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WO2018128479A1 - 수베르산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 근육 질환 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents

수베르산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 근육 질환 예방 또는 치료용 조성물 Download PDF

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WO2018128479A1
WO2018128479A1 PCT/KR2018/000300 KR2018000300W WO2018128479A1 WO 2018128479 A1 WO2018128479 A1 WO 2018128479A1 KR 2018000300 W KR2018000300 W KR 2018000300W WO 2018128479 A1 WO2018128479 A1 WO 2018128479A1
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WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
muscle
composition
suberic acid
active ingredient
preventing
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
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Application number
PCT/KR2018/000300
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English (en)
French (fr)
Inventor
박태선
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Industry Academic Cooperation Foundation of Yonsei University
Original Assignee
Industry Academic Cooperation Foundation of Yonsei University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Industry Academic Cooperation Foundation of Yonsei University filed Critical Industry Academic Cooperation Foundation of Yonsei University
Priority to US16/476,396 priority Critical patent/US11096917B2/en
Publication of WO2018128479A1 publication Critical patent/WO2018128479A1/ko
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    • A23V2200/00—Function of food ingredients
    • A23V2200/30—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health
    • A23V2200/316—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health having an effect on regeneration or building of ligaments or muscles

Definitions

  • the present invention relates to a composition for preventing or treating muscle diseases, comprising suveric acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the elderly population accounted for 7.2% of the total population in 2000 and entered an aging society.
  • the aged population is expected to enter an aging society (more than 20%).
  • Muscle mass in humans decreases with age (10-15% at 50-70 years, and more than 30% at 70-80 years), thereby weakening muscle strength and muscle function, called sarcopenia. do.
  • Geriatric muscular dystrophy is a major cause of limiting the independent living of the elderly by inducing activity disorder and gait disorder.
  • myotropia decreases basal metabolic rate, increases insulin resistance, promotes type 2 diabetes, and increases the risk of hypertension and cardiovascular disease by 3-5 times.
  • drug repositioning technology is being developed to apply myostatin inhibitor or other FDA-approved drugs to myopathy.
  • Muscles are divided into skeletal muscles, cardiac muscles, and smooth muscles, and skeletal muscles are the most abundant tissues in the human body, accounting for 40 to 45% of body weight. Skeletal muscles attach to bones through the tendons, creating bone movement or force.
  • One muscle is made up of numerous myofibers, which in turn are made up of numerous myofibers composed of actin and myosin. When actin and myosin overlap each other, they shorten or lengthen the muscles, causing the entire muscle to contract and relax.
  • An increase in myofibril size means an increase in myofiber thickness, resulting in an increase in muscle.
  • Type I muscle fibers that make up muscle are classified into Type I, Type IIA and Type IIB by the metabolic process and contraction rate that produce ATP.
  • Type I muscle fibers are slow in contraction and contain a large number of myoglobin and mitochondria, making them suitable for continuous, low-intensity aerobic activity.
  • Type II muscle fibers have a red color and are also called red muscles, and soleus is typical.
  • 'Type IIB muscle fibers' are very short but have high strength for anaerobic exercise due to their high contraction speed. They are white due to the low content of myoglobin, and the gastrocnemius is one of them.
  • Type IIA muscle fibers have the intermediate characteristics of the two muscle fibers mentioned above, and the rectus femoris. As the body ages, not only the composition of Type I and II muscle fibers varies by muscle area, but all types of muscle fibers decrease.
  • Skeletal muscles have the characteristics of being regenerated and maintained according to the environment, but these characteristics are lost with age, and consequently, as aging progresses, muscle mass is reduced and muscle strength is also lost.
  • Signaling systems involved in the growth and regeneration of muscle include signaling mediated by insulin like growth factor 1 (IGF-1) / AKT to regulate protein synthesis.
  • IGF-1 receptor IGF-1R
  • the activation of IGF-1 receptor (IGF-1R) in the muscle cell membrane increases AKT phosphorylation through IRS1 and PI3K phosphorylation, and the latter activates mTORC phosphorylation.
  • Activation of mTORC increases the phosphorylation of ribosomal protein S6 kinase beta-1 (p70S6K1), which increases mRNA translation and increases the activity of eukaryotic translation initiation factor 4 G (eIF4G), and eukaryotic translation initiation factor 4E binding protein Phosphorylate 1 (4E-BP1) protein.
  • eIF4G and 4E-BP1 are involved in the formation of the eIF4F complex, that is, eIF4G binds to eIF4A and eIF4E to form the eIF4F complex, while phosphorylation of 4E-BP1 inhibits its binding to eIF4E, leading to an increase in free eIF4E. do.
  • Akt / mTOR pathway is a crucial regulator of skeletal muscle hypertrophy and can prevent muscle atrophy in vivo.Nature cell biology, 3, 1014-1019, 2001).
  • AKT phosphorylation stimulates muscle fiber growth by increasing eIF2B expression through glycogen synthase kinase 3 (GSK3) and also inhibits muscle loss by inhibiting the expression of forkhead box O (FOXO), a proteolytic transcription factor.
  • Muscle loss is regulated by signaling mediated by receptors of the TGF- ⁇ family, including myostatin, transforming growth factor beta (TGF- ⁇ ), and activin. Binding of the ligand to the TGF- ⁇ type II receptor phosphorylates the type I receptor, the latter phosphorylates the smad 2/3 complex and eventually activates FOXO.
  • the latter increases gene expression of muscle-specific ubiquitin-ligase, muscle RING-finger protein-1 (MURF1) and Muscle Atrophy F-Box (MAFbx) / atrogin-1, which attach ubiquitin to the lysine site of the target protein. Promote proteolysis and eventually induce muscle loss (Gumucio et al., Atrogin-1, MuRF-1, and sarcopenia. Endocrine, 43, 12-21, 2013).
  • MURF1 muscle RING-finger protein-1
  • MAFbx Muscle Atrophy F-Box
  • Still another object of the present invention is to prevent or improve muscle disease, including muscle suberic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, promoting muscle differentiation, muscle regeneration or muscle strengthening health functional food It is to provide a composition, a composition for livestock feed.
  • Still another object of the present invention is to provide a cosmetic composition for improving muscle function, including suberic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Another object of the present invention is a method for preventing or treating muscle diseases, comprising the steps of administering or taking a pharmaceutical composition comprising suberic acid or a salt thereof as an active ingredient, promoting muscle differentiation, muscle regeneration Or to provide muscle strengthening methods.
  • Still another object of the present invention is to provide a method for preventing or treating muscle disease, promoting muscle differentiation, muscle regeneration, or muscle strengthening of a composition comprising suberic acid or a salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating muscle diseases comprising suberic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the composition may increase the expression of p-4E-BP1 or p-p70S6K1 protein.
  • the composition may reduce the expression of a MuRF1 (Muscle Ring-Finger Protein) or MaFbx (Muscle atrophy F-box).
  • MuRF1 Muscle Ring-Finger Protein
  • MaFbx Muscle atrophy F-box
  • the muscle disease may be a muscle disease due to muscle function decline, muscle reduction, muscle wasting or muscle degeneration.
  • the muscle disease is atony, muscular atrophy, muscular dystrophy, myasthenia, cachexia, rigid spinesyndrome, muscular dystrophy At least one selected from the group consisting of sclerosis (amyotrophic lateral sclerosis), Charcot-Marie-Tooth disease, and sarcopenia.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for promoting muscle differentiation, muscle regeneration or muscle enhancement, including suberic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention provides a health functional food composition for preventing muscle diseases or improving muscle function, including suberic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention provides a health functional food composition for promoting muscle differentiation, muscle regeneration, or muscle strengthening, including suberic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention provides a composition for animal feed for preventing or improving muscle diseases comprising suberic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention also provides a composition for animal feed for promoting muscle differentiation, muscle regeneration, or muscle strengthening, comprising suberic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention provides a cosmetic composition for improving muscle function comprising suberic acid (suberic acid) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention also provides a method for preventing or treating muscle diseases, which comprises administering or taking a pharmaceutical composition comprising suberic acid or a salt thereof as an active ingredient to an individual.
  • the present invention also provides a method for promoting muscle differentiation, muscle regeneration or muscle strengthening comprising administering or taking a composition comprising suberic acid or a salt thereof as an active ingredient to an individual.
  • the present invention also provides a use for preventing or treating muscle diseases of a composition comprising suberic acid or a salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention provides a muscle differentiation, muscle regeneration or muscle strengthening use of the composition comprising suberic acid (suberic acid) or a salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention relates to a composition for preventing or treating muscle diseases, or improving muscle function, comprising suberic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof as the active ingredient, wherein the suveric acid is a muscle protein in muscle cells. It can increase the expression of proteins related to synthesis and muscle mass, and the expression of enzymes involved in muscle protein degradation can be suppressed from the mRNA level, so muscle differentiation, muscle in muscle diseases due to muscle function deterioration, muscle wasting or muscle degeneration Muscle reinforcement effect can be exhibited through regeneration and muscle mass increase, and muscle reduction can be suppressed, and can be used for preventing or treating muscle diseases, muscle differentiation, muscle regeneration and muscle mass increase, or muscle function improvement.
  • FIG. 1 is a graph showing changes in thickness, length, and fusion index of myotubes in mouse myoblasts.
  • FIGS. 1B-1D show the diameter (B), fusion index (C), and length (D) of myotubes.
  • Each value is the mean ⁇ standard error of three determinations in three independent wells. P ⁇ 0.05 indicates statistical significance.
  • FIG. 2 shows the expression changes of molecules related to proteolysis and synthesis in mouse myoblasts treated with suberic acid.
  • FIG. 2A shows the protein levels of p-4E-BP1, Total 4E-BP1, p-p70S6K1, and Total p70S6K1, and
  • FIG. 2B shows gene expression levels of MaFbx and MuRF1. Each value is the mean ⁇ standard error of three determinations in three independent wells. P ⁇ 0.05 indicates statistical significance.
  • Figure 3 is a result of confirming the increase in muscle strength by the intake of subversion from the change in weight (A) and grip force (B) of the normal diet group (Chow), high-fat diet group (HFD) and suberic acid intake group (suberic acid) mice .
  • Figure 4 is a result of confirming the fiber diameter of the muscle tissue of the mouse by ingesting suveric acid in the rectus femoris (A) and soleus (B). Quantitative values represent the fiber diameter of each muscle for 8 rats as mean ⁇ standard error. P ⁇ 0.05 indicates statistical significance.
  • the present inventors completed the present invention by confirming that subvertic acid, a kind of dibasic acid, is effective in muscle enhancement and muscle loss improvement by inhibiting the degradation of muscle proteins and promoting synthesis.
  • muscle refers to tendons, muscles, and tendons in general
  • muscle function means the ability to exert a force by contraction of muscles, muscles can exert maximum contraction force to withstand resistance Muscle strength, which is the ability to be present, muscle endurance, which is how long or how many times a muscle can repeat contraction and relaxation, and quickness, which is the ability to exert a strong force in a short time.
  • Muscle functions are subjective to the liver, proportional to muscle mass, and “muscle improvement” means better muscle function.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating muscle diseases comprising suberic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the subic acid is Ricinus communis L. (Castor oil plant, Castor), Quercus suber (Cork tree, Cork), Vernonia Galamensis (Ironweed, thistle flower) and other components mainly contained in the dibasic acid (dibasic acid), the structural formula is C 8 H 14 O 4 , molecular weight is 174.2 g / mol.
