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WO2017150704A1 - アクアポリン４機能促進剤及び神経疾患用の医薬組成物 - Google Patents

アクアポリン４機能促進剤及び神経疾患用の医薬組成物 Download PDF

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WO2017150704A1
WO2017150704A1 PCT/JP2017/008485 JP2017008485W WO2017150704A1 WO 2017150704 A1 WO2017150704 A1 WO 2017150704A1 JP 2017008485 W JP2017008485 W JP 2017008485W WO 2017150704 A1 WO2017150704 A1 WO 2017150704A1
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WO
WIPO (PCT)
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group
compound
aquaporin
function promoter
pharmaceutical composition
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP2017/008485
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English (en)
French (fr)
Inventor
力 中田
ビンセント フーバー
博中 五十嵐
雄治 鈴木
イングリッド クィー
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Niigata University NUC
Original Assignee
Niigata University NUC
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Publication date
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Priority to EP17760166.3A priority patent/EP3424502B1/en
Priority to JP2018503417A priority patent/JP6894131B2/ja
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    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • the present invention relates to an aquaporin 4 function promoter and a pharmaceutical composition for neurological diseases.
  • This application claims priority on March 4, 2016 based on Japanese Patent Application No. 2016-042766 filed in Japan, the contents of which are incorporated herein by reference.
  • Aquaporin family consisting of aquaporin (AQP) and aquaglyceroporin.
  • Aquaporin 4 is a member of the aquaporin family with extremely high water selectivity, and is a major AQP involved in water transport in the brain.
  • AQP4 is also abundant in the end-feet membrane of astrocytes in contact with the brain, particularly the basement membrane.
  • the perivascular space existing between the blood vessels distributed in the brain and the brain tissue is called “Virchow-Robin space” after the name of the discoverer.
  • protein breakdown products and other cellular waste products have been transported through the vibro-robin cavity and can be reabsorbed into the vena cava, and the cerebrospinal fluid (CSF) in the ventricles. It was suggested to flow into.
  • This transport is similar to the lymphatic system, and the mechanism for discharging waste products from the brain through the perivascular space is called a Glymphatic system (Glymphatic system).
  • mice genetically deficient in AQP4 the ability to drain water through the first and second perivascular spaces into the ventricle is compromised, and the glitic system may depend on the expression level of AQP4 (For example, refer nonpatent literature 1.).
  • amyloid ⁇ protein which is a major component of senile plaques, which is one of the pathological features of Alzheimer's disease, and its cleavage by-products are excreted via the glintic system.
  • a ⁇ amyloid ⁇ protein
  • Patent Document 1 describes an aquaporin function enhancer containing hyaluronic acid as an active ingredient mainly for the purpose of enhancing the function of AQP2 or 3.
  • the aquaporin function enhancer described in Patent Document 1 mainly targets AQP2 or 3, and it has not been verified to promote the function of AQP4.
  • the present invention has been made in view of the above circumstances, and an object thereof is to provide a novel aquaporin 4 function promoter that has an action of directly promoting AQP4 and is useful for treatment of diseases.
  • the aquaporin 4 function promoter which concerns on 1st aspect of this invention contains the compound represented by following General formula (1), or its pharmaceutically acceptable salt as an active ingredient.
  • n 11 is an integer of 1 to 10.
  • the compound may be 2-guanidino-1-ethanesulfonic acid.
  • the pharmaceutical composition for neurological diseases according to the second aspect of the present invention includes at least one of the aquaporin 4 function promoter according to the first aspect, and a pharmaceutically acceptable carrier and diluent.
  • the neurological disease may be any one selected from the group consisting of Alzheimer's disease, cerebral infarction and brain tumor.
  • the aquaporin 4 function promoter according to the third aspect of the present invention contains a compound represented by the following general formula (2) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • R 21 is an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an alicyclic heterocyclic group, an aromatic hydrocarbon group, or an aromatic heterocyclic group.
  • R 21 is a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an i-propyl group, an n-butyl group, an i-butyl group, a sec-butyl group, an n-pentyl group, an i-pentyl group, an n-hexyl group, Cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, 2-pyrrolidinyl group, 3-pyrrolidinyl group, 2-tetrahydrofuranyl group, 3-tetrahydrofuranyl group, 2-pyrrolyl group, 3-pyrrolyl group, 2-furanyl group, Or it may be a 3-furanyl group.
  • the compound may be 2-phenylsulfamido-3-benzyloxypyrimidine.
  • the pharmaceutical composition for neurological diseases according to the fourth aspect of the present invention includes at least one of the aquaporin 4 function promoter according to the third aspect, and a pharmaceutically acceptable carrier and diluent.
  • the neurological disease may be any one selected from the group consisting of Alzheimer's disease, cerebral infarction and brain tumor.
  • FIG. 2 is a graph showing the results of an in vitro assay using Xenopus oocytes for evaluating AQP4 function promoter candidate compounds in Example 1.
  • FIG. It is a graph which shows the result of having measured the change of the function of AQP4 in the mouse
  • FIG. It is a graph which shows the result of having measured the change of the function of AQP4 in the mouse
  • FIG. 4 is an image of A ⁇ 42 stained using brain sections of a non-medication group, a compound 1A administration group, and a compound 2A administration group in Test Example 2.
  • FIG. It is a graph which shows the quantitative result of a geriatric group in the image which dye
  • FIG. 4 is an image of total A ⁇ stained using brain sections of a non-medication group and a compound 1A administration group in Test Example 2.
  • FIG. 4 is an image of total A ⁇ stained using brain sections of a non-medication group and a compound 1A administration group in Test Example 2.
  • FIG. 5 is an image of A ⁇ 40 stained using brain sections of a non-medication group and a compound 1A administration group in Test Example 2.
  • FIG. It is a graph which shows the fixed_quantity
  • FIG. 4 is an image of A ⁇ 42 stained using brain sections of a non-medication group and a compound 1A administration group in Test Example 2.
  • FIG. It is a graph which shows the fixed_quantity
  • the aquaporin 4 (AQP4) function promoter according to the first embodiment of the present invention may be referred to as a compound represented by the following general formula (1) (in the present specification, “compound (1)”). Or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • n 11 is an integer of 1 to 10.
  • the AQP4 function promoter of this embodiment has an effect of directly promoting AQP4 and can mainly treat neurological diseases.
  • GES 2-guanidino-1-ethanesulfonic acid
  • function promotion of AQP4 means that the transport of water through AQP4 is promoted.
  • By promoting the transport of water through AQP4 it is possible to promote the CSF flow and the excretion function by the glintic system, and prevent or treat diseases caused by these functional declines.
  • the diseases that can be prevented or treated using the AQP4 function promoter of the present embodiment mainly include neurological diseases. More specifically, brain edema, cerebral ischemia, cerebral infarction, brain tumor, demyelinating disease , Epilepsy, neuropathic pain, migraine, manic depression, major depressive disorder, schizophrenia, Parkinson's disease, Alzheimer's disease, and complications resulting from these diseases.
  • Compound (1) is a compound having a guanidino group and a sulfo group, and directly binds to APQ4.
  • n 11 is an integer of 1 to 10.
  • n 11 is the number of repetitions of the alkylene group.
  • n 11 is preferably an integer of 1 to 8, more preferably an integer of 1 to 6, even more preferably an integer of 1 to 4, and particularly preferably an integer of 1 to 2 because of high hydrophilicity.
  • Preferred examples of the compound (1) include the compounds shown below. In addition, these compounds are only examples of a preferable compound (1), and a preferable compound (1) is not limited to these.
  • the compound (1) is preferably NH 2 C (NH) NH (CH 2 ) 2 SO 3 H, that is, 2-guanidino-1-ethanesulfonic acid (GES).
  • GES is a known compound, and many clinical studies have already been performed, which is preferable from the viewpoint of safety.
  • the AQP4 function promoter of this embodiment may contain a pharmaceutically acceptable salt of compound (1).
  • the salt is preferably a pharmaceutically acceptable acid addition salt or basic salt.
  • Acid addition salts include salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid; acetic acid, formic acid, propionic acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, tartaric acid, citric acid, malic acid, benzoic acid Examples thereof include salts with acids, organic acids such as methanesulfonic acid and benzenesulfonic acid.
  • the basic salt include salts with inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, ammonium hydroxide and magnesium hydroxide; salts with organic bases such as caffeine, piperidine, trimethylamine and pyridine.
  • the AQP4 function promoter of this embodiment may contain additives such as a buffer solution such as PBS and Tris-HCl, sodium azide, and glycerol as other components.
  • a method for treating a disease can be provided.
  • the subject of treatment is not limited, and examples thereof include humans and mammals other than humans, and humans are preferred.
  • Compound (1) can be produced, for example, by reacting sodium sulfite, a halide having the desired R 11 , and an aliphatic hydrocarbon having a guanidino group using a known reaction. More specifically, it is as follows.
  • Compound (1) can be produced, for example, by a production method having the following two steps.
  • First step A compound represented by the following general formula (1a) (hereinafter sometimes abbreviated as “compound (1a)”) and sodium sulfite are reacted to give the following general formula (1b):
  • Second Step Compound (1b) is reacted with a compound represented by the following general formula (1c) (hereinafter sometimes abbreviated as “compound (1c)”) to give compound (1).
  • Step of obtaining hereinafter sometimes abbreviated as “compound (1) production step”.
  • X is a halogen atom.
  • Z is a halogen atom or a leaving group (eg, methanesulfonyloxy group, p-toluenesulfonyloxy group, etc.).
  • n 11 is the same as above.
  • n 11 is an integer of 1 to 10.
  • n 11 is the number of repetitions of the alkylene group.
  • n 11 is preferably an integer of 1 to 8, more preferably an integer of 1 to 6, even more preferably an integer of 1 to 4, and particularly preferably an integer of 1 to 2 because of high hydrophilicity.
  • Compound (1b) is a known compound. In the compound (1b), n 11 is the same as n 11 in the compound (1a).
  • reaction conditions an appropriate organic solvent or an aqueous solvent such as a mixed solvent of the organic solvent and water is preferably used as the reaction solvent.
  • organic solvent that can be used in the production process of compound (1b) include methanol, ethanol, acetone, dichloromethane, chloroform, toluene, trifluoromethylbenzene, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, 1 , 4-dioxane, methyl-tert-butyl ether, and the like.
  • the said solvent may be used individually by 1 type, may use 2 or more types together, and when using 2 or more types together, those combinations and ratios can be selected arbitrarily.
  • the amount of sodium sulfite used is, for example, preferably 0.5 to 2 times the molar amount of compound (1a), and 1 to 1.5 times the molar amount. Is more preferable.
  • the amount of the additive used is preferably, for example, 0.1 to 1 times the molar amount, preferably 0.2 to 0.5 times the molar amount of compound (1a). More preferably.
  • the reaction temperature is, for example, preferably 15 to 40 ° C., more preferably 20 to 30 ° C.
  • the reaction time is, for example, preferably 48 to 96 hours, and more preferably 60 to 84 hours.
  • the compound (1b) may be taken out by performing post-treatment as necessary by a known method. That is, as needed, post-treatment operations such as filtration, washing, extraction, pH adjustment, dehydration, concentration, etc. are performed alone or in combination of two or more, and concentration, crystallization, reprecipitation, column chromatography are performed.
  • the compound (1b) may be taken out by, for example.
  • the extracted compound (1b) may be further used as needed either by crystallization, reprecipitation, column chromatography, extraction, stirring and washing of crystals with a solvent, or a combination of two or more. You may refine
  • compound (1b) after completion of the reaction, compound (1b) may be used in the next step without taking out, but compound (1) can be used in the next step. 1b) is preferably removed by the method described above.
  • Compound (1c) is a known hydrogen halide. Specific examples include, but are not limited to, HF, HCl, HBr, HI, and the like.
  • reaction conditions In the production step of compound (1), for example, an appropriate organic solvent or an aqueous solvent such as a mixed solvent of the organic solvent and water is preferably used as the reaction solvent.
  • the organic solvent that can be used in the compound (1) production process is the same as that exemplified in the above-mentioned [Compound (1b) production process].
  • the said solvent may be used individually by 1 type, may use 2 or more types together, and when using 2 or more types together, those combinations and ratios can be selected arbitrarily.
  • the amount of compound (1c) used is, for example, preferably 0.5 to 2 times the amount of compound (1b) used, and 1 to 1.5 times the amount of mol. More preferably.
  • the acid include inorganic acids such as hydrochloric acid; organic acids such as acetic acid and p-toluenesulfonic acid.
  • the acids may be used alone or in combination of two or more, and when two or more are used in combination, their combination and ratio can be arbitrarily selected.
  • the amount of acid used is preferably 1 to 5 times the molar amount of the compound (1b), and more preferably 2 to 4 times the molar amount.
  • the reaction temperature is, for example, preferably 15 to 40 ° C., more preferably 20 to 30 ° C.
  • the reaction time is, for example, preferably 48 to 96 hours, more preferably 60 to 84 hours.
  • the compound (1) may be taken out by performing a post-treatment as necessary by a known method. That is, as needed, post-treatment operations such as filtration, washing, extraction, pH adjustment, dehydration, concentration, etc. are performed alone or in combination of two or more, and concentration, crystallization, reprecipitation, column chromatography are performed.
  • the compound (1) may be taken out by, for example.
  • the taken out compound (1) is further subjected to operations such as crystallization, reprecipitation, column chromatography, extraction, stirring and washing of crystals with a solvent, if necessary, or a combination of two or more. You may refine
  • Each compound such as compound (1), compound (1a), compound (1b), compound (1c) is, for example, nuclear magnetic resonance (NMR) spectroscopy, mass spectrometry (MS), infrared spectroscopy (IR).
