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WO2018128360A1 - 암 및 피부질환 치료를 위한 생체 적합성 광열용 조성물 - Google Patents

암 및 피부질환 치료를 위한 생체 적합성 광열용 조성물 Download PDF

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WO2018128360A1
WO2018128360A1 PCT/KR2018/000063 KR2018000063W WO2018128360A1 WO 2018128360 A1 WO2018128360 A1 WO 2018128360A1 KR 2018000063 W KR2018000063 W KR 2018000063W WO 2018128360 A1 WO2018128360 A1 WO 2018128360A1
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WO
WIPO (PCT)
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cancer
substituted
straight
unsubstituted
aryl
Prior art date
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Ceased
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PCT/KR2018/000063
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English (en)
French (fr)
Inventor
오유경
고승범
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SNU R&DB Foundation
Original Assignee
Seoul National University R&DB Foundation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Publication of WO2018128360A1 publication Critical patent/WO2018128360A1/ko
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    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/08—Anti-ageing preparations

Definitions

  • the present invention relates to a biocompatible light-heat composition that can be used in various fields, including the treatment of cancer and skin diseases.
  • Cancer one of the causes of stress and pollution, is one of the most important causes of death in modern people. Cancer is a malignant tumor in which normal cells are caused by mutations in genes and do not follow normal cell differentiation or growth patterns and do not cause apoptosis of cells. Treatments for cancer include surgical treatment, chemotherapy and radiation therapy.
  • the drug is administered systemically, and the drug not only kills cancer cells but is also distributed to normal tissues of the body, causing toxicity to normal cells. This causes serious side effects such as gastrointestinal side effects, platelet reduction, and hair loss.
  • chemotherapy-based chemotherapy is limited in the case of tumors that are resistant to chemotherapeutic agents by expressing P-glycoprotein and the like.
  • heterogeneity is also present in tumor tissues, such that tumor cells that are sensitive to chemotherapeutic agents and tumor cells that are resistant to chemotherapeutic agents are present in the tissues. Removal of tumor cells has a difficult problem.
  • the photothermal treatment method uses cancer cells that are weaker in heat than normal cells, and places photosensitive substances at local positions where cancer cells are located, and then stimulates from the outside to generate heat to selectively kill only cancer cells. It is one of the treatments that are in the spotlight recently.
  • the present inventors have been working to develop anti-cancer drugs that can overcome the side effects of systemic administration and the difficulty of removing tumors resistant to chemotherapeutic agents.
  • a light-heating composition was developed and the present invention was completed by confirming its light-heating effect and photothermal treatment effect in anticancer cells.
  • the antimicrobial effect of the light-heat composition was confirmed and applied to the treatment of skin diseases, it was also applied to the use for promoting the absorption of functional materials for cosmetics.
  • An object of the present invention is to provide a composition for light heat comprising a metal salt and a benzene ring compound derivative containing two or more hydroxy groups.
  • the present invention is a metal salt
  • It provides a light-heat composition comprising a catechol derivative.
  • the present invention exhibits a remarkable effect on photothermal therapy by showing a temperature rise of 50 ° C. or more upon near-infrared irradiation after injection, and can be combined with a biocompatible material to minimize the side effects by selectively acting on a localized site. It can be used for chemotherapy because it exists in the administration site for several days after the injection. In addition, it can be used to treat skin diseases by showing an antibacterial effect, it can also be used to increase the skin absorption of functional materials for cosmetics through the photothermal effect.
  • 1 is a graph showing the change in temperature when the infrared laser of the coordination bond of catechol and catechol and iron ions.
  • FIG. 2 is a graph showing a change in temperature when an infrared laser of a coordination bond of dopamine and dopamine and iron ions is applied.
  • Figure 3 is a graph showing the change in temperature when the infrared laser of the coordination conjugate of epigallocatechin, epigallocatechin and iron ions.
  • Figure 4 is a graph showing the change in temperature when subjected to the infrared laser of the coordination bond of gallic acid and gallic acid and iron ions.
  • FIG. 5 is a graph showing a change in temperature when an infrared laser of a coordination bond of tannic acid, tannic acid, and iron ions is applied.
  • Figure 6 is a graph showing the results of experiments of cell viability during photothermal therapy using the coordination combination of catechol and iron ions.
  • FIG. 7 is a graph showing the results of experiments on the viability of the cells during the photothermal treatment using the coordination combination of dopamine and iron ions.
  • FIG. 8 is a graph showing the results of experiments on the viability of cells during photothermal therapy using the coordination conjugate of epigallocatechin and iron ions.
  • FIG. 9 is a graph showing the results of experiments of cell viability during photothermal therapy using a coordination conjugate of gallic acid and iron ions.
  • FIG. 10 is a graph showing the results of experiments on the viability of the cells during photothermal therapy using the coordination combination of tannic acid and iron ions.
  • FIG 11 shows the synthesis process of the hyaluronic acid-gallic acid conjugate as an embodiment of the present invention.
  • HA-GA here means hyaluronic acid-gallic acid conjugate.
  • FIG. 12 shows that a hydrogel is formed when a hyaluronic acid-gallic acid conjugate in a liquid state and iron chloride in a liquid state are mixed.
  • GA gallic acid
  • HA-GA hyaluronic acid-gallic acid conjugate.
  • Figure 13 is a graph showing the degree of swelling of the hydrogel formed by the hyaluronic acid-gallic acid conjugate and iron ions for each time point.
  • 14 is a graph showing the change in viscosity of the hydrogel formed by the hyaluronic acid-gallic acid conjugate and iron ions according to the change in hertz.
  • 15 is a graph showing the change in viscoelasticity of the hydrogel formed by the hyaluronic acid-gallic acid conjugate and iron ions according to the change in hertz.
  • 16 is a thermal image when an infrared laser is irradiated on a hydrogel formed by a hyaluronic acid-gallic acid conjugate and iron ions.
  • 17 is a graph showing a change in temperature when an infrared laser is applied to a hydrogel formed by a hyaluronic acid-gallic acid conjugate and iron ions.
  • 18 is a graph showing the results of experiments of cell viability during photothermal treatment using a hydrogel formed by a hyaluronic acid-gallic acid conjugate and iron ions.
  • 19 is a live cell staining photograph showing the results of experiments of cell viability during photothermal treatment using a hydrogel formed by a hyaluronic acid-gallic acid conjugate and iron ions.
  • 20 is a photograph of a hydrogel formed subcutaneously in rats by hyaluronic acid-gallic acid conjugates and iron ions.
  • FIG. 21 is a graph showing the persistence of the photothermal effect when only hyaluronic acid-gallic acid conjugates were placed subcutaneously in rats.
  • FIG. 22 is a graph showing the persistence of the photothermal effect in the rat subcutaneous of hydrogel formed by hyaluronic acid-gallic acid conjugate and iron ion.
  • FIG. 23 is a graph showing the change in tumor size over time using a hydrogel formed by a hyaluronic acid-gallic acid conjugate and iron ions.
  • 24 is a photograph showing a mixture of water gel and iron gallic acid coordination conjugate.
  • FIG. 25 is a plot showing the maximum temperature versus laser intensity of a mixture of water gel and iron gallic acid coordination conjugate.
  • Figure 26 is a photograph showing the antimicrobial effect of the dopamine and iron coordination conjugate.
  • Figure 27 is a photograph showing the antimicrobial effect of epigallocatechin and iron coordination conjugate.
  • Figure 28 is a photograph showing the antimicrobial effect of gallic acid and iron coordination conjugate.
  • 29 is a photograph showing the antimicrobial effect of tannic acid and iron coordination conjugate.
  • the present invention is a metal salt
  • It provides a light-heat composition comprising a catechol derivative.
  • composition for photothermal heat containing the compound represented by the tonic acid or the formula (1).
  • R 1 and R 2 are -OH
  • R 3 is -H, -OH, -CN, -NO 2 , halogen, -COOM, straight or branched chain alkyl of amine C 1-5 , straight or branched chain alkyl of C 1-5 , straight or branched chain of C 1-5 Unsubstituted or substituted comprising one or more heteroatoms selected from the group consisting of alkoxy, unsubstituted or substituted C 6-10 aryl, unsubstituted or substituted C 3-10 cycloalkyl, N, O and S Unsubstituted or substituted 5-10 membered heterocycloalkyl comprising at least one heteroatom selected from the group consisting of 5-10 membered heteroaryl, N, O and S, wherein R 3 is linked together with R 4 To form an unsubstituted or substituted C 6-10 aryl,
  • M is -H, C 1-5 linear or branched alkyl or Epigallocatechinyl (Epigallocatechinyl),
  • the substituted C 6-10 aryl, C 3-10 cycloalkyl, 5-10 membered heteroaryl and 5-10 atom heterocycloalkyl are independently —OH, C 1-5 straight or branched chain alkyl.
  • R 4 is —H, —OH, —CN, —NO 2 , halogen, —COOM, —CH (OH) —CH 2 —NHA 1 , straight or branched chain alkyl of amine C 1-5 , C 1-5 Group consisting of straight or branched alkyl, C 1-5 straight or branched alkoxy, unsubstituted or substituted C 6-10 aryl, unsubstituted or substituted C 3-10 cycloalkyl, N, O and S Unsubstituted or substituted 5-10 atoms comprising one or more heteroatoms selected from unsubstituted or substituted 5-10 atoms comprising one or more heteroatoms selected from the group consisting of heteroaryl, N, O and S Is heterocycloalkyl, or R 4 is connected with R 5 to form an unsubstituted or substituted C 6-10 aryl,
  • M is -H, C 1-5 linear or branched alkyl or Epigallocatechinyl (Epigallocatechinyl),
  • a 1 is —H or C 1-5 linear or branched alkyl
  • the substituted C 6-10 aryl, C 3-10 cycloalkyl, 5-10 membered heteroaryl and 5-10 atom heterocycloalkyl are independently —OH, C 1-5 straight or branched chain alkyl.