  • Suberic acid may be represented by the following Chemical Formula 1, and has a nickname such as octanedioic acid, cork acid, and 1,6-hexanedicarboxylic acid.
  • sub-acid hydrate within the range having the same efficacy as the sub-acid, sub-acid hydrate, sub-acid derivatives, and the like may be included, and a solvent compound or stereoisomer thereof may also be included.
  • the method for obtaining the above-mentioned suveric acid is not particularly limited, and may be separated from the plant containing the above-mentioned suveric acid, chemically synthesized using a known manufacturing method, or commercially available.
  • composition according to the invention can increase the expression of p-4E-BP1 or p-p70S6K1 protein.
  • composition according to the present invention can reduce the expression of the MuRF1 (Muscle Ring-Finger Protein) or MaFbx (Muscle atrophy F-box).
  • MuRF1 Muscle Ring-Finger Protein
  • MaFbx MaFbx
  • representative molecules related to protein synthesis include p70S6K1, 4E-BP1, and eIF members, and these three molecules are regulated by higher mTORCs.
  • Activation of mTORc phosphorylates p70S6K1 and activated p70S6K1 phosphorylates 40S ribosomal protein S6 to increase mRNA translation.
  • Activation of mTORC also increases the activity of eIF4G and simultaneously phosphorylates 4E-BP1, both molecules involved in forming the eIF4F complex.
  • eIF4G binds to eIF4A and eIF4E to form an eIF4F complex, while when 4E-BP1 is phosphorylated, its binding ability with eIF4E is inhibited to increase the free eIF4E.
  • the latter combines with other translation initiation factors (eIF4G and eIF4A) to form an eIF4F complex, which in turn promotes translation initiation by stabilizing ribosomal structures, ultimately increasing protein synthesis.
  • MAFbx / Atrogin-1 and MuRF1 are muscle-specific ubiquitin-ligase, and are representative proteins that promote protein degradation and induce muscle reduction by attaching ubiquitin to the lysine site of the target protein, and the composition of the present invention is MuRF1 (Muscle).
  • MuRF1 Muscle
  • muscle disease is a disease reported in the art as a muscle disease caused by muscle function decrease, muscle loss, muscle wasting or muscle degeneration, and specifically, the muscle disease is atony, muscular atrophy. (muscular atrophy), muscular dystrophy, myasthenia gravis, cachexia, rigid spinesyndrome, amyotrophic lateral sclerosis, Charcot-Marie-Tooth disease Tooth disease) and sarcopenia may be any one or more selected from the group consisting of, but is not limited thereto.
  • the muscle wasting or degeneration occurs due to the whole factor, acquired factors, aging, etc., muscle wasting is characterized by a gradual loss of muscle mass, weakening and degeneration of the muscle, in particular skeletal or veterinary and heart muscle.
  • the pharmaceutical composition for preventing or treating muscle diseases according to the present invention is not particularly limited as long as it contains suveric acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof, preferably the dose of suveric acid is 0.1 ⁇ M to 1000 It may include a concentration of ⁇ M, but is not limited thereto.
  • the sub acid is less than the concentration range, there is a problem that the protein synthesis and degradation activity in muscle cells is lowered, it is difficult to exert the effect of preventing or treating muscle diseases, and if the sub acid is above the concentration range, cytotoxicity There may be toxicity concerns, including.
  • the pharmaceutical composition for preventing or treating muscle diseases according to the present invention is in the form of powders, granules, tablets, capsules, suspensions, emulsions, syrups, aerosols, oral formulations, external preparations, suppositories, and sterile injectable solutions, respectively, according to conventional methods. It may be formulated and used, and may include suitable carriers, excipients or diluents commonly used in the manufacture of pharmaceutical compositions for formulation.
  • the carrier or excipient or diluent may be lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, xylitol, erythritol, maltitol, starch, acacia rubber, alginate, gelatin, calcium phosphate, calcium silicide, cellulose, methyl cellulose, undetermined. And various compounds or mixtures including vaginal cellulose, polyvinyl pyrrolidone, water, methylhydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, talc, magnesium stearate, mineral oil and the like.
  • diluents or excipients such as fillers, weights, binders, wetting agents, disintegrating agents, surfactants.
  • Solid preparations for oral administration may be prepared by mixing at least one excipient such as starch, calcium carbonate, sucrose or lactose, gelatin, and the like with the suveric acid.
  • excipients such as starch, calcium carbonate, sucrose or lactose, gelatin, and the like
  • lubricants such as magnesium stearate and talc may also be used.
  • Oral liquid preparations include suspensions, solvents, emulsions, and syrups, and may include various excipients, such as wetting agents, sweeteners, fragrances, preservatives, etc., in addition to commonly used simple diluents such as water and liquid paraffin. .
  • Formulations for parenteral administration include sterile aqueous solutions, non-aqueous solutions, suspensions, emulsions, lyophilized preparations, suppositories.
  • non-aqueous solvent and suspending agent propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oil such as olive oil, injectable ester such as ethyl oleate and the like can be used.
  • base of the suppository witepsol, macrogol, tween 61, cacao butter, laurin butter, glycerol gelatin and the like can be used.
  • the preferred dosage of the pharmaceutical composition for preventing or treating muscle diseases according to the present invention depends on the patient's condition, weight, degree of disease, drug form, route of administration, and duration, and may be appropriately selected by those skilled in the art. However, for the desired effect, it may be administered at 0.0001 to 2,000 mg / kg, preferably at 0.001 to 2,000 mg / kg. Administration may be once a day or may be divided several times. However, the scope of the present invention is not limited by the above dosage.
  • the pharmaceutical composition for preventing or treating muscle diseases according to the present invention can be administered to mammals such as rats, mice, livestock, humans by various routes. All modes of administration may be administered, for example, by oral, rectal or intravenous, intramuscular, subcutaneous, intrauterine dural or intracerebroventricular injection.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for promoting muscle differentiation, muscle regeneration or muscle enhancement, including suberic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. Details of the subic acid are as described above.
  • Muscle growth can occur by increasing the fiber size and / or by increasing the number of fibers.
  • the growth of the muscle can be measured by A) increase in wet weight, B) increase in protein content, C) increase in number of muscle fibers, and D) increase in diameter of muscle fibers.
  • An increase in muscle fiber growth can be defined as an increase in diameter when the diameter is defined as the shortening of the ellipsoid in cross section.
  • Useful therapeutic agents include, but are not limited to, wetting gain, protein content, and / or in animals with muscle degeneration at least 10% compared to control animals previously treated similarly (ie, animals with degenerated muscle tissue not treated with muscle growth compounds). Increasing the diameter by at least 10%, more preferably at least 50%, and most preferably at least 100%.
  • Compounds that increase growth by increasing the number of muscle fibers are useful as therapeutic agents when they increase the number of muscle fibers in diseased tissues by at least 1%, more preferably at least 20%, and most preferably at least 50%. These percentage values are relative to the basal level in untreated and disease-free comparative mammals or when the compound is administered locally and in contrast to disease-free muscle.
  • Muscle regeneration refers to the process by which new muscle fibers are formed from myoblasts.
  • Useful therapeutic agents for regeneration increase the number of new fibers at least about 1%, more preferably at least 20%, and most preferably at least 50%, as described above.
  • Myocyte differentiation refers to the induction of muscle developmental programs that specify components of muscle fibers such as contractile organs (myofibril).
  • Useful therapeutic agents for differentiation may comprise at least about 10%, more preferably at least 50%, and most preferably at least 100% of all myofiber components in diseased tissues, as compared to equivalent tissues in similarly treated control animals. Increase.
  • suveric acid of the present invention when treated with suveric acid in mouse myoblasts reduced by dexamethasone (dexamethasone), it can be seen that the myotubes of the mouse myoblasts significantly increased (myotube) have. That is, suveric acid of the present invention can suppress muscle loss and promote muscle growth by increasing the thickness of myotubes in mouse myoblasts.
  • subcutaneous treatment of mouse myoblasts reduced by dexamethasone significantly increases the expression of p-4E-BP1 and p-p70S6K proteins involved in protein synthesis, as well as inducing muscle loss. It can be seen that significantly reduced the expression of the proteins MuRF1 and Mafbx / atrogin1.
  • subvertic acid of the present invention can increase the amount of muscle by increasing the phosphorylation of 4E-BP1 and p70S6K protein in mouse myoblasts and inhibiting MuRF1 and Mafbx / atrogin1 gene expression.
  • the present invention provides a health functional food composition for preventing muscle diseases or improving muscle function, including suberic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. Details of the subvertic acid and muscle diseases are as described above.
  • the present invention provides a health functional food composition for promoting muscle differentiation, muscle regeneration, or muscle strengthening, including suberic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. Details of the subic acid are as described above.
  • the health functional food for improving muscle function when used as an additive of health functional food, it can be added as it is or used with other foods or food ingredients, and according to a conventional method as appropriate Can be used.
  • the mixed amount of the active ingredient can be appropriately determined depending on the purpose of use, such as prevention, health or treatment.
  • Formulations of dietary supplements may be in the form of powders, granules, pills, tablets, capsules, as well as in the form of general foods or beverages.
  • the foodstuff which can add the said substance is a dairy product including meat, sausage, bread, chocolate, candy, snacks, confectionery, pizza, ramen, other noodles, gum, ice cream, etc.
  • Various soups, beverages, teas, drinks, alcoholic beverages and vitamin complexes, etc. may include all foods in a conventional sense.
  • the suveric acid in general, in the preparation of food or beverage, may be added in an amount of 15 parts by weight or less, preferably 10 parts by weight or less based on 100 parts by weight of the raw material.
  • the amount in the case of long-term intake for health and hygiene or for health control, the amount may be below the above range, and the present invention has no problem in terms of safety in terms of using fractions from natural products. The above amount can also be used.
  • the beverage in the health functional food according to the present invention may contain various flavors or natural carbohydrates, etc. as an additional ingredient, as in general drinks.
  • the above-mentioned natural carbohydrates may be monosaccharides such as glucose and fructose, disaccharides such as maltose and sucrose and polysaccharides such as dextrin and cyclodextrin, sugar alcohols such as xylitol, sorbitol and erythritol.
  • sweetening agent natural sweetening agents such as tautin and stevia extract, synthetic sweetening agents such as saccharin and aspartame, and the like can be used.
  • the ratio of the natural carbohydrate may be about 0.01 to 0.04 g, preferably about 0.02 to 0.03 g per 100 mL of the beverage according to the present invention.
  • composition for improving sleep of the present invention may contain fruit flesh for the production of natural fruit juice, fruit juice beverage and vegetable beverage. These components can be used independently or in combination.
  • the ratio of such additives is not limited, but is generally selected from the range of 0.01 to 0.1 parts by weight relative to 100 parts by weight of the health functional food of the present invention.
  • the present invention provides a composition for animal feed for preventing or improving muscle diseases comprising suberic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. Details of the subic acid are as described above.
  • the present invention also provides a composition for animal feed for promoting muscle differentiation, muscle regeneration, or muscle strengthening, comprising suberic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. Details of the subic acid are as described above.
  • the livestock is preferably one kind of livestock selected from the group consisting of cattle, pigs, chickens, ducks, goats, sheep and horses, but is not limited thereto.
  • the feed composition may include a feed additive.
  • the feed additive of the present invention corresponds to a feed supplement in the Feed Control Act.
