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WO2018043613A1 - 水性懸濁型製剤 - Google Patents

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WO2018043613A1
WO2018043613A1 PCT/JP2017/031275 JP2017031275W WO2018043613A1 WO 2018043613 A1 WO2018043613 A1 WO 2018043613A1 JP 2017031275 W JP2017031275 W JP 2017031275W WO 2018043613 A1 WO2018043613 A1 WO 2018043613A1
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WO
WIPO (PCT)
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preparation
compound
preparation according
content
hydrochloride
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2017/031275
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English (en)
French (fr)
Inventor
拓磨 都竹
麻衣子 大仁田
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sumitomo Pharma Co Ltd
Original Assignee
Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd filed Critical Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd
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Priority to CA3034995A priority patent/CA3034995A1/en
Priority to US16/328,462 priority patent/US20210290535A1/en
Priority to CN201780053047.6A priority patent/CN109640996A/zh
Priority to JP2018537371A priority patent/JPWO2018043613A1/ja
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Ceased legal-status Critical Current

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Definitions

  • the present invention relates to an aqueous suspension type preparation.
  • (3aR, 4S, 7R, 7aS) -2- ⁇ (1R, 2R) -2- [4- (1,2-benzisothiazol-3-yl) piperazin-1-ylmethyl] cyclohexylmethyl ⁇ Hexahydro-4,7-methano-2H-isoindole-1,3-dione (hereinafter also referred to as “Compound 1”), a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof, or a mixture thereof (hereinafter referred to as “Compound 1 or a salt thereof) relates to an aqueous suspension-type preparation suspended in a solvent containing water.
  • compound 1 is a useful compound as an atypical antipsychotic and is effective in the treatment of psychiatric disorders such as schizophrenia, bipolar disorder, and depression (For example, Patent Document 1 and Patent Document 2).
  • oral solid preparations such as tablets and capsules are widely used as dosage forms that can be taken at home and are easy to take.
  • symptoms vary widely from patient to patient.For example, medication to patients with acute schizophrenia, especially for patients who need to adjust their dosage, such as children and the elderly.
  • oral solid preparations alone are not sufficient, such as medication, medication for patients who refuse to take medication, and medication for patients who have difficulty swallowing. For this reason, attempts have been made to use oral liquid preparations and injection dosage forms that are more suitable for administration to such patients. In order to produce an oral solution or injection, it is necessary to dissolve or suspend the drug in a solvent.
  • Patent Document 4 discloses N- [4- [4- (1,2-benzisothiazol-3-yl) -1-piperazinyl]-(2R, 3R) -2,3-tetra, which is Compound 1. Methylene-butyl]-(1′R, 2 ′S, 3′R, 4 ′S) -2,3-bicyclo [2,2,1] heptanedicarboximide or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof Disclosed compositions, and more particularly sustained release formulations for injection that maintain effective blood concentrations of the compounds are disclosed. However, Patent Document 4 does not disclose information related to usability such as sedimentation of a drug that is suspended particles and redispersibility after sedimentation.
  • aqueous suspension preparation When the aqueous suspension preparation is left standing for a long period of time, the drug as suspended particles settles and solidifies. Therefore, an aqueous suspension type formulation in which the suspended particles are difficult to settle, or an aqueous suspension type formulation that easily returns to the original suspended state even when the suspended particles settle is desired.
  • an aqueous suspension type preparation When using an aqueous suspension type preparation in an actual medical field, it is common for a patient or a medical worker to perform a shaking operation before medication. Therefore, if the redispersibility is poor, the dosage may vary depending on the person performing the shaking operation. Therefore, in developing an aqueous suspension type formulation, it is necessary to devise a formulation for improving usability such as redispersibility so as to reduce the variation in dosage for each user or each use.
  • This invention is made
  • An object of the present invention is to provide an aqueous suspension-type preparation with good redispersibility, which can easily return to the original dispersed state by a simple operation even if it settles.
  • the present inventors have analyzed the particle image of the suspended particles using a flow-type particle image analyzer. Since it showed good redispersibility when it was below a certain value, it was found that there was a certain relationship between the quality of redispersibility and the particle image of suspended particles, and the present invention was completed. It came.
  • the inventors of the present invention when analyzed using a flow-type particle image analyzer, the inventors of the present invention have an aqueous suspension type formulation that does not contain a thickener, and the circularity of the suspended particles is about 0.945 or less. In the case of an aqueous suspension-type preparation containing an agent, it was found that the redispersibility of the aqueous suspension-type preparation in which the circularity of the suspended particles is about 0.960 or less is good.
  • the present invention is as follows.
  • the buffering agent in the preparation is about 0.01 to about 15 mg per 1 mg of Compound 1, its pharmaceutically acceptable acid addition salt or a mixture thereof converted into the hydrochloride of Compound 1.
  • item 14 contained in the ratio of these.
  • the content of Compound 1, its pharmaceutically acceptable acid addition salt or a mixture thereof is about 10 to about 120 mg / mL in terms of Compound 1 hydrochloride.
  • the content of the dispersant is from about 0.2 to about 20 mg / mL, and
  • the content of the thickener is from about 2 to about 10 mg / mL.
  • a buffer that is at least one selected from the group consisting of sodium salts, potassium salts and hydrates thereof, and (4) benzoic acid in a formulation having a content of about 0.1 to about 10 mg / mL
  • An antiseptic that is at least one selected from acid derivatives.
  • the content of Compound 1, its pharmaceutically acceptable acid addition salt or a mixture thereof is about 10 to about 120 mg / mL in terms of Compound 1 hydrochloride.
  • the content of the dispersant in the preparation is about 0.2 to about 20 mg / mL,
  • the buffering agent is about 0.125 to about 0 with respect to 1 mg of Compound 1, its pharmaceutically acceptable acid addition salt or a mixture thereof converted into the hydrochloride of Compound 1.
  • a buffer which is at least one selected from the group consisting of sodium salts, potassium salts and hydrates thereof, (5) a preservative that is at least one selected from benzoic acid derivatives in a content of about 0.1 to about 10 mg / mL in the formulation, and (6) about 1 to about 500 mg / mL in the formulation
  • the stabilizer which is at least 1 sort (s) selected from polyhydric alcohol of content.
  • the content of Compound 1, its pharmaceutically acceptable acid addition salt or a mixture thereof is about 10 to about 120 mg / mL in terms of Compound 1 hydrochloride.
  • the content of the dispersant in the preparation is about 0.2 to about 20 mg / mL,
  • the content of the thickener in the preparation is about 2 to about 10 mg / mL,
  • the buffering agent is about 0.125 to about 0 with respect to 1 mg of Compound 1, its pharmaceutically acceptable acid addition salt or a mixture thereof converted into the hydrochloride of Compound 1.
  • the preservative content is from about 0.5 to about 2.5 mg / mL
  • the stabilizer content is from about 50 to about 150 mg / mL.
  • the buffer is selected from the group consisting of dipotassium phosphate, monopotassium phosphate, disodium phosphate, monosodium phosphate, potassium chloride, sodium chloride, sodium citrate and hydrates thereof. Item 35.
  • Item 36 Item comprising at least one selected from the group consisting of dipotassium phosphate, monopotassium phosphate, disodium phosphate, monosodium phosphate, sodium chloride and hydrates thereof as a buffering agent. 35. The formulation according to 35.
  • Item 55 can combine any or all of the features described in items 3 to 54. That is, a dependent claim for the term 1 and a dependent claim for the term 55 similar to the terms 3 to 54 are also included as aspects of the present invention.
  • the present invention provides an aqueous suspension preparation excellent in redispersibility of Compound 1 or a salt thereof. That is, in the aqueous suspension preparation obtained by the present invention, the precipitate formed by standing for a long time easily returns to the original uniform suspension state. Administration with small variation is possible.
  • the present invention discloses an aqueous suspension preparation suitable for oral administration or injection administration as a therapeutic agent for schizophrenia, etc., for Compound 1 or a salt thereof.
  • the mixture thereof in “Compound 1, its pharmaceutically acceptable acid addition salt or a mixture thereof” means (1) Compound 1 (free form), Compound 1 (2) a pharmaceutically acceptable acid of two or more kinds of compound 1 (2) a mixture with an acid addition salt acceptable in (1 or 2 or more types of acid addition salts) Including mixtures of addition salts.
  • oral solution means a solution to be administered orally
  • injection means a preparation to be administered by injection into veins, muscles, subcutaneous, intracutaneous or the like.
  • the “aqueous suspension type formulation” containing Compound 1 or a salt thereof as an active ingredient is a formulation in which water is the main solvent and Compound 1 or a salt thereof is dispersed in the solvent as suspended particles.
  • the “aqueous suspension preparation” in the present invention may contain a polar solvent in an amount that does not adversely affect the feeling of taking (bitterness, astringency, astringency, etc.) in addition to water.
  • the “polar solvent” means a solvent that has polarity and can be uniformly mixed with water.
  • “compound 1 in the preparation, its pharmaceutically acceptable acid addition salt or a mixture thereof is diluted so that the content is 40 mg / mL (converted to the hydrochloride of compound 1)
  • “Rsp value measured using pulsed NMR” means that the content of Compound 1, its pharmaceutically acceptable acid addition salt or a mixture thereof in the preparation is 40 mg / mL (converted to the hydrochloride of Compound 1)
  • a preparation diluted with an “aqueous suspension preparation excluding suspended particles” until the concentration is 40 mg / mL (converted to the hydrochloride of Compound 1) is obtained using pulse NMR. It means the Rsp value when measured.
  • the content of Compound 1, its pharmaceutically acceptable acid addition salt or a mixture thereof in the preparation is 40 mg / mL (converted to the hydrochloride of Compound 1), dilute the preparation. Rsp value when measured using pulsed NMR.
  • the concentration is 40 mg / mL. It means the Rsp value when the preparation concentrated until it becomes (converted to the hydrochloride of compound 1) is measured using pulse NMR.
  • “good redispersibility” of an aqueous suspension type formulation means that even if the suspended particles settle out by leaving the aqueous suspension type formulation for a long period of time, it can be easily recovered by a simple operation. Means the property of returning to a uniform suspension state.
  • “simple operation” means, but is not limited to, for example, an inversion operation or a shaking operation of the present preparation contained in a storage container.
  • the quality of redispersibility in the present invention is determined by, for example, filling an aqueous suspension preparation into a test tube, sealing it, and then standing still at 25 ° C or 40 ° C for several months. After forming the suspended particle precipitate by spontaneous sedimentation, the test tube is gently inverted over about 3 seconds to determine whether the precipitate is loosened and returns to the suspended state immediately after production. be able to. Specifically, it was judged that the redispersibility was remarkably good (A) when it was confirmed by visual observation that the precipitate was loosened in one reversal operation and returned to the suspended state immediately after production.
  • circularity is one piece of shape information regarding suspended particles, and is an index representing the circularity of the particles. That is, the circularity shows a value of 1 or less, and the closer to 1, the closer the particle shape is to a circle. Moreover, in this invention, circularity shows the average value of circularity of each particle
  • grain which exists in a suspended state. In general, the circularity is calculated from image data of particles. The circularity used in the present invention is measured using a flow type particle image analyzer: FPIA3000 (Sysmex Corporation), and can be calculated based on the following formula. Circularity (perimeter of circle equal to particle projection area) / (perimeter of particle projection image)
  • the circularity is, for example, 5 mL of a solvent (purified water or neutral buffer) in which Compound 1 or a salt thereof does not dissolve in a 0.25 mL aqueous suspension preparation. It can be calculated by using a flow-type particle image analyzer as a measurement liquid, and measuring with a liquid obtained by adding. Further, the circularity can be measured by appropriately diluting depending on the concentration of the aqueous suspension preparation to be measured.
  • a solvent purified water or neutral buffer
  • the circularity can be measured by appropriately diluting depending on the concentration of the aqueous suspension preparation to be measured.
  • median diameter is one of the representative values representing the particle size distribution of suspended particles of Compound 1 or a salt thereof contained in an aqueous suspension preparation, and means a median diameter based on volume.
  • the median diameter is measured and calculated using a laser diffraction particle size measuring device, a dynamic light scattering particle size distribution measuring device, an image processing particle size distribution measuring device, or the like.
  • the median diameter used in the present invention can be calculated from the particle size distribution measured using a laser diffraction particle size distribution analyzer: HELOS BR-MULTI (Sympatec).
  • the median diameter is, for example, 40 mL of a solvent (purified water or neutral buffer) in which Compound 1 or a salt thereof is not dissolved in an aqueous suspension type formulation of 0.01 mL. It can be measured using a laser diffraction type particle size distribution measuring apparatus using a liquid obtained by adding as a measurement liquid.
  • a laser diffraction type particle size distribution measuring apparatus using a liquid obtained by adding as a measurement liquid.
  • the “sample: measured concentration” displayed at the time of measurement is 5 to 10%. It is preferable to adjust the dilution ratio of the measurement liquid.
  • Rsp means the reciprocal of the transverse relaxation time of a proton whose movement is restricted by Compound 1 or a salt thereof existing in a suspension state in an aqueous suspension preparation. It is an indicator of the amount of protons with limited movement and the degree of proton limitation.
  • Rsp used in the present invention is a value measured using pulsed NMR by adjusting the content of Compound 1 or a salt thereof in the preparation to 40 mg / mL (converted to the hydrochloride of Compound 1).
  • Pulse NMR particle interface characteristic evaluation apparatus Measured using Acorn area (xigo), and can be calculated based on the following formula.
  • the transverse relaxation time is measured using a pulse NMR particle interface characteristic apparatus, and the “suspended particles used for Rsp calculation” is measured.
  • the “reciprocal transverse relaxation time” value of the excluded aqueous suspension formulation can be obtained.
  • the value of “reciprocal transverse relaxation time of aqueous suspension formulation” is the pulse NMR particle interfacial characteristics using an aqueous suspension formulation in which inversion mixing is repeated until it becomes uniform visually. It is obtained by measuring the transverse relaxation time using an apparatus. Rsp of an aqueous suspension type formulation can be calculated by applying each lateral relaxation time value thus obtained to the above formula.
  • Compound 1 or a salt thereof comprises (3aR, 4S, 7R, 7aS) -2- ⁇ (1R, 2R) -2- [4- (1,2-benzisothiazol-3-yl) piperazine -1-ylmethyl] cyclohexylmethyl ⁇ hexahydro-4,7-methano-2H-isoindole-1,3-dione, which is a compound represented by the following formula.
  • Compound 1 or a salt thereof has a pharmacological action as an antipsychotic drug. More specifically, Compound 1 or a salt thereof and a pharmaceutical preparation containing them are useful as a therapeutic agent for psychiatric diseases such as schizophrenia, bipolar disorder and depression.
  • Examples of the pharmaceutically acceptable acid addition salt of Compound 1 include organic acid addition salts and inorganic acid addition salts. Although not limited thereto, for example, organic acid addition salts include formate, acetate, lactate, adipate, citrate, tartrate, methanesulfonate, fumarate, maleate, and the like. Examples of the addition salt of inorganic acid include hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate and the like.
  • the pharmaceutically acceptable acid addition salt of Compound 1 is preferably hydrochloride.
  • Compound 1 and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof may be solvates, and may be either hydrates or non-hydrates.
  • Compound 1 or a salt thereof can be produced, for example, by the method described in Patent Document 1 and Patent Document 2 or a method analogous thereto.
  • the produced compound 1 or a salt thereof may be pulverized by a commonly used method, if necessary.
