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WO2016152909A1 - 亜鉛系合金からなる医療用インプラント - Google Patents

亜鉛系合金からなる医療用インプラント Download PDF

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Publication number
WO2016152909A1
WO2016152909A1 PCT/JP2016/059166 JP2016059166W WO2016152909A1 WO 2016152909 A1 WO2016152909 A1 WO 2016152909A1 JP 2016059166 W JP2016059166 W JP 2016059166W WO 2016152909 A1 WO2016152909 A1 WO 2016152909A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
zinc
based alloy
magnesium
calcium
medical implant
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2016/059166
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
由紀子 田邊
亮一 早場
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Terumo Corp
Original Assignee
Terumo Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Terumo Corp filed Critical Terumo Corp
Publication of WO2016152909A1 publication Critical patent/WO2016152909A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices

Definitions

  • the present invention relates to a medical implant made of a zinc-based alloy.
  • ischemic heart diseases such as angina pectoris and myocardial infarction are performed by percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA) for the stenosis of the coronary artery, and ischemic diseases of the femoral artery and the carotid artery are percutaneous through the stenosis.
  • Treatment is performed by tubular angioplasty (PTA) or the like.
  • PTA tubular angioplasty
  • Each of these treatment methods is a technique for securing and resuming blood flow by dilating a blood vessel that has been narrowed or occluded by using a catheter having a balloon that is small folded at the tip.
  • a metal stent may be placed to ensure the patency of the blood vessel.
  • Stents include those cut out from a single metal pipe, meshes made of metal wires, coils, and the like, all of which have a tubular structure that can be reduced in diameter.
  • the stent is inserted into a blood vessel by a catheter in a reduced diameter state, and is expanded and placed so as to mechanically support the blood vessel lumen in the stenosis.
  • the stent needs to have a radial force (strength in the radial direction) that allows the lumen of the blood vessel to remain open for a certain period after vascular expansion.
  • a radial force stress in the radial direction
  • radial force by the stent is no longer necessary. Therefore, it is desirable to gradually disassemble medical implants such as stents that have finished their role in the medium to long term.
  • a metal that is easily corroded such as magnesium is used as a material for manufacturing a biodegradable medical implant as typified by a stent.
  • a metal that is easily corroded such as magnesium is used as a material for manufacturing a biodegradable medical implant as typified by a stent.
  • US 2013/0261735 describes a stent formed of magnesium or a magnesium alloy.
  • US Patent Application Publication No. 2013/0261735 discloses a stent made of a molten alloy of magnesium and zinc or a core made of a magnesium alloy having a high corrosion rate as a scaffold for the stent.
  • the use of struts coated with a shell made of zinc with a slow corrosion rate is disclosed.
  • Magnesium alloys such as those described in US Patent Application Publication No. 2013/0261735 have a very high corrosion rate. Therefore, a biodegradable polymer is applied to the surface of the magnesium alloy to form a coat layer or the like. The corrosion rate is adjusted.
  • the coat layer made of a biodegradable polymer may be peeled off from the implant body at the time of insertion or indwelling, or may not be able to follow the elongation of the metal when the implant body is expanded and may break. Therefore, the above-described implant may be unable to adjust the decomposition rate due to peeling of the coat layer or the like.
  • the present inventors examined a molten alloy containing zinc as a main component and further containing magnesium in order to increase the corrosion rate as compared with the case of using zinc alone. Further, it has been newly found that magnesium-containing zinc-based molten alloys have problems that corrosion rates and mechanical properties (particularly UTS: ultimate tensile strength, hereinafter also simply referred to as “tensile strength”) are not sufficient. It was.
  • the present invention has been made in view of the above circumstances, and provides a medical implant having a faster corrosion rate and superior mechanical properties (particularly tensile strength) than a magnesium-containing zinc-based molten alloy. With the goal.
  • a zinc-based alloy containing zinc, magnesium, and calcium has the following formula (1):
  • a medical implant which is an alloy represented by:
  • FIG. 1 is a mimetic diagram of a stent concerning one embodiment of the present invention.
  • Reference numeral 1 denotes a stent
  • reference numeral 2 denotes a zinc-based alloy
  • reference numeral 21 denotes a substantially rhombic element
  • reference numeral 22 denotes an annular unit
  • reference numeral 23 denotes a connecting member.
  • 2 is an SEM image of a zinc alloy (Zn—0.1Mg—0.4Ca) alloy according to Example 1 (magnification: 1800 times).
  • 4 is a SEM image of a zinc alloy (Zn-0.1Mg-0.04Ca) alloy according to Example 2 (magnification 1800 times).
  • FIG. 3 is an SEM image of a molten alloy of a zinc-based alloy (Zn-0.1Mg-0.004Ca) according to Example 3 (magnification 1800 times).
  • X to Y indicating a range means “X or more and Y or less”, and unless otherwise specified, measurement of operation and physical properties is room temperature (20 to 25 ° C.) / Relative humidity 40 to 50% RH. Measure under the following conditions.
  • a first aspect of the present invention is composed of a zinc-based alloy containing zinc, magnesium, and calcium, and the zinc-based alloy has the following formula (1):
  • A is an inevitable impurity
  • a medical implant that has a faster corrosion rate than a magnesium-containing zinc-based molten alloy and is excellent in mechanical properties (particularly, tensile strength).
  • the “zinc-based alloy” means the zinc content in the alloy by measurement using an inductively coupled plasma emission spectrometer (ICP-AES) or inductively coupled plasma mass spectrometer (ICP-MS). Means over 50% by weight.
  • ICP-AES inductively coupled plasma emission spectrometer
  • ICP-MS inductively coupled plasma mass spectrometer
  • the zinc-based alloy used for the medical implant according to the present invention is also referred to as “the zinc-based alloy according to the present invention” or “zinc-based alloy”.
  • a medical implant such as a stent requires a radial force that keeps the lumen of the blood vessel for a certain period after vasodilation, but the stent surface is covered with an intima. Once broken, radial force is no longer needed. Therefore, it is desirable to gradually disassemble a stent that has finished its role in the medium to long term.
  • this decomposition is performed by corrosion of a zinc-based alloy.
  • medical implants have the mechanical characteristics required in the environment of use, and in order to improve the mechanical characteristics of medical implants, follow the mechanical strength and deformation to withstand deformation caused by external forces. Therefore, ductility is required.
  • a stent since a stent is disposed in a living body lumen, mechanical strength to withstand deformation due to external force from the living body lumen wall and the like, and ductility to follow the deformation are required.
  • the stent needs a radial force immediately after being placed in the living body as described above. Therefore, materials for medical implants are required to have excellent mechanical strength such as tensile strength.
  • a zinc-based alloy containing zinc, magnesium and calcium and containing zinc as a main component is used.
  • the zinc-based alloy containing the above three kinds of metal elements generates zinc-calcium precipitates in the zinc-magnesium alloy both at the grain boundaries and within the crystal grains. It turned out that it took the form. If the precipitate is present, it is considered that the grain growth of the zinc-magnesium alloy is suppressed and the crystal grain size is refined (pinning effect).
  • a polycrystalline metal such as a zinc-magnesium alloy easily slips (deforms) within crystal grains and stops at the grain boundaries according to the Hall-Petch equation. .
  • the zinc-based alloy according to the present invention is presumed to have improved tensile strength. Therefore, the medical implant using the alloy according to the present invention can maintain the radial force even if the medical implant is thin.
  • a metal has a direction in which deformation is likely to occur in a crystal grain and a direction in which deformation is difficult to occur. Therefore, when the crystal grains are fine, a large number of crystal grains having directions in which different deformations are likely to occur are randomly arranged in the metal. Therefore, it can be inferred that the zinc-based alloy according to the present invention can obtain excellent ductility.
  • the zinc-based alloy according to the present invention has a good corrosion rate.
  • the corrosion rate of the alloy tends to decrease.
  • the behavior opposite to the above tendency was exhibited, and the corrosion rate was improved.
  • the mechanism by which the corrosion rate is improved by further adding calcium to the zinc-magnesium alloy is unclear, but the addition of calcium is not possible because calcium has lowered the potential of the entire alloy. It can be said that it contributes to the improvement of the corrosion rate of the zinc-based alloy in some form.
  • the corrosion rate is higher than that of the medical implant made of an alloy made of zinc and magnesium (zinc-magnesium alloy). Get faster. That is, the medical implant according to the present invention can control the corrosion rate without a polymer coat layer for adjusting the corrosion rate.
  • Examples of medical implants according to the present invention include stents, stent grafts, and microcoils.
