mmol) から化合物74bの合成と同様の操作を行うことにより化合物77b (562mg, 59 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.73 (1H, d, J= 1.5 Hz), 7.68-7.62 (2H, m), 6.40 (1H, brs), 4.66 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.91 (1H, t, J = 6.8 Hz), 3.05 (3H, d, J = 4.9 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 0.51 min, MS (m/z): 191 (M+H)+
　化合物77b (190 mg, 1.00 mmol) とCBr4(398 mg, 1.20 mmol) , PPh3 (393 mg, 1.50 mmol), Thiourea (76.1 mg, 1.00 mmol)から化合物74 の合成と同様の操作を行い、残渣をEtOHから再結晶することにより表題の化合物77 (29.5 mg, 9 % yield) を淡緑色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.04 (3H, s), 8.83 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.04 (1H,s), 7.94 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.67 (1H, d, J= 7.9 Hz), 4.55 (2H, s), 2.80 (3H, d, J= 4.5 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 0.41 min, MS (m/z): 249 (M+H)+
化合物７８の合成
5-Bromo-2-((4-chlorophenethyl)carbamoyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000188
　5-Bromoisobenzofuran-1(3H)-one (化合物74a, 1065 mg, 5.00 mmol) と2-(4-Chlorophenyl)ethan-1-amine (0.840 mL, 6.00 mmol) から化合物74bの合成と同様の操作を行い、反応残渣をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (7 : 3 to 3 : 7) で精製することにより化合物78a (919 mg, 50 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.56 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.48-7.47 (1H, m), 7.31-7.18 (5H, m), 6.28 (1H, brs), 4.52 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.03 (1H, t, J = 7.1 Hz), 3.71 (2H, q, J = 6.5 Hz), 2.93 (2H, t, J = 6.8 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 3.30 min, MS (m/z): 370 (M+H)+
　化合物78a (369 mg, 1.00 mmol) とCBr4(398 mg, 1.20 mmol) , PPh3 (393 mg, 1.50 mmol), Thiourea (76.1 mg, 1.00 mmol)から化合物74 の合成と同様の操作を行い、残渣をEtOHから再結晶することにより表題の化合物78 (244 mg, 48 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.10 (3H, brs), 8.85 (1H, t, J = 5.7 Hz), 7.80 (1H, d, J= 2.3 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.37-7.35 (3H, m), 7.28 (2H, d, J = 8.5 Hz), 4.45 (2H, s), 3.48 (2H, q, J = 6.6 Hz), 2.85 (2H, t, J= 7.1 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.29 min, MS (m/z): 428 (M+H)+
化合物７９の合成
2-(2-(Methylamino)-2-oxoethyl)benzyl (E)-N'-(4-bromophenyl)carbamimidothioate hydrobromide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000189
　化合物62c (102 mg, 0.42 mmol) と1-(4-Bromophenyl)thiourea (97.5 mg, 0.42 mmol)から化合物2 の合成と同様の操作を行うことにより表題の化合物79 (74.2 mg, 37 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 8.07 (1H. brs), 7.66 (2H, d, J= 7.9 Hz), 7.39 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.28-7.18 (5H, m), 4.62 (2H, s), 3.56 (2H, s), 2.56 (3H, d, J = 4.5 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 1.83 min, MS (m/z): 394 (M+H)+
化合物８０の合成
2-(2-(Methylamino)-2-oxoethyl)benzyl (E)-N'-(3-chloro-4-fluorophenyl)carbamimidothioate hydrobromide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000190
　化合物62c (88.3 mg, 0.36 mmol) と1-(3-Chloro-4-fluorophenyl)thiourea (74.6 mg,0.36 mmol) から化合物2 の合成と同様の操作を行い、残渣を2-propanol と hexane (1 : 1)から再結晶することにより表題の化合物80 (64.7 mg, 40 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 8.09 (1H, brs), 7.54 (2H, brs), 7.43 (1H, d, J = 6.2 Hz), 7.38-7.18 (4H, m), 4.64 (2H, s), 3.59 (2H, s), 2.59 (3H, d, J= 4.5 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.21 min, MS (m/z): 366 (M+H)+
化合物８１の合成
5-Cyano-2-(methylcarbamoyl)benzyl (E)-N'-(4-bromophenyl)carbamimidothioate hydrobromide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000191
　化合物77b (190 mg, 1.00 mmol) とCBr4(398 mg, 1.20 mmol) , PPh3 (393 mg, 1.50 mmol), 1-(4-Bromophenyl)thiourea (231 mg, 1.00 mmol)から化合物74 の合成と同様の操作を行い、残渣をEtOHから再結晶することにより表題の化合物81 (249 mg, 51 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 8.79 (1H, brs), 8.06 (1H, s), 7.94 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.68-7.65 (3H, m), 7.22 (2H, brs), 4.63 (2H, s), 2.78 (3H, d, J= 4.5 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 1.77 min, MS (m/z): 405 (M+H)+
化合物８２の合成
5-Bromo-2-((4-chlorobenzyl)carbamoyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000192
　5-Bromoisobenzofuran-1(3H)-one (化合物74a, 1065 mg, 5.00 mmol) と (4-Chlorophenyl)methanamine (0.732 mg, 6.00 mmol) から化合物74bの合成と同様の操作を行い、反応残渣をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (3 : 1 to 1 : 1) で精製することにより化合物82a (438 mg, 25 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.58 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 8.3, 2.0 Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.34 (2H, d, J= 8.3 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.3 Hz), 4.61 (2H, d, J = 3.4 Hz), 4.59 (2H, d, J = 4.9 Hz), 4.06-4.04 (1H, m).
LC-MS: >99 % purity, RT 3.13 min, MS (m/z): 355 (M+H)+
　化合物82a (142 mg, 0.40 mmol) とCBr4(159 mg, 0.48 mmol) , PPh3 (157 mg, 0.60 mmol), Thiourea (30.4 mg, 0.40 mmol)から化合物74の合成と同様の操作を行い、残渣をEtOHから再結晶することにより表題の化合物82 (112 mg, 57% yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.32 (3H, brs), 8.93 (1H, brs), 7.83 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.54 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.5 Hz), 4.56 (2H, s), 4.45 (2H, d, J = 6.2 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.01 min, MS (m/z): 414 (M+H)+
化合物８３の合成
5-Bromo-2-((4-chlorobenzyl)carbamoyl)benzyl (E)-N'-(3-chloro-4-fluorophenyl)carbamimidothioate hydrobromide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000193
　化合物82a (106 mg, 0.30 mmol) とCBr4(119 mg, 0.36 mmol) , PPh3 (118 mg, 0.45 mmol), 1-(3-Chloro-4-fluorophenyl)thiourea (61.4 mg, 0.30 mmol)から化合物74 の合成と同様の操作を行い、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (1 : 1) で精製することにより表題の化合物83 (90.4 mg, 48% yield) を薄桃色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.09 (1H, t, J= 6.0 Hz), 7.75 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 7.9, 2.3 Hz), 7.42-7.24 (7H, m), 6.84 (1H, dd, J= 6.8, 2.3 Hz), 6.70-6.67 (1H, m), 6.60 (1H, brs), 4.41 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.37 (2H, s).
LC-MS: >99 % purity, RT 3.44 min, MS (m/z): 542 (M+H)+
化合物８４の合成
5-Bromo-2-((4-chlorobenzyl)carbamoyl)benzyl (E)-N'-(4-bromophenyl)carbamimidothioate hydrobromide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000194
　化合物82a (130 mg, 0.37 mmol) とCBr4(146 mg, 0.44 mmol), PPh3 (144 mg, 0.50 mmol), 1-(4-Bromophenyl)thiourea (84.7 mg, 0.37 mmol)から化合物74 の合成と同様の操作を行い、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (1 : 1) で精製することにより表題の化合物84 (63.4 mg, 26% yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.09 (1H, t, J= 6.0 Hz), 7.75 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.40-7.36 (7H, m), 6.69 (2H, d, J= 8.5 Hz), 6.51 (2H, brs), 4.41 (2H, d, J= 5.7 Hz), 4.37 (2H, s).
LC-MS: >99 % purity, RT 3.24 min, MS (m/z): 568 (M+H)+
化合物８５の合成
5-Bromo-2-((4-cyanobenzyl)carbamoyl)benzyl (E)-N'-(3-chloro-4-fluorophenyl)carbamimidothioate hydrobromide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000195
　化合物76a (104 mg, 0.30 mmol) とCBr4(119 mg, 0.36 mmol) , PPh3 (118 mg, 0.45 mmol), 1-(3-Chloro-4-fluorophenyl)thiourea (61.4 mg, 0.30 mmol)から化合物74 の合成と同様の操作を行い、残渣をEtOHから再結晶することにより表題の化合物85 (128 mg, 70 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.41 (1H, t, J= 6.0 Hz), 7.88 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.82 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.61-7.54 (5H, m), 7.31 (1H, brs), 4.65 (2H, s), 4.54 (2H, d, J = 6.2 Hz), 1.06 (2H, t, J = 6.8 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 3.00 min, MS (m/z): 533 (M+H)+
化合物８６の合成
5-Bromo-2-((4-fluorobenzyl)carbamoyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000196
　5-Bromoisobenzofuran-1(3H)-one (化合物74a, 1065 mg, 5.00 mmol) と (4-Fluorophenyl)methanamine (0.683 mL, 6.00 mmol) から化合物74bの合成と同様の操作を行い、反応残渣をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (3 : 1 to 1 : 1) で精製することにより化合物86a (229 mg, 14 % yield) を淡黄色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, CDCl3): δ = 7.58 (1H, d, J= 2.3 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.42 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.33 (2H, dd, J = 8.8, 5.4 Hz), 7.06 (2H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 6.67 (1H, brs), 4.61-4.58 (4H, m), 4.08 (1H, t, J = 6.8 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.88 min, MS (m/z): 340 (M-OH)+
　化合物86a (102 mg, 0.30 mmol) とCBr4(119 mg, 0.36 mmol) , PPh3 (118 mg, 0.45 mmol), Thiourea (22.8 mg, 0.30 mmol)から化合物74 の合成と同様の操作を行うことにより表題の化合物86 (20.3 mg, 14 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.31 (1H, t, J= 6.0 Hz), 9.04 (3H, brs), 7.82 (1H, d, J= 2.3 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.52 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.39 (2H, dd, J = 8.5, 5.7 Hz), 7.17 (2H, t, J = 9.1 Hz), 4.54 (2H, s), 4.45 (2H, d, J= 5.7 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 1.81 min, MS (m/z): 398 (M+H)+
化合物８７の合成
5-Bromo-2-((4-cyanobenzyl)carbamoyl)benzyl (E)-N'-(4-bromophenyl)carbamimidothioate hydrobromide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000197
　化合物76a (69 mg, 0.20 mmol) とCBr4(79.6 mg, 0.24 mmol) , PPh3 (78.7 mg, 0.30 mmol), 1-(4-Bromophenyl)thiourea (46.2 mg, 0.20 mmol)から化合物74 の合成と同様の操作を行うことにより表題の化合物87 (66.1 mg, 52 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.38 (1H, t, J= 6.0 Hz), 7.87 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.82 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.72-7.68 (3H, m), 7.59 (1H, d, J= 8.5 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.5 Hz), 4.65 (2H, s), 4.53 (2H, d, J = 5.7 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.83 min, MS (m/z): 559 (M+H)+
化合物８８の合成
5-Bromo-2-((4-fluorobenzyl)carbamoyl)benzyl (E)-N'-(3-chloro-4-fluorophenyl)carbamimidothioate hydrobromide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000198
　化合物86a(121 mg, 0.36 mmol) とCBr4 (143 mg, 0.43 mmol) , PPh3 (141 mg, 0.54 mmol), 1-(3-Chloro-4-fluorophenyl)thiourea (73.3 mg, 0.36 mmol) から化合物74 の合成と同様の操作を行い、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (1 : 1) で精製することにより表題の化合物88 (91.4 mg, 42% yield) を淡黄色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.07 (1H, t, J= 6.0 Hz), 7.75 (1H, d, J = 1.1 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.41 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.36 (2H, t, J = 7.1Hz), 7.26 (1H, t, J = 9.1 Hz), 7.14 (2H, t, J = 8.8 Hz), 6.84 (1H, dd, J = 6.5,2.0 Hz), 6.69 (1H, t, J = 4.5 Hz), 6.60 (2H, brs), 4.40 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.37 (2H, s).
LC-MS: >99 % purity, RT 3.20 min, MS (m/z): 526 (M+H)+
化合物８９の合成
5-Bromo-2-((2,4-dichlorobenzyl)carbamoyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000199
　5-Bromoisobenzofuran-1(3H)-one (化合物74a, 1065 mg, 5.00 mmol) と (2,4-Dichlorophenyl)methanamine (0.808 mL, 6.00 mmol) から化合物74bの合成と同様の操作を行い、反応残渣をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (4 : 1 to 3 : 2)，n-hexane/EtOAc (4 : 1 to 3 : 2) で2回精製することにより化合物 89a (105 mg, 5% yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, CDCl3): δ = 7.57 (1H, d, J= 1.7 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.43-7.41 (3H, m), 7.27-7.25 (1H, m), 6.85 (1H, brs), 4.67 (2H, d, J = 6.2 Hz), 4.57 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.96 (1H, t, J = 6.5 Hz).
LC-MS: 81 % purity, RT 3.42 min, MS (m/z): 390 (M+H)+
　化合物89a (105 mg, 0.27 mmol) とCBr4(108 mg, 0.32 mmol) , PPh3 (106 mg, 0.41 mmol), Thiourea (20.6 mg, 0.27 mmol)から化合物74の合成と同様の操作を行い、残渣をEtOH と Et2O (1 : 1) により再結晶することによって表題の化合物89 (76 mg, 54 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.32 (1H, t, J= 6.0 Hz), 9.28 (2H, brs), 8.94 (2H, brs), 7.84 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.70 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.65 (1H, d, J= 1.7 Hz), 7.58 (1H, d, J= 8.5 Hz), 7.45 (2H, t, J = 2.0 Hz), 4.56 (2H, s), 4.50 (2H, d, J= 5.7 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.53 min, MS (m/z): 448 (M+H)+
化合物９０の合成
5-Bromo-2-((4-methylbenzyl)carbamoyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000200
　5-Bromoisobenzofuran-1(3H)-one (化合物74a, 1065 mg, 5.00 mmol) と p-Tolylmethanamine (0.757 mL, 6.00 mmol) から化合物74bの合成と同様の操作を行い、反応残渣をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (3 : 1 to 55 : 45) で精製することにより化合物90a (200 mg, 12% yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, CDCl3): δ = 7.57 (1H, d, J= 1.7 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 8.2, 2.0
Hz), 7.40 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.24 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.18 (2H, d, J = 7.9 Hz), 6.53 (1H, brs), 4.60 (2H, d, J= 2.8 Hz), 4.58 (2H, s), 4.20 (1H, t, J= 6.8 Hz), 2.35 (3H, s).
LC-MS: >99 % purity, RT 3.06 min, MS (m/z): 336 (M+H)+
　化合物90a(94 mg, 0.28 mmol) とCBr4 (112 mg, 0.34 mmol) , PPh3 (111 mg, 0.42 mmol), Thiourea (21 mg, 0.28 mmol)から化合物74の合成と同様の操作を行い、残渣をEtOHから再結晶することにより表題の化合物90 (60 mg, 46% yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.27 (1H, t, J= 5.7 Hz), 9.12 (3H, brs), 7.82 (1H, d, J= 1.7 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 8.5, 2.3 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.23 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.15 (2H, d, J = 7.9 Hz), 4.55 (2H, s), 4.42 (2H, d, J = 6.2 Hz), 2.29 (3H, s).
LC-MS: >99 % purity, RT 1.95 min, MS (m/z): 394 (M+H)+
化合物９１の合成
5-Bromo-2-((4-methylbenzyl)carbamoyl)benzyl (E)-N'-(3-chloro-4-fluorophenyl)carbamimidothioate hydrobromide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000201
　化合物90a(100 mg, 0.30 mmol) とCBr4 (119 mg, 0.36 mmol) , PPh3 (118 mg, 0.45 mmol), 1-(3-Chloro-4-fluorophenyl)thiourea (61 mg, 0.30 mmol)から化合物74 の合成と同様の操作を行い、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (1 : 1) で精製することにより表題の化合物91 (90 mg, 50% yield) を淡黄色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.01 (1H, t, J= 6.0 Hz), 7.75 (1H, s), 7.54 (1H, dd, J= 8.2, 2.0 Hz), 7.39 (1H, d, J= 7.9 Hz), 7.26 (1H, t, J = 9.1 Hz), 7.21 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.13 (2H, d, J = 7.9 Hz), 6.84 (1H, dd, J = 6.8, 2.3 Hz), 6.70-6.67 (1H, m), 6.60 (2H, brs), 4.38-4.36 (4H, m), 2.28 (3H, s).
LC-MS: >99 % purity, RT 3.30 min, MS (m/z): 522 (M+H)+
化合物９２の合成
2-(Methylcarbamoyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000202
　Isobenzofuran-1(3H)-one (化合物92a, 671 mg, 5.00 mmol) と 40% MeNH2 (4.309 mL,50.0 mmol) から化合物74bの合成と同様の操作を行い、化合物 92b (577 mg, 70 % yield) を白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: = 8.27 (1H, brs), 7.53 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.45-7.39 (2H, m), 7.30 (1H, t, J = 7.4 Hz), 5.23 (1H, t, J = 5.4 Hz), 4.58 (2H, d, J = 5.1 Hz), 2.75 (3H, d, J = 4.5 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 1.49 min, MS (m/z): 166 (M+H)+
　化合物92b (66 mg, 0.40 mmol) とCBr4 (159 mg, 0.48 mmol) , PPh3 (157 mg, 0.60 mmol), Thiourea (30 mg, 0.40 mmol)から化合物74 の合成と同様の操作を行うことにより表題の化合物92 (69.5 mg, 57% yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.05 (3H, brs), 8.67 (1H, d, J = 4.5 Hz), 7.57 (1H, d, J= 7.4 Hz), 7.51 (2H, t, J = 8.5 Hz), 7.42 (1H, t, J = 7.4 Hz), 4.54 (2H, s), 2.79 (3H, d, J = 4.5 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 0.49 min, MS (m/z): 224 (M+H)+
化合物９３の合成
5-Bromo-2-((cyclopropylmethyl)carbamoyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000203
　5-Bromoisobenzofuran-1(3H)-one (化合物74a, 1065 mg, 5.00 mmol) と Cyclopropylmethanamine (0.514 mL, 6.00 mmol) から74bの合成と同様の操作を行い、反応残渣をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (7 : 3 to 1 : 1) で精製することにより化合物93a (607 mg, 43% yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, CDCl3): δ = 7.57 (1H, s), 7.50 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.42 (1H, d, J= 8.5 Hz), 6.41 (1H, s), 4.57 (2H, d, J= 6.8 Hz), 4.29 (1H, t, J = 6.5 Hz), 3.31 (2H, t, J = 6.2 Hz), 1.09-1.04 (1H, m), 0.58 (2H, q, J= 4.8 Hz), 0.29 (2H, q, J = 4.9 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.27 min, MS (m/z): 285 (M+H)+ 
　化合物93a (142 mg, 0.50 mmol) とCBr4(199 mg, 0.60 mmol) , PPh3 (197 mg, 0.75 mmol), Thiourea (38 mg, 0.50 mmol)から化合物74の合成と同様の操作を行うことにより表題の化合物93 (124 mg, 59% yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.09 (3H, brs), 8.89 (1H, t, J = 5.4 Hz), 7.81 (1H, s), 7.66 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.45 (1H, d, J= 7.9 Hz), 4.53 (2H, s), 3.14 (2H, t, J= 6.2 Hz), 1.05-1.00 (1H, m), 0.46 (2H, q, J = 4.8 Hz), 0.24 (2H, q, J= 4.7 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 1.06 min, MS (m/z): 344 (M+H)+
化合物９４の合成
5-Bromo-2-((3,4-dichlorobenzyl)carbamoyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000204
　5-Bromoisobenzofuran-1(3H)-one (化合物74a, 1065 mg, 5.00 mmol) と (3,4-Dichlorophenyl)methanamine (0.794 mg, 6.00 mmol) から化合物74bの合成と同様の操作を行い、反応残渣をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (7 : 3 to 45 : 55), n-hexane/EtOAc (7 : 3 to 1 : 1) で2回精製することにより化合物94a (133 mg, 7% yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, CDCl3): δ = 7.59 (1H, d, J= 1.7 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 7.9, 1.7
Hz), 7.46-7.43 (3H, m), 7.21 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 6.79 (1H, brs), 4.61-4.58 (4H, m), 3.85 (1H, t, J = 6.8 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 3.46 min, MS (m/z): 390 (M+H)+ 
　化合物94a (117 mg, 0.30 mmol) とCBr4(119 mg, 0.36 mmol) , PPh3 (118 mg, 0.45 mmol), Thiourea (22.8 mg, 0.30 mmol)から化合物74 の合成と同様の操作を行い、残渣をEtOHから再結晶することにより表題の化合物94 (14.6 mg, 9 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.33 (1H, t, J= 6.0 Hz), 9.02 (3H, s), 7.82 (1H, d, J= 1.7 Hz), 7.69 (1H, dd, J = 8.2, 1.4 Hz), 7.62-7.61 (2H, m), 7.54 (1H, d, J= 7.9 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 7.9, 1.7 Hz), 4.54 (2H, s), 4.46 (2H, d, J = 5.7 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 6.76 min, MS (m/z): 448 (M+H)+
化合物９５の合成
1,2-Phenylenebis(methylene) (E,E)-bis(N'-(2,4-difluorophenyl)carbamimidothioate)
dihydrobromide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000205
　1,2-Bis(bromomethyl)benzene (化合物58a, 132 mg, 0.50 mmol) と1-(2,4-Difluorophenyl)thiourea (188 mg, 1.00 mmol) から化合物2 の合成と同様の操作を行い、残渣を2-propanol と hexane (1 : 1)から再結晶することにより表題の化合物95 (256 mg, 80 % yield) を白色の結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.51 (4H, s), 7.52-7.41 (8H, m), 7.26-7.23 (2H, m), 4.78 (4H, brs).