  • R 5 is —H, —OH, —CN, —NO 2 , halogen, —COOM, straight or branched chain alkyl of amine C 1-5 , straight or branched chain alkyl of C 1-5 , straight chain of C 1-5 Or unsubstituted comprising at least one heteroatom selected from the group consisting of branched alkoxy, unsubstituted or substituted C 6-10 aryl, unsubstituted or substituted C 3-10 cycloalkyl, N, O and S Or an unsubstituted or substituted 5-10 membered heterocycloalkyl comprising one or more heteroatoms selected from the group consisting of substituted 5-10 atoms, heteroaryl, N, O and S, wherein R 5 is R 6 Are linked together to form an unsubstituted or substituted C 6-10 aryl,
  • M is -H, C 1-5 linear or branched alkyl or Epigallocatechinyl (Epigallocatechinyl),
  • the substituted C 6-10 aryl, C 3-10 cycloalkyl, 5-10 membered heteroaryl and 5-10 atom heterocycloalkyl are independently —OH, C 1-5 straight or branched chain alkyl.
  • R 6 is —H, —OH, —CN, —NO 2 , halogen, —COOM, straight or branched chain alkyl of amine C 1-5 , straight or branched chain alkyl of C 1-5 , straight chain of C 1-5 Or unsubstituted comprising at least one heteroatom selected from the group consisting of branched alkoxy, unsubstituted or substituted C 6-10 aryl, unsubstituted or substituted C 3-10 cycloalkyl, N, O and S Or substituted 5-10 atoms of heteroaryl, or unsubstituted or substituted 5-10 atoms of heterocycloalkyl comprising one or more heteroatoms selected from the group consisting of N, O and S,
  • M is -H, C 1-5 linear or branched alkyl or Epigallocatechinyl (Epigallocatechinyl),
  • the substituted C 6-10 aryl, C 3-10 cycloalkyl, 5-10 membered heteroaryl and 5-10 atom heterocycloalkyl are independently —OH, C 1-5 straight or branched chain alkyl.
  • R 1 and R 2 are -OH
  • R 3 is —H, —OH, —CN, —NO 2 , halogen, —COOM, amine C 1-3 straight or branched alkyl, C 1-3 straight or branched alkyl, C 1-3 straight or branched Unsubstituted or substituted comprising one or more heteroatoms selected from the group consisting of alkoxy, unsubstituted or substituted C 6-10 aryl, unsubstituted or substituted C 3-10 cycloalkyl, N, O and S Unsubstituted or substituted 5-10 membered heterocycloalkyl comprising at least one heteroatom selected from the group consisting of 5-10 membered heteroaryl, N, O and S, wherein R 3 is linked together with R 4 To form an unsubstituted or substituted C 6-10 aryl,
  • M is -H, C 1-5 linear or branched alkyl or Epigallocatechinyl (Epigallocatechinyl),
  • the substituted C 6-10 aryl, C 3-10 cycloalkyl, 5-10 atom heteroaryl and 5-10 atom heterocycloalkyl are independently —OH, C 1-3 straight or branched alkyl And C 6-10 aryl substituted with one or more substituents selected from the group consisting of C 1-3 straight or branched alkoxy, C 3-10 cycloalkyl, heteroaryl of 5-10 atoms, and 5-10 Heterocycloalkyl of the atom;
  • R 4 is —H, —OH, —CN, —NO 2 , halogen, —COOM, —CH (OH) —CH 2 —NHA 1 , straight or branched chain alkyl of amines C 1-3 , C 1-3 Group consisting of straight or branched alkyl, C 1-3 straight or branched alkoxy, unsubstituted or substituted C 6-10 aryl, unsubstituted or substituted C 3-10 cycloalkyl, N, O and S Unsubstituted or substituted 5-10 atoms comprising one or more heteroatoms selected from unsubstituted or substituted 5-10 atoms comprising one or more heteroatoms selected from the group consisting of heteroaryl, N, O and S Is heterocycloalkyl, or R 4 is connected with R 5 to form an unsubstituted or substituted C 6-10 aryl,
  • M is -H, C 1-5 linear or branched alkyl or Epigallocatechinyl (Epigallocatechinyl),
  • a 1 is —H or C 1-5 linear or branched alkyl
  • the substituted C 6-10 aryl, C 3-10 cycloalkyl, 5-10 atom heteroaryl and 5-10 atom heterocycloalkyl are independently —OH, C 1-3 straight or branched alkyl And C 6-10 aryl substituted with one or more substituents selected from the group consisting of C 1-3 straight or branched alkoxy, C 3-10 cycloalkyl, heteroaryl of 5-10 atoms, and 5-10 Heterocycloalkyl of the atom;
  • R 5 is —H, —OH, —CN, —NO 2 , halogen, —COOM, straight or branched chain alkyl of amines C 1-3 , straight or branched chain alkyl of C 1-3 , straight chain of C 1-3 Or unsubstituted comprising at least one heteroatom selected from the group consisting of branched alkoxy, unsubstituted or substituted C 6-10 aryl, unsubstituted or substituted C 3-10 cycloalkyl, N, O and S Or an unsubstituted or substituted 5-10 membered heterocycloalkyl comprising one or more heteroatoms selected from the group consisting of substituted 5-10 atoms, heteroaryl, N, O and S, wherein R 5 is R 6 Are linked together to form an unsubstituted or substituted C 6-10 aryl,
  • M is -H, C 1-5 linear or branched alkyl or Epigallocatechinyl (Epigallocatechinyl),
  • the substituted C 6-10 aryl, C 3-10 cycloalkyl, 5-10 atom heteroaryl and 5-10 atom heterocycloalkyl are independently —OH, C 1-3 straight or branched alkyl And C 6-10 aryl substituted with one or more substituents selected from the group consisting of C 1-3 straight or branched alkoxy, C 3-10 cycloalkyl, heteroaryl of 5-10 atoms, and 5-10 Heterocycloalkyl of the atom; And
  • R 6 is —H, —OH, —CN, —NO 2 , halogen, —COOM, straight or branched chain alkyl of amines C 1-3 , straight or branched chain alkyl of C 1-3 , straight chain of C 1-3 Or unsubstituted comprising at least one heteroatom selected from the group consisting of branched alkoxy, unsubstituted or substituted C 6-10 aryl, unsubstituted or substituted C 3-10 cycloalkyl, N, O and S Or substituted 5-10 atoms of heteroaryl, or unsubstituted or substituted 5-10 atoms of heterocycloalkyl comprising one or more heteroatoms selected from the group consisting of N, O and S,
  • M is -H, C 1-5 linear or branched alkyl or Epigallocatechinyl (Epigallocatechinyl),
  • the substituted C 6-10 aryl, C 3-10 cycloalkyl, 5-10 membered heteroaryl and 5-10 atom heterocycloalkyl are independently —OH, C 1-5 straight or branched chain alkyl.
  • the metal salt may be characterized in that the lanthanide metal salt or a transition metal salt, the metal of the lanthanide metal salt is cerium (Ce), europium (Eu), gadolinium (Gd) and terbium (Tb) and the like.
  • the metal of the transition metal salt is aluminum (Al), vanadium (V), manganese (Mn), iron (Fe), zinc (Zn), zirconium (Zr), molybdenum (Mo), ruthenium (Ru) ) And rhodium (Rh).
  • the metal ion of the metal salt may be characterized by forming a complex with the catechol derivative.
  • catechol derivative may be characterized in that the form is bound through a covalent bond with a biocompatible material.
  • the biocompatible material may be hyaluronic acid, methyl cellulose, carboxymethyl cellulose, hydroxy propylmethyl cellulose, alginate, chitosan, gelatin and collagen.
  • the compound represented by Chemical Formula 1 may be immobilized with hyaluronic acid, which is one of the biocompatible materials, as shown in Chemical Formula 2 below.
  • L is C 1-10 linear or branched alkylene
  • M may be an integer of 1 to 5.
  • N is an integer of 1-1000.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 6 are independently the same as defined in Chemical Formula 1.
  • the complex when the hyaluronic acid is combined with a metal salt and a catechol derivative and a biocompatible material, the complex may be characterized as being in a hydrogel form.
  • hydrogels are difficult to be injected in the form of injections, but when the catechol derivatives combined with metal salts and hyaluronic acid are simultaneously injected using dual injection syringes, hydrogels can be formed subcutaneously. It can be used for photothermal therapy.
  • the hydrogel complex may be formulated in the form of a patch, a depot or an external preparation, and in the form of sustained release of the therapeutic drug in the form of a sustained release hydrogel containing the drug by incorporating the drug during the preparation of the hydrogel. Can also be used.
  • the light-heat composition shows a persistence exhibiting a light-thermal effect of 50 °C or more at least 6 days when irradiated with near-infrared radiation after injection, it can be a relatively long-term photothermal treatment in one administration.
  • the light-heat composition is composed of intravenous injection, intraperitoneal injection, intramuscular injection, intracranial injection, intratumoral injection, intraepithelial injection, transdermal delivery, esophageal administration, abdominal administration, arterial injection, endoscopic injection and intraoral administration. It can be administered by a route selected from the group.
  • the light-heat composition may be used for the treatment of cancer
  • the cancer may be solid or hematological cancer.
  • Solid cancer include brain tumor, benign astrocytoma, malignant astrocytoma, pituitary adenoma, meningioma, cerebral lymphoma, oligodendroma, intracranial carcinoma, epithelial cell tumor, brain stem tumor, head and neck tumor, laryngeal cancer, oropharyngeal cancer, nasal cancer, nasopharyngeal cancer , Salivary gland cancer, hypopharyngeal cancer, thyroid cancer, oral cancer, chest tumor, small cell lung cancer, non-small cell lung cancer, thymic cancer, mediastinal tumor, esophageal cancer, breast cancer, breast cancer, abdominal tumor, stomach cancer, liver cancer, gallbladder cancer, biliary cancer, pancreatic cancer, small intestine Cancer, Colorectal cancer, Anal cancer, Bladder cancer, Kidney cancer, Male genital tumor, Penile cancer, Prostate cancer, Female genital tumor, Cervical cancer, Endometrial cancer, Ovarian cancer
  • the light-heat composition may be used for the treatment of skin diseases through antibacterial action by light-heat action, and specific types of skin diseases include acne, warts, atopy, eczema, lipoma, sebaceous cyst, epidermis Cysts, epithelial cysts, subcutaneous cysts or dermal fibroids.