  • feed may refer to any natural or artificial diet, one meal, or the like, or a component of the one meal, for the animal to eat, ingest, and digest.
  • the kind of the feed is not particularly limited, and may be used a feed commonly used in the art.
  • Non-limiting examples of the feed may include plant feeds such as cereals, fruits, food processing by-products, algae, fibres, pharmaceutical by-products, oils, starches, gourds or grain by-products; And animal feeds such as proteins, minerals, fats and oils, minerals, fats and oils, single cell proteins, zooplankton or foods. These may be used alone or in combination of two or more thereof.
  • the feed additive may additionally contain a carrier that is acceptable to the unit animal.
  • the feed additive may be added as it is, or a known carrier, stabilizer, or the like. If necessary, various nutrients such as vitamins, amino acids, minerals, antioxidants, and other additives may be added. Powders, granules, pellets, suspensions and the like may be in a suitable state.
  • the unit animal may be supplied alone or mixed with the feed.
  • the present invention provides a cosmetic composition for improving muscle function comprising suberic acid (suberic acid) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. Details of the subic acid are as described above.
  • the cosmetic composition of the present invention contains suveric acid as an active ingredient and, together with a dermatologically acceptable excipient, a basic cosmetic composition (cleanser such as cosmetic water, cream, essence, cleansing foam and cleansing water, pack, body oil), color cosmetic Compositions (foundation, lipstick, mascara, makeup base), hair product compositions (shampoos, rinses, hair conditioners, hair gels), soaps and the like.
  • a dermatologically acceptable excipient such as cosmetic water, cream, essence, cleansing foam and cleansing water, pack, body oil
  • color cosmetic Compositions foundation, lipstick, mascara, makeup base
  • hair product compositions shampoos, rinses, hair conditioners, hair gels
  • the excipients include, but are not limited to, emollients, skin penetration enhancers, colorants, fragrances, emulsifiers, thickeners and solvents.
  • fragrances, pigments, fungicides, antioxidants, preservatives and moisturizing agents may be further included, and may include thickeners, inorganic salts, synthetic polymer materials and the like for the purpose of improving the properties.
  • thickeners inorganic salts, synthetic polymer materials and the like for the purpose of improving the properties.
  • the cream When the cream is prepared, it can be prepared by adding subric acid or a salt thereof to a cream base of a general oil-in-water type (O / W). To this, synthetic or natural materials, such as proteins, minerals, vitamins, etc., for the purpose of improving physical properties, such as flavors, chelating agents, pigments, antioxidants, and preservatives, may be added.
  • the content of suveric acid contained in the cosmetic composition of the present invention is not limited thereto, but is preferably 0.001 to 10% by weight, more preferably 0.01 to 5% by weight based on the total weight of the composition. If the content is less than 0.001% by weight, the desired anti-aging or anti-wrinkle effect may not be expected, and when the content is more than 10% by weight, there may be difficulty in preparing a safety or formulation.
  • the present invention is a method for preventing or treating muscle diseases comprising the step of administering or taking a pharmaceutical composition comprising suberic acid or a salt thereof as an active ingredient, promoting muscle differentiation, muscle regeneration or muscle Provide a method of strengthening.
  • the present invention also provides a use for preventing or treating muscle diseases, promoting muscle differentiation, muscle regeneration or muscle strengthening of a composition comprising suberic acid or a salt thereof as an active ingredient.
  • the composition comprising substeric acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof of the present invention as an active ingredient increases 4E-BP1 and p70S6K1 protein phosphorylation in myoblasts and inhibits MuRF1 and MaFbx / atrogin1 gene expression. Therefore, in muscle diseases caused by muscle function deterioration, muscle wasting or muscle degeneration, muscle differentiation, muscle regeneration, and muscle mass can be strengthened through muscle strengthening effects, and muscle reduction can be suppressed. It can be used to promote differentiation, regenerate muscle and increase muscle mass or improve muscle function.
  • Mouse myoblast cell lines (C2C12 cells) were purchased from ATCC (Manassas, VA, USA), and the cells were purchased at 37 ° C., 5% CO using 10% fetal bovine serum media (Gibco-BRL). Incubated in 2 incubators. When the cultured cells became 80% confluent, they were differentiated into myotubes using 2% horse serum media (Gibco-BRL).
  • Dexamethasone (dexamethasone, dexa; Sigma) 50 ⁇ M was treated in the same manner as in Example 1.
  • the myotube according to Example 1 was washed twice with PBS (Phosphate buffered saline) and fixed with 100% methanol for 10 minutes. When the fixation was completed, the resultant was dried for 10 minutes at room temperature and then stained for 30 minutes by dropping Giemsa-wright staining solution (Asan Pharmaceutical, Seoul) that specifically stained myotubes.
  • PBS Phosphate buffered saline
  • the stained myotubes were taken at X100 and X40 magnification using a fluorescence microscope (IX 71, Olympus) and analyzed using image J software (USA). Six sections of each well were randomly selected and micrographed. At least 100 myoblast thickness, length and fusion index were analyzed from each well (3 replicates / Group).
  • FIG. 1A in Comparative Example 1, myotube thickness and length of mouse myoblasts were significantly reduced compared to normal cells (Basal), and in Example 1 treated with suveric acid, dexamethasone It was visually confirmed that the thickness and length of the myotube decreased by the increase again. As a result of quantitative confirmation, subversion was significantly reduced in myotube thickness (58%, FIG. 1B), fusion index (53%, FIG. 1C) and myotube length (100%, FIG. 1D). Significantly increased. From these results, it was found that suveric acid increased the thickness of myotube in mouse myoblasts to inhibit muscle loss and promote muscle growth.
  • Trizol solution 334 ⁇ l was added per 1 X 10 7 cells of mouse myoblasts, and then centrifuged at 12,000 X g for 10 minutes. After transferring the supernatant to a new tube, 67 ⁇ l of chloroform was added and vortexed. Again, the supernatant was transferred to a new tube and isopropanol was added so that the ratio of the supernatant to isopropanol was 1: 1.
  • RNA samples extracted from mouse myoblasts were synthesized by reverse transcription using oligo dT primers and superscript reverse transcriptase (GIBCO BRL, Gaithersburg, MD, USA). PCR was performed using 5 'and 3' flanking sequences of the gene cDNA to be amplified as a template and cDNA obtained through reverse transcription, and the primer sequences used are shown in Table 1 below. 1 ⁇ l of the amplified PCR product was electrophoresed on a 1% agarose gel to confirm the DNA band.
  • p70S6K1, phopho-p70S6K1 (p-p70S6K1), 4E-BP1, phospho-4E-BP1 (p-4E-BP1) and GAPDH were used as primary antibodies.
  • the proteins were visualized on an X-ray film using an ECL Western blot detection kit (RPN2106, Amersham, Arlington Heights, IL, USA). Bands visualized on the X-ray film were scanned and quantified using Quantity One analysis software (Bio-Rad).
  • Figure 2 is a graph showing the expression change of molecules related to protein degradation and synthesis in mouse myoblasts treated with suberic acid.
  • FIG. 2A in Comparative Example 1, the amount of p-4E-BP1 and p-p70S6K1 proteins related to protein synthesis was significantly reduced compared to normal cells (Basal) (FIG. 2A).
  • FIG. 2B Genes MaFbx / atrogin1 and MuRF1 expression can be seen to increase significantly
  • Fig. 2B For Example 1 treated with suberic acid, the amount of p-4E-BP1 and p-p70S6K protein reduced by dexamethasone was again significantly increased (FIG. 2A), and the expression of MuRF1 and MaFbx / atrogin1 was significantly reduced.
  • mice Twenty five-week-old male C57BL / 6N mice (mating, Korea) were adapted to a laboratory environment for one week on a commercial rodant chow, and then three groups (Chow, HFD, and suberic acid) were obtained according to the ingot method. 8 animals per group were randomly placed and reared for 10 weeks.
  • the obesity induction diet used in this experiment was a high fat diet (HFD: 40% fat calorie, 17 g lard + 3% corn oil / 100 g diet) and suberic acid-supplemented diet. high fat diet and suberic acid) had the same composition as HFD but contained 0.2% suveric acid (Table 2). Chow fed a commercial rodent chow. Subersan was purchased from Sigma-Aldrich.
  • HFD High fat Control diet
  • Suberic acid Supplementary diet g / kg diet
  • Casein 200 200 DL-Methionine 3 3
  • Corn starch 111 109 Sucrose 370 370 cellulose 50 50
  • Corn oil 30
  • Mineral complex 42 Choline Bitartrate 2
  • cholesterol 10
  • tert-butyhydroquinone 0.04 0.04 Test substance (suberic acid) - 2 Total (g) 1,000 1,000
  • grip strength was measured using the four feet of the mouse at 10 weeks of breeding.
  • the grip force measuring device equipped with a wire mesh (20 x 10 cm) (Daejong Equipment Industry, Korea) measured the force (N) of the wire mesh of the mouse a total of five times, and at least 1 minute rest between measurements. Gave time.
  • the experimental results were obtained by dividing the measured force (N) and weight (kg).
  • the muscle tissue of the mouse was extracted, fixed in 10% formalin, and then stained with Hematoxylin and eosin (H & E) by a Korean CFC (Gyeonggi-do, Korea) and observed using an optical microscope (IX71, Olympus, JPN). Pictures were taken using a camera (DP71, Olympus, JPN).
  • the above ingredients were mixed and filled in an airtight cloth to prepare a powder.
  • tablets were prepared by tableting according to a conventional method for producing tablets.
  • the above components are dissolved in purified water according to a conventional preparation method, dissolved in purified water, and then lemon juice is added in an appropriate amount. After adjusting to 100 mL in total, sterilized and filled in a brown bottle to prepare a liquid formulation.
  • Vitamin B6 0.5 mg
  • composition ratio of the above-mentioned vitamin and mineral mixtures is mixed with a component suitable for a health food in a preferred embodiment, the compounding ratio may be arbitrarily modified, and the above ingredients are mixed according to a conventional health food manufacturing method.
  • the granules may be prepared and used for preparing a health food composition according to a conventional method.
  • the resulting solution is filtered and obtained in a sterilized 2 L container, sealed sterilization and then refrigerated and stored Used to prepare the healthy beverage composition of the invention.
  • composition ratio is mixed with a component suitable for a favorite beverage in a preferred embodiment, the composition ratio may be arbitrarily modified according to regional and ethnic preferences such as demand hierarchy, demand country, and usage.
  • the compounding ratio is mixed with a component suitable for nutritional longevity in a preferred embodiment, the compounding ratio may be arbitrarily modified, and can be prepared according to a conventional manufacturing method in the cosmetic field.
  • the above blending ratio is mixed composition of a component suitable for a flexible softener in a preferred embodiment, but the blending ratio may be arbitrarily modified, it can be prepared according to the manufacturing method in the general cosmetic field.
  • the compounding ratio is mixed with a component suitable for nourishing cream in a preferred embodiment, the compounding ratio may be arbitrarily modified, and can be prepared according to a conventional manufacturing method in the cosmetic field.
  • the compounding ratio is mixed with a component suitable for a massage cream in a preferred embodiment, the compounding ratio may be arbitrarily modified, and can be prepared according to a manufacturing method in the general cosmetic field.
  • the compounding ratio is mixed with a component suitable for a pack in a preferred embodiment, the compounding ratio may be arbitrarily modified, and can be prepared according to a manufacturing method in the general cosmetic field.
