[go: up one dir, main page]

WO2017085642A1 - Фармацевтическая композиция - Google Patents

Фармацевтическая композиция Download PDF

Info

Publication number
WO2017085642A1
WO2017085642A1 PCT/IB2016/056901 IB2016056901W WO2017085642A1 WO 2017085642 A1 WO2017085642 A1 WO 2017085642A1 IB 2016056901 W IB2016056901 W IB 2016056901W WO 2017085642 A1 WO2017085642 A1 WO 2017085642A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
pharmaceutical composition
levocarnitine
arginine
effect
pharmaceutical
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/IB2016/056901
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Мыкола Ивановыч ГУМЕНЮК
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Mtk Medical Center LLC
Original Assignee
Mtk Medical Center LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from UAU201511330U external-priority patent/UA106905U/ru
Priority claimed from UAA201611435A external-priority patent/UA119768C2/uk
Application filed by Mtk Medical Center LLC filed Critical Mtk Medical Center LLC
Priority to EA201800310A priority Critical patent/EA039287B1/ru
Priority to MDA20180049A priority patent/MD4763C1/ru
Publication of WO2017085642A1 publication Critical patent/WO2017085642A1/ru
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/205—Amine addition salts of organic acids; Inner quaternary ammonium salts, e.g. betaine, carnitine