  • the light-heat composition may be used for promoting skin absorption of the functional material for cosmetics
  • the functional material for cosmetics may be any material in the liquid and solid phase having a water-containing, UV-blocking, whitening, wrinkle improvement or anti-irritant function have.
  • the functional substance include avocado extract, fumitori extract, carrot extract, bark extract, root root extract, stone root extract, lady's hosttail extract, lady mantil extract, hosttail extract, soybean germ extract, wheat germ extract, radish It can be various extracts, such as extracts, sesame seed extract, cucumber extract, cinnamon extract, ginger extract, ephedra extract, herbal extract, vitamin F, apple seed extract, and the like, arbutin, ethylascorbyl ether, retinol, retinyl palmitate And substances containing components such as adenosine and polyethoxylatedretinamide, or commercial products containing them, and pharmaceutical cosmetic components.
  • hyaluronic acid-gallic acid conjugate may be paste, gel, cream, lotion, powder, solid soap, water soap, shampoo, rinse, solution, suspension, emulsion, mineral cosmetic, oil, emulsion foundation, softening lotion, nutrition lotion It can be used to promote skin absorption of functional substances by mixing with nourishing cream, massage cream, essence, cleansing cream, cleansing foam, pack, pack base, eye cream, fragrance, ointment, cleansing water, powder and spray.
  • TDW tertiary distilled water
  • 10 mg / ml iron chloride dissolved in TDW were mixed at a ratio of 1: 1 (v / v) to form a coordination bond.
  • Step 1 hyaluronic acid - gallic acid conjugate (Gallic acid-conjugated hyaluronic acid) synthesis
  • N-Boc-2,2- (ethylenedioxy) diethylamine 50ul of N-Boc-2,2- (ethylenedioxy) diethylamine was added to the mixture and reacted at room temperature for 12 hours (Compound 1 in FIG. 11).
  • a dialysis bag (molecular weight cutoff: 2000) is used to remove unreacted N-Boc-2,2 '-(ethylenedioxy) diethylamine and EDC and NHS.
  • Step 2 On iron ions Due to crosslinking Hydrogel formation
  • Example 4 50 ul of the coordination combination of gallic acid and iron ions prepared in Example 4 resembles EP. Irradiate a 1.2 W 808 nm laser for 1 minute and measure the temperature using a thermal camera.
  • Example 5 50 ul of the coordination combination of tannic acid and iron ions prepared in Example 5 resembles EP. Irradiate a 1.2 W 808 nm laser for 1 minute and measure the temperature using a thermal camera.
  • Cancer cells (KB cells) are incubated in a 24-well plate and harvested in EP tubes to make pellets using a centrifuge (1000 rpm 3 minutes). Leave 20 ul of the supernatant, and 40 ul of the coordination conjugate of catechol and iron ions prepared in ⁇ Example 1> dissolved in PBS. After irradiating the 1.2 W 808 nm laser for 5 minutes, the supernatant was removed again, and then, 400 ⁇ l of the medium was released.
  • Cancer cells (KB cells) are incubated in a 24-well plate and harvested in EP tubes to make pellets using a centrifuge (1000 rpm 3 minutes). Leaving 20 ul of the supernatant, 40 ul of coordination conjugate of dopamine and iron ions prepared in Example 2 dissolved in PBS was added. After irradiating the 1.2 W 808 nm laser for 5 minutes, the supernatant was removed again, and then, 400 ⁇ l of the medium was released.
  • Cancer cells (KB cells) are incubated in a 24-well plate and harvested in EP tubes to make pellets using a centrifuge (1000 rpm 3 minutes). Leaving 20 ul of the supernatant, 40 ul of the coordination conjugate of epigallocatechin and iron ions prepared in ⁇ Example 3> dissolved in PBS was added. After irradiating the 1.2 W 808 nm laser for 5 minutes, the supernatant was removed again, and then, 400 ⁇ l of the medium was well released, and then cultured in a 24-well plate for one day, and then the photothermal treatment effect was measured by MTT assay.
  • Cancer cells (KB cells) are incubated in a 24-well plate and harvested in EP tubes to make pellets using a centrifuge (1000 rpm 3 minutes). Leave 20 ul of the supernatant, and 40 ul of the coordination combination of gallic acid and iron ions prepared in ⁇ Example 4> dissolved in PBS. After irradiating the 1.2 W 808 nm laser for 5 minutes, the supernatant was removed again, and then, 400 ⁇ l of the medium was well released, and then cultured in a 24-well plate for one day, and then the photothermal treatment effect was measured by MTT assay.
  • Cancer cells (KB cells) are incubated in a 24-well plate and harvested in EP tubes to make pellets using a centrifuge (1000 rpm 3 minutes). Leaving 20 ul of the supernatant, 40 ul of coordination conjugate of tannic acid and iron ions prepared in ⁇ Example 5> dissolved in PBS was added. After irradiating the 1.2 W 808 nm laser for 5 minutes, the supernatant was removed again, and then, 400 ⁇ l of the medium was well released, and then cultured in a 24-well plate for one day, and then the photothermal treatment effect was measured by MTT assay.
  • the hyaluronic acid-gallic acid conjugate synthesized in step 1 of ⁇ Example 6> is dissolved in 1 ml D 2 O at a concentration of 5 mg / ml.
  • the H NMR was analyzed by 600 MHz NMR to 0-10 ppm. As a result, 1.8 to 2.0 ppm and 3.0 to 4.0 ppm hydrogen peaks of hyaluronic acid were confirmed.
  • the hydrogen peak of gallic acid was confirmed at 7.5 ppm.
  • the hydrogen peak of the diethylamine (diethylamine) was confirmed at 2.8 ⁇ 2.9 ppm. This confirmed that the desired hyaluronic acid-gallic acid conjugate was prepared.
  • Example 6 In the hydrogel formed in Example 6, all moisture was removed using a lyophilizer, and the weight of the hydrogel in which the moisture was completely removed was measured.
  • Example 6 The hydrogel formed in Example 6 was measured using a rotational rheometer to measure the viscosity and viscoelasticity of the hydrogel. Viscosity and loss modulus and storage modulus were measured to 0.1-50 Hz.
  • the hydrogel formed by the hyaluronic acid-gallic acid conjugate and the iron ion has viscosity and viscoelasticity.
  • the hydrogel formed in ⁇ Example 6> was irradiated with 1.2 W of 808 nm near infrared rays, and the change in temperature over time was measured using a thermal imaging camera.
  • the temperature was observed to increase to 55 °C or more.
  • Cancer cells (KB cells) are incubated in a 24-well plate and transferred to an Eppendorf tube and centrifuged (1000 rpm, 3 minutes) to make pellets of cancer cells. Leaving 40 ul of the supernatant, add the hydrogel formed in Example 6.
  • the photothermal treatment effect was performed using MTT assay and Live cell assay. Was measured.
  • the hyaluronic acid-gallic acid conjugate and the iron chloride formed hydrogels immediately after injection in vivo, and irradiated with near-infrared radiation of 808 nm at 1.2 W for 1 minute, and then measured the temperature change using a thermal imaging camera.
  • the photothermal effect was observed continuously when the hydrogel was formed as compared to the case of only the hyaluronic acid-gallic acid conjugate subcutaneously.
  • 808 nm near-infrared radiation was irradiated at 1.2 W for 5 minutes and the tumor size was measured at 3 day intervals.
  • Iron gallic acid coordination conjugate prepared in Example 4 and a water gel are prepared at 5: 10 (w / w). After applying the prepared water gel and iron gallic acid coordination compound thinly, the near-infrared ray of 808 nm is irradiated at a distance of 1 cm, 2 cm, and 4 cm for 0.5-0.75 W, respectively.
  • the present invention exhibits a remarkable effect on photothermal therapy by showing a temperature rise of 50 ° C. or more upon near-infrared irradiation after injection, and can be combined with a biocompatible material to minimize the side effects by selectively acting on a localized site. It is useful for chemotherapy because it exists in the administration site for several days after the injection.

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Abstract

본 발명은 암 및 피부질환 치료를 포함한 다양한 분야에서 이용될 수 있는 생체적합성 광열용 조성물에 관한 것이다.

Description

암 및 피부질환 치료를 위한 생체 적합성 광열용 조성물
본 발명은 암 및 피부질환 치료를 포함한 다양한 분야에서 이용될 수 있는 생체 적합성 광열용 조성물에 관한 것이다.
각종 스트레스와 공해 등이 발생원인의 하나인 암(CANCER)은 현대인의 사망원인에서 가장 큰 비중을 차지하고 있는 질환 중 하나이다. 암은 정상세포가 유전자의 돌연변이로 인하여 발생하며 정상적인 세포의 분화, 성장 형태를 따르지 않고 세포의 아포토시스(apoptosis)가 일어나지 않는 종양 중 악성인 것을 말한다. 암을 치료하는 방법으로 외과적 치료, 화학적치료 및 방사선 치료가 있다.
이중 화학적 치료법의 경우 약물이 전신 투여되고, 약물이 암세포만을 죽이는 것이 아니라 우리 몸의 정상 조직으로도 분포되어 정상세포에도 독성을 유발한다. 이에 따라 위장관 부작용, 혈소판 감소, 탈모 등의 심각한 부작용을 초래하고 있다.
또한, 화학요법에 기반을 둔 항암 치료는 P-글라이코프로틴(p-glycoprotein)등을 발현하여 화학 요법제에 내성을 보이는 종양의 경우에는 효과가 제한된다.
특히, 고형 암종 (solid tumor)의 경우 종양 조직 내에서도 이형성 (heterogeneity)이 있어 조직 내에서 화학 요법제에 감수성이 있는 종양 세포와 내성이 있는 종양 세포들이 같이 존재하여 화학 요법제를 투여한 이후에도 이들 내성 종양 세포의 제거는 어려운 문제가 있다.
