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WO2016035846A1 - カテコール基を有するセファロスポリン類を含有する製剤 - Google Patents

カテコール基を有するセファロスポリン類を含有する製剤 Download PDF

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WO2016035846A1
WO2016035846A1 PCT/JP2015/075040 JP2015075040W WO2016035846A1 WO 2016035846 A1 WO2016035846 A1 WO 2016035846A1 JP 2015075040 W JP2015075040 W JP 2015075040W WO 2016035846 A1 WO2016035846 A1 WO 2016035846A1
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WO
WIPO (PCT)
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pharmaceutical composition
formula
sodium
compound represented
salt
Prior art date
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Application number
PCT/JP2015/075040
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English (en)
French (fr)
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英典 川崎
奈津子 児嶋
敦司 藤平
加奈子 高橋
文彦 松原
奈穂 松岡
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shionogi and Co Ltd
Original Assignee
Shionogi and Co Ltd
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Publication date
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Application filed by Shionogi and Co Ltd filed Critical Shionogi and Co Ltd
Priority to US15/508,406 priority Critical patent/US9949982B2/en
Priority to JP2016546688A priority patent/JP6218204B2/ja
Priority to EP15838647.4A priority patent/EP3189841B1/en
Priority to KR1020177008853A priority patent/KR101935186B1/ko
Priority to CN201580047737.1A priority patent/CN106687116B/zh
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    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Definitions

  • the preparation of the present invention relates to a preparation excellent in stability containing a cephem compound having a broad antibacterial spectrum and exhibiting a strong antibacterial activity particularly against ⁇ -lactamase-producing gram-negative bacteria.
  • preparations that stabilize antibiotics such as cephem compounds include preparations containing lactose and sodium chloride as additives (Patent Document 2), preparations containing lactose, sodium chloride and citric acid (Patent Document 3). ), Glucose-containing preparations (Patent Documents 4 and 5), glucose, fructose, maltose sugar, and an alkali metal salt-containing preparation (Patent Document 6), halide ion-containing preparations (Patent Documents) 7), a preparation containing maltose and sodium chloride (Patent Document 8), a preparation containing a salt selected from sodium, calcium, magnesium and anion as chloride, bromide and iodide (Patent Document 9), chloride
  • a preparation containing sodium or sucrose Non-patent Document 1
  • a compound or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof represented by the serial formula (I) the no stability both satisfactory.
  • Examples of stabilized injections include preparations containing alatrofloxacin, sodium chloride, sucrose and the like as antibacterial substances (Patent Document 10), preparations containing nicardipine hydrochloride, sodium gluconate and sodium chloride as active ingredients (Patent Document 10) Patent Document 11) is disclosed.
  • alatrofloxacin and nicardipine hydrochloride differ greatly in chemical structure from the compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, and do not necessarily contribute to stability. .
  • the present inventors have found that 1) a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, preferably a sodium salt represented by formula (II), 2) Stability over time by containing one or more selected from the group consisting of alkali metal chlorides, alkaline earth metal chlorides, transition metal chlorides and magnesium chloride, and 3) sugars and / or sugar alcohols It was found that a preparation containing the compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof (hereinafter referred to as “the preparation of the present invention”) improved.
  • the present invention (1) At least the following components: 1) Formula (I): Or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof, 2) one or more selected from the group consisting of alkali metal chlorides, alkaline earth metal chlorides, transition metal chlorides and magnesium chloride, and 3) sugar and / or sugar alcohol,
  • a pharmaceutical composition comprising: (2) Component 1) is Formula (II): The pharmaceutical composition according to (1), which is a sodium salt represented by: (3) The pharmaceutical composition according to the above (1) or (2), wherein the component 1) is amorphous, (4) The pharmaceutical according to any one of (1) to (3), further comprising an alkali metal salt, alkaline earth metal salt, transition metal salt or magnesium salt of an organic acid or inorganic acid, or a hydrate thereof Composition, (5) The pharmaceutical composition according to the above (4), wherein the acid is one or more selected from the group consisting of p-toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, sulfuric acid, hydrochloric acid and hydrobro
  • the alkali metal chloride and the sugar or sugar alcohol are contained, the alkali metal chloride is sodium chloride, and the sugar or sugar alcohol is sucrose.
