[go: up one dir, main page]

WO2018199797A1 - Замещенные 2-метилиден-5-(фениламино)-2,3-дигидротиофен-3-оны для лечения лейкозов с транслокациями mll-гена и других онкологических заболеваний - Google Patents

Замещенные 2-метилиден-5-(фениламино)-2,3-дигидротиофен-3-оны для лечения лейкозов с транслокациями mll-гена и других онкологических заболеваний Download PDF

Info

Publication number
WO2018199797A1
WO2018199797A1 PCT/RU2017/000276 RU2017000276W WO2018199797A1 WO 2018199797 A1 WO2018199797 A1 WO 2018199797A1 RU 2017000276 W RU2017000276 W RU 2017000276W WO 2018199797 A1 WO2018199797 A1 WO 2018199797A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
substituted
unsubstituted
independently selected
alkyl
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/RU2017/000276
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Денис Николаевич КАЗЮЛЬКИН
Любовь Корочкина
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
"oncotartis" LLC
Original Assignee
"oncotartis" LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by "oncotartis" LLC filed Critical "oncotartis" LLC
Priority to PCT/RU2017/000276 priority Critical patent/WO2018199797A1/ru
Publication of WO2018199797A1 publication Critical patent/WO2018199797A1/ru
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4436—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/36—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Definitions

  • This invention relates to the chemistry of organic compounds, pharmacology and medicine and relates to the prevention and treatment of cancer, in particular leukemia with translations of the MLL gene using a new class of chemical compounds with increased efficiency, as well as increased selectivity and bioavailability.
  • MLL ixed Lineage Leukemia, multilinear leukemia
  • AML acute myeloid leukemia
  • BRD2 / 3/4 bromodomain inhibitors are known to have antitumor activity in animal models of MLL leukemia [Nature 2011; 478 (7370): 529-533]. It has also been shown that low molecular weight inhibitors of certain protein kinases, such as GSK-3 [Nature 2008; 455: 1205-1209], FLT3 [Front Oncol 2014; 4: 263], CDK6 [Blood 2014; 124: 5-6], EPHA7 [Proc Natl Acad Sci U S A. 2007; 104: 14442-14447] may be new effective drugs for the treatment of leukemia with MLL translocations.
  • GSK-3 Nature 2008; 455: 1205-1209
  • FLT3 FLT3 [Front Oncol 2014; 4: 263]
  • CDK6 [Blood 2014; 124: 5-6]
  • EPHA7 Proc Natl Acad Sci U S A. 2007; 104: 14442-14447
  • MLL-menin protein-protein interaction inhibitors exhibit high selective cytotoxicity against malignant cell lines with translocation of the MLL gene and also exhibit significant antitumor activity in xenograft models [Cancer Cell 2015; 27: 1-14].
  • hCE1 carboxyl esterase-1
  • hCE1 is characteristic of leukemia cell lines with translations of the MLL gene widely used in experimental biology, such as THP-1, U937 and MV-411 rhttp: //www.proteinatlas.orq/ENSG00000198848-CES1/cein.
  • HepG2 hepatocellular carcinoma cell lines and A549 lung adenocarcinomas also express hCE1 [RSC Adv., 2016, 6: 4302-4309].
  • the objective of the present invention is to develop and create new compounds effective for the treatment of cancer, namely cancer, associated with malignant transformation of cells, expressing the enzyme hCE1 (carboxyl esterase-1), in particular, in the treatment of leukemia with translocation of the MLL gene.
  • cancer namely cancer, associated with malignant transformation of cells, expressing the enzyme hCE1 (carboxyl esterase-1), in particular, in the treatment of leukemia with translocation of the MLL gene.
  • the technical result of the invention is the development and preparation of new chemical compounds that are highly effective for the treatment of cancer, namely for the treatment of cancer associated with malignant transformation of cells expressing the enzyme carboxyl esterase pSE1, as well as high selectivity for tumor diseases associated with malignant transformation cells expressing the carboxylesterase hCE1 enzyme, in particular tumors with translocation of the MLL gene, in particular leukemia with translocation of the MLL gene.
  • These compounds are promising for use in the treatment of cancer, including cancer in translocation of the MLL gene, for example leukemia with translocation of the MLL gene.
  • R 1 , R 2 are independently selected and are —H, substituted or unsubstituted —C ! -Cb-alkyl, substituted or unsubstituted -C 3 -C 9 -cycloalkyl, substituted or unsubstituted -C 2 -Cb-alkenyl, substituted or unsubstituted -C 2 -C 6 - alkynyl, wherein the substituents R 1 and R 2 , together with the carbon atom to which they are attached can form substituted or unsubstituted —C3 — C ⁇ cycloalkyl, substituted or unsubstituted —C 5 -C 12 cycloalkenyl;
  • X 2 is independently selected and represents an unsubstituted or substituted alkylene chain - (CH 2 ) P -, where n takes values from 1 to 4;
  • Y 2 is independently selected and is —C (R b ) 2 -;
  • R a is independently selected and is —H, halogen, —OH, —CN, —C 6 —alkyl, —O — C — C 6 -alkyl, —Cz-C 9 -cycloalkyl, phenyl, five or six membered heteroaryl containing from 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, S and / or O, 3-I 2-membered heterocyclyl containing from 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, S and / or O, with two substituents R a , together with the carbon atom to which they are attached, they can form —C 3 -C 6 cycloalkyl, a 3-I2 membered heterocyclyl containing from 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, S and / or O;
  • R b is independently selected and is —H, —C g C 6 -alkyl, —C 3 -C 9 — cycloalkyl, 5-HO membered heteroaryl containing from 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, S and / or O, or a 3-I2-membered heterocyclyl containing from 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, S and / or O, the two substituents R b , together with the carbon atom to which they are attached, can form -C 3 -C 6 - cycloalkyl;
  • R c is independently selected and is —H, halogen, substituted or unsubstituted —Ci — C b alkyl;
  • R 3 is independently selected and is —H, substituted or unsubstituted —C ⁇ —C b -alkyl, substituted or unsubstituted —C 3 -C 9 cycloalkyl, substituted or unsubstituted —C 6 -C 0 aryl, substituted or unsubstituted 5 -IO-membered heteroaryl containing from 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, S and / or O, 3-H 2-membered heterocyclyl containing from 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, S and / or O, or represents Rd
  • R d , R d ′ are independently selected and are —H, substituted or unsubstituted —C Ce alkyl, substituted or unsubstituted —C 6 -C 10 aryl, substituted or unsubstituted 5 + 6 membered heteroaryl containing from 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, S and O, substituted or unsubstituted 3-I and 2-membered heterocyclyl containing from 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, S and / or O, with two substituents R d and R d ', together with the carbon atom to which they are attached, may form a substituted or unsubstituted c 3 -C 12 -cycloalkyl, substituted or n substituted -C1 2 -C 5 cycloalkenyl, substituted or unsubstituted 3-I2-membered heterocyclyl containing from 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, S and / or O;
  • Y 3 is independently selected and is —F, —CN, —OR e , —N (R e ) 2 or a substituted or unsubstituted 3-I and 2-membered heterocyclyl containing from 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, S and / or O;
  • X 3 is independently selected and is —0—, —S—, —C (R a ) 2 - or —NR b -;
  • R 4 is independently selected and is halogenated —Ci-C b- alkyl, substituted or unsubstituted 5 * 6 membered heteroaryl containing from 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, S and / or O, or substituted or unsubstituted 3- And a 2-membered heterocyclyl containing from 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, S and O;
  • X 4 is independently selected and is —O—, —S—, —C (R a ) 2 or —NR 15 -;
  • X s represents an unsubstituted or substituted alkylene chain - (CH 2 ) P -, where n takes values from 1 + 4;
  • X 6 is independently selected and is —O— or —S—;
  • R 5 is independently selected and is —H, substituted or unsubstituted —C ⁇ C b- alkyl, substituted or unsubstituted —C 2 -C 6 alkenyl, substituted or unsubstituted —C 6 -C 10 aryl, substituted or unsubstituted 5+ 6-membered heteroaryl containing from 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, S and / or O substituted or unsubstituted 3-I and 2-membered heterocyclyl containing from 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, S and / or O;
  • X 7 , X 9 are independently selected and are —N— or —CR f -;
  • X 8 is independently selected and is —O— or —S—;
  • R f is independently selected and is —H, halogen, —N (R b ) 2 , —CN, —N0 2 , substituted or unsubstituted substituted or unsubstituted -Od-Sb-alkyl, substituted or unsubstituted -C 6 -C 10 aryl, substituted or unsubstituted 5-K5-membered heteroaryl containing from 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, S and / or O, substituted or unsubstituted ZI 2-membered heterocyclyl containing from 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, S and / or O;
  • X 10 is independently selected and is N or —CR 9 -;
  • R 9 is independently selected and is —H, halogen, —CN, —N0 2 , —OR e , —N (R b ) 2 , substituted or unsubstituted —C 6 alkyl, substituted or unsubstituted — C 2 —C 6 -alkynyl, substituted or unsubstituted -0-C1-C6 alkyl, substituted or unsubstituted C 6 -C 10 -aryl, substituted or unsubstituted -O-phenyl, unsubstituted or substituted with b-G-membered heteroaryl containing from 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, S and O, substituted or unsubstituted Z-H 2-membered heterocyclyl containing from 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, S and / or O;
  • R h is independently selected and is —H, halogen, —CN, —NO 2 , —OR b , —
  • N (R b ) 2 substituted or unsubstituted -C 6 -alkyl, substituted or unsubstituted — Sb-Cyu-aryl, substituted or unsubstituted 5 + 6-membered heteroaryl containing from 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, S and / or O, or a substituted or unsubstituted Z-H 2-membered heterocyclyl containing from 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, S and / or O;
  • R 6 is independently selected and is —H, substituted or unsubstituted —C 6 alkyl, substituted or unsubstituted — C 2 -C 6 alkenyl, substituted or unsubstituted —C 2 -C 6 alkynyl, substituted or unsubstituted —Cb- Syuaryl, substituted or unsubstituted 5-6 membered heteroaryl containing from 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, S and / or O, substituted or unsubstituted 3-5-12 membered heterocyclyl containing from 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, S and / or O;
  • X 11 is independently selected and is —N— or —CR j -;
  • X 12 is independently selected and is —N— or —CR j -;
  • R j is independently selected and is —H, halogen, —CN, —CF 3 , —CHF 2 , -
  • Alkynyl substituted or unsubstituted -C 3 -C 2 -cycloalkyl, substituted or unsubstituted - Sb-Cyu-aryl, substituted or unsubstituted 5- membered heterocyclyl containing from 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, S, O, substituted or unsubstituted cyclic-3-membered heterocyclyl containing from 1 to 4 heteroatoms, independently selected from N, S, and O;
  • R 7 is independently selected and is —F, —CN, —CF 3 , —CHF 2 , - (CH 2 ) tO (CH2) s, substituted or unsubstituted —C B-alkyl, substituted or unsubstituted —C 2 -C 4 -alkenyl, substituted or unsubstituted -C 2 -C 4 -alkynyl, substituted or unsubstituted-C 3 -C 12 -cycloalkyl, substituted or unsubstituted - C b -Cyu-aryl, 5-IZ membered heterocycle containing from 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, S and / or O, substituted or unsubstituted 3-I2-membered heterocyclyl containing from 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, S and / or O;
  • t and s take values from 1 to 10;
  • B is independently selected and represents:
  • each substituent R k is independently selected and is —H, halogen, —CN, —N0 2 , —CF 3 , —CHF 2 , CH 2 F, substituted or unsubstituted —d-Ce-alkyl, substituted or unsubstituted —0 — C C 6 -alkyl, substituted or unsubstituted -C 2 -C 4 alkenyl, substituted or unsubstituted -C 2 -C 4 -alkynyl or substituted or unsubstituted -C 3 -C 12 -cycloalkyl;
  • R L is independently selected and is —N (R b ) 2 , substituted or unsubstituted —d-Ce-alkyl, substituted or unsubstituted —C 6 -C 10 aryl, substituted or unsubstituted 5-C3 membered heteroaryl containing from 1 up to 4 heteroatoms independently selected from N, S and / or O, or a substituted or unsubstituted 3-12 membered heterocyclyl containing from 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, S and / or O.
  • a separate subclass of compounds of interest includes compounds of general formula (la), general formula (Ma), or general formula (Ilia): formula (la),
  • R 1 , R 2 are independently selected and are —H, or substituted or unsubstituted —Ct-Cb-alkyl, with substituents R 1 and R 2 , together with the carbon atom to which they are attached, can form a substituted or unsubstituted —C 3 -C 9 is cycloalkyl;
  • each substituent R k is independently selected and is —H, —F, —CI, —CN, —Ci-Cb-alkyl, —C 3 -C 6 cycloalkyl;
  • R 8 is independently selected and is —H, substituted or unsubstituted —C 6 -alkyl, substituted or unsubstituted — C 3 -C 9 cycloalkyl, substituted or unsubstituted —C 6 -C 10 aryl, substituted or unsubstituted 5 + 6 - a membered heteroaryl containing from 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, S and / or O, a substituted or unsubstituted 3-IO membered heterocyclyl containing from 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, S and / or O; R is independently selected and is —H or substituted or unsubstituted —C 6 alkyl.
  • a separate subclass of compounds of interest includes compounds of general formula (lb), general formula (lib), or general formula (lllb):
  • R represents: and the asterisk indicates the place of attachment of the substituent
  • R 1 , R 2 are independently selected and are —H, substituted or unsubstituted —C 6 alkyl, with substituents R 1 and R 2 , together with the carbon atom to which they are attached, can form a substituted or unsubstituted —C 3 - C ⁇ cycloalkyl;
  • each substituent R k is independently selected and is —H, —F, —CI, —C 1 -C 4 alkyl;
  • Y 4 is independently selected and is —C (R n ) 2 -;
  • R is independently selected and is —H, —F, —CI, substituted or unsubstituted —d-Ce-alkyl, —OR b , —N (R b ) 2 ; m, v are selected independently take values from 1 + 6;
  • R b is independently selected and is —H, substituted or unsubstituted —Ci-Sb-alkyl, substituted or unsubstituted — C3-Cd-cycloalkyl, substituted or unsubstituted 5 + 6 membered heterocyclyl containing from 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, S and / or O, or a substituted or unsubstituted 3 + E-membered heterocyclyl containing from 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, S and / or O.
  • a separate subclass of compounds of interest includes compounds of general formula (lc), general formula (lie), or general formula (Cc):
  • R 1 , R 2 are independently selected and are —H, substituted or unsubstituted —C ⁇ C b -alkyl, wherein R 1 and R 2 , together with the carbon atom, are to which they are attached, may form substituted or unsubstituted -C 3 - C ⁇ -Cyloalkyl;
  • each substituent R k is independently selected and is —H, —F, —CI, —C-hC 4 -alkyl;
  • R h is independently selected and is —H, halogen, —CHF 2 , —CF 3 , substituted or unsubstituted —CrCe alkyl, substituted or unsubstituted —C 3 -C 6 cycloalkyl;
  • R 6 is independently selected and is substituted or unsubstituted-d-C b -alkyl
  • X 10 is —CR 9 -;
  • R 9 is independently selected and is H, —CI, —OR b , —N (R b ) 2 , substituted or unsubstituted substituted or unsubstituted 4-I 0-membered heterocyclyl containing from 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, S and / or O;
  • R b is independently selected and is —H, substituted or unsubstituted —Ci-C b- alkyl, substituted or unsubstituted —C 3 -C 9 cycloalkyl, substituted or unsubstituted —0-C 6 aryl, substituted or unsubstituted —5+ 6-membered heteroaryl containing from 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, S and / or O, or substituted or unsubstituted 4- ; -9 membered heterocyclyl containing from 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, S and / or O.
  • the compounds of interest may be selected from the group:
  • the present invention also relates to the use of the subject compounds for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment and / or prevention of cancer.
  • the cancer is associated with a malignant transformation of cells expressing the enzyme pCE1 (carboxyl esterase-1).
  • the disease is leukemia, a cancer of the liver, bladder, bronchi, lungs, nasopharynx, stomach, colon, pancreas or thyroid, head, neck, smooth muscle, urothelial cancer, or carcinoid tumor.
  • the tumor is characterized by translocation of the MLL gene.
  • the tumor with translocation of the MLL gene is leukemia.
  • the invention provides pharmaceutical compositions for treating and / or preventing cancer in a subject, comprising an effective amount of a compound of the invention and at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  • the pharmaceutically acceptable excipient is a carrier, excipient and / or solvent.
  • the subject is a human or animal.
  • the invention also relates to a method for treating and / or preventing an oncological disease, comprising administering an effective amount of a compound of the invention.
  • the invention also includes the preparation of compounds of general formula (I), general formula (II), or general formula (III).
  • hCE1 as used herein means the carboxyl esterase-1 enzyme.
  • alkyl refers to straight or branched chain saturated hydrocarbon groups, including hydrocarbon groups having the indicated number of carbon atoms (that is, C 1-6 alkyl means from one to six atoms carbon). Examples of alkyls include methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl.
  • alkynyl alone or as part of another substituent refers to hydrocarbon groups in which at least one carbon-carbon bond is a triple bond, while the remaining bonds can be simple, double or additional triple bonds, including hydrocarbon groups, from 2 to 6 carbon atoms.
  • alkynyl groups include ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, etc.
  • alkenyl by itself or as part of another substituent refers to hydrocarbon groups in which at least one carbon-carbon bond is a double bond, while the remaining bonds can be either single bonds or additional double bonds, including hydrocarbon groups containing from 2 to 6 carbon atoms.
  • alkenyl groups include ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-methyl-1-propenyl, 2-methyl-2-propenyl, and the like.
  • halogen by itself or in part of another term refers to an atom of fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • cycloalkyl refers to groups having from 3 to 12 carbon atoms in a mono- or polycyclic structure, including spirocycles.
  • cycloalkyls include, but are not limited to, the following radicals: cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, bicyclo [2.2.2] octanyl, spiro [5.5] undecanyl, which, as with other aliphatic or heteroaliphatic or heterocyclic substituents, may be substituted .
  • heterocycle means herein non-aromatic mono- or polycyclic systems (saturated or partially unsaturated) having from three to twelve atoms containing heteroatoms of N, O or S.
  • the heterocycle can be attached to the main a fragment of a molecule through a nitrogen atom ( ⁇ -heterocyclyl) or through a carbon atom. Heterocycles may also be substituted.
  • cycloalkenyl means in this document a partially unsaturated cycloalkyl containing from 5 to 12 carbon atoms, having in its composition from one to two double carbon-carbon bonds.
  • aryl as used herein means groups containing an aromatic ring having from five to ten carbon atoms.
  • An example of aryl ring groups is phenyl.
  • heteroaryl means a stable heterocyclic and polyheterocyclic aromatic moiety having 5-10 atoms in the ring.
  • a heteroaryl group may be substituted or unsubstituted and may consist of one or more rings.
  • Possible substituents include, but are not limited to, any of the previously mentioned substituents.
  • heteroaryl rings are five- and six-membered monocyclic groups such as thienyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, triazinyl, tetrazolyl and the like; as well as polycyclic heterocyclic groups such as benzo [b] thienyl, isobenzofuranyl, isoindolyl, benzimidazolyl, and the like.
  • heteroaryl can be used equivalently with the terms “heteroaryl ring” or “heteroaromatic”.
  • An aryl group or heteroaryl group may contain one or more substituents.
  • substituents include, but are not limited to, halogen (F, CI, Br or I), d-3-alkyl, —CN, —OH, —C 1-3 alkyl and others.
  • substituted should mean that one or more hydrogen atoms in an atom or group referred to as “substituted” are replaced by any of the listed groups, provided that the said atom has a normal valency or that the valency of the substituted corresponding atom of the group is not excessive, and that substitution leads to a stable connection.
  • substituted or unsubstituted means that the compound or substructure is either unsubstituted or substituted, as defined in the application, by one or more substituents, as mentioned or as defined below.
  • alkyl, alkenyl, alkynyl, alkylene, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl groups, as well as other substructures containing at least one hydrogen atom, can be replaced by one or more substituents:
  • a stable or chemically feasible compound is a compound whose stability is sufficient for its synthesis and analytical detection.
  • Preferred compounds of this invention are sufficiently stable and do not decompose at temperatures up to 40 ° C in the absence of chemically active conditions, for at least one week.
  • Certain compounds of this invention may exist in tautomeric forms, and this invention includes all such tautomeric forms of such compounds, unless otherwise indicated.
  • the compounds of the present invention may exist as tautomers A and B in a state of dynamic equilibrium. Under normal conditions, their separation is not possible, therefore, the pharmacological properties of the compounds of the present invention are a combination of the effects of tautomers.
  • the structures depicted herein also include all stereoisomers, i.e., R- and S-isomers for each asymmetric center.
  • individual stereochemical isomers, as well as enantiomers and diastereomeric mixtures of the present compounds, are also the subject of this invention.
  • this invention encompasses each diastereomer or enantiomer substantially free of other isomers (> 90%, and preferably> 95% molar purity), the same as a mixture of such isomers.
  • a particular optical isomer can be obtained by resolving the racemic mixture in accordance with a standard procedure, for example, by preparing diastereoisomeric salts by treatment with an optically active acid or base, followed by crystallization of the diastereomer mixture, followed by isolation of the optically active bases from these salts.
  • suitable acids are tartaric, diacetyl tartaric, dibenzoyl tartaric, ditoluolvic and camphorsulfonic acid.
  • Another technique for separating optical isomers is to use a chiral chromatographic column.
  • another separation method involves the synthesis of covalent diastereomeric molecules by reacting the compounds of the invention with optically pure acid in an activated form or optically pure isocyanate.
  • the resulting diastereomers can be separated by conventional methods, for example, chromatography, distillation, crystallization or sublimation, and then hydrolyzed to obtain an enantiomerically pure compound.
  • optically active compounds of this invention can be prepared using optically active starting materials.
  • Such isomers may be in the form of a free acid, free base, ester or salt.
  • the present invention includes all pharmaceutically acceptable isotopically labeled compounds of the present invention, in which one or more atoms is replaced by atoms having the same atomic number, but an atomic mass or mass number other than the atomic mass or mass number commonly found in nature.
  • isotopes suitable for inclusion in the compounds of the invention include hydrogen isotopes such as 2 H and 3 H, carbon such as 11 C, 13 C and 1 C, chlorine such as 36 CI, fluorine such as 18 F, iodine, such as 123 1 and 125 1, nitrogen, such as 13 N and 15 N, oxygen, such as 15 0, 17 0 and 18 0, phosphor, such as 32 P, and sulfur, such as 35 S.
  • Radioactive isotopes such as tritium, that is, 3 N, and carbon-14, that is, 14 C, in view of the ease of their introduction and the availability of detection tools.
  • Substitution with heavier isotopes such as deuterium, i.e. 2 N, can provide certain therapeutic effects due to metabolic stability, for example, an increase in half-life in vivo or a decrease in dosing rates, and therefore may be preferred in some cases.
  • Isotopically labeled compounds of the invention can be prepared by conventional methods known to one skilled in the art or by methods similar to those described in the accompanying examples of synthetic methods using appropriate isotopically labeled reagents instead of the unlabeled previously used reagent.
  • solvates in accordance with the invention include solvates where the crystallization solvent may be isotopically substituted, for example, D 2 0, c16-acetone, (.6-DMSO.
  • solvate refers to an association or complex of one or more solvent molecules and a compound of the invention.
  • solvate forming solvents include, but are not limited to, water, isopropanol, ethanol, methanol, DMSO, ethyl acetate, acetic acid, and ethanolamine.
  • hydrate refers to a complex wherein the solvent molecules are water.
  • the compounds of the present invention may exist in free form or, if desired, in the form of a pharmaceutically acceptable salt or other derivative.
  • pharmaceutically acceptable salt refers to those salts which, within the framework of a medical opinion, are suitable for use in contact with human and animal tissues without undue toxicity, irritation, allergic reaction, etc., and correspond to a reasonable balance of benefits and risk.
  • Pharmaceutically acceptable salts of amines, carboxylic acids, phosphonates and other types of compounds are well known in medicine. Salts can be prepared in situ during the isolation or purification of the compounds of the invention, and can also be prepared separately by reacting the free acid or free base of the compound of the invention with a suitable base or acid, respectively.
  • An example of pharmaceutically acceptable, non-toxic acid salts is the amino group formed by inorganic acids such as hydrochloric, hydrobromic, phosphoric, sulfuric and perchloric acids, or organic acids such as acetic, oxalic, maleic, tartaric, succinic or malonic acids, or the resulting other methods used in this field, for example, using ion exchange.
  • inorganic acids such as hydrochloric, hydrobromic, phosphoric, sulfuric and perchloric acids
  • organic acids such as acetic, oxalic, maleic, tartaric, succinic or malonic acids, or the resulting other methods used in this field, for example, using ion exchange.
  • salts include adipate, alginate, ascorbate, aspartate, benzenesulfonate, benzoate, bisulfate, borate, butyrate, camphorite, camphorsulfonate, citrate, cyclopentane propionate, digluconate, dodecyl sulfate, ethanesulfonate, formate, fumarate, glucohexanoate heptane, heptoacetate heptoacetate, glycohexanoate heptane, heptoacetate heptoacetate, glycohexanoate heptanoate, heptoacetate heptoacetate, glycohexanoate heptanoate, heptoacetate heptoacetate, glycohexanoate heptanoate, heptoacetate heptohydrate, heptoacetate, heptoacetate, heptohydrogen
  • Typical alkali and alkaline earth metal salts contain sodium, lithium, potassium, calcium, magnesium and others.
  • pharmaceutically acceptable salts may contain, if desired, non-toxic cations of ammonium, quaternary ammonium and amine obtained using counterions such as halides, hydroxides, carboxylates, sulfates, phosphates, nitrates, lower alkyl sulfonates and aryl sulfonates.
  • Figure 1 Effect of a specific carboxyl esterase-1 BNPP inhibitor ((bis (4-nitrophenyl) phosphate) on the selectivity profile of the compound of Example 50 on a panel of malignant cell lines with expression of hCE1 (MV4-11, U937) and hCE1-negative (CCRF-) carboxylesterase CEM, SK-Mel-SW)
  • hCE1 MV4-11, U937
  • CCRF- hCE1-negative carboxylesterase CEM, SK-Mel-SW
  • the cytotoxicity of the test compound was determined using a standard fluorimetric method after 72 hours of incubation in the absence or presence of BNPP (100 ⁇ mol / L):
  • Example 50 The cytotoxicity profile of the compound of Example 50 on a panel of 4 cell lines: MV4-11 and U937 (hCE1-positive), CCRF-CEM and SK-Mel-103 (hCE1-negative) when incubated with 0.3% DMSO in the presence of 100 ⁇ mol / L BNPP, a specific inhibitor of carboxyl esterase hCE1.
  • FIG. 1 The cytotoxicity profile of the compound of Example 36 on a panel of 4 cell lines: MV4-11 and U937 (hCE1-positive), CCRF-CEM and SK-Mel-103 (hCE1-negative) when incubated with 0.3% DMSO (the control).
  • FIG. 3 The cytotoxicity profile of the compound of Example 36 on a panel of 4 cell lines: MV4-11 and U937 (ISE1-positive), CCRF-CEM and SK-Mel-103 (hCE1-negative) after incubation in human plasma (10 min.incubation in human plasma (pCE1 -negative).
  • Figure 4 Cytotoxicity of the compounds of formula (I) with respect to non-cancerous macrophages (monocytic cells expressing carboxyl esterase) isolated from the abdominal cavity of mice.
  • the volume of the subcutaneous tumor on the first day of measurement is taken as 100%. all tumor volumes in subsequent measurements correlated with this value.