이러한 문제를 해결하기 위해, 종양 조직부위에 국소적으로 작용하고, 화학요법제에 대한 다양한 종양세포의 서로 다른 감수성을 극복할 수 있는 새로운 항암 기전으로 한 항암치료제의 개발의 필요성이 대두되고 있으며, 이에 대한 연구가 활발히 진행되고 있다.
특히, 광열치료법은 암 세포가 정상세포에 비해 열에 약함을 이용하여, 암세포가 위치한 국소적인 위치에 광감응물질등을 위치시킨 뒤, 외부에서 자극을 주어 열을 발생시켜 암세포만을 선택적으로 사멸시키는 방법으로 최근 각광받고 있는 치료법 중 하나이다.
일례로, 광감응성 물질로 금 나노입자, 나노 다공성 실리카, 탄소 나노튜브등을 이용하거나. 유기 고분자 나노입자를 사용한 방법들이 개발되고 있다(특허 문헌 1, 대한민국 공개특허공보 10-2012-0107686).
이에, 본 발명자들은 전신에 투여되어 나타나는 부작용 및 화학요법제에 내성을 보이는 종양 제거의 어려움을 극복할 수 있는 항암치료제를 개발하기 위해 노력하던 중, 국소부위에 선택적으로 작용할 수 있고 생체적합성을 가지는 광열용 조성물을 개발하였으며 이의 광열효과 및 항암세포에서 광열치료효과를 확인하여 본 발명을 완성하였다.
또한, 상기 광열용 조성물의 항균효과를 확인하여 이를 피부질환치료에 응용하였으며, 화장품용 기능성 물질 흡수 촉진을 위한 용도로도 응용하였다.
본 발명의 목적은 금속염 및 두개 이상의 하이드록시기가 포함된 벤젠고리화합물 유도체를 포함하는 광열용 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여,
본 발명은 금속염; 및
카테콜 유도체를 포함하는 광열용 조성물을 제공한다.
본 발명은 주입 후 근적외선 조사시에 50℃ 이상의 온도 상승을 나타내어 광열치료에 현저한 효과를 보이며, 생체적합성 물질과 결합 가능하여 생체적합성을 가질 뿐만 아니라 국소부위에 선택적으로 작용하여 부작용을 최소화할 수 있고, 한번 주입 후 수일 동안 투여부위에 존재하여 지속적인 광열치료가 가능한 효과가 있어 항암치료에 사용될 수 있다. 또한, 항균효과를 나타내어 피부질환 치료에 사용될 수 있으며, 광열효과를 통해 화장품용 기능성 물질의 피부흡수를 증가시키는 용도로도 사용될 수 있다.
도 1은 카테콜과 카테콜과 철 이온의 배위 결합물의 적외선 레이저를 쐬어 주었을 때의 온도의 변화를 보여주는 그래프이다.
도 2는 도파민과 도파민과 철 이온의 배위 결합물의 적외선 레이저를 쐬어 주었을 때의 온도의 변화를 보여주는 그래프이다.
도 3은 에피갈로카테킨과 에피갈로카테킨과 철 이온의 배위 결합물의 적외선 레이저를 쐬어 주었을 때의 온도의 변화를 보여주는 그래프이다.
도 4는 갈릭산과 갈릭산과 철 이온의 배위 결합물의 적외선 레이저를 쐬어 주었을 때의 온도의 변화를 보여주는 그래프이다.
도 5는 타닉산과 타닉산과 철 이온의 배위 결합물의 적외선 레이저를 쐬어 주었을 때의 온도의 변화를 보여주는 그래프이다.
도 6은 카테콜과 철 이온의 배위 결합물을 이용하여 광열치료시 세포의 생존능을 실험한 결과를 보여 주는 그래프이다.
도 7은 도파민과 철 이온의 배위 결합물을 이용하여 광열치료시 세포의 생존능을 실험한 결과를 보여 주는 그래프이다.
도 8은 에피갈로카테킨과 철 이온의 배위 결합물을 이용하여 광열치료시 세포의 생존능을 실험한 결과를 보여 주는 그래프이다.
도 9은 갈릭산과 철 이온의 배위 결합물을 이용하여 광열치료시 세포의 생존능을 실험한 결과를 보여 주는 그래프이다.
도 10은 타닉산과 철 이온의 배위 결합물을 이용하여 광열치료시 세포의 생존능을 실험한 결과를 보여 주는 그래프이다.
도 11은 본 발명의 일 실시예로 히알루론산-갈릭산 접합체의 합성 과정을 보여주는 것이다. 여기서 HA-GA는 히알루론산-갈릭산 접합체를 의미한다.
도 12는 액체 상태의 히알루론산-갈릭산 접합체와 액체 상태의 염화철이 섞였을 때 하이드로겔이 형성됨을 보여주는 것이다. 여기서 GA는 갈릭산을 의미하고, HA-GA는 히알루론산-갈릭산 접합체를 의미한다.
도 13은 시간 포인트 별로 히알루론산-갈릭산 접합체와 철이온에 의해 형성된 하이드로겔의 팽윤성의 정도를 보여주는 그래프이다.
도 14는 헤르츠에 변화에 따른 히알루론산-갈릭산 접합체와 철이온에 의해 형성된 하이드로겔의 점도의 변화를 보여주는 그래프이다.
도 15는 헤르츠에 변화에 따른 히알루론산-갈릭산 접합체와 철이온에 의해 형성된 하이드로겔의 점탄성의 변화를 보여주는 그래프이다.
도 16은 히알루론산-갈릭산 접합체와 철 이온에 의해 형성된 하이드로겔에 적외선 레이저를 쐬어 주었을 때의 열화상 사진이다.
도 17은 히알루론산-갈릭산 접합체와 철 이온에 의해 형성된 하이드로겔에 적외선 레이저를 쐬어 주었을 때의 온도의 변화를 보여주는 그래프이다.
도 18은 히알루론산-갈릭산 접합체와 철 이온에 의해 형성된 하이드로겔을 이용한 광열치료시 세포의 생존능을 실험한 결과를 보여 주는 그래프이다.
도 19는 히알루론산-갈릭산 접합체와 철 이온에 의해 형성된 하이드로겔을 이용한 광열치료시 세포의 생존능을 실험한 결과를 보여주는 라이브셀 염색 사진이다.
도 20은 히알루론산-갈릭산 접합체와 철 이온에 의해 쥐의 피하에서 형성된 하이드로겔의 사진이다.
도 21은 히알루론산-갈릭산 접합체만 쥐의 피하에 넣었을 때 광열효과의 지속성을 보여주는 그래프이다.
도 22는 히알루론산-갈릭산 접합체와 철 이온에 의해 형성된 하이드로겔의 쥐의 피하에서 광열효과의 지속성을 보여주는 그래프이다.
도 23은 히알루론산-갈릭산 접합체와 철 이온에 의해 형성된 하이드로겔을 이용한 광열치료에 따른 종양의 크기 변화를 시간에 따라 나타낸 그래프이다.
도 24는 수분젤과 갈릭산 철 배위 결합물의 혼합물을 나타낸 사진이다.
도 25는 수분젤과 갈릭산 철 배위 결합물의 혼합물의 레이저의 세기와 거리에 따른 최대 온도를 보여주는 도표이다.
도 26은 도파민과 철 배위 결합물의 항균효과를 나타낸 사진이다.
도 27은 에피갈로카테킨과 철 배위 결합물의 항균효과를 나타낸 사진이다.
도 28은 갈릭산과 철 배위 결합물의 항균효과를 나타낸 사진이다.
도 29는 타닉산과 철 배위 결합물의 항균효과를 나타낸 사진이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 금속염; 및
카테콜 유도체를 포함하는 광열용 조성물을 제공한다.
여기서, 상기 카테콜 유도체는
타닉산 또는 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 포함하는 광열용 조성물인 것을 특징으로 할 수 있다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2018000063-appb-I000001
상기 화학식 1에서,
R1 및 R2는 -OH이고;
R3는 -H, -OH, -CN, -NO2, 할로겐, -COOM, 아민 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 비치환 또는 치환된 C6-10의 아릴, 비치환 또는 치환된 C3-10의 사이클로알킬, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5-10 원자의 헤테로아릴, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5-10 원자의 헤테로사이클로알킬이거나, 상기 R3는 R4와 함께 연결되어 비치환 또는 치환된 C6-10의 아릴을 형성하고,
여기서, 상기 M은 -H, C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 에피갈로카테킨일(Epigallocatechinyl)이고,
상기 치환된 C6-10의 아릴, C3-10의 사이클로알킬, 5-10 원자의 헤테로아릴 및 5-10 원자의 헤테로사이클로알킬은 독립적으로 -OH, C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 및 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 치환된 C6-10의 아릴, C3-10의 사이클로알킬, 5-10 원자의 헤테로아릴 및 5-10 원자의 헤테로사이클로알킬이고;
R4는 -H, -OH, -CN, -NO2, 할로겐, -COOM, -CH(OH)-CH2-NHA1, 아민 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 비치환 또는 치환된 C6-10의 아릴, 비치환 또는 치환된 C3-10의 사이클로알킬, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5-10 원자의 헤테로아릴, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5-10 원자의 헤테로사이클로알킬이거나, 상기 R4는 R5와 함께 연결되어 비치환 또는 치환된 C6-10의 아릴을 형성하고,
여기서, 상기 M은 -H, C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 에피갈로카테킨일(Epigallocatechinyl)이고,
상기 A1은 -H 또는 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고,
상기 치환된 C6-10의 아릴, C3-10의 사이클로알킬, 5-10 원자의 헤테로아릴 및 5-10 원자의 헤테로사이클로알킬은 독립적으로 -OH, C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 및 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 치환된 C6-10의 아릴, C3-10의 사이클로알킬, 5-10 원자의 헤테로아릴 및 5-10 원자의 헤테로사이클로알킬이고;
R5는 -H, -OH, -CN, -NO2, 할로겐, -COOM, 아민 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 비치환 또는 치환된 C6-10의 아릴, 비치환 또는 치환된 C3-10의 사이클로알킬, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5-10 원자의 헤테로아릴, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5-10 원자의 헤테로사이클로알킬이거나, 상기 R5는 R6과 함께 연결되어 비치환 또는 치환된 C6-10의 아릴을 형성하고,
여기서, 상기 M은 -H, C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 에피갈로카테킨일(Epigallocatechinyl)이고,
상기 치환된 C6-10의 아릴, C3-10의 사이클로알킬, 5-10 원자의 헤테로아릴 및 5-10 원자의 헤테로사이클로알킬은 독립적으로 -OH, C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 및 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 치환된 C6-10의 아릴, C3-10의 사이클로알킬, 5-10 원자의 헤테로아릴 및 5-10 원자의 헤테로사이클로알킬이고; 및
R6는 -H, -OH, -CN, -NO2, 할로겐, -COOM, 아민 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 비치환 또는 치환된 C6-10의 아릴, 비치환 또는 치환된 C3-10의 사이클로알킬, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5-10 원자의 헤테로아릴, 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5-10 원자의 헤테로사이클로알킬이고,
여기서, 상기 M은 -H, C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 에피갈로카테킨일(Epigallocatechinyl)이고,
상기 치환된 C6-10의 아릴, C3-10의 사이클로알킬, 5-10 원자의 헤테로아릴 및 5-10 원자의 헤테로사이클로알킬은 독립적으로 -OH, C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 및 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 치환된 C6-10의 아릴, C3-10의 사이클로알킬, 5-10 원자의 헤테로아릴 및 5-10 원자의 헤테로사이클로알킬이다.