Definitions

  • the technical solution relates to the field of medicine, namely to means for the treatment of coronary heart disease and its consequences.
  • coronary heart disease (IHD for short) is used to denote a group of cardiovascular diseases, which are based on myocardial damage, which is caused by disorders of the coronary circulation and arises as a result of an imbalance between the delivery and metabolic oxygen demand of the heart muscle.
  • Myocardial oxygen demand is determined primarily by heart rate, myocardial contractile function, heart size and blood pressure. An increase in any of these indicators increases myocardial oxygen demand. Under normal conditions, there is a sufficient reserve for dilatation of the coronary arteries, providing, if necessary, a five-fold increase in coronary blood flow. The limitation of myocardial blood supply occurs due to a decrease in the lumen of the coronary artery by more than 50%. Inconsistency of coronary blood flow with the metabolic needs of the heart muscle is always accompanied by myocardial ischemia, it is clinically manifested by an attack of angina pectoris, severe heart rhythm and conduction disorders, in some cases the occurrence of myocardial infarction, sometimes sudden death occurs.
  • coronary syndrome X coronary syndrome X
  • vasospastic angina pectoris angiospastic, spontaneous, variant, Prinzmetal
  • the main etiological factor of coronary heart disease is coronary artery atherosclerosis. Important factors contributing to its development are: hyperlipidemia, arterial hypertension, high-calorie diet, obesity, diabetes, smoking, physical inactivity, genetic predisposition, age, male gender.
  • Myocardial ischemia which is associated with damage to coronary arteries of a different origin (rheumatism, septic endocarditis, etc.), as well as hemodynamic disorders of non-coronary origin (aortic heart defects), does not belong to IHD and is considered as a secondary syndrome in the framework of nosological forms.
  • Coronary atherosclerosis occurs in 95% of patients with coronary artery disease.
  • An increasing atherosclerotic plaque, hemorrhage at the base of the plaque with its decay, and the formation of a blood clot lead to a narrowing of the lumen or a complete violation of patency, resulting in an organic obstruction of the coronary artery.
  • Myocardial endothelium also produces vasodilators: prostaglandin, prostacyclin, and endothelial relaxing factor (abbreviated ERF), nitric oxide (NO), which are also antiplatelet agents.
  • ERF endothelial relaxing factor
  • NO nitric oxide
  • Arginine ( ⁇ -guanidine-a-aminovalerianic acid) is the main a-amino acid, the L-form of which is a semi-essential amino acid.
  • arginine In vascular smooth muscle cells, including coronary arteries, arginine interacts with SH groups (nitrate receptors) to form nitric oxide (NO), which is similar in structure and action to ERF.
  • SH groups nitrate receptors
  • NO nitric oxide
  • Arginine due to its properties, expands arterioles and peripheral veins, reduces total peripheral vascular resistance, reduces venous outflow, and also dilates pulmonary vessels, helps reduce resistance in the pulmonary circulation and leads to regression of symptoms in pulmonary edema, reduces final diastolic pressure and ventricular volume due to which the need for myocardium in oxygen decreases.
  • Arginine also dilates coronary arteries and prevents their spasm, reduces diastolic stress of the ventricular wall, resulting in improved coronary blood flow in the ischemic zone.
  • levocarnitine also known as L-carnitine.
  • Levocarnitine facilitates the entry of long-chain fatty acids into the mitochondria of cells, thus providing a substrate for oxidation and energy production, which significantly improves the recovery of heart muscle cells in myocardial infarction.
  • Levocarnitine inhibits the formation of atherosclerotic plaques in blood vessels and promotes the resorption of plaques that have already formed.
  • levocarnitine reduces the contribution to the development of coronary heart disease such factors as hyperlipidemia, high-calorie diet, obesity, diabetes mellitus, smoking, lack of exercise, age.
  • the prior art does not disclose pharmaceutical compositions for the treatment of coronary artery disease containing both arginine and levocarnitine.
  • the publications indicate the use of a drug containing arginine and a drug containing levocarnitine in the treatment of coronary heart disease - but these drugs are not used together, the administration is carried out with an interval of time.
  • the objective of the technical solution is to increase the effectiveness of complex treatment of coronary heart disease, improve approaches to the prevention and treatment of the consequences of coronary heart disease, improve the quality of life of patients by reducing the frequency of angina attacks, and improve survival rates of patients.
  • the pharmaceutical composition according to the technical solution may have the following composition, in mg / ml:
  • the pharmaceutical composition according to the technical solution may have the following composition, in mg / ml:
  • the pharmaceutical composition according to the technical solution can be used for the treatment of coronary heart disease, in particular, for the treatment of such forms of coronary heart disease as angina pectoris, angina pectoris, spontaneous angina pectoris, myocardial infarction, post-infarction cardiosclerosis, heart rhythm disturbance, heart failure.
  • coronary heart disease as angina pectoris, angina pectoris, spontaneous angina pectoris, myocardial infarction, post-infarction cardiosclerosis, heart rhythm disturbance, heart failure.
  • Arginine is used in pharmaceuticals in the form of a salt such as arginine hydrochloride, hereinafter in the text under the term “arginine” we will mean precisely such a form of arginine as arginine hydrochloride.
  • the claimed pharmaceutical composition is a clear solution, the dosage form for use is a solution for infusion.
  • a method of manufacturing the claimed pharmaceutical composition is shown further in examples 1-16.
  • the claimed pharmaceutical composition is prepared analogously to the method described in example 1, while loading arginine hydrochloride in an amount of 1 kg and levocarnitine in an amount of 1, 5 kg.
  • the claimed pharmaceutical composition is prepared analogously to the method described in example 1, while loading arginine hydrochloride in an amount of 1 kg and levocarnitine in an amount of 3 kg.
  • Example 4 The claimed pharmaceutical composition is prepared analogously to the method described in example 1, while loading arginine hydrochloride in an amount of 1 kg and levocarnitine in an amount of 5 kg
  • the claimed pharmaceutical composition is prepared analogously to the method described in example 1, while loading arginine hydrochloride in an amount of 3 kg and levocarnitine in an amount of 0.5 kg.
  • the claimed pharmaceutical composition is prepared analogously to the method described in example 1, while loading arginine hydrochloride in an amount of 3 kg and levocarnitine in an amount of 1, 5 kg.
  • the claimed pharmaceutical composition is prepared analogously to the method described in example 1, while loading arginine hydrochloride in an amount of 3 kg and levocarnitine in an amount of 3 kg
  • the claimed pharmaceutical composition is prepared analogously to the method described in example 1, while loading arginine hydrochloride in an amount of 3 kg and levocarnitine in an amount of 5 kg
  • the claimed pharmaceutical composition is prepared analogously to the method described in example 1, while loading arginine hydrochloride in an amount of 6 kg and levocarnitine in an amount of 0.5 kg.
  • the claimed pharmaceutical composition is prepared analogously to the method described in example 1, while loading arginine hydrochloride in an amount of 6 kg and levocarnitine in an amount of 1, 5 kg.
  • the claimed pharmaceutical composition is prepared analogously to the method described in example 1, while loading arginine hydrochloride in an amount of 6 kg and levocarnitine in an amount of 3 kg.
  • the claimed pharmaceutical composition is prepared analogously to the method described in example 1, while loading arginine hydrochloride in an amount of 6 kg and levocarnitine in an amount of 5 kg
  • the claimed pharmaceutical composition is prepared analogously to the method described in example 1, while loading arginine hydrochloride in an amount of 10 kg and levocarnitine in an amount of 0.5 kg.
  • the claimed pharmaceutical composition is prepared analogously to the method described in example 1, while loading arginine hydrochloride in an amount of 10 kg and levocarnitine in an amount of 1, 5 kg.
  • Example 15 The claimed pharmaceutical composition is prepared analogously to the method described in example 1, while loading arginine hydrochloride in an amount of 10 kg and levocarnitine in an amount of 3 kg
  • the claimed pharmaceutical composition is prepared analogously to the method described in example 1, while loading arginine hydrochloride in an amount of 10 kg and levocarnitine in an amount of 5 kg
  • MI pituitrin-isadrine myocardial infarction
  • CPK creatine phosphokinase level
  • MV-KFK creatine phosphokinase
  • ATP adenosine triphosphoric acid
  • GPO glutathione peroxidase
  • AFH aldehyde phenylhydrazones
  • CFG carboxylphenylhydrazones
  • cardiomyocytes of animals As morphological and functional characteristics of cardiomyocytes of animals, such indicators as:
  • RNA in the cytoplasm 0.050+ 0.055+ 0.057+ 0.060+ 0.077+ 0.078+ 0.079+ 0.081+ 0.083+ cardiomyocytes, 0.002 0.002 0.002 0.002 0.002 0.001 0.001 0.002 EOP
  • MI myocardial infarction
  • CPK creatine phosphokinase
  • MV-KFK myocardial isoenzyme KFK
  • the claimed pharmaceutical composition more pronouncedly improves energy metabolism in the myocardium of animals with MI.
  • a significant increase in ATP level was observed against an increase in malate, which indicated the normalization of the Krebs cycle and a decrease in the level of lactate, which demonstrated inhibition of glycolysis - the research results are shown in table 3.
  • the claimed pharmaceutical composition also turned out to be the leader.
  • the powerful cardioprotective effect of the technical solution is also evidenced by histological data. It was found that the administration to animals with MI of the claimed pharmaceutical composition leads to a decrease in the morphological and functional parameters of cardiomyocytes under the action of ischemia. A significant increase in the density of cardiomyocyte nuclei was recorded in the animal myocardium of the experimental group, which indicated a decrease in cell death and the preservation of a healthy myocardial structure - the results of the studies are shown in table 5.
  • the claimed pharmaceutical composition has the greatest cardioprotective effect, since it simultaneously with a decrease in the death of cardiomyocytes increases the RNA content in the cytoplasm cardiomyocytes, which indicates increased translation in the cell and activation of reparative processes.
  • the claimed pharmaceutical composition based on arginine and levocarnitine has a pronounced cardioprotective effect by activating the antioxidant system and optimizing the energy balance of cells.
  • the pronounced cardioprotective effect of the claimed pharmaceutical composition is manifested in a decrease in the biochemical parameters of acute myocardial ischemia and the preservation of a healthy histostructure of animal heart tissues with the MI model.
  • potentiation In pharmacology, a special case of synergism, in which the effect of the simultaneous use of two or more active substances exceeds the total effect of the use of each of these substances separately, is called potentiation.
  • the use of such components as arginine and levocarnitine together in the claimed pharmaceutical composition gives a potentiation effect, respectively, according to the technical solution, the pharmaceutical composition exhibits an unpredictable synergistic effect.
  • the calculation of the pharmaceutical effect for each of the three drugs and the determination of whether the potentiation effect is present was carried out according to the following procedure.
  • the maximum possible pharmaceutical effect was calculated, which is the difference between the values of one of the indicators of the state of the organism in animals of the "intact animals” group and the corresponding indicator of animals of the "IM (control)” group.
  • the pharmaceutical effect for the first comparison drug was defined as the difference between the values of one of the indicators of the state of the body in animals of the IM (control) group and the corresponding indicator of the animals of the IM + arginine group, and was expressed as a percentage relative to the maximum possible pharmaceutical effect.
  • the pharmaceutical effect for the second comparison drug was defined as the difference between the values of one of the indicators of the state of the body in animals of the IM (control) group and the corresponding indicator of the animals of the IM group (levocarnitine), and was expressed as a percentage relative to the value of the maximum possible pharmaceutical effect.
  • the pharmaceutical effect for the drug which is the claimed pharmaceutical composition, was determined as the difference between the values of one of the indicators of the state of the body in animals of the IM (control) group and the corresponding indicator of the animals of the IM + Technical solution group, and was expressed as a percentage relative to the maximum possible value pharmaceutical effect.
  • the expected total pharmaceutical effect of using the first comparison drug and the second comparison drug together was calculated by summing the pharmaceutical effects of the first comparison drug and the second drug.
  • the maximum possible pharmaceutical effect is 423.2.
  • the pharmaceutical effect for arginine is 136.1, which is 32.16% of 423.2
  • the pharmaceutical effect for levocarnitine is 23.8, which is 5.6% of 423.2.
  • the pharmaceutical effect for the drug, which is the claimed pharmaceutical composition is 172.2, which is 40.69% of 423.2.
  • the pharmaceutical effect expressed as a percentage for the arginine preparation is 31.42%
  • the pharmaceutical effect expressed as a percentage for the levocarnitine preparation is 12.26%
  • the pharmaceutical effect expressed as a percentage for the arginine preparation is 6.98%
  • the pharmaceutical effect expressed as a percentage for the levocarnitine preparation is 10.08%.
  • the pharmaceutical effect for the drug, which is the claimed pharmaceutical composition is 37.21%, which exceeds the expected total pharmaceutical effect from the use.
  • two comparison drugs to increase ATP indices by: 37.21% - 17.05% 20.16%.
  • the pharmaceutical effect expressed as a percentage for arginine is 4.17%
  • the pharmaceutical effect expressed as a percentage for levocarnitine is 41.67%
  • the pharmaceutical effect expressed as a percentage for the arginine preparation is 14.10%
  • the pharmaceutical effect expressed as a percentage for the levocarnitine preparation is 18.68%
  • the pharmaceutical effect expressed as a percentage for an arginine preparation is 21.18%
  • the pharmaceutical effect expressed as a percentage for a levocarnitine preparation is 25.88%.
  • the pharmaceutical effect expressed as a percentage for arginine is 8.32%
  • the pharmaceutical effect expressed as a percentage for levocarnitine is 10.06%
  • the pharmaceutical effect is expressed as a percentage for the arginine preparation is 23.53%, the pharmaceutical effect is expressed as a percentage for the drug levocarnitine is 14.12%.
  • the pharmaceutical effect expressed as a percentage for the arginine preparation is 20.49%
  • the pharmaceutical effect expressed as a percentage for the drug levocarnitine is 8.35%
  • the pharmaceutical effect expressed as a percentage for the arginine preparation is 12.82%
  • the pharmaceutical effect expressed as a percentage for the levocarnitine preparation is 15.38%.
  • the pharmaceutical effect expressed as a percentage for the arginine preparation is 14.07%
  • the pharmaceutical effect expressed as a percentage for the levocarnitine preparation is 22.19%.
  • the pharmaceutical effect expressed as a percentage for arginine is 10.53%
  • the pharmaceutical effect expressed as a percentage for levocarnitine is 21.05%.
  • the pharmaceutical effect expressed as a percentage for the arginine preparation is 14.24%
  • the pharmaceutical effect expressed as a percentage for the levocarnitine preparation is 6.97%.
  • Patients of the main group received the claimed pharmaceutical intravenous drip 1 time per day for 10 days.
  • Patients in the first control group were prescribed basic therapy, which included nitroglycerin, aspirin and beta-blockers and arginine (in individually prescribed doses).
  • Patients in the second control group were prescribed basic therapy, which included nitroglycerin, aspirin and beta-blockers, and levocarnitine (in individually prescribed doses).
  • Additional criteria for the effectiveness of treatment for ACS were elevated levels of troponins T, KFK or MV-KFK; hemodynamic instability during the observation period from the moment of admission to the hospital; decreased contractile function of the left ventricle (less than 40%).
  • the peak CPK in patients of the main group was 3.16 + 0.09 ⁇ kat / l, in patients control groups - 3.21 + 0.12 ⁇ kat / l and 3.33 + 0.10 ⁇ kat / l; MV-KFK - 0.24 + 0.02, in patients of the control groups 0.25 + 0.01 ⁇ kat / L and 0.27 + 0.02 ⁇ kat / L, which indicates insignificant differences in the volume of the initially necrotic myocardium.
  • the dynamics of observation revealed no significant changes in the size of the cavity of the left ventricle (the final diastolic volume (abbreviated BWW) of the left ventricle) in three groups.
  • BWW final diastolic volume
  • EF ejection fraction
  • Assessing the overall effectiveness of the drugs was carried out using an integral variable, which included stabilization of the patient's condition, the presence of complications, cases of recurrent myocardial infarction and sudden death.
  • an integral variable which included stabilization of the patient's condition, the presence of complications, cases of recurrent myocardial infarction and sudden death.
  • patients of the main group one Q-forming MI and one MI without Q wave were recorded in the control groups.
  • the reasons for the development of myocardial infarction were not directly dependent on the treatment and were caused by the duration and intensity of the pain syndrome before the start of therapy and patients' non-compliance with the prescribed motor regimen restrictions.
  • MI proceeded without complications and developed in the first 12 hours from the moment of admission to the hospital.
  • the pharmaceutical composition according to the claimed technical solution has a significantly greater cardioprotective effect in MI when compared with preparations containing arginine and levocarnitine separately, and is ahead of the comparison preparations in terms of activity and shows an unexpected effect of potentiation of the action of arginine and levocarnitine.
  • the pharmaceutical composition according to the claimed technical solution has a greater anti-ischemic effect when compared with preparations containing separately arginine and levocarnitine, and is ahead of the comparison preparations in terms of activity and shows an unexpected effect of potentiation of the action of arginine and levocarnitine.
  • the pharmaceutical composition according to the claimed technical solution has a greater antioxidant effect when compared with preparations containing arginine and levocarnitine separately, and is ahead of the comparison preparations in terms of activity and shows an unexpected effect of potentiation of the action of arginine and levocarnitine.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение относится к фармацевтической композиции, которая содержит аргинина гидрохлорид, левокарнитин и воду для инъекций.

