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WO2018016126A1 - α，α－ジフルオロアセトアルデヒドアルキルヘミアセタールの保存方法 - Google Patents

α，α－ジフルオロアセトアルデヒドアルキルヘミアセタールの保存方法 Download PDF

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WO2018016126A1
WO2018016126A1 PCT/JP2017/011564 JP2017011564W WO2018016126A1 WO 2018016126 A1 WO2018016126 A1 WO 2018016126A1 JP 2017011564 W JP2017011564 W JP 2017011564W WO 2018016126 A1 WO2018016126 A1 WO 2018016126A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
hemiacetal
container
difluoroacetaldehyde
general formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2017/011564
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
真人 木村
進也 秋葉
将彰 武田
一樹 田中
雅隆 藤本
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Central Glass Co Ltd
Original Assignee
Central Glass Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Central Glass Co Ltd filed Critical Central Glass Co Ltd
Priority to CN201780001046.7A priority Critical patent/CN107438592B/zh
Priority to EP17762037.4A priority patent/EP3290400A4/en
Priority to US15/781,653 priority patent/US20180370889A1/en
Publication of WO2018016126A1 publication Critical patent/WO2018016126A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/48—Preparation of compounds having groups
    • C07C41/58—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/30—Compounds having groups
    • C07C43/317—Compounds having groups having groups, X being hydrogen or metal
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/02—Saturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms or to hydrogen
    • C07C47/14—Saturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms or to hydrogen containing halogen

Definitions

  • the present invention relates to a method for preserving ⁇ , ⁇ -difluoroacetaldehyde alkyl hemiacetal.
  • ⁇ , ⁇ -Difluoroacetaldehyde represented by the formula [1] is a compound useful as a material in the field of advanced materials or an intermediate for medical and agricultural chemicals.
  • difluoromethyl group —CHF 2
  • two fluorine atoms and one hydrogen atom having high electronegativity are bonded to the same carbon atom.
  • This unique structure is considered to be deeply related to characteristics such as water repellency, transparency, low dielectric property, unique physiological activity, and mimic effect of various materials synthesized using the structure. For this reason, substances using ⁇ , ⁇ -difluoroacetaldehyde as a building block are subject to active research and development in the fields of advanced materials and intermediates for medical and agricultural chemicals.
  • Patent Document 1 As a method for producing such ⁇ , ⁇ -difluoroacetaldehydes, a reduction reaction using a hydride reducing agent such as lithium aluminum hydride with respect to esters having a difluoromethyl group in the presence of a catalyst is known (non-existing). Patent Document 1). Further, the present applicant has disclosed a method of reducing ⁇ , ⁇ -difluoroacetic acid esters by hydrogen (H 2 ) in the presence of a ruthenium catalyst (Patent Document 1).
  • Non-patent Document 2 a substance called aldehyde is unstable and gradually polymerizes with other aldehyde molecules. Since the aldehyde targeted in the present invention is directly linked to a difluoromethyl group, which is a strong electron withdrawing group, the self-polymer, hydrate, hemiacetal, acetal, and their structural features It is also disclosed in Patent Document 1 that it can be obtained as a plurality of stable equivalents such as combined compounds.
  • the aldehyde to which the difluoromethyl group is directly linked tends to be easily converted into a plurality of compounds. Accordingly, the applicant of the present application has found that ⁇ , ⁇ -difluoroacetaldehyde forms ⁇ , ⁇ -difluoroacetaldehyde alkyl hemiacetal represented by general formula [3] in the presence of alcohol represented by general formula [2].
  • the hemiacetal is likely to be stably present in the system (improving storage stability), and in addition, a compound (dimer) other than the hemiacetal is added.
  • ⁇ , ⁇ -difluoroacetaldehyde can be obtained as a stable equivalent such as a self-polymer, hydrate, hemiacetal, etc. is already known in the above-mentioned patent documents and the like, so that those skilled in the art With reference to these patent documents, it is easy to form ⁇ , ⁇ -difluoroacetaldehyde alkyl hemiacetal represented by the general formula [3] in the presence of ⁇ , ⁇ -difluoroacetaldehyde with alcohol.
  • ⁇ , ⁇ -difluoroacetaldehyde represented by the general formula [4] which can be stored for a long time as a hemiacetal of ⁇ , ⁇ -difluoroacetaldehyde, can be said to be a phenomenon peculiar to this compound.
  • the production of a dimer (hereinafter sometimes simply referred to as “dimer” in the present specification) can also be suppressed.
  • R 1 is the same as R 1 in the general formula [2]. ]
  • Patent Document 2 is a useful method for preserving hemiacetal.
  • the method has several restrictions on storage conditions (neutral in the system, water content is low).
  • the total number of moles of alcohol in the system is 1.15 to 4.00 times the total number of moles of ⁇ , ⁇ -difluoroacetaldehyde). It was not always a simple method for storage.
  • ⁇ , ⁇ -difluoroacetaldehyde improves storage stability by forming hemiacetal, but decomposition proceeds during storage, and difluoroacetic acid is by-produced as a decomposition product. (Comparative example described later). Once difluoroacetic acid is formed, the compound itself is a strongly acidic substance, and increasing this amount affects the material of the reaction vessel, so it is not suitable for long-term storage of ⁇ , ⁇ -difluoroacetaldehyde. Met.
  • the present inventors have conducted intensive studies. As a result, when the ⁇ , ⁇ -difluoroacetaldehyde alkyl hemiacetal represented by the general formula [3] is stored in a gas-liquid state having a gas phase and a liquid phase in an airtight container under an inert gas atmosphere, The inventors have obtained the knowledge that the formation of difluoroacetic acid can be suppressed without being decomposed by itself by setting the oxygen concentration in the phase part to 5000 ppm or less and light shielding conditions, and the present invention has been completed.
  • the present invention provides the inventions described in [Invention 1]-[Invention 6] below.
  • the ⁇ , ⁇ -difluoroacetaldehyde alkyl hemiacetal represented by the general formula [3] is stored in a gas-liquid state having a gas phase and a liquid phase in a sealed container in an atmosphere of oxygen (O 2 ) or an inert gas.
  • the oxygen (O 2 ) concentration in the gas phase in the container is adjusted to be 5000 ppm or less, and then ⁇ , ⁇ -difluoroacetaldehyde alkyl hemiacetal is stored in the container under light-shielding conditions. Including a method.
  • [Invention 3] A method for preserving ⁇ , ⁇ -difluoroacetaldehyde alkyl hemiacetal, comprising the following steps.
  • First step] ⁇ , ⁇ -difluoroacetaldehyde alkyl hemiacetal represented by the general formula [3] is supplied to a container, and in the container, a liquid phase part composed of the ⁇ , ⁇ -difluoroacetaldehyde alkyl hemiacetal, a gas phase part, Forming a gas-liquid state.
  • difluoroacetic acid which is a decomposition product of ⁇ , ⁇ -difluoroacetaldehyde alkyl hemiacetal, can be suppressed.
  • R 1 represents an alkyl group or a substituted alkyl group.
  • R 1 in the dimer represented by the general formula [4] is also synonymous with R 1 in the hemiacetal.
  • alkyl group (an “alkyl group” in the present specification means an “unsubstituted alkyl group”) is a linear or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, or a 3 to 10 carbon atoms. A cyclic alkyl group is shown.