  • the sodium salt of component 1) contains 0.7 to 5.0 molar equivalents of sodium chloride as an alkali metal chloride and 0.3 to 4.0 molar equivalents of sucrose as a sugar or sugar alcohol.
  • the pharmaceutical composition according to the above (15), (19) The above (18), further containing 0.25 to 2.5 molar equivalents of sodium p-toluenesulfonate and 0.05 to 2.0 molar equivalents of sodium sulfate relative to the sodium salt of component 1)
  • the increase in the amount of the compound represented by the formula (III) in the pharmaceutical composition is less than 0.05% from the start of the storage, and is represented by the formula (IV)
  • the pharmaceutical composition (however, component 1) in which the increase amount of the compound represented by is less than 0.4% from the start of storage is the same as (1) above.
  • a pharmaceutical composition containing component 1) wherein when stored at 25 ° C. for 2 weeks, the increase in the amount of the compound represented by formula (III) in the pharmaceutical composition is 0 from the start of storage.
  • a pharmaceutical composition (provided that component 1) is less than 0.05% has the same meaning as (1) above.
  • a pharmaceutical composition containing component 1) wherein when stored at 25 ° C. for 2 weeks, formula (IV) in the pharmaceutical composition: The pharmaceutical composition (however, component 1) in which the increase amount of the compound represented by is less than 0.05% from the beginning of storage is the same as (1) above. ), (28) A pharmaceutical composition containing component 1), wherein when stored at 25 ° C.
  • the increase in the amount of the compound represented by formula (III) in the pharmaceutical composition is 0 from the start of storage.
  • the pharmaceutical composition (provided that component 1) is less than 0.05% and the increase in the amount of the compound represented by formula (IV) in the pharmaceutical composition is less than 0.05% from the start of storage (1) ).
  • the method for producing the preparation (containing components 2) and 3) containing the above has the same meaning as (1) above.
  • the preparation of the present invention was subjected to a stability test over time, and as a result, the stability of the compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof, and the sodium salt represented by the formula (II) was able to improve.
  • the active ingredient of the preparation of the present invention is represented by the formula (I): Substantially represented by the formula (I ′): Since both states are possible, both structures are included.
  • the sodium salt of the compound of formula (I) is and Is included.
  • the compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof or a solvate thereof, and the sodium salt represented by the formula (II) may be amorphous. Moreover, the molecular weight of the compound represented by the formula (I) is 752.21, and the molecular weight of the sodium salt represented by the formula (II) is 774.20.
  • the preparation of the present invention contains an alkali metal chloride.
  • alkaline earth metal chlorides One or more selected from the group consisting of alkaline earth metal chlorides, transition metal chlorides and magnesium chloride, and sugars and / or sugar alcohols.
  • an alkali metal chloride a compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof or a solvate thereof, and a sodium salt represented by the formula (II) are stabilized, and the Japanese Pharmacopoeia, Japan Those listed in the Pharmacopoeia Standards for Pharmacopoeia, Standards for Pharmaceutical Additives, and Official Food Additives can be used. Specifically, sodium chloride, lithium chloride, potassium chloride and the like are preferable, and sodium chloride is preferable.
  • an alkaline earth metal chloride a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable acid addition salt or solvate thereof, and a sodium salt represented by formula (II) are stabilized, and the Japanese Pharmacopoeia Those listed in the Japanese Pharmacopoeia Standards for Drugs, Standards for Pharmaceutical Additives, and Official Food Additives can be used.
  • transition metal chloride As a transition metal chloride, a compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof or a solvate thereof, and a sodium salt represented by the formula (II) are stabilized, and the Japanese Pharmacopoeia, Japan Those listed in the Pharmacopoeia Standards for Pharmacopoeia, Standards for Pharmaceutical Additives, and Official Food Additives can be used. Specifically, chromium chloride, zinc chloride and the like are preferable, and zinc chloride is preferable.
  • magnesium chloride in order to stabilize the compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof or a solvate thereof, and the sodium salt represented by the formula (II), it contains magnesium chloride. Can do.
  • magnesium chloride those listed in the Japanese Pharmacopoeia, the Japanese Pharmacopoeia Standards for Drugs, the Standards for Pharmaceutical Additives, and the Official Food Additives can be used.