Description

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ
Область техники
Техническое решение относится к области медицины, а именно к средствам для лечения ишемической болезни сердца и ее последствий.
Предшествующий уровень техники
Термином ишемическая болезнь сердца (сокращенно ИБС) принято обозначать группу сердечно-сосудистых заболеваний, в основе которых лежит поражение миокарда, которое обусловлено расстройствами коронарного кровообращения и возникает в результате нарушения равновесия между доставкой и метаболической потребностью сердечной мышцы в кислороде.
Потребность миокарда в кислороде определяется, прежде всего, частотой сердечных сокращений, сократительной функцией миокарда, размерами сердца и величиной артериального давления. Увеличение любого из этих показателей повышает потребность миокарда в кислороде. В нормальных условиях существует достаточный резерв дилатации коронарных артерий, обеспечивающий, в случае необходимости, пятикратное увеличение коронарного кровотока. Ограничение кровоснабжения миокарда возникает вследствие уменьшения просвета коронарной артерии более 50 %. Несоответствие коронарного кровотока метаболическим потребностям сердечной мышцы всегда сопровождается ишемией миокарда, клинически проявляется приступом стенокардии, тяжелыми расстройствами сердечного ритма и проводимости, в некоторых случаях возникновением инфаркта миокарда, иногда наступает внезапная смерть.
Согласно Приказу N° 54 МОЗ Украины в 2001 году, предусматривается выделение таких форм ИБС:
1. Внезапная коронарная смерть:
- внезапная клиническая коронарная смерть с успешной реанимацией;
- внезапная коронарная смерть (летальный исход).
2. Стенокардия:
- стабильная стенокардия напряжения с указанием функционального класса (ФК);
- стабильная стенокардия напряжения, ангиографически интактные сосуды (коронарный синдром X);
- вазоспастическая стенокардия (ангиоспастическая, спонтанная, вариантная, Принцметала).
3. Нестабильная стенокардия:
- первичная стенокардия;
- прогрессирующая стенокардия;
- ранняя постинфарктная стенокардия (с 3-х до 28-х суток инфаркта миокарда).
4. Острый инфаркт миокарда:
- острый инфаркт миокарда с наличием патологического зубца Q;
- острый инфаркт миокарда без патологического зубца Q;
- острый инфаркт миокарда (неопределенный);
- рецидивирующий инфаркт миокарда (от 3-х до 28-х суток);
- повторный инфаркт миокарда (после 28-го дня);
- острая коронарная недостаточность; 5. Осложнения инфаркта миокарда (с указанием времени возникновения):
- острая сердечная недостаточность (классы по Т. Killip I-IV);
- нарушение сердечного ритма и проводимости;
- разрыв сердца внешний (с гемоперикардом, без гемоперикарда) и внутренний (дефект межжелудочковой перегородки, дефект межпредсердной перегородки, разрыв сухожильной хорды, разрыв сосочковой мышцы);
- тромбоэмболии различной локализации;
- острая аневризма сердца;
- синдром Дресслера;
- постинфарктная стенокардия (после 3-х до 28-х суток).
6. Кардиосклероз.
- Очаговый кардиосклероз:
- постинфарктный кардиосклероз (с указанием о перенесенном инфаркте миокарда, его локализации и времени развития);
- хроническая аневризма сердца;
- очаговый кардиосклероз (без указания о перенесенном инфаркте миокарда).
- Диффузный кардиосклероз.
7. Безболевая форма ИБС.
Основным этиологическим фактором ИБС является атеросклероз коронарных артерий. Важными факторами, способствующими его развитию являются: гиперлипидемия, артериальная гипертония, высококалорийное питание, ожирение, сахарный диабет, курение, гиподинамия, генетическая предрасположенность, возраст, мужской пол. Ишемия миокарда, которая связана с поражением коронарных артерий иного происхождения (ревматизм, септический эндокардит и т.д.), а также с гемодинамическими нарушениями некоронарного генеза (аортальные пороки сердца), к ИБС не принадлежит и рассматривается как вторичный синдром в рамках нозологических форм.
Коронарный атеросклероз проявляется у 95 % больных ИБС. Увеличивающаяся атеросклеротическая бляшка, кровоизлияние в основание бляшки с ее распадом, образование тромба приводят к сужению просвета или полному нарушению проходимости, в результате чего возникает органическая обструкция коронарной артерии.
Также эндотелий миокарда производит сосудорасширяющие вещества: простагландин, простациклин, и эндотелиальный расслабляющий фактор (сокращенно ЭРФ), оксид азота (NO), которые также являются антиагрегантами. У больных ИБС нарушается динамическое равновесие между энд отел иал ьными сосудорасширяющими и антиагрегантными факторами, с одной стороны, и сосудосуживающими и проагрегантными - с другой. Последние начинает преобладать, что приводит к развитию коронароспазма и повышению агрегации тромбоцитов. В прогрессировании ИБС важная роль отводится нарушениям в системе гемостаза: изменения функции тромбоцитов, повышение вязкости крови, угнетение фибринолиза, что может вызвать развитие внутрисосудистого тромбоза. Имеет значение недостаточно развитая сеть коллатерального коронарного кровоснабжения. Доказано, что гиперпродукция катехоламинов, которая бывает в случае стрессовых ситуаций, может быть причиной поражения миокарда. Следует обращать внимание на последствия функциональной физической перегрузки сердца. Одним из основных лекарственных средств для лечения больных ИБС является аргинин. Аргинин (δ-гуанидин-а-аминовалериановая кислота) - основная а-аминокислота, L-форма которой является полузаменимой аминокислотой.
В гладкомышечных клетках сосудов, в том числе коронарных артерий, аргинин взаимодействует с SH-группами (нитратными рецепторами), образуя оксид азота (NO), который по структуре и действию сходен с ЭРФ. Аргинин, благодаря своим свойствам расширяет артериолы и периферические вены, снижает общее периферическое сосудистое сопротивление, уменьшает венозный отток, а также расширяет легочные сосуды, способствует снижению сопротивления в малом круге кровообращения и приводит к регрессии симптомов при отеке легких, уменьшает конечное диастолическое давление и объем желудочков, благодаря чему уменьшается потребность миокарда в кислороде. Также аргинин расширяет коронарные артерии и предотвращает их спазм, уменьшает диастолическое напряжение стенки желудочков, в результате чего улучшается коронарный кровоток в зоне ишемии.
Из уровня техники известен способ для комплексной терапии ишемической болезни сердца - препарат Тивортин (веб-страница по адресу http://mozdocs.kiev. ua/likiview.php?id=23530), который содержит аргинин в форме аргинина гидрохлорида и воду для инъекций.
Из открытых источников известно, что в кардиометаболической терапии широко используются вещества так называемого класса корректоров метаболизма - ингибиторы окисления свободных жирных кислот, которые влияют на активность ферментов, участвующих в биохимических реакциях.
Известным представителем указанных ингибиторов является левокарнитин (другое название L-карнитин). Левокарнитин облегчает поступление длинноцепочечных жирных кислот в митохондрии клеток, таким образом, предоставляет субстрат для окисления и образования энергии, что значительно улучшает процесс восстановления клеток сердечной мышцы при инфаркте миокарда. Левокарнитин подавляет процесс образования атеросклеротических бляшек в кровеносных сосудах и способствует рассасыванию бляшек, которые уже образовались.
Тем самым благодаря своим свойствам левокарнитин уменьшает вклад в развитие ИБС таких вышеупомянутых факторов как: гиперлипидемия, высококалорийное питание, ожирение, сахарный диабет, курение, гиподинамия, возраст.
Из уровня техники неизвестны фармацевтические композиции для лечения ИБС, содержащие одновременно аргинин и левокарнитин. В публикациях отмечается применения препарата, содержащего аргинин, и препарата, содержащего левокарнитин при лечении ИБС - но эти препараты применяют не вместе, прием осуществляют с интервалом времени.
Раскрытие изобретения
Задачей технического решения является повышение эффективности комплексной терапии ИБС, совершенствование подходов в профилактике и лечении последствий ИБС, улучшение качества жизни больных за счет снижения частоты приступов стенокардии, улучшение показателей выживаемости больных.
Поставленная задача решается использованием фармацевтической композиции, которая содержит аргинина гидрохлорид, левокарнитин и воду для инъекций, при следующем соотношении компонентов, в мг/мл: аргинина гидрохлорид 10-100
левокарнитин 5-50
вода для инъекций до 1 мл
Преимущественно, фармацевтическая композиция по техническому решению может иметь следующий состав, в мг/мл:
аргинина гидрохлорид 37-47
левокарнитин 16-24
вода для инъекций до 1 мл
Преимущественно, фармацевтическая композиция по техническому решению может иметь следующий состав, в мг/мл:
аргинина гидрохлорид 42
левокарнитин 20
вода для инъекций до 1 мл
Преимущественно, фармацевтическая композиция по техническому решению может использоваться для лечения ишемической болезни сердца, в частности, для лечения таких форм ишемической болезни сердца как стенокардия, стенокардия напряжения, спонтанная стенокардия, инфаркт миокарда, постинфарктный кардиосклероз, нарушение сердечного ритма, сердечная недостаточность.
Аргинин в фармацевтике применяют в форме такой соли как аргинин гидрохлорид, в дальнейшем в тексте под термином «аргинин» будет пониматься именно такая форма аргинина как аргинин гидрохлорид.
Вариант (варианты) осуществления изобретения
Заявленная фармацевтическая композиция является прозрачным раствором, лекарственная форма для применения - раствор для инфузий. Способ изготовления заявленной фармацевтической композиции показан далее в примерах 1-16.