바람직하게는,
R1 및 R2는 -OH이고;
R3는 -H, -OH, -CN, -NO2, 할로겐, -COOM, 아민 C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 비치환 또는 치환된 C6-10의 아릴, 비치환 또는 치환된 C3-10의 사이클로알킬, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5-10 원자의 헤테로아릴, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5-10 원자의 헤테로사이클로알킬이거나, 상기 R3는 R4와 함께 연결되어 비치환 또는 치환된 C6-10의 아릴을 형성하고,
여기서, 상기 M은 -H, C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 에피갈로카테킨일(Epigallocatechinyl)이고,
상기 치환된 C6-10의 아릴, C3-10의 사이클로알킬, 5-10 원자의 헤테로아릴 및 5-10 원자의 헤테로사이클로알킬은 독립적으로 -OH, C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 및 C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 치환된 C6-10의 아릴, C3-10의 사이클로알킬, 5-10 원자의 헤테로아릴 및 5-10 원자의 헤테로사이클로알킬이고;
R4는 -H, -OH, -CN, -NO2, 할로겐, -COOM, -CH(OH)-CH2-NHA1, 아민 C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 비치환 또는 치환된 C6-10의 아릴, 비치환 또는 치환된 C3-10의 사이클로알킬, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5-10 원자의 헤테로아릴, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5-10 원자의 헤테로사이클로알킬이거나, 상기 R4는 R5와 함께 연결되어 비치환 또는 치환된 C6-10의 아릴을 형성하고,
여기서, 상기 M은 -H, C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 에피갈로카테킨일(Epigallocatechinyl)이고,
상기 A1은 -H 또는 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고,
상기 치환된 C6-10의 아릴, C3-10의 사이클로알킬, 5-10 원자의 헤테로아릴 및 5-10 원자의 헤테로사이클로알킬은 독립적으로 -OH, C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 및 C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 치환된 C6-10의 아릴, C3-10의 사이클로알킬, 5-10 원자의 헤테로아릴 및 5-10 원자의 헤테로사이클로알킬이고;
R5는 -H, -OH, -CN, -NO2, 할로겐, -COOM, 아민 C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 비치환 또는 치환된 C6-10의 아릴, 비치환 또는 치환된 C3-10의 사이클로알킬, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5-10 원자의 헤테로아릴, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5-10 원자의 헤테로사이클로알킬이거나, 상기 R5는 R6과 함께 연결되어 비치환 또는 치환된 C6-10의 아릴을 형성하고,
여기서, 상기 M은 -H, C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 에피갈로카테킨일(Epigallocatechinyl)이고,
상기 치환된 C6-10의 아릴, C3-10의 사이클로알킬, 5-10 원자의 헤테로아릴 및 5-10 원자의 헤테로사이클로알킬은 독립적으로 -OH, C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 및 C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 치환된 C6-10의 아릴, C3-10의 사이클로알킬, 5-10 원자의 헤테로아릴 및 5-10 원자의 헤테로사이클로알킬이고; 및
R6는 -H, -OH, -CN, -NO2, 할로겐, -COOM, 아민 C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 비치환 또는 치환된 C6-10의 아릴, 비치환 또는 치환된 C3-10의 사이클로알킬, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5-10 원자의 헤테로아릴, 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5-10 원자의 헤테로사이클로알킬이고,
여기서, 상기 M은 -H, C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 에피갈로카테킨일(Epigallocatechinyl)이고,
상기 치환된 C6-10의 아릴, C3-10의 사이클로알킬, 5-10 원자의 헤테로아릴 및 5-10 원자의 헤테로사이클로알킬은 독립적으로 -OH, C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 및 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 치환된 C6-10의 아릴, C3-10의 사이클로알킬, 5-10 원자의 헤테로아릴 및 5-10 원자의 헤테로사이클로알킬이다.
또한, 상기 금속염은 란탄족금속염 또는 전이금속염인 것을 특징으로 할 수 있으며, 상기 란탄족금속염의 금속의 종류는 세륨(Ce), 유로퓸(Eu), 가돌리늄(Gd) 및 터븀(Tb) 등이 있고, 상기 전이금속염의 금속의 종류는 알루미늄(Al), 바나듐(V), 망가니즈(Mn), 철(Fe), 아연(Zn), 지르코늄(Zr), 몰리브데넘(Mo), 루테늄(Ru) 및 로듐(Rh) 등이 있다.
나아가, 상기 금속염의 금속이온은 상기 카테콜 유도체와 착물을 형성하는 것을 특징으로 할 수 있다.
또한, 상기 카테콜 유도체는 생체적합성 물질과 공유결합을 통해 결합된 형태인 것을 특징으로 할 수 있다.
여기서, 상기 생체적합성 물질은 히알루론산, 메틸셀룰로즈, 카복시메틸셀룰로즈, 하이드록시 프로필메틸셀룰로즈, 알기네이트, 키토산, 젤라틴 및 콜라겐 등 일 수 있다.
일례로, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 생체적합성 물질 중 하나인 히알루로산과 하기의 화학식 2에 나타낸 바와 같이 고정될 수 있다.
[화학식 2]
Figure PCTKR2018000063-appb-I000002
여기서, L은 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌이거나
Figure PCTKR2018000063-appb-I000003
일 수 있고, 상기 m은 1 내지 5의 정수일 수 있다. 상기 n은 1-1000의 정수이다.
R1, R2, R3, R4 및 R6는 독립적으로 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
또한, 금속염 및 카테콜 유도체와 생체적합성 물질로 히알루론산을 결합할 경우, 착물은 하이드로겔 형태인 것을 특징으로 할 수 있다.
일반적으로 하이드로겔은 주사제의 형태로 주입되기 어려우나, 듀얼시주사기등을 사용하여 금속염 및 히알루론산이 결합된 상기 카테콜 유도체를 동시에 주입할 경우 피하에서 하이드로겔을 형성할 수 있으므로 국소부위에 선택적으로 광열치료를 위해 사용될 수 있다.
나아가, 상기 하이드로겔 형태의 착물은 패치제, 데포제 또는 외용제의 형태로 제제화될 수 있고, 하이드로겔의 제조과정시 약물을 혼입하여 약물이 함유된 서방성 하이드로겔의 형태로 치료 약물의 장시간 지속방출에도 활용 가능하다.
또한, 상기 광열용 조성물은 주입 후 근적외선 조사시 6일 이상 50℃ 이상의 광열효과를 나타내는 지속성을 보여, 한 번의 투여로 비교적 장기간 광열치료가 이루어질 수 있다.
나아가, 상기 광열용 조성물은 정맥주사, 복강내주사, 근육내주사, 두개내주사, 종양내주사, 상피내주사, 경피전달, 식도투여, 복부투여, 동맥주사, 광절내주사 및 구강내투여로 이루어진 군으로 부터 선택된 경로로 투여될 수 있다.
또한, 상기 광열용 조성물은 암 치료에 사용되는 것을 특징으로 할 수 있고, 상기암은 고형암 또는 혈액암일 수 있다.
상기 고형암의 구체적인 종류로는 뇌종양, 양성성상세포종, 악성성상세포종, 뇌하수체 선종, 뇌수막종, 뇌림프종, 핍지교종, 두개내인종, 상의세포종, 뇌간종양, 두경부 종양, 후두암, 구인두암, 비강암, 비인두암, 침샘암, 하인두암, 갑상선암, 구강암, 흉부종양, 소세포성 폐암, 비소세포성 폐암, 흉선암, 종격동 종양, 식도암, 유방암, 남성유방암, 복부종양, 위암, 간암, 담낭암, 담도암, 췌장암, 소장암, 대장암, 항문암, 방광암, 신장암, ,남성생식기종양, 음경암, 전립선암, 여성생식기종양, 자궁경부암, 자궁내막암, 난소암, 자궁육종, 질암, 여성외부생식기암, 여성요도암 또는 피부암 등이 있고, 상기 혈액암의 종류로는 백혈병, 악성림프종, 다발성골수종 또는 재생불량성 빈혈 등이 있다.
나아가, 상기 광열용 조성물은 광열작용에 의한 항균작용을 통해 피부질환 치료에 사용되는 것을 특징으로 할 수 있으며, 상기 피부질환의 구체적인 종류로는 여드름, 사마귀, 아토피, 습진, 지방종, 피지낭종, 표피낭종, 상피낭종, 피하낭종 또는 피부섬유종 등이 있다.