LC-MS: >99 % purity, RT 1.51 min, MS (m/z): 479 (M+H)+
化合物９６の合成
2-((4-Cyanobenzyl)carbamoyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000206
　Isobenzofuran-1(3H)-one (化合物92a, 805 mg, 6.00 mmol) と 4-(Aminomethyl)benzonitrile Hydrochloride (1113 mg, 50.0 mmol) とTriethylamine (2.509 mL, 18.00 mmol)から化合物76aの合成と同様の操作を行い、反応残渣をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (7 : 3 to 35 : 65) で精製することにより化合物96a (731 mg, 46 % yield) を淡黄色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, CDCl3): δ = 7.66 (2H, d, J= 7.9 Hz), 7.61 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.50-7.47 (3H, m), 7.43-7.38 (2H, m), 6.95 (1H, brs), 4.72 (2H, d, J = 6.2 Hz), 4.64 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.92 (1H, t, J = 6.8 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.42 min, MS (m/z): 249 (M-OH)+
　化合物96a (133 mg, 0.50 mmol) とCBr4(199 mg, 0.60 mmol) , PPh3 (197 mg, 0.75 mmol), Thiourea (38.1 mg, 0.50 mmol)から化合物74 の合成と同様の操作を行い、残渣をEtOHから再結晶することにより表題の化合物96 (9.3 mg, 5 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.34 (1H, t, J= 6.0 Hz), 9.26 (2H, brs), 8.87 (1H, brs), 7.82 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.62 (1H, d, J= 7.4 Hz), 7.59-7.53 (4H, m), 7.47 (1H, t, J = 7.4 Hz), 4.57 (2H, s), 4.56 (2H, d, J = 5.7 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 0.92 min, MS (m/z): 325 (M+H)+
化合物９７の合成
5-Bromo-2-((4-bromobenzyl)carbamoyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000207
　5-Bromoisobenzofuran-1(3H)-one (化合物74a, 639 mg, 3.00 mmol) と (4-Bromophenyl)methanamine (670 mg, 3.60 mmol) から化合物74bの合成と同様の操作を行い、反応残渣をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (7 : 3 to 1 : 1) で精製することにより化合物97a (114 mg, 10 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, CDCl3): δ = 7.58 (1H, d, J= 2.3 Hz), 7.51-7.47 (3H, m), 7.43 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.24 (2H, d, J= 8.5 Hz), 6.68 (1H, brs), 4.60-4.58 (4H, m), 3.97 (1H, t, J = 6.8 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 8.23 min, MS (m/z): 382 (M-OH)+
　化合物97a (111 mg, 0.28 mmol) とCBr4(111 mg, 0.33 mmol) , PPh3 (110 mg, 0.42 mmol), Thiourea (21.2 mg, 0.28 mmol)から化合物74の合成と同様の操作を行い、残渣をEtOHから再結晶することにより表題の化合物97 (70.0 mg, 46 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.34-9.31 (2H, m), 8.93 (2H, brs), 7.83 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.69 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.55-7.53 (3H, m), 7.31 (2H, d, J = 8.5 Hz), 4.56 (2H, s), 4.43 (2H, d, J= 5.7 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 5.99 min, MS (m/z): 458 (M+H)+
化合物９８の合成
(2-(Methylcarbamoyl)pyridin-3-yl)methyl carbamimidothioate hydrobromide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000208
　Furo[3,4-b]pyridine-5,7-dione (化合物98a, 5.0 g, 34.0 mmol) のMeOH溶液 (25 ml)を70℃ で2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、酢酸エチルにより再結晶することにより化合物98b (3.94 g, 64% yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, CDCl3): δ = 8.84 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.34 (1H, d, J= 7.9 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 7.9, 4.5 Hz), 4.02 (3H, s).
LC-MS: >99 % purity, RT 0.58 min, MS (m/z): 182 (M+H)+
　化合物98b (450 mg, 2.50 mmol) のTHF溶液 (7 ml) に0 ℃にて1,1'-Carbonyldiimidazole; CDI (535 mg, 3.31 mmol) のTHF溶液(4 ml) を加え、室温で1時間撹拌した。その後反応液にNaBH4を加え室温で2時間攪拌した。反応終了後、反応液を0 ℃に冷やしMeOH (3 ml) , 水を加え酢酸エチルにて抽出した。有機層をBrine洗浄し硫酸マグネシウム乾燥後減圧濃縮した残渣をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (1 : 3 to 0 : 1) で精製することにより化合物98c (116 mg, 34% yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, CDCl3): δ = 8.92 (1H, d, J= 4.5 Hz), 7.92 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 7.7, 4.8 Hz), 5.40 (2H, s).
　化合物98c (113 mg, 0.84 mmol) のTHF溶液 (12 ml) に40% MeNH2 (260 mg, 8.38 mmol) を加え室温で8時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、水を加えジクロロメタンにて抽出した。有機層をBrine洗浄し硫酸マグネシウム乾燥後減圧濃縮することにより化合物98d (104 mg, 75% yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, CDCl3): δ = 8.50 (1H, d, J= 4.0 Hz), 8.36 (1H, brs), 7.74 (1H, d, J= 6.8 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 7.7, 4.8 Hz), 5.31 (1H, t, J = 7.4 Hz), 4.82 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.05 (3H, d, J = 5.1 Hz).
　化合物98d (103 mg, 0.62 mmol) のCH2Cl2溶液 (5 ml) に0 ℃にてCBr4(146 mg, 0.74mmol) を加え、更にPPh3 (243 mg, 0.93 mmol) のCH2Cl2溶液 (4 ml) を加えた。反応液を室温で1時間撹拌した後、Thiourea (47.0 mg, 0.62 mmol) を加え40 ℃で12時間攪拌した。反応中に析出した結晶をろ取することにより表題化合物98 (11.7 mg, 6% yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.06-8.94 (4H, m), 8.61 (1H, d, J = 4.5 Hz), 8.01(1H, d, J= 7.4 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 7.9, 4.5 Hz), 4.80 (2H, s), 2.81 (3H, d, J= 4.5 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 0.38 min, MS (m/z): 225 (M+H)+
化合物９９の合成
(2-((4-Cyanobenzyl)carbamoyl)pyridin-3-yl)methyl carbamimidothioate hydrobromide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000209
　化合物98c (511 mg, 3.78 mmol) と4-(Aminomethyl)benzonitrile Hydrochloride (702mg, 4.16 mmol)とTriethylamine (1.581 mL, 11.35 mmol)から化合物76a の合成と同様の操作を行い、反応残渣をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (2 : 3 to 1 : 4)で精製することにより化合物99a (519 mg, 51% yield) を淡黄色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, CDCl3): δ = 8.84 (1H, br s), 8.51 (1H, d, J = 4.5 Hz), 7.79 (1H, d, J= 7.9 Hz), 7.65 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.48-7.44 (3H, m), 4.98 (1H, t, J= 7.4 Hz), 4.86 (2H, d, J = 7.9 Hz), 4.73 (2H, d, J = 6.2 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.15 min, MS (m/z): 250 (M-OH)+
　化合物99a (245 mg, 0.92 mmol) とCBr4(365 mg, 1.10 mmol) , PPh3 (361 mg, 1.38 mmol), Thiourea (69.8 mg, 0.92 mmol)から化合物98 の合成と同様の操作を行うことにより表題化合物99 (105 mg, 28 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.68 (1H, t, J= 6.2 Hz), 9.06 (3H, brs), 8.66 (1H, d, J= 4.5 Hz), 8.03 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.81 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 7.7, 4.8 Hz), 7.52 (2H, d, J = 7.9 Hz), 4.80 (2H, s), 4.56 (2H, d, J = 6.2 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 0.81 min, MS (m/z): 326 (M+H)+
化合物１００の合成
(3-(Methylcarbamoyl)pyridin-2-yl)methyl carbamimidothioate hydrobromide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000210
　NaBH4 (1.14 mg, 33.5 mmol) のTHF溶液 (5 ml) に15℃ でFuro[3,4-b]pyridine-5,7-dione (化合物100a, 5.0 g, 33.5 mmol) のTHF溶液 (30 ml) と酢酸 (4.0 g, 67.0 mmol)を加え4時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、酢酸 (13.5 ml), 無水酢酸 (13.5 ml) を加え3時間還流した。反応液を減圧濃縮後、ジクロロメタンにて抽出した。有機層をBrine洗浄し硫酸マグネシウム乾燥後減圧濃縮した残渣を2-propanolにより再結晶することにより化合物100b (1.29 g, 29% yield) を薄黄色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, CDCl3): δ = 8.89 (1H, d, J= 4.0 Hz), 8.23 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 7.4, 5.1 Hz), 5.36 (2H, s).
　化合物100b (270 mg, 2.0 mmol) のTHF溶液 (10 ml) に40% MeNH2 (621 mg, 20.0 mmol) を加え室温で5時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、水を加えジクロロメタンにて抽出した。有機層をBrine洗浄し硫酸マグネシウム乾燥後、トルエンを加え減圧濃縮することにより化合物100c (222 mg, 67% yield) を黄色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, CDCl3): δ = 8.62 (1H, d, J= 4.5 Hz), 7.89 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.31 (1H, t, J = 6.2 Hz), 6.38 (1H, brs), 4.89 (2H, s), 4.24 (1H, brs), 3.03 (3H, d, J = 4.5 Hz).
　化合物100c (217 mg, 1.3 mmol) のCH2Cl2溶液 (6 ml) に0 ℃にてCBr4(519 mg, 1.6 mmol) を加え、更にPPh3 (514 mg, 2.0 mmol) のCH2Cl2溶液 (4 ml) を加えた。反応液を室温で1時間撹拌した後、Thiourea (99.4 mg, 1.3 mmol) を加え40 ℃で12時間攪拌した。反応中に析出した結晶をろ取することにより表題化合物100 (98.4 mg, 25% yield) を薄橙色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.20 (3H, brs), 8.77 (1H, d, J = 4.0 Hz), 8.66 (1H, d, J= 4.5 Hz), 7.99 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 7.7, 4.8 Hz), 4.64
(2H, s), 2.80 (3H, d, J= 4.5 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 0.38 min, MS (m/z): 225 (M+H)+
化合物１０１の合成
(2-((4-Cyanobenzyl)carbamoyl)pyridin-3-yl)methyl (E)-N'-(3-chloro-4-fluorophenyl)carbamimidothioate hydrobromide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000211
　化合物99a (134 mg, 0.50 mmol) とCBr4(199 mg, 0.60 mmol) , PPh3 (197 mg, 0.75 mmol), (3-Chloro-4-fluorophenyl)thiourea (102 mg, 0.50 mmol)から化合物98 の合成と同様の操作を行い、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (1 : 1)で精製することにより表題の化合物101 (37.3 mg, 14 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.44 (1H, d, J= 6.2 Hz), 8.54 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.98 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.78 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.57-7.50 (3H, m), 7.24 (1H, t, J= 9.1 Hz), 6.85 (1H, brs), 6.69 (1H, brs), 6.53 (2H, brs), 4.61 (2H, s), 4.54 (2H, d, J = 6.2 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 6.72 min, MS (m/z): 454 (M+H)+
化合物１０２の合成
5-bromo-2-((4-methoxybenzyl)carbamoyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000212
　5-Bromoisobenzofuran-1(3H)-one (化合物74a, 852 g, 4.00 mmol) と (4-Methoxyphenyl)methanamine (0.627 mL, 4.80 mmol) から化合物74bの合成と同様の操作を行い、反応残渣をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (7 : 3 to 45 : 55) で精製することにより化合物102a (372 mg, 27 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, CDCl3): δ = 7.57 (1H, d, J= 1.7 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 8.5, 1.7Hz), 7.39 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.28 (2H, d, J = 9.1 Hz), 6.90 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.50 (1H, brs), 4.59-4.56 (4H, m), 4.23 (1H, t, J = 6.8 Hz), 3.81 (3H, s).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.77 min, MS (m/z): 351 (M+H)+
　化合物102a (175 mg, 0.50 mmol) とCBr4(199 mg, 0.60 mmol) , PPh3 (197 mg, 0.75 mmol), Thiourea (38.1 mg, 0.50 mmol)から化合物74 の合成と同様の操作を行い、残渣をEtOHから再結晶することにより表題の化合物102 (22.4 mg, 9 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.27 (1H, t, J= 6.0 Hz), 7.82 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.5Hz), 6.91 (2H, d, J = 8.5 Hz), 4.54 (2H, s), 4.39 (2H, d, J = 6.2 Hz), 3.74 (3H, s).
LC-MS: >99 % purity, RT 1.81 min, MS (m/z): 409 (M+H)+
化合物１０３の合成
4-Bromo-2-((4-cyanobenzyl)carbamoyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000213
　Isobenzofuran-1(3H)-one (化合物103a, 500 mg, 3.73 mmol) の酢酸溶液 (3 ml) に硫酸 (1.5 ml) を加えた後、室温で攪拌しながら9時間かけてNBS (995 mg, 5.59 mmol) を少しずつ加えた。反応液に水 (50 ml) を加えジクロロメタンにて抽出した。有機層をBrine洗浄し硫酸マグネシウム乾燥後減圧濃縮した残渣をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (1 : 0 to 7 : 3) で精製することにより化合物103b (445 mg, 56% yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, CDCl3): δ = 8.07 (1H, d, J= 1.1 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 7.9, 1.7Hz), 7.39 (1H, d, J = 7.9 Hz), 5.29 (2H, s).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.17 min, MS (m/z): 214 (M+H)+
　化合物103b (426 mg, 2.0 mmol) のTHF溶液 (10 ml) に4-(Aminomethyl)benzonitrile hydrochloride (371 mg, 2.2 mmol) とEt3N (607 mg, 6.0 mmol)を加え50 ℃で12時間撹拌した。反応後、反応液に水を加えジクロロメタンにて抽出した。有機層をBrine洗浄し硫酸マグネシウム乾燥後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (3 : 2to 2 : 3) で精製することにより化合物103c (208 mg, 30% yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, CDCl3): δ = 7.74 (1H, d, J= 1.7 Hz), 7.67 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.60 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.48 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.29 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.03 (1H, brs), 4.70 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.60 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.71 (1H, t, J = 6.8 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.62 min, MS (m/z): 346 (M+H)+ 
　化合物103c (69.0 mg, 0.20 mmol) のCH2Cl2溶液 (8 ml) に0 ℃にてCBr4(79.6 mg, 0.24 mmol) を加え、更にPPh3 (78.7 mg, 0.30 mmol) のCH2Cl2溶液 (4 ml) を加えた。反応液を室温で1時間撹拌した後、Thiourea (15.2 mg, 0.20 mmol) を加え40 ℃で12時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣ををシリカゲルクロマトグラフィー CHCl3/MeOH (19 : 1 to 7 : 3) で精製し、EtOHとEt2Oにより再結晶することにより表題化合物103 (11.4 mg, 12% yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.44 (1H, t, J= 6.0 Hz), 9.04 (3H, brs), 7.83-7.81 (3H, m), 7.77 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.56-7.52 (3H, m), 4.55-4.53 (4H, m).
LC-MS: >99 % purity, RT 1.95 min, MS (m/z): 404 (M+H)+ 
化合物１０４の合成
2-((4-Cyanobenzyl)carbamoyl)benzyl carbamimidoselenoate hydrobromide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000214
　化合物96a (133 mg, 0.50 mmol) とCBr4(199 mg, 0.60 mmol) , PPh3 (197 mg, 0.75 mmol), Selenourea (61.5 mg, 0.50 mmol)から化合物74 の合成と同様の操作を行い、残渣をEtOHとEt2Oから再結晶することにより表題の化合物104 (138 mg, 61 % yield) を灰白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.35-9.32 (2H, m), 9.05 (2H, brs), 7.83 (2H, d, J= 8.5 Hz), 7.64 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.55-7.51 (4H, m), 7.43 (1H, td, J = 7.4, 1.7 Hz), 4.55 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.50 (2H, s).
LC-MS: >99 % purity, RT 0.65 min, MS (m/z): 372 (M+H)+ 
化合物１０５の合成
5-Bromo-2-((3-methoxybenzyl)carbamoyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000215
　5-Bromoisobenzofuran-1(3H)-one (化合物74a, 1065 mg, 5.00 mmol) と (3-Methoxyphenyl)methanamine (0.776 mL, 6.00 mmol) から化合物74bの合成と同様の操作を行い、反応残渣をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (7 : 3 to 2 : 3), n-hexane/EtOAc (7 : 3 to 1 : 1) で2回精製することにより化合物105a (364 mg, 21% yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, CD3OD): δ = 7.73 (1H, d, J= 1.7 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 7.9, 1.7Hz), 7.41 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.25 (1H, t, J = 7.9 Hz), 6.93 (2H, dd, J = 4.3,2.0 Hz), 6.82 (1H, dd, J = 8.5, 2.3 Hz), 4.69 (2H, s), 4.51 (2H, s), 3.79 (3H, s).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.81 min, MS (m/z): 351 (M+H)+ 
　化合物105a (105 mg, 0.30 mmol) とCBr4(119 mg, 0.36 mmol) , PPh3 (118 mg, 0.45 mmol), Thiourea (22.8 mg, 0.30 mmol)から化合物74 の合成と同様の操作を行い、残渣をEtOHとEt2Oから再結晶することにより表題の化合物105 (22.7 mg, 15% yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.32 (1H, t, J= 6.0 Hz), 9.04 (3H, brs), 7.82 (1H, d, J= 1.7 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.52 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.27 (1H, t, J = 7.9 Hz), 6.92-6.91 (2H, m), 6.84 (1H, dd, J= 8.2, 2.0 Hz), 5.76 (1H,
s), 4.54 (2H, s), 4.44 (2H, d, J = 5.7 Hz), 3.75 (3H, s).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.08 min, MS (m/z): 409 (M+H)+ 
化合物１０６の合成
5-Bromo-2-((3-methoxybenzyl)carbamoyl)benzyl carbamimidoselenoate hydrobromide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000216
　化合物105a (105 mg, 0.30 mmol) とCBr4(119 mg, 0.36 mmol), PPh3 (118 mg, 0.45 mmol), Selenourea (22.8 mg, 0.19 mmol)から化合物74 の合成と同様の操作を行うことにより表題の化合物106 (74.6 mg, 46 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.33-9.28 (2H, m), 9.07 (2H, brs), 7.81 (1H, d, J= 2.3 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.53 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.27 (1H, t, J = 7.9 Hz), 6.92-6.90 (2H, m), 6.84 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.45-4.43 (4H, m), 3.75 (3H, s).
