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WO2018186657A1 - 바이오 칩 - Google Patents

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Publication number
WO2018186657A1
WO2018186657A1 PCT/KR2018/003918 KR2018003918W WO2018186657A1 WO 2018186657 A1 WO2018186657 A1 WO 2018186657A1 KR 2018003918 W KR2018003918 W KR 2018003918W WO 2018186657 A1 WO2018186657 A1 WO 2018186657A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
functional layer
hydrogel functional
medium substrate
binding
transducer
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/KR2018/003918
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
김종성
성혁기
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Scholar Foxtrot Co Ltd
Original Assignee
Scholar Foxtrot Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from KR1020180038036A external-priority patent/KR102037800B1/ko
Application filed by Scholar Foxtrot Co Ltd filed Critical Scholar Foxtrot Co Ltd
Publication of WO2018186657A1 publication Critical patent/WO2018186657A1/ko
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
    • G01N21/17—Systems in which incident light is modified in accordance with the properties of the material investigated
    • G01N21/41—Refractivity; Phase-affecting properties, e.g. optical path length
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/543—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor with an insoluble carrier for immobilising immunochemicals
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
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    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/543—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor with an insoluble carrier for immobilising immunochemicals
    • G01N33/544—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor with an insoluble carrier for immobilising immunochemicals the carrier being organic
    • G01N33/545—Synthetic resin
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
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    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids

Definitions

  • a biochip that can detect and analyze multiple bonds of a protein separately from a single bond.
  • a biochip which can detect multiple bonds of a target protein separately from a single bond.
  • the electrical characteristics may be at least one of voltage, current, and impedance.
  • the electrochemical sensor may be any one of a multiple electrode device / circuit, a complementary metal oxide semiconductor (CMOS) device / circuit, or a charge coupled device (CCD) device / circuit.
  • CMOS complementary metal oxide semiconductor
  • CCD charge coupled device
  • Biochip is provided.
  • the hydrogel functional layer may further include nanoparticles.
  • the nanoparticles may be combined with the binding medium substrate.
  • the nanoparticles may be independent of the binding medium substrate.
  • FIG. 1 is a front structural diagram of a biochip according to one embodiment.
  • FIG. 2 is a side structure diagram of a biochip according to one embodiment.
  • FIG. 3 is a schematic diagram of a biochip injected with nanoparticles according to an exemplary embodiment.
  • FIG. 4 is a schematic diagram of a biochip injected with nanoparticles according to another exemplary embodiment.
  • FIG. 5 is a diagram illustrating an example of a biochip implemented with an optical fiber.
  • FIG. 6 is a diagram illustrating another example of a biochip implemented with optical fibers.
  • 1 is a structural diagram of a biochip.
  • a biochip 100 may include a hydrogel having a binding medium substrate formed thereon and changing physical properties due to multiple binding between the administered target protein and the binding medium substrate.
  • Transducer which transmits a displacement signal corresponding to the change of the physical property of the hydrogel functional layer and the sensing area 110 in which the hydrogel functional layer is formed to an external analysis device.
  • 120 the substrate 130 supporting the transducer 120 and the sensing region 110, and the power-in and the displacement signal for providing a driving power or an input signal to the transducer 120 as external analysis equipment.
  • Interface 140 including data_out circuitry for delivery.
  • the physical properties described above may include mechanical or mechanical properties such as strength, hardness, and elongation, electrical conductivity, specific resistance, transmittance, refractive index, thermal conductivity, and the like. Thermal properties such as thermal expansion coefficient, specific heat and the like, and temperature properties such as melting point and boiling point are collectively meant.
  • the biochip 100 may transmit the displacement signal to the portable device, which is an external analysis device, through the interface 140, and the portable device may be a smartphone.
  • the external analysis device is a device that provides the user with visual, audio, and tactile results of analysis related to multiple binding of the target protein and the binding mediator.
  • the external analysis equipment refers to a device having a computing power capable of analyzing the displacement signal output from the biochip 100 to measure the amount or / and concentration of multiple bonds.
  • the biochip 100 may be designed to be removable and replaceable to various external analysis equipment.
  • the sensing region 110 and the transducer 120 may be formed in a layer structure on the substrate 130.
  • the interface 140 may be located on a portion of the substrate 130.
  • a housing 150 may be formed on the top of the biochip 100, and the housing 150 may easily target the target protein to measure the amount of multiple binding. It may have a structure specifically designed for administration.
  • a hydrogel functional layer is formed in at least a portion of the sensing region 110.
  • the sensing region 110 only means a space in which the hydrogel functional layer is formed, but does not mean a physically separated device or location in the biochip 100.
  • a binding mediator is formed which multiplexes with the target protein.
  • the hydrogel functional layer provides a resolution capability that can distinguish multiple bonds and single bonds between the target protein and the binding medium substrate administered on the biochip 100. When using the hydrogel functional layer, it is possible to distinguish between single bond and multiple bond of the target protein and the binding mediator without labeling phosphor molecules.
  • a binding mediator is formed for reaction with the target protein.
  • the binding mediator may be at least one of a receptor, a ligand, DNA, or RNA.
  • the binding mediator may be a mixture of two or more of the receptor, ligand, DNA, and RNA.
  • the binding mediator formed on the hydrogel functional layer may be specifically designed to detect multiple binding with a specific target protein.
  • the hydrogel functional layer hardly changes its physical properties when a single bond occurs between the target protein and the binding mediator.
  • the binding between the target protein and the binding media substrate is multiple bonds, the physical properties of the hydrogel functional layer change significantly due to the dewelling occurring in the hydrogel functional layer. That is, the hydrogel functional layer can be used to distinguish single bonds and multiple bonds between the target protein and the binding media substrate, and the amount of multiple bonds between the target protein and the binding media substrate can be utilized by changing the physical properties of the hydrogel functional layer. Can be detected easily.
  • the physical properties of the hydrogel functional layer may vary locally or entirely depending on the method of making the hydrogel functional layer or the reactant.
  • the hydrogel functional layer may be manufactured in a multi-channel manner. By dividing the physical area of the hydrogel functional layer into two or more, it is possible to detect a variety of multiple bonds between the target protein and the binding media in one biochip. According to one side, the area of one hydrogel functional layer may be divided into two or more, and the bonding medium substrate formed in the corresponding area may be different.
  • the hydrogel functional layer may comprise a copolymer consisting of a main monomer and a comonomer.
  • the hydrogel functional layer, the main monomer and the comonomer may be polymerized with a crosslinking agent.
  • monomers capable of forming hydrogels that are sensitive to heat, ionic strength, or pH may be used.