  • the content of “Compound 1, a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof or a mixture thereof (Compound 1 or a salt thereof)” used in the aqueous suspension preparation of the present invention is appropriately changed depending on the amount of the drug solution. Is usually about 0.1 to about 400 mg / mL in terms of the hydrochloride salt of Compound 1 in the preparation.
  • the content of “Compound 1 or a salt thereof” is preferably about 1 to about 300 mg / mL, more preferably about 5 to about 150 mg / mL, and more preferably in terms of the hydrochloride of Compound 1.
  • converted to the hydrochloride of compound 1 means that equimolar amounts of compound 1, pharmaceutically acceptable acid addition salt of compound 1, hydrate or solvate thereof, or a mixture thereof. It is calculated by replacing with the weight of the hydrochloride of compound 1.
  • the aqueous suspension preparation of the present invention may contain a dispersant as necessary.
  • the dispersing agent is not particularly limited as long as it is used as a pharmaceutical additive in ordinary oral solutions or injections.
  • cellulose derivatives such as cellulose, hypromellose, hydroxypropylcellulose, methylcellulose, ethylcellulose, carmellose sodium, etc.
  • Alkyl alcohols such as polyvinyl alcohol; sucrose fatty acid esters such as sucrose myristic acid ester, sucrose lauric acid ester, sucrose stearic acid ester; polyglyceryl myristic acid ester, polyglycerin lauric acid ester, polyglycerin stearic acid ester, etc.
  • Polyglycerol fatty acid ester of pyrrolidone derivatives such as polyvinylpyrrolidone; Poloxamer 188, HCO-60, polysorbate 80, polyoxyl stearate 40
  • Nonionic surfactants such as sodium lauryl sulfate.
  • Preferred examples of the dispersant include cellulose derivatives, sucrose fatty acid esters and alkyl alcohols, more preferred examples include cellulose derivatives and sucrose fatty acid esters, and further preferred examples include cellulose derivatives.
  • dispersant examples include preferably methylcellulose, hypromellose, sucrose laurate and hydroxypropylcellulose, more preferably methylcellulose, hypromellose and hydroxypropylcellulose, and most preferably hypromellose.
  • a dispersing agent can also be used 1 type or in mixture of 2 or more types.
  • the content of the dispersant is not limited to these, but is preferably about 0.01 to about 40 mg / mL in the preparation. More specifically, the content when a cellulose derivative such as methylcellulose, hypromellose, and hydroxypropylcellulose or a sucrose fatty acid ester such as sucrose laurate is used as the dispersant is not limited to these. However, for example, in the preparation, it is preferably 0.1 to 30 mg / mL, more preferably about 0.1 to about 20 mg / mL, and further preferably about 0.2 to about 20 mg / mL. Even more preferably from about 0.2 to about 10 mg / mL.
  • the content in the case of using an alkyl alcohol such as polyvinyl alcohol as a dispersant is not limited to these.
  • it is preferably about 0.1 to 10 mg / mL in the preparation, and more Preferably, it is about 0.5 to 5 mg / mL.
  • the content when a polyglycerin fatty acid ester, a pyrrolidone derivative, a nonionic surfactant, an ionic surfactant or the like is used as a dispersant is not limited to these. Is about 0.01 to about 0.5 mg / mL, more preferably about 0.01 to about 0.1 mg / mL.
  • the aqueous suspension preparation of the present invention may contain a thickener as necessary.
  • the thickener is not particularly limited as long as it can be used as a pharmaceutical additive in ordinary oral solutions or injections.
  • Polysaccharides; proteins such as casein and gelatin; and acrylic acid polymers such as carboxyvinyl polymers are mentioned, More preferably, a polysaccharide is mentioned.
  • thickeners include preferably xanthan gum, carrageenan, sodium alginate, pectin and guar gum, more preferably xanthan gum, guar gum, carrageenan and sodium alginate, more preferably xanthan gum, guar gum and sodium alginate. Even more preferred are xanthan gum and sodium alginate.
  • a thickener can also be used 1 type or in mixture of 2 or more types.
  • the content of the thickener is not limited to these, but is preferably about 0.5 to about 20 mg / mL, more preferably about 1 to about 15 mg / mL in the preparation, Preferably, it is about 2 to about 10 mg / mL.
  • the aqueous suspension preparation of the present invention may contain a buffer as necessary.
  • the buffer is not particularly limited as long as it is used as a pharmaceutical additive in ordinary oral solutions or injections, and examples thereof include sodium salts, potassium salts, hydrochlorides and hydrates thereof.
  • sodium salts include sodium chloride, disodium phosphate, monosodium phosphate, sodium bicarbonate, sodium carbonate, sodium citrate, sodium tartrate, sodium malate, sodium acetate, sodium lactate, and hydrates thereof.
  • the potassium salt include potassium chloride, dipotassium phosphate, monopotassium phosphate, potassium hydrogen carbonate, potassium carbonate, potassium citrate, and hydrates thereof.
  • hydrochloride examples include glucosamine hydrochloride, guanidine hydrochloride, arginine hydrochloride, cysteine hydrochloride and hydrates thereof.
  • the buffer preferably includes sodium salt, potassium salt and hydrates thereof, more preferably potassium salt and hydrates thereof.
  • the buffer preferably include dipotassium phosphate, monopotassium phosphate, disodium phosphate, monosodium phosphate, potassium chloride, sodium chloride, sodium citrate and hydrates thereof, and more preferably Includes dipotassium phosphate, monopotassium phosphate, disodium phosphate, monosodium phosphate, sodium chloride and hydrates thereof, more preferably dipotassium phosphate, monosodium phosphate, sodium chloride and these. Of the hydrates.
  • a buffering agent can also be used 1 type or in mixture of 2 or more types.
  • Dipotassium phosphate is the same substance as dipotassium hydrogen phosphate, and monopotassium phosphate is the same substance as potassium dihydrogen phosphate.
  • the content ratio of the buffering agent is not limited to these, but is preferably about 0. 1 mg with respect to 1 mg of compound 1 or a salt thereof (weight converted to the hydrochloride of compound 1) contained in the preparation.
  • the amount is from 01 to about 15 mg, more preferably from about 0.05 to about 5 mg, still more preferably from about 0.125 to about 0.85 mg, and particularly preferably from about 0.2 to about 0.5 mg.
  • the content of the buffering agent is less than 0.01 mg relative to 1 mg of Compound 1 or a salt thereof (weight converted to the hydrochloride of Compound 1) contained in the preparation, the compound 1 or a salt thereof into the solvent There is a possibility that the amount of dissolution increases, leading to a decrease in the stability and ingestibility of Compound 1 or a salt thereof.
  • the content of the buffering agent exceeds 15 mg with respect to 1 mg of compound 1 or a salt thereof (weight converted to the hydrochloride of compound 1) contained in the preparation, other agents such as a dispersant may be added due to the salting-out effect. It is considered that the additive may precipitate and it may be difficult to maintain the suspended state.
  • aqueous suspension preparation of the present invention it is preferable to use a mixture of polar solvent and water or water itself in such an amount that does not affect the feeling of dosing.
  • water is more preferable.
  • the polar solvent that may be contained in the aqueous suspension preparation of the present invention is not limited to these, but examples include alcohols, preferably polyhydric alcohols. Specific examples of the polar solvent preferably include propylene glycol, ethanol, glycerin and polyethylene glycol, more preferably propylene glycol. Moreover, the 1 type (s) or 2 or more types of polar solvent may be included.
  • the content of the polar solvent in the aqueous suspension preparation of the present invention is not particularly limited as long as it does not affect the feeling of taking.
  • the content of the polar solvent in the preparation is preferably about 50% (w / v) or less, more preferably about 30% (w / v) or less, and further preferably about 10% (w / v). It is as follows.
  • the content ratio of water in the preparation is not particularly limited as long as additives other than Compound 1 or a salt thereof are dissolved and the whole preparation becomes clear.
  • the content ratio of water in the preparation is preferably about 50% (w / v) or more, more preferably about 60% (w / v) or more, and further preferably about 70% (w / v) or more. It is.
  • the aqueous suspension preparation of the present invention may contain a preservative as necessary.
  • the preservative is not particularly limited as long as it can be used as a pharmaceutical additive in ordinary oral solutions or injections.
  • Benzoic acid derivatives such as paraoxybenzoic acid, benzoic acid and sodium benzoate; having 1 to 4 carboxyl groups in the skeleton containing 3 or more carbon atoms such as sorbic acid, potassium sorbate, sodium edetate, citric acid, etc.
  • Compound examples include alcohols such as glycerin, ethanol, 2-propanol, and propylene glycol.
  • a benzoic acid derivative is preferable.
  • preservatives include preferably methyl paraoxybenzoate, ethyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, butyl paraoxybenzoate and sodium benzoate, more preferably methyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate and benzoate.
  • Sodium acid benzoate more preferably methyl paraoxybenzoate and sodium benzoate, and most preferably methyl paraoxybenzoate.
  • 1 type (s) or 2 or more types can also be mixed and used for a preservative.
  • the content of the preservative is not limited thereto, but is preferably about 0.1 to about 10 mg / mL, more preferably about 0.2 to about 5 mg / mL in the preparation. More preferably, it is about 0.25 to about 3 mg / mL, and particularly preferably about 0.5 to about 2.5 mg / mL.
  • the aqueous suspension preparation of the present invention may contain a stabilizer as necessary.
  • the stabilizer is not particularly limited as long as it is used as a pharmaceutical additive in a normal oral solution or injection, and examples thereof include alcohol and oil.
  • the alcohol include monohydric alcohols such as ethanol; polyhydric alcohols such as glycerin, propylene glycol, and polyethylene glycol; and sugar alcohols such as sorbitol, erythritol, and mannitol.
  • the stabilizer is preferably a polyhydric alcohol.
  • Specific examples of the stabilizer are preferably glycerin, polyethylene glycol, ethanol, sorbitol, erythritol and propylene glycol, more preferably glycerin, polyethylene glycol, ethanol and propylene glycol, and still more preferably propylene glycol. It is done.
  • a stabilizer can also be used 1 type or in mixture of 2 or more types.
  • the content of the stabilizer is not limited to these, but it is preferably about 1 to about 500 mg / mL in the preparation in consideration of the effect on dosing and irritation, and more preferably about It is 10 to about 400 mg / mL, more preferably about 30 to about 350 mg / mL, even more preferably about 50 to about 300 mg / mL, and particularly preferably about 50 to about 150 mg / mL.
  • the amount of compound 1 or a salt thereof dissolved can be measured.
  • the dissolved amount of Compound 1 or a salt thereof represents the concentration of Compound 1 or a salt thereof dissolved in an aqueous suspension type preparation.
  • the dissolution amount of Compound 1 or a salt thereof is about 8 mg / mL or less.
  • the amount of compound 1 or a salt thereof dissolved is preferably about 6 mg / mL or less, more preferably about 4 mg / mL or less, and still more preferably about 1 mg / mL or less.
  • the pH (25 ° C.) of the aqueous suspension preparation of the present invention is preferably about 1.0 to about 10.0, more preferably about 2.0 to about 9.0, and further preferably about 3 0.0 to about 8.0.
  • the aqueous suspension type preparation of the present invention includes ordinary oral solutions and injections as long as the effects of the present invention are not impaired. Can be used as long as it is used as a pharmaceutical additive. Examples of such additives include, but are not limited to, sweetening agents, coloring agents, and fragrances.
  • the sweetening agent is not particularly limited as long as it can be used as a pharmaceutical additive in ordinary oral solutions or injections.
  • sucralose, sucrose, liquid sugar, fructose, sorbitol, xylitol, erythritol, trehalose, maltitol And acesulfame potassium As the sweetening agent, sucralose, sorbitol and erythritol are preferable, sucralose and erythritol are more preferable, and sucralose is more preferable.
  • a sweetener can also be used 1 type or in mixture of 2 or more types.
  • the colorant is not particularly limited as long as it is used as a pharmaceutical additive in a normal oral solution or injection, and examples thereof include tar dye, yellow No. 5, caramel and the like. Moreover, a coloring agent can also be used 1 type or in mixture of 2 or more types.
  • the fragrance is not particularly limited as long as it is used as a pharmaceutical additive in a normal oral solution or injection, and examples thereof include medical essence, lemon oil, orange oil, peach oil and the like. Moreover, a fragrance
  • the circularity of the suspended particles is preferably about 0.960 or less.
  • the circularity of the suspended particles when a thickener is included in the preparation is more preferably about 0.700 to about 0.960, and still more preferably about 0.800 to about 0.960.
  • the circularity of the suspended particles is preferably about 0.945 or less.
  • the degree of circularity of the suspended particles when a thickener is not included in the preparation is more preferably about 0.700 to about 0.945, and still more preferably about 0.800 to about 0.945.
  • “when no thickener is contained in the preparation” means “when substantially no thickener is contained in the preparation”. “When the formulation does not substantially contain a thickener” means that the content of the thickener in the formulation is literally zero, and “a small amount of thickener that does not exert its effect as a thickener. It also includes the case where a viscous agent is present in the formulation. Examples of the effect as a thickener include a thickening effect (an effect of increasing viscosity), an effect of increasing stability, a protective colloid property (an effect of stably dispersing fine particles), and the like.
  • the content of the thickener in the preparation in the case of “substantially does not contain the thickener” varies depending on the properties of the individual thickener and the added preparation itself, but is not limited to the following. For example, the case where content of the thickener in a formulation is less than about 0.1 mg / mL is mentioned.
  • the content of the thickener in the preparation when “substantially does not contain the thickener” is preferably less than about 0.05 mg / mL, more preferably less than about 0.01 mg / mL It is.
  • the aqueous suspension-type preparation of the present invention has “suspended particles” other than the suspended particles of “Compound 1, a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof or a mixture thereof” (Compound 1 or a salt thereof). It may contain suspended particles.
  • the preparation (containing) is such that the content of suspended particles other than Compound 1 or a salt thereof does not affect the circularity of the preparation.
  • a more preferred formulation is one that does not contain suspended particles other than Compound 1 or a salt thereof.
  • the median diameter of the suspended particles of Compound 1 or a salt thereof is not limited to these, but is preferably about 0.1 to about 30 ⁇ m, more preferably about The thickness is 0.5 to about 20 ⁇ m, more preferably about 1 to about 10 ⁇ m.
  • the suspended particles of Compound 1 or a salt thereof having a median diameter of about 0.1 to about 30 ⁇ m are not limited to these, but for example, Compound 1 or a salt thereof can be prepared using a jet mill, a hammer mill or the like. It can be obtained by dry grinding. It can also be obtained by adding compound 1 or a salt thereof to a solvent, followed by wet pulverization using a homomixer, a high-speed rotary disperser, a high-pressure homogenizer, a bead mill or the like. Furthermore, as a method other than pulverizing Compound 1 or a salt thereof, the compound 1 or a salt thereof can be obtained by performing a commonly used recrystallization operation.
  • Compound 1 or a salt thereof used in the production of the aqueous suspension type preparation of the present invention is not limited to these, and for example, about 0.1 obtained by dry pulverization, wet pulverization, recrystallization operation, and the like.
  • Compound 1 or a salt thereof having a median diameter of ⁇ about 30 ⁇ m can be used.
  • wet grinding or the like is performed during the production process.
  • suspended particles of Compound 1 or a salt thereof having a median diameter of about 0.1 to about 30 ⁇ m can be prepared.
  • aqueous suspension type preparation of the present invention As a method for producing the aqueous suspension type preparation of the present invention, a usual method for producing an oral solution or an injectable drug can be used.