  • Stabilizing a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof or a solvate thereof and a sodium salt represented by formula (II) as a sugar and / or a sugar alcohol Those listed in the Japanese Pharmacopoeia Standards for Drugs, Standards for Pharmaceutical Additives, and Official Food Additives can be used. Specifically, they are monosaccharides, disaccharides, and polysaccharides, preferably glucose, fructose, sucrose, mannitol, trehalose, and more preferably sucrose.
  • an organic acid or an inorganic acid Alkali metal salts, alkaline earth metal salts, transition metal salts, magnesium salts or hydrates thereof may be contained.
  • organic acid or inorganic acid examples include p-toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, sulfuric acid, hydrochloric acid, and hydrobromic acid, and preferably p-toluenesulfonic acid and sulfuric acid.
  • alkali metal salt, alkaline earth metal salt, transition metal salt or magnesium salt of the organic acid or inorganic acid or hydrates thereof include sodium salt, lithium salt, potassium salt, calcium salt, zinc salt and the like.
  • a magnesium salt preferably a sodium salt and a magnesium salt, and more preferably a sodium salt.
  • Specific more preferable salts are sodium p-toluenesulfonate, magnesium p-toluenesulfonate, sodium sulfate, and magnesium sulfate.
  • particularly preferred salts are sodium p-toluenesulfonate and sodium sulfate.
  • the compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable acid addition salt or solvate thereof, and the sodium salt represented by formula (II) are stabilized, Antioxidants, buffers, soothing agents, preservatives, etc. that can be used for injections can be added.
  • the antioxidant include sodium bisulfite, sodium pyrosulfite, and ascorbic acid.
  • the buffer include citrate, acetate, and phosphate.
  • soothing agents include procaine hydrochloride, lidocaine hydrochloride, chlorobutanol, and benzyl alcohol.
  • Preservatives include methyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, phenol, cresol, benzyl alcohol, chlorobutanol, chlorocresol and the like.
  • One or more selected from the group consisting of alkali metal chlorides, alkaline earth metal chlorides, transition metal chlorides and magnesium chloride, and combinations of sugars and / or sugar alcohols are represented by formula (I)
  • a compound or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof or a solvate thereof, and a compound capable of stabilizing a sodium salt represented by the formula (II) can be used.
  • the compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof or a solvate thereof contains sodium chloride as an alkali metal chloride
  • sucrose as a sugar or sugar alcohol
  • the content is Sodium chloride is 0.7 to 5.0 molar equivalents
  • sucrose is 0.3 to 4.0 molar equivalents
  • preferably sodium chloride is 1.25 to 4.5 molar equivalents
  • sucrose is 0.75 to 3.5.
  • the molar equivalent is more preferably 1.5 to 4.0 molar equivalents of sodium chloride and 1.0 to 3.0 molar equivalents of sucrose.
  • the sodium salt represented by the formula (II) contains sodium chloride as an alkali metal chloride and sucrose as a sugar or sugar alcohol
  • the content is 0.7 to 5.0 molar equivalents of sodium chloride, sucrose.
  • alkali metal chlorides alkaline earth metal chlorides, transition metal chlorides and magnesium chloride, sugars and / or sugar alcohols, and alkali metal salts of organic or inorganic acids, alkalis As a combination of an earth metal salt, a transition metal salt or a magnesium salt or a hydrate thereof, a compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof or a solvate thereof, and a formula (II) What can stabilize the sodium salt shown by these can be used.
  • Sodium chloride as alkali metal chloride, sucrose as sugar or sugar alcohol, alkali metal of p-toluenesulfonic acid for the compound of formula (I) or pharmaceutically acceptable acid addition salt or solvate thereof
  • the content of sodium chloride is 0.7 to 5.0 molar equivalent
  • sucrose is 0.3 to 4.0 molar equivalent
  • the metal salt is 0.25 to 2.5 molar equivalent
  • the alkali metal salt of sulfuric acid is 0.05 to 2.0 molar equivalent
  • sodium chloride is 1.25 to 4.5 molar equivalent
  • sucrose is 0.5 to 2.5 molar equivalent.