  • NMR nuclear magnetic resonance
  • MS mass spectrometry
  • IR infrared spectroscopy
  • the aquaporin 4 (AQP4) function promoter according to the second embodiment of the present invention may be referred to as a compound represented by the following general formula (2) (herein referred to as “compound (2)”). Or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • R 21 is an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an alicyclic heterocyclic group, an aromatic hydrocarbon group, or an aromatic heterocyclic group.
  • the AQP4 function promoter of this embodiment has an effect of directly promoting AQP4 and can mainly treat neurological diseases.
  • the present inventors searched for a candidate for an AQP4 function promoter from a low molecular weight compound library using in silico screening (in silico screening), which is a computer-based simulation. Furthermore, as shown in the Examples below, compounds based on the ability to increase the volume under low osmotic conditions of 60-80 mOsm in Xenopus laevis oocytes transfected with AQP4 mRNA to express AQP4 was selected. From these results, it was found that the compound (2) has an excellent function promoting effect of AQP4.
  • Compound (2) is a compound having a 2-sulfonamido-3-benzyloxypyridine skeleton and directly binds to AQP4.
  • R 21 represents an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an alicyclic heterocyclic group, an aromatic hydrocarbon group, or an aromatic heterocyclic group.
  • the alkyl group having 1 to 10 carbon atoms in R 21 may be linear, branched or cyclic, and when it is cyclic, it may be monocyclic or polycyclic.
  • the alkyl group preferably has 1 to 10 carbon atoms, more preferably 1 to 8 carbon atoms, still more preferably 1 to 6 carbon atoms, and particularly preferably 1 to 4 carbon atoms.
  • linear or branched alkyl group examples include methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, n- Pentyl group, isopentyl group, neopentyl group, tert-pentyl group, 1-methylbutyl group, n-hexyl group, 2-methylpentyl group, 3-methylpentyl group, 2,2-dimethylbutyl group, 2,3-dimethylbutyl Group, n-heptyl group, 2-methylhexyl group, 3-methylhexyl group, 2,2-dimethylpentyl group, 2,3-dimethylpentyl group, 2,4-dimethylpentyl group, 3,3-dimethylpentyl group 3-ethylpentyl group, 2,2,3-trimethylbutyl group, n-o
  • the linear or branched alkyl group in R 21 is methyl group, ethyl group, n-propyl group, i-propyl group, n-butyl group, i-butyl group, sec-butyl. It is preferably a group, an n-pentyl group, an i-pentyl group or an n-hexyl group.
  • cyclic alkyl group examples include, for example, cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, cycloheptyl group, cyclooctyl group, cyclononyl group, cyclodecyl group, norbornyl group, isobornyl group, 1-adamantyl group, 2- Adamantyl group, tricyclodecyl group and the like, and further, one or more hydrogen atoms of these cyclic alkyl groups are substituted with a halogen atom, a hydroxyl group, or a linear, branched or cyclic alkyl group Things.
  • halogen atom which substitutes a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom etc. are mentioned, for example.
  • linear, branched, and cyclic alkyl groups include those described above as the alkyl group for R 21 .
  • the cyclic alkyl group is preferably monocyclic. Further, the cyclic alkyl group preferably has 3 to 10 carbon atoms, more preferably 3 to 8 carbon atoms, and still more preferably 3 to 6 carbon atoms.
  • the cyclic alkyl group in R 21 is preferably a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, or a cyclohexyl group.
  • the alicyclic heterocyclic group in R 21 is composed of carbon and other elements (for example, nitrogen, oxygen, sulfur, etc.).
  • the alicyclic heterocyclic group may be monocyclic or polycyclic.
  • Examples of the alicyclic heterocyclic group include an ethyleneimino group, azacyclobutyl group, pyrrolidinyl group, piperidyl group, piperidino group, piperazinyl group, hexamethyleneimino group, heptamethyleneimino group, octamethyleneimino group, nonamethylene.
  • Nitrogen-containing alicyclic heterocyclic groups such as imino group, 1,3,5,7-tetraazaadamantyl group; epoxy group, trimethylene oxide group, tetrahydrofuranyl group, tetrahydropyranyl group, hexamethylene oxide group, heptamethylene Oxygen-containing alicyclic heterocyclic groups such as oxide group, octamethylene oxide group, nonamethylene oxide group, 2,4,6,8,9,10-hexaoxaadamantyl group; ethylene sulfide group, trimethylene sulfide group, tetrahydro Thienyl, tetrahydrothiopyranyl, hex Sulfur-containing alicyclic heterocyclic groups such as methylene sulfide group, heptamethylene sulfide group, octamethylene sulfide group, nonamethylene sulfide group, 2,4,6,8,9,10-hexathiaadamantyl
  • a halogen atom which substitutes a hydrogen atom a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom etc. are mentioned, for example.
  • Examples of the linear, branched, and cyclic alkyl groups include those exemplified in (R 11 ).
  • the alicyclic heterocyclic group is preferably monocyclic.
  • the number of atoms constituting the ring is preferably 3 to 10, more preferably 3 to 8, and more preferably 3 to 6.
  • the alicyclic heterocyclic group in R 21 is preferably a 2-pyrrolidinyl group, a 3-pyrrolidinyl group, a 2-tetrahydrofuranyl group, or a 3-tetrahydrofuranyl group.
  • the aromatic hydrocarbon group for R 21 may be monocyclic or polycyclic.
  • Examples of the aromatic hydrocarbon group include a phenyl group, a pentarenyl group, an indenyl group, a naphthyl group, an anthracenyl group, an azulenyl group, a heptalenyl group, an octarenyl group, and the like, and one of these aromatic hydrocarbon groups.
  • Examples include those in which the above hydrogen atom is substituted with a halogen atom, a hydroxyl group, or a linear, branched, or cyclic alkyl group.
  • a halogen atom which substitutes a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom etc. are mentioned, for example.
  • Examples of the linear, branched, and cyclic alkyl groups include those exemplified in (R 11 ).
  • the aromatic hydrocarbon group is preferably monocyclic.
  • the aromatic hydrocarbon group preferably has 6 to 14 carbon atoms, more preferably 6 to 12 carbon atoms, and even more preferably 6 to 10 carbon atoms.
  • the aromatic hydrocarbon group in R 21 is phenyl group, 2-methylphenyl group, 3-methylphenyl group, 4-methylphenyl group, 2,3-dimethylphenyl group, 3,4-dimethyl group.
  • the aromatic heterocyclic group in R 21 is composed of carbon and other elements (for example, nitrogen, oxygen, sulfur, etc.).
  • the aromatic heterocyclic group may be monocyclic or polycyclic.
  • aromatic heterocyclic group examples include pyrrolyl group, imidazolyl group, pyrazolyl group, pyrazyl group, pyridyl group, pyrazinyl group, pyrimidinyl group, pyridazinyl group, indolizinyl group, indolyl group, isoindolyl group, indazolyl group, purinyl group, Quinodinyl group, quinolyl group, isoquinolyl group, naphthyridinyl group, phthalazinyl group, quinoxalinyl group, quinazolinyl group, cinnolinyl group, pteridinyl group, carbazolyl group, ⁇ -carbolinyl group, phenanthridinyl group, acridinyl group, perimidinyl group, phenanthrolin Nitrogen-containing aromatic heterocyclic groups such as nyl group, phenazinyl group, anti-
  • Element-containing aromatic heterocyclic group sulfur-containing aromatic heterocyclic group such as thienyl group, thiopyranyl group, thiochromenyl group, isothiochromenyl group, thioxanthenyl group, isothioxanthenyl group, thiantenyl group; oxazolyl group, isoxazolyl group, flazanil And nitrogen- and oxygen-containing aromatic heterocyclic groups such as phenoxazinyl groups; nitrogen- and sulfur-containing aromatic heterocyclic groups such as thiazolyl, isothiazolyl and phenothiazinyl groups; oxygen- and sulfur-containing aromatics such as phenoxathinyl groups A heterocyclic group and the like, and further, one or more hydrogen atoms of these aromatic heterocyclic groups are substituted with a halogen atom, a hydroxyl group, or a linear, branched, or cyclic alkyl group Is mentioned.
  • halogen atom which substitutes a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom etc. are mentioned, for example.
  • linear, branched, and cyclic alkyl groups include those exemplified in (R 11 ).
  • the aromatic heterocyclic group is preferably monocyclic.
  • the aromatic heterocyclic group preferably has 5 to 14 carbon atoms, more preferably 5 to 12 carbon atoms, and even more preferably 5 to 10 carbon atoms.
  • the aromatic heterocyclic group for R 21 is preferably a 2-pyrrolyl group, a 3-pyrrolyl group, a 2-furanyl group, or a 3-furanyl group.
  • R 21 represents methyl group, ethyl group, n-propyl group, i-propyl group, n-butyl group, i-butyl group, sec-butyl group, n-pentyl group, i-pentyl group.
  • Preferable compounds (2) include, for example, the compounds shown below when R 21 is an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms. In addition, these compounds are only examples of a preferable compound (2), and a preferable compound (2) is not limited to these.
  • Preferable compounds (2) include, for example, the compounds shown below when R 21 is an alicyclic heterocyclic group. In addition, these compounds are only examples of a preferable compound (2), and a preferable compound (2) is not limited to these.
  • Preferable compounds (2) include, for example, the compounds shown below when R 21 is an aromatic hydrocarbon group. In addition, these compounds are only examples of a preferable compound (2), and a preferable compound (2) is not limited to these.
  • Preferable compounds (2) include, for example, the compounds shown below when R 21 is an aromatic heterocyclic group. In addition, these compounds are only examples of a preferable compound (2), and a preferable compound (2) is not limited to these.
  • the compound (2) is preferably 2-phenylsulfamido-3-benzyloxypyrimidine because it has an excellent AQP4 function promoting effect as shown in Examples described later.
  • the AQP4 function promoter of this embodiment may contain a pharmaceutically acceptable salt of compound (2).
  • the AQP4 function promoter of this embodiment may contain additives such as a buffer solution such as PBS and Tris-HCl, sodium azide, and glycerol as other components.
  • a method for treating a disease can be provided.
  • the subject of treatment is not limited, and examples thereof include humans and mammals other than humans, and humans are preferred.
  • Compound (2) can be produced, for example, by condensing sulfonyl chloride having the desired R 21 and 2-amino-3-benzyloxypyridine using a known reaction. More specifically, it is as follows.
  • Compound (2) includes, for example, a compound represented by the following general formula (2a) (hereinafter sometimes abbreviated as “compound (2a)”) and a compound represented by the following general formula (2b) ( Hereinafter, the step of reacting with “compound (2b)” to obtain compound (2) (hereinafter sometimes abbreviated as “compound (2) production step”). It can manufacture with the manufacturing method which has. Hereinafter, each step will be described in detail.
  • Compound (2a) is a known compound.
  • R 21 is a linear or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an i-propyl group, an n-butyl group, An i-butyl group, sec-butyl group, n-pentyl group, i-pentyl group or n-hexyl group is preferred.
  • R 21 is a cyclic alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, it is preferably a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, or a cyclohexyl group.
  • R 21 is an alicyclic heterocyclic group, it is preferably a 2-pyrrolidinyl group, a 3-pyrrolidinyl group, a 2-tetrahydrofuranyl group, or a 3-tetrahydrofuranyl group.
  • R 21 is an aromatic hydrocarbon group, a phenyl group, 2-methylphenyl group, 3-methylphenyl group, 4-methylphenyl group, 2,3-dimethylphenyl group, 3,4-dimethylphenyl group 2,4-dimethylphenyl group, 2,4,6-trimethylphenyl group, 2-fluorophenyl group, 3-fluorophenyl group, 4-fluorophenyl group, 2,4-difluorophenyl group, 3,5-difluoro A phenyl group, 2- (trifluoromethyl) phenyl group, 3- (trifluoromethyl) phenyl group, or 4- (trifluoromethylphenyl group) is preferable.
  • R 21 is an aromatic heterocyclic group, it is preferably a 2-pyrrolyl group, a 3-pyrrolyl group, a 2-furanyl group, or a 3-furanyl group.
  • Compound (2b) is a known compound (2-amino-3-benzyloxypyridine). Compound (2b) may be synthesized using a known method, or a commercially available product may be used.
  • reaction conditions an appropriate organic solvent or an aqueous solvent such as a mixed solvent of the organic solvent and water is preferably used as the reaction solvent.
  • organic solvent that can be used in the production process of the compound (2) include dichloromethane, chloroform, toluene, trifluoromethylbenzene, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, 1,4-dioxane, methyl-tert-butyl ether, and the like. It is not limited to.
  • the said solvent may be used individually by 1 type, may use 2 or more types together, and when using 2 or more types together, those combinations and ratios can be selected arbitrarily.
  • the amount of compound (2a) used is, for example, preferably 0.5 to 2 times the amount of compound (2b) used, and 1 to 1.5 times the amount of mol. More preferably.
  • the base include organic bases such as pyridine, 2,6-lutidine, 2,6-bis (tert-butyl) pyridine, triethylamine, dimethylisopropylamine, N-methylmorpholine; sodium hydroxide, potassium hydroxide, Examples include, but are not limited to, inorganic bases such as sodium hydride, potassium hydride and sodium amide; organometallic salts such as lithium diisopropylamide and butyl lithium.
  • the bases may be used alone or in combination of two or more, and when two or more are used in combination, their combination and ratio can be arbitrarily selected.
  • the amount of the base used is, for example, preferably 1 to 5 times the molar amount of the compound (2b), and more preferably 2 to 4 times the molar amount.
  • the reaction temperature is, for example, preferably 15 to 40 ° C., more preferably 20 to 30 ° C.
  • the reaction time is, for example, preferably 48 to 96 hours, more preferably 60 to 84 hours.
  • the reaction is preferably carried out in an inert gas atmosphere.
  • the inert gas include argon gas, helium gas, nitrogen gas, and the like.
