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WO2018124179A1 - 置換グアニジン化合物 - Google Patents

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WO2018124179A1
WO2018124179A1 PCT/JP2017/046898 JP2017046898W WO2018124179A1 WO 2018124179 A1 WO2018124179 A1 WO 2018124179A1 JP 2017046898 W JP2017046898 W JP 2017046898W WO 2018124179 A1 WO2018124179 A1 WO 2018124179A1
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WO
WIPO (PCT)
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fluoro
group
pyridin
compound
acceptable salt
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP2017/046898
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English (en)
French (fr)
Inventor
健一 小森
明之 二宮
茂 牛山
篠原　勝
伊藤　幸治
哲男 川口
裕仁 徳永
寛義 川田
はるか 山田
悠祐 白石
正裕 小島
伊藤　雅章
木村　富美夫
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ube Corp
Original Assignee
Ube Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Priority to CA3048854A priority patent/CA3048854A1/en
Priority to EP17886109.2A priority patent/EP3564230B1/en
Priority to CN201780081296.6A priority patent/CN110114350B/zh
Priority to AU2017385291A priority patent/AU2017385291B2/en
Priority to PL17886109T priority patent/PL3564230T3/pl
Priority to RU2019123574A priority patent/RU2757279C2/ru
Priority to JP2018559577A priority patent/JP7103228B2/ja
Priority to MX2019007786A priority patent/MX2019007786A/es
Priority to ES17886109T priority patent/ES2909133T3/es
Priority to DK17886109.2T priority patent/DK3564230T3/da
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Priority to KR1020197021726A priority patent/KR102607007B1/ko
Priority to LTEPPCT/JP2017/046898T priority patent/LT3564230T/lt
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Priority to US17/841,815 priority patent/US11814393B2/en
Ceased legal-status Critical Current

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
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    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to substituted guanidine compounds and pharmaceutical compositions containing them, and in particular to substituted guanidine compounds and pharmaceutical compositions containing them for the treatment of diseases that are prevented, alleviated and / or treated by VAP-1 inhibition. .
  • Type 2 diabetes is a type of lifestyle-related disease, and the number of patients has been increasing in recent years. Long-term hyperglycemic conditions can gradually destroy microvessels in the body and cause serious damage to various organs including the eyes and kidneys. Such serious disorders are called diabetic complications. Among them, diabetic neuropathy, diabetic retinopathy, and diabetic nephropathy are the three major complications of diabetes, and their onset prevention and suppression of progress are major issues. It has become.
  • VAP-1 Vascular Adhesion Protein-1
  • SSAO Semicarbazide-Sensitive Amine Oxidase
  • This enzyme which is selectively localized in vascular tissue, catalyzes the deamination of methylamine and aminoacetone and produces formaldehyde and methylglyoxal in addition to H 2 O 2 and ammonia, respectively. Since all of these have cytotoxicity, an increase in blood VAP-1 activity has attracted attention as one of the causes of the onset of inflammatory diseases and diabetic complications (for example, Non-Patent Documents 1 and 2). reference.).
  • VAP-1 enzyme inhibitors have been reported so far. Following formula: Is capable of inhibiting and / or treating VAP-1 related diseases including various inflammatory diseases and diabetic complications, particularly diabetic nephropathy or diabetic macular edema Is described as being useful (see, for example, Patent Document 1).
  • VAP-1 related diseases including various inflammatory diseases and diabetic complications, particularly diabetic nephropathy or diabetic macular edema Is described as being useful (see, for example, Patent Document 2).
  • VAP-1 inhibition is expected to prevent, alleviate and / or treat nonalcoholic fatty liver disease, particularly nonalcoholic steatohepatitis, in addition to the above-mentioned diabetic complications.
  • Diabetologia (1997) 40: 1243-1250 Diabetologia (2002) 45: 1255-1262 The Journal of Clinical Investigation (2015) 2: 501-520
  • the present invention provides novel compounds useful for the treatment of diseases that are prevented, alleviated and / or treated by VAP-1 inhibition, and pharmaceutical compositions containing the same.
  • the present inventors have found that a series of substituted guanidine compounds having a fluoropyridine ring at a predetermined position in the molecule or salts thereof have excellent VAP-1 inhibition.
  • the present invention has been completed by finding it useful for the treatment of diseases having activity and being prevented, alleviated and / or treated by VAP-1 inhibition, particularly diabetic nephropathy and nonalcoholic steatohepatitis.
  • the present invention provides the following [1] to [20].
  • Means p and q are each independently an integer of 0 to 3, provided that p + q is 2 or more) Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • R 1 is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, an unsubstituted or substituted C 1 -C 6 alkyl group, or an unsubstituted or substituted C 1 -C 6 alkoxy group
  • R 2 is hydrogen
  • R 1 is a halogen atom, a hydroxy group, a C 1 -C 6 alkoxy group, or at least one C 1 -C 6 alkoxy group substituted with deuterium atoms, as described in [2] Compound or pharmacologically acceptable salt thereof. [4] The compound or pharmacologically acceptable salt thereof according to [1], wherein p and q are each independently an integer of 1 to 2.
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of [1] to [13] or a pharmacologically acceptable salt thereof and at least one pharmacologically acceptable additive.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has high VAP-1 inhibitory activity and excellent pharmacokinetic properties, it can be prevented, alleviated and / or prevented by VAP-1 inhibition.
  • Diseases to be treated typically nonalcoholic fatty liver diseases such as nonalcoholic steatohepatitis; inflammatory diseases such as atopic dermatitis, psoriasis; diabetic neuropathy, diabetic retinopathy (especially Diabetic macular edema), diabetic complications such as diabetic nephropathy; vascular diseases such as atherosclerosis; heart diseases such as myocardial infarction; metabolic diseases such as obesity.
  • a numerical range indicated using “to” indicates a range including the numerical values described before and after “to” as the minimum value and the maximum value, respectively.
  • the compound of the general formula (I) includes its isotopic isomers. That is, in the compound of the general formula (I), all or part of each atom may be replaced with a corresponding isotope atom.
  • An isotope atom refers to an atom having a mass number different from that found in nature. Examples of such isotope atoms include hydrogen atoms ( 2 H, 3 H), carbon atoms ( 13 C, 14 C), nitrogen atoms ( 15 N), oxygen atoms ( 17 O, 18 O) and the like. It is done.
  • the deuterium atom ( 2 H) may be expressed as “D”. In such a case, in the compound of the general formula (I), all of the hydrogen atoms at specific positions represented by D are replaced with deuterium atoms, and the molecular weight is different from the molecular weight calculated from the mass number found in nature.
  • Halogen atom or “halo”, alone or in combination with another group, means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • the “C 1 -C 6 alkyl group” is a monovalent or monovalent saturated aliphatic hydrocarbon having 1 to 6 carbon atoms, alone or in combination with other groups. Means group. Examples of the C 1 -C 6 alkyl group include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a pentyl group, and a hexyl group (including various isomers).
  • C 1 -C 6 alkyl group examples include C 1 -C 4 alkyl groups such as methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, and tert-butyl group. And a more preferred embodiment is a C 1 -C 3 alkyl group.
  • C 1 -C 6 alkoxy group alone or in combination with another group, means a group —O—R ′ (where R ′ is the above C 1 -C 6 alkyl group).
  • R ′ is the above C 1 -C 6 alkyl group.
  • Examples of the C 1 -C 6 alkoxy group include methoxy group, ethoxy group, propoxy group, butyloxy group, pentyloxy group, hexyloxy group (including various isomers) and the like.
  • a preferred embodiment of the C 1 -C 6 alkoxy group is a C 1 -C 4 alkoxy group such as methoxy group, ethoxy group, propoxy group, isopropoxy group, butyloxy group, isobutyloxy group, sec-butyloxy group, tert -Butyloxy group, and a more preferred embodiment is a C 1 -C 3 alkoxy group.
  • Aryl group means a monovalent group of aromatic hydrocarbon having 6 to 10 carbon atoms. Examples of the aryl group include phenyl group, 1-naphthyl group, 2-naphthyl group and the like.
  • the “C 1 -C 7 acyl group” means a group —CO—R ′′ (where R ′′ is a hydrogen atom, the above C 1 -C 6 alkyl group or a phenyl group).
  • R ′′ is a hydrogen atom, the above C 1 -C 6 alkyl group or a phenyl group.
  • Examples of the C 1 -C 7 acyl group include formyl group, acetyl group, propionyl group, butyryl group, isobutyryl group, valeryl group, isovaleryl group, pivaloyl group, hexanoyl group, benzoyl group and the like.
  • “Protected hydroxy group” means a hydroxy group protected with any protecting group, and such protecting groups are known to those skilled in the art, for example, known techniques such as Protective Groups in Organic Synthesis 4th edition, TW. It can be arbitrarily selected from hydroxy protecting groups described in Greene, PGM Wuts, and John Wiley & Sons Inc. (2006). Such hydroxy protecting groups include C 1 -C 7 acyl groups (eg, formyl group, acetyl group, propionyl group, butyryl group, isobutyryl group, valeryl group, isovaleryl group, pivaloyl group, hexanoyl group, benzoyl group).
  • C 1 -C 7 acyl groups eg, formyl group, acetyl group, propionyl group, butyryl group, isobutyryl group, valeryl group, isovaleryl group, pivaloyl group, hexanoyl group, benzoyl group).
  • An acyl protecting group such as methoxymethyl group, 1-ethoxyethyl group, methylthiomethyl group, benzyloxymethyl group, tetrahydropyranyl group, etc .; tri (C 1 -C 4 alkyl) silyl group ( For example, trimethylsilyl group, triethylsilyl group, triisopropylsilyl group, dimethylisopropylsilyl group, tert-butyldimethylsilyl group), (C 1 -C 4 alkyl) diarylsilyl group (for example, tert-butyldiphenylsilyl group, diphenylmethyl) Silyl group), triaryl Lil group (e.g., a triphenylsilyl group), a silyl based protective group such as tribenzylsilylamino; benzyl, p- methoxybenzyl, a benzyl-based protecting group such as triphenylmethyl and
  • Preferred examples of the protecting group include a C 1 -C 7 acyl group, a tetrahydropyranyl group, a tri (C 1 -C 4 alkyl) silyl group, a benzyl group, a p-methoxybenzyl group, and a triphenylmethyl group. That is, preferred embodiments of the “protected hydroxy group” include C 1 -C 7 acyloxy group, tetrahydropyranyloxy group, tri (C 1 -C 4 alkyl) silyloxy group, benzyloxy group, p-methoxybenzyloxy group And a triphenylmethyloxy group.
  • substituted or unsubstituted means that the group is unsubstituted or a given substituent group such as a deuterium atom, a halogen atom, a hydroxy group, a C 1 -C 6 alkoxy group. It is substituted with at least one substituent selected from the group consisting of
  • a preferred embodiment of the “substituted or unsubstituted C 1 -C 6 alkyl group” is a (unsubstituted) C 1 -C 6 alkyl group, or a deuterium atom, a halogen atom, a hydroxy group, and at least one of which is substituted with a substituent C 1 -C 6 alkyl group selected from the group consisting of C 1 -C 6 alkoxy group.
  • a more preferred embodiment of the “substituted or unsubstituted C 1 -C 6 alkyl group” is a (unsubstituted) C 1 -C 6 alkyl group or a group consisting of a deuterium atom, a halogen atom and a hydroxy group A C 1 -C 6 alkyl group substituted with at least one selected substituent.
  • Further preferred embodiments of the “substituted or unsubstituted C 1 -C 6 alkyl group” are (unsubstituted) C 1 -C 6 alkyl groups or selected from the group consisting of deuterium atoms and halogen atoms A C 1 -C 6 alkyl group substituted with at least one substituent.
  • a particularly preferred embodiment of the “substituted or unsubstituted C 1 -C 6 alkyl group” is a (unsubstituted) C 1 -C 6 alkyl group or selected from the group consisting of a deuterium atom and a fluorine atom A C 1 -C 6 alkyl group substituted with at least one substituent.
  • a preferred embodiment of the “substituted or unsubstituted C 1 -C 6 alkoxy group” is a (unsubstituted) C 1 -C 6 alkoxy group, or a deuterium atom, a halogen atom, a hydroxy group, and A C 1 -C 6 alkoxy group substituted with at least one substituent selected from the group consisting of C 1 -C 6 alkoxy groups.
  • a more preferred embodiment of the “substituted or unsubstituted C 1 -C 6 alkoxy group” is selected from the group consisting of (unsubstituted) C 1 -C 6 alkoxy groups, or a deuterium atom, a halogen atom and a hydroxy group A C 1 -C 6 alkoxy group substituted with at least one substituent.
  • Further preferred embodiments of the “substituted or unsubstituted C 1 -C 6 alkoxy group” are (unsubstituted) C 1 -C 6 alkoxy groups or selected from the group consisting of deuterium atoms and halogen atoms A C 1 -C 6 alkoxy group substituted with at least one substituent.
  • Particularly preferred embodiments of the “substituted or unsubstituted C 1 -C 6 alkoxy group” are (unsubstituted) C 1 -C 6 alkoxy groups or selected from the group consisting of deuterium atoms and fluorine atoms A C 1 -C 6 alkoxy group substituted with at least one substituent.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention includes the stereoisomer (when present).
  • Stereoisomers mean isomers having different arrangements of atoms in space, and include optical isomers such as diastereomers and enantiomers, geometric isomers, and the like.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention has one or more chiral centers
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention is an optically pure enantiomer, racemate.
  • optically pure diastereomers, diastereomeric mixtures, diastereomeric racemates, diastereomeric racemic mixtures, and the like optically pure diastereomers, diastereomeric mixtures, diastereomeric racemates, diastereomeric racemic mixtures, and the like.
  • Examples of the pharmacologically acceptable salt of the compound represented by the general formula (I) of the present invention include inorganic salts such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, nitrate, sulfate, and phosphate.
  • Acid salt or acetate, trifluoroacetate, benzoate, oxalate, malonate, succinate, maleate, fumarate, tartrate, citrate, methanesulfonate, ethanesulfone
  • organic acid salts such as acid salts, trifluoromethanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, glutamate and aspartate.
  • a preferred embodiment of the organic acid salt is a salt of a dicarboxylic acid such as oxalate, malonate, succinate, maleate, fumarate, tartrate and the like.
  • pharmacologically acceptable salts of the compound represented by formula (I) of the present invention include, for example, metal salts such as sodium salt, potassium salt, calcium salt or magnesium salt: inorganic salts such as ammonium salt: Examples thereof include organic amine salts such as triethylamine salt or guanidine salt.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof includes a pharmacologically acceptable solvate.
  • a preferred embodiment of the solvate is a hydrate.
  • the hydrate may be produced as a result of moisture absorption of the compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • Crystal polymorphs mean the same substance but different crystal structures. Each crystal or any mixture thereof is included in the present invention.
  • R 1 and R 2 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, a protected hydroxy group, an unsubstituted or substituted C 1 -C 6 alkyl group, or an unsubstituted or substituted C 1 -C A 6- alkoxy group, wherein “substituted” is substituted with at least one substituent selected from the group consisting of a deuterium atom, a halogen atom, a hydroxy group and a C 1 -C 6 alkoxy group.
  • Means p and q are each independently an integer of 0 to 3, provided that p + q is 2 or more) Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the invention relates to a compound of the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof, wherein X is CR 1 R 2 .
  • X is CR 1 R 2 .
  • general formula (II) In the general formula (II), R 1 and R 2 are the same as defined in the general formula (I).
  • the invention provides that R 1 and R 2 are, independently of one another, a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, an unsubstituted or substituted C 1 -C 6 alkyl group, or an unsubstituted or substituted
  • R 1 and R 2 are, independently of one another, a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, an unsubstituted or substituted C 1 -C 6 alkyl group, or an unsubstituted or substituted
  • the present invention relates to a compound represented by the general formula (I) or (II) of the present invention, which is a C 1 -C 6 alkoxy group, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the “substituted C 1 -C 6 alkyl group” or “substituted C 1 -C 6 alkoxy group” is at least selected from the group consisting of a deuterium atom, a halogen atom, a hydroxy group and a C 1 -C 6 alkoxy group.
  • Substituted with one substituent preferably substituted with at least one substituent selected from the group consisting of a deuterium atom, a halogen atom and a hydroxy group, more preferably a deuterium atom and a halogen atom.
  • the present invention provides that R 1 is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, an unsubstituted or substituted C 1 -C 6 alkyl group, or an unsubstituted or substituted C 1 -C 6 alkoxy group
  • R 1 is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, an unsubstituted or substituted C 1 -C 6 alkyl group, or an unsubstituted or substituted C 1 -C 6 alkoxy group
  • the present invention relates to a compound represented by the general formula (I) or (II) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the present invention is, R 1 is a halogen atom, a hydroxy group, is C 1 -C 6 alkoxy group, or at least one C 1 -C 6 alkoxy group substituted with a deuterium atom
  • R 1 is a halogen atom, a hydroxy group, is C 1 -C 6 alkoxy group, or at least one C 1 -C 6 alkoxy group substituted with a deuterium atom
  • the present invention relates to a compound represented by formula (I) or (II) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the present invention relates to a compound represented by the general formula (I) or (II) of the present invention, wherein R 2 is a hydrogen atom, a halogen atom, or a C 1 -C 3 alkyl group, or a pharmacological thereof It relates to an acceptable salt.
  • the “substituted C 1 -C 6 alkyl group” or “substituted C 1 -C 6 alkoxy group” is selected from the group consisting of a deuterium atom, a halogen atom, a hydroxy group, and a C 1 -C 6 alkoxy group.
  • Substituted with at least one selected substituent preferably substituted with at least one substituent selected from the group consisting of a deuterium atom, a halogen atom and a hydroxy group, more preferably deuterium
  • Substituted with at least one substituent selected from the group consisting of atoms and halogen atoms more preferably substituted with at least one substituent selected from the group consisting of deuterium atoms and fluorine atoms .
  • the present invention provides that R 1 is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, an unsubstituted or substituted C 1 -C 6 alkyl group, or an unsubstituted or substituted C 1 -C 6 alkoxy group
  • R 2 is a hydrogen atom, a halogen atom, or a C 1 -C 3 alkyl group, wherein “substituted C 1 -C 6 alkyl group” or “substituted C 1 -C 6 alkoxy group” is deuterium
  • a compound represented by the general formula (I) or (II) of the present invention which is substituted with at least one substituent selected from the group consisting of an atom and a halogen atom (preferably a fluorine atom), or a pharmacologically thereof Relates to acceptable salts.
  • the present invention is, R 1 is a halogen atom, a hydroxy group, a C 1 -C 6 alkoxy group, or at least one C 1 -C 6 alkoxy group substituted with a deuterium atom , R 2 represents a hydrogen atom, a halogen atom, or a C 1 -C 3 alkyl group, or a pharmacologically acceptable salt thereof represented by the general formula (I) or (II) of the present invention.
  • R 1 and R 2 independently of one another, are a hydrogen atom; a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom; a hydroxy group; 2-yloxy group, tert-butyldimethylsilyloxy group, benzyloxy group, p-methoxybenzyloxy group, triphenylmethyloxy group; methyl group, ethyl group, isopropyl group, propyl group, butyl group, pentyl group, hexyl group Methoxy group, ethoxy group, propoxy group, isopropoxy group, butyloxy group, pentyloxy group, hexyloxy group; deuterated methyl group; 2-fluoroethyl group, 2,2-difluoroethyl group, 2,2,2 -Trifluoroethyl group, 3-fluoropropyl group; hydroxymethyl group,
  • R 1 and R 2 are, independently of one another, a hydrogen atom; a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom; a hydroxy group; a tetrahydropyran-2-yloxy group; , Ethyl group, isopropyl group, propyl group, butyl group; methoxy group, ethoxy group, propoxy group, isopropoxy group, butyloxy group; deuterated methyl group; 2-fluoroethyl group, 2,2-difluoroethyl group, 2 , 2,2-trifluoroethyl group; hydroxymethyl group, 2-hydroxyethyl group; methoxymethyl group, methoxyethyl group; deuterated methoxy group; 2-fluoroethoxy group, 2,2-difluoroethoxy group, 2, 2,2-trifluoroethoxy group; hydroxymethoxy group, 2-fluoroethoxy group, 2,
  • the present invention provides that R 1 and R 2 are, independently of each other, a hydrogen atom; a fluorine atom; a hydroxy group; a tetrahydropyran-2-yloxy group; a methyl group; a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group
  • R 1 and R 2 are, independently of each other, a hydrogen atom; a fluorine atom; a hydroxy group; a tetrahydropyran-2-yloxy group; a methyl group; a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group
  • the present invention relates to a compound represented by the general formula (I) or (II) of the present invention, or a pharmacologically acceptable salt thereof, which is an isopropoxy group; a deuterated methoxy group; or a 2-fluoroethoxy group.
  • the present invention provides that R 1 is a fluorine atom; a hydroxy group; a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group; or a deuterated methoxy group, and R 2 is a hydrogen atom; fluorine
  • R 1 is a fluorine atom; a hydroxy group; a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group; or a deuterated methoxy group
  • R 2 is a hydrogen atom
  • fluorine relates to a compound represented by the general formula (I) or (II) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof, which is an atom; or a methyl group.
  • the present invention relates to a compound of the general formula (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein X is a carbonyl group. Specifically, it is represented by the following general formula (III).
  • the present invention relates to a compound of the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein X is formula (Ia). Specifically, it is represented by the following general formula (IV).
  • the present invention relates to a compound represented by the general formula (I) or (IV) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof, wherein p and q are 1.
  • the present invention provides a compound of the general formula (I) or (IV) according to the present invention, wherein p is 0 and q is 2 (or p is 2 and q is 0). Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the present invention provides a compound of the general formula (I) or (IV) according to the present invention, wherein p is 1 and q is 2 (or p is 2 and q is 1). Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the present invention provides a compound of the general formula (I) or (IV) according to the present invention, wherein p is 0 and q is 3 (or p is 3 and q is 0). Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the present invention relates to a compound represented by the general formula (I) or (IV) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof, wherein p and q are 2.
  • the present invention provides a compound of the general formula (I) or (IV) according to the present invention, wherein p is 1 and q is 3 (or p is 3 and q is 1). Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the present invention provides a compound of the general formula (I) or (IV) according to the present invention, wherein p is 2 and q is 3 (or p is 3 and q is 2). Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the present invention provides: 2-fluoro-3- [5-fluoro-6- (3-methoxyazetidin-1-yl) pyridin-3-yl] benzylcarbamimidoylcarbamate (I-1), 2-fluoro-3- ⁇ 5-fluoro-6- [3- (methoxy-d 3 ) azetidin-1-yl] pyridin-3-yl ⁇ benzyl carbamimidyl carbamate (I-2), 3- [6- (3-ethoxyazetidin-1-yl) -5-fluoropyridin-3-yl] -2-fluorobenzylcarbamimidyl carbamate (I-3), 2-fluoro-3- ⁇ 5-fluoro-6- [3- (2-fluoroethoxy) azetidin-1-yl] pyridin-3-yl ⁇ benzyl carbamimidyl carbamate (I-4), 2-fluoro-3- [5-fluoro
  • the present invention provides: 2-fluoro-3- [5-fluoro-6- (3-methoxyazetidin-1-yl) pyridin-3-yl] benzylcarbamimidoylcarbamate, 2-fluoro-3- ⁇ 5-fluoro-6- [3- (methoxy-d 3 ) azetidin-1-yl] pyridin-3-yl ⁇ benzyl carbamimidyl carbamate; 3- [6- (3-ethoxyazetidin-1-yl) -5-fluoropyridin-3-yl] -2-fluorobenzylcarbamimidyl carbamate, 2-fluoro-3- ⁇ 5-fluoro-6- [3- (2-fluoroethoxy) azetidin-1-yl] pyridin-3-yl ⁇ benzyl carbamimidyl carbamate, 2-fluoro-3- [5-fluoro-6- (3-propoxyazetidin-1
  • the present invention provides The present invention relates to 2-fluoro-3- [5-fluoro-6- (3-methoxyazetidin-1-yl) pyridin-3-yl] benzylcarbamimidylcarbamate, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention provides 2-Fluoro-3- ⁇ 5-fluoro-6- [3- (methoxy-d 3 ) azetidin-1-yl] pyridin-3-yl ⁇ benzyl carbamimidyl carbamate or a pharmacologically acceptable salt thereof .
  • the present invention provides The present invention relates to 2-fluoro-3- [5-fluoro-6- (3-hydroxyazetidin-1-yl) pyridin-3-yl] benzylcarbamimidylcarbamate, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention provides The present invention relates to 2-fluoro-3- [5-fluoro-6- (3-fluoroazetidin-1-yl) pyridin-3-yl] benzylcarbamimidylcarbamate, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention provides 2-Fluoro-3- [5-fluoro-6- (3-hydroxy-3-methylazetidin-1-yl) pyridin-3-yl] benzyl carbamimidyl carbamate or a pharmacologically acceptable salt thereof .