  • the main monomer may be selected from the group consisting of N-isopropyl acrylamide, poly (N-acryloylglycinamide), hydroxypropylcellulose, poly (vinylcaprolactame), and polyvinyl methyl ether.
  • the comonomer is a group consisting of allylamine (AA), dimethylaminoethyl methacrylate (DMAEMA), dimethylaminoethyl acrylate (DMAEA), acrylic acid (AAc), polyethylene glycol (PEG), and methacrylic acid (MAAc).
  • AA allylamine
  • DMAEMA dimethylaminoethyl methacrylate
  • DAEA dimethylaminoethyl acrylate
  • acrylic acid AAc
  • PEG polyethylene glycol
  • MAAc methacrylic acid
  • the hydrogel functional layer is, poly (N-isopropyl acrylamide-co-allylamine) [poly (N-isopropyl acrylamide-co-allylamine): poly (NIPAM-co-AA)], poly ( N-isopropyl acrylamide-co-2- (dimethylamino) ethyl methacrylate) [poly (N-isopropyl acrylamide-co-2- (dimethylamino) ethyl methacrylate): poly (NIPAM-co-DMAEMA)], poly (N-isopropyl acrylamide-co-2- (dimethylamino) ethyl acrylate) [poly (N-isopropyl acrylamide-co-2- (dimethylamino) ethyl acrylate), poly (NIPAM-co-DMAEA)], poly (N-isopropyl acrylamide-co-acrylic acid) [poly (N-isopropyl
  • the main monomer may be N-isopropyl acrylamide (temperature sensitive hydrogel), and the comonomer may be acrylic acid (pH sensitive hydrogel).
  • the crosslinking agent may be MBA (N, N'-methylene-bis-acrylamide).
  • the hydrogel functional layer may further include an initiator (initiator) as an element for starting the polymerization reaction, the ammonium persulfate (APS) may be used as the initiator.
  • an initiator initiator
  • APS ammonium persulfate
  • the part where the physical properties of the hydrogel functional layer is changed may be a part of the entire hydrogel functional layer or the surface of the hydrogel functional layer.
  • the activation layer may be equal to the thickness of the entire hydrogel functional layer or smaller than the thickness of the hydrogel functional layer.
  • the activation layer may be formed over a certain depth from the surface of the hydrogel functional layer.
  • the binding media formed on the hydrogel functional layer may include carbodiimide crosslinks, Schiff base crosslinks, Azlactone crosslinks, carbonyl diimidazole (CDI) crosslinks, Iodoacetyl crosslinks, Hydrazide crosslinks, Mannich crosslinks, Alternatively, it may be formed on the hydrogel functional layer by maleimide crosslinking.
  • a binding mediator can be formed on the surface of the hydrogel functional layer by using the carboxylic acid functional group (COOH) present on the hydrogel functional layer surface and the NH 2+ group present in the protein.
  • EDC (1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride
  • DCC dicyclohexyl carbodiimide
  • NaCNBH3 sodium cyanoborohydride
  • Azlactone CDI (Carbonyl diimidazole) ), Iodoacetyl, Hydrazide, diaminodipropylamine (DADPA), and at least one crosslinking agent selected from the group consisting of NHS esters (N-hydroxysuccinimide esters)
  • the crosslinking agent can be adjusted to control the bonding properties between the binding media substrate and the hydrogel functional layer.
  • the hydrogel functional layer may further include nanoparticles. By further injecting nanoparticles into the hydrogel functional layer, the following advantages arise.
  • protein multiple binding can be detected using simple image processing and analysis techniques such as mobile phone camera photography.
  • various mobile devices can be equipped with the ability to measure protein multiple bonds. Briefly, using a handheld device with a light emitting unit such as a camera and an LED, the optical property changes occurring on a biochip including a hydrogel functional layer implanted with nanoparticles are captured, and the captured images are processed to process protein multiplexing. Can be detected. In this way it can be utilized for personal portable diagnostic devices, point of care testing (POCT), or remote diagnostics.
  • a light emitting unit such as a camera and an LED
  • the optical property changes occurring on a biochip including a hydrogel functional layer implanted with nanoparticles are captured, and the captured images are processed to process protein multiplexing. Can be detected. In this way it can be utilized for personal portable diagnostic devices, point of care testing (POCT), or remote diagnostics.
  • POCT point of care testing
  • ⁇ Type 1> hydrogel functional layer infused with nano particles modified with substrate + binding medium substrate
  • FIG 3 shows an embodiment in which nanoparticles are injected into a hydrogel functional layer.
  • a hydrogel functional layer is formed on the substrate (step (a)).
  • Nanoparticles having a bonding medium substrate attached to the hydrogel functional layer are injected (step (b)).
  • the nanoparticles are rearranged in the hydrogel functional layer through dimerization or multiple bonds between the binding media substrate attached to the nanoparticles and the target protein (step (c)). At this time, the diswelling of the hydrogel functional layer also occurs.
  • the rearrangement of the nanoparticles and the dewelling of the hydrogel functional layer reduce the distance between the nanoparticles, thereby changing physical properties such as light transmittance of the hydrogel functional layer.
  • the hydrogel functional layer can be recycled.
  • the binding media substrate and nanoparticles used can be separated by lowering the pH of the hydrogel functional layer.
  • ⁇ Type 2> hydrogel functional layer implanted with nano particles by modifying substrate + binding medium substrate
  • FIG. 4 illustrates another embodiment in which nanoparticles are injected into a hydrogel functional layer.
  • a hydrogel functional layer modified with a bonding medium substrate is formed on the substrate (step (a)). Nanoparticles are injected into the hydrogel functional layer (step (b)). Dewelling occurs in the hydrogel functional layer while the binding mediator of the hydrogel functional layer is dimerized or multiplexed with the target protein (step (c)).
  • the diswelling of the hydrogel functional layer reduces the distance between the nanoparticles injected into the hydrogel functional layer and changes the physical properties such as light transmittance of the hydrogel functional layer.
  • the physical property of the hydrogel functional layer may be a refractive index.
  • the transducer 120 converts a change in physical properties of the hydrogel functional layer caused by multiple bonds between the target protein and the binding media substrate administered to the biochip 100 to a displacement signal. It will be apparent to those skilled in the art that the function and physical structure of the transducer 120 may be appropriately modified according to the application of the biochip 100 described herein.
  • the transducer 120 changes the refractive index of the hydrogel functional layer due to multiple bonds between the target protein and the binding mediator. Outputs a displacement signal corresponding to.
  • the transducer 120 for transmitting the displacement signal to the external analysis device according to various embodiments will be described in detail.