  • the compound (2) may be taken out by performing a post-treatment as necessary by a known method. That is, as needed, post-treatment operations such as filtration, washing, extraction, pH adjustment, dehydration, concentration, etc. are performed alone or in combination of two or more, and concentration, crystallization, reprecipitation, column chromatography are performed.
  • the compound (2) may be taken out by, for example.
  • the extracted compound (2) can be used alone or in combination of two or more kinds of operations such as crystallization, reprecipitation, column chromatography, extraction, and stirring and washing of crystals with a solvent, if necessary. You may refine
  • Each compound such as compound (2), compound (2a), compound (2b) is a known method such as nuclear magnetic resonance (NMR) spectroscopy, mass spectrometry (MS), infrared spectroscopy (IR), etc. Can confirm the structure.
  • NMR nuclear magnetic resonance
  • MS mass spectrometry
  • IR infrared spectroscopy
  • composition for neurological diseases includes at least one of the aquaporin 4 function promoter described above, and a pharmaceutically acceptable carrier and diluent.
  • the neurological disease can be prevented or treated easily and effectively.
  • the neurological diseases include the same as those exemplified in the above ⁇ Aquaporin 4 function promoter >>.
  • the pharmaceutical composition for neurological disorders of this embodiment is used for the prevention or treatment of Alzheimer's disease, cerebral infarction, brain tumor, demyelinating disease, epilepsy or neuropathic pain.
  • the pharmaceutical composition of the present embodiment takes into account the age, sex, weight, symptoms, treatment method, administration method, treatment time, etc. of the test animal (various mammals including humans or non-human animals, preferably humans). Adjust as appropriate.
  • the dose varies depending on the symptoms, but in the case of oral administration, it is generally an adult For a weight of 60 kg, it is considered to be about 1 to 20 g, preferably about 4 to 12 g, more preferably about 8 to 10 g per day.
  • the single dose varies depending on the symptom and administration method. For example, in the form of injection, it is usually from about 0.5 g per day for an adult (with a body weight of 60 kg). It may be convenient to administer 10 g, preferably about 2 to 5 g, more preferably about 3 to 4 g, by intravenous injection.
  • the dose varies depending on the symptoms, but in the case of oral administration, it is generally an adult In terms of a weight of 60 kg, it is considered to be about 0.1 to 3 g, preferably about 0.5 to 1.5 g, more preferably about 1 to 1.4 g per day.
  • the single dose varies depending on the symptoms and administration method.
  • an injection usually in an adult (with a body weight of 60 kg), usually about 0.05 to 2 g per day, Preferably, about 0.3 to 1.5 g, more preferably about 0.5 to 0.8 g, will be conveniently administered by intravenous injection.
  • the number of administration is preferably 1 to several times per week.
  • Examples of the dosage form include intraarterial injection, intravenous injection, subcutaneous injection, intranasal, intraperitoneal, transbronchial, intramuscular, transdermal, or oral methods known to those skilled in the art. Intravenous injection or intraperitoneal administration is preferred.
  • Injectables can also be prepared as non-aqueous diluents (eg, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, alcohols such as ethanol), suspensions, or emulsions. Such sterilization of injections can be performed by blending filter sterilization with a filter, bactericides, and the like.
  • Injectables can be manufactured in the form of business preparation. That is, it can be used as a sterile solid composition by lyophilization, etc., and dissolved in distilled water for injection or other solvent before use.
  • composition component comprises a therapeutically effective amount of the above-described carrier and bioactive substance, and a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.
  • Pharmaceutically acceptable carriers or diluents include excipients, diluents, extenders, disintegrants, stabilizers, preservatives, buffers, emulsifiers, fragrances, colorants, sweeteners, thickeners, flavoring agents. Agents, solubilizers, additives and the like.
  • a colloidal dispersion system can be used as the carrier.
  • the colloidal dispersion system is expected to have an effect of enhancing the in vivo stability of the above-described AQP4 function promoter and an effect of enhancing the transferability of the above AQP4 function promoter to a specific organ, tissue, or cell.
  • colloidal dispersions include lipids including m polyethylene glycol, polymer composites, polymer aggregates, nanocapsules, microspheres, beads, oil-in-water emulsifiers, micelles, mixed micelles, and liposomes. Liposomes and artificial membrane vesicles that are effective in efficiently transporting the aforementioned AQP4 function promoter to specific organs, tissues, or cells are preferred.
  • Examples of formulation in the pharmaceutical composition of this embodiment include those used orally as tablets, capsules, elixirs, and microcapsules with sugar coating as necessary. Or what is used parenterally in the form of a sterile solution with water or other pharmaceutically acceptable liquid, or an injection of suspension.
  • a pharmacologically acceptable carrier or diluent specifically, sterilized water or physiological saline, vegetable oil, emulsifier, suspension agent, surfactant, stabilizer, flavoring agent, excipient, vehicle, Examples thereof include those formulated by mixing with a preservative, a binder and the like, and mixing in a unit dosage form generally required for pharmaceutical practice.
  • Additives that can be mixed into tablets and capsules include, for example, binders such as gelatin, corn starch, tragacanth gum, gum arabic, excipients such as crystalline cellulose, swelling such as corn starch, gelatin, and alginic acid Agents, lubricants such as magnesium stearate, sweeteners such as sucrose, lactose or saccharin, flavoring agents such as peppermint, red mono oil or cherry.
  • the above material can further contain a liquid carrier such as fats and oils.
  • Sterile compositions for injection can be formulated according to normal pharmaceutical practice using a vehicle such as distilled water for injection.
  • the sterile composition can be formulated according to normal pharmaceutical practice using a vehicle such as distilled water for injection.
  • aqueous solutions for injection include isotonic solutions containing physiological saline, glucose and other adjuvants such as D-sorbitol, D-mannose, D-mannitol, sodium chloride, etc.
  • An adjuvant for example, alcohol (specifically, ethanol), polyalcohol (for example, propylene glycol, polyethylene glycol, etc.)) or nonionic surfactant (for example, polysorbate 80 (TM), HCO-50, etc.) You may use together.
  • oily liquid examples include sesame oil and soybean oil
  • solubilizer may be used in combination with, for example, benzyl benzoate, benzyl alcohol and the like.
  • a buffer eg, phosphate buffer, sodium acetate buffer, etc.
  • a soothing agent eg, procaine hydrochloride, etc.
  • a stabilizer eg, benzyl alcohol, phenol, etc.
  • an antioxidant is further added. May be.
  • the prepared injection solution is usually filled into a suitable ampoule.
  • the injection can also be prepared as a non-aqueous diluent (eg, polyethylene glycol, vegetable oil such as olive oil, alcohol such as ethanol), suspension, or emulsion.
  • a non-aqueous diluent eg, polyethylene glycol, vegetable oil such as olive oil, alcohol such as ethanol
  • Such sterilization of injections can be performed by blending filter sterilization with a filter, bactericides, and the like.
  • Injectables can be manufactured in the form of business preparation. That is, it can be used as a sterile solid composition by lyophilization, etc., and dissolved in distilled water for injection or other solvent before use.
  • the pharmaceutical composition of the present embodiment may be used alone or in combination with other pharmaceutical compositions for neurological diseases.
  • One aspect of the present invention provides a pharmaceutical composition comprising the aforementioned AQP4 function promoter for the treatment of neurological diseases.
  • One aspect of the present invention also provides a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of the above-mentioned AQP4 function promoter and a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.
  • one aspect of the present invention provides a therapeutic agent for a neurological disease comprising the pharmaceutical composition.
  • one aspect of the present invention provides use of the aforementioned AQP4 function promoter for producing a therapeutic agent for neurological diseases.
  • Another aspect of the present invention provides a method for treating a neurological disease, comprising administering an effective amount of the above-described AQP4 function promoter to a patient in need of treatment.
  • 2-amino-3-benzyloxypyridine (1.50 g, 7.50 mmol) was added to a 50 mL round bottom flask to which dry dichloromethane (35 mL) was added. Subsequently, an aqueous solution of 2,6-lutidine (2.62 mL, 22.5 mmol) was added to the stirring solution using a syringe, and the reaction vessel was filled with argon. Subsequently, benzenesulfonyl chloride (1.05 mL, 8.25 mmol) was added to the stirring solution using a syringe. Subsequently, the reaction was performed with stirring at room temperature in an argon atmosphere for 72 hours.
  • Example 1 In vitro assay Unless otherwise stated, reagents used in in vitro assays were purchased from Sigma-Aldrich or Wako Pure Chemical Industries and used as they were. Modified Bath's Medium (MBS) is NaCl (88 mM), KCl (1 mM), HEPES (10 mM), MgSO 4 (0.82 mM), NaHCO 3 (2.4 mM), CaCl 2 (0. 91 mM), Ca (NO 3 ) 2 (0.33 mM), and gentamicin (100 mg / L), each prepared to pH 7.5, and used within a maximum of one week after preparation. The separation buffer solution was prepared so as to have pH 7.5, each containing NaCl (108 mM), KCl (2 mM), EDTA (2 mM), and HEPES (10 mM).
  • Oocyte preparation The isolation, preparation and transfection of Xenopus laevis oocytes are described in References (Sakimura, et al., FEBSLett., 272, 73-80, 1990.). The method was used. Specifically, oocytes were removed from adult female Xenopus laevis (weight 150 g) and transferred to MBS. Subsequently, the oocytes were partially transferred to the isolation buffer and the follicular membrane was manually removed to expose the oocytes. Subsequently, the oocytes from which the membrane was removed were transferred to fresh MBS and allowed to equilibrate for 2 hours prior to microinjection.
  • cDNA encoding the human AQP4 (hAQP4) -M23 isoform (SEQ ID NO: 1) was cloned by reverse transcription polymerase chain reaction (RT-PCR). Strand cDNA was synthesized from human cerebellar total RNA using the Advantage RT-for-PCR kit (Clontech). The PCR primer was designed based on the known hAQP4-4M23 base sequence. The base sequences of the forward primer and the reverse primer are SEQ ID NOs: 2 and 3, respectively.
  • hAQP4-M23 mRNA was subcloned into the pSP35T expression vector for introduction into Xenopus oocytes.
  • the transferred oocytes were imaged using an SZX16 microscope (Olympus) connected to a DP26 digital camera (Olympus).
  • the temperature of the plate was set to 24 ° C. using a MATS-5555 temperature adjustment stage (manufactured by Tokai Hit).
  • Test Example 1 AQP4 Function Promotion Confirmation Test Using Mice (1) Administration of Candidate Compounds to Mice Male normal B6SJL-Tg mice obtained from Jackson Laboratories were bred up to 8 weeks after birth. Subsequently, indomethacin as a comparative example, compound 2A prepared in Production Example 1 or physiological saline as a control was intraperitoneally administered to each of five mice.
  • FIG. 2A indomethacin administration
  • FIG. 2B compound 2A administration
  • FIG. 2A and FIG. 2B the relative value (CSF / Cortex) of CSF with respect to Cortex is shown.
  • “Vehicle” indicates a non-medication control group
  • “Indomethacin” indicates an indomethacin administration group
  • “Compound 2A” indicates a compound 2A administration group.
  • FIG. 3 revealed that AQP4 function promotion was induced in Alzheimer's disease model mice administered with GES. As this mechanism, it was speculated that the function of AQP4 by the ion buffering action in the perivascular space was promoted and enhanced.
  • FIG. 5A shows an image of total A ⁇ stained using brain sections of the non-medication group and Compound 1A administration group
  • FIG. 6A shows an image of staining of A ⁇ 40 using brain sections of the non-medication group and Compound 1A administration group
  • FIG. 4A shows an image obtained by staining A ⁇ 42 using brain sections of the compound 1A administration group and the compound 2A administration group
  • FIG. 5A shows an image of total A ⁇ stained using brain sections of the non-medication group and Compound 1A administration group
  • FIG. 6A shows an image of staining of A ⁇ 40 using brain sections of the non-medication group and Compound 1A administration group
  • FIG. 4A shows an image obtained by staining A ⁇ 42 using brain sections of the compound 1A administration group and the compound 2A administration group
  • FIG. 7A shows an image obtained by staining A ⁇ 42 using brain sections of the non-medication group and the compound 1A administration group. Shown in FIG. 4A to FIG. 7A, “Control” represents the non-administration group, “Compound 1A” represents the compound 1A administration group, and “Compound 2A” represents the compound 2A administration group.
  • FIG. 5B shows the results of quantification of the senile plaques in images obtained by staining total A ⁇ using brain sections of the non-medication group and the compound 1A administration group, and images obtained by staining A ⁇ 40 using brain sections of the non-medication group and the compound 1A administration group.
  • FIG. 6B shows the quantification result of the geriatric group in FIG. 6B
  • FIG. 4B shows the quantification result of the geriatric group in the images in which A ⁇ 42 was stained using the brain sections of the non-medication group, the compound 1A administration group, and the compound 2A administration group.
  • FIG. 7B shows the quantitative results of the senile plaques in the images in which A ⁇ 42 was stained using brain sections of the administration group and Compound 1A administration group.
  • FIG. 6B shows the quantification result of the geriatric group in FIG. 6B
  • FIG. 4B shows the quantification result of the geriatric group in the images in which A ⁇ 42 was stained using the brain sections of the non-
  • Amyloid ⁇ (A ⁇ ) is considered to be a direct cause of Alzheimer's disease, and the center of the disorder is A ⁇ 42, which is hydrophobic and easily aggregates. In animal experiments, there are many reports of reducing hydrophilic A ⁇ 40, but there have been few reports on drugs that significantly reduce A ⁇ 42. In addition, the total number of elderly people includes both A ⁇ 40 and A ⁇ 42.
  • FIG. 4A and FIG. 4B revealed that oral administration of Compound 1A and Compound 2A can suppress an increase in the senile group consisting of A ⁇ 42, which is the cause of neuronal loss in Alzheimer's disease model mice.