  • the medical implant according to the present invention is a stent.
  • the stent is a balloon-expandable stent (balloon expandable stent), similar to a conventionally used stent.
  • the shape of the stent is not particularly limited, and a conventionally known shape can be adopted. For example, what formed the fiber by knitting a fiber, what provided the opening part in the pipe (tubular body), etc. are mentioned.
  • FIG. 1 the shape of a stent is illustrated in FIG.
  • the stent 1 is made of a zinc-based alloy 2 and has a substantially rhomboid element 21 having a notch therein as a basic unit.
  • a plurality of substantially rhombic elements 21 are continuously arranged in the minor axis direction and joined to form an annular unit 22.
  • the annular unit 22 is connected to an adjacent annular unit via a linear connecting member 23.
  • the plurality of annular units 22 are continuously arranged in the axial direction in a partially coupled state.
  • the stent 1 has a cylindrical body that is open at both ends and extends between the ends in the longitudinal direction.
  • the stent 1 has a substantially diamond-shaped notch, and has a structure that can be expanded and contracted in the radial direction of the cylindrical body by deforming the notch.
  • the shape of the stent is not limited to the illustrated embodiment, and is a cylindrical body having both end portions open and extending in the longitudinal direction between the both end portions.
  • the structure includes a large number of notches communicating with the side surface and the inner surface, and a structure that can expand and contract in the radial direction of the cylindrical body by deforming the notches.
  • the cross-sectional shape of the zinc-based alloy constituting the stent is not particularly limited, and examples thereof include a rectangle, a circle, an ellipse, and a polygon other than a rectangle.
  • the conventional thickness of medical implants can be used.
  • a stent as an example, it is, for example, about 5 to 1000 ⁇ m, preferably about 20 to 500 ⁇ m, more preferably about 50 to 200 ⁇ m, from the relationship between supportability and indwelling time. Since the zinc-based alloy according to the present invention has excellent tensile strength, the implant can be made thin.
  • the size of the medical implant is also adjusted appropriately according to its purpose and function.
  • the outer diameter of the stent before expansion is preferably about 0.3 to 5 mm, more preferably about 0.4 to 4.5 mm, and particularly preferably about 0.5 to 1.6 mm.
  • the length of the medical implant is not particularly limited, and can be appropriately selected depending on the disease to be treated.
  • the length is preferably about 5 to 100 mm, more preferably about 6 to 50 mm.
  • the length of the stent is preferably about 1.5 to 4 mm, and more preferably about 2 to 3 mm.
  • the medical implant which concerns on this invention consists of a zinc-type alloy which is an alloy represented by following formula (1):
  • A is an inevitable impurity
  • the zinc-based alloy according to the present invention further contains magnesium and calcium, and the zinc content exceeds 50% by weight.
  • the elemental composition can be measured by a method using an inductively coupled plasma optical emission spectrometer (ICP-AES) or an inductively coupled plasma mass spectrometer (ICP-MS).
  • the zinc-based alloy which is a material for the medical implant according to the present invention contains not only zinc and magnesium but also calcium. Corrosion rate increases. Furthermore, mechanical strength (particularly, tensile strength) can be improved by using a zinc-based alloy further containing calcium as compared with a zinc-magnesium alloy. In a preferred embodiment, a zinc-based alloy that is further excellent in ductility can be obtained.
  • x is the weight ratio of zinc contained in the zinc-based alloy
  • y is the weight ratio of magnesium contained in the zinc-based alloy
  • z is calcium contained in the zinc-based alloy.
  • A represents the weight ratio of inevitable impurities contained in the zinc-based alloy.
  • 0 ⁇ y ⁇ 3 and 0 ⁇ z ⁇ 1 it is preferable that 0 ⁇ y ⁇ 3 and 0 ⁇ z ⁇ 1.
  • the crystal grain size can be controlled more effectively by the pinning effect by the zinc-calcium precipitate, and as a result, the mechanical strength (tensile strength) is further improved.
  • 0.05 ⁇ y ⁇ 3 and 0.001 ⁇ z ⁇ 0.5 are more preferable, and 0.05 ⁇ y ⁇ 1.1 and 0.001.
  • ⁇ Z ⁇ 0.5 is still more preferable, 0.08 ⁇ y ⁇ 1.1 and 0.001 ⁇ z ⁇ 0.3 are further more preferable, 0.08 ⁇ y ⁇ 1.1 and 0. 004 ⁇ z ⁇ 0.3 is particularly preferable, and 0.08 ⁇ y ⁇ 0.5 and 0.004 ⁇ z ⁇ 0.3 are particularly preferable.
  • a zinc-based alloy according to the present invention comprises more than 50 wt% and less than 100 wt% zinc, more than 0 wt% and less than 50 wt% magnesium, more than 0 wt% and less than 50 wt%. Consists of calcium and the balance of inevitable impurities.
  • the zinc-based alloy according to the present invention comprises more than 96 wt% and less than 100 wt% zinc, more than 0 wt% and less than 3 wt% magnesium, more than 0 wt% and less than 1 wt% calcium. And the balance of inevitable impurities.
  • the zinc-based alloy according to the present invention comprises more than 96.5% by weight less than 99.949% zinc, more than 0.05% by weight less than 3% magnesium, 0.001% by weight And less than 0.5% by weight of calcium and the balance of inevitable impurities. Even more preferably, the zinc-based alloy according to the present invention comprises more than 98.4% by weight zinc and less than 99.949% by weight zinc, more than 0.05% by weight and less than 1.1% by weight magnesium; It consists of more than 001% by weight and less than 0.5% by weight of calcium, and the balance of inevitable impurities.
  • the zinc-based alloy according to the present invention comprises more than 98.6% by weight less than 99.919% zinc, more than 0.08% by weight and less than 1.1% magnesium, 0.001 It consists of more than 0.3% by weight of calcium and less than 0.3% by weight of calcium, and the balance of inevitable impurities.
  • the zinc-based alloy according to the invention comprises more than 98.6% by weight less than 99.916% zinc, more than 0.08% by weight less than 1.1% magnesium, 0.004% It consists of more than 0.3% by weight of calcium and less than 0.3% by weight of calcium, and the balance of inevitable impurities.
  • the zinc-based alloy according to the present invention comprises more than 99.2% by weight zinc and less than 99.916% by weight zinc, more than 0.08% by weight and less than 0.5% by weight magnesium, 0.004% It consists of more than 0.3% by weight of calcium and less than 0.3% by weight of calcium, and the balance of inevitable impurities. By setting it as the composition of the said range, not only mechanical strength but a corrosion rate can also obtain a favorable zinc type alloy.
  • “inevitable impurities” means zinc alloy that exists in the raw material or is inevitably mixed in the manufacturing process.
  • the inevitable impurities are originally unnecessary impurities, but are a very small amount and do not affect the characteristics of the zinc-based alloy, and thus are allowable impurities.
  • the inevitable impurities are represented by “A” and indicate their contents.
  • a representing the content of inevitable impurities is 0 ⁇ a ⁇ 0.05. More preferably, 0 ⁇ a ⁇ 0.03, still more preferably 0 ⁇ a ⁇ 0.02, and particularly preferably 0 ⁇ a ⁇ 0.015. Further, a representing the content of inevitable impurities is preferably 0 ⁇ a ⁇ z.
  • silicon (Si) is 0.003% by weight or less
  • aluminum (Al) is 0.003% by weight or less
  • titanium (Ti ) 0.001 wt% or less titanium (Ti ) 0.001 wt% or less
  • iron (Fe) 0.001 wt% or less nickel (Ni) 0.001 wt% or less
  • copper (Cu) 0.001 wt% or less manganese (Mn) It may be contained.
  • z ⁇ y it is preferable that the magnesium content is higher than the calcium content.
  • the calcium content By making the calcium content smaller than the magnesium content, the zinc-calcium precipitate described above can be reduced in particle size, and the formation of the zinc-calcium precipitate can be moderately suppressed. If it does so, it can suppress effectively that the elongation at the time of external force being applied is restricted, and as a result, sufficient ductility can be exhibited. Therefore, by setting z ⁇ y as described above, zinc-calcium precipitates can be present in an appropriate size and in an appropriate amount, and a zinc-based alloy having excellent ductility can be obtained.
  • the zinc-based alloy according to the present invention has a high mechanical strength (tensile strength). Therefore, the use of the zinc-based alloy according to the present invention for a medical implant prevents expansion (and overexpansion) by a balloon and breakage of the medical implant due to stress such as bending, twisting or pulsation before and after placement. it can. Moreover, since the zinc-type alloy which concerns on this invention has the outstanding tensile strength, a medical implant can be made thin, maintaining a high radial force by using this for a medical implant. Since the zinc-based alloy according to the present invention has high ductility in a preferred embodiment, there is also an advantage that the degree of freedom of the stent structure is increased.