LC-MS: >99 % purity, RT 1.95 min, MS (m/z): 456 (M+H)+ 
化合物１０７の合成
5-Bromo-2-((cyclopropylmethyl)carbamoyl)benzyl carbamimidoselenoate hydrobromide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000217
　化合物93a (85.2 mg, 0.30 mmol) とCBr4(119 mg, 0.336 mmol) , PPh3 (118 mg, 0.45mmol), Selenourea (22.8 mg, 0.19 mmol)から化合物74 の合成と同様の操作を行うことにより表題の化合物107 (64.6 mg, 46% yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.36 (2H, brs), 9.06 (2H, brs), 8.87 (1.0H, t, J = 5.7 Hz), 7.80 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 8.5, 2.3 Hz), 7.47 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.45 (2H, s), 3.13 (2H, t, J = 6.2 Hz), 1.02-1.01 (1H, m), 0.47-0.44 (2H, m), 0.23 (2H, q, J= 4.9 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 1.40 min, MS (m/z): 391 (M+H)+ 
化合物１０８の合成
1,2-Phenylenebis(methylene) dicarbamimidoselenoate dihydrobromide 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000218
　1,2-Bis(bromomethyl)benzene (化合物58a, 264 mg, 1.00 mmol) とSelenourea (246 mg, 2.00 mmol) から化合物2 の合成と同様の操作を行い、残渣をEtOH:Et2O (5:3) により再結晶することにより表題の化合物108 (393 mg, 77 % yield) を薄橙色の結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, CD3OD): δ = 7.42 (2H, dd, J= 8.0, 4.0 Hz), 7.33 (2H, dd, J= 8.0, 4.0 Hz), 4.65 (4H, s).
LC-MS:＞99％ purity, RT 0.34 min, MS (m/z): 349 (M+H)+.
化合物１０９の合成
(4-Chloro-1,2-phenylene)bis(methylene) dicarbamimidoselenoate dihydrobromide 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000219
　1,2-Bis(bromomethyl)benzene (化合物7c, 308 mg, 1.00 mmol) とSelenourea (246 mg, 2.00 mmol) から化合物2の合成と同様の操作を行い、残渣をEtOH:Et2O (5:3) により再結晶することにより表題の化合物109 (263 mg, 48.4 % yield) を薄黄色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, CD3OD): δ = 7.47-7.34 (3H, m), 4.67-4.60 (4H, m).
LC-MS:＞99％ purity, RT 0.37 min, MS (m/z): 385 (M+H)+.
化合物１１０の合成
4-Bromo-2-((4-cyanobenzyl)carbamoyl)benzyl carbamimidoselenoate hydrobromide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000220
　化合物103c (69.0 mg, 0.20 mmol) のCH2Cl2溶液 (8 ml) に0 ℃にてCBr4(79.6 mg, 0.24 mmol) を加え、更にPPh3 (78.7 mg, 0.30 mmol) のCH2Cl2溶液 (4 ml) を加えた。反応液を室温で1時間撹拌した後、Selenourea (24.6 mg, 0.20 mmol) を加え40 ℃で12時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣をEtOHとEt2Oにより再結晶することにより表題化合物110 (6.7 mg, 6% yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.39 (1H, t, J= 5.7 Hz), 7.81-7.78 (3H, m), 7.72-7.70 (1H, m), 7.52 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.46 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.50 (2H, d, J= 5.7 Hz), 4.42 (2H, s).
LC-MS: RT 2.06 min, MS (m/z): 451 (M+H)+ 
化合物１１１の合成
2-Bromo-6-((4-cyanobenzyl)carbamoyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000221
　Isobenzofuran-1(3H)-one (化合物111a, 5.0 g, 37.3 mmol) の酢酸溶液 (10 ml) に硫酸 (4.5 ml) を加えた後、室温で攪拌しながら9時間かけてNBS (N-ブロモスクシンイミド，9.95 g, 55.9 mmol) を少しずつ加えた。反応液に水 (100 ml) を加えジクロロメタンにて抽出した。有機層をBrine洗浄し硫酸マグネシウム乾燥後減圧濃縮した残渣をシリカゲルクロマトグラフィーn-hexane/EtOAc (4 : 1 to 3 : 2)で精製することにより化合物111b (1.09 g, 14% yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, CDCl3): δ = 7.89 (1H, d, J= 7.4 Hz), 7.81 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.46 (1H, t, J = 7.9 Hz), 5.24 (2H, s).
LC-MS: >99 % purity, RT 5.95 min, MS (m/z): 215 (M+H)+
　化合物111b (426 mg, 2.0 mmol) のTHF溶液 (10 ml) に4-(Aminomethyl)benzonitrile hydrochloride (371 mg, 2.2 mmol) とEt3N (607 mg, 6.0 mmol)を加え50 ℃で12時間撹拌した。反応後、反応液に水を加えジクロロメタンにて抽出した。有機層をBrine洗浄し硫酸マグネシウム乾燥後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (3 : 2to 2 : 3) で精製することにより化合物111c (99.6 mg, 14% yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, CDCl3): δ = 7.72 (1H, dd, J= 7.9, 1.1 Hz), 7.67 (2H, d, J= 8.5 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 7.9, 1.1 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.24-7.23 (1H, m), 6.97 (1H, brs), 4.83 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.71 (2H, d, J = 6.2 Hz), 3.34 (1H, t, J = 7.1 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.45 min, MS (m/z): 346 (M+H)+
　化合物111c (99.6 mg, 0.29 mmol) のCH2Cl2溶液 (10 ml) に0 ℃にてCBr4(115 mg, 0.35 mmol) を加え、更にPPh3 (114 mg, 0.43 mmol) のCH2Cl2溶液 (4 ml) を加えた。反応液を室温で1時間撹拌した後、Thiourea (22.0 mg, 0.29 mmol) を加え40 ℃で12時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣を2-propanolとn-hexaneにより再結晶することにより表題化合物111 (44.0 mg, 31% yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.37 (1H, t, J = 5.7 Hz), 9.08 (3H, brs), 7.86 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.82 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.60 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.54 (2H,d, J = 8.5 Hz), 7.44 (1H, t, J = 7.9 Hz), 4.57 (2H, s), 4.55 (2H, d, J = 6.2 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 0.80 min, MS (m/z): 404 (M+H)+ 
化合物１１２の合成
Quinoxaline-2,3-diylbis(methylene) dicarbamimidoselenoate dihydrobromide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000222
　5a; 2,3-Bis(bromomethyl)quinoxaline (316 mg, 1.00 mmol ) とSelenourea (246 mg, 2.00 mmol) から1 の合成と同様の操作を行い、残渣をEtOH : Et2O (1 : 1) により再結晶することにより表題の化合物112 (432 mg, 77 % yield) を灰白色の結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.38 (3H, brs), 9.25 (3H, brs), 8.08-8.06 (2H, m), 7.93-7.90 (2H, m), 5.05 (4H, s).
LC-MS: 96％ purity, RT 0.35 min, MS (m/z): 403 (M+H)+.
化合物１１３の合成
5-Bromo-2-((4-cyanobenzyl)carbamoyl)benzyl carbamimidoselenoate hydrobromide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000223
　76a (103 mg, 0.30 mmol) とCBr4 (119 mg, 0.36 mmol) , PPh3 (118 mg, 0.45 mmol), Selenourea (22.8 mg, 0.30 mmol) から74 の合成と同様の操作を行い、残渣を2-propanolから再結晶することにより表題の化合物113 (62.8 mg, 40 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.35-9.33 (1H, m), 9.10 (3H, brs), 7.80-7.78 (3H, m), 7.63-7.61 (1H, m), 7.55-7.49 (3H, m), 4.50 (2H, d, J = 5.67 Hz), 4.42 (2H, s).
LC-MS: >99 % purity, RT 1.64 min, MS (m/z): 451 (M+H)+
化合物１１４の合成
5-Bromo-2-((4-(trifluoromethyl)benzyl)carbamoyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000224
　74a; 5-Bromoisobenzofuran-1(3H)-one (1065 mg, 5.00 mmol) のTHF溶液 (15 ml) に(4-(Trifluoromethyl)phenyl)methanamine (0.848 mL, 6.00 mmol)を加え50 ℃で24時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、水を加えジクロロメタンにて抽出した。有機層をBrine洗浄し硫酸マグネシウム乾燥後減圧濃縮した残渣をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (7 : 3 to 1 : 1) で精製することにより化合物 114a (137 mg, 7.0 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, CDCl3): δ = 7.63 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.58 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 8.5, 1.7 Hz), 7.49 (1H, s), 7.46 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.86 (1H, brs), 4.70 (2H, d, J = 6.2 Hz), 4.60 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.97 (1H, t, J = 7.1 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 3.35 min, MS (m/z): 389 (M+H)+
　114a (137 mg, 0.35 mmol) とCBr4 (140 mg, 0.42 mmol) , PPh3 (138 mg, 0.53 mmol), Thiourea (26.8 mg, 0.35 mmol) から74 の合成と同様の操作を行い、残渣をEtOHとEt2Oから再結晶することにより表題の化合物114 (11.3 mg, 6.1 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.41 (1H, t, J = 6.3 Hz), 8.96 (3H, brs), 7.83 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.73-7.68 (3H, m), 7.58-7.55 (3H, m), 4.56-4.53 (4H, m).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.72 min, MS (m/z): 447 (M+H)+
化合物１１５の合成
5-Bromo-2-((2-methoxyethyl)carbamoyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000225
　74a; 5-Bromoisobenzofuran-1(3H)-one (1013 mg, 4.76 mmol) のTHF溶液 (15 ml) に2-Methoxyethan-1-amine (0.491 mL, 5.71 mmol)を加え50 ℃で24時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、水を加えジクロロメタンにて抽出した。有機層をBrine洗浄し硫酸マグネシウム乾燥後減圧濃縮した残渣をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (1 : 1 to 3 : 7) で精製することにより化合物 115a (246 mg, 18 % yield) を無色油状物質として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.57 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 8.3, 2.0 Hz), 7.41 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.64 (1H, brs), 4.57 (2H, d, J = 6.3 Hz), 4.37 (1H, t, J = 7.1 Hz), 3.67-3.63 (2H, m), 3.60-3.56 (2H, m), 3.40 (3H, s).
LC-MS: >99 % purity, RT 1.65 min, MS (m/z): 289 (M+H)+
　115a (86.4 mg, 0.30 mmol) とCBr4 (119 mg, 0.36 mmol) , PPh3 (118 mg, 0.45 mmol), Thiourea (22.8 mg, 0.30 mmol) から74 の合成と同様の操作を行い、残渣をEtOHとEt2Oから再結晶することにより表題の化合物115 (24.2 mg, 19 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 8.82 (1H, brs), 7.76 (H, d, J = 2.3 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 7.9, 2.3 Hz), 7.39 (1H, d, J = 7.9 Hz), 4.46 (2H, s), 3.44-3.35 (4H, m), 3.24 (3H, s).
LC-MS: >99 % purity, RT 0.72 min, MS (m/z): 347 (M+H)+
化合物１１６の合成
5-Bromo-2-((3-chloro-4-fluorobenzyl)carbamoyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000226
　74a; 5-Bromoisobenzofuran-1(3H)-one (1013 mg, 4.76 mmol) のTHF溶液 (15 ml) に(3-Chloro-4-fluorophenyl)methanamine (0.491 mL, 5.71 mmol)を加え50 ℃で24時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、水を加えジクロロメタンにて抽出した。有機層をBrine洗浄し硫酸マグネシウム乾燥後減圧濃縮した残渣をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (7 : 3 to 1 : 1) で精製することにより化合物 116a (260 mg, 23 % yield) を黄色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, CDCl3): δ = 7.57 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 6.8, 2.3 Hz),7.24-7.22 (1H, m), 7.14 (1H, t, J = 8.5 Hz), 6.80 (1H, brs), 4.59-4.57 (4H, m), 3.96 (1H, t, J = 6.8 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 3.21 min, MS (m/z): 373 (M+H)+
　116a (112 mg, 0.30 mmol) とCBr4 (119 mg, 0.36 mmol) , PPh3 (118 mg, 0.45 mmol), Thiourea (22.8 mg, 0.30 mmol) から74 の合成と同様の操作を行い、残渣をEtOHとEt2Oから再結晶することにより表題の化合物116 (54.3 mg, 35 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.33 (1H, t, J = 6.0 Hz), 9.03 (3H, brs), 7.82 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.57-7.53 (2H, m), 7.41-7.36 (2H, m), 4.53 (2H, s), 4.45 (2H, d, J = 5.7 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.24 min, MS (m/z): 431 (M+H)+
化合物１１７の合成
4-Bromo-2-((4-bromobenzyl)carbamoyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000227
　103b; 6-Bromoisobenzofuran-1(3H)-one (320 mg, 1.50 mmol) のTHF溶液 (15 ml) に(4-Bromophenyl)methanamine (335 mg, 1.80 mmol)を加え50 ℃で24時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、水を加えジクロロメタンにて抽出した。有機層をBrine洗浄し硫酸マグネシウム乾燥後減圧濃縮した残渣をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (7 : 3 to 1 : 1) で精製することにより化合物 117a (242 mg, 40 % yield) を黄色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, CDCl3): δ = 7.69 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.29 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.75 (1H, brs), 4.60-4.58 (4H, m), 3.89 (1H, t, J = 6.8 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 3.28 min, MS (m/z): 400 (M+H)+
　117a (112 mg, 0.30 mmol) とCBr4 (119 mg, 0.36 mmol) , PPh3 (118 mg, 0.45 mmol), Thiourea (22.8 mg, 0.30 mmol) から74 の合成と同様の操作を行い、残渣をEtOHから再結晶することにより表題の化合物117 (14.8 mg, 9.2 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.38 (1H, t, J = 6.0 Hz), 8.97 (3H, brs), 7.76-7.75 (2H, m), 7.55 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.52 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.32 (2H, d, J = 7.9 Hz), 4.51 (2H, s), 4.43 (2H, d, J = 5.7 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.51 min, MS (m/z): 458 (M+H)+
化合物１１８の合成
4-Bromo-2-((4-cyanobenzyl)carbamoyl)benzyl (E)-N'-(3-chloro-4-fluorophenyl)carbamimidothioate hydrobromide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000228
　103c; 5-Bromo-N-(4-cyanobenzyl)-2-(hydroxymethyl)benzamide (173 mg, 0.50 mmol) とCBr4 (199 mg, 0.60 mmol) , PPh3 (197 mg, 0.75 mmol), 1-(3-Chloro-4-fluorophenyl)thiourea (102 mg, 0.50 mmol) から74 の合成と同様の操作を行い、残渣をEtOHから再結晶することにより表題の化合物118 (232 mg, 76 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.41-9.38 (1H, m), 7.79-7.74 (5H, m), 7.53-7.48 (5H, m), 7.25 (1H, brs), 4.58 (2H, s), 4.50-4.49 (2H, m).
LC-MS: >99 % purity, RT 3.14 min, MS (m/z): 533 (M+H)+
化合物１１９の合成
4-Bromo-2-((4-cyanobenzyl)carbamoyl)benzyl (E)-N'-(4-bromophenyl)carbamimidothioate hydrobromide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000229
　103c; 5-Bromo-N-(4-cyanobenzyl)-2-(hydroxymethyl)benzamide (173 mg, 0.50 mmol) とCBr4 (199 mg, 0.60 mmol) , PPh3 (197 mg, 0.75 mmol), 1-(4-Bromophenyl)thiourea (102 mg, 0.50 mmol) から74 の合成と同様の操作を行い、残渣をEtOHから再結晶することにより表題の化合物118 (143 mg, 45 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.40 (1H, brs), 7.83-7.81 (4H, m), 7.78-7.77 (1H, m), 7.67-7.65 (2H, m), 7.55-7.53 (4H, m), 7.19 (1H, brs), 4.60 (2H, brs), 4.53 (2H, d, J = 5.7 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.84 min, MS (m/z): 559 (M+H)+
化合物１２０の合成
6,6'-(((4-Fluoro-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(cyclopropylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000230
　Cyclopropylmethanamine (88.9 mg, 1.25 mmol), Formaldehyde (187.5 μL, 37% wt. solution in water, 2.51 mmol) と (4-Fluoro-1,2-phenylene)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide (2, 272.2 mg, 0.63 mmol) から9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残渣をEtOH and Et2O (1 : 2) 続く2-propanolで再結晶することにより表題の化合物120 (337.7 mg, 58.4 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 7.50-7.48 (1H, m), 7.33-7.31 (1H, m), 7.26-7.22 (1H, m), 4.60 (4H, brs), 4.43 (8H, brs), 2.23-2.20 (4H, m), 0.84-0.82 (2H, m), 0.49-0.46 (4H, m), 0.03-0.01 (4H, m).
LC-MS: 92 % purity, RT 0.45 min, MS (m/z): 464 (M+H)+
化合物１２１の合成
6,6'-(((4-Fluoro-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(cyclohexylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000231
　Cyclohexylmethanamine (56.6 mg, 0.50 mmol), Formaldehyde (75.0 μL, 37% wt. solution in water, 1.00 mmol) と (4-Fluoro-1,2-phenylene)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide (2, 108.5 mg, 0.25 mmol) から9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残渣を2-propanol and Et2O (1 : 1) 続くで再結晶することにより表題の化合物121 (147.1 mg, 53.8 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 7.51-7.49 (1H, m), 7.34-7.33 (1H, m), 7.22-7.20 (1H, m), 4.62-4.60 (4H, m), 4.34-4.31 (8H, m), 2.13-2.07 (4H, m), 1.65-1.62 (10H, m), 1.44-1.42 (2H, m), 1.21-1.11 (6H, m), 0.89-0.80 (4H, m).
LC-MS: 91 % purity, RT 2.00 min, MS (m/z): 547 (M+H)+
化合物１２２の合成
1,2-Phenylenebis(methylene) (E,E)-bis(N'-(3-chloro-4-fluorophenyl)carbamimidothioate) dihydrobromide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000232
　アルゴン雰囲気下で、1-(3-Chloro-4-fluorophenyl)thiourea (205 mg, 1.00 mmol) を58a; 1,2-Bis(bromomethyl)benzene (132 mg, 0.50 mmol) の EtOH (8 mL) 溶液に室温で加え、反応混合物を80 ℃にて3時間攪拌した。反応液を室温に戻し減圧濃縮後、残渣をEtOH and Et2O (1 : 2) で再結晶することにより表題の化合物 122 (236.7 mg, 70 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 7.62-7.43 (8H, m), 7.30-7.14 (2H, m), 4.72 (4H, brs).