또한, 상기 광열용 조성물은 화장품용 기능성 물질의 피부흡수 촉진에 사용될 수 있고, 상기 화장품용 기능성 물질은 수분함유, 자외선 차단, 미백, 주름개선 또는 자극방지 기능을 갖는 액상과 고상의 모든 물질일 수 있다.
상기 기능성 물질의 일부 예로는 아보카도 추출물, 퓨미토리 추출물, 당근추출물, 목단피 추출물, 갈근 추출물, 스톤루트추출물, 레이디스 호스테일 추출물, 레이디맨틸 추출물, 호스테일 추출물, 콩배아 추출물, 밀배아 추출물, 라디쉬 추출물, 참다시마 추출물, 오이풀 추출물, 계피 추출물, 생강 추출물, 산마황 추출물, 허브추출물, 비타민 F, 사과씨 추출물등과 같은 각종 추출물일 수 있고, 알부틴, 에칠아스코빌에텔, 레티놀, 레티닐팔미테이트, 아데노신, 폴리에톡실레이티드레틴아마이드등의 성분이 함유된 물질 또는 이들이 함유된 시판제품, 의약용 화장품 성분등이 있다.
일례로, 히알루론산-갈릭산 접합체를 페이스트, 겔, 크림, 로션, 파우더, 고형비누, 물비누, 샴푸, 린스, 용액, 현탁액, 유탁액, 미네랄 화장료, 오일, 유탁액파운데이션, 유연 화장수, 영양 화장수, 영양 크림, 마사지 크림, 에센스, 클렌징 크림, 클렌징폼, 팩, 팩 베이스, 아이 크림, 향료, 연고, 클렌징 워터, 파우더, 스프레이등에 혼합하여 기능성 물질의 피부흡수를 촉진하는 용도로 사용할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명이 하기 실시예 및 실험예에 의해 제한되는 것은 아니다.
< 실시예 1> 카테콜과 철이온의 배위 결합물 제조
TDW(3차증류수)에 녹인 5 mg/ml 카테콜과 TDW에 녹인 5 mg/ml의 염화철을 1 : 1 (v/v) 으로 섞어 주어 배위결합을 형성시켜 배위 결합물을 제조하였다.
< 실시예 2> 도파민과 철이온의 배위 결합물 제조
TDW(3차증류수)에 녹인 5 mg/ml 카테콜아민과 TDW에 녹인 5 mg/ml의 염화철을 1 : 1 (v/v) 으로 섞어 주어 배위결합을 형성시켜 배위 결합물을 제조하였다.
< 실시예 3> 에피갈로카테킨 ( EGCG )과 철이온의 배위 결합물 제조
TDW(3차증류수)에 녹인 5 mg/ml 에피갈로카테킨과 TDW에 녹인 10 mg/ml 의 염화철을 1 : 1 (v/v) 으로 섞어 주어 배위결합을 형성시켜 배위 결합물을 제조하였다.
< 실시예 4> 갈릭산과 철이온의 배위 결합물 제조
TDW(3차증류수)에 녹인 5 mg/ml 갈릭산과 TDW에 녹인 5 mg/ml 의 염화철을 1 : 1 (v/v) 으로 섞어 섞어 주어 배위결합을 형성시켜 배위 결합물을 제조하였다.
< 실시예 5> 타닉산과 철이온의 배위 결합물 제조
TDW(3차증류수)에 녹인 5 mg/ml 타닉산과 TDW에 녹인 10 mg/ml 의 염화철을 1 : 1 (v/v) 으로 섞어 주어 배위결합을 형성시켜 배위 결합물을 제조하였다.
< 실시예 6> 히알루론산- 갈릭산 접합체와 철이온에 의한 가교 형성에 따른 하이드로겔 형성
단계 1: 히알루론산- 갈릭산 접합체 ( Gallic acid-conjugated hyaluronic acid) 합성
100g의 히알루론산을 0.3M NaHCO3에 녹이고, 63 mg의 EDC(1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide)와 50mg의 NHS(N-hydroxysuccinimide)를 넣어주고 3시간 동안 반응 시킨다.
이 혼합물에 50ul의 N-Boc-2,2-(ethylenedioxy)diethylamine을 넣고 상온에서 12시간 동안 반응시킨다 (도 11의 Compound 1). 투석백 (molecular weight cutoff: 2000)을 이용하여 반응하지 않은 N-Boc-2,2′-(ethylenedioxy)diethylamine 및 EDC와 NHS를 제거해 준다.
Boc deprotection을 위해 감압식증발기를 이용하여 용매를 날려주고 5ml의 TFA(Trifluoroacetic acid)와 5ml의 DCM(Dichloromethane)을 1:1로 넣어준 후 0℃에서 3시간 동안 반응시킨다(도 11의 Compound 2).
90mg의 갈릭산을 0.3 M NaHCO3에 녹이고, 126 mg의 EDC와 100 mg의 NHS를 넣어 상온에서 3시간 동안 충분히 반응시킨 후 defreezer를 이용하여 DCM과 TFA를 날려준 다음 이 혼합물을 Compound 2와 섞고 나서 12시간 동안 반응시켜준다. 투석백 (molecular weight cutoff: 2000)을 이용하여 반응하지 않은 갈릭산 및 EDC와 NHS를 제거해준다.
단계 2: 철이온에 의한 가교 형성에 따른 하이드로겔 형성
인산완충용액(PBS,posphate buffered saline)에 녹인 상기 단계 1에서 제조된 히알루론산-갈릭산 접합체 15mg/ml와 인산완충용액(PBS,posphate buffered saline)에 녹인 5mg/ml의 염화철을 1:1 (v/v)로 섞어주었고, 두 용액을 넣어주는 즉시 이들이 섞이면서 하이드로겔이 형성됨을 확인하였다.
< 실험예 1> 카테콜과 철이온의 배위 결합물의 광열효과
1-1 실험 방법
상기 <실시예 1>에서 제조된 카테콜과 철이온의 배위 결합물 50 ul 를 EP-tube에 옮겨 닮는다. 1.2 W 808 nm 레이저를 1분간 조사하여 열감지 카메라를 이용하여 온도를 측정한다.
1-2 실험 결과
그 결과를 도 1에 나타내었다
카테콜과 철이온의 배위 결합물의 경우 온도가 60℃ 이상 올라가는 것을 확인하였다.
< 실험예 2> 도파민과 철이온의 배위 결합물의 광열효과
2-1 실험 방법
상기 <실시예 2>에서 제조된 도파민과 철이온의 배위 결합물 50 ul 를 EP-tube에 옮겨 닮는다. 1.2 W 808 nm 레이저를 1분간 조사하여 열감지 카메라를 이용하여 온도를 측정한다.
2-2 실험 결과
그 결과를 도 2에 나타내었다.
카테콜아민과 철이온의 배위 결합물의 경우 온도가 60℃ 이상 올라가는 것을 확인하였다.
< 실험예 3> 에피갈로카테킨(EGCG)과 철이온의 배위 결합물의 광열효과
3-1 실험방법
상기 <실시예 3>에서 제조된 에피갈로카테킨(EGCG)과 철이온의 배위 결합물 50 ul 를 EP-tube에 옮겨 닮는다. 1.2 W 808 nm 레이저를 1분간 조사하여 열감지 카메라를 이용하여 온도를 측정한다.
3-2 실험결과
그 결과를 도 3에 나타내었다.
에피갈로카테킨과 철이온의 배위 결합물의 경우 온도가 60℃ 이상 올라가는 것을 확인하였다.
< 실험예 4> 갈릭산과 철이온의 배위 결합물의 광열효과
4-1 실험방법
상기 <실시예 4>에서 제조된 갈릭산과 철이온의 배위 결합물 50 ul 를 EP-tube에 옮겨 닮는다. 1.2 W 808 nm 레이저를 1분간 조사하여 열감지 카메라를 이용하여 온도를 측정한다.
4-2 실험결과
그 결과를 도 4에 나타내었다.
갈릭산과 철이온의 배위 결합물의 경우 온도가 60℃ 이상 올라가는 것을 확인하였다.
< 실험예 5> 타닉산과 철이온의 배위 결합물의 광열효과
5-1 실험방법
상기 <실시예 5>에서 제조된 타닉산과 철이온의 배위 결합물 50 ul 를 EP-tube에 옮겨 닮는다. 1.2 W 808 nm 레이저를 1분간 조사하여 열감지 카메라를 이용하여 온도를 측정한다.
5-2 실험결과
그 결과를 도 5에 나타내었다.
타닉산과 철이온의 배위 결합물의 경우 온도가 60℃ 이상 올라가는 것을 확인하였다.
< 실험예 6> 카테콜과 철이온의 배위 결합물의 광열치료 효과
6-1 실험 방법
24 웰 플레이트에 암세포(KB cell)를 배양하고 EP tube에 수확하여 원심분리기(1000 rpm 3분)를 이용하여 펠렛을 만들어준다. 상층액 20 ul 를 남기고, PBS에 녹인 상기<실시예 1>에서 제조된 카테콜과 철이온의 배위 결합물을 40 ul 넣어준다. 1.2 W 808 nm 레이저를 5분간 조사 후 다시 상층액을 제거 후 배지를 400ul 를 넣어 잘 풀어준 후 다시 24 웰 플레이트에 하루동안 배양 후 MTT assay를 이용하여 광열치료 효과를 측정하였다.
6-2 실험 결과
그 결과를 도 6에 나타내었다.
실험결과 배위 결합물에 레이저를 조사하였을 때 생존능이 20% 이하로 떨어지는 것을 확인하였다.
< 실험예 7> 도파민과 철이온의 배위 결합물의 광열치료 효과
7-1 실험방법
24 웰 플레이트에 암세포(KB cell)를 배양하고 EP tube에 수확하여 원심분리기(1000 rpm 3분)를 이용하여 펠렛을 만들어준다. 상층액 20 ul 를 남기고, PBS에 녹인 상기<실시예 2>에서 제조된 도파민과 철이온의 배위 결합물을 40 ul 넣어준다. 1.2 W 808 nm 레이저를 5분간 조사 후 다시 상층액을 제거 후 배지를 400ul 를 넣어 잘 풀어준 후 다시 24 웰 플레이트에 하루동안 배양 후 MTT assay를 이용하여 광열치료 효과를 측정하였다.