  • the medical implant according to the present invention is made of a zinc-based alloy having a tensile strength of 200 MPa or more in a tensile test under the following conditions.
  • a medical implant in which a tensile strength of a zinc-based alloy is 215 MPa or more is provided in a tensile test under the following conditions.
  • the tensile test for calculating and measuring the tensile strength and the elongation rate is performed under the following conditions.
  • the tensile strength is calculated by dividing the maximum tensile force required to break the test piece by the sectional area of the test piece when the following test piece is pulled until it breaks under the following conditions. .
  • the maximum elongation rate at the time of breaking the test piece is measured.
  • Test piece Round bar Diameter of test piece: 3 mm Test piece length: 40 mm Test piece parallel part length: 15mm Strain rate: 5 ⁇ 10 ⁇ 4 s ⁇ 1 .
  • the above tensile test is measured at room temperature (25 ° C.).
  • the tensile strength of the zinc-based alloy is more preferably 220 MPa or more, and further preferably 240 MPa or more.
  • the upper limit of the tensile strength is not particularly limited, but substantially the tensile strength is 300 MPa or less.
  • the medical implant according to the present invention is preferably made of a zinc-based alloy having an elongation percentage exceeding 4% in the tensile test under the above conditions. That is, in one embodiment of the present invention, a medical implant in which the elongation percentage of the zinc-based alloy exceeds 4% is provided. At this time, the elongation percentage of the zinc-based alloy is more preferably 8% or more, and further preferably 10% or more.
  • the upper limit of the elongation rate is not particularly limited, but substantially the elongation rate is 35% or less.
  • a medical implant comprising a zinc-based alloy having a tensile strength of 200 MPa or more and an elongation percentage exceeding 4% in the tensile test under the above conditions.
  • the zinc-based alloy according to the present invention has an appropriate corrosion rate. Therefore, the medical implant made of the zinc-based alloy according to the present invention can be decomposed at an appropriate rate, for example, after the intima is formed on the stent surface.
  • the corrosion rate of the zinc-based alloy according to the present invention is faster than that of the magnesium-containing zinc-based molten alloy, and is faster than when zinc is used alone.
  • the preferable corrosion rate of the zinc-based alloy varies depending on the medical implant in which the zinc-based alloy is used, and is preferably adjusted as appropriate.
  • the zinc-based alloy and medical implant according to the present invention can be produced by a known production method or a method obtained by appropriately modifying the production method.
  • a zinc-based alloy used for manufacturing a medical implant is prepared.
  • the zinc-based alloy according to the present invention may be produced by any method as long as it has the composition of the above formula (1).
  • a method for producing a zinc-based alloy for example, (I) a method by melting, (II) a method by sintering, and other known methods (mechanical alloying method, sputtering method, plasma method, etc.) are used. Can do.
  • the zinc-based alloy according to the present invention weighs the essential elements zinc, magnesium and calcium so as to have the composition (% by weight) of the above formula (1), It can be manufactured by dissolving this. At this time, by adjusting the weight ratio of zinc, magnesium and calcium in the raw material, the contents of zinc, magnesium and calcium in the alloy can be arbitrarily set.
  • the form of the raw material to be used is not particularly limited.
  • the raw material may be an ingot or briquette, or may be a powder.
  • the purity of the raw material is preferably such that it does not affect the properties of the zinc-based alloy.
  • the zinc used as the raw material is preferably high-purity, and contained unavoidable impurities. The lower the content, the better.
  • the purity of the raw material zinc is, for example, 99.95% by weight or more (upper limit 100% by weight).
  • Magnesium used as a raw material is also preferably highly pure, and the lower the content of inevitable impurities contained, the better.
  • the purity of the raw material magnesium is, for example, 99.0% by weight or more (upper limit 100% by weight).
  • Calcium used as a raw material is also preferably highly pure, and the lower the content of inevitable impurities contained, the better.
  • the purity of the raw material calcium is, for example, 99.0% by weight or more (upper limit 100% by weight).
  • (I-2) Melting The raw material is weighed so as to have a predetermined composition (% by weight), heated by a known method, and melted to obtain a molten alloy.
  • the method for melting and alloying the raw materials is not particularly limited, and a known method can be used. For example, arc melting and alloying in a water-cooled copper hearth; melting in a crucible and alloying; floating melting and alloying; ordinary industrial methods, and various research institutes Examples include methods published in literature.
  • the heating temperature is preferably 400 to 600 ° C.
  • the heating time is preferably 0.1 to 1 hour.
  • the molten alloy obtained above may be subjected to extrusion processing as necessary.
  • a rod is obtained by extruding a molten alloy, and a medical implant is manufactured using the rod as a material.
  • Extrusion may be any of hot extrusion, cold extrusion, or warm extrusion, but from the viewpoint of workability, hot extrusion is preferably employed.
  • the extrusion ratio in the extrusion process is, for example, 5 to 50, and the extrusion ram speed is 1 to 10 mm / second.
  • the conditions for hot extrusion are not particularly limited.
  • the preheating temperature is 100 to 400 ° C.
  • the preheating time is 1 to 30 minutes.
  • the zinc-based alloy according to the present invention can also be produced by a sintering method.
  • the sintering method is performed by sintering metal powder.
  • Zinc, magnesium and calcium used as raw materials are preferably of high purity, and the smaller the content of inevitable impurities contained, the better.
  • the preferable values of the purity of the raw material zinc, the raw material magnesium and the raw material calcium are the same as those of the respective raw materials used in the above (I), and thus detailed description thereof is omitted.
  • the particle size of the zinc, magnesium and calcium powder used as the raw material is preferably small from the viewpoint of suppressing the formation of highly brittle intermetallic compounds, for example, 500 ⁇ m or less, and preferably 200 ⁇ m or less.
  • the lower limit of the particle size is not particularly limited but is, for example, 30 ⁇ m or more.
  • the particle size of the metal powder is a value measured using a structure photograph observed with a transmission electron microscope, a scanning electron microscope, or an optical microscope.
  • zinc powder, magnesium powder, and calcium powder may be mixed in a powder state, and the resulting mixture may be sintered.
  • raw material zinc and raw material magnesium are mixed and sintered so as to be uniform.
  • a mixing method it can carry out by conventionally well-known methods, such as a powder mill, for example.
  • a metal powder having a uniform particle size can be obtained by preparing a metal powder from zinc, magnesium and calcium by melting.
  • a molten metal powder containing zinc, magnesium and calcium is sintered.
  • Zinc, magnesium and calcium used for the preparation of the melted metal powder may be the above powder, ingot or briquette.
  • the method for obtaining the molten metal powder is not particularly limited as long as it is a method capable of obtaining a powder having a small particle diameter, and a conventionally known method such as a centrifugal spray method, a water spray method, a gas spray method, etc. can be employed. It is preferable to carry out by a centrifugal spray method. In the centrifugal spraying method, the molten metal is rapidly cooled, so that the formation of highly brittle intermetallic compounds can be suppressed. Further, the centrifugal spray method has an advantage that particles having a sharp particle size distribution can be obtained.
  • the melting temperature of the raw material in producing the molten metal powder is not particularly limited as long as it is equal to or higher than the melting point of the raw material. Moreover, it is preferable that a melting temperature is 500 degrees C or less from a viewpoint of preventing evaporation of zinc.
  • the particle diameter of the molten metal powder is preferably small from the viewpoint of suppressing the formation of intermetallic compounds, for example, 200 ⁇ m or less, and preferably 45 ⁇ m or less.
  • the minimum of a particle size is not restrict
  • the particle size can be arbitrarily controlled by adjusting the rotational speed of the disk in the case of the centrifugal spraying method, and adjusting the gas pressure in the case of the gas spraying method.
  • the metal powder prepared as described above is sintered to obtain an alloy.
  • the metal powder may be a mixture of zinc powder, magnesium powder, and calcium powder, or the above-described melted metal powder.
  • the sintering method includes spark plasma sintering (SPS), hot press sintering, hot isostatic pressing (HIP), millimeter wave sintering, and microwave sintering.
  • SPS spark plasma sintering
  • HIP hot isostatic pressing
  • millimeter wave sintering millimeter wave sintering
  • microwave sintering microwave sintering.