  • the present invention provides 2-Fluoro-3- [5-fluoro-6- (2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-yl) pyridin-3-yl] benzyl carbamimidyl carbamate or a pharmacologically acceptable salt thereof Related to the salt.
  • Examples of the compounds represented by the general formula (I) of the present invention include those shown in [Table 1] to [Table 4].
  • D represents a deuterium atom.
  • a general method for producing a compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof is shown below.
  • the compound of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof is not limited to a compound produced by the following production method or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • a protective group is introduced into the partial structure to obtain a desired structure.
  • the target product can be obtained by carrying out the reaction and then removing the protecting group.
  • the introduction and removal reactions of these protecting groups are commonly used in organic synthetic chemistry (for example, Protective Group In Organic Synthesis 4th edition, T. W. Greene, P. G. M. Wuts, John Wiley & Sons Inc (Method described in (2006) etc.).
  • each specific manufacturing method of this invention compound is demonstrated in detail by the below-mentioned Example.
  • X is CR 1 R 2 , a carbonyl group or the following formula (Ia):
  • R 1 and R 2 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, a protected hydroxy group, an unsubstituted or substituted C 1 -C 6 alkyl group, or an unsubstituted or substituted C 1 -C A 6- alkoxy group, wherein “substituted” is substituted with at least one substituent selected from the group consisting of a deuterium atom, a halogen atom, a hydroxy group and a C 1 -C 6 alkoxy group.
  • Means p and q are each independently an integer of 0 to 3, provided that p + q is 2 or more.
  • Step 1 of production method 1 is represented by the general formula (I) by reacting compound (1) with guanidine or guanidine acid salt of compound (2) in the presence of 1,1′-carbonyldiimidazole in a solvent.
  • This is a process for producing a compound.
  • Compound (1) can be produced according to Synthesis 1 to 3 described later and Reference Examples of the present specification.
  • Examples of the guanidine acid salt of compound (2) include guanidine hydrochloride, guanidine sulfate, and guanidine carbonate.
  • Compound (2) is known and can be obtained from a reagent supplier such as Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.
  • the amount of guanidine or guanidine acid salt to be used is generally 0.9 to 5-fold mol amount, preferably 1.1 to 3-fold mol amount based on 1 mol of Compound (1).
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the raw material to some extent.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene; methylene chloride, chloroform or 1, Halogenated aliphatic hydrocarbons such as 2-dichloroethane; Ethers such as tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane or 1,4-dioxane; Nitriles such as acetonitrile or propionitrile; N, N-dimethylformamide, N Amides such as N-dimethylacetamide or N-methylpyrrolidone; or any mixed solvent thereof.
  • N, N-dimethylformamide is used.
  • the amount of the solvent to be used is not particularly limited, but is usually 1 to 20 times, preferably 2 to 10 times the mass of the compound (1).
  • the amount of 1,1′-carbonyldiimidazole to be used is generally 0.9 to 5-fold mol amount, preferably 1.1 to 3-fold mol amount based on 1 mol of Compound (1).
  • the reaction temperature varies depending on the kind of raw material, solvent, etc., the amount used, etc., but is usually ⁇ 20 ° C. to 150 ° C., preferably 0 ° C. to 40 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is usually 1 minute to 48 hours, preferably 1 hour to 24 hours.
  • the reaction pressure is appropriately set as necessary, and may be any of pressurization, decompression, and atmospheric pressure, but is preferably atmospheric pressure.
  • the reaction atmosphere can be carried out in an atmosphere appropriately selected as necessary, but is preferably an air atmosphere or an inert gas atmosphere such as nitrogen or argon.
  • compound (I) When a protecting group is present in compound (I), compound (I) can be subjected to a deprotection step as necessary. When compound (I) has at least two different protecting groups, only one protecting group can be selectively removed by selecting deprotection conditions.
  • the deprotection condition is a method commonly used in organic synthetic chemistry (for example, the method described in Protective Groups in Organic Synthesis 4th edition, TW Greene, PGM Wuts, John Wiley & Sons Inc. (2006), etc.) This can be carried out as appropriate in accordance with examples in the specification.
  • the compound (1) can be appropriately prepared according to, for example, the following Synthesis 1 to 3 and Reference Examples of the present specification.
  • Synthesis 1 is as described above, and Hal is a halogen atom.
  • Step 2 of Synthesis 1 is a step of obtaining compound (5) by reacting compound (3) and compound (4) in the presence of a base in a solvent.
  • Compound (3) is known and can be obtained from reagent suppliers. Examples of such include 5-bromo-2,3-difluoropyridine.
  • compound (3) can be produced from a known compound according to a known method.
  • Compound (4) is known and can be obtained from reagent suppliers. Examples include azetidine, azetidin-3-ol, 3-methylazetidine, 3,3-dimethylazetidine, 3-fluoroazetidine, 3,3-difluoroazetidine, 2-oxa-6-azaspiro.
  • compound (4) can be produced from a known compound according to a known method.
  • the acid salt of compound (4) include hydrochloride, sulfate, acetate, oxalate and the like.
  • the amount of compound (4) to be used is generally 0.9 to 5-fold mol amount, preferably 1.1 to 3-fold mol amount based on 1 mol of Compound (3).
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the raw material to some extent.
  • alcohols such as methanol, ethanol, propanol or isopropanol
  • aroma such as benzene, toluene or xylene
  • Aromatic hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform or 1,2-dichloroethane
  • ethers such as tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane or 1,4-dioxane
  • acetonitrile or propionitrile etc.
  • Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; or any mixed solvent thereof.
  • alcohols such as ethanol, amides such as N, N-dimethylformamide and N-methylpyrrolidone, and sulfoxides such as dimethyl sulfoxide are used.
  • the amount of the solvent to be used is not particularly limited, but is usually 1 to 50 times, preferably 5 to 20 times the mass of the compound (3).
  • the base used include alkali metal acetates such as sodium acetate or potassium acetate; alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate or cesium carbonate; or organic bases such as triethylamine or diisopropylethylamine.
  • it is potassium carbonate, cesium carbonate, triethylamine or diisopropylethylamine.
  • the amount of the base to be used is generally 0.9 to 10-fold mol amount, preferably 1 to 5-fold mol amount based on 1 mol of Compound (3).
  • the reaction temperature varies depending on the type of raw material, solvent, etc., the amount used, etc., but is usually 0 ° C. to 150 ° C., preferably 40 ° C. to 120 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is usually 1 minute to 48 hours, preferably 0.5 hour to 24 hours.
  • the reaction pressure is appropriately set as necessary, and may be any of pressurization, decompression, and atmospheric pressure, but is preferably atmospheric pressure.
  • the reaction atmosphere can be carried out in an atmosphere appropriately selected as necessary, but is preferably an air atmosphere or an inert gas atmosphere such as nitrogen or argon.
  • a functional group for example, a halogen atom, a hydroxy group, a carbonyl group, etc.
  • an appropriate reaction reagent See, for example, Reference Examples 2-1 to 2-5, 8, 9, and 12 to 14).
  • (Synthesis 2) PG is a protecting group and Y is a boronic acid group or a boronic ester substituent.
  • Y is a boronic acid group or a boronic ester substituent.
  • the boronic acid ester substituent Y include a boronic acid diisopropyl ester group, a boronic acid pinacol ester group, a boronic acid neopentyl glycol ester group, and a boronic acid catechol ester group.
  • Step 3 of Synthesis 2 is a step of obtaining a compound (7) by introducing a protecting group into the hydroxy group of the compound (6) in a solvent.
  • Compound (6) that is, (2-bromo-3-fluorophenyl) methanol, is known or can be produced from a known compound according to a known method.
  • the introduction of the protecting group into the hydroxy group is in accordance with a known technique, for example, the above-mentioned Protective Groups in Organic Synthesis 4th edition, written by TW Greene, PGM Wuts, John Wiley & Sons Inc., or in the examples of the present specification. Can be implemented as appropriate.
  • Step 4 of Synthesis 2 introduces a boronic acid group or a boronic ester substituent by reacting the compound (7) with a boron oxidizing reagent in a solvent in an inert gas atmosphere in the presence of a palladium catalyst and a base.
  • Step for obtaining compound (8) Boron oxidation reagents are known or can be produced from known compounds according to known methods. Examples of the boron oxidizing reagent include trimethyl borate, triisopropyl borate, bis (pinacolato) diborane, bis (neopentylglycolato) diborane, bis (catecholato) diborane, and the like.
  • the amount of the boron oxidizing reagent to be used is generally 0.9 to 5-fold mol amount, preferably 1.1 to 3-fold mol amount based on 1 mol of Compound (7).
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the raw material, base and catalyst to some extent.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene or toluene; tetrahydrofuran, 1, 2 -Ethers such as dimethoxyethane or 1,4-dioxane; alcohols such as methanol, ethanol, propanol or isopropanol; amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide or N-methylpyrrolidone; dimethyl Examples thereof include sulfoxides such as sulfoxide; nitriles such as acetonitrile; water; or any mixed solvent thereof, preferably toluene, 1,4-dioxane, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide or acetonitrile.
  • Examples of the inert gas used include nitrogen, helium, and argon.
  • Examples of the palladium catalyst used include organic palladium complexes such as tetrakis (triphenylphosphine) palladium, bis (triphenylphosphine) palladium dichloride or 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocenepalladium dichloride. 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene palladium (II) dichloride is preferable.
  • the amount of palladium used as the catalyst is usually 0.0001 to 1-fold mol amount, preferably 0.005 to 0.3-fold mol amount based on 1 mol of Compound (7).
  • Examples of the base used include alkali metal acetates such as sodium acetate or potassium acetate; alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate or cesium carbonate; or organic bases such as triethylamine or diisopropylethylamine. Sodium acetate, potassium acetate or triethylamine is preferable.
  • the amount of the base to be used is generally 1 to 10-fold mol amount, preferably 1 to 5-fold mol amount based on 1 mol of Compound (7).
  • the reaction temperature varies depending on the type of raw material, solvent, etc., the amount used, etc., but is usually 0 ° C. to 200 ° C., preferably 30 ° C. to 150 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is usually 10 minutes to 120 hours, preferably 0.5 hours to 48 hours.
  • the reaction pressure is appropriately set as necessary, and may be any of pressurization, decompression, and atmospheric pressure, but is preferably atmospheric pressure.
  • Step 5 of Synthesis 3 is a so-called Suzuki reaction, in which a compound (5) and a compound (8) are reacted in a solvent in an inert gas atmosphere in the presence of either a base or a fluoride and a palladium catalyst.
  • compound (9) is obtained.
  • Compound (5) can be produced according to Synthesis 1 above.
  • Compound (8) can be produced according to Synthesis 2 above.
  • the amount of compound (8) to be used is generally 0.8 to 3-fold mol amount, preferably 0.9 to 1.5-fold mol amount based on 1 mol of Compound (5).
  • the inert solvent used is not particularly limited as long as it is a solvent that does not inhibit the reaction and dissolves the raw material, catalyst, and base (or fluoride) to some extent.
  • aromatic hydrocarbon such as benzene or toluene.
  • Ethers such as tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane or 1,4-dioxane; alcohols such as methanol, ethanol, propanol or isopropanol; esters such as methyl acetate or ethyl acetate; N, N-dimethylformamide; Examples thereof include amides such as N, N-dimethylacetamide or N-methylpyrrolidone; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; nitriles such as acetonitrile; water; or any mixed solvent thereof.
  • Dimethoxyethane, 1,2-dimethoxyethane Down - water mixed solvent, 1,4-dioxane, 1,4-dioxane - water mixed solvent, toluene, toluene - ethanol - water mixed solvent or toluene - is water mixed solvent.
  • the inert gas used include nitrogen, helium, and argon.
  • Examples of the palladium catalyst used include palladium-activated carbon or palladium metal such as palladium black; tetrakis (triphenylphosphine) palladium, bis (triphenylphosphine) palladium dichloride, 1,1′-bis (diphenylphosphino) ) Organic palladium complexes such as ferrocenepalladium dichloride or tris (dibenzylideneacetone) dipalladium; or palladium salts such as palladium chloride or palladium acetate, etc., preferably tetrakis (triphenylphosphine) palladium or palladium acetate.
  • palladium-activated carbon or palladium metal such as palladium black
  • the amount of palladium used as the catalyst is usually 0.0001 to 1-fold mol amount, preferably 0.005 to 0.3-fold mol amount based on 1 mol of Compound (5).
  • tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, palladium chloride or palladium acetate is used as the catalyst, it is preferable to coexist an organic phosphine compound.
  • organic phosphine compound used examples include tri-n-butylphosphine, tri-tert-butylphosphine, tricyclohexylphosphine, butyldi-1-adamantylphosphine, triphenylphosphine, tri (o-tolyl) phosphine, 2- Dicyclohexylphosphino-2 ', 6'-dimethoxybiphenyl, 1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene or 1,2,3,4,5-pentaphenyl-1'-(di-tert-butylphosphino ) Ferrocene and the like, and preferred are tricyclohexylphosphine, butyldi-1-adamantylphosphine, triphenylphosphine or 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 6′-dimethoxybiphenyl.
  • the amount of the organic phosphine compound used is usually 1 to 5 times the molar amount, preferably 1.5 to 2.5 times the molar amount per 1 mol of palladium.
  • the base or fluoride used include alkali metal acetates such as sodium acetate or potassium acetate; alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate or cesium carbonate; trisodium phosphate or tripotassium phosphate Alkali metal phosphates; alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide; quaternary ammonium hydroxides such as tetramethylammonium hydroxide, tetraethylammonium hydroxide or tetrabutylammonium hydroxide; Alternatively, fluorides such as cesium fluoride, tetramethylammonium fluoride, tetraethylammonium fluoride, and tetrabutylammonium fluoride can be
  • the amount of the base or fluoride to be used is generally 1 to 10-fold mol amount, preferably 1.5 to 5-fold mol amount based on 1 mol of Compound (5).
  • the reaction temperature varies depending on the type of raw material, solvent, etc., the amount used, etc., but is usually 0 ° C. to 200 ° C., preferably 50 ° C. to 150 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is usually 10 minutes to 120 hours, preferably 0.5 hours to 48 hours.
  • the reaction pressure is appropriately set as necessary, and may be any of pressurization, decompression, and atmospheric pressure, but is preferably atmospheric pressure.
  • Step 6 of Synthesis 3 is a step of subjecting compound (9) to deprotection and removing protecting group PG of compound (9) to obtain compound (1).
  • Deprotection conditions can be appropriately carried out according to known techniques, for example, the above-mentioned Protective Groups in Organic Synthesis 4th edition, written by TW Greene, PGM Wuts, John Wiley & Sons Inc., or examples in the present specification. .
  • the compound (9) has a protecting group other than the protecting group PG, it is preferable to appropriately select the deprotection conditions and remove only the protecting group PG.
  • the compound (1) used in production method 1 is obtained by the above synthesis 1 to 3.
  • the reactions shown in the above Synthesis 1 to 3 can be achieved by appropriate combinations of the respective steps and raw materials shown in the above Synthesis 1 to 3 and / or appropriate reaction sequence replacement, introduction and / or removal of appropriate protecting groups, and the like.
  • compound (1) used in production method 1 is obtained.
  • the obtained compound may be isolated and purified by known means, but may be directly subjected to the next step. Isolation and purification can be carried out using ordinary operations such as filtration, extraction, crystallization, various column chromatography and the like.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition comprising a compound represented by the general formula (I) as shown in each of the above specific embodiments or a pharmacologically acceptable salt thereof,
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition comprising a compound represented by the general formula (I) as shown in each specific embodiment or a pharmacologically acceptable salt thereof and at least one pharmacologically acceptable additive.
  • the present invention is represented by the general formula (I) as shown in each of the above specific embodiments for the treatment of diseases that are prevented, alleviated and / or treated by VAP-1 inhibition.
  • a pharmaceutical composition containing a compound or a pharmacologically acceptable salt thereof preferably, a compound represented by the general formula (I) as shown in each of the above specific embodiments or a pharmacologically acceptable salt thereof
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition containing at least one pharmacologically acceptable additive.
  • the present invention comprises a compound of general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof as indicated in each particular embodiment above for the treatment of diabetic nephropathy
  • the compound represented by the general formula (I) as shown in each of the above specific embodiments or a pharmacologically acceptable salt thereof and at least one pharmacologically acceptable additive The pharmaceutical composition containing these.
  • the present invention provides a compound of general formula (I) as shown in each of the above specific embodiments or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the treatment of nonalcoholic steatohepatitis
  • the compound represented by the general formula (I) as shown in each of the above specific embodiments or a pharmacologically acceptable salt thereof and at least one pharmacologically acceptable salt The present invention relates to a pharmaceutical composition containing an additive.
  • the pharmaceutical composition containing the compound represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof may be the compound itself (as it is) or an appropriate pharmacologically acceptable additive.
  • Tablets, capsules, powders, syrups, granules, fine granules, pills, suspensions, emulsions, transdermal absorption agents, suppositories, ointments, lotions, inhalants It may be in the form of a preparation such as eye drops or injections, orally or parenterally (intravenous administration, intramuscular administration, intraperitoneal administration, transdermal administration, nasal administration, respiratory tract administration, pulmonary administration, Ophthalmic administration, intradermal administration, subcutaneous administration, etc.).
  • These preparations are excipients, lubricants, binders, disintegrants, emulsifiers, stabilizers, flavoring agents, diluents, isotonic agents, buffers, pH adjusters, solubilizers, thickeners. It is produced by a known method using additives such as a dispersant and a preservative (preservative).
  • Excipients include, for example, organic excipients or inorganic excipients.
  • organic excipient include sugar derivatives such as lactose, sucrose, glucose, mannitol or sorbitol; starch derivatives such as corn starch, potato starch, ⁇ -starch or dextrin; cellulose derivatives such as crystalline cellulose; gum arabic; Dextran; or pullulan and the like.
  • inorganic excipients include light anhydrous silicic acid; or sulfates such as calcium sulfate.
  • Lubricants include, for example, stearic acid; stearic acid metal salts such as calcium stearate or magnesium stearate; talc; colloidal silica; waxes such as beeswax or gallow; boric acid; adipic acid; sulfate such as sodium sulfate; glycol Fumaric acid; sodium benzoate; D, L-leucine; sodium lauryl sulfate; silicic acids such as anhydrous silicic acid or silicic acid hydrate; or starch derivatives in the above-mentioned excipients.
  • binder examples include hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, macrogol, and compounds shown by the above-mentioned excipients.
  • Disintegrants include, for example, cellulose derivatives such as low substituted hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium or internally crosslinked carboxymethylcellulose calcium; crosslinked polyvinylpyrrolidone; or chemically modified starch such as carboxymethyl starch or sodium carboxymethyl starch Or a cellulose derivative etc. are mentioned.
  • the emulsifier is, for example, colloidal clay such as bentonite or bee gum; an anionic surfactant such as sodium lauryl sulfate; a cationic surfactant such as benzalkonium chloride; or polyoxyethylene alkyl ether, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester Or nonionic surfactants, such as sucrose fatty acid ester, etc. are mentioned.
  • Stabilizers include, for example, parahydroxybenzoates such as methylparaben or propylparaben; alcohols such as chlorobutanol, benzyl alcohol or phenylethyl alcohol; benzalkonium chloride; phenols such as phenol or cresol; thimerosal; acetic anhydride Or sorbic acid and the like.
  • sweeteners such as saccharin sodium or aspartame
  • acidulants such as citric acid, malic acid or tartaric acid
  • flavors such as menthol, lemon extract or orange extract.
  • Diluent is a compound usually used as a diluent, for example, water, lactose, mannitol, glucose, sucrose, calcium sulfate, hydroxypropyl cellulose, microcrystalline cellulose, water, ethanol, polyethylene glycol, propylene glycol, Examples thereof include glycerol, starch, polyvinyl pyrrolidone, and a mixture thereof.
  • isotonic agent examples include glycerin, propylene glycol, sodium chloride, potassium chloride, sorbitol, mannitol and the like.
  • buffer examples include phosphoric acid, phosphate, citric acid, acetic acid, and ⁇ -aminocaproic acid.
  • pH regulator examples include hydrochloric acid, citric acid, phosphoric acid, acetic acid, sodium hydroxide, potassium hydroxide, boric acid, borax, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate and the like.
  • solubilizer examples include polysorbate 80, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60, and macrogol 4000.
  • thickener and dispersant examples include cellulose polymers such as hydroxypropylmethylcellulose and hydroxypropylcellulose, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone and the like, and examples of the stabilizer include edetic acid and sodium edetate. be able to.
  • preservatives examples include general-purpose sorbic acid, potassium sorbate, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, methyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, and chlorobutanol. These preservatives are combined. Can also be used.
  • the dose of the active ingredient in the pharmaceutical composition of the present invention may vary depending on conditions such as the patient's symptoms, age, weight, etc.
  • the lower limit is 0.001 mg / Kg per dose (preferably Is 0.01 mg / Kg)
  • the upper limit is 20 mg / Kg (preferably 10 mg / Kg)
  • the lower limit is 0.0001 mg / Kg (preferably 0.0005 mg / Kg) per dose
  • the upper limit of 10 mg / Kg (preferably 5 mg / Kg) can be administered to adults 1 to 6 times per day depending on the symptoms.
  • the present invention provides compounds of general formula (I) as shown in each of the above specific embodiments for use in the treatment of diseases that are prevented, alleviated and / or treated by VAP-1 inhibition. Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the present invention provides a general formula (as shown in each particular embodiment above) for the manufacture of a medicament for the treatment of a disease that is prevented, alleviated and / or treated by VAP-1 inhibition. It relates to the use of a compound represented by I) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the present invention requires a therapeutically effective amount of a compound of general formula (I) as shown in each particular embodiment above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. It relates to a method of treating a disease that is prevented, alleviated and / or treated by VAP-1 inhibition, comprising administering to a patient.
  • “treating” a disease or “treating” a disease means (1) preventing the disease, that is, being exposed to or susceptible to the disease, but still symptom of the disease In a subject who has not experienced or has not shown any clinical symptoms of the disease, (2) inhibit the disease, that is, suppress the occurrence of the disease or clinical symptoms, or (3) Alleviating, i.e. causing a temporary or permanent regression of the disease or its clinical symptoms.
  • a “therapeutically effective amount”, when administered to a subject, (i) treats or prevents the disease, or (ii) reduces, ameliorates or eliminates one or more symptoms of the disease. Or (iii) an amount of a compound of general formula (I) of the present invention that prevents or delays the onset of one or more symptoms of the disease.
  • the therapeutically effective amount depends on the compound of general formula (I) of the invention used, the condition being treated, the severity of the disease being treated, the age and relative health of the subject, the route of administration and It will vary depending on the form, the judgment of the doctor or veterinarian, and other factors.
  • DIOL silica gel in silica gel column chromatography refers to CHROMATOREX (trade name) DIOL MB 100-40 / 75 manufactured by Fuji Silysia Chemical Co., Ltd.
  • 1 H-NMR is expressed as a chemical shift ( ⁇ ) with tetramethylsilane as an internal standard (0 ppm), and the coupling constant (J value) is expressed in Hz.
  • the abbreviations of the splitting pattern of each peak have the following meanings. s: singlet, d: doublet, t: triplet, q: quartet, sext: secette, sep: septet, brs: broad singlet, m: multiplet.
  • Example 8 2-Fluoro-3- [5-fluoro-6- (3-hydroxyazetidin-1-yl) pyridin-3-yl] benzylcarbamimidoylcarbamate (Compound I-12) 2-fluoro-3- (5-fluoro-6- ⁇ 3-[(tetrahydropyran-2-yl) oxy] azetidin-1-yl ⁇ pyridin-3-yl) benzyl carbamimi synthesized in the same manner as in Example 7 To a suspension of 317 mg (0.687 mmol) of doylcarbamate in ethanol (6 mL) was added 1.40 ml (2.80 mmol) of 2N HCl / ethanol and stirred at room temperature for 30 minutes.
  • Example 9 3- [6- (azetidin-1-yl) -5-fluoropyridin-3-yl] -2-fluorobenzylcarbamimidyl carbamate (Compound I-13) ⁇ 3- [6- (azetidin-1-yl) -5-fluoropyridin-3-yl] -2-fluorophenyl ⁇ methanol 257 mg (0.930 mmol) of DMF (6 mL) synthesized as in Reference Example 6-8 ) 302 mg (1.86 mmol) of CDI was added to the solution and stirred at room temperature for 2 hours. Next, 335 mg (1.86 mmol) of guanidine carbonate was added, and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours.
  • the produced oxide was extracted with a toluene / ethyl acetate mixture, and its radioactivity was measured with a scintillation spectrometer.
  • the inhibition rate of the test compound was calculated from the following formula.
  • the compounds of the present invention showed excellent human VAP-1 inhibitory activity.
  • the compounds of Examples 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 15 and 16 The inhibition rate was 50% or more at 30 nM.