7-2 실험결과
그 결과를 도 7에 나타내었다.
실험결과 배위 결합물에 레이저를 조사하였을 때 생존능이 20% 이하로 떨어지는 것을 확인하였다.
< 실험예 8> 에피갈로카테킨(EGCG)과 철이온의 배위 결합물의 광열치료 효과
8-1 실험방법
24 웰 플레이트에 암세포(KB cell)를 배양하고 EP tube에 수확하여 원심분리기(1000 rpm 3분)를 이용하여 펠렛을 만들어준다. 상층액 20 ul 를 남기고, PBS에 녹인 상기<실시예 3>에서 제조된 에피갈로카테킨과 철이온의 배위 결합물을 40 ul 넣어준다. 1.2 W 808 nm 레이저를 5분간 조사 후 다시 상층액을 제거 후 배지를 400ul 를 넣어 잘 풀어준 후 다시 24 웰 플레이트에 하루동안 배양 후 MTT assay를 이용하여 광열치료 효과를 측정하였다.
8-2 실험결과
그 결과를 도 8에 나타내었다.
실험결과 배위 결합물에 레이저를 조사하였을 때 생존능이 20% 이하로 떨어지는 것을 확인하였다.
< 실험예 9> 갈릭산과 철이온의 배위 결합물의 광열치료 효과
9-1 실험방법
24 웰 플레이트에 암세포(KB cell)를 배양하고 EP tube에 수확하여 원심분리기(1000 rpm 3분)를 이용하여 펠렛을 만들어준다. 상층액 20 ul 를 남기고, PBS에 녹인 상기<실시예 4>에서 제조된 갈릭산과 철이온의 배위 결합물을 40 ul 넣어준다. 1.2 W 808 nm 레이저를 5분간 조사 후 다시 상층액을 제거 후 배지를 400ul 를 넣어 잘 풀어준 후 다시 24 웰 플레이트에 하루동안 배양 후 MTT assay를 이용하여 광열치료 효과를 측정하였다.
9-2 실험결과
그 결과를 도 9에 나타내었다.
실험결과 배위 결합물에 레이저를 조사하였을 때 생존능이 20% 이하로 떨어지는 것을 확인하였다.
< 실험예 10> 타닉산과 철이온의 배위 결합물의 광열치료 효과
10-1 실험방법
24 웰 플레이트에 암세포(KB cell)를 배양하고 EP tube에 수확하여 원심분리기(1000 rpm 3분)를 이용하여 펠렛을 만들어준다. 상층액 20 ul 를 남기고, PBS에 녹인 상기<실시예 5>에서 제조된 타닉산과 철이온의 배위 결합물을 40 ul 넣어준다. 1.2 W 808 nm 레이저를 5분간 조사 후 다시 상층액을 제거 후 배지를 400ul 를 넣어 잘 풀어준 후 다시 24 웰 플레이트에 하루동안 배양 후 MTT assay를 이용하여 광열치료 효과를 측정하였다.
10-2 실험결과
그 결과를 도 10에 나타내었다.
실험결과 배위 결합물에 레이저를 조사하였을 때 생존능이 20% 이하로 떨어지는 것을 확인하였다.
< 실험예 11> 히알루론산- 갈릭산 접합체 ( Galic acid-conjugated hyaluronic acid) 합성 확인
상기 <실시예 6>의 단계 1에서 합성된 히알루론산-갈릭산 접합체를 1ml D2O에 5 mg/ml의 농도로 녹여준다.
히알루론산-갈릭산 접합체의 합성을 확인하기 위하여 600MHz NMR을 이용하여 H NMR을 0-10 ppm까지 분석한 결과, 히알루론산의 1.8~2.0 ppm, 3.0~4.0 ppm 수소 peak를 확인할 수 있었고, 접합체인 갈릭산의 수소 peak를 7.5 ppm에서 확인할 수 있었다. 또한, 2.8~2.9 ppm에서 연결체인 디에틸아민(diethylamine)의 수소 peak를 확인하였다. 이로부터 목적하는 히알루론산-갈릭산 접합체가 제조되었음을 확인하였다.
< 실험예 12> 히알루론산- 갈릭산 접합체와 철이온에 의해 형성된 하이드로겔의 팽윤성평가
12-1 실험방법
상기 <실시예 6>에서 형성된 하이드로겔을 동결건조기를 이용하여 모든 습기를 제거하고, 습기가 완전히 제거된 하이드로겔의 무게를 측정하였다.
하이드로겔에 TDW를 넣어 주고, 저울을 이용하여 시간 포인트마다 무게를 측정하였고 온도는 37℃로 고정하였다. 이후, 팽윤성 = (무게팽윤된 하이드로겔-무게건조된 하이드로겔)/무게건조된 하이드로겔 X 100%을 이용하여 하이드로겔의 팽윤성을 측정하였다.
12-2 실험결과
그 결과를 도 13에 나타내었다.
나타난 바와 같이, 시간에 따라 팽윤성이 증가하여 1500% 정도 팽윤함을 확인하였다.
< 실험예 13> 히알루론산- 갈릭산 접합체와 철이온에 의해 형성된 하이드로겔의 점도 및 점탄성평가
13-1 실험방법
상기 <실시예 6>에서 형성된 하이드로겔을 로테이셔널레오미터를 이용하여 하이드로겔의 점도 및 점탄성을 측정하였다. 0.1-50Hz까지 점도 및 로스모듈러스와 스토리지 모듈러스를 측정하였다.
13-2 실험결과
그 결과를 도 14 및 도 15에 나타내었다.
나타난 바와 같이, 히알루론산-갈릭산 접합체와 철이온에 의해 형성된 하이드로겔이 점도와 점탄성을 가지고 있음을 확인하였다.
< 실험예 14> 히알루론산- 갈릭산 접합체와 철이온에 의해 형성된 하이드로겔의 광열효과 확인
14-1 실험방법
상기 <실시예 6>에서 형성된 하이드로겔에 808 nm의 근적외선을 1.2 W로 조사하고, 시간에 따른 온도의 변화를 열화상 카메라를 이용하여 측정하였다.
14-2 실험결과
그 결과를 도 16 및 도 17에 나타내었다.
나타난 바와 같이, 형성된 하이드로겔에 적외선 레이저를 쐬어주었을 때 온도가 55℃이상으로 증가하는 것이 관찰되었다.
< 실험예 15> 히알루론산- 갈릭산 접합체와 철이온에 의해 형성된 하이드로겔의 항종양 효과확인
15-1 실험방법
24-웰 플레이트에 암세포(KB cell)를 배양하고 이를 에펜도르프 튜브에 옮기고 원심분리(1000rpm, 3분)하여 암 세포의 펠렛을 만들어준다. 상층액 40 ul를 남기고, 상기 <실시예 6>에서 형성된 하이드로겔을 넣어준다.
1.2 W 808nm 레이저를 5분간 조사 후 다시 상층액과 하이드로겔을 제거 하고, 배지를 400ul 를 넣어 잘 풀어준 후 다시 24-웰 플레이트에 하루 동안 배양 후 MTT assay와 Live cell assay를 이용하여 광열치료 효과를 측정하였다.
15-2 실험결과
그 결과를 도 18에 나타내었다
나타난 바와 같이, 하이드로겔에 레이저를 조사하였을 때 세포의 생존능이 20% 이하로 떨어지는 것을 확인하였다.
< 실험예 16> 쥐의 피하에서 히알루론산- 갈릭산 접합체와 철이온에 의해 가교된 하이드로겔 형성확인
16-1 실험방법
인산완충액에 녹인 15mg/ml의 상기 <실시예 6>의 단계 1에서 제조한 히알루론산-갈릭산 접합체와 인산완충액에 녹인 5mg/ml의 염화철을 각각 듀얼 시주사기의 두 구획에 충진하고 이를 Balb/c mouse의 오른쪽 뒷다리 위쪽부위에 주사하였다. 이후 쥐를 안락사 시키고 해부도구를 이용하여 하이드로겔의 형성을 확인하였다.
16-2 실험결과
그 결과를 도 20에 나타내었다.
나타난 바와 같이, 쥐의 피하에서 하이드로겔이 잘 형성됨을 확인하였다.
< 실험예 17> 히알루론산- 갈릭산 접합체와 철이온에 의해 형성된 하이드로겔의 동물모델에서 광열효과 확인
17-1 실험방법
인산완충액에 녹인 15 mg/ml의 상기 <실시예 6>의 단계 1에서 제조한 히알루론산-갈릭산 접합체와 인산완충액에 녹인 5mg/ml의 염화철을 각각 듀얼 시주사기의 두 구획에 충진하고 이를 Balb/c mouse의 오른쪽 뒷다리 위쪽부위에 주사하였다.
히알루론산-갈릭산 접합체와 염화철은 생체내에 주사 후 바로 하이드로겔을 형성하였으며, 이에 808 nm의 근 적외선을 1.2 W의 강도로 1분간 조사한 다음 열화상 카메라를 이용하여 온도 변화를 측정하였다.
또한 대조군으로 인산완충용액에 녹인 15 mg/ml의 상기 <실시예 6>의 단계 1에서 제조한 히알루론산-갈릭산 접합체만을 Balb/c mouse의 오른쪽 뒷다리 위쪽부위에 주사하여 같은 방법으로 온도변화를 측정하였다.
17-2 실험결과
그 결과를 도 21 및 도 22에 나타내었다.
나타난 바와 같이, 히알루론산-갈릭산 접합체만을 쥐의 피하에 넣었을 경우와 비교하여 하이드로겔이 형성된 경우 광열효과가 지속적으로 관찰되었다.
구체적으로 하이드로겔의 지속성으로 인하여 4일간 근적외선을 1일 1회씩 조사한 경우에 온도가 50℃이상으로 증가하는 광열 효과를 확인하였다.