  • the sintering is preferably spark plasma sintering. That is, it is preferable that a sintered body containing zinc, magnesium and calcium is obtained by spark plasma sintering.
  • Sintering is preferably performed in a vacuum atmosphere or an inert gas atmosphere such as argon gas or nitrogen gas.
  • the sintering temperature is not particularly limited, but is, for example, 100 to 400 ° C., preferably 300 to 350 ° C. Further, the rate of temperature rise is, for example, 1 to 20 ° C./min, preferably 5 to 15 ° C./min.
  • Sintering is preferably performed under pressure, and the conditions at that time are 10 to 1000 MPa, preferably 30 to 50 MPa.
  • the sintering holding time is, for example, 10 to 60 minutes, preferably 30 to 40 minutes.
  • the voltage applied to the metal powder is, for example, 1 to 15 V, and the current is, for example, 500 to 3000 A, although not particularly limited. .
  • a zinc-based alloy can be obtained by extruding the sintered body obtained by the above method.
  • a rod is obtained by extruding the sintered body, and a medical implant is manufactured using the rod as a material.
  • Extrusion may be any of hot extrusion, cold extrusion, or warm extrusion, but from the viewpoint of workability, hot extrusion is preferably employed.
  • the extrusion ratio in the extrusion process is, for example, 5 to 50, and the extrusion ram speed is 1 to 10 mm / second.
  • the conditions for hot extrusion are not particularly limited.
  • the preheating temperature is 100 to 400 ° C.
  • the preheating time is 1 to 30 minutes.
  • the rod of zinc-based alloy obtained by the method described in 1. is optionally processed to produce a desired medical implant.
  • a desired medical implant For example, in the case of a stent, the center portion of the rod is drawn out by machining to form a pipe shape. This can be cut into a stent pattern by laser processing, and further subjected to chemical polishing and electrolytic polishing to produce a stent.
  • Example 2 Zn-0.1Mg-0.04Ca and Example 3: Zn-0.1Mg-0.004Ca
  • zinc-based alloys (2) and (3) were obtained in the same manner as in Example 1 except that the calcium content was changed to the values shown in Table 1.
  • Comparative Example 1 Zn-0.1Mg
  • a comparative zinc-based alloy (1) was obtained in the same manner as in Example 1 except that calcium was not added.
  • Preheating temperature 300 ° C
  • Preheating time 3 minutes
  • Extrusion ratio 32.6
  • Extrusion ram speed 3 mm / sec.
  • Specimen shape Round bar (cylindrical) Diameter of test piece: 3mm Test piece length: 40 mm Parallel length of test piece: 15mm Tensile speed: Strain speed 5 ⁇ 10 ⁇ 4 s ⁇ 1 .
  • Table 1 shows the test results (UTS and elongation). In the table, “-” indicates that the element is not contained (below the detection limit).
  • test conditions were as follows.
  • Table 1 shows the test results (corrosion rate).
  • Examples 1 to 3 which are zinc-based alloys containing zinc as a main component and further containing magnesium and calcium, have a UTS (tensile strength) and corrosion rate as compared with Comparative Example 1 not containing calcium. Has been shown to improve. Further, in Examples 2 and 3, the results showed that the elongation rate was improved as compared with that of Comparative Example 1. Therefore, it was shown that when the calcium content is small with respect to the magnesium content (that is, z ⁇ y in the above formula (1)), a zinc-based alloy having excellent ductility can be obtained.

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Abstract

　本発明は、亜鉛、マグネシウム、およびカルシウムを含有する亜鉛系合金からなり、前記亜鉛系合金は、下記式（１）：前記式（１）において、Ａは、不可避不純物であり、ｘ、ｙ、ｚおよびａは、重量％の値を表し、この際、５０＜ｘ＜１００、０＜ｙ＜５０、０＜ｚ＜５０および０≦ａ≦０．０５であり、ｘ＋ｙ＋ｚ＋ａ＝１００である；で表される合金である、医療用インプラントに関する。本発明によれば、マグネシウム含有亜鉛系溶製合金よりも腐食速度が速く、かつ機械的特性（特に極限引張り強さ）に優れた医療用インプラントが提供される。

Description

亜鉛系合金からなる医療用インプラント
　本発明は、亜鉛系合金からなる医療用インプラントに関する。