  • methyl group, ethyl group, n-propyl group, i-propyl group, n-butyl group, i-butyl group, s-butyl group, t-butyl group, n-pentyl group, n-octyl group, n- Examples include decyl group, cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group and the like.
  • the substituted alkyl group has a substituent in any number and in any combination on any carbon atom of the alkyl group.
  • Such a substituent is a halogen atom, a lower alkoxy group, a lower haloalkoxy group, a cyano group, a lower alkoxycarbonyl group, or the like.
  • Specific examples include fluorine, chlorine, bromine, methoxy group, ethoxy group, propoxy group, fluoromethoxy group, chloromethoxy group, bromomethoxy group, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, and propoxycarbonyl group.
  • “lower” means a linear or branched chain or cyclic group (in the case of 3 or more carbon atoms) having 1 to 6 carbon atoms.
  • R 1 is a methyl group or an ethyl group, that is, ⁇ , ⁇ -difluoroacetaldehyde methyl hemiacetal or ⁇ , ⁇ -difluoroacetaldehyde ethyl Hemiacetal is preferably used because of its availability.
  • a method for producing an ⁇ , ⁇ -difluoroacetaldehyde alkyl hemiacetal represented by the general formula [3] used for storage is represented by the general formula [5] as described in Patent Document 1, for example.
  • ⁇ , ⁇ -Difluoroacetic acid esters can be produced by reacting with an alcohol represented by the general formula [2] with hydrogen in the presence of a base and a ruthenium catalyst.
  • Patent Document 1 it can be produced by a known method such as hydride reduction of a difluoroacetic acid ester described in Non-Patent Document 1, but the method described in Patent Document 1 is particularly advantageous for producing the hemiacetal on a large scale. is there. Since it is important for carrying out the present invention, this manufacturing method will be described below.
  • R 2 in the ⁇ , ⁇ -difluoroacetic acid ester represented by the general formula [5] represents an alkyl group or a substituted alkyl group, and each definition is defined as R 1 in the general formula [3] or the general formula [4]. It is synonymous with.
  • each R independently represents a hydrogen atom, an alkyl group, a substituted alkyl group, an aromatic ring group or a substituted aromatic ring group
  • Ar represents each independently an aromatic ring group or a substituted aromatic ring group
  • each X represents an independent group.
  • Ph represents a phenyl group.
  • the definition of the alkyl group of the ruthenium catalyst represented by the general formula [6] is synonymous with R 1 in the general formula [3] or the general formula [4].
  • the aromatic ring group of the ruthenium catalyst is an aromatic hydrocarbon group or an aromatic heterocyclic group containing a hetero atom such as a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom.
  • Specific examples of the aromatic hydrocarbon group include a phenyl group, a naphthyl group, and an anthryl group having 6 to 18 carbon atoms
  • specific examples of the aromatic heterocyclic group containing a hetero atom include a pyrrolyl group (also a nitrogen-protected substance).
  • substituted alkyl group and the substituted aromatic ring group of the ruthenium catalyst represented by the general formula [6] is any number and on any carbon atom of the alkyl group or aromatic ring group. It refers to what exists in any combination.
  • substituents include halogen atoms, lower alkyl groups, lower haloalkyl groups, lower alkoxy groups, lower haloalkoxy groups, cyano groups, lower alkoxycarbonyl groups, aromatic ring groups, carboxyl groups, carboxyl group protectors, amino groups, amino groups Group protectors, hydroxyl groups, and hydroxyl group protectors.
  • the substituted alkyl group of the ruthenium catalyst represented by the general formula [6] is a carbon-carbon double bond or carbon in which any carbon-carbon single bond of the alkyl group is in any number and in any combination. It can also be replaced by carbon triple bonds (of course, alkyl groups replaced by these unsaturated bonds can likewise have the aforementioned substituents). Depending on the type of the substituent, the substituent itself may be involved in the side reaction, but it can be minimized by employing suitable reaction conditions.
  • the “aromatic ring group” in the “substituent” is a halogen atom, lower alkyl group, lower haloalkyl group, lower alkoxy group, lower haloalkoxy group, cyano group, lower alkoxycarbonyl group, carboxyl group, A protected group of a carboxyl group, an amino group, a protected group of an amino group, a hydroxyl group, a protected group of a hydroxyl group, and the like can be substituted. Further, pyrrolyl group, indolyl group, carboxyl group, amino group and hydroxyl protecting group are protecting groups described in Protective Group in Organic Synthesis, Third Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc.
  • ruthenium catalysts represented by the general formula [6] a ruthenium catalyst represented by the following formula ⁇ (commercially available as “Ru-MACHO”, manufactured by Takasago International Corporation) ⁇ has high activity, Particularly preferred. [Wherein, Ph represents a phenyl group. ] When reacting with hydrogen, it is necessary to perform the reaction in the presence of a base. When at least one of the three X ligands of the ruthenium catalyst adopts BH 4 , the reaction is performed in the absence of a base. It can also be done.
  • the ruthenium catalyst represented by the general formula [7] can be prepared by a known method, but is commercially available under the trade name “Ru-SNS” (manufactured by Sigma-Aldrich Sakai Japan LLC). It is convenient to use.
  • the amount of the ruthenium catalyst used may be 0.000001 mol or more, preferably 0.00001 to 0.005 mol, preferably 0.00002 to 0.002 mol, per mol of ⁇ , ⁇ -difluoroacetate. Particularly preferred.
  • Bases include alkali metal bicarbonates, alkali metal carbonates, alkali metal hydroxides, tetraalkylammonium hydroxide, alkali metal alkoxides, organic bases, alkali metal bis (trialkylsilyl) amides, and alkalis
  • metal borohydride For example, metal borohydride.
  • R 1 is ⁇ represented by general formula [3] described above, the same meaning as R 1 of ⁇ - difluoro acetaldehyde hemiacetal.
  • alcohols include methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, butanol, tert-butanol, and benzyl alcohol.
  • methanol, ethanol, n-propanol, and isopropanol are preferable.
  • Methanol and ethanol are particularly preferable because anhydrous reagents can be easily obtained on a large scale and the effect of improving the stability of ⁇ , ⁇ -difluoroacetaldehyde alkyl hemiacetal is large.
  • the amount used may be 0.001 mol or more, preferably 0.005 to 5 mol, preferably 0.01 to 3 mol, relative to 1 mol of ⁇ , ⁇ -difluoroacetic acid ester as a raw material. Is particularly preferred.
  • the amount of hydrogen gas used may be 1 mol or more per 1 mol of ⁇ , ⁇ -difluoroacetic acid ester, a large excess is preferred, and a large excess under pressure (hydrogen pressure will be described later) is particularly preferred.
  • the hydrogen pressure is not particularly limited, but is usually 10 to 0.01 MPa (absolute pressure standard, hereinafter the same in the present specification), preferably 6 to 0.1 MPa, more preferably 5 to 0.3 MPa.
  • the reaction solvent may be used in an amount of 0.03 L (liter) or more, preferably 0.05 to 10 L, particularly preferably 0.07 to 7 L with respect to 1 mol of ⁇ , ⁇ -difluoroacetic acid ester as a raw material. .