  • Test Example 2 Human Plasma VAP-1 Inhibition Test This test was performed by modifying the method of PH Yu et al. (Diabetologia 40 1243 (1997)). Human blood was collected from healthy human donors and centrifuged at 3000 rpm and 4 ° C. for 10 minutes to obtain plasma. The obtained plasma was preincubated in a 96-well microplate with test compound dissolved in dimethyl sulfoxide and Pargyline (final concentration 100 ⁇ M) at room temperature for 20 minutes. The plasma reaction was then incubated with 14 C-benzylamine (final concentration 50 ⁇ M) for 1 hour at 37 ° C. in a final volume of 200 ⁇ L. The reaction was stopped by adding 100 ⁇ L of 2M citric acid solution to the reaction solution. The produced oxide was extracted with a toluene / ethyl acetate mixture, and its radioactivity was measured with a scintillation spectrometer. The inhibition rate of the test compound was calculated from the following formula.
  • Rat Plasma VAP-1 Inhibition Test This test was performed by modifying the method of PH Yu et al. (Diabetologia 40 1243 (1997)). Heparinized blood was collected from 7 to 12 week old SD male rats and centrifuged at 3000 rpm and 4 ° C. for 10 minutes to obtain plasma. The obtained plasma was preincubated in a 96-well microplate with test compound dissolved in dimethyl sulfoxide and Pargyline (final concentration 100 ⁇ M) at room temperature for 20 minutes. Next, the plasma reaction solution was incubated with 14 C-benzylamine (final concentration 2.5 ⁇ M) at a final solution volume of 200 ⁇ L for 3 hours at 37 ° C.
  • the reaction was stopped by adding 100 ⁇ L of 2M citric acid solution to the reaction solution.
  • the produced oxide was extracted with a toluene / ethyl acetate mixture, and its radioactivity was measured with a scintillation spectrometer.
  • the inhibition rate of the test compound was calculated from the following formula.
  • the reaction was stopped by adding 100 ⁇ L of 2M citric acid solution to the reaction solution.
  • the produced oxide was extracted with a toluene / ethyl acetate mixture, and its radioactivity was measured with a scintillation spectrometer.
  • the inhibition rate of the test compound was calculated from the following formula.
  • the compounds of the present invention showed excellent VAP-1 inhibitory activity. For example, when administered at 0.3 mg / kg, Examples 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 10, 11, 12 13, 15 and 16 showed an inhibition rate of 50% or more 3 hours after administration.
  • NASH Non-alcoholic steatohepatitis
  • STAM registered trademark
  • C57BL6J / JcL mice supplied by Clea Japan Co., Ltd.
  • streptozotocin Sigma Aldrich Japan Co., Ltd.
  • physiological saline Japanese Pharmacopoeia, Otsuka Pharmaceutical Factory Co., Ltd.
  • Test compounds are orally administered daily from the age of 5 or 6 weeks of age. At 9 or 11 weeks of age, the animals are killed under anesthesia, the liver is collected and the wet weight is measured. A paraffin section or a frozen section is prepared from a part of the liver, histopathological examination is performed, and NAFLD Activity scorearea is measured. Furthermore, RNA is extracted from a part of the liver, and the expression of a fibrosis marker gene is measured by a quantitative PCR method. The results are statistically analyzed using EXSUS or Prism 4 (GraphPad Software).
  • Test Example 7 Human Normal Glomerular Capillary Endothelial Cell Inhibition Test Human normal glomerular capillary endothelial cells are seeded in a collagen-coated 96-well culture plate at 6000 cells / well. After culturing for one day, all the medium is removed by aspiration, and 50 ⁇ L of a test substance solution diluted with a basal medium is added to each well. Add basal medium containing 0.1% DMSO to control wells. After the addition, return to the CO 2 incubator and let stand for 30 minutes.
  • Test Example 8 Human Normal Liver Sinusoidal Capillary Endothelial Cell Inhibition Test Human normal liver sinusoidal capillary endothelial cells are seeded in a collagen-coated 96-well culture plate at 6000 cells / well. After culturing for one day, all the medium is removed by aspiration, and 50 ⁇ L of a test substance solution diluted with a basal medium is added to each well. Add basal medium containing 0.1% DMSO to control wells. After the addition, return to the CO 2 incubator and let stand for 30 minutes.
  • Rat pharmacokinetic (PK) study (plasma concentration after oral administration of compound) A test compound was suspended in a 0.5 W / V% methylcellulose 400 solution and administered orally to SD rats 7 to 8 weeks old (body weight 180 to 250 g). At 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, and 24 hours after administration of the test compound, EDTA blood was collected from the jugular vein under anesthesia. The obtained blood was centrifuged at 4 ° C. and 6000 g for 3 minutes to obtain plasma. Acetonitrile was added to the obtained plasma, and the mixture was mixed with a shaker at 750 rpm for 3 minutes, and centrifuged at 3700 rpm for 2 minutes using a centrifuge to remove protein.
  • PK pharmacokinetic
  • the obtained sample was subjected to LC / MS measurement under the following measurement conditions.
  • the compound concentration in plasma at each blood collection time was determined by the internal standard method, and AUCall (Area Under Curve) was calculated by the trapezoidal method.
  • the LC and MS systems used are as follows.
  • Cytochrome P450 (CYP) metabolism test The metabolizable capacity measurement system is 2 mg protein / mL human recombinant CYP enzyme 3A4, 2D6, 2C9, 2C19, 1A2 in 1 mL of 100 mmol / L potassium phosphate buffer (pH 7.4).
  • G-6-P glucose 6-phosphate
  • G-6-P-DH glucose-6-phosphate dehydrogenase
  • a reaction solution was prepared by mixing 1 mL / mL magnesium chloride (MgCl 2 ) and 1 mg / mL nicotinamide adenine dinucleotide (NADP + Na) so that the final concentrations were the indicated concentrations.
  • MgCl 2 magnesium chloride
  • NADP + Na nicotinamide adenine dinucleotide
  • the human recombinant CYP enzyme used here was obtained from Cypex (UK) via Nippon Agricultural Industry Co., Ltd.
  • the reaction was preincubated for 5 minutes at 37 ° C., and the reaction was initiated by adding the test compound to a final concentration of 5 ⁇ mol / L.
  • the reaction was stopped by removing 100 ⁇ L from the reaction system at 0, 5, 10, 15, 20, and 30 minutes after the start of the metabolic reaction and adding it to 300 ⁇ L of methanol. After completion of the reaction, the protein analysis and other operations were followed by UV-HPLC analysis, and the following analysis was performed.
  • the peak area of the test compound was calculated with LabSolution software (Shimadzu Corporation), and the residual ratio (%) of each test substance at each culture time was determined using the following formula.
  • the remaining amount (nmol / mL) of each test substance in each culture time was determined using the following formula.
  • a graph with the reaction time plotted on the horizontal axis and the remaining amount plotted on the vertical axis was created on Excel, and the slope was calculated as the disappearance rate (nmol / min / 200 pmol-CYP) in the time range in which linearity was observed.
  • the LC system used is as follows.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has high VAP-1 inhibitory activity and excellent pharmacokinetic properties, it can be prevented, alleviated and / or prevented by VAP-1 inhibition.
  • Diseases to be treated typically nonalcoholic fatty liver diseases such as nonalcoholic steatohepatitis; inflammatory diseases such as atopic dermatitis, psoriasis; diabetic neuropathy, diabetic retinopathy (especially Diabetic macular edema), diabetic complications such as diabetic nephropathy; vascular diseases such as atherosclerosis; heart diseases such as myocardial infarction; metabolic diseases such as obesity.

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Abstract

本発明は、一般式（Ｉ）： （式中、Ｘは、本明細書及び特許請求の範囲に記載のとおりである）で示される化合物又はその薬理上許容される塩；及びそれを含有する医薬組成物を提供する。

Description

置換グアニジン化合物
　本発明は、置換グアニジン化合物及びそれを含有する医薬組成物、特にＶＡＰ－１阻害により予防、緩和及び／又は治療される疾患の処置のための、置換グアニジン化合物及びそれを含有する医薬組成物に関する。
　２型糖尿病は、生活習慣病の一種であり、近年その患者数は増加の一途を辿っている。長期にわたる高血糖状態は、体中の微小血管を徐々に破壊し、眼、腎臓を含む様々な臓器に重大な障害をもたらす恐れがある。そのような重大な障害は、糖尿病合併症と称され、中でも糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症は、糖尿病の三大合併症として、その発症予防と進展の抑制が大きな課題となっている。
　糖尿病合併症の発症予防と進展の抑制は、先ず血糖のコントロールが基本であるが、近年、糖尿病患者において血中ＶＡＰ－１（Vascular Adhesion Protein-1；ＳＳＡＯ（Semicarbazide-Sensitive Amine Oxidase）とも称される）活性が増加していること、さらにはそれが血漿中糖化ヘモグロビンの量と相関していることが明らかになった。血管組織に選択的に局在するこの酵素は、メチルアミンやアミノアセトンの脱アミノ化を触媒し、それぞれ、Ｈ２Ｏ２やアンモニアに加えて、ホルムアルデヒドやメチルグリオキサールを産生する。これらはいずれも細胞障害性を有することから、血中ＶＡＰ－１活性の増加は、炎症性疾患や糖尿病合併症の発症の原因の１つとして注目されている（例えば、非特許文献１及び２参照。）。
　これまでに種々のＶＡＰ－１酵素阻害剤が報告されている。下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
で示される化合物が、ＶＡＰ－１阻害活性を有し、各種の炎症性疾患や糖尿病合併症をはじめとするＶＡＰ－１関連疾患、特に糖尿病性腎症もしくは糖尿病性黄斑浮腫の予防及び／又は治療に有用である旨が記載されている（例えば、特許文献１参照）。
　さらに、下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
で示される化合物が、ＶＡＰ－１阻害活性を有し、各種の炎症性疾患や糖尿病合併症をはじめとするＶＡＰ－１関連疾患、特に糖尿病性腎症もしくは糖尿病性黄斑浮腫の予防及び／又は治療に有用である旨が記載されている（例えば、特許文献２参照）。
　一方、慢性肝疾患を有する患者の肝臓のＶＡＰ－１発現が増加していること、非アルコール性脂肪性肝疾患を有する患者の血清中の可溶性ＶＡＰ－１濃度及び肝臓のＶＡＰ－１発現が、非アルコール性脂肪性肝疾患を有していない患者のものと比較して上昇していること、さらに、非アルコール性脂肪性肝疾患を有する患者の肝生検から血清中の可溶性ＶＡＰ－１濃度と線維症の重篤度に相関があるとこが報告されている（例えば、非特許文献３参照）。このことから、ＶＡＰ－１阻害により、上述の糖尿病合併症に加え、非アルコール性脂肪性肝疾患、特に非アルコール性脂肪性肝炎の予防、緩和及び／又は治療が期待される。
国際公開第２０１１／０３４０７８号公報 国際公開第２０１２／１２４６９６号公報
Diabetologia (1997) 40: 1243-1250 Diabetologia (2002) 45: 1255-1262 The Journal of Clinical Investigation (2015) 2: 501-520
　本発明は、ＶＡＰ－１阻害により予防、緩和及び／又は治療される疾患の処置に有用な新規化合物及びそれを含有する医薬組成物を提供する。
　本発明者らは、ＶＡＰ－１阻害活性を有する化合物について鋭意研究を重ねた結果、分子内の所定の位置にフルオロピリジン環を有する一連の置換グアニジン化合物又はその塩が、優れたＶＡＰ－１阻害活性を有し、ＶＡＰ－１阻害により予防、緩和及び／又は治療される疾患、特に糖尿病性腎症や非アルコール性脂肪性肝炎の処置に有用であることを見出し、本発明を完成させた。
　本発明は、以下の［１］～［２０］を提供する。
［１］　一般式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
（式中、
　Ｘは、ＣＲ１Ｒ２、カルボニル基又は下記式（Ｉａ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
であり、
　Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基、非置換もしくは置換のＣ１－Ｃ６アルキル基、又は非置換もしくは置換のＣ１－Ｃ６アルコキシ基であり、ここで「置換」は、重水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基及びＣ１－Ｃ６アルコキシ基からなる群より選択される少なくとも１個の置換基で置換されていることを意味し、
　ｐ及びｑは、互いに独立して、０乃至３の整数であり、但しｐ＋ｑが２以上である）
で示される化合物又はその薬理上許容される塩。
［２］　Ｒ１が、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、非置換もしくは置換のＣ１－Ｃ６アルキル基、又は非置換もしくは置換のＣ１－Ｃ６アルコキシ基であり、Ｒ２が、水素原子、ハロゲン原子、又はＣ１－Ｃ３アルキル基である、［１］に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
［３］　Ｒ１が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、又は少なくとも１個の重水素原子で置換されているＣ１－Ｃ６アルコキシ基である、［２］に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
［４］　ｐ及びｑが、互いに独立して、１乃至２の整数である、［１］に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
［５］　以下の化合物：
　２－フルオロ－３－［５－フルオロ－６－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル］ベンジル　カルバミミドイルカルバマート、
　２－フルオロ－３－｛５－フルオロ－６－［３－（メトキシ－ｄ３）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル｝ベンジル　カルバミミドイルカルバマート、
　３－［６－（３－エトキシアゼチジン－１－イル）－５－フルオロピリジン－３－イル］－２－フルオロベンジル　カルバミミドイルカルバマート、
　２－フルオロ－３－｛５－フルオロ－６－［３－（２－フルオロエトキシ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル｝ベンジル　カルバミミドイルカルバマート、
　２－フルオロ－３－［５－フルオロ－６－（３－プロポキシアゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル］ベンジル　カルバミミドイルカルバマート、
　２－フルオロ－３－［５－フルオロ－６－（３－イソプロポキシアゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル］ベンジル　カルバミミドイルカルバマート、
　２－フルオロ－３－（５－フルオロ－６－｛３－［（テトラヒドロピラン－２－イル）オキシ］アゼチジン－１－イル｝ピリジン－３－イル）ベンジル　カルバミミドイルカルバマート、
　２－フルオロ－３－［５－フルオロ－６－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル］ベンジル　カルバミミドイルカルバマート、
　３－［６－（アゼチジン－１－イル）－５－フルオロピリジン－３－イル］－２－フルオロベンジル　カルバミミドイルカルバマート、
　２－フルオロ－３－［５－フルオロ－６－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル］ベンジル　カルバミミドイルカルバマート、
　３－［６－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）－５－フルオロピリジン－３－イル］－２－フルオロ－ベンジル　カルバミミドイルカルバマート、
　２－フルオロ－３－［５－フルオロ－６－（３－メチルアゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル］ベンジル　カルバミミドイルカルバマート、
　３－［６－（３，３－ジメチルアゼチジン－１－イル）－５－フルオロピリジン－３－イル］－２－フルオロベンジル　カルバミミドイルカルバマート、
　２－フルオロ－３－（５－フルオロ－６－｛３－メチル－３－［（テトラヒドロピラン－２－イル）オキシ］アゼチジン－１－イル｝ピリジン－３－イル）ベンジル　カルバミミドイルカルバマート、
　２－フルオロ－３－［５－フルオロ－６－（３－ヒドロキシ－３－メチルアゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル］ベンジル　カルバミミドイルカルバマート、又は
　２－フルオロ－３－［５－フルオロ－６－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）ピリジン－３－イル］ベンジル　カルバミミドイルカルバマート
である、［１］に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
［６］　２－フルオロ－３－［５－フルオロ－６－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル］ベンジル　カルバミミドイルカルバマートである、［１］に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
［７］　２－フルオロ－３－｛５－フルオロ－６－［３－（メトキシ－ｄ３）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル｝ベンジル　カルバミミドイルカルバマートである、［１］に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
［８］　２－フルオロ－３－［５－フルオロ－６－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル］ベンジル　カルバミミドイルカルバマートである、［１］に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
「９」　２－フルオロ－３－［５－フルオロ－６－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル］ベンジル　カルバミミドイルカルバマートである、［１］に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
［１０］　２－フルオロ－３－［５－フルオロ－６－（３－ヒドロキシ－３－メチルアゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル］ベンジル　カルバミミドイルカルバマートである、［１］に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
［１１］　２－フルオロ－３－［５－フルオロ－６－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）ピリジン－３－イル］ベンジル　カルバミミドイルカルバマートである、［１］に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
［１２］　薬理上許容される塩が、有機酸の塩である、［１］～［１１］のいずれかに記載の化合物の薬理上許容される塩。
［１３］　薬理上許容される塩が、ジカルボン酸の塩である、［１］～［１１］のいずれかに記載の化合物の薬理上許容される塩。
［１４］　［１］～［１３］のいずれかに記載の化合物又はその薬理上許容される塩と、少なくとも１種の薬理上許容しうる添加剤とを含有する、医薬組成物。
［１５］　ＶＡＰ－１阻害により予防、緩和及び／又は治療される疾患の処置のための、［１４］に記載の医薬組成物。
［１６］　疾患が糖尿病性腎症である、［１５］に記載の医薬組成物。
［１７］　疾患が非アルコール性脂肪性肝炎である、［１５］に記載の医薬組成物。
［１８］　ＶＡＰ－１阻害により予防、緩和及び／又は治療される疾患の処置に使用するための、［１］～［１３］のいずれかに記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
［１９］　ＶＡＰ－１阻害により予防、緩和及び／又は治療される疾患の処置用の医薬を製造するための、［１］～［１３］のいずれかに記載の化合物又はその薬理上許容される塩の使用。
［２０］　治療有効量の［１］～［１３］のいずれかに記載の化合物又はその薬理上許容される塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、ＶＡＰ－１阻害により予防、緩和及び／又は治療される疾患の処置方法。
　本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬理上許容される塩は、高いＶＡＰ－１阻害活性及び優れた薬物動態特性を有することから、ＶＡＰ－１阻害により予防、緩和及び／又は治療される疾患、典型的には、非アルコール性脂肪性肝炎等の非アルコール性脂肪性肝疾患；アトピー性皮膚炎、乾癬等の炎症性疾患；糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症（特に、糖尿病性黄斑浮腫）、糖尿病性腎症等の糖尿病合併症；アテローム性動脈硬化症等の血管疾患；心筋梗塞等の心疾患；肥満等の代謝性疾患の処置に有用である。
　本明細書及び特許請求の範囲で用いられる用語の意味を、以下に説明する。別に記載のない限り、本明細書及び特許請求の範囲で用いられる用語は、以下の意義を有する。
　本明細書において「～」を用いて示された数値範囲は、「～」の前後に記載される数値をそれぞれ最小値及び最大値として含む範囲を示す。
　本発明において、一般式（Ｉ）の化合物は、その同位体異性体を包含する。すなわち、一般式（Ｉ）の化合物において、各原子の全て又は一部が、それぞれ対応する同位体原子で置き換わっていてもよい。同位体原子とは、天然に見出される質量数と異なる質量数を有する原子を指す。そのような同位体原子の例としては、水素原子（２Ｈ、３Ｈ）、炭素原子（１３Ｃ、１４Ｃ）、窒素原子（１５Ｎ）、酸素原子（１７Ｏ、１８Ｏ）等が挙げられる。特に、重水素原子（２Ｈ）は、「Ｄ」と表記する場合がある。そのような場合、一般式（Ｉ）の化合物において、Ｄで表記した特定箇所の水素原子の全部が重水素原子で置き換わり、天然に見出される質量数より算出される分子量とは異なる分子量を示す。
　「ハロゲン原子」又は「ハロ」とは、単独で又は他の基との組み合わせで、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。
　「Ｃ１－Ｃ６アルキル基」とは、単独で又は他の基との組み合わせで、１～６個の炭素原子を有する、直鎖状又は分岐鎖状の飽和脂肪族炭化水素の一価の基を意味する。Ｃ１－Ｃ６アルキル基の例として、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基（各種異性体を含む）等が挙げられる。Ｃ１－Ｃ６アルキル基の好ましい態様は、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基であり、より好ましい態様は、Ｃ１－Ｃ３アルキル基である。
　「Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基」とは、単独で又は他の基との組み合わせで、基－Ｏ－Ｒ′（ここで、Ｒ′は、上記Ｃ１－Ｃ６アルキル基である）を意味する。Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基の例として、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブチルオキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基（各種異性体を含む）等が挙げられる。Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基の好ましい態様は、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基であり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブチルオキシ基、イソブチルオキシ基、ｓｅｃ－ブチルオキシ基、ｔｅｒｔ－ブチルオキシ基であり、より好ましい態様は、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ基である。
　「アリール基」とは、６～１０個の炭素原子を有する、芳香族炭化水素の一価の基を意味する。アリール基の例は、フェニル基、１－ナフチル基、２－ナフチル基等が挙げられる。
　「Ｃ１－Ｃ７アシル基」とは、基－ＣＯ－Ｒ″（ここで、Ｒ″は、水素原子、上記Ｃ１－Ｃ６アルキル基又はフェニル基である）を意味する。Ｃ１－Ｃ７アシル基の例として、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基、ベンゾイル基等が挙げられる。
　「保護されたヒドロキシ基」は、任意の保護基で保護されたヒドロキシ基を意味し、そのような保護基は、当業者であれば、公知技術、例えばProtective Groups in Organic Synthesis 第４版、T. W. Greene、P. G. M. Wuts著、John Wiley & Sons Inc.（2006年）などに記載されたヒドロキシ基の保護基の中から任意に選択できる。そのようなヒドロキシ基の保護基としては、Ｃ１－Ｃ７アシル基（例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基、ベンゾイル基）等のアシル系保護基；メトキシメチル基、１－エトキシエチル基、メチルチオメチル基、ベンジルオキシメチル基、テトラヒドロピラニル基等のアセタール系保護基；トリ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）シリル基（例えば、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ジメチルイソプロピルシリル基、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基）、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）ジアリールシリル基（例えば、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル基、ジフェニルメチルシリル基）、トリアリールシリル基（例えば、トリフェニルシリル基）、トリベンジルシリル等のシリル系保護基；ベンジル、ｐ－メトキシベンジル、トリフェニルメチル等のベンジル系保護基等が挙げられる。保護基の好ましい態様は、Ｃ１－Ｃ７アシル基、テトラヒドロピラニル基、トリ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）シリル基、ベンジル基、ｐ－メトキシベンジル基、トリフェニルメチル基等である。すなわち、「保護されたヒドロキシ基」の好ましい態様は、Ｃ１－Ｃ７アシルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基、トリ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）シリルオキシ基、ベンジルオキシ基、ｐ－メトキシベンジルオキシ基、トリフェニルメチルオキシ基等である。
　本発明において、「置換もしくは非置換」とは、当該基が、非置換であるか、あるいは所与の置換基群、例えば、重水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基からなる群より選択される少なくとも１個の置換基で置換されていることを意味する。
　本発明において、「置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ６アルキル基」の好ましい態様は、（非置換の）Ｃ１－Ｃ６アルキル基であるか、あるいは重水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基及びＣ１－Ｃ６アルコキシ基からなる群より選択される少なくとも１個の置換基で置換されているＣ１－Ｃ６アルキル基である。「置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ６アルキル基」のより好ましい態様は、（非置換の）Ｃ１－Ｃ６アルキル基であるか、あるいは重水素原子、ハロゲン原子及びヒドロキシ基からなる群より選択される少なくとも１個の置換基で置換されているＣ１－Ｃ６アルキル基である。「置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ６アルキル基」のさらに好ましい態様は、（非置換の）Ｃ１－Ｃ６アルキル基であるか、あるいは重水素原子及びハロゲン原子からなる群より選択される少なくとも１個の置換基で置換されているＣ１－Ｃ６アルキル基である。「置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ６アルキル基」の特に好ましい態様は、（非置換の）Ｃ１－Ｃ６アルキル基であるか、又は重水素原子及びフッ素原子からなる群より選択される少なくとも１個の置換基で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル基である。