LC-MS: >99 % purity, RT 3.03 min, MS (m/z): 512 (M+H)+
化合物１２３の合成
(4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene) (E,E)-bis(N'-(4-chlorophenyl)carbamimidothioate) dihydrobromide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000233
　36b; 1,2-Bis(bromomethyl)-4,5-dichlorobenzene (180 mg, 0.54 mmol) と1-(4-Chlorophenyl)thiourea (202 mg, 1.08 mmol) から2 の合成と同様の操作を行い、反応物を減圧濃縮後、残査をEtOH と Et2O (1 : 1) により再結晶することにより表題の化合物123 (263 mg, 68.8 % yield) を白色の結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ =  7.81 (2H, s), 7.59 (4H, d, J = 8.5 Hz), 7.32 (4H, d, J = 8.5 Hz ), 4.81 (4H, brs).
LC-MS: >99 % purity, RT 4.19 min, MS (m/z): 545 (M+H)+
化合物１２４の合成
(4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene) (E,E)-bis(N'-(4-methoxyphenyl)carbamimidothioate) dihydrobromide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000234
　36b; 1,2-Bis(bromomethyl)-4,5-dichlorobenzene (370 mg, 1.11 mmol) と1-(4-Methoxyphenyl)thiourea (405 mg, 2.22 mmol) から2 の合成と同様の操作を行い、反応物を減圧濃縮後、残査をEtOH と Et2O (1 : 1) により再結晶することにより表題の化合物124 (770 mg, 99 % yield) を白色の結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ =  7.77 (2H, s), 7.21-7.11 (4H, m), 7.03 (4H, d, J = 8.5 Hz ), 4.75 (4H, brs), 3.75 (6H, s).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.02 min, MS (m/z): 536 (M+H)+
化合物１２５の合成
(4,5-dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene) (E,E)-bis(N'-(3-chlorophenyl)carbamimidothioate) dihydrobromide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000235
　36b; 1,2-Bis(bromomethyl)-4,5-dichlorobenzene (151 mg, 0.454 mmol) と1-(3-Chlorophenyl)thiourea (169 mg, 0.907 mmol) から2 の合成と同様の操作を行い、反応物を減圧濃縮後、残査をEtOH と Et2O (1 : 1) により再結晶することにより表題の化合物125 (269 mg, 84 % yield) を白色の結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 7.82 (2H, s), 7.56-7.47 (4H, m), 7.40 (2H, s), 7.27 (2H, d, J = 7.9 Hz ), 4.87 (4H, s).
LC-MS: >99 % purity, RT 4.72 min, MS (m/z): 545 (M+H)+
化合物１２６の合成
(4-Fluoro-1,2-phenylene)bis(methylene) (E,E)-bis(N'-(4-bromophenyl)carbamimidothioate) dihydrobromide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000236
　2c; 1,2-Bis(bromomethyl)-4-fluorobenzene (211 mg, 0.75 mmol) と1-(4-Bromophenyl)thiourea (347 mg, 1.50 mmol) から2 の合成と同様の操作を行い、反応物を減圧濃縮後、残査をEtOH と Et2O (1 : 1) により再結晶することにより表題の化合物126 (468 mg, 84 % yield) を白色の結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.67 (4H, brs), 7.73-7.71 (4H, m), 7.58-7.57 (1H, m), 7.42-7.40 (1H, m), 7.32-7.26 (5H, m), 4.86-4.85 (4H, m).
LC-MS: 90 % purity, RT 3.39 min, MS (m/z): 583 (M+H)+
化合物１２７の合成
(4-Fluoro-1,2-phenylene)bis(methylene) (E,E)-bis(N'-(4-fluorophenyl)carbamimidothioate) dihydrobromide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000237
2c;1,2-Bis(bromomethyl)-4-fluorobenzene (211 mg, 0.75 mmol) と1-(4-Fluorophenyl)thiourea (256 mg, 1.50 mmol) から2 の合成と同様の操作を行い、反応物を減圧濃縮後、残査をEtOH と Et2O (1 : 1) により再結晶することにより表題の化合物127 (409 mg, 88 % yield) を白色の結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.75 (4H, brs), 7.58-7.28 (11H, m), 4.85 (4H, brs).
LC-MS: 93 % purity, RT 1.70 min, MS (m/z): 461 (M+H)+
化合物１２８の合成
(4-Fluoro-1,2-phenylene)bis(methylene) (E,E)-bis(N'-(4-methoxyphenyl)carbamimidothioate) dihydrobromide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000238
　2c;1,2-Bis(bromomethyl)-4-fluorobenzene (211 mg, 0.75 mmol) と1-(4-Methoxyphenyl)thiourea (274 mg, 1.50 mmol) から2 の合成と同様の操作を行い、反応物を減圧濃縮後、残査をEtOH と Et2O (1 : 1) により再結晶することにより表題の化合物128 (400 mg, 83 % yield) を白色の結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 7.59-7.56 (1H, m), 7.41-7.39 (1H, m), 7.32-7.31 (1H, m), 7.23-7.20 (4H, m), 7.07-7.06 (4H, m), 4.80 (4H, brs) , 3.79 (6H, s).
LC-MS: >99 % purity, RT 1.60 min, MS (m/z): 485 (M+H)+
化合物１２９の合成
(4-Fluoro-1,2-phenylene)bis(methylene) (E,E)-bis(N'-(3-chloro-4-fluorophenyl)carbamimidothioate) dihydrobromide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000239
　2c; 1,2-Bis(bromomethyl)-4-fluorobenzene (211 mg, 0.75 mmol) と1-(3-Chloro-4-fluorophenyl)thiourea (307 mg, 1.50 mmol) から2 の合成と同様の操作を行い、反応物を減圧濃縮後、残査をEtOH と Et2O (1 : 1) より再結晶し、Et2O : n-hexane (1 : 2)により結晶を洗浄することにより表題の化合物129 (506 mg, 98 % yield) を白色の結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.65 (4H, brs), 7.66-7.57 (5H, m), 7.43-7.30 (4H, m), 4.87-4.86 (4H, m).
LC-MS: 92 % purity, RT 3.74 min, MS (m/z): 530 (M+H)+
化合物１３０の合成
(4-Fluoro-1,2-phenylene)bis(methylene) (E,E)-bis(N'-(2,4-difluorophenyl)carbamimidothioate) dihydrobromide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000240
　2c;1,2-Bis(bromomethyl)-4-fluorobenzene (211 mg, 0.75 mmol) と1-(2,4-Difluorophenyl)thiourea (283 mg, 1.50 mmol) から2 の合成と同様の操作を行い、反応物を減圧濃縮後、残査をEtOH と Et2O (1 : 1) より再結晶し、Et2O : n-hexane (1 : 2)により結晶を洗浄することにより表題の化合物130 (420 mg, 85 % yield) を白色の結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.67 (4H, brs), 7.61-7.43 (6H, m), 7.31-7.24 (3H, m), 4.86 (4H, brs).
LC-MS: 95 % purity, RT 3.22 min, MS (m/z): 497 (M+H)+
化合物１３１の合成
(4,5-Difluoro-1,2-phenylene)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000241
　131a; 5,6-Difluoroisobenzofuran-1,3-dione (1000 mg, 5.43 mmol) とLiAlH4 (618 mg, 16.3 mmol) から 2b の合成と同様の操作を行い、反応残査をシリカゲルクロマトグラフィー(n-hexane/EtOAc = 5 : 1 to 1 : 1) で精製することによって、131b (620 mg, 66 % yield) を白色結晶として得た。
LC-MS: 95％ purity, RT 1.13 min, MS (m/z): 197 (M + Na)+. 
　131b (548mg, 3.15 mmol) とPhosphorous tribromide (0.359 mL, 3.78 mmol) から2c の合成と同様の操作により得た残査をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (3 : 1) で精製することにより、131c (293 mg, 31 % yield) を白色結晶として得た。
　131c (168 mg, 0.56 mmol) とThiourea (85 mg, 1.12 mmol) から2 の合成と同様の操作を行い、残査をEtOH and Et2O (2 : 3) により再結晶を行うことにより131 (229 mg, 91 % yield) を白色の結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.22 (6H, brs), 7.67-7.63 (2H, m), 4.64 (4H, brs).
LC-MS:＞99％ purity, RT 0.37 min, MS (m/z): 291 (M + H)+.
化合物１３２の合成
(4,5-Difluoro-1,2-phenylene)bis(methylene) (E,E)-bis(N'-(4-chlorophenyl)carbamimidothioate) dihydrobromide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000242
131c; 1,2-bis(bromomethyl)-4,5-difluorobenzene (117 mg, 0.39 mmol) と1-(4-Chlorophenyl)thiourea (146 mg, 0.78 mmol) から2 の合成と同様の操作を行い、反応物を減圧濃縮後、残査をEtOH と Et2O (1 : 1) により再結晶することにより表題の化合物132 (119 mg, 45 % yield) を白色の結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 7.67-7.58 (6H, m), 7.36-7.32 (4H, m), 4.82 (4H, brs).
LC-MS: 91 % purity, RT 3.41 min, MS (m/z): 512 (M+H)+
化合物１３３の合成
6,6'-(((4-fluoro-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(3,4-dichlorophenethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000243
　2-(3,4-Dichlorophenyl)ethan-1-amine (190 mg, 1.00 mmol), Formaldehyde (150 μL, 37% wt. solution in water, 2.00 mmol) と (4-Fluoro-1,2-phenylene)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide (2, 217 mg, 0.50 mmol) から9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残渣をアミノシリカゲルクロマトグラフィー(n-hexane/EtOAc = 1 : 1 to 1 : 3) で精製することにより表題の化合物133 (82 mg, 23.4 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 7.52-7.48 (4H, m), 7.33-7.30 (1H, m), 7.23-7.20 (2H, m), 7.13-7.11 (1H, m), 6.92-6.88 (1H, m), 4.24-3.99 (12H, m), 2.77-2.68 (8H, m).
LC-MS: 85 % purity, RT 2.36 min, MS (m/z): 701 (M+H)+
化合物１３４の合成
(4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene) (E,E)-bis(N'-(3-chloro-4-fluorophenyl)carbamimidothioate) dihydrobromide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000244
　36b; 1,2-Bis(bromomethyl)-4,5-dichlorobenzene (200 mg, 0.60 mmol) と1-(3-Chloro-4-fluorophenyl)thiourea (246 mg, 1.20 mmol) から2 の合成と同様の操作を行い、反応物を減圧濃縮後、残査をn-hexane と Et2O (1 : 1) により再結晶することにより表題の化合物134 (363 mg, 81 % yield) を白色の結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 7.79 (2H, s), 7.57-7.52 (4H, m), 7.31-7.29 (2H, m), 4.82 (4H, s).
LC-MS: 97 % purity, RT 4.47 min, MS (m/z): 581 (M+H)+
化合物１３５の合成
(4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene) (E,E)-bis(N'-(4-bromophenyl)carbamimidothioate) dihydrobromide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000245
　36b;1,2-Bis(bromomethyl)-4,5-dichlorobenzene (200 mg, 0.60 mmol) と1-(4-Bromophenyl)thiourea (278 mg, 1.20 mmol) から2 の合成と同様の操作を行い、反応物を減圧濃縮後、残査をn-hexane と Et2O (1 : 3) により再結晶することにより表題の化合物135 (460 mg, 96 % yield) を白色の結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 7.82 (2H, s), 7.72 (4H, d, J = 8.5 Hz), 7.27 (4H, d, J = 8.5 Hz), 4.84 (4H, s).
LC-MS: 95 % purity, RT 4.48 min, MS (m/z): 634 (M+H)+
化合物１３６の合成
(4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene) (E,E)-bis(N'-(3-bromophenyl)carbamimidothioate) dihydrobromide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000246
　36b; 1,2-Bis(bromomethyl)-4,5-dichlorobenzene (200 mg, 0.60 mmol) と1-(3-Bromophenyl)thiourea (278 mg, 1.20 mmol) から2 の合成と同様の操作を行い、反応物を減圧濃縮後、残査をn-hexane と Et2O (1 : 3) により再結晶することにより表題の化合物136 (419 mg, 88 % yield) を白色の結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 7.82 (2H, s), 7.61 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.51 (2H, s), 7.48 (2H, t, J = 7.9 Hz), 7.31 (2H, d, J = 7.9 Hz), 4.85 (4H, s).
LC-MS: 93 % purity, RT 4.79 min, MS (m/z): 634 (M+H)+
化合物１３７の合成
(4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene) (E,E)-bis(N'-(4-fluorophenyl)carbamimidothioate) dihydrobromide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000247
　36b; 1,2-Bis(bromomethyl)-4,5-dichlorobenzene (200 mg, 0.60 mmol) と1-(4-Fluorophenyl)thiourea (204 mg, 1.20 mmol) から2 の合成と同様の操作を行い、反応物を減圧濃縮後、残査をn-hexane と Et2O (1 : 3) により再結晶することにより表題の化合物137 (364 mg, 90 % yield) を白色の結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 7.83 (2H, s), 7.40-7.34 (8H, m), 4.86 (4H, brs).
LC-MS: 98 % purity, RT 2.78 min, MS (m/z): 512 (M+H)+
化合物１３８の合成
(4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene) (E,E)-bis(N'-(p-tolyl)carbamimidothioate) dihydrobromide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000248
　36b; 1,2-Bis(bromomethyl)-4,5-dichlorobenzene (290 mg, 0.87 mmol) と1-(p-Tolyl)thiourea (290 mg, 1.74 mmol) から2 の合成と同様の操作を行い、反応物を減圧濃縮後、残査をn-hexane と Et2O (1 : 3) により再結晶することにより表題の化合物138 (499 mg, 86 % yield) を白色の結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 7.77 (2H, s), 7.29 (4H, d, J = 7.9 Hz), 7.12 (4H, d, J = 8.5 Hz), 4.78 (4H, brs), 2.30 (6H, s).
LC-MS: 99 % purity, RT 2.54 min, MS (m/z): 504 (M+H)+
化合物１３９の合成6,6'-(((4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(3-chloro-4-fluorobenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine) 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000249
　 (3-Chloro-4-fluorophenyl)methanamine (160 mg, 1.00 mmol), Formaldehyde (150 μL, 37% wt. solution in water, 2.00 mmol) と (4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide (36, 242 mg, 0.50 mmol) から9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残査をn-hexane と AcOEt (5 : 1) で再結晶することにより表題の化合物139 (196 mg, 57 % yield) を白色結晶として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 10.39 (2H, brs), 7.89 (2H, s), 7.50-7.48 (2H, m), 7.45-7.41 (2H, m), 7.33-7.30 (2H, m), 4.79 (4H, s), 4.38 (8H, s), 3.62 (4H, s).
LC-MS: 89％ purity, RT 2.31 min, MS (m/z): 691 (M + H)+.
化合物１４０の合成
6,6'-(((4-Fluoro-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(4-(trifluoromethyl)phenethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000250
　2-(4-(Trifluoromethyl)phenyl)ethan-1-amine (189 mg, 1.00 mmol), Formaldehyde (150 μL, 37% wt. solution in water, 2.00 mmol) と (4-Fluoro-1,2-phenylene)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide (2, 217 mg, 0.50 mmol) から9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残渣をn-hexane と AcOEt (5 : 1) で再結晶することにより表題の化合物140 (187 mg, 54 % yield) を淡黄色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 10.29 (2H, brs), 7.66-7.65 (4H, m), 7.49-7.45 (5H, m), 7.31-7.28 (1H, m), 6.96-6.94 (1H, m), 4.70-4.68 (4H, m), 4.42 (8H, s), 2.88-2.85 (4H, m), 2.64-2.59 (4H, m).
LC-MS: 91 % purity, RT 2.27 min, MS (m/z): 699 (M+H)+
化合物１４１の合成
6,6'-(((4-Bromo-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(4-(trifluoromethyl)phenethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine) 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000251
　2-(4-(Trifluoromethyl)phenyl)ethan-1-amine (189 mg, 1.00 mmol), Formaldehyde (150 μL, 37% wt. solution in water, 2.00 mmol) と (4-Bromo-1,2-phenylne)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide (10, 247 mg, 0.50 mmol) から9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残渣をn-hexane と AcOEt (5 : 1) で再結晶することにより表題の化合物141 (249 mg, 65 % yield) を淡黄色結晶として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6):δ = 10.32 (2H, brs), 7.67-7.33 (11H, m), 4.70-4.69 (4H, m), 4.42 (8H, s), 2.87 (4H, t, J = 6.5 Hz), 2.65-2.62 (4H, m).
LC-MS: 87 % purity, RT 2.74 min, MS (m/z): 761 (M + H)+.
化合物１４２の合成
1,2-Bis(((5-(4-(Trifluoromethyl)phenethyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl)thio)methyl)benzene
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000252
　2-(4-(Trifluoromethyl)phenyl)ethan-1-amine (189 mg, 1.00 mmol) を Formaldehyde (150 μL, 37% wt. solution in water, 2.00 mmol) の 1,4-Dioxane (5.0 mL) 溶液に静かに加え室温で20分間攪拌後、1,2-Phenylenebis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrochloride (1, 164 mg, 0.500 mmol)を加え80 ℃で12時間攪拌した。反応混合物を室温に戻しトルエン (3.0 mL) を加え減圧濃縮した。残査を EtOH と Et2O (2 : 3) で再結晶することにより表題の化合物142 (199 mg, 58 % yield) を白色結晶として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 10.73 (2H, brs), 7.65 (4H, d, J = 7.9 Hz), 7.47-7.44 (6H, m), 7.10-7.08 (2H, m), 4.82 (4H, brs), 4.38 (8H, s), 2.83 (4H, t, J = 7.4 Hz), 2.56 (4H, t, J = 7.4 Hz).
LC-MS: 90 % purity, RT 2.18 min, MS (m/z): 681 (M + H)+.
化合物１４３の合成6,6'-(((4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(4-(trifluoromethyl)phenethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000253
　2-(4-(Trifluoromethyl)phenyl)ethan-1-amine (189 mg, 1.00 mmol), Formaldehyde (150 μL, 37% wt. solution in water, 2.00 mmol) と (4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide (36, 243 mg, 0.50 mmol) から9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残査を2-propanolで再結晶することにより表題の化合物 143 (268 mg, 71 % yield) を白色結晶として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 10.33 (2H, brs), 7.72 (2H, s), 7.65 (4H, d, J = 7.9 Hz), 7.46 (4H, d, J = 7.9 Hz), 4.70 (4H, s), 4.43 (8H, s), 2.86 (4H, t, J = 7.4 Hz), 2.64-2.61 (4H, m).
LC-MS: 92 % purity, RT 2.51 min, MS (m/z): 751 (M + H)+.
化合物１４４の合成
6,6'-(((4-Bromo-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(3-chloro-4-fluorobenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine) 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000254
　 (3-Chloro-4-fluorophenyl)methanamine (159 mg, 1.00 mmol), Formaldehyde (150 μL, 37% wt. solution in water, 2.00 mmol) と (4-Bromo-1,2-phenylne)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide (10, 247 mg, 0.50 mmol) から9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残査を反応残査をNH-シリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (2 : 1 to 1 : 3) で精製することにより表題の化合物 144 (109 mg, 31 % yield) を淡黄色油状物質として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 7.59-7.29 (9H, m), 4.25-4.00 (8H, m), 3.63 (8H, s).
LC-MS: 87 % purity, RT 2.26 min, MS (m/z): 701 (M + H)+.