  • the transducer 120 may be an electrochemical sensor.
  • the electrochemical sensor technology captures biophenomena including multiple protein bonds occurring in at least a portion of the sensing region 110 and changes in physical properties of the hydrogel functional layer and converts them into electrical information.
  • the electrical information may be any one of voltage, current, and impedance.
  • CMOS complementary metal oxide semiconductor
  • CCD charge coupled device
  • the dewelling occurs in at least a portion of the hydrogel functional layer, and the dewelling causes the at least part of the hydrogel functional layer to
  • the physical properties of some areas change.
  • This physical characteristic may be an electrical characteristic, and the electrical characteristic may be any one of voltage, current, and impedance.
  • the electrical properties of the hydrogel functional layer change, the electrical information output from the electrochemical sensor is changed, and the amount of change of the electrical information is transferred to external analysis equipment through separate data-out circuitry to calculate the protein multiple binding amount. can do.
  • Electrochemical sensors can be fabricated in 2-D arrays. Each electrochemical sensor can have independent data-out output terminals, and each output terminal delivers output displacement information for that electrochemical sensor to external analysis equipment.
  • the transducer 120 may be an optical fiber.
  • 5 illustrates an embodiment of a biochip using an optical fiber.
  • the hydrogel functional layer 211 is positioned between two separate optical fibers 120, and an optical signal output through a laser light source is passed through one optical fiber.
  • an optical signal output through a laser light source is passed through one optical fiber.
  • the hydrogel functional layer Due to dewelling occurring in at least a portion of the region 211, light transmission characteristics of at least a portion of the hydrogel functional layer 211 are changed.
  • the light transmission characteristic may be any one of a change in optical power and a change in focal length of the optical signal.
  • the sensing region 110 may be designed in the shape of a concave or convex lens.
  • FIG. 6 shows another example of a biochip using an optical fiber.
  • the sensing region 110 is positioned on an optical fiber having a thin radius.
  • the hydrogel functional layer 211 may be Diswelling occurs in at least some regions, and the diswelling changes the refractive index characteristics of at least some regions of the hydrogel functional layer 211.
  • the optical signal is applied to one end of the tapered optical fiber and the output signal is measured at the other end, the output signal displacement occurs according to the degree of protein multiplexing.
  • the displacement of the output signal may be a shift in the resonant wavelength, a change in the output optical signal magnitude.
  • the hydrogel functional layer 211 may be formed in a sphere shape in order to increase the variation of the output displacement signal.
  • the spherical hydrogel functional layer 211 may be formed by applying a hydrogel to the outside of a sphere made of silica. As described above, when multiple bonds occur between the binding medium substrate formed on the hydrogel functional layer 211 and the target protein, dewelling occurs in at least a portion of the hydrogel functional layer 211, and due to the dewelling The refractive index characteristic of at least a portion of the hydrogel functional layer 211 is changed.
  • the optical signal is applied at one end of the tapered optical fiber and the output signal is measured at the other end, it is transmitted through the spherical hydrogel functional layer 211 and the tapered optical fiber.
  • the displacement signal is output due to the change in the combined phenomenon of the optical signals.
  • the displacement signal may be a signal corresponding to the shift of the resonance frequency or the change of the output signal magnitude. This displacement signal can be analyzed to determine the amount of multiple binding of the target protein.
  • the change in the physical properties of the hydrogel functional layer becomes larger.
  • multiple bonds between the target protein and the binding mediator can be achieved using a lookup table (not shown) generated by comparing the amount of multiple bonds with changes in physical properties of the hydrogel functional layer 211. Detect and measure the amount of multiple bonds.
  • the lookup table may be recorded in a memory connected to an external analysis device such as a biosensor connected to a biochip through a physical interface.

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Abstract

단백질의 다중 결합을 단일 결합과 구분하여 검출 및 분석할 수 있는 바이오 칩이 개시된다. 일실시예에 따른 바이오 칩은, 표면에 결합 매개 기재가 형성되고, 타겟 단백질과 상기 결합 매개 기재의 반응으로 물리적 특성이 변화하는 수화젤(hydrogel) 기능층이 형성된 센싱 영역; 및 상기 물리적 특성의 변화에 대응하는 변위 신호를 출력하는 트랜스듀서를 포함하되, 상기 수화젤 기능층은 나노 파티클을 더 포함한다.

Description

바이오 칩
단백질의 다중 결합을 단일 결합과 구분하여 검출 및 분석할 수 있는 바이오 칩이 개시된다.
단백질은 세포 내 반응을 매개하는 조절인자로 인체 내에서 중요한 역할을 한다. 단백질로 인한 기작들은 이종 혹은 동종 단백질 간의 다중 결합에 의해 조절된다. 체내 단백질의 다중 결합은 체내에서 아래의 기능을 할 수 있다.
(1) 단백질 중합화(polymerization)에 의한 구조물을 생성함(혈전 생성 및 actin polymerization),
(2) 세포막 단백질의 이종 혹은 동종 간의 (당)단백질이 리간드 (당)단백질과 결합하여 이합체 또는 다합체를 형성하여 세포 내 신호 전달을 함,
(3) 세포 내 단백질 간의 상호 작용 및 결합을 통해 유전자 발현을 함.
위와 같이, 체내 단백질 간의 다중 결합으로 인해, 생체 내의 혈전 생성, 암 발생 및 면역 반응과 같은 중요 생체 조절 작용이 야기된다. 따라서, 체내 단백질의 다중 결합을 검출 및 분석하는 것이 필요하다. 단백질의 다중 결합을 검출하기 위해서, 단백질의 정제 및 농축과 함께, 형광제 라벨링(fluorescent labeling)과 같은 전처리(pre-process) 과정이 필요하다. 이러한 일련의 전처리 과정 없이(=label-free, 비표지), 타겟 단백질의 다중 결합과 단일 결합을 구분하여 감지하는 것은 어렵다.
타겟 단백질의 다중 결합을 단일 결합과 구분하여 검출할 수 있는 바이오 칩이 제공된다.
해결하고자 하는 과제는 이상에서 언급한 과제로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 해당 기술분야의 통상의 지식을 가진 자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
표면에 결합 매개 기재가 형성되고, 타겟 단백질과 상기 결합 매개 기재의 반응으로 전기적 특성이 변화하는 수화젤(hydrogel) 기능층이 형성된 센싱 영역; 및 상기 전기적 특성의 변화에 대응하는 변위 신호를 출력하는 트랜스듀서를 포함하되, 상기 트랜스듀서는 전기화학센서인 바이오 칩이 제공된다.