  • the compounding ratio is mixed with a component suitable for a gel in a preferred embodiment, the compounding ratio may be arbitrarily modified, and can be prepared according to a conventional manufacturing method in the cosmetic field.
  • the blending ratio is a relatively suitable composition for the cosmetic composition in a preferred embodiment, but can be applied to cosmetics of various uses, including other color cosmetics, according to the efficacy that can be applied to a thin coating on the human body, that is, Ointment may be used for manufacturing, and the mixing ratio may be arbitrarily modified according to regional and ethnic preferences such as demand hierarchy, demand country, and usage.
  • composition 0.1-10%
  • Vitamin E 0.01 ⁇ 0.1%
  • a feed was prepared as follows.

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Abstract

본 발명은 수베르산(suberic acid) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 근육 질환 예방 또는 치료용 또는 근 기능 개선용 조성물에 관한 것이다.

Description

수베르산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 근육 질환 예방 또는 치료용 조성물
본 출원은 2017년 1월 6일 출원된 대한민국 특허출원 제10-2017-0002501호를 우선권으로 주장하고, 상기 명세서 전체는 본 출원의 참고문헌이다.
본 발명은 수베르산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 근육 질환 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
대한민국은 2000년 노인인구가 전체인구의 7.2%를 차지하여 고령화 사회에 진입하였으며, 2050년에는 초고령화사회(20% 이상)에 진입할 것으로 예측된다(2013년 고령자 통계, 통계청). 사람의 근육양은 나이가 들면서 감소하고(50 ~ 70세에 10 ~ 15% 정도, 그리고 70 ~ 80세에서 30% 이상 감소), 이에 따라 근력과 근기능도 약화되는데, 이를 노인성 근감소증(sarcopenia)이라 한다. 노인성 근감소증은 활동장애와 보행장애를 유발하여 노인들의 독립적인 생활을 제한하는 주요 원인이 된다. 또한, 근감소증은 기초대사율을 저하시켜 인슐린 저항성을 높이고 2형 당뇨병 발생을 촉진하며, 고혈압 및 심혈관계 질환 발생위험을 3-5배 증가시킨다. 현재 근감소증 치료용도로 승인된 의약품은 전무한 실정이며, myostatin 억제물질 또는 기존 FDA 승인을 받은 타질환 치료제를 근감소증에 적용하는 약물재배치(drug repositioning) 기술이 개발 중에 있다.
근육은 크게 골격근(skeletal muscle), 심장근(cardiac muscle), 평활근(visceral muscle)으로 구분되고, 이 중 골격근은 인체에서 가장 많은 양으로 존재하는 조직으로, 체중의 40 ~ 45%를 차지한다. 골격근은 건(tendon)을 통해 뼈(bone)에 붙어서 뼈의 움직임 또는 힘을 만들어 내는 역할을 한다. 하나의 근육은 수많은 근섬유로 구성되어 있으며, 다시 근섬유는 액틴과 미오신으로 구성된 수많은 근원섬유로 만들어진다. 액틴과 미오신이 서로 겹쳐서 움직이면 근육의 길이가 짧아지거나 길어지면서 전체적인 근육의 수축과 이완을 유발하게 된다. 근원섬유 크기의 증가는 근섬유 두께의 증가를 의미하고, 그 결과 근육의 증가가 일어나게 된다.
근육을 구성하는 근섬유의 유형은 ATP를 발생시키는 대사과정과 수축속도에 의해 주로 Type Ⅰ, Type ⅡA 그리고 Type ⅡB로 구분된다. 'Type Ⅰ 근섬유'는 수축속도가 느리고 많은 수의 미오글로빈과 미토콘드리아를 함유하고 있어 지속적이면서 낮은 강도의 유산소 활동을 하는데 적절하다. Type Ⅱ 근섬유는 적색을 띄고 있어서 적색근이라고도 일컬어지며 대표적으로 가자미근(soleus)이 이에 속한다. 반면, 'Type ⅡB 근섬유'는 수축속도가 빨라 매우 짧지만 높은 강도의 무산소 운동을 하는데 쓰이며, 미오글로빈의 함량이 적어 백색을 띄고 있으며 대표적으로 장딴지근(gastrocnemius)이 이에 속한다. 'Type ⅡA 근섬유'는 앞서 언급한 두 가지 근섬유의 중간적인 특성을 띄며 대퇴직근(rectus femoris)가 이에 속한다. 나이가 듦에 따라 근육의 부위별 Type Ⅰ, Ⅱ 근섬유의 조성이 달라질 뿐 아니라 모든 타입의 근섬유가 감소하게 된다.
골격근은 환경에 따라 재생되어 유지되는 특징을 가지고 있으나, 이러한 특징은 나이가 듦에 따라 소실되고 결과적으로 노화가 진행되면서 근육양이 감소될 뿐 아니라 근력 역시 상실된다. 근육의 성장 및 재생에 관여하는 신호전달체계로는 insulin like growth factor 1(IGF-1)/AKT에 의해 매개되어 단백질 합성을 조절하는 신호전달이 있다. 근육세포막에 존재하는 IGF-1 receptor(IGF-1R)가 활성화되면 IRS1 및 PI3K 인산화를 통해 AKT 인산화가 증가되고 후자는 mTORC 인산화를 활성화시킨다. mTORC의 활성화는 ribosomal protein S6 kinase beta-1(p70S6K1)의 인산화를 증가시켜 mRNA 번역(translation)을 증가시키는 동시에 eukaryotic translation initiation factor 4 G(eIF4G)의 활성을 증가시키고, eukaryotic translation initiation factor 4E binding protein 1(4E-BP1) 단백질을 인산화시킨다. eIF4G와 4E-BP1은 eIF4F 복합체를 형성하는 데 관여하는데 즉, eIF4G는 eIF4A 및 eIF4E와 결합하여 eIF4F 복합체를 형성하는 한편, 4E-BP1은 인산화되면 eIF4E와의 결합능이 저해되어 유리상태의 eIF4E를 증가시키게 된다. 후자는 다른 translation initiation factor들(eIF4G 및 eIF4A)와 결합하여 eIF4F 복합체를 형성하고, 이렇게 형성된 eIF4F 복합체는 리보솜 구조를 안정화시킴으로써 번역개시(translation initiation)를 촉진하여 궁극적으로 단백질 합성을 증가시키게 된다(Bodine et al., Akt/mTOR pathway is a crucial regulator of skeletal muscle hypertrophy and can prevent muscle atrophy in vivo. Nature cell biology, 3, 1014-1019, 2001).
또한 AKT 인산화는 glycogen synthase kinase 3 (GSK3)를 통해 eIF2B 발현을 증가시켜 근섬유 성장을 촉진시키는 한편 단백질 분해 관련 전사인자인 forkhead box O(FOXO)의 발현을 억제함으로써 근 손실을 억제하기도 한다. 근손실은 myostatin, transforming growth factor beta(TGF-β), 그리고 activin을 포함하는 TGF-β family의 receptor에 의해 매개되는 신호전달에 의해 조절된다. TGF-β type II receptor에 리간드가 결합하면 type I receptor를 인산화시키고, 후자는 smad 2/3 complex를 인산화시켜 결국 FOXO를 활성화시킨다. 후자는 muscle-specific ubiquitin-ligase인 muscle RING-finger protein-1(MURF1), Muscle Atrophy F-Box(MAFbx)/atrogin-1의 유전자 발현을 증가시키고, 이는 ubiquitin을 표적단백질의 lysine 부위에 부착시켜 단백질 분해를 촉진시키고, 결국 근육의 감소를 유도한다(Gumucio et al., Atrogin-1, MuRF-1, and sarcopenia. Endocrine, 43, 12-21, 2013).
우수한 근 기능 조절 활성을 가지며 안전하게 적용될 수 있는 물질의 탐색이 계속 요구되고 있으나, 아직까지 근 기능 개선 조성물로서 천연물 유래 단독 성분이 많이 개발되지 않은 실정이다. 따라서 본 발명자는 부작용이 적은 천연물에서 근육 단백질의 분해작용을 억제하고 합성을 촉진시킴으로써 근육의 증강 및 근손실 개선에 효과가 있는 식품 소재를 개발하고자 하였다.
본 발명의 목적은 수베르산(suberic acid) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 근육 질환 예방 또는 치료용, 근육 분화 촉진, 근육 재생 또는 근육 강화용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 수베르산(suberic acid)또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 근육 질환 예방 또는 근 기능 개선용, 근육 분화 촉진, 근육 재생 또는 근육 강화용 건강기능성 식품 조성물, 가축 사료용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 수베르산(suberic acid)또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 근 기능 개선용 화장료 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 수베르산(suberic acid)또는 이의 염을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물을 개체에 투여 또는 복용시키는 단계를 포함하는 근육 질환 예방 또는 치료 방법, 근육 분화 촉진, 근육 재생 또는 근육 강화 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 수베르산(suberic acid)또는 이의 염을 유효성분으로 포함하는 조성물의 근육 질환 예방 또는 치료, 근육 분화 촉진, 근육 재생 또는 근육 강화 용도를 제공하는 것이다.
그러나, 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
본 발명은 수베르산(suberic acid) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 근육 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 양상에 따르면, 상기 조성물은 p-4E-BP1 또는 p-p70S6K1 단백질의 발현을 증가시킬 수 있다.
본 발명의 일 양상에 따르면, 상기 조성물은 MuRF1(Muscle Ring-Finger Protein) 또는 MaFbx(Muscle atrophy F-box)의 발현을 감소시킬 수 있다.
본 발명의 일 양상에 따르면, 상기 근육 질환은 근 기능 저하, 근육 감소, 근육 소모 또는 근육 퇴화로 인한 근육 질환일 수 있다.
본 발명의 바람직한 일 양상에 따르면, 상기 근육 질환은 긴장감퇴증(atony), 근위축증(muscular atrophy), 근이영양증(muscular dystrophy), 근무력증, 악액질(cachexia), 경직성 척추 증후군(rigid spinesyndrome), 근위축성 측삭경화증(루게릭병, amyotrophic lateral sclerosis), 샤르코-마리-투스병(Charcot-Marie-Tooth disease) 및 근육 감소증(sarcopenia)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있다.
또한, 본 발명은 수베르산(suberic acid) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 근육 분화 촉진, 근육 재생 또는 근육 강화용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 수베르산(suberic acid) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 근육 질환 예방 또는 근 기능 개선용 건강기능성 식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 수베르산(suberic acid) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 근육 분화 촉진, 근육 재생 또는 근육 강화용 건강기능성 식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 수베르산(suberic acid) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 근육 질환 예방 또는 개선용 가축 사료용 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 수베르산(suberic acid) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 근육 분화 촉진, 근육 재생 또는 근육 강화용 가축 사료용 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 수베르산(suberic acid) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 근 기능 개선용 화장료 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 수베르산(suberic acid)또는 이의 염을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물을 개체에 투여 또는 복용시키는 단계를 포함하는 근육 질환 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 수베르산(suberic acid)또는 이의 염을 유효성분으로 포함하는 조성물을 개체에 투여 또는 복용시키는 단계를 포함하는 근육 분화 촉진, 근육 재생 또는 근육 강화 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 수베르산(suberic acid)또는 이의 염을 유효성분으로 포함하는 조성물의 근육 질환 예방 또는 치료 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 수베르산(suberic acid)또는 이의 염을 유효성분으로 포함하는 조성물의 근육 분화 촉진, 근육 재생 또는 근육 강화 용도를 제공한다.