Пример 1
В реактор из нержавеющей стали наливают 90 литров воды для инъекций. Воду насыщают азотом до остаточного количества кислорода в воде не более 300 ррт. Затем в реактор загружают 1 кг аргинина гидрохлорида и перемешивают в течение определенного времени до получения прозрачного раствора. Затем в реактор загружают 0,5 кг левокарнитина и перемешивают в течение определенного времени до получения прозрачного раствора. Затем в реактор добавляют воду для инъекций, доводя объем раствора до 100 литров. Полученный раствор насыщают азотом до остаточного количества кислорода не более 300 ррт, после чего раствор фильтруют через два последовательных мембранных фильтра. После фильтрации раствор разливают в стеклянные или полимерные контейнеры (бутылки).
Пример 2
Заявленную фармацевтическую композицию изготавливают аналогично способу, описанному в примере 1 , при этом загружают аргинина гидрохлорида в количестве 1 кг и левокарнитина в количестве 1 ,5 кг.
Пример 3
Заявленную фармацевтическую композицию изготавливают аналогично способу, описанному в примере 1 , при этом загружают аргинина гидрохлорида в количестве 1 кг и левокарнитина в количестве 3 кг.
Пример 4 Заявленную фармацевтическую композицию изготавливают аналогично способу, описанному в примере 1 , при этом загружают аргинина гидрохлорида в количестве 1 кг и левокарнитина в количестве 5 кг.
Пример 5
Заявленную фармацевтическую композицию изготавливают аналогично способу, описанному в примере 1 , при этом загружают аргинина гидрохлорида в количестве 3 кг и левокарнитина в количестве 0,5 кг.
Пример 6
Заявленную фармацевтическую композицию изготавливают аналогично способу, описанному в примере 1 , при этом загружают аргинина гидрохлорида в количестве 3 кг и левокарнитина в количестве 1 ,5 кг.
Пример 7
Заявленную фармацевтическую композицию изготавливают аналогично способу, описанному в примере 1 , при этом загружают аргинина гидрохлорида в количестве 3 кг и левокарнитина в количестве 3 кг.
Пример 8
Заявленную фармацевтическую композицию изготавливают аналогично способу, описанному в примере 1 , при этом загружают аргинина гидрохлорида в количестве 3 кг и левокарнитина в количестве 5 кг.
Пример 9
Заявленную фармацевтическую композицию изготавливают аналогично способу, описанному в примере 1 , при этом загружают аргинина гидрохлорида в количестве 6 кг и левокарнитина в количестве 0,5 кг.
Пример 10
Заявленную фармацевтическую композицию изготавливают аналогично способу, описанному в примере 1 , при этом загружают аргинина гидрохлорида в количестве 6 кг и левокарнитина в количестве 1 ,5 кг.
Пример 11
Заявленную фармацевтическую композицию изготавливают аналогично способу, описанному в примере 1 , при этом загружают аргинина гидрохлорида в количестве 6 кг и левокарнитина в количестве 3 кг.
Пример 12
Заявленную фармацевтическую композицию изготавливают аналогично способу, описанному в примере 1 , при этом загружают аргинина гидрохлорида в количестве 6 кг и левокарнитина в количестве 5 кг.
Пример 13
Заявленную фармацевтическую композицию изготавливают аналогично способу, описанному в примере 1, при этом загружают аргинина гидрохлорида в количестве 10 кг и левокарнитина в количестве 0,5 кг.
Пример 14
Заявленную фармацевтическую композицию изготавливают аналогично способу, описанному в примере 1, при этом загружают аргинина гидрохлорида в количестве 10 кг и левокарнитина в количестве 1 ,5 кг.
Пример 15 Заявленную фармацевтическую композицию изготавливают аналогично способу, описанному в примере 1, при этом загружают аргинина гидрохлорида в количестве 10 кг и левокарнитина в количестве 3 кг.
Пример 16
Заявленную фармацевтическую композицию изготавливают аналогично способу, описанному в примере 1, при этом загружают аргинина гидрохлорида в количестве 10 кг и левокарнитина в количестве 5 кг.
Изготовление заявленной фармацевтической композиции возможно также другими способами.
Для изучения фармацевтической эффекта от применения заявленной фармацевтической композиции был проведен ряд исследований.
На первом этапе проводили доклинические исследования с целью изучения специфической активности заявленной фармацевтической композиции.
Доклинические исследования проводили на крысах с моделью питуитрин- изадринового инфаркта миокарда (сокращенно ИМ), которым вводили заявленную фармацевтическую композицию, а также другие препараты - препараты сравнения.
В процессе проведения доклинических исследований определялись следующие показатели состояния организма животных:
уровень креатинфосфокиназы (сокращенно КФК);
уровень миокардиального изофермента креатинфосфокиназы (сокращенно МВ-КФК);
уровень аденозинтрифосфорной кислоты (сокращенно АТФ);
уровень малата;
уровень лактата;
уровень каталазы;
- уровень глутатионпероксидазы (сокращенно ГПО);
уровень альдегидфенилгидразонов (сокращенно АФГ);
уровень карбоксилфенилгидразонов (сокращенно КФГ);
- морфофункциональные характеристики кардиомиоцитов животных.
В качестве морфофункциональных характеристик кардиомиоцитов животных были определены такие показатели как:
площадь ядер кардиомиоцитов;
плотность ядер на 1 мм2 площади миокарда;
- концентрация РНК в цитоплазме кардиомиоцитов;
- плотность ядер апоптотических и деструктивно измененных кардиомиоцитов на 1 мм2 площади миокарда.
Для определения влияния содержания компонентов аргинина и левокарнитина в заявленной фармацевтической композиции на фармацевтический эффект были проведены исследования при различных концентрациях аргинина и левокарнитина в заявленной фармацевтической композиции. Концентрации аргинина и левокарнитина в заявленной фармацевтической композиции меняли от 10 до 100 мг/мл для аргинина и от 5 до 50 мг/мл для левокарнитина. Результаты исследований приведены в таблице 1.
По результатам проведенных исследований видно, что введение заявленной фармацевтической композиции с различным содержанием аргинина и левокарнитина приводило к снижению активности КФК и МВ-КФК в крови. Значительное снижение КФК и МВ-КФК в крови видно при увеличении концентрации аргинина/левокарнитина соответственно до уровня 42/20 мг/мл - дальнейшее увеличение концентрации аргинина и левокарнитина в заявленной фармацевтической композиции не приводит к значительному повышению фармацевтического эффекта.
Были проведены исследования по определению показателей энергетического обмена в миокарде животных с ИМ. В результате наблюдалось повышение уровня АТФ и снижение уровня лактата.
Также были проведены исследования, которые показывают снижение маркеров окислительного стресса альдегидфенилгидразонов и карбоксилфенилгидразонов, и повышение активности антиоксидантных ферментов - каталазы и глутатионпероксидазы. Наиболее выраженный фармацевтический эффект по вышеупомянутым показателям видно при увеличении концентрации аргинина/левокарнитина до уровня 42/20 мг/мл - дальнейшее увеличение концентрации аргинина и левокарнитина в заявленной фармацевтической композиции не приводит к значительному повышению фармацевтического эффекта.
Результаты гистологических исследований показали уменьшение изменения морфофункциональных показателей кардиомиоцитов под действием ишемии. В миокарде животных опытной группы регистрировали достоверное повышение плотности ядер кардиомиоцитов, что свидетельствовало об уменьшении гибели клеток и сохранении здоровой структуры миокарда. Наиболее показательные результаты видны при увеличении концентрации аргинина/левокарнитина до уровня 42/20 мг/мл - дальнейшее увеличение концентрации аргинина и левокарнитина в заявленной фармацевтической композиции не приводит к значительному повышению фармацевтического эффекта.
Таблица 1
Влияние концентраций аргинина и левокарнитина в заявленной фармацевтической композиции на показатели состояния организма животных
Figure imgf000008_0001
Площадь ядер
07,8+ 08,3+ 08,5+ 09,3+ 12,7+ 12,75+ 12,78+ 12,81+ 12,82+ кардиомиоцитов,
0,2 0,21 0,23 0,3 0,30 0,3 0,4 0,3 0,35 мкм2
Плотность ядер на
6650+1 6876+1 7000+1 7076,4 7851,0 7851,5 7851,7 7852+1 7852,2 1 мм2 площади
77 82 83 +176 +220,0 +150,5 +180,1 65 +172 миокарда
Концентрация
РНК в цитоплазме 0,050+ 0,055+ 0,057+ 0,060+ 0,077+ 0,078+ 0,079+ 0,081+ 0,083+ кардиомиоцитов, 0,002 0,002 0,002 0,002 0,002 0,002 0,001 0,001 0,002 ЕОП
Плотность ядер
апоптотических и
деструктивно
889,5+ 700,1+ 726,5+ 735,3+ 600,0+ 559,8+ 559,5+ 559,1+ 559,0+ измененных
11,0 12,1 11,3 12,6 13,0 12,5 12,0 11,0 12,3 кардиомиоцитов
на 1 мм2 площади
миокарда
Для сравнения фармацевтических эффектов от действия отдельно аргинина, отдельно левокарнитина, и аргинина и левокарнитина вместе, было проведено доклиническое исследование, которое проводили на крысах с моделью питуитрин- изадринового инфаркта миокарда (ИМ).
Для проведения этих исследований были использованы:
- препарат, который является заявленной фармацевтической композицией, содержащий 42 мг/мл аргинина и 20 мг/мл левокарнитина;
- первый препарат сравнения, содержащий аргинин в количестве 42 мг/мл;
- второй препарат сравнения, содержащий левокарнитин в количестве 20 мг/мл. Животные были разделены на следующие группы:
- интактные животные (здоровые животные);
- ИМ (контроль), это животные с моделью питуитрин-изадринового инфаркта миокарда;
- ИМ+аргинин, это животные с моделью питуитрин-изадринового инфаркта миокарда, которым вводили первый препарат сравнения;
- ИМ+левокарнитин, это животные с моделью питуитрин-изадринового инфаркта миокарда, которым вводили второй препарат сравнения;
- ИМ+Техническое решение, это животные с моделью питуитрин-изадринового инфаркта миокарда, которым вводили заявленную фармацевтическую композицию.