  • the aqueous suspension type preparation of the present invention is not limited to these, but can be produced, for example, by a process including the following (1) to (3).
  • (1) Additives other than Compound 1 or a salt thereof are added to a solvent and dissolved.
  • dry pulverized compound 1 or a salt thereof is added and mixed.
  • the aggregate of the compound 1 added in (2) or a salt thereof is loosened (wet pulverization) using a homomixer, a stirrer, a high-speed rotary disperser, or the like.
  • the aqueous suspension type preparation of the present invention is not limited to these, but can also be produced, for example, by a process including the following (1) to (5).
  • (1) Add compound 1 or a salt thereof, and additives other than the thickener to the solvent and dissolve.
  • (2) To the solution prepared in (1) above, the dry pulverized compound 1 or a salt thereof is added and then mixed to prepare solution A.
  • (3) If necessary, the aggregate of the compound 1 added in (2) or a salt thereof is loosened (wet pulverization) using a homomixer, a stirrer, a high-speed rotary disperser, or the like. By dispersing or the like, compound 1 or a salt thereof is uniformly suspended.
  • aqueous suspension preparation of the present invention can be produced by mixing the A solution and the B solution prepared above in appropriate amounts.
  • an additive when an additive is dissolved in a solvent, it can be dissolved using a heated solvent. Moreover, an additive can also melt
  • the aqueous suspension preparation of the present invention is not particularly problematic even if bubbles are present in the preparation, but the production method can be devised so that bubbles do not exist.
  • the manufacturing conditions such as the processing time, the processing strength, the liquid temperature of the processed product, and the pressure in the storage are appropriately adjusted.
  • formula formulation of this invention in which air bubbles are not mixed visually can be manufactured.
  • the air bubbles mixed from the aqueous suspension preparation of the present invention can be removed by providing a decompression step, a stirring step and the like.
  • the storage container for the aqueous suspension preparation of the present invention is not particularly limited as long as it can be used for ordinary oral solutions or injectable pharmaceuticals.
  • vials, ampoules, glass bottles, polyethylene bottles, aluminum Examples include a packaging container made of a multilayer film.
  • the aqueous suspension preparation of the present invention is produced at an appropriate concentration according to factors such as the dosage, and can be administered after adjusting the dosage as necessary.
  • the aqueous suspension preparation of the present invention has little influence on the motion state of the digestive tract and the environment in the digestive tract even when administered orally. Therefore, the aqueous suspension preparation of the present invention can also be used for emergency medication.
  • aqueous suspension preparation of the present invention although not particularly limited, it is preferable that Compound 1 or a salt thereof existing in a suspended state restricts the movement of many water molecules in the preparation.
  • the degree of restriction can be evaluated by measuring the proton relaxation time of water molecules using a pulse NMR particle interface characteristic evaluation apparatus.
  • a pulse NMR particle interface characteristic evaluation apparatus for an aqueous suspension preparation having a content of Compound 1 or a salt thereof of 40 mg / mL (converted to the hydrochloride of Compound 1), measurement was performed by a pulse NMR particle interface characteristic evaluation apparatus, and the calculation was performed.
  • Rsp preferably represents about 0.25 or more.
  • Rsp is more preferably about 0.25 to about 2.0, and still more preferably about 0.25 to about 1.5.
  • the aqueous suspension preparation of the present invention is not particularly limited, but preferably has a fluidity that does not impair usability, dosage, and manufacturability.
  • the fluidity that does not hinder the usability, dosage, and manufacturability is not limited to these, but for example, preferably within 1 minute when a test tube filled with the preparation is inverted. More preferably, when the test tube filled with the formulation is inverted, the formulation starts to flow within 30 seconds, and more preferably, the test tube filled with the formulation is removed. When reversed, the formulation begins to flow within 10 seconds.
  • the hydrochloride of Compound 1 produced according to the method described in Patent Document 2 was pulverized to a median diameter of about 1.0 to about 4.0 ⁇ m by dry pulverization. It was.
  • Hypromellose TC-5R (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)
  • Hydroxypropyl cellulose NISSO HPC-L (Nippon Soda Co., Ltd.)
  • Sucrose laurate Ryoto sugar ester L-1695 (Mitsubishi Chemical Foods, Ryoto is a registered trademark)
  • Examples 1 to 5 The preparations of Examples 1 to 5 were prepared by the following method using the hydrochloride, additives and solvent of Compound 1 shown in the following table. Dipotassium phosphate was added to purified water and dissolved. Thereafter, this solution was heated to 70 ° C., and methyl paraoxybenzoate was added and dissolved. After this solution was cooled to room temperature, hypromellose, hydroxypropylcellulose, sucrose laurate, polyvinyl alcohol or methylcellulose was added and dissolved.
  • Example 6 The preparation of Example 6 was prepared by the following method using the hydrochloride of the compound 1, the additive and the solvent in the amounts shown in the following table. Dipotassium phosphate was added to purified water and dissolved. Thereafter, propylene glycol and methyl paraoxybenzoate were taken, and methyl paraoxybenzoate was once dissolved in propylene glycol in another container, and then added to purified water. Thereafter, hypromellose was added and dissolved.
  • Example 6 the hydrochloride of compound 1 was added to this solution, and the mixture was dispersed at 8000 rpm for 10 minutes using a precision dispersion / emulsifier: CLEARMIX CLM-0.8S (M Technique Co.) to prepare the preparation of Example 6 did.
  • CLEARMIX CLM-0.8S M Technique Co.
  • Examples 7-10 The preparations of Examples 7 to 10 were prepared by the following method using the hydrochloride of the compound 1, the additive and the solvent in the amounts shown in the following table. Dipotassium phosphate was added to purified water and dissolved. Thereafter, this solution was heated to 70 ° C. to dissolve methyl paraoxybenzoate. After this solution was cooled to room temperature, hypromellose or poloxamer 188 was added and dissolved. Subsequently, the hydrochloride of compound 1 was added to this solution, and the mixture was dispersed at 8000 rpm for 10 minutes using a precision dispersion / emulsifier: CLEARMIX CLM-0.8S (M Technique Co., Ltd.). Preparations of Examples 7 to 10 was prepared.
  • Examples 11 and 12 The preparations of Examples 11 and 12 were prepared in the following manner using the amount of Compound 1, hydrochloride, additives and solvent shown in the table below. Dipotassium phosphate was added to purified water and dissolved. Thereafter, this solution was heated to 70 ° C., and methyl paraoxybenzoate was added and dissolved. After cooling the solution temperature to room temperature, hypromellose was added and dissolved. Subsequently, the hydrochloride of compound 1 was added to this solution, and the mixture was dispersed at 8000 rpm for 10 minutes using a precision dispersion / emulsifier: CLEARMIX CLM-0.8S (M Technique Co., Ltd.). A formulation was prepared.
  • Example 13 A preparation of Example 13 was prepared by the following method using the hydrochloride of the compound 1, the additive and the solvent in the amounts shown in the following table.
  • Examples 14 and 15 The preparations of Examples 14 and 15 were prepared by the following method using Compound 1 hydrochloride, additives and solvent in the amounts shown in the following table.
  • a liquid was prepared.
  • (2) Preparation of solution B Monopotassium phosphate and dipotassium phosphate were added to purified water and dissolved. Thereafter, this solution was heated to 70 ° C., and methyl paraoxybenzoate was added and dissolved. Subsequently, xanthan gum was added and dissolved. Then, this solution was cooled to room temperature, and B liquid was prepared.
  • (3) Preparation of Examples 14 and 15 The preparations of Examples 14 and 15 were prepared by mixing the liquid A and the liquid B so that the mass ratio was 1: 1.
  • Examples 16-19 Formulations of Examples 16 to 19 were prepared by the following method using the hydrochloride, additive and solvent of Compound 1 shown in the following table.
  • Examples 20-23 The preparations of Examples 20 to 23 were prepared by the following method using the hydrochloride, additives and solvent of Compound 1 shown in the following table.
  • Examples 24-27 Preparations of Examples 24 to 27 were prepared by the following method using the hydrochloride of the compound 1, the additive and the solvent shown in the following table.
  • (1) Preparation of solution A Hypromellose was added to purified water and dissolved. Subsequently, dipotassium phosphate was added and dissolved. Thereafter, propylene glycol and methyl paraoxybenzoate were taken, and once methyl paraoxybenzoate was dissolved in propylene glycol in another container, it was added to purified water in which dipotassium phosphate was dissolved.
  • Examples 28-30 Preparations of Examples 28 to 30 were prepared by the following method using the hydrochloride, additives and solvent of Compound 1 shown in the table below.
  • (1) Preparation of solution A Hypromellose was added to purified water and dissolved. Subsequently, dipotassium phosphate and erythritol were added and dissolved. Thereafter, propylene glycol and methyl paraoxybenzoate were taken, and methyl paraoxybenzoate was once dissolved in propylene glycol in another container, and then added to purified water in which dipotassium phosphate and erythritol were dissolved.
  • Examples 31 and 32 The preparations of Examples 31 and 32 were prepared by the following method using the hydrochloride of the compound 1, the additive and the solvent shown in the following table.
  • (1) Preparation of solution A Hypromellose was added to purified water and dissolved. Subsequently, sodium chloride and erythritol were added and dissolved. Thereafter, propylene glycol and methyl paraoxybenzoate were taken, and methyl paraoxybenzoate was once dissolved in propylene glycol in another container, and then added to purified water in which sodium chloride and erythritol were dissolved.
  • Examples 33 and 34 The preparations of Examples 33 and 34 were prepared by the following method using the hydrochloride, additives and solvent of Compound 1 shown in the table below.
  • CLEARMIX CLM-0.8S M Technique Co., Ltd.
  • Example 35 A formulation of Example 35 was prepared by the following method using the hydrochloride, additive and solvent of Compound 1 shown in the table below. Sodium chloride, sodium benzoate and sorbitol were added to purified water and dissolved. Subsequently, this solution was heated to 70 ° C., and xanthan gum was added and dissolved. Then, after cooling this solution to room temperature, the hydrochloride of compound 1 was added to this solution, and the mixture was dispersed at 15000 rpm for 10 minutes using a precision dispersion / emulsifier: CLEARMIX CLM-0.8S (M Technique). The formulation of Example 35 was prepared.
  • Comparative Examples 1-7 According to the production methods of Examples 1 to 5, preparations of Comparative Examples 1 to 7 were prepared.
  • Comparative Examples 8 and 9 In accordance with the production method of Example 6, preparations of Comparative Examples 8 and 9 were prepared.
  • Comparative Examples 10-13 The preparations of Comparative Examples 10 to 13 were prepared according to the production methods of Examples 7 to 10.
  • Comparative Examples 14-16 According to the production method of Example 13, preparations of Comparative Examples 14 to 16 were prepared.
  • Comparative Examples 17 and 18 According to the production methods of Examples 14 and 15, preparations of Comparative Examples 17 and 18 were prepared.
  • Test example 1 (manufacturability evaluation) The preparations of Examples 1 to 5 and Comparative Examples 1 to 7 were prepared, and then allowed to stand at room temperature for 1 hour. After standing, the suspended particles do not float on the liquid surface but are dispersed or settled in the liquid. If the suspended particles float on the liquid surface, the production is not possible (A). B).
  • Test example 2 (circularity measurement) According to the method for measuring the degree of circularity (II) in this specification, the degree of circularity of the preparations of Examples and Comparative Examples shown in the following table was measured.
  • Test Example 3 (Measurement of median diameter) According to the measurement method of (III) median diameter in this specification, the median diameter of suspended particles of hydrochloride of Compound 1 of the preparations of Examples and Comparative Examples shown in the following table was measured.
  • Test Example 4 (Rsp measurement) According to the measurement method of (IV) Rsp in this specification, Rsp of the preparations of Examples and Comparative Examples shown in the following table was measured.
  • Test Example 5 (Redispersibility evaluation) According to the evaluation method of (I) redispersibility in the present specification, evaluation of redispersibility after the preparations of Examples and Comparative Examples shown in the following table were stored at 25 ° C. or 40 ° C. for 1 month. Carried out.
  • the Rsp was 0.25 or more when the Rsp was measured using pulsed NMR after dilution so that the content of the hydrochloride salt of Compound 1 in the preparation was 40 mg / mL.
  • the formulations of certain Examples 1, 2, 6, 8, 9, 10, and 13 had good redispersibility.
  • the preparations of Comparative Examples 1, 2, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 and 16 in which the Rsp is less than 0.25 have poor redispersibility. there were.
  • the present invention it is possible to provide an aqueous suspension preparation excellent in redispersibility of Compound 1 or a salt thereof.
  • the aqueous suspension type preparation obtained by the present invention easily returns to the original suspended state after being left standing for a long period of time, so that the dosage varies from user to user or from use to use. Expected to be less likely to occur.