본 발명은 수베르산(suberic acid) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 근육 질환 예방 또는 치료용, 또는 근 기능 개선용 조성물에 관한 것으로, 상기 수베르산은 근육 세포에서 근단백질 합성 및 근육량 증가와 관련된 단백질의 발현을 증가시킬 수 있고, 근 단백질 분해에 관여하는 효소의 발현은 mRNA 수준에서부터 억제할 수 있으므로 근기능 저하, 근육 소모 또는 근육 퇴화로 인한 근육 질환에 있어서 근육 분화, 근육 재생, 근육량 증가를 통해 근력 강화 효과를 나타낼 수 있으며, 근육 감소를 억제할 수 있는 바, 근육 질환 예방 또는 치료용, 근육 분화, 근육 재생 및 근육량 증가용 또는 근 기능 개선에 이용될 수 있다.
도 1은 마우스 근아세포에서 근관세포(myotube)의 두께, 길이 및 융합 지수 변화를 나타낸 그래프이다. 도 1A는 Giemsa-Wright 염색한 근관세포를 현미경으로 촬영하여 시각화한 것(Bar = 100 μm)이고, 도 1B 내지 도 1D는 근관세포의 직경(B), 융합 지수(C) 및 길이(D)를 측정한 결과이며 각 값들은 세 개의 독립된 well에서 세 번의 결정 값의 평균±표준오차이다. P < 0.05는 통계적 유의성을 나타낸다.
도 2는 수베르산을 처리한 마우스 근아세포에서 단백질 분해 및 합성 관련 분자들의 발현 변화를 나타낸 것이다. 도 2A는 p-4E-BP1, Total 4E-BP1, p-p70S6K1, 및 Total p70S6K1의 단백질 수준을 나타낸 것이고, 도 2B는 MaFbx 및 MuRF1의 유전자 발현 수준을 나타낸 것이다. 각 값들은 세 개의 독립된 well에서 세 번의 결정 값의 평균±표준오차이다. P < 0.05는 통계적 유의성을 나타낸다.
[규칙 제91조에 의한 정정 08.03.2018]　
도 3은 정상식이군(Chow), 고지방식이군(HFD) 및 수베르산 섭취군(suberic acid) 마우스의 체중(A) 및 악력(B) 변화로부터 수베르산 섭취에 의한 근력 증가를 확인한 결과이다.
도 4는 수베르산 섭취에 의한 마우스 근육조직의 섬유직경을 대퇴직근(rectus femoris)(A) 및 가자미근(soleus)(B)에서 확인한 결과이다. 정량값은 8마리에 대한 각 근육의 섬유 직경을 평균±표준오차로 나타낸 것이다. P < 0.05는 통계적 유의성을 나타낸다.
본 발명자들은 이염기 산(dibasic acid)의 일종인 수베르산이 근육단백질의 분해작용을 억제하고, 합성을 촉진시킴으로써 근육 증강 및 근 손실 개선에 효과가 있음을 확인함으로써, 본 발명을 완성하였다.
본 발명에서 "근"은 심줄, 근육, 건을 포괄적으로 지칭하고, "근 기능"은 근육의 수축에 의해 힘을 발휘하는 능력을 의미하며, 근육이 저항을 이겨내기 위하여 최대한으로 수축력을 발휘할 수 있는 능력인 근력, 근육이 주어진 중량에 얼마나 오랫동안 또는 얼마나 여러 번 수축과 이완을 반복할 수 있는지를 나타내는 능력인 근지구력, 단시간 내에 강한 힘을 발휘하는 능력인 순발력을 포함한다. 이러한 근 기능은 간이 주관하며, 근육량에 비례하고, "근 기능 개선"은 근 기능을 더 좋게 향상시키는 것을 의미한다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 수베르산(suberic acid) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 근육 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
구체적으로, 상기 수베르산은 Ricinus communis L.(Castor oil plant, 피마자), Quercus suber(Cork tree, 코르크), Vernonia galamensis(Ironweed, 엉겅퀴 꽃) 등의 식물에 주로 함유되어 있는 성분으로 이염기 산(dibasic acid)의 일종이고, 구조식은 C8H14O4, 분자량은 174.2 g/mol이다. 수베르산은 하기 화학식 1로 표시될 수 있으며, octanedioic acid, cork acid, 1,6-hexanedicarboxylic acid 등의 이명을 가진다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2018000300-appb-I000001
또한, 상기 수베르산과 동일한 효능을 갖는 범위 내에서 수베르산 수화물, 수베르산 유도체 등을 포함할 수 있고, 이의 용매 화합물이나 입체 이성질체 또한 포함할 수 있다.
상기 수베르산의 수득방법은 특별히 한정되지 않으며, 상기 수베르산을 함유하고 있는 식물로부터 분리하거나, 공지된 제법을 사용하여 화학적으로 합성하거나, 시판되는 것을 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 p-4E-BP1 또는 p-p70S6K1 단백질의 발현을 증가시킬 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 조성물은 MuRF1(Muscle Ring-Finger Protein) 또는 MaFbx(Muscle atrophy F-box)의 발현을 감소시킬 수 있다. 구체적으로, 단백질 합성과 관련이 있는 대표적인 분자로는 p70S6K1, 4E-BP1, 그리고 eIF members가 있고, 이 세 가지 분자들은 상위의 mTORC에 의해 활성이 조절된다. mTORc의 활성화는 p70S6K1를 인산화시키고, 활성화된 p70S6K1은 40S 리보솜단백질(ribosomal protein) S6를 인산화시켜서 mRNA 번역(translation)을 증가시키게 된다. 또한 mTORC의 활성화는 eIF4G의 활성을 증가시키는 동시에 4E-BP1을 인산화시키는데, 이 두 분자는 eIF4F 복합체를 형성하는데 관여한다. 즉, eIF4G는 eIF4A 그리고 eIF4E와 결합하여 eIF4F 복합체를 형성하는 한편, 4E-BP1은 인산화되면 eIF4E와의 결합능이 저해되어 유리상태의 eIF4E를 증가시키게 된다. 후자는 다른 translation initiation factor들(eIF4G 및 eIF4A)과 결합하여 eIF4F 복합체를 형성하고, 이렇게 형성된 eIF4F 복합체는 리보솜 구조를 안정화시킴으로써 번역개시(translation initiation)를 촉진하여 궁극적으로 단백질 합성을 증가시키게 된다. MAFbx/Atrogin-1과 MuRF1은 muscle-specific ubiquitin-ligase로, ubiquitin을 표적단백질의 lysine 부위에 부착시켜 단백질 분해를 촉진시키고, 근육의 감소를 유도하는 대표적인 단백질로서, 본 발명의 조성물은 MuRF1(Muscle Ring-Finger Protein) 또는 MaFbx(Muscle atrophy F-box)의 발현을 감소시킴으로써, 근육의 감소를 저해할 수 있다.
본 발명에서 "근육 질환"은 근 기능 저하, 근육 감소, 근육 소모 또는 근육 퇴화로 인한 근육 질환으로 당업계에 보고된 질병인 것이 바람직하며, 구체적으로 상기 근육 질환은 긴장감퇴증(atony), 근위축증(muscular atrophy), 근이영양증(muscular dystrophy), 근무력증, 악액질(cachexia), 경직성 척추 증후군(rigid spinesyndrome), 근위축성 측삭경화증(루게릭병, amyotrophic lateral sclerosis), 샤르코-마리-투스병(Charcot-Marie-Tooth disease) 및 근육 감소증(sarcopenia)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 또한, 상기 근육 소모 또는 퇴화는 전적 요인, 후천적 요인, 노화 등을 원인으로 발생하며, 근육 소모는 근육량의 점진적 손실, 근육, 특히 골격근 또는 수의근 및 심장근육의 약화 및 퇴행을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 근육 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 수베르산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 것이라면 그 함량을 특별히 제한하지는 않으나, 바람직하게 상기 수베르산의 용량은 0.1 μM 내지 1000 μM의 농도로 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 이때, 수베르산이 상기 농도 범위 미만인 경우, 근육세포에서 단백질 합성 및 분해 활성이 저하되어, 근육 질환 예방 또는 치료 효과를 발휘하기 어려운 문제점이 있고, 수베르산이 상기 농도 범위를 초과하는 경우, 세포독성을 포함한 독성의 우려사항이 있을 수 있다.
본 발명에 따른 근육 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구제 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화되어 사용할 수 있고, 제형화를 위하여 약학 조성물의 제조에 통상적으로 사용되는 적절한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함할 수 있다.
상기 담체 또는, 부형제 또는 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로오스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리게이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유 등을 포함한 다양한 화합물 혹은 혼합물을 들 수 있다.
제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 중량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제조할 수 있다.
경구 투여를 위한 고형제제는 상기 수베르산에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘보네이트, 수크로스 또는 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 제조할 수 있다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용할 수 있다.
경구를 위한 액상 제제로는 현탁액, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용하는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등을 포함할 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수용성제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등을 사용할 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤젤라틴 등을 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 근육 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 상태, 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나, 바람직한 효과를 위해서는 1일 0.0001 내지 2,000 mg/kg으로, 바람직하게는 0.001 내지 2,000 mg/kg으로 투여할 수 있다. 투여는 하루에 한 번 투여할 수도 있고, 수회 나누어서 투여할 수도 있다. 다만, 상기 투여량에 의해서 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명에 따른 근육 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물은 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유 동물에 다양한 경로로 투여할 수 있다. 투여의 모든 방식은 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁 내 경막 또는 뇌혈관내(intracerebroventricular) 주사에 의해서 투여할 수 있다.
또한, 본 발명은 수베르산(suberic acid) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 근육 분화 촉진, 근육 재생 또는 근육 강화용 약학적 조성물을 제공한다. 상기 수베르산의 구체적인 내용은 전술한 바와 같다.
근육의 성장은 섬유크기(fiber size)의 증가에 의해 및/또는 섬유수의 증가에 의해 일어날 수 있다. 상기 근육의 성장은 A) 습윤중량(wet weight)의 증가, B) 단백질 함량의 증가, C) 근섬유 수의 증가, D) 근섬유 직경의 증가에 의해 측정될 수 있다. 근섬유 성장의 증가는 직경을 단면 타원체의 단축으로 정의할 때 직경의 증가로 정의될 수 있다. 유용한 치료제는 이전에 유사하게 처리된 대조군 동물(즉, 근육 성장 화합물로 처리되지 않은 퇴행된 근육조직을 갖는 동물)에 비해 적어도 10% 정도 근육이 퇴행된 동물에 있어서 습윤증량, 단백질 함량 및/또는 직경을 10% 이상, 더욱 바람직하게 50% 이상, 및 가장 바람직하게 100% 이상 증가시키는 것이다. 근섬유의 수를 증가시킴으로써 성장을 증가시키는 화합물은 그것이 질병에 걸린 조직에서 근섬유의 수를 적어도 1%, 더욱 바람직하게 적어도 20%, 그리고 가장 바람직하게 적어도 50% 증가시킬 때 치료제로 유용하다. 이러한 백분율 값은 화합물이 투여되어 국부적으로 작용하는 경우에 비처리되고 질병에 걸리지 않은 비교 포유동물에 있어서 또는 대측성인 병에 걸리지 않은 근육에 있어서의 기초수준에 대하여 상대적으로 결정된 것이다.