상기 바이오 칩에서, 상기 전기적 특성은 전압, 전류, 임피던스 중 적어도 하나일 수 있다. 상기 전기화학 센서는 다중 전극(electrode) 소자/회로, CMOS (Complementary Metal Oxide Semiconductor) 소자/회로, 또는 CCD (Charge Coupled Device) 소자/회로 중 어느 하나일 수 있다.
표면에 결합 매개 기재가 형성되고, 타겟 단백질과 상기 결합 매개 기재의 반응으로 굴절율이 변화하는 수화젤(hydrogel) 기능층이 형성된 센싱 영역; 및 상기 굴절율의 변화에 대응하는 변위 신호를 출력하는 트랜스듀서를 포함하되, 상기 트랜스듀서는 적어도 2개의 분리된 광 파이버를 포함하고, 상기 수화젤 기능층은 상기 분리된 광 파이버 사이에 위치하는, 바이오 칩이 제공된다.
표면에 결합 매개 기재가 형성되고, 타겟 단백질과 상기 결합 매개 기재의 반응으로 굴절율이 변화하는 수화젤(hydrogel) 기능층이 형성된 센싱 영역; 및 상기 굴절율의 변화에 대응하는 변위 신호를 출력하는 트랜스듀서를 포함하되, 상기 트랜스듀서는 테이퍼(taper) 형태의 광 파이버를 포함하고, 상기 수화젤 기능층은 구(sphere)의 형상으로 형성되는, 바이오 칩이 제공된다.
상기 바이오 칩에서, 상기 수화젤 기능층은 나노 파티클을 더 포함할 수 있다.
표면에 결합 매개 기재가 형성되고, 타겟 단백질과 상기 결합 매개 기재의 반응으로 물리적 특성이 변화하는 수화젤(hydrogel) 기능층이 형성된 센싱 영역; 및 상기 물리적 특성의 변화에 대응하는 변위 신호를 출력하는 트랜스듀서를 포함하되, 상기 수화젤 기능층은 나노 파티클을 더 포함하는, 바이오 칩이 제공된다.
상기 바이오 칩에서, 상기 나노 파티클은 상기 결합 매개 기재와 결합될 수 있다.
상기 바이오 칩에서, 상기 나노 파티클은 상기 결합 매개 기재와 독립적일 수 있다.
도 1은 일실시예에 따른 바이오 칩의 정면 구조도이다.
도 2는 일실시예에 따른 바이오 칩의 측면 구조도이다.
도 3은 일실시예에 따른 나노 파티클이 주입된 바이오 칩의 모식도이다.
도 4는 다른 일실시예에 따른 나노 파티클이 주입된 바이오 칩의 모식도이다.
도 5는 광 파이버로 구현된 바이오 칩의 일례를 도시한 도면이다.
도 6은 광 파이버로 구현된 바이오 칩의 또 다른 일례를 도시한 도면이다.
이하에서, 첨부된 도면을 참조하여 실시예들을 상세하게 설명한다. 다른 설명이 없는 한, 각 도면에 제시된 동일한 부호는 동일한 부재를 나타낸다.
아래 설명하는 실시예들에는 다양한 변경이 가해질 수 있다. 아래 설명하는 실시예들은 발명의 범위를 설명된 실시 형태로 한정하려는 것이 아니며, 본 출원을 통해 권리로서 청구하고자 하는 범위는 이들에 대한 모든 변경, 균등 물 내지 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
실시예에서 사용한 용어는 단지 특정한 실시예를 설명하기 위해 사용된 것으로, 실시예를 한정하려는 의도가 아니다. 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다. 본 명세서에서, "포함하다" 또는 "가지다" 등의 용어는 명세서 상에 기재된 특징, 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부품 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 지정하려는 것이지, 하나 또는 그 이상의 다른 특징들이나 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부품 또는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
다르게 정의되지 않는 한, 기술적이거나 과학적인 용어를 포함해서 여기서 사용되는 모든 용어들은 실시예가 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가지고 있다. 일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 것과 같은 용어들은 관련 기술의 문맥 상 가지는 의미와 일치하는 의미를 가지는 것으로 해석되어야 하며, 본 출원에서 명백하게 정의하지 않는 한, 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않는다.
또한, 첨부 도면을 참조하여 설명함에 있어, 도면 부호에 관계없이 동일한 구성 요소는 동일한 참조부호를 부여하고 이에 대한 중복되는 설명은 생략하기로 한다. 실시예를 설명함에 있어서 관련된 공지 기술에 대한 구체적인 설명이 실시예의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있다고 판단되는 경우 그 상세한 설명을 생략한다.
<바이오 칩의 개요>
도 1은 바이오 칩의 구조도이다.
도 1을 참조하면, 일실시예에 따른 바이오 칩(100)은, 결합 매개 기재가 형성되고, 투여된 타겟 단백질과 결합 매개 기재 간의 다중 결합으로 인해 물리적 특성(physical properties)이 변화하는 수화젤(hydrogel) 기능층이 형성된 센싱 영역(sensing area)(110) 및 상기 수화젤 기능층의 상기 물리적 특성의 변화에 대응하는 변위(displacement) 신호를 외부(external) 분석 장비로 전달하는 트랜스듀서(transducer)(120), 트랜스듀서(120) 및 센싱 영역(110)을 지지하는 기판(130), 및 트랜스듀서(120)에 구동 전력 또는 입력 신호를 제공하는 power-in 및 상기 변위 신호를 외부 분석 장비로 전달하기 위한 data_out circuitry를 포함하는 인터페이스(140)를 포함한다.
위에서 설명한 물리적 성질(physical properties)은 통상 소재가 갖는 강도, 경도, 연신율 등의 기계적 성질(mechanical properties), 전기전도도, 비저항, 투과율, 굴절률 등의 전기 또는 자기적 성질(electromagnetic properties), 열전도도, 열팽창 계수, 비열 등의 열적 성질(thermal properties), 융점, 비점 등의 온도 성질(temperature properties)를 통칭하는 의미이다.
바이오 칩(100)은 인터페이스(140)를 통해 변위 신호를 외부 분석 장비인 포터블(portable) 디바이스로 전송할 수 있고, 포터블 디바이스는 스마트폰일 수 있다.
여기서 외부 분석 장비는 타겟 단백질과 결합 매개 기재의 다중 결합과 관련된 분석 결과를 사용자에게 시각적/청각적/촉각적으로 제공하는 장비이다. 외부 분석 장비는, 바이오 칩(100)에서 출력한 변위 신호를 분석하여 다중 결합의 양 또는/및 농도(concentration)을 측정할 수 있는 컴퓨팅 파워를 구비한 장비를 의미한다. 바이오 칩(100)은 다양한 외부 분석 장비에 착탈 가능하고, 교체 가능(replaceable)하도록 설계될 수 있다.