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Abstract

本発明は、(３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＳ)－２－{(１Ｒ，２Ｒ)－２－［４－(１，２－ベンゾイソチアゾール－３－イル)ピペラジン－１－イルメチル]シクロヘキシルメチル}ヘキサヒドロ－４，７－メタノ－２Ｈ－イソインドール－１，３－ジオン（化合物１）、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物を有効成分として含有する水性懸濁型製剤であって、下記（Ｉ）または（ＩＩ）の特徴を有する水性懸濁型製剤：　（Ｉ）製剤中に増粘剤を含む場合は、懸濁粒子の円形度が約０．９６０以下、　（ＩＩ）製剤中に増粘剤を含まない場合は、懸濁粒子の円形度が約０．９４５以下 を提供する。

Description

水性懸濁型製剤
　本発明は、水性懸濁型製剤に関する。具体的には、(３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＳ)－２－{(１Ｒ，２Ｒ)－２－［４－(１，２－ベンゾイソチアゾール－３－イル)ピペラジン－１－イルメチル]シクロヘキシルメチル}ヘキサヒドロ－４，７－メタノ－２Ｈ－イソインドール－１，３－ジオン（以下、「化合物１」とも称する）、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物（以下、「化合物１またはその塩」とも称する）を水を含む溶媒中に懸濁させた水性懸濁型製剤に関する。
　(３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＳ)－２－{(１Ｒ，２Ｒ)－２－［４－(１，２－ベンゾイソチアゾール－３－イル)ピペラジン－１－イルメチル]シクロヘキシルメチル}ヘキサヒドロ－４，７－メタノ－２Ｈ－イソインドール－１，３－ジオン（化合物１）は、非定型抗精神病薬として有用な化合物であり、統合失調症、双極性障害、うつ病等の精神疾患の治療に有効であることが知られている（例えば、特許文献１、特許文献２）。
　通常、多くの疾患において、錠剤やカプセル剤といった経口固形製剤が、自宅で服用でき、服用しやすい剤形として広く使用されている。しかし、統合失調症等の精神疾患においては患者個々によって症状が多岐にわたり、例えば、統合失調症の急性期患者への投薬、小児や高齢者のように特に服用量の調整が必要な患者への投薬、服薬拒否の患者に対する投薬、嚥下困難な患者への投薬等経口固形製剤のみでは十分に対応できない状況が少なからず存在する。そのため、そのような患者への投薬により適した経口液剤や注射剤の投薬形態での使用が試みられている。経口液剤や注射剤を製するためには、溶媒中へ薬物を溶解または懸濁させる必要がある。
　これまでに、化合物１の経口液剤としては、化合物１の塩酸塩であるＮ－[４－〔４－（１，２－ベンズイソチアゾール－３－イル）－１－ピペラジニル〕－（２Ｒ，３Ｒ）－２，３－テトラメチレン－ブチル]－（１’Ｒ，２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ）－２，３－ビシクロ〔２，２，１〕ヘプタンジカルボキシイミド・塩酸塩を有効成分とし、ベンジルアルコール、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、乳酸またはプロピレングリコールから選ばれる少なくとも一つを含有させることを特徴とする溶液型製剤が報告されている（特許文献３）。
　また、特許文献４には、化合物１であるＮ－[４－〔４－（１，２－ベンズイソチアゾール－３－イル）－１－ピペラジニル〕－（２Ｒ，３Ｒ）－２，３－テトラメチレン－ブチル]－（１’Ｒ，２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ）－２，３－ビシクロ〔２，２，１〕ヘプタンジカルボキシイミドまたはその薬学上許容される酸付加塩を含有する組成物、より詳しくは該化合物の有効な血中濃度を維持する注射用徐放性製剤が開示されている。しかしながら、特許文献４には、懸濁粒子である薬物の沈降や沈降後の再分散性といった使用性に関わる情報は開示されていない。
　水性懸濁型製剤は長期間静置すると、懸濁粒子である薬物が沈降し、固化する。そのため、懸濁粒子が沈降しにくい水性懸濁型製剤、または懸濁粒子が沈降したとしても容易に元の懸濁状態に戻るような水性懸濁型製剤が望まれる。
特許第２８００９５３号公報（ＵＳ ５５３２３７２ Ａ） 国際公開第２００５／００９９９９号 国際公開第２００６／１３４８６４号 国際公開第２０１２／０５３６５４号
　水性懸濁型製剤を実際の医療現場で使用する際は、患者や医療従事者が投薬前に振とう操作を行うことが一般的である。そのため、再分散性が不良であると、振とう操作を行う人によって投薬量が異なってしまう要因となりうる。したがって、水性懸濁型製剤を開発する上では、使用者ごともしくは使用ごとの投薬量のバラつきが小さくなるように、再分散性等の使用性を高めるための製剤的工夫が必要である。
　本発明は、上記事情に鑑みてなされたものであり、その課題は、化合物１またはその塩を有効成分として含有する水性懸濁型製剤であって、長期間静置することで懸濁粒子が沈降したとしても、簡単な操作によって容易に元の分散状態に戻る、再分散性の良好な水性懸濁型製剤を提供することにある。
　本発明者らは、上記課題を解決すべく、鋭意検討を行った結果、フロー式粒子像分析装置を用いて懸濁粒子の粒子像を解析したところ、意外にも懸濁粒子の円形度が一定の値以下のときに良好な再分散性を示したことから、再分散性の良否と懸濁粒子の粒子像との間に一定の関係が存在することを見出し、本発明を完成するに至った。特に、本発明者らは、フロー式粒子像分析装置を用いて解析した場合、増粘剤を含まない水性懸濁型製剤であれば懸濁粒子の円形度が約０．９４５以下、増粘剤を含む水性懸濁型製剤であれば懸濁粒子の円形度が約０．９６０以下となる水性懸濁型製剤の再分散性は良好であることを見出した。
　さらに、化合物１またはその塩の溶液は経口投与された場合、強烈な苦味を惹起するのに対して、本発明の水性懸濁型製剤では化合物１またはその塩の製剤中の溶解量が小さいため、苦味が無いもしくは少ないと期待され、服用感が良いと考えられる。
　すなわち、本発明は以下のとおりである。
〔項１〕(３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＳ)－２－{(１Ｒ，２Ｒ)－２－［４－(１，２－ベンゾイソチアゾール－３－イル)ピペラジン－１－イルメチル]シクロヘキシルメチル}ヘキサヒドロ－４，７－メタノ－２Ｈ－イソインドール－１，３－ジオン（化合物１）、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物を有効成分として含有する水性懸濁型製剤であって、下記（Ｉ）または（ＩＩ）の特徴を有する水性懸濁型製剤：
　（Ｉ）製剤中に増粘剤を含む場合は、懸濁粒子の円形度が約０．９６０以下、
　（ＩＩ）製剤中に増粘剤を含まない場合は、懸濁粒子の円形度が約０．９４５以下。
〔項２〕(３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＳ)－２－{(１Ｒ，２Ｒ)－２－［４－(１，２－ベンゾイソチアゾール－３－イル)ピペラジン－１－イルメチル]シクロヘキシルメチル}ヘキサヒドロ－４，７－メタノ－２Ｈ－イソインドール－１，３－ジオン、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物を含有し、懸濁粒子の円形度が約０．９４５以下である、水性懸濁型製剤。
〔項３〕製剤中の化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物の懸濁粒子のメジアン径が、約０．１～約３０μｍである、項１または項２に記載の製剤。
〔項４〕製剤中の化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物の含有量が４０ｍｇ／ｍＬ（化合物１の塩酸塩に換算）となる様に希釈して、パルスＮＭＲを用いて測定されたＲｓｐ値が、約０．２５以上である、項１～項３のいずれか一項に記載の製剤。
〔項５〕製剤中の化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物の含有量が、化合物１の塩酸塩に換算して、約０．１～約４００ｍｇ/ｍＬである、項１～項４のいずれか一項に記載の製剤。
〔項６〕さらに、分散剤を含む、項１～項５のいずれか一項に記載の製剤。
〔項７〕分散剤として、セルロース誘導体、ショ糖脂肪酸エステルおよびポリビニルアルコールからなる群から選択される少なくとも１種を含む、項６に記載の製剤。
〔項８〕分散剤として、セルロース誘導体およびショ糖脂肪酸エステルからなる群から選択される少なくとも１種を含む、項６に記載の製剤。
〔項９〕製剤中の分散剤の含有量が、約０．１～約２０ｍｇ/ｍＬである、項６～項８のいずれか一項に記載の製剤。
〔項１０〕増粘剤を含む、項１～項９のいずれか一項に記載の製剤。
〔項１１〕増粘剤として、多糖類から選択される少なくとも１種を含む、項１０に記載の製剤。
〔項１２〕製剤中の増粘剤の含有量が、約０．５～約２０ｍｇ/ｍＬである、項１０または項１１に記載の製剤。
〔項１３〕さらに、緩衝剤を含む、項１～項１２のいずれか一項に記載の製剤。
〔項１４〕緩衝剤として、ナトリウム塩、カリウム塩およびこれらの水和物からなる群から選択される少なくとも１種を含む、項１３に記載の製剤。
〔項１５〕製剤中に緩衝剤が、化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物を化合物１の塩酸塩に換算した１ｍｇに対して、約０．０１～約１５ｍｇの割合で含有される、項１３または項１４に記載の製剤。
〔項１６〕さらに、防腐剤を含む、項１～項１５のいずれか一項に記載の製剤。
〔項１７〕防腐剤として、安息香酸誘導体から選択される少なくとも１種を含む、項１６に記載の製剤。
〔項１８〕製剤中の防腐剤の含有量が、約０．１～約１０ｍｇ/ｍＬである、項１６または項１７に記載の製剤。
〔項１９〕さらに、安定化剤を含む、項１～項１８のいずれか一項に記載の製剤。
〔項２０〕安定化剤として、多価アルコールから選択される少なくとも１種を含む、項１９に記載の製剤。
〔項２１〕製剤中の安定化剤の含有量が、約１～約５００ｍｇ/ｍＬである、項１９または項２０に記載の製剤。
〔項２２〕下記（１）～（３）を含有し、懸濁粒子の円形度が約０．９６０以下である、項１～項２１のいずれか一項に記載の製剤：
　（１）製剤中、化合物１の塩酸塩に換算して、約０．１～約４００ｍｇ/ｍＬの含有量の化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物、
　（２）製剤中、約０．１～約２０ｍｇ/ｍＬの含有量の、セルロース誘導体およびショ糖脂肪酸エステルからなる群から選択される少なくとも１種である分散剤、および
　（３）製剤中、約０．５～約２０ｍｇ/ｍＬの含有量の、多糖類から選択される少なくとも１種である増粘剤。
〔項２３〕（１）製剤中、化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物の含有量が、化合物１の塩酸塩に換算して、約１０～約１２０ｍｇ/ｍＬであり、
　（２）製剤中、分散剤の含有量が、約０．２～約２０ｍｇ/ｍＬであり、および
　（３）製剤中、増粘剤の含有量が、約２～約１０ｍｇ/ｍＬである、項２２に記載の製剤。
〔項２４〕下記（１）～（４）を含有する、項１～項２１のいずれか一項に記載の製剤：
　（１）製剤中、化合物１の塩酸塩に換算して、約０．１～約４００ｍｇ/ｍＬの含有量の化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物、
　（２）製剤中、約０．１～約２０ｍｇ/ｍＬの含有量の、セルロース誘導体およびショ糖脂肪酸エステルからなる群から選択される少なくとも１種である分散剤、
　（３）製剤中に、化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物を化合物１の塩酸塩に換算した１ｍｇに対して、約０．０１～約１５ｍｇの割合で含有する、ナトリウム塩、カリウム塩およびこれらの水和物からなる群から選択される少なくとも１種である緩衝剤、および
　（４）製剤中、約０．１～約１０ｍｇ/ｍＬの含有量の、安息香酸誘導体から選択される少なくとも１種である防腐剤。
〔項２５〕（１）製剤中、化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物の含有量が、化合物１の塩酸塩に換算して、約１０～約１２０ｍｇ/ｍＬであり、
　（２）製剤中、分散剤の含有量が、約０．２～約２０ｍｇ/ｍＬであり、
　（３）製剤中に、緩衝剤が、化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物を化合物１の塩酸塩に換算した１ｍｇに対して、約０．１２５～約０．８５ｍｇの割合で含有され、および
　（４）製剤中、防腐剤の含有量が、約０．５～約２．５ｍｇ/ｍＬである、項２４に記載の製剤。
〔項２６〕下記（１）～（６）を含有し、懸濁粒子の円形度が約０．９６０以下である、項１～項２１のいずれか一項に記載の製剤：
　（１）製剤中、化合物１の塩酸塩に換算して、約０．１～約４００ｍｇ/ｍＬの含有量の化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物、
　（２）製剤中、約０．１～約２０ｍｇ/ｍＬの含有量の、セルロース誘導体およびショ糖脂肪酸エステルからなる群から選択される少なくとも１種である分散剤、
　（３）製剤中、約０．５～約２０ｍｇ/ｍＬの含有量の、多糖類から選択される少なくとも１種である増粘剤、
　（４）製剤中に、化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物を化合物１の塩酸塩に換算した１ｍｇに対して、約０．０１～約１５ｍｇの割合で含有する、ナトリウム塩、カリウム塩およびこれらの水和物からなる群から選択される少なくとも１種である緩衝剤、
　（５）製剤中、約０．１～約１０ｍｇ/ｍＬの含有量の、安息香酸誘導体から選択される少なくとも１種である防腐剤、および
　（６）製剤中、約１～約５００ｍｇ/ｍＬの含有量の、多価アルコールから選択される少なくとも１種である安定化剤。
〔項２７〕（１）製剤中、化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物の含有量が、化合物１の塩酸塩に換算して、約１０～約１２０ｍｇ/ｍＬであり、
　（２）製剤中、分散剤の含有量が、約０．２～約２０ｍｇ/ｍＬであり、
　（３）製剤中、増粘剤の含有量が、約２～約１０ｍｇ/ｍＬであり、
　（４）製剤中に、緩衝剤が、化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物を化合物１の塩酸塩に換算した１ｍｇに対して、約０．１２５～約０．８５ｍｇの割合で含有され、
　（５）製剤中、防腐剤の含有量が、約０．５～約２．５ｍｇ/ｍＬであり、および
　（６）製剤中、安定化剤の含有量が、約５０～約１５０ｍｇ/ｍＬである、項２６に記載の製剤。
〔項２８〕化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物として、化合物１の塩酸塩を含む、項１～項２７のいずれか一項に記載の製剤。
〔項２９〕分散剤として、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ショ糖ラウリン酸エステルおよびメチルセルロースからなる群から選択される少なくとも１種を含む、項６～項２８のいずれか一項に記載の製剤。
〔項３０〕分散剤として、ヒプロメロースを含む、項２９に記載の製剤。
〔項３１〕増粘剤として、キサンタンガム、グァーガム、カラギーナンおよびアルギン酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種を含む、項１０～項２３または項２６～項３０のいずれか一項に記載の製剤。
〔項３２〕増粘剤として、キサンタンガム、グァーガムおよびアルギン酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種を含む、項３１に記載の製剤。
〔項３３〕増粘剤として、キサンタンガムを含む、項３１に記載の製剤。
〔項３４〕増粘剤として、アルギン酸ナトリウムを含む、項３１に記載の製剤。
〔項３５〕緩衝剤として、リン酸二カリウム、リン酸一カリウム、リン酸二ナトリウム、リン酸一ナトリウム、塩化カリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムおよびこれらの水和物からなる群から選択される少なくとも１種を含む、項１３～項２１または項２４～項３４のいずれか一項に記載の製剤。
〔項３６〕緩衝剤として、リン酸二カリウム、リン酸一カリウム、リン酸二ナトリウム、リン酸一ナトリウム、塩化ナトリウムおよびこれらの水和物からなる群から選択される少なくとも１種を含む、項３５に記載の製剤。
〔項３７〕緩衝剤として、リン酸二カリウム、リン酸一カリウム、塩化ナトリウムおよびこれらの水和物からなる群から選択される少なくとも１種を含む、項３５に記載の製剤。
〔項３８〕防腐剤として、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチルおよび安息香酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種を含む、項１６～項２１または項２４～項３７のいずれか一項に記載の製剤。