　本発明において、「置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ６アルコキシ基」の好ましい態様は、（非置換の）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基であるか、あるいは重水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基及びＣ１－Ｃ６アルコキシ基からなる群より選択される少なくとも１個の置換基で置換されているＣ１－Ｃ６アルコキシ基である。「置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ６アルコキシ基」のより好ましい態様は、（非置換の）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、又は重水素原子、ハロゲン原子及びヒドロキシ基からなる群より選択される少なくとも１個の置換基で置換されているＣ１－Ｃ６アルコキシ基である。「置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ６アルコキシ基」のさらに好ましい態様は、（非置換の）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基であるか、あるいは重水素原子及びハロゲン原子からなる群より選択される少なくとも１個の置換基で置換されているＣ１－Ｃ６アルコキシ基である。「置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ６アルコキシ基」の特に好ましい態様は、（非置換の）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基であるか、又は重水素原子及びフッ素原子からなる群より選択される少なくとも１個の置換基で置換されたＣ１－Ｃ６アルコキシ基である。
　本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物は、（存在する場合には）その立体異性体を含む。立体異性体は、空間における原子の配置が異なる異性体を意味し、ジアステレオマー、エナンチオマー等の光学異性体や幾何異性体等が挙げられる。例えば、本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物が１個以上のキラル中心を有する場合には、本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物は、光学的に純粋なエナンチオマー、ラセミ体等のエナンチオマーの混合物、光学的に純粋なジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーのラセミ体、ジアステレオマーのラセミ体の混合物等の形態で存在できる。
　本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物の薬理上許容される塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩もしくはリン酸塩等の無機酸塩；又は酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、安息香酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、グルタミン酸塩もしくはアスパラギン酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。有機酸塩の好ましい態様は、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩等のジカルボン酸の塩である。
　本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物の薬理上許容される塩としては、他に例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩もしくはマグネシウム塩等の金属塩：アンモニウム塩等の無機塩：又はトリエチルアミン塩もしくはグアニジン塩等の有機アミン塩等が挙げられる。
　本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬理上許容される塩は、薬理上許容される溶媒和物を含む。溶媒和物の好ましい態様は、水和物である。なお水和物は、本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬理上許容される塩の吸湿の結果として生じたものであってもよい。
　本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬理上許容される塩が結晶である場合、結晶多形を示すことがある。結晶多形は、同一の物質で結晶構造が異なるものを意味する。各々の結晶又は任意の割合のそれらの混合物は本発明に包含される。
　以下に本発明の実施の形態について詳細に説明する。
　本発明は、一般式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
（式中、
　Ｘは、ＣＲ１Ｒ２、カルボニル基又は下記式（Ｉａ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
であり、
　Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基、非置換もしくは置換のＣ１－Ｃ６アルキル基、又は非置換もしくは置換のＣ１－Ｃ６アルコキシ基であり、ここで「置換」は、重水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基及びＣ１－Ｃ６アルコキシ基からなる群より選択される少なくとも１個の置換基で置換されていることを意味し、
　ｐ及びｑは、互いに独立して、０乃至３の整数であり、但しｐ＋ｑが２以上である）
で示される化合物又はその薬理上許容される塩に関する。
　特定の実施態様において、本発明は、ＸがＣＲ１Ｒ２である、本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物あるいはその薬理上許容される塩に関する。具体的には、下記一般式（ＩＩ）で示される。
一般式（ＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
　一般式（ＩＩ）において、Ｒ１及びＲ２は、一般式（Ｉ）における定義と同じである。
　特定の実施態様において、本発明は、Ｒ１及びＲ２が、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、非置換もしくは置換のＣ１－Ｃ６アルキル基、又は非置換もしくは置換のＣ１－Ｃ６アルコキシ基である、本発明の一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で示される化合物あるいはその薬理上許容される塩に関する。ここで「置換Ｃ１－Ｃ６アルキル基」又は「置換Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基」は、重水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基及びＣ１－Ｃ６アルコキシ基からなる群より選択される少なくとも１個の置換基で置換されており、好ましくは重水素原子、ハロゲン原子及びヒドロキシ基からなる群より選択される少なくとも１個の置換基で置換されており、より好ましくは重水素原子及びハロゲン原子からなる群より選択される少なくとも１個の置換基で置換されており、さらに好ましくは重水素原子及びフッ素原子からなる群より選択される少なくとも１個の置換基で置換されている。
　特定の実施態様において、本発明は、Ｒ１が、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、非置換もしくは置換のＣ１－Ｃ６アルキル基、又は非置換もしくは置換のＣ１－Ｃ６アルコキシ基である、本発明の一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で示される化合物あるいはその薬理上許容される塩に関する。
　特定の実施態様において、本発明は、Ｒ１が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、又は少なくとも１個の重水素原子で置換されているＣ１－Ｃ６アルコキシ基である、本発明の一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で示される化合物あるいはその薬理上許容される塩に関する。
　特定の実施態様において、本発明は、Ｒ２が、水素原子、ハロゲン原子、又はＣ１－Ｃ３アルキル基である、本発明の一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で示される化合物あるいはその薬理上許容される塩に関する。
　Ｒ１及びＲ２において「置換Ｃ１－Ｃ６アルキル基」又は「置換Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基」は、重水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基及びＣ１－Ｃ６アルコキシ基からなる群より選択される少なくとも１個の置換基で置換されており、好ましくは重水素原子、ハロゲン原子及びヒドロキシ基からなる群より選択される少なくとも１個の置換基で置換されており、より好ましくは重水素原子及びハロゲン原子からなる群より選択される少なくとも１個の置換基で置換されており、さらに好ましくは重水素原子及びフッ素原子からなる群より選択される少なくとも１個の置換基で置換されている。
　特定の実施態様において、本発明は、Ｒ１が、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、非置換もしくは置換のＣ１－Ｃ６アルキル基、又は非置換もしくは置換のＣ１－Ｃ６アルコキシ基であり、Ｒ２が、水素原子、ハロゲン原子、又はＣ１－Ｃ３アルキル基であり、ここで「置換Ｃ１－Ｃ６アルキル基」又は「置換Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基」は、重水素原子及びハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）からなる群より選択される少なくとも１個の置換基で置換されている、本発明の一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で示される化合物あるいはその薬理上許容される塩に関する。
　特定の実施態様において、本発明は、Ｒ１が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、又は少なくとも１個の重水素原子で置換されているＣ１－Ｃ６アルコキシ基であり、Ｒ２が、水素原子、ハロゲン原子、又はＣ１－Ｃ３アルキル基である、本発明の一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で示される化合物あるいはその薬理上許容される塩に関する。
　特定の実施態様において、本発明は、Ｒ１及びＲ２が、互いに独立して、水素原子；フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子；ヒドロキシ基；アセチルオキシ基、ピバロイルオキシ基、テトラヒドロピラン－２－イルオキシ基、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ基、ベンジルオキシ基、ｐ－メトキシベンジルオキシ基、トリフェニルメチルオキシ基；メチル基、エチル基、イソプロピル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブチルオキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基；重水素化メチル基；２－フルオロエチル基、２，２－ジフルオロエチル基、２，２，２－トリフルオロエチル基、３－フルオロプロピル基；ヒドロキシメチル基、２－ヒドロキシエチル基、２－ヒドロキシプロピル基、３－ヒドロキシプロピル基、３－ヒドロキシ－２－メチルプロピル基、４－ヒドロキシブチル基、３－ヒドロキシ－３－メチルブチル基、３－ヒドロキシ－２，２－ジメチル－プロピル基、２，３－ジヒドロキシプロピル基、３－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）－プロピル基、３－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）－２－メチル－プロピル基、３，４－ジヒドロキシブチル基；メトキシメチル基、エトキシメチル基、プロポキシメチル基、ブチルオキシメチル基、ペンチルオキシメチル基、ヘキシルオキシメチル基、メトキシエチル基、エトキシエチル基、プロポキシエチル基、ブチルオキシエチル基、ペンチルオキシエチル基、ヘキシルオキシエチル基、メトキシプロピル基、エトキシプロピル基、プロポキシプロピル基、ブトキシブチル基；３－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）プロピル基、２－フルオロ－３－ヒドロキシプロピル基；２－ヒドロキシ－３－メトキシプロピル基、３－ヒドロキシ－２－メトキシプロピル基、３－ヒドロキシ－２－（メトキシメチル）プロピル基、４－ヒドロキシ－３－メトキシブチル基、２－メトキシ－３－（トリチルオキシ）プロピル基、２－アセチルオキシ－３－メトキシプロピル基；重水素化メトキシ基；２－フルオロエトキシ基、２，２－ジフルオロエトキシ基、２，２，２－トリフルオロエトキシ基、３－フルオロプロポキシ基；ヒドロキシメトキシ基、２－ヒドロキシエトキシ基、２－ヒドロキシプロポキシ基、３－ヒドロキシプロポキシ基、３－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ基、４－ヒドロキシブトキシ基、３－ヒドロキシ－３－メチルブトキシ基、３－ヒドロキシ－２，２－ジメチル－プロポキシ基、２，３－ジヒドロキシプロポキシ基、３－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）－プロポキシ基、３－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）－２－メチル－プロポキシ基、３，４－ジヒドロキシブチルオキシ基；メトキシメトキシ基、エトキシメトキシ基、プロポキシメトキシ基、ブチルオキシメトキシ基、ペンチルオキシメトキシ基、ヘキシルオキシメトキシ基、メトキシエトキシ基、エトキシエトキシ基、プロポキシエトキシ基、ブチルオキシエトキシ基、ペンチルオキシエトキシ基、ヘキシルオキシエトキシ基、メトキシプロポキシ基、エトキシプロポキシ基、プロポキシプロポキシ基、ブチルオキシブチルオキシ基；３－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）プロポキシ基、２－フルオロ－３－ヒドロキシプロポキシ基；又は２－ヒドロキシ－３－メトキシプロポキシ基、３－ヒドロキシ－２－メトキシプロポキシ基、３－ヒドロキシ－２－（メトキシメチル）プロポキシ基、４－ヒドロキシ－３－メトキシブチルオキシ基、２－メトキシ－３－（トリチルオキシ）プロポキシ基もしくは２－アセチルオキシ－３－メトキシプロポキシ基である、本発明の一般式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）で示される化合物又はその薬理上許容される塩に関する。
　特定の実施態様において、本発明は、Ｒ１及びＲ２が、互いに独立して、水素原子；フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子；ヒドロキシ基；テトラヒドロピラン－２－イルオキシ基；メチル基、エチル基、イソプロピル基、プロピル基、ブチル基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブチルオキシ基；重水素化メチル基；２－フルオロエチル基、２，２－ジフルオロエチル基、２，２，２－トリフルオロエチル基；ヒドロキシメチル基、２－ヒドロキシエチル基；メトキシメチル基、メトキシエチル基；重水素化メトキシ基；２－フルオロエトキシ基、２，２－ジフルオロエトキシ基、２，２，２－トリフルオロエトキシ基；ヒドロキシメトキシ基、２－ヒドロキシエトキシ基；又はメトキシメトキシ基もしくはメトキシエトキシ基である、本発明の一般式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）で示される化合物又はその薬理上許容される塩に関する。
　特定の実施態様において、本発明は、Ｒ１及びＲ２が、互いに独立して、水素原子；フッ素原子；ヒドロキシ基；テトラヒドロピラン－２－イルオキシ基；メチル基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基；重水素化メトキシ基；又は２－フルオロエトキシ基である、本発明の一般式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）で示される化合物又はその薬理上許容される塩に関する。
　特定の実施態様において、本発明は、Ｒ１が、フッ素原子；ヒドロキシ基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基；又は重水素化メトキシ基であり、Ｒ２が、水素原子；フッ素原子；又はメチル基である、本発明の一般式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）で示される化合物又はその薬理上許容される塩に関する。
　別の実施態様において、本発明は、Ｘがカルボニル基である、本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物あるいはその薬理上許容される塩に関する。具体的には、下記一般式（ＩＩＩ）で示される。
一般式（ＩＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
　さらに別の実施態様において、本発明は、Ｘが式（Ｉａ）である、本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物あるいはその薬理上許容される塩に関する。具体的には、下記一般式（ＩＶ）で示される。
一般式（ＩＶ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
　一般式（ＩＶ）において、ｐ及びｑは、一般式（Ｉ）における定義と同じである。
　さらに別の実施態様において、本発明は、ｐ及びｑが１である、本発明の一般式（Ｉ）又は（ＩＶ）で示される化合物又はその薬理上許容される塩に関する。
　さらに別の実施態様において、本発明は、ｐが０であり、ｑが２である（又はｐが２であり、ｑが０である）、本発明の一般式（Ｉ）又は（ＩＶ）で示される化合物又はその薬理上許容される塩に関する。
　さらに別の実施態様において、本発明は、ｐが１であり、ｑが２である（又はｐが２であり、ｑが１である）、本発明の一般式（Ｉ）又は（ＩＶ）で示される化合物又はその薬理上許容される塩に関する。
　さらに別の実施態様において、本発明は、ｐが０であり、ｑが３である（又はｐが３であり、ｑが０である）、本発明の一般式（Ｉ）又は（ＩＶ）で示される化合物又はその薬理上許容される塩に関する。
　さらに別の実施態様において、本発明は、ｐ及びｑが２である、本発明の一般式（Ｉ）又は（ＩＶ）で示される化合物又はその薬理上許容される塩に関する。
　さらに別の実施態様において、本発明は、ｐが１であり、ｑが３である（又はｐが３であり、ｑが１である）、本発明の一般式（Ｉ）又は（ＩＶ）で示される化合物又はその薬理上許容される塩に関する。
　さらに別の実施態様において、本発明は、ｐが２であり、ｑが３である（又はｐが３であり、ｑが２である）、本発明の一般式（Ｉ）又は（ＩＶ）で示される化合物又はその薬理上許容される塩に関する。
　特定の実施態様において、本発明は、下記：
　２－フルオロ－３－［５－フルオロ－６－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル］ベンジル　カルバミミドイルカルバマート（I-1）、
　２－フルオロ－３－｛５－フルオロ－６－［３－（メトキシ－ｄ３）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル｝ベンジル　カルバミミドイルカルバマート（I-2）、
　３－［６－（３－エトキシアゼチジン－１－イル）－５－フルオロピリジン－３－イル］－２－フルオロベンジル　カルバミミドイルカルバマート（I-3）、
　２－フルオロ－３－｛５－フルオロ－６－［３－（２－フルオロエトキシ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル｝ベンジル　カルバミミドイルカルバマート（I-4）、
　２－フルオロ－３－［５－フルオロ－６－（３－プロポキシアゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル］ベンジル　カルバミミドイルカルバマート（I-5）、
　２－フルオロ－３－［５－フルオロ－６－（３－イソプロポキシアゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル］ベンジル　カルバミミドイルカルバマート（I-6）、
　３－［６－（３－ブチルオキシアゼチジン－１－イル）－５－フルオロピリジン－３－イル］－２－フルオロベンジル　カルバミミドイルカルバマート（I-7）、
　３－｛６－［３－（２，２－ジフルオロエトキシ）アゼチジン－１－イル］－５－フルオロピリジン－３－イル｝－２－フルオロベンジル　カルバミミドイルカルバマート（I-8）、
　２－フルオロ－３－｛５－フルオロ－６－［３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）アゼチジン－１－イル］－ピリジン－３－イル｝ベンジル　カルバミミドイルカルバマート（I-9）、
　２－フルオロ－３－｛５－フルオロ－６－［３－（２－ヒドロキシエトキシ）アゼチジン－１－イル］－ピリジン－３－イル｝ベンジル　カルバミミドイルカルバマート（I-10）、
　２－フルオロ－３－｛５－フルオロ－６－［３－（２－メトキシエトキシ）アゼチジン－１－イル］－ピリジン－３－イル｝ベンジル　カルバミミドイルカルバマート（I-11）、
　２－フルオロ－３－［５－フルオロ－６－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル］ベンジル　カルバミミドイルカルバマート（I-12）、
　３－［６－（アゼチジン－１－イル）－５－フルオロピリジン－３－イル］－２－フルオロベンジル　カルバミミドイルカルバマート（I-13）、
　２－フルオロ－３－［５－フルオロ－６－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル］ベンジル　カルバミミドイルカルバマート（I-14）、
　３－［６－（３－クロロアゼチジン－１－イル）－５－フルオロピリジン－３－イル］－２－フルオロベンジル　カルバミミドイルカルバマート（I-15）、
　３－［６－（３－ブロモアゼチジン－１－イル）－５－フルオロピリジン－３－イル］－２－フルオロベンジル　カルバミミドイルカルバマート（I-16）、
　２－フルオロ－３－［５－フルオロ－６－（３－ヨードアゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル］ベンジル　カルバミミドイルカルバマート（I-17）、
　３－［６－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）－５－フルオロピリジン－３－イル］－２－フルオロ－ベンジル　カルバミミドイルカルバマート（I-18）、
　３－［６－（３－クロロ－３－フルオロアゼチジン－１－イル）－５－フルオロピリジン－３－イル］－２－フルオロベンジル　カルバミミドイルカルバマート（I-19）、
　２－フルオロ－３－［５－フルオロ－６－（３－メチルアゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル］ベンジル　カルバミミドイルカルバマート（I-20）、
　３－［６－（３－エチルアゼチジン－１－イル）－５－フルオロピリジン－３－イル］－２－フルオロベンジル　カルバミミドイルカルバマート（I-21）、
　２－フルオロ－３－［５－フルオロ－６－（３－プロピルアゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル］ベンジル　カルバミミドイルカルバマート（I-22）、
　２－フルオロ－３－［５－フルオロ－６－（３－イソプロピルアゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル］ベンジル　カルバミミドイルカルバマート（I-23）、
　２－フルオロ－３－｛５－フルオロ－６－［３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル｝ベンジル　カルバミミドイルカルバマート（I-24）、
　２－フルオロ－３－｛５－フルオロ－６－［３－（メトキシメチル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル｝ベンジル　カルバミミドイルカルバマート（I-25）、
　３－［６－（３，３－ジメチルアゼチジン－１－イル）－５－フルオロピリジン－３－イル］－２－フルオロベンジル　カルバミミドイルカルバマート（I-26）、
　３－［６－（３－エチル－３－メチルアゼチジン－１－イル）－５－フルオロピリジン－３－イル］－２－フルオロベンジル　カルバミミドイルカルバマート（I-27）、
　２－フルオロ－３－［５－フルオロ－６－（３－メトキシ－３－メチルアゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル］ベンジル　カルバミミドイルカルバマート（I-28）、
　２－フルオロ－３－｛５－フルオロ－６－［３－（メトキシ－ｄ３）－３－メチルアゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル｝ベンジル　カルバミミドイルカルバマート（I-29）、
　２－フルオロ－３－［５－フルオロ－６－（３－ヒドロキシ－３－メチルアゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル］ベンジル　カルバミミドイルカルバマート（I-30）、
　３－［６－（３－エチル－３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）－５－フルオロピリジン－３－イル］－２－フルオロベンジル　カルバミミドイルカルバマート（I-31）、
　２－フルオロ－３－［５－フルオロ－６－（３－フルオロ－３－メチルアゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル］ベンジル　カルバミミドイルカルバマート（I-32）、
　２－フルオロ－３－［５－フルオロ－６－（３－オキソアゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル］ベンジル　カルバミミドイルカルバマート（I-33）、
　３－［６－（３，３－ジヒドロキシアゼチジン－１－イル）－５－フルオロピリジン－３－イル］－２－フルオロベンジル　カルバミミドイルカルバマート（I-34）、
　２－フルオロ－３－｛５－フルオロ－６－［３－ヒドロキシ－３－メトキシアゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル｝ベンジル　カルバミミドイルカルバマート（I-35）、
　３－［６－（３，３－ジメトキシアゼチジン－１－イル）－５－フルオロピリジン－３－イル］－２－フルオロベンジル　カルバミミドイルカルバマート（I-36）、
　３－［６－（３－エトキシ－３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）－５－フルオロピリジン－３－イル］－２－フルオロベンジル　カルバミミドイルカルバマート（I-37）、
　３－［６－（３－エトキシ－３－メトキシアゼチジン－１－イル）－５－フルオロピリジン－３－イル］－２－フルオロベンジル　カルバミミドイルカルバマート（I-38）、
　３－［６－（３，３－ジエトキシアゼチジン－１－イル）－５－フルオロピリジン－３－イル］－２－フルオロベンジル　カルバミミドイルカルバマート（I-39）、
　２－フルオロ－３－（５－フルオロ－６－｛３－［（テトラヒドロピラン－２－イル）オキシ］アゼチジン－１－イル｝ピリジン－３－イル）ベンジル　カルバミミドイルカルバマート（I-40）、
　２－フルオロ－３－（５－フルオロ－６－｛３－メチル－３－［（テトラヒドロピラン－２－イル）オキシ］アゼチジン－１－イル｝ピリジン－３－イル）ベンジル　カルバミミドイルカルバマート（I-41）、
　２－フルオロ－３－［５－フルオロ－６－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）ピリジン－３－イル］ベンジル　カルバミミドイルカルバマート（I-42）、
　２－フルオロ－３－［５－フルオロ－６－（１－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）ピリジン－３－イル］ベンジル　カルバミミドイルカルバマート（I-43）、
　２－フルオロ－３－［５－フルオロ－６－（６－オキサ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）ピリジン－３－イル］ベンジル　カルバミミドイルカルバマート（I-44）、
　２－フルオロ－３－［５－フルオロ－６－（５－オキサ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）ピリジン－３－イル］ベンジル　カルバミミドイルカルバマート（I-45）、
　２－フルオロ－３－［５－フルオロ－６－（７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリジン－３－イル］ベンジル　カルバミミドイルカルバマート（I-46）、
　２－フルオロ－３－［５－フルオロ－６－（６－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリジン－３－イル］ベンジル　カルバミミドイルカルバマート（I-47）、又は
　２－フルオロ－３－［５－フルオロ－６－（７－オキサ－２－アザスピロ［３．６］デカン－２－イル）ピリジン－３－イル］ベンジル　カルバミミドイルカルバマート（I-48）
である、一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬理上許容される塩に関する。
　特定の実施態様において、本発明は、下記：
　２－フルオロ－３－［５－フルオロ－６－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル］ベンジル　カルバミミドイルカルバマート、
　２－フルオロ－３－｛５－フルオロ－６－［３－（メトキシ－ｄ３）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル｝ベンジル　カルバミミドイルカルバマート、
　３－［６－（３－エトキシアゼチジン－１－イル）－５－フルオロピリジン－３－イル］－２－フルオロベンジル　カルバミミドイルカルバマート、
　２－フルオロ－３－｛５－フルオロ－６－［３－（２－フルオロエトキシ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル｝ベンジル　カルバミミドイルカルバマート、
　２－フルオロ－３－［５－フルオロ－６－（３－プロポキシアゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル］ベンジル　カルバミミドイルカルバマート、
　２－フルオロ－３－［５－フルオロ－６－（３－イソプロポキシアゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル］ベンジル　カルバミミドイルカルバマート、
　２－フルオロ－３－（５－フルオロ－６－｛３－［（テトラヒドロピラン－２－イル）オキシ］アゼチジン－１－イル｝ピリジン－３－イル）ベンジル　カルバミミドイルカルバマート、
　２－フルオロ－３－［５－フルオロ－６－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル］ベンジル　カルバミミドイルカルバマート、
　３－［６－（アゼチジン－１－イル）－５－フルオロピリジン－３－イル］－２－フルオロベンジル　カルバミミドイルカルバマート、
　２－フルオロ－３－［５－フルオロ－６－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル］ベンジル　カルバミミドイルカルバマート、
　３－［６－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）－５－フルオロピリジン－３－イル］－２－フルオロ－ベンジル　カルバミミドイルカルバマート、
　２－フルオロ－３－［５－フルオロ－６－（３－メチルアゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル］ベンジル　カルバミミドイルカルバマート、
　３－［６－（３，３－ジメチルアゼチジン－１－イル）－５－フルオロピリジン－３－イル］－２－フルオロベンジル　カルバミミドイルカルバマート、
　２－フルオロ－３－（５－フルオロ－６－｛３－メチル－３－［（テトラヒドロピラン－２－イル）オキシ］アゼチジン－１－イル｝ピリジン－３－イル）ベンジル　カルバミミドイルカルバマート、
　２－フルオロ－３－［５－フルオロ－６－（３－ヒドロキシ－３－メチルアゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル］ベンジル　カルバミミドイルカルバマート、又は
　２－フルオロ－３－［５－フルオロ－６－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）ピリジン－３－イル］ベンジル　カルバミミドイルカルバマート
である、一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬理上許容される塩に関する。
　特定の実施態様において、本発明は、
　２－フルオロ－３－［５－フルオロ－６－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル］ベンジル　カルバミミドイルカルバマート、又はその薬理上許容される塩に関する。
　特定の実施態様において、本発明は、
　２－フルオロ－３－｛５－フルオロ－６－［３－（メトキシ－ｄ３）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル｝ベンジル　カルバミミドイルカルバマート、又はその薬理上許容される塩に関する。
　特定の実施態様において、本発明は、
　２－フルオロ－３－［５－フルオロ－６－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル］ベンジル　カルバミミドイルカルバマート、又はその薬理上許容される塩に関する。
　特定の実施態様において、本発明は、
　２－フルオロ－３－［５－フルオロ－６－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル］ベンジル　カルバミミドイルカルバマート、又はその薬理上許容される塩に関する。
　特定の実施態様において、本発明は、
　２－フルオロ－３－［５－フルオロ－６－（３－ヒドロキシ－３－メチルアゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル］ベンジル　カルバミミドイルカルバマート、又はその薬理上許容される塩に関する。
　特定の実施態様において、本発明は、
　２－フルオロ－３－［５－フルオロ－６－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）ピリジン－３－イル］ベンジル　カルバミミドイルカルバマート、又はその薬理上許容される塩に関する。
　本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物として、［表１］乃至［表４］の化合物を例示する。なお、下記式Ｉ－１～Ｉ－４８において、Ｄは重水素原子を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000015
　本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬理上許容される塩の一般的な製造方法を以下に示す。なお、本発明の化合物又はその薬理上許容される塩は、以下の製造方法によって製造された化合物又はその薬理上許容される塩に限定されるものではない。
　以下に示す製造法において、化合物中に所望の反応を阻害するか、あるいは副反応を受ける部分構造（例えば、ヒドロキシ基等）が存在する場合、それらの部分構造に保護基を導入して所望の反応を行い、その後に当該保護基を除去することによって目的物を得ることができる。それら保護基の導入反応及び除去反応は有機合成化学で常用される方法（例えば、Protective Groups in Organic Synthesis 第４版、T. W. Greene、P. G. M. Wuts著、John Wiley & Sons Inc.（2006年）等に記載の方法）に準じて実施できる。また、本発明化合物の個々の具体的な製造方法については、後述の実施例で詳細に説明する。
（製法１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
　Ｘは、ＣＲ１Ｒ２、カルボニル基又は下記式（Ｉａ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
であり、
　Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基、非置換もしくは置換のＣ１－Ｃ６アルキル基、又は非置換もしくは置換のＣ１－Ｃ６アルコキシ基であり、ここで「置換」は、重水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基及びＣ１－Ｃ６アルコキシ基からなる群より選択される少なくとも１個の置換基で置換されていることを意味し、
　ｐ及びｑは、互いに独立して、０乃至３の整数であり、但しｐ＋ｑが２以上である。
　製法１の工程１は、溶媒中、１，１’－カルボニルジイミダゾールの存在下、化合物（１）と化合物（２）のグアニジン又はグアニジンの酸塩を反応させて、一般式（Ｉ）で示される化合物を製造する工程である。
　化合物（１）は、後述する合成１～３及び本明細書の参考例等に準じて製造できる。
　化合物（２）のグアニジンの酸塩としては、例えば、塩酸グアニジン、硫酸グアニジン、炭酸グアニジン等が挙げられる。
　化合物（２）は、公知であり、例えば東京化成工業（株）等の試薬供給業者より入手できる。グアニジン又はグアニジンの酸塩の使用量は、化合物（１）１モルに対して、通常、０．９～５倍モル量、好ましくは１．１～３倍モル量である。