　従来、狭心症や心筋梗塞などの虚血性心疾患は冠動脈の狭窄部に対する経皮経管的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）等により、大腿動脈や頚動脈の虚血性疾患などは狭窄部に対する経皮経管的血管形成術（ＰＴＡ）等により、治療が行われている。これらの治療法はいずれも、先端部に小さく折りたたまれたバルーンを装着したカテーテルを用いて、狭窄または閉塞してしまった血管を拡張することにより、血液の流れを確保、再開させる手技である。これらの治療法は、身体を切り開いて治療するよりも傷口が小さくて済むため、侵襲性が低いという利点がある。
　カテーテルを使用した治療では、拡張した血管が再狭窄または閉塞するのを防止するため、金属製のステントを留置して血管の開存を確保する場合がある。ステントは、１本の金属パイプから切り出されたものや、金属線からなるメッシュ状、コイル状等のものがあるが、いずれも縮径可能な管状構造を有する。ステントは、縮径状態でカテーテルにより血管内に挿入され、狭窄部において血管内腔を機械的に支持するよう拡径され留置されるものである。
　ステントは、血管拡張後、一定期間は血管の内腔を開存させておくだけのラジアルフォース（半径方向の強度）が必要である。しかし、所定期間経過後、ステントがない状態で、血管の拡張状態を維持することができる状態になると、ステントによるラジアルフォースは必要なくなる。したがって、中長期的に役目を終えたステント等の医療用インプラントは徐々に分解していく方が望ましい。
　例えば、ステントに代表される上記のような生分解性医療用インプラント製造の材料として、マグネシウムのような腐食しやすい金属等が用いられている。例えば、米国特許出願公開第２０１３／０２６１７３５号明細書には、マグネシウムまたはマグネシウム合金によって形成されるステントが記載されている。具体的には、米国特許出願公開第２０１３／０２６１７３５号明細書には、ステントの足場（ｓｃａｆｆｏｌｄ）として、マグネシウムと亜鉛との溶製合金からなるものや、腐食速度の速いマグネシウム合金からなるコアを腐食速度の遅い亜鉛からなるシェルにて被覆した支柱（ｓｔｒｕｔ）を用いるものが開示されている。
　米国特許出願公開第２０１３／０２６１７３５号明細書に記載されたようなマグネシウム合金は、腐食速度が非常に速いため、マグネシウム合金の表面に生分解性ポリマーを塗布してコート層等を形成することにより、腐食速度が調節されている。
　しかしながら、生分解性ポリマーからなるコート層は、挿入時または留置時にインプラント本体から剥離したり、インプラント本体の拡張時に金属の伸長に追従できず破断したりすることがある。そのため、上述のインプラントは、コート層の剥離等により、分解速度が調整できなくなる虞があった。
　一方で、医療用インプラントを亜鉛単独で製造した場合、機械的強度が低く、また、腐食速度が過度に遅いという問題があった。
　そこで、本発明者らは、検討の過程で、亜鉛単独を用いた場合よりも腐食速度を高めるために、亜鉛を主成分とし、さらにマグネシウムを含む溶製合金について検討した。そして、マグネシウム含有亜鉛系溶製合金は、腐食速度および機械的特性（特に、ＵＴＳ：極限引張り強さ、以下、単に「引張り強さ」とも称する）が十分でないという課題があることを新たに見出した。
　本発明は、上記事情を鑑みてなされたものであり、マグネシウム含有亜鉛系溶製合金よりも腐食速度が速く、かつ機械的特性（特に、引張り強さ）に優れた医療用インプラントを提供することを目的とする。
　本発明者らは、上記の問題を解決すべく、鋭意研究を行った結果、亜鉛、マグネシウムおよびカルシウムを含む亜鉛系合金を医療用インプラントに用いることにより、上記課題が解決されることを見出し、本発明の完成に至った。
　すなわち、本発明の一形態によれば、亜鉛、マグネシウム、およびカルシウムを含有する亜鉛系合金からなり、
　前記亜鉛系合金は、下記式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
　前記式（１）において、Ａは、不可避不純物であり、
　ｘ、ｙ、ｚおよびａは、重量％の値を表し、この際、５０＜ｘ＜１００、０＜ｙ＜５０、０＜ｚ＜５０および０≦ａ≦０．０５であり、ｘ＋ｙ＋ｚ＋ａ＝１００である；
で表される合金である、医療用インプラントが提供される。
本発明の一実施形態に係るステントの模式図である。符号１はステント、符号２は亜鉛系合金、符号２１は略菱形の要素、符号２２は環状ユニット、符号２３は連結部材をそれぞれ示す。 実施例１に係る亜鉛系合金（Ｚｎ－０．１Ｍｇ－０．４Ｃａ）の溶製合金のＳＥＭ像である（倍率１８００倍）。 実施例２に係る亜鉛系合金（Ｚｎ－０．１Ｍｇ－０．０４Ｃａ）の溶製合金のＳＥＭ像である（倍率１８００倍）。 実施例３に係る亜鉛系合金（Ｚｎ－０．１Ｍｇ－０．００４Ｃａ）の溶製合金のＳＥＭ像である（倍率１８００倍）。
　以下、本発明の実施の形態を説明する。なお、本発明は、以下の実施の形態のみには限定されない。
　本明細書において、範囲を示す「Ｘ～Ｙ」は「Ｘ以上Ｙ以下」を意味し、特記しない限り、操作および物性等の測定は室温（２０～２５℃）／相対湿度４０～５０％ＲＨの条件で測定する。
　＜医療用インプラント＞
　本発明の第一の側面は、亜鉛、マグネシウム、およびカルシウムを含有する亜鉛系合金からなり、前記亜鉛系合金は、下記式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
　前記式（１）において、Ａは、不可避不純物であり、
　ｘ、ｙ、ｚおよびａは、重量％の値を表し、この際、５０＜ｘ＜１００、０＜ｙ＜５０、０＜ｚ＜５０および０≦ａ≦０．０５であり、ｘ＋ｙ＋ｚ＋ａ＝１００である；
で表される合金である、医療用インプラントに関する。
　本発明によれば、マグネシウム含有亜鉛系溶製合金よりも腐食速度が速く、かつ機械的特性（特に、引張り強さ）に優れた医療用インプラントが提供される。
　なお、本明細書において「亜鉛系合金」とは、誘導結合プラズマ発光分光分析装置（ＩＣＰ－ＡＥＳ）または誘導結合プラズマ質量分析計装置（ＩＣＰ－ＭＳ）を用いた測定により、合金中の亜鉛含量が５０重量％を超えるものをいう。また、本発明に係る医療用インプラントに用いられる亜鉛系合金を、「本発明に係る亜鉛系合金」または「亜鉛系合金」とも称する。
　上記したように、ステントのような医療用インプラントには、血管拡張後、一定期間は血管の内腔を開存させておくだけのラジアルフォースが必要であるが、ステント表面が血管内膜で覆われた後は、ラジアルフォースは必要なくなる。したがって、中長期的に役目を終えたステントは、徐々に分解していく方が望ましい。本発明においては、この分解を、亜鉛系合金の腐食によって行う。
　また、医療用インプラントは、使用環境において必要とされる機械的特性があり、医療用インプラントの機械的特性を向上させるためには、外力による変形などに耐えるための機械的強度と変形に追従するための延性が求められる。特にステントは、生体管腔内に配置されるため、生体管腔壁等からの外力による変形などに耐えるための機械的強度と、その変形に追従するための延性が求められる。また、特にステントは、上記のように、生体内に留置された直後、ラジアルフォースが必要である。そのため、医療用インプラントの材料は、引張り強さといった機械的強度に優れるものが求められる。
　本発明において推測されるメカニズムを、以下に説明する。
　本発明に係る医療用インプラントには、亜鉛、マグネシウム、およびカルシウムを含み、かつ、亜鉛を主成分として含む亜鉛系合金が用いられる。本発明者らが詳細に検討した結果、上記三種類の金属元素を含む亜鉛系合金は、結晶粒界および結晶粒内の両方において、亜鉛－マグネシウム合金中に、亜鉛－カルシウムの析出物が生成した形態をとっていることが判明した。上記析出物が存在すると、亜鉛－マグネシウム合金の粒成長が抑制され、結晶粒径が微細化されると考えられる（ピン止め効果）。
　ここで、亜鉛－マグネシウム合金のような多結晶金属は、ホール・ペッチの式により、結晶粒の粒子内ではすべり（変形）が容易に起こり、結晶粒界でそのすべりが止まると考えられている。そのため、結晶粒が微細な場合、結晶粒の粒子内でのすべりの距離が制限され、変形に対する抵抗が上がる。したがって、本発明に係る亜鉛系合金は、引張り強度が向上すると推察される。したがって、本発明に係る合金を用いた医療用インプラントは、これを肉薄にしても、ラジアルフォースを維持することができる。
　一方、金属は、結晶粒の粒子内に変形を起しやすい方向と変形を起しにくい方向を有する。そのため、結晶粒が微細な場合、金属内では、多数の異なる変形を起こしやすい方向を有する結晶粒がランダムに配置されることとなる。したがって、本発明に係る亜鉛系合金は、優れた延性を得ることができると推察できる。