  • sodium salt represented by formula (II) contains sodium chloride as alkali metal chloride, sucrose as sugar or sugar alcohol, alkali metal salt of p-toluenesulfonic acid, alkali metal salt of sulfuric acid, the content thereof Is 0.7 to 5.0 molar equivalents of sodium chloride, 0.3 to 4.0 molar equivalents of sucrose, 0.25 to 2.5 molar equivalents of alkali metal salt of p-toluenesulfonic acid, alkali of sulfuric acid
  • the metal salt is 0.05 to 2.0 molar equivalent, preferably 1.25 to 4.5 molar equivalent of sodium chloride, 0.5 to 4.0 molar equivalent of sucrose, and the alkali metal salt of p-toluenesulfonic acid.
  • alkali metal salt of sulfuric acid 0.075-1.5 molar equivalent, more preferably sodium chloride 1.5-4.0 molar equivalent, There 1.0-3.0 molar equivalents, alkali metal salts 0.75 to 2.0 mol equivalents, alkali metal salts from 0.1 to 1.0 mole equivalents of sulfuric acid p- toluenesulfonic acid.
  • alkali metal chlorides alkaline earth metal chlorides, transition metal chlorides and magnesium chloride, sugars and / or sugar alcohols, and alkali metal salts of organic or inorganic acids, alkalis
  • alkali metal salts As a combination of an earth metal salt, a transition metal salt or a magnesium salt or a hydrate thereof, a compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof or a solvate thereof, represented by the formula (II)
  • Those capable of stabilizing the indicated sodium salt can be used.
  • the molar equivalent is 0.1 to 1.0 molar equivalent of sodium sulfate.
  • sodium salt represented by the formula (II) contains sodium chloride as alkali metal chloride, sucrose, sodium p-toluenesulfonate, sodium sulfate as sugar or sugar alcohol
  • the content of sodium chloride is 0. 0.7-5.0 molar equivalents, sucrose 0.3-4.0 molar equivalents, sodium p-toluenesulfonate 0.25-2.5 molar equivalents, sodium sulfate 0.05-2.0 molar equivalents
  • sodium chloride is 1.25 to 4.5 molar equivalent
  • sucrose is 0.5 to 4.0 molar equivalent
  • sodium p-toluenesulfonate is 0.5 to 2.25 molar equivalent
  • sodium sulfate is 0.00.
  • sodium gluconate may be contained as an additive.
  • alkali metal chlorides alkaline earth metal chlorides, transition metal chlorides and magnesium chloride
  • sugars and / or sugar alcohols alkali metal salts of organic or inorganic acids
  • alkaline earths A compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof or a solvate thereof, as a combination of a metal salt, a transition metal salt or a magnesium salt or a hydrate thereof, and sodium gluconate, and What can stabilize the sodium salt shown by a formula (II) can be used.
  • the sodium salt represented by the formula (II) contains sodium chloride as alkali metal chloride, sucrose, sodium p-toluenesulfonate, sodium sulfate as sugar or sugar alcohol
  • the content of sodium chloride is 0. 0.7-5.0 molar equivalents, sucrose 0.3-4.0 molar equivalents, sodium p-toluenesulfonate 0.25-2.5 molar equivalents, sodium sulfate 0.05-2.0 molar equivalents
  • Sodium gluconate is 0.05 to 1.0 molar equivalent, preferably sodium chloride is 1.25 to 4.5 molar equivalent, sucrose is 0.5 to 4.0 molar equivalent, and sodium p-toluenesulfonate is 0.
  • sodium chloride is 1.5 to 4.0 molar equivalent
  • sucrose is 1.0 to 3.0 molar equivalent
  • sodium p-toluenesulfonate is 0.75 to 2.0 molar equivalent
  • sodium sulfate is 0.00. 1 to 1.0 molar equivalent
  • sodium gluconate is 0.1 to 0.5 molar equivalent.
  • the preparation of the present invention comprises a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable acid addition salt or solvate thereof, or a sodium salt represented by formula (II), and an additive dissolved in water.
  • this drying method includes a compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable acid addition salt or a solvate thereof, or a sodium salt represented by the formula (II)
  • the drying method is stable.
  • the lyophilization method is preferred, and the preparation of the present invention is desirably a lyophilized product.