Как известно, повышение активности креатинфосфокиназы (КФК) и миокардиального изофермента КФК (МВ-КФК) свидетельствуют об ишемическом повреждении миокарда.
Согласно проведенным биохимическим исследованиям было установлено, что введение животным с ИМ аргинина, левокарнитина и заявленной фармацевтической композиции приводило к снижению активности КФК и МВ-КФК в крови, причем в группе животных, получавших заявленную фармацевтическую композицию, отмечена менее выраженная гиперферментемия - результаты исследований приведены в таблице 2.
Это свидетельствует о выраженном кардиопротекторном действии заявленной фармацевтической композиции, что превышает эффект аргинина и левокарнитина.
Таблица 2
Содержание биохимических маркеров ишемического повреждения миокарда в сыворотке крови
Figure imgf000010_0001
- изменения достоверны по отношению к животным контрольной группы (р<0,05).
Также заявленная фармацевтическая композиция более выражено улучшает показатели энергетического обмена в миокарде животных с ИМ. У животных, получавших заявленную фармацевтическую композицию наблюдалось достоверное повышение уровня АТФ на фоне повышения малата, что свидетельствовало о нормализации работы цикла Кребса и снижение уровня лактата, что демонстрировало торможения гликолиза - результаты исследований приведены в таблице 3.
Таблица 3
Показатели энергетического обмена в цитозольной фракции сердца животных
Figure imgf000010_0002
- изменения достоверны по отношению к животным контрольной группы (р<0,05).
По силе воздействия на показатели ΝΟ/восстановленные тиолы, лидером также оказалась заявленная фармацевтическая композиция.
Анализ полученных данных, приведенных в таблице 4, демонстрирует антиоксидантное влияние аргинина, левокарнитина и заявленной фармацевтической композиции - видно снижение маркеров окислительного стресса АФГ и КФГ. Также в миокарде животных, получавших заявленную фармацевтическую композицию, выявлено достоверное повышение активности антиоксидантных ферментов - каталазы и ГПО, что придавало антиоксидантному действию заявленной фармацевтической композиции более выраженный характер по сравнению с аналогичным действием препаратов сравнения.
Таблица 4
Показатели про- и антиоксидантной системы
в цитозольной фракции сердца животных ИМ +
Интактные ИМ ИМ + ИМ +
Показатели Техническое животные (Контроль) аргинин левокарнитин
решение
Каталаза, мкат/мг 17,2+1,5 8,70+0,77 10,5+0,71 10,9+0,75 14,3+1,12* гпо. 154,2+11,2 73,7+6,83 80,4+7,55 81,8+7,80 93,7+8,81* мкмо ль/мг/мин .
АФГ, у.е./г 10,2+1,21 35,7+2,11 29,7+2,16* 32,1+2,00* 18,1+1,17*
КФГ, у. е. /г 6,52+0,71 19,7+1,71 17,0+1,12* 18,6+1,10* 14,31+0,87*
- изменения достоверны по отношению к животным контрольной группы (р<0,05).
О мощном кардиопротекторном действии технического решения также свидетельствуют данные гистологического исследования. Было обнаружено, что введение животным с ИМ заявленной фармацевтической композиции приводит к уменьшению изменения морфофункциональных показателей кардиомиоцитов под действием ишемии. В миокарде животных опытной группы регистрировали достоверное повышение плотности ядер кардиомиоцитов, что свидетельствовало об уменьшении гибели клеток и сохранения здоровой структуры миокарда - результаты исследований приведены в таблице 5.
Таблица 5
Морфофункциональная характеристика кардиомиоцитов животных
Figure imgf000011_0001
- изменения достоверны по отношению к животным контрольной группы (р<0,05).
Из данных таблицы 5 видно, что заявленная фармацевтическая композиция оказывает наибольшее кардиопротекторное действие, поскольку она параллельно с уменьшением гибели кардиомиоцитов повышает содержание РНК в цитоплазме кардиомиоцитов, что свидетельствует об усилении трансляции в клетке и активации репаративных процессов.
Из вышеизложенного можно сделать вывод, что заявленная фармацевтическая композиция на основе аргинина и левокарнитина оказывает выраженное кардиопротекторное действие за счет активации антиоксидантной системы и оптимизации энергетического баланса клеток. Выраженное кардиопротекторное действие заявленной фармацевтической композиции проявляется в уменьшении биохимических показателей острой ишемии миокарда и сохранении здоровой гистоструктуры тканей сердца животных с моделью ИМ.
Анализ данных в таблице 2-5 показывает, что заявленная фармацевтическая композиция по сравнению с препаратами, содержащими отдельно только аргинин и левокарнитин, оказывает более выраженное защитное действие и имеет неожиданный технический результат - в результате анализа данных, полученных в ходе исследований можно говорить о проявлении заявленной фармацевтической композицией неожиданного синергического эффекта.
В фармакологии частный случай синергизма, при котором эффект от одновременного применения двух и более активных веществ превышает суммарный эффект применения каждого из этих веществ в отдельности, называют потенцированием. Как будет показано далее расчетами, использование в заявленной фармацевтической композиции вместе таких компонентов как аргинин и левокарнитин, дает эффект потенцирования, соответственно, фармацевтическая композиция по техническому решению обнаруживает непредсказуемый синергический эффект.
Расчет фармацевтического эффекта для каждого из трех препаратов и определение того, присутствует ли эффект потенцирования, осуществлялся по следующей методике. Сначала рассчитывался максимально возможный фармацевтический эффект, который является разницей между значениями одного из показателей состояния организма у животных группы «интактные животные» и соответствующего показателя животных группы «ИМ (контроль)». Фармацевтический эффект для первого препарата сравнения определялся как разница между значениями одного из показателей состояния организма у животных группы «ИМ (контроль)» и соответствующего показателя животных группы «ИМ+аргинин», и выражался в процентах относительно значения максимально возможного фармацевтического эффекта. Фармацевтический эффект для второго препарата сравнения определялся как разница между значениями одного из показателей состояния организма у животных группы «ИМ (контроль)» и соответствующего показателя животных группы «ИМ+левокарнитин», и выражался в процентах относительно значения максимально возможного фармацевтического эффекта. Фармацевтический эффект для препарата, который является заявленной фармацевтической композицией, определялся как разница между значениями одного из показателей состояния организма у животных группы «ИМ (контроль)» и соответствующего показателя животных группы «ИМ+Техническое решение», и выражался в процентах относительно значения максимально возможного фармацевтического эффекта. После этого делали расчет ожидаемого суммарного фармацевтического эффекта от применения вместе первого препарата сравнения и второго препарата сравнения путем суммирования фармацевтических эффектов первого препарата сравнения и второго препарата. Затем определяли разницу между фармацевтическим эффектом препарата, который является заявленной фармацевтической композицией, и расчетным ожидаемым суммарным фармацевтическим эффектом от применения вместе первого препарата сравнения и второго препарата сравнения - в случае, если фармацевтический эффект для препарата, который является заявленной фармацевтической композицией превышает расчетный ожидаемый суммарный фармацевтический эффект от применения вместе первого препарата сравнения и второго препарата сравнения, можно судить о наличии потенцирования действия аргинина и левокарнитина.
Например, согласно проведенным биохимическими исследованиям применение всех трех препаратов привело к снижению показателя активности КФК в крови. Максимально возможный фармацевтический эффект составляет 423.2. Фармацевтический эффект для препарата аргинина составляет 136,1, что составляет 32,16 % от 423.2, фармацевтический эффект для препарата левокарнитина составляет 23,8, что составляет 5,6 % от 423.2. Соответственно, ожидаемый суммарный фармацевтический эффект от применения двух препаратов сравнения составляет 32,16 % + 5,6 % = 37,76 %. Фармацевтический эффект для препарата, который является заявленной фармацевтической композицией, составляет 172,2, что составляет 40,69 % от 423.2. Значение фармацевтического эффекта для препарата, который является заявленной фармацевтической композицией, превышает значение ожидаемого суммарного фармацевтического эффекта от применения двух препаратов сравнения на: 40,69 % - 37,76 % = 2,93 %.
Расчеты фармацевтического эффекта всех трех препаратов были проведены в отношении каждого определенного показателя состояния организма животных.
При применении каждого препарата наблюдалось снижение показателя активности МВ-КФК в крови. Фармацевтический эффект выраженный в процентах для препарата аргинина составляет 31,42 %, фармацевтический эффект выраженный в процентах для препарата левокарнитина составляет 12,26 %. Ожидаемый суммарный фармацевтический эффект от применения двух препаратов сравнения составляет 31,42 % + 12,26 % = 43,68 %. Фармацевтический эффект для препарата, который является заявленной фармацевтической композицией, составляет 48,66 %, что превышает ожидаемый суммарный фармацевтический эффект от применения двух препаратов сравнения по снижению активности МВ-КФК в крови на: 48,66 % - 43,68 % = 4,98 %.