  • the reaction time may be within 72 hours, and varies depending on the raw material substrate and reaction conditions. Therefore, the progress of the reaction is traced by analytical means such as gas chromatography, liquid chromatography, nuclear magnetic resonance, etc.
  • the end point should be the point at which almost no recognition is possible.
  • ⁇ , ⁇ -difluoroacetaldehyde alkyl hemiacetal represented by the general formula [3] can be produced and used as a starting material in the preservation method of the present invention.
  • ⁇ , ⁇ -difluoroacetaldehyde (corresponding to the above general formula [1]) is once generated, but reacts with the alcohol present in the system to form a stable alkyl hemiacetal (general formula [1] 3], which is rapidly converted to ⁇ , ⁇ -difluoroacetaldehyde alkyl hemiacetal.
  • the starting materials in this storage method include ⁇ , ⁇ -difluoroacetaldehyde alkyl hemiacetal represented by general formula [3], alcohol represented by general formula [2], and general formula [4].
  • a dimer may be contained (the below-mentioned Example), even if it is such a starting material, the preservation
  • the present invention relates to an ⁇ , ⁇ -difluoroacetaldehyde alkyl hemiacetal represented by the general formula [3] having a gas phase and a liquid phase in a sealed container in an atmosphere of oxygen (O 2 ) or an inert gas.
  • O 2 oxygen
  • the oxygen concentration in the gas phase in the container is adjusted to 5000 ppm or less, and then ⁇ , ⁇ -difluoroacetaldehyde alkyl hemiacetal is stored in the container under light-shielding conditions. It is characterized by.
  • the container is hermetically sealed, and then the container is filled with oxygen (O 2 ) or an inert gas, and the oxygen concentration in the gas phase portion in the container is adjusted to 5000 ppm or less.
  • oxygen O 2
  • the vessel is sealed, and the ⁇ , ⁇ -difluoroacetaldehyde alkyl hemiacetal is stored in the vessel under light-shielding conditions.
  • the container to be used is a sealed container that can maintain the gas-liquid state in the container, As long as the material does not transmit oxygen, any of glass containers (including glass lining), stainless steel, and the like can be suitably used.
  • a storage tank which is a fixed storage container, a container such as a drum used for transportation, and the like can be given.
  • ⁇ , ⁇ -difluoroacetaldehyde alkyl hemiacetal is supplied to a container.
  • the ⁇ , ⁇ -difluoroacetaldehyde alkyl hemiacetal is filled to 20% or more and less than 99%, preferably 50% or more and less than 95% of the volume of the container. Since the filling amount depends on the size of the container to be used, it is preferable to adjust the filling amount so that it falls within this range. However, the hemiacetal targeted in the present invention is less than 20% of the volume of the container. The amount to be stored will be small.
  • the hemiacetal may change in volume due to fluctuations in the temperature of the outside (outside the container), which may cause damage to the container or leakage of the internal liquid.
  • the oxygen concentration range disclosed in the present invention in a sealed container, it is necessary to consider not only the gas phase part but also the dissolved oxygen concentration of the liquid phase part ( ⁇ , ⁇ -difluoroacetaldehyde alkyl hemiacetal) (container
  • the oxygen concentration range in the inside fluctuates with time and may affect the storage effect in the present invention).
  • the hemiacetal After supplying the hemiacetal to the container, it is filled with an inert gas such as nitrogen or argon, but there is no particular limitation on the method of filling the container with the inert gas.
  • an inert gas such as nitrogen or argon
  • the inert gas was supplied to the liquid phase part in the container (the liquid phase part was ⁇ , ⁇ -difluoro).
  • ⁇ As the type of inert gas a gas that does not affect the reaction, such as nitrogen or argon, is used.
  • the oxygen in the container is adjusted so that the oxygen concentration in the gas phase is 5000 ppm or less, preferably 1000 ppm or less, particularly preferably 300 ppm or less.
  • the preparation method of oxygen concentration There is no restriction
  • the mixed gas of oxygen and inert gas, such as nitrogen and argon is blown, each ratio in the mixed gas of oxygen and an inert gas does not have a restriction
  • the adjustment method of (1) or (2) is Since the oxygen concentration in the gas phase is easily adjusted to 5000 ppm or less, it is preferably used.
  • the oxygen concentration range in the gas phase can be adjusted to, for example, less than 10 ppm (0 ppm to less than 3 ppm). However, in the present invention, a sufficient storage effect can be obtained within the aforementioned oxygen concentration range. There is no need to reduce the oxygen concentration to an extreme value near 0 ppm. In order to reduce the oxygen concentration to the limit value, in the present invention, it is necessary to fill the container with ⁇ , ⁇ -difluoroacetaldehyde alkyl hemiacetal, and then seal and severely reduce the pressure.
  • the temperature used for storage is not particularly limited, but can usually be stored in a temperature range of ⁇ 50 to + 80 ° C. Of these, storage at ⁇ 40 to + 70 ° C., for example, is preferable, and near room temperature (10 to 30 ° C.) is particularly preferable.
  • the quantification (composition ratio and yield) of the product was calculated based on “mol%” of the composition obtained by measuring the reaction mixture with a nuclear magnetic resonance analyzer (NMR).
  • NMR nuclear magnetic resonance analyzer
  • “nd” in the table indicates that it has not been detected.
  • Example 1-2 Comparative example 1-2
  • ⁇ , ⁇ -difluoroacetaldehyde ethyl hemiacetal 83.6 wt%), ethanol (8.6 wt%), and a dimer (7.1 wt%) represented by the following formula:
  • the mixture was bubbled with nitrogen gas.
  • the oxygen concentration in the container was about 16000 ppm (Example 1) and about 7000 ppm (Example 2) by the bubbling operation, a mixed gas of oxygen and nitrogen was used, and the oxygen concentration in the container was as shown in Table 1 below.
  • the container was filled so as to have the value shown in FIG.
  • the sealed container was placed in a constant temperature bath and left standing at a constant temperature of 70 ° C. for 24 hours. After the elapse of 24 hours, the container was taken out from the thermostatic bath, and the content liquid was measured with a nuclear magnetic resonance analyzer (NMR) to confirm the presence or absence of decomposition products. The results are shown in Table 1.
  • Example 1-2 difluoroacetic acid, which is a practical problem, could not be confirmed, and ⁇ , ⁇ -difluoroacetaldehyde ethyl hemiacetal was not decomposed.
  • Comparative Example 1-2 formation of difluoroacetic acid as a decomposition product was confirmed.
  • Example 3 Comparative Example 3-5
  • a quartz cell container having an internal volume of 10 ml, ⁇ , ⁇ -difluoroacetaldehyde ethyl hemiacetal (83.6 wt%), ethanol (8.6 wt%), and a dimer (7.1 wt%) represented by the following formula:
  • 5.0 g of the mixed solution were filled in a nitrogen atmosphere, and then the bubbling operation was performed on the mixed solution with nitrogen gas.
  • the oxygen concentration in the container reached 6000 ppm by the bubbling operation, a mixed gas of oxygen and nitrogen was filled so that the oxygen concentration in the container became the value shown in Table 2 below, and then sealed.
  • the container was placed in an environment with different irradiation conditions at 25 ° C. for 7 hours, and the generation of decomposition products was confirmed.
  • Table 2 The results are shown in Table 2.