근육 재생은 근육 모세포로부터 새로운 근섬유가 형성되는 과정을 의미한다. 재생을 위한 유용한 치료제는 상술한 바와 같이 적어도 약 1%, 더욱 바람직하게 적어도 20%, 및 가장 바람직하게 적어도 50% 새로운 섬유(new fiber)의 수를 증가시킨다.
근세포의 분화는 수축기관(미오피브릴)과 같은 근섬유의 성분들을 특정하는 근육 발생 프로그램(muscle developmental program)의 유도를 의미한다. 분화를 위한 유용한 치료제는 유사하게 처리된 대조군 동물에 있는 동등한 조직에 비하여, 질병에 걸린 조직에 있는 모든 근섬유 성분의 양을 약 10% 이상, 더욱 바람직하게 50% 이상, 및 가장 바람직하게 100% 이상 증가시킨다.
구체적으로, 본 발명의 일 구현예에 따르면, 덱사메타손(dexamethasone)에 의해 감소한 마우스 근아세포에 수베르산을 처리한 경우, 상기 마우스 근아세포의 근관세포(myotube)가 유의적으로 증가하였음을 확인할 수 있다. 즉, 본 발명의 수베르산은 마우스 근아세포에서 근관세포의 두께를 증가시킴으로써 근손실을 억제하고, 근육의 성장을 촉진시킬 수 있다.
또한, 덱사메타손에 의해 감소한 마우스 근아세포에 수베르산을 처리한 경우, 단백질 합성에 관련이 있는 p-4E-BP1 및 p-p70S6K 단백질의 발현을 유의적으로 증가시킬 뿐만 아니라, 근육 감소를 유도하는 단백질인 MuRF1 및 Mafbx/atrogin1의 발현을 유의적으로 감소시킴을 확인할 수 있다. 즉, 본 발명의 수베르산은 마우스 근아세포에서 4E-BP1 및 p70S6K 단백질의 인산화를 증가시키고, MuRF1 및 Mafbx/atrogin1 유전자 발현을 억제함으로써 근육의 양을 증가시킬 수 있다.
또한, 본 발명은 수베르산(suberic acid) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 근육 질환 예방 또는 근 기능 개선용 건강기능성 식품 조성물을 제공한다. 상기 수베르산 및 근육 질환의 구체적인 내용은 전술한 바와 같다.
또한, 본 발명은 수베르산(suberic acid) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 근육 분화 촉진, 근육 재생 또는 근육 강화용 건강기능성 식품 조성물을 제공한다. 상기 수베르산의 구체적인 내용은 전술한 바와 같다.
본 발명에 따른 근 기능 개선용 건강기능식품에 있어서, 상기 수베르산을 건강기능식품의 첨가물로 사용하는 경우 이를 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품성분과 함께 사용할 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용할 수 있다. 유효 성분의 혼합양은 예방, 건강 또는 치료 등의 각 사용 목적에 따라 적합하게 결정할 수 있다.
건강기능식품의 제형은 산제, 과립제, 환, 정제, 캡슐제의 형태뿐만 아니라 일반 식품 또는 음료의 형태 어느 것이나 가능하다.
상기 식품의 종류에는 특별히 제한은 없고, 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸콜렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 식품을 모두 포함할 수 있다.
일반적으로, 식품 또는 음료의 제조시에 상기 수베르산은 원료 100 중량부에 대하여 15 중량부 이하, 바람직하게는 10 중량부 이하의 양으로 첨가할 수 있다. 그러나, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 또한 본 발명은 천연물로부터의 분획물을 이용하는 점에서 안전성 면에서 문제가 없으므로 상기 범위 이상의 양으로도 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 건강기능식품 중 음료는 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드, 말토스, 슈크로스와 같은 디사카라이드 및 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드, 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜일 수 있다. 감미제로서는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제나, 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명에 따른 음료 100 mL당 약 0.01 ~ 0.04 g, 바람직하게는 약 0.02 ~ 0.03 g일 수 있다.
상기 외에 본 발명에 따른 근 기능 개선용 건강기능식품은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산음료에 사용되는 탄산화제를 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 수면 개선용 조성물은 천연 과일쥬스, 과일쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 제한되지 않으나 본 발명의 건강기능식품 100 중량부 대비 0.01 ~ 0.1 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
또한, 본 발명은 수베르산(suberic acid) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 근육 질환 예방 또는 개선용 가축 사료용 조성물을 제공한다. 상기 수베르산의 구체적인 내용은 전술한 바와 같다.
또한, 본 발명은 수베르산(suberic acid) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 근육 분화 촉진, 근육 재생 또는 근육 강화용 가축 사료용 조성물을 제공한다. 상기 수베르산의 구체적인 내용은 전술한 바와 같다.
상기 가축은 소, 돼지, 닭, 오리, 염소, 양 및 말로 이루어진 군 중에서 선택된 1종의 가축인 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.
상기 사료용 조성물은 사료 첨가제를 포함할 수 있다. 본 발명의 사료첨가제는 사료관리법상의 보조사료에 해당한다.
본 발명에서 용어, "사료"는 동물이 먹고, 섭취하며, 소화시키기 위한 또는 이에 적당한 임의의 천연 또는 인공 규정식, 한끼식 등 또는 상기 한끼식의 성분을 의미할 수 있다.
상기 사료의 종류는 특별히 제한되지 아니하며, 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 사료를 사용할 수 있다. 상기 사료의 비제한적인 예로는, 곡물류, 근과류, 식품 가공 부산물류, 조류, 섬유질류, 제약 부산물류, 유지류, 전분류, 박류 또는 곡물 부산물류 등과 같은 식물성 사료; 단백질류, 무기물류, 유지류, 광물성류, 유지류, 단세포 단백질류, 동물성 플랑크톤류 또는 음식물 등과 같은 동물성 사료를 들 수 있다. 이들은 단독으로 사용되거나 2 종 이상을 혼합하여 사용될 수 있다.
또한 상기 사료첨가제는 추가적으로 단위 동물에 허용되는 담체를 함유할 수 있다. 본 발명에 있어서는 상기 사료첨가제를 그대로 또는 공지의 담체, 안정제 등을 가할 수 있으며, 필요에 따라 비타민, 아미노산류, 미네랄 등의 각종 양분, 항산화제 및 기타의 첨가제 등을 가할 수도 있으며, 그 형상으로서는 분체, 과립, 펠릿, 현탁액 등의 적당한 상태일 수 있다. 본 발명의 사료첨가제를 공급하는 경우는 단위 동물에 대하여 단독으로 또는 사료에 혼합하여 공급할 수 있다.
또한, 본 발명은 본 발명은 수베르산(suberic acid) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 근 기능 개선용 화장료 조성물을 제공한다. 상기 수베르산의 구체적인 내용은 전술한 바와 같다.
본 발명의 화장료 조성물은 수베르산을 유효성분으로 함유하며 피부학적으로 허용 가능한 부형제와 함께 기초 화장품 조성물(화장수, 크림, 에센스, 클렌징 폼 및 클렌징 워터와 같은 세안제, 팩, 보디오일), 색조 화장품 조성물(화운데이션, 립스틱, 마스카라, 메이크업 베이스), 두발 제품 조성물(샴푸, 린스, 헤어컨디셔너, 헤어젤) 및 비누 등의 형태로 제조될 수 있다.
상기 부형제로는 이에 한정되지는 않으나 예를 들어, 피부연화제, 피부 침투 증강제, 착색제, 방향제, 유화제, 농화제 및 용매를 포함할 수 있다. 또한, 향료, 색소, 살균제, 산화방지제, 방부제 및 보습제 등을 추가로 포함할 수 있으며, 물성개선을 목적으로 점증제, 무기염류, 합성 고분자 물질 등을 포함할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화장료 조성물로 세안제 및 비누를 제조하는 경우에는 통상의 세안제 및 비누 베이스에 상기 수베르산을 첨가하여 용이하게 제조할 수 있다. 크림을 제조하는 경우에는 일반적인 수중유적형(O/W)의 크림베이스에 수베르산 또는 이의 염을 첨가하여 제조할 수 있다. 여기에 향료, 킬레이트제, 색소, 산화방지제, 방부제 등과 물성개선을 목적으로 한 단백질, 미네랄, 비타민 등 합성 또는 천연소재를 추가로 첨가할 수 있다. 본 발명의 화장료 조성물에 함유되는 수베르산의 함량은 이에 한정되지 않지만 전체 조성물 총중량에 대하여 0.001 내지 10 중량%인 것이 바람직하고, 0.01 내지 5중량%인 것이 더욱 바람직하다. 상기 함량이 0.001중량% 미만에서는 목적하는 항노화 또는 주름개선 효과를 기대할 수 없고, 10중량% 초과에서는 안전성 또는 제형상의 제조에 어려움이 있을 수 있다.
또한, 본 발명은 수베르산(suberic acid) 또는 이의 염을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물을 개체에 투여 또는 복용시키는 단계를 포함하는 근육 질환 예방 또는 치료 방법, 근육 분화 촉진, 근육 재생 또는 근육 강화 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 수베르산(suberic acid) 또는 이의 염을 유효성분으로 포함하는 조성물의 근육 질환 예방 또는 치료 용도, 근육 분화 촉진, 근육 재생 또는 근육 강화 용도를 제공한다.
상기한 바와 같이, 본 발명의 수베르산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 조성물은 근아세포에서 4E-BP1 및 p70S6K1 단백질 인산화를 증가시키고, MuRF1 및 MaFbx/atrogin1 유전자 발현을 억제함으로써 근기능 저하, 근육 소모 또는 근육 퇴화로 인한 근육 질환에 있어서 근육 분화, 근육 재생, 근육량 증가를 통해 근력 강화 효과를 나타낼 수 있으며, 근육 감소를 억제할 수 있는 바, 근육 질환 예방 또는 치료용, 근육 분화 촉진, 근육 재생 및 근육량 증가용 또는 근 기능 개선에 이용될 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
[ 실시예 ]
준비예 . 세포배양
마우스 근아세포(mouse myoblast cell line, C2C12 cell)를 ATCC사(Manassas, VA, USA)로부터 구매하였고, 구입한 세포를 10% fetal bovine serum media (Gibco-BRL)를 이용하여 37℃, 5% CO2 인큐베이터에서 배양하였다. 상기 배양된 세포가 80% confluent해지면 2% horse serum media (Gibco-BRL)를 이용하여 근관세포(myotube)로 분화시켰다.
실시예 1.
분화 4일 째 되는 날부터 이틀 간 dexamethasone (dexa; Sigma) 50 μM 및 수베르산(suberic acid; CAS Number 505-48-6, Sigma) 100 μM을 함께 처리하였다.
비교예 1.
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 덱사메타손(dexamethasone, dexa; Sigma) 50 μM을 처리하였다.
실험예 1. 마우스 근아세포를 이용한 수베르산의 근손실 억제 효능
(1) Giemsa -Wright staining
상기 실시예 1에 따른 myotube를 PBS(Phosphate buffered saline)로 2회 세척한 후 100% 메탄올로 10분 동안 고정하였다. 고정이 완료되면 상온에서 10분간 자연 건조시킨 후 myotube를 특이적으로 염색시키는 Giemsa-wright staining solution(아산제약, 서울)을 떨어뜨려 30분간 염색하였다.
(2) 근관세포 두께, 길이 및 융합 지수(fusion index) 측정
상기에서 염색된 myotube를 형광현미경(IX 71, Olympus)을 이용하여 X100, X40 배율로 촬영 후 image J software(USA)를 이용하여 분석하였다. 각 well에서 여섯 부분을 무작위로 선택하여 현미경 촬영하였으며, 각 well로부터 최소 100개의 근아세포 두께, 길이 및 융합 지수(fusion index)를 분석하였다(3회 반복/Group).