При применении каждого препарата наблюдалось повышение уровня АТФ в крови. Фармацевтический эффект выраженный в процентах для препарата аргинина составляет 6,98 %, фармацевтический эффект выраженный в процентах для препарата левокарнитина составляет 10,08 %. Ожидаемый суммарный фармацевтический эффект от применения двух препаратов сравнения составляет 6,98 % + 10,08 % = 17,0 5 % Фармацевтический эффект для препарата, который является заявленной фармацевтической композицией, составляет 37,21 %, что превышает ожидаемый суммарный фармацевтический эффект от применения двух препаратов сравнения по повышению показателей АТФ на: 37,21 % - 17,05 % = 20,16 %.
При применении каждого препарата наблюдалось повышение уровня малата в крови. Фармацевтический эффект выраженный в процентах для препарата аргинина составляет 4,17 %, фармацевтический эффект выраженный в процентах для препарата левокарнитина составляет 41,67 %. Ожидаемый суммарный фармацевтический эффект от применения двух препаратов сравнения составляет 4,17 % + 41,67 % = 45,83 %. Фармацевтический эффект для препарата, который является заявленной фармацевтической композицией, составляет примерно 100 %, что превышает ожидаемый суммарный фармацевтический эффект от применения двух препаратов сравнения по повышению показателей малата на 100 % - 45,83 % = 54,17 %.
При применении каждого препарата наблюдалось снижение уровня лактата в крови. Фармацевтический эффект выраженный в процентах для препарата аргинина составляет 14,10 %, фармацевтический эффект выраженный в процентах для препарата левокарнитина составляет 18,68 %. Ожидаемый суммарный фармацевтический эффект от применения двух препаратов сравнения составляет 14,10 % + 18,68 % = 32,78 %. Фармацевтический эффект для препарата, который является заявленной фармацевтической композицией, составляет 44,32 %, что превышает ожидаемый суммарный фармацевтический эффект от применения двух препаратов сравнения по снижению показателей лактата на: 44,32 % - 32,78 % = 11,54 %.
При применении каждого препарата наблюдалось повышение активности каталазы в крови. Фармацевтический эффект выраженный в процентах для препарата аргинина составляет 21,18 %, фармацевтический эффект выраженный в процентах для препарата левокарнитина составляет 25,88 %. Ожидаемый суммарный фармацевтический эффект от применения двух препаратов сравнения составляет 21,18 % + 25,88 % = 47,06 Фармацевтический эффект для препарата, который является заявленной фармацевтической композицией, составляет 65,88 %, что превышает ожидаемый суммарный фармацевтический эффект от применения двух препаратов сравнения по повышению показателей активности каталазы в крови на: 65,88 % - 47,06 % = 18,82 %.
При применении каждого препарата наблюдалось повышение активности ГПО в крови. Фармацевтический эффект выраженный в процентах для препарата аргинина составляет 8,32 %, фармацевтический эффект выраженный в процентах для препарата левокарнитина составляет 10,06 %. Ожидаемый суммарный фармацевтический эффект от применения двух препаратов сравнения составляет 8,32 % + 10,06 % = 18,39 %. Фармацевтический эффект для препарата, который является заявленной фармацевтической композицией, составляет 24,84 %, что превышает ожидаемый суммарный фармацевтический эффект от применения двух препаратов сравнения по повышению показателей активности ГПО в крови на: 24,84 % - 18,39 % = 6 , 46 %.
При применении каждого препарата наблюдалось снижение уровня АФГ в крови. Фармацевтический эффект выражен в процентах для препарата аргинина составляет 23,53 %, фармацевтический эффект выражен в процентах для препарата левокарнитина составляет 14,12 %. Ожидаемый суммарный фармацевтический эффект от применения двух препаратов сравнения составляет 23,53 % + 14,12 % = 37,65 %. Фармацевтический эффект для препарата является заявленной фармацевтической композицией, составляет 69,02 %, что превышает ожидаемый суммарный фармацевтический эффект от применения двух препаратов сравнения по снижению показателей АФГ в крови на: 69,02 % - 37,65 % = 31 37 %.
При применении каждого препарата наблюдалось снижение уровня КФГ в крови. Фармацевтический эффект выраженный в процентах для препарата аргинина составляет 20,49 %, фармацевтический эффект выраженный в процентах для препарата левокарнитина составляет 8,35 %. Ожидаемый суммарный фармацевтический эффект от применения двух препаратов сравнения составляет 20,49 % + 8,35 % = 28,83 %. Фармацевтический эффект для препарата, который является заявленной фармацевтической композицией, составляет 40,90 %, что превышает ожидаемый суммарный фармацевтический эффект от применения двух препаратов сравнения по снижению показателей КФГ в крови на: 40,90 % - 28,83 % = 12 06 %.
При применении каждого препарата наблюдалось повышение плотности ядер кардиомиоцитов. Фармацевтический эффект выраженный в процентах для препарата аргинина составляет 12,82 %, фармацевтический эффект выраженный в процентах для препарата левокарнитина составляет 15,38 %. Ожидаемый суммарный фармацевтический эффект от применения двух препаратов сравнения составляет 12,82 % + 15,38 % = 28,21 %. Фармацевтический эффект для препарата, который является заявленной фармацевтической композицией, составляет 48,66 %, что превышает ожидаемый суммарный фармацевтический эффект от применения двух препаратов сравнения по повышению показателей площади ядер кардиомиоцитов на: 38,46 % - 28,21 % = 10,26 %.
При применении каждого препарата наблюдалось повышение плотности ядер на 1мм площади миокарда. Фармацевтический эффект выраженный в процентах для препарата аргинина составляет 14,07 %, фармацевтический эффект выраженный в процентах для препарата левокарнитина составляет 22,19 %. Ожидаемый суммарный фармацевтический эффект от применения двух препаратов сравнения составляет 14,07 % + 22,19 % = 36,26 %. Фармацевтический эффект для препарата, который является фармацевтической композицией по техническому решению, составляет 51,05 %, что превышает ожидаемый суммарный фармацевтический эффект от применения двух препаратов сравнения повышения показателей плотности ядер на 1мм2 площади миокарда на: 51,05 % - 36,26 % = 14,79 %.
При применении каждого препарата наблюдалось повышение содержания РНК в цитоплазме кардиомиоцитов. Фармацевтический эффект выраженный в процентах для препарата аргинина составляет 10,53 %, фармацевтический эффект выраженный в процентах для препарата левокарнитина составляет 21,05 %. Ожидаемый суммарный фармацевтический эффект от применения двух препаратов сравнения составляет 10,53 % + 21,05 % = 31,58 %. Фармацевтический эффект для препарата, который является заявленной фармацевтической композицией, составляет 78,95 %, что превышает ожидаемый суммарный фармацевтический эффект от применения двух препаратов сравнения по повышению показателей содержания РНК в цитоплазме кардиомиоцитов на: 78,95 % - 31,58 % = 47,37 %.
При применении каждого препарата наблюдалось уменьшение плотности ядер апоптотических и деструктивно измененных кардиомиоцитов. Фармацевтический эффект выраженный в процентах для препарата аргинина составляет 14,24 %, фармацевтический эффект выраженный в процентах для препарата левокарнитина составляет 6,97 %. Ожидаемый суммарный фармацевтический эффект от применения двух препаратов сравнения составляет 14,24 % + 6,97 % = 21,22 %. Фармацевтический эффект для препарата, который является заявленной фармацевтической композицией, составляет 30,71 %, что превышает ожидаемый суммарный фармацевтический эффект от применения двух препаратов сравнения по уменьшению показателей плотности ядер апоптотических и деструктивно измененных кардиомиоцитов на: 30,71 % - 21,22 % = 9,50 %. Таким образом, расчеты по каждому показателю состояния организма животных показывают эффект потенцирования одновременного действия аргинина и левокарнитина в заявленной фармацевтической композиции.
На втором этапе для изучения эффективности заявленной фармацевтической композиции в комплексной терапии ишемической болезни сердца было проведено рандомизированное, открытое, сравнительное, параллельное в трех группах клиническое исследование на пациентах с острым коронарным синдромом (сокращенно ОКС) без стойких подъемов сегмента ST и нестабильной стенокардией.
Исследование проводилось на 90 пациентах (по 30 в каждой группе) обоего пола в возрасте от 25 до 75 лет, в которых была зарегистрирована четкая картина нестабильной стенокардии, или прошло менее 24 часов с момента возникновения симптоматики инфаркта миокарда.
Пациенты основной группы, кроме базисной терапии получали заявленную фармацевтическую внутривенно капельно 1 раз в день в течение 10 дней. Пациентам первой контрольной группы была назначена базисная терапия, которая включала нитроглицерин, аспирин и бета-адреноблокаторы и аргинин (в индивидуально назначенных дозах). Пациентам второй контрольной группы была назначена базисная терапия, которая включала нитроглицерин, аспирин и бета-адреноблокаторы и левокарнитин (в индивидуально назначенных дозах).
Оценка эффективности лечения проводилась на основании следующих критериев:
• отсутствие клинических и ЭКГ-параметров признаков ишемии миокарда;
• стабилизация состояния (отсутствие инфаркта миокарда, внезапной смерти).
Дополнительными критериями эффективности лечения ОКС были повышенный уровень тропонинов Т, КФК или МВ-КФК; нестабильность гемодинамики в течение периода наблюдения с момента поступления в стационар; сниженная сократительная функция левого желудочка (менее 40 %).