  • no obvious signs of toxicity were observed in animals.
  • the volume of the subcutaneous tumor on the first day of measurement is taken as 100%. all tumor volumes in subsequent measurements correlated with this value.
  • T / C 41% (p ⁇ 0.0001).
  • no obvious signs of toxicity were observed in animals.
  • the compounds of the present invention can be prepared using the synthetic methods described below. The listed methods are not exhaustive and allow the introduction of reasonable modifications. These reactions should be carried out using suitable solvents and materials. When implementing these general procedures for the synthesis of specific substances, it is necessary to take into account the functional groups present in the substances and their influence on the course of the reaction. To obtain some substances, it is necessary to change the order of the stages or give preference to one of several alternative synthesis schemes. It should be understood that these and all examples cited in the application materials are not limiting and are provided merely to illustrate the present invention.
  • Compounds of general formula (I) can be prepared in two synthetic steps as indicated in Scheme 1.
  • Compounds 1 can be prepared by reacting available alkyl 4-haloacetoacetates A and phenylisothiocyanates B in the presence of a strong base, for example sodium hydride, in a suitable aprotic solvent , for example, THF with yields of 20-80%.
  • a strong base for example sodium hydride
  • a suitable aprotic solvent for example, THF with yields of 20-80%.
  • Compounds of general formula (II) can be prepared by controlled alkaline hydrolysis of compounds (I) in an aqueous medium, for example, using lithium hydroxide in a water-THF system, followed by acidification of the reaction medium.
  • Compounds of general formula (III) can be prepared by thermal decarboxylation of compounds of general formula (II) in a suitable solvent, for example, DMSO.
  • compounds of formula (I) can be obtained in high yields according to Scheme 2 directly from acids (II) and the corresponding readily available alcohols R 1 R 2 CHOH using various condensing agents such as CDI, EEDQ, BOP, TBTU, HBTU, etc. in the presence of an organic base (e.g. triethylamine or diisopropylamine) in a suitable organic solvent, e.g. dichloromethane, DMF, DMSO or acetonitrile.
  • esters of general formula (I) can be prepared from acids of general formula (II) via an intermediate synthesis of acid halides, for example acid chlorides, followed by their reaction with alcohols R 1 R 2 CHOH in the presence of a base.
  • Reaction conditions a) a condensing agent (for example, CDI, EEDQ, BOP, TBTU, HBTU), an organic base (Et 3 N, DBU); or SOCI 2 heating, then R 1 R 2 CHOH, Et 3 N in an organic solvent.
  • a condensing agent for example, CDI, EEDQ, BOP, TBTU, HBTU
  • organic base for example, Et 3 N, DBU
  • SOCI 2 heating then R 1 R 2 CHOH, Et 3 N in an organic solvent.
  • HPLC analysis was performed on an Agilent 1200 instrument under the following conditions:
  • HPLC / MS analysis was performed using an Agilent 1100 chromatograph with a tandem mass spectrometer with a chemical ionization detector at atmospheric pressure in positive and negative ion fixation mode (APCI):
  • DAD LED matrix
  • NMR spectra on 1 H and 13 C nuclei were recorded on a Bruker Advance 400 instrument with operating purities of 400 and 100 MHz, respectively.
  • s singlet
  • d doublet
  • t triplet
  • q quartet
  • quint quintet
  • m multiplet
  • br wide.
  • the compounds were purified by preparative high performance liquid chromatography using an Agilent 1200 HPLC Preparative instrument;
  • Solvent for dissolving samples 50% DMSO, 50% acetonitrile;
  • Mobile phase 0.1% solution of formic acid in a mixture of acetonitrile / water
  • a solution of the target compound in DCM was applied to dry silica gel and eluted with ethyl acetate (in in the case of polar compounds, a DCM / methanol mixture 10: 1) was used as an eluent.
  • a portion of the target compounds (I) was purified by preparative HPLC.
  • Aldehyde 4 (3.16 g, 0.02 mol) was dissolved in a solution of aqueous dimethylamine (40% w / w, 30 ml). The resulting mixture was heated at 80 ° C in a glass thick-walled reactor for 7 hours. After that, the reactor was cooled to rt, overpressure was vented, and the reaction mixture was extracted with ethyl acetate (3x100 ml). The combined organic extracts were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated to dryness on a rotary evaporator under reduced pressure. In the residue, the desired aldehyde 5b was obtained as a yellow oil, which was used in the next step without further purification. Yield: 2.66 g (84%).
  • Target compound 9b was purified by silica gel column chromatography using 5: 1 n-hexane / ethyl acetate mixture as an eluent. Yield: 31 g (93%).
  • Example 2 The specified compound was obtained according to the General scheme 1 of synthesis (I) from compound 1a-1 and 1- (but-2-in-1-yl) -5-chloro-1 H-pyrrole-2-carbaldehyde, which was synthesized by alkylation 5 -chloro-1 H-pyrrole-2-carbaldehyde 1-bromobut-2-in in the presence of sodium hydride (1.1 eq.) in anhydrous THF at RT. Yield: 86.7 mg (21%).
  • the specified compound was obtained according to the General scheme of synthesis (I) from compound 1L-4 and aldehyde 10s on a scale of 0.2 mmol. Yield: 22.0 mg (19%).
  • the specified compound was obtained according to the General scheme 1 synthesis (I) from compound 1A-2 and commercially available 2- (pyridin-2-ylmethoxy) benzaldehyde. Yield: 229.3 mg (50%).
  • the specified compound was obtained according to the General scheme 1 of synthesis (I) from compound 1L-4 and aldehyde South in a scale of 0.2 mmol. Yield: 17.3 mg (15%).
  • the specified compound was obtained according to the General scheme 1 of synthesis (I) from compound 1b-4 and aldehyde 10q on a scale of 0.2 mmol. Yield: 9.0 mg (8%).
  • the specified compound was obtained according to the General scheme 1 synthesis (I) from compound 1A-2 and commercially available 2- (prop-2-en-1-yloxy) benzaldehyde. Yield: 228.2 mg (56%).
  • the specified compound was obtained according to General scheme 1 for the synthesis of (I) from compound 1a-2 and 2- (but-2-in-1-yloxy) benzaldehyde, which was synthesized by alkylation of salicylic aldehyde 1-bromobut-2-in (1.3 equiv. ) in the presence of potassium carbonate in boiling acetonitrile. Yield: 268.5 mg (64%).
  • the specified compound was obtained according to General scheme 1 for the synthesis of (I) from compound 1a-2 and 2 - [(2E) -but-2-en-1-yloxy] benzaldehyde, which was synthesized by alkylation of salicylic aldehyde (2E) -1-bromobut 2-ene (1.3 equiv.) In the presence of potassium carbonate in boiling acetonitrile. Yield: 311.9 mg (74%).
  • the specified compound was obtained according to the General scheme 1 of synthesis (I) from compound 1L-4 and aldehyde Ju in a scale of 0.2 mmol. Yield: 19.8 mg (18%).
  • the specified compound was obtained according to the General scheme 1 of synthesis (I) from compound 1L-1 and 2 - [(4-methylpent-2-yn-1-yl) oxy] benzaldehyde, which was synthesized by alkylation of salicylic aldehyde 1-bromo-4- methylpent-2-in in the presence of potassium carbonate in boiling acetonitrile. Yield: 203.2 mg (45%).
  • Example 21 The specified compound was obtained according to the General scheme 1 of synthesis (I) from compound 1A-1 and commercially available 1, 3,5-trimethyl-1 H-pyrazole-4-carbaldehyde. Yield: 140.4 mg (38%).
  • the specified compound was obtained according to the General scheme 1 synthesis (I) from compound 1A-1 and commercially available 5-chloro-1, 3-dimethyl-1 H-pyrazole-4-carbaldehyde. Yield: 70.7 mg (13%).
  • the specified compound was obtained according to the General scheme 1 synthesis (I) from compound 1a-1 and 2 - [(3-fluoropyridin-2-yl) methoxy] benzaldehyde, which was synthesized by alkylation of salicylic aldehyde 2- (chloromethyl) -3-fluoropyridine in the presence of potassium carbonate in acetonitrile. Yield: 180.4 mg (39%).
  • the specified compound was obtained according to the General scheme 1 synthesis (I) from compound 1a-1 and 2 - [(5-fluoropyridin-2-yl) methoxy] benzaldehyde, which was synthesized by alkylation of salicylic aldehyde 2- (chloromethyl) -5-fluoropyridine in the presence of potassium carbonate in acetonitrile. Yield: 254.4 mg (55%).
  • the specified compound was obtained according to the General scheme 1 of synthesis (I) from compound 1a-1 and 2 - [(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl) methoxy] benzaldehyde, which was synthesized by the Mitsunobu reaction from salicylic aldehyde with 1-methyl-1 H-pyrazol-3-yl-methanol in the presence of DIAD (diethyl azodicarboxylate), triphenylphosphine in anhydrous THF. Yield: 281.9 mg (63%).
  • the specified compound was obtained according to the General scheme of synthesis (I) from compound 1a-1 and 2 - [(6-chloropyridin-3-yl) methoxy] benzaldehyde, which was synthesized by alkylation of salicylic aldehyde 2-chloro-5- (chloromethyl) pyridine in the presence of potassium carbonate in boiling acetonitrile. Yield: 344.8 mg (72%).
  • the specified compound was obtained according to the general scheme 1 of synthesis (I) from compound 1b-1 and 2- (3-methoxypropoxy) benzaldehyde, which was synthesized by alkylation of salicylic aldehyde 1-chloro-3-methoxypropane in the presence of potassium carbonate in boiling acetonitrile.
  • the specified compound was obtained according to an alternative synthesis scheme 2 (I) from compound M7 (Table 2) and cyclopentanol. Yield: 81.7 mg (29%).
  • the specified compound was obtained according to the General scheme 1 of synthesis (I) from compound 1L-4 and aldehyde 10p in a scale of 0.2 mmol. Yield: 35.2 mg (31%).
  • the specified compound was obtained according to the General scheme 1 of synthesis (I) from compound 1a-1 and 1, 3-dimethyl-5-phenyl-1 H-pyrazole-4-carbaldehyde, which was synthesized by the Suzuki reaction from 5-chloro-1, 3-dimethyl-1 H-pyrazole-4-carbaldehyde and phenylboronic acid (2 equiv.)
  • a catalyst 5 mol%
  • Yield 146.7 mg (34%).
  • the specified compound was obtained according to the General scheme 1 of synthesis (I) from compounds 1L-1 and 1, 3-dimethyl-5- (2-phenylethynyl) -H-pyrazole-4-carbaldehyde, which was synthesized by the Sonogashira reaction from
  • Example 33 The specified compound was obtained according to the General scheme 1 of synthesis (I) from compound 1a-1 and 1 - (3-methoxypropyl) -1 N-pyrrole-2-carbaldehyde, which was synthesized by alkylation of pyrrole-2-carbaldehyde 1-chloro-3- methoxypropane in the presence of sodium hydride (1.1 equiv.) in anhydrous THF.
  • the specified compound was obtained according to the General scheme 1 of synthesis (I) from compound 1L-4 and aldehyde 10d in a scale of 0.2 mmol. Yield: 17.7 mg (17%).
  • the specified compound was obtained according to General scheme 1 for the synthesis of (I) from compound 1a-1 and 1 - (2-methoxyethyl) -1 H-pyrrole-2-carbaldehyde, which was synthesized by alkylation of pyrrole-2-carbaldehyde 1-chloro-2- methoxyethane in the presence of sodium hydride (1.1 eq.) in anhydrous THF.
  • the specified compound was obtained according to General scheme 1 for the synthesis of (I) from compound 1a-1 and 1 - (but-2-in-1-yl) -1 H-pyrrole-2-carbaldehyde, which was synthesized by alkylation of commercially available pyrrole-2 ⁇ -carbaldehyde 1-bromobut-2-in in the presence of sodium hydride (1.1 eq.) in anhydrous THF.
  • the specified compound was obtained according to the General scheme 1 of synthesis (I) from compound 1L-1 and aldehyde 10e on a scale of 10 mmol (purified column chromatography on silica gel, eluent n-nexane / ethyl acetate 1: 5). Yield: 4.26 g (70%).
  • Example 53 The compound from Example 53 (4.26 g, 7 mmol) was dissolved in anhydrous DCM (50 ml), cooled to 0 ° C, and trifluoroacetic acid (5.2 ml, 70 mmol) was added dropwise with vigorous stirring. The reaction mixture was stirred for 12 hours at rt, then diluted with 10% aqueous potassium carbonate solution (200 ml), the organic layer was separated, the aqueous layer was extracted with DCM (3x50 ml). The combined organic extracts were dried over sodium sulfate, filtered and evaporated under reduced pressure on a rotary evaporator, obtaining the target compound (3.27 g, 92%) as a clear glassy mass.
  • the target compound was prepared as described above for Example 56 using methyl chloroformate (0.4 mmol) as the acylating agent. Yield of target compound: 200 mg (88%).
  • Ethyl isocyanate (0.44 mmol) was added to a solution of the compound from Example 54 (200 mg, 0.4 mmol) in anhydrous THF (5 ml) with vigorous stirring. The reaction mixture was stirred for 2 hours at the boil, diluted with water (20 ml), extracted with ethyl acetate (3x10 ml). The combined organic extracts were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated under reduced pressure on a rotary evaporator. The evaporation residue was purified by preparative HPLC to obtain the desired compound (220.3 g, 95%).
  • N-Boc glycine (70 mg, 0.4 mmol, 1 equiv.) was suspended in anhydrous DCM (5 ml), then BOP (212 mg, 0.48 mmol, 1.2 equiv.) was added in one portion with stirring and the reaction was stirred for 10 minutes at .t .; then a secondary amine was sequentially added to the reaction mixture — the compound from Example 54 (200 mg, 0.4 mmol, 1 equiv.) and DIPEA (0.6 mmol, 1.5 equiv.). The resulting mixture was stirred 24 hours at rt, then washed successively with saturated aqueous solutions of hydrogen carbonate and sodium chloride (10 ml each).
  • the target compound was prepared as described above for Example 56 using 3-methoxypropionic acid chloride (0.4 mmol) as the acylating agent. Yield of target compound: 128.5 mg (54%).
  • the specified compound was obtained according to the General scheme 1 of synthesis (I) from compound 1L-4 and aldehyde 10 and on a scale of 0.2 mmol. Yield: 10.1 mg (9%).
  • the specified compound was obtained according to the General scheme 1 of synthesis (I) from compound 1A-3 and aldehyde 5b. Yield: 81.0 mg (19%).
  • Example 71 (racemic mixture) The specified compound was obtained according to the General scheme 1 of synthesis (I) from compound 1a-3 and aldehyde 101 Yield: 149.3 mg (31%).
  • Example 76 (racemic mixture) The specified compound was obtained according to the General scheme 1 synthesis (I) from compound 1 b-1 and aldehyde 13k. Yield: 101.0 mg (20%).
  • the specified compound was obtained according to the General scheme 1 of synthesis (I) from compound 1 L-1 and aldehyde 131. Yield: 55.7 mg (10%).
  • the specified compound was obtained according to the General scheme 1 synthesis (I) from compound 1A-1 and commercially available 2-methylthiophene-3-carbaldehyde. Yield: 193.0 mg (54%).
  • Example 80 (mixture of cis-impac isomers)
  • the specified compound was obtained according to an alternative synthesis scheme 2 (I) from compound 9 (1.45 g, 3 mmol, Table 2) and cyclopentanol. Yield: 480.0 mg (29%).
  • Example 88 (racemic mixture) The specified compound was obtained according to an alternative synthesis scheme 2 (I) from compound M9 (table 2) and cyclohexanol. Yield: 84.8 mg (30%).
  • Example 90 (a mixture of cis - / - trans isomers of decahydroquinoline)
  • the specified compound was obtained from the compound of Example 1 according to the following procedure: The compound from Example 1 (145 mg, 0.25 mmol) was dissolved in DCM (10 ml) and at rt. and stirring, meta-chloroperbenzoic acid (0.5 mmol, 3 equiv.) was added in one portion. The resulting mixture was stirred 24 hours at rt, then washed successively with saturated aqueous solutions of hydrogen carbonate and sodium chloride (10 ml each) and extracted with DCM (3x10 ml). The combined organic extracts were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated under reduced pressure on a rotary evaporator. The evaporation residue was purified by preparative HPLC to obtain the title compound. Yield: 123.7 mg (81%).
  • Example 92 The specified compound was obtained according to the alternative scheme 2 of synthesis (I) from compound 7 (table 2) and cyclohexanol. Yield: 132.9 mg (46%).
  • the specified compound was obtained according to the General scheme 1 of synthesis (I) from compound 1b-4 and aldehyde 10v in a scale of 0.2 mmol. Yield: 28.4 mg (24%).
  • the specified compound was obtained from the compound of Example 1 according to the following procedure: The compound from Example 1 (145 mg, 0.25 mmol) was dissolved in DCM (10 ml) and at rt. and stirring, meta-chloroperbenzoic acid (0.25 mmol, 1 equiv.) was added in one portion. The resulting mixture was stirred for 4 hours at rt. (monitoring the conversion of the starting compound by TLC), then washed successively with saturated aqueous solutions of bicarbonate and sodium chloride (10 ml each) and extracted with DCM (3x10 ml). The combined organic extracts were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated under reduced pressure on a rotary evaporator. The evaporation residue was purified by preparative HPLC to obtain the title compound. Yield: 40.2 mg (27%).
  • the specified compound was obtained according to the General scheme 1 of synthesis (I) from compound 1b-1 and 1- (but-2-yn-1-yl) -5-chloro-1 H-pyrrole-2-carbaldehyde, which was synthesized by alkylation 5 -chloro-1 H-pyrrole-2-carbaldehyde [Journal of Organic Chemistry, 1975, 40 (22): 3161-9] 1-bromobut-2-in in the presence of sodium hydride (1.1 eq.) in anhydrous THF.
  • the specified compound was obtained according to the General scheme 1 of synthesis (I) from compound 1a-1 and 2- (3-methoxypropoxy) benzaldehyde, which was synthesized by alkylation of salicylic aldehyde 1-chloro-3-methoxypropane in the presence of potassium carbonate in boiling acetonitrile. Yield: 297.9 mg (70%).
  • the specified compound was obtained according to the General scheme 1 of synthesis (II) from the compound of Example 50. Yield: 277.5 mg (56%).
  • the specified compound was obtained from 8 (20 mg, 0.045 mmol) by reaction with acetyl chloride (2 equivalents) in the presence of triethylamine (2 equivalents) in acetonitrile (200 ⁇ l) at room temperature.
  • the product was isolated by preparative HPLC. Yield: 23.0 mg (80%).
  • the compounds described in this invention can be used for the treatment and / or prevention of cancer, in particular cancer associated with increased expression of the enzyme hCE1, in particular, for the treatment of leukemia with translations of MLL-geia.
  • the subject of the invention also includes administering to a subject in need of appropriate treatment a therapeutically effective amount of a compound of general formula (I), a compound of general formula (II) or compounds of general formula (III).
  • a therapeutically effective amount is meant an amount of a compound administered or delivered to a patient in which the patient is most likely to exhibit the desired response to treatment (prophylaxis).
  • the exact amount required can vary from subject to subject, depending on the age, body weight and general condition of the patient, the severity of the disease, the method of administration of the drug, combined treatment with other drugs, etc.
  • the compound of the invention or a pharmaceutical composition comprising the compound can be administered to the patient in any amount and by any route of administration effective for treating or preventing a disease.
  • compositions comprising the essence of the invention can be administered orally, parenterally, topically, and the like to the human or other animals.
  • a dose of each of the components of the combination therapy is administered during the desired treatment period.
  • the compounds that make up the combination therapy can be administered into the patient's body both at a time, in the form of a dosage containing all the components, and in the form of individual dosages of the components.
  • the invention also relates to pharmaceutical compositions which comprise a compound of general formula (I), general formula (II) or a compound of general formula (III) (or a prodrug, a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate or other pharmaceutically acceptable derivative thereof) and one or several pharmaceutically acceptable carriers, adjuvants, solvents and / or excipients, such as can be introduced into the patient’s body together with the compound of the invention and which do not destroy the pharmacological activity of this compound and are non-toxic when administered in doses sufficient to delivering a therapeutic amount of a compound.
  • pharmaceutical compositions which comprise a compound of general formula (I), general formula (II) or a compound of general formula (III) (or a prodrug, a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate or other pharmaceutically acceptable derivative thereof) and one or several pharmaceutically acceptable carriers, adjuvants, solvents and / or excipients, such as can be introduced into the patient’s body together with the compound of the invention and which do not destroy
  • compositions of this invention comprise the compounds of this invention together with pharmaceutically acceptable carriers, which may include any solvents, diluents, dispersions or suspensions, surfactants, isotonic agents, thickeners and emulsifiers, preservatives, astringents, lubricants materials, etc., suitable for a particular dosage form.
  • pharmaceutically acceptable carriers may include any solvents, diluents, dispersions or suspensions, surfactants, isotonic agents, thickeners and emulsifiers, preservatives, astringents, lubricants materials, etc.
  • Materials that may serve as pharmaceutically acceptable carriers include, but are not limited to, mono- and oligosaccharides, as well as their derivatives; gelatin; talc; excipients such as cocoa butter and suppository wax; oils such as peanut, cottonseed, safrole, sesame, olive, corn and soybean oil; glycols such as propylene glycol; esters such as ethyl oleate and ethyl laurate; agar; buffering agents such as magnesium hydroxide and aluminum hydroxide; alginic acid; pyrogen-free water; isotonic solution, Ringer's solution; ethyl alcohol and phosphate buffers.
  • excipients such as cocoa butter and suppository wax
  • oils such as peanut, cottonseed, safrole, sesame, olive, corn and soybean oil
  • glycols such as propylene glycol
  • esters such as ethyl oleate and ethyl laur
  • composition of the composition may be other non-toxic compatible lubricants, such as sodium lauryl sulfate and magnesium stearate, as well as dyes, release fluids, film-forming agents, sweeteners, flavors and fragrances, preservatives and antioxidants.
  • non-toxic compatible lubricants such as sodium lauryl sulfate and magnesium stearate
  • dyes such as sodium lauryl sulfate and magnesium stearate
  • release fluids such as sodium lauryl sulfate and magnesium stearate
  • film-forming agents such as sodium lauryl sulfate and magnesium stearate
  • sweeteners such as sodium lauryl sulfate and magnesium stearate
  • flavors and fragrances such as sodium lauryl sulfate and magnesium stearate
  • preservatives and antioxidants such as sodium lauryl sulfate and magnesium stearate
  • the subject of the present invention is also dosage forms — a class of pharmaceutical compositions whose composition is optimized for a particular route of administration into the body in a therapeutically effective dose, for example, for oral, topical, intraocular, pulmonary, for example, inhalation spray, or intravascular routes the method, intranasally, subcutaneously, intraperitoneally, intramuscularly, as well as the infusion method, in the recommended dosages.
  • a therapeutically effective dose for example, for oral, topical, intraocular, pulmonary, for example, inhalation spray, or intravascular routes the method, intranasally, subcutaneously, intraperitoneally, intramuscularly, as well as the infusion method, in the recommended dosages.
  • Dosage forms of the present invention may contain formulations prepared using liposome methods, microencapsulation methods, methods for preparing nanoforms of the preparation, or other methods known in the pharmaceutical art.
  • the active principle is mixed with one or more pharmaceutical excipients, such as, for example, gelatin, starch, lactose, magnesium stearate, talc, silica, gum arabic, mannitol, microcrystalline cellulose, hypromellose or the like. Tablets may be coated with sucrose, a cellulosic derivative, or other suitable coating materials. Tablets can be prepared in various ways, such as direct compression, dry or wet granulation, or hot fusion.
  • pharmaceutical excipients such as, for example, gelatin, starch, lactose, magnesium stearate, talc, silica, gum arabic, mannitol, microcrystalline cellulose, hypromellose or the like.
  • Tablets may be coated with sucrose, a cellulosic derivative, or other suitable coating materials. Tablets can be prepared in various ways, such as direct compression, dry or wet granulation, or hot fusion.
  • a pharmaceutical composition in the form of a gelatin capsule can be prepared by mixing the active principle with a solvent and filling the mixture with soft or hard capsules.
  • aqueous suspensions, isotonic saline solutions or sterile injectable solutions which contain pharmacologically compatible agents, for example propylene glycol or butylene glycol.
  • the tested chemical compounds were prepared in the form of 10 mmol DMSO effluents and stored in the dark at -20 ° C, thawing immediately before the experiment.
  • Cytotoxicity of the compounds was determined using a commercially available alamarBlue assay® fluorescence assay (ThermoFisher Scientific, USA) according to the manufacturer's instructions in 384-well plates. Cells were scattered into the wells on a plate, incubated for 24 hours in a C0 2 incubator at 100% humidity at 37 ° C; after that, serially diluted DMSO stocks of the test compounds in the concentration range of 0.0015-30 ⁇ mol / L (two repetitions for each concentration of the compound), the final concentration of DMSO in the medium 0.3%) were added and incubated for 72 hours under the conditions described above. A culture medium with 0.3% DMSO was used as a negative control.
  • Non-toxic ester compounds of the general formula (I) exhibit high selective cytotoxicity only in relation to human malignant cell lines expressing the carboxyl esterase-1 enzyme (hCE1) and are not toxic to hCE1 - negative cell lines.
  • Non-toxic ester compounds of the general formula (I) which are more resistant to hydrolyzing enzymes other than hCE1, for example, acetylcholinesterase, butyrylcholinesterase and carboxyl esterase isoform hCE2, hCE3, will selectively hydrolyze to the corresponding cytotoxic carboxylic acid only in cells expressing hCE1 -positive cells, under physiological conditions, are negatively charged particles, which complicates their reverse passive diffusion through cell w membrane. This leads to the accumulation of active drug acids in the intracellular space and, as a consequence, to an increase in the pharmacological effect, prolonged action and a decrease in the applied dose of the compound of general formula (I).
  • the compounds M1 and M8 of the general formulas (II) and (III) respectively exhibit high cytotoxicity (1C 50 ⁇ 110 nmol / L) only with respect to proliferating malignant cell lines of SK-Mel melanoma -103 and lung adenocarcinomas A549, but are absolutely indifferent (IC 50 > 10 ⁇ mol / L) with respect to the same cell lines in a senescent state (irreversible arrest of the cell cycle). It doesn’t matter in what way the state of senescence was initiated.
  • Test compounds were incubated in plasma at a concentration of 100 ⁇ mol / L at 37 ° C.
  • plasma aliquots were taken from the incubation mixture, after which they were diluted 10 times with the culture medium and used to determine cytotoxicity, as described above.
  • the compound of example 50 is highly toxic to cell lines with expression of carboxyl esterase-1 hCE1 (leukemia with translocations of the MLL gene MV4-11 and U937, IC 50 36-40 nmol / l), but indifferent to hCE1-negative cell lines (CCRF-CEM lymphoma and SK-Mel-103 melanoma, IC 50 8.8-10 ⁇ mol / L).
  • mice derived from vivarium RPCI Female SCID mice derived from vivarium RPCI (LAR RPCI) were used in the study. At the time of the start of the experiment, the animals were 9 weeks old. Mice were kept 5 animals per cage. The animals were kept on a standard diet for rodents (2018S, Harlan) and free access to sterile drinking water under controlled conditions (temperature 18-26 ° C, humidity 30-70%, 12-hour light-dark cycle). Before the experiment, the animals were acclimatized for 3-5 days.
  • MV4-1 1 was cultured in RPMI medium supplemented with phenol red, 10% fetal calf serum, 100 units / ml penicillin, 100 ⁇ g / ml streptomycin and 2 mmol L-glutamine.
  • the compounds of the invention were administered intraperitoneally once a day in accordance with the schedules and doses shown in Figures 6 and 7.
  • the compound of Example 29 was administered at a dose of 80 mg / kg in a mixture of 10% DMSO, 10% Cremaphor ELP and 80% saline .
  • the compound of example 87 was administered at a dose of 100 mg / kg in a mixture of 10% ethanol, 10% Cremaphor ELP and 80% saline, the same formulation was used for the control group.
  • the injected volumes of the test compound solutions (10 ml / kg) were calculated based on the weight of each animal; solutions were injected for 10 seconds.
  • T / C% x 100%.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к химии органических соединений, фармакологии и медицине и касается профилактики и/или лечения гиперпролиферативных заболеваний, связанных со злокачественной трансформацией клеток, экспрессирующих фермент карбоксилэстеразу hСЕ1, в частности, острых лейкозов с транслокациями MLL-гена, гепатоклеточных карцином и аденокарцином легкого. Для этого предложены соединения общей формулы (I), общей формулы (II) или общей формулы (III), в которых R1, R2, А, В и Q имеют значения, указанные в описании: Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, а также к применению вышеуказанных соединений для лечения и/или профилактики гиперпролиферативных заболеваний.