그 결과, 도 1A에 나타난 바와 같이, 비교예 1의 경우, 정상세포(Basal)에 비해 마우스 근아세포의 myotube 두께, 길이가 현저히 감소하였으며, 수베르산을 처리한 실시예 1의 경우, 덱사메타손에 의해 감소한 myotube의 두께 및 길이가 다시 증가하는 것을 시각적으로 확인할 수 있었다. 이를 정량적으로 확인한 결과에서도 수베르산은 덱사메타손에 의해 유의적으로 감소한 myotube 두께(58%, 도 1B), 융합지수(fusion index)(53%, 도 1C) 및 myotube 길이(100%, 도 1D)를 유의적으로 증가시켰다. 이로부터 수베르산은 마우스 근아세포에서 myotube의 두께를 증가시켜 근 손실을 억제하고, 근 성장을 촉진시키는 것을 알 수 있었다.
실험예 2. 작용기작 규명
(1) Trizol 방법을 이용한 RNA 분리 및 RT- PCR (reverse transcription-polymerase chain reaction)
마우스 근아세포 1 X 107 cells 당 Trizol 용액 334 ㎕을 첨가하여 갈아준 후, 4℃, 12,000 X g에서 10분간 원심분리 하였다. 상층액을 새 튜브로 옮긴 후 chloroform 67 ㎕을 첨가하고, vortex하였다. 다시 상층액을 새 튜브로 옮기고 상층액과 isopropanol의 비율이 1:1이 되도록 isopropanol을 첨가하였다. 10회 세게 흔든 다음 실온에서 15분 동안 방치하고, 12,000 X g, 4℃에서 10분간 원심분리 시킨 후 상층액을 제거하고, 남은 침전물에 70% ethanol 1 ml을 가한 후 7,500 X g, 4℃에서 5분 동안 원심분리 하였다. 에탄올을 제거한 후 RNA 침전물이 담긴 튜브를 실온에서 15분 동안 건조시키고, nuclease free water를 사용하여 RNA pellet을 용해시켰다. UV/VIS spectrophotometer(Beckman coulter, DU730)를 이용하여 260 nm 및 280 nm 파장에서 추출된 RNA 시료의 농도를 측정하고, agarose gel electrophoresis를 실시하여 RNA 시료의 integrity를 확인하였다.
마우스 근아세포에서 추출된 RNA 시료를 대상으로 oligo dT primer와 superscript reverse transcriptase (GIBCO BRL, Gaithersburg, MD, USA)을 이용하여 reverse transcription을 수행함으로써 cDNA를 합성하였다. Reverse transcription을 통해 얻은 cDNA를 template로 하고 증폭하고자 하는 유전자 cDNA의 5'과 3' flanking sequence를 primer로 사용하여 PCR을 수행하였으며, 이때 사용된 primer sequence는 하기 표 1에 제시된 바와 같다. 증폭된 PCR 산물 1 ㎕를 1% agarose gel에 전기 영동하여 DNA band를 확인하였다.
Gene description Primers Sequences (5'→3') Annealing temperature (℃) PCR product (bp)
MaFbx(synonym: atrogin-1) F GTCCAGAGAGTCGGCAAGTC 63 141
R GTCGGTGATCGTGAGACCTT
MuRF1(synonym: TRAM63) F CTGAGCTGAGTAACTGCATC 60 147
R AGAGGGTGTCAAACTTCTGA
Glyceraldehyde 3-phosphate dehydrogenase (GAPDH) F GTGATGGCATGGACTGTGGT 55 163
R GGAGCCAAAAGGGTCATCAT
(2) Western blotting
세포에서 western blotting을 수행하기 위해 media를 제거한 각 well에 500 μL의 100 mM Tris-HCl, pH 7.4, 5 mM EDTA, 50 mM sodium pyrophosphate, 50 mM NaF, 100 mM orthovanadate, 1% Triton X-100, 1 mM phenylmethanesulfonyl fluoride, 2 μg/mL aprotinin, 1 μg/mL pepstatin A, and 1 μg/mL leupeptin을 포함하는 lysis buffer를 넣고 harvest한 후 1,300 X g, 4℃에서 20분간 원심분리한 후 가운데 층을 취하고 Bradford 법에 따라 단백질을 정량 하였다(Bio-Rad). 단백질 40 ㎍을 SDS polyacrylamide gel에 전기영동시킨 후 nitrocellulose membranes(Amersham, Buckinghamshire, UK)으로 이동시켰다. Membrane을 tris-buffered saline과 tween 20 용액(TBS-T)을 이용하여 10분 동안 3회 반복하여 세척한 후 10% skim milk를 이용하여 60분간 차단하였다. Membrane을 1:1,000의 비율로 희석한 1차 항체에 넣어 4℃에서 부드럽게 흔들어 12시간 동안 배양한 후 TBS-T를 이용하여 세척하였고, membrane을 다시 1:2,000의 비율로 희석한 2차 항체와 함께 60분 동안 배양하고 세척하였다. 이 때, 1차 항체는 p70S6K1, phopho-p70S6K1(p-p70S6K1), 4E-BP1, phospho-4E-BP1(p-4E-BP1) 그리고 GAPDH (Cell Signaling Technology, Beverly, MA, USA)를 사용하였다. 최종적으로 단백질을 X-ray 필름에 ECL Western blot detection kit (RPN2106, Amersham, Arlington Heights, IL, USA)를 사용하여 시각화하였다. X-ray 필름에 시각화된 밴드를 스캔 후 Quantity One analysis software (Bio-Rad)를 이용하여 정량화하였다.
도 2는 수베르산을 처리한 마우스 근아세포에서 단백질 분해 및 합성 관련 분자들의 발현 변화를 나타낸 그래프이다. 도 2에 나타난 바와 같이, 비교예 1의 경우, 정상세포(Basal)에 비해 단백질 합성과 관련이 있는 p-4E-BP1 및 p-p70S6K1 단백질 양이 유의적으로 감소하였고(도 2A), 단백질 분해 유전자인 MaFbx/atrogin1과 MuRF1 발현은 유의적으로 증가함을 확인할 수 있다(도 2B). 수베르산을 처리한 실시예 1의 경우, dexamethasone에 의해 감소한 p-4E-BP1 및 p-p70S6K 단백질 양을 다시 유의적으로 증가시키고(도 2A), MuRF1 및 MaFbx/atrogin1의 발현은 유의하게 감소시킴을 확인할 수 있다(도 2B). 즉, 수베르산은 마우스 근아세포에서 4E-BP1 및 p70S6K1 단백질 인산화를 증가시키고, MuRF1 및 MaFbx/atrogin1 유전자 발현을 억제함으로써 궁극적으로 근육의 양을 증가시키는데 관여하였을 것으로 사료된다.
실험예 3. 마우스를 이용한 수베르산의 근력강화 효능
3-1. 실험방법
1) 실험식이 제조 및 실험동물의 사육
5주령의 수컷 C57BL/6N 마우스 24마리(mating, 한국)를 상업적인 정상식이(rodant chow)로 1주일 간 실험실 환경에 적응시킨 후, 난괴법에 따라 세 개의 군(Chow군, HFD군, suberic acid군)으로 군당 8 마리씩 임의 배치하여 10주간 사육하였다. 본 실험에서 사용한 비만유도식이는 고지방대조식이(high fat diet, HFD: 40% fat calorie, 17 g lard + 3% corn oil/ 100 g diet)이며, 수베르산이 보충된 식이(suberic acid-supplemented high fat diet, suberic acid)는 HFD와 조성이 동일하되 수베르산이 0.2% 수준으로 포함되었다(표 2). 정상식이군(Chow)은 상업적인 rodent chow를 섭취시켰다. 수베르산은 씨그마-알드리치 사에서 구입하였다.
성분 고지방 대조식이 ( HFD ) (g/kg diet) 수베르산(suberic acid) 보충식이 (g/kg diet)
카제인 200 200
DL-메티오닌 3 3
옥수수 전분 111 109
수크로오스 370 370
셀룰로오스 50 50
옥수수유 30 30
라아드 170 170
비타민 복합물 12 12
미네랄 복합물 42 42
콜린 비타르트레이트 2 2
콜레스테롤 10 10
tert-부티하이드로퀴논 0.04 0.04
실험물질(수베르산) - 2
총합(g) 1,000 1,000
2) 악력 측정시험(grip test)
마우스의 악력을 측정하기 위하여, 사육 10주차에 마우스의 네 발을 이용하여 악력을 측정하였다. 철망(20 x 10 cm)이 장착된 악력 측정기((주)대종기기산업, 한국)를 이용하여 마우스가 철망을 잡는 힘(N)을 총 5회 측정하였고, 매 회 측정 사이에 1분 이상의 휴식시간을 주었다. 실험결과는 측정된 힘(N)과 체중(kg)으로 나눈 값으로 구하였다.
3) 근육조직의 면역조직화학적 염색
마우스의 근육 조직을 적출하고 10% 포르말린에 고정한 다음, 한국 CFC (경기도, 한국)에 의뢰하여 Hematoxylin and eosin(H&E) 염색을 한 뒤 광학현미경 (IX71, Olympus, JPN)을 이용하여 관찰하고, digital camera (DP71, Olympus, JPN)를 이용하여 사진을 촬영하였다.
4) 통계분석
모든 자료의 통계분석은 statistical package for the social sciences(SPSS version 21.0, IBM, Armonk, NY, USA) PC package를 사용하여 실시하였고, 분석수치는 mean±SEM으로 나타내었으며, 군간 유의적인 차이는 ANOVA를 실시하여 검증하였다.
3-2. 실험결과
1) 수베르산 섭취에 의한 마우스의 근력 증가 확인
[규칙 제91조에 의한 정정 08.03.2018]　
실험 결과, 수베르산을 섭취한 마우스의 체중은 고지방식이를 섭취한 마우스의 체중과 유의적인 차이가 없었다(도 3A). 또한 수베르산은 마우스의 악력(grip strength)을 고지방식이를 섭취하는 마우스에 비해 약 21% 유의적으로 증가시켰다(도 3C). 이로부터 수베르산은 고지방식이로 유도된 근손실 동물모델에서 매우 탁월한 근력증강 효과를 나타냄을 알 수 있었다.
2) 수베르산 섭취에 의한 마우스 근육 조직의 섬유직경 변화
또한 마우스 근육 조직을 관찰한 결과, 수베르산은 고지방식이를 섭취하는 마우스의 대퇴직근(rectus femoris)(10%, 도 4A) 및 가자미근(soleus)(15%, 도 4B)의 섬유직경을 유의적으로 증가시켰다. 따라서 수베르산은 고지방식이로 유도된 근손실 동물모델에서 매우 탁월한 골격근육 증가효과를 나타냄을 알 수 있었다.
하기에 본 발명의 추출물을 함유하는 조성물의 제제예를 설명하나, 본 발명은 이를 한정하고자 함이 아닌 단지 구체적으로 설명하고자 함이다.
제제예 1. 산제의 제조
수베르산 20 ㎎
유당수화물 100 ㎎
탈크 10 ㎎
상기의 성분들을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
제제예 2. 정제의 제조
수베르산 10 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유당수화물 100 ㎎
스테아르산마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
제제예 3. 캅셀제의 제조
수베르산 10 ㎎
미결정셀룰로오스 3 ㎎
유당수화물 14.8 ㎎
스테아르산마그네슘 0.2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캅셀제의 제조방법에 다라서 젤라틴캡슐에 충전하여 캅셀제를 제조하였다.