　また、驚くべきことに、本発明に係る亜鉛系合金は、良好な腐食速度を有することが判明した。上記のようなピン止め効果等に起因して小さい結晶粒が形成されている場合、一般的には、その合金の腐食速度は低下する傾向にあることが知られている。しかし、本発明においては、上記傾向とは逆の挙動を示し、腐食速度が向上した。現在のところ、亜鉛－マグネシウム合金に対し、カルシウムをさらに添加することにより、腐食速度が向上するメカニズムは不明であるが、カルシウムが合金全体の電位を低下させた等の理由で、カルシウムの添加が、何らかの形で亜鉛系合金の腐食速度の向上に寄与していると言える。したがって、本発明に係る医療用インプラントの材料である亜鉛系合金は、亜鉛、マグネシウムおよびカルシウムを含むため、亜鉛およびマグネシウムからなる合金（亜鉛－マグネシウム合金）からなる医療用インプラントと比べて腐食速度が速くなる。すなわち、本発明に係る医療用インプラントは、腐食速度調節のためのポリマーコート層がなくても、腐食速度をコントロールすることが可能である。
　なお、以上のメカニズムは推測であり、本発明の技術的範囲をなんら制限するものではない。
　本発明に係る医療用インプラントとしては、ステント、ステントグラフト、マイクロコイル等が例示できる。
　好ましくは、本発明に係る医療用インプラントは、ステントである。例えば、ステントは、従来使用されるステントと同様に、バルーンエクスパンダブルステント（ｂａｌｌｏｏｎ－ｅｘｐａｎｄａｂｌｅ　ｓｔｅｎｔ）（バルーン拡張型ステント）である。ステントの形状も特に制限されず、従来公知の形状が採用され得る。例えば、繊維を編み上げて円筒状に形成したものや、パイプ（管状体）に開口部を設けたもの等が挙げられる。
　本発明の一態様として、ステントの形状を図１に例示する。
　図１に示す態様において、ステント１は、亜鉛系合金２からなり、内部に切欠き部を有する略菱形の要素２１を基本単位とする。複数の略菱形の要素２１がその短軸方向に連続して配置され結合することで、環状ユニット２２をなしている。環状ユニット２２は、隣接する環状ユニットと線状の連結部材２３を介して接続されている。これにより複数の環状ユニット２２が一部結合した状態で、その軸方向に連続して配置される。ステント１は、このような構成により、両末端部が開口し、該両末端部の間を長手方向に延在する円筒体をなしている。ステント１は、略菱形の切欠き部を有しており、この切欠き部が変形することによって、円筒体の径方向に拡縮可能な構造になっている。
　ただし、本発明において、ステントの形状は図示した態様に限定されず、両末端部が開口し、該両末端部の間を長手方向に延在する円筒体であって、その側面上に、外側面と内側面とを連通する多数の切欠き部を有し、この切欠き部が変形することによって、円筒体の径方向に拡縮可能な構造をも含む。ステントを構成する亜鉛系合金の断面形状についても特に限定されず、例えば矩形、円形、楕円形、矩形以外の多角形等が挙げられる。
　医療用インプラントの厚さ（コーティング等を含まない、亜鉛系合金からなる部材の厚さ）は、従来の一般的なものが採用できる。例えば、ステントを例にとると、例えば、５～１０００μｍ程度であり、支持性と留置時間との関係から、２０～５００μｍ程度が好ましく、５０～２００μｍ程度がより好ましい。本発明に係る亜鉛系合金は、優れた引張り強さを有するため、インプラントを肉薄にできる。
　医療用インプラントの大きさも、その目的や機能に合わせて適宜調節される。ステントを例にとると、拡張前におけるステントの外径は、０．３～５ｍｍ程度が好ましく、０．４～４．５ｍｍ程度がより好ましく、０．５～１．６ｍｍ程度が特に好ましい。
　また、医療用インプラントの長さも特に制限されず、処置すべき疾患によって適宜選択できる。例えば、ステントを例にとると、その長さは、５～１００ｍｍ程度が好ましく、６～５０ｍｍ程度がより好ましい。または、ステントの長さは、１．５～４ｍｍ程度が好ましく、２～３ｍｍ程度がより好ましい場合もある。
　（亜鉛系合金）
　本発明に係る医療用インプラントは、下記式（１）で表される合金である、亜鉛系合金からなる：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
　前記式（１）において、Ａは、不可避不純物であり、
　ｘ、ｙ、ｚおよびａは、重量％の値を表し、この際、５０＜ｘ＜１００、０＜ｙ＜５０、０＜ｚ＜５０および０≦ａ≦０．０５であり、ｘ＋ｙ＋ｚ＋ａ＝１００である。本発明に係る亜鉛系合金は、マグネシウムおよびカルシウムをさらに必須で含み、亜鉛の含有量が５０重量％を超える。なお、本明細書において、元素組成は、誘導結合プラズマ発光分光分析装置（ＩＣＰ－ＡＥＳ）または誘導結合プラズマ質量分析計装置（ＩＣＰ－ＭＳ）を用いる方法により測定することができる。
　本発明に係る医療用インプラントの材料である亜鉛系合金は、亜鉛、マグネシウムだけでなく、カルシウムを含むことにより、マグネシウム含有亜鉛系溶製合金（亜鉛－マグネシウム合金）からなる医療用インプラントと比べて腐食速度が速くなる。さらに、亜鉛－マグネシウム合金の場合と比べて、カルシウムをさらに含む亜鉛系合金とすることにより、機械的強度（特に、引張り強さ）を向上させることができる。また、好ましい実施形態においては、さらに延性にも優れた亜鉛系合金を得ることができる。
　上記式（１）において、ｘは、亜鉛系合金中に含まれる亜鉛の重量比を、ｙは、亜鉛系合金中に含まれるマグネシウムの重量比を、ｚは、亜鉛系合金中に含まれるカルシウムの重量比を、ａは、亜鉛系合金中に含まれる不可避不純物の重量比をそれぞれ示す。
　ここで、上記式（１）において、０＜ｙ＜３および０＜ｚ＜１であると好ましい。このような範囲とすることにより、亜鉛－カルシウムの析出物による上記ピン止め効果による結晶粒径の制御をより効果的に行うことができ、結果として、機械的強度（引張強度）をより向上させることができる。さらに、上記観点からは、上記式（１）において、０．０５＜ｙ＜３および０．００１＜ｚ＜０．５であるとより好ましく、０．０５＜ｙ＜１．１および０．００１＜ｚ＜０．５であるとさらにより好ましく、０．０８＜ｙ＜１．１および０．００１＜ｚ＜０．３であるとさらに好ましく、０．０８＜ｙ＜１．１および０．００４＜ｚ＜０．３であると特に好ましく、０．０８＜ｙ＜０．５および０．００４＜ｚ＜０．３であると特に好ましい。
　本発明に係る亜鉛系合金の一実施形態は、５０重量％を超えて１００重量％未満の亜鉛、０重量％を超えて５０重量％未満のマグネシウム、０重量％を超えて５０重量％未満のカルシウム、および残部の不可避不純物からなる。好ましくは、本発明に係る亜鉛系合金は、９６重量％を超えて１００重量％未満の亜鉛、０重量％を超えて３重量％未満のマグネシウム、０重量％を超えて１重量％未満のカルシウム、および残部の不可避不純物からなる。より好ましくは、本発明に係る亜鉛系合金は、９６．５重量％を超えて９９．９４９重量％未満の亜鉛、０．０５重量％を超えて３重量％未満のマグネシウム、０．００１重量％を超えて０．５重量％未満のカルシウム、および残部の不可避不純物からなる。さらにより好ましくは、本発明に係る亜鉛系合金は、９８．４重量％を超えて９９．９４９重量％未満の亜鉛、０．０５重量％を超えて１．１重量％未満のマグネシウム、０．００１重量％を超えて０．５重量％未満のカルシウム、および残部の不可避不純物からなる。さらに好ましくは、本発明に係る亜鉛系合金は、９８.６重量％を超えて９９．９１９重量％未満の亜鉛、０．０８重量％を超えて１．１重量％未満のマグネシウム、０．００１重量％を超えて０．３重量％未満のカルシウム、および残部の不可避不純物からなる。特に好ましくは、本発明に係る亜鉛系合金は、９８.６重量％を超えて９９．９１６重量％未満の亜鉛、０．０８重量％を超えて１．１重量％未満のマグネシウム、０．００４重量％を超えて０．３重量％未満のカルシウム、および残部の不可避不純物からなる。特に好ましくは、本発明に係る亜鉛系合金は、９９．２重量％を超えて９９．９１６重量％未満の亜鉛、０．０８重量％を超えて０．５重量％未満のマグネシウム、０．００４重量％を超えて０．３重量％未満のカルシウム、および残部の不可避不純物からなる。上記範囲の組成とすることにより、機械的強度のみならず、腐食速度もまた良好な亜鉛系合金を得ることができる。
　なお、本明細書において、「不可避不純物」とは、亜鉛系合金において、原料中に存在したり、製造工程において不可避的に混入したりするものを意味する。当該不可避不純物は、本来は不要なものであるが、微量であり、亜鉛系合金の特性に影響を及ぼさないため、許容されている不純物である。
　上記式（１）において、不可避不純物は、「Ａ」によって表され、その含有量を示す。上記式（１）において、不可避不純物の含有量を表すａは、０≦ａ≦０．０５である。より好ましくは、０≦ａ≦０．０３であり、さらにより好ましくは、０≦ａ≦０．０２であり、特に好ましくは、０≦ａ≦０．０１５である。また、不可避不純物の含有量を表すａは、０≦ａ＜ｚであると好ましい。
　本発明に係る亜鉛系合金は、不可避不純物として、亜鉛系合金全体に対して、例えば、ケイ素（Ｓｉ）を０．００３重量％以下、アルミニウム（Ａｌ）を０．００３重量％以下、チタン（Ｔｉ）を０．００１重量％以下、鉄（Ｆｅ）を０．００１重量％以下、ニッケル（Ｎｉ）を０．００１重量％以下、銅（Ｃｕ）を０．００１重量％以下、マンガン（Ｍｎ）を含有しても良い。