〔項３９〕防腐剤として、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピルおよび安息香酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種を含む、項３８に記載の製剤。
〔項４０〕防腐剤として、パラオキシ安息香酸メチルを含む、項３８に記載の製剤。
〔項４１〕安定化剤として、プロピレングリコール、グリセリン、ポリエチレングリコール、およびエタノールからなる群から選択される少なくとも１種を含む、項１９～項２１または項２６～項４０のいずれか一項に記載の製剤。
〔項４２〕安定化剤として、プロピレングリコールを含む、項４１に記載の製剤。
〔項４３〕製剤中の化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物の含有量が、化合物１の塩酸塩に換算して、約１２～約１００ｍｇ/ｍＬである、項１～項４２のいずれか一項に記載の製剤。
〔項４４〕製剤中の化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物の含有量が、化合物１の塩酸塩に換算して、約２５～約５０ｍｇ/ｍＬである、項１～項４２のいずれか一項に記載の製剤。
〔項４５〕経口液剤である項１～項４４のいずれか一項に記載の製剤。
〔項４６〕注射剤である項１～項４４のいずれか一項に記載の製剤。
〔項４７〕項１～項４６のいずれか一項に記載の製剤を含有する、精神疾患の治療剤および/または予防剤。
〔項４８〕精神疾患が、統合失調症、双極性障害、老人性痴呆症またはうつ病である、項４７に記載の治療剤および/または予防剤。
〔項４９〕治療が必要な患者に、項１～項４６のいずれか一項に記載の製剤を投与することを含む、精神疾患を治療および/または予防するための方法。
〔項５０〕精神疾患が、統合失調症、双極性障害、老人性痴呆症またはうつ病である、項４９に記載の方法。
〔項５１〕精神疾患の治療剤および/または予防剤を製造するための、項１～項４６のいずれか一項に記載の製剤の使用。
〔項５２〕精神疾患が、統合失調症、双極性障害、老人性痴呆症またはうつ病である、項５１に記載の使用。
〔項５３〕精神疾患の治療および/または予防に使用するための、項１～項４６のいずれか一項に記載の製剤。
〔項５４〕精神疾患が、統合失調症、双極性障害、老人性痴呆症またはうつ病である、項５３に記載の製剤。
〔項５５〕(３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＳ)－２－{(１Ｒ，２Ｒ)－２－［４－(１，２－ベンゾイソチアゾール－３－イル)ピペラジン－１－イルメチル]シクロヘキシルメチル}ヘキサヒドロ－４，７－メタノ－２Ｈ－イソインドール－１，３－ジオン（化合物１）、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物を有効成分として含有する水性懸濁型製剤であって、下記（Ｉ）または（ＩＩ）の特徴を有する水性懸濁型製剤：
　（Ｉ）製剤中に、キサンタンガム、グァーガム、カラギーナンおよびアルギン酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種を含む増粘剤を含む場合は、懸濁粒子の円形度が約０．９６０以下、
　（ＩＩ）製剤中に、キサンタンガム、グァーガム、カラギーナンおよびアルギン酸ナトリウムからなる群から選択される増粘剤を含まない場合は、懸濁粒子の円形度が約０．９４５以下。
　項５５は、項３～項５４に記載されたいずれかのまたはあらゆる特徴を組み合わせることができる。すなわち、項１に対する従属項、項３～項５４と同様の、項５５に対する従属項もまた、本発明の態様として含まれる。
　本発明は、化合物１またはその塩の再分散性に優れた水性懸濁型製剤を提供するものである。すなわち、本発明により得られる水性懸濁型製剤は、長期間静置することで形成される沈殿物が容易に元の均一な懸濁状態に戻るため、使用者ごともしくは使用ごとの投薬量のバラつきが小さい投与が可能である。
　以下、本発明の好適な実施形態について詳細に説明する。ただし、本発明は以下の実施態様に限定されるものではない。
　本発明は、化合物１またはその塩について、統合失調症等の治療薬として経口投与または注射投与に適した水性懸濁型製剤を開示するものである。
　本発明において、「化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物」における「これらの混合物」とは、（１）化合物１（フリー体）と、化合物１の製薬学的に許容される酸付加塩（当該酸付加塩は１種であっても２種以上であってもよい）との混合物、（２）２種類以上の化合物１の製薬学的に許容される酸付加塩の混合物などを含む。
　本発明において、「経口液剤」とは経口投与される液剤を意味し、「注射剤」とは静脈、筋肉、皮下、皮内等へ注射により投与される製剤を意味する。
　本発明において、化合物１またはその塩を有効成分として含有する「水性懸濁型製剤」とは、水を主要な溶媒とし、化合物１またはその塩を懸濁粒子として溶媒中に分散させた製剤を意味する。本発明における「水性懸濁型製剤」には、水のほか、服用感に悪影響（苦味、渋味、収斂性等）を与えない程度の量の極性溶媒を含有していてもよい。
　本発明において、「極性溶媒」とは、極性を有し、水と均一に混合しうる溶媒を意味する。
　本発明において、「製剤中の化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物の含有量が４０ｍｇ／ｍＬ（化合物１の塩酸塩に換算）となる様に希釈して、パルスＮＭＲを用いて測定されたＲｓｐ値」とは、製剤中の化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物の含有量が４０ｍｇ／ｍＬ（化合物１の塩酸塩に換算）より高い場合は、「懸濁粒子を除いた水性懸濁型製剤」を用いてその濃度が４０ｍｇ／ｍＬ（化合物１の塩酸塩に換算）になるまで希釈した製剤を、パルスＮＭＲを用いて測定した際のＲｓｐ値を意味する。また、製剤中の化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物の含有量が４０ｍｇ／ｍＬ（化合物１の塩酸塩に換算）である場合は、その製剤を希釈することなくパルスＮＭＲを用いて測定した際のＲｓｐ値を意味する。なお、製剤中の化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物の含有量が４０ｍｇ／ｍＬ（化合物１の塩酸塩に換算）より低い場合は、その濃度が４０ｍｇ／ｍＬ（化合物１の塩酸塩に換算）になるまで濃縮した製剤を、パルスＮＭＲを用いて測定した際のＲｓｐ値を意味する。
　本発明において、水性懸濁型製剤の「良好な再分散性」とは、当該水性懸濁型製剤を長期間静置することで懸濁粒子が沈降したとしても、簡単な操作によって容易に元の均一な懸濁状態に戻る性質を意味する。
　本発明において、「簡単な操作」とは、これらに限定されないが、例えば、保存容器に入っている本製剤の反転操作、振とう操作等を意味する。
（I）再分散性の評価方法
　本発明における、再分散性の良否は、例えば、水性懸濁型製剤を試験管に充てんし、その後密封し、２５℃または４０℃で数箇月間静置保存することで自然沈降により懸濁粒子の沈殿を形成させた後、試験管を３秒程度かけて穏やかに反転させることで、沈殿がほぐれ、製造直後の懸濁状態に戻るか否かで判断することができる。具体的には、一回の反転操作で沈殿がほぐれ、製造直後の懸濁状態に戻ったことが目視により確認された場合は再分散性が著しく良好（Ａ）と判断した。また、反転操作を５回繰り返す間に、懸濁状態に戻った場合は再分散性が良好（Ｂ）と判断した。一方、反転操作を５回繰り返しても、懸濁状態に戻らなかった場合は再分散性が不良（Ｃ）と判断した。良好な再分散性とは（Ａ）または（Ｂ）の状態を示す。
　本発明において、「円形度」とは懸濁粒子に関する形状情報の一つであり、粒子の円らしさを表す指標である。すなわち、円形度は１以下の値を示し、１に近いほど粒子形状が円に近いことを意味する。また、本発明において、円形度とは懸濁状態で存在する個々の粒子の円形度の平均値を示す。一般的に、円形度は粒子の画像データから算出される。本発明で用いる円形度は、フロー式粒子像分析装置：ＦＰＩＡ３０００（シスメックス社）を用いて測定し、下記式に基づいて算出することができる。
　円形度　＝　（粒子投影面積と等しい円の周囲長）／（粒子投影像の周囲長）
（ＩＩ）円形度の測定方法
　本発明における、円形度は、例えば、０．２５ｍＬの水性懸濁型製剤に対し、化合物１またはその塩が溶解しない溶媒（精製水または中性の緩衝液）５ｍＬを添加することで得られる液を測定液とし、フロー式粒子像分析装置を用いて測定することにより、算出することができる。また、測定する水性懸濁型製剤の濃度に応じて、適宜希釈して円形度を測定することができる。
　本発明において、「メジアン径」とは水性懸濁型製剤に含有される化合物１またはその塩の懸濁粒子の粒度分布を表す代表値の一つであり、体積基準による中央径を意味する。一般的に、メジアン径はレーザー回析式粒度測定装置、動的光散乱式粒度分布測定装置、画像処理式粒度分布測定装置等を用いて測定し、算出される。本発明で用いるメジアン径は、レーザー回折式粒度分布測定装置：ＨＥＬＯＳ ＢＲ－ＭＵＬＴＩ（Ｓｙｍｐａｔｅｃ社）を用いて測定した粒度分布より算出することができる。
（ＩＩＩ）メジアン径の測定方法
　本発明における、メジアン径は、例えば、０．０１ｍＬの水性懸濁型製剤に対し、化合物１またはその塩が溶解しない溶媒（精製水または中性の緩衝液）４０ｍＬを添加することで得られる液を測定液とし、レーザー回折式粒度分布測定装置を用いて測定することができる。これらに限定されるものではないが、例えば、レーザー回折式粒度分布測定装置としてＨＥＬＯＳ ＢＲ－ＭＵＬＴＩを用いて測定する場合、測定時に表示される「サンプル：測定濃度」が５～１０％となるように測定液の希釈率を調整することが好ましい。
　本発明において、「Ｒｓｐ」とは水性懸濁型製剤中に懸濁状態で存在する化合物１またはその塩によって運動が制限されたプロトンの横緩和時間逆数を意味し、水性懸濁型製剤中の運動が制限されたプロトンの量やプロトンの制限程度の指標となる。本発明で用いるＲｓｐは、製剤中の化合物１またはその塩の含有量を４０ｍｇ／ｍＬ（化合物１の塩酸塩に換算）に調整して、パルスＮＭＲを用いて測定される値であり、例えば、パルスＮＭＲ粒子界面特性評価装置：Ａｃｏｒｎ ａｒｅａ（ｘｉｇｏ社）を用いて測定し、下記式に基づいて算出することができる。
　Ｒｓｐ　＝　（水性懸濁型製剤の横緩和時間逆数）／（懸濁粒子を除いた水性懸濁型製剤の横緩和時間逆数）　－　１
　また、一般的なＲｓｐの算出には、本発明におけるＲｓｐの算出に用いている横緩和時間逆数だけではなく、縦緩和時間逆数を用いることもできる。
（ＩＶ）Ｒｓｐの測定方法
　本発明における、Ｒｓｐは、製剤中の化合物１またはその塩の含有量が４０ｍｇ／ｍＬ（化合物１の塩酸塩に換算）となる様に調整し、以下の方法によって測定することができる。
　水性懸濁型製剤の一部を超高速遠心機：ｈｉｍａｃ ＣＳ１５０ＧＸ（ＨＩＴＡＣＨＩ社）を用いて１００，０００ｒｐｍ、３０分間遠心処理を行うことで、水性懸濁型製剤中の懸濁粒子を完全に沈降させる。この時点で、目視で澄明な上澄み液が得られた場合は、当該上澄み液を「懸濁粒子を除いた水性懸濁型製剤」とする。また、上澄み液が目視上澄明でない場合は、澄明となるまで上記遠心操作を繰り返す。この様にして得られる「懸濁粒子を除いた水性懸濁型製剤」測定液について、パルスＮＭＲ粒子界面特性装置を用いて横緩和時間を測定することで、Ｒｓｐ算出に用いる「懸濁粒子を除いた水性懸濁型製剤の横緩和時間逆数」値を得ることができる。一方、「水性懸濁型製剤の横緩和時間逆数」値は、目視上、均一となるまで反転混和を繰り返した水性懸濁製剤を「水性懸濁型製剤」測定液とし、パルスＮＭＲ粒子界面特性装置を用いて横緩和時間を測定することで得られる。この様にして得られる各々の横緩和時間の値を上記式に当てはめて計算することで、水性懸濁型製剤のＲｓｐを算出することができる。
　本発明の水性懸濁型製剤について鋭意検討した結果、予想外にもＲｓｐが約０．２５以上の場合に、良好な再分散性が得られるということを見出した。その理由としては以下のように考察した。Ｒｓｐが大きな値を示すことは、運動が制限されたプロトンの量が多いあるいはプロトンの制限程度が大きいことを意味している。すなわち、懸濁粒子によって自由度を失った水分子が多いことを表しており、自由度を失った水分子は懸濁粒子表面に固定されていると考えられる。そして、懸濁粒子表面に水分子が多く固定されることで、懸濁粒子同士の相互作用が緩和され、強固な凝集や固化を起こしにくくなり、再分散性の向上に貢献したと考えられる。
　化合物１またはその塩
　本発明の化合物１は、(３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＳ)－２－{(１Ｒ，２Ｒ)－２－［４－(１，２－ベンゾイソチアゾール－３－イル)ピペラジン－１－イルメチル]シクロヘキシルメチル}ヘキサヒドロ－４，７－メタノ－２Ｈ－イソインドール－１，３－ジオンであり、下記式で表される化合物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
　化合物１またはその塩は、抗精神病薬としての薬理作用を有する。より具体的には、化合物１またはその塩、およびそれらを含有する医薬製剤は、統合失調症、双極性障害、うつ病等の精神疾患の治療薬として有用である。
　化合物１の製薬学的に許容される酸付加塩としては、有機酸の付加塩、無機酸の付加塩等が挙げられる。これらに限定されないが、例えば、有機酸の付加塩としては、ギ酸塩、酢酸塩、乳酸塩、アジピン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩等が挙げられ、無機酸の付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等が挙げられる。化合物１の製薬学的に許容される酸付加塩として、好ましくは塩酸塩である。さらに、化合物１およびその製薬学的に許容される酸付加塩は、溶媒和物であってもよく、水和物または非水和物のいずれであってもよい。
　化合物１またはその塩は、例えば、特許文献１および特許文献２に記載の方法またはこれらに準じる方法によって製造することができる。製造された化合物１またはその塩は、必要に応じて、通常用いられる方法で粉砕してもよい。
　本発明の水性懸濁型製剤に用いられる「化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物（化合物１またはその塩）」の含有量は、薬液量により適宜変更されるが、通常、製剤中、化合物１の塩酸塩に換算して、約０．１～約４００ｍｇ／ｍＬである。「化合物１またはその塩」の含有量は、化合物１の塩酸塩に換算して、好ましくは約１～約３００ｍｇ／ｍＬであり、より好ましくは約５～約１５０ｍｇ／ｍＬであり、さらに好ましくは約１０～約１２０ｍｇ／ｍＬであり、なおさら好ましくは約１２～約１００ｍｇ／ｍＬであり、特に好ましくは約２０～約８０ｍｇ／ｍＬであり、最も好ましくは約２５～約５０ｍｇ／ｍＬである。ここにおいて、「化合物１の塩酸塩に換算」とは、化合物１、化合物１の製薬学的に許容される酸付加塩またはその水和物もしくは溶媒和物あるいはこれらの混合物について、それと等モルの化合物１の塩酸塩の重量に置き換えて計算することを意味する。
　本発明の水性懸濁型製剤は、必要に応じて分散剤を含んでいてもよい。
　分散剤としては、通常の経口液剤または注射剤に医薬品添加剤として用いられるものであれば、特に限定されないが、例えば、セルロース、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、カルメロースナトリウム等のセルロース誘導体；ポリビニルアルコール等のアルキルアルコール；ショ糖ミリスチン酸エステル、ショ糖ラウリン酸エステル、ショ糖ステアリン酸エステル等のショ糖脂肪酸エステル；ポリグリセリンミリスチン酸エステル、ポリグリセリンラウリン酸エステル、ポリグリセリンステアリン酸エステル等のポリグリセリン脂肪酸エステル；ポリビニルピロリドン等のピロリドン誘導体；ポロキサマー１８８、ＨＣＯ－６０、ポリソルベート８０、ステアリン酸ポリオキシル４０等の非イオン性界面活性剤；ラウリル硫酸ナトリウム等のイオン性界面活性剤等が挙げられる。分散剤として、好ましくはセルロース誘導体、ショ糖脂肪酸エステルおよびアルキルアルコールが挙げられ、より好ましくはセルロース誘導体およびショ糖脂肪酸エステルが挙げられ、さらに好ましくはセルロース誘導体が挙げられる。分散剤の具体例として、好ましくはメチルセルロース、ヒプロメロース、ショ糖ラウリン酸エステルおよびヒドロキシプロピルセルロースが挙げられ、より好ましくはメチルセルロース、ヒプロメロースおよびヒドロキシプロピルセルロースが挙げられ、最も好ましくはヒプロメロースが挙げられる。また、分散剤を１種または２種以上を混合して用いることもできる。