　使用される溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエンもしくはキシレン等の芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルムもしくは１，２－ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタンもしくは１，４－ジオキサン等のエーテル類；アセトニトリルもしくはプロピオニトリル等のニトリル類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドもしくはＮ－メチルピロリドン等のアミド類；又はこれらの任意の混合溶媒等が挙げられる。好ましくは、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドが使用される。溶媒の使用量は、特に制限はないが、化合物（１）の質量に対して、通常、１～２０倍量であり、好ましくは、２～１０倍量である。
　１，１’－カルボニルジイミダゾールの使用量は、化合物（１）１モルに対して、通常、０．９～５倍モル量であり、好ましくは、１．１～３倍モル量である。
　反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、－２０℃～１５０℃であり、好ましくは、０℃～４０℃である。
　反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、１分間～４８時間であり、好ましくは、１時間～２４時間である。
　反応圧力は、必要に応じて適宜設定され、加圧、減圧、大気圧のいずれでもよいが、好ましくは、大気圧である。反応雰囲気は、必要に応じて適宜選ばれた雰囲気で行うことができるが、好ましくは、空気雰囲気、又は窒素もしくはアルゴン等の不活性気体雰囲気である。
　化合物（Ｉ）に保護基が存在する場合、化合物（Ｉ）を必要に応じて脱保護工程に付すことができる。
　化合物（Ｉ）が少なくとも２種の異なる保護基を有する場合、脱保護条件を選択することにより、１種の保護基のみを選択的に除去することもできる。
　脱保護条件は、有機合成化学で常用される方法（例えば、Protective Groups in Organic Synthesis 第４版、T. W. Greene、P. G. M. Wuts著、John Wiley & Sons Inc.（2006年）等に記載の方法）又は本明細書の実施例に準じて、適宜実施できる。
　上記化合物（１）は、例えば、以下の合成１～３及び本明細書の参考例等に準じて、適宜調製できる。
（合成１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
　Ｘは、上記のとおりであり、Ｈａｌは、ハロゲン原子である。
　合成１の工程２は、溶媒中、塩基の存在下、化合物（３）と化合物（４）を反応させて、化合物（５）を得る工程である。
　化合物（３）は、公知であり、試薬供給業者より入手できる。そのような例としては、５－ブロモ－２，３－ジフルオロピリジン等が挙げられる。あるいは化合物（３）は、公知の化合物より公知の方法に準じて製造できる。
　化合物（４）は、公知であり、試薬供給業者より入手できる。そのような例としては、アゼチジン、アゼチジン－３－オール、３－メチルアゼチジン、３，３－ジメチルアゼチジン、３－フルオロアゼチジン、３，３－ジフルオロアゼチジン、２－オキサ－６－アザスピロ［３，３］ヘプタン、又はそれらの酸塩等が挙げられる。あるいは化合物（４）は、公知の化合物より公知の方法に準じて製造できる。
　化合物（４）の酸塩には、例えば、塩酸塩、硫酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩等が挙げられる。
　化合物（４）の使用量は、化合物（３）１モルに対して、通常、０．９～５倍モル量、好ましくは１．１～３倍モル量である。
　使用される溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノールもしくはイソプロパノール等のアルコール類；ベンゼン、トルエンもしくはキシレン等の芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルムもしくは１，２－ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタンもしくは１，４－ジオキサン等のエーテル類；アセトニトリルもしくはプロピオニトリル等のニトリル類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドもしくはＮ－メチルピロリドン等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；又はこれらの任意の混合溶媒等が挙げられる。好ましくは、エタノール等のアルコール類、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類が使用される。溶媒の使用量は、特に制限はないが、化合物（３）の質量に対して、通常、１～５０倍量であり、好ましくは、５～２０倍量である。
　使用される塩基としては、例えば、酢酸ナトリウムもしくは酢酸カリウム等のアルカリ金属酢酸塩；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸セシウム等のアルカリ金属炭酸塩；又はトリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基等が挙げられ、好ましくは、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンである。塩基の使用量は、化合物（３）１モルに対して、通常、０．９～１０倍モル量であり、好ましくは、１～５倍モル量である。
　反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、０℃～１５０℃であり、好ましくは、４０℃～１２０℃である。
　反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、１分間～４８時間であり、好ましくは、０．５時間～２４時間である。
　反応圧力は、必要に応じて適宜設定され、加圧、減圧、大気圧のいずれでもよいが、好ましくは、大気圧である。反応雰囲気は、必要に応じて適宜選ばれた雰囲気で行うことができるが、好ましくは、空気雰囲気、又は窒素もしくはアルゴン等の不活性気体雰囲気である。
　また、化合物（５）に官能基（例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボニル基等）が存在する場合、それらの官能基を適切な反応試剤と公知の方法に準じて反応させることにより、さらなる所望の化合物（５）を製造できる（例えば、参考例２－１～２－５、８、９、１２～１４参照）。
（合成２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
　ＰＧは、保護基であり、Ｙは、ボロン酸基又はボロン酸エステル置換基である。ここでボロン酸エステル置換基Ｙの例としては、ボロン酸ジイソプロピルエステル基、ボロン酸ピナコールエステル基、ボロン酸ネオペンチルグリコールエステル基、ボロン酸カテコールエステル基等が挙げられる。
　合成２の工程３は、溶媒中、化合物（６）のヒドロキシ基に保護基を導入し、化合物（７）を得る工程である。
　化合物（６）、すなわち（２－ブロモ－３－フルオロフェニル）メタノールは、公知であるか、又は公知の化合物より公知の方法に準じて製造できる。
　ヒドロキシ基への保護基の導入は、公知技術、例えば、上記のProtective Groups in Organic Synthesis 第４版、T. W. Greene、P. G. M. Wuts著、John Wiley & Sons Inc.の記載又は本明細書の実施例に準じて、適宜実施できる。
　合成２の工程４は、溶媒中、不活性気体雰囲気下、パラジウム触媒及び塩基の存在下、化合物（７）とボロン酸化試薬とを反応させて、ボロン酸基又はボロン酸エステル置換基を導入し、化合物（８）を得る工程である。
　ボロン酸化試薬は、公知であるか、又は公知の化合物より公知の方法に準じて製造できる。ボロン酸化試薬の例としては、ホウ酸トリメチル、ホウ酸トリイソプロピル、ビス（ピナコラト）ジボラン、ビス（ネオペンチルグリコラト）ジボラン、ビス（カテコラト）ジボラン等が挙げられる。ボロン酸化試薬の使用量は、化合物（７）１モルに対して、通常、０．９～５倍モル量、好ましくは１．１～３倍モル量である。
　使用される溶媒としては、反応を阻害せず、原料、塩基及び触媒をある程度溶解する溶媒であれば、特に限定されないが、例えば、ベンゼンもしくはトルエン等の芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタンもしくは１，４－ジオキサン等のエーテル類；メタノール、エタノール、プロパノールもしくはイソプロパノール等のアルコール類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドもしくはＮ－メチルピロリドン等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；アセトニトリル等のニトリル類；水；又はこれらの任意の混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、トルエン、１，４－ジオキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド又はアセトニトリルである。
　使用される不活性気体としては、例えば、窒素、ヘリウム又はアルゴン等が挙げられる。
　使用されるパラジウム触媒としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリドもしくは１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド等の有機パラジウム錯体等が挙げられ、好ましくは、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（II）ジクロリドである。触媒としてのパラジウムの使用量は、化合物（７）１モルに対して、通常、０．０００１乃至１倍モル量であり、好ましくは、０．００５乃至０．３倍モル量である。
　使用される塩基としては、例えば、酢酸ナトリウムもしくは酢酸カリウム等のアルカリ金属酢酸塩；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸セシウム等のアルカリ金属炭酸塩；又はトリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基等が挙げられ、好ましくは、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム又はトリエチルアミンである。塩基の使用量は、化合物（７）１モルに対して、通常、１乃至１０倍モル量であり、好ましくは、１乃至５倍モル量である。
　反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、０℃乃至２００℃であり、好ましくは、３０℃乃至１５０℃である。
　反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、１０分間乃至１２０時間であり、好ましくは、０．５時間乃至４８時間である。
　反応圧力は、必要に応じて適宜設定され、加圧、減圧、大気圧のいずれでもよいが、好ましくは、大気圧である。
（合成３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
　Ｘ、Ｙ及びＰＧは、上記のとおりである。
　合成３の工程５は、いわゆる鈴木（Suzuki）反応であり、溶媒中、不活性気体雰囲気下、塩基もしくはフッ化物のいずれかとパラジウム触媒の存在下に、化合物（５）と化合物（８）を反応させて、化合物（９）を得る工程である。
　化合物（５）は、上記合成１に準じて製造できる。化合物（８）は、上記合成２に準じて製造できる。化合物（８）の使用量は、化合物（５）１モルに対して、通常、０．８～３倍モル量、好ましくは０．９～１．５倍モル量である。
　使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、原料、触媒及び塩基（又はフッ化物）をある程度溶解する溶媒であれば、特に限定されないが、例えば、ベンゼンもしくはトルエン等の芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタンもしくは１，４－ジオキサン等のエーテル類；メタノール、エタノール、プロパノールもしくはイソプロパノール等のアルコール類；酢酸メチルもしくは酢酸エチル等のエステル類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドもしくはＮ－メチルピロリドン等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；アセトニトリル等のニトリル類；水；又はこれらの任意の混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、１，２－ジメトキシエタン、１，２－ジメトキシエタン－水混合溶媒、１，４－ジオキサン、１，４－ジオキサン－水混合溶媒、トルエン、トルエン－エタノール－水混合溶媒又はトルエン－水混合溶媒である。
　使用される不活性気体としては、例えば、窒素、ヘリウム又はアルゴン等が挙げられる。
　使用されるパラジウム触媒としては、例えば、パラジウム－活性炭素もしくはパラジウム黒等の金属パラジウム類；テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリドもしくはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム等の有機パラジウム錯体；又は塩化パラジウムもしくは酢酸パラジウム等のパラジウム塩類等が挙げられ、好ましくは、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム又は酢酸パラジウムである。触媒としてのパラジウムの使用量は、化合物（５）１モルに対して、通常、０．０００１～１倍モル量であり、好ましくは、０．００５乃至０．３倍モル量である。
　触媒としてトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、塩化パラジウム又は酢酸パラジウムを用いる場合は、有機ホスフィン化合物を共存させることが好ましい。使用される有機ホスフィン化合物としては、例えば、トリ－ｎ－ブチルホスフィン、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、ブチルジ－１－アダマンチルホスフィン、トリフェニルホスフィン、トリ（ｏ－トリル）ホスフィン、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン又は１，２，３，４，５－ペンタフェニル－１’－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン等が挙げられ、好ましくは、トリシクロヘキシルホスフィン、ブチルジ－１－アダマンチルホスフィン、トリフェニルホスフィン又は２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニルである。有機ホスフィン化合物の使用量は、パラジウム１モルに対して、通常、１～５倍モル量であり、好ましくは、１．５～２．５倍モル量である。
　使用される塩基又はフッ化物としては、例えば、酢酸ナトリウムもしくは酢酸カリウム等のアルカリ金属酢酸塩；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸セシウム等のアルカリ金属炭酸塩；リン酸三ナトリウムもしくはリン酸三カリウム等のアルカリ金属リン酸塩；水酸化リチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；水酸化テトラメチルアンモニウム、水酸化テトラエチルアンモニウムもしくは水酸化テトラブチルアンモニウム等の四級アンモニウム水酸化物；又はフッ化セシウム、フッ化テトラメチルアンモニウム、フッ化テトラエチルアンモニウムもしくはフッ化テトラブチルアンモニウム等のフッ化物等が挙げられ、好ましくは、炭酸ナトリウム又はリン酸三カリウムである。塩基又はフッ化物の使用量は、化合物（５）１モルに対して、通常、１～１０倍モル量であり、好ましくは、１．５～５倍モル量である。
　反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、０℃～２００℃であり、好ましくは、５０℃～１５０℃である。
　反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、１０分間～１２０時間であり、好ましくは、０．５時間～４８時間である。
　反応圧力は、必要に応じて適宜設定され、加圧、減圧、大気圧のいずれでもよいが、好ましくは、大気圧である。
　合成３の工程６は、化合物（９）を脱保護に付し、化合物（９）の保護基ＰＧを除去し、化合物（１）を得る工程である。
　脱保護条件は、公知技術、例えば、上記のProtective Groups in Organic Synthesis 第４版、T. W. Greene、P. G. M. Wuts著、John Wiley & Sons Inc.の記載又は本明細書の実施例に準じて、適宜実施できる。
　なお、化合物（９）が、保護基ＰＧ以外の保護基を有する場合、脱保護条件を適宜選択し、保護基ＰＧのみを除去することが好ましい。
　上記合成１～３により、製法１に使用する化合物（１）が得られる。しかしながら、上記合成１～３に示した各工程及び原料の適切な組み合わせ及び／又は適切な反応順序の入れ替え、適切な保護基の導入及び／又は除去等により、上記合成１～３に示した反応スキーム以外にも、製法１に使用する化合物（１）が得られる。
　各工程において、得られた化合物は、公知の手段により単離・精製してもよいが、そのまま次の工程に付してもよい。単離・精製は、通常の操作、例えば、ろ過、抽出、結晶化、各種カラムクロマトグラフィー等を用いて実施され得る。
　特定の実施態様において、本発明は、上記各特定の実施態様で示したような一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬組成物に関し、好ましくは、上記各特定の実施態様で示したような一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬理上許容される塩と、少なくとも１種の薬理上許容しうる添加剤とを含有する医薬組成物に関する。
　特定の実施態様において、本発明は、ＶＡＰ－１阻害により予防、緩和及び／又は治療される疾患の処置のための、上記各特定の実施態様で示したような一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬組成物に関し、好ましくは、上記各特定の実施態様で示したような一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬理上許容される塩と、少なくとも１種の薬理上許容しうる添加剤とを含有する医薬組成物に関する。
　特定の実施態様において、本発明は、糖尿病性腎症の処置のための、上記各特定の実施態様で示したような一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬組成物に関し、好ましくは、上記各特定の実施態様で示したような一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬理上許容される塩と、少なくとも１種の薬理上許容しうる添加剤とを含有する医薬組成物に関する。
　特定の実施態様において、本発明は、非アルコール性脂肪性肝炎の処置のための、上記各特定の実施態様で示したような一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬組成物に関し、好ましくは、上記各特定の実施態様で示したような一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬理上許容される塩と、少なくとも１種の薬理上許容しうる添加剤とを含有する医薬組成物に関する。
　一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬組成物は、化合物自体で（原末のままで）あってもよく、或いは適宜の薬理上許容しうる添加剤等と混合して製造される、錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤、顆粒剤、細粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、経皮吸収剤、座剤、軟膏剤、ローション、吸入剤、点眼剤又は注射剤等の製剤の形態であってもよく、経口又は非経口（静脈内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、経皮投与、経鼻投与、経気道投与、経肺投与、点眼投与、皮内投与又は皮下投与等）で投与できる。
　これらの製剤は、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、乳化剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤、等張化剤、緩衝剤、ｐＨ調節剤、可溶化剤、増粘剤、分散剤、保存剤（防腐剤）等の添加剤を使用して、周知の方法で製造される。
　賦形剤は、例えば、有機系賦形剤又は無機系賦形剤が挙げられる。有機系賦形剤は、例えば、乳糖、ショ糖、ブドウ糖、マンニトールもしくはソルビトール等の糖誘導体；トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、α－デンプンもしくはデキストリン等のデンプン誘導体；結晶セルロース等のセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；又はプルラン等が挙げられる。無機系賦形剤は、例えば、軽質無水珪酸；又は硫酸カルシウム等の硫酸塩等が挙げられる。
　滑沢剤は、例えば、ステアリン酸；ステアリン酸カルシウムもしくはステアリン酸マグネシウム等のステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ；ビーズワックスもしくはゲイロウ等のワックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウム等の硫酸塩；グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリウム；Ｄ，Ｌ－ロイシン；ラウリル硫酸ナトリウム；無水珪酸もしくは珪酸水和物等の珪酸類；又は上記の賦形剤におけるデンプン誘導体等が挙げられる。
　結合剤は、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール又は上記の賦形剤で示された化合物等が挙げられる。
　崩壊剤は、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウムもしくは内部架橋カルボキシメチルセルロースカルシウム等のセルロース誘導体；架橋ポリビニルピロリドン；又はカルボキシメチルスターチもしくはカルボキシメチルスターチナトリウム等の化学修飾されたデンプンもしくはセルロース誘導体等が挙げられる。
　乳化剤は、例えば、ベントナイトもしくはビーガム等のコロイド性粘土；ラウリル硫酸ナトリウム等の陰イオン界面活性剤；塩化ベンザルコニウム等の陽イオン界面活性剤；又はポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルもしくはショ糖脂肪酸エステル等の非イオン界面活性剤等が挙げられる。
　安定剤は、例えば、メチルパラベンもしくはプロピルパラベン等のパラヒドロキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコールもしくはフェニルエチルアルコール等のアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノールもしくはクレゾール等のフェノール類；チメロサール；無水酢酸；又はソルビン酸等が挙げられる。
　矯味矯臭剤は、例えば、サッカリンナトリウムもしくはアスパラテーム等の甘味料；クエン酸、リンゴ酸もしくは酒石酸等の酸味料；又はメントール、レモンエキスもしくはオレンジエキス等の香料等が挙げられる。
　希釈剤は、通常希釈剤として使用される化合物であり、例えば、水、乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ショ糖、硫酸カルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶性セルロース、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、デンプン、ポリビニルピロリドン又はこれらの混合物等が挙げられる。
　等張化剤としては、例えばグリセリン、プロピレングリコール、塩化ナトリウム、塩化カリウム、ソルビトール、マンニトール等を挙げることができる。
　緩衝剤としては例えば、リン酸、リン酸塩、クエン酸、酢酸、ε-アミノカプロン酸等を挙げることができる。
　ｐＨ調節剤としては、例えば塩酸、クエン酸、リン酸、酢酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ホウ酸、ホウ砂、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等を挙げることができる。
　可溶化剤としては、例えばポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、マクロゴール４０００等を挙げることができる。
　増粘剤及び分散剤としては、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどのセルロース系高分子、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等を、また、安定化剤としては、例えばエデト酸、エデト酸ナトリウム等を挙げることができる。
　保存剤（防腐剤）としては、例えば汎用のソルビン酸、ソルビン酸カリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、クロロブタノール等が挙げられ、これらの保存剤を組み合わせて使用することもできる。
　その他、投与形態に応じて、適切な添加剤を使用できる。例えば、本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬理上許容される塩を、経鼻投与又は経気道投与用にエアロゾル剤とする場合は、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタンもしくはジクロロテトラフルオロエタン等のクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）類、又は二酸化炭素等を噴射剤として使用できる。
　本発明の医薬組成物の有効成分の投与量は、患者の症状、年齢、体重等の条件により変化し得るが、経口投与の場合には、各々、１回当たり下限０．００１ｍｇ／Ｋｇ（好ましくは０．０１ｍｇ／Ｋｇ）、上限２０ｍｇ／Ｋｇ（好ましくは１０ｍｇ／Ｋｇ）を、非経口投与の場合には、各々、１回当たり下限０．０００１ｍｇ／Ｋｇ（好ましくは０．０００５ｍｇ／Ｋｇ）、上限１０ｍｇ／Ｋｇ（好ましくは５ｍｇ／Ｋｇ）を、成人に対して１日当たり１～６回、症状に応じて投与できる。
　特定の実施態様において、本発明は、ＶＡＰ－１阻害により予防、緩和及び／又は治療される疾患の処置に使用するための、上記各特定の実施態様で示したような一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬理上許容される塩に関する。
　特定の実施態様において、本発明は、ＶＡＰ－１阻害により予防、緩和及び／又は治療される疾患の処置用の医薬を製造するための、上記各特定の実施態様で示したような一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬理上許容される塩の使用に関する。
　特定の実施態様において、本発明は、治療有効量の、上記各特定の実施態様で示したような一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬理上許容される塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、ＶＡＰ－１阻害により予防、緩和及び／又は治療される疾患の処置方法に関する。
　本発明において、疾患を「処置する」又は疾患の「処置」とは、（１）疾患を妨げること、すなわち疾患に曝されているか又は罹りやすくなっている可能性があるが、まだ疾患の症状を経験していないか又は示していない被検体において、疾患の臨床症状を発生させないこと、（２）疾患を阻害すること、すなわち疾患又はその臨床症状の発生を抑えること、あるいは（３）疾患を軽減すること、すなわち疾患又はその臨床症状の一時的又は永久的な後退を引き起こすことを含む。
　本発明において、「治療有効量」とは、被検体に投与される場合、（ｉ）疾患を治療又は予防するか、（ii）疾患の１つ以上の症状を減ずるか、改善するか又は除去するか、あるいは（iii）疾患の１つ以上の症状の発症を妨げるか又は遅らせる、本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物の量を意味する。治療有効量は、使用される本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物、処置される病態、処置される疾患の重篤度、被検体の年齢及び相対的な健康状態、投与の経路及び形態、診察にあたる医師又は獣医の判断ならびに他の要因に応じて変化する。
　シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおけるＤＩＯＬシリカゲルとは、富士シリシア化学（株）製ＣＨＲＯＭＡＴＯＲＥＸ（商品名）ＤＩＯＬ　ＭＢ　１００－４０／７５を示す。
　１Ｈ－ＮＭＲは、特記しない限り、テトラメチルシランを内部標準（０ｐｐｍ）とする化学シフト（δ）で表示され、カップリング定数（Ｊ値）はＨｚ単位で表記する。また、各ピークの分裂パターンの略号は、次のとおりの意味である。ｓ：シングレット、ｄ：ダブレット、ｔ：トリプレット、ｑ：カルテット、ｓｅｘｔ：セクテット、ｓｅｐ：セプテット、ｂｒ　ｓ：ブロードシングレット、ｍ：マルチプレット。
　実施例及び参考例中に記載される略号は、通常、有機化学、薬学の分野で一般的に使用される意味で使用される。各略号は、具体的には、以下のように当業者に理解されるものである。
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＣＤＩ：１，１’－カルボニルジイミダゾール
ＮＭＰ：Ｎ－メチルピロリドン
（実施例１）
２－フルオロ－３－［５－フルオロ－６－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル］ベンジル　カルバミミドイルカルバマート（化合物Ｉ－１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
　参考例６－１と同様に合成した｛２－フルオロ－３－［５－フルオロ－６－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル］フェニル｝メタノール２８０ｍｇ（０．９１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ３００ｍｇ（１．８５ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。次いで、炭酸グアニジン３３１ｍｇ（１．８４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、室温で攪拌した後、析出した固体を濾取した。得られた固体に酢酸エチルを加え、６０℃で攪拌し、固体を濾取した。得られた固体を減圧乾燥することにより標記化合物２６２ｍｇ（０．６６９ｍｍｏｌ、収率７３％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９２［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ：8.14 - 8.09 (m, 1H), 7.71 - 7.62 (m, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.43 - 4.20 (m, 3H), 4.00 - 3.87 (m, 2H), 3.26 (s, 3H)。
（実施例２）
２－フルオロ－３－｛５－フルオロ－６－［３－（メトキシ－ｄ３）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル｝ベンジル　カルバミミドイルカルバマート（化合物Ｉ－２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
　参考例６－２と同様に合成した（２－フルオロ－３－｛５－フルオロ－６－［３－（メトキシ－ｄ３）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル｝フェニル）メタノール３０８ｍｇ（０．９９６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ３３０ｍｇ（２．０４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。次いで、炭酸グアニジン３６８ｍｇ（２．０４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、室温で攪拌した後、析出した固体を濾取した。得られた固体を減圧乾燥することにより標記化合物３２６ｍｇ（０．８２７ｍｍｏｌ、収率８３％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９５［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ：8.15 - 8.09 (m, 1H), 7.70 - 7.61 (m, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.37 -4.29 (m, 3H), 3.97 - 3.90 (m, 2H)。
（実施例３）
３－［６－（３－エトキシアゼチジン－１－イル）－５－フルオロピリジン－３－イル］－２－フルオロベンジル　カルバミミドイルカルバマート（化合物Ｉ－３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
　参考例６－３と同様に合成した｛３－［６－（３－エトキシアゼチジン－１－イル）－５－フルオロピリジン－３－イル］－２－フルオロフェニル｝メタノール３２８ｍｇ（１．０２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ３３５ｍｇ（２．０７ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間攪拌した。次いで、炭酸グアニジン３６９ｍｇ（２．０５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２７時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、室温で攪拌した後、析出した固体を濾取した。得られた固体を減圧乾燥することにより標記化合物３７５ｍｇ（０．９２５ｍｍｏｌ、収率９０％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０６［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ：8.13 - 8.09 (m, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.50 -4.40 (m, 1H), 4.37 - 4.29 (m, 2H), 3.98 - 3.89 (m, 2H), 3.46 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.15 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
（実施例４）
２－フルオロ－３－｛５－フルオロ－６－［３－（２－フルオロエトキシ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル｝ベンジル　カルバミミドイルカルバマート（化合物Ｉ－４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
　参考例６－４と同様に合成した（２－フルオロ－３－｛５－フルオロ－６－［３－（２－フルオロエトキシ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル｝フェニル）メタノール１５６ｍｇ（０．４６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ１５０ｍｇ（０．９２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。次いで、炭酸グアニジン１６６ｍｇ（０．９２１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、室温で攪拌した後、析出した固体を濾取した。得られた固体を減圧乾燥することにより標記化合物１７０ｍｇ（０．４０２ｍｍｏｌ、収率８７％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２４［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ：8.14 - 8.10 (m, 1H), 7.71 - 7.63 (m, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.65 -4.59 (m, 1H), 4.54 - 4.47 (m, 2H), 4.39 - 4.30 (m, 2H), 4.01 - 3.91 (m, 2H), 3.76 - 3.61 (m, 2H)。
（実施例５）
２－フルオロ－３－［５－フルオロ－６－（３－プロポキシアゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル］ベンジル　カルバミミドイルカルバマート（化合物Ｉ－５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
　参考例６－５と同様に合成した｛２－フルオロ－３－［５－フルオロ－６－（３－プロポキシアゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル］フェニル｝メタノール１８７ｍｇ（０．５５９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ１８１ｍｇ（１．１２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。次いで、炭酸グアニジン２０２ｍｇ（１．１２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、室温で攪拌した後、析出した固体を濾取した。得られた固体を減圧乾燥することにより標記化合物１９７ｍｇ（０．４７０ｍｍｏｌ、収率８４％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２０［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ：8.13 - 8.09 (m, 1H), 7.71 - 7.62 (m, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.47 -4.41 (m, 1H), 4.36 - 4.30 (m, 2H), 3.95 - 3.90 (m, 2H), 3.36 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.59 - 1.48 (m, 2H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