  • Example 3 difluoroacetic acid, which is a practical problem, was not confirmed, and ⁇ , ⁇ -difluoroacetaldehyde alkyl hemiacetal was not decomposed.
  • Comparative Example 3-5 formation of difluoroacetic acid as a decomposition product was confirmed.
  • Example 4-5 Comparative Example 6-10
  • Example 4-5 difluoroacetic acid, which is a practical problem, was not observed, and ⁇ , ⁇ -difluoroacetaldehyde hemiacetal was not decomposed.
  • Comparative Examples 6-10 formation of difluoroacetic acid as a decomposition product was observed.
  • the present invention is an effective storage method in which difluoroacetic acid is not produced over a long period of time by storing it under a specific oxygen concentration and light shielding condition.
  • the method for preserving ⁇ , ⁇ -difluoroacetaldehyde alkyl hemiacetal of the present invention is expected as a method for storing, storing and distributing pharmaceutical and agricultural intermediates.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
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Abstract

下式で表されるα，α－ジフルオロアセトアルデヒドアルキルヘミアセタールを、酸素（Ｏ2）または不活性ガスの雰囲気下、密閉容器内で気相と液相とを有する気液状態で保存する方法において、該容器内の気相部の酸素濃度が５０００ｐｐｍ以下となるよう調整し、次いで、α，α－ジフルオロアセトアルデヒドアルキルヘミアセタールを、遮光条件下、容器内で保存する工程を含むことを特徴とする。 ［式中、Ｒ1はアルキル基または置換アルキル基を表す。］　当該方法によれば、α，α－ジフルオロアセトアルデヒドアルキルヘミアセタールのジフルオロ酢酸への変化を長期間に亘り抑制できる。

Description

α，α－ジフルオロアセトアルデヒドアルキルヘミアセタールの保存方法
　本発明は、α，α－ジフルオロアセトアルデヒドアルキルヘミアセタールの保存方法に関する。
　式［１］で表されるα，α－ジフルオロアセトアルデヒドは、先端材料分野の材料もしくは医農薬用の中間体として有用な化合物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 　ジフルオロメチル基（－ＣＨＦ2）は、高い電気陰性度を持つフッ素原子２つおよび水素原子１つが、同一の炭素原子に結合している。この特異な構造が、それを用いて合成した各種材料の撥水性、透明性、低誘電性、特異な生理活性、ミミック効果、などの特徴に深く関係すると考えられている。このため、α，α－ジフルオロアセトアルデヒドをビルディングブロックとして用いた物質は、先端材料分野及び医農薬中間体などの分野で、活発な研究開発の対象となっている。
　このようなα，α－ジフルオロアセトアルデヒド類の製造方法として、触媒存在下、ジフルオロメチル基を持つエステル類に対し、水素化リチウムアルミニウム等のヒドリド還元剤を用いた還元反応が知られている（非特許文献１）。また、本出願人は、α，α－ジフルオロ酢酸エステル類に対し、ルテニウム触媒の存在下、水素（Ｈ2）による還元反応による方法を開示している（特許文献１）。
　一方、アルデヒドという物質は不安定で、次第に他のアルデヒド分子と重合することが知られている（非特許文献２）。本発明で対象とするアルデヒドは、強力な電子求引基であるジフルオロメチル基が直結しているため、自己重合体、水和体、ヘミアセタール体、アセタール体、及び、これらの構造的特徴が組み合わさった化合物等、複数の安定な等価体として得られることも、特許文献１に開示されている。
　このように、ジフルオロメチル基が直結しているアルデヒドは、複数の化合物に変換されやすい傾向があった。そこで、本出願人は、α，α－ジフルオロアセトアルデヒドは、一般式［２］で表されるアルコールとの共存下では、一般式［３］で示されるα，α－ジフルオロアセトアルデヒドアルキルヘミアセタールを形成するところ、共存するアルコールの量を調整することで、該ヘミアセタールが系内に安定に存在しやすくなり（保存安定性の向上）、併せて、該ヘミアセタール以外の化合物（二量体）を格段と生成しにくくなるという特異的な現象をも見出し、特許文献２でその旨を報告している。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 ［式中、Ｒ1はアルキル基または置換アルキル基を表す。］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 ［式中、Ｒ1は一般式［２］におけるＲ1と同じ。］
国際公開第２０１４／１１５８０１号 国際公開第２０１６／０１７３１８号
The Journal of Organic Chemistry, 1997, 62(25), 8826-8834. 有機合成化学、第１９巻、第３号（１９６１年）、２５４～２６０頁
　α，α－ジフルオロアセトアルデヒドは、自己重合体、水和体、ヘミアセタール体等、安定な等価体として得られることは、前述した特許文献等で既に周知の事実である為、当業者であればこれらの特許文献を参考に、α，α－ジフルオロアセトアルデヒドをアルコールとの共存下、一般式［３］で示されるα，α－ジフルオロアセトアルデヒドアルキルヘミアセタールを形成させることは容易である。
　また、特許文献２に記載の方法では、α，α－ジフルオロアセトアルデヒドのヘミアセタールとして長期保存が可能となり、この化合物特有の現象とも言える、一般式［４］で表されるα，α－ジフルオロアセトアルデヒドの二量体（以下、本明細書で単に「二量体」と言うことがある）の生成についても抑制できる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 ［式中、Ｒ1は一般式［２］におけるＲ1と同じ。］
　このように、特許文献２に記載の方法はヘミアセタールの保存において有用な方法であるが、該方法は、保管条件に幾つかの制限（系内が中性であること、水の含有量が１０００ｐｐｍ以下であること、系内のアルコールの総モル数が、α，α－ジフルオロアセトアルデヒドの総モル数に対して１．１５倍以上、４．００倍以下であること）があり、長期間の保存を行うにあたり、必ずしも簡便な方法とは言えなかった。
　また、前記で述べた通り、α，α－ジフルオロアセトアルデヒドは、ヘミアセタールを形成することで保存安定性が向上するが、保管中に分解が進行し、分解物としてジフルオロ酢酸が副生してしまうこともあった（後述の比較例）。一旦、ジフルオロ酢酸が生成してしまうと、この化合物自体、強酸性物質であり、この量が増えることで反応容器の材質に影響を与えることから、α，α－ジフルオロアセトアルデヒドの長期保存には不向きであった。
　そこで、ジフルオロアセトアルデヒドヘミアセタールが、保管中に分解が進行しない条件、すなわち、保存安定性の向上のための知見が求められていた。