도 2는 바이오 칩(100)의 단면의 일례를 도시한 도면이다. 센싱 영역(110) 및 트랜스듀서(120)는 기판(130) 상에 레이어 구조로 형성될 수 있다. 인터페이스(140)는 기판(130)의 일부에 위치할 수 있다. 센싱 영역(110)에 형성되는 수화젤 기능층을 보호하기 위해 하우징(150)이 바이오 칩(100)의 상부에 형성될 수 있고, 하우징(150)은 다중 결합량을 측정하고자 하는 타겟 단백질을 쉽게 투여할 수 있도록 특별히 설계된 구조를 가질 수 있다.
<센싱 영역(110)>
도 2에는 바이오 칩의 센싱 영역의 일례가 도시되어 있다. 센싱 영역(110)의 적어도 일부 영역에는 수화젤 기능층이 형성된다. 여기에서, 센싱 영역(110)은 적어도 일부에 수화젤 기능층이 형성되는 공간(space)을 의미하는 것일 뿐, 바이오 칩(100) 내에서 물리적으로 별도의 구분된 소자 또는 위치를 의미하는 것은 아니다. 수화젤 기능층 상에는 타겟 단백질과 다중 결합을 하는 결합 매개 기재가 형성된다. 수화젤 기능층은 바이오 칩(100) 상에 투여된 타겟 단백질과 결합 매개 기재와의 다중 결합 및 단일 결합을 구분할 수 있는 분해능(resolution capability)을 제공한다. 수화젤 기능층을 사용하는 경우, 형광체 분자의 라벨링 없이(label-free) 타겟 단백질과 결합 매개 기재의 단일 결합과 다중 결합을 구별할 수 있다.
수화젤 기능층의 표면에는 타겟 단백질과의 반응을 위해 결합 매개 기재가 형성된다. 결합 매개 기재는 리셉터(receptor), 리간드(ligand), DNA, 또는 RNA 중 적어도 하나일 수 있다. 구현에 따라 결합 매개 기재는 리셉터, 리간드, DNA, 및 RNA 중 둘 이상이 혼합될 수 있다. 수화젤 기능층에 형성되는 결합 매개 기재는 특정 타겟 단백질과의 다중 결합을 검출할 수 있도록 특별히 설계된 것일 수 있다.
타겟 단백질과 결합 매개 기재의 다중 결합(또는 이합체화(dimerization)) 은 수화젤 기능층의 적어도 일부 영역에서의 디스웰링(de-swelling)을 야기하고, 이러한 디스웰링은 수화젤 기능층의 물리적 특성을 변화시킨다. 수화젤 기능층은 타겟 단백질과 결합 매개 기재 간의 단일 결합에 발생하는 경우 물리적 특성이 거의 변화하지 않는다. 타겟 단백질과 결합 매개 기재 간의 결합이 다중 결합인 경우, 수화젤 기능층에서 발생하는 디스웰링으로 인해 수화젤 기능층의 물리적 특성이 현저하게 변화한다. 즉, 수화젤 기능층을 이용하여 타겟 단백질과 결합 매개 기재 간의 단일 결합과 다중 결합을 구분할 수 있을 뿐 아니라, 수화젤 기능층의 물리적 특성 변화를 이용하여 타겟 단백질과 결합 매개 기재 간의 다중 결합의 양을 용이하게 검출할 수 있다.
수화젤 기능층의 물리적 특성은 수화젤 기능층의 제조 방법 또는 반응 물질에 따라 국부적으로 또는 전체적으로 변화할 수 있다.
일측에 따르면, 수화젤 기능층은 멀티-채널(multi-channel) 방식으로 제조될 수 있다. 수화젤 기능층의 물리적 영역을 2개 이상으로 구분하여, 하나의 바이오 칩에서 타겟 단백질과 결합 매개 기재 간의 다양한 다중 결합을 감지할 수 있도록 할 수 있다. 일측에 따르면, 하나의 수화젤 기능층의 영역을 2개 이상으로 구분하고, 해당 영역에 형성되는 결합 매개 기재를 다르게 할 수 있다.
일측에 따르면, 상기 수화젤 기능층은 메인단량체 및 공단량체로 이루어진 공중합체를 포함할 수 있다. 일실시예에 따른, 수화젤 기능층은, 메인단량체와 공단량체가 가교제로 중합된 것일 수 있다. 바람직하게는 열, 이온강도, 또는 pH에 민감한 수화젤을 형성할 수 있는 단량체들이 사용될 수 있다.
일측에 따르면, 상기 메인단량체는, N-이소프로필 아크릴아미드, poly(N-acryloylglycinamide), hydroxypropylcellulose, poly(vinylcaprolactame), 및 polyvinyl methyl ether로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 상기 공단량체는, 알릴아민(AA), 디메틸아미노에틸메타아크릴레이트(DMAEMA), 디메틸아미노에틸아크릴레이트(DMAEA), 아크릴산(AAc), 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 및 메타아크릴산 (MAAc)으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
일측에 따르면, 상기 수화젤 기능층은, 폴리(N-이소프로필 아크릴아미드-co-알릴아민)[poly(N-isopropyl acrylamide-co-allylamine): poly(NIPAM-co-AA)], 폴리(N-이소프로필 아크릴아미드-co-2-(디메틸아미노)에틸 메타아크릴레이트)[poly(N-isopropyl acrylamide-co-2-(dimethylamino)ethyl methacrylate): poly(NIPAM-co-DMAEMA)], 폴리(N-이소프로필 아크릴아미드-co-2-(디메틸아미노)에틸 아크릴레이트)[poly(N-isopropyl acrylamide-co-2-(dimethylamino)ethyl acrylate), poly(NIPAM-co-DMAEA)], 폴리(N-이소프로필 아크릴아미드-co-아크릴산)[poly(N-isopropyl acrylamide-co-acrylic acid): poly(NIPAM-co-AAc)], 폴리(N-이소프로필 아크릴아미드-co-폴리에틸렌 글리콜-아크릴산)[poly(N-isopropyl acrylamide-co-polyethylene glycol-acrylic acid): poly(NIPAM-co-PEG-AAc)], 폴리(N-이소프로필 아크릴아미드-co-메타아크릴산)[poly(N-isopropyl acrylamide-co-methacrylic acid): poly(NIPAM-co-MAAc)], N-이소프로필 아크릴아미드, poly(N-acryloylglycinamide), hydroxypropylcellulose, poly(vinylcaprolactame), 및 polyvinyl methyl ether로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나를 포함할 수 있다.