Description

Замещенные 2-метилиден-5-(фениламино)-2,3-дигидротиофен-3-оны для лечения лейкозов с транслокациями MLL-геиа и других онкологических заболеваний
Область техники
Данное изобретение относится к химии органических соединений, фармакологии и медицине и касается профилактики и терапии онкологических заболеваний, в частности, лейкозов с транслокациями MLL-гена с помощью нового класса химических соединений, обладающих повышенной эффективностью, а также повышенной селективностью и биодоступностью.
Уровень техники
Несмотря на существенный прогресс, достигнутый за последние десятилетия в лечении онкогематологических заболеваний, ряд специфических разновидностей этой группы нозологий остается трудноизлечимым. Особенно остро данная проблема стоит при лечении острых лейкозов с транслокациями MLL-геиа, в первую очередь у детей младшего возраста [J Clin Oncol. 1999; 17(1): 191 -6]. Примерно треть (25-35%) случаев злокачественных новообразований у детей составляют лейкемии или лейкозы [Leukemia 2007, 21 : 2258-2263], из которых наиболее частой формой является острая лимфобластная лейкемия (ОЛЛ), составляющая приблизительно 80% от всех детских лейкемий [Smith MA, et al.: Cancer incidence and survival among children and adolescents: United States SEER Program 1975-1995. Bethesda, Md: National Cancer Institute, SEER Program, 1999. NIH Pub.No. 99-4649., pp 17-34]. В настоящее время в США и странах Западной Европы процент 5-летней безрецидивной выживаемости детей с ОЛЛ достигает приблизительно 80%. Однако, выживаемость детей в возрастной группе до 1 года существенно ниже. Несмотря на то, что 90-95% младенцев с ОЛЛ достигают ремиссии после первоначальной усиленной терапии, частые рецидивы болезни в течение первых 12 месяцев приводят к снижению уровня 5-летней выживаемости до 30-50%.
Одним из основных неблагоприятных прогностических признаков является наличие транслокации гена MLL (Mixed Lineage Leukemia, мультилинеарная лейкемия), обнаруживаемой в 70-80% случаев ОЛЛ у маленьких детей [http://www.medicinenet.com/script/main/art.asp?articlekey=19710]. Транслокация этого гена ассоциирована со снижением срока 5-летней безрецидивной выживаемости детей до 13- 34%. MLL транслокации также обнаруживаются в случаях вторичных, ятрогенных, острых миелоидных лейкемий (ОМЛ), возникающих после лечения ингибиторами топоизомеразы-2 независимо от возраста пациентов. Следует отметить, что порядка 10% всех случаев острой миелоидной лейкемии у взрослых приходится на случаи MLL - лейкемии [ASH Education BookDecember 10, 2011 vol. 2011 no. 1 : 354-360], что является плохим прогностическим признаком - средняя пятилетняя выживаемость взрослых пациентов с ОМЛ с транслокацией MLL-гена составляет всего 5 - 10% [J Med 1993; 329: 909-914]. Помимо ОМЛ, транслокация MLL-гена возникает также и у взрослых больных с ОЛЛ. Общая частота возникновения ОМЛ и ОЛЛ с наиболее распространенными транслокациями MLL-гена во всех возрастных группах составляет приблизительно 7200 случаев в мире ежегодно [J. Haematol. 1999, 106: 614-62].
В настоящее время в клинической практике нет одобренной регуляторами таргетной терапии, показанной при острых лейкозах с MLL-транслокацией, несмотря на проходящие клинические исследования ряда перспективных препаратов из класса эпигенетических модуляторов. Как правило, в современной клинической практике для лечения М_/.-лейкозов используются агрессивная химиотерапия и трансплантация костного мозга. Несмотря на достаточно высокие показатели эффективности лечения у детей, больных ОЛЛ, безрецидивная выживаемость невелика. Особенно неблагоприятен прогноз для пациентов с М../--транслокацией: для них безрецидивная выживаемость не превышает 40%. Кроме того, использование больших доз химиотерапевтических препаратов приводит к серьезным побочным эффектам и снижению качества жизни пациентов. Таким образом, проблема поиска альтернативной, эффективной и более безопасной терапии лейкозов с транслокациями MLL-геиа стоит особенно остро.
Известно несколько типов ингибиторов бромодоменов BRD2/3/4 обладающих противоопухолевой активностью на животных моделях MLL лейкемии [Nature 2011 ; 478 (7370): 529-533]. Также было показано, что низкомолекулярные ингибиторы некоторых протеинкиназ, таких как GSK-3 [Nature 2008; 455:1205-1209], FLT3 [Front Oncol 2014; 4: 263], CDK6 [Blood 2014; 124:5-6], EPHA7 [Proc Natl Acad Sci U S A. 2007;104: 14442-14447] могут являться новыми эффективными препаратами для лечения лейкозов с MLL- транслокациями. Дополнительно была изучена роль других биомишеней в развитии и поддержании патогенеза этого типа лейкозов: HSP-90, Mcl-1 , Ras, гистондеацетилазы HDAC, ДНК метилтрансфераза, EZH2 [Blood 2009; 113: 6061-6068]. Ряд ингибиторов протеинкиназ и бромодоменов BRD проходят клинические исследования для экспериментальной терапии лейкозов с ./--транслокациями, но пока не один препарат не одобрен для применения. Следует отметь, что ингибиторы BRD и CDK6 помимо своих основных мишеней также ингибируют и другие близкородственные биомишени, и не обладают высокой избирательной цитотоксичностью по отношению к /.-лейкозным клеточным линиям. Кроме того, ингибиторы протеинкиназ часто теряют свою противоопухолевую эффективность вследствие развития резистентности, ассоциированной с мутациями биомишени.
Для преодоления этих препятствий были разработаны новые препараты, направленно воздействующие на молекулярные мишени белкового комплекса MLL, которые критически важны для развития и поддержания этой патологии [Haematologica 2009; 94(7): 983-993]. К числу таких препаратов относятся ингибиторы гистон НЗ лизин 79 метилтрансферазы DOT1 L [J Med Chem. 2013; 56(22): 8972-8983] и ингибиторы белок- белкового взаимодействия комплекса menin-MLL- [J Med Chem. 2016; 59(3): 892-913]. В настоящее время лишь ингибитор метилтрансферазы DOT1 L - препарат Pinometostat (WO2016090271) проходит клинические испытания для терапии острых лейкозов с транслокацией MLL гена, как в режиме монотерапии, так и в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами. Ингибиторы белок-белкового взаимодействия MLL- menin [WO2016197027] обладают высокой избирательной цитотоксичностью по отношению к злокачественным клеточным линиям с транслокацией гена MLL и также демонстрируют значительную противоопухолевую активностью на ксенографтных моделях [Cancer Cell 2015; 27: 1-14].
Для достижения селективного цитотоксического воздействия на определенный тип клеток можно использовать и другие подходы, не связанные с селективной модуляцией специфического онкогена малыми молекулами. Одним из таких подходов является использование специально сконструированных нетоксических пролекарств, которые в результате внутриклеточной метаболической активации, присущей только целевому типу клеток, высвобождают цитотоксическое лекарство внутри клетки, что приводит к их гибели и, как следствие, к противоопухолевому эффекту.
Хорошо известно, что определенные типы клеток, такие как моноцитарные клетки (моноциты), макрофаги, дендритные клетки, гепатоциты, эпителий легкого и некоторые другие экспрессируют в больших количествах фермент карбоксил эстеразу-1 (hCE1), которая гидролизует сложные эфиры определенного строения, в то время как экспрессия hCE1 в других тканях и органах, за некоторыми исключениями, ограничена [Leukemia Lymphoma 2000; 39:257-270, Proc Natl Acad Sci USA 2004; 101 :6062-6067, Biochem Pharmacol 2005; 70:1673-1684]. Значительная экспрессия hCE1 характерна для клеточных линий лейкозов с транслокациями MLL-гена, широко используемых в экспериментальной биологии, таких как ТНР-1 , U937 и MV-411 rhttp://www.proteinatlas.orq/ENSG00000198848-CES1/cein. Клеточные линии гепатоклеточной карциномы HepG2 и аденокарциномы легкого А549 также экспрессируют hCE1 [RSC Adv., 2016, 6: 4302-4309].
Таким образом, сохраняется высокая необходимость в разработке новых эффективных лекарственных средств с новым механизмом действия для терапии онкологических заболеваний, связанных со злокачественной трансформацией клеток, экспрессирующих фермент карбоксил эстеразу-1 hCE1 , в частности в терапии лейкозов с транслокациями MLL-гена. Раскрытие изобретения
Задачей настоящего изобретения является разработка и создание новых соединений эффективных для терапии онкологических заболеваний, а именно онкологических заболеваний, связанных со злокачественной трансформацией клеток, экспрессирующих фермент hCE1 (карбоксилэстераза-1), в частности, в терапии лейкозов с транслокацией MLL-гена.
Техническим результатом изобретения является разработка и получение новых химических соединений, обладающих высокой эффективностью для лечения онкологических заболеваний, а именно для лечения онкологических заболеваний, связанных со злокачественной трансформацией клеток, экспрессирующих фермент карбоксилэстеразу пСЕ1 , а также высокой селективностью в отношении опухолевых заболеваний, связанных со злокачественной трансформацией клеток, экспрессирующих фермент карбоксилэстеразу hCE1 , в частности опухолей с транслокацией MLL-гена, в частности лейкозов с транслокацией MLL-гена. Данные соединения являются перспективными для применения в терапии онкологических заболеваний, в том числе онкологических заболеваний в транслокацией MLL-гена, например лейкозов с транслокацией MLL-гена.
Указанный технический результат достигается посредством разработки и создания соединений общей формулы (I), общей формулы (II) или общей формулы (III):
формула (I),
формула (II),
Figure imgf000006_0001
формула (III),
или их стереоизомеров или энантиомеров, таутомеров, фармацевтически приемлемых солей, сольватов или гидратов, где:
R1, R2 выбираются независимо и представляют собой -Н, замещенный или незамещенный -C!-Сб-алкил, замещенный или незамещенный -С3-С9-циклоалкил, замещенный или незамещенный -С2-Сб-алкенил, замещенный или незамещенный -С2-С6- алкинил, причем заместители R1 и R2, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать замещенный или незамещенный -Сз-С^-Циклоалкил, замещенный или незамещенный -С5-С12-циклоалкенил;
Figure imgf000007_0001
причем звездочкой указано место присоединения заместителей;
X1 выбирается независимо и представляет собой -0-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-,
-C(Ra)2-, -NRb-;
X2 выбирается независимо и представляет собой незамещенную или замещенную алкиленовую цепь -(СН2)П-, где п принимает значения от 1 до 4;
Y1 выбирается независимо и представляет собой -С=С- или -CRC=CRC-;
Y2 выбирается независимо и представляет собой -C(Rb)2-;
Ra выбирается независимо и представляет собой -Н, галоген, -ОН, -CN, -С С6- алкил, -О-С Сб-алкил, -Сз-С9-циклоалкил, фенил, пяти или шестичленный гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О, 3-И 2- членный гетероциклил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О, причем два заместителя Ra, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать -С3-С6-циклоалкил, 3-И2-членный гетероциклил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О;
Rb выбирается независимо и представляет собой -Н, -СгС6-алкил, -С3-С9- циклоалкил, 5-НО-членный-гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О, или 3-И2-членный гетероциклил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О, причем два заместителя Rb, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать -С3-С6- циклоалкил;
Rc выбирается независимо и представляет собой -Н, галоген, замещенный или незамещенный -Ci-Сб-алкил;
R3 выбирается независимо и представляет собой -Н, замещенный или незамещенный -С^-Сб-алкил, замещенный или незамещенный -С3-С9-циклоалкил, замещенный или незамещенный -С6-С 0-арил, замещенный или незамещенный 5-ИО- членный гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О, 3-Н 2-членный гетероциклил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О, или представляет собой Rd
-Y,
Rd'
Rd, Rd' выбираются независимо и представляют собой -Н, замещенный или незамещенный -С Се-алкил, замещенный или незамещенный -С6-С10-арил, замещенный или незамещенный 5+6-членный гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и О, замещенный или незамещенный 3-И 2-членный гетероциклил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О, причем два заместителя Rd и Rd', вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать замещенный или незамещенный -С3-С12-циклоалкил, замещенный или незамещенный -С5-С12-циклоалкенил, замещенный или незамещенный 3-И2-членный гетероциклил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О;
Y3 выбирается независимо и представляет собой -F, -CN, -ORe, -N(Re)2 или замещенный или незамещенный 3-И 2-членный гетероциклил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О;
Re выбирается независимо и представляет собой -Н, -С(=0)-С1-С6-алкил, замещенный или незамещенный -С С6-алкил, замещенный или незамещенный -С2-С6- алкенил, замещенный или незамещенный -С6-С10-арил, замещенный или незамещенный бензил, замещенный или незамещенный 5+6-членный гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О, или замещенный или незамещенный 3-И 2-членный гетероциклил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О;
X3 выбирается независимо и представляет собой -0-, -S-, -C(Ra)2- или -NRb-;
R4 выбирается независимо и представляет собой галогенированный -Ci-Сб-алкил, замещенный или незамещенный 5*6-членный гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О, или замещенный или незамещенный 3-И 2-членный гетероциклил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и О;
X4 выбирается независимо и представляет собой -О-, -S-, -C(Ra)2 или-NR15-;
Xs представлет собой незамещенную или замещенную алкиленовую цепь -(СН2)П-, где п принимает значения от 1+4;
X6 выбирается независимо и представляет собой -О- или -S-;
R5 выбирается независимо и представляет собой -Н, замещенный или незамещенный -С^Сб-алкил, замещенный или незамещенный -С2-С6-алкенил, замещенный или незамещенный -С6-С10-арил, замещенный или незамещенный 5+6- членный гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О, замещенный или незамещенный 3-И 2-членный гетероциклил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О;
X7, X9 выбираются независимо и представляют собой -N- или -CRf-;
X8 выбирается независимо и представляет собой -О- или -S-;
Rf выбирается независимо и представляет собой -Н, галоген, -N(Rb)2, -CN, -N02, замещенный или незамещенный
Figure imgf000009_0001
замещенный или незамещенный -O-d-Сб- алкил, замещенный или незамещенный -С6-С10-арил, замещенный или незамещенный 5-К5-членный гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О, замещенный или незамещенный З-И 2-членный гетероциклил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О;
X10 выбирается независимо и представляет собой N или -CR9-;
R9 выбирается независимо и представляет собой -Н, галоген, -CN, -N02, -ORe, - N(Rb)2, замещенный или незамещенный -С С6-алкил, замещенный или незамещенный - С2-С6-алкинил, замещенный или незамещенный -0-С1-С6-алкил, замещенный или незамещенный -С6-С10-арил, замещенный или незамещенный -О-фенил, замещенный или незамещенный б- З-членный гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и О, замещенный или незамещенный З-Н 2-членный гетероциклил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О;
Rh выбирается независимо и представляет собой -Н, -галоген, -CN,- N02, -ORb, -
N(Rb)2, замещенный или незамещенный -С С6-алкил, замещенный или незамещенный - Сб-Сю-арил, замещенный или незамещенный 5+6-членный гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О, или замещенный или незамещенный З-Н 2-членный гетероциклил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О;
R6 выбирается независимо и представляет собой -Н, замещенный или незамещенный -С С6-алкил, замещенный или незамещенный -С2-С6-алкенил, замещенный или незамещенный -С2-С6-алкинил, замещенный или незамещенный -Сб-Сю- арил, замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О, замещенный или незамещенный 3-5-12-членный гетероциклил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О;
X11 выбирается независимо и представляет собой -N- или -CRj-;
X12 выбирается независимо и представляет собой -N- или -CRj-;
Rj выбирается независимо и представляет собой -Н, -галоген, -CN, -CF3, -CHF2, -
N02, -ORe, -N(Re)2, замещенный или незамещенный -Ci-Сб-алкил, замещенный или незамещенный -С2-С4.алкенил, замещенный или незамещенный -С2-С4.алкинил, замещенный или незамещенный -С3-С 2-циклоалкил, замещенный или незамещенный - Сб-Сю-арил, замещенный или незамещенный 5- З-членный гетероцикл, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и О, замещенный или незамещенный З-ИО-членный гетероциклил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и О;
R7 выбирается независимо и представляет собой -F, -CN, -CF3, -CHF2, - (CH2)tO(CH2)s, замещенный или незамещенный -С Св-алкил, замещенный или незамещенный -С2-С4-алкенил, замещенный или незамещенный -С2-С4-алкинил, замещенный или незамещенный -С3-С12-циклоалкил, замещенный или незамещенный - Сб-Сю-арил, 5-ИЗ-членный гетероцикл, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О, замещенный или незамещенный 3-И2-членный гетероциклил, содержащегоий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О;
t и s принимают значения от 1 до 10;
В выбирается независимо и представляет собой:
Figure imgf000010_0001
7
причем звездочкой указано место присоединения заместителей;
каждый заместитель Rk выбирается независимо и представляет собой -Н, галоген, -CN, -N02, -CF3, -CHF2, CH2F, замещенный или незамещенный -d-Ce-алкил, замещенный или незамещенный -0-С С6-алкил, замещенный или незамещенный -С2-С4-алкенил, замещенный или незамещенный -С2-С4-алкинил или замещенный или незамещенный -С3- С12-циклоалкил;
Q выбирается независимо и представляет собой -Н, -C(=0)-RL или -S(=0)2-RL; RL выбирается независимо и представляет собой -N(Rb)2, замещенный или незамещенный -d-Ce-алкил, замещенный или незамещенный -С6-С10-арил, замещенный или незамещенный 5-КЗ-членный гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О, или замещенный или незамещенный 3 -12- членный гетероциклил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О.
Отдельный подкласс соединений, представляющих интерес, включает соединения общей формулы (la), общей формулы (Ма) или общей формулы (Ilia): формула (la),
формула (На),
Figure imgf000011_0001
формула (Ша), где R3 п ой:
Figure imgf000011_0002
причем звездочкой указано место присоединения заместителя;
R1, R2 выбираются независимо и представляют собой -Н, или замещенный или незамещенный -Ст-Сб-алкил, причем заместители R1 и R2, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать замещенный или незамещенный -С3-С9- циклоалкил;
каждый заместитель Rk выбирается независимо и представляет собой -Н, -F, -CI, - CN, -Ci-Сб-алкил, -С3-С6 циклоалкил;
R8 выбирается независимо и представляет собой -Н, замещенный или незамещенный -С С6-алкил, замещенный или незамещенный -С3-С9-циклоалкил, замещенный или незамещенный -С6-С10-арил, замещенный или незамещенный 5+6- членный гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О, замещенный или незамещенный З-ИО-членный гетероциклил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О; R выбирается независимо и представляет собой -Н или замещенный или незамещенный -С С6-алкил.
Отдельный подкласс соединений, представляющих интерес, включает соединения общей формулы (lb), общей формулы (lib) или общей формулы (lllb):
формула (lb),
Figure imgf000012_0001
формула (lib),
Figure imgf000012_0002
формула (lllb),
где R представляет собой:
Figure imgf000012_0003
причем звездочкой указано место присоединения заместителя;
R1, R2 выбираются независимо и представляют собой -Н, замещенный или незамещенный -С С6-алкил, причем заместители R1 и R2, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать замещенный или незамещенный -С3- С^-Циклоалкил;
каждый заместитель Rk выбирается независимо и представляет собой -Н, -F, -CI, - С1-С4-алкил;
Y4 выбирается независимо и представляет собой -C(Rn)2-;
R" выбирается независимо и представляет собой -Н, -F, -CI, замещенный или незамещенный -d-Ce-алкил, -ORb, -N(Rb)2; m, v выбираются независимо принимают значения от 1+6;
Y5 выбирается независимо и представляет собой -О-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, - C(Rn)2- или заместители вида:
Figure imgf000013_0001
или
Rb выбирается независимо и представляет собой -Н, замещенный или незамещенный -Ci-Сб-алкил, замещенный или незамещенный -Сз-Сд-циклоалкил, замещенный или незамещенный 5+6-членный гетероциклил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О, или замещенный или незамещенный З+Э-членный гетероциклил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О.
Отдельный подкласс соединений, представляющих интерес, включает соединения общей формулы (lc), общей формулы (lie) или общей формулы (Шс):
формула (lc),
формула (Мс),
Figure imgf000013_0002
формула (Шс),
где R1, R2 выбираются независимо и представляют собой -Н, замещенный или незамещенный -С^Сб-алкил, причем заместители R1 и R2, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать замещенный или незамещенный -С3- С^-Циклоалкил;
каждый заместитель Rk выбирается независимо и представляет собой -Н, -F, -CI, - С-гС4-алкил;
Rh выбирается независимо и представляет собой -Н, -галоген, -CHF2, -CF3, замещенный или незамещенный -CrCe-алкил, замещенный или незамещенный -С3-С6- циклоалкил;
R6 выбирается независимо и представляет собой замещенный или незамещенный -d-Сб-алкил;
X10 представляет собой -CR9-;
R9 выбирается независимо и представляет собой Н, -CI, -ORb, -N(Rb)2, замещенный или незамещенный
Figure imgf000014_0001
замещенный или незамещенный 4-И 0-членный гетероциклил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О;
Rb выбирается независимо и представляет собой -Н, замещенный или незамещенный -Ci-Сб-алкил, замещенный или незамещенный -С3-С9-циклоалкил, замещенный или незамещенный -0-С6-арил, замещенный или незамещенный -5+6- членный-гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О, или замещенный или незамещенный 4-;-9-членный гетероциклил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О.
В некоторых частных вариантах воплощения изобретения соединения, представляю ие интерес, могут быть выбраны из группы:
Figure imgf000014_0002
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000016_0001