  • the aquaporin 4 function promoter of the present embodiment is a novel aquaporin 4 function promoter that has an effect of directly promoting AQP4 and is useful for treating diseases.

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Abstract

アクアポリン４機能促進剤は、下記一般式（１）若しくは（２）で表される化合物、又はその薬学的に許容できる塩を有効成分として含有する。 （式中、ｎ１１は１～１０の整数である。Ｒ２１は炭素数１～１０のアルキル基、脂環式複素環基、芳香族炭化水素基、又は芳香族複素環基である。）

Description

アクアポリン４機能促進剤及び神経疾患用の医薬組成物
　本発明は、アクアポリン４機能促進剤及び神経疾患用の医薬組成物に関する。
　本願は、２０１６年３月４日に、日本に出願された特願２０１６－０４２７６６号に基づき優先権を主張し、その内容をここに援用する。
　脳内における細胞内外の水の輸送は、アクアポリン（Ａｑｕａｐｏｒｉｎ；ＡＱＰ）及びアクアグリセロポリン（Ａｑｕａｇｌｙｃｅｒｏｐｏｒｉｎ）よりなるアクアポリンファミリーと呼ばれる膜貫通の水チャネルにより、調整されている。アクアポリン４（ＡＱＰ４） は、水選択性のきわめて高いアクアポリンファミリーの一つであり、脳内の水の輸送に関与する主要なＡＱＰである。また、ＡＱＰ４は、脳、特に基底膜と接する星状膠細胞のエンドフィート（ｅｎｄ－ｆｅｅｔ）膜に多く存在する。
　脳内に分布する血管と脳組織との間に存在する血管周囲腔は、発見者の名前にちなんで「Ｖｉｒｃｈｏｗ－Ｒｏｂｉｎ腔（ウィルヒョウ－ロビン腔）」と呼ばれている。近年、タンパク質の分解産物及びその他の細胞における老廃物は、大静脈内に再吸収され得るように、ウィルヒョウ－ロビン腔を介して輸送され、脳室中の脳脊髄液（ｃｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌ　ｆｌｕｉｄ；ＣＳＦ）に流れ込むことが示唆された。この輸送はリンパ系に類似しており、血管周囲腔を介して脳から老廃物を排出する仕組みは、Ｇｌｙｍｐｈａｔｉｃ　ｓｙｓｔｅｍ（グリンパティックシステム）と呼ばれている。
　ＡＱＰ４を遺伝的に欠失させたマウスでは、水を第１及び第２の血管周囲腔を介して脳室へ排出する能力が落ちており、グリンパティックシステムはＡＱＰ４の発現レベルに依存することが見出された（例えば、非特許文献１参照。）。
　また、アルツハイマー病の病理学的特徴の一つである老人斑の主要構成成分であるアミロイドβタンパク質（Ａβ）とその切断副産物は、グリンパティックシステムを介して排出されることが知られている。アルツハイマー病モデル遺伝子改変マウスにおいて、水を第１及び第２の血管周囲腔を介して脳室へ排出する能力が落ちており、Ａβが蓄積することが示唆された（例えば、非特許文献２参照。）。
　また、アルツハイマー病患者の脳において、ＣＳＦへの血管周囲腔からの老廃物の流れ込みが有意に減少していることが示唆された（例えば、非特許文献３参照。）。
よって、脳におけるＡＱＰ４による水の輸送を促進することにより、加齢とともに低下するＣＳＦの流れ及びグリンパティックシステムによる排出機能を促進させ、アルツハイマー病の発症及び進行を遅らせることを期待できる。
　特許文献１には、主にＡＱＰ２又は３の機能を亢進することを目的として、ヒアルロン酸を有効成分とするアクアポリン機能亢進剤が記載されている。
　特許文献１に記載のアクアポリン機能亢進剤は、主にＡＱＰ２又は３をターゲットにしており、ＡＱＰ４の機能を促進することについては検証されていない。
　本発明は、上記事情に鑑みてなされたものであって、ＡＱＰ４を直接促進する作用を有し、疾患の治療に有用な新規のアクアポリン４機能促進剤を提供することを目的とする。
　本発明は、以下の態様を含む。
本発明の第１態様に係るアクアポリン４機能促進剤は、下記一般式（１）で表される化合物、又はその薬学的に許容できる塩を有効成分として含有する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
（式中、ｎ１１は１～１０の整数である。）
　前記化合物が２－グアニジノ－１－エタンスルホン酸であってもよい。
　本発明の第２態様に係る神経疾患用の医薬組成物は、上記第１態様に係るアクアポリン４機能促進剤、並びに薬学的に許容できる担体及び希釈剤のうち少なくともいずれかを含む。
　前記神経疾患がアルツハイマー病、脳梗塞及び脳腫瘍からなる群から選ばれるいずれか一つであってもよい。
　本発明の第３態様に係るアクアポリン４機能促進剤は、下記一般式（２）で表される化合物、又はその薬学的に許容できる塩を有効成分として含有する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
（式中、Ｒ２１は炭素数１～１０のアルキル基、脂環式複素環基、芳香族炭化水素基、又は芳香族複素環基である。）
　前記Ｒ２１がメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｉ－プロピル基、ｎ－ブチル基、ｉ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、ｉ－ペンチル基、ｎ－ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、２－ピロリジニル基、３－ピロリジニル基、２－テトラヒドロフラニル基、３－テトラヒドロフラニル基、２－ピロリル基、３－ピロリル基、２－フラニル基、又は３－フラニル基であってもよい。
　前記化合物が２－フェニルスルホアミド－３－ベンジルオキシピリミジンであってもよい。
　本発明の第４態様に係る神経疾患用の医薬組成物は、上記第３態様に係るアクアポリン４機能促進剤、並びに薬学的に許容できる担体及び希釈剤のうち少なくともいずれかを含む。
　前記神経疾患がアルツハイマー病、脳梗塞及び脳腫瘍からなる群から選ばれるいずれか一つであってもよい。
上記態様によれば、ＡＱＰ４を直接促進する作用を有し、疾患の治療に有用な新規のアクアポリン４機能促進剤を提供することができる。
実施例１におけるＡＱＰ４機能促進剤候補化合物を評価するためのアフリカツメガエルの卵母細胞を用いたｉｎ　ｖｉｔｒｏアッセイの結果を示すグラフである。 試験例１におけるインドメタシンを投与したマウス脳内でのＡＱＰ４の機能の変化を測定した結果を示すグラフである。 試験例１における化合物２Ａを投与したマウス脳内でのＡＱＰ４の機能の変化を測定した結果を示すグラフである。 試験例２における化合物１Ａを投与したマウス脳内でのＡＱＰ４の機能の変化を測定した結果を示すグラフである。 試験例２における無投薬群、化合物１Ａ投与群、及び化合物２Ａ投与群の脳切片を用いてＡβ４２を染色した画像である。 試験例２における無投薬群、化合物１Ａ投与群、及び化合物２Ａ投与群の脳切片を用いてＡβ４２を染色した画像での老人班の定量結果を示すグラフである。 試験例２における無投薬群及び化合物１Ａ投与群の脳切片を用いてトータルＡβを染色した画像である。 試験例２における無投薬群及び化合物１Ａ投与群の脳切片を用いてトータルＡβを染色した画像での老人班の定量結果を示すグラフである。 試験例２における無投薬群及び化合物１Ａ投与群の脳切片を用いてＡβ４０を染色した画像である。 試験例２における無投薬群及び化合物１Ａ投与群の脳切片を用いてＡβ４０を染色した画像での老人班の定量結果を示すグラフである。 試験例２における無投薬群及び化合物１Ａ投与群の脳切片を用いてＡβ４２を染色した画像である。 試験例２における無投薬群及び化合物１Ａ投与群の脳切片を用いてＡβ４２を染色した画像での老人班の定量結果を示すグラフである。
＜＜アクアポリン４機能促進剤＞＞
＜第１実施形態＞
　本発明の第１実施形態に係るアクアポリン４（Ａｑｕａｐｏｒｉｎ　４；ＡＱＰ４）機能促進剤は、下記一般式（１）で表される化合物（本明細書において、「化合物（１）」と称することがある。）、又はその薬学的に許容できる塩を有効成分として含有する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
（式中、ｎ１１は１～１０の整数である。）
　本実施形態のＡＱＰ４機能促進剤は、ＡＱＰ４を直接促進する作用を有し、主に神経疾患を治療することができる。
　本発明者らは、これまで２－グアニジノ－１－エタンスルホン酸（Ｇｕａｎｉｄｉｎｏｅｔｈｙｌ　Ｓｕｌｆｏｎａｔｅ；ＧＥＳ）が脳内ｐＨのアルカリシフターであることを明らかにした（参考文献：Nakada T., et al., “Guanidinoethane sulfate: brain pH alkaline shifter”, Neurochemistry, vol.4, no.8, 1993.）。今回、後述の実施例に示すとおり、アルツハイマー病モデルマウスを用いた試験により、ＧＥＳ及びその類縁体である上記化合物（１）が優れたＡＱＰ４の機能促進効果を有することを見出した。
　本明細書において、「ＡＱＰ４の機能促進」とは、ＡＱＰ４を介した水の輸送が促進されることを意味する。ＡＱＰ４を介した水の輸送が促進されることにより、ＣＳＦの流れ及びグリンパティックシステムによる排出機能を促進させ、これらの機能低下が引き起こす疾患を予防又は治療することができる。
　本実施形態のＡＱＰ４機能促進剤を用いて、予防又は治療可能な疾患としては、主に神経疾患が挙げられ、より具体的には、脳浮腫、脳虚血、脳梗塞、脳腫瘍、脱髄疾患、てんかん、神経因性疼痛、片頭痛、躁鬱病、大鬱病性障害、統合失調症、パーキンソン病、アルツハイマー病、及びこれらの疾病に起因する合併症等が挙げられる。
［化合物（１）］
　化合物（１）はグアニジノ基、及びスルホ基を有する化合物であり、ＡＰＱ４に直接結合する。
（ｎ１１）
　ｎ１１は１～１０の整数である。ｎ１１はアルキレン基の繰り返し数である。ｎ１１は、親水性が高いことから、１～８の整数が好ましく、１～６の整数がより好ましく、１～４の整数がさらに好ましく、１～２の整数が特に好ましい。
　化合物（１）で好ましいものとしては、例えば、以下に示す化合物等が挙げられる。
　なお、これら化合物は、好ましい化合物（１）の一例に過ぎず、好ましい化合物（１）はこれらに限定されない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
　中でも、化合物（１）は、ＮＨ２Ｃ（ＮＨ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＳＯ３Ｈ、すなわち、２－グアニジノ－１－エタンスルホン酸（Ｇｕａｎｉｄｉｎｏｅｔｈｙｌ　Ｓｕｌｆｏｎａｔｅ；ＧＥＳ）であることが好ましい。ＧＥＳは公知の化合物であって、すでに多くの臨床研究がなされており、安全性の面から好適である。
本実施形態のＡＱＰ４機能促進剤は、化合物（１）の薬学的に許容できる塩を含んでいてもよい。
　本明細書において、「薬学的に許容できる」とは、被検動物に適切に投与された場合に、概して、副作用を起こさない程度を意味する。
　塩としては、薬学的に許容できる酸付加塩又は塩基性塩が好ましい。
酸付加塩としては、塩酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸等の無機酸との塩；酢酸、ギ酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。
　塩基性塩としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、水酸化マグネシウム等の無機塩基との塩；カフェイン、ピペリジン、トリメチルアミン、ピリジン等の有機塩基との塩が挙げられる。
　本実施形態のＡＱＰ４機能促進剤は、他の成分として、ＰＢＳ、Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ等の緩衝液、アジ化ナトリウム、グリセロール等の添加剤を含んでいてもよい。
　本実施形態のＡＱＰ４機能促進剤を用いて、疾患（特に、神経疾患）の治療方法を提供することができる。
　治療対象として限定はされず、ヒト又はヒト以外の哺乳動物が挙げられ、ヒトが好ましい。
［化合物（１）の製造方法］
　化合物（１）は、例えば、亜硫酸ナトリウムと、所望のＲ１１を有するハロゲン化物と、グアニジノ基を有する脂肪族炭化水素とを、公知の反応を用いて反応させることで製造できる。より具体的には以下のとおりである。
　化合物（１）は、例えば、以下の２つの工程を有する製造方法により、製造できる。
第１工程：下記一般式（１ａ）で表される化合物（以下、「化合物（１ａ）」と略記することがある。）と、亜硫酸ナトリウムと、を反応させて、下記一般式（１ｂ）で表される化合物（以下、「化合物（１ｂ）」と略記することがある。）を得る工程（以下、「化合物（１）製造工程」と略記することがある。）
第２工程：化合物（１ｂ）と、下記一般式（１ｃ）で表される化合物（以下、「化合物（１ｃ）」と略記することがある。）と、を反応させて、化合物（１）を得る工程（以下、「化合物（１）製造工程」と略記することがある。）
　以下、各工程について、詳細に説明する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
（式中、Ｘはハロゲン原子である。Ｚはハロゲン原子又は脱離基（例えば、メタンスルフォニルオキシ基、ｐ－トルエンスルフォニルオキシ基等）である。ｎ１１はそれぞれ上記と同じである。）
［化合物（１ｂ）製造工程］
　前記化合物（１ｂ）製造工程においては、化合物（１ａ）と亜硫酸ナトリウムとを反応させて化合物（１）を得る。
（化合物（１ａ））
　化合物（１ａ）は公知化合物である。
　化合物（１ａ）において、ｎ１１は１～１０の整数である。ｎ１１はアルキレン基の繰り返し数である。ｎ１１は、親水性が高いことから、１～８の整数が好ましく、１～６の整数がより好ましく、１～４の整数がさらに好ましく、１～２の整数が特に好ましい。
（化合物（１ｂ）
　化合物（１ｂ）は公知化合物である。
　化合物（１ｂ）において、ｎ１１は、化合物（１ａ）におけるｎ１１と同じである。
（反応条件）
　化合物（１ｂ）製造工程においては、例えば、適当な有機溶媒、又は前記有機溶媒及び水の混合溶媒等の水性溶媒を反応溶媒として用いることが好ましい。