（実施例６）
２－フルオロ－３－［５－フルオロ－６－（３－イソプロポキシアゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル］ベンジル　カルバミミドイルカルバマート（化合物Ｉ－６）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
　参考例６－６と同様に合成した｛２－フルオロ－３－［５－フルオロ－６－（３－イソプロポキシアゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル］フェニル｝メタノール５３４ｍｇ（１．６０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ５１８ｍｇ（３．１９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。次いで、炭酸グアニジン５７３ｍｇ（３．１８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２１時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、室温で攪拌した後、析出した固体を濾取した。得られた固体を減圧乾燥することにより標記化合物５２４ｍｇ（１．２５ｍｍｏｌ、収率７８％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２０［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ：8.14 - 8.09 (m, 1H), 7.69 - 7.63 (m, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 1H), 7.31 - 7.22 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.56 -4.50 (m, 1H), 4.38 - 4.32 (m, 2H), 3.93 - 3.87 (m, 2H), 3.71 - 3.61 (m, 1H), 1.12 (d, J = 6.1 Hz, 6H)。
（実施例７）
２－フルオロ－３－（５－フルオロ－６－｛３－［（テトラヒドロピラン－２－イル）オキシ］アゼチジン－１－イル｝ピリジン－３－イル）ベンジル　カルバミミドイルカルバマート（化合物Ｉ－４０）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
　参考例６－７と同様に合成した［２－フルオロ－３－（５－フルオロ－６－｛３－［（テトラヒドロピラン－２－イル）オキシ］アゼチジン－１－イル｝ピリジン－３－イル）フェニル］メタノール３４０ｍｇ（０．９０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ３３０ｍｇ（２．０４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。次いで、炭酸グアニジン３３０ｍｇ（１．８３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、室温で攪拌した後、析出した固体を濾取した。得られた固体にトルエンを加えて、減圧濃縮し、次いで減圧乾燥することにより標記化合物３１７ｍｇ（０．６８７ｍｍｏｌ、収率７６％）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ：8.15 - 8.09 (m, 1H), 7.71 - 7.62 (m, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.71 -4.63 (m, 2H), 4.40 - 4.29 (m, 2H), 4.03 - 3.96 (m, 2H), 3.86 - 3.74 (m, 1H), 3.49 - 3.43 (m, 1H), 1.85 - 1.39 (m, 6H)。
（実施例８）
２－フルオロ－３－［５－フルオロ－６－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル］ベンジル　カルバミミドイルカルバマート（化合物Ｉ－１２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
　実施例７と同様に合成した２－フルオロ－３－（５－フルオロ－６－｛３－［（テトラヒドロピラン－２－イル）オキシ］アゼチジン－１－イル｝ピリジン－３－イル）ベンジル　カルバミミドイルカルバマート３１７ｍｇ（０．６８７ｍｍｏｌ）のエタノール（６ｍＬ）懸濁液に、２Ｎ　ＨＣｌ／エタノール１．４０ｍｌ（２．８０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応終了後、トリエチルアミン０．４００ｍｌ（２．８７ｍｍｏｌ）を加えて、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ジクロロエタン：メタノール）で精製し、標記化合物を含む画分を減圧濃縮した。次いで濃縮残渣に酢酸エチルを加えて室温で攪拌し、固体を濾取した。得られた固体を減圧乾燥することにより標記化合物１８７ｍｇ（０．４９６ｍｍｏｌ、収率７２％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３７８［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ：8.13 - 8.09 (m, 1H), 7.70 - 7.61 (m, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.64 - 4.57 (m, 1H), 4.36 - 4.28 (m, 2H), 3.92 - 3.83 (m, 2H)。
（実施例９）
３－［６－（アゼチジン－１－イル）－５－フルオロピリジン－３－イル］－２－フルオロベンジル　カルバミミドイルカルバマート（化合物Ｉ－１３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
　参考例６－８と同様に合成した｛３－［６－（アゼチジン－１－イル）－５－フルオロピリジン－３－イル］－２－フルオロフェニル｝メタノール２５７ｍｇ（０．９３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ３０２ｍｇ（１．８６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。次いで、炭酸グアニジン３３５ｍｇ（１．８６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、室温で攪拌した後、析出した固体を濾取した。得られた固体を減圧乾燥することにより標記化合物３０６ｍｇ（０．８４７ｍｍｏｌ、収率９１％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３６２［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ：8.12 - 8.08 (m, 1H), 7.67 - 7.59 (m, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 1H), 7.30 - 7.21 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.20 - 4.01 (m, 4H), 2.45 - 2.24 (m, 2H)。
（実施例１０）
２－フルオロ－３－［５－フルオロ－６－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル］ベンジル　カルバミミドイルカルバマート（化合物Ｉ－１４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
　参考例６－９と同様に合成した｛２－フルオロ－３－［５－フルオロ－６－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル］フェニル｝メタノール１５８ｍｇ（０．５３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ１８０ｍｇ（１．１１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。次いで、炭酸グアニジン２０１ｍｇ（１．１２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、室温で攪拌した後、析出した固体を濾取した。得られた固体を減圧乾燥することにより標記化合物１８２ｍｇ（０．４８０ｍｍｏｌ、収率８９％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８０［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ：8.18 - 8.12 (m, 1H), 7.76 - 7.66 (m, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 1H), 5.69 - 5.36 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.55 - 4.36 (m, 2H), 4.26 - 4.09 (m, 2H)。
（実施例１１）
３－［６－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）－５－フルオロピリジン－３－イル］－２－フルオロベンジル　カルバミミドイルカルバマート（化合物Ｉ－１８）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
　参考例６－１０と同様に合成した(３－(６－(３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル)－５－フルオロピリジン－３－イル)－２－フルオロフェニル)メタノール１５７ｍｇ（０．５０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ１６３ｍｇ（１．０１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。次いで、炭酸グアニジン１８１ｍｇ（１．０１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、室温で攪拌した後、析出した固体を濾取した。得られた固体を減圧乾燥することにより標記化合物１４３ｍｇ（０．３６０ｍｍｏｌ、収率７２％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９８［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ：8.23 - 8.15 (m, 1H), 7.81 - 7.75 (m, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 1H), 7.45 - 7.37 (m, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.66 - 4.43 (m, 4H)。
（実施例１２）
２－フルオロ－３－［５－フルオロ－６－（３－メチルアゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル］ベンジル　カルバミミドイルカルバマート（化合物Ｉ－２０）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
　参考例６－１１と同様に合成した｛２－フルオロ－３－［５－フルオロ－６－（３－メチルアゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル］フェニル｝メタノール２５５ｍｇ（０．８７８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ２８５ｍｇ（１．７６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。次いで、炭酸グアニジン３１７ｍｇ（１．７６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、室温で攪拌した後、次いで塩化メチレンを加え、室温で攪拌した。析出した固体を濾取し、減圧乾燥することにより標記化合物２７２ｍｇ（０．７２５ｍｍｏｌ、収率８２％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３７６［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ：8.12 - 8.07 (m, 1H), 7.66 - 7.58 (m, 1H), 7.51 - 7.34 (m, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 1H), 7.29 - 7.21 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.34 - 4.15 (m, 2H), 3.81 - 3.63 (m, 2H), 2.88 - 2.78 (m, 1H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
（実施例１３）
３－［６－（３，３－ジメチルアゼチジン－１－イル）－５－フルオロピリジン－３－イル］－２－フルオロベンジル　カルバミミドイルカルバマート（化合物Ｉ－２６）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
　参考例６－１２と同様に合成した｛３－［６－（３，３－ジメチルアゼチジン－１－イル）－５－フルオロピリジン－３－イル］－２－フルオロフェニル｝メタノール２６２ｍｇ（０．８６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ２７９ｍｇ（１．７２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。次いで、炭酸グアニジン３１０ｍｇ（１．７２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加えて塩化メチレンで抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＩＯＬシリカゲル，溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより標記化合物２５５ｍｇ（０．６５５ｍｍｏｌ、収率７６％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９０［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ：8.11 - 8.07 (m, 1H), 7.65 - 7.59 (m, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.86 - 3.79 (m, 4H), 1.30 (s, 6H)。
（実施例１４）
２－フルオロ－３－（５－フルオロ－６－｛３－メチル－３－［（テトラヒドロピラン－２－イル）オキシ］アゼチジン－１－イル｝ピリジン－３－イル）ベンジル　カルバミミドイルカルバマート（化合物Ｉ－４１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
　参考例６－１３と同様に合成した［２－フルオロ－３－（５－フルオロ－６－｛３－メチル－３－［（テトラヒドロピラン－２－イル）オキシ］アゼチジン－１－イル｝ピリジン－３－イル）フェニル］メタノール３３８ｍｇ（０．８６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ２８１ｍｇ（１．７３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。次いで、炭酸グアニジン３１３ｍｇ（１．７４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、室温で攪拌した後、析出した固体を濾取した。得られた固体を減圧乾燥することにより標記化合物３１１ｍｇ（０．６５４ｍｍｏｌ、収率７６％）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ：8.15 - 8.08 (m, 1H), 7.72 - 7.63 (m, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 1H), 5.12 - 5.01 (m, 2H), 4.90 - 4.81 (m, 1H), 4.22 - 4.08 (m, 2H), 4.05 - 3.92 (m, 2H), 3.89 - 3.79 (m, 1H), 3.60 - 3.45 (m, 1H), 1.90 - 1.35 (m, 9H)。
（実施例１５）
２－フルオロ－３－［５－フルオロ－６－（３－ヒドロキシ－３－メチルアゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル］ベンジル　カルバミミドイルカルバマート（化合物Ｉ－３０）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
　実施例１４と同様に合成した２－フルオロ－３－（５－フルオロ－６－｛３－メチル－３－［（テトラヒドロピラン－２－イル）オキシ］アゼチジン－１－イル｝ピリジン－３－イル）ベンジル　カルバミミドイルカルバマート３１１ｍｇ（０．６５４ｍｍｏｌ）のエタノール（４ｍＬ）懸濁液に、２Ｎ　ＨＣｌ／エタノール１．６ｍｌ（３．２０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で２時間攪拌した。反応終了後、トリエチルアミンを０．５５ｍｌ（３．９５ｍｍｏｌ）、水を加えて、攪拌した。析出した固体を濾取し、減圧乾燥することにより標記化合物２１１ｍｇ（０．５３９ｍｍｏｌ、収率８２％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９２［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ：8.13 - 8.08 (m, 1H), 7.69 - 7.61 (m, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 1H), 7.29 - 7.22 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.09 - 3.85 (m, 4H), 1.47 (s, 3H)。
（実施例１６）
２－フルオロ－３－［５－フルオロ－６－（２－オキサ－６－アザスピロ［３.３］ヘプタン－６－イル）ピリジン－３－イル］ベンジル　カルバミミドイルカルバマート（化合物Ｉ－４２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
　参考例６－１４と同様に合成した｛２－フルオロ－３－［５－フルオロ－６－（２－オキサ－６－アザスピロ［３.３］ヘプタン－６－イル）ピリジン－３－イル］フェニル｝メタノール１０２ｍｇ（０．３２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ１０４ｍｇ（０．６４１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。次いで、炭酸グアニジン１１５ｍｇ（０．６３８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、室温で攪拌した後、析出した固体を濾取した。得られた固体を減圧乾燥することにより標記化合物１０２ｍｇ（０．２５３ｍｍｏｌ、収率７９％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０４［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ：8.13 - 8.09 (m, 1H), 7.70 - 7.61 (m, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 1H), 7.31 - 7.21 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.74 (s, 4H), 4.34 - 4.26 (m, 4H)。
（参考例１）
１－（５－ブロモ－３－フルオロピリジン－２－イル）アゼチジン－３－オール（参考化合物１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
　５－ブロモ－２，３－ジフルオロピリジン７．５６ｇ（３９．０ｍｍｏｌ）及びアゼチジン－３－オール　塩酸塩５．００ｇ（４５．６ｍｏｌ）のエタノール（７０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン１４ｍＬ（１００ｍｏｌ）を加え、５５℃で３時間攪拌した。反応終了後、反応液に水７０ｍＬを加え、溶媒を約半分量減圧濃縮し、室温で攪拌した。析出した固体を濾取し、減圧乾燥することにより標記化合物８．０６ｇ（３２．６ｍｏｌ、収率８４％）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：8.03 - 8.00 (m, 1H), 7.81 - 7.76 (m, 1H), 5.69 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.67 - 4.48 (m, 1H), 4.34 - 4.16 (m, 2H), 3.86 - 3.68 (m, 2H)。
（参考例２－１）
５－ブロモ－３－フルオロ－２－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）ピリジン（参考化合物２－１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
　参考例１と同様にして合成した１－（５－ブロモ－３－フルオロピリジン－２－イル)アゼチジン－３－オール３００ｍｇ（１．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に、５５％水素化ナトリウム９１ｍｇ（２．０９ｍｍｏｌ）を０℃で分割添加し、０℃で３０分間攪拌した。次いで、ヨードメタン０．１５ｍＬ（２．４０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１時間撹拌した。反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより標記化合物２９７ｍｇ（１．１４ｍｍｏｌ、収率９４％）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：8.04 - 7.99 (m, 1H), 7.83 - 7.76 (m, 1H), 4.45 - 4.12 (m, 3H), 3.95 - 3.77 (m,2H), 3.24 (s, 3H)。
（参考例２－２）
５－ブロモ－３－フルオロ－２－［３－（メトキシ－ｄ３）アゼチジン－１－イル］ピリジン（参考化合物２－２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
　ヨードメタンの代わりに、ヨードメタン－ｄ３を用いる他は、参考例２－１に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率９３％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６４，２６６［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：8.06 - 7.99 (m, 1H), 7.83 - 7.76 (m, 1H), 4.36 - 4.20 (m, 3H), 3.91 - 3.83 (m, 2H)。
（参考例２－３）
５－ブロモ－２－（３－エトキシアゼチジン－１－イル）－３－フルオロピリジン（参考化合物２－３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
　ヨードメタンの代わりに、ヨードエタンを用いる他は、参考例２－１に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率９１％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２７５，２７７［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：8.03 - 8.01 (m, 1H), 7.82 - 7.77 (m, 1H), 4.45 - 4.35 (m, 1H), 4.30 - 4.21 (m, 2H), 3.91 - 3.81 (m, 2H), 3.44 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.13 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
（参考例２－４）
５－ブロモ－２－（３－エトキシアゼチジン－１－イル）－３－フルオロピリジン（参考化合物２－４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
　ヨードメタンの代わりに、参考例７と同様に合成した２－フルオロエチル メタンスルホナートを用いる他は、参考例２－１に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率４７％）を黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９３，２９５［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：8.04 - 8.01 (m, 1H), 7.84 - 7.78 (m, 1H), 4.64 - 4.57 (m, 1H), 4.52 - 4.44 (m, 2H), 4.32 - 4.20 (m, 2H), 3.94 - 3.83 (m, 2H), 3.74 - 3.58 (m, 2H)。
（参考例２－５）
５－ブロモ－３－フルオロ－２－（３－プロポキシアゼチジン－１－イル）ピリジン（参考化合物２－５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
　ヨードメタンの代わりに、ヨードプロパンを用いる他は、参考例２－１に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率５３％）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２８９，２９１［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：8.04 - 8.00 (m, 1H), 7.84 - 7.76 (m, 1H), 4.46 - 4.35 (m, 1H), 4.31 - 4.21 (m, 2H), 3.89 - 3.82 (m, 2H), 3.37 - 3.28 (m, 2H), 1.52 (sext, J = 7.3 Hz, 2H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
（参考例３）
［（３－ブロモ－２－フルオロベンジル）オキシ］（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（参考化合物３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
　（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）メタノール２５ｇ（０．１２ｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシリルクロリド２２ｇ（０．１５ｍｏｌ）及びイミダゾール１４ｇ（０．２１ｍｏｌ）を加え、室温で５時間攪拌し、２日間室温で静置した。反応終了後、反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより標記化合物３５ｇ（０．１１ｍｏｌ、収率９２％）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３１９，３２１［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：7.65 - 7.59 (m, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 1H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 4.78 (s, 2H), 0.90 (s, 9H), 0.09 (s, 6H)。
（参考例４）
ｔｅｒｔ－ブチル｛［２－フルオロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル］オキシ｝ジメチルシラン（参考化合物４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
　参考例３と同様にして合成した［（３－ブロモ－２－フルオロベンジル）オキシ］（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン１４．４ｇ（４５．０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコレート）ジボラン１２．６ｇ（４９．６ｍｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム６．００ｇ（６１．１ｍｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）溶液を脱気、窒素置換し、次いで［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド１．８４ｇ（２．２５ｍｍｍｏｌ）を加え、アルゴン気流下１００℃で２０時間攪拌した。反応終了後、反応液をセライト濾過し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより標記化合物９．６４ｇ（２６．３ｍｍｏｌ、収率４３％）を微黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３６７［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：7.60 - 7.52 (m, 2H), 7.25 - 7.17 (m, 1H), 4.74 (s, 2H), 1.29 (s, 12H), 0.90 (s, 9H), 0.09 (s, 6H)。
（参考例５－１）
５－（３－｛［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝－２－フルオロフェニル）－３－フルオロ－２－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）ピリジン（参考化合物５－１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
　参考例２－１と同様にして合成した５－ブロモ－３－フルオロ－２－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）ピリジン２９７ｍｇ（１．１４ｍｍｏｌ）、参考例４と同様に合成したｔｅｒｔ－ブチル｛［２－フルオロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル］オキシ｝ジメチルシラン４２０ｍｇ（１．１５ｍｍｏｌ）及び２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液１．４５ｍＬ（２．９０ｍｍｏｌ）の１，２－ジメトキシエタン（１０ｍＬ）懸濁液を脱気、窒素置換し、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）１３１ｍｇ（０．１１３ｍｍｍｏｌ）を加え、アルゴン気流下８０℃で３時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより標記化合物３９９ｍｇ（０．９４９ｍｍｏｌ、収率８３％）を黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２１［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：8.14 - 8.09 (m, 1H), 7.69 - 7.61 (m, 1H), 7.49 - 7.38 (m, 2H), 7.32 - 7.23 (m, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.39 - 4.28 (m, 3H), 3.97 - 3.89 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.11 (s, 6H)。
（参考例５－２）
５－（３－｛［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝－２－フルオロフェニル）－３－フルオロ－２－［３－（メトキシ－ｄ３）アゼチジン－１－イル］ピリジン（参考化合物５－２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
　参考例２－２と同様にして合成した５－ブロモ－３－フルオロ－２－［３－（メトキシ－ｄ３）アゼチジン－１－イル］２９８ｍｇ（１．１３ｍｍｏｌ）、参考例４と同様に合成したｔｅｒｔ－ブチル｛［２－フルオロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル］オキシ｝ジメチルシラン４８０ｍｇ（１．３１ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム３５５ｍｇ（３．３５ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）－水（７ｍｌ）懸濁液を脱気、窒素置換し、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）６７ｍｇ（０．０５８ｍｍｍｏｌ）を加え、アルゴン気流下８０℃で４時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより標記化合物４６４ｍｇ（１．１０ｍｍｏｌ、収率９７％）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２４［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：8.13 - 8.09 (m, 1H), 7.70 - 7.61 (m, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 2H), 7.31 - 7.25 (m, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.37 - 4.28 (m, 3H), 3.98 - 3.89 (m, 2H), 0.91 (s, 9H), 0.11 (s, 6H)。
（参考例５－３）
５－（３－｛［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝－２－フルオロフェニル）－２－（３－エトキシアゼチジン－１－イル）－３－フルオロピリジン（参考化合物５－３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
　５－ブロモ－３－フルオロ－２－［３－（メトキシ－ｄ３）アゼチジン－１－イル］の代わりに参考例２－３と同様にして合成した５－ブロモ－２－（３－エトキシアゼチジン－１－イル）－３－フルオロピリジンを用いた他は、参考例５－２に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率９８％）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３５［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：8.13 - 8.09 (m, 1H), 7.69 - 7.61 (m, 1H), 7.50 - 7.39 (m, 2H), 7.32 - 7.24 (m, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.48 - 4.39 (m, 1H), 4.37 - 4.28 (m, 2H), 3.98 - 3.87 (m, 2H), 3.46 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.15 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.11 (s, 6H)。
（参考例５－４）
５－（３－｛［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝－２－フルオロフェニル）－３－フルオロ－２－［３－（２－フルオロエトキシ）アゼチジン－１－イル］ピリジン（参考化合物５－４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
　５－ブロモ－３－フルオロ－２－［３－（メトキシ－ｄ３）アゼチジン－１－イル］の代わりに参考例２－４と同様にして合成した５－ブロモ－２－（３－エトキシアゼチジン－１－イル）－３－フルオロピリジンを用いた他は、参考例５－２に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率８６％）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５３［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：8.16 - 8.09 (m, 1H), 7.71 - 7.61 (m, 1H), 7.51 - 7.40 (m, 2H), 7.33 - 7.23 (m, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.64 - 4.59 (m, 1H), 4.55 - 4.46 (m, 2H), 4.38 - 4.28 (m, 2H), 3.99 - 3.92 (m, 2H), 3.76 - 3.60 (m, 2H), 0.91 (s, 9H), 0.11 (s, 6H)。
（参考例５－５）
５－（３－｛［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝－２－フルオロフェニル）－３－フルオロ－２－（３－プロポキシアゼチジン－１－イル）ピリジン（参考化合物５－５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