Figure imgf000017_0001
Данное изобретение также относится к применению соединений, являющихся предметом изобретения, для получения фармацевтической композиции для лечения и/или предотвращения онкологического заболевания. В некоторых вариантах воплощения изобретения онкологическое заболевание связано со злокачественной трансформацией клеток, экспрессирующих фермент пСЕ1 (карбоксилэстераза-1). В некоторых частных вариантах воплощения изобретения заболевание представляет собой лейкоз, злокачественную опухоль печени, мочевого пузыря, бронхов, легких, носоглотки, желудка, толстой кишки, поджелудочной или щитовидной железы, головы, шеи, гладкомышечной мускулатуры, уротелиальную злокачественную опухоль или карциноидную опухоль.
В некоторых частных вариантах воплощения изобретения опухоль характеризуется транслокацией MLL-гена. В некоторых частных вариантах воплощения изобретения опухоль с транслокацией MLL-гена представляет собой лейкоз.
Кроме того, изобретением предусматриваются фармацевтические композиции для лечения и/или предотвращения онкологического заболевания у субъекта, содержащих эффективное количество соединения по изобретению и, по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В некоторых частных вариантах воплощения изобретения фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество представляет собой носитель, наполнитель и/или растворитель.
В некоторых частных вариантах воплощения изобретения субъект представляет собой человека или животное.
Изобретение также относится к способу лечения и/или профилактики онкологического заболевание, предусматривающего введения эффективного количества соединения по изобретению.
Изобретение также включает получение соединений общей формулы (I), общей формулы (II) или общей формулы(Ш).
Определения (термины)
Следующие определения применяются в данном документе, если иное не указано явно. Кроме того, если не указано иное, все вхождения функциональных групп выбираются независимо, два вхождения могут быть как одинаковыми, так и разными.
Термин «hCE1» в данном документе означает фермент карбоксил эстераза-1.
Термин «ал кил» сам по себе или как часть другого заместителя, относится к насыщенным углеводородным группам с прямой или разветвленной цепью, включая углеводородные группы, имеющие указанное число атомов углерода (то есть, С1-6-алкил подразумевает от одного до шести атомов углерода). Примеры алкилов включают метил, этил, н-пропил, изо-пропил.
Термин «алкинил» сам по себе или как часть другого заместителя относится к углеводородным группам, в которых по крайней мере одна углерод-углеродная связь является тройной связью, в то время как остальные связи могут представлять собой простые, двойные или дополнительные тройные связи, включая углеводородные группы, от 2 до 6 атомов углерода. Примеры алкинильных групп включают этинил, 1-пропинил, 2- пропинил и т.д.
Термин «алкенил» сам по себе или как часть другого заместителя относится к углеводородным группам, в которых по крайней мере одна углерод-углеродная связь является двойной связью, в то время как остальные связи могут представлять собой либо простые связи, либо дополнительные двойные связи, включая углеводородные группы, содержащие от 2 до 6 атомов углерода. Примеры алкенильных групп включают этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-метил-1-пропенил, 2- метил-2-пропенил и т.п.
Термин «галоген» сам по себе или в части другого термина относится к атому фтора, хлора, брома или йода.
Термин «циклоалкил» в настоящем документе относится к группам, имеющим от 3 до 12 атомов углерода в моно- или полициклической структуре, включая спироциклы. В качестве иллюстрации, циклоалкилы включают, но не ограничиваются, следующими радикалами: циклопропил, циклопентил, циклогексил, бицикло[2.2.2]октанил, спиро[5.5]ундеканил, которые, как и в случае других алифатических или гетероалифатических или гетероциклических заместителей, могут быть замещенными. Термин «гетероцикл», «гетероциклил» или «гетероциклический» означает в настоящем документе неароматические моно- или полициклические системы (насыщенные или частично ненасыщенные), имеющие от трех до двенадцати атомов, содержащие гетероатомы N, О или S. Гетероцикл может быть присоединен к основному фрагменту молекулы через атом азота (Ν-гетероциклил) либо через атом углерода. Гетероциклы также могут быть замещенными.
Термин «циклоалкенил» означает в настоящем документе частично ненасыщенный циклоалкил, содержащий от 5 до 12 атомов углерода, имеющий в своем составе от одной до двух двойных углерод-углеродных связей.
Термин «арил» в настоящем документе означает группы, содержащие ароматический цикл, имеющий от пяти до десяти атомов углерода. Примером арильных циклических групп является фенил.
Термин «гетероарил», «гетероарильный цикл» как он используется здесь, означает стабильный гетероциклический и полигетероциклический ароматический фрагмент, имеющий 5-10 атомов в цикле. Гетероарильная группа может быть замещенной или незамещенной и может состоять из одного или несколько колец. Возможные заместители включают, помимо прочего, любой из ранее упомянутых заместителей. Примерами типичных гетероарильных циклов являются пяти- и шестичленные моноциклические группы, такие как тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, триазинил, тетразолил и т.п.; а также полициклические гетероциклические группы, такие как бензо[Ь]тиенил, изобензофуранил, изоиндолил, бензимидазолил, и т.п.. Термин «гетероарил» может использоваться эквивалентно с терминами «гетероарильный цикл» или «гетероароматический».
Арильная группа или гетероарильная группа (включая гетероарильную часть гетероаралкилов или гетероаралкокси фрагментов и т.п.) могут содержать один или несколько заместителей. Примеры подходящего заместителя на ненасыщенном атоме углерода арильной или гетероарильной группы включают, но не ограничиваются, галоген (F, CI, Вг или I), d-з-алкил, -CN, -ОН, -С1-3-алкил и другие.
Термин «замещенный» должен обозначать, что один или более атом водорода при атоме или группе, упоминаемой как «замещенный», заменен на любую из перечисленных групп, при условии, что упоминаемый атом обладает нормальной валентностью, или что валентность замещаемого соответствующего атома группы не является избыточной, и что замещение приводит к стабильному соединению. Термин «замещенный или незамещенный» означает, что данное соединение или подструктура является либо незамещенным, либо замещенным, как определено в заявке, одним или более заместителями, как упоминается или как определено ниже.
В данном документе алкильная, алкенильная, алкинильная, алкиленовая, циклоалкильная, циклоалкенильная, гетероциклильная, арильная и гетероарильная группы, а также другие подструктуры, содержащие в своем составе по крайней мере один атом водорода, могут замещаться одним или более заместителями:
-F, -CI, -Br, -CN, -ОН, -N02, -NH2, -CF3, -CHF2, -CH2F, -С С4-алкил, -С2-С4-алкенил, - С2-С4-алкинил, -Сз-Сд-циклоалкил, -^Э-членный-гетероциклил, присоединенный через С или Ν-атомы, -фенил, -5-НЗ-членный-гетероарил, присоединенный через С или Ν-атомы, - 0-Rz, -N(RZ)2, -NRz-C(=0)-Rz, -NRz-S(=0)2-Rz, -S-Rz, -C(=0)-Rz, -C(=0)-ORz, -C(=0)-N(Rz)2, -0-C(=0)-Rz, -0-C(=0)-(NRz)2, -SO-N(Rz)2, -S02-Rz, в которых каждый Rz независимо выбран и представляет собой -Н, -d-Ce-алкил, -С3-С9-циклоалкил, -б-б-членный гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О, или замещенный или незамещенный 4 9-членный гетероциклил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов.
Данное изобретение содержит только такие комбинации заместителей и производных, которые образуют стабильное или химически возможное соединение. Стабильным или химически возможным соединением называется такое соединение, стабильности которого достаточно для его синтеза и аналитического детектирования. Предпочтительные соединения данного изобретения являются достаточно стабильными и не разлагаются при температуре до 40° С в отсутствие химически активных условий, в течение, по крайней мере, одной недели.
Некоторые соединения данного изобретения могут существовать в таутомерных формах, и это изобретение включает в себя все такие таутомерные формы таких соединений, если не указано иное.
Например, соединения настоящего изобретения могут существовать в виде таутомеров А и В, находящихся в состоянии динамического равновесия. При нормальных условиях их разделение невозможно, поэтому фармакологические свойства соединений настоящего изобретения представляют собой совокупность эффектов таутомеров.
Пример таутомерных форм соединений по изобретению представляет собой:
Figure imgf000020_0001
В Если не указано иначе, изображенные здесь структуры также подразумевают и все стереоизомеры, то есть R- и S- изомеры для каждого ассиметричного центра. Кроме того, отдельные стереохимические изомеры, равно как и энантиомеры и диастереомерные смеси настоящих соединений, также являются предметом данного изобретения. Таким образом, данное изобретение охватывает каждый диастереомер или энантиомер, свободный в значительной степени от других изомеров (>90%, а предпочтительно >95% мольной чистоты), та же как и смесь таких изомеров.
Конкретный оптический изомер может быть получен разделением рацемической смеси в соответствии со стандартной процедурой, например путем получения диастереоизомерных солей путем обработки оптически активной кислотой или основанием с последующим разделением смеси диастереомеров кристаллизацией с последующим выделением оптически активных оснований из этих солей. Примерами соответствующих кислот являются винная, диацетилвинная, дибензоилвинная, дитолуолвинная и камфорсульфоновая кислота. Другая методика разделения оптических изомеров заключается в использовании хиральной хроматографической колонки. Кроме того, другой метод разделения включает синтез ковалентных диастереомерных молекул путем реакции соединений изобретения с оптически чистой кислотой в активированной форме или оптически чистым изоцианатом. Полученные диастереомеры можно разделить обычными способами, например, хроматографией, дистилляцией, кристаллизаций или сублимацией, а затем гидролизовать для получения энантиомерно чистого соединения.
Оптически активные соединения данного изобретения могут быть получены с использованием оптически активных исходных материалов. Такие изомеры могут находиться в форме свободной кислоты, свободного основания, эфира или соли.
Настоящее изобретение включает все фармацевтически приемлемые изотопно меченые соединения по настоящему изобретению, в которых один или несколько атомов замещен атомами, имеющими такой же атомный номер, но атомную массу или массовое число, отличные от атомной массы или массового числа, обычно встречающихся в природе.
Примеры изотопов, подходящих для включения в соединения по изобретению, включают изотопы водорода, такие как 2Н и 3Н, углерода, такие как 11 С, 13С и 1 С, хлора, такие как 36CI, фтора, такие как 18F, йода, такие как 1231 и 1251, азота, такие как 13N и 15N, кислорода, такие как 150, 170 и 180, фософора, такие как 32Р, и серы, такие как 35S.
Некоторые изотопно меченые соединения формулы (I), соединения формулы (II) или соединения формулы (III), например, те, которые включают радиоактивный изотоп, используют в исследованиях распределения лекарственного препарата и/или субстрата в тканях. В частности, с этой целью используют радиоактивные изотопы, такие как тритий, то есть 3Н, и углерод-14, то есть 14С, ввиду легкости их введения и доступности средств их обнаружения.
Замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, то есть 2Н, может обеспечить определенные терапевтические эффекты, обусловленные метаболической стабильностью, например, увеличением периода полувыведения in vivo или снижением норм дозирования, и, следовательно, может быть предпочтительным в некоторых случаях.
Изотопно меченые соединения по изобретению могут быть получены обычными способами, известными специалисту в данной области или способами, аналогичными описанным в прилагаемых примерах способов синтеза, при использовании соответствующих изотопно меченых реагентов вместо немеченого ранее применяемого реагента.
Фармацевтически приемлемые сольваты в соответствии с изобретением включают сольваты, где растворитель кристаллизации может быть изотопно замещен, например, D20, с16-ацетон, (.6-ДМСО.
Термин «сольват» относится к ассоциации или комплексу из одной или нескольких молекул растворителя и соединения по изобретению. Примеры растворителей, образующих сольваты, включают, но ими не ограничиваются, воду, изопропанол, этанол, метанол, ДМСО, этилацетат, уксусную кислоту и этаноламин.
Термин «гидрат» относится к комплексу, где молекулами растворителя является вода.
Соединения настоящего изобретения могут существовать в свободной форме или, если требуется, в виде фармацевтически приемлемой соли или другого производного. Используемый здесь термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к таким солям, которые, в рамках проведенного медицинского заключения, пригодны для использования в контакте с тканями человека и животных без излишней токсичности, раздражения, аллергической реакции и т.д., и отвечают разумному соотношению пользы и риска. Фармацевтически приемлемые соли аминов, карбоновых кислот, фосфонатов и другие типы соединений хорошо известны в медицине. Соли могут быть получены in situ в процессе выделения или очистки соединений изобретения, а также могут быть получены отдельно, путем взаимодействия свободной кислоты или свободного основания соединения изобретения с подходящим основанием или кислотой, соответственно. Примером фармацевтически приемлемых, нетоксичных солей кислот могут служить соли аминогруппы, образованные неорганическими кислотами, такими как соляная, бромоводородная, фосфорная, серная и хлорная кислоты, или органическими кислотами, такими как уксусная, щавелевая, малеиновая, винная, янтарная или малоновая кислоты, или полученные другими методами, используемыми в данной области, например, с помощью ионного обмена. К другим фармацевтически приемлемым солям относятся адипинат, альгинат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бисульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, формиат, фумарат, глюкогептонат, глицерофосфат, глюконат, гемисульфат, гептанат, гексанат, гидройодид, 2-гидрокси-этансульфонат, лактобионат, лактат, лаурат, лаурил сульфат, малат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пикрат, пивалат, пропионат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, п-толуолсульфонат, ундеканат, валериат и подобные. Типичные соли щелочных и щелочноземельных металлов содержат натрий, литий, калий, кальций, магний и другие. Кроме того, фармацевтически приемлемые соли могут содержать, если требуется, нетоксичные катионы аммония, четвертичного аммония и амина, полученные с использованием таких противоионов, как галогениды, гидроксиды, карбоксилаты, сульфаты, фосфаты, нитраты, низшие алкил сульфонаты и арил сульфонаты.
Описание рисунков
Рисунок 1. Эффект специфического ингибитора карбоксилэстеразы-1 BNPP ((бис(4-нитрофенил)фосфата) на профиль селективности соединения по примеру 50 на панели злокачественных клеточных линий с экспрессией карбоксилэстеразы hCE1 (MV4- 11 , U937) и hCE1 -отрицательных (CCRF-CEM, SK-Mel-ЮЗ). Цитотоксичность тестируемого соединения определяли с использованием стандартного флуориметрического метода после 72 часов инкубации в отсутствии или в присутствии BNPP (100 мкмоль/л):
А) Профиль цитотоксичности соединения по примеру 50 на панели из 4-х клеточных линий: MV4-11 и U937 (hCE1 -положительные), CCRF-CEM и SK-Mel-103 (hCE1- отрицательные) при инкубации с 0.3% ДМСО (контроль);
Б) Профиль цитотоксичности соединения по примеру 50 на панели из 4-х клеточных линий: MV4-11 и U937 (hCE1 -положительные), CCRF-CEM и SK-Mel-103 (hCE1- отрицательные) при инкубации с 0.3% ДМСО в присутствии 100 мкмоль/л BNPP - специфического ингибитора карбоксилэстеразы hCE1.
Рисунок 2. Профиль цитотоксичности соединения по примеру 36 на панели из 4-х клеточных линий: MV4-11 и U937 (hCE1 -положительные), CCRF-CEM и SK-Mel-103 (hCE1- отрицательные) при инкубации с 0.3% ДМСО (контроль).
Рисунок 3. Профиль цитотоксичности соединения по примеру 36 на панели из 4-х клеточных линий: MV4-11 и U937 (ИСЕ1 -положительные), CCRF-CEM и SK-Mel-103 (hCE1- отрицательные) после инкубации в человеческой плазме (10 мин. инкубации в человеческой плазме (пСЕ1 -отрицательная). Рисунок 4. Цитотоксичность соединения формулы (I) по отношению к незлокачественным макрофагам (моноцитарные клетки, экспрессирующие карбоксилэстеразу), выделенных из брюшной полости мышей.
Рисунок 5. Цитотоксичность соединения М2 формулы (III) по отношению к незлокачественным макрофагам (моноцитарные клетки, экспрессирующие карбоксилэстеразу), выделенных из брюшной полости мышей.
Рисунок 6. Противоопухолевая активность соединения по примеру 87 на модели подкожно-перевиваемого острого миелоидного лейкоза MV4-11 с транслокацией гена MLL-на самках мышей SCID (п=10) при в/б введении в дозе 100 мг/кг/день. Объем подкожной опухоли в первый день измерения принят за 100%. все объемы опухолей при последующих измерениях соотносились с этой величиной. На момент последнего измерения Т/С = 61 % (р=0.014). На протяжении эксперимента у животных не наблюдалось явных признаков токсичности.
Рисунок 7. Противоопухолевая активность соединения по примеру 29 на модели подкожно-перевиваемого острого миелоидного лейкоза MV4-1 1 с транслокацией гена MLL на самках мышей SCID (п=10) при в/б введении в дозе 80 мг/кг/день. Объем подкожной опухоли в первый день измерения принят за 100%. все объемы опухолей при последующих измерениях соотносились с этой величиной. На момент последнего измерения опухоли Т/С = 41 % (р <0.0001). На протяжении эксперимента у животных не наблюдалось явных признаков токсичности.
Подробное описание изобретения
Осуществление изобретения
Обзор методов получения соединений изобретения
Соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, могут быть получены с использованием описанных ниже синтетических методов. Перечисленные методы не являются исчерпывающими и допускают введение разумных модификаций. Указанные реакции должны проводиться с использованием подходящих растворителей и материалов. При реализации данных общих методик для синтеза конкретных веществ необходимо учитывать присутствующие в веществах функциональные группы и их влияние на протекание реакции. Для получения некоторых веществ необходимо изменить порядок стадий либо отдать предпочтение одной из нескольких альтернативных схем синтеза. Следует понимать, что эти и все приведенные в материалах заявки примеры не являются ограничивающими и приведены только для иллюстрации настоящего изобретения.
Соединения общих формул (I), (II) и (III) могут быть получены согласно общей Схеме .
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000025_0002
sulfonyl sulfonyl sulfonyl
Схема 1. Общая схема синтеза соединений по изобретению. Условия реакции: а)1ЧаНЛТФ, нагрев; Ь) кат. этилендиамин диацетат, нагрев/расплав; с) UOH, ТГФ/Н20, нагрев; d) ДМСО/нагрев (-С02), е) реактив D вида Q-галоген (например, ацетилхлорид или сульфохлорид), триэтиламин.
Соединения общей формулы (I) могут быть получены в две синтетические стадии, как указано на Схеме 1. Соединения 1 могут быть получены по реакции доступных алкил 4-галогенацетоацетатов А и фенилизотиоционатов В в присутствии сильного основания, например, гидрида натрия, в подходящем апротонном растворителе, например, ТГФ с выходами 20-80%. Соединения общей формулы (I), содержащие незамещенный атом азота (Q = N-H), получаются сплавлением промежуточных соединений 1 ссоответствующими альдегидами С в присутствии каталитических количеств основных аминов, например 20% мольных этилендиамина диацетата. Соединения общей формулы (II) могут быть получены контролируемым щелочным гидролизом соединений (I) в водной среде, например, с использованием гидроксида лития в системе вода-ТГФ последующим подкислением реакционной среды. Соединения общей формулы (III) могут быть получены термическим декарбоксилированием соединений общей формулы (II) в среде подходящего растворителя, например, ДМСО. Соединения общей формулы (I) и (III), содержащие замещенный атом азота (Q = ацетил, сульфонил) могут быть получены обработкой соединений (I) и (III), при Q= Н соответствующими ацетилхлоридами или сульфохлоридами в присутствии органического основания, например, триэтиамина. Соединения общей формулы (II), содержащие замещенный атом азота (Q = ацетил, сульфонил) могут быть получены щелочным гидролизом Ν-замещенных соединений (I).
В некоторых воплощениях настоящего изобретения соединения формулы (I) (например, при R R2CHOH= циклоалкил, emop-алкил, арил, гетероарил) могут быть получены с высокими выходами согласно Схеме 2 непосредственно из кислот (II) и соответствующих легкодоступных спиртов R1R2CHOH с использованием различных конденсирующих агентов, таких как CDI, EEDQ, ВОР, TBTU, HBTU, и т.д. в присутствии органического основания (например, триэтиламина или диизопропиламина) в среде подходящего органического растворителя, например, дихлорметана, ДМФ, ДМСО или ацетонитрила. Альтернативно, эфиры общей формулы (I) могут быть получены из кислот общей формулы (II) через промежуточный синтез галогенангидридов, например, хлорангидридов, с последующей их реакцией со спиртами R1R2CHOH в присутствии основания.
Figure imgf000026_0001
Схема 2. Схема синтеза соединений общей формулы (I) из кислот общей формулы
(II). Условия реакции: а) конденсирующий агент (например, CDI, EEDQ, ВОР, TBTU, HBTU), органическое основание (Et3N, DBU); или SOCI2 нагрев, затем R1R2CHOH, Et3N в органическом растворителе.
Синтез некоторых специфически-замещенных альдегидов С общей формулы АСНО описан ниже.
Синтез некоторых соединений по изобретению описан ниже.
Реактивы и синтетические методы
Все исходные реагенты и растворители были получены из коммерческих источников и использовались без дополнительной очистки. Реакции, чувствительные к присутствию влаги или кислорода проводили в атмосфере аргона или азота; безводные растворители готовили по стандартным методикам. Растворители для хроматографии имели чистоту «для ВЭЖХ» и применялись без дополнительной очистки. Протекание реакций контролировали при помощи тонкослойной хроматографии (ТСХ) с использованием пластин для тонкослойной хроматографии Merck Silica Gel 60 F-254; для проявления пластин использовали УФ, пары йода или водный раствор перманганата калия. Для препаративной колоночной флэш-хроматографии использовали силикагель Merck SilicaGel 60 (0.015-0.040 мм). Все полученные соединения, если не указано иное, имели чистоту не менее 90% по данным ВЭЖХ анализа при длине волны 254 нм. ВЭЖХ анализ
ВЭЖХ анализ проводили на приборе Agilent 1200 в следующих условиях:
1. Колонка: Synergy Hydro-RP 250x4.6 мм, 4 мкм;
2. Скорость потока: 1 мл/мин; температура колонки 25 °С;
3. Подвижная фаза (изократический режим): ацетонитрил/вода (65:35);
4. УФ детекция при длине волны 254 нм;
ВЭЖХ/МС анализ
ВЭЖХ/МС анализ проводили с использованием хроматографа Agilent 1100 с тандемным масс-спектрометром с детектором химической ионизаций при атмосферном давлении в режиме фиксации положительных и отрицательных ионов (APCI):
1. Тип колонки: Phenomenex Onyx Monolithic С18; 50x4.6 мм, 5 мкм (Part No: СНО-
7643);
2. Растворитель для приготовления образцов: 50% ДМСО, 50% ацетонитрил;
3. Скорость потока: 3.75 мл/мин; температура колонки 25 °С;
4. Подвижные фазы: А = 0.1% раствор ТФК в ацетонитрил/вода (2.5:97.5), В = 0.1 % 0.1% раствор ТФК в ацетонитриле;
5. Градиент:
Figure imgf000027_0001
6. Для анализа использовались следующие детекторы:
- светодиодная матрица (DAD), в диапазоне длин волн 200-800 нм;
- масс-спектрометр: химическая ионизация при атмосферном давлении (APCI) в режиме детекции положительных и отрицательных ионов;
- испарительный детектор светорассеяния (ELSD), модель PL-ELS 2100;
7. Общее время анализа: 3 мин;
8. Объем вкола 1.7 мкл.
МР
ЯМР спектры на ядрах 1Н и 13С регистрировали на приборе Bruker Advance 400 с операционной чистотой 400 и 100 МГц соответственно. В качестве внутренних стандартов использовали сигналы остаточного недейтерированного хлороформа (6Н = 7.28 м.д.), CDCI3 (6С = 77.16 м.д.), недейтерированного ДМСО (6Н = 2.50 м.д.) и flMCO-d6 (6С = 39.52 м.д.). При описании спектров использовались следующие обозначения: s = синглет, d = дублет, t = триплет, q = квартет, quint = квинтет, m = мультиплет, br = широкий.
Препаративная ВЭЖХ
Очистка соединений методом препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии проводилась на приборе Agilent 1200 HPLC Preparative instrument;
Колонка: Phenomenex Luna C 8 (L1), 100 χ 30 мм, 5 мкм;
Растворитель для растворения образцов: 50% ДМСО, 50% ацетонитрил;
Скорость потока: 30 мл/мин; температура колонки 25 °С;
Время разделения смеси: 14 мин, общее время программы: 30 мин;
Подвижная фазы: 0.1% раствор муравьиной кислоты в смеси ацетонитрил/вода
(35:65).
Синтез алкил 4-оксо-2-(ариламино)-4,5-дигидротиофен-3-карбоксилатов (1)
Синтез ряда алкил (циклоалкил) 4-оксо-2-(ариламино)-4,5-дигидротиофен-3- карбоксилатов общей формулы 1 был осуществлен согласно общей синтетической Схеме 1 из коммерчески доступных реагентов.
Общая методика синтеза 4-оксо-2-(ариламино)-4,5-дигидротиофен-3- карбоксилатов (1 )
Раствор алкил 4-хлор(бром)ацетоацетата А (0.53 моль, 1 экв.) в ТГФ (80 мл) небольшими порциями добавили к суспензии гидрида натрия (60% суспензия в минеральном масле, 21.2 г, 0.53 моль, 1 экв.) в ТГФ (800 мл) при 0 °С. Реакционную смесь перемешивали при этой температуре до окончания выделения водорода. К образовавшемуся бледно-желтому раствору добавили раствор соответствующего арилизотиоционата В (0.53 моль, 1 экв.) в ТГФ (80 мл). Спустя 1 минуту образовалась бледно-желтая суспензия, которую перемешивали 5 часов при комнатной температуре (к.т.), после чего вылили в холодную воду (1.5 л). Полученный осадок целевого соединения (1) отфильтровали на стеклянном фильтре, тщательно промыли водой и высушили на воздухе.
Выходы 4-оксо-2-(ариламино)-4,5-дигидротиофен-3-карбоксилатов общей формулы (1) приведены в Таблице 3.
Таблица 1. Химические выходы промежуточных соединения 4-оксо-2-(ариламино)-4,5-дигидротиофен-3-карбоксилатов общей формулы (1) на схеме 1.
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000028_0002
Figure imgf000029_0001
Общий метод синтеза соединений общей формулы (I)
Смесь соединения 1 (1 ммоль, 1 экв.), соответствующего альдегида С АС(=0)Н (1.5 ммоль, 1.5 экв.) и этилендиамина диацетата (0.25 ммоль, 0.25 экв.) нагревали при 120 °С при перемешивании до образования однородного расплава. Образовавшуюся реакционную смесь выдержали 8 часов при этой температуре при постоянном перемешивании (контроль протекания полноты реакции по ТСХ), после чего охладили до комнатной температуры и растворили в небольшом количестве ДХМ. Раствор целевого соединения в ДХМ нанесли на сухой силикагель и элюировали его этил ацетатом (в случае полярных соединений в качестве элюента использовали смесь ДХМ/метанол 10:1). Часть целевых соединений (I) была очищена методом препаративной ВЭЖХ.
Альтернативный метод синтеза соединений общей формулы (I) из кислот общей формулы (II) по реакции конденсации со спиртами или другими гидроксильными соединениями.
Кислоту (II) (0.5 ммоль, 1 экв.) растворили в безводном ДХ (5 мл), затем при перемешивании в одну порцию добавили бензотриазол-1- илокси)трис(диметиламино)фосфониум гекасафторфосфат ВОР (265 мг, 0.6 ммоль, 1.2 экв.) и реакционную смесь перемешивали 10 минут при к.т.; затем к реакционной смеси последовательно добавили соответствующий спирт R1R2CHOH (0.75 ммоль, 1.5 экв.) и DIPEA (1.5 ммоль, 1.5 экв.). Образовавшуюся смесь перемешивали 24 часа при к.т., затем последовательно промыли насыщенными водными растворами гидрокарбоната и хлорида натрия (по 10 мл). Органический слой отделили, осушили над безводным сульфатом натрия и упарили под пониженным давлением на роторном испарителе. Целевой продукт выделяли методом препаративной ВЭЖХ.
Общий метод синтеза соединений формулы (II)
К раствору эфира (I) (1 ммоль) в смеси метанола (10 мл), ТГФ (10 мл) и воды (10 мл) был добавлен моногидрат гидроксида лития (10 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь кипятили в течение 7 часов, после чего охладили до 0-5 °С и при перемешивании по каплям добавили 2 М хлороводородную кислоту (10 ммоль). Образовавшуюся мелкую суспензию кислоты (II) отфильтровали на стеклянном фильтре, промыли небольшим количеством холодной воды и сушили на воздухе до постоянной массы.
Общий метод синтеза соединений формулы (III)
Раствор кислоты (II) (0.5 ммоль) в безводном ДМСО (4 мл) нагревали при интенсивном перемешивании в атмосфере аргона при температуре 120 °С в течение 6 часов, контроль протекания реакции осуществляли посредством ТСХ. После чего реакционную смесь охладили до к.т., разбавили холодной водой (20 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром (3x20 мл). Объединенные органические экстракты осушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и упарили под пониженным давлением на роторном испарителе. Целевое соединение (III) очищали методом препаративной ВЭЖХ.
Синтез 5-аминозамещенных-1 ,3-диметил-1 Н-пи азол-4-карбальдегидов (5)
Figure imgf000030_0001
2 3 4 5 Схема 3. Синтез 5-аминозамещенных-1 ,3-диметил-1 Н-пиразол-4-карбальдегидов
(5)
Синтез 1,3-Диметил-1Н-пиразол-5(4Н)-она (3)
К раствору этил ацетоацетата (72 мл, 0.57 моль) в этаноле (500 мл) при к.т. в одну порцию добавили метилгидразин (30 мл, 0.57 моль). Образовавшуюся реакционную смесь кипятили при перемешивании 5 часов, после чего охладили до к.т. и упарили под пониженным давлением на роторном испарителе досуха. Сухой остаток растерли с диэтиловым эфиром, отфильтровали осадок целевого пиразолона 3 на стеклянном фильтре, промыли небольшим количеством диэтилового эфира и сушили на воздухе до постоянной массы. Выход 54.5 г (85%).
Синтез 5-хлор-1 ,3-диметил-1 Н-пиразол-4-карбальдегида (4)