　化合物（１ｂ）製造工程において使用可能な有機溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、アセトン、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、トリフルオロメチルベンゼン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，４－ジオキサン、メチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル等が挙げられ、これらに限定されない。
　前記溶媒は、１種を単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよく、２種以上を併用する場合、それらの組み合わせ及び比率は任意に選択できる。
　化合物（１ｂ）製造工程において、亜硫酸ナトリウムの使用量は、例えば、化合物（１ａ）の使用量の０．５～２倍モル量であることが好ましく、１～１．５倍モル量であることがより好ましい。
　化合物（１ｂ）製造工程においては、さらに添加剤を用いて反応を行うことが好ましい。
　前記添加剤としては、例えば、ヨウ化ナトリウム等が挙げられ、これらに限定されない。
　化合物（１ｂ）製造工程において、添加剤の使用量は、例えば、化合物（１ａ）の使用量の０．１～１倍モル量であることが好ましく、０．２～０．５倍モル量であることがより好ましい。
　化合物（１ｂ）製造工程において、反応温度は、例えば、１５～４０℃であることが好ましく、２０～３０℃であることがより好ましい。
　化合物（１ｂ）製造工程において、反応時間は、例えば、４８～９６時間であることが好ましく、６０～８４時間であることがより好ましい。
　化合物（１ｂ）製造工程において、反応終了後は、公知の手法によって、必要に応じて後処理を行い、化合物（１ｂ）を取り出せばよい。すなわち、適宜必要に応じて、ろ過、洗浄、抽出、ｐＨ調整、脱水、濃縮等の後処理操作をいずれか単独で、又は２種以上組み合わせて行い、濃縮、結晶化、再沈殿、カラムクロマトグラフィー等により、化合物（１ｂ）を取り出せばよい。また、取り出した化合物（１ｂ）は、さらに必要に応じて、結晶化、再沈殿、カラムクロマトグラフィー、抽出、溶媒による結晶の撹拌洗浄等の操作をいずれか単独で、又は２種以上組み合わせて１回以上行うことで、精製してもよい。
　化合物（１ｂ）製造工程においては、反応終了後、化合物（１ｂ）を取り出さずに、次工程で用いてもよいが、目的物である化合物（１）の収率が向上する点から、化合物（１ｂ）を上述の方法で取り出すことが好ましい。
［化合物（１）製造工程］
　前記化合物（１）製造工程においては、化合物（１ｂ）と化合物（１ｃ）とを反応させて、化合物（１）を得る。
　化合物（１）を得る前記反応は、公知の置換反応である。
（化合物（１ｃ））
　化合物（１ｃ）は公知のハロゲン化水素である。具体的には、例えば、ＨＦ、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ等が挙げられ、これらに限定されない。
（反応条件）
　化合物（１）製造工程においては、例えば、適当な有機溶媒、又は前記有機溶媒及び水の混合溶媒等の水性溶媒を反応溶媒として用いることが好ましい。
　化合物（１）製造工程において使用可能な有機溶媒としては、上述の［化合物（１ｂ）製造工程］において例示されたものと同じものである。
　前記溶媒は、１種を単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよく、２種以上を併用する場合、それらの組み合わせ及び比率は任意に選択できる。
　化合物（１）製造工程において、化合物（１ｃ）の使用量は、例えば、化合物（１ｂ）の使用量の０．５～２倍モル量であることが好ましく、１～１．５倍モル量であることがより好ましい。
　化合物（１）製造工程においては、さらに酸を用いて反応を行うことが好ましい。
　前記酸としては、例えば、塩酸等の無機酸；酢酸、パラトルエンスルホン酸等の有機酸等が挙げられる。
前記酸は、１種を単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよく、２種以上を併用する場合、それらの組み合わせ及び比率は任意に選択できる。
化合物（２）製造工程において、例えば、酸の使用量は、化合物（１ｂ）の使用量の１～５倍モル量であることが好ましく、２～４倍モル量であることがより好ましい。
　化合物（１）製造工程において、反応温度は、例えば、１５～４０℃であることが好ましく、２０～３０℃であることがより好ましい。
　化合物（１）製造工程において、反応時間は、例えば、４８～９６時間であることが好ましく、６０～８４時間であることがより好ましい。
　化合物（１）製造工程において、反応終了後は、公知の手法によって、必要に応じて後処理を行い、化合物（１）を取り出せばよい。すなわち、適宜必要に応じて、ろ過、洗浄、抽出、ｐＨ調整、脱水、濃縮等の後処理操作をいずれか単独で、又は２種以上組み合わせて行い、濃縮、結晶化、再沈殿、カラムクロマトグラフィー等により、化合物（１）を取り出せばよい。また、取り出した化合物（１）は、さらに必要に応じて、結晶化、再沈殿、カラムクロマトグラフィー、抽出、溶媒による結晶の撹拌洗浄等の操作をいずれか単独で、又は２種以上組み合わせて１回以上行うことで、精製してもよい。
化合物（１）、化合物（１ａ）、化合物（１ｂ）、化合物（１ｃ）等の各化合物は、例えば、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法、質量分析法（ＭＳ）、赤外分光法（ＩＲ）等、公知の手法で構造を確認できる。
＜第２実施形態＞
　本発明の第２実施形態に係るアクアポリン４（Ａｑｕａｐｏｒｉｎ　４；ＡＱＰ４）機能促進剤は、下記一般式（２）で表される化合物（本明細書において、「化合物（２）」と称することがある。）、又はその薬学的に許容できる塩を有効成分として含有する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
（式中、Ｒ２１は、炭素数１～１０のアルキル基、脂環式複素環基、芳香族炭化水素基、又は芳香族複素環基である。）
　本実施形態のＡＱＰ４機能促進剤は、ＡＱＰ４を直接促進する作用を有し、主に神経疾患を治療することができる。
　本発明者らは、コンピュータ利用によるシミュレーションであるｉｎ　ｓｉｌｉｃｏ　ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ（イン・シリコ・スクリーニング）を用いて、ＡＱＰ４機能促進剤候補を低分子化合物ライブラリーより探索した。さらに、後述の実施例で示す通り、ＡＱＰ４を発現するようにＡＱＰ４ｍＲＮＡがトランスフェトされたアフリカツメガエル（Ｘｅｎｏｐｕｓｌａｅｖｉｓ） 卵母細胞における６０～８０ｍＯｓｍの低浸透圧条件下の体積が増加する能力に基づいた化合物の選別を行った。これらのことから、上記化合物（２）が優れたＡＱＰ４の機能促進効果を有することを見出した。
［化合物（２）］
　化合物（２）は、２－スルホンアミド－３－ベンジルオキシピリジン骨格を有する化合物であり、ＡＱＰ４に直接結合する。
（Ｒ２１）
　一般式（２）中、Ｒ２１は、炭素数１～１０のアルキル基、脂環式複素環基、芳香族炭化水素基、又は芳香族複素環基である。
Ｒ２１における前記炭素数１～１０のアルキル基は、直鎖状、分岐鎖状及び環状のいずれでもよく、環状である場合、単環状及び多環状のいずれでもよい。そして、前記アルキル基は、炭素数が１～１０であることが好ましく、１～８であることがより好ましく、１～６であることがさらに好ましく、１～４であることが特に好ましい。
　直鎖状又は分岐鎖状の前記アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ－ペンチル基、１－メチルブチル基、ｎ－ヘキシル基、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、２，２－ジメチルブチル基、２，３－ジメチルブチル基、ｎ－ヘプチル基、２－メチルヘキシル基、３－メチルヘキシル基、２，２－ジメチルペンチル基、２，３－ジメチルペンチル基、２，４－ジメチルペンチル基、３，３－ジメチルペンチル基、３－エチルペンチル基、２，２，３－トリメチルブチル基、ｎ－オクチル基、イソオクチル基、２－エチルヘキシル基、ノニル基、デシル基等が挙げられる。
　直鎖状又は分岐鎖状の前記アルキル基は、炭素数が１～１０であることが好ましく、１～８であることがより好ましく、１～６であることがさらに好ましく、１～４であることが特に好ましい。
　より具体的には、Ｒ２１における直鎖状又は分岐鎖状の前記アルキル基はメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｉ－プロピル基、ｎ－ブチル基、ｉ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、ｉ－ペンチル基又はｎ－ヘキシル基であることが好ましい。
　環状の前記アルキル基としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基、ノルボルニル基、イソボルニル基、１－アダマンチル基、２－アダマンチル基、トリシクロデシル基等が挙げられ、さらに、これら環状のアルキル基の１個以上の水素原子が、ハロゲン原子、水酸基、又は直鎖状、分岐鎖状或いは環状のアルキル基で置換されたものが挙げられる。ここで、水素原子を置換するハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。また、直鎖状、分岐鎖状、及び環状のアルキル基としては、Ｒ２１におけるアルキル基として例示した上記のものが挙げられる。
　環状の前記アルキル基は、単環状であることが好ましい。また、環状の前記アルキル基は、炭素数が３～１０であることがより好ましく、３～８であることがさらに好ましく、３～６であることがより好ましい。
　より具体的には、Ｒ２１における環状の前記アルキル基はシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基であることが好ましい。
　Ｒ２１における前記脂環式複素環基は、炭素及びその他の元素（例えば、窒素、酸素、硫黄等）により構成される。前記脂環式複素環基は、単環状及び多環状のいずれでもよい。
　前記脂環式複素環基としては、例えば、エチレンイミノ基、アザシクロブチル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペリジノ基、ピペラジニル基、ヘキサメチレンイミノ基、ヘプタメチレンイミノ基、オクタメチレンイミノ基、ノナメチレンイミノ基、１，３，５，７－テトラアザアダマンチル基等の窒素含有脂環式複素環基；エポキシ基、トリメチレンオキシド基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、ヘキサメチレンオキシド基、ヘプタメチレンオキシド基、オクタメチレンオキシド基、ノナメチレンオキシド基、２，４，６，８，９，１０－ヘキサオキサアダマンチル基等の酸素含有脂環式複素環基；エチレンスルフィド基、トリメチレンスルフィド基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロチオピラニル基、ヘキサメチレンスルフィド基、ヘプタメチレンスルフィド基、オクタメチレンスルフィド基、ノナメチレンスルフィド基、２，４，６，８，９，１０－ヘキサチアアダマンチル基等の硫黄含有脂環式複素環基；モルホリノ基等の窒素及び酸素含有脂環式複素環基；チオモルホリノ基等の窒素及び硫黄含有脂環式複素環基等が挙げられ、さらに、これら環状のアルキル基の１個以上の水素原子が、ハロゲン原子、水酸基、又は、直鎖状、分岐鎖状、若しくは環状のアルキル基で置換されたものが挙げられる。ここで、水素原子を置換するハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。また、直鎖状、分岐鎖状、及び環状のアルキル基としては、（Ｒ１１）において例示されたものが挙げられる。
　前記脂環式複素環基は、単環状であることが好ましい。また、前記脂環式複素環基は、環を構成する原子数が３～１０であることが好ましく、３～８であることがより好ましく、３～６であることがより好ましい。
　より具体的には、Ｒ２１における前記脂環式複素環基は２－ピロリジニル基、３－ピロリジニル基、２－テトラヒドロフラニル基、又は３－テトラヒドロフラニル基であることが好ましい。
　Ｒ２１における前記芳香族炭化水素基は、単環状及び多環状のいずれでもよい。
　前記芳香族炭化水素基としては、例えば、フェニル基、ペンタレニル基、インデニル基、ナフチル基、アントラセニル基、アズレニル基、ヘプタレニル基、オクタレニル基等が挙げられ、さらに、これら芳香族炭化水素基の１個以上の水素原子が、ハロゲン原子、水酸基、又は、直鎖状、分岐鎖状、若しくは環状のアルキル基で置換されたものが挙げられる。ここで、水素原子を置換するハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。また、直鎖状、分岐鎖状、及び環状のアルキル基としては、（Ｒ１１）において例示されたものが挙げられる。
　前記芳香族炭化水素基は、単環状であることが好ましい。また、前記芳香族炭化水素基は、炭素数が６～１４であることが好ましく、６～１２であることがより好ましく、６～１０であることがより好ましい。
　より具体的には、Ｒ２１における前記芳香族炭化水素基はフェニル基、２－メチルフェニル基、３－メチルフェニル基、４－メチルフェニル基、２，３－ジメチルフェニル基、３，４－ジメチルフェニル基、２，４－ジメチルフェニル基、２，４，６－トリメチルフェニル基、２－フルオロフェニル基、３－フルオロフェニル基、４－フルオロフェニル基、２，４－ジフルオロフェニル基、３，５－ジフルオロフェニル基、２－（トリフルオロメチル）フェニル基、３－（トリフルオロメチル）フェニル基又は４－（トリフルオロメチルフェニル基）であることが好ましい。
　Ｒ２１における前記芳香族複素環基は、炭素及びその他の元素（例えば、窒素、酸素、硫黄等）により構成される。前記芳香族複素環基は、単環状及び多環状のいずれでもよい。