　このような課題に鑑み、本発明者らは鋭意検討を行った。その結果、一般式［３］で表されるα，α－ジフルオロアセトアルデヒドアルキルヘミアセタールを、不活性ガス雰囲気下、密閉容器内で気相と液相とを有する気液状態で保存するにあたり、気相部の酸素濃度を５０００ｐｐｍ以下、かつ、遮光条件下とすることで、それ自身分解せずにジフルオロ酢酸の生成が抑制できるという知見を得、本発明を完成するに至った。
　すなわち本発明は、以下の［発明１］－［発明６］に記載する発明を提供する。
　［発明１］
　一般式［３］で表されるα，α－ジフルオロアセトアルデヒドアルキルヘミアセタールを、酸素（Ｏ2）または不活性ガスの雰囲気下、密閉容器内で気相と液相とを有する気液状態で保存する方法において、該容器内の気相部の酸素（Ｏ2）濃度が５０００ｐｐｍ以下となるよう調整し、次いで、α，α－ジフルオロアセトアルデヒドアルキルヘミアセタールを、遮光条件下、容器内で保存する工程を含む、方法。
　［発明２］
　前記保存を、－５０～８０℃の温度範囲で行う、発明１に記載の方法。
　［発明３］
　以下の工程を含む、α，α－ジフルオロアセトアルデヒドアルキルヘミアセタールの保存方法。
　［第１工程］
　一般式［３］で表されるα，α－ジフルオロアセトアルデヒドアルキルヘミアセタールを容器に供給し、該容器内に、該α，α－ジフルオロアセトアルデヒドアルキルヘミアセタールからなる液相部と、気相部と、を有する気液状態を形成する工程。
　［第２工程］
　第１工程後、前記容器内に酸素（Ｏ2）または不活性ガスを充填し、該容器内の気相部の酸素濃度が５０００ｐｐｍ以下となるように調整する工程。
　［第３工程］
　第２工程後、前記容器を密閉し、α，α－ジフルオロアセトアルデヒドアルキルヘミアセタールを、遮光条件下、容器内で保存する工程。
　［発明４］
　前記第３工程において、保存を－５０～８０℃の温度範囲で行う、発明２に記載の方法。
　［発明５］
　一般式［５］で表されるα，α－ジフルオロ酢酸エステル類を、一般式［２］で表されるアルコールを溶媒とし、塩基及びルテニウム触媒の存在下、水素（Ｈ2）と反応させることにより、一般式［３］で表されるα，α－ジフルオロアセトアルデヒドアルキルヘミアセタールを製造し、次いで、該ヘミアセタールを出発原料として用いる、発明１乃至４の何れかに記載の方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 ［式中、Ｒ2はアルキル基または置換アルキル基を表す。］
　［発明６］
　一般式［３］で表されるα，α－ジフルオロアセトアルデヒドアルキルヘミアセタールにおけるＲ1が、メチル基又はエチル基である、発明１乃至５の何れかに記載の方法。
　本発明によれば、α，α－ジフルオロアセトアルデヒドアルキルヘミアセタールの分解物である、ジフルオロ酢酸の生成が抑制できるという効果を奏する。
　以下、本発明を詳細に説明する。本発明の範囲はこれらの説明に拘束されることはなく、以下の例示以外についても、本発明の趣旨を損なわない範囲で適宜変更し実施することができる。なお、本明細書において引用された全ての刊行物、例えば先行技術文献、及び公開公報、特許公報その他の特許文献は、参照として本明細書に組み込まれる。
　本発明の対象物である一般式［３］で表されるα，α－ジフルオロアセトアルデヒドヘミアセタールにおいてＲ1はアルキル基または置換アルキル基を表す。また、一般式［４］で表される二量体におけるＲ1についても、前記ヘミアセタールにおけるＲ1と同義である。
　アルキル基（本明細書で言う「アルキル基」は、「非置換のアルキル基」のことを示す）は炭素数１～１０の直鎖状または分枝状のアルキル基、炭素数３～１０の環状のアルキル基を示す。例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｉ－プロピル基、ｎ－ブチル基、ｉ－ブチル基、ｓ－ブチル基、ｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、ｎ－オクチル基、ｎ－デシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。置換アルキル基は、前記アルキル基の任意の炭素原子上に、任意の数および任意の組み合わせで、置換基を有する。係る置換基は、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、シアノ基または低級アルコキシカルボニル基等である。具体的には、フッ素、塩素、臭素、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、フルオロメトキシ基、クロロメトキシ基、ブロモメトキシ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基およびプロポキシカルボニル基等が挙げられる。なお、本明細書において、“低級”とは、炭素数１～６の、直鎖状もしくは分枝状の鎖式または環式（炭素数３以上の場合）であるものを意味する。
　一般式［３］で示されるα，α－ジフルオロアセトアルデヒドアルキルヘミアセタールのうち、Ｒ1がメチル基またはエチル基のもの、すなわち、α，α－ジフルオロアセトアルデヒドメチルヘミアセタールまたはα，α－ジフルオロアセトアルデヒドエチルヘミアセタールが、入手の容易さから好ましく用いられる。
　保存に供する、一般式［３］で表されるα，α－ジフルオロアセトアルデヒドアルキルヘミアセタールの製造方法としては、例えば、特許文献１に記載されているように、一般式［５］で表されるα，α－ジフルオロ酢酸エステル類を、一般式［２］で表されるアルコールを溶媒とし、塩基及びルテニウム触媒の存在下、水素と反応させることで製造できる。
　また、非特許文献１に記載されているジフルオロ酢酸エステルのヒドリド還元等、公知の方法で製造できるが、特許文献１に記載の方法が、大量規模で該ヘミアセタールを製造する上で特に有利である。本発明を実施する上で重要である為、以下、この製造方法について説明する。
　一般式［５］で表されるα，α－ジフルオロ酢酸エステル類におけるＲ2は、アルキル基または置換アルキル基を表し、それぞれの定義は、一般式［３］または一般式［４］におけるＲ1と同義である。
　本反応に用いることのできるルテニウム触媒は、特に制限はないが、例えば、下記の一般式［６］または式［７］で表されるルテニウム触媒を用いるのが好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 ［式中、Ｒはそれぞれ独立に水素原子、アルキル基、置換アルキル基、芳香環基または置換芳香環基を表し、Ａｒはそれぞれ独立に芳香環基または置換芳香環基を表し、Ｘはそれぞれ独立に形式電荷が－１または０の配位子（但し、３つのＸの形式電荷の合計は－２）を表し、ｎはそれぞれ独立に１または２の整数を表す。］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 ［式中、Ｐｈはフェニル基を表す。］
　一般式［６］で表されるルテニウム触媒のアルキル基の定義は、一般式［３］または一般式［４］におけるＲ1と同義である。該ルテニウム触媒の芳香環基は、芳香族炭化水素基、または窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子等のヘテロ原子を含む芳香族複素環基である。芳香族炭化水素基の具体例としては炭素数６～１８の、フェニル基、ナフチル基及びアントリル基等であり、ヘテロ原子を含む芳香族複素環基の具体例としてはピロリル基（窒素保護体も含む）、ピリジル基、フリル基、チエニル基、インドリル基（窒素保護体も含む）、キノリル基、ベンゾフリル基およびベンゾチエニル基等である。