К смеси пиразолона 3 (30 г, 0.27 моль, 1 экв.) и POCI3 (100 мл, 1.08 моль, 4 экв.) при интенсивном перемешивании при к.т. по каплям добавили безводный ДМФ (25 мл, 0.324 моль, 1.2 экв.). Образовавшуюся реакционную смесь перемешивали при 80 "С в течение 7 часов, затем охладили до к.т. Реакционную смесь медленно вылили в мелко измельченный лёд (2.5 кг) и позволили смеси нагреться до к.т., после чего её проэкстрагировали этилацетатом (3x200 мл). Объединенные органические экстракты промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия (200 мл), осушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и упарили под пониженным давлением на роторном испарителе. Сырой продукт 4 очистили перекристаллизацией из этанола (100 мл). Выход 15.6 г (37%).
Общий метод синтеза 5-аминозамещенных-1 ,3-диметил-1 Н-пиразол-4- карбальдегидов (б)
К раствору альдегида 4 (1.58 г, 10 ммоль) в н-бутаноле (15 мл) при перемешивании, при к.т. в одну порцию добавили соответствующий амин (R')2NH (12 ммоль, 1.2 экв.), а затем триэтиламин (2.20 мл, 16 ммоль 1.6 экв.). Образовавшуюся реакционную смесь кипятили 2-4 часа (контроль протекания полноты реакции по ТСХ), затем охладили до к.т. и упарили под пониженным давлением на роторном испарителе. К остатку добавили воду (10 мл) и проэкстрагировали этилацетатом (3x20 мл). Объединенные органические экстракты сушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и упарили под пониженным давлением. Целевой продукт 5 был выделен методом колоночной хроматографии на силикагеле с использованием градиента смеси н- гексан/этилацетат.
Выходы 5-аминозамещенных-1 ,3-диметил-1 Н-пиразол-4-карбальдегидов 5 приведены в Таблице 4.
Таблица 2. Структуры и выходы 5-аминозамещенных-1 ,3-диметил-1 Н-пиразол-4- карбальдегидов общей формулы (5).
Figure imgf000032_0001
* 5-(Диметиламино)-1,3-диметил-1Н-пиразол-4-карбальдегид (5b) был синтезирован в соответствии со следующей процедурой:
Альдегид 4 (3.16 г, 0.02 моль) растворили в растворе водного диметиламина (40 % в/в, 30 мл). Образовавшуюся смесь нагревали при 80°С в стеклянном толстостенном реакторе в течение 7 часов. После чего реактор охладили до к.т., стравили избыточное давление, и экстрагировали реакционную смесь этилацетатом (3x100 мл). Объединенные органические экстракты осушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и упарили под пониженным давлением на роторном испарителе досуха. В остатке был получен целевой альдегид 5Ь в виде желтого масла, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Выход: 2.66 г (84%).
Синтез 5-алкок -1,3-диметил-1Н-пиразол-4-карбальдегидов (ба/Ь)
Figure imgf000032_0002
6а, b Схема 4. Синтез 5-алкокси-1 ,3-диметил-1 Н-пиразол-4-карбальдегидов (ба/b), 6а
(R" = метил), 6b (R" = н-пропил)
Соответствующий спирт R"-OH (22 ммоль, 2.2 экв.) растворили в безводном ТГФ
(50 мл) при к.т. и при перемешивании добавили гидрид натрия в виде 60% суспензии в вазелиновом масле (20 ммоль, 2 экв.). Через 10 минут к реакционной смеси добавили альдегид 4 (10 ммоль, 1 экв ). Образовавшуюся реакционную смесь кипятили 7 часов при перемешивании, затем охладили до к.т. и экстрагировали этилацетатом (3x10 мл). Объединенные органические экстракты осушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и упарили под пониженным давлением на роторном испарителе. Соединение 6 было очищено методом колоночной флеш-хроматографии на силикагеле с использованием смеси этил ацетат/н-гексан (5:1) в качестве элюента.
Выходы:
6а 0.97 г (62%);
6Ь 1.37 г (75%).
Синтез 5-фенокси-1,3-диметил-1Н-пиразол-4-карбальдегида (7)
Figure imgf000033_0001
4 1
Схема 5. Синтез 5-фенокси-1 ,3-диметил-1 Н-пиразол-4-карбальдегида (7).
Смесь фенола (1.04 г, 11 ммоль, 1.1 экв.), карбоната калия (2.07г, 15 ммоль, 1.5 экв.), альдегида 4 (1.59 г, 10 ммоль, 1 экв.) и иодида калия (0.166 г, 1 ммоль, 0.1 экв.) в безводном ацетонитриле (20 мл) кипятили при интенсивном перемешивании 8 часов (полноту протекания реакции контролировали по ТСХ), а затем охладили до к.т. Реакционную смесь разбавили холодной водой (30 мл) и проэкстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенные органические экстракты осушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и упарили под пониженным давлением на роторном испарителе. Соединение 7 было очищено методом колоночной хроматографии на силикагеле с использованием смеси этил ацетат/н-гексан (3:1) в качестве элюента. Выход: 0.97г (32%).
Общий метод синтеза замещенных
2-[(4-гидроксибут-2-ин-1-ил)окси]бензальдегидов (10)
Figure imgf000033_0002
9Ь (R^R^CHjC^CH.)
Схема 6. Общий метод синтеза замещенных 2-[(4-гидроксибут-2-ин- - ил)окси]бензальдегидов формулы (10) Синтез 2-(проп-2-ин-1-илокси)бензальдегида (8)
К смеси салицилового альдегида (8.74 мл, 82 ммоль, 1 экв.) и карбоната калия (1 1.33 г, 82 ммоль) в безводном ДМФ (40 мл) при интенсивном перемешивании по каплям добавили пропаргил бромид (6.83 мл, 91 ммоль, 1.1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при к.т. 15 часов, затем разбавили водой (200 мл) и проэкстрагировали этилацетатом (3x150 мл). Объединенные органические экстракты промыли водой, осушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и упарили под пониженным давлением на роторном испарителе. В остатке был получен альдегид 8, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Выход: 9.59г (73% в расчете на салициловый альдегид).
Синтез 1-(диметоксиметил)-2-(проп-2-ин-1-илокси)бензола (9а)
К охлажденной до 0° С смеси соединения 8 (9.59г, 60 ммоль, 1 экв.), триметилортоформата (360 ммоль, 6 экв.), безводного метанола (200 мл) в атмосфере аргона добавили л-толуолсулфокислоту (3 ммоль, 0.05 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 0° С в течение 40 минут, а затем разбавили насыщенным водным раствором карбоната калия (400 мл) и проэкстрагировали этил ацетатом (3x150 мл). Объединенные органические экстракты промыли водой, осушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и упарили под пониженным давлением на роторном испарителе. В остатке было получено маслообразное соединение 9а, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Выход: 1 1.01 г (89% от теоретического).
Синтез 2-[2-(проп-2-ин-1-илокси)фенил]-1,3-диоксана (9Ь)
К смеси соединения 8 (5.76 г, 36 ммоль, 1.0 экв.), триэтилортоформата (98%, 6.52 г, 7.30 мл, 43 ммоль, 1.2 экв.) и ,3-пропандиола (13.67 г, 13.00 мл, 0. 80 моль, 5.0 экв.) добавили тетрабутиламмонийтрибромид (1.73 г, 4 ммоль, 0.10 экв.). Образовавшуюся гомогенную реакционную смесь перемешивали при к.т. до исчезновения следов 8 (контроль по ТСХ). После окончания реакции её разбавили насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (200 мл) и проэкстрагировали этилацетатом (3x150 мл). Объединенные органические экстракты промыли водой, осушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и упарили под пониженным давлением на роторном испарителе. Целевое соединение 9Ь очистили методом колоночной хроматографии на силикагеле с использованием смеси н-гексан/этилацетат 5:1 в качестве элюента. Выход: 31 г (93%).
Синтез замещенных ацетиленов общей формулы (10) К раствору альдегида 9а или 9Ь (48.5 ммоль, 1 экв.) в безводном ТГФ (50 мл) при температуре -78°С в течение 40 минут при интенсивном перемешивании прибавили н- бутиллитий в (2.5 М раствор в н-гексане, 21 мл, 52.5 ммоль, 1.1 экв.) и образовавшуюся смесь перемешивали дополнительно 10 минут при этой же температуре. Затем к раствору образовавшейся литиевой соли ацетилена 9а/Ь по каплям добавили раствор соответствующего карбонильного соединения RbC(=0)Rc (48.5 ммоль, 1 экв.) в ТГФ, и реакционную смесь перемешивали еще 40 минут при -78°С. Затем убрали охлаждающую баню, и реакционная смесь медленно нагрелась до 5 °С, после чего к ней осторожно добавили 1% раствор соляной кислоты (200 мл) и проэкстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Объединенные органические экстракты осушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и упарили под пониженным давлением на роторном испарителе. В остатке было получено соединение 10, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Выходы соединений 10 приведены в Таблице 5.
Таблица 3. Выходы замещенных ацетиленов общей формулы (10).
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000037_0001
/транс-
Синтез замещенных 2-[(4-алкоксибут-2-ин-1-ил)окси] бензальдегидов общей формулы (13)
Figure imgf000037_0002
11 12 13
Схема 7. Синтез замещенных 2-[(4-алкоксибут-2-ин-1-ил)окси] бензальдегидов общей формулы (13)
Синтез О-алкилированных ацеталей (12)
Защищенный спирт 11 (20 ммоль, 1 экв.) растворили в ТГФ (1 М раствор) в атмосфере азота, раствор охладили до 0°С, маленькими порциями при перемешивании добавили гидрид натрия (40 ммоль, 2 экв.), перемешивали образовавшуюся суспензию в течение 30 минут при этой же температуре. Затем по каплям добавили соответствующий алкилиодид Rc-I и перемешивали реакционную смесь еще 30 мин, после чего медленно довели её температуру до к.т. и перемешивали еще 12 часов. После окончания реакции, реакционную смесь разбавили ледяной водой и проэкстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Объединенные органические экстракты осушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и упарили под пониженным давлением на роторном испарителе. В остатке было получено маслообразное целевое соединение 12, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Синтез О-алкилированных бензиловых спиртов (13)
Ацеталь 12 (1 экв.) добавили к водному раствору уксусной кислот (0.05 экв., 1 М), образовавшуюся смесь перемешивали при к.т. 12 часов, после чего проэкстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные органические экстракты осушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и упарили под пониженным давлением на роторном испарителе, получив в остатке целевое соединение 13. Выходы соединений 13 приведены в Таблице 6. Таблица 4. Выходы соединений общей формулы (13).
Figure imgf000038_0001
Синтез 5-(2-формилфенокси)-2-метилпент-3-ин-2-ил ацетата (16)
Figure imgf000039_0001
14 15 16
Схема 8. Синтез 5-(2-формилфенокси)-2-метилпент-3-ин-2-ил ацетата (16)
Синтез уксусной кислоты 4-(2-[1,3]диоксан-2-ил-фенокси)-1 ,1-диметил-бут-2- инил эфира (15)
Смесь соединения 14 (1.437 г, 5.2 ммоль, 1.0 экв.), уксусного ангидрида (0.908 г., 0.84 мл., 8,9 ммоль, 1.7 экв.) и 4-(диметиламино)пиридина (0.05 г., 0.4 ммоль, 0.08 экв.) в растворе 1 :1 пиридин/ДХМ (20 мл) перемешивали при к.т. 24 часа. Затем реакционную смесь осторожно разбавили холодной 1 N соляной кислотой (40 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3x20 мл). Объединенные органические экстракты осушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и упарили под пониженным давлением на роторном испарителе, получив в остатке сырой продукт 15, который очистили методом колоночной хроматографии на силикагеле, используя смесь н-гексан/этил ацетат 5:1 в качестве элюента. Выход (15): 1.26 г (75%), бесцветное масло.
Синтез 5-(2-формилфенокси)-2-метилпент-3-ин-2-ил ацетата (16)
1 М HCI (7.8 мл) добавили к раствору соединения 15 (1.26 г, 3.9 ммоль) в ТГФ (40 мл) и реакционную смесь перемешивали при к.т. 16 часов, затем проэкстрагировали этил ацетатом (3x20 мл). Объединенные органические экстракты промыли насыщенным раствором хлорида натрия, осушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и упарили под пониженным давлением на роторном испарителе. Остаток после упаривания очистили методом колоночной хроматографии на силикагеле, используя смесь н- гексан/этил ацетат 10:1 в качестве элюента, получив в итоге целевое соединение 16 в виде бесцветного масла. Выход 1.02 г (100%).
Примеры синтеза некоторых соединений общей формулы (I)
Пример 1
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1 Ь-4 и альдегида 10t. Выход: 290.0 мг (50%).
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 580 [М+Н]+, 2.53 мин.
Пример 2 Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1а-1 и 1-(бут-2-ин-1-ил)-5-хлор-1 Н-пиррол-2-карбальдегида, который был синтезирован алкилированием 5-хлор-1 Н-пиррол-2-карбальдегида 1 -бромбут-2-ином в присутствии гидрида натрия (1.1 экв.) в безводном ТГФ при к.т.. Выход: 86.7 мг (21%).
1Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-cfe, м.д.): 1.77 (s, 3 Н), 3.76 (s, 3 Н), 4.94 (d, J=2.2 Hz, 2 Н),
6.33 (d, J=4.3 Hz, 1 H), 6.39 (d, J=4.3 Hz, 1 H), 7.38 - 7.46 (m, 1 H), 7.49 - 7.53 (m, 3 H), 7.56 (s, 1 H), 11.18 (br. s., 1 H);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 413 [M+H]+, 2.83 мин.
Пример 3
Указанное соединение было получено согласно общей схеме синтеза (I) из соединения 1Ь-4 и альдегида 10s в масштабе 0.2 ммоль. Выход: 22.0 мг (19%).
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 580 [М+Н]\ 2.59 мин.
Пример 4
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1а-2 и коммерчески доступного 2-(пиридин-2-илметокси)бензальдегида. Выход: 229.3 мг (50%).
1Н ЯМР (400 MHz, flMCO-d6, м.д.): 1.28 (t, J=7.03 Hz, 3 Н), 4.26 (q, J=7.01 Hz, 2 H), 5.27 (s, 2 H), 7.02 (t, J=7.52 Hz, 1 H), 7.17 (d, J=8.19 Hz, 1 H), 7.32 - 7.43 (m, 4 H),7.44 - 7.53 (m, 5 H), 7.87 (td, J=7.67, 1.53 Hz, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 8.58 (d, J=4.65 Hz, 1 H), 11.27 (none, 1 H);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 459 [M+H]+, 2.58 мин.
Пример 5
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1Ь-4 и альдегида Юг в масштабе 0.2 ммоль. Выход: 17.3 мг (15%).
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 578 [М+Н]+, 2.65 мин.
Пример 6
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1Ь-4 и альдегида 10q в масштабе 0.2 ммоль. Выход: 9.0 мг (8%).
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 564 [М+Н]+, 2.60 мин. Пример 7
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1а-2 и альдегида 6а. Выход: 167.8 мг (42%).
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3, м.д.): 1.44 (t, J=7.1 Hz, 3 H),2.23 (s, 3 H), 3.63 (s, 3 H),3.75 (s, 3 H), 4.40 (q, J=7.1 Hz, 2 H),7.27 (s, 1 H), 7.31 - 7.41 (m, 3 H), 7.45 - 7.48 (t, J=7.8 Hz, 2 H),7.64 (s, 1 H), 11.50 (br. s., 1 H); ВЭЖХ/ С (APCI): m/z = 400 [M+H]+, 1.49 мин.
Пример 8
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1а-2 и коммерчески доступного 2-(2,2,2-трифторэтокси)бензальдегида. Выход: 319.1 мг (71 %).
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3, м.д.): 1.29 (t, J=7.09 Hz, 3 H), 4.26 (q, J=6.93 Hz, 2 H), 4.86 (q, J=8.60 Hz, 2 H), 7.1 1 (t, J=7.52 Hz, 1 H),7.21 (d, J=8.44 Hz, 1 H),7.34 - 7.55 (m, 7 H), 7.86 (s, 1 H), 1 1.26 (br. S.. 1 H);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 450 [M+H]\ 1.99 мин. Пример 9
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1а-2 и коммерчески доступного 2-(проп-2-ен-1-илокси)бензальдегида. Выход: 228.2 мг (56%).
1Н ЯМР (400 MHz, ДМСО- /е, м.д.): 1.45 (t, J=7.1 Hz, 3 Н), 4.41 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 4.59 (d, J=5.1 Hz, 2 H),5.29 (d, J=10.5 Hz, 1 H), 5.43 (d, J=17.4 Hz, 1 H), 5.97 - 6.1 1 (m, 1 H),6.90 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 6.97 (t, J=7.3 Hz, 1 H), 7.39 (d, J=7.7 Hz, 4 H), 7.44 - 7.54 (m, 3 H), 8.26 (s, 1 H), 11.49 (br. s., 1 H);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 408 [M+H]+, 2.17 мин.
Пример 10
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1а-2 и коммерчески доступного 2-(бут-3-ин-1 -илокси)бензальдегида. Выход: 180.4 мг (43%).
1Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-с/6, м.д.): 2.66 (td, J=6.39, 2.63 Hz, 2 Н), 2.88 (t, J=2.51 Hz, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 4.14 (t, J=6.48 Hz, 2 H), 7.01 (t, J=7.64 Hz, 1 H), 7. (d, J=8.19 Hz, 1 H),7.33 - 7.55 (m, 7 H),7.83 - 8.01 (m, 1 H), 1 1.23 (br. s., 1 H);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 420 [M+H]+, 1.79 мин.
Пример 11
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1а-2 и 2-(бут-2-ин-1 -илокси)бензальдегида, который был синтезирован алкилированием салицилового альдегида 1 -бромбут-2-ином (1.3 экв.) в присутствии карбоната калия в кипящем ацетонитриле. Выход: 268.5 мг (64%).
Н ЯМР (400 MHz, flMCO-de, м.д.): 1.29 (t, J=7.09 Hz, 3 H),1.83 (s, 3 H), 4.27 (q, J=7.01 Hz, 2 H), 4.84 (br. s., 2 H), 7.03 (t, J=7.52 Hz, 1 H), 7.13 (d, J=7.95 Hz, 1 H), 7.32 - 7.46 (m, 3 H), 7.49 (s, 4 H), 7.85 (s, 1 H), 11.28 (s, 1 H);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 420 [M+H]+, 2.04 мин. Пример 12
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1а-2 и 2-[(2Е)-бут-2-ен-1-илокси]бензальдегида, который был синтезирован алкилированием салицилового альдегида (2Е)-1-бромбут-2-еном (1.3 экв.) в присутствии карбоната калия в кипящем ацетонитриле. Выход: 311.9 мг (74%).
1Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-cfe, м.д.): 1.28 (t, J=7.09 Hz, 3 Н), 1.71 (d, J=6.36 Hz, 3 H), 4.26 (q, J=7.17 Hz, 2 H), 4.55 (d, J=5.87 Hz, 2 H), 5.62 - 5.78 (m, 1 H), 5.80 - 5.93 (m, 1 H), 6.98 (t, J=7.46 Hz, 1 H), 7.08 (d, J=8.19 Hz, 1 H), 7.29 - 7.44 (m, 3 H), 7.44 - 7.57 (m, 4 H), 7.88 (s, 1 H), 11.11 - 11.35 (m, 1 H);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 422 [M+H]+, 2.91 мин.
Пример 13
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1а-2 и коммерчески доступного 2-(2-метоксиэтокси)бензальдегида. Выход: 140.4 мг (33%).
1Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-с/е, м.д.): 1.29 (t, J=7.09 Hz, 3 Н), 3.32 (s, 3 Н), 3.65 - 3.74 (m, 2 Н) , 4.15 - 4.19 (m, 2 H), 4.26 (q, J=7.09 Hz, 2 H), 7.00 (t, J=7.52 Hz, 1 H), 7.10 (d, J=8.19 Hz, 1 H), 7.31 - 7.45 (m, 3 H), 7.46 - 7.54 (m, 4 H), S 7.91 (s, 1 H), 11.26 (s, 1 H);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 426 [M+H]+, 1.85 мин.
Пример 14
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1Ь-4 и альдегида Юр в масштабе 0.2 ммоль. Выход: 19.8 мг (18%).
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 550 [М+Н]+, 2.42 мин.
Пример 15
Указанное соединение было получено согласно альтернативной схеме 2 синтеза (I) из соединения М7 (Таблица 2) и изопропанола. Выход: 59.1 мг (22%).
1Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-с/е, м.д.): 1.14 - 1.23 (т, 2 Н), 1.29 (d, J=3.4 Hz, 6 Н), 1.50 - 1.61 (т, 2 Н), 1.64 - 1.74 (т, 2 Н), 3.56 - 3.69 (т, 2 Н), 4.98 (br. s., 2 Н), 5.08 - 5.18 (т, 1 Н), 5.66 (s, 1 Н), 7.00 - 7.08 (т, 1 Н), 7.20 (d, J=9.3 Hz, 1 Н), 7.30 - 7.37 (т, 2 Н), 7.40 - 7.54 (т, 3 Н), 7.58 - 7.67 (т, 1 Н), 7.87 (s, 1 Н), 11.13 (br. s., 1 Н).
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 538 [М+Н]+, 1.73 мин.
Пример 16
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1а-1 и коммерчески доступного 2-(пиридин-3-илметокси)бензальдегида. Выход: 173.4 мг (39%). 1H ЯМР (400 MHz, ДМСО- /е, м.д.): 3.75 (s, 3 Н), 5.24 (s, 2 Н), 7.03 (t, J=7.52 Hz, 1 H), 7.22 (d, J=8.31 Hz, 1 H), 7.32 - 7.54 (m, 8 H), 7.85 (d, J=7.82 Hz, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 8.56 (d, J=4.65 Hz, 1 H), 8.67 (s, 1 H), 11.17 (br. s., 1 H);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 445 [M+H]+, 2.28 мин. Пример 17
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1а-1 и коммерчески доступного 2-(пиридин-4-илметокси)бензальдегида. Выход: 204.5 мг (46%).
1Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-de, м.д.): 3.31 (br. s., 3 Н),7.03 (t, J=7.5 Hz, 1 H),7.22 (d, J=8.3 Hz, 1 H),7.34 - 7.54 (m, 8 H),7.85 (d, J=7.8 Hz, 1 H),7.90 (s, 1 H),8.56 (d, J=4.6 Hz, 1 H),8.67 (s, 1 H),1 1.17 (br. s., 1 H)
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 445 [M+Hf, 2.28 мин.
Пример 18
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1 Ь-4 и альдегида 10о в масштабе 0.2 ммоль. Выход: 24.6 мг (23%).
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 536 [М+Н]+, 2.21 мин.
Пример 19
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1а-1 и альдегида 10а. Выход: 313.3 мг (64%).
1Н ЯМР (400 MHz, flMCO-d6, м.д.): 1.06 - 1.19 (m, 1 Н), 1.22 - 1.43 (m, 6 Н), 1.46 -
I .56 (m, 2 Н), 1.61 - 1.73 (m, 2 Н), 3.77 (s, 3 Н), 4.96 (s, 2 Н), 5.35 (s, 1 Н), 7.04 (t, J=7.52 Hz, 1 H), 7.19 (d, J=8.31 Hz, 1 H), 7.33 - 7.45 (m, 3 H), 7.45 - 7.55 (m, 4 H), 7.86 (s, 1 H), 10.97 -
I I .41 (m, 1 H);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 490 [M+H]+, 2.64 мин. Пример 20
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1Ь-1 и 2-[(4-метилпент-2-ин-1 -ил)окси]бензальдегида, который был синтезирован алкилированием салицилового альдегида 1-бром-4-метилпент-2-ином в присутствии карбоната калия в кипящем ацетонитриле. Выход: 203.2 мг (45%).
1Н ЯМР (400 MHz, CH3OD, м.д.): 3.89 (s, 3 Н), 4.89 (s, 6 Н), 5.50 (s, 2 Н), 6.97 (t,
J=7.58 Hz, 1 H), 7.05 (d, J=8.31 Hz, 1 H), 7.29 - 7.44 (m, 4 H), 7.46 - 7.55 (m, 1 H), 7.62 (td, J=7.92, 1.28 Hz, 1 H), 8.18 (s, 1 H);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 452 [M+H]+,1.56 мин.
Пример 21 Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1а-1 и коммерчески доступного 1 ,3,5-триметил-1 Н-пиразол-4-карбальдегида. Выход: 140.4 мг (38%).
1Н Я Р (400 MHz, ДМСО-cfe, м.д.): 2.05 (s, 3 Н), 2.13 (s, 3 Н), 3.62 (s, 3 Н), 3.76 (S, 3 Н), 7.36 - 7.53 (т, 6 Н), 11.14 (br.s, 1 Н);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 370 [М+Н]+, 1.72 мин.
Пример 22
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1а-1 и коммерчески доступного 5-хлор-1 ,3-диметил-1 Н-пиразол-4-карбальдегида. Выход: 70.7 мг (13%).
1Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-с(6, м.д.): 2.12 (s, 3 Н), 3.71 (s, 3 Н), 3.76 (s, 3 Н), 7.33 (s, 1 Н), 7.38 - 7.55 (т, 5 Н), 11.19 (8, 1 Н);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 390 [М+Н]+ 1.70 мин.
Пример 23
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1а-1 и 2-[(3-фторпиридин-2-ил)метокси]бензальдегида, который был синтезирован алкилированием салицилового альдегида 2-(хлорметил)-3-фторпиридином в присутствии карбоната калия в ацетонитриле. Выход: 180.4 мг (39%).
1Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-сГ6, м.д.): 3.74 (s, 3 Н), 5.33 (s, 2 Н), 7.02 (t, J=7.52 Hz, 1 Н), 7.26 (d, J=8.19 Hz, 1 H), 7.33 - 7.46 (m, 5 H), 7.46 - 7.59 (m, 3 H), 7.73 - 7.85 (m, 2 H), 8.44 (d, J=4.65 Hz, 1 H), 11.24 (br. s., 1 H);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 463 [M+H]+ 2.57 мин.
Пример 24
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1а-1 и 2-[(5-фторпиридин-2-ил)метокси]бензальдегида, который был синтезирован алкилированием салицилового альдегида 2-(хлорметил)-5-фторпиридином в присутствии карбоната калия в ацетонитриле. Выход: 254.4 мг (55%).
1Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-сГе, м.д.): 3.76 (s, 3 Н), 5.26 (s, 2 Н), 7.02 (t, J=7.52 Hz, 1 Н), 7.17 (d, J=8.56 Hz, 1 H), 7.33 - 7.39 (m, 2 H), 7.42 - 7.52 (m, 5 H), 7.57 (dd, J=8.62, 4.46 Hz, 1 H), 7.81 (td, J=8.74, 2.93 Hz, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 8.59 (d, J=2.69 Hz, 1 H), 11.18 (br. s., 1 H);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 463 [M+H]\ 2.64 мин.
Пример 25
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1а-1 и 2-[(1 -метил- 1Н-пиразол-3-ил)метокси]бензальдегида, который был синтезирован по реакции Мицунобу из салицилового альдегида с 1 -метил-1 Н-пиразол-3-ил-метанолом в присутствии DIAD (диэтилазодикарбоксилата), трифенилфосфина в безводном ТГФ. Выход: 281.9 мг (63%).
1Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-с/е, м.д.): 3.75 (з, 3 Н), 3.82 (s, 3 Н), 5.08 (s, 2 Н), 6.28 (d, J=2.08 Hz, 1 Н), 7.00 (t, J=7.46 Hz, 1 H), 7.26 (d, J=8.31 Hz, 1 H), 7.30 - 7.55 (m, 7 H), 7.67 (d, J=2.08 Hz, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 1 1.22 (br. s., 1 H);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 448 [M+H]+, 1.66 мин.
Пример 26
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1а-1 и 2-[(6-хлорпиридин-3-ил)метокси]бензальдегида, который был синтезирован алкилированием салицилового альдегида 2-хлор-5-(хлорметил)пиридином в присутствии карбоната калия в кипящем ацетонитриле. Выход: 344.8 мг (72%).
1Н ЯМР (400 MHz, ДМСО- /6, м.д.): 3.75 (s, 3 Н), 5.24 (s, 2 Н), 7.04 (t, J=7.64 Hz, 1 Н), 7.20 (d, J=8.44 Hz, 1 H), 7.31 - 7.54 (m, 7 H), 7.58 (d, J=8.19 Hz, 1 H),7.88 (s, 1 H), 7.92 (dd, J=8.19, 2.45 Hz, 1 H),8.50 (d, J=2.32 Hz, 1 H), 11.23 (s, 1 H);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 480 [M+H]+, 1.92 мин.
Пример 27
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1Ь-1 и 2-(3-метоксипропокси)бензальдегида, который был синтезирован алкилированием салицилового альдегида 1 -хлор-3-метоксипропаном в присутствии карбоната калия в кипящем ацетонитриле.
Выход: 30 .6 мг (68%).
Н ЯМР (400 MHz, flMCO-de, м.д.): 1.92 - 1.99 (m, 2 Н), 3.23 (br. s., 3 Н), 3.47 (t, J=6.17 Hz, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 4.08 (t, J=6.24 Hz, 2 H), 6.98 (t, J=7.40 Hz, 1 H), 7.08 (d, J=8.31 Hz, 1 H), 7.27 - 7.38 (m, 3 H), 7.42 - 7.54 (m, 2 H), 7.61 (t, J=8.31 Hz, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 11.07 (br. s., 1 H);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 444 [M+H]+, 2.04 мин.
Пример 28
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1 Ь-1 и альдегида 10а. Выход: 508.2 мг (59%).
1Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-с/6, м.д.): 1.09 - 1.19 (т, 1 Н), 1.24 - 1.42 (т, 5 Н), 1.45 - 1.53 (т, 2 Н), 1.66 (d, J=9.78 Hz, 2 Н), 3.78 (s, 3 Н), 4.96 (s, 2 Н), 5.32 (s, 1 Н), 7.03 (t, J=7.64 Hz, 1 H), 7.19 (d, J=8.07 Hz, 1 H), 7.29 - 7.54 (m, 5 H), 7.62 (t, J=7.95 Hz, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 1 1.09 (s, 1 H);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 508 [M+H]+, 2.01 мин. Пример 29
Указанное соединение было получено согласно альтернативной схеме 2 синтеза (I) из соединения М7 (Таблица 2) и циклопентанола. Выход: 81.7 мг (29%).
1Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-с/е, м.д.): 1.51 - 1.61 (т, 4 Н), 1.66 - 1.78 (т, 6 Н), 1.84 - 1.93 (т, 2 Н),3.33 - 3.38 (т, 2 Н), 3.62 - 3.69 (т, 2 Н), 4.98 (s, 2 Н), 5.28 (t, J=5.7 Hz, 1 Н), 5.66 (s, 1 Н), 7.05 (t, J=7.5 Hz, 1 H), 7.20 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.31 - 7.37 (m, 2 H), 7.38 - 7.52 (m, 3 H), 7.62 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 11.16 (s, 1 H);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 564 [M+H]+, 2.75 мин.
Пример 30
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1Ь-4 и альдегида 10п в масштабе 0.2 ммоль. Выход: 35.2 мг (31%).
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 534 [М+Н]+, 2.51 мин.
Пример 31
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1а-1 и 1 ,3-диметил-5-фенил-1 Н-пиразол-4-карбальдегида, который был синтезирован по реакции Сузуки из 5-хлор-1 ,3-диметил-1 Н-пиразол-4-карбальдегида и фенилбороновой кислоты (2 экв.) в присутствии карбоната натрия и тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) в качестве катализатора (5% мол.) в смеси диоксан-вода 2:1. Выход: 146.7 мг (34%).
Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-с 6, м.д.): 2.19 (s, 3 Н), 3.61 (s, 3 Н), 3.70 (s, 3 Н), 7.12 (d, J=7.70 Hz, 2 Н), 7.30 (d, J=5.75 Hz, 2 H), 7.39 - 7.52 (m, 6 H), 7.61 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 11.01 (br. s., 1 H);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 432 [M+H]\ 2.47 мин. Пример 32
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1Ь-1 и 1 ,3-диметил-5-(2-фенилэтинил)- Н-пиразол-4-карбальдегида, который был синтезирован по реакции Соногошира из
5-хлор-1 ,3-диметил-1 Н-пиразол-4-карбальдегида и фенилацетилена в присутствии триэтиламина (10 экв.), тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (5% мол.), иодида меди(1) (10% мол.) в 1 ,4-диоксане. Выход: 140.0 мг (14%).
1Н ЯМР (400 MHz, flMCO-d6, м.д.): 2.22 (s, 3 Н), 3.78 (s, 3 Н), 3.86 (s, 3 Н), 7.05 (t, J=7.63 Hz, 1 Н), 7.23 - 7.40 (m, 4 Н), 7.42 - 7.55 (m, 5 Н), 10.96 (br. s., 1 H);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 474 [M+H]\ 2.02 мин.
Пример 33 Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1а-1 и 1 -(3-метоксипропил)-1 Н-пиррол-2-карбальдегида, который был синтезирован алкилированием пиррол-2-карбальдегида 1 -хлор-3-метоксипропаном в присутствии гидрида натрия (1.1 экв.) в безводном ТГФ.
Выход: 191.3 мг (48%).
1Н ЯМР (400 MHz, ДМСО- /е, м.д.): 1.73-1.94 (quin, J=6.33 Hz, 2Н); 3.10-3.25 (m, 5Н); 3.77 (s, ЗН); 4.12 (t, J=6.79 Hz, 2H); 6.21 (dd, J=3.61 , 2.87 Hz, 1 H); 6.30-6.38 (m, 1 H); 7.11 (d, J=1.59 Hz, 1 H); 7.39-7.46 (m, 1 H); 7.46-7.59 (m, 5H); 11.17 (s, 1 H);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 399 [M+H]\ 1.72 мин. Пример 34
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1а-1 и альдегида 13с. Выход: 292.0 мг (63%).
1Н ЯМР (400 MHz, ДМСО- е, м.д.): 1.31 (s, 6 Н), 3.13 (s, 3 Н), 3.77 (s, 3 Н), 4.97 (s, 2 Н),7.04 (t, J=7.52 Hz, 1 Н), 7.18 (d, J=8.19 Hz, 1 H), 7.39 (dd, J=18.40, 9.35 Hz, 3 H), 7.46 - 7.56 (m, 4 H), 7.86 (s, 1 H), 1 1.25 (s, 1 H);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 464 [M+H]+, 1.91 мин.
Пример 35
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1Ь-1 и альдегида 13с. Выход: 192.6 мг (40%).
1Н ЯМР (400 MHz, ДМСО- У6, м.д.): 1.31 (s, 6 Н), 3.13 (s, 3 Н), 3.77 (s, 3 Н), 4.97 (s, 2
Н), 7.04 (t, J=7.52 Hz, 1 Н), 7.18 (d, J=8.19 Hz, 1 H), 7.30 - 7.53 (m, 6 H),7.62 (t, J=7.40 Hz, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 11.10 (br. s., 1 H);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 482 [M+H]+, 1.98 мин.
Пример 36 (рацемическая смесь)
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1Ь-1 и альдегида 10f. Выход: 1 14.4 мг (23%)
Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-с(6, м.д.): 1.29 (s, 3 Н), 3.17 - 3.30 (т, 5 Н), 3.80 (s, 3 Н), 4.94 (s, 2 Н), 5.52 (s, 1 Н), 7.06 (t, J=7.47 Hz, 1 Н), 7.18 (d, J=8.27 Hz, 1 H), 7.33 - 7.39 (m, 2 H), 7.39 - 7.57 (m, 3 H), 7.64 (t, J=7.95 Hz, 1 H), 7.90 (s, 1 H), .09 (s, 1 H);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 498 [M+H]+, 1.85 мин.
Пример 37
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1Ь-1 и альдегида 10с. Выход: 250.4 мг (48%). 1H ЯМР (400 MHz, CDCI3, м.д.): 1 -48 - 1.57 (m, 6 H) 1.74 - 1.85 (m, 3 H) 1.96 (dd, J=13.63, 8.01 Hz, 3 H) 3.95 (s, 3 H) 4.12 (q, 1 H) 4.80 (s, 2 H) 6.95 - 7.10 (m, 4 H) 7.12 - 7.21 (m, 2 H) 7.30 - 7.40 (m, 2 H) 8.16 - 8.27 (m, 1 H) 1 1.43 (s, 1 H);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 522 [M+H]+, 2.72 мин. Пример 38
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1Ь-1 и альдегида 10Ь. Выход: 305.3 мг (57%).
1Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-< 6, м.д.): 0.72 (t, 3 Н), 0.94 - 1.02 (т, 2 Н), 1.12 - 1 ,16 (т, 1 Н), ,23 - 1 ,28 (т, 2 Н), 1 ,46 - 1 ,50 (т, 2 Н), ,71 - 1.74 (т, 2 Н), 3.32 (s, 3 Н), 3.38 (s, 2 Н), 4,93 - 4.95 (т, 2 Н), 5.4 (s ,1 Н), 7.03 (t, 1 Н), 7.21 (d, 1 Н) 7.34 - 7.52 (т, 5Н), 7.61 (t, 1 Н), 7.88 (s, 1 Н), 11.09 (s, 1 Н);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 536 [М+Н]+, 2.72 мин.
Пример 39
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1Ь-4 и альдегида 10д в масштабе 0.2 ммоль. Выход: 17.7 мг (17%).
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 522 [М+Н]+, 2.15 мин.
Пример 40
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1а-1 и 1 -(2-метоксиэтил)-1 Н-пиррол-2-карбальдегида, который был синтезирован алкилированием пиррол-2-карбальдегида 1 -хлор-2-метоксиэтаном в присутствии гидрида натрия (1.1 экв.) в безводном ТГФ.
Выход: 203.8 мг (53%).
1Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-de, м.д.): 3.19 (s, ЗН); 3.44-3.61 (m, 2Н); 3.77 (s, ЗН); 4.24 (br.s, 2Н); 6.13-6.24 (т, 1 Н); 6.35 (d, J=2.81 Hz, 1 Н); 7.13 (br.s, 1 Н); 7.43 (t, J=6.60 Hz, 1 H); 7.47-7.56 (m, 4H); 7.58 (s, 1 H); 1 1.17 (br.s, 1 H);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 385 [M+H]+, 1.90 мин.
Пример 41
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1а-1 и 1 -(бут-2-ин-1 -ил)-1 Н-пиррол-2-карбальдегида, который был синтезирован алкилированием коммерчески доступного пиррол-2-карбальдегида 1 -бромбут-2-ином в присутствии гидрида натрия (1.1 экв.) в безводном ТГФ.
Выход: 219.5 мг (58%).
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3, м.д.): 9.12 (br. s., 1 Н); 8.26 (s, 1 Н) 7.55-7.30 (m, 4 Н) 7.14- 687 (m, 2 Н) 4.16 (s, 2 Н) 3.59 (s, 2 Н) 3.37 (s, 3 Н) 2.13 (s, 3 Н);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 379 [М+Н]+ 1.81 мин. Пример 42
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1а-1 и
1 -(3-метоксипропил)-1 Н-пиразол-5-карбальдегида, который был синтезирован алкилированием 1 Н-пиразол-5-карбальдегида 1-хлор-З-метоксипропаном в присутствии гидрида натрия (1.1 экв.) в безводном ТГФ.
Выход: 139.8 мг (35%).
1Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-de, .д.): 1.92 (quin, J=6.11 Hz, 2Н); 3.06-3.24 (m, 5Н); 3.78 (s, ЗН); 4.30 (t, J=6.60 Hz, 2H); 6.38 (d, J=1.71 Hz, 1 H); 7.41-7.48 (m, 1 H); 7.48-7.56 (m, 5H); 7.39-7.46 (m, 1 H); 7.58 (s, 1 H); 11.31 (s, 1 H);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 400 [M+H]+, 1.47 мин.
Пример 43 (рацемическая смесь)
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1а-1 и альдегида 13е. Выход: 257.8 мг (54%).
1Н ЯМР (400 MHz, ДМСО- d6, м.д.): 0.82 (d, J=6.72 Hz, 6 Н), 1.73 - 1.86 (m, 1 Н), 3.21
(s, 3 Н), 3.77 (s, 3 Н), 5.01 (s, 2 Н), 7.03 (t, J=7.52 Hz, 1 H), 7.19 (d, J=8.31 Hz, 1 H), 7.37 (s, 3 H), 7.46 - 7.57 (m, 4 H), 7.87 (s, 1 H), 1 1.25 (s, 1 H);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 478 [M+H]+, 2.10 мин.
Пример 44
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1а-1 и альдегида 13d. Выход: 209.0 мг (48%).
1Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-с(6,м.д): 3.20 (s, ЗН), 3.77 (s, ЗН), 4.11 (s, 2Н), 4.99 (s, 2Н), 7.04 (t, J = 8.0 Hz, 1 Н), 7.16 (d. J = 7.6 Hz, 1 H), 7.35-7.53 (m, 7H), 1 1.22 (br.s, 1 H);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 436 [M+H]+, 1.59 мин. Пример 45
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1а-1 и альдегида 13Ь. Выход: 323.1 мг (66%).
1Н ЯМР (400 MHz, ДМСО- d6, м.д.): 1.34 (s, 6 Н), 3.77 (s, 3 Н), 3.89 (d, J=5.38 Hz, 2 Н), 4.92 (d, J=2.08 Hz, 1 H), 4.97 (s, 2 H), 5.02 (dd, J=10.21 , 1.90 Hz, 1 H), 5.13 (dd, J=17.24, 1.96 Hz, 1 H), 7.05 (t, J=7.52 Hz, 1 H), 7.18 (d, J=7.70 Hz, 1 H), 7.36 - 7.41 (m, 2 H), 7.46 - 7.54 (m, 5 H), 7.86 (s, 1 H), 11.26 (br. s., 1 H);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 490 [M+H]+, 2.15 мин.
Пример 46
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1а-1 и альдегида 13а. Выход: 329.2 мг (61 %). 1H Я Р (400 MHz, ДМСО-сЮ, м.д.): 1.41 (s, 6 Н), 3.77 (s, 3 Н), 4.39 (s, 2 Н), 5.01 (s, 2 Н), 7.00 - 7.06 (m, 1 Н), 7.16 - 7.28 (m, 6 Н), 7.35 - 7.52 (m, 7 Н), 7.89 (s, 1 Н), 11.25 (s, 1 Н).
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 540 [М+Н]+, 2.27 мин.
Пример 47
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1а-1 и альдегида 7. Выход: 188.0 мг (42%).
1Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-сЮ, м.д.): 2.23 (s, 3 Н), 3.43 (s, 3 Н), 3.71 (s, 3 Н), 6.61 (d, J=8.07 Hz, 2 Н), 7.10 (t, J=7.34 Hz, 1 H), 7.31 (dd, J=7.34, 1.59 Hz, 3 H), 7.44 - 7.57 (m, 4 H), 11.09 (br. s., 1 H);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 448 [M+H]+, 1.51 мин.
Пример 48
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1а-1 и альдегида 5а. Выход: 158.6 мг (36%).
1Н ЯМР (400 MHz, ДМСС Ш, м.д.): 1.97 (s, 3 Н), 2.81 - 2.99 (т, 4 Н), 3.48 - 3.58 (т, 4 Н), 3.62 (s, 3 Н), 3.75 (s, 3 Н), 7.41 - 7.52 (т, 5 Н), 11.13 (s, 1 Н);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 441 [М+Н]+, 1.41 мин.
Пример 49
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1а-1 и альдегида 6Ь. Выход: 219.2 мг (53%).
1Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-с/е, м.д.): 1.51 (sxt, J=7.07 Hz, 2 Н), 2.11 (s, 3 Н), 2.51 (br. s., 3 H), 3.53 (s, 3 H), 3.75 (s, 3 H), 3.78 (t, J=6.60 Hz, 2 H), 7.31 (s, 1 H), 7.38 - 7.53 (m, 5 H), 11.07 (br.s, 1 H).
APCI LCMS 414 [M+H], 1.760 min
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 414 [M+H]+ Пример 50
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1Ь-1 и альдегида 10d. Выход: 392.3 мг (77%).
1Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-с/е, м.д.): 1.50 - 1.59 (т, 2 Н), 1.68 (d, J=13.20 Hz, 2 Н), 3.33 - 3.39 (т, 2 Н), 3.60 - 3.70 (т, 2 Н), 3.77 (s, 3 Н), 4.98 (s, 2 Н), 5.65 (s, 1 Н), 7.04 (t, J=7.58 Hz, 1 Н), 7.20 (d, J=8.31 Hz, 1 H), 7.35 (d, J=7.70 Hz, 2 H), 7.37 - 7.55 (m, 3 H), 7.61 (t, J=7.46 Hz, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 11.09 (s, 1 H);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 510 [M+H]+, 1.21 мин.
Пример 51
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1а-1 и альдегида 5Ь. Выход: 223.0 мг (56%). 1H ЯМР (400 MHz, flMCO-d6, м.д.): 2.09 (s, 3 Н), 2.56 (s, 6 Н), 3.63 (s, 3 Н), 3.76 (s, 3 Н), 7.35 (s, 1 Н), 7.39 - 7.46 (m, 1 Н), 7.48 - 7.55 (m, 4 Н), 11.08 (s, 1 Н);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 399 [М+Н]\ 1.62 мин.
Пример 52
Указанное соединение было получено согласно альтернативной схеме 2 синтеза
(I) из соединения М7 (Таблица 2) и циклогептанола. Выход: 29.6 мг (10%).
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 592 [М+Н]+ , 2.85 мин.
Пример 53
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1Ь-1 и альдегида 10е в масштабе 10 ммоль (очищено колоночной хроматографии на силикагеле, элюент - н-нексан/этил ацетат 1:5). Выход: 4.26 г (70%).
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 609 [М+Н]+, 2.25 мин.
Пример 54
Соединение из Примера 53 (4.26 г, 7 ммоль) растворили в безводном ДХМ (50 мл), охладили до 0°С и при интенсивном перемешивании добавили по каплям трифторуксусную кислоту (5.2 мл, 70 ммоль). Реакционную смесь перемешивали 12 часов при к.т., затем разбавили 10% водным раствором карбоната калия (200 мл), отделили органический слой, водный слой проэкстрагировали ДХМ (3x50 мл). Объединенные органические экстракты осушили над сульфатом натрия, отфильтровали и упарили под пониженным давлением на роторном испарителе, получив в итого целевое соединение (3.27 г, 92%) в виде прозрачной стеклообразной массы.
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 509 [М+Н]+, 0.82 мин.
Пример 55
Смесь соединения из Примера 54 (200 мг, 0.4 ммоль), гидрокарбоната натрия (4 ммоль) и 1-хлор-2-метоксиэтана (0.5 ммоль) в безводном ацетонитриле (5 мл) перемешивали 8 часов при температуре 60 °С. После завершения реакции реакционную смесь охладили до к.т., разбавили водой (20 мл), проэкстрагировали этил ацетатом (3x10 мл). Объединенные органические экстракты осушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и упарили под пониженным давлением на роторном испарителе. Остаток после упаривания очистили методом препаративной ВЭЖХ, получив в итоге целевое соединение (192.5 г, 85%).
1Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-de, м.д.): 1.35-1.79 (m, 4Н), 2.59-2.74 (т, ЗН), 2.79-3.27 (т, 4Н), 3.41-3.63 (т, 5Н), 3.68-3.83(т, ЗН), 4.98 (s, 1 Н), 6.99-7.65 (т, 9Н), 7.84-7.92 (т, 1 Н), 11.05-(br.s, 1 Н)
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 567 [M+Hf, 2.59 мин. Пример 56
К раствору соединения из Примера 54 (200 мг, 0.4 ммоль) и триэтиламина (1.2 ммоль) в безводном ацетонитриле (5 мл) при интенсивном перемешивании добавили хлорангидрид метоксиуксусной кислоты (0.4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали 30 минут при к.т., разбавили водой (20 мл), проэкстрагировали этил ацетатом (3x10 мл). Объединенные органические экстракты осушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и упарили под пониженным давлением на роторном испарителе. Остаток после упаривания очистили методом препаративной ВЭЖХ, получив в итоге целевое соединение (171.9 г, 74%).
1Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-сУ6, м.д.): 1.37-1.81 (m, 4Н), 2.46-2.56 (т, 6Н), 3.07-3.20 (т,
2Н), 3.26 (s, ЗН), 3.39-3.84 (т, ЮН), 3.99-4.10 (т, 2Н), 4.90 (s, 0.5Н), 5.00 (s, 1.5Н), 5.66- 5.80 (т, ЗН), 6.92-7.57 (т, 8Н), 7.60-7.69 (т, 1 Н), 7.87-8.02 (т, 1 Н), 10.90-1 1.23 (т, 1 Н);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 582 [М+Н]+, 1.56 мин.
Пример 57
Целевое соединение получили, как описано выше для Примера 56 с использованием метилхлорформата (0.4 ммоль) в качестве ацилирующего агента. Выход целевого соединения: 200 мг (88%).
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3, м.д.): 1.44-1.55 (m, 2Н), 1.61-1.71 (m, 2Н), 3.00-3.14 (m, 2Н), 3.46 - 3.61 (m, 5Н), 3.79 (s, ЗН), 4.99 (s, 2Н), 5.69 (s, 1 Н), 7.05 (t, J = 7.31 Hz, 1 H), 7.21 (d, J = 7.95 Hz, 1 H), 7.31-7.58 (m, 6H), 7.58-7.67 (m, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 11.11 (s, 1 H);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 567 [M+H]\ 1.74 мин.
Пример 58
К раствору соединения из Примера 54 (200 мг, 0.4 ммоль) в безводном ТГФ (5 мл) при интенсивном перемешивании добавили этил изоцианат (0.44 ммоль). Реакционную смесь перемешивали 2 часа при кипячении, разбавили водой (20 мл), проэкстрагировали этил ацетатом (3x10 мл). Объединенные органические экстракты осушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и упарили под пониженным давлением на роторном испарителе. Остаток после упаривания очистили методом препаративной ВЭЖХ, получив в итоге целевое соединение (220.3 г, 95%).
1Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-с(6, м.д.): 0.98 (t, J=7.15 Hz, ЗН), 1.39-1.51 (m, 2Н), 1.57-
1.68 (m, 2Н), 2.90-3.06 (m, 4Н), 3.44-3.56 (m, 4Н), 3.79 (s, ЗН), 4.99 (s, ЗН), 5.60 (s, ЗН), 6.41 (t, J=5.25 Hz, 1 H), 7.05 (t, J=7.47 Hz, 1 H), 7.20 (d, J=7.95 Hz, 1 H), 7.30-7.57 (m, 5H), 7.64 (m, 3H), 7.89 (s, 1 H), 1 1.1 1 (s, 1 H);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 580 [M+H]+, 1 63 мин. Пример 59 Ν-ацетил глицин (47 мг, 0.4 ммоль, 1 экв.) суспендировали в безводном ДХМ (5 мл), затем при перемешивании в одну порцию добавили ВОР (212 мг, 0.48 ммоль, 1.2 экв.) и реакционную перемешивали 10 минут при к.т.; затем к реакционной смеси последовательно добавили вторичный амин - соединение из Примера 54 (200 мг, 0.4 ммоль, 1 экв.) и DIPEA (0.6 ммоль, 1.5 экв.). Образовавшуюся смесь перемешивали 24 часа при к.т., затем последовательно промыли насыщенными водными растворами гидрокарбоната и хлорида натрия (по 10 мл). Органический слой отделили, осушили над безводным сульфатом натрия и упарили под пониженным давлением на роторном испарителе. Остаток после упаривания очистили методом препаративной ВЭЖХ, получив в итоге целевое соединение (170.0 мг, 70%).
Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-dg, м.д.): 1.42 - 1.78 (т, 5 Н), 1.84 (s, 3 Н), 3.44 - 3.53 (т, 1 Н), 3.61 - 3.73 (т, 2 Н), 3.78 (s, 3 Н), 3.88 (t, J=5.7 Hz, 2 Н), 4.98 (s, 2 Н), 5.72 (br. s., 1 H), 7.04 (t, J=7.5 Hz, 1 H), 7.19 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.34 (s, 5 H), 7.63 (t, J=7.5 Hz, 1 H), 7.86 - 7.93 (m, 2 H), 11.10 (s, 1 H);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 609 [M+H]+, 2.26 мин.
Пример 60
N-Boc глицин (70 мг, 0.4 ммоль, 1 экв.) суспендировали в безводном ДХМ (5 мл), затем при перемешивании в одну порцию добавили ВОР (212 мг, 0.48 ммоль, 1.2 экв.) и реакционную перемешивали 10 минут при к.т.; затем к реакционной смеси последовательно добавили вторичный амин - соединение из Примера 54 (200 мг, 0.4 ммоль, 1 экв.) и DIPEA (0.6 ммоль, 1.5 экв.). Образовавшуюся смесь перемешивали 24 часа при к.т., затем последовательно промыли насыщенными водными растворами гидрокарбоната и хлорида натрия (по 10 мл). Органический слой отделили, осушили над безводным сульфатом натрия и упарили под пониженным давлением на роторном испарителе. Остаток после упаривания очистили методом флэш-хроматографии на силикагеле и упарили досуха. Маслообразный желтоватый остаток растворили в безводном ДХМ (5 мл), добавили трифторуксусную кислоту (5 ммоль) и перемешивали 12 часов при к.т. После чего реакционную смесь промыли раствором гидрокарбоната натрия (10 мл), проэкстрагировали ДХМ (3x10 мл). Объединенные органические экстракты осушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и упарили под пониженным давлением на роторном испарителе. Остаток после упаривания очистили методом препаративной ВЭЖХ, получив в итоге целевое соединение (50.0 г, 22%).
1Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-с(6, м.д.): 1.48 - 1.84 (т, 6 Н), 3.30 (т перекрывается с сигналом HDO, 5Н), 3.61 (s, 3 Н), 3.81 (d, J=15.9 Hz, 1 Н), 3.91 (d, J=16.0 Hz, 1 H), 4.90 (s, 2 H), 5.82 (br. s., 1 H), 6.97 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.03 - 7.16 (m, 3 H), 7.16 - 7.29 (m, 2 H), 7.32 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 566 [M+H]+, 2.11 мин. Пример 61
Целевое соединение получили, как описано выше для Примера 56 с использованием хлорангидрида 3-метоксипропионовой кислоты (0.4 ммоль) в качестве ацилирующего агента. Выход целевого соединения: 128.5 мг (54%).
1Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-с е, м.д.): 1.36 - 1.77 (т, 4 Н) 2.99 - 3.14 (т, 2 Н) 3.14 - 3.24
(т, 4 Н) 3.49 (t, J=6.60 Hz, 3 Н) 3.55 (s, 1 Н) 3.61 - 3.74 (т, 2 Н) 3.78 (s, 3 Н) 4.98 (s, 2 Н) 5.68 (s, 1 Н) 6.98 - 7.09 (т, 1 Н) 7.20 (d, J=8.07 Hz, 1 Н) 7.34 (d, J=6.48 Hz, 2 H) 7.46 (d, J=8.68 Hz, 2 H) 7.49 (s, 1 H) 7.63 (d, J=0.98 Hz, 1 H) 7.88 (s, 1 H) 1 1.10 (s, 1 H);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 595 [M+H]+, 2.34 мин. Пример 62
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1 Ь-3 и альдегида 10а. Выход: 208.9 мг (39%).
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3, м.д.): 1.07 - 1.26 (m, 4 Н), 1.29 (d, J=6.24 Hz, 4 H), 1.36 - 1.43 (m, 2 H),1.45 - 1.55 (m, 2 H), 1.61 - 1.72 (m, 2 H), 4.95 (s, 1 H), 5.08 - 5.16 (m, 1 H), 5.34 (s, 1 H), 7.04 (t, J=7.95 Hz, 1 H), 7.19 (d, J=9.29 Hz, 1 H), 7.29 - 7.36 (m, 2 H), 7.37 - 7.51 (m, 3 H), 7.61 (t, J=7.89 Hz, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 1 1.15 (br. s., 1 H);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 536 [M+H]+, 2.13 мин.
Пример 63
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1 Ь-1 и альдегида 13d. Выход: 208.6 мг (46%).
1Н ЯМР (400 MHz, ДМСО- 6, м.д.): 3.20 (s, 3 Н), 3.77 (s, 3 Н), 4.11 (s, 2 Н), 4.99 (s, 2 Н), 7.04 (t, J=7.6 Hz, 1 Н), 7.16 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.30 - 7.36 (m, 2 H), 7.38 - 7.53 (m, 3 H), 7.60 (t, J=7.5 Hz, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 1 1.08 (br. s., 1 H);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 454 [M+H]+, 1.83 мин. Пример 64
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1а-3 и альдегида 10d. Выход: 135.0 мг (26%).
1Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-с е, м.Д.): 1.10 - 1.24 (т, 2 Н), 1.29 (dd, J=6.1 1 , 2.69 Hz, 6 Н), 1.47 - 1.62 (т, 2 Н), 1.62 - 1.80 (т, 2 Н), 3.64 (d, J=14.31 Hz, 2 Н), 4.98 (br. s., 2 H), 5.05 - 5.25 (m, 1 H), 5.66 (d, J=2.69 Hz, 1 H), 7.05 (t, J=5.87 Hz, 1 H), 7.20 (d, J=8.07 Hz, 1 H), 7.26 - 7.76 (m, 7 H), 7.88 (s, 1 H), 1 1.15 (br. s., 1 H);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 520 [M+H]+, 2.47 мин.
Пример 65
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1 Ь-4 и альдегида 10и в масштабе 0.2 ммоль. Выход: 12.4 мг (1 1 %). ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 564 [M+H]+, 2.02 мин.
Пример 66
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1Ь-4 и альдегида 10и в масштабе 0.2 ммоль. Выход: 10.1 мг (9%).
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 564 [М+Н]\ 2.41 мин.
Пример 67
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1а-3 и альдегида 5Ь. Выход: 81.0 мг (19%).
1Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-с(6, м.д.): 1.28 (d, J=6.2 Hz, 6 Н), 2.07 (s, 3 Н), 2.56 (s, 6 Н), 3.62 (s, 3 Н), 5.10 (quin, J=6.3 Hz, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7.36 - 7.42 (m, 1 H), 7.46 - 7.51 (m, 3 H), 11.11 (br. s., 1 H);
APCI LCMS 427 [M+H],
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 427 [M+H]+, 2.59 мин. Пример 68
Указанное соединение было получено согласно альтернативной схеме 2 синтеза
(I) из соединения М7 (Таблица 2) и циклобутанола. Выход: 68.7 мг (25%).
1Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-de, м.д.): 1.50 - 1.60 (т, 2 Н), 1.63 - 1.69 (т, 2 Н),1.80 (q, J=10.4 Hz, 1 Н), 2.07 - 2.19 (т, 2 Н), 2.30 - 2.39 (т, 4 Н), 3.34 - 3.41 (т, 2 Н), 3.61 - 3.70 (т,
2 Н), 4.98 (S, 2 Н), 5.08 (quin, J=7.5 Hz, 1 Н), 5.66 (s, 1 Н), 7.05 (t, J=7.5 Hz, 1 H), 7.20 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.28 - 7.37 (m, 2 H), 7.38 - 7.53 (m, 3 H), 7.62 (t, J=7.9 Hz, 1 H), 7.88 (s, 1 H),
11.09 (s, 1 H);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 550 [M+H]+, 2.63 мин.
Пример 69
Указанное соединение было получено согласно альтернативной схеме 2 синтеза (I) из соединения 7 (Таблица 2) и циклопропанола. Выход: 58.9 мг (22%).
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 552 [М+Н]+, 2.33 мин.
Пример 70
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1Ь-3 и альдегида 13d. Выход: 149.3 мг (31%).
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3, м.д.): 1.29 (d, 6 Н), 3.20 (s, 3 Н), 4.12 (s, 2 Н), 4.79 - 5.06
(m, 2 Н), 5.06 - 5.29 (m, 1 Н), 7.04 (t, J=7.21 Hz, 1 H), 7.16 (d, J=8.19 Hz, 1 H), 7.32 - 7.46 (m,
3 H), 7.46 - 7.54 (m, 3 H), 7.85 (s, 1 H);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 482 [M+H]+, 2.50 мин.
Пример 71 (рацемическая смесь) Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1а-3 и альдегида 101 Выход: 149.3 мг (31%).
1Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-с/е, м.д.): 1.43 (s, 6 Н), 1.44 (s, 3 Н), 3.24 - 3.53 (т, 5 Н), 4.76 (s, 2 Н), 5.24 (sept, J=6.2 Hz, 1 Н), 7.01 (t, J=7.52 Hz, 1 H), 7.05 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.29 - 7.44 (m, 4 H), 7.44 - 7.63 (m, 3 H), 8.21 (s, 1 H), 11.53 (s, 1 H);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 508 [M+H]+, 2.67 мин.
Пример 72
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1а-3 и альдегида 13d. Выход: 194.7 мг (42%).
Н ЯМР (400 MHz, flMCO-d6, м.д.): 1.29 (d, J=6.24 Hz, 6 H), 3.20 (s, 3 H), 4.12 (s, 2
H), 4.98 (s, 2 H), 5.04 - 5.27 (m, 1 H), 7.03 (t, J=7.46 Hz, 1 H), 7.17 (d, J=8.31 Hz, 1 H), 7.26 - 7.38 (m, 1 H), 7.43 (m, 1 H), 7.47 (d, J=7.21 Hz, 1 H), 7.63 (t, J=7.89 Hz, 1 H), 7.88 (s, 1 H);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 464 [M+H]\ 2.90 мин.
Пример 73 (рацемическая смесь)
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1 Ь-1 и альдегида 13j. Выход: 187.0 мг (37%).
1Н ЯМР (400 MHz, flMCO-cfe, м.д.): 11.11 (s, 1 Н), 7.91 (s, 1 Н), 7.34-7.66 (m, 7Н), 7.19-
7.21 (d, 1Н), 7.04-7.08 (t, 1Н), 6.39-6.40 (d, 1Н), 6.30-6.31 (d, 1Н), 6.19-6.20 (d, 1Н), 5.44-5.45 (d, 1 Н), 5.03 (s, 2Н), 3.80 (s, ЗН);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 506 [М+Н]+, 1.93 мин.
Пример 74 (рацемическая смесь)
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1а-1 и альдегида 13j. Выход: 131.6 мг (27%).
1Н ЯМР (400 MHz, flMCO-d6, м.д.): 11.26 (s, 1 Н), 7.89 (s, 1 Н), 7.62 (s, 1Н), 7.38-7.55 (m, 7Н), 7.19-7.21 (d, 1Н), 7.04-7.08 (t, 1Н), 6.38-6.40 (dd, 1Н), 6.30-6.31 (d, 1Н), 6.19-6.20 (d, 1 Н), 5.44-5.46 (d, 1 Н), 5.03 (s, 2Н), 3.79 (s, ЗН);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 488 [М+Н]+, 1.93 мин.
Пример 75 (рацемическая смесь)
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1а-1 и альдегида 13k. Выход: 200.0 мг (41%).
Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-с/е, м.д.): 11.26 (s, 1 Н), 7.88 (s, 1 Н), 7.38-7.59 (m, 9Н), 7.19-
7.22 (d, 1Н), 7.06-7.08 (т,1Н), 6.44 (s,1H), 5.94-5.96 (d, 1Н), 5.34-5.36 (d, 1Н), 5.01 (s, 2Н), 3.79 (s, ЗН);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 488 [М+Н]+, 1.89 мин. Пример 76 (рацемическая смесь) Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1 Ь-1 и альдегида 13k. Выход: 101.0 мг (20%).
1Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-с(6, м.д.): 1 1.1 1 (s, 1 Н), 7.90 (s, 1 Н), 7.33-7.65 (m, 8Н), 7.19-7.22 (d, 1 Н), 7.04-7.08 (t, 1 Н), 6.44 (s,1 H), 5.95-5.96 (d, 1 Н), 5.34-5.36 (d, 1 Н), 5.01 (s, 2Н), 3.79 (s, ЗН);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 506 [М+Н]+ 1.89 мин.
Пример 77 (рацемическая смесь)
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1 Ь-1 и альдегида 131. Выход: 55.7 мг (10%).
1Н ЯМР (400 MHz, ДМСО- е, м.д.): 1 1.11 (br. s, 1 Н), 7.89 (s, 1 Н), 7.61-7.63 (t, 1 Н),
7.33-7.52 (m, 6Н), 7.15-7.20 (т, 2Н), 7.06-7.08 (т, 1 Н), 6.83-6.86 (t, 1 Н), 6.73-6.75 (d, 1 Н), 6.24, (s, 1 Н), 5.01 (s, 2Н), 4.17-4.20 (t, 2Н), 3.79 (s, ЗН), 2.13-2,14 (d, 2Н);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 558 [М+Н]\ 2.57 мин.
Пример 78
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1а-1 и коммерчески доступного 2-метилтиофен-З-карбальдегида. Выход: 193.0 мг (54%).
1Н ЯМР (400 MHz, flMCO-d6, м.д.): 2.34 (s, 3 Н), 3.76 (s, 3 Н), 7.06 (d, J=5.0 Hz, 1 Н), 7.39 - 7.57 (m, 5 Н), 7.72 (d, J=4.9 Hz, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 1 1.16 (br. s., 1 H);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 358 [M+H]+,1.93 мин.
Пример 79
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1 Ь-1 и альдегида 5Ь. Выход: 245.7 мг (59%).
1Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-с 6, м.д.): 1.97 (s, 3 Н), 2.08 (s, 3 Н), 3.61 (s, 6 Н), 3.74 (s, 3 Н), 7.33 - 7.35 (т, 1 Н), 7.40 - 7.50 (т, 2 Н), 7.61 (t, J=7.5 Hz, 1 Н), 10.83 (br. s., 1 H);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 417 [M+H]+ 1.93 мин.
Пример 80 (смесь цис-impac- изомеров)
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1 Ь-1 и альдегида Ют. Выход: 177.4 мг (33%).
Н ЯМР (400 MHz, CDCI3, м.д.): 1.10 - 1.32 (т, 2 Н), 1.32 - 1.45 (т, 2 Н), 1.45 - 1.56
(т, 3 Н), 1.56 - 1.76 (т, 4 Н), 1.76 - 2.02 (т, 2 Н), 2.81 (br. s., 1 Н), 3.24 (d, J=1 1.37 Hz, 1 H), 3.38 (s, 3 H), 3.95 (s, 3 H), 4.81 (s, 2 H), 7.01 (t, J=7.52 Hz, 1 H), 7.07 (d, J=8.31 Hz, 1 H), 7.21 - 7.27 (m, 2 H), 7.34 (t, J=7.03 Hz, 2 H), 7.46 (d, J=7.58 Hz, 1 H), 7.55 (t, J=7.21 Hz, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 11.43 (s, 1 H);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 538 [M+H]+, 2.24 мин. Пример 81 (смесь цис-lmpac- изомеров)
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1а-1 и альдегида Ют. Выход: 197.5 мг (38%).
Н ЯМР (400 MHz, CDCI3, м.д.): 1.17-1.24 (т, 1 Н), 1.32-1.40 (т, 1 Н), 1.46-1.54 (т, 2Н), 1.59-1.71 (т, ЗН), 1.85-1.91 (т, 1 Н), 2.86 (br.s, 1 Н), 3.23 (dd, Л = 7.5 Hz, J2 = 3.9 Hz, 1 Н), 3.36 (s, ЗН), 3.92 (s, ЗН), 4.79 (s, 2Н), 6.98 (t, 1 Н, J = 7.5 Hz), 7.05 (d, 1 Н, J = 7.7 Hz), 7.29-7.33 (m, 1 H), 7.34-7.38 (m, 3H), 7.43-7.48 (m, 3H), 8.16 (s, 1 H), .44 (s, 1 H);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 520 [M+H]+, 2.62 мин.
Пример 82
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1а-1 и альдегида 16. Выход: 221.2 мг (45%).
Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-de, м.д.): 1.56 (s, 6Н);1.95 (s, ЗН); 3.78 (s, ЗН); 4.94 (s, 2Н);
7.05 (t, J=7.52 Hz, 1 Н); 7.15 (d, J=8.19 Hz, 1 H); 7.34-7.47 (m, 3H); 7.47-7.56 (m, 4H); 7.86 (s,
1 H); 1 1.26 (s, 1 H);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 492 [M+H]\ 1.96 мин.
Пример 83
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1а-1 и альдегида 5с. Выход: 103.0 мг (22%).
1Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-с е, м.д.): 0.97 (d, J=6.1 1 Hz, 2 Н), 1.07 (t, J=5.93 Hz, 2 H), 1.16 (t, J=7.15 Hz, 1 H), 2.00 (d, J=19.81 Hz, 2 H), 2.07 (s, 3 H), 2.54 (s, 6 H), 3.62 (s, 3 H), 3.74 (s, 3 H), 7.33 (s, 1 H), 7.37 - 7.45 (m, 2 H), 7.47 - 7.51 (m, 3 H), 1 1.05 (br. s., 1 H);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 469 [M+H]\ 2.40 мин.
Пример 84
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1а-1 и альдегида 5d. Выход: 208.6 мг (46%).
1Н ЯМР (400 MHz, flMCO-d6, м.д.): 2.14 (s, 3 Н), 2.23 (s, 3 Н), 2.30 - 2.32 (т, 2 Н), 2.41 - 2.46 (т, 2 Н), 2.49 (d, 2 Н), 3.15 (d, J=4.8 Hz, 2 Н), 3.57 (s., 3 Н), 3.75 (s, 3 Н), 7.40 - 7.51 (т, 5 Н), 9.87 (s, 1 Н);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 454 [М+Н]+, 1.19 мин. Пример 85 (рацемическая смесь)
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1с-1 и альдегида 101 Выход: 190.2 мг (37%).
1Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-de, м.д.): 1.28 (s, 3 Н), 3.17 - 3.28 (т, 5 Н), 4.91 (s, 2 Н), 5.50 (s, 1 Н), 7.03 (t, J=7.5 Hz, 1 Н), 7.15 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.33 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 7.39 (t, J=8.7 Hz, 1 H), 7.43 - 7.54 (m, 2 H), 7.61 (br. s., 1 H), 7.66 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 11.25 (br. s., 1 H);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 515 [M+H]+, 2.40 мин.
Пример рац-86 (рацемическая смесь)
Указанное соединение было получено согласно альтернативной схеме 2 синтеза
(I) из соединения М9 (1.45г, 3 ммоль, Таблица 2) и циклобутанола. Выход: 306.4 мг (19%).
Н ЯМР (400 MHz, flMCO-d6, м.д.): 1.29 (s, 3 Н), 1.57 - 1.70 (т, 1 Н), 1.73 - 1.86 (т, 1 Н), 2.06 - 2.20 (т, 2 Н), 2.30 - 2.39 (т, 2 Н), 3.17 - 3.31 (т, 5 Н), 4.91 (s, 2 Н), 5.08 (quin, J=7.5 Hz, 1 Н), 5.52 (s, 1 Н), 7.03 (t, J=7.5 Hz, 1 H), 7.16 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.29 - 7.36 (m, 2 H), 7.36 - 7.50 (m, 3 H), 7.55 - 7.63 (m, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 1 1.13 (br. s., 1 H);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 538 [M+H]+, 1.56 мин.
Пример (R)-S6 (R-энантиомер)
Указанное соединение было получено разделением рац-86 методом хиральной ВЭЖХ. ЯМР и ВЭЖХ/МС спектры аналогичны рац-86. Пример (S)-BS (S-энантиомер)
Указанное соединение было получено разделением рац-86 методом хиральной ВЭЖХ. ЯМР и ВЭЖХ/МС спектры аналогичны рац-86.
Пример рац-87 (рацемическая смесь)
Указанное соединение было получено согласно альтернативной схеме 2 синтеза (I) из соединения 9 (1.45г, 3 ммоль, Таблица 2) и циклопентанола. Выход: 480.0 мг (29%).
Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-cfe, м.д.): 1.28 (s, 3 Н), 1.58 (d, J=2.6 Hz, 2 Н), 1.74 (d, J=4.8 Hz, 4 H), 1.84 - 1.95 (m, 2 H), 3.16 - 3.30 (m, 5 H), 4.91 (s, 2 H), 5.28 (t, J=5.7 Hz, 1 H), 5.52 (s, 1 H), 7.04 (t, J=7.5 Hz, 1 H), 7.16 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.30 - 7.37 (m, 2 H), 7.37 - 7.52 (m, 3 H), 7.63 (td, J=7.9, 1.5 Hz, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 1 1.17 (s, 1 H);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 552 [M+H]+, 1.95 мин.
Пример (R)-S7 (R-энантиомер)
Указанное соединение было получено разделением рац-87 методом хиральной ВЭЖХ. ЯМР и ВЭЖХ/МС спектры аналогичны рац-87. Пример (SJ-87 (S-энантиомер)
Указанное соединение было получено разделением рац-87 методом хиральной ВЭЖХ. ЯМР и ВЭЖХ/МС спектры аналогичны рац-87.
Пример 88 (рацемическая смесь) Указанное соединение было получено согласно альтернативной схеме 2 синтеза (I) из соединения М9 (Таблица 2) и циклогексанола. Выход: 84.8 мг (30%).
1Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-с/б, м.д.): 1.27 (br. s., 3 Н), 1.33 - 1.51 (т, 4 Н), 1.56 (q, J=8.3 Hz, 2 Н), 1.70 - 1.89 (т, 4 Н), 3.16 - 3.30 (т, 5 Н), 4.92 (s, 2 Н), 4.93 - 5.00 (т, 1 Н), 5.52 (s, 1 Н), 7.04 (t, J=7.5 Hz, 1 Н), 7.17 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.30 - 7.37 (m, 2 H), 7.38 - 7.53 (m, 3 H), 7.63 (td, J=8.0, 1.0 Hz, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 11.17 (br. s., 1 H);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 566 [M+H]+, 2.03 мин.
Пример 89 (рацемическая смесь)
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1d-1 и альдегида 101 Выход: 134.0 мг (26%).
1Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-cfe, м.д.): 1.27 (s, 3 Н) 3.18 - 3.25 (т, 2 Н) 3.25 - 3.27 (т, 3 Н) 3.78 (S, 3 Н) 4.92 (s, 2 Н) 5.50 (s, 1 Н) 7.01 - 7.07 (т, 1 Н) 7.16 (d, J=8.44 Hz, 1 Н) 7.31 - 7.44 (т, 3 Н) 7.44 - 7.51 (т, 1 Н) 7.51 - 7.61 (т, 1 Н) 7.89 (s, 1 Н) 11.14 (s, 1 Н);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 516 [М+Н]+, 2.61 мин.
Пример 90 (смесь цис-/-транс изомеров декагидрохинолина)
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1а-1 и альдегида 5е. Выход: 172.4 мг (35%).
Н ЯМР (400 MHz, flMCO-cfe, м.д.): 0.78 - 0.99 (m, 4 Н), 1.13 - 1.28 (m, 5 Н), 1.39 - 1.54 (m, 2 Н), 1.64 (d, J=2.0 Hz, 3 H), 1.99 (s, 3 H), 2.79 (dd, J=11.2, 3.4 Hz, 1 H), 2.91 - 2.94 (m, 1 H), 3.58 (s, 3 H), 3.76 (s, 3 H), 7.29 - 7.47 (m, 5 H), 7.47 (s, 1 H), 11.10 (br. s., 1 H);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 494 [M+H]\ 2.32 мин.
Пример 91
Указанное соединение было получено из соединения Примера 1 согласно следующей методике: Соединение из Примера 1 (145 мг, 0.25 ммоль) растворили в ДХМ (10 мл) и при к.т. и перемешивании добавили в одну порцию мета-хлорнадбензойную кислоту (0.5 ммоль, 3 экв.). Образовавшуюся смесь перемешивали 24 часа при к.т., затем последовательно промыли насыщенными водными растворами гидрокарбоната и хлорида натрия (по 10 мл) и проэкстрагировали ДХМ (3x10 мл). Объединенные органические экстракты осушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и упарили под пониженным давлением на роторном испарителе. Остаток после упаривания очистили методом препаративной ВЭЖХ, получив в итоге целевое соединение. Выход: 123.7 мг (81%).