　前記芳香族複素環基としては、例えば、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピラジル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、インドリジニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、プリニル基、キノジニル基、キノリル基、イソキノリル基、ナフチリジニル基、フタラジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、プテリジニル基、カルバゾリル基、β－カルボリニル基、フェナントリジニル基、アクリジニル基、ペリミジニル基、フェナントロリニル基、フェナジニル基、アンチリジニル基等の窒素含有芳香族複素環基；フラニル基（フリル基）、ピラニル基、ベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基、クロメニル基、イソクロメニル基、キサンテニル基等の酸素含有芳香族複素環基；チエニル基、チオピラニル基、チオクロメニル基、イソチオクロメニル基、チオキサンテニル基、イソチオキサンテニル基、チアントレニル基等の硫黄含有芳香族複素環基；オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、フラザニル基、フェノキサジニル基等の窒素及び酸素含有芳香族複素環基；チアゾリル基、イソチアゾリル基、フェノチアジニル基等の窒素及び硫黄含有芳香族複素環基；フェノキサチイニル基等の酸素及び硫黄含有芳香族複素環基等が挙げられ、さらに、これら芳香族複素環基の１個以上の水素原子が、ハロゲン原子、水酸基、又は、直鎖状、分岐鎖状、若しくは環状のアルキル基で置換されたものが挙げられる。ここで、水素原子を置換するハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。また、直鎖状、分岐鎖状、及び環状のアルキル基としては、（Ｒ１１）において例示されたものが挙げられる。
　前記芳香族複素環基は、単環状であることが好ましい。また、前記芳香族複素環基は、炭素数が５～１４であることが好ましく、５～１２であることがより好ましく、５～１０であることがより好ましい。
　より具体的には、Ｒ２１における前記芳香族複素環基は２－ピロリル基、３－ピロリル基、２－フラニル基、又は３－フラニル基であることが好ましい。
　中でも、化合物（２）においてＲ２１は、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｉ－プロピル基、ｎ－ブチル基、ｉ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、ｉ－ペンチル基、ｎ－ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、２－ピロリジニル基、３－ピロリジニル基、２－テトラヒドロフラニル基、３－テトラヒドロフラニル基、２－ピロリル基、３－ピロリル基、２－フラニル基、又は３－フラニル基であることが好ましい。
　化合物（２）で好ましいものとしては、例えば、Ｒ２１が炭素数１～１０のアルキル基である場合、以下に示す化合物等が挙げられる。
　なお、これら化合物は、好ましい化合物（２）の一例に過ぎず、好ましい化合物（２）はこれらに限定されない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
　化合物（２）で好ましいものとしては、例えば、Ｒ２１が脂環式複素環基である場合、以下に示す化合物等が挙げられる。
　なお、これら化合物は、好ましい化合物（２）の一例に過ぎず、好ましい化合物（２）はこれらに限定されない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
　化合物（２）で好ましいものとしては、例えば、Ｒ２１が芳香族炭化水素基である場合、以下に示す化合物等が挙げられる。
　なお、これら化合物は、好ましい化合物（２）の一例に過ぎず、好ましい化合物（２）はこれらに限定されない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
　化合物（２）で好ましいものとしては、例えば、Ｒ２１が芳香族複素環基である場合、以下に示す化合物等が挙げられる。
　なお、これら化合物は、好ましい化合物（２）の一例に過ぎず、好ましい化合物（２）はこれらに限定されない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
　中でも、化合物（２）は、後述の実施例に示すとおり、優れたＡＱＰ４機能促進効果を有することから、２－フェニルスルホアミド－３－ベンジルオキシピリミジンであることが好ましい。
本実施形態のＡＱＰ４機能促進剤は、化合物（２）の薬学的に許容できる塩を含んでいてもよい。
　本実施形態のＡＱＰ４機能促進剤は、他の成分として、ＰＢＳ、Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ等の緩衝液、アジ化ナトリウム、グリセロール等の添加剤を含んでいてもよい。
　本実施形態のＡＱＰ４機能促進剤を用いて、疾患（特に、神経疾患）の治療方法を提供することができる。
　治療対象として限定はされず、ヒト又はヒト以外の哺乳動物が挙げられ、ヒトが好ましい。
［化合物（２）の製造方法］
　化合物（２）は、例えば、所望のＲ２１を有する塩化スルホニルと、２－アミノ－３－ベンジルオキシピリジンとを、公知の反応を用いて縮合させることで製造できる。より具体的には以下のとおりである。
　化合物（２）は、例えば、下記一般式（２ａ）で表される化合物（以下、「化合物（２ａ）」と略記することがある。）と、下記一般式（２ｂ）で表される化合物（以下、「化合物（２ｂ）」と略記することがある。）と、を反応させて、化合物（２）を得る工程（以下、「化合物（２）製造工程」と略記することがある。）を有する製造方法により、製造できる。
　以下、各工程について、詳細に説明する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
（式中、Ｒ２１は、上記と同じである。）
［化合物（２）製造工程］
　前記化合物（２）製造工程においては、化合物（２ａ）と化合物（２ｂ）とを反応させて、化合物（２）を得る。
　化合物（２）を得る前記反応は、公知の縮合反応である。
（化合物（２ａ））
　化合物（２ａ）は公知化合物である。
　化合物（２ａ）において、Ｒ２１が炭素数１～１０の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基である場合、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｉ－プロピル基、ｎ－ブチル基、ｉ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、ｉ－ペンチル基又はｎ－ヘキシル基であることが好ましい。
　また、Ｒ２１が炭素数１～１０の環状のアルキル基である場合、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基であることが好ましい。
　また、Ｒ２１が脂環式複素環基である場合、２－ピロリジニル基、３－ピロリジニル基、２－テトラヒドロフラニル基、又は３－テトラヒドロフラニル基であることが好ましい。
　また、Ｒ２１が芳香族炭化水素基である場合、フェニル基、２－メチルフェニル基、３－メチルフェニル基、４－メチルフェニル基、２，３－ジメチルフェニル基、３，４－ジメチルフェニル基、２，４－ジメチルフェニル基、２，４，６－トリメチルフェニル基、２－フルオロフェニル基、３－フルオロフェニル基、４－フルオロフェニル基、２，４－ジフルオロフェニル基、３，５－ジフルオロフェニル基、２－（トリフルオロメチル）フェニル基、３－（トリフルオロメチル）フェニル基、又は４－（トリフルオロメチルフェニル基）であることが好ましい。
　また、Ｒ２１が芳香族複素環基である場合、２－ピロリル基、３－ピロリル基、２－フラニル基、又は３－フラニル基であることが好ましい。
（化合物（２ｂ））
　化合物（２ｂ）は公知化合物（２－アミノ－３－ベンジルオキシピリジン）である。化合物（２ｂ）は、公知の方法を用いて合成してもよく、市販のものを用いてもよい。
（反応条件）
　化合物（２）製造工程においては、例えば、適当な有機溶媒、又は前記有機溶媒及び水の混合溶媒等の水性溶媒を反応溶媒として用いることが好ましい。
　化合物（２）製造工程において使用可能な有機溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、トリフルオロメチルベンゼン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，４－ジオキサン、メチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル等が挙げられ、これらに限定されない。
　前記溶媒は、１種を単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよく、２種以上を併用する場合、それらの組み合わせ及び比率は任意に選択できる。
　化合物（２）製造工程において、化合物（２ａ）の使用量は、例えば、化合物（２ｂ）の使用量の０．５～２倍モル量であることが好ましく、１～１．５倍モル量であることがより好ましい。
　化合物（２）製造工程においては、さらに塩基を用いて反応を行うことが好ましい。
　前記塩基としては、例えば、ピリジン、２，６－ルチジン、２，６－ビス（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルイソプロピルアミン、Ｎ－メチルモルホリン等の有機塩基；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアミド等の無機塩基；リチウムジイソプロピルアミド、ブチルリチウム等の有機金属塩等が挙げられ、これらに限定されない。
　前記塩基は、１種を単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよく、２種以上を併用する場合、それらの組み合わせ及び比率は任意に選択できる。
　化合物（２）製造工程において、塩基の使用量は、例えば、化合物（２ｂ）の使用量の１～５倍モル量であることが好ましく、２～４倍モル量であることがより好ましい。
　化合物（２）製造工程において、反応温度は、例えば、１５～４０℃であることが好ましく、２０～３０℃であることがより好ましい。
　化合物（２）製造工程において、反応時間は、例えば、４８～９６時間であることが好ましく、６０～８４時間であることがより好ましい。
　化合物（２）製造工程においては、不活性ガスの雰囲気下で反応を行うことが好ましい。
　前記不活性ガスとしては、例えば、アルゴンガス、ヘリウムガス、窒素ガス等が挙げられる。
　化合物（２）製造工程において、反応終了後は、公知の手法によって、必要に応じて後処理を行い、化合物（２）を取り出せばよい。すなわち、適宜必要に応じて、ろ過、洗浄、抽出、ｐＨ調整、脱水、濃縮等の後処理操作をいずれか単独で、又は２種以上組み合わせて行い、濃縮、結晶化、再沈殿、カラムクロマトグラフィー等により、化合物（２）を取り出せばよい。また、取り出した化合物（２）は、さらに必要に応じて、結晶化、再沈殿、カラムクロマトグラフィー、抽出、溶媒による結晶の撹拌洗浄等の操作をいずれか単独で、又は２種以上組み合わせて１回以上行うことで、精製してもよい。
化合物（２）、化合物（２ａ）、化合物（２ｂ）等の各化合物は、例えば、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法、質量分析法（ＭＳ）、赤外分光法（ＩＲ）等、公知の手法で構造を確認できる。
＜＜神経疾患用の医薬組成物＞＞
　本発明の一実施形態に係る神経疾患用の医薬組成物は、上述のアクアポリン４機能促進剤、並びに薬学的に許容できる担体及び希釈剤のうち少なくともいずれかを含む。
　本実施形態の神経疾患用の医薬組成物によれば、神経疾患を簡便且つ効果的に予防又は治療することができる。神経疾患としては、上述の＜＜アクアポリン４機能促進剤＞＞において例示したものと同様のものが挙げられる。中でも、本実施形態の神経疾患用の医薬組成物は、アルツハイマー病、脳梗塞、脳腫瘍、脱髄疾患、てんかん又は神経因性疼痛の予防又は治療に用いられることが好ましい。
＜投与量＞
本実施形態の医薬組成物は、被検動物（ヒト又は非ヒト動物を含む各種哺乳動物、好ましくはヒト）の年齢、性別、体重、症状、治療方法、投与方法、処理時間等を勘案して適宜調節される。
本実施形態の神経疾患用の医薬組成物に含まれる上述のＡＱＰ４機能促進剤が化合物（１）であるとき、その投与量は、症状により差異はあるが、経口投与の場合、一般的に成人（体重６０ｋｇとして）においては、１日あたり約１から２０ｇ、好ましくは約４から１２ｇ、より好ましくは約８から１０ｇであると考えられる。
非経口的に投与する場合は、その１回の投与量は症状、投与方法によっても異なるが、例えば注射剤の形では通常成人（体重６０ｋｇとして）においては、通常、１日当り約０．５ｇから１０ｇ、好ましくは約２から５ｇ、より好ましくは約３から４ｇ程度を静脈注射により投与するのが好都合であると考えられる。
本実施形態の神経疾患用の医薬組成物に含まれる上述のＡＱＰ４機能促進剤が化合物（２）である場合、その投与量は、症状により差異はあるが、経口投与の場合、一般的に成人（体重６０ｋｇとして）においては、１日あたり約０．１から３ｇ、好ましくは約０．５から１．５ｇ、より好ましくは約１から１．４ｇであると考えられる。
　非経口的に投与する場合は、その１回の投与量は症状、投与方法によっても異なるが、例えば注射剤の形では通常成人（体重６０ｋｇとして）においては、通常、１日当り約0.05から２ｇ、好ましくは約０．３から１．５ｇ、より好ましくは約０．５から０．８ｇ程度を静脈注射により投与するのが好都合であると考えられる。
投与回数としては、１週間平均当たり、１回～数回投与することが好ましい。
投与形態としては、例えば、動脈内注射、静脈内注射、皮下注射、鼻腔内的、腹腔内的、経気管支的、筋内的、経皮的、または経口的に当業者に公知の方法が挙げられ、静脈内注射又は腹腔内的投与が好ましい。
注射剤は、非水性の希釈剤（例えば、ポリエチレングリコール、オリーブ油等の植物油、エタノール等のアルコール類など）、懸濁剤、又は乳濁剤として調製することもできる。このような注射剤の無菌化は、フィルターによる濾過滅菌、殺菌剤等の配合により行うことができる。注射剤は、用事調製の形態として製造することができる。即ち、凍結乾燥法などによって、無菌の固体組成物とし、使用前に注射用蒸留水又は他の溶媒に溶解して使用することができる。
＜組成成分＞