化合物１４５の合成
1,2-Bis(((5-(3-Chloro-4-fluorobenzyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl)thio)methyl)benzene
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000255
　(3-Chloro-4-fluorophenyl)methanamine (319 mg, 2.00 mmol) を Formaldehyde (301 μL, 37% wt. solution in water, 4.0 mmol) の 1,4-Dioxane (5.0 mL) 溶液に静かに加え室温で10分間攪拌後、1,2-Phenylenebis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrochloride (1, 327 mg, 1.00 mmol) の1,4-Dioxane (2.0 mL) 溶液を加え80 ℃で12時間攪拌した。反応混合物を室温に戻しトルエン (3.0 mL) を加え減圧濃縮した。残査を EtOH と Et2O (2 : 3) で再結晶することにより表題の化合物145 (200 mg, 32 % yield) を淡黄色油状物質として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 10.83 (2H, brs), 7.62-7.60 (2H, m), 7.51-7.49 (2H, m), 7.42-7.38 (4H, m), 7.32-7.29 (2H, m), 4.93 (4H, s), 4.34 (8H, s), 3.56 (4H, s).
LC-MS: 96 % purity, RT 1.88 min, MS (m/z): 622 (M+H)+
化合物１４６の合成
6,6'-(((4-Fluoro-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(3-chloro-4-fluorobenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000256
　(3-Chloro-4-fluorophenyl)methanamine (319 mg, 2.00 mmol), Formaldehyde (301 μL, 37% wt. solution in water, 4.00 mmol) と (4-Fluoro-1,2-phenylene)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide (2, 434 mg, 1.00 mmol) から9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残渣を2-propanol and Et2O (1 : 1) で再結晶することにより表題の化合物146 (209 mg, 32.7 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 10.39-10.35 (2H, m), 7.65-7.31 (9H, m), 4.82-4.80 (4H, m), 4.39 (8H, s), 3.66-3.65 (4H, m).
LC-MS: 75 % purity, RT 2.17 min, MS (m/z): 641 (M+H)+
化合物１４７の合成
6,6'-(((4-Fluoro-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(4-methoxyphenethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000257
　2-(4-Methoxyphenyl)ethan-1-amine (151 mg, 1.00 mmol), Formaldehyde (150 μL, 37% wt. solution in water, 2.00 mmol) と (4-Fluoro-1,2-phenylene)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide (2, 217 mg, 0.50 mmol) から9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残渣を2-propanol and Et2O (1 : 1) で再結晶することにより表題の化合物147 (225 mg, 72 % yield) を淡黄色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 10.28-10.25 (2H, m), 7.49-7.46 (1H, m), 7.33-7.31 (1H, m), 7.13-7.10 (4H, m), 7.00-6.98 (1H, m), 6.86-6.84 (4H, m), 4.69-4.68 (4H, m), 4.40 (8H, s), 3.72 (6H, s), 2.70-2.67 (4H, m), 2.57-2.53 (4H, m).
LC-MS: 96 % purity, RT 1.70 min, MS (m/z): 623 (M+H)+
化合物１４８の合成
6,6'-(((4-Bromo-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(4-methoxyphenethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine) 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000258
　2-(4-Methoxyphenyl)ethan-1-amine (151 mg, 1.00 mmol), Formaldehyde (150μL, 37% wt. solution in water, 2.00 mmol) と (4-Bromo-1,2-phenylne)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide (10, 248 mg, 0.50 mmol) から9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残渣を2-propanol and Et2O (1 : 1)で再結晶することにより表題の化合物148 (246 mg, 72 % yield) を淡黄色結晶として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 10.27-10.25 (2H, m), 7.65 (1H, brs), 7.37-7.35 (1H, m), 7.31-7.29 (1H, m), 7.11-7.07 (4H, m), 6.83-6.81 (4H, m), 4.68 (4H, brs), 4.36 (8H, brs), 3.69 (6H, s), 2.67-2.62 (4H, m), 2.54-2.48 (4H, m).
LC-MS: 80 % purity, RT 1.86 min, MS (m/z): 685 (M+H)+
化合物１４９の合成
6,6'-(((4-Bromo-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(3-(trifluoromethyl)phenethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine) 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000259
　2-(3-(Trifluoromethyl)phenyl)ethan-1-amine (189 mg, 1.00 mmol), Formaldehyde (150 μL, 37% wt. solution in water, 2.00 mmol) と (4-Bromo-1,2-phenylne)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide (10, 248 mg, 0.50 mmol) から9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残査を反応残査をNH-シリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (3 : 2 to 0 : 1) で精製し、2-propanolで再結晶することにより表題の化合物149 (268 mg, 71 % yield) を淡黄色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 10.29-10.26 (2H, m), 7.63-7.54 (9H, m), 7.35-7.26 (2H, m), 4.66 (4H, s), 4.42 (8H, s), 2.86 (4H, brs), 2.65-2.60 (4H, m).
LC-MS: 81% purity, RT 2.35 min, MS (m/z): 761 (M + H)+.
化合物１５０の合成
6,6'-(((4-Fluoro-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(3-(trifluoromethyl)phenethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000260
　2-(3-(Trifluoromethyl)phenyl)ethan-1-amine (189 mg, 1.00 mmol), Formaldehyde (150 μL, 37% wt. solution in water, 2.00 mmol) と (4-Fluoro-1,2-phenylene)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide (2, 217 mg, 0.50 mmol) から9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残渣を2-propanol and Et2O (1 : 1)で再結晶することにより表題の化合物150 (316 mg, 90 % yield) を淡黄色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 10.31-10.28 (2H, m), 7.66-7.27 (10H, m), 6.89-6.87 (1H, m), 4.70 (4H, s), 4.43 (8H, s), 2.89-2.85 (4H, m), 2.65-2.61 (4H, m).
LC-MS: 84 % purity, RT 2.25 min, MS (m/z): 700 (M+H)+
化合物１５１の合成
Benzo[b]thiophene-2,3-diylbis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000261
　151a; 2,3-Bis(bromomethyl)benzo[b]thiophene (1000 mg, 3.13 mmol) とThiourea (476 mg, 6.25 mmol) から1 の合成と同様の操作い、残査をEtOH and Et2O (2 : 3)により再結晶を行うことにより、151 (807 mg, 55 % yield) を白色の結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.34-9.16 (6H, m), 8.04-7.94 (2H, m), 7.51-7.46 (2H, m), 4.98 (2H, s), 4.89 (2H, s).
LC-MS: 95% purity, RT 0.45 min, MS (m/z): 311 (M + H)+.
化合物１５２の合成6,6'-(((4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(3-(trifluoromethyl)phenethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000262
　2-(3-(Trifluoromethyl)phenyl)ethan-1-amine (189 mg, 1.00 mmol), Formaldehyde (150 μL, 37% wt. solution in water, 2.00 mmol) と (4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide (36, 243 mg, 0.50 mmol) から9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残査を2-propanolで再結晶することにより表題の化合物152 (269 mg, 72 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 10.33 (2H, brs), 7.71 (2H, s), 7.62 (2H, s), 7.57-7.54 (6H, m), 4.71 (4H, s), 4.44 (8H, s), 2.89-2.86 (4H, m), 2.68-2.65 (4H, m).
LC-MS: 78% purity, RT 2.52 min, MS (m/z): 751 (M + H)+.
化合物１５３の合成6,6'-(((4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(3-methoxyphenethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000263
　2-(3-Methoxyphenyl)ethan-1-amine (189 mg, 1.00 mmol), Formaldehyde (150μL, 37% wt. solution in water, 2.00 mmol) と (4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide (36, 243 mg, 0.50 mmol) から9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残査を2-propanolで再結晶することにより表題の化合物153 (222 mg, 66 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 7.74 (2H, s), 7.22-7.19 (2H, m), 6.84-6.76 (6H, m), 4.69 (4H, s), 4.41 (8H, s), 3.74 (6H, s), 2.75-2.72 (4H, m), 2.66-2.63 (4H, m).
LC-MS: 86% purity, RT 2.00 min, MS (m/z): 675 (M + H)+.
［試験例１］
in vitro 化合物評価実験方法
　以下のプロトコールに従って、in vitro による化合物の評価を行った。
rhIDO（recombinant human IDO: 組換えヒトＩＤＯ）を用いたenzyme assay（酵素アッセイ）プロトコール　rhIDO反応溶液（0.5 Mリン酸カリウムバッファー (20 μL) , 0.2 Mアスコルビン酸 (20μL), 0.5ｍMメチレンブルー (4μL), 10 mg/mLカタラーゼ (2μL), H2O (128μL), rhIDO (2μL) ）176 μLに、化合物溶液を4 μL添加した。ピペッティングして37 ℃で10分間プレインキュベートした後、2 mMトリプトファン水溶液を20 μL添加し、全量200 μLとして、再びピペッティングして37 ℃で120分間反応させた。反応後、当該反応溶液に30%[v/v]トリクロロ酢酸水溶液を40 μL添加することで酵素反応を停止させた。ピペッティングでよく撹拌し、50 ℃で15分間加熱することでN-ホルミルキヌレニンをキヌレニンへと変換した。加熱後、遠心（15,000 rpm, 5 min, 24 ℃）して、上清150 μLを透明な96穴平底プレートに移し、SpectraMax M5SKを用いて、490 nmにおける吸光度を測定した（バックグランド測定）。測定後、2%[w/v] p-ジメチルベンズアルデヒド酢酸溶液を150 μL/well で添加して5分間反応させた後、再度490 nmにおける吸光度を測定した。キヌレニン産生率は下記式にて算出した。
rhIDOを用いた場合の各化合物のキヌレニン産生率（％）
＝｛（rhIDOと本発明化合物を含むトリプトファン含有水溶液での490 nm における吸光度－バックグランドの吸光度）／（化合物溶液を添加しなかった場合の前記トリプトファン含有水溶液での490 nm における吸光度－バックグランドの吸光度）｝×１００
rhTDO（recombinant human TDO: 組換えヒトＴＤＯ）を用いたenzyme assay（酵素アッセイ）プロトコール
　rhTDO反応溶液（0.5 Mリン酸カリウムバッファー (20 μL) , 0.2 Mアスコルビン酸 (20μL), 0.5ｍMメチレンブルー (4μL), 10 mg/mLカタラーゼ (2μL), H2O (128μL), rhTDO (2μL) ）176 μLに、化合物溶液を4 μL添加した。ピペッティングして37℃で10分間プレインキュベートした後、20 mMトリプトファン水溶液を20 μL添加し、全量200 μLとして、再びピペッティングして37 ℃で120分間反応させた。反応後、当該反応溶液に30%[v/v]トリクロロ酢酸水溶液を40 μL添加することで酵素反応を停止させた。ピペッティングでよく撹拌し、50 ℃で15分間加熱することでN-ホルミルキヌレニンをキヌレニンへと変換した。加熱後、遠心（15,000 rpm, 5 min, 24 ℃）して、上清150μLを透明な96穴平底プレートに移し、SpectraMax M5SKを用いて、490 nmにおける吸光度を測定した（バックグランド測定）。測定後、2%[w/v] p-ジメチルベンズアルデヒド酢酸溶液を150 μL/well で添加して5分間反応させた後、再度490 nmにおける吸光度を測定した。キヌレニン産生率は下記式にて算出した。
rhTDOを用いた場合の各化合物のキヌレニン産生率（％）
＝｛（rhTDOと本発明化合物を含むトリプトファン含有水溶液での490 nm における吸光度－バックグランドの吸光度）／（化合物溶液を添加しなかった場合の前記トリプトファン含有水溶液での490 nm における吸光度－バックグランドの吸光度）｝×１００
IDO　Cell-based assay（細胞アッセイ）プロトコール
　アッセイ用培地（D-MEM; Wako 040-30095, 5% FBS, 50units/mL penicillin, 50μg/mLstreptomycin, 2mM L-glutamine）に懸濁したA431細胞（3.0×105 cells/mL）を、透明な96穴平底プレートに100μL/wellで播種し、37 ℃, 5% CO2 にて24時間培養した。培養後、培地を除いてトリプトファン含有培地（アッセイ用培地にL-tryptophanを178 μMになるように添加）を80 μL/wellで加え、さらに化合物溶液を10 μL/wellで添加した。1時間プレインキュベートした後、トリプトファン含有培地で希釈した100 ng/mL IFN-γを10 μL/wellで添加し、全量100 μL/wellとして24時間培養した。培養後、SpectraMax M5SK（モレキュラーデバイス）を用いて、460 nmにおける吸光度を測定した（バックグランド測定）。測定後、キヌレニン定量試薬（7%[v/v] トリクロロ酢酸水溶液と2%[w/v] p-ジメチルベンズアルデヒド酢酸溶液を2:5 [v/v]で調製 ）を200 μL/well で添加して5分間反応させた後、再度460 nm における吸光度を測定した。キヌレニン産生率は下記式にて算出した。
A431細胞を用いた場合の各化合物のキヌレニン産生率（％）
＝｛（A431細胞と本発明化合物溶液を含むトリプトファン含有培地での460 nm における吸光度－バックグランドの吸光度）／（化合物溶液を添加しなかった場合の前記トリプトファン含有培地での460 nm における吸光度－バックグランドの吸光度）｝×１００
TDO　Cell-based assay（細胞アッセイ）プロトコール
　アッセイ用培地（PRMI-1640; Wako 186-02155, 5% FBS, 50 units/mL penicillin, 50μg/mL streptomycin）に懸濁したA172細胞（3.0×105 cells/mL）を、透明な96穴平底プレートに100 μL/wellで播種し、37 ℃, 5% CO2 にて24時間培養した。培養後、培地を除いてアッセイ用培地を80 μL/wellで加え、さらに化合物溶液を10 μL/wellで添加した。1時間プレインキュベートした後、5mMトリプトファン水溶液（L-tryptophanの最終濃度524 μM）を10 μL/wellで添加し、全量100 μL/wellとして24時間培養した。培養後、SpectraMax M5SK（モレキュラーデバイス）を用いて、460 nmにおける吸光度を測定した（バックグランド測定）。測定後、キヌレニン定量試薬（7%[v/v] トリクロロ酢酸水溶液と2%[w/v] p-ジメチルベンズアルデヒド酢酸溶液を2:5 [v/v]で調製 ）を200 μL/well で添加して5分間反応させた後、再度460 nm における吸光度を測定した。キヌレニン産生率は下記式にて算出した。
A172細胞を用いた場合の各化合物のキヌレニン産生率（％）
＝｛（A172細胞と本発明化合物溶液を含むトリプトファン含有培地での460 nm における吸光度－バックグランドの吸光度）／（化合物溶液を添加しなかった場合の前記トリプトファン含有培地での460 nm における吸光度－バックグランドの吸光度）｝×１００
　前記４つのプロトコールによる実験結果を下記の表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000264
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000265
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000266
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000267
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000268
　表２中の「＜１０μＭ＞」は、本発明化合物の終濃度を意味する。ただし、「*」が付されているデータ、即ち、化合物６３のrhTDOキヌレニン産生率及び化合物７３のrhIDOキヌレニン産生率における化合物の終濃度は３μＭである。
　表２から明らかな通り、本発明の化合物は、優れたＩＤＯ及び／又はＴＤＯの阻害活性を有する。
［試験例２］
CT-26WT大腸癌同種皮下移植マウスを用いたIDO/TDO阻害剤と抗PD-1抗体併用の薬効試験
＜凡例、材料、方法＞
　6週齢メスのBalb/cマウスに５×１０５個の同種大腸癌細胞株CT26WTを皮下移植し、11日後平均腫瘍サイズ212mm3時点で1群6～8匹の6群に分け、薬剤の経口投与（経口投与用溶媒と各40mg/kg のEpacadostat、化合物1は、5時間間隔で1日2回、第1から5日、第8から12日、第15から19日に投与）及び腹腔内投与（PBSと1匹あたり200マイクログラムの抗PD1抗体は、1日1回、第1、4、8、11、15、18日に投与）を開始し、その後、週3回皮下腫瘍の長径と短径をカリパスで測定し、算定された体積の各群平均値と標準誤差をプロッットした。算定式は、体積 (mm3) = [width2 (mm2) x length (mm)] / 2。経口投与薬剤はＤＭＳＯ：ＰＥＧ４００：ＰＢＳ＝５：２０：７５の経口投与用溶媒に溶解した。結果を図１に示す。
　各記号の意味は下記のとおりである。
○：経口投与用溶媒とPBS、●：経口投与用溶媒と抗PD-1抗体、□：EpacadostatとPBS、■：Epacadostatと抗PD-1抗体、△：化合物1とPBS、▲：化合物1と抗PD1抗体。
図１から明らかな通り、本発明の化合物１と抗PD-1抗体とを併用すると、腫瘍の増殖を抑制することができる。
［試験例３］
CT-26CL25大腸癌同種皮下移植マウスを用いた化合物1とオキサリプラチン併用の薬効試験
＜凡例、材料、方法＞
　8週齢メスのBalb/cマウスに５×１０５個の同種大腸癌細胞株CT26CL25を皮下移植し、10日後平均腫瘍サイズ185mm3時点で1群8匹の4群に分け、薬剤の経口投与（経口投与用溶媒、40mg/kgの化合物1は、５時間間隔で1日2回、第1から5日、第8から12日に投与）及び静脈注射（5%ブドウ糖液と10mg/kgのオキサリプラチンは、1日1回、第1、8日に投与）を開始し、その後、週3回皮下腫瘍の長径と短径をカリパスで測定し、算定された体積の投与開始日からの比の各群平均値と標準誤差をプロッットした。算定式は、体積 (mm3) = [width2 (mm2) x length (mm)] / 2。化合物1はDMSO:PEG400:PBS=5:20:75の経口投与用溶媒に溶解した。結果を図２に示す。
　各記号の意味は下記のとおりである。
○：経口投与用溶媒と5%ブドウ糖液、●：経口投与用溶媒とオキサリプラチン、△：化合物1と5%ブドウ糖液、▲：化合物1とオキサリプラチン。
　図２から明らかな通り、本発明の化合物１とオキサリプラチンとを併用すると、腫瘍の増殖を抑制することができる。