바람직하게는, 상기 메인단량체는 N-이소프로필 아크릴아미드(온도민감 수화젤)일 수 있으며, 상기 공단량체는 아크릴산(pH 민감 수화젤)일 수 있다. 이 경우, 가교제는 MBA(N, N'-methylene-bis-acrylamide) 일 수 있다.
일측에 따르면, 상기 수화젤 기능층은, 중합반응을 시작하기 위한 요소로서 개시제(initiator)를 더 포함할 수 있으며, 상기 개시제로는 암모늄 퍼설페이트(ammonium persulfate: APS)가 사용될 수 있다.
다른 일측에 따르면, 상기 수화젤 기능층의 물리적 특성이 변화되는 부분은, 상기 수화젤 기능층의 전체, 또는 상기 수화젤 기능층 표면으로부터 일부일 수 있다.
타겟 단백질의 다중 결합으로 인하여, 상기 수화젤 기능층의 굴절률이 변화되는 부분을 "활성화 층(activated layer)"이라고 지칭한다. 활성화 층은 전체 수화젤 기능층의 두께와 동일하거나, 수화젤 기능층의 두께보다 작을 수 있다. 활성화 층은 수화젤 기능층의 표면으로부터 일정 깊이에 걸쳐서 형성될 수 있다.
수화젤 기능층에 형성되는 결합 매개 기재는, 카르보디이미드(Carbodiimide) 교차결합, Schiff base 교차결합, Azlactone 교차결합, Carbonyl diimidazole (CDI) 교차결합, Iodoacetyl 교차결합, Hydrazide 교차결합, Mannich 교차결합, 또는 말레이미드(maleimide) 교차결합으로 상기 수화젤 기능층에 형성된 것일 수 있다. 수화젤 기능층 표면에 존재하는 카르복실산 관능기 (COOH)와 단백질에 존재하는 NH2+ 기를 이용하여, 수화젤 기능층 표면에 결합 매개 기재를 형성시킬 수 있다.
일측에 따르면, 카르보디이미드(Carbodiimide) 교차결합을 위하여, EDC(1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride), DCC (dicyclohexyl carbodiimide), NaCNBH3 (sodium cyanoborohydride), Azlactone, CDI (Carbonyl diimidazole), Iodoacetyl, Hydrazide, DADPA (diaminodipropylamine), 및 NHS 에스테르 (N-hydroxysuccinimide esters)로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 가교제가 사용될 수 있다. 가교제를 조절하여 결합 매개 기재와 수화젤 기능층 사이의 결합 특성을 조절할 수 있다.
수화젤 기능층은 나노 파티클을 더 포함할 수 있다. 수화젤 기능층에 나노 파티클을 더 주입함으로써, 아래의 장점이 생긴다.
(1) 반응 감도 증가
타겟 단백질과 바이오 칩 상의 리간드 등의 결합 매개 기재 간의 다중 결합에 의한 수화젤 기능층의 디스웰링은 나노 파티클을 매개로 하여 증폭되는 현상을 보인다. 따라서, 나노 파티클이 없는 경우의 수화젤 기능층 실시예와 비교할 때, 나노 파티클이 주입된 수화젤 기능층의 경우 약 100배 정도의 광학적 특성 변화를 관찰할 수 있다.
또한, 증가된 광학적 특성 변화로 인해, 수화젤 기능층에 형성된 결합 매개 기재와 단백질 간의 다중 결합을 감지하기 위해 SPR과 같이 구현 비용이 높거나, 구현이 복잡한 센서 및 광 도파로 등의 트랜스듀서를 사용하지 않아도 된다.
또한, 극대화된 광학적 특성 변화로 인해, 휴대폰 카메라 촬영과 같이 간단한 이미지 처리 및 분석 기술만으로도 단백질 다중 결합 현상을 감지할 수 있다.
(2) 반응 감도의 증가를 통한 다양한 센서 플랫폼에 대응 가능
위에서 설명한 것과 같이, 단백질 다중 결합으로 인해 나노 파티클이 주입된 수화젤 기능층에서 일어나는 광학적 특성 변화로 인해, 다양한 모바일 기기에 단백질 다중 결합을 측정할 수 있는 기능을 탑재할 수 있다. 간단히는, 카메라와 LED 등의 발광부를 구비한 핸드헬드 디바이스를 이용하여, 나노 파티클이 주입된 수화젤 기능층을 포함하는 바이오칩 상에서 일어나는 광학적 특성 변화를 촬영하고, 촬영된 이미지를 프로세싱하여 단백질 다중 결합을 감지할 수 있다. 이러한 방식으로 개인 휴대용 진단 장치, POCT(Point Of Care Testing), 또는 원격 진단에 활용될 수 있다.
또한, 위에서 설명한 핸드헬드 디바이스 등의 모바일 기기보다 정밀한 측정이 가능하면서, 저비용으로 구현 가능한 카메라 이미징 시스템을 이용해서 상대적으로 저가의 바이오 센서 시스템을 구현할 수 있다.
이하 나노 파티클이 주입된 수화젤 기능층을 포함하는 바이오 칩의 원리 및 구현 방법을 설명한다.
<타입 1>: 기판(substrate) + 결합 매개 기재로 개질된 나노 파티클이 주입된 수화젤 기능층
도 3은 수화젤 기능층에 나노 파티클이 주입된 실시예를 도시한다.
기판 위에 수화젤 기능층을 형성한다(단계 (a)).
수화젤 기능층에 결합 매개 기재가 부착된 나노 파티클이 주입된다(단계 (b)).
나노 파티클에 부착된 결합 매개 기재와 타겟 단백질 간의 이합체화 또는 다중결합을 통해 나노 파티클은 수화젤 기능층 내에서 재배열된다(단계 (c)). 이때 수화젤 기능층의 디스웰링도 함께 일어난다. 나노 파티클의 재배열 및 수화젤 기능층의 디스웰링으로 나노 파티클 간 거리가 줄어들면서, 수화젤 기능층의 광 투과율과 같은 물리적 특성이 변한다.
<타입 1>의 경우, 수화젤 기능층의 재활용이 가능하다. 사용된 결합 매개 기재 및 나노 파티클을 수화젤 기능층의 pH를 낮춤으로써 분리할 수 있다.
<타입 2>: 기판(substrate) + 결합 매개 기재가 개질되어 나노 파티클이 주입된 수화젤 기능층
도 4는 수화젤 기능층에 나노 파티클이 주입된 다른 실시예를 도시한다.