　分散剤の含有量としては、これらに限定されるものではないが、製剤中、好ましくは約０．０１～約４０ｍｇ／ｍＬである。より具体的には、分散剤としてメチルセルロース、ヒプロメロース、ヒロドキシプロピルセルロース等のセルロース誘導体またはショ糖ラウリン酸エステル等のショ糖脂肪酸エステルを用いた場合の含有量としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、製剤中、好ましくは０．１～３０ｍｇ／ｍＬであり、より好ましくは約０．１～約２０ｍｇ／ｍＬであり、さらに好ましくは約０．２～約２０ｍｇ／ｍＬでり、なおさら好ましくは約０．２～約１０ｍｇ／ｍＬである。また、分散剤としてポリビニルアルコール等のアルキルアルコールを用いた場合の含有量としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、製剤中、好ましくは約０．１～１０ｍｇ／ｍＬであり、より好ましくは約０．５～５ｍｇ／ｍＬである。分散剤としてポリグリセリン脂肪酸エステル、ピロリドン誘導体、非イオン性界面活性剤、イオン性界面活性剤等を用いた場合の含有量としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、製剤中、好ましくは約０．０１～約０．５ｍｇ／ｍＬであり、より好ましくは約０．０１～約０．１ｍｇ／ｍＬである。
　本発明の水性懸濁型製剤は、必要に応じて増粘剤を含んでいてもよい。
　増粘剤としては、通常の経口液剤または注射剤に医薬品添加剤として用いられるものであれば、特に限定されないが、例えば、キサンタンガム、グァーガム、タマリンドガム、ジェランガム、カラギーナン、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、寒天等の多糖類；カゼイン、ゼラチン等のタンパク質；カルボキシビニルポリマー等のアクリル酸重合物が挙げられる。増粘剤として、好ましくは多糖類およびアクリル酸重合物が挙げられ、より好ましくは多糖類が挙げられる。増粘剤の具体例として、好ましくはキサンタンガム、カラギーナン、アルギン酸ナトリウム、ペクチンおよびグァーガムが挙げられ、より好ましくはキサンタンガム、グァーガム、カラギーナンおよびアルギン酸ナトリウムが挙げられ、さらに好ましくはキサンタンガム、グァーガムおよびアルギン酸ナトリウムが挙げられ、なおさら好ましくはキサンタンガムおよびアルギン酸ナトリウムが挙げられる。また、増粘剤を１種または２種以上を混合して用いることもできる。
　増粘剤の含有量としては、これらに限定されるものではないが、製剤中、好ましくは約０．５～約２０ｍｇ／ｍＬであり、より好ましくは約１～約１５ｍｇ／ｍＬであり、さらに好ましくは約２～約１０ｍｇ／ｍＬである。
　本発明の水性懸濁型製剤は、必要に応じて緩衝剤を含んでいてもよい。
　緩衝剤としては、通常の経口液剤または注射剤に医薬品添加剤として用いられるものであれば、特に限定されないが、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、塩酸塩およびこれらの水和物等が挙げられる。ナトリウム塩としては、例えば、塩化ナトリウム、リン酸二ナトリウム、リン酸一ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム、リンゴ酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウムおよびこれらの水和物等が挙げられる。カリウム塩としては、例えば、塩化カリウム、リン酸二カリウム、リン酸一カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、クエン酸カリウムおよびこれらの水和物等が挙げられる。塩酸塩としては、例えば、塩酸グルコサミン、塩酸グアニジン、塩酸アルギニン、塩酸システインおよびこれらの水和物等が挙げられる。緩衝剤として、好ましくはナトリウム塩、カリウム塩およびこれらの水和物が挙げられ、より好ましくはカリウム塩およびその水和物が挙げられる。緩衝剤の具体例として、好ましくはリン酸二カリウム、リン酸一カリウム、リン酸二ナトリウム、リン酸一ナトリウム、塩化カリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムおよびこれらの水和物が挙げられ、より好ましくはリン酸二カリウム、リン酸一カリウム、リン酸二ナトリウム、リン酸一ナトリウム、塩化ナトリウムおよびこれらの水和物が挙げられ、さらに好ましくはリン酸二カリウム、リン酸一ナトリウム、塩化ナトリウムおよびこれらの水和物が挙げられる。また、緩衝剤を１種または２種以上を混合して用いることもできる。
　リン酸二カリウムはリン酸水素二カリウムと同一物質であり、リン酸一カリウムはリン酸二水素カリウムと同一物質である。
　緩衝剤の含有割合としては、これらに限定されるものではないが、製剤中に含有される化合物１またはその塩１ｍｇ（化合物１の塩酸塩に換算した重量）に対して、好ましくは約０．０１～約１５ｍｇであり、より好ましくは約０．０５～約５ｍｇであり、さらに好ましくは約０．１２５～約０．８５ｍｇであり、特に好ましくは約０．２～約０．５ｍｇである。緩衝剤の含有割合が、製剤中に含有される化合物１またはその塩１ｍｇ（化合物１の塩酸塩に換算した重量）に対して、０．０１ｍｇ未満となると、化合物１またはその塩の溶媒への溶解量が高まり、化合物１またはその塩の安定性や服用性の低下に繋がる可能性が考えられる。一方、緩衝剤の含有割合が、製剤中に含有される化合物１またはその塩１ｍｇ（化合物１の塩酸塩に換算した重量）に対して、１５ｍｇを超えると、塩析効果により分散剤等の他の添加剤が析出し、懸濁状態の維持が困難となる可能性が考えられる。
　本発明の水性懸濁型製剤は、溶媒として、服用感に影響を与えない程度の量の極性溶媒と水の混合物または水そのものを使用することが好ましい。製剤中の溶媒として、より好ましくは水である。
　本発明の水性懸濁型製剤に含まれていてもよい極性溶媒としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、アルコールが挙げられ、好ましくは多価アルコールが挙げられる。極性溶媒の具体例として、好ましくはプロピレングリコール、エタノール、グリセリンおよびポリエチレングリコールが挙げられ、より好ましくはプロピレングリコールが挙げられる。また、極性溶媒を１種または２種以上含んでいてもよい。
　本発明の水性懸濁型製剤における、極性溶媒の含有割合は、服用感に影響を与えない限り、特に限定されるものではない。製剤中の極性溶媒の含有割合は、好ましくは約５０％（ｗ／ｖ）以下であり、より好ましくは約３０％（ｗ／ｖ）以下であり、さらに好ましくは約１０％（ｗ／ｖ）以下である。
　本発明の水性懸濁型製剤における、製剤中の水の含有割合は、化合物１またはその塩以外の添加剤が溶解し、製剤全体が澄明になる量であれば特に限定されるものではない。製剤中の水の含有割合は、好ましくは約５０％（ｗ／ｖ）以上であり、より好ましくは約６０％（ｗ／ｖ）以上であり、さらに好ましくは約７０％（ｗ／ｖ）以上である。
　本発明の水性懸濁型製剤は、必要に応じて防腐剤を含んでいてもよい。
　防腐剤としては、通常の経口液剤または注射剤に医薬品添加剤として用いられるものであれば、特に限定されないが、例えば、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸、安息香酸、安息香酸ナトリウム等の安息香酸誘導体；ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、エデト酸ナトリウム、クエン酸等の３つ以上の炭素原子を含む骨格に１～４つのカルボキシル基を有する化合物；グリセリン、エタノール、２－プロパノール、プロピレングリコール等のアルコールが挙げられる。防腐剤として、好ましくは安息香酸誘導体である。防腐剤の具体例として、好ましくはパラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチルおよび安息香酸ナトリウムが挙げられ、より好ましくはパラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピルおよび安息香酸ナトリウムが挙げられ、さらに好ましくはパラオキシ安息香酸メチルおよび安息香酸ナトリウムが挙げられ、最も好ましくはパラオキシ安息香酸メチルが挙げられる。また、防腐剤を１種または２種以上を混合して用いることもできる。
　防腐剤の含有量としては、これらに限定されるものではないが、製剤中、好ましくは約０．１～約１０ｍｇ／ｍＬであり、より好ましくは約０．２～約５ｍｇ／ｍＬであり、さらに好ましくは約０．２５～約３ｍｇ／ｍＬであり、特に好ましくは約０．５～約２．５ｍｇ／ｍＬである。
　本発明の水性懸濁型製剤は、必要に応じて安定化剤を含んでいてもよい。
　安定化剤としては、通常の経口液剤または注射剤に医薬品添加剤として用いられるものであれば、特に限定されないが、例えば、アルコール、油等が挙げられる。アルコールとしては、例えば、エタノール等の一価アルコール；グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等の多価アルコール；ソルビトール、エリスリトール、マンニトール等の糖アルコールが挙げられる。安定化剤として、好ましくは多価アルコールが挙げられる。安定化剤の具体例として、好ましくはグリセリン、ポリエチレングリコール、エタノール、ソルビトール、エリスリトールおよびプロピレングリコールが挙げられ、より好ましくはグリセリン、ポリエチレングリコール、エタノールおよびプロピレングリコールが挙げられ、さらに好ましくはプロピレングリコールが挙げられる。また、安定化剤を１種または２種以上を混合して用いることもできる。
　安定化剤の含有量としては、これらに限定されるものではないが、服用性や刺激性への影響を勘案し、製剤中、好ましくは約１～約５００ｍｇ/ｍＬであり、より好ましくは約１０～約４００ｍｇ/ｍＬであり、さらに好ましくは約３０～約３５０ｍｇ／ｍＬであり、なおさら好ましくは約５０～約３００ｍｇ/ｍＬであり、特に好ましくは約５０～約１５０ｍｇ/ｍＬである。
　本発明の水性懸濁型製剤において、化合物１またはその塩の溶解量を測定することができる。化合物１またはその塩の溶解量とは、水性懸濁型製剤中に溶解している化合物１またはその塩の濃度を表す。化合物１またはその塩の溶解量としては、約８ｍｇ／ｍＬ以下である。化合物１またはその塩の溶解量として、好ましくは約６ｍｇ／ｍＬ以下であり、より好ましくは約４ｍｇ/ｍＬ以下であり、さらに好ましくは約１ｍｇ／ｍＬ以下である。
　本発明の水性懸濁型製剤のｐＨ（２５℃）として、好ましくは約１．０～約１０．０であり、より好ましくは約２．０～約９．０であり、さらに好ましくは約３．０～約８．０である。
　本発明の水性懸濁型製剤には、上記の分散剤、増粘剤、緩衝剤、防腐剤および安定化剤の他に、本発明の効果を損なわない範囲で、通常の経口液剤や注射剤に医薬品添加剤として用いられるものであれば含むことができる。このような添加剤としては、これらに限定されないが、例えば、甘味剤、着色剤、香料等が挙げられる。
　甘味剤としては、通常の経口液剤または注射剤に医薬品添加剤として用いられるものであれば、特に限定されないが、例えば、スクラロース、白糖、液糖、果糖、ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、トレハロース、マルチトール、アセスルファムカリウム等が挙げられる。甘味剤として、好ましくはスクラロース、ソルビトールおよびエリスリトールが挙げられ、より好ましくはスクラロースおよびエリスリトールが挙げられ、さらに好ましくはスクラロースが挙げられる。また、甘味剤を１種または２種以上を混合して用いることもできる。
　着色剤としては、通常の経口液剤または注射剤に医薬品添加剤として用いられるものであれば、特に限定されないが、例えば、タール色素、黄色５号、カラメル等が挙げられる。また、着色剤を１種または２種以上を混合して用いることもできる。
　香料としては、通常の経口液剤または注射剤に医薬品添加剤として用いられるものであれば、特に限定されないが、例えば、メディカルエッセンス、レモン油、オレンジ油、ピーチ油等が挙げられる。また、香料を１種または２種以上を混合して用いることもできる。
　本発明の水性懸濁型製剤において、製剤中に増粘剤を含む場合、懸濁粒子の円形度は約０．９６０以下が好ましい。製剤中に増粘剤を含む場合の懸濁粒子の円形度として、より好ましくは約０．７００～約０．９６０であり、さらに好ましくは約０．８００～約０．９６０である。
　本発明の水性懸濁型製剤において、製剤中に増粘剤を含まない場合、懸濁粒子の円形度は約０．９４５以下が好ましい。製剤中に増粘剤を含まない場合の懸濁粒子の円形度として、より好ましくは約０．７００～約０．９４５であり、さらに好ましくは約０．８００～約０．９４５である。
　本発明において「製剤中に増粘剤を含まない場合」とは、「製剤中に実質的に増粘剤を含まない場合」を意味する。「製剤中に実質的に増粘剤を含まない場合」とは、製剤中の増粘剤の含有量が文字通りゼロである場合に加え、「増粘剤としての効果を発揮しないほど微量の増粘剤が製剤中に存在する場合」も含む。増粘剤としての効果とは、例えば増粘効果（粘性を高める効果）、安定性を高める効果、保護コロイド性（微細な粒子を安定的に分散させる効果）等が挙げられ、製剤中の増粘剤の含有量がゼロである場合と比較してこれらの効果をいずれも発揮しない場合を、「製剤中に実質的に増粘剤を含まない」と称する。個々の増粘剤および添加される製剤自体の性質により「製剤中に実質的に増粘剤を含まない」場合の製剤中の増粘剤の含有量は変動しうるため、以下に限定されないが、例えば製剤中の増粘剤の含有量が、約０．１ｍｇ/ｍＬ未満である場合が挙げられる。「製剤中に実質的に増粘剤を含まない」場合の製剤中の増粘剤の含有量としては、好ましくは約０．０５ｍｇ/ｍＬ未満であり、より好ましくは約０．０１ｍｇ/ｍＬ未満である。
　本発明において「製剤中に増粘剤を含む場合」とは、前記「製剤中に実質的に増粘剤を含まない場合」以外であることを意味する。
　本発明の水性懸濁型製剤は、「懸濁粒子」として、「化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物」（化合物１またはその塩）の懸濁粒子以外の懸濁粒子を含んでいてもよい。当該水性懸濁型製剤として、好ましくは、化合物１またはその塩以外の懸濁粒子の含有量が、当該製剤の円形度等を測定する際に影響を及ぼさない程度の含有量である製剤（含有量がゼロである製剤も含む）であり、より好ましくは、化合物１またはその塩以外の懸濁粒子を含まない製剤である。
　本発明の水性懸濁型製剤において、化合物１またはその塩の懸濁粒子のメジアン径は、これらに限定されるものではないが、好ましくは約０．１～約３０μｍであり、より好ましくは約０．５～約２０μｍであり、さらに好ましくは約１～約１０μｍである。
　メジアン径が約０．１～約３０μｍである化合物１またはその塩の懸濁粒子は、これらに限定されるものではないが、例えば、ジェットミルやハンマーミル等を用いて化合物１またはその塩を乾式粉砕することにより得ることができる。また、化合物１またはその塩を溶媒に添加した後に、ホモミキサー、高速回転分散機、高圧ホモジナイザー、ビーズミル等を用いて湿式粉砕することにより得ることもできる。さらに、化合物１またはその塩を粉砕する以外の方法としては、化合物１またはその塩に対して、通常用いられる再結晶化操作を行うことにより得ることもできる。
　本発明の水性懸濁型製剤の製造時に用いる化合物１またはその塩としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、乾式粉砕、湿式粉砕、再結晶化操作等により得られる約０．１～約３０μｍのメジアン径を有する化合物１またはその塩を使用することができる。一方、本発明の水性懸濁型製剤の製造時に約０．１～約３０μｍのメジアン径を有しない化合物１またはその塩を使用する場合であっても、製造工程中に湿式粉砕等を行うことで、約０．１～約３０μｍのメジアン径を有する化合物１またはその塩の懸濁粒子を調製することができる。
　本発明の水性懸濁型製剤を製造する方法として、通常の経口液剤または注射剤医薬品の製造方法が使用できる。本発明の水性懸濁型製剤は、これらに限定されるものではないが、例えば、以下の（１）～（３）を含む工程により製造することができる。
　（１）化合物１またはその塩以外の添加剤を溶媒に加え、溶解する。
　（２）上記（１）で調製した溶液に、乾式粉砕された化合物１またはその塩を添加し、混合する。
　（３）必要に応じて、上記（２）で添加された化合物１またはその塩の凝集物を、ホモミキサー、撹拌機、高速回転分散機等を用いてほぐす（湿式粉砕）、または、撹拌、分散等を行うことによって、本発明の水性懸濁型製剤を製造することができる。
　また、本発明の水性懸濁型製剤は、これらに限定されるものではないが、例えば、以下の（１）～（５）を含む工程によっても製造することができる。
　（１）化合物１またはその塩、および増粘剤以外の添加剤を溶媒に加え、溶解する。
　（２）上記（１）で調製した溶液に、乾式粉砕された化合物１またはその塩を添加した後に、混合しＡ液を調製する。
　（３）必要に応じて、上記（２）で添加された化合物１またはその塩の凝集物を、ホモミキサー、撹拌機、高速回転分散機等を用いてほぐす（湿式粉砕）、または、撹拌、分散等を行うことによって、化合物１またはその塩を均一に懸濁化する。
　（４）一方、別の容器で化合物１またはその塩、および分散剤以外の添加剤（増粘剤を含む場合は、増粘剤も加える）を溶媒に加えて溶解し、Ｂ液を調製する。
　（５）上記で調製したＡ液およびＢ液を、それぞれ適量ずつ混合することで、本発明の水性懸濁型製剤を製造することができる。
　本発明の水性懸濁型製剤の製造において、添加剤を溶媒に加えて溶解する場合、加熱した溶媒を用いて溶解させることもできる。また、添加剤をプロピレングリコール、エタノール、グリセリン等に予め溶解し、その溶液を溶媒に混合することもできる。これらの工程は、溶媒への溶解度が低い添加剤を、溶媒に溶解させる際に有用である。溶媒への溶解度が低い添加剤としては、これらに限定されるものではないが、例えば、防腐剤等が挙げられる。