［試験例４］
CT-26WT大腸癌同種皮下移植マウスを用いた化合物１、化合物１５、化合物２９とオキサリプラチン併用の薬効試験
＜凡例、材料、方法＞
　6週齢メスのBalb/cマウスに５×１０５個の同種大腸癌細胞株CT26WTを皮下移植し、10日後平均腫瘍サイズ139mm3時点で1群6匹の5群に分け、薬剤の経口投与（経口投与用溶媒と各40mg/kgの化合物1、化合物15、化合物29は、５時間間隔で1日2回、第1から5日、第8から12日に投与）及び静脈注射（5%ブドウ糖液と10mg/kgのオキサリプラチンは、1日1回、第1、8日に投与）を開始し、その後、週3回皮下腫瘍の長径と短径をカリパスで測定し、算定された体積の投与開始日からの比の各群平均値と標準誤差をプロッットした。算定式は、体積 (mm3) = [width2 (mm2) x length (mm)] / 2。溶媒群、化合物1、化合物15はDMSO:PEG400:PBS=10:40:150、化合物29はDMSO:PEG400:PBS=20:80:50の経口投与用溶媒に溶解した。結果を図３に示す。
　各記号の意味は下記のとおりである。
○：経口投与用溶媒と5%ブドウ糖液、●：経口投与用溶媒とオキサリプラチン、▲：化合物1とオキサリプラチン、■：化合物15とオキサリプラチン、×：化合物29とオキサリプラチン。
　図３から明らかな通り、化合物１、化合物１５、若しくは化合物２９とオキサリプラチンとを併用すると、腫瘍の増殖を抑制することができる。
［試験例５］
CT-26WT大腸癌同種皮下移植マウスを用いたIDO/TDO阻害剤とオキサリプラチン併用の薬効試験
＜凡例、材料、方法＞
　6週齢メスのBalb/cマウスに５×１０５個の同種大腸癌細胞株CT26WTを皮下移植し、10日後腫瘍サイズ41〜427mm3の範囲で1群6匹の群に分け、薬剤の経口投与（経口投与用溶媒と各40mg/kgのEpacadostat、化合物37, 31, 7, 15, 1, 50, 52, 76, 95, 33, 49, 2, 10, 36, 103, 38, 29は、5時間間隔で1日2回、第1から5日、第8から12日、に投与）及び静脈注射（5%ブドウ糖液と10mg/kgのオキサリプラチンは、1日1回、第1、8日に投与）を開始し、その後、週３回皮下腫瘍の長径と短径をカリパスで測定し、算定された体積の投与開始日からの比の各群平均値と標準誤差をプロッットした。算定式は、体積 (mm3) = [width2 (mm2) x length (mm)] / 2。経口投与薬剤は0.5% Methyl Celluloseの経口投与用溶媒に懸濁した。結果を図４に示す。（同一薬剤について複数回の実験を行ったものは合算した。）
　各記号の意味は下記のとおりである。
●に実線：経口投与用溶媒と5％ブドウ糖液、■に実線：化合物37とオキサリプラチン、▲に実線：Epacadostatとオキサリプラチン、Ｘに実線：化合物31とオキサリプラチン、○に実線：経口投与用溶媒とオキサリプラチン、□に実線：化合物7とオキサリプラチン、△に実線：化合物15とオキサリプラチン、米に実線：化合物１とオキサリプラチン、●に破線：化合物50とオキサリプラチン、■に破線：化合物52とオキサリプラチン、▲に破線：化合物76とオキサリプラチン、Ｘに破線：化合物95とオキサリプラチン、○に破線：化合物33とオキサリプラチン、□に破線：化合物49とオキサリプラチン、△に破線：化合物2とオキサリプラチン、＋に実線：化合物10とオキサリプラチン、長方形に実線：化合物36とオキサリプラチン、●に点線：化合物103とオキサリプラチン、■に点線：化合物38とオキサリプラチン、▲に点線：化合29とオキサリプラチン
　図４から明らかな通り、本発明の化合物37, 31, 7, 15, 1, 50, 52, 76, 95, 33, 49, 2, 10, 36, 103, 38, 29とオキサリプラチンとを併用すると、腫瘍の増殖を抑制することができる。
［試験例６］
CT-26WT大腸癌同種皮下移植マウスを用いた化合物２９，３８と抗PD1抗体併用の薬効試験
＜凡例、材料、方法＞
　6週齢メスのBalb/cマウスに５×１０５個の同種大腸癌細胞株CT26WTを皮下移植し、10日後平均腫瘍サイズ250 mm3時点で1群6匹の6群に分け、薬剤の経口投与（経口投与用溶媒と各40mg/kgの化合物29,38は、５時間間隔で1日2回、第1から5日、第8から12日に投与）及び腹腔内投与（PBSと1匹あたり200マイクログラムの抗PD1抗体は、1日1回、第1、8日に投与）を開始し、その後、週3回皮下腫瘍の長径と短径をカリパスで測定し、算定された体積の各群平均値と標準誤差をプロッットした。算定式は、体積 (mm3) = [width2 (mm2) x length (mm)] / 2。化合物29, 38は0.5% Methyl Celluloseの経口投与用溶媒に懸濁した。結果を図５に示す。
　各記号の意味は下記のとおりである。
●に実線：経口投与用溶媒とPBS、Ｘに点線：経口投与用溶媒と抗PD-1抗体、□に実線：化合物29とPBS、■に実線：化合物29と抗PD1抗体、△に破線：化合物38とPBS、▲に破線：化合物38と抗PD1抗体
　図５から明らかな通り、本発明の化合物29,38と抗PD1抗体とを併用すると、腫瘍の増殖を抑制することができる。
［試験例７］
CT-26WT大腸癌同種皮下移植マウスを用いた化合物103と抗PD1抗体併用の薬効試験
＜凡例、材料、方法＞
　6週齢メスのBalb/cマウスに５×１０５個の同種大腸癌細胞株CT26WTを皮下移植し、10日後平均腫瘍サイズ176mm3時点で1群8匹の3群に分け、薬剤の経口投与（40mg/kgの化合物103は、５時間間隔で1日2回、第1から5日、第8から12日に投与）、静脈投与（5%ブドウ糖液は、1日1回、第1、8日に投与）及び腹腔内投与（PBSと1匹あたり200マイクログラムの抗PD1抗体は、1日1回、第1、8日に投与）を開始し、その後、週3回皮下腫瘍の長径と短径をカリパスで測定し、算定された体積の各群平均値と標準誤差をプロッットした。算定式は、体積 (mm3) = [width2 (mm2) x length (mm)] / 2。化合物103は0.5% Methyl Celluloseに懸濁した。結果を図６に示す。
　各記号の意味は下記のとおりである。
●に実線： 5%ブドウ糖液とPBS、Ｘに点線：5%ブドウ糖液と抗PD1抗体、○に実線：化合物103と抗PD1抗体
　図６から明らかな通り、化合物103と抗PD1抗体とを併用すると、腫瘍の増殖を抑制することができる。
　［１］から［３１］までの番号を付した以下の項目は、本発明の様々な態様を提供する。
［１］　式（Ｉ）を有する化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000269
 ［式中、環Ａは、芳香族環、脂肪族環、複素環、又は芳香族環、脂肪族環及び複素環から選択される２以上の環の縮合環を表し、
　Ｘ、Ｒ１及びＲ２は、環Ａを構成する環原子の置換基であり、
　ｍは、０～６の整数を表し、
　Ｘは、ハロゲン原子、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルコキシ基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルケニル基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルケニルオキシ基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキニル基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキニルオキシ基、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基、置換された若しくは置換されていないシクロアルケニル基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン化アルキルオキシ基、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、カルボキシル基、及び置換された若しくは置換されていないアリール基、置換された若しくは置換されていないアラルキル基からなる群より選択され、ｍが２～６の場合、Ｘは同一でもあっても異なっていてもよく、
　Ｒ１及びＲ２は、同一であっても異なっていてもよく、
　Ｒ１は、式（ＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000270
 （式中、Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立に、水素原子、フッ素原子又は置換された若しくは置換されていないアルキル基を表し、Ｙ１は、Ｏ又はＮＲ２１を表し、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３は、それぞれ独立に、水素原子、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基、置換された若しくは置換されていないアリール基又は置換された若しくは置換されていない複素環基を表し、さらに、Ｒ２１とＲ２２又はＲ２３は、結合して環を形成してもよく、Ｚ１は、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ又はＳｅを表し、ｒ１は、１～８のいずれかの整数を表し、ｒ１が２以上の場合、Ｒ１１同士及びＲ１２同士は、同一でも相異なっていてもよい。）、
又は式（ＩＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000271
 （式中、Ｒ３１及びＲ３２は、それぞれ独立に、水素原子、フッ素原子又は置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基を表し、Ｚ２は、Ｏ又はＮＲ６１（Ｒ６１は、水素原子、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基又は置換された若しくは置換されていないアリール基を表す。）を表し、Ｒ３３は、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基、置換された若しくは置換されていないアリール基、置換された若しくは置換されていないアラルキル基又は置換された若しくは置換されていないシクロアルキルアルキル基を表し、ｒ２は、０又は１～８のいずれかの整数を表し、ｒ２が２以上の場合、Ｒ３１同士及びＲ３２同士は、同一でも相異なっていてもよい。）で表される基を表し、Ｒ２は、Ｒ１とは独立に、式（ＩＩ）又は式（ＩＩＩ）で表される基を表す。］
［２］　式（ＩＩ）中、Ｒ２１とＲ２２又はＲ２３が、結合して環を形成した官能基が、下記式（ＩＶ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000272
 ［式中、Ｒ１１，Ｒ１２，ｒ１、Ｚ１、Ｒ２２及びＲ２３は、式（ＩＩ）中と同じ意味を表し、Ｚ３は、ＣＨ、ＣＲ５４又はＮを表し、Ｒ５１及びＲ５２は、それぞれ独立に、水素原子又は置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基を表し、Ｒ５４は、ハロゲン原子又は置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基を表し、Ｒ５３は、置換された若しくは置換されていないアリール基、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基又は置換された若しくは置換されていない複素環基を表し、ｒ３は１～８のいずれかの整数を表し、ｒ３が２以上の場合、Ｒ５１同士及びＲ５２同士は、同一でも相異なっていてもよく、ｒ４及びｒ６は、それぞれ独立に０又は１を表し、ｒ４とｒ６が同時に０となることはなく、ｒ５は、０又は１～５のいずれかの整数を表し、ｒ５が２以上の場合、Ｒ５４は同一でも相異なっていてもよい。なお、Ｒ２２（Ｒ２３）の表記は、Ｒ２２及びＲ２３のいずれか一方を表す。）で表される官能基である、［１］に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
［３］　Ｒ１が以下に示す基からなる群、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000273
 ［式中、Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、及びＳｅからなる群より選択され、
　Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、及びＳｅからなる群より選択され、
　ｎは、１～８の整数を表し、
　ｐは、０～８の整数を表し、
　ｑは、１～８の整数を表し、
　ｒは、１～８の整数を表し、
　ｓは、１～８の整数を表し、
　Ｒ３は、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基を表し、
　Ｒ４は、置換された若しくは置換されていない複素環基、－ＣＯＮＨ２、又は
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000274
 を表し（式中、Ｒ４１、Ｒ４２及びＲ４３は、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基、置換された若しくは置換されていないアリール基及び置換された若しくは置換されていない複素環基からなる群より選択される）、
　Ｒ５は、水素原子、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基、及び置換された若しくは置換されていないアリール基からなる群より選択され、
　Ｒ６は、置換された若しくは置換されていないアリール基、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基、及び置換された若しくは置換されていない複素環基からなる群より選択される。］から選択され、Ｒ２が、Ｒ１とは独立に、以下に示す基からなる群、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000275
 （式中、Ｙ、Ｚ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、前記と同じ意味を有する。）から選択される、［１］又は［２］に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
［４］　Ｒ１及びＲ２が環Ａの隣り合う環原子に結合している、［１］から［３］までのいずれか１項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
［５］　Ｒ１及びＲ２が同一の基を有する、［１］から［４］までのいずれか１項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
［６］　式（Ｉ）で表される化合物中、Ｒ１及びＲ２が、式（ＩＩ）で表される基であり、式（ＩＩ）中、Ｒ１１及びＲ１２は、水素原子であり、Ｙ１がＮＲ２１を表し、及びｒ１が１である、［５］に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
［７］　下記式のうちのいずれか１つである、［６］に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000276
 （式中、Ａ、Ｘ、及びｍは、［１］に定義された通りの、Ｚ、ｓ、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、及びＲ６は、［３］に定義された通りの意味を有する）
［８］　Ｒ１及びＲ２が、異なる基を有する、［１］から［４］までのいずれか１項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
［９］　下記式を有する、［８］に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000277
 （式中、Ａ、Ｘ、及びｍは、［１］に定義された通りの意味を有し、Ｒ７及びＲ８は、－ＣＯＯＲ３（式中、Ｒ３は、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基を表す）、－（ＣＨ２）ｎ－Ｙ－Ｒ４（式中、ｎ、Ｙ、及びＲ４は、［３］に定義された通りの意味を有する）、及び－（ＣＨ２）ｐ－ＣＯＮＨ－（ＣＨ２）ｑ－Ｒ５（式中、ｐ、ｑ、及びＲ５は、［３］に定義された通りの意味を有する）、及び下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000278
 （式中、ｒ、ｓ、Ｒ６及びＺは、［３］に定義された通りの意味を有する）
からなる群より選択され、Ｒ７とＲ８は互いに異なる）
［１０］　環Ａが、ベンゼン環、ナフタレン環、キノキサリン環、チオフェン環、インドール環、ベンゾチオフェン環、イミダゾール環、キノリン環、キナゾリン環、及びピリジン環からなる群より選択される、［１］から［９］までのいずれか１項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
［１１］　Ｘが、ハロゲン原子、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ１－Ｃ８アルキル基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ１－Ｃ８アルコキシ基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ２－Ｃ８アルケニル基，置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ２－Ｃ８アルケニルオキシ基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ２－Ｃ８アルキニル基，置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ２－Ｃ８アルキニルオキシ基、置換された若しくは置換されていないＣ３－Ｃ８シクロアルキル基、置換された若しくは置換されていないＣ３－Ｃ８シクロアルケニル基、置換された若しくは置換されていないＣ３－Ｃ８シクロアルキニル基、Ｃ１－Ｃ３ハロゲン化アルキル基、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、置換された若しくは置換されていないＣ６－Ｃ１８アリール基、及び置換された若しくは置換されていないアラルキル基（アリール部分の炭素数はＣ６－Ｃ１０、アルキレン部分の炭素数はＣ１－Ｃ４）からなる群より選択される、［１］から［１０］までのいずれか１項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
［１２］　Ｘが、下記の群から選択される基である、［１］から［１１］までのいずれか１項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
－ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、及びヨウ素原子
－置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｉ－プロピル基、ｎ－ブチル基、ｉ－ブチル基、ｓ－ブチル基、ｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、ｎ－ヘキシル基、ｎ－オクチル基、カルボキシメチル基、２－カルボキシエチル基、３－ヒドロキシ－１－プロピル基、アミノメチル基、２－アミノエチル基、ヒドロキシメチル基、及び２－ヒドロキシエチル基
－置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、及びｎ－ブトキシ基
－置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルケニル基としては、エテニル（ビニル）基、２－プロペニル（アリル）基、及び３－ブテニル基
－置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルケニルオキシ基としては、エテニルオキシ（ビニルオキシ）基、２－プロペニルオキシ（アリルオキシ）基、及び３－ブテニルオキシ基
－置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキニル基としては、エチニル基、２－プロピニル基、及び３－ブチニル基
－置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキニルオキシ基としては、エチニルオキシ基、２－プロピニルオキシ基、及び３－ブチニルオキシ基
－置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シルロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、及びシクロオクチル基
－置換された若しくは置換されていないシクロアルケニル基としては、１－シクロプロペニル基、１－シクロブテニル基、１－シクロペンテニル基、及び１－シクロヘキセニル基
－ハロゲン化アルキル基としては、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ヨードメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、トリブロモメチル基、トリヨードメチル基、２，２，２－トリフルオロエチル基、２，２，２－トリクロロエチル基、２，２，２－トリブロモエチル基、２，２，２－トリヨードエチル基、及びペンタフルオロエチル基－ハロゲン化アルキルオキシ基としては、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、クロロメトキシ基、ブロモメトキシ基、ヨードメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、トリブロモメトキシ基、トリヨードメトキシ基、２，２，２－トリフルオロエトキシ基、２，２，２－トリクロロエトキシ基、２，２，２－トリブロモエトキシ基、２，２，２－トリヨードエトキシ基、及びペンタフルオロエトキシ基
－シアノ基
－ヒドロキシ基
－アミノ基
－ニトロ基
－カルボキシル基
－置換された若しくは置換されていないアリール基としては、フェニル基、ナフタレン－１－イル基、及びナフタレン－２－イル基
－置換された若しくは置換されていないアラルキル基としては、ベンジル基、フェネチル基、及び３-フェニル－１－プロピル基
［１３］　環Ａがベンゼン環であって、該環の１位にＲ１、２位にＲ２が置換されている下記式（Ｉ－４）の化合物において、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000279
 （式中、Ｒ１、及びＲ２は、［１］から［３］までのいずれか1項において定義された通りの意味を有する）
　Ｒ１、及びＲ２を除いた下記式（Ｉ－４－ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000280
 が、Ｐｈ＝、３－Ｆ－Ｐｈ＝、４－Ｆ－Ｐｈ＝、５－Ｆ－Ｐｈ＝、６－Ｆ－Ｐｈ＝、３－Ｃｌ－Ｐｈ＝、４－Ｃｌ－Ｐｈ＝、５－Ｃｌ－Ｐｈ＝、６－Ｃｌ－Ｐｈ＝、３－Ｂｒ－Ｐｈ＝、４－Ｂｒ－Ｐｈ＝、５－Ｂｒ－Ｐｈ＝、６－Ｂｒ－Ｐｈ＝、３－Ｉ－Ｐｈ＝、４－Ｉ－Ｐｈ＝、５－Ｉ－Ｐｈ＝、６－Ｉ－Ｐｈ＝、３－Ｍｅ－Ｐｈ＝、４－Ｍｅ－Ｐｈ＝、５－Ｍｅ－Ｐｈ＝、６－Ｍｅ－Ｐｈ＝、３－Ｅｔ－Ｐｈ＝、４－Ｅｔ－Ｐｈ＝、５－Ｅｔ－Ｐｈ＝、６－Ｅｔ－Ｐｈ＝、３－Ｐｒ－Ｐｈ＝、４－Ｐｒ－Ｐｈ＝、５－Ｐｒ－Ｐｈ＝、６－Ｐｒ－Ｐｈ＝、３－Ｂｕ－Ｐｈ＝、４－Ｂｕ－Ｐｈ＝、５－Ｂｕ－Ｐｈ＝、６－Ｂｕ－Ｐｈ＝、３－ｔ－Ｂｕ－Ｐｈ＝、４－ｔ－Ｂｕ－Ｐｈ＝、５－ｔ－Ｂｕ－Ｐｈ＝、６－ｔ－Ｂｕ－Ｐｈ＝、３－ＭｅＯ－Ｐｈ＝、４－ＭｅＯ－Ｐｈ＝、５－ＭｅＯ－Ｐｈ＝、６－ＭｅＯ－Ｐｈ＝、３－ＥｔＯ－Ｐｈ＝、４－ＥｔＯ－Ｐｈ＝、５－ＥｔＯ－Ｐｈ＝、６－ＥｔＯ－Ｐｈ＝、３－ＣＦ３－Ｐｈ＝、４－ＣＦ３－Ｐｈ＝、５－ＣＦ３－Ｐｈ＝、６－ＣＦ３－Ｐｈ＝、３－Ｃ２Ｆ５－Ｐｈ＝、４－Ｃ２Ｆ５－Ｐｈ＝、５－Ｃ２Ｆ５－Ｐｈ＝、６－Ｃ２Ｆ５－Ｐｈ＝、３－ＣＦ３Ｏ－Ｐｈ＝、４－ＣＦ３Ｏ－Ｐｈ＝、５－ＣＦ３Ｏ－Ｐｈ＝、６－ＣＦ３Ｏ－Ｐｈ＝、３－Ｃ２Ｆ５Ｏ－Ｐｈ＝、４－Ｃ２Ｆ５Ｏ－Ｐｈ＝、５－Ｃ２Ｆ５Ｏ－Ｐｈ＝、６－Ｃ２Ｆ５Ｏ－Ｐｈ＝、３－ＣＮ－Ｐｈ＝、４－ＣＮ－Ｐｈ＝、５－ＣＮ－Ｐｈ＝、６－ＣＮ－Ｐｈ＝、３－ＯＨ－Ｐｈ＝、４－ＯＨ－Ｐｈ＝、５－ＯＨ－Ｐｈ＝、６－ＯＨ－Ｐｈ＝、３－ＮＨ２－Ｐｈ＝、４－ＮＨ２－Ｐｈ＝、５－ＮＨ２－Ｐｈ＝、６－ＮＨ２－Ｐｈ＝、３－ＮＯ２－Ｐｈ＝、４－ＮＯ２－Ｐｈ＝、５－ＮＯ２－Ｐｈ＝、６－ＮＯ２－Ｐｈ＝、３－ＣＯＯＨ－Ｐｈ＝、４－ＣＯＯＨ－Ｐｈ＝、５－ＣＯＯＨ－Ｐｈ＝、６－ＣＯＯＨ－Ｐｈ＝、（３，４，５及び６位の任意の２か所）－Ｆ２－Ｐｈ＝、（３，４，５及び６位の任意の２か所）－Ｃｌ２－Ｐｈ＝、（３，４，５及び６位の任意の２か所）－Ｂｒ２－Ｐｈ＝、（３，４，５及び６位の任意の２か所）－Ｉ２－Ｐｈ＝、（３，４，５または６位の任意の２か所）－Ｍｅ２－Ｐｈ＝、（３，４，５及び６位の任意の２か所）－Ｅｔ２－Ｐｈ－、（３，４，５及び６位の任意の２か所）－Ｐｒ２－Ｐｈ＝、（３，４，５及び６位の任意の２か所）－Ｂｕ２－Ｐｈ＝、（３，４，５及び６位の任意の２か所）－（ＣＮ）２－Ｐｈ＝、（３，４，５及び６位の任意の２か所）－（ＯＨ）２－Ｐｈ＝、（３，４，５及び６位の任意の２か所）－（（ＮＨ２））２－Ｐｈ＝、（３，４，５及び６位の任意の２か所）－（ＮＯ２）２－Ｐｈ＝、（３，４，５及び６位の任意の２か所）－（ＭｅＯ）２－Ｐｈ＝、（３，４，５及び６位の任意の２か所）－（ＥｔＯ）２－Ｐｈ＝、（３，４，５及び６位の任意の２か所）－（ＣＦ３）２－Ｐｈ＝、（３，４，５及び６位の任意の３か所）－Ｆ３－Ｐｈ＝、（３，４，５及び６位の任意の３か所）－Ｃｌ２－Ｐｈ＝、（３，４，５及び６位の４か所）－Ｆ４－Ｐｈ＝、及び（３，４，５及び６位の４か所）－Ｃｌ４－Ｐｈ＝、からなる群より選択される（式中、「Ｐｈ＝」は式（Ｉ－４－ａ）から（Ｘ）ｍ－を除いた部分を表す）、［１］から［１２］までのいずれか１項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