< 실험예 18> 히알루론산- 갈릭산 접합체와 철이온에 의해 형성된 하이드로겔의 쥐에서의 항종양효과 확인
18-1 실험방법
Balb/c nu mouse의 오른쪽 뒷다리 위쪽 부위에 3*10 6개의 암세포(KB cell)를 주사하여 100 mm3-200mm3의 종양을 만들어준다.
만들어진 종양모델에 인산완충액에 녹인 15 mg/ml의 상기 <실시예 6>의 단계 1에서 제조한 히알루론산-갈릭산 접합체와 인산완충액에 녹인 5mg/ml의 염화철을 각각 듀얼 시주사기의 두 구획에 충진하고 이를 종양에 주사(Intra tumoral injection)하였다.
그 다음, 이에 808 nm의 근 적외선을 1.2 W의 강도로 5분간 조사하였고 3일 간격으로 종양의 크기를 측정하였다.
18-2 실험결과
그 결과를 도 23에 나타내었다.
나타난 바와 같이, 히알루론산-갈릭산 접합체와 철이온에 의해 형성된 하이드로겔이 종양에서 광열치료에 의해 종양의 크기가 억제되는 것을 확인하였다.
< 실험예 19> 수분젤과 갈릭산 철 배위 결합물 준비 및 광열효과
19-1 실험방법
<실시예 4>에서 준비한 갈릭산 철 배위 결합물과 수분젤을 5 : 10 (w/w)으로 준비한다. 준비한 수분젤과 갈릭산 철 배위 결합물을 얇게 도포 후 808 nm의 근적외선을 0.5 - 0.75 W별로 각각 1 cm, 2 cm, 4 cm의 거리에서 조사하여 준다.
19-2 실험결과
그 결과를 도 24, 26에 나타내었다.
< 실험예 20> 카테콜 파생물과 철의 배위 결합물의 항균 효과
20-1 실험방법
E.coli (gram negative) 와 S.aureus (gram positive)를 배양하고 Optical density (O.D)를 0.3으로 희석하여 EP tube에 100 ul 옮겨준다. 원심분리기를 이용하여 펠렛을 만든 후 상층액을 제거하고 실시예 2-5 에서 만든 배위 결합물을 50ul씩 넣어준 후 1.2W 808nm의 레이저로 5분간 조사하여준다. 아가 플레이트에 도말하여 24시간 인큐베이션 한다.
20-2 실험결과
그 결과를 도 26, 28, 29, 30에 나타내었다.
본 발명은 주입 후 근적외선 조사시에 50℃ 이상의 온도 상승을 나타내어 광열치료에 현저한 효과를 보이며, 생체적합성 물질과 결합 가능하여 생체적합성을 가질 뿐만 아니라 국소부위에 선택적으로 작용하여 부작용을 최소화할 수 있고, 한번 주입 후 수일 동안 투여부위에 존재하여 지속적인 광열치료가 가능한 효과가 있어 항암치료에 유용하다.

Claims (16)

  1. 금속염; 및
    카테콜 유도체를 포함하는 광열용 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 카테콜 유도체는 타닉산 또는 하기 화학식 1로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 광열용 조성물:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2018000063-appb-I000004
    (상기 화학식 1에서,
    R1 및 R2는 -OH이고;
    R3는 -H, -OH, -CN, -NO2, 할로겐, -COOM, 아민 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 비치환 또는 치환된 C6-10의 아릴, 비치환 또는 치환된 C3-10의 사이클로알킬, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5-10 원자의 헤테로아릴, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5-10 원자의 헤테로사이클로알킬이거나, 상기 R3는 R4와 함께 연결되어 비치환 또는 치환된 C6-10의 아릴을 형성하고,
    여기서, 상기 M은 -H, C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 에피갈로카테킨일(Epigallocatechinyl)이고,
    상기 치환된 C6-10의 아릴, C3-10의 사이클로알킬, 5-10 원자의 헤테로아릴 및 5-10 원자의 헤테로사이클로알킬은 독립적으로 -OH, C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 및 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 치환된 C6-10의 아릴, C3-10의 사이클로알킬, 5-10 원자의 헤테로아릴 및 5-10 원자의 헤테로사이클로알킬이고;
    R4는 -H, -OH, -CN, -NO2, 할로겐, -COOM, -CH(OH)-CH2-NHA1, 아민 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 비치환 또는 치환된 C6-10의 아릴, 비치환 또는 치환된 C3-10의 사이클로알킬, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5-10 원자의 헤테로아릴, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5-10 원자의 헤테로사이클로알킬이거나, 상기 R4는 R5와 함께 연결되어 비치환 또는 치환된 C6-10의 아릴을 형성하고,
    여기서, 상기 M은 -H, C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 에피갈로카테킨일(Epigallocatechinyl)이고,
    상기 A1은 -H 또는 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고,
    상기 치환된 C6-10의 아릴, C3-10의 사이클로알킬, 5-10 원자의 헤테로아릴 및 5-10 원자의 헤테로사이클로알킬은 독립적으로 -OH, C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 및 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 치환된 C6-10의 아릴, C3-10의 사이클로알킬, 5-10 원자의 헤테로아릴 및 5-10 원자의 헤테로사이클로알킬이고;
    R5는 -H, -OH, -CN, -NO2, 할로겐, -COOM, 아민 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 비치환 또는 치환된 C6-10의 아릴, 비치환 또는 치환된 C3-10의 사이클로알킬, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5-10 원자의 헤테로아릴, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5-10 원자의 헤테로사이클로알킬이거나, 상기 R5는 R6과 함께 연결되어 비치환 또는 치환된 C6-10의 아릴을 형성하고,
    여기서, 상기 M은 -H, C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 에피갈로카테킨일(Epigallocatechinyl)이고,
    상기 치환된 C6-10의 아릴, C3-10의 사이클로알킬, 5-10 원자의 헤테로아릴 및 5-10 원자의 헤테로사이클로알킬은 독립적으로 -OH, C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 및 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 치환된 C6-10의 아릴, C3-10의 사이클로알킬, 5-10 원자의 헤테로아릴 및 5-10 원자의 헤테로사이클로알킬이고; 및
    R6는 -H, -OH, -CN, -NO2, 할로겐, -COOM, 아민 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 비치환 또는 치환된 C6-10의 아릴, 비치환 또는 치환된 C3-10의 사이클로알킬, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5-10 원자의 헤테로아릴, 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5-10 원자의 헤테로사이클로알킬이고,
    여기서, 상기 M은 -H, C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 에피갈로카테킨일(Epigallocatechinyl)이고,
    상기 치환된 C6-10의 아릴, C3-10의 사이클로알킬, 5-10 원자의 헤테로아릴 및 5-10 원자의 헤테로사이클로알킬은 독립적으로 -OH, C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 및 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 치환된 C6-10의 아릴, C3-10의 사이클로알킬, 5-10 원자의 헤테로아릴 및 5-10 원자의 헤테로사이클로알킬이다).
  3. 제1항에 있어서,
    상기 금속염은 란탄족금속염 또는 전이금속염인 것을 특징으로 하는 광열용 조성물.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 란탄족금속염의 금속은 세륨(Ce), 유로퓸(Eu), 가돌리늄(Gd) 및 터븀(Tb)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 광열용 조성물.
  5. 제3항에 있어서,
    상기 전이금속염의 금속은 알루미늄(Al), 바나듐(V), 망가니즈(Mn), 철(Fe), 아연(Zn), 지르코늄(Zr), 몰리브데넘(Mo), 루테늄(Ru) 및 로듐(Rh)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 광열용 조성물.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 금속염의 금속이온은 상기 카테콜 유도체와 착물을 형성하는 것을 특징으로 하는 광열용 조성물.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 카테콜 유도체는 생체적합성 물질과 공유결합을 통해 결합된 형태인 것을 특징으로 하는 광열용 조성물.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 생체적합성 물질은 히알루론산, 메틸셀룰로즈, 카복시메틸셀룰로즈, 하이드록시 프로필메틸셀룰로즈, 알기네이트, 키토산, 젤라틴 및 콜라겐으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 광열용 조성물.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 광열용 조성물은 암 치료에 사용되는 것을 특징으로 하는 광열용 조성물.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 암은 고형암 또는 혈액암인 것을 특징으로 하는 광열용 조성물.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 고형암은 뇌종양, 양성성상세포종, 악성성상세포종, 뇌하수체 선종, 뇌수막종, 뇌림프종, 핍지교종, 두개내인종, 상의세포종, 뇌간종양, 두경부 종양, 후두암, 구인두암, 비강암, 비인두암, 침샘암, 하인두암, 갑상선암, 구강암, 흉부종양, 소세포성 폐암, 비소세포성 폐암, 흉선암, 종격동 종양, 식도암, 유방암, 남성유방암, 복부종양, 위암, 간암, 담낭암, 담도암, 췌장암, 소장암, 대장암, 항문암, 방광암, 신장암, ,남성생식기종양, 음경암, 전립선암, 여성생식기종양, 자궁경부암, 자궁내막암, 난소암, 자궁육종, 질암, 여성외부생식기암, 여성요도암 또는 피부암인 것을 특징으로 하는 광열용 조성물.
  12. 제10항에 있어서,
    상기 혈액암은 백혈병, 악성림프종, 다발성골수종 또는 재생불량성 빈혈인 것을 특징으로 하는 광열용 조성물.
  13. 제1항에 있어서,
    상기 광열용 조성물은 피부질환 치료에 사용되는 것을 특징으로 하는 광열용 조성물.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 피부질환은 여드름, 사마귀, 아토피, 습진, 지방종, 피지낭종, 표피낭종, 상피낭종, 피하낭종 또는 피부섬유종 것을 특징으로 하는 광열용 조성물.
  15. 제1항에 있어서,
    상기 광열용 조성물은 화장품용 기능성 물질의 피부흡수 촉진에 사용되는 것을 특징으로 하는 광열용 조성물.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 화장품용 기능성 물질은 수분함유, 자외선 차단, 미백, 주름개선 또는 자극방지 기능을 갖는 물질인 것을 특징으로 하는 광열용 조성물.
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