　本実施形態の医薬組成物は、治療的に有効量の上述のキャリア及び生理活性物質、並びに薬学的に許容されうる担体又は希釈剤を含む。薬学的に許容されうる担体又は希釈剤は、賦形剤、稀釈剤、増量剤、崩壊剤、安定剤、保存剤、緩衝剤、乳化剤、芳香剤、着色剤、甘味料、粘稠剤、矯味剤、溶解補助剤、添加剤等が挙げられる。これら担体の１種以上を用いることにより、注射剤、液剤、カプセル剤、懸濁剤、乳剤、又はシロップ剤等の形態の医薬組成物を調製することができる。
　また、担体としてコロイド分散系を用いることもできる。コロイド分散系は、上述のＡＱＰ４機能促進剤の生体内安定性を高める効果や、特定の臓器、組織、又は細胞へ、上述のＡＱＰ４機能促進剤の移行性を高める効果が期待される。コロイド分散系としては、例えばｍポリエチレングリコール、高分子複合体、高分子凝集体、ナノカプセル、ミクロスフェア、ビーズ、水中油系の乳化剤、ミセル、混合ミセル、リポソームを包含する脂質を挙げることができ、特定の臓器、組織、又は細胞へ、上述のＡＱＰ４機能促進剤を効率的に輸送する効果のある、リポソームや人工膜の小胞が好ましい。
　本実施形態の医薬組成物における製剤化の例としては、必要に応じて糖衣を施した錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、マイクロカプセル剤として経口的に使用されるものが挙げられる。
または、水もしくはそれ以外の薬学的に許容し得る液との無菌性溶液、又は懸濁液剤の注射剤の形で非経口的に使用されるものが挙げられる。更には、薬理学上許容される担体又は希釈剤、具体的には、滅菌水や生理食塩水、植物油、乳化剤、懸濁剤、界面活性剤、安定剤、香味剤、賦形剤、ベヒクル、防腐剤、結合剤等と適宜組み合わせて、一般に認められた製薬実施に要求される単位用量形態で混和することによって製剤化されたものが挙げられる。
　錠剤、カプセル剤に混和することができる添加剤としては、例えば、ゼラチン、コーンスターチ、トラガントガム、アラビアゴムのような結合剤、結晶性セルロースのような賦形剤、コーンスターチ、ゼラチン、アルギン酸のような膨化剤、ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、ショ糖、乳糖又はサッカリンのような甘味剤、ペパーミント、アカモノ油又はチェリーのような香味剤が用いられる。調剤単位形態がカプセルである場合には、上記の材料にさらに油脂のような液状担体を含有することができる。注射のための無菌組成物は注射用蒸留水のようなベヒクルを用いて通常の製剤実施に従って処方することができる。
　本実施形態の医薬組成物が注射剤である場合、無菌組成物は、例えば、注射用蒸留水のようなベヒクルを用いて通常の製剤実施に従って処方することができる。また、注射用の水溶液としては、例えば、生理食塩水、ブドウ糖やその他の補助薬を含む等張液、例えばＤ－ソルビトール、Ｄ－マンノース、Ｄ－マンニトール、塩化ナトリウム等が挙げられ、適当な溶解補助剤（例えば、アルコール（具体的には、エタノール）、ポリアルコール（例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等））、又は非イオン性界面活性剤（例えばポリソルベート８０（ＴＭ）、ＨＣＯ－５０等）と併用してもよい。
　また、油性液としては、例えば、ゴマ油、大豆油等が挙げられ、溶解補助剤として、例えば、安息香酸ベンジル、ベンジルアルコール等と併用してもよい。また、緩衝剤（例えば、リン酸塩緩衝液、酢酸ナトリウム緩衝液等）、無痛化剤（例えば、塩酸プロカイン等）、安定剤（例えば、ベンジルアルコール、フェノール等）、又は酸化防止剤をさらに配合してもよい。調製された注射液は通常、適当なアンプルに充填させる。
　また、注射剤は、非水性の希釈剤（例えば、ポリエチレングリコール、オリーブ油等の植物油、エタノール等のアルコール類等）、懸濁剤、又は乳濁剤として調製することもできる。このような注射剤の無菌化は、フィルターによる濾過滅菌、殺菌剤等の配合により行うことができる。注射剤は、用事調製の形態として製造することができる。即ち、凍結乾燥法などによって、無菌の固体組成物とし、使用前に注射用蒸留水又は他の溶媒に溶解して使用することができる。
　本実施形態の医薬組成物は、単独で用いてもよく、その他の神経疾患用の医薬組成物と組み合わせて用いてもよい。
＜治療方法＞
本発明の一側面は、神経疾患の治療のための上述のＡＱＰ４機能促進剤を含む医薬組成物を提供する。
また、本発明の一側面は、治療的に有効量の上述のＡＱＰ４機能促進剤、並びに薬学的に許容されうる担体又は希釈剤を含む医薬組成物を提供する。
また、本発明の一側面は、前記医薬組成物を含む、神経疾患の治療剤を提供する。
また、本発明の一側面は、神経疾患の治療剤を製造するための上述のＡＱＰ４機能促進剤の使用を提供する。
また、本発明の一側面は、上述のＡＱＰ４機能促進剤の有効量を、治療を必要とする患者に投与することを含む、神経疾患の治療方法を提供する。
　以下、実施例により本発明を説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
［製造例１］化合物２Ａの製造方法
　以下に示す経路で、コンピューター・シミュレーションにより選定された化合物の一つである化合物２Ａ（２－（ｐｈｅｎｙｌｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｏ）－３－ｂｅｎｚｙｌｏｘｙｐｙｒｉｄｉｎｅ）を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
　まず、２－アミノ－３－ベンジルオキシピリジン（１．５０ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）を乾燥したジクロロメタン（３５ｍＬ）を添加した５０ｍＬ容量の丸底フラスコに加えた。続いて、２，６－ルチジン（２．６２ｍＬ、２２．５ｍｍｏｌ）水溶液を、シリンジを用いて撹拌中の溶液に加え、反応容器にアルゴンを充填した。続いて、ベンゼンスルホニルクロリド（１．０５ｍＬ、８．２５ｍｍｏｌ）を、シリンジを用いて撹拌中の溶液に加えた。続いて、７２時間アルゴン雰囲気下、室温で撹拌しながら反応を行った。続いて、得られた黄色の溶液を１０％クエン酸溶液（２×２５ｍＬ）及び飽和炭酸ナトリウム溶液（２×２５ｍＬ）で洗浄した。続いて、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、濾過し、水分を蒸発させることにより、暗赤色の半固体の結晶を得た。続いて、得られた暗赤色の結晶をヘキサンで洗浄した。続いて、シリカゲル（ワコーゲル３００）を用いたフラッシュクロマトグラフィーカラムにより、３３％酢酸エチル／ヘキサン用出来で溶出し、白色の結晶（化合物２Ａ）を得た（収量０．３０９ｇ、収率１３．５％）。
　得られた化合物２Ａの高速液体クロマトグラフィー （Ｈｉｇｈ　ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ　ｌｉｑｕｉｄ　ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ；ＨＰＬＣ）、高分解能質量分析（Ｈｉｇｈ－ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ　ｍａｓｓ　ｓｐｅｃｔｒａ；ＨＲ－ＭＳ）及び１Ｈ－ＮＭＲによる分析結果を以下に示す。
　HPLC: rt = 1.72 min (DAD), purity >95% (DAD, ELSD).
　HR-MS: anal calc'd for C18H17N2O3S+(M+H+), 341.0955; found, 341.0932 (9.4 ppm).
1H NMR: δ5.14 ppm, s, 2H; 6.90 ppm, br-t, 1H; 7.29-7.41 ppm, m, 4H; 7.47-7.64 ppm, m, 6H; 7.96 ppm, br-d, J = 6.6 Hz, 2H.
［実施例１］
（１）ｉｎ　ｖｉｔｒｏアッセイ
　ｉｎ　ｖｉｔｒｏアッセイにおいて使用する試薬は、特記しない限り、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ社又は和光純薬社から購入し、そのまま使用した。
改変バース培地（Ｍｏｄｉｆｉｅｄ　Ｂａｒｔｈ’ｓ　Ｍｅｄｉｕｍ；ＭＢＳ）は、ＮａＣｌ（８８ｍＭ）、ＫＣｌ（１ｍＭ）、ＨＥＰＥＳ（１０ｍＭ）、ＭｇＳＯ４（０．８２ｍＭ）、ＮａＨＣＯ３（２．４ｍＭ）、ＣａＣｌ２（０．９１ｍＭ）、Ｃａ（ＮＯ３）２（０．３３ｍＭ）、ゲンタマイシン（１００ｍｇ／Ｌ）をそれぞれ含有し、ｐＨ７．５となるように調製し、調製後最大１週間以内に使用した。
分離用緩衝液は、ＮａＣｌ（１０８ｍＭ）、ＫＣｌ（２ｍＭ）、ＥＤＴＡ（２ｍＭ）、ＨＥＰＥＳ（１０ｍＭ）をそれぞれ含有し、ｐＨ７．５となるように調製した。
（１－１）卵母細胞の準備
　アフリカツメガエル卵母細胞の単離、調製、トランスフェクションについては、参考文献（Sakimura, et al. , FEBSLett. , 272, 73-80, 1990.） に記載の方法を用いて、行った。具体的には、アフリカツメガエルの成体メス（重量１５０ｇ）から卵母細胞を取り出して、ＭＢＳに移した。続いて、卵母細胞を単離緩衝液へ部分的に移し、卵胞膜を手作業で除去して卵母細胞を露出させた。続いて、膜を除去した卵母細胞を新鮮なＭＢＳに移し、マイクロインジェクションに先立って、２時間平衡化させた。
（１－２）ＡＱＰ４　ｍＲＮＡ発現ベクターの調製
続いて、ヒトＡＱＰ４（ｈＡＱＰ４）－Ｍ２３アイソフォームをコードするｃＤＮＡ（配列番号１）は、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ－ＰＣＲ）によりクローニングし、第１鎖のｃＤＮＡはヒト小脳全ＲＮＡから、Ａｄｖａｎｔａｇｅ　ＲＴ－ｆｏｒ－ＰＣＲ　ｋｉｔ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ社製）を用いて、合成した。ＰＣＲプライマーは、公知のｈＡＱＰ４－４Ｍ２３の塩基配列に基づいて設計した。フォワードプライマー及びリバースプライマーの塩基配列はそれぞれ配列番号２及び３である。また、アフリカツメガエル卵母細胞に導入するために、ｈＡＱＰ４－Ｍ２３のｍＲＮＡをｐＳＰ３５Ｔ発現ベクターにサブクローニングした。
（１－３）卵母細胞へのマイクロインジェクション
　Ｄｒｕｍｍｏｎｄマイクロインジェクションシステムを用いて、（１－２）で調製したｈＡＱＰ４－Ｍ２３　ｍＲＮＡ発現ベクターのマイクロインジェクションを行った。それぞれ３０ｎＬのｈＡＱＰ４－Ｍ２３　ｍＲＮＡ発現ベクター（１つの卵母細胞について３ｎｇのｍＲＮＡ発現ベクターを注入）、又はネガティブコントロールとして水を、卵母細胞に注入した。ＭＢＳ中において２０℃で３０分間、注入した卵母細胞を培養した。
（１－４）候補化合物の投与
　続いて、注入の４８時間後、卵母細胞のうち４又は５個を４５０μＬ　ＭＢＳとともに４８ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ　３５２６）へ移した。続いて、アッセイの３０分前に、１％のＤＭＳＯ水溶液（Ｓｉｇｍａ社製、Ｈｉｂｒｉ－Ｍａｘ）中の２００μＭの候補化合物（製造例１で調製した化合物２Ａ）の溶液（５０μＬ）、又はブランク（１％のＤＭＳＯ）を分取して卵母細胞に投与した。培養培地の最終濃度は、候補化合物（製造例１で調製した化合物２Ａ）が２０μＭ、ＤＭＳＯが０．１％であった。
　続いて、ＤＰ２６デジタルカメラ（オリンパス社製）に接続されたＳＺＸ１６顕微鏡（オリンパス社製）を用いて、移された卵母細胞を画像化した。プレートの温度は、ＭＡＴＳ－５５５５温度調整ステージ（東海ヒット社製）を用いて、２４℃にセットした。Ｈｙｐｏｔｏｎｉｃ試薬（１０００μＬ）を入れて、アッセイ初期画像（ｔ＝３秒）と、１５秒間隔の画像を、投与後２５０秒後まで記録した。２５０秒より前に死んだ卵母細胞は、分析から除外した。
（１－５）卵母細胞の容積の分析
　続いて、画像をパーソナルコンピュータへ移し、各卵母細胞の領域をＮＩＨ　Ｉｍａｇｅ－Ｊを用いて評価した。等しく定められた複数の測定時間における各卵母細胞の断面積値は、球状と仮定した体積に変換した。初期の卵母細胞画像と比較した相対体積は、各時間点において、少なくとも５個体（ｎ＝５）の卵母細胞で平均をとり、標準偏差を求めた。化合物２Ａを投与した結果を図１に示す。図１において、「Ｓｈａｍ」は水をインジェクションした卵母細胞を示し、「Ｂｌａｎｋ」はＡＱＰ４のｍＲＮＡをインジェクションし、化合物を投与していない卵母細胞を示し、「Ｃｏｍｐｏｕｎｄ２Ａ」はＡＱＰ４のｍＲＮＡをインジェクションし、化合物２Ａを投与した卵母細胞を示している。
　図１から、化合物２Ａを投与した卵母細胞において、有意に容積が増加したことが確かめられた。このことから、化合物２ＡはＡＱＰ４の機能を促進することにより、卵母細胞内に水を取り込ませ、容積が増加したものであると推察できる。
［試験例１］マウスを用いたＡＱＰ４の機能促進確認試験
（１）候補化合物のマウスへの投与
　ジャクソン研究所から入手したオス正常Ｂ６ＳＪＬ－Ｔｇマウスを生後８週目まで飼育した。続いて、マウス５匹ずつに、比較例としてインドメタシン、製造例１で調製した化合物２Ａ、又はコントロールとして生理食塩水を腹腔内に投与した。
　続いて、２０％Ｈ２ １７Ｏを含む通常の生理食塩水０．２ｍＬを、各マウスの右大腿静脈に挿入されたＰＥ１０チューブを介して、０．０４ｍＬ／秒の速度で自動注射器を用いて、投与した。続いて、磁気共鳴イメージング（ｍａｇｎｅｔｉｃ　ｒｅｓｏｎａｎｃｅ　ｉｍａｇｉｎｇ；ＭＲＩ）を用いて、マウス脳内（皮質（Ｃｏｒｔｅｘ）及び脳室（ｃｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌ　ｆｌｕｉｄ；ＣＳＦ））でのＨ２ １７Ｏの動態を８秒間隔の画像を、投与後７０分後まで記録した。結果を図２Ａ（インドメタシン投与）及び図２Ｂ（化合物２Ａ投与）に示す。図２Ａ及び図２Ｂにおいて、Ｃｏｒｔｅｘに対するＣＳＦの相対値（ＣＳＦ／Ｃｏｒｔｅｘ）を示している。図２Ａ及び図２Ｂにおいて、「Ｖｅｈｅｃｌｅ」は無投薬のコントロール群を示し、「Ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ」はインドメタシン投与群、「Ｃｏｍｐｏｕｎｄ２Ａ」は化合物２Ａ投与群を示す。
　図２Ａ及び図２Ｂにおいて、化合物２Ａを投与したマウスにおいて、ＣＳＦ／Ｃｏｒｔｅｘの数値が下がっており、水の排出（脳脊髄液の流れ）が良くなっていた。このことから、化合物２ＡはＡＱＰ４に直接作用し、機能を促進することができると推察される。
［試験例２］アルツハイマー病モデルマウスを用いたＡＱＰ４の機能促進確認試験
（１）候補化合物の準備