　本発明の水性懸濁型製剤は、製剤中に気泡が存在していても特に問題とならないが、気泡を存在させないように製造方法を工夫することができる。具体的には、これらに限定されるものではないが、例えば、湿式粉砕、撹拌または分散工程において、処理時間、処理の強度、処理物の液温、庫内の圧力等の製造条件を適宜調整することで、目視上気泡が混在していない本発明の水性懸濁型製剤を製造することができる。一方、仮に製造工程で製剤中に気泡が混在したとしても、減圧工程、撹拌工程等を設けることにより、本発明の水性懸濁型製剤から混在した気泡を除去することができる。
　本発明の水性懸濁型製剤の保存容器としては、通常の経口液剤または注射剤医薬品に用いられるものであれば、特に限定されないが、例えば、バイアル、アンプル、ガラス製ボトル、ポリエチレン製ボトル、アルミ多層フィルムによる分包容器等が挙げられる。
　本発明の水性懸濁製剤は、投与量等の要因に合わせて適切な濃度で製造され、必要に応じて、投与量を調整して投薬することができる。
　本発明の水性懸濁型製剤は、経口投与される場合であっても、消化管の運動状態や消化管内の環境に対する影響が少ない。そのため、本発明の水性懸濁型製剤は、緊急時の投薬に用いることもできる。
　本発明の水性懸濁型製剤において、特に限定されないが、懸濁状態で存在する化合物１またはその塩が、製剤中の多くの水分子の運動を制限している状態が好ましい。この様な状態は、例えば、パルスＮＭＲ粒子界面特性評価装置を用いて、水分子のプロトンの緩和時間を測定することで、その制限の程度を評価することができる。具体的には、化合物１またはその塩の含有量が４０ｍｇ／ｍＬ（化合物１の塩酸塩に換算）である水性懸濁型製剤については、パルスＮＭＲ粒子界面特性評価装置によって測定し、算出されたＲｓｐが約０．２５以上を示すことが好ましい。Ｒｓｐとして、より好ましくは約０．２５～約２．０であり、さらに好ましくは約０．２５～約１．５である。
　本発明の水性懸濁型製剤は、特に限定されないが、使用性、服用性および製造性に支障をきたさない程度の流動性を有することが好ましい。使用性、服用性および製造性に支障をきたさない程度の流動性とは、これらに限定されるものではないが、例えば、好ましくは製剤が充てんされた試験管を反転させたとき、１分以内に製剤が流動し始めることであり、より好ましくは製剤が充てんされた試験管を反転させたとき、３０秒以内に製剤が流動し始めることであり、さらに好ましくは製剤が充てんされた試験管を反転させたとき、１０秒以内に製剤が流動し始めることである。
　以下に、実施例、比較例、試験例等を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
　以下の実施例および比較例においては、特許文献２に記載の方法に準じて製造した化合物１の塩酸塩を、乾式粉砕により約１．０～約４．０μｍのメジアン径に粉砕したものを用いた。
　以下の実施例および比較例において、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびショ糖ラウリン酸エステルは、下記のものを用いたが、本発明はこれらに限定されるものではない。
・ヒプロメロース：ＴＣ－５Ｒ（信越化学工業株式会社製）
・ヒドロキシプロピルセルロース：ＮＩＳＳＯ　ＨＰＣ－Ｌ（日本曹達株式会社製）
・ショ糖ラウリン酸エステル：リョートーシュガーエステル　Ｌ－１６９５（三菱化学フーズ株式会社製、リョートーは登録商標）
　実施例１～５
　下表に示す量の化合物１の塩酸塩、添加剤および溶媒を用い、以下の方法で、実施例１～５の製剤を調製した。
　精製水にリン酸二カリウムを加え溶解させた。その後、この溶液を７０℃まで加温し、パラオキシ安息香酸メチルを加え溶解させた。この溶液を室温まで冷ました後に、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ショ糖ラウリン酸エステル、ポリビニルアルコールまたはメチルセルロースを加え溶解させた。続いて、この溶液に、化合物１の塩酸塩を加え、精密分散・乳化機：クレアミックス ＣＬＭ－０．８Ｓ（エム・テクニック社）を用いて８０００ｒｐｍで１０分間分散し、実施例１～５の製剤を調製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　実施例６
　下表に示す量の化合物１の塩酸塩、添加剤および溶媒を用い、以下の方法で、実施例６の製剤を調製した。
　精製水にリン酸二カリウムを加え溶解させた。その後、プロピレングリコールおよびパラオキシ安息香酸メチルを取り、一旦別の容器でプロピレングリコールにパラオキシ安息香酸メチルを溶解させた後、精製水に添加した。その後、ヒプロメロースを加え、溶解させた。続いて、この溶液に化合物１の塩酸塩を加え、精密分散・乳化機：クレアミックス ＣＬＭ－０．８Ｓ（エム・テクニック社）を用いて８０００ｒｐｍで１０分間分散し、実施例６の製剤を調製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　実施例７～１０
　下表に示す量の化合物１の塩酸塩、添加剤および溶媒を用い、以下の方法で、実施例７～１０の製剤を調製した。
　精製水にリン酸二カリウムを加え溶解させた。その後、この溶液を７０℃に加温し、パラオキシ安息香酸メチルを溶解させた。この溶液を室温まで冷ました後に、ヒプロメロースまたはポロキサマー１８８を加え溶解させた。続いて、この溶液に化合物１の塩酸塩を加え、精密分散・乳化機：クレアミックス ＣＬＭ－０．８Ｓ（エム・テクニック社）を用いて８０００ｒｐｍで１０分間分散し、実施例７～１０の製剤を調製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
　実施例１１および１２
　下表に示す量の化合物１の塩酸塩、添加剤および溶媒を用い、以下の方法で、実施例１１および１２の製剤を調製した。
　精製水にリン酸二カリウムを加え溶解させた。その後、この溶液を７０℃まで加温し、パラオキシ安息香酸メチルを加え溶解させた。この液温を室温まで冷ました後に、ヒプロメロースを加え溶解させた。続いて、この溶液に、化合物１の塩酸塩を加え、精密分散・乳化機：クレアミックス ＣＬＭ－０．８Ｓ（エム・テクニック社）を用いて８０００ｒｐｍで１０分間分散し、実施例１１および１２の製剤を調製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
　実施例１３
　下表に示す量の化合物１の塩酸塩、添加剤および溶媒を用い、以下の方法で、実施例１３の製剤を調製した。
（１）Ａ液の調製
　精製水にヒプロメロースを加え溶解させた。続いて、リン酸二カリウムを加え溶解させた。その後、プロピレングリコールおよびパラオキシ安息香酸メチルを取り、一旦別の容器でプロピレングリコールにパラオキシ安息香酸メチルを溶解させた後、リン酸二カリウムを溶解させた精製水に添加した。続いて、化合物１の塩酸塩を加え、精密分散・乳化機：クレアミックス ＣＬＭ－０．８Ｓ（エム・テクニック社）を用いて８０００ｒｐｍで１０分間分散し、Ａ液を調製した。
（２）Ｂ液の調製
　精製水にリン酸二カリウムを加え溶解させた。その後、プロピレングリコールおよびパラオキシ安息香酸メチルを取り、一旦別の容器でプロピレングリコールにパラオキシ安息香酸メチルを溶解させた後、リン酸二カリウムを溶解させた精製水に添加した。続いて、この溶液を７０℃まで加温し、キサンタンガムを加え溶解させた。その後、この溶液を室温まで冷まし、Ｂ液を調製した。
（３）実施例１３の調製
　Ａ液とＢ液を質量比で１対１となるように混合することで、実施例１３の製剤を調製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
　上記実施例で得られた製剤中の各成分の処方量と含有量を下表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
　実施例１４および１５
　下表に示す量の化合物１の塩酸塩、添加剤および溶媒を用い、以下の方法で、実施例１４および１５の製剤を調製した。
（１）Ａ液の調製
　精製水にヒプロメロースを加え溶解させた。続いて、リン酸一カリウムおよびリン酸二カリウムを加え溶解させた。その後、この溶液を７０℃まで加温し、パラオキシ安息香酸メチルを加え溶解させた。続いて、この溶液を室温まで冷ました後、化合物１の塩酸塩を加え、精密分散・乳化機：クレアミックス ＣＬＭ－０．８Ｓ（エム・テクニック社）を用いて８０００ｒｐｍで１０分間分散し、Ａ液を調製した。
（２）Ｂ液の調製
　精製水にリン酸一カリウムおよびリン酸二カリウムを加え溶解させた。その後、この溶液を７０℃まで加温し、パラオキシ安息香酸メチルを加え溶解させた。続いて、キサンタンガムを加え溶解させた。その後、この溶液を室温まで冷まし、Ｂ液を調製した。
（３）実施例１４および１５の調製
　Ａ液とＢ液を質量比で１対１となるように混合することで、実施例１４および１５の製剤を調製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
　上記実施例で得られた製剤中の各成分の処方量と含有量を下表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
　実施例１６～１９
　下表に示す量の化合物１の塩酸塩、添加剤および溶媒を用い、以下の方法で、実施例１６～１９の製剤を調製した。
（１）Ａ液の調製
　精製水にヒプロメロースを加え溶解させた。続いて、リン酸二カリウムを加え溶解させた。その後、プロピレングリコールおよびパラオキシ安息香酸メチルを取り、一旦別の容器でプロピレングリコールにパラオキシ安息香酸メチルを溶解させた後、リン酸二カリウムを溶解させた精製水に添加した。続いて、化合物１の塩酸塩を加え、精密分散・乳化機：クレアミックス ＣＬＭ－０．８Ｓ（エム・テクニック社）を用いて８０００ｒｐｍで１０分間分散し、Ａ液を調製した。
（２）Ｂ液の調製
　精製水にリン酸二カリウムを溶解させた。その後、プロピレングリコールおよびパラオキシ安息香酸メチルを取り、一旦別の容器でプロピレングリコールにパラオキシ安息香酸メチルを溶解させた後、リン酸二カリウムを溶解させた精製水に添加した。続いて、この溶液を７０℃まで加温し、キサンタンガムおよびグァーガムを加え溶解させた。その後、この溶液を室温まで冷まし、Ｂ液を調製した。
（３）実施例１６～１９の調製
　Ａ液とＢ液を質量比で１対１となるように混合することで、実施例１６～１９の製剤を調製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000015
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000016
　上記実施例で得られた製剤中の各成分の処方量と含有量を下表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000017
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000018
　実施例２０～２３
　下表に示す量の化合物１の塩酸塩、添加剤および溶媒を用い、以下の方法で、実施例２０～２３の製剤を調製した。
（１）Ａ液の調製
　精製水にヒプロメロースを加え溶解させた。続いて、リン酸二カリウムを加え溶解させた。その後、プロピレングリコールおよびパラオキシ安息香酸メチルを取り、一旦別の容器でプロピレングリコールにパラオキシ安息香酸メチルを溶解させた後、リン酸二カリウムを溶解させた精製水に添加した。続いて、化合物１の塩酸塩を加え、精密分散・乳化機：クレアミックス ＣＬＭ－０．８Ｓ（エム・テクニック社）を用いて８０００ｒｐｍで１０分間分散し、Ａ液を調製した。
（２）Ｂ液の調製
　精製水にリン酸二カリウムを加え溶解させた。その後、プロピレングリコールおよびパラオキシ安息香酸メチルを取り、一旦別の容器でプロピレングリコールにパラオキシ安息香酸メチルを溶解させた後、リン酸二カリウムを溶解させた精製水に添加した。続いて、この溶液を７０℃まで加温し、キサンタンガムを加え溶解させた。その後、この溶液を室温まで冷まし、Ｂ液を調製した。
（３）実施例２０～２３の調製
　Ａ液とＢ液を質量比で１対１となるように混合することで、実施例２０～２３の製剤を調製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000019
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000020
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000021
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000022
　上記実施例で得られた製剤中の各成分の処方量と含有量を下表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000023
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000024
　実施例２４～２７
　下表に示す量の化合物１の塩酸塩、添加剤および溶媒を用い、以下の方法で、実施例２４～２７の製剤を調製した。
（１）Ａ液の調製
　精製水にヒプロメロースを加え溶解させた。続いて、リン酸二カリウムを加え溶解させた。その後、プロピレングリコールおよびパラオキシ安息香酸メチルを取り、一旦別の容器でプロピレングリコールにパラオキシ安息香酸メチルを溶解させた後、リン酸二カリウムを溶解させた精製水に添加した。続いて、化合物１の塩酸塩を加え、精密分散・乳化機：クレアミックス ＣＬＭ－０．８Ｓ（エム・テクニック社）を用いて８０００ｒｐｍで１０分間分散し、Ａ液を調製した。
（２）Ｂ液の調製
　精製水にリン酸二カリウムを加え溶解させた。その後、プロピレングリコールおよびパラオキシ安息香酸メチルを取り、一旦別の容器でプロピレングリコールにパラオキシ安息香酸メチルを溶解させた後、リン酸二カリウムを溶解させた精製水に添加した。続いて、この溶液を７０℃まで加温し、キサンタンガム、アルギン酸ナトリウムおよびカルボキシビニルポリマーから選択される１種または２種を加え溶解させた。その後、この溶液を室温まで冷まし、Ｂ液を調製した。
（３）実施例２４～２７の調製
　Ａ液とＢ液を質量比で１対１となるように混合することで、実施例２４～２７の製剤を調製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000025
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000026
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000027
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000028
　上記実施例で得られた製剤中の各成分の処方量と含有量を下表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000029
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000030
　実施例２８～３０
　下表に示す量の化合物１の塩酸塩、添加剤および溶媒を用い、以下の方法で、実施例２８～３０の製剤を調製した。
（１）Ａ液の調製
　精製水にヒプロメロースを加え溶解させた。続いて、リン酸二カリウムおよびエリスリトールを加え溶解させた。その後、プロピレングリコールおよびパラオキシ安息香酸メチルを取り、一旦別の容器でプロピレングリコールにパラオキシ安息香酸メチルを溶解させた後、リン酸二カリウムおよびエリスリトールを溶解させた精製水に添加した。続いて、化合物１の塩酸塩を加え、精密分散・乳化機：クレアミックス ＣＬＭ－０．８Ｓ（エム・テクニック社）を用いて８０００ｒｐｍで１０分間分散し、Ａ液を調製した。
（２）Ｂ液の調製
　精製水にリン酸二カリウムおよびエリスリトールを加え溶解させた。その後、プロピレングリコールおよびパラオキシ安息香酸メチルを取り、一旦別の容器でプロピレングリコールにパラオキシ安息香酸メチルを溶解させた後、リン酸二カリウムおよびエリスリトールを溶解させた精製水に添加した。続いて、この溶液を７０℃まで加温し、キサンタンガムを加え溶解させた。その後、この溶液を室温まで冷まし、Ｂ液を調製した。
（３）実施例２８～３０の調製
　Ａ液とＢ液を質量比で１対１となるように混合することで、実施例２８～３０の製剤を調製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000031
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000032
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000033
　上記実施例で得られた製剤中の各成分の処方量と含有量を下表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000034
　実施例３１および３２
　下表に示す量の化合物１の塩酸塩、添加剤および溶媒を用い、以下の方法で、実施例３１および３２の製剤を調製した。
（１）Ａ液の調製
　精製水にヒプロメロースを加え溶解させた。続いて、塩化ナトリウムおよびエリスリトールを加え溶解させた。その後、プロピレングリコールおよびパラオキシ安息香酸メチルを取り、一旦別の容器でプロピレングリコールにパラオキシ安息香酸メチルを溶解させた後、塩化ナトリウムおよびエリスリトールを溶解させた精製水に添加した。続いて、化合物１の塩酸塩を加え、精密分散・乳化機：クレアミックス ＣＬＭ－０．８Ｓ（エム・テクニック社）を用いて８０００ｒｐｍで１０分間分散し、Ａ液を調製した。
（２）Ｂ液の調製