제제예 4. 주사제의 제조
수베르산 10 ㎎
만니톨 180 ㎎
주사용 멸균 증류수 2974 ㎎
인산일수소나트퓸 26 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 주사제의 제조방법에 따라 1앰플당(2mL) 상기의 성분 함량으로 제조하였다.
제제예 5. 액제의 제조
수베르산 10 ㎎
이성화당 10 ㎎
만니톨 5 ㎎
정제수 적량
레몬향 적량
상기의 성분을 통상의 제조방법에 따라 정제수에 각각의 성분을 가하여 용해시키고 레몬향을 적량 가한 다음 정제수를 가하여 전체 100mL로 조절한 후 멸균시켜 갈색병에 충진하여 액제를 제조한다.
제제예 6. 건강기능식품의 제조
수베르산 10 ㎎
비타민 혼합물 적량
비타민 A 아세테이드 70 ㎍
비타민 E 1.0 ㎎
비타민 B1 0.13 ㎎
비타민 B2 0.15 ㎎
비타민 B6 0.5 ㎎
비타민 B12 0.2 ㎍
비타민 C 10 ㎎
비오틴 10 ㎍
니코틴산아미드 1.7 ㎎
엽산 50 ㎍
판토텐산 칼슘 0.5 ㎎
무기질 혼합물 적량
황산제1철 1.75 ㎎
산화아연 0.82 ㎎
탄산마그네슘 25.3 ㎎
제1인산칼륨 15 ㎎
제2인산칼슘 55 ㎎
구연산칼륨 30 ㎎
탄산칼슘 100 ㎎
염화마그네슘 24.8 ㎎
상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 건강식품에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 건강식품 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조하고, 통상의 방법에 따라 건강식품 조성물 제조에 사용할 수 있다.
제제예 7. 건강음료의 제조
수베르산 10 mg
비타민 C 15 g
비타민 E(분말) 100 g
젖산철 19.75 g
산화아연 3.5 g
니코틴산아미드 3.5 g
비타민 A 0.2 g
비타민 B1 0.25 g
비타민 B2 0.3 g
정제수 정량
통상의 건강음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1 시간 동안 85℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 2 ℓ용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 본 발명의 건강음료 조성물 제조에 사용한다.
상기 조성비는 비교적 기호음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만 수요계층이나, 수요국가, 사용용도 등 지역적, 민족적 기호도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.
하기에 본 발명의 추출물을 함유하는 화장료 조성물의 제조예를 설명하나, 본 발명은 이를 한정하고자 함이 아닌 단지 구체적으로 설명하고자 함이다.
제조예 1. 영양화장수( 밀크로션 )
수베르산 2.0 중량%
스쿠알란 5.0 중량%
밀납 4.0 중량%
폴리솔베이트60 1.5 중량%
솔비탄세스퀴올레이트 1.5 중량%
유동파라핀 0.5 중량%
카프릴릭/카프릭트리글리세라이드 5.0 중량%
글리세린 3.0 중량%
부틸렌글리콜 3.0 중량%
프로필렌글리콜 3.0 중량%
카르복시비닐폴리머 0.1 중량%
트리에탄올아민 0.2 중량%
방부제, 색소, 향료 적량
정제수 to 100 중량%
상기의 배합비는 비교적 영양화장수에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상적인 화장품 분야에서의 제조방법에 따라 제조할 수 있다.
제조예 2. 유연화장수(스킨로션)
수베르산 2.0 중량 %
글리세린 3.0 중량 %
부틸렌글리콜 2.0 중량 %
프로필렌글리콜 2.0 중량 %
카르복시비닐폴리머 0.1 중량 %
PEG 12 노닐페닐에테르 0.2 중량 %
폴리솔베이트80 0.4 중량 %
에탄올 10.0 중량 %
트리에탄올아민 0.1 중량 %
방부제, 색소, 향료 적량
정제수 to 100 중량 %
상기의 배합비는 비교적 유연화장수에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상적인 화장품 분야에서의 제조방법에 따라 제조할 수 있다.
제조예 3. 영양크림
수베르산 2.0 중량 %
폴리솔베이트60 1.5 중량 %
솔비탄세스퀴올레이트 0.5 중량 %
PEG60 경화피마자유 2.0 중량 %
유동파라핀 10 중량 %
스쿠알란 5.0 중량 %
카프릴릭/카프릭트리글리세라이드 5.0 중량 %
글리세린 5.0 중량 %
부틸렌글리콜 3.0 중량 %
프로필렌글리콜 3.0 중량 %
트리에탄올아민 0.2 중량 %
방부제 적량
색소 적량
향료 적량
정제수 to 100 중량 %
상기의 배합비는 비교적 영양크림에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상적인 화장품 분야에서의 제조방법에 따라 제조할 수 있다.
제조예 4. 마사지크림
수베르산 1.0 중량 %
밀납 10.0 중량 %
폴리솔베이트60 1.5 중량 %
PEG 60 경화피마자유 2.0 중량 %
솔비탄세스퀴올레이트 0.8 중량 %
유동파라핀 40.0 중량 %
스쿠알란 5.0 중량 %
카프릴릭/카프릭트리글리세라이드 4.0 중량 %
글리세린 5.0 중량 %
부틸렌글리콜 3.0 중량 %
프로필렌글리콜 3.0 중량 %
트리에탄올아민 0.2 중량 %
방부제, 색소, 향료 적량
정제수 to 100 중량 %
상기의 배합비는 비교적 마사지크림에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상적인 화장품 분야에서의 제조방법에 따라 제조할 수 있다.
제조예 5. 팩
수베르산 1.0 중량 %
폴리비닐알콜 13.0 중량 %
소듐카르복시메틸셀룰로오스 0.2 중량 %
글리세린 5.0 중량 %
알란토인 0.1 중량 %
에탄올 6.0 중량 %
PEG 12 노닐페닐에테르 0.3 중량 %
폴리솔베이트60 0.3 중량 %
방부제, 색소, 향료 적량
정제수 to 100 중량 %
상기의 배합비는 비교적 팩에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상적인 화장품 분야에서의 제조방법에 따라 제조할 수 있다.
제조예 6. 젤
수베르산 0.5 중량 %
에틸렌디아민초산나트륨 0.05 중량 %
글리세린 5.0 중량 %
카르복시비닐폴리머 0.3 중량 %
에탄올 5.0 중량 %
PEG 60 경화피마자유 0.5 중량 %
트리에탄올아민 0.3 중량 %
방부제, 색소, 향료 적량
정제수 to 100 중량 %
상기의 배합비는 비교적 젤에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상적인 화장품 분야에서의 제조방법에 따라 제조할 수 있다.
상기 배합비는 비교적 화장료 조성물에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그외의 색채 화장품을 포함하는 다양한 용도의 화장품에 적용될 수 있는 것이고, 그 효능에 따라 인체에 얇게 도포하여 바를 수 있는 약제 즉, 연고로 제조에 이용될 수 있으며 수요계층이나, 수요국가, 사용용도 등 지역적, 민족적 기호도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.
하기에 본 발명의 추출물을 함유하는 가축 사료 조성물의 제조예를 설명하나, 본 발명은 이를 한정하고자 함이 아닌 단지 구체적으로 설명하고자 함이다.
제조예 7. 사료첨가제의 제조
조성물 0.1~10%
제3 인산칼슘 1~20%
비타민 E 0.01~0.1%
효소 분말 1~10%
유산균 0.1~10%
포도당 20~90%
제조예 8. 사료의 제조
상기 제조예 1의 사료첨가제를 유효성분으로 하여 하기와 같은 조성으로 사료를 제조하였다.
제조예 1의 사료 첨가제 0.1~10%
밀기울 40~49.9%
마일로 21.20%
대두박 20.00%
어분 3.00%
당밀 4.00%
미네랄 1.53%
비타민 0.27%
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.

Claims (17)

  1. 수베르산(suberic acid) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 근육 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 조성물은 p-4E-BP1 또는 p-p70S6K1 단백질의 발현을 증가시키는 것을 특징으로 하는 근육질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 조성물은 MuRF1(Muscle Ring-Finger Protein) 또는 MaFbx(Muscle atrophy F-box)의 발현을 감소시키는 것을 특징으로 하는 근육 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 근육 질환은 근 기능 저하, 근육 감소, 근육 소모 또는 근육 퇴화로 인한 근육 질환인 것을 특징으로 하는 근육 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 근육 질환은 긴장감퇴증(atony), 근위축증(muscular atrophy), 근이영양증(muscular dystrophy), 근무력증, 악액질(cachexia), 경직성 척추 증후군(rigid spinesyndrome), 근위축성 측삭경화증(루게릭병, amyotrophic lateral sclerosis), 샤르코-마리-투스병(Charcot-Marie-Tooth disease) 및 근육 감소증(sarcopenia)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 근육 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  6. 수베르산(suberic acid) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 근육 분화 촉진, 근육 재생 또는 근육 강화용 약학적 조성물.
  7. 수베르산(suberic acid) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 근육 질환 예방 또는 근 기능 개선용 건강기능성 식품 조성물.
  8. 수베르산(suberic acid) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 근육 분화 촉진, 근육 재생 또는 근육 강화용 건강기능성 식품 조성물.
  9. 수베르산(suberic acid) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 근육 질환 예방 또는 개선용 가축 사료용 조성물.
  10. 수베르산(suberic acid) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 근육 분화 촉진, 근육 재생 또는 근육 강화용 가축 사료용 조성물.
  11. 수베르산(suberic acid) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 근 기능 개선용 화장료 조성물.
  12. 수베르산(suberic acid) 또는 이의 염을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물을 개체에 투여 또는 복용시키는 단계를 포함하는 근육 질환 예방 또는 치료 방법.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 근육 질환은 긴장감퇴증(atony), 근위축증(muscular atrophy), 근이영양증(muscular dystrophy), 근무력증, 악액질(cachexia), 경직성 척추 증후군(rigid spinesyndrome), 근위축성 측삭경화증(루게릭병, amyotrophic lateral sclerosis), 샤르코-마리-투스병(Charcot-Marie-Tooth disease) 및 근육 감소증(sarcopenia)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 근육 질환 예방 또는 치료 방법.
  14. 수베르산(suberic acid) 또는 이의 염을 유효성분으로 포함하는 조성물을 개체에 투여 또는 복용시키는 단계를 포함하는 근육 분화 촉진, 근육 재생 또는 근육 강화 방법.
  15. 수베르산(suberic acid) 또는 이의 염을 유효성분으로 포함하는 조성물의 근육 질환 예방 또는 치료 용도.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 근육 질환은 긴장감퇴증(atony), 근위축증(muscular atrophy), 근이영양증(muscular dystrophy), 근무력증, 악액질(cachexia), 경직성 척추 증후군(rigid spinesyndrome), 근위축성 측삭경화증(루게릭병, amyotrophic lateral sclerosis), 샤르코-마리-투스병(Charcot-Marie-Tooth disease) 및 근육 감소증(sarcopenia)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 근육 질환 예방 또는 치료 용도.
  17. 수베르산(suberic acid) 또는 이의 염을 유효성분으로 포함하는 조성물의 근육 분화 촉진, 근육 재생 또는 근육 강화 용도.
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