기판 위에 결합 매개 기재로 개질된 수화젤 기능층을 형성한다(단계 (a)). 수화젤 기능층에 나노 파티클을 주입한다(단계 (b)). 수화젤 기능층의 결합 매개 기재가 타겟 단백질과 이합체화 또는 다중결합을 하면서 수화젤 기능층에 디스웰링이 일어난다(단계 (c)).
수화젤 기능층의 디스웰링으로 수화젤 기능층에 주입된 나노 파티클 간의 거리가 줄어들고, 수화젤 기능층의 광 투과율 등의 물리적 특성이 변한다.
일측에 따르면, 수화젤 기능층의 물리적 특성은 굴절률일 수 있다.
트랜스듀서(120)는 바이오 칩(100)에 투여된 타겟 단백질과 결합 매개 기재 간의 다중 결합으로 발생한 수화젤 기능층의 물리적 특성의 변화를 변위(displacement) 신호로 변환한다. 본 명세서에서 설명하는 바이오 칩(100)의 응용예에 따라 트랜스듀서(120)의 기능 및 물리적 구조는 적절히 수정될 수 있음은 당업자에게 자명하다.
수화젤 기능층의 적어도 일부 영역에서 발생하는 디스웰링으로 야기되는 물리적 변화가 굴절률의 변화인 경우, 트랜스듀서(120)는 타겟 단백질과 결합 매개 기재 간의 다중 결합으로 인해 발생한 수화젤 기능층의 굴절률 변화에 대응하는 변위 신호를 출력한다. 이하 다양한 실시예에 따른 변위 신호를 외부 분석 장비로 전달하는 트랜스듀서(120)에 대해 상세히 설명한다.
<트랜스듀서(120)>
일측에 따르면, 트랜스듀서(120)는 전기화학(electrochemical) 센서일 수 있다. 전기화학 센서 기술은 센싱 영역(110)의 적어도 일부에서 발생하는 단백질 다중 결합을 포함한 바이오 현상 및 이로 인한 수화젤 기능층의 물리적인 특성 변화를 포착하여 이를 전기적 정보로 변환한다. 전기적 정보는 전압, 전류, 임피던스 중 어느 하나일 수 있다. 전기화학 센서(electrochemical sensor)로는 다중 전극(electrode) 소자/회로, complementary metal oxide semiconductor (CMOS) 소자/회로, 또는 charge coupled device (CCD) 소자/회로 중 어느 하나가 이용될 수 있다.
상술한 것과 같이, 수화젤 기능층 상에 형성된 결합 매개 기재와 타겟 단백질 간에 다중 결합이 발생하면, 수화젤 기능층의 적어도 일부 영역에서 디스웰링이 일어나고, 이 디스웰링으로 인해 수화젤 기능층의 적어도 일부 영역의 물리적 특성이 변화한다. 이 물리적 특성은 전기적 특성일 수 있고, 전기적 특성은 전압, 전류, 임피던스 중 어느 하나일 수 있다. 수화젤 기능층의 전기적 특성이 변하는 경우, 전기화학 센서에서 출력되는 전기적 정보의 변화가 생기고, 이러한 전기적 정보의 변화량을 별도의 data-out circuitry를 통해 외부 분석 장비를 전송하여 단백질 다중 결합량을 산출할 수 있다.
전기화학 센서는 2차원 배열(2-D array)로 제작될 수 있다. 각각의 전기화학 센서는 독립적인 data-out 출력 단자를 가질 수 있으며, 각 출력 단자는 해당 전기화학 센서에 대한 출력 변위 정보를 외부 분석 장비로 전달한다.
또 다른 일측에 따르면, 트랜스듀서(120)는 광 파이버일 수 있다. 도 5에는 광 파이버를 이용한 바이오 칩의 구현예가 도시되어 있다.
도 5를 참조하면, 두 개의 분리된 광 파이버(120) 사이에 수화젤 기능층(211)을 위치시키고, 한 쪽 광 파이버를 통하여 레이저 광원을 통해 출력된 광신호을 통과시킨다. 광 파이버를 통과한 광신호가 수화젤 기능층(211)을 통과하고, 상술한 것과 같이, 수화젤 기능층(211) 상에 형성된 결합 매개 기재와 타겟 단백질 간에 다중 결합이 발생하면, 수화젤 기능층(211)의 적어도 일부 영역에서 발생한 디스웰링으로 인해 수화젤 기능층(211)의 적어도 일부 영역의 광투과 특성이 변화한다. 광투과 특성은 광파워 변화, 광신호의 촛점 거리 변화 중 어느 하나일 수 있다. 이에 따라, 다른 쪽 광 파이버에 변화된 광투과 특성을 가진 광신호가 도달하고, 다른 쪽 광 파이버의 끝단에 연결된 광 검출기를 통해 변화된 광투과 특성을 측정하여, 타겟 단백질의 다중 결합량을 측정할 수 있다. 광투과 특성의 변위(displacement)를 크게 하기 위하여 센싱 영역(110)은 오목 또는 볼록 렌즈의 형상으로 설계될 수 있다.
도 6은 광 파이버를 이용한 바이오 칩의 또 다른 일례가 도시되어 있다.
도 6을 참조하면, 광 파이버를 테이퍼(taper) 형태로 제작한 후 얇은 반경을 가진 부분의 광 파이버에 센싱 영역(110)을 위치시킨다. 상술한 것과 같이, 바이오 칩의 센싱 영역(110) 중 적어도 일부에 위치하는 수화젤 기능층(211) 상에 형성된 결합 매개 기재와 타겟 단백질 간에 다중 결합이 발생하면, 수화젤 기능층(211)의 적어도 일부 영역에서 디스웰링이 일어나고, 이 디스웰링으로 인해 수화젤 기능층(211)의 적어도 일부 영역의 굴절률 특성이 변화한다. 이 때, 테이퍼 형태의 광 파이버 한 쪽 끝에 광신호를 인가한 후 다른 한 쪽 끝에서 출력 신호를 측정하면, 단백질 다중 결합 정도에 따라 출력 신호의 변위가 발생한다. 출력 신호의 변위는 공진 파장의 이동, 출력 광신호 크기 변화일 수 있다.