　上記式（Ｉ－４）及び式（Ｉ－４－ａ）の定義は次のように言い換えることができる。
　式（Ｉ）において、環Ａがベンゼン環であって、Ｒ１及びＲ２が隣接して環Ａに置換しており、Ｒ１の置換位置を１位とし、Ｒ２の置換位置を２位とした場合に、Ｘが、水素原子、３－フルオロ基、４－フルオロ基、５－フルオロ基、６－フルオロ基、３－クロロ基、４－クロロ基、５－クロロ基、６－クロロ基、３－ブロモ基、４－ブロモ基、５－ブロモ基、６－ブロモ基、３－ヨード基、４－ヨード基、５－ヨード基、６－ヨード基、３－メチル基、４－メチル基、５－メチル基、６－メチル基、３－エチル基、４－エチル基、５－エチル基、６－エチル基、３－ｎ－プロピル基、４－ｎ－プロピル基、５－ｎ－プロピル基、６－ｎ－プロピル基、３－ｎ－ブチル基、４－ｎ－ブチル基、５－ｎ－ブチル基、６－ｎ－ブチル基、３－ｔ－ブチル基、４－ｔ－ブチル基、５－ｔ－ブチル基、６－ｔ－ブチル基、３－メトキシ基、４－メトキシ基、５－メトキシ基、６－メトキシ基、３－エトキシ基、４－エトキシ基、５－エトキシ基、６－エトキシ基、３－トリフルオロメチル基、４－トリフルオロメチル基、５－トリフルオロメチル基、６－トリフルオロメチル基、３－ペンタフルオロエチル基、４－ペンタフルオロエチル基、５－ペンタフルオロエチル基、６－ペンタフルオロエチル基、３－トリフルオロメトキシ基、４－トリフルオロメトキシ基、５－トリフルオロメトキシ基、６－トリフルオロメトキシ基、３－ペンタフルオロエトキシ基、４－ペンタフルオロエトキシ基、５－ペンタフルオロエトキシ基、６－ペンタフルオロエトキシ基、３－シアノ基、４－シアノ基、５－シアノ基、６－シアノ基、３－ヒドロキシ基、４－ヒドロキシ基、５－ヒドロキシ基、６－ヒドロキシ基、３－アミノ基、４－アミノ基、５－アミノ基、６－アミノ基、３－ニトロ基、４－ニトロ基、５－ニトロ基、６－ニトロ基、３－カルボキシル基、４－カルボキシル基、５－カルボキシル基、６－カルボキシル基、３，４－ジフルオロ基、３，５－ジフルオロ基、３，６－ジフルオロ基、４，５－ジフルオロ基、４，６－ジフルオロ基、５，６－ジフルオロ基、３，４－ジクロロ基、３，５－ジクロロ基、３，６－ジクロロ基、４，５－ジクロロ基、４，６－ジクロロ基、５，６－ジクロロ基、３，４－ジブロモ基、３，５－ジブロモ基、３，６－ジブロモ基、４，５－ジブロモ基、４，６－ジブロモ基、５，６－ジブロモ基、３，４－ジメチル基、３，５－ジメチル基、３，６－ジメチル基、４，５－ジメチル基、４，６－ジメチル基、５，６－ジメチル基、３，４－ジエチル基、３，５－ジエチル基、３，６－ジエチル基、４，５－ジエチル基、４，６－ジエチル基、５，６－ジエチル基、３，４－ジ－ｎ－プロピル基、３，５－ジ－ｎ－プロピル基、３，６－ジ－ｎ－プロピル基、４，５－ジ－ｎ－プロピル基、４，６－ジ－ｎ－プロピル基、５，６－ジ－ｎ－プロピル基、３，４－ジ－ｎ－ブチル基、３，５－ジ－ｎ－ブチル基、３，６－ジ－ｎ－ブチル基、４，５－ジ－ｎ－ブチル基、４，６－ジ－ｎ－ブチル基、５，６－ジ－ｎ－ブチル基、３，４－ジシアノ基、３，５－ジシアノ基、３，６－ジシアノ基、４，５－ジシアノ基、４，６－ジシアノ基、５，６－ジシアノ基、３，４－ジヒドロキシ基、３，５－ジヒドロキシ基、３，６－ジヒドロキシ基、４，５－ジヒドロキシ基、４，６－ジヒドロキシ基、５，６－ジヒドロキシ基、３，４－ジアミノ基、３，５－ジアミノ基、３，６－ジアミノ基、４，５－ジアミノ基、４，６－ジアミノ基、５，６－ジアミノ基、３，４－ジニトロ基、３，５－ジニトロ基、３，６－ジニトロ基、４，５－ジニトロ基、４，６－ジニトロ基、５，６－ジニトロ基、３，４－ジメトキシ基、３，５－ジメトキシ基、３，６－ジメトキシ基、４，５－ジメトキシ基、４，６－ジメトキシ基、５，６－ジメトキシ基、３，４－ジエトキシ基、３，５－ジエトキシ基、３，６－ジエトキシ基、４，５－ジエトキシ基、４，６－ジエトキシ基、５，６－ジエトキシ基、３，４－ジトリフルオロメチル基、３，５－ジトリフルオロメチル基、３，６－ジトリフルオロメチル基、４，５－ジトリフルオロメチル基、４，６－ジトリフルオロメチル基、５，６－ジトリフルオロメチル基、３，４，５－トリフルオロ基、３，４，６－トリフルオロ基、４，５，６－トリフルオロ基、３，４，５－トリクロロ基、３，４，６－トリクロロ基、４，５，６－トリクロロ基、３，４，５，６－テトラフルオロ基又は３，４，５，６－テトラクロロ基から選択される。
［１４］　下記式で示される化合物のいずれかである、［１］から［１３］までのいずれか１項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000281
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000282
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000283
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000284
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000285
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000286
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000287
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000288
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000289
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000290
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000291
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000292
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000293
［１５］　［１］から［１４］までのいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を１種若しくは２種以上、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
［１６］　［１］から［１４］までのいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を１種若しくは２種以上を有効成分として含むＩＤＯ及び／又はＴＤＯの阻害剤。
［１７］　［１］から［１４］までのいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を１種若しくは２種以上を有効成分として含む、腫瘍、感染症、神経変性障害、白内障、臓器移植による拒否反応、自己免疫疾患、術後認識機能障害、及び女性のリプロダクティブヘルスに関する疾患から選択される疾患若しくは障害の治療剤。
［１８］　抗腫瘍剤である［１７］に記載の治療剤。
［１９］　前記腫瘍が、中皮腫、肝胆道の（胆道および胆管）、原発性または続発性ＣＮＳ腫瘍、原発性または続発性脳腫瘍、咽頭癌、口腔癌、鼻腔の癌、肺癌、骨癌、肝癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部または頚部の癌、皮膚または眼内の黒色腫、卵巣癌、結腸癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、十二指腸癌、結腸直腸の癌、乳癌、子宮癌、卵管の癌、子宮内膜の癌腫、子宮頚部の癌腫、膣の癌腫、外陰部の癌腫、ホジキン病、食道の癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、副腎腺の癌、軟組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、前立腺癌、精巣癌、慢性または急性の白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱の癌、腎臓または尿管の癌、腎細胞癌腫、腎盂の癌腫、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、副腎皮質癌、胆嚢癌、多発性骨髄腫、胆管癌、線維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫から選択される、［１８］に記載の抗腫瘍剤。
［２０］（ａ）［１］から［１４］までのいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の１種若しくは２種以上
（ｂ）腫瘍、感染症、神経変性障害、白内障、臓器移植による拒否反応、自己免疫疾患、術後認識機能障害、及び女性のリプロダクティブヘルスに関する疾患から選択される疾患若しくは障害を治療するための更なる治療剤の１種若しくは２種以上、
を含み、前記化合物又はその薬学的に許容される塩及び前記更なる薬剤が、同時、順次又は別個の投与に好適である、腫瘍、感染症、神経変性障害、白内障、臓器移植による拒否反応、自己免疫疾患、術後認識機能障害、及び女性のリプロダクティブヘルスに関する疾患から選択される疾患若しくは障害を治療するための医薬キット。
［２１］　（ａ）［１］から［１４］までのいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の１種若しくは２種以上
（ｂ）更なる抗腫瘍剤の１種若しくは２種以上、
を含み、前記化合物又はその薬学的に許容される塩及び前記更なる薬剤が、同時、順次又は別個の投与に好適である、腫瘍を治療するための［２０］に記載の医薬キット。
［２２］　前記腫瘍が、中皮腫、肝胆道の（胆道および胆管）、原発性または続発性ＣＮＳ腫瘍、原発性または続発性脳腫瘍、咽頭癌、口腔癌、鼻腔の癌、肺癌、骨癌、肝癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部または頚部の癌、皮膚または眼内の黒色腫、卵巣癌、結腸癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、十二指腸癌、結腸直腸の癌、乳癌、子宮癌、卵管の癌、子宮内膜の癌腫、子宮頚部の癌腫、膣の癌腫、外陰部の癌腫、ホジキン病、食道の癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、副腎腺の癌、軟組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、前立腺癌、精巣癌、慢性または急性の白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱の癌、腎臓または尿管の癌、腎細胞癌腫、腎盂の癌腫、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、副腎皮質癌、胆嚢癌、多発性骨髄腫、胆管癌、線維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫から選択される、［２１］に記載のキット。
［２３］　腫瘍、感染症、神経変性障害、白内障、臓器移植による拒否反応、自己免疫疾患、術後認識機能障害、及び女性のリプロダクティブヘルスに関する疾患から選択される疾患若しくは障害の治療で使用されるための、［１］から［１４］までのいずれか１項に記載された化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
［２４］　腫瘍の治療で使用されるための、［２３］に記載された化合物。
［２５］　前記腫瘍が、中皮腫、肝胆道の（胆道および胆管）、原発性または続発性ＣＮＳ腫瘍、原発性または続発性脳腫瘍、咽頭癌、口腔癌、鼻腔の癌、肺癌、骨癌、肝癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部または頚部の癌、皮膚または眼内の黒色腫、卵巣癌、結腸癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、十二指腸癌、結腸直腸の癌、乳癌、子宮癌、卵管の癌、子宮内膜の癌腫、子宮頚部の癌腫、膣の癌腫、外陰部の癌腫、ホジキン病、食道の癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、副腎腺の癌、軟組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、前立腺癌、精巣癌、慢性または急性の白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱の癌、腎臓または尿管の癌、腎細胞癌腫、腎盂の癌腫、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、副腎皮質癌、胆嚢癌、多発性骨髄腫、胆管癌、線維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫から選択される、［２４］に記載の化合物。
［２６］　腫瘍、感染症、神経変性障害、白内障、臓器移植による拒否反応、自己免疫疾患、術後認識機能障害、及び女性のリプロダクティブヘルスに関する疾患から選択される疾患若しくは障害を治療する医薬を製造するための［１］から［１４］までのいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
［２７］　腫瘍を治療する医薬を製造するための［２６］に記載の使用。
［２８］　前記腫瘍が、中皮腫、肝胆道の（胆道および胆管）、原発性または続発性ＣＮＳ腫瘍、原発性または続発性脳腫瘍、咽頭癌、口腔癌、鼻腔の癌、肺癌、骨癌、肝癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部または頚部の癌、皮膚または眼内の黒色腫、卵巣癌、結腸癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、十二指腸癌、結腸直腸の癌、乳癌、子宮癌、卵管の癌、子宮内膜の癌腫、子宮頚部の癌腫、膣の癌腫、外陰部の癌腫、ホジキン病、食道の癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、副腎腺の癌、軟組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、前立腺癌、精巣癌、慢性または急性の白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱の癌、腎臓または尿管の癌、腎細胞癌腫、腎盂の癌腫、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、副腎皮質癌、胆嚢癌、多発性骨髄腫、胆管癌、線維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫から選択される、［２７］に記載の使用。
［２９］　［１］から［１４］までのいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の１種若しくは２種以上、又は［２０］から［２２］までのいずれか１項に記載の医薬キットを腫瘍、感染症、神経変性障害、白内障、臓器移植による拒否反応、自己免疫疾患、術後認識機能障害、及び女性のリプロダクティブヘルスに関する疾患から選択される疾患若しくは障害を患っている患者に投与することを含む、腫瘍、感染症、神経変性障害、白内障、臓器移植による拒否反応、自己免疫疾患、術後認識機能障害、及び女性のリプロダクティブヘルスに関する疾患から選択される疾患若しくは障害の治療方法。
［３０］　疾患が腫瘍である［２９］に記載の治療方法。
［３１］　前記腫瘍が、中皮腫、肝胆道の（胆道および胆管）、原発性または続発性ＣＮＳ腫瘍、原発性または続発性脳腫瘍、咽頭癌、口腔癌、鼻腔の癌、肺癌、骨癌、肝癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部または頚部の癌、皮膚または眼内の黒色腫、卵巣癌、結腸癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、十二指腸癌、結腸直腸の癌、乳癌、子宮癌、卵管の癌、子宮内膜の癌腫、子宮頚部の癌腫、膣の癌腫、外陰部の癌腫、ホジキン病、食道の癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、副腎腺の癌、軟組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、前立腺癌、精巣癌、慢性または急性の白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱の癌、腎臓または尿管の癌、腎細胞癌腫、腎盂の癌腫、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、副腎皮質癌、胆嚢癌、多発性骨髄腫、胆管癌、線維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫から選択される、［３０］に記載の治療方法。
　本発明の化合物はＩＤＯ／ＴＤＯ阻害剤として極めて優れた活性を有し、更に、優れた抗腫瘍活性を有する。したがって、ＩＤＯ／ＴＤＯ阻害剤が有効な腫瘍を始めとする種々の疾患の治療剤としての応用が期待される。

Claims (31)

  1. 　式（Ｉ）を有する化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、環Ａは、芳香族環、脂肪族環、複素環、又は芳香族環、脂肪族環及び複素環から選択される２以上の環の縮合環を表し、
    　Ｘ、Ｒ１及びＲ２は、環Ａを構成する環原子の置換基であり、
    　ｍは、０～６の整数を表し、
    　Ｘは、ハロゲン原子、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルコキシ基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルケニル基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルケニルオキシ基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキニル基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキニルオキシ基、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基、置換された若しくは置換されていないシクロアルケニル基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン化アルキルオキシ基、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、カルボキシル基、及び置換された若しくは置換されていないアリール基、置換された若しくは置換されていないアラルキル基からなる群より選択され、ｍが２～６の場合、Ｘは同一でもあっても異なっていてもよく、
    　Ｒ１及びＲ２は、同一であっても異なっていてもよく、
    　Ｒ１は、式（ＩＩ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （式中、Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立に、水素原子、フッ素原子又は置換された若しくは置換されていないアルキル基を表し、Ｙ１は、Ｏ又はＮＲ２１を表し、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３は、それぞれ独立に、水素原子、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基、置換された若しくは置換されていないアリール基又は置換された若しくは置換されていない複素環基を表し、さらに、Ｒ２１とＲ２２又はＲ２３は、結合して環を形成してもよく、Ｚ１は、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ又はＳｅを表し、ｒ１は、１～８のいずれかの整数を表し、ｒ１が２以上の場合、Ｒ１１同士及びＲ１２同士は、同一でも相異なっていてもよい。）、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     （式中、Ｒ３１及びＲ３２は、それぞれ独立に、水素原子、フッ素原子又はＣ１～６のアルキル基を表し、Ｚ２は、Ｏ又はＮＲ６１（Ｒ６１は、水素原子、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基又は置換された若しくは置換されていないアリール基を表す。）を表し、Ｒ３３は、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基、置換された若しくは置換されていないアリール基、置換された若しくは置換されていないアラルキル基又は置換された若しくは置換されていないシクロアルキルアルキル基を表し、ｒ２は、０又は１～８のいずれかの整数を表し、ｒ２が２以上の場合、Ｒ３１同士及びＲ３２同士は、同一でも相異なっていてもよい。）で表される基を表し、Ｒ２は、Ｒ１とは独立に、式（ＩＩ）又は式（ＩＩＩ）で表される基を表す。］
  2. 　式（ＩＩ）中、Ｒ２１とＲ２２又はＲ２３が、結合して環を形成した官能基が、下記式（ＩＶ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     ［式中、Ｒ１１，Ｒ１２，ｒ１、Ｚ１、Ｒ２２、Ｒ２３は、式（ＩＩ）中と同じ意味を表し、Ｚ３は、ＣＨ、ＣＲ５４又はＮを表し、Ｒ５１及びＲ５２は、それぞれ独立に、水素原子又は置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基を表し、Ｒ５４は、ハロゲン原子又は置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基を表し、Ｒ５３は、置換された若しくは置換されていないアリール基、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基又は置換された若しくは置換されていない複素環基を表し、ｒ３は1～８のいずれかの整数を表し、ｒ３が２以上の場合、Ｒ５１同士及びＲ５２同士は、同一でも相異なっていてもよく、ｒ４及びｒ６は、それぞれ独立に０又は１を表し、ｒ４とｒ６が同時に０となることはなく、ｒ５は、０又は１～５のいずれかの整数を表し、ｒ５が２以上の場合、Ｒ５４は同一でも相異なっていてもよい。なお、Ｒ２２（Ｒ２３）の表記は、Ｒ２２及びＲ２３のいずれか一方を表す。）で表される官能基である、請求項1に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
  3. 　Ｒ１が以下に示す基からなる群、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     ［式中、Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、及びＳｅからなる群より選択され、
    　Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、及びＳｅからなる群より選択され、
    　ｎは、１～８の整数を表し、
    　ｐは、０～８の整数を表し、
    　ｑは、１～８の整数を表し、
    　ｒは、１～８の整数を表し、
    　ｓは、１～８の整数を表し、
    　Ｒ３は、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基を表し、
    　Ｒ４は、置換された若しくは置換されていない複素環基、－ＣＯＮＨ２、又は
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     を表し（式中、Ｒ４１、Ｒ４２及びＲ４３は、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基、置換された若しくは置換されていないアリール基及び置換された若しくは置換されていない複素環基からなる群より選択される）、
    　Ｒ５は、水素原子、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基、及び置換された若しくは置換されていないアリール基からなる群より選択され、
    　Ｒ６は、置換された若しくは置換されていないアリール基、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基、及び置換された若しくは置換されていない複素環基からなる群より選択される。］から選択され、Ｒ２が、Ｒ１とは独立に、以下に示す基からなる群、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     （式中、Ｙ、Ｚ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、前記と同じ意味を有する。）から選択される、請求項１又は請求項２に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