  • the preparation of the present invention containing a compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable acid addition salt or solvate thereof, or a sodium salt represented by the formula (II) is administered as an injection.
  • the steps of the preparation of the present invention include at least the following steps: a) Formula (I): Or a solution containing a pharmaceutically acceptable acid addition salt or solvate thereof, adjusted to pH 5 to 6 with an alkaline substance, b) a step of mixing the liquid produced in the step a), the component 2) and the component 3), and c) a step of freeze-drying the mixture produced in the step b). (Wherein components 2) and 3) are as defined in claim 1. ).
  • the obtained pharmaceutical composition can be used as the preparation of the present invention.
  • the obtained pharmaceutical composition can be used as the preparation of the present invention.
  • the obtained pharmaceutical composition can be used as the preparation of the present invention.
  • the obtained pharmaceutical composition can be used as the preparation of the present invention.
  • the obtained pharmaceutical composition can be used as the preparation of the present invention.
  • Specific preparation methods of the present invention include 1) a compound represented by the formula (I) in water for injection or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof or a solvate thereof, preferably represented by the formula (I) 2) Toluene sulfonate and sulfate are added to prepare an acidic slurry solution. 2) The aqueous solution of sodium hydroxide is adjusted to pH 5.5-6 by adding sodium hydroxide aqueous solution to the slurry solution of 1). 3) Add additional water for injection, adjust the concentration to 5 w / w%, filter aseptically, and prepare as a pharmaceutical solution. 4) Transfer a certain amount of the pharmaceutical solution of 3) to a vial or It is dispensed into ampoules and freeze-dried. The preparation of the preparation of the present invention is preferably carried out under sealed conditions.
  • a vacuum freeze dryer can be used as the freeze dryer.
  • the conditions for freezing are -50 to -3 ° C for 0.5 to 5 hours, preferably -40 to -5 ° C for 1 to 4 hours, and the conditions for primary drying are -50.
  • Conditions for secondary drying at about -10 ° C for 0.1 to 150 hours, vacuum pressure of 5 to 20 Pa, preferably -40 to -20 ° C for 0.5 to 130 hours, vacuum pressure of 7.5 to 15 Pa.
  • the vacuum pressure is 5 to 20 Pa at 15 to 70 ° C. for 1 to 7 hours, preferably 20 to 65 ° C. for 1.5 to 6.5 hours, and the vacuum pressure is 5 to 20 Pa.
  • the lyophilized preparation of the present invention is dissolved and administered by adding a solution such as distilled water for injection, physiological saline or glucose solution at the time of use.
  • a solution such as distilled water for injection, physiological saline or glucose solution at the time of use.
  • the preparation of the present invention exhibits a strong antibacterial spectrum against gram-positive and negative bacteria, particularly a strong antibacterial activity against ⁇ -lactamase-producing gram-negative bacteria, and does not exhibit cross-resistance with existing cephem or carbapenem drugs. .
  • An analog may be formed in the composition containing the compound represented by the formula (I), but the amount of the analog further increases when stored over time.
  • analogs mainly the formula (III): This yields the compound
  • the increase amount of the compound represented by the formula (III) is preferably low in consideration of toxicity.
  • the increase in the amount of the compound represented by formula (III) in the pharmaceutical composition from the start of the test is less than 0.45%, preferably Is less than 0.425%, more preferably less than 0.4%.
  • the increase in the amount of the compound represented by formula (III) in the pharmaceutical composition from the start of the test is less than 0.06%. , Preferably less than 0.055%, more preferably less than 0.05%, particularly preferably less than 0.04%.
  • a dimer of the compound of the formula (I) is produced in the composition containing the compound represented by the above formula (I).
  • the amount of the dimer further increases.
  • dimer mainly the formula (IV): This yields the compound
  • the increase amount of the compound represented by the formula (IV) is preferably low in consideration of toxicity.
  • the increase of the compound represented by formula (IV) from the start of the test is less than 0.06%, preferably less than 0.055%. , More preferably less than 0.05%, particularly preferably less than 0.04%.
  • Step 1 Synthesis of seed crystal C Seed crystal A (50 mg) is dissolved in 6 mol / L H 2 SO 4 (3 mL) at room temperature on an ultrasonic bath and left at 4 ° C. for 2 days. The precipitated crystalline solid was filtered and washed with ice-cold water to obtain seed crystal C (23 mg).