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 612 [М+Н]+, 2.15 мин.
Пример 92 Указанное соединение было получено согласно альтернативной схеме 2 синтеза (I) из соединения 7 (Таблица 2) и циклогексанола. Выход: 132.9 мг (46%).
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 578 [М+Н]+, 2.40 мин.
Пример 93
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1Ь-4 и альдегида 10v в масштабе 0.2 ммоль. Выход: 28.4 мг (24%).
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 580 [М+Н]+, 2.59 мин.
Пример 94
Указанное соединение было получено из соединения Примера 1 согласно следующей методике: Соединение из Примера 1 (145 мг, 0.25 ммоль) растворили в ДХМ (10 мл) и при к.т. и перемешивании добавили в одну порцию мета-хлорнадбензойную кислоту (0.25 ммоль, 1 экв.). Образовавшуюся смесь перемешивали 4 часа при к.т. (контроль конверсии исходного соединения по ТСХ), затем последовательно промыли насыщенными водными растворами гидрокарбоната и хлорида натрия (по 10 мл) и проэкстрагировали ДХМ (3x10 мл). Объединенные органические экстракты осушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и упарили под пониженным давлением на роторном испарителе. Остаток после упаривания очистили методом препаративной ВЭЖХ, получив в итоге целевое соединение. Выход: 40.2 мг (27%).
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 596 [М+Н]\ 2.01 мин. Пример 95
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1Ь-1 и 1-(бут-2-ин-1-ил)-5-хлор-1 Н-пиррол-2-карбальдегида, который был синтезирован алкилированием 5-хлор-1 Н-пиррол-2-карбальдегида [Journal of Organic Chemistry, 1975, 40(22): 3161-9] 1-бромбут-2-ином в присутствии гидрида натрия (1.1 экв.) в безводном ТГФ.
Выход: 220.0 мг (51%).
1Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-de, м.д): 1.76 (s, 3 Н), 3.77 (s, 3 Н), 4.95 (d, J=2.1 Hz, 2 Н), 6.32 (d, J=4.2 Hz, 1 H), 6.38 (d, J=4.3 Hz, 1 H), 7.32 - 7.39 (m, 1 H), 7.42 - 7.54 (m, 2 H), 7.65 (td, J=7.9, 1.1 Hz, 1 H), 11.07 (s, 1 H);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 432 [M+H]+, 2.76 мин.
Пример 96
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1а-1 и 2-(3-метоксипропокси)бензальдегида, который был синтезирован алкилированием салицилового альдегида 1 -хлор-3-метоксипропаном в присутствии карбоната калия в кипящем ацетонитриле. Выход: 297.9 мг (70%).
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z
Пример М1
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза соединений (II) из соединения Примера 96 (297.9 мг, 0.7 ммоль). Выход: 230.4 мг (80%).
Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-de, м.д.): 1.98 (t, J=6.24 Hz, 2Н ), 3.25 (s, ЗН), 3.85 (s, ЗН), 3.49 (t, J=6.24 Hz, ЗН ), 4.10 (t, J=6.30 Hz, 2H ), 6.99 (t, J=7.46 Hz, 1 H), 7.08 (d, J=8.31 Hz, 1 H), 7.18-7.29 (m, 3H), 7.31-7.47 (m, 4H), 7.90 (s, 1 H);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 412 [M+H]+ 2.04 мин.
Пример M2
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза соединений (III) из соединения Примера М1 (230.4 мг, 0.56 ммоль). Выход: 29.0 мг (14%).
Н ЯМР (400 MHz, CDCI3, м.д.): 2.07 - 2.13 (m, 2 Н), 3.60 (t, J=5.9 Hz, 2 H), 3.96 (s, 3 H), 4.09 - 4.16 (m, 2 H), 5.34 - 5.97 (m, 1 H), 6.94 - 7.02 (m, 2 H), 7.33 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.40 (d, J=7.9 Hz, 3 H), 7.45 - 7.57 (m, 3 H), 8.27 (s, 1 H), .46 (br. s., 1 H);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 368 [M+H]+, 1.474 мин.
Пример МЗ
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (II) из соединения Примера 27. Выход: 270.6 мг (63%).
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 430 [М+Н]+, 2.15 мин.
Пример М4
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (II) из соединения Примера 79. Выход: 314.0 мг (78%).
1Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-с(6, м.д.): 2.14 (s, 3 Н), 2.49 (s, 6 Н), 3.65 (s, 3 Н), 7.35 (s, 1
Н), 7.42 - 7.53 (т, 2 Н), 7.65 (t, J=7.4 Hz, 1 Н), 11.08 (br. s., 1 H), 13.17 (br. s., 1 H);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 403 [M+Hf, 1.59 мин.
Пример M5
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (II) из соединения Примера 50. Выход: 277.5 мг (56%).
Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-de, м.д.): 1.49 - 1.59 (т, 2 Н), 1.61 - 1.76 (т, 2 Н), 3.38 - 3.42 (т, 2 Н), 3.59 - 3.70 (т, 2 Н), 5.01 (s, 2 Н), 5.65 (br. s., 1 Н), 7.08 (t, J=7.7 Hz, 1 H), 7.23 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.32 - 7.38 (m, 1 H), 7.37 - 7.55 (m, 4 H) , 7.64 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 11.40 (s, 1 H), 12.74 (s, 1 H);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 496 [M+H]+, 1.68 мин.
Пример Мб
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (II) из соединения Примера 63. Выход: 316.4 мг (72%). 1H ЯМР (400 MHz, ДМСО-de, δ м.д.): 3.20 (s, 3 H), 4.12 (s, 2 H), 4.97 (br. s., 2 H),.6.93 - 7.03 (m, 1 H), 7.09 - 7.27 (m, 5 H), 7.27 - 7.41 (m, 2 H), 7.65 - 7.82 (m, 1 H), 14.50 (br. s., 1 H);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 440 [M+H]+, 2.15 мин.
Пример M7
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (II) из соединения Примера 36. Выход: 266.0 мг (55%).
1Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-£ 6, м.д.): 1.28 (s, 3 Н), 3.18 - 3.27 (т, 5 Н), 4.88 (br. s., 2 Н), 5.53 (br. s., 1 Н),6.82 - 6.98 (m, 1 H), 7.01 - 7.23 (m, 5 H), 7.30 (br. s., 2 H), 7.56 (br. s., 1 H);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 484 [M+H]+, 1.74 мин.
Пример M8
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (III) из соединения Примера М5. Выход: 27.3 мг (11%).
1Н ЯМР (400 MHz, flMCO-d6, м.д.): 1.49 - 1.61 (т, 2 Н),1.63 - 1.76 (т, 2 Н),3.35 - 3.42
(т, 2 Н),3.60 - 3.71 (т, 2 Н),5.00 (s, 2 Н),5.50 (s, 1 Н),5.65 (s, 1 Н),7.03 - 7.15 (т, 1 Н),7.18 - 7.45 (т, 6 Н),7.46 - 7.57 (т, 1 Н),7.78 (s, 1 Н),10.52 (br. s., 1 Н);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 452 [М+Н]+, 2.28 мин.
Пример М9
Указанное соединение было получено из 8 (20 мг, 0.045 ммоль) по реакции с ацетилхлоридом (2 экв.) в присутствии триэтиламина (2 экв.) в ацетонитриле (200 мкл) при комнатной температуре. Продукт был выделен методом препаративной ВЭЖХ. Выход: 23.0 мг (80%).
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 494 [М+Н]+, 2.59 мин.
Ниже в таблицах 5 и 6 приведены структурные формулы некоторых соединений по изобретению.
Таблица 5. Химические структуры и названия некоторых примеров соединений общей формулы (I) по изобретению.
Figure imgf000063_0001
Figure imgf000064_0001
о о н)-4,5-дигидротиофен-3-карбоксилат
Figure imgf000065_0001
6 арбоксилат
Figure imgf000066_0001
^Xr О отиофен-3-карбоксилат
Figure imgf000067_0001
Figure imgf000068_0001
Figure imgf000069_0001
О идротиофен-3-карбоксилат
Figure imgf000070_0001
-3-карбоксилат
Figure imgf000071_0001
ин)-4, 5-дигидротиофен-З-карбоксилат
Figure imgf000072_0001
^ 6 ламин)-4,5-дигидротиофен-3-карбоксилат тиофен-3-карбоксилат
Figure imgf000073_0001
Figure imgf000074_0001
Таблица 6. Химические структуры и названия некоторых соединений общих формул (II) и (III) по изобретению.
Figure imgf000075_0001
]-2 , 3-дигидротиофен-З-он
Figure imgf000076_0001
Применение соединений по медицинским показаниям
Соединения, описанные в данном изобретении, могут применяться для лечения и/или профилактики онкологических заболеваний, в частности, онкологических заболеваний связанных с повышенной экспрессией фермента hCE1 , в частности, для лечения лейкозов с транслокациями MLL-геиа.
Способ терапевтического применения соединений
Предмет данного изобретения также включает введение субъекту, нуждающемуся в соответствующем лечении, терапевтически эффективного количества соединения общей формулы (I), соединения общей формулы (II) или соединений общей формулы (III).
Под терапевтически эффективным количеством подразумевается такое количество соединения, вводимого или доставляемого пациенту, при котором у пациента с наибольшей вероятностью проявится желаемая реакция на лечение (профилактику). Точное требуемое количество может меняться от субъекта к субъекту в зависимости от возраста, массы тела и общего состояния пациента, тяжести заболевания, методики введения препарата, комбинированного лечения с другими препаратами и т.п.
Соединение по изобретению или фармацевтическая композиция, содержащая соединение, может быть введено в организм пациента в любом количестве и любым путем введения, эффективным для лечения или профилактики заболевания.
После смешения лекарственного препарата с конкретным подходящим фармацевтически допустимым носителем в желаемой дозировке, композиции, составляющие суть изобретения, могут быть введены в организм человека или других животных перорально, парентерально, местно и т.п.
В том случае, когда соединение по изобретению используется как часть режима комбинированной терапии, доза каждого из компонентов комбинированной терапии вводится в течение требуемого периода лечения. Соединения, составляющие комбинированную терапию, могут вводиться в организм пациента как единовременно, в виде дозировки, содержащей все компоненты, так и в виде индивидуальных дозировок компонентов.
Фармацевтические композиции
Изобретение также относится с фармацевтическим композициям, которые содержат соединение общей формулы (I), общей формулы (II) или соединение общей формулы (III) (или пролекарственную форму, фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат или другое фармацевтически приемлемое производное) и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, адъювантов, растворителей и/или наполнителей, таких, которые могут быть введены в организм пациента совместно с соединением, составляющем суть данного изобретения, и которые не разрушают фармакологической активности этого соединения, и являются нетоксичными при введении в дозах, достаточных для доставки терапевтического количества соединения.
Фармацевтические композиции, заявляемые в данном изобретении, содержат соединения данного изобретения совместно с фармацевтически приемлемыми носителями, которые могут включать в себя любые растворители, разбавители, дисперсии или суспензии, поверхностно-активные вещества, изотонические агенты, загустители и эмульгаторы, консерванты, вяжущие вещества, смазочные материалы и т.д., подходящие для конкретной формы дозирования. Материалы, которые могут служить фармацевтически приемлемыми носителями, включают, но не ограничиваются, моно- и олигосахариды, а также их производные; желатин; тальк; эксципиенты, такие как какао-масло и воск для суппозиториев; масла, такие как арахисовое, хлопковое, сафроловое, кунжутное, оливковое, кукурузное и соевое масло; гликоли, такие как пропиленгликоль; сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; агар; буферные вещества, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; альгиновая кислота; апирогенная вода; изотонический раствор, раствор Рингера; этиловый спирт и фосфатные буферные растворы. Также в составе композиции могут быть другие нетоксичные совместимые смазочные вещества, такие как лаурилсульфат натрия и стеарат магния, а также красители, разделительные жидкости, пленкообразователи, подсластители, вкусовые добавки и ароматизаторы, консерванты и антиоксиданты.
Предметом данного изобретения являются также лекарственные формы - класс фармацевтических композиций, состав которых оптимизирован для определённого пути введения в организм в терапевтически эффективной дозе, например, для введения в организм орально, местно, внутриглазным способом, пульмональным, например, в виде ингаляционного спрея, или внутрисосудистым способом, интраназально, подкожно, внутрибрюшинно, внутримышечно, а также инфузионным способом, в рекомендованных дозировках.
Лекарственные формы данного изобретения могут содержать составы, полученные методами использования липосом, методами микрокапсулирования, методами приготовления наноформ препарата, или другими методами, известными в фармацевтике.
При получении композиции, например в форме таблетки, активное начало смешивают с одним или несколькими фармацевтическими эксципиентами, такими как, например, желатин, крахмал, лактоза, стеарат магния, тальк, кремнезем, аравийская камедь, маннит, микрокристаллическая целлюлоза, гипромеллоза или аналогичные соединения. Таблетки можно покрыть сахарозой, целлюлозным производным или другими веществами, подходящими для нанесения оболочки. Таблетки могут быть получены различными способами, такими как непосредственное сжатие, сухое или влажное гранулирование или горячее сплавление в горячем состоянии.
Фармацевтическую композицию в форме желатиновой капсулы можно получить, смешивая активное начало с растворителем и заполняя полученной смесью мягкие или твердые капсулы.
Для введения парентеральным путем используются водные суспензии, изотонические солевые растворы или стерильные растворы для инъекций, которые содержат фармакологически совместимые агенты, например пропиленгликоль или бутилен гликоль.
Характеристика биологической активности соединений
Определение цитотоксичности соединений по изобретению
Клеточные линии. Все используемые в экспериментах злокачественные клеточные линии были получены из АТСС (American Type Tissue Collection) и культивировались согласно рекомендациям производителя, ^трансформированные мышиные макрофаги из брюшной полости были выделены с использованием описанного в литературе метода [Aging (Albany NY). 2016 Jul;8(7): 1294-315]. Первичные фибробласты кожи человека (NDFs, normal human fibroblasts) были получены из Roswell Park Cancer Institute (Баффало, США) и культивировались согласно рекомендациям производителя. Сенесцентные клеточные линии (находящиеся в состоянии необратимого ареста клеточного цикла) SK-Mel-ЮЗ и А549 получали согласно описанным в литературе методам воздействием ионизирующей радиации (20 Грей), либо предварительной инкубацией клеток с блеомицином в течение 72 часов.
Тестируемые химические соединения
Тестируемые химические соединения готовили в виде 10 ммоль ДМСО стоков и хранили в темноте при -20°С, размораживая непосредственно перед экспериментом.
Определение цитотоксичности соединений по изобретению
Цитотоксичность соединений определяли с использованием коммерчески доступного флуоресцентного анализа alamarBlue assay® (ThermoFisher Scientific, США) в соответствии с инструкциями производителя в 384-лучночных планшетах. Клетки рассеивали в лунки на планшете, инкубировали 24 часа в С02- инкубаторе при 100% влажности температуре 37° С; после чего добавили серийно-разведенные ДМСО стоки тестируемых соединений в диапазоне концентраций 0.0015-30 мкмоль/л (два повтора для каждой концентрации соединения), финальная концентрация ДМСО в среде 0.3%) и инкубировали 72 часа в описанных выше условиях. В качестве отрицательного контроля использовали культуральную среду с 0.3% ДМСО. После окончания инкубации в лунки добавили раствор резазурина (alamarBlue), измерили флуоресценцию (момент времени T0, возбуждение 530-560 нм, эмиссия 590 нм), после чего инкубировали плату еще 5-6 часов при 37°С и снова измерили флуоресценцию (момент времени Т6). Вычислили разницу Т6-Т0. На основании полученных данных с помощь программы GraphPad Prism 5.0 (GraphPad Software, Inc., США) рассчитали значения полумаксимальной цитотоксичной концентрации (1С50) в мкмоль/л, при которой наблюдалась гибель 50% клеток.
Из данных, приведенных в таблицах 7, 8 и 9, следует, что соединения общей формулы (I) проявляют высокую избирательную цитотоксичность лишь по отношению к злокачественным клеточным линиям человека, экспрессирующих фермент карбоксилэстеразу-1 (hCE1) и не токсичны по отношению к hCE1 -отрицательным клеточным линиям. Нетоксичные сложноэфирные соединения общей формулы (I), устойчивее к действию гидролизирующих ферментов, отличных от hCE1 , например, ацетилхолинэстераз, бутирилхолинэстераз и изоформ карбоксилэстеразы hCE2, hCE3, будет селективно гидролизоваться до соответствующей цитотоксичной карбоновой кислоты лишь в клетках, экспрессирующих hCEl Карбоновые кислоты, образовавшиеся внутри hCE1 -положительных клеток, при физиологических условиях представляют собой отрицательно заряженные частицы, что затрудняет их обратную пассивную диффузию через клеточную мембрану. Это приводит к накоплению активных лекарств-кислот во внутриклеточном пространстве и, как следствию, к увеличению фармакологического эффекта, пролонгированному действию и снижению применяемой дозы соединения общей формулы (I).
Таблица 7. Данные по цитотоксичности избранных соединений формулы (I) (средние значения IC50, мкмоль/л, п=2) на панели из 4-х злокачественных клеточных линий: две линии с транслокацией-Mi. гена (hCE1 -положительные) и две линии без MLL- транслокаций (hCE1 -отрицательные).
Figure imgf000079_0001
40 1.039 0.752 >100 >100
42 1.295 1.061 >30 >30
43 0.341 0.483 >10 9.306
44 0.044 0.063 2.488 1.410
46 0.473 0.608 7.981 6.982
47 1.738 1.085 >100 >30
48 0.585 0.450 >30 >30
49 0.328 0.206 >10 7.729
53 2.663 1.882 >10 >10
54 0.701 1.629 >10 >10
55 0.107 0.1 10 8.876 8.636
56 0.128 0.154 >10 8.945
57 0.097 0.070 >30 >10
58 0.183 0.251 >10 >10
59 0.1 19 0.418 >10 >10
60 0.227 0.796 >10 >10
61 0.106 0.098 >10 >10
64 0.218 0.287 >10 >10
67 0.790 0.605 >30 >30
70 0.173 0.204 >10 >30
71 0.114 0.132 4.665 3.124
73 0.085 0.071 6.601 9.567
74 0.159 0.140 6.847 9.724
75 0.172 0.152 10.190 >10
76 0.071 0.065 7.075 >10
77 0.1 15 0.114 >10 >10
78 0.166 0.200 >10 >10
79 0.159 0.118 >10 >10
80 0.120 0.170 6.403 6.296
81 0.204 0.240 >10 10.140
82 0.039 0.037 7.826 6.899
83 0.357 0.224 >10 8.515
84 0.350 0.177 >10 >10
85 0.382 0.521 >10 >10
86 0.039 0.057 6.694 7.516
87 0.082 0.084 >10 8.698
88 0.065 0.077 6.845 6.749
89 0.372 0.370 >10 >10
90 0.594 0.367 >30 >30
Таблица 8. Данные по цитотоксичности соединений формулы (I) на расширенной панели злокачественных клеточных лини (средние значения IC50, мкмоль/л, п=2): четыре гемопоэтические линии с транслокацией MLL-гена, hCE1 -положительные: MV4-1 1 , U937, ТНР-1 , PER-485; две гемопоэтические линии без транслокаций MLL-гена, hCE1- отрицательные: CCRF-CEM, Ramos; две солидные опухоли hCE1 -отрицательные: аденокарцинома прямой кишки НСТ116 и меланома SK-Mel-103.
Figure imgf000080_0001
1 0.324 0.335 0.346 0.203 >10 >10 >30 >10
3 0.542 0.489 0.501 0.563 >10 >10 >10 >10
9 0.332 0.440 0.283 0.282 >10 >10 >10 >10
15 0.097 0.101 0.054 0.032 >10 >10 7.139 >10
16 0.340 0.380 0.467 0.374 >10 >10 8.788 >10
17 0.333 0.316 0.279 0.219 6.574 6.761 4.203 7.882
19 0.140 0.177 0.096 0.083 >10 >10 9.49 >10
20 0.219 0.301 0.297 0.185 >10 >10 >10 >10
22 0.316 0.194 0.175 0.193 >10 >10 >10 >30
27 0.322 0.283 0.298 0.198 >10 >10 >10 >10
28 0.078 0.102 0.083 0.038 >10 >10 >10 >10
33 0.333 0.359 0.139 0.196 >10 >10 >10 >10
34 0.072 0.1 14 0.037 0.029 6.464 8.45 2.239 4 >1
35 0.11 1 0.162 0.080 0.063 >10 >10 4.87 7.915
36 0.042 0.052 0.036 0.024 >10 >10 9.182 >10
37 0.171 0.180 0.141 0.067 >10 >10 >10 >10
39 0.320 0.303 0.214 0.160 >100 >100 >30 >10
45 0.116 0.142 0.070 0.042 6.977 5.082 2.445 4.906
50 0.036 0.036 0.028 0.019 9.37 >10 5.731 9.42
51 0.383 0.31 1 0.304 0.421 >30 >30 >10 >30
62 0.187 0.198 0.086 0.074 >10 >10 >10 >10
96 0.748 0.738 0.773 0.706 >100 >30 >30 >30
Таблица 9. Данные по цитотоксичности избранных соединений формулы (I) (средние значения IC50, мкмоль/л, п=2), на расширенной панели злокачественных клеточных лини: пять линий ИСЕ1 -положительных: лейкозы с транслокацией MLL-геиа V4-1 1 , U937, ТНР-1 , PER-485 и гепатоклеточная карцинома HepG2; четыре линии hCE1 - отрицательных: острая лимфобластная лейкемия CCRF-CEM, лимфома Бёркитта Ramos, меланома SK-Mel-ЮЗ и аденокарцинома прямой кишки НСТ1 16.
Figure imgf000081_0001
Из данных, приведенных в таблице 10, следует, что соединения общих формул (II) и (III) проявляют высокую цитотоксичность по отношению к широкому спектру злокачественных клеточным линий человека и мыши.
Таблица 10. Данные по цитотоксичности избранных соединений формул (II) и (III) на панели из 12-ти злокачественных линий человека (9 линий) и мыши (3 линии), приведены средние значения 1С50, мкмоль/л, (п=2). В исследовании были использованы следующие линии: три линии лейкозов с транслокациями MLL-гена (hCE1- положительные): MV4-1 1 , ТНР-1 и U937; две гемопоэтические линии без транслокаций MLL-гена (hCE1 -отрицательные): острая лимфобластная лейкемия CCRF-CEM, лимфома Бёркитта Ramos; четыре солидных опухоли: аденокарцинома легкого А549, аденокарцинома прямой кишки НСТ116, меланома SK-Mel-103 и дуктальная аденокарцинома поджелудочной железы PANC-1 ; три злокачественные клеточные линии мышей: меланома В16, карцинома лёгкого Льюиса LLC1 и лимфома Р388.
Figure imgf000082_0001
Мышиные линии
В16 LLC1 Р388
М1 0.1073 0.1150 0.1011
н/т - не тестировалось.
Из данных, приведенных в таблице 1 1 , следует, что соединения М1 и М8 общих формул (II) и (III) соответственно проявляют высокую цитотоксичность (1С50 < 110 нмоль/л) лишь по отношению к пролиферирующим злокачественным клеточным линиям меланомы SK-Mel-103 и аденокарциномы легкого А549, но абсолютно индифферентны (IC50 >Ю мкмоль/л) по отношению к этим же клеточным линиям, находящимся в сенесцентном состоянии (необратимого ареста клеточного цикла). При этом неважно, каким именно способом было инициировано состояние сенесенса. Это свидетельствует о потенциально низкой токсичности соединений общих формул (II) и (III), поскольку соматические непролиферирующие клетки составляют большую часть организма взрослого человека. Таблица 11. Цитотоксичность соединений М1 и М8 по отношению к пролиферирующим и сенесцентным клеточным линиям меланомы SK-Mel-103 и аденокарциномы легкого А549, (средние значения 1С50, мкмоль/л, п=2). Переход пролиферирующих клеток в сенесцентное состояние индуцировали 72-часовой инкубацией с блеомицином либо воздействием ионизирующей радиации (20 Грей).
Figure imgf000083_0001
Дополнительные подтверждения низкой токсичности соединений по изобретению, в частности общих формул (I) и (III), по отношению к незлокачественным клеткам (макрофагам, выделенным из брюшной полости мышей) приведены на рисунках 4 и 5. Как следует из приведенных данных, все протестированные соединения не снижают жизнеспособность нормальных макрофагов вплоть до максимальной концентрации 10 мкмоль/л.
Определение стабильности соединений в плазме
Для экспериментов использовали свежеполученную плазму от мышей линии NIH- SWISS. Человеческая плазма была получена из Bioreclamation Inc. (США).
Тестируемые соединения инкубировали в плазме в концентрации 100 мкмоль/л при 37 °С.
В определенные временные промежутки из инкубационной смеси отбирали аликвоты плазмы, после чего они были разбавлены культуральнои средой в 10 раз и использованы для определения цитотоксичности, как описано выше.
Как видно из представленных данных в таблице 12, соединение по примеру 50 высокотоксично по отношению к клеточным линиям с экспрессией карбоксил эстеразы-1 hCE1 (лейкозы с транслокациями MLL-гена MV4-11 и U937, IC50 36-40 нмоль/л), но индифферентно по отношению к hCE1 -отрицательным клеточным линиям (лимфома CCRF-CEM и меланома SK-Mel-103, IC50 8.8-10 мкмоль/л). Инкубация со специфическим ингибитором карбоксилэстеразы-1 BNPP в 60-170 раз снижает цитотоксичность тестируемого соединения по отношению к ИСЕ1 -положительным клеточным линиям MV4- 1 1 и U937, что свидетельствует о ключевой роли карбоксилэстеразы-1 в конвертации нетоксичных соединений общей формулы (I) в цитотоксические метаболиты формул (II) и (III).
Таблица 12. Эффект специфического ингибитора карбоксилэстеразы-1 BNPP ((бис(4-нитрофенил) фосфата) на профиль селективности соединения по примеру 50 на панели злокачественных клеточных линий с экспрессией карбоксилэстеразы hCE1 (MV4- 11 , U937) и пСЕ1 -отрицательных (CCRF-CEM, SK-Mel-103). В таблице приведены усредненные значения IC50 мкмоль/л, (п=2). hCE1- hCE1 -отрицательные
Инкубация положительные
MV4-11 U937 CCRF-CEM SK-Mel-103
0.3% DMSO 0.0359 0.040 >10 8.801
0.3% DMSO + 100 мкмоль/л BNPP 6.060 2.402 8.553 8.982
На основе экспериментальных данных для соединения по примеру 36 было показано, что соединения изобретения общей формулы (I) стабильны при инкубации в человеческой плазме (низкое содержание карбоксилэстеразы-1) и сохраняют свою избирательную цитотоксичность по отношению к пСЕ1 -положительным клеточным линиям (рисунок. 3). Для сравнения приведен профиль цитотоксичности этого же соединения, полученный при инкубации в отсутствии плазмы (рис. 2). Приведенные данные свидетельствуют о потенциально низкой токсичности соединений общей формулы (I) по отношению к тканям и органам, не экспрессирующим при инкубации.
Определение противоопухолевой активности соединений по изобретению на модели подкожного-перевиваемого ксенографта острого миелоидного лейкоза MV4-11 с транслокацией гена MLL.
Все исследования на животных проводились в Roswell Park Cancer Institute (RPCI) в соответствии протоколом, одобренным Комитетом по уходу и работе с лабораторными животными (IACUC).
В исследовании использовали самок мышей SCID, полученных из вивария RPCI (LAR RPCI). На момент начала эксперимента возраст животных составлял 9 недель. Мышей содержали по 5 животных в клетке. Животные содержались на стандартной диете для грызунов (2018S, Harlan) и свободным доступом к стерильной питьевой воде в контролируемых условиях (температура 18-26 °С, влажность воздуха 30-70%, 12-часовой цикл свет-темнота). Перед началом эксперимента животных акклиматизировали в течение 3-5 дней.
Клеточная линия MV4-11
Клеточная культура острой моноцитарной лейкемии человека с t(4;11) транслокацией MLL-гена. Работу с клеточной культурой проводили в стерильных условиях, используя асептическую технику и стерильные реагенты. Клеточную культуру перед началом работ проверяли на отсутствие микоплазмы. MV4-1 1 культивировали в среде RPMI с добавлением фенолового красного, 10% эмбриональной телячий сыворотки, 100 единиц/мл пенициллина, 100 мкг/мл стрептомицина и 2 ммоль L- глутамина.
Инокуляция клеток
Клетки, выращенные в шести планшетах Т75, отделяли центрифугированием (1000 об / мин, 5 мин, 4 °С). Осадок, содержащий клетки, дважды промывали стерильным холодным раствором D-PBS с последующим центрифугированием, как описано выше, после каждой промывки. После первой промывки клетки подсчитывали, а после последней промывки клетки ресуспендировали до конечной концентрации 10 млн. клеток/мл или 2 млн./200 мкл инъекционного объема в холодном D-PBS. Суспензию клеток хранили на льду до инъекции. Суспензию клетки инокулировали в каждый бок животным (2 млн. клеток на инъекцию, 2 инокуляции на мышь). Все манипуляции с клеточной культурой во время приготовления и перевивки проводились в стерильных условиях.
Подготовка животных
Когда перевитые опухоли достигли объема 50-200 мм3, животных распределили по группам (п=10) таким образом, чтобы усреднить объем опухолей между группами.
Введение соединений по изобретению и контрольного раствора
Введение соединений по изобретению проводили внутрибрюшинно, один раз день в соответствии с графиками и дозами, указанными на рисунках 6 и 7. Соединение по примеру 29 вводили в дозе 80 мг/кг в смеси 10% ДМСО, 10% Cremaphor ELP и 80% физиологического раствора. Соединение по примеру 87 вводили в дозе 100 мг/кг в смеси 10% этанола, 10% Cremaphor ELP и 80% физиологического раствора, для контрольной группы использовали это же формулирование. Вводимые объемы растворов тестируемых соединений (10 мл/кг) рассчитывали на основе веса для каждого животного; растворы вводили в течение 10 секунд.
Наблюдение за животными и измерение объема опухолей
На протяжении всего эксперимента ежедневно контролировали смертность и общее состояние животных во всех группах (общий вид, двигательная активность, потеря массы тела и т.д.). Для более четкой оценки состояния и активности животных осмотр проводили при открытых клетках. Все отклонения от нормы документировались. Если при осмотре животного обнаруживали значительные признаки токсичности (например, взъерошенность, сгорбленность, низкую активность, снижение веса на 15%), то введение препарата прекращали до полного восстановления животного. Если потеря веса животного превышала 20%, то оно подвергалось эвтаназии в соответствии с правилами Roswell IACUC. Размер опухоли измеряли цифровым штангенциркулем 3 раза в неделю в двух измерениях: максимальная длина и максимальная ширина (L и W соответственно). Объем опухоли (V) рассчитывали по формуле: V = 0.5 х L х W х W.
Окончание исследования
Эвтаназия агонизирующих животных и животных с большими опухолями (2 см3 и более) осуществлялась передозировкой С02, сопровождаемая цервикальной дислокацией в соответствии с правилами Roswell IACUC
Анализ данных На основании измеренных индивидуальных объемов опухолей рассчитывали среднее значение для каждой группы. Относительные объемы опухоли рассчитывали как объем опухоли в определенный день, разделенный на первоначальный объем. Средние объемы опухолей сравнивали между группами, используя двусторонний непарный t-тест (р < 0.05 для статистически значимого результата). Подавление роста опухоли (Т/С%) рассчитывали по формуле: Т/С% =
Figure imgf000086_0001
х 100%.
Для соединений настоящего изобретения общей формулы (I) была изучена противоопухолевая активность на модели подкожно-перевиваемого острого миелоидного лейкоза MV4-11 с транслокацией гена MLL-на самках мышей SCID. Кривые торможения роста опухоли приведены на рисунке 1 А и Б.
Торможение роста опухоли (Т/С) для соединения по примеру 87 составило 61% (р=0.014), а для соединения по примеру 29 - 41% (р <0.0001). На протяжении эксперимента у животных в экспериментальных группах не наблюдалось признаков токсичности (потеря массы тела, изменение внешнего вида и поведения).
Несмотря на то, что изобретение описано со ссылкой на раскрываемые варианты воплощения, для специалистов в данной области должно быть очевидно, что конкретные подробно описанные эксперименты приведены лишь в целях иллюстрирования настоящего изобретения, и их не следует рассматривать как каким-либо образом ограничивающие объем изобретения. Должно быть понятно, что возможно осуществление различных модификаций без отступления от сути настоящего изобретения.