Как свидетельствуют результаты, за период стационарного лечения у пациентов всех трех групп отмечена положительная клиническая динамика: исчезновение приступов стенокардии, снижение уровня артериального давления, повышение толерантности к физическим нагрузкам. Уже на третий день после введения заявленной фармацевтической композиции реже возникали рецидивы ангинозных болей (20,8 % случаев в основной группе и 32,0 % - в контрольных группах). При этом отмечалось снижение потребности в использовании наркотических анальгетиков с целью лечения рецидивирующего болевого синдрома (22,1 % в основной группе, и 36,2 % и 37 % соответственно во второй и третьей контрольных группах). Кроме того, на 3 сутки острого ИМ у больных основной группы регистрировали уменьшение числа случаев атриовентрикулярных блокад (4,2 % в основной группе и 12,6 % и 11,8 % во второй и третьей контрольных группах соответственно). При анализе всего госпитального периода установлено, что у больных, получавших заявленную фармацевтическую композицию, почти в 3 раза реже, чем в контрольных, наблюдались все случаи атриовентрикулярных блокад. Частота регистрации желудочковой экстрасистолии снижалась на 7-е (на 36,2 %) и 10-е сутки (на 44,6 %) заболевания.
Для выявления некроза в миокарде определяли уровень сердечных тропонинов, а также определение массы MB фракции КФК. Пик КФК у больных основной группы (заявленная фармацевтическая композиция) составил 3,16+0,09 мккат/л, у больных контрольных групп - 3,21+0,12 мккат/л и 3,33+0,10 мккат/л; МВ-КФК - 0,24+0,02, у больных контрольных групп 0,25+0,01 мккат/л и 0,27+0,02 мккат/л, что свидетельствует о несущественные отличиях объема изначально некротизированного миокарда. Введение заявленной фармацевтической композиции в первые часы на фоне традиционной терапии снизило время достижения пика активности КФК у больных основной группы и составило 13,5+0,6 ч, у больных контрольных групп этот показатель достиг 17,1+0,8 ч и 17,5+0,5 ч соответственно; МВ-КФК - 9,9+0,4 и 13,9+0,6 мккат/л, соответственно. При этом зона некротического поражения (рассчитанная по изменению активности МВ-КФК в сыворотке крови) была на 26,4 % меньше у больных основной группы по сравнению с контрольными - 45,4+2,1 г/экв. и 61,6+2,9 г/экв и 61,3+2,0 г/экв, соответственно. Это было обусловлено сокращением времени нормализации активности КФК и МВ-КФК в сыворотке крови в среднем на 8,1 ч (основная группа), и 9,4 ч и 9,2 ч (контрольные группы), соответственно. По сравнению раннее наступление пика ферментов (КФК, МВ- КФК) свидетельствует о более быстрое формирование зоны некроза, а сокращение сроков их вымывания - о предупреждении дальнейшего повреждения здоровых кардиомиоцитов у больных основной группы (смотреть таблицу 6).
Таблица 6
Результаты сравнения с помощью парного критерия Стьюдента биомаркеров для каждой группы пациентов
Figure imgf000017_0001
* Вывод сделан при уровне значимости
гкритич = 2,012 при f = 46
гкритич = 2,011 при f = 47
В ходе исследования был отмечен также ряд положительных общеклинических изменений: в основной группе наблюдения быстрее происходило обратное развитие болевого синдрома, чем у контрольных. Так, в первые 12 часов с момента развития интенсивного болевого синдрома достоверной разницы в его выраженности между группами не отмечалось. На третий день лечения по сравнению с 1-м днем в трех группах интенсивность болевого синдрома значительно уменьшилась. С 7-го дня терапии степень болевого синдрома более выражено снижалась в основной группе по сравнению с контрольными. До окончания срока наблюдения эта тенденция сохранялась. Уменьшение интенсивности и частоты ангинозных болей сопровождалось снижением потребности больных основной группы в нитратах.
Опросы больных в ходе исследования показали, что введение заявленной фармацевтической композиции, начиная с первых дней развития ОКС, положительно влияет на субъективные жалобы больных. По сравнению с контрольными группами у больных основной группы до 10-х суток было выявлено значительное снижение таких субъективных ощущений как чувство страха, внутреннее беспокойство, слабость, боль в области сердца или в других участках грудной клетки, ощущение нехватки воздуха. Таким образом, применение заявленной фармацевтической композиции на фоне традиционной терапии ОКС без подъема сегмента ST оказало положительное влияние на основные клинические показатели.
Что касается показателей эхокардиографии, их регистрировали до и через 10 дней с момента поступления в стационар. По данным эхокардиограммы (сокращенно ЭхоКГ) все три группы были в начале исследования статистически одинаковы.
В динамике наблюдения не выявлено существенных изменений величины полости левого желудочка (конечный диастолический объем (сокращенно КДО) ЛЖ) в трех группах. В то же время, в основной группе в отличие от к контрольных, отмечалось достоверное повышение фракции выброса (сокращенно ФВ) ЛЖ уже через 7 суток лечения. При оценке результатов динамического исследования ЭхоКГ в основной группе на фоне стандартной терапии выявлено, что раннее назначение заявленной фармацевтической композиции положительно влияет на кардиогемодинамику, уменьшая дилатацию полости ЛЖ, вследствие чего было выявлено уменьшение конечно- систолического объема (сокращенно КСО) ЛЖ к 10-м суткам наблюдения. В то же время, в контрольных группах отмечалась тенденция к увеличению конечного диастолического индекса на 7-е и 10-е сутки острого ИМ. Фракция выброса ЛЖ увеличивалась у больных всех групп, но ее прирост на десятый день острого ИМ был более значителен в основной группе: 9,3 %, и 6,1 % и 5,7 % в контрольных группах соответственно. Полученные ЭхоКГ данные позволяют сделать вывод о том, что применение заявленной фармацевтической композиции в составе базовой стандартной терапии достоверно и эффективно влияет на ремоделирование ЛЖ при ОКС без подъема сегмента ST.
Оценка общей эффективности препаратов была проведена с помощью интегральной переменной, которая включала стабилизацию состояния пациента, наличие осложнений, случаев повторного инфаркта миокарда и внезапной смерти. У больных основной группы был зарегистрирован один Q-образующий ИМ и один ИМ без зубца Q в контрольных группах. Причины развития ИМ прямо не зависели от лечения и были вызваны продолжительностью и интенсивностью болевого синдрома до начала терапии и несоблюдением больными предписанного им ограничения двигательного режима. В обоих случаях ИМ протекал без осложнений и развился в первые 12 часов с момента поступления в стационар. В общем числе наблюдений (85) два случая ИМ составили 6,67 %, по отношению к 30 больных основной группы - 6,67 %, и до 30 больных контрольных групп - 6,6 %. В одной из групп смертельных исходов от ОКС не наблюдалось. Результаты анализа данной переменной методами описательной статистики (частота и доля в %) приведены в таблице 7.
На основании результатов был сделан вывод, что по эффективности лечения группы статистически значимо отличались. Таким образом, применение заявленной фармацевтической композиции в основной группе пациентов, кроме достоверно более ранней стабилизации симптоматики ОКС, позволяло достичь достоверного снижения ранней постинфарктной стенокардии и желудочковой тахиаритмии (фибрилляция желудочков/желудочковая тахикардия), которая угрожает жизни.
Вывод о повышении эффективности лечения с применением заявленной фармацевтической композиции было сделано с учетом доверительных интервалов. Результаты вычислений приведены в таблице 8.
Таким образом, в связи с тем, что нижняя граница 95 % доверительного интервала для разности долей больше пределов превышающей зоны эффективности, (0 %), то можно сделать вывод о том, что комплексная терапия с применением заявленной фармацевтической композиции превышает по эффективности базовую терапию в контрольных группах.
Таблица 7
Оценка эффективности лечения исследуемым и референтным препаратами
Figure imgf000019_0001
Таблица 8
Результаты анализа эффективности лечения
Figure imgf000019_0002
Стандартная ошибка 8,37
Нижняя граница 95 % ДИ 4,1
Верхний предел 95 % ДИ 36,9
Суммируя данные доклинического и клинического исследований можно сделать вывод о том, что заявленная фармацевтическая композиция на основе 2 действующих веществ аргинина и левокарнитина, повышает эффективность комплексной терапии ишемической болезни сердца, совершенствует профилактику и лечение последствий ИБС, улучшает качество жизни больных за счет снижения частоты приступов стенокардии и улучшения показателей выживаемости.
Из приведенных результатов исследований видно, что:
1) Фармацевтическая композиция по заявленному техническому решению оказывает достоверно большее кардиопротекторное действие при ИМ при сравнении с препаратами, содержащими отдельно аргинин и левокарнитин, и по степени активности опережает препараты сравнения и показывает неожиданный эффект потенцирования действия аргинина и левокарнитина.
2) Фармацевтическая композиция по заявленному техническому решению оказывает больший противоишемический эффект при сравнении с препаратами, содержащими отдельно аргинин и левокарнитин, и по степени активности опережает препараты сравнения и показывает неожиданный эффект потенцирования действия аргинина и левокарнитина.
3) Фармацевтическая композиция по заявленному техническому решению оказывает больший антиоксидантный эффект при сравнении с препаратами, содержащими отдельно аргинин и левокарнитин, и по степени активности опережает препараты сравнения и показывает неожиданный эффект потенцирования действия аргинина и левокарнитина.
Приведенное выше свидетельствует о том, что заявленная фармацевтическая композиция по техническому решению является высокоэффективной и перспективной для внедрения в медицинскую практику в качестве средства для лечения ишемической болезни сердца и ее последствий.
Приведенные примеры осуществления технического решения лишь иллюстрируют его и никак не ограничивают.