  • Step 2 Synthesis of Compound 5 Under a nitrogen atmosphere, Compound 1 (18.0 kg, 22.6 mol) was dissolved in N, N-dimethylacetamide (41 L) and cooled to 0 ° C. Sodium iodide (6.8 kg, 45.2 mol), compound 2 (13.1 kg, 24.9 mol) and N, N-dimethylacetamide (4 L) were added, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 6 hours. The temperature was raised to 7 ° C. and stirred for 16 hours. After cooling to 0 ° C. and adding sodium iodide (5.1 kg, 33.9 mol), acetyl chloride (8.9 kg, 113.0 mol) was added dropwise at 0 ° C.
  • the obtained aqueous layer was washed twice with ethyl acetate, and then purified by reverse layer column chromatography (acetonitrile-sulfuric acid aqueous solution) using a small particle size synthetic adsorbent for chromatography separation (Diaion TM HP20SS). After adding an aqueous solution of 75% sulfuric acid (33.4 kg) and p-toluenesulfonic acid monohydrate (16.7 kg) to the obtained eluate, an appropriate amount of seed crystal C was added to precipitate a solid. The mixture was cooled to 5 ° C., stirred at 5 ° C. for 10 hours, and the precipitated crystalline solid was filtered.
  • the crystalline solid was washed with water cooled to 5 ° C., and then dried under reduced pressure to give a type I crystal of compound 5, that is, p-toluenesulfonate, sulfate (( 1.3 tosylate / 0.35 sulfate) (12.7 kg, yield in terms of content: 49%) was obtained.
  • Step 1 Preparation of sample solution About 40 mg of a sample was accurately weighed and dissolved in a sample dilution solvent to make exactly 25 mL. 2 mL of this solution was accurately weighed and a sample dilution solvent was added to make exactly 20 mL.
  • Step 2 Preparation of standard solution About 25 mg of standard p-toluenesulfonate standardized at 25 ° C./60% RH was accurately weighed and dissolved in a sample dilution solvent to make exactly 100 mL.
  • Step 3 Measurement and Quantification The above sample solution and standard solution were measured by liquid chromatography under the following test conditions, and the peak area of p-toluenesulfonic acid was measured by an automatic integration method.
  • Amount of p-toluenesulfonic acid (%) M S : Weighed amount of standard sodium p-toluenesulfonate (mg) M T : Weighed sample (mg) P: Purity of standard sodium p-toluenesulfonate (%) W T : Sample moisture (%) A T : Peak area of p-toluenesulfonic acid obtained from the sample solution A S : Peak area of p-toluenesulfonic acid obtained from standard solution 172.20: Molecular weight of p-toluenesulfonic acid 194.18: Molecular weight of sodium p-toluenesulfonate
  • Step 1 Preparation of standard solution About 50 mg of anhydrous sodium sulfate is accurately weighed and dissolved in the mobile phase to make exactly 25 mL. Pipet 2 mL of this solution and add the mobile phase to make exactly 50 mL. Furthermore, 2 mL of this liquid is accurately weighed, and the mobile phase is added to make exactly 20 mL.
  • Step 2 Preparation of sample solution About 30 mg of sample is accurately weighed and dissolved in the mobile phase to make exactly 25 mL. Pipet 2 mL of this solution and add the mobile phase to make exactly 20 mL.
  • Step 3 Measurement and Quantification
  • the sample solution and standard solution were measured by liquid chromatography (ion chromatography) under the following test conditions, and the peak area of sulfate ions was measured by an automatic integration method.
  • Detector Electrical conductivity detector (Non-suppressor system)
  • Mobile phase Bis-Tris approx. 0.67 g, boric acid approx. 3.09 g and ground p-hydroxybenzoic acid approx.