　５－ブロモ－３－フルオロ－２－［３－（メトキシ－ｄ３）アゼチジン－１－イル］の代わりに参考例２－５と同様にして合成した５－ブロモ－３－フルオロ－２－（３－プロポキシアゼチジン－１－イル）ピリジンを用いた他は、参考例５－２に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率９１％）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４９［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：8.14 - 8.09 (m, 1H), 7.69 - 7.61 (m, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 2H), 7.32 - 7.24 (m, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.47 - 4.38 (m, 1H), 4.36 - 4.27 (m, 2H), 3.97 - 3.86 (m, 2H), 3.39 - 3.28 (m, 2H), 1.54 (sext, J = 7.1 Hz, 2H), 0.93 - 0.86 (m, 12H), 0.11 (s, 6H)。
（参考例５－６）
５－（３－｛［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝－２－フルオロフェニル）－３－フルオロ－２－（３－イソプロポキシアゼチジン－１－イル）ピリジン（参考化合物５－６）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
　５－ブロモ－３－フルオロ－２－［３－（メトキシ－ｄ３）アゼチジン－１－イル］の代わりに参考例８と同様にして合成した５－ブロモ－３－フルオロ－２－（３－イソプロポキシアゼチジン－１－イル）ピリジンを用いた他は、参考例５－２に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率９６％）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４９［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：8.13 - 8.09 (m, 1H), 7.70 - 7.61 (m, 1H), 7.49 - 7.39 (m, 2H), 7.32 - 7.24 (m, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.57 - 4.47 (m, 1H), 4.38 - 4.30 (m, 2H), 3.94 - 3.84 (m, 2H), 3.65 (sep, J = 6.1 Hz, 1H), 1.11 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 0.91 (s, 9H), 0.11 (s, 6H)。
（参考例５－７）
５－（３－｛［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝－２－フルオロフェニル）－３－フルオロ－２－｛３－［（テトラヒドロピラン－２－イル）オキシ］アゼチジン－１－イル｝ピリジン（参考化合物５－７）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
　５－ブロモ－３－フルオロ－２－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）ピリジンの代わりに参考例９と同様にして合成した５－ブロモ－３－フルオロ－２－｛３－［（テトラヒドロピラン－２－イル）オキシ］アゼチジン－１－イル｝ピリジンを用いた他は、参考例５－１に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率定量的）を微黄色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：8.15 - 8.08 (m, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 1H), 7.23 - 7.14 (m, 1H), 4.88 - 4.82 (m, 2H), 4.76 - 4.65 (m, 2H), 4.48 - 4.38 (m, 2H), 4.21 - 4.07 (m, 2H), 3.96 - 3.82 (m, 1H), 3.61 - 3.48 (m, 1H), 1.94 - 1.42 (m, 6H), 0.96 (s, 9H), 0.13 (s, 6H)。
（参考例５－８）
２－（アゼチジン－１－イル）－５－（３－｛［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝－２－フルオロフェニル）－３－フルオロピリジン（参考化合物５－８）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
　５－ブロモ－３－フルオロ－２－［３－（メトキシ－ｄ３）アゼチジン－１－イル］の代わりに参考例１０－１と同様にして合成した２－（アゼチジン-1-イル）－５－ブロモ－３－フルオロピリジンを用いた他は、参考例５－２に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率７１％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９１［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：8.14 - 8.07 (m, 1H), 7.67 - 7.58 (m, 1H), 7.50 - 7.39 (m, 2H), 7.31 - 7.23 (m, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.22 - 4.06 (m, 4H), 2.43 - 2.24 (m, 2H), 0.91 (s, 9H), 0.11 (s, 6H)。
（参考例５－９）
５－（３－｛［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝－２－フルオロフェニル）－３－フルオロ－２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）ピリジン（参考化合物５－９）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
　５－ブロモ－３－フルオロ－２－［３－（メトキシ－ｄ３）アゼチジン－１－イル］の代わりに参考例１１－１と同様にして合成した５－ブロモ－３－フルオロ－２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）ピリジンを用いた他は、参考例５－２に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率６３％）を微黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０９［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：8.17 - 8.11 (m, 1H), 7.72 - 7.66 (m, 1H), 7.50 - 7.40 (m, 2H), 7.33 - 7.25 (m, 1H), 5.71 - 5.38 (m, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.56 - 4.37 (m, 2H), 4.27 - 4.11 (m, 2H), 0.91 (s, 9H), 0.11 (s, 6H)。
（参考例５－１０）
５－（３－｛［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝－２－フルオロフェニル）－２－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）－３－フルオロピリジン（参考化合物５－１０）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
　５－ブロモ－３－フルオロ－２－［３－（メトキシ－ｄ３）アゼチジン－１－イル］の代わりに参考例１１－２と同様にして合成した５－ブロモ－２－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）－３－フルオロピリジンを用いた他は、参考例５－２に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率７５％）を微黄色油状物として得た。
（参考例５－１１）
５－（３－｛［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝－２－フルオロフェニル）－３－フルオロ－２－（３－メチルアゼチジン－１－イル）ピリジン（参考化合物５－１１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
　５－ブロモ－３－フルオロ－２－［３－（メトキシ－ｄ３）アゼチジン－１－イル］の代わりに参考例１０－２と同様にして合成した５－ブロモ－３－フルオロ－２－(３－メチルアゼチジン－１－イル)ピリジンを用いた他は、参考例５－２に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率８６％）を微黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０５［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：8.12 - 8.08 (m, 1H), 7.65 - 7.58 (m, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 2H), 7.31 - 7.24 (m, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.28 - 4.20 (m, 2H), 3.74 - 3.67 (m, 2H), 2.88 - 2.77 (m, 1H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.11 (s, 6H)。
（参考例５－１２）
５－（３－｛［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝－２－フルオロフェニル）－２－（３，３－ジメチルアゼチジン－１－イル）－３－フルオロピリジン（参考化合物５－１２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
　５－ブロモ－３－フルオロ－２－［３－（メトキシ－ｄ３）アゼチジン－１－イル］の代わりに参考例１０－３と同様にして合成した５－ブロモ－２－（３，３－ジメチルアゼチジン－１－イル）－３－フルオロピリジンを用いた他は、参考例５－２に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率７５％）を微黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４１９［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：8.13 - 8.06 (m, 1H), 7.65 - 7.56 (m, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 2H), 7.34 - 7.22 (m, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.85 - 3.79 (m, 4H), 1.30 (s, 6H), 0.91 (s, 9H), 0.11 (s, 6H)。
（参考例５－１３）
５－(３－｛［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝－２－フルオロフェニル)－３－フルオロ－２－｛３－メチル－３－［（テトラヒドロピラン－２－イル）オキシ］アゼチジン－１－イル｝ピリジン（参考化合物５－１３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
　５－ブロモ－３－フルオロ－２－［３－（メトキシ－ｄ３）アゼチジン－１－イル］の代わりに参考例１４と同様にして合成した５－ブロモ－３－フルオロ－２－｛３－メチル－３－［（テトラヒドロピラン－２－イル）オキシ］アゼチジン－１－イル｝ピリジンを用いた他は、参考例５－２に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率９０％）を微黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０５［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：8.17 - 8.07 (m, 1H), 7.70 - 7.60 (m, 1H), 7.51 - 7.39 (m, 2H), 7.33 - 7.22 (m, 1H), 4.87 - 4.83 (m, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.20 - 4.07 (m, 2H), 4.01 - 3.91 (m, 2H), 3.89 - 3.80 (m, 1H), 3.50 - 3.40 (m, 1H), 1.89 - 1.27 (m, 9H), 0.91 (s, 9H), 0.11 (s, 6H)。
（参考例５－１４）
６－［５－（３－｛［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝－２－フルオロフェニル）－３－フルオロピリジン－２－イル］－２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン（参考化合物５－１４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
　５－ブロモ－３－フルオロ－２－［３－（メトキシ－ｄ３）アゼチジン－１－イル］の代わりに参考例１０－４と同様にして合成した６－（５－ブロモ－３－フルオロピリジン－２－イル）－２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタンを用いた他は、参考例５－２に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率７１％）を微黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３３［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：8.13 - 8.09 (m, 1H), 7.68 - 7.61 (m, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 2H), 7.31 - 7.24 (m, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.73 (s, 4H), 4.32 - 4.26 (m, 4H), 0.91 (s, 9H), 0.10 (s, 6H)。
（参考例６－１）
｛２－フルオロ－３－［５－フルオロ－６－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル］フェニル｝メタノール（参考化合物６－１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
　参考例５－１と同様にして合成した５－（３－｛［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝－２－フルオロフェニル）－３－フルオロ－２－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）ピリジン３９９ｍｇ（０．９４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に、１Ｍテトラブチルアンモニウム　フルオリド／ＴＨＦ溶液１．２ｍＬ（１．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより標記化合物２８０ｍｇ（０．９１４ｍｍｏｌ、収率９６％）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：8.14 - 8.08 (m, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 1H), 7.50 - 7.37 (m, 2H), 7.30 - 7.22 (m, 1H), 5.32 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.39 - 4.24 (m, 3H), 3.98 - 3.89 (m, 2H), 3.26 (s, 3H)。
（参考例６－２）
（２－フルオロ－３－｛５－フルオロ－６－［３－（メトキシ－ｄ３）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル｝フェニル）メタノール（参考化合物６－２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
　５－（３－｛［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝－２－フルオロフェニル）－３－フルオロ－２－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）ピリジンの代わりに参考例５－２と同様にして合成した５－（３－｛［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝－２－フルオロフェニル）－３－フルオロ－２－［３－（メトキシ－ｄ３）アゼチジン－１－イル］ピリジンを用いた他は、参考例６－１に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率９１％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３１０［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：8.15 - 8.08 (m, 1H), 7.71 - 7.60 (m, 1H), 7.49 - 7.38 (m, 2H), 7.30 - 7.21 (m, 1H), 5.32 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.40 - 4.24 (m, 3H), 3.99 - 3.87 (m, 2H)。
（参考例６－３）
｛３－［６－（３－エトキシアゼチジン－１－イル）－５－フルオロピリジン－３－イル］－２－フルオロフェニル｝メタノール（参考化合物６－３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
　５－（３－｛［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝－２－フルオロフェニル）－３－フルオロ－２－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）ピリジンの代わりに参考例５－３と同様にして合成した５－（３－｛［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝－２－フルオロフェニル）－２－（３－エトキシアゼチジン－１－イル）－３－フルオロピリジンを用いた他は、参考例６－１に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率９４％）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３２１［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：8.13 - 8.09 (m, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 1H), 7.50 - 7.37 (m, 2H), 7.29 - 7.22 (m, 1H), 5.33 (br s, 1H), 4.60 (br s, 2H), 4.47 - 4.39 (m, 1H), 4.37 - 4.28 (m, 2H), 3.98 - 3.85 (m, 2H), 3.46 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.15 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
（参考例６－４）
（２－フルオロ－３－｛５－フルオロ－６－［３－（２－フルオロエトキシ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル｝フェニル）メタノール（参考化合物６－４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
　５－（３－｛［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝－２－フルオロフェニル）－３－フルオロ－２－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）ピリジンの代わりに参考例５－４と同様にして合成した５－（３－｛［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝－２－フルオロフェニル）－３－フルオロ－２－［３－（２－フルオロエトキシ）アゼチジン－１－イル］ピリジンを用いた他は、参考例６－１に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率９４％）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３３９［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：8.13 - 8.11 (m, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 1H), 7.51 - 7.38 (m, 2H), 7.31 - 7.22 (m, 1H), 5.34 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.66 - 4.56 (m, 3H), 4.55 - 4.47 (m, 2H), 4.38 - 4.29 (m, 2H), 3.99 - 3.91 (m, 2H), 3.76 - 3.61 (m, 2H)。
（参考例６－５）
｛２－フルオロ－３－［５－フルオロ－６－（３－プロポキシアゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル］フェニル｝メタノール（参考化合物６－５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
　５－（３－｛［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝－２－フルオロフェニル）－３－フルオロ－２－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）ピリジンの代わりに参考例５－５と同様にして合成した５－（３－｛［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝－２－フルオロフェニル）－３－フルオロ－２－（３－プロポキシアゼチジン－１－イル）ピリジンを用いた他は、参考例６－１に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率９４％）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３３５［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：8.14 - 8.09 (m, 1H), 7.70 - 7.61 (m, 1H), 7.51 - 7.37 (m, 2H), 7.31 - 7.21 (m, 1H), 5.38 - 5.29 (m, 1H), 4.59 (br s, 2H), 4.46 - 4.39 (m, 1H), 4.36 - 4.28 (m, 2H), 3.96 - 3.87 (m, 2H), 3.41 - 3.29 (m, 2H), 1.54 (sext, J = 7.3 Hz, 2H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
（参考例６－６）
｛２－フルオロ－３－［５－フルオロ－６－（３－イソプロポキシアゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル］フェニル｝メタノール（参考化合物６－６）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
　５－（３－｛［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝－２－フルオロフェニル）－３－フルオロ－２－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）ピリジンの代わりに参考例５－６と同様にして合成した５－（３－｛［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝－２－フルオロフェニル）－３－フルオロ－２－（３－イソプロポキシアゼチジン－１－イル）ピリジンを用いた他は、参考例６－１に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率８２％）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３３５［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：8.14 - 8.08 (m, 1H), 7.70 - 7.60 (m, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 2H), 7.30 - 7.20 (m, 1H), 5.33 (br s, 1H), 4.63 - 4.57 (m, 2H), 4.56 - 4.48 (m, 1H), 4.37 - 4.30 (m, 2H), 3.95 - 3.85 (m, 2H), 3.65 (sep, J = 6.1 Hz, 1H), 1.11 (d, J = 6.1 Hz, 6H)。
（参考例６－７）
［２－フルオロ－３－（５－フルオロ－６－｛３－［（テトラヒドロピラン－２－イル）オキシ］アゼチジン－１－イル｝ピリジン－３－イル）フェニル］メタノール（参考化合物６－７）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
　５－（３－｛［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝－２－フルオロフェニル）－３－フルオロ－２－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）ピリジンの代わりに参考例５－７と同様にして合成した５－（３－｛［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝－２－フルオロフェニル）－３－フルオロ－２－｛３－［（テトラヒドロピラン－２－イル）オキシ］アゼチジン－１－イル｝ピリジンを用いた他は、参考例６－１に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率９４％）を微黄色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：8.14 - 8.09 (m, 1H), 7.45 - 7.37 (m, 2H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 4.86 - 4.79 (m, 2H), 4.78 - 4.65 (m, 2H), 4.50 - 4.35 (m, 2H), 4.25 - 4.05 (m, 2H), 3.94 - 3.85 (m, 1H), 3.60 - 3.51 (m, 1H), 1.91 - 1.50 (m, 6H)。
（参考例６－８）
｛３－［６－（アゼチジン－１－イル）－５－フルオロピリジン－３－イル］－２－フルオロフェニル｝メタノール（参考化合物６－８）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
　５－（３－｛［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝－２－フルオロフェニル）－３－フルオロ－２－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）ピリジンの代わりに参考例５－８と同様にして合成した２－（アゼチジン－１－イル）－５－（３－｛［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝－２－フルオロフェニル）－３－フルオロピリジンを用いた他は、参考例６－１に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率８８％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２７７［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：8.14 - 8.07 (m, 1H), 7.66 - 7.58 (m, 1H), 7.49 - 7.38 (m, 2H), 7.30 - 7.21 (m, 1H), 5.30 (br s, 1H), 4.59 (br s, 2H), 4.25 - 3.99 (m, 4H), 2.45 - 2.28 (m, 2H)。
（参考例６－９）
｛２－フルオロ－３－［５－フルオロ－６－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル］フェニル｝メタノール（参考化合物６－９）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
　５－（３－｛［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝－２－フルオロフェニル）－３－フルオロ－２－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）ピリジンの代わりに参考例５－９と同様にして合成した５－（３－｛［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝－２－フルオロフェニル）－３－フルオロ－２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）ピリジンを用いた他は、参考例６－１に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率８４％）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９５［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：8.16 - 8.11 (m, 1H), 7.75 - 7.65 (m, 1H), 7.52 - 7.38 (m, 2H), 7.30 - 7.19 (m, 1H), 5.67 - 5.41 (m, 1H), 5.32 (br s, 1H), 4.63 - 4.57 (m, 2H), 4.53 - 4.39 (m, 2H), 4.25 - 4.10 (m, 2H)。
（参考例６－１０）
｛３－［６－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）－５－フルオロピリジン－３－イル］－２－フルオロフェニル｝メタノール（参考化合物６－１０）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
　５－（３－｛［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝－２－フルオロフェニル）－３－フルオロ－２－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）ピリジンの代わりに参考例５－１０と同様にして合成した５－（３－｛［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝－２－フルオロフェニル）－２－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）－３－フルオロピリジンを用いた他は、参考例６－１に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率８３％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３１３［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：8.22 - 8.15 (m, 1H), 7.82 - 7.73 (m, 1H), 7.53 - 7.39 (m, 2H), 7.32 - 7.23 (m, 1H), 5.34 (br s, 1H), 4.64 - 4.50 (m, 6H)。
（参考例６－１１）
(２－フルオロ－３－(５－フルオロ－６－(３－メチルアゼチジン－１－イル)ピリジン－３－イル)フェニル)メタノール（参考化合物６－１１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
　５－（３－｛［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝－２－フルオロフェニル）－３－フルオロ－２－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）ピリジンの代わりに参考例５－１１と同様にして合成した５－（３－｛［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝－２－フルオロフェニル）－３－フルオロ－２－（３－メチルアゼチジン－１－イル）ピリジンを用いた他は、参考例６－１に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率９４％）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９１［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：8.13 - 8.04 (m, 1H), 7.66 - 7.56 (m, 1H), 7.48 - 7.36 (m, 2H), 7.29 - 7.21 (m, 1H), 5.31 (br s, 1H), 4.59 (br s, 2H), 4.31 - 4.18 (m, 2H), 3.74 - 3.65 (m, 2H), 2.90 - 2.75 (m, 1H), 1.25 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。
（参考例６－１２）
｛３－［６－（３，３－ジメチルアゼチジン－１－イル）－５－フルオロピリジン－３－イル］－２－フルオロフェニル｝メタノール（参考化合物６－１２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
　５－（３－｛［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝－２－フルオロフェニル）－３－フルオロ－２－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）ピリジンの代わりに参考例５－１２と同様にして合成した５－（３－｛［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝－２－フルオロフェニル）－２－（３，３－ジメチルアゼチジン－１－イル）－３－フルオロピリジンを用いた他は、参考例６－１に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率定量的）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３０５［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：8.12 - 8.06 (m, 1H), 7.67 - 7.57 (m, 1H), 7.50 - 7.36 (m, 2H), 7.29 - 7.21 (m, 1H), 5.31 (br s, 1H), 4.59 (br s, 2H), 3.85 - 3.77 (m, 4H), 1.30 (s, 6H)。
（参考例６－１３）
［２－フルオロ－３－（５－フルオロ－６－｛３－メチル－３－［（テトラヒドロピラン－２－イル）オキシ］アゼチジン－１－イル｝ピリジン－３－イル）フェニル］メタノール（参考化合物６－１３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
　５－（３－｛［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝－２－フルオロフェニル）－３－フルオロ－２－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）ピリジンの代わりに参考例５－１３と同様にして合成した５－(３－｛［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝－２－フルオロフェニル)－３－フルオロ－２－｛３－メチル－３－［（テトラヒドロピラン－２－イル）オキシ］アゼチジン－１－イル｝ピリジンを用いた他は、参考例６－１に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率８５％）を無色油状物として得た。
（参考例６－１４）
｛２－フルオロ－３－［５－フルオロ－６－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）ピリジン－３－イル］フェニル｝メタノール（参考化合物６－１４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