이 일례에서, 출력 변위 신호의 변화를 크게 하기 위하여 수화젤 기능층(211)은 구(sphere) 모양으로 제작될 수 있다. 구 모양의 수화젤 기능층(211)은 silica로 만들어진 구의 외부에 수화젤을 도포한 형태일 수 있다. 상술한 것과 같이, 수화젤 기능층(211) 상에 형성된 결합 매개 기재와 타겟 단백질 간에 다중 결합이 발생하면, 수화젤 기능층(211)의 적어도 일부 영역에서 디스웰링이 일어나고, 이 디스웰링으로 인해 수화젤 기능층(211)의 적어도 일부 영역의 굴절률 특성이 변화한다. 이 때, 테이퍼 형태의(tapered) 광 파이버 한 쪽 끝에 광신호를 인가한 후 다른 한 쪽 끝에서 출력 신호를 측정하면, 구 모양의 수화젤 기능층(211)과 테이퍼 형태의 광 파이버를 통해 전달되는 광신호의 결합 현상의 변화로 인하여 변위 신호가 출력된다. 변위 신호는 공진 주파수의 이동 또는 출력 신호 크기의 변화에 대응되는 신호일 수 있다. 이 변위 신호를 분석하여 타겟 단백질의 다중 결합량을 측정할 수 있다.
<변위 신호 분석>
이러한 타겟 단백질과 결합 매개 기재 간에 다중 결합이 얼마나 많이 또는 얼마나 집중되어 일어나느냐에 따라, 수화젤 기능층의 물리적 특성의 변화는 더 커진다. 이러한 관계를 이용하여, 다중 결합의 양과 수화젤 기능층(211)의 물리적 특성 변화값을 대조하여 생성된 룩업(lookup) 테이블(도시되지 않음)을 이용하여 타겟 단백질과 결합 매개 기재 간의 다중 결합을 감지하고, 다중 결합의 양을 측정할 수 있다. 상기 룩업 테이블은 바이오 칩과 물리적 인터페이스로 연결된 바이오 센서 등의 외부 분석 장비와 연결된 메모리에 기록될 수 있다.
이상과 같이 실시예들이 비록 한정된 실시예와 도면에 의해 설명되었으나, 해당 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 상기의 기재로부터 다양한 수정 및 변형이 가능하다. 예를 들어, 설명된 기술들이 설명된 방법과 다른 순서로 수행되거나, 및/또는 설명된 구성요소들이 설명된 방법과 다른 형태로 결합 또는 조합되거나, 다른 구성요소 또는 균등물에 의하여 대치되거나 치환되더라도 적절한 결과가 달성될 수 있다.
그러므로, 다른 구현들, 다른 실시예들 및 특허청구범위와 균등한 것들도 후술하는 특허청구범위의 범위에 속한다.

Claims (9)

  1. 표면에 결합 매개 기재가 형성되고, 타겟 단백질과 상기 결합 매개 기재의 반응으로 전기적 특성이 변화하는 수화젤(hydrogel) 기능층이 형성된 센싱 영역; 및
    상기 전기적 특성의 변화에 대응하는 변위 신호를 출력하는 트랜스듀서
    를 포함하되,
    상기 트랜스듀서는 전기화학센서인,
    바이오 칩.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 전기적 특성은 전압, 전류, 임피던스 중 적어도 하나인,
    바이오 칩.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 전기화학 센서는 다중 전극(electrode) 소자/회로, CMOS (Complementary Metal Oxide Semiconductor) 소자/회로, 또는 CCD (Charge Coupled Device) 소자/회로 중 어느 하나인,
    바이오 칩.
  4. 표면에 결합 매개 기재가 형성되고, 타겟 단백질과 상기 결합 매개 기재의 반응으로 굴절율이 변화하는 수화젤(hydrogel) 기능층이 형성된 센싱 영역; 및
    상기 굴절율의 변화에 대응하는 변위 신호를 출력하는 트랜스듀서
    를 포함하되,
    상기 트랜스듀서는 적어도 2개의 분리된 광 파이버를 포함하고, 상기 수화젤 기능층은 상기 분리된 광 파이버 사이에 위치하는,
    바이오 칩.
  5. 표면에 결합 매개 기재가 형성되고, 타겟 단백질과 상기 결합 매개 기재의 반응으로 굴절율이 변화하는 수화젤(hydrogel) 기능층이 형성된 센싱 영역; 및
    상기 굴절율의 변화에 대응하는 변위 신호를 출력하는 트랜스듀서
    를 포함하되,
    상기 트랜스듀서는 테이퍼(taper) 형태의 광 파이버를 포함하고, 상기 수화젤 기능층은 구(sphere)의 형상으로 형성되는,
    바이오 칩.
  6. 제1항, 제4항 또는 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    상기 수화젤 기능층은 나노 파티클을 더 포함하는,
    바이오 칩.
  7. 표면에 결합 매개 기재가 형성되고, 타겟 단백질과 상기 결합 매개 기재의 반응으로 물리적 특성이 변화하는 수화젤(hydrogel) 기능층이 형성된 센싱 영역; 및
    상기 물리적 특성의 변화에 대응하는 변위 신호를 출력하는 트랜스듀서
    를 포함하되,
    상기 수화젤 기능층은 나노 파티클을 더 포함하는,
    바이오 칩.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 나노 파티클은 상기 결합 매개 기재와 결합된,
    바이오 칩.
  9. 제7항에 있어서,
    상기 나노 파티클은 상기 결합 매개 기재와 독립적인,
    바이오 칩.
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Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20030031895A (ko) * 2000-04-22 2003-04-23 엠-바이오테크, 인코포레이티드 하이드로겔 바이오센서 및 이를 이용한 건강경보시스템
KR20070085460A (ko) * 2004-10-28 2007-08-27 바이엘 헬스케어 엘엘씨 하이드로겔 조성물
US20080029390A1 (en) * 2006-02-27 2008-02-07 Joelle Roche Hydrogel for an intravenous amperometric biosensor
US20130245402A1 (en) * 2012-03-13 2013-09-19 Babak Ziaie Sensor having ferrogel with magnetic particles
US8840839B2 (en) * 2007-04-05 2014-09-23 Koninklijke Philips N.V. Hydrogel based device for detecting an environmental state

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20030031895A (ko) * 2000-04-22 2003-04-23 엠-바이오테크, 인코포레이티드 하이드로겔 바이오센서 및 이를 이용한 건강경보시스템
KR20070085460A (ko) * 2004-10-28 2007-08-27 바이엘 헬스케어 엘엘씨 하이드로겔 조성물
US20080029390A1 (en) * 2006-02-27 2008-02-07 Joelle Roche Hydrogel for an intravenous amperometric biosensor
US8840839B2 (en) * 2007-04-05 2014-09-23 Koninklijke Philips N.V. Hydrogel based device for detecting an environmental state
US20130245402A1 (en) * 2012-03-13 2013-09-19 Babak Ziaie Sensor having ferrogel with magnetic particles

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