　一般式［６］で表されるルテニウム触媒の、置換アルキル基及び置換芳香環基における「置換基」とは、前記のアルキル基又は芳香環基の、任意の炭素原子上に、任意の数および任意の組み合わせで、存在するものを指す。係る置換基は、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、シアノ基、低級アルコキシカルボニル基、芳香環基、カルボキシル基、カルボキシル基の保護体、アミノ基、アミノ基の保護体、ヒドロキシル基、ならびにヒドロキシル基の保護体等である。具体的には、フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、プロピル基、フルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、フルオロメトキシ基、クロロメトキシ基、ブロモメトキシ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシルボニル基、フェニル基、ナフチル基、アントリル基、ピロリル基（窒素保護体も含む）、ピリジル基、フリル基、チエニル基、インドリル基（窒素保護体も含む）、キノリル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基等が挙げられる。
　さらに、一般式［６］で表されるルテニウム触媒の置換アルキル基は、前記のアルキル基の任意の炭素－炭素単結合が、任意の数および任意の組み合わせで、炭素－炭素二重結合または炭素－炭素三重結合に置き換わることもできる（当然、これらの不飽和結合に置き換わったアルキル基は、前記の置換基を同様に有することもできる）。置換基の種類に依っては置換基自体が副反応に関与する場合もあるが、好適な反応条件を採用することにより最小限に抑えることができる。また、前記の“係る置換基は”の“芳香環基”には、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、シアノ基、低級アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、カルボキシル基の保護体、アミノ基、アミノ基の保護体、ヒドロキシル基およびヒドロキシル基の保護体等が置換することもできる。さらに、ピロリル基、インドリル基、カルボキシル基、アミノ基およびヒドロキシル基の保護基は、Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc.等に記載された保護基である。
　一般式［６］で表されるルテニウム触媒のうち、下記式で表されるルテニウム触媒｛（商品名「Ｒｕ－ＭＡＣＨＯ」、高砂香料工業株式会社製）として市販されている｝は活性が高く、特に好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 ［式中、Ｐｈはフェニル基を表す。］
　水素と反応させる際、塩基の存在下で行うことが必要であるが、該ルテニウム触媒の３つのＸ配位子の内、少なくとも１つがＢＨ4を採る場合は、塩基の非存在下に反応を行うこともできる。
　一方、一般式［７］で表されるルテニウム触媒は、公知の方法で調製することも可能であるが、商品名「Ｒｕ－ＳＮＳ」（シグマ アルドリッチ ジャパン合同会社製）として市販されているものを用いるのが便利である。
　更に、前述したルテニウム触媒以外にも、例えば、Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 2538-2542、Organometallics 2012, 31, 5239-5242、Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 2772-2775およびAngew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 1113-1115等に記載されたルテニウム触媒が挙げられる。その代表的なもの（均一系のルテニウム触媒）を図１に示すが（略記号／Ｅｔ；エチル基、ｔ－Ｂｕ；ｔｅｒｔ－ブチル基、Ｐｈ；フェニル基、ｉ－Ｐｒ；イソプロピル基）、当然これらに限定されるものではない。これらのルテニウム触媒でも同様の反応条件で用いることが可能である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
　ルテニウム触媒の使用量は、α，α－ジフルオロ酢酸エステル類１モルに対して０．０００００１モル以上を用いれば良く、０．００００１～０．００５モルが好ましく、０．００００２～０．００２モルが特に好ましい。
　塩基は、アルカリ金属の炭酸水素塩、アルカリ金属の炭酸塩、アルカリ金属の水酸化物、水酸化テトラアルキルアンモニウム、アルカリ金属のアルコキシド、有機塩基、アルカリ金属のビス（トリアルキルシリル）アミド、ならびにアルカリ金属の水素化ホウ素等である。具体的には、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化テトラメチルアンモニウム、水酸化テトラエチルアンモニウム、水酸化テトラｎ－プロピルアンモニウム、水酸化テトラｎ－ブチルアンモニウム、リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、リチウムエトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、リチウムイソプロポキシド、ナトリウムイソプロポキシド、カリウムイソプロポキシド、リチウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４－ジメチルアミノピリジン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウムおよび水素化ホウ素カリウム等が挙げられる。これらの中でもアルカリ金属のアルコキシド（アルコキシドの炭素数は１～６）が好ましく、リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシドおよびカリウムメトキシドが特に好ましい。
　なお、後述の合成例の通り、ナトリウムメトキシドは通常メタノール溶液として入手できる。このため、反応系中には、メタノールが残存することになる。すなわち、メタノールが、一般式［２］で表されるアルコールとしての役割を少なくとも一部は果たすことになる。
　一般式［２］で表されるアルコール類のうち、Ｒ1は前述した一般式［３］で表されるα，α－ジフルオロアセトアルデヒドヘミアセタールのＲ1と同義である。
　アルコール類の具体的な化合物はメタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、ベンジルアルコール等が挙げられるが、これらのうち、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノールが好ましく、中でも、メタノールとエタノールは、無水試薬を大量規模で容易に入手でき、しかもα，α－ジフルオロアセトアルデヒドアルキルヘミアセタールの安定性向上の効果も大きいためとりわけ好ましい。
　塩基を用いる場合の該使用量は、原料のα，α－ジフルオロ酢酸エステル類１モルに対して０．００１モル以上を用いれば良く、０．００５～５モルが好ましく、０．０１～３モルが特に好ましい。
　水素ガスの使用量は、α，α－ジフルオロ酢酸エステル類１モルに対して１モル以上を用いれば良く、大過剰が好ましく、加圧下（水素圧は後述する）での大過剰が特に好ましい。
　水素圧は、特に制限はないが、通常、１０～０．０１ＭＰａ（絶対圧基準。以下、本明細書で同じ）であり、６～０．１ＭＰａが好ましく、５～０．３ＭＰａがより好ましい。
　反応溶媒の使用量は、原料のα，α－ジフルオロ酢酸エステル類１モルに対して０．０３Ｌ（リットル）以上を用いれば良く、０．０５～１０Ｌが好ましく、０．０７～７Ｌが特に好ましい。
　反応時間は、７２時間以内で行えば良く、原料基質および反応条件により異なるため、ガスクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、核磁気共鳴等の分析手段により反応の進行状況を追跡し、原料基質の減少が殆ど認められなくなった時点を終点とすれば良い。これにより一般式［３］で表されるα，α－ジフルオロアセトアルデヒドアルキルヘミアセタールが製造でき、本発明の保存方法における出発原料として利用できる。