　５－（３－｛［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝－２－フルオロフェニル）－３－フルオロ－２－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）ピリジンの代わりに参考例５－１４と同様にして合成した６－［５－（３－｛［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝－２－フルオロフェニル）－３－フルオロピリジン－２－イル］－２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタンを用いた他は、参考例６－１に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率９４％）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３１９［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：8.14 - 8.09 (m, 1H), 7.68 - 7.61 (m, 1H), 7.49 - 7.36 (m, 2H), 7.30 - 7.22 (m, 1H), 5.41 - 5.23 (m, 1H), 4.73 (s, 4H), 4.63 - 4.51 (m, 2H), 4.33 - 4.23 (m, 4H)。
（参考例７）
２－フルオロエチル メタンスルホナート（参考化合物７）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
　２－フルオロメタノール０．５００ｍｌ（８．６６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン１．８１ｍｌ（１３．０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、次いで塩化メチレン５ｍｌに溶解させたメタンスルホニル　クロリド０．７４０ｍｌ（９．５６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、１時間攪拌した。次いで室温で２時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加えて塩化メチレンで抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を減圧乾燥することにより標記化合物を含む粗体１．２５ｇを黄色油状物として得た。
（参考例８）
５－ブロモ－３－フルオロ－２－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）ピリジン（参考化合物８）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
　参考例１と同様にして合成した１－（５－ブロモ－３－フルオロピリジン－２－イル)アゼチジン－３－オール１．００ｇ（４．０５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に、酸化銀２．８１ｇ（１２．１ｍｍｏｌ）及び２－ヨードプロパン２．０２ｍＬ（２０．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で４日間撹拌した。反応終了後、反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより標記化合物５８３ｍｇ（２．０２ｍｍｏｌ、収率５０％）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２８９，２９１［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：8.04 - 8.00 (m, 1H), 7.82 - 7.76 (m, 1H), 4.52 - 4.46 (m, 1H), 4.31 - 4.24 (m, 2H), 3.85 - 3.80 (m, 2H), 3.63 (sep, J = 6.1 Hz, 1H), 1.10 (d, J = 6.1 Hz, 6H)。
（参考例９）
５－ブロモ－３－フルオロ－２－｛３－［（テトラヒドロピラン－２－イル）オキシ］アゼチジン－１－イル｝ピリジン（参考化合物９）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
　参考例１と同様にして合成した１－（５－ブロモ－３－フルオロピリジン－２－イル)アゼチジン－３－オール３００ｍｇ（１．２１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（８ｍＬ）溶液に、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン０．１８ｍｌ（１．９９ｍｍｏｌ）及びパラトルエンスルホン酸ピリジニウム６１ｍｇ（０．２４３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応終了後、反応液に飽和重曹水を加えて塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧濃縮した。。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより標記化合物３１０ｍｇ（０．９３６ｍｍｏｌ、収率７７％）を無色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：7.99 - 7.95 (m, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 4.73 - 4.63 (m, 2H), 4.41 - 4.30 (m, 2H), 4.16 - 4.00 (m, 2H), 3.92 - 3.83 (m, 1H), 3.59 - 3.48 (m, 1H), 1.96 - 1.42 (m, 6H)。
（参考例１０－１）
２－(アゼチジン－１－イル)－５－ブロモ－３－フルオロピリジン（参考化合物１０－１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
　５－ブロモ－２，３－ジフルオロピリジン３００ｍｇ（１．５５ｍｍｏｌ）のエタノール（６ｍＬ）溶液に、アゼチジン　塩酸塩２８９ｍｇ（３．０９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン０．９０ｍｌ（６．４６ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で２時間撹拌した。反応終了後、反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより標記化合物３４２ｍｇ（１．４８ｍｍｏｌ、収率９６％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２３１，２３３［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：8.02 - 7.98 (m, 1H), 7.79 - 7.72 (m, 1H), 4.18 - 3.96 (m, 4H), 2.44 - 2.23 (m, 2H)。
（参考例１０－２）
５－ブロモ－３－フルオロ－２－（３－メチルアゼチジン－１－イル）ピリジン（参考化合物１０－２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
　アゼチジン　塩酸塩の代わりに３－メチルアゼチジン　塩酸塩を用いた他は、参考例１０－１に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率定量的）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２４５，２４７［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：8.03 - 7.97 (m, 1H), 7.80 - 7.71 (m, 1H), 4.23 - 4.11 (m, 2H), 3.67 - 3.60 (m, 2H), 2.86 - 2.74 (m, 1H), 1.22 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。
（参考例１０－３）
５－ブロモ－２－（３，３－ジメチルアゼチジン－１－イル）－３－フルオロピリジン（参考化合物１０－３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
　アゼチジン　塩酸塩の代わりに３，３－ジメチルアゼチジン　塩酸塩を用いた他は、参考例１０－１に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率定量的）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２５９，２６１［Ｍ＋１］＋。
（参考例１０－４）
６－(５－ブロモ－３－フルオロピリジン－２－イル)－２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン（参考化合物１０－４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
　アゼチジン　塩酸塩の代わりに２－オキサ－６－アザスピロ［３，３］ヘプタン　シュウ塩を用いた他は、参考例１０－１に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率４７％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２７３，２７５［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：8.04 - 8.00 (m, 1H), 7.83 - 7.76 (m, 1H), 4.71 (s, 4H), 4.26 - 4.20 (m, 4H)。
（参考例１１－１）
５－ブロモ－３－フルオロ－２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）ピリジン（参考化合物１１－１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
　５－ブロモ－２，３－ジフルオロピリジン２００ｍｇ（１．０３ｍｍｏｌ）のＮ－メチルピロリドン（６ｍＬ）溶液に、３－フルオロアゼチジン　塩酸塩２３０ｍｇ（２．０６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム１．０ｇ（３．０７ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２時間撹拌した。反応終了後、反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより標記化合物２５２ｍｇ（１．０１ｍｍｏｌ、収率９８％）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２４９，２５１［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：8.08 - 8.04 (m, 1H), 7.88 - 7.81 (m, 1H), 5.67 - 5.33 (m, 1H), 4.51 - 4.28 (m, 2H), 4.22 - 3.95 (m, 2H)。
（参考例１１－２）
５－ブロモ－２－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）－３－フルオロピリジン（参考化合物１１－２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
　３－フルオロアゼチジン　塩酸塩の代わりに３，３－ジフルオロアゼチジン　塩酸塩を用いた他は、参考例１１－１に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率７８％）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６７，２６９［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：8.15 - 8.08 (m, 1H), 7.99 - 7.90 (m, 1H), 4.62 - 4.37 (m, 4H)。
（参考例１２）
１－（５－ブロモ－３－フルオロピリジン－２－イル）アゼチジン－３－オン（参考化合物１２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
　参考例１と同様に合成した１－（５－ブロモ－３－フルオロピリジン－２－イル）アゼチジン－３－オール１．００ｇ（４．０５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液にアザドール４０ｍｇ（０．２６１ｍｍｏｌ）及びヨードベンゼンジアセタート１．８０ｇ（５．５９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２２時間攪拌した。反応終了後、反応液に飽和重曹水、チオ硫酸ナトリウムを加え、１時間攪拌した。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和重曹水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣にＴＢＭＥ、ヘキサンを加え、室温で攪拌し、固体を濾取することにより標記化合物５０４ｍｇ（２．０６ｍｍｏｌ、収率５１％）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：8.16 - 8.12 (m, 1H), 7.99 - 7.90 (m, 1H), 4.95 - 4.91 (m, 4H)。
（参考例１３）
１－（５－ブロモ－３－フルオロピリジン－２－イル）－３－メチルアゼチジン－３－オール（参考化合物１３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
　参考例１２と同様にして合成した１－（５－ブロモ－３－フルオロピリジン－２－イル）アゼチジン－３－オン１．０ｇ（４．０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、１ＭメチルマグネシウムブロミドＴＨＦ溶液４．９０ｍｌ（４．９０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、室温で１時間撹拌した。反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより標記化合物９９０ｍｇ（３．７９ｍｍｏｌ、収率９３％）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６１，２６３［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：8.04 - 8.00 (m, 1H), 7.81 - 7.76 (m, 1H), 5.61 (br s, 1H), 3.94 - 3.87 (m, 4H), 1.44 (s, 3H)。
（参考例１４）
５－ブロモ－３－フルオロ－２－｛３－メチル－３－［（テトラヒドロピラン－２－イル）オキシ］アゼチジン－１－イル｝ピリジン（参考化合物１４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
　参考例１３と同様にして合成した１－（５－ブロモ－３－フルオロピリジン－２－イル）－３－メチルアゼチジン－３－オール３４０ｍｇ（１．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン０．２ｍｌ（２．２１ｍｍｏｌ）及びパラトルエンスルホン酸ピリジニウム３３ｍｇ（０．１３１ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で７時間撹拌した。反応終了後、反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより標記化合物３９６ｍｇ（１．１５ｍｍｏｌ、収率８８％）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３４５，３４７［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：8.05 - 8.00 (m, 1H), 7.84 - 7.76 (m, 1H), 4.95 - 4.76 (m, 1H), 4.14 - 4.00 (m, 2H), 3.96 - 3.78 (m, 3H), 3.48 - 3.40 (m, 1H), 1.89 - 1.26 (m, 9H)。
（試験例１）
ヒトＶＡＰ－１酵素阻害試験
　本試験は、P.H. Yuらの方法（Diabetologia 40 1243 (1997)）を改変して実施した。ヒトＶＡＰ－１酵素（R&D Systems）を９６ウェルプレート中で、ジメチルスルホキシドに溶解した被験化合物とともに、室温で２０分間プレインキュベートした。次いで、酵素反応液を最終液量２００μＬで、１４Ｃ－ベンジルアミン（終濃度１００μＭ）とともに３７℃で１時間インキュベートした。反応溶液に２Ｍクエン酸溶液を１００μＬ加えて反応を停止させた。生成した酸化物をトルエン／酢酸エチル混合液で抽出し、その放射活性をシンチレーション分光計で測定した。被験化合物の阻害率は、下記の計算式から算出した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000085
　本試験において本発明の化合物は優れたヒトＶＡＰ－１阻害活性を示し、例えば実施例１、２、３、４、６、８、９、１０、１１、１２、１３、１５及び１６の化合物は、３０ｎＭで阻害率が５０％以上であった。
（試験例２）
ヒト血漿中ＶＡＰ－１阻害試験
　本試験は、P.H. Yuらの方法（Diabetologia 40 1243 (1997)）を改変して実施した。ヒトの血液を健常人ドナーからヘパリン採血し、３０００ｒｐｍ、４℃で、１０分間遠心し、血漿を得た。得られた血漿を９６ウェルマイクロプレート中で、ジメチルスルホキシドに溶解した被験化合物とPargyline（終濃度１００μＭ）とともに室温で２０分間プレインキュベートした。次いで、血漿反応液を最終液量２００μＬで、１４Ｃ－ベンジルアミン（終濃度５０μＭ）とともに３７℃で１時間インキュベートした。反応溶液に２Ｍクエン酸溶液を１００μＬ加えて反応を停止させた。生成した酸化物をトルエン／酢酸エチル混合液で抽出し、その放射活性をシンチレーション分光計で測定した。被験化合物の阻害率は、下記の計算式から算出した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000086
（試験例３）
ラット血漿中ＶＡＰ－１阻害試験
　本試験は、P.H. Yuらの方法（Diabetologia 40 1243 (1997)）を改変して実施した。７週から１２週齢のＳＤ雄性ラットの血液をヘパリン採血し、３０００ｒｐｍ、４℃で、１０分間遠心し、血漿を得た。得られた血漿を９６ウェルマイクロプレート中で、ジメチルスルホキシドに溶解した被験化合物とPargyline（終濃度１００μＭ）とともに室温で２０分間プレインキュベートした。次いで、血漿反応液を最終液量２００μＬで、１４Ｃ－ベンジルアミン（終濃度２．５μＭ）ともに３７℃で３時間インキュベートした。反応溶液に２Ｍクエン酸溶液を１００μＬ加えて反応を停止させた。生成した酸化物をトルエン／酢酸エチル混合液で抽出し、その放射活性をシンチレーション分光計で測定した。被験化合物の阻害率は、下記の計算式から算出した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000087
（試験例４）
被験化合物経口投与後のラット血漿中ＶＡＰ－１阻害（Ｅｘ　ｖｉｖｏ）試験
　７週から１２週令のＳＤ雄性ラットを用い，非絶食下にて被験化合物を経口投与（０．３－１０ｍｇ／ｋｇ）した。麻酔下にて投与前及び投与後３時間、８時間及び２４時間後に頚静脈よりヘパリン採血を実施した。得られた血液は、１４０００ｒｐｍで１０分間遠心処理して血漿を分離し、得られた血漿中のＶＡＰ－１酵素活性を放射化学酵素アッセイにより測定した。
　放射化学酵素アッセイはP.H. Yuらの方法（Diabetologia 40 1243 (1997)）を改変して実施した。得られた血漿に１４Ｃ－ベンジルアミン（２．５μＭ）を加え、３７℃で３時間インキュベートした。反応溶液に２Ｍクエン酸溶液を１００μＬ加えて反応を停止させた。生成した酸化物をトルエン／酢酸エチル混合液で抽出し、その放射活性をシンチレーション分光計で測定した。被験化合物の阻害率は、下記の計算式から算出した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000088
　本試験において本発明の化合物は優れたＶＡＰ－１阻害活性を示し、例えば、０．３ｍｇ／ｋｇの投与で、実施例１、２、３、４、６、８、９、１０、１１、１２、１３、１５及び１６の化合物は、投与３時間後で５０％以上の阻害率を示した。
（試験例５）
糖尿病ラットのアルブミン尿に対する抑制効果試験
　７～８週齢（体重１８０～２５０ｇ）のＳＤラットを用い、２ｍＭクエン酸緩衝液（ｐＨ　４．５）にて調製するStreptozotocin（ＳＴＺ）５０ｍｇ／ｍＬ／ｋｇを静脈内投与して糖尿病を惹起する。同時に、コントロールラットには同量の２ｍＭクエン酸緩衝液（ｐＨ　４．５）注入する。血糖値は酵素電極法を用いて測定し、ＳＴＺ処理の４日目に血糖値が３５０ｍｇ／ｄＬ以上の値を示すラットを糖尿病発症と診断する。被験化合物はＳＴＺ処理日から連日４週間投与する。被験化合物処理後、４週間目に代謝ケージを用いて、２４時間採尿を実施し、尿中のアルブミン濃度を測定する。
（試験例６）
非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）モデルの肝臓に対する薬効評価試験
　ステリック社のＮＡＳＨモデルマウス／ＳＴＡＭ（登録商標）モデルマウス（Medical Molecular Morphology, 46, 141 (2013)）を用いて、試験を実施する。
妊娠１４日目のＣ５７ＢＬ６Ｊ／ＪｃＬマウス（日本クレア（株）供給）を飼育、出産させる。出生後２日齢時にストレプトゾトシン（シグマアルドリッチジャパン（株））を生理食塩液（日本薬局方、（株）大塚製薬工場）にて溶解し背部皮下に１回投与する。生後４週齢時から高脂肪食（High Fat Diet 32（放射線滅菌、日本クレア（株）））にて飼育する。
　被験化合物は生後５あるいは６週齢から毎日経口投与する。９あるいは１１週齢時に麻酔下にて動物を致死させ、肝臓を採取し湿重量を測定する。肝臓の一部からパラフィン切片あるいは凍結切片を作成して病理組織学的検査を実施し、ＮＡＦＬＤ　Ａｃｔｉｖｉｔｙ　ｓｃｏｒｅａｒｅａを測定する。さらに肝臓の一部からＲＮＡを抽出し、線維化のマーカー遺伝子の発現を定量ＰＣＲ法にて測定する。結果は、ＥＸＳＵＳあるいはＰｒｉｓｍ４（ＧｒａｐｈＰａｄ　Ｓｏｆｔｗａｒｅ社製）を使用して統計学的解析を行う。
（試験例７）
ヒト正常糸球体毛細血管内皮細胞障害抑制試験
　ヒト正常糸球体毛細血管内皮細胞をコラーゲンコート９６ウェル培養プレートに６０００個／ウェル播種する。一日培養後、培地を全て吸引除去し、基礎培地で希釈した被験物質液５０μＬずつ所定のウェルに加える。対照のウェルには０．１％ＤＭＳＯを含む基礎培地を加える。添加後ＣＯ２インキュベーターへ戻し３０分間静置する。陰性対照（０％抑制）及び被験化合物添加ウェルには、基礎培地で希釈した２ｍＭのMethylamineを５０μＬずつ添加し（終濃度１ｍＭ）、陽性対照（１００％抑制）のウェルには基礎培地を５０μＬ添加する。ＣＯ２インキュベーターへ戻し２日間培養後、各ウェルにＣＣＫ－８を１０μＬずつ添加する。プレートシェーカーで攪拌後、３７℃のプレートインキュベーターで約２時間静置し、４５０ｎｍの吸光度をマルチプレートリーダーで測定する。被験化合物の細胞障害抑制作用は下記の計算式から抑制率を算出する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000089
（試験例８）
ヒト正常肝類洞様毛細血管内皮細胞障害抑制試験
　ヒト正常肝類洞様毛細血管内皮細胞をコラーゲンコート９６ウェル培養プレートに６０００個／ウェル播種する。一日培養後、培地を全て吸引除去し、基礎培地で希釈した被験物質液５０μＬずつ所定のウェルに加える。対照のウェルには０．１％ＤＭＳＯを含む基礎培地を加える。添加後ＣＯ２インキュベーターへ戻し３０分間静置する。陰性対照（０％抑制）及び被験化合物添加ウェルには、基礎培地で希釈した２ｍＭのMethylamineを５０μＬずつ添加し（終濃度１ｍＭ)、陽性対照（１００％抑制）のウェルには基礎培地を５０μＬ添加する。ＣＯ２インキュベーターへ戻し２日間培養後、各ウェルにＣＣＫ－８を１０μＬずつ添加する。プレートシェーカーで攪拌後、３７℃のプレートインキュベーターで約２時間静置し、４５０ｎｍの吸光度をマルチプレートリーダーで測定する。被験化合物の細胞障害抑制作用は下記の計算式から抑制率を算出する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000090
（試験例９）
ラット薬物動態（ＰＫ）試験（化合物経口投与後の血漿中濃度）
　７～８週齢（体重１８０～２５０ｇ）のＳＤラットに、被験化合物を０．５Ｗ／Ｖ％ メチルセルロース ４００溶液にて懸濁調製し、経口投与した。被験化合物投与後０．２５、０．５、１、２、４、６、８及び２４時間後に麻酔下頚静脈よりＥＤＴＡ採血を実施した。得られた血液を４℃，６０００ｇで３分間遠心処理し、血漿を得た。得られた血漿にアセトニトリルを添加後、振とう器にて７５０ｒｐｍ，３分間混和し、遠心機を用い３７００ｒｐｍ、２分間 遠心分離し除タンパク処理を行った。得られたサンプルを以下の測定条件でＬＣ／ＭＳ測定を行った。
内部標準法により、各採血時間における血漿中の化合物濃度を求め、台形法により、ＡＵＣａｌｌ（Ａｒｅａ Ｕｎｄｅｒ Ｃｕｒｖｅ）を算出した。
用いたＬＣ及びＭＳのシステムは以下のとおりである。
ＬＣ：島津製ＣＢＭ３０シリーズ
　カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ　Ｋｉｎｅｔｅｘ　Ｃ１８（５０ｘ２．１ｍｍ，２．６μｍ）
　カラム温度：４０℃
　流速；０．３ｍＬ／ｍｉｎ
　移動相Ａ：０．１％ギ酸水溶液、移動相Ｂ：０．１％ギ酸、５０％アセトニトリル／メタノール混液
　グラジエント：０－２分：Ａ／Ｂ＝９０／１０～１０／９０、２－３分：Ａ／Ｂ＝１０／９０、３－３．０１分：Ａ／Ｂ＝１０／９０～９０／１０
ＭＳ：サイエックス製３２００
　イオン化：ＥＳＩ
　モード：Ｐｏｓｉｔｉｖｅ
　本試験において本発明の化合物は優れたＰＫを示し、例えば、３ｍｇ／ｋｇの投与で、実施例８、１５及び１６の化合物は、ＡＵＣが１０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ以上であり、血中に確認できる代謝物の生成量は少なかった。
（試験例１０）
シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）代謝試験
　被代謝能測定系は、１００ ｍｍｏｌ/Ｌリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）１ｍＬ中に２ｍｇ蛋白／ｍＬのヒト組換ＣＹＰ酵素３Ａ４、２Ｄ６、２Ｃ９、２Ｃ１９、１Ａ２又は２Ｃ８、コファクターとして１ｍｇ/ｍＬのグルコース６リン酸（Ｇ－６－Ｐ）、０．４ｕｎｉｔ/ｍＬのグルコース－６－リン酸脱水素酵素（Ｇ－６－Ｐ－ＤＨ）、０．６６５ｍｇ/ｍＬの塩化マグネシウム（ＭｇＣｌ２）、１ｍｇ/ｍＬのニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤＰ＋Ｎａ）を終濃度が各表示濃度となるように混合したものを反応液とした。ここで用いたヒト組換ＣＹＰ酵素は、日本農産工業（株）を介してＣｙｐｅｘ社（英国）より入手した。
　上記反応液を３７℃で５分間プレインキュベーションし、終濃度５μｍｏｌ/Ｌとなるように被験化合物を添加することにより反応開始した。代謝反応開始後０、５、１０、１５、２０、３０分に反応系から１００μＬ取り出し、３００μＬのメタノールに添加することにより反応を停止した。反応終了後は除蛋白など操作の後、ＵＶ－ＨＰＬＣ分析に供し、以下の解析を実施した。
解析方法
　被験化合物のピーク面積をＬａｂＳｏｌｕｔｉｏｎソフトウェア（島津製作所）にて算出し、被験物質の各培養時間における残存率（％）を以下の式を用いて求めた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000091
　次に、被験物質の各培養時間における残存量（ｎｍｏｌ/ｍＬ）を以下の式を用いて求めた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000092
　最後に、横軸に反応時間、縦軸に残存量をプロットしたグラフをエクセル上で作成し、直線性が認められる時間範囲で傾きを消失速度（ｎｍｏｌ/ｍｉｎ/２００ｐｍｏｌ－ＣＹＰ）として算出した。
　用いたＬＣのシステムは以下のとおりである。
　ＬＣ：島津製ＬＣ２０　ＨＰＬＣシステム
　カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ　Ｋｉｎｅｔｅｘ　Ｃ１８（１００ｘ２．１ｍｍ、２．６μｍ）
　カラム温度：４０℃
　流速；０．２５ｍＬ／ｍｉｎ
　移動相Ａ：０．１％ギ酸水溶液、移動相Ｂ：０．１％ギ酸、５０％アセトニトリル／メタノール混液
　グラジエント：０～３分：Ａ／Ｂ＝９０／１０、３～１１分：９０／１０～５／９５、１１～１５分：Ａ／Ｂ＝５／９５、１５～１５．１分：Ａ／Ｂ＝５／９５～９０／１０
　測定ＵＶ波長；２００～３５０ｎｍ
　本試験において本発明の化合物は優れた代謝安定性を示し、例えば、実施例８、１５及び１６の化合物は、すべてのＣＹＰにおいて、消失速度が０．０３０ｎｍｏｌ/ｍｉｎ/２００ｐｍｏｌ－ＣＹＰ以下であった。
　本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬理上許容される塩は、高いＶＡＰ－１阻害活性及び優れた薬物動態特性を有することから、ＶＡＰ－１阻害により予防、緩和及び／又は治療される疾患、典型的には、非アルコール性脂肪性肝炎等の非アルコール性脂肪性肝疾患；アトピー性皮膚炎、乾癬等の炎症性疾患；糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症（特に、糖尿病性黄斑浮腫）、糖尿病性腎症等の糖尿病合併症；アテローム性動脈硬化症等の血管疾患；心筋梗塞等の心疾患；肥満等の代謝性疾患の処置に有用である。

Claims (20)

  1. 　一般式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    （式中、
    Ｘは、ＣＲ１Ｒ２、カルボニル基又は下記式（Ｉａ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    であり、
    　Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基、非置換もしくは置換のＣ１－Ｃ６アルキル基、又は非置換もしくは置換のＣ１－Ｃ６アルコキシ基であり、ここで「置換」は、重水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基及びＣ１－Ｃ６アルコキシ基からなる群より選択される少なくとも１個の置換基で置換されていることを意味し、
    　ｐ及びｑは、互いに独立して、０乃至３の整数であり、但しｐ＋ｑが２以上である）
    で示される化合物又はその薬理上許容される塩。
  2. 　Ｒ１が、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、非置換もしくは置換のＣ１－Ｃ６アルキル基、又は非置換もしくは置換のＣ１－Ｃ６アルコキシ基であり、Ｒ２が、水素原子、ハロゲン原子、又はＣ１－Ｃ３アルキル基である、請求項１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  3. 　Ｒ１が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、又は少なくとも１個の重水素原子で置換されているＣ１－Ｃ６アルコキシ基である、請求項２に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  4. 　ｐ及びｑが、互いに独立して、１乃至２の整数である、請求項１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  5. 　以下の化合物：
    　２－フルオロ－３－［５－フルオロ－６－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル］ベンジル　カルバミミドイルカルバマート、
    　２－フルオロ－３－｛５－フルオロ－６－［３－（メトキシ－ｄ３）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル｝ベンジル　カルバミミドイルカルバマート、
    　３－［６－（３－エトキシアゼチジン－１－イル）－５－フルオロピリジン－３－イル］－２－フルオロベンジル　カルバミミドイルカルバマート、
    　２－フルオロ－３－｛５－フルオロ－６－［３－（２－フルオロエトキシ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル｝ベンジル　カルバミミドイルカルバマート、
    　２－フルオロ－３－［５－フルオロ－６－（３－プロポキシアゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル］ベンジル　カルバミミドイルカルバマート、
    　２－フルオロ－３－［５－フルオロ－６－（３－イソプロポキシアゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル］ベンジル　カルバミミドイルカルバマート、
    　２－フルオロ－３－（５－フルオロ－６－｛３－［（テトラヒドロピラン－２－イル）オキシ］アゼチジン－１－イル｝ピリジン－３－イル）ベンジル　カルバミミドイルカルバマート、
    　２－フルオロ－３－［５－フルオロ－６－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル］ベンジル　カルバミミドイルカルバマート、
    　３－［６－（アゼチジン－１－イル）－５－フルオロピリジン－３－イル］－２－フルオロベンジル　カルバミミドイルカルバマート、
    　２－フルオロ－３－［５－フルオロ－６－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル］ベンジル　カルバミミドイルカルバマート、
    　３－［６－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）－５－フルオロピリジン－３－イル］－２－フルオロ－ベンジル　カルバミミドイルカルバマート、
    　２－フルオロ－３－［５－フルオロ－６－（３－メチルアゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル］ベンジル　カルバミミドイルカルバマート、
    　３－［６－（３，３－ジメチルアゼチジン－１－イル）－５－フルオロピリジン－３－イル］－２－フルオロベンジル　カルバミミドイルカルバマート、
    　２－フルオロ－３－（５－フルオロ－６－｛３－メチル－３－［（テトラヒドロピラン－２－イル）オキシ］アゼチジン－１－イル｝ピリジン－３－イル）ベンジル　カルバミミドイルカルバマート、
    　２－フルオロ－３－［５－フルオロ－６－（３－ヒドロキシ－３－メチルアゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル］ベンジル　カルバミミドイルカルバマート、又は
    　２－フルオロ－３－［５－フルオロ－６－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）ピリジン－３－イル］ベンジル　カルバミミドイルカルバマート
    である、請求項１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  6. 　２－フルオロ－３－［５－フルオロ－６－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル］ベンジル　カルバミミドイルカルバマートである、請求項１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  7. 　２－フルオロ－３－｛５－フルオロ－６－［３－（メトキシ－ｄ３）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル｝ベンジル　カルバミミドイルカルバマートである、請求項１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  8. 　２－フルオロ－３－［５－フルオロ－６－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル］ベンジル　カルバミミドイルカルバマートである、請求項１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  9. 　２－フルオロ－３－［５－フルオロ－６－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル］ベンジル　カルバミミドイルカルバマートである、請求項１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  10. 　２－フルオロ－３－［５－フルオロ－６－（３－ヒドロキシ－３－メチルアゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル］ベンジル　カルバミミドイルカルバマートである、請求項１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  11. 　２－フルオロ－３－［５－フルオロ－６－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）ピリジン－３－イル］ベンジル　カルバミミドイルカルバマートである、請求項１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  12. 　薬理上許容される塩が、有機酸の塩である、請求項１～１１のいずれかに記載の化合物の薬理上許容される塩。
  13. 　薬理上許容される塩が、ジカルボン酸の塩である、請求項１～１１のいずれかに記載の化合物の薬理上許容される塩。
  14. 　請求項１～１３のいずれかに記載の化合物又はその薬理上許容される塩と、少なくとも１種の薬理上許容しうる添加剤とを含有する、医薬組成物。
  15. 　ＶＡＰ－１阻害により予防、緩和及び／又は治療される疾患の処置のための、請求項１４に記載の医薬組成物。
  16. 　疾患が糖尿病性腎症である、請求項１５に記載の医薬組成物。
  17. 　疾患が非アルコール性脂肪性肝炎である、請求項１５に記載の医薬組成物。
  18. 　ＶＡＰ－１阻害により予防、緩和及び／又は治療される疾患の処置に使用するための、請求項１～１３のいずれかに記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  19. 　ＶＡＰ－１阻害により予防、緩和及び／又は治療される疾患の処置用の医薬を製造するための、請求項１～１３のいずれかに記載の化合物又はその薬理上許容される塩の使用。
  20. 　治療有効量の請求項１～１３のいずれかに記載の化合物又はその薬理上許容される塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、ＶＡＰ－１阻害により予防、緩和及び／又は治療される疾患の処置方法。
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