Claims

ФОРМУЛА
1. Фармацевтическая композиция, которая содержит аргинина гидрохлорид и воду для инъекций, отличающаяся тем, что дополнительно содержит левокарнитин при следующем соотношении компонентов, в мг/мл:
аргинина гидрохлорид 10-100
левокарнитин 5-50
вода для инъекций до 1 мл
2. Фармацевтическая композиция по пункту 1, отличающаяся тем, что содержит аргинина гидрохлорид, левокарнитин и воду для инъекций при следующем соотношении компонентов, в мг/мл:
аргинина гидрохлорид 37-47
левокарнитин 16-24
вода для инъекций до 1 мл
3. Фармацевтическая композиция по пункту 2, отличающаяся тем, что содержит аргинина гидрохлорид, левокарнитин и воду для инъекций при следующем соотношении компонентов, в мг/мл:
аргинина гидрохлорид 42
левокарнитин 20
вода для инъекций до 1 мл
4. Фармацевтическая композиция по пункту 1, отличающаяся тем, что используется для лечения ишемической болезни сердца.
5. Фармацевтическая композиция по пункту 4, отличающаяся тем, что к ишемической болезни сердца относят стенокардию, стенокардию напряжения, спонтанную стенокардию, инфаркт миокарда, постинфарктный кардиосклероз, нарушение сердечного ритма, сердечную недостаточность.
PCT/IB2016/056901 2015-11-17 2016-11-16 Фармацевтическая композиция Ceased WO2017085642A1 (ru)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EA201800310A EA039287B1 (ru) 2016-11-11 2016-11-16 Способ лечения ишемической болезни сердца
MDA20180049A MD4763C1 (ru) 2015-11-17 2016-11-16 Фармацевтическая композиция

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
UAU201511330 2015-11-17
UAU201511330U UA106905U (ru) 2015-11-17 2015-11-17 Фармацевтическая композиция
UAA201611435A UA119768C2 (uk) 2016-11-11 2016-11-11 Фармацевтична композиція
UAA201611435 2016-11-11

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2017085642A1 true WO2017085642A1 (ru) 2017-05-26

Family

ID=58718454

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/IB2016/056901 Ceased WO2017085642A1 (ru) 2015-11-17 2016-11-16 Фармацевтическая композиция

Country Status (2)

Country Link
MD (1) MD4763C1 (ru)
WO (1) WO2017085642A1 (ru)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022018705A1 (en) * 2020-07-24 2022-01-27 M.T.K. Medical Center Limited Liability Company A pharmaceutical composition for treating cardiovascular and cerebrovascular disorders,diseases in pregnant women and improving exercise tolerance
WO2022018707A1 (en) * 2020-07-24 2022-01-27 M.T.K. Medical Center Limited Liability Company Infusion solution comprising arginine hydrochloride and levocarnitine for treatment and prevention of diseases in pregnant women and promotion of fetal development during pregnancy
WO2022018706A1 (en) * 2020-07-24 2022-01-27 M.T.K. Medical Center Limited Liability Company Infusion solution comprising arginine hydrochloride and levocarnitine for treatment of diseases associated with cerebrovascular disorders

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8513245B2 (en) * 2007-07-03 2013-08-20 Changzhou Hi-Tech District Multiple Dimension Industry Technology Institute Co., Ltd. Pharmaceutical composition for reducing the area of myocardial infarction and its use
CN103948581A (zh) * 2014-02-26 2014-07-30 青岛大学医学院附属医院 左卡尼汀联合l-精氨酸在制备治疗糖尿病视网膜病变神经损伤药物中的应用

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8513245B2 (en) * 2007-07-03 2013-08-20 Changzhou Hi-Tech District Multiple Dimension Industry Technology Institute Co., Ltd. Pharmaceutical composition for reducing the area of myocardial infarction and its use
CN103948581A (zh) * 2014-02-26 2014-07-30 青岛大学医学院附属医院 左卡尼汀联合l-精氨酸在制备治疗糖尿病视网膜病变神经损伤药物中的应用

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
?E ?AP???A: "????p?e?-?y????????", 13 October 2016 (2016-10-13), Retrieved from the Internet <URL:https://web.archive.org/web/20161013153238> [retrieved on 20170213] *
BA????? ?.?.: "?????????iota ???????????? ????????????? ? ?epe????????? ?pe?apa?a T???????® ? ??????????? ?e?e??? ?a??????? c oc???iota? ?opo?ap??iota? ????????? ?e? ??????a ce??e??a ST H ?ec?a??????? ???????????? / ?.?. Ba?a??", «M????????A? ?A?E?A «??OPO??E ???????IOTA»., 2016, pages 50 - 52 *
CE??????????? H.?.: "?p???????e ?e?o?ap?????a npH c??????? ?????? ??iota?p?ca y ??????iotax oc?p?iota? ????p???? ???????? / H.?. Ce???????????", POCC?????? CE?????IOTA? ?PA?., vol. 17, no. 1, 2013, pages 45 - 49 *
K????????? ?.?.: "L-??????? ??? ?iotaiota????????? ??????? ??????: ???????????? ???????????? / ?.?. ????????a, E.B. A????e?", THERAPIA, vol. 51, no. 10, 2010, pages 64 - 68 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022018705A1 (en) * 2020-07-24 2022-01-27 M.T.K. Medical Center Limited Liability Company A pharmaceutical composition for treating cardiovascular and cerebrovascular disorders,diseases in pregnant women and improving exercise tolerance
WO2022018707A1 (en) * 2020-07-24 2022-01-27 M.T.K. Medical Center Limited Liability Company Infusion solution comprising arginine hydrochloride and levocarnitine for treatment and prevention of diseases in pregnant women and promotion of fetal development during pregnancy
WO2022018706A1 (en) * 2020-07-24 2022-01-27 M.T.K. Medical Center Limited Liability Company Infusion solution comprising arginine hydrochloride and levocarnitine for treatment of diseases associated with cerebrovascular disorders

Also Published As

Publication number Publication date
MD20180049A2 (ru) 2018-09-30
MD4763B1 (ru) 2021-08-31
MD4763C1 (ru) 2022-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Hausenloy et al. Ischaemic conditioning and reperfusion injury
JP7179888B2 (ja) 心臓肥大および肺高血圧の治療用医薬の製造におけるカウラン化合物の使用
Huang et al. Downregulation of microRNA‐155 stimulates sevoflurane‐mediated cardioprotection against myocardial ischemia/reperfusion injury by binding to SIRT1 in mice
Qingyan et al. Beneficial effects of renal denervation on pulmonary vascular remodeling in experimental pulmonary artery hypertension
AU2015287583A1 (en) Treating arrhythmia with mitochondrial-targeted antioxidants
WO2017085642A1 (ru) Фармацевтическая композиция
CN105748464B (zh) 一种治疗射血分数保留的心力衰竭的药物组合物及其应用
CN115317512A (zh) 普鲁士蓝及其类似物在制备预防、延缓或治疗细胞焦亡相关疾病药物中的应用
EP2763673A1 (en) Use of indolyl and indolinyl hydroxamates for treating heart failure of neuronal injury
Di Pasquale et al. Effects of canrenoate plus angiotensin-converting enzyme inhibitors versus angiotensin-converting enzyme inhibitors alone on systolic and diastolic function in patients with acute anterior myocardial infarction
CN108143735A (zh) 毛壳素在制备预防和治疗低氧性肺动脉高压药物中的应用
Aghajani et al. Acute sleep deprivation (ASD) and cardioprotection: Impact of ASD on oxytocin-mediated sympathetic nervous activation preceding myocardial infarction
Pagel et al. Advances in cardiovascular pharmacotherapy. I. Cardiac myosin inhibitors
Zhang et al. Effect of nitric oxide synthase modulation on resuscitation success in a swine ventricular fibrillation cardiac arrest model
EA039287B1 (ru) Способ лечения ишемической болезни сердца
US20230093487A1 (en) Vasodilators for treatment of heart failure
Lai et al. Ventricular bigeminy during phenylephrine infusion used to maintain normotension during caesarean section under spinal anaesthesia
RU2343921C2 (ru) Способ лечения острого инфаркта миокарда
Ren et al. B-type natriuretic peptide pretreatment attenuates heart ischemia-reperfusion injury in rats
Shapoval et al. TISSUE DISTRIBUTION AND REDOX STATUS COENZYME Q10 AFTER INTRAVENOUS ADMINISTRATION OF UBIQUINOL TO RAT
RU2299730C1 (ru) Способ лечения острого инфаркта миокарда
EP4487843A1 (en) Pharmaceutical composition for preventing and/or treating autoimmune diseases
CN108524484A (zh) 乙酸橙花酯在制备抗高血压心肌纤维化药物中的应用
JP2019510777A (ja) Ｎｓａｉｄ誘発性の心血管、脳血管又は腎血管の有害事象を治療するための方法
Gasparoto et al. Report of Rare Cases of Heart Complications in Covid-19 Patients

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 16865859

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 201800310

Country of ref document: EA

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 20180049

Country of ref document: MD

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 6358

Country of ref document: MD

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 16865859

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1