　なお、この水素化反応では、一旦、α，α－ジフルオロアセトアルデヒド（前記一般式［１］に相当）が生成するが、系内に存在するアルコールと反応し、安定なアルキルヘミアセタール（一般式［３］で表されるα，α－ジフルオロアセトアルデヒドアルキルヘミアセタール）に速やかに変換される。従って、本保存方法における出発原料には、一般式［３］で表されるα，α－ジフルオロアセトアルデヒドアルキルヘミアセタールの他、一般式［２］で表されるアルコール、及び一般式［４］の二量体が含まれることがあるが（後述の実施例）、このような出発原料であっても、本発明における保存方法は好適に実施することができる。
　次に、本発明における保存方法について説明する。
　本発明は、一般式［３］で表されるα，α-ジフルオロアセトアルデヒドアルキルヘミアセタールを、酸素（Ｏ2）または不活性ガスの雰囲気下、密閉容器内で気相と液相とを有する気液状態で保存する方法において、該容器内の気相部の酸素濃度が５０００ｐｐｍ以下となるよう調整し、次いで、α，α-ジフルオロアセトアルデヒドアルキルヘミアセタールを、遮光条件下、容器内で保存すること、を特徴としている。
　また、以下の工程により保存を行う場合も、本発明における実施態様に含まれるため、これらの工程について、以下、順を追って説明する。
　［第１工程］
　一般式［３］で表されるα，α－ジフルオロアセトアルデヒドアルキルヘミアセタールを、容器に供給し、該容器内に、該α，α－ジフルオロアセトアルデヒドアルキルヘミアセタールからなる液相部と、気相部と、を有する気液状態を形成する工程。
　［第２工程］
　第１工程後、前記容器を密閉し、続いて該容器内に酸素（Ｏ2）または不活性ガスを充填し、該容器内の気相部の酸素濃度が５０００ｐｐｍ以下となるように調整する工程。
　［第３工程］
第２工程後、前記容器を密閉し、α，α－ジフルオロアセトアルデヒドアルキルヘミアセタールを、遮光条件下、容器内で保存する工程。
　［第１工程～第３工程］
　一般式［３］で表されるα，α－ジフルオロアセトアルデヒドアルキルヘミアセタールを容器に供給する際、用いる容器は、容器内の気液状態が保つことができる密閉容器であって、遮光条件下で酸素を透過しない材質であれば、ガラス製容器（グラスライニングも含む）、ステンレス鋼製等、何れも好適に用いることができる。例えば、固定した保存容器である貯蔵タンク、輸送に使用されるドラム等の容器が挙げられる。
　本発明では、まず、α，α－ジフルオロアセトアルデヒドアルキルヘミアセタールを容器へ供給する。
　該ヘミアセタールを容器に供給する際、α，α-ジフルオロアセトアルデヒドアルキルヘミアセタールを、容器の体積の２０％以上９９％未満、好ましくは５０％以上９５％未満充填する。充填量は、用いる容器の大きさに依存するため、この範囲になるよう、調整しながら行うと良いが、容器の体積に対して２０％未満であると本発明で対象とする該ヘミアセタールを保存する量が少ないこととなる。このことは、実際の該ヘミアセタール製造の、保存する作業工程数が多くなることを意味し、経済的とは言えない。一方、容器の体積に対して９９％以上となると、外部（容器の外）の温度の変動によって該ヘミアセタールに体積変動が生じ、容器の破損や内部液の漏出の原因となることがある。密閉容器において、本発明で開示する酸素濃度範囲を保つ場合、気相部のみならず、液相部（α，α－ジフルオロアセトアルデヒドアルキルヘミアセタール）の溶存酸素濃度をも考慮する必要がある（容器内の酸素濃度範囲が時間により変動し、本発明における保存効果に影響を及ぼす場合がある為）。
　該ヘミアセタールを容器に供給後、窒素、アルゴン等の不活性ガスを充填するが、不活性ガスを容器内に充填する方法について特に制限はない。例えば、
　後述の実施例で記載するように、容器にα，α－ジフルオロアセトアルデヒドアルキルヘミアセタールを容器内に供給した後、不活性ガスを容器内の液相部（液相部は、α，α－ジフルオロアセトアルデヒドアルキルヘミアセタールが含まれる）にバブリングを行った後、容器内を密閉する、または、
　α，α－ジフルオロアセトアルデヒドアルキルヘミアセタールを容器内に供給した後、容器内を密閉し、α，α－ジフルオロアセトアルデヒドアルキルヘミアセタールが容器外に排出されない程度に減圧操作を行った後、不活性ガスを容器内の液相部に吹き付ける、もしくは液相部に不活性ガスをバブリングさせる、等が挙げられる。
　何れの場合も、液相部の溶存酸素濃度を低下すると共に、同時に容器内の気相部が不活性ガスに徐々に置換されることになる。
　なお、溶存酸素の除去効率を上げるため、これらの方法に液相部の攪拌操作、または脱気操作を併用することは好ましい。該ヘミアセタールの保存の規模に応じ、これらの方法を適宜組み合わせることで効率よく酸素濃度を減少させることが可能である。
　不活性ガスの種類としては窒素、アルゴン等の反応に影響を及ぼさないガスを用いる。
　次に、本発明では、気相部の酸素濃度を、５０００ｐｐｍ以下、好ましくは１０００ｐｐｍ以下、特に好ましくは３００ｐｐｍ以下となるように容器内の酸素を調整する。
　酸素濃度の調製方法についての具体的な方法に制限はない。例えば、
　（１）不活性ガスを容器へ導入することで前記の酸素濃度範囲になるように調整する、または、
　（２）酸素と、窒素、アルゴン等の不活性ガスとの混合ガスを吹き込み、容器内の酸素濃度を適切な範囲まで低下させる、または、
　（３）α，α－ジフルオロアセトアルデヒドアルキルヘミアセタールを含む容器内を密閉し、容器内を減圧する、等の方法が挙げられる。
　なお、酸素と、窒素、アルゴン等の不活性ガスとの混合ガスを吹き込む場合、酸素と不活性ガスとの混合ガスにおけるそれぞれの比率は特に制限はない。
　これらの条件を採用することで、α，α－ジフルオロアセトアルデヒドアルキルヘミアセタールの重合、酸化等の反応を十分に防止することができるが、これらのうち、（１）または（２）の調整方法が、気相部の酸素濃度を、５０００ｐｐｍ以下に調整しやすい為、好ましく用いられる。
　なお、気相部の酸素濃度の範囲を、例えば１０ｐｐｍ未満（０ｐｐｍ～３ｐｐｍ未満）に調整することも可能であるが、本発明では前述した酸素濃度の範囲で十分保存効果が得られる為、例えば０ｐｐｍ付近の極限の数値まで酸素濃度を低下させる必要がない。極限の数値まで酸素濃度を低下させる為には、本発明ではα，α－ジフルオロアセトアルデヒドアルキルヘミアセタールを容器に充填した後、密閉し、減圧条件を過酷にする行う必要がある。しかしながら、α，α－ジフルオロアセトアルデヒドアルキルヘミアセタール自身、容器外に排出されてしまうこともあるので、後述する実施例で開示する酸素濃度範囲にすることは、設備の面や作業工程の面で負荷がかからず、好ましい態様と言える。
　保存に供する温度は、特に制限はないが、通常、－５０～＋８０℃という温度範囲での保存が可能である。このうち、例えば－４０～＋７０℃で保存することは好ましく、常温付近（１０～３０℃）が特に好ましい。
　以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。ここで、生成物の定量（組成比や収率）については、反応混合液を核磁気共鳴分析装置（ＮＭＲ）によって測定して得られた組成の「モル％」を基に算出した。また、表中の「ｎ．ｄ．」は未検出であることを示す。
　［合成例］α，α－ジフルオロアセトアルデヒドエチルヘミアセタール（略称：ＤＦＡＬ－ＥｔＯＨ）の合成
　ステンレス鋼製耐圧反応容器にα，α－ジフルオロ酢酸エチル１０９ｇ（０．８８モル）、下記式で表されるルテニウム触媒０．１０７ｇ（０．１８ミリモル）、ナトリウムメトキシド２８％メタノール溶液４２ｇ（ナトリウムメトキシドとして０．２２モル）、メタノール２９０ｍＬを加え、反応器内を水素ガスで５回置換し、水素圧を１．０ＭＰaに設定し、１５℃で８時間攪拌し反応した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 　反応終了後に19Ｆ－ＮＭＲ分析より、α、α－ジフルオロ酢酸エチルの変換率６５％、ＤＦＡＬ－ＥｔＯＨの選択率は９１％であった。19Ｆ－ＮＭＲは内部標準物質α、α、α－トリフルオロトルエンで定量した。