  4. 　Ｒ１及びＲ２が環Ａの隣り合う環原子に結合している、請求項１から請求項３までのいずれか１項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
  5. 　Ｒ１及びＲ２が同一の基を有する、請求項１から請求項４までのいずれか１項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
  6. 　式（Ｉ）で表される化合物中、Ｒ１及びＲ２が、式（ＩＩ）で表される基であり、式（ＩＩ）中、Ｒ１１及びＲ１２は、水素原子であり、Ｙ１がＮＲ２１を表し、及びｒ１が１である請求項５に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
  7. 　下記式のうちのいずれか１つである、請求項６に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     （式中、Ａ、Ｘ、及びｍは、請求項１に定義された通りの、Ｚ、ｓ、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、及びＲ６は、請求項３に定義された通りの意味を有する）
  8. 　Ｒ１及びＲ２が、異なる基を有する、請求項１から請求項４までのいずれか１項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
  9. 　下記式を有する、請求項８に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
     （式中、Ａ、Ｘ、及びｍは、請求項１に定義された通りの意味を有し、Ｒ７及びＲ８は、－ＣＯＯＲ３（式中、Ｒ３は、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基を表す）、－（ＣＨ２）ｎ－Ｙ－Ｒ４（式中、ｎ、Ｙ、及びＲ４は、請求項３に定義された通りの意味を有する）、－（ＣＨ２）ｐ－ＣＯＮＨ－（ＣＨ２）ｑ－Ｒ５（式中、ｐ、ｑ、及びＲ５は、請求項３に定義された通りの意味を有する）、及び下記式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
     （式中、ｒ、ｓ、Ｒ６及びＺは、請求項３に定義された通りの意味を有する）
    からなる群より選択され、Ｒ７とＲ８は互いに異なる）
  10. 　環Ａが、ベンゼン環、ナフタレン環、キノキサリン環、チオフェン環、インドール環、ベンゾチオフェン環、イミダゾール環、キノリン環、キナゾリン環、及びピリジン環からなる群より選択される、請求項１から請求項９までのいずれか１項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
  11. 　Ｘが、ハロゲン原子、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ１－Ｃ８アルキル基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ１－Ｃ８アルコキシ基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ２－Ｃ８アルケニル基，置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ２－Ｃ８アルケニルオキシ基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ２－Ｃ８アルキニル基，置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のＣ２－Ｃ８アルキニルオキシ基、置換された若しくは置換されていないＣ３－Ｃ８シクロアルキル基、置換された若しくは置換されていないＣ３－Ｃ８シクロアルケニル基、置換された若しくは置換されていないＣ３－Ｃ８シクロアルキニル基、Ｃ１－Ｃ３ハロゲン化アルキル基、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、置換された若しくは置換されていないＣ６－Ｃ１８アリール基、及び置換された若しくは置換されていないアラルキル基（アリール部分の炭素数はＣ６－Ｃ１０、アルキレン部分の炭素数はＣ１－Ｃ４）からなる群より選択される、請求項１から請求項１０までのいずれか１項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
  12. 　Ｘが、下記の群から選択される基である、請求項１から請求項１１までのいずれか１項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
    －ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、及びヨウ素原子
    －置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｉ－プロピル基、ｎ－ブチル基、ｉ－ブチル基、ｓ－ブチル基、ｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、ｎ－ヘキシル基、ｎ－オクチル基、カルボキシメチル基、２－カルボキシエチル基、３－ヒドロキシ－１－プロピル基、アミノメチル基、２－アミノエチル基、ヒドロキシメチル基、及び２－ヒドロキシエチル基
    －置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、及びｎ－ブトキシ基
    －置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルケニル基としては、エテニル（ビニル）基、２－プロペニル（アリル）基、及び３－ブテニル基
    －置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルケニルオキシ基としては、エテニルオキシ（ビニルオキシ）基、２－プロペニルオキシ（アリルオキシ）基、及び３－ブテニルオキシ基
    －置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキニル基としては、エチニル基、２－プロピニル基、及び３－ブチニル基
    －置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキニルオキシ基としては、エチニルオキシ基、２－プロピニルオキシ基、及び３－ブチニルオキシ基
    －置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シルロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、及びシクロオクチル基
    －置換された若しくは置換されていないシクロアルケニル基としては、１－シクロプロペニル基、１－シクロブテニル基、１－シクロペンテニル基、及び１－シクロヘキセニル基
    －ハロゲン化アルキル基としては、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ヨードメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、トリブロモメチル基、トリヨードメチル基、２，２，２－トリフルオロエチル基、２，２，２－トリクロロエチル基、２，２，２－トリブロモエチル基、２，２，２－トリヨードエチル基又はペンタフルオロエチル基－ハロゲン化アルキルオキシ基としては、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、クロロメトキシ基、ブロモメトキシ基、ヨードメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、トリブロモメトキシ基、トリヨードメトキシ基、２，２，２－トリフルオロエトキシ基、２，２，２－トリクロロエトキシ基、２，２，２－トリブロモエトキシ基、２，２，２－トリヨードエトキシ基又はペンタフルオロエトキシ基
    －シアノ基
    －ヒドロキシ基
    －アミノ基
    －ニトロ基
    －カルボキシル基
    －置換された若しくは置換されていないアリール基としては、フェニル基、ナフタレン－１－イル基、及びナフタレン－２－イル基
    －置換された若しくは置換されていないアラルキル基としては、ベンジル基、フェネチル基、及び３-フェニル－１－プロピル基
  13. 　環Ａがベンゼン環であって、該環の１位にＲ１、２位にＲ２が置換されている下記式（Ｉ－４）の化合物において、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
     （式中、Ｒ１、及びＲ２は、請求項１から請求項３までのいずれか1項において定義された通りの意味を有する）請求項１から請求項３までの
    　Ｒ１、及びＲ２を除いた下記式（Ｉ－４－ａ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
     が、Ｐｈ＝、３－Ｆ－Ｐｈ＝、４－Ｆ－Ｐｈ＝、５－Ｆ－Ｐｈ＝、６－Ｆ－Ｐｈ＝、３－Ｃｌ－Ｐｈ＝、４－Ｃｌ－Ｐｈ＝、５－Ｃｌ－Ｐｈ＝、６－Ｃｌ－Ｐｈ＝、３－Ｂｒ－Ｐｈ＝、４－Ｂｒ－Ｐｈ＝、５－Ｂｒ－Ｐｈ＝、６－Ｂｒ－Ｐｈ＝、３－Ｉ－Ｐｈ＝、４－Ｉ－Ｐｈ＝、５－Ｉ－Ｐｈ＝、６－Ｉ－Ｐｈ＝、３－Ｍｅ－Ｐｈ＝、４－Ｍｅ－Ｐｈ＝、５－Ｍｅ－Ｐｈ＝、６－Ｍｅ－Ｐｈ＝、３－Ｅｔ－Ｐｈ＝、４－Ｅｔ－Ｐｈ＝、５－Ｅｔ－Ｐｈ＝、６－Ｅｔ－Ｐｈ＝、３－Ｐｒ－Ｐｈ＝、４－Ｐｒ－Ｐｈ＝、５－Ｐｒ－Ｐｈ＝、６－Ｐｒ－Ｐｈ＝、３－Ｂｕ－Ｐｈ＝、４－Ｂｕ－Ｐｈ＝、５－Ｂｕ－Ｐｈ＝、６－Ｂｕ－Ｐｈ＝、３－ｔ－Ｂｕ－Ｐｈ＝、４－ｔ－Ｂｕ－Ｐｈ＝、５－ｔ－Ｂｕ－Ｐｈ＝、６－ｔ－Ｂｕ－Ｐｈ＝、３－ＭｅＯ－Ｐｈ＝、４－ＭｅＯ－Ｐｈ＝、５－ＭｅＯ－Ｐｈ＝、６－ＭｅＯ－Ｐｈ＝、３－ＥｔＯ－Ｐｈ＝、４－ＥｔＯ－Ｐｈ＝、５－ＥｔＯ－Ｐｈ＝、６－ＥｔＯ－Ｐｈ＝、３－ＣＦ３－Ｐｈ＝、４－ＣＦ３－Ｐｈ＝、５－ＣＦ３－Ｐｈ＝、６－ＣＦ３－Ｐｈ＝、３－Ｃ２Ｆ５－Ｐｈ＝、４－Ｃ２Ｆ５－Ｐｈ＝、５－Ｃ２Ｆ５－Ｐｈ＝、６－Ｃ２Ｆ５－Ｐｈ＝、３－ＣＦ３Ｏ－Ｐｈ＝、４－ＣＦ３Ｏ－Ｐｈ＝、５－ＣＦ３Ｏ－Ｐｈ＝、６－ＣＦ３Ｏ－Ｐｈ＝、３－Ｃ２Ｆ５Ｏ－Ｐｈ＝、４－Ｃ２Ｆ５Ｏ－Ｐｈ＝、５－Ｃ２Ｆ５Ｏ－Ｐｈ＝、６－Ｃ２Ｆ５Ｏ－Ｐｈ＝、３－ＣＮ－Ｐｈ＝、４－ＣＮ－Ｐｈ＝、５－ＣＮ－Ｐｈ＝、６－ＣＮ－Ｐｈ＝、３－ＯＨ－Ｐｈ＝、４－ＯＨ－Ｐｈ＝、５－ＯＨ－Ｐｈ＝、６－ＯＨ－Ｐｈ＝、３－ＮＨ２－Ｐｈ＝、４－ＮＨ２－Ｐｈ＝、５－ＮＨ２－Ｐｈ＝、６－ＮＨ２－Ｐｈ＝、３－ＮＯ２－Ｐｈ＝、４－ＮＯ２－Ｐｈ＝、５－ＮＯ２－Ｐｈ＝、６－ＮＯ２－Ｐｈ＝、３－ＣＯＯＨ－Ｐｈ＝、４－ＣＯＯＨ－Ｐｈ＝、５－ＣＯＯＨ－Ｐｈ＝、６－ＣＯＯＨ－Ｐｈ＝、（３，４，５及び６位の任意の２か所）－Ｆ２－Ｐｈ＝、（３，４，５及び６位の任意の２か所）－Ｃｌ２－Ｐｈ＝、（３，４，５及び６位の任意の２か所）－Ｂｒ２－Ｐｈ＝、（３，４，５及び６位の任意の２か所）－Ｉ２－Ｐｈ＝、（３，４，５または６位の任意の２か所）－Ｍｅ２－Ｐｈ＝、（３，４，５及び６位の任意の２か所）－Ｅｔ２－Ｐｈ－、（３，４，５及び６位の任意の２か所）－Ｐｒ２－Ｐｈ＝、（３，４，５及び６位の任意の２か所）－Ｂｕ２－Ｐｈ＝、（３，４，５及び６位の任意の２か所）－（ＣＮ）２－Ｐｈ＝、（３，４，５及び６位の任意の２か所）－（ＯＨ）２－Ｐｈ＝、（３，４，５及び６位の任意の２か所）－（ＮＨ２）２－Ｐｈ＝、（３，４，５及び６位の任意の２か所）－（ＮＯ２）２－Ｐｈ＝、（３，４，５及び６位の任意の２か所）－（ＭｅＯ）２－Ｐｈ＝、（３，４，５及び６位の任意の２か所）－（ＥｔＯ）２－Ｐｈ＝、（３，４，５及び６位の任意の２か所）－（ＣＦ３）２－Ｐｈ＝、（３，４，５及び６位の任意の３か所）－Ｆ３－Ｐｈ＝、（３，４，５及び６位の任意の３か所）－Ｃｌ２－Ｐｈ＝、（３，４，５及び６位の４か所）－Ｆ４－Ｐｈ＝、及び（３，４，５及び６位の４か所）－Ｃｌ４－Ｐｈ＝、からなる群より選択される（式中、「Ｐｈ＝」は式（Ｉ－４－ａ）から（Ｘ）ｍ－を除いた部分を表す）、請求項１から請求項１２までのいずれか１項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
  14. 　下記式で示される化合物のいずれかである、請求項１から請求項１３までのいずれか１項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000014
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000015
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000016
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000017
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000018
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000019
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000020
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000021
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000022
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000023
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000024
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000025
  15. 　請求項１から請求項１４までのいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を１種若しくは２種以上、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
  16. 　請求項１から請求項１４までのいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を１種若しくは２種以上を有効成分として含むＩＤＯ及び／又はＴＤＯの阻害剤。
  17. 　請求項１から請求項１４までのいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を１種若しくは２種以上を有効成分として含む、腫瘍、感染症、神経変性障害、白内障、臓器移植による拒否反応、自己免疫疾患、術後認識機能障害、及び女性のリプロダクティブヘルスに関する疾患から選択される疾患若しくは障害の治療剤。
  18. 　抗腫瘍剤である請求項１７に記載の治療剤。
  19. 　前記腫瘍が、中皮腫、肝胆道の（胆道および胆管）、原発性または続発性ＣＮＳ腫瘍、原発性または続発性脳腫瘍、咽頭癌、口腔癌、鼻腔の癌、肺癌、骨癌、肝癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部または頚部の癌、皮膚または眼内の黒色腫、卵巣癌、結腸癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、十二指腸癌、結腸直腸の癌、乳癌、子宮癌、卵管の癌、子宮内膜の癌腫、子宮頚部の癌腫、膣の癌腫、外陰部の癌腫、ホジキン病、食道の癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、副腎腺の癌、軟組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、前立腺癌、精巣癌、慢性または急性の白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱の癌、腎臓または尿管の癌、腎細胞癌腫、腎盂の癌腫、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、副腎皮質癌、胆嚢癌、多発性骨髄腫、胆管癌、線維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫から選択される、請求項１８に記載の抗腫瘍剤。
  20. （ａ）請求項１から請求項１４までのいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の１種若しくは２種以上
    （ｂ）腫瘍、感染症、神経変性障害、白内障、臓器移植による拒否反応、自己免疫疾患、術後認識機能障害、及び女性のリプロダクティブヘルスに関する疾患から選択される疾患若しくは障害を治療するための更なる治療剤の１種若しくは２種以上、
    を含み、前記化合物又はその薬学的に許容される塩及び前記更なる薬剤が、同時、順次又は別個の投与に好適である、腫瘍、感染症、神経変性障害、白内障、臓器移植による拒否反応、自己免疫疾患、術後認識機能障害、及び女性のリプロダクティブヘルスに関する疾患から選択される疾患若しくは障害を治療するための医薬キット。
  21. 　（ａ）請求項１から請求項１４までのいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の１種若しくは２種以上
    （ｂ）更なる抗腫瘍剤の１種若しくは２種以上、
    を含み、前記化合物又はその薬学的に許容される塩及び前記更なる薬剤が、同時、順次又は別個の投与に好適である、腫瘍を治療するための請求項２０に記載の医薬キット。
  22. 　前記腫瘍が、中皮腫、肝胆道の（胆道および胆管）、原発性または続発性ＣＮＳ腫瘍、原発性または続発性脳腫瘍、咽頭癌、口腔癌、鼻腔の癌、肺癌、骨癌、肝癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部または頚部の癌、皮膚または眼内の黒色腫、卵巣癌、結腸癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、十二指腸癌、結腸直腸の癌、乳癌、子宮癌、卵管の癌、子宮内膜の癌腫、子宮頚部の癌腫、膣の癌腫、外陰部の癌腫、ホジキン病、食道の癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、副腎腺の癌、軟組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、前立腺癌、精巣癌、慢性または急性の白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱の癌、腎臓または尿管の癌、腎細胞癌腫、腎盂の癌腫、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、副腎皮質癌、胆嚢癌、多発性骨髄腫、胆管癌、線維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫から選択される、請求項２１に記載のキット。
  23. 　腫瘍、感染症、神経変性障害、白内障、臓器移植による拒否反応、自己免疫疾患、術後認識機能障害、及び女性のリプロダクティブヘルスに関する疾患から選択される疾患若しくは障害の治療で使用されるための、請求項１から請求項１４までのいずれか１項に記載された化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
  24. 　腫瘍の治療で使用されるための、請求項２３に記載された化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
  25. 　前記腫瘍が、中皮腫、肝胆道の（胆道および胆管）、原発性または続発性ＣＮＳ腫瘍、原発性または続発性脳腫瘍、咽頭癌、口腔癌、鼻腔の癌、肺癌、骨癌、肝癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部または頚部の癌、皮膚または眼内の黒色腫、卵巣癌、結腸癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、十二指腸癌、結腸直腸の癌、乳癌、子宮癌、卵管の癌、子宮内膜の癌腫、子宮頚部の癌腫、膣の癌腫、外陰部の癌腫、ホジキン病、食道の癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、副腎腺の癌、軟組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、前立腺癌、精巣癌、慢性または急性の白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱の癌、腎臓または尿管の癌、腎細胞癌腫、腎盂の癌腫、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、副腎皮質癌、胆嚢癌、多発性骨髄腫、胆管癌、線維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫から選択される、請求項２４に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
  26. 　腫瘍、感染症、神経変性障害、白内障、臓器移植による拒否反応、自己免疫疾患、術後認識機能障害、及び女性のリプロダクティブヘルスに関する疾患から選択される疾患若しくは障害を治療する医薬を製造するための請求項１から請求項１４までのいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
  27. 　腫瘍を治療する医薬を製造するための請求項２６に記載の使用。
  28. 　前記腫瘍が、中皮腫、肝胆道の（胆道および胆管）、原発性または続発性ＣＮＳ腫瘍、原発性または続発性脳腫瘍、咽頭癌、口腔癌、鼻腔の癌、肺癌、骨癌、肝癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部または頚部の癌、皮膚または眼内の黒色腫、卵巣癌、結腸癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、十二指腸癌、結腸直腸の癌、乳癌、子宮癌、卵管の癌、子宮内膜の癌腫、子宮頚部の癌腫、膣の癌腫、外陰部の癌腫、ホジキン病、食道の癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、副腎腺の癌、軟組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、前立腺癌、精巣癌、慢性または急性の白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱の癌、腎臓または尿管の癌、腎細胞癌腫、腎盂の癌腫、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、副腎皮質癌、胆嚢癌、多発性骨髄腫、胆管癌、線維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫から選択される、請求項２７に記載の使用。
  29. 　請求項１から請求項１４までのいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の１種若しくは２種以上、又は請求項１７から１９までのいずれか１項に記載の医薬キットを腫瘍、感染症、神経変性障害、白内障、臓器移植による拒否反応、自己免疫疾患、術後認識機能障害、及び女性のリプロダクティブヘルスに関する疾患から選択される疾患若しくは障害を患っている患者に投与することを含む、腫瘍、感染症、神経変性障害、白内障、臓器移植による拒否反応、自己免疫疾患、術後認識機能障害、及び女性のリプロダクティブヘルスに関する疾患から選択される疾患若しくは障害の治療方法。
  30. 　疾患が腫瘍である請求項２９に記載の治療方法。
  31. 　前記腫瘍が、中皮腫、肝胆道の（胆道および胆管）、原発性または続発性ＣＮＳ腫瘍、原発性または続発性脳腫瘍、咽頭癌、口腔癌、鼻腔の癌、肺癌、骨癌、肝癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部または頚部の癌、皮膚または眼内の黒色腫、卵巣癌、結腸癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、十二指腸癌、結腸直腸の癌、乳癌、子宮癌、卵管の癌、子宮内膜の癌腫、子宮頚部の癌腫、膣の癌腫、外陰部の癌腫、ホジキン病、食道の癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、副腎腺の癌、軟組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、前立腺癌、精巣癌、慢性または急性の白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱の癌、腎臓または尿管の癌、腎細胞癌腫、腎盂の癌腫、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、副腎皮質癌、胆嚢癌、多発性骨髄腫、胆管癌、線維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫から選択される、請求項３０に記載の治療方法。

     
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