　精製水に塩化ナトリウムおよびエリスリトールを加え溶解させた。その後、プロピレングリコールおよびパラオキシ安息香酸メチルを取り、一旦別の容器でプロピレングリコールにパラオキシ安息香酸メチルを溶解させた後、塩化ナトリウムおよびエリスリトールを溶解させた精製水に添加した。続いて、この溶液を７０℃まで加温し、キサンタンガムを加え溶解させた。その後、この溶液を室温まで冷まし、Ｂ液を調製した。
（３）実施例３１および３２の調製
　Ａ液とＢ液を質量比で１対１となるように混合することで、実施例３１および３２の製剤を調製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000035
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000036
　上記実施例で得られた製剤中の各成分の処方量と含有量を下表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000037
　実施例３３および３４
　下表に示す量の化合物１の塩酸塩、添加剤および溶媒を用い、以下の方法で、実施例３３および３４の製剤を調製した。
（１）Ａ液の調製
　精製水にヒプロメロースを加え溶解させた。続いて、安息香酸ナトリウム、プロピレングリコールおよびエリスリトールを加え溶解させた。続いて、化合物１の塩酸塩を加え、精密分散・乳化機：クレアミックス ＣＬＭ－０．８Ｓ（エム・テクニック社）を用いて８０００ｒｐｍで１０分間分散し、Ａ液を調製した。
（２）Ｂ液の調製
　精製水に安息香酸ナトリウム、プロピレングリコールおよびエリスリトールを加え溶解させた。続いて、この溶液を７０℃まで加温し、キサンタンガムを加え溶解させた。その後、この溶液を室温まで冷まし、Ｂ液を調製した。
（３）実施例３３および３４の調製
　Ａ液とＢ液を質量比で１対１となるように混合することで、実施例３３および３４の製剤を調製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000038
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000039
　上記実施例で得られた製剤中の各成分の処方量と含有量を下表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000040
　実施例３５
　下表に示す量の化合物１の塩酸塩、添加剤および溶媒を用い、以下の方法で、実施例３５の製剤を調製した。
　精製水に塩化ナトリウム、安息香酸ナトリウムおよびソルビトールを加え溶解させた。続いて、この溶液を７０℃まで加温し、キサンタンガムを加え溶解させた。その後、この溶液を室温まで冷ました後に、この溶液に化合物１の塩酸塩を加え、精密分散・乳化機：クレアミックス ＣＬＭ－０．８Ｓ（エム・テクニック社）を用いて１５０００ｒｐｍで１０分間分散し、実施例３５の製剤を調製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000041
　比較例１～７
　実施例１～５の製造方法に準じて、比較例１～７の製剤を調製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000042
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000043
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000044
　比較例８および９
　実施例６の製造方法に準じて、比較例８および９の製剤を調製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000045
　比較例１０～１３
　実施例７～１０の製造方法に準じて、比較例１０～１３の製剤を調製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000046
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000047
　比較例１４～１６
　実施例１３の製造方法に準じて、比較例１４～１６の製剤を調製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000048
　比較例１７および１８
　実施例１４および１５の製造方法に準じて、比較例１７および１８の製剤を調製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000049
　試験例１（製造性評価）
　実施例１～５および比較例１～７の製剤を調製した後、１時間室温で静置した。静置後、懸濁粒子が液面に浮上することなく、液中に分散あるいは沈降している場合は製造可能（Ａ）とし、懸濁粒子が液面に浮上している場合は製造不良（Ｂ）とした。
試験例２（円形度測定）
　本明細書における（ＩＩ）円形度の測定方法に準じて、下表に示す実施例および比較例の製剤の円形度を測定した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000051
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000052
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000053
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000054
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000055
試験例３（メジアン径の測定）
　本明細書における（ＩＩＩ）メジアン径の測定方法に準じて、下表に示す実施例および比較例の製剤の化合物１の塩酸塩の懸濁粒子のメジアン径を測定した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000057
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000058
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000059
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000060
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000061
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000062
試験例４（Ｒｓｐの測定）
　本明細書における（ＩＶ）Ｒｓｐの測定方法に準じて、下表に示す実施例および比較例の製剤のＲｓｐを測定した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000063
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000064
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000065
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000066
　試験例５（再分散性評価）
　本明細書における（Ｉ）再分散性の評価方法に準じて、下表に示す実施例および比較例の製剤を、２５℃または４０℃で１箇月間静置保存した後の再分散性の評価を実施した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000067
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000068
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000069
　本明細書における（Ｉ）再分散性の評価方法に準じて、下表に示す実施例および比較例の製剤を、２５℃または４０℃で３箇月間静置保存した後の再分散性の評価を実施した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000070
　本明細書における（Ｉ）再分散性の評価方法に準じて、下表に示す実施例および比較例の製剤を、２５℃で２４箇月間静置保存した後の再分散性の評価を実施した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000071
　本明細書における（Ｉ）再分散性の評価方法に準じて、下表に示す実施例および比較例の製剤を、２５℃で６箇月間静置保存した後の再分散性の評価を実施した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000072
　本明細書における（Ｉ）再分散性の評価方法に準じて、下表に示す実施例および比較例の製剤を、２５℃で１８箇月間静置保存した後の再分散性の評価を実施した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000073
　試験例２および試験例５において、増粘剤を含まない水性懸濁型製剤である実施例１～１２および比較例１～１３の結果を比べたところ、円形度が０．９４５以下である実施例１～１２の製剤は再分散性が良好であり、円形度が０．９４５より大きい値を示す比較例１～１３の製剤は再分散性が悪いことが示された。また、増粘剤を含む水性懸濁型製剤である実施例１３～２６および比較例１４～１８の結果を比べたところ、円形度が０．９６０以下である実施例１３～２６の製剤は再分散性が良好であり、円形度が０．９６０より大きい値を示す比較例１４～１８の製剤は再分散性が悪いことが示された。
　試験例３および試験例５より、化合物１の塩酸塩の懸濁粒子のメジアン径が０．１～３０μｍの実施例１～３５の製剤は、いずれも再分散性が良好であった。
　試験例４および試験例５より、製剤中の化合物１の塩酸塩の含有量が４０ｍｇ／ｍＬとなる様に希釈して、パルスＮＭＲを用いてＲｓｐを測定した際のＲｓｐが０．２５以上である実施例１、２、６、８、９、１０および１３の製剤は、再分散性が良好であった。一方、当該Ｒｓｐが０．２５未満である比較例１、２、４、５、６、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５および１６の製剤は、再分散性が不良であった。
　本発明により、化合物１またはその塩の再分散性に優れた水性懸濁型製剤の提供が可能となる。すなわち、本発明により得られる水性懸濁型製剤は、長期間静置することで形成される沈殿物が容易に元の懸濁状態に戻るため、使用者ごともしくは使用ごとの投薬量のバラつきが生じにくいことが期待される。

Claims (29)

  1. 　(３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＳ)－２－{(１Ｒ，２Ｒ)－２－［４－(１，２－ベンゾイソチアゾール－３－イル)ピペラジン－１－イルメチル]シクロヘキシルメチル}ヘキサヒドロ－４，７－メタノ－２Ｈ－イソインドール－１，３－ジオン（化合物１）、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物を有効成分として含有する水性懸濁型製剤であって、下記（Ｉ）または（ＩＩ）の特徴を有する水性懸濁型製剤：
    　（Ｉ）製剤中に増粘剤を含む場合は、懸濁粒子の円形度が約０．９６０以下、
    　（ＩＩ）製剤中に増粘剤を含まない場合は、懸濁粒子の円形度が約０．９４５以下。
  2. 　(３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＳ)－２－{(１Ｒ，２Ｒ)－２－［４－(１，２－ベンゾイソチアゾール－３－イル)ピペラジン－１－イルメチル]シクロヘキシルメチル}ヘキサヒドロ－４，７－メタノ－２Ｈ－イソインドール－１，３－ジオン、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物を含有し、懸濁粒子の円形度が約０．９４５以下である、水性懸濁型製剤。
  3. 　製剤中の化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物の懸濁粒子のメジアン径が、約０．１～約３０μｍである、請求項１または２に記載の製剤。
  4. 　製剤中の化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物の含有量が４０ｍｇ／ｍＬ（化合物１の塩酸塩に換算）となる様に希釈して、パルスＮＭＲを用いて測定されたＲｓｐ値が、約０．２５以上である、請求項１～３のいずれか一項に記載の製剤。
  5. 　製剤中の化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物の含有量が、化合物１の塩酸塩に換算して、約０．１～約４００ｍｇ/ｍＬである、請求項１～４のいずれか一項に記載の製剤。
  6. 　さらに、分散剤を含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の製剤。
  7. 　分散剤として、セルロース誘導体、ショ糖脂肪酸エステルおよびポリビニルアルコールからなる群から選択される少なくとも１種を含む、請求項６に記載の製剤。
  8. 　製剤中の分散剤の含有量が、約０．１～約２０ｍｇ/ｍＬである、請求項６または７に記載の製剤。
  9. 　増粘剤を含む、請求項１～８のいずれか一項に記載の製剤。
  10. 　増粘剤として、多糖類から選択される少なくとも１種を含む、請求項９に記載の製剤。
  11. 　製剤中の増粘剤の含有量が、約０．５～約２０ｍｇ/ｍＬである、請求項９または１０に記載の製剤。
  12. 　さらに、緩衝剤を含む、請求項１～１１のいずれか一項に記載の製剤。
  13. 　緩衝剤として、ナトリウム塩、カリウム塩およびこれらの水和物からなる群から選択される少なくとも１種を含む、請求項１２に記載の製剤。
  14. 　製剤中に緩衝剤が、化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物を化合物１の塩酸塩に換算した１ｍｇに対して、約０．０１～約１５ｍｇの割合で含有される、請求項１２または１３に記載の製剤。
  15. 　さらに、防腐剤を含む、請求項１～１４のいずれか一項に記載の製剤。
  16. 　防腐剤として、安息香酸誘導体から選択される少なくとも１種を含む、請求項１５に記載の製剤。
  17. 　製剤中の防腐剤の含有量が、約０．１～約１０ｍｇ/ｍＬである、請求項１５または１６に記載の製剤。
  18. 　さらに、安定化剤を含む、請求項１～１７のいずれか一項に記載の製剤。
  19. 　安定化剤として、多価アルコールから選択される少なくとも１種を含む、請求項１８に記載の製剤。
  20. 　製剤中の安定化剤の含有量が、約１～約５００ｍｇ/ｍＬである、請求項１８または１９に記載の製剤。
  21. 　下記（１）～（６）を含有し、懸濁粒子の円形度が約０．９６０以下である、請求項１～２０のいずれか一項に記載の製剤：
    　（１）製剤中、化合物１の塩酸塩に換算して、約０．１～約４００ｍｇ/ｍＬの含有量の化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物、
    　（２）製剤中、約０．１～約２０ｍｇ/ｍＬの含有量の、セルロース誘導体およびショ糖脂肪酸エステルからなる群から選択される少なくとも１種である分散剤、
    　（３）製剤中、約０．５～約２０ｍｇ/ｍＬの含有量の、多糖類から選択される少なくとも１種である増粘剤、
    　（４）製剤中に化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物を化合物１の塩酸塩に換算した１ｍｇに対して、約０．０１～約１５ｍｇの割合で含有する、ナトリウム塩、カリウム塩およびこれらの水和物からなる群から選択される少なくとも１種である緩衝剤、
    　（５）製剤中、約０．１～約１０ｍｇ/ｍＬの含有量の、安息香酸誘導体から選択される少なくとも１種である防腐剤、および
    　（６）製剤中、約１～約５００ｍｇ/ｍＬの含有量の、多価アルコールから選択される少なくとも１種である安定化剤。
  22. 　化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物として、化合物１の塩酸塩を含む、請求項１～２１のいずれか一項に記載の製剤。
  23. 　製剤中の化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物の含有量が、化合物１の塩酸塩に換算して、約１２～約１００ｍｇ/ｍＬである、請求項１～２２のいずれか一項に記載の製剤。
  24. 　経口液剤である請求項１～２３のいずれか一項に記載の製剤。
  25. 　請求項１～２４のいずれか一項に記載の製剤を含有する、精神疾患の治療剤および/または予防剤。
  26. 　精神疾患が、統合失調症、双極性障害、老人性痴呆症またはうつ病である、請求項２５に記載の治療剤および/または予防剤。
  27. 　治療が必要な患者に、請求項１～２４のいずれか一項に記載の製剤を投与することを含む、精神疾患を治療および/または予防するための方法。
  28. 　精神疾患の治療剤および/または予防剤を製造するための、請求項１～２４のいずれか一項に記載の製剤の使用。
  29. 　精神疾患の治療および/または予防に使用するための、請求項１～２４のいずれか一項に記載の製剤。
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