　さらに上記式（１）において、ｚ＜ｙであると好ましい。すなわち、本発明に係る亜鉛系合金中、カルシウムの含有量よりもマグネシウムの含有量が多い方が好ましい。カルシウムの含有量をマグネシウムの含有量よりも少なくすることにより、上記で説明した亜鉛－カルシウムの析出物を小粒径化し、亜鉛－カルシウムの析出物の形成を適度に抑制することができる。そうすると、外力が加えられた際の伸びが制限されてしまうことを効果的に抑制することができ、結果として、十分な延性を発揮することができる。よって、上記のように、ｚ＜ｙとすることにより、亜鉛－カルシウムの析出物が適当な大きさおよび適当な量で存在することができ、延性に優れた亜鉛系合金を得ることができる。
　本発明に係る亜鉛系合金は、高い機械的強度（引張り強さ）を有する。従って、本発明に係る亜鉛系合金を医療用インプラントに用いることにより、バルーンによる拡張（および過拡張）や、留置前後での屈曲、ねじれ、もしくは拍動などの応力による医療用インプラントの破断を防止できる。また、本発明に係る亜鉛系合金は優れた引張り強さを有するため、これを医療用インプラントに用いることにより、高いラジアルフォースを維持しつつ、医療用インプラントを肉薄にできる。本発明に係る亜鉛系合金はまた、好ましい実施形態において高い延性を有するため、ステント構造の自由度が高くなるという利点もある。
　好ましくは、本発明に係る医療用インプラントは、下記条件の引張試験において、引張り強さが２００ＭＰａ以上である亜鉛系合金からなる。好ましくは、本発明の一実施形態では、下記条件の引張試験において、亜鉛系合金の引張り強さが２１５ＭＰａ以上である医療用インプラントが提供される。本明細書において、引張り強さ及び伸び率を算出・測定するための引張試験は下記条件で行われる。ここで、引張り強さは、下記の試験片を下記の条件で破断するまで引張った際、その試験片を破断させるのに要した最大の引張り力を試験片の断面積で割ることにより算出する。また、伸び率は、下記の試験片を下記の条件で破断するまで引張った際、その試験片の破断時の最大の伸び率を測定する。
　（引張試験の条件）
　試験片の形状：丸棒
　試験片の直径：３ｍｍ
　試験片の長さ：４０ｍｍ
　試験片平行部長さ：１５ｍｍ
　ひずみ速度：５×１０－４ｓ－１。
　上記の引張試験は、室温（２５℃）にて測定される。
　亜鉛系合金の引張り強さは２２０ＭＰａ以上であることがより好ましく、２４０ＭＰａ以上であることが更に好ましい。上記引張り強さの上限は特に制限されないが、実質的には、引張り強さは３００ＭＰａ以下である。
　さらに、本発明に係る医療用インプラントは、上記条件の引張試験において、伸び率が４％を超える亜鉛系合金からなると好ましい。すなわち、本発明の一実施形態では、亜鉛系合金の伸び率が４％を超える医療用インプラントが提供される。このとき、亜鉛系合金の伸び率は８％以上であることがより好ましく、伸び率が１０％以上であることが更に好ましい。伸び率の上限は特に制限されないが、実質的には、伸び率は３５％以下である。
　さらに、本発明の好ましい実施形態によれば、上記条件の引張試験において、亜鉛系合金の引張り強さが２００ＭＰａ以上で、かつ伸び率が４％を超える亜鉛系合金からなる医療用インプラントが提供される。
　また、本発明に係る亜鉛系合金は、適度な腐食速度を有する。従って、本発明に係る亜鉛系合金からなる医療用インプラントは、例えば、ステント表面に血管内膜が形成された後等において分解させることができるなど、適切な速度で分解させることができる。
　本発明に係る亜鉛系合金の腐食速度は、マグネシウム含有亜鉛系溶製合金に比べて早く、また、亜鉛を単独で用いた場合に比べて早い。亜鉛系合金の好ましい腐食速度は、亜鉛系合金が用いられる医療用インプラントによって異なり、適宜調節されると好ましい。
　＜製造方法＞
　本発明に係る亜鉛系合金および医療用インプラントは、公知の製造方法、またはこれを適宜改変した方法によって製造することができる。
　以下、本発明に係る亜鉛系合金および医療用インプラントの製造方法について説明する。
　１．亜鉛系合金の準備
　まず、医療用インプラントの製造のために用いられる亜鉛系合金を準備する。本発明に係る亜鉛系合金は、上記式（１）の組成を有するものであれば、いかなる方法を用いて製造してもよい。亜鉛系合金を製造するための方法として、例えば、（Ｉ）溶解による方法、（ＩＩ）焼結による方法、およびその他の公知の方法（メカニカルアロイング法、スパッタ法、プラズマ法など）を用いることができる。なかでも、本発明の効果をより向上させることができるという理由から、上記（Ｉ）および（ＩＩ）の方法によって製造すると好ましい。したがって、以下では、（Ｉ）および（ＩＩ）の方法について説明する。
　（Ｉ）溶解による亜鉛系合金の製造
　本発明に係る亜鉛系合金は、必須の元素である、亜鉛、マグネシウムおよびカルシウムを、上記式（１）の組成（重量％）となるように秤量し、これを溶解することにより製造することができる。この際、原料中の亜鉛、マグネシウムおよびカルシウムの重量比率を調節することにより、合金中の亜鉛、マグネシウムおよびカルシウムの含量を任意に設定することができる。
　（Ｉ－１）原料の準備
　溶解によって亜鉛系合金を製造する場合、用いる原料の形態は特に制限されず、亜鉛では、純亜鉛など；マグネシウムでは、純マグネシウムなど；カルシウムでは、純カルシウムを用いることができる。また、上記原料は、インゴットやブリケットであってもよいし、粉末であってもよい。
　上記原料の純度は、亜鉛系合金の性質に影響をおよぼさない程度のものを用いることが好ましいが、具体的には、原料として用いる亜鉛は、高純度のものが好ましく、含まれる不可避不純物の含量は少ないほどよい。原料亜鉛の純度は、例えば、９９．９５重量％以上である（上限１００重量％）。
　原料として用いるマグネシウムもまた、高純度のものが好ましく、含まれる不可避不純物の含量は少ないほどよい。原料マグネシウムの純度は、例えば、９９．０重量％以上である（上限１００重量％）。
　原料として用いるカルシウムもまた、高純度のものが好ましく、含まれる不可避不純物の含量は少ないほどよい。原料カルシウムの純度は、例えば、９９．０重量％以上である（上限１００重量％）。
　（Ｉ－２）溶解
　上記原料を、所定の組成（重量％）となるように秤量し、これを公知の方法で加熱し、溶解することで、溶製合金を得ることができる。このとき、上記原料を溶解し、合金化する方法は特に制限されず、公知の方法を用いることができる。例えば、水冷銅ハース内でアーク溶解し、合金化する方法；るつぼで溶解し、合金化する方法；浮遊溶解し、合金化する方法；通常工業的に行なわれている方法、ならびに各種研究機関や文献等で発表されている方法などが挙げられる。
　なかでも、電気炉で溶解し、合金化する方法を用いると好ましい。このとき、加熱温度は４００～６００℃であると好ましい。また、加熱時間は０．１～１時間であると好ましい。
　（Ｉ－３）押出加工
　上記で得られた溶製合金について、必要に応じて押出加工を行ってもよい。溶製合金を押出加工することによってロッドを得、当該ロッドを材料として医療用インプラントを製造する。
　押出加工は、熱間押出、冷間押出、または温間押出のいずれであっても良いが、加工性の観点から、好ましくは熱間押出が採用される。押出加工における押出比は、例えば５～５０であり、押出ラム速度は１～１０ｍｍ／秒である。
　熱間押出の条件は特に制限されないが、例えば、予備加熱温度が１００～４００℃であり、予備加熱時間が１～３０分である。
　（ＩＩ）焼結による亜鉛系合金の製造
　本発明に係る亜鉛系合金は、焼結法によっても製造することができる。焼結法は、金属粉末を焼結することによって行われる。
　（ＩＩ－１）金属粉末の準備
　焼結による亜鉛系合金の製造においては、亜鉛、マグネシウムおよびカルシウムを含む金属粉末を原料として用いる。したがって、まず、金属粉末を準備する。原料粉末中の亜鉛、マグネシウムおよびカルシウムの重量比率を調節することにより、合金中の亜鉛、マグネシウムおよびカルシウムの含量を任意に設定することができる。
　原料として用いる亜鉛、マグネシウムおよびカルシウムは、高純度のものが好ましく、含まれる不可避不純物の含量は少ないほどよい。原料亜鉛、原料マグネシウムおよび原料カルシウムの純度の好ましい値は、上記（Ｉ）において用いられる各原料のものと同様であるため、詳細な説明は省略する。
　原料として用いる亜鉛、マグネシウムおよびカルシウムの粉末の粒径は、脆性の高い金属間化合物の形成を抑制するという観点から、小さいことが好ましく、例えば５００μｍ以下であり、好ましくは２００μｍ以下である。粒径の下限は特に制限されないが、例えば３０μｍ以上である。なお、本明細書において、金属粉末の粒径は、透過電子顕微鏡、走査型電子顕微鏡または光学顕微鏡によって観察した組織写真を用いて測定した値である。