Claims

Формула изобретения
1. Соединение общей формулы (I), общей формулы (II) или общей формулы (III):
формула (I),
формула (II),
Figure imgf000087_0001
формула (III),
или его стереоизомер или энантиомер, таутомер, фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат, где:
R1 , R2 выбираются независимо и представляют собой -Н, замещенный или незамещенный -С С6-алкил, замещенный или незамещенный -С3-С9-циклоалкил, замещенный или незамещенный -С2-С6-алкенил, замещенный или незамещенный -С2-С6- алкинил, причем заместители R1 и R2, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать замещенный или незамещенный замещенный или незамещенный -С3-С12-циклоалкил, замещенный или незамещенный -С5-С12- циклоалкенил;
А выбирается независимо и представляет собой:
Figure imgf000087_0002
причем звездочкой указано место присоединения заместителей; X1 выбирается независимо и представляет собой -0-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -C(Ra)2-, -NRb-;
X2 выбирается независимо и представляет собой незамещенную или замещенную алкиленовую цепь -(СН2)П-, где п принимает значения от 1 до 4;
Y1 выбирается независимо и представляет собой -С^С- или -CRC=CRC-;
Y2 выбирается независимо и представляет собой -C(Rb)2-;
Ra выбирается независимо и представляет собой -Н, галоген, -ОН, -CN, -С^-Сб- алкил, -О-СгСб-алкил, -С3-С9-циклоалкил, -фенил, пяти- или шестичленный гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О, 3-И 2- членный гетероциклил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О, причем два заместителя Ra, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать -С3-С6-циклоалкил, 3-И2-членный гетероциклил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О;
Rb выбирается независимо и представляет собой -Н, -Ci-Сб-алкил, -С3-С9- циклоалкил, 5-НО-членный-гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О, или 3-И2-членный гетероциклил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О, причем два заместителя Rb, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать -С3-С6- циклоалкил;
Rc выбирается независимо и представляет собой -Н, галоген, замещенный или незамещенный -С С6-алкил;
R3 выбирается независимо и представляет собой -Н, замещенный или незамещенный -С^Сб-алкил, замещенный или незамещенный -С3-С9-циклоалкил, замещенный или незамещенный -С6-С 0-арил, замещенный или незамещенный 5-10- членный гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О, замещенный или незамещенный 3-И2-членный гетероциклил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О, или представляет собой
Figure imgf000088_0001
Rd, Rd' выбираются независимо и представляют собой -Н, замещенный или незамещенный -d-Ce-алкил, замещенный или незамещенный -С6-С 0-арил, замещенный или незамещенный б-ИЗ-членный гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и О, замещенный или незамещенный 3-Н2-членный гетероциклил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или
г! Н'
О, причем два заместителя R и R , вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать замещенный или незамещенный -Сз-С^-циклоалкил, замещенный или незамещенный -С5-С12-циклоалкенил, замещенный или незамещенный 3 -12-членный гетероциклил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О;
Y3 выбирается независимо и представляет собой -F, -CN, -ORe, -N(Re)2 или замещенный или незамещенный 3 -12-членный гетероциклил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О;
Re выбирается независимо и представляет собой -Н, -С(=0)-С1-6-алкил, замещенный или незамещенный -d-Ce-алкил, замещенный или незамещенный -С2-С6- алкенил, замещенный или незамещенный -С6-С 0-арил, замещенный или незамещенный бензил, замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О, или замещенный или незамещенный 3 - 2-членный гетероциклил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О;
X3 выбирается независимо и представляет собой -О-, -S-, -C(Ra)2- или -NRb-;
R4 выбирается независимо и представляет собой галогенированный -С С6-алкил, замещенный или незамещенный 5 -6-членный гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О, или 3*12-членный гетероциклил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и О;
X4 выбирается независимо и представляет собой -О-, -S-, -C(Ra)2 nnn-NRb-;
X5 представлет собой незамещенную или замещенную алкиленовую цепь -(СН2)П-, где п принимает значения от 1 -5-4;
X6 выбирается независимо и представляет собой -О- или -S-;
R5 выбирается независимо и представляет собой -Н, замещенный или незамещенный -d-Сб-алкил, замещенный или незамещенный -С2-С6-алкенил, замещенный или незамещенный -С6-С10-арил, замещенный или незамещенный 5 -6- членный гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О, замещенный или незамещенный 3 -12-членный гетероциклил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О;
X7, X9 выбираются независимо и представляют собой -N- или -CRf-;
X8 выбирается независимо и представляет собой -О- или -S-;
Rf выбирается независимо и представляет собой -Н, галоген, -N(Rb)2, -CN, -N02, замещенный или незамещенный -СгС6-алкил, замещенный или незамещенный -0-С С6- алкил, замещенный или незамещенный -С6-С10-арил, замещенный или незамещенный 5 -6-членный гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О, 3*12-членный гетероциклил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О; X10 выбирается независимо и представляет собой -N- или -CR9-;
R9 выбирается независимо и представляет собой -Н, галоген, -CN, -N02, -ORe, - N(Rb)2, замещенный или незамещенный -С С6-алкил, замещенный или незамещенный - С2-С6-алкинил, замещенный или незамещенный -0-СгС6-алкил, замещенный или незамещенный -С6-С10-арил, замещенный или незамещенный -О-фенил, замещенный или незамещенный 5-ИЗ-членный гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и О, замещенный или незамещенный З-И 2-членный гетероциклил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О;
Rh выбирается независимо и представляет собой -Н, -галоген, -CN,- N02, -ORb, -
N(Rb)2, замещенный или незамещенный -С С6-алкил, замещенный или незамещенный - С6-С10-арил, замещенный или незамещенный б+б-членный гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О, или замещенный или незамещенный 3-И2-членный гетероциклил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О;
R6 выбирается независимо и представляет собой -Н, замещенный или незамещенный -С1-С6-алкил, замещенный или незамещенный -С2-С6-алкенил, замещенный или незамещенный -С2-С6-алкинил, замещенный или незамещенный -С6-С10- арил, замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О, замещенный или незамещенный 3 -12-членный гетероциклил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О;
X11 выбирается независимо и представляет собой -N- или -CRj-;
X12 выбирается независимо и представляет собой -N- или -CRj-;
Rj выбирается независимо и представляет собой -Н, -галоген, -CN, -CF3, -CHF2, -
N02, -ORe, -N(Re)2, замещенный или незамещенный -Ci-Сб-алкил, замещенный или незамещенный -С2-С4-алкенил, замещенный или незамещенный -С2-С4.алкинил, замещенный или незамещенный -С3-С12-циклоалкил, замещенный или незамещенный -
С6-С10-арил, пяти или шестичленный гетероциклил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и О, замещенный или незамещенный З-И 0-членный гетероциклил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и О;
R7 выбирается независимо и представляет собой -F, -CN, -CF3, -CHF2, -
(CH2)tO(CH2)s, замещенный или незамещенный -Ci-Сб-алкил, замещенный или незамещенный -С2-С4-алкенил, замещенный или незамещенный -С2-С4-алкинил, замещенный или незамещенный -С3-С 2-циклоалкил, замещенный или незамещенный -
С6-С10-арил, замещенный или незамещенный пяти- или шестичленный гетероцикл, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О, замещенный или незамещенный 3 -12-членный гетероциклил, содержащегоий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О;
t и s принимают значения от 1 до 10;
В выбирается независимо и представляет собой:
Figure imgf000091_0001
причем звездочкой указано место присоединения заместителей;
каждый заместитель k выбирается независимо и представляет собой -Н, галоген, -CN, -N02, -CF3, -CHF2, CH2F, замещенный или незамещенный -С С6-алкил, замещенный или незамещенный -О-С^Сб-алкил, замещенный или незамещенный -С2-С4-алкенил, замещенный или незамещенный -С2-С4-алкинил или замещенный или незамещенный -С3- С12-циклоалкил;
Q выбирается независимо и представляет собой -Н, -C(=0)-RL или -S(=0)2-RL;
RL выбирается независимо и представляет собой -N(R )2, замещенный или незамещенный -С С6-алкил, замещенный или незамещенный -С6-С10-арил, замещенный или незамещенный 5-*-6-членный гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О, или замещенный или незамещенный 3-Н2- членный гетероциклил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О.
2. Соединение по п.1 представялющее собой соединение общей формулы (la), общей формулы (Ма) или общей формулы (Ша):
Figure imgf000091_0002
формула (1а), формула (На),
Figure imgf000092_0001
формула (Ilia), где R3 представляет собой:
Figure imgf000092_0002
причем звездочкой указано место присоединения заместителя;
R1, R2 выбираются независимо и представляют собой -Н, или замещенный или незамещенный -d-Сб-алкил, причем заместители R1 и R2, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать замещенный или незамещенный -С3-С9- циклоалкил;
каждый заместитель Rk выбирается независимо и представляет собой -Н, -F, -CI, - CN, -Ci-Сб-алкил, -С3-С6 циклоалкил;
R8 выбирается независимо и представляет собой -Н, замещенный или незамещенный -С С6-алкил, замещенный или незамещенный -С3-С9-циклоалкил, замещенный или незамещенный -С6-Сю-арил, замещенный или незамещенный пяти- или шестич ленный гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О, замещенный или незамещенный З+Э-членный гетероциклил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О;
R9 выбирается независимо и представляет собой -Н или -С С6-алкил, замещенный или незамещенный -С2-С6-алкинил.
3. Соединение по п.1 , представляющее собой соединение общей формулы (lb), общей формулы (lib) или общей формулы (1Mb): формула (lb),
Figure imgf000093_0001
формула (lib),
формула (1Mb),
Figure imgf000093_0002
причем звездочкой указано место присоединения заместителя;
R1, R2 выбираются независимо и представляют собой -Н, замещенный или незамещенный -СтСв-алкил, причем заместители R1 и R2, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать замещенный или незамещенный -С3- С12-циклоалкил;
каждый заместитель Rk выбирается независимо и представляет собой -Н, -F, -CI, замещенный или незамещенный -С С4-алкил;
Y4 выбирается независимо и представляет собой -C(Rn)2-;
Rn выбирается независимо и представляет собой -Н, -F, -CI, -CrCe-алкил, -ORb, -
N(Rb)2;
m, v выбираются независимо принимают целые значения от 1 до 6; выбирается независимо и представляет собой -0-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-
C(Rn)2 или заместители вида:
Figure imgf000094_0001
Rb выбирается независимо и представляет собой -Н, замещенный или незамещенный -С С6-алкил, замещенный или незамещенный -С3-С9-циклоалкил, замещенный или незамещенный б- З-членный гетероциклил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О, или замещенный или незамещенный З+Э-членный гетероциклил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О.
4. Соединение по п.1 , представляющее собой соединение общей формулы (lc), общей формулы (Не) или общей формулы (Шс):
формула (lc),
формула (Мс),
Figure imgf000094_0002
формула (Шс),
где R1, R2 выбираются независимо и представляют собой -Н, замещенный или незамещенный
Figure imgf000094_0003
причем заместители R1 и R2, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать замещенный или незамещенный -С3- С12-циклоалкил;
каждый заместитель Rk выбирается независимо и представляет собой -Н, -F, -CI, - С С -алкил;
Rh выбирается независимо и представляет собой -Н, -галоген, -CHF2, -CF3, замещенный или незамещенный -С С6-алкил, замещенный или незамещенный -С3-С6- циклоалкил;
R6 выбирается независимо и представляет собой замещенный или незамещенный -С С6-алкил;
X10 представляет собой -CR9-;
R9 выбирается независимо и представляет собой Н, -CI, -ORb, -N(Rb)2, замещенный или незамещенный -С^^-алкил, замещенный или незамещенный 4-ИО-членный гетероциклил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или
О;
Rb выбирается независимо и представляет собой -Н, замещенный или незамещенный -Ci-Сб-алкил, замещенный или незамещенный -С3-С9-циклоалкил, замещенный или незамещенный фенил, замещенный или незамещенный 5-6-членный- гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О, или замещенный или незамещенный 4+9-членный гетероциклил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О.
5. Сое инение по п.1 , выбранное из группы:
Figure imgf000095_0001
Figure imgf000096_0001
Figure imgf000097_0001
95
Figure imgf000098_0001
6. Применение соединения по любому из пп.1-5, для получения фармацевтической композиции для лечения и/или предотвращения онкологического заболевания.
7. Применение по п.6, в котором онкологическое заболевание связано со злокачественной трансформацией клеток, экспрессирующих фермент hCE1.
8. Применение по п.7, в котором онкологическое заболевание представляет собой лейкоз, злокачественную опухоль печени, мочевого пузыря, бронхов, легких, носоглотки, желудка, толстой кишки, поджелудочной или щитовидной железы, головы, шеи, гладкомышечной мускулатуры, уротелиальную злокачественную опухоль или карциноидную опухоль.
9. Применение по п.7, в котором онкологическое заболевание представляет собой лейкоз с транслокацией MLL-геиа.
10. Фармацевтическая композиция для лечения и/или предотвращения онкологического заболевания у субъекта, содержащая эффективное количество соединения по любому из пп.1-5 и, по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
11. Фармацевтическая композиция по п.11 , характеризующаяся тем, что фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество представляет собой носитель, наполнитель и/или растворитель.
12. Фармацевтическая композиция по п.11 , характеризующаяся тем, что субъект представляет собой человека или животное.
PCT/RU2017/000276 2017-04-27 2017-04-27 Замещенные 2-метилиден-5-(фениламино)-2,3-дигидротиофен-3-оны для лечения лейкозов с транслокациями mll-гена и других онкологических заболеваний Ceased WO2018199797A1 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/RU2017/000276 WO2018199797A1 (ru) 2017-04-27 2017-04-27 Замещенные 2-метилиден-5-(фениламино)-2,3-дигидротиофен-3-оны для лечения лейкозов с транслокациями mll-гена и других онкологических заболеваний

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/RU2017/000276 WO2018199797A1 (ru) 2017-04-27 2017-04-27 Замещенные 2-метилиден-5-(фениламино)-2,3-дигидротиофен-3-оны для лечения лейкозов с транслокациями mll-гена и других онкологических заболеваний

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2018199797A1 true WO2018199797A1 (ru) 2018-11-01

Family

ID=63919956

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2017/000276 Ceased WO2018199797A1 (ru) 2017-04-27 2017-04-27 Замещенные 2-метилиден-5-(фениламино)-2,3-дигидротиофен-3-оны для лечения лейкозов с транслокациями mll-гена и других онкологических заболеваний

Country Status (1)

Country Link
WO (1) WO2018199797A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2025172368A1 (en) 2024-02-13 2025-08-21 Syngenta Crop Protection Ag (5-isoxazol-3-yl)-[4-(pyrazol-4-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl]methanone derivatives for use as fungicides

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004108683A1 (en) * 2003-06-06 2004-12-16 Nissan Chemical Industries, Ltd. 3-alkylidenehydrazino substituted heteroaryl compounds as thrombopoietin receptor activators

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004108683A1 (en) * 2003-06-06 2004-12-16 Nissan Chemical Industries, Ltd. 3-alkylidenehydrazino substituted heteroaryl compounds as thrombopoietin receptor activators

Non-Patent Citations (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DATABASE Database REGISTRY 7 September 2008 (2008-09-07), retrieved from STN Database accession no. 1046933-14-5 *
DATABASE REGISTRY [O] 10 September 2008 (2008-09-10), retrieved from STN Database accession no. 1048141-19-0 *
DATABASE REGISTRY [O] 10 September 2008 (2008-09-10), retrieved from STN Database accession no. 1048169-81-8 *
DATABASE REGISTRY [O] 10 September 2008 (2008-09-10), retrieved from STN Database accession no. 1048172-53-7 *
DATABASE REGISTRY [O] 10 September 2008 (2008-09-10), retrieved from STN Database accession no. 1048185-80-3 *
DATABASE REGISTRY [O] 14 April 2004 (2004-04-14), retrieved from STN Database accession no. 675165-16-9 *
DATABASE REGISTRY [O] 14 April 2004 (2004-04-14), retrieved from STN Database accession no. 675165-33-0 *
DATABASE REGISTRY [o] 18 June 2002 (2002-06-18), retrieved from STN Database accession no. 431925-67-6 *
DATABASE REGISTRY [o] 24 August 2002 (2002-08-24), retrieved from STN Database accession no. 444778-01-2 *
DATABASE REGISTRY [o] 25 October 2001 (2001-10-25), retrieved from STN Database accession no. 364611-70-1 *
DATABASE REGISTRY [O] 7 September 2008 (2008-09-07), retrieved from STN Database accession no. 1046990-20-8 *
DATABASE REGISTRY [O] 7 September 2008 (2008-09-07), retrieved from STN Database accession no. 1046991-08-5 *
DATABASE REGISTRY [O] 7 September 2008 (2008-09-07), retrieved from STN Database accession no. 1046992-84-0 *
DATABASE REGISTRY [O] 7 September 2008 (2008-09-07), retrieved from STN Database accession no. 1047130-14-2 *
DATABASE REGISTRY 10 September 2008 (2008-09-10), retrieved from STN Database accession no. 1048231-78-2 *
DATABASE REGISTRY 14 April 2004 (2004-04-14), retrieved from STN Database accession no. 675167-73-4 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2025172368A1 (en) 2024-02-13 2025-08-21 Syngenta Crop Protection Ag (5-isoxazol-3-yl)-[4-(pyrazol-4-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl]methanone derivatives for use as fungicides

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2021088945A1 (zh) 作为shp2抑制剂的化合物及其应用
US20230118795A1 (en) Aryl or heteroaryl pyridone or pyrimidine derivative, preparation method and use thereof
CN110256421A (zh) Kras-g12c抑制剂
KR20150033709A (ko) Ampk의 활성화제 및 이의 치료 용도
BR112014030577B1 (pt) Dihidronaftiridinas e compostos relacionados, bem como composições farmacêuticas compreendendo os mesmos
CN102399220A (zh) 三并环类PI3K和mTOR双重抑制剂
KR20130122778A (ko) FAK/Pyk2 억제제인 2,4-디아미노-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3]피리미딘 유도체
AU2013312931A1 (en) Alkoxy pyrazoles as soluble guanylate cyclase activators
JP2021503013A (ja) Ａｃｓｓ２阻害剤およびその使用方法
JP6670913B2 (ja) 白血病を予防および治療するためのマレイミド誘導体の使用
KR20020073589A (ko) 축합 이미다졸륨 유도체
TW201910329A (zh) 取代五元并六元雜環類化合物、其製備方法、藥物組合及其用途
CN116354936A (zh) 用作选择性aurora a抑制剂的新型杂环化合物
WO2020206289A1 (en) Selective inhibitors of protein arginine methyltransferase 5
TW202302587A (zh) 異喹啉酮類化合物及其用途
ES2927529T3 (es) Compuesto heterocíclico condensado
JP2025081626A (ja) ペンタミジンの類似体及びその使用
EP3418277A1 (en) Substituted amino six-membered nitric heterocyclic ring compound and preparation and use thereof
TWI860797B (zh) 新穎acc抑制劑
CN114262322A (zh) 一类细胞程序性坏死抑制剂及其制备方法和用途
US20250059206A1 (en) Fused ring compound acting as shp2 inhibitor
JP7152078B2 (ja) ホウ酸塩ベースの薬物およびその使用
WO2018199797A1 (ru) Замещенные 2-метилиден-5-(фениламино)-2,3-дигидротиофен-3-оны для лечения лейкозов с транслокациями mll-гена и других онкологических заболеваний
CN110407854B (zh) 新的四环化合物
CN113880804A (zh) 新型苯并咪唑化合物

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 17907625

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 17907625

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1