　製造例１で調製した化合物２Ａ、及び以下の反応式で得られる２－グアニジノ－１－エタンスルホン酸（Ｇｕａｎｉｄｉｎｏｅｔｈｙｌ　Ｓｕｌｆｏｎａｔｅ；ＧＥＳ）（以下、「化合物１Ａ」と称する場合がある。）を委託製造して、用いた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
（２）候補化合物のマウスへの投与
　５×ＦＡＤ　アルツハイマー病モデルマウスを生後４か月齢まで飼育した。続いて、マウスに、化合物１Ａ（５０ｍｇ／ｋｇ）、又は製造例１で調製した化合物２Ａ（２００ｍｇ／ｋｇ）を３か月間経口投与した。また、コントロールとして無投薬群も準備した。
（３）ＭＲＩを用いたマウス脳内（皮質（Ｃｏｒｔｅｘ）及び脳室（ＣＳＦ））でのＨ２ １７Ｏの動態
　化合物１Ａを投与したマウス群、及び無投薬群について、試験例１と同様の方法を用いて、ＭＲＩによるマウス脳内（皮質（Ｃｏｒｔｅｘ）及び脳室（ＣＳＦ））でのＨ２ １７Ｏの動態を８秒間隔の画像を、投与後７０分後まで記録した。結果を図３に示す。図３において、「Ｖｅｈｅｃｌｅ」は無投薬群を示し、「Ｃｏｍｐｏｕｎｄ１Ａ」は化合物１Ａ投与群を示す。また、Ｃｏｒｔｅｘに対するＣＳＦの相対値（ＣＳＦ／Ｃｏｒｔｅｘ）を示している。
　図３から、ＧＥＳを投与したアルツハイマー病モデルマウスにおいて、ＡＱＰ４機能促進を惹起することが明らかとなった。このメカニズムとしては、血管周囲腔のイオン緩衝作用によるＡＱＰ４の機能が促進亢進されたものと推察された。
（４）脳の免疫染色
　次いで、各マウスから脳を摘出し、脳組織よりパラフィン包埋切片（４μｍ厚）を作製し、以下の方法により免疫組織染色を行った。
まず、切片をギ酸処理後、一次抗体として［１］Ｍｏｕｓｅ　ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ　Ａｎｔｉ－Ｈｕｍａｎ　Ａｍｙｌｏｉｄ　β（Ｔｏｔａｌ Ａβ）（１００２７、　ＩＢＬ、Ｊａｐａｎ）、［２］Ｒａｂｂｉｔ　ｐｏｌｙｃｌｏｎａｌ　Ａｎｔｉ－Ｈｕｍａｎ　Ａｍｙｌｏｉｄ　β１－４０（Ａβ４０）（１８５８０、ＩＢＬ、Ｊａｐａｎ）、又は［３］Ｒａｂｂｉｔ　ｐｏｌｙｃｌｏｎａｌ　Ａｎｔｉ－Ｈｕｍａｎ　Ａｍｙｌｏｉｄ　β１－４２（Ａβ４２）（１８５８２、ＩＢＬ、Ｊａｐａｎ）を用いて、４℃でＯｖｅｒｎｉｇｈｔ　ｉｎｃｕｂａｔｉｏｎを行った。なお、各抗体の希釈倍率は［１］×５０、［２］×２００、［３］×２００である。二次抗体適用後に、ヒストファインＤＡＢ基質キット（ニチレイバイオサイエンス、ＪＡＰＡＮ）を用いたポリマー法により可視化した。無投薬群及び化合物１Ａ投与群の脳切片を用いてトータルＡβを染色した画像を図５Ａ、無投薬群及び化合物１Ａ投与群の脳切片を用いてＡβ４０を染色した画像を図６Ａ、無投薬群、化合物１Ａ投与群、及び化合物２Ａ投与群の脳切片を用いてＡβ４２を染色した画像を図４Ａ、並びに、無投薬群及び化合物１Ａ投与群の脳切片を用いてＡβ４２を染色した画像を図７Ａに示す。
図４Ａ～図７Ａにおいて、「Ｃｏｎｔｒｏｌ」は無投薬群、「Ｃｏｍｐｏｕｎｄ１Ａ」は化合物１Ａ投与群、「Ｃｏｍｐｏｕｎｄ２Ａ」は化合物２Ａ投与群を示す。
（５）老人班の定量
　次いで、染色後の標本は明視野光学顕微鏡（Ｏｌｙｍｐｕｓ　ＢＸ５３、ＤＰ７３）により組織像を撮影し、ＴＩＦＦフォーマット（２，４００×１，８００ｐｉｘｅｌｓ、３．５×２．６ｍｍ、２．１３μｍ２／ｐｉｘｅｌ）により画像を保存した。各画像を画像解析処理ソフト（Ａｑｕａｃｏｓｍｏｓ、浜松ホトニクス、Ｊａｐａｎ）の粒子解析機能を用いて以下の解析を行った。大脳皮質にＲＯＩを設定し、２値化方式による粒子の抽出と抽出した各粒子の面積（ｐｉｘｅｌ数）を自動計算して出力した。出力された粒子データのうち、１０ｐｉｘｅｌｓ以下の粒子はノイズとして除去し定量化した。無投薬群及び化合物１Ａ投与群の脳切片を用いてトータルＡβを染色した画像での老人班の定量結果を図５Ｂ、無投薬群及び化合物１Ａ投与群の脳切片を用いてＡβ４０を染色した画像での老人班の定量結果を図６Ｂ、無投薬群、化合物１Ａ投与群、及び化合物２Ａ投与群の脳切片を用いてＡβ４２を染色した画像での老人班の定量結果を図４Ｂ、並びに、無投薬群及び化合物１Ａ投与群の脳切片を用いてＡβ４２を染色した画像での老人班の定量結果を図７Ｂに示す。
　図４Ｂ～図７Ｂにおいて、「Ｃｏｎｔｒｏｌ」は無投薬群、「Ｃｏｍｐｏｕｎｄ１Ａ」は化合物１Ａ投与群、「Ｃｏｍｐｏｕｎｄ２Ａ」は化合物２Ａ投与群を示す。
　アミロイドβ（Ａβ）はアルツハイマー病の直接的な障害の原因と考えられており、その障害の中心をなすのが疎水性で凝集しやすいＡβ４２である。動物実験では親水性のＡβ４０を低下させた報告は多いが、これまでＡβ４２を有意に低下させる薬剤の報告は少ない。なお、トータルの老人班数はＡβ４０及びＡβ４２の両者を含んだものである。
　図４Ａ及び図４Ｂから、化合物１Ａ及び化合物２Ａの経口投与により、アルツハイマー病モデルマウスの神経脱落の原因であるＡβ４２からなる老人班の増加を抑制できることが明らかとなった。
　まず、図５Ａ、図５Ｂ、図６Ａ、図６Ｂ、図７Ａ，及び図７Ｂから、化合物１Ａの経口投与により、アルツハイマー病モデルマウスの老人班の増加を有意に抑制できることが明らかとなった。
　本実施形態のアクアポリン４機能促進剤は、ＡＱＰ４を直接促進する作用を有し、疾患の治療に有用な新規のアクアポリン４機能促進剤である。

Claims (9)

  1. 　下記一般式（１）で表される化合物、又はその薬学的に許容できる塩を有効成分として含有することを特徴とするアクアポリン４機能促進剤。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、ｎ１１は１～１０の整数である。）
  2. 　前記化合物が２－グアニジノ－１－エタンスルホン酸である請求項１又は２に記載のアクアポリン４機能促進剤。
  3. 　請求項１～３のいずれか一項に記載のアクアポリン４機能促進剤、並びに薬学的に許容できる担体及び希釈剤のうち少なくともいずれかを含むことを特徴とする神経疾患用の医薬組成物。
  4. 　前記神経疾患がアルツハイマー病、脳梗塞及び脳腫瘍からなる群から選ばれるいずれか一つである、請求項４に記載の神経疾患用の医薬組成物。
  5. 　下記一般式（２）で表される化合物、又はその薬学的に許容できる塩を有効成分として含有することを特徴とするアクアポリン４機能促進剤。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （式中、Ｒ２１は炭素数１～１０のアルキル基、脂環式複素環基、芳香族炭化水素基、又は芳香族複素環基である。）
  6. 　前記Ｒ２１がメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｉ－プロピル基、ｎ－ブチル基、ｉ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、ｉ－ペンチル基、ｎ－ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、２－ピロリジニル基、３－ピロリジニル基、２－テトラヒドロフラニル基、３－テトラヒドロフラニル基、２－ピロリル基、３－ピロリル基、２－フラニル基、又は３－フラニル基である、請求項６に記載のアクアポリン４機能促進剤。
  7. 　前記化合物が２－フェニルスルホアミド－３－ベンジルオキシピリミジンである請求項６又は７に記載のアクアポリン４機能促進剤。
  8. 　請求項６～８のいずれか一項に記載のアクアポリン４機能促進剤、並びに薬学的に許容できる担体及び希釈剤のうち少なくともいずれかを含むことを特徴とする神経疾患用の医薬組成物。
  9. 　前記神経疾患がアルツハイマー病、脳梗塞及び脳腫瘍からなる群から選ばれるいずれか一つである、請求項９に記載の神経疾患用の医薬組成物。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021111946A1 (ja) * 2019-12-03 2021-06-10 国立大学法人新潟大学 水頭症の予防又は治療薬及び水頭症の予防又は治療用医薬組成物
JP2023174829A (ja) * 2019-04-04 2023-12-08 花王株式会社 脳デトックス促進剤
WO2024071362A1 (ja) * 2022-09-30 2024-04-04 国立大学法人東京医科歯科大学 神経系送達促進剤

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997010214A1 (en) * 1995-09-14 1997-03-20 Shionogi & Co., Ltd. Novel phenylacetic acid derivatives and medicinal composition containing the same
WO2005023771A1 (ja) * 2003-09-05 2005-03-17 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. ケモカインレセプターアンタゴニストおよびその医薬用途
JP2007516938A (ja) * 2003-06-23 2007-06-28 ニューロケム （インターナショナル） リミテッド アミロイド関連疾患を治療するための方法および組成物
US20120027723A1 (en) * 2009-02-04 2012-02-02 Serge Picaud Taurine or taurine-like substances for the prevention and treatment of a disease associated with retinal ganglion cell degeneration

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2015096493A (ja) 2013-10-08 2015-05-21 日本新薬株式会社 アクアポリン機能亢進剤

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997010214A1 (en) * 1995-09-14 1997-03-20 Shionogi & Co., Ltd. Novel phenylacetic acid derivatives and medicinal composition containing the same
JP2007516938A (ja) * 2003-06-23 2007-06-28 ニューロケム （インターナショナル） リミテッド アミロイド関連疾患を治療するための方法および組成物
WO2005023771A1 (ja) * 2003-09-05 2005-03-17 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. ケモカインレセプターアンタゴニストおよびその医薬用途
US20120027723A1 (en) * 2009-02-04 2012-02-02 Serge Picaud Taurine or taurine-like substances for the prevention and treatment of a disease associated with retinal ganglion cell degeneration

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHEN W.Q. ET AL.: "Role of taurine in regulation of intracellular calcium level and neuroprotective function in cultured neurons", JOURNAL OF NEUROSCIENCE RESEARCH, vol. 66, no. 4, 2001, pages 612 - 619, XP055415803 *
HUBER V.J. ET AL.: "Aquaporin-4 as a therapeutic target:a first look", DRUGS OF THE FUTURE, vol. 33, no. 10, 2008, pages 897 - 909, XP055415802 *
IGARASHI H. ET AL.: "Guanidinoethane sulfate is neuroprotective towards delayed CA 1 neuronal death in gerbils", LIFE SCIENCES, vol. 56, no. 14, 1995, pages 1201 - 1206, XP055415695 *
NAKADA T. ET AL.: "Glymphatic fluid pharmacology: Facilitation of B-amyloid clearance.", ALZHEIMER'S AND DEMENTIA, vol. 12, no. 7, July 2016 (2016-07-01), pages 382 - 383, XP029769342 *
NAKADA T. ET AL.: "Guanidinoethane sulfate: Brain pH alkaline shifter", NEUROREPORT, vol. 4, no. 8, 1993, pages 1035 - 1038, XP000869849 *
See also references of EP3424502A4 *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2023174829A (ja) * 2019-04-04 2023-12-08 花王株式会社 脳デトックス促進剤
JP7595137B2 (ja) 2019-04-04 2024-12-05 花王株式会社 脳デトックス促進剤
WO2021111946A1 (ja) * 2019-12-03 2021-06-10 国立大学法人新潟大学 水頭症の予防又は治療薬及び水頭症の予防又は治療用医薬組成物
JP7593648B2 (ja) 2019-12-03 2024-12-03 国立大学法人 新潟大学 水頭症の予防又は治療薬及び水頭症の予防又は治療用医薬組成物
WO2024071362A1 (ja) * 2022-09-30 2024-04-04 国立大学法人東京医科歯科大学 神経系送達促進剤

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