　本発明に係る亜鉛系合金の製造方法においては、亜鉛粉末、マグネシウム粉末およびカルシウム粉末を粉末の状態で混合し、得られた混合物を焼結しても良い。この場合、原料亜鉛と原料マグネシウムとを、均一となるように混合して焼結を行う。混合方法としては、例えば混粉機など従来公知の方法によって行うことができる。
　一方、亜鉛粉末、マグネシウム粉末およびカルシウム粉末の粒径に差がある場合、均一な混合が困難になる虞がある。この場合は、亜鉛、マグネシウムおよびカルシウムとから、溶製にて金属粉末を調製することにより、均質で粒径のそろった金属粉末を得ることができる。本発明の好ましい一実施形態では、焼結体を得る工程において、亜鉛、マグネシウムおよびカルシウムを含む溶製金属粉末を焼結する。
　溶製金属粉末の調製に用いる亜鉛、マグネシウムおよびカルシウムは、上記のような粉末でもよいし、インゴットまたはブリケットでもよい。
　これらの原料を加熱溶融させて溶製金属とし、粉末化する。溶製金属粉末を得る方法は、粒径の小さな粉末を得ることができる方法であれば特に制限されず、遠心噴霧法、水噴霧法、ガス噴霧法等の従来公知の方法が採用できるが、遠心噴霧法により行うことが好ましい。遠心噴霧方法では、溶融した金属が急冷されるため、脆性の高い金属間化合物の形成を抑えることができる。また、遠心噴霧法は、粒度分布のシャープな粒子が得られるという利点もある。
　溶製金属粉末を作製する場合の原料の溶融温度は、原料の融点以上であれば特に制限されないが、例えば４００℃以上である。また、亜鉛の蒸発を防止する観点から、溶融温度は５００℃以下であることが好ましい。
　溶製金属粉末の粒径は、金属間化合物の形成を抑える観点から、小さいことが好ましく、例えば２００μｍ以下であり、好ましくは４５μｍ以下である。粒径の下限は特に制限されないが、例えば１μｍ以上である。例えば、遠心噴霧法であれば円盤の回転速度を調節し、ガス噴霧法であればガス圧を調節すること等によって、粒径を任意に制御することができる。
　（ＩＩ－２）焼結
　次に、上記の通り準備した金属粉末を焼結することにより合金を得る。当該金属粉末は、上記のように、亜鉛粉末、マグネシウム粉末およびカルシウム粉末との混合物であっても、上述の溶製金属粉末であってもよい。
　金属粉末の焼結は、粉末冶金の分野において従来用いられている各種方法が採用できる。焼結の方法としては、具体的には、放電プラズマ焼結（ＳＰＳ）、ホットプレス焼結、熱間静水圧焼結（ＨＩＰ）、ミリ波焼結、およびマイクロ波焼結等が例示できる。製法が簡便であるという観点から、好ましくは、焼結は放電プラズマ焼結である。すなわち、亜鉛、マグネシウムおよびカルシウムを含む焼結体が、放電プラズマ焼結により得られてなることが好ましい。
　焼結は、真空雰囲気、またはアルゴンガスや窒素ガス等の不活性ガス雰囲気で行うことが好ましい。
　焼結温度は特に限定するものではないが、例えば、１００～４００℃であり、好ましくは３００～３５０℃である。また、昇温速度は例えば、１～２０℃／分であり、好ましくは５～１５℃／分である。
　焼結は加圧下で行うことが好ましく、その際の条件としては、１０～１０００ＭＰａ、好ましくは３０～５０ＭＰａである。
　焼結の保持時間は、例えば１０～６０分間、好ましくは、３０～４０分間である。
　好ましい一態様である放電プラズマ焼結（ＳＰＳ）により焼結する場合、特に制限されるものではないが、金属粉末に印加する電圧は、例えば１～１５Ｖであり、電流は例えば５００～３０００Ａである。
　（ＩＩ－３）押出加工
　さらに、上記の方法によって得られた焼結体を押出加工することにより、亜鉛系合金を得ることができる。焼結体の押出加工によってロッドを得、当該ロッドを材料として医療用インプラントを製造する。
　押出加工は、熱間押出、冷間押出、または温間押出のいずれであっても良いが、加工性の観点から、好ましくは熱間押出が採用される。押出加工における押出比は、例えば５～５０であり、押出ラム速度は１～１０ｍｍ／秒である。
　熱間押出の条件は特に制限されないが、例えば、予備加熱温度が１００～４００℃であり、予備加熱時間が１～３０分である。
　２．加工
　上記１．に記載の方法のようにして得られた亜鉛系合金のロッドを、任意に加工し、所望の医療用インプラントを製造する。例えば、ステントであれば、機械加工によりロッドの中心部を繰り抜き、パイプ形状にする。これをレーザー加工によりステントのパターンにカットし、さらに化学研磨、電解研磨を施しステントを作製することができる。
　本発明の効果を、以下の実施例および比較例を用いて説明する。ただし、本発明の技術的範囲が以下の実施例のみに制限されるわけではない。
　≪製造≫
　［亜鉛系合金の製造］
　（実施例１：Ｚｎ－０．１Ｍｇ－０．４Ｃａ）
　亜鉛（純度９９．９９％）９９５ｇ、マグネシウム（純度９９．９％）１ｇ、およびカルシウム（純度９９．５％）４ｇを、電気炉を用い、加熱温度５００℃で溶解させ、溶製合金としての亜鉛系合金（１）を得た。
　（実施例２：Ｚｎ－０．１Ｍｇ－０．０４Ｃａおよび実施例３：Ｚｎ－０．１Ｍｇ－０．００４Ｃａ）
　上記実施例１において、カルシウムの含有量について、表１に記載の値となるように変更したこと以外は、実施例１と同様にして亜鉛系合金（２）および（３）をそれぞれ得た。
　（比較例１：Ｚｎ－０．１Ｍｇ）
　上記実施例１において、カルシウムを添加しなかったこと以外は、実施例１と同様にして比較亜鉛系合金（１）を得た。
　［押出加工］
　実施例および比較例で得られた溶製合金（亜鉛系合金）に対して、下記の条件で熱間押出加工を行うことによってロッドの形態（直径：７ｃｍ、長さ：０．３～０．５ｍ）とし、押出加工品（１）～（３）および比較押出加工品（１）をそれぞれ得た。
　予備加熱温度：３００℃
　予備加熱時間：３分
　押出比：３２．６
　押出ラム速度：３ｍｍ／秒。
　≪評価≫
　［ＳＥＭによる観察］
　上記実施例において得られた亜鉛系合金（１）～（３）の表面について、ＳＥＭ分析を行った。なお、測定は、ＪＳＭ－６５００Ｆ（ＪＥＯＬ社製）を用い、倍率を１８００倍として行った。得られた溶製合金のＳＥＭ像を図２～図４に示す。図２～図４では、矢印で示す亜鉛－カルシウムの析出物が確認できた。
　［引張試験］
　上記実施例および比較例で得られた押出加工品について、室温（２５℃）環境にて、下記の条件で引張試験を行なった（Ｎ＝３）。このとき、試験装置としてはＡＵＴＯＧＲＡＰＨ　ＡＧ－Ｘ　５０ｋＮ（島津製作所製）を用いた。
　試験片の形状：丸棒（円柱状）
　試験片の直径：３ｍｍ
　試験片の長さ：４０ｍｍ
　試験片の平行部長さ：１５ｍｍ
　引張速度：ひずみ速度５×１０－４ｓ－１。
　試験結果（ＵＴＳおよび伸び率）を表１に示す。なお、表中の「－」は、その元素が含まれていない（検出限界以下である）ことを示す。
　［腐食試験］
　上記実施例および比較例で得られた押出加工品について、電気化学試験のＴＡＦＥＬ外挿法により腐食速度を測定した。
　このとき試験条件は、下記の通りとした。
　使用機器：ＨＺ７０００（北斗電工株式会社）
　溶媒：ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）
　参照電極：Ａｇ／ＡｇＣｌ
　温度：３７℃
　スキャン速度２０ｍＶ／ｍｉｎ
　サンプリング間隔：５００ｍｓ。
　試験結果（腐食速度）を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
　上記表１より、亜鉛を主成分とし、マグネシウムおよびカルシウムをさらに含む亜鉛系合金である実施例１～３は、カルシウムを含まない比較例１と比較して、ＵＴＳ（引張り強さ）および腐食速度が向上することが示された。さらに、実施例２および３においては、伸び率が比較例１のものと比較して向上するという結果が示された。したがって、マグネシウムの含有量に対してカルシウムの含有量が少ない（すなわち、上記式（１）において、ｚ＜ｙである）場合、さらに延性にも優れる亜鉛系合金が得られることが示された。
　さらに、本出願は、２０１５年３月２６日に出願された日本特許出願番号第２０１５－６４５８７号に基づいており、その開示内容は参照され、全体として組み入れられている。

Claims (4)

  1. 　亜鉛、マグネシウム、およびカルシウムを含有する亜鉛系合金からなり、
    　前記亜鉛系合金は、下記式（１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     　前記式（１）において、Ａは、不可避不純物であり、
    　ｘ、ｙ、ｚおよびａは、重量％の値を表し、この際、５０＜ｘ＜１００、０＜ｙ＜５０、０＜ｚ＜５０および０≦ａ≦０．０５であり、ｘ＋ｙ＋ｚ＋ａ＝１００である；
    で表される合金である、医療用インプラント。
  2. 　前記式（１）において、０＜ｙ＜３および０＜ｚ＜１である、請求項１に記載の医療用インプラント。
  3. 　前記式（１）において、ｚ＜ｙである、請求項１または２に記載の医療用インプラント。
  4. 　ステントである、請求項１～３のいずれか１項に記載の医療用インプラント。
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