　反応終了液に酢酸１３．２ｇ（０．２２モル）を加えたところ、ｐＨは８となったので、実質的に中性になったと判断し、添加を中止した。この液体を直接、蒸留（ボトム温度～６６℃、減圧度～２．１ｋＰａ）に付すことにより、ＤＦＡＬ－ＥｔＯＨを含むメタノール溶液を得た。この溶液を精密蒸留（理論段数３５段、留出温度９２℃、減圧度～３５ｋＰａ）することにより大部分のメタノールを分離した。蒸留釜（ボトム）にエタノール９６ｇ（２．０８モル）を加えて蒸留を継続し、ＤＦＡＬ－ＥｔＯＨを留分として４５．９ｇ得た。
　留分には、エタノール、ＤＦＡＬ－ＥｔＯＨ、下記式で示されるエチルヘミアセタール由来の「二量体」が含まれていることが分かり、それぞれの純度（モル％）はエタノール８．６ｗｔ％、ＤＦＡＬ－ＥｔＯＨが８３．６ｗｔ％、「二量体」が７．１ｗｔ％であった。純度を考慮した収率は４１％であった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 　この合成例で得られた留分を用いて、以下の実施例及び比較例を実施した。
　［実施例１－２、比較例１－２］
　内容積１００ｍｌのガラス製容器内に、α，α－ジフルオロアセトアルデヒドエチルヘミアセタール（８３．６ｗｔ％）、エタノール（８．６ｗｔ％）と、下記式で表される二量体（７．１ｗｔ％）との混合液５０ｇを充填し、窒素を充填した後、混合液に対し窒素ガスでバブリング操作を行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 　バブリング操作により、容器内の酸素濃度がそれぞれ、１６０００ｐｐｍ程度（実施例１）、７０００ｐｐｍ程度（実施例２）となったところで、酸素及び窒素の混合ガスを、容器内の酸素濃度が以下の表１に示す値となるように容器内に充填し、その後、遮光して密封した。
　次に、密封容器を恒温槽内に設置し、７０℃の恒温状態で２４時間放置した。２４時間経過後、恒温槽から容器を取り出し、内容液を核磁気共鳴分析装置（ＮＭＲ）によって測定して分解物の有無を確認した。その結果を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000017
 　表１より、実施例１－２では、実用上問題となるジフルオロ酢酸が確認できず、α，α－ジフルオロアセトアルデヒドエチルヘミアセタールが分解していないことがわかる。それに対し、比較例１－２では、分解物であるジフルオロ酢酸の生成が確認できた。
　［実施例３、比較例３－５］
　内容積１０ｍｌの石英セル容器内に、α，α－ジフルオロアセトアルデヒドエチルヘミアセタール（８３．６ｗｔ％）、エタノール（８．６ｗｔ％）と、下記式で表される二量体（７．１ｗｔ％）との混合液５．０ｇを充填し、窒素雰囲気下で充填した後、混合液に対し窒素ガスでバブリング操作を行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 　バブリング操作により、容器内の酸素濃度が６０００ｐｐｍとなったところで、酸素及び窒素の混合ガスを、容器内の酸素濃度が以下の表２に示す値となるように充填した後、密封した。
　その後、容器を２５℃で照射条件の異なる環境に７時間置き、分解物の生成を確認した。その結果を表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000019
 　表２より、実施例３では、実用上問題となるジフルオロ酢酸が確認できず、α，α－ジフルオロアセトアルデヒドアルキルヘミアセタールが分解していないことがわかる。それに対して、比較例３－５では、分解物であるジフルオロ酢酸の生成が確認できた。
　［実施例４－５、比較例６－１０］
　内容積１００ｍｌの透明、遮光それぞれのガラス製容器内に、α，α－ジフルオロアセトアルデヒドエチルヘミアセタールの（８３．６ｗｔ％）、エタノール（８．６ｗｔ％）と下記式で表される二量体（７．１ｗｔ％）の混合物５０ｇを窒素雰囲気下で充填した後、窒素ガスをバブリングした。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 　バブリングにより、容器内の酸素濃度が以下の表３に示す値となるように充填した後、密封した（但し、比較例１０については容器を密封せず、開放系とした）。その後、容器を２５℃で太陽光の下、３０日間置き、分解物の生成を確認した。その結果を以下の表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000021
 　表３より、実施例４－５では、実用上問題となるジフルオロ酢酸が観察されず、α，α－ジフルオロアセトアルデヒドヘミアセタールが分解していないことがわかる。それに対して、比較例６－１０では、分解物であるジフルオロ酢酸の生成が見られた。
　以上の結果より、本発明は、特定の酸素濃度及び遮光条件下で保存することにより、長期に亘り、ジフルオロ酢酸が生成せず、効果的な保存方法と言える。
　本発明のα，α－ジフルオロアセトアルデヒドアルキルヘミアセタールの保存方法は、医農薬中間体の保管、貯蔵、流通方法として期待されるものである。

Claims (6)

  1. 一般式［３］で表されるα，α-ジフルオロアセトアルデヒドアルキルヘミアセタールを、酸素（Ｏ2）または不活性ガスの雰囲気下、密閉容器内で気相と液相とを有する気液状態で保存する方法において、該容器内の気相部の酸素（Ｏ2）濃度が５０００ｐｐｍ以下となるように調整し、次いで、α，α-ジフルオロアセトアルデヒドアルキルヘミアセタールを、遮光条件下、容器内で保存する工程を含む、方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、Ｒ1はアルキル基または置換アルキル基を表す。］
  2. 前記保存を、－５０～８０℃の温度範囲で行う、請求項１に記載の方法。
  3. 以下の工程を含む、α，α-ジフルオロアセトアルデヒドアルキルヘミアセタールの保存方法。
    　［第１工程］
    　一般式［３］で表されるα，α－ジフルオロアセトアルデヒドアルキルヘミアセタールを容器に供給し、該容器内に、該α，α－ジフルオロアセトアルデヒドアルキルヘミアセタールからなる液相部と、気相部と、を有する気液状態を形成する工程。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     ［式中、Ｒ1はアルキル基または置換アルキル基を表す。］
    　［第２工程］
    　第１工程後、前記容器内に酸素（Ｏ2）または不活性ガスを充填し、該容器内の気相部の酸素濃度が５０００ｐｐｍ以下となるように調整する工程。
    　［第３工程］
    　第２工程後、前記容器を密閉し、α，α－ジフルオロアセトアルデヒドアルキルヘミアセタールを、遮光条件下、容器内で保存する工程。
  4. 前記第３工程において、保存を－５０～８０℃の温度範囲で行う、請求項２に記載の方法。
  5. 一般式［５］で表されるα，α－ジフルオロ酢酸エステル類を、一般式［２］で表されるアルコールを溶媒とし、塩基及びルテニウム触媒の存在下、水素（Ｈ2）と反応させることにより、一般式［３］で表されるα，α－ジフルオロアセトアルデヒドアルキルヘミアセタールを製造し、次いで、該ヘミアセタールを出発原料として用いる、請求項１乃至４の何れかに記載の方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     ［式中、Ｒ2はアルキル基または置換アルキル基を表す。］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     ［式中、Ｒ1はアルキル基または置換アルキル基を表す。］
  6. 一般式［３］で表されるα，α－ジフルオロアセトアルデヒドアルキルヘミアセタールにおけるＲ1が、メチル基又はエチル基である、請求項１乃至５の何れかに記載の方法。
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