  • Amount of sulfuric acid (%) M S / M T ⁇ 100 / (100-W T ) ⁇ A T / A S ⁇ 98.08 / 142.04 ⁇ 1/25 ⁇ 100 M S : Weighed amount of anhydrous sodium sulfate (mg) M T : Weighed sample (mg) W T : Sample moisture (%) A S : Peak area of sulfate ion obtained from standard solution A T : Peak area of sulfate ion obtained from the sample solution 98.08: Molecular weight of sulfuric acid 142.04: Molecular weight of anhydrous sodium sulfate 1/25: Dilution factor (result) p-Toluenesulfonic acid: 22.2% ⁇ 0.2% (dehydrated equivalent) Sulfuric acid: 4.3% ⁇ 0.1% (dehydrated equivalent)
  • the characteristic X-ray powder diffraction pattern of the type I crystal does not change, and the type I crystal substantially does not change. It can exist stably as the same crystal.
  • Form I crystals may contain about 0.01 to 0.1 molar equivalents of p-toluenesulfonic acid and / or about 0.01 to 0.1 molar equivalents of sulfuric acid remaining.
  • the residual acid may be in a form attached to the crystal or taken into the crystal.
  • the preferred p-toluenesulfonic acid content of type I crystals is about 20.2 ⁇ 0.2 to 23.2 ⁇ 0.2% (in terms of dehydrate), and the preferred sulfuric acid content is about 3.5 ⁇ 0.1 to 5.0 ⁇ 0.1% (dehydrated equivalent).
  • the more preferable p-toluenesulfonic acid content of the type I crystal is about 21.5 ⁇ 0.2 to 22.3 ⁇ 0.2% (in terms of dehydrate), and the more preferable sulfuric acid content is about 4.2 ⁇ 0.00%. 1 to 4.9 ⁇ 0.1% (dehydrated equivalent).
  • the more preferable p-toluenesulfonic acid content of the type I crystal is about 21.5-22.3% (dehydrated equivalent), and the more preferable sulfuric acid content is about 4.2-4.9% (dehydrated equivalent). is there.
  • a compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof or a solvate thereof preferably 500 mg of a type I crystal in terms of the compound of the formula (I) is weighed and about 6 mL of injection Suspended in distilled water. The solution was adjusted to pH 5.5-6 with 2N sodium hydroxide and dissolved as a sodium salt represented by the formula (II). Add the above-mentioned additives for stabilization, add additional water for injection, adjust the concentration to 5 w / w%, and perform aseptic filtration to obtain a pharmaceutical solution. A certain amount of this preparation solution is dispensed into a vial or ampoule and freeze-dried.
  • This sodium salt represented by the formula (II) was added to a solution containing 500 mg of the compound of the formula (I), 129.1 mg of sodium p-toluenesulfonate, and 47.2 mg of sodium sulfate in a predetermined amount of sucrose (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). Kogyo Co., Ltd.), sodium chloride (Merck) and sodium gluconate (ROQUETTE, hereinafter abbreviated as “Na gluconate”) were mixed and dissolved.
  • This solution was sterilized and filtered through a PVDF membrane having a pore size of 0.2 ⁇ m. The obtained filtrate was put into a glass bottle and freeze-dried (Example 1, Reference Example 1, Comparative Examples 1 to 3).
  • freeze-drying conditions were 1) 5 ° C. cooling, 2) -5 ° C. cooling for 1 hour, 3) -40 ° C. freezing for 4 hours, 4) -22 ° C. for 129 hours, primary drying at 10 Pa vacuum pressure, 5 ) Secondary drying was performed at 60 ° C. for 6 hours at 10 Pa vacuum pressure to produce freeze-dried products (Examples 1 and 2 and Comparative Examples 1 to 4).
  • Detector UV absorptiometer (measurement wavelength: 261 nm)
  • Sampling rate 20 points / second
  • Column YMC-UltraHT Pro C18, ⁇ 2.0 ⁇ 100 mm, 2 ⁇ m, YMC Column temperature: Constant temperature around 35 ° C.
  • Mobile phase A Trifluoroacetic acid test solution
  • Mobile phase B acetonitrile for liquid chromatography
  • Flow rate 0.5 mL per minute (retention time of the compound represented by the formula (I) is about 5 minutes)
  • Area measurement range 15 minutes after sample injection
  • Injection volume 2 ⁇ L
  • Sample loop 10 ⁇ L, partial loop (needle overfill)
  • Weak solvent water, 600 ⁇ L
  • Strong solvent water, 200 ⁇ L
  • Sample cooler temperature Constant temperature auto-injector cleaning solution near 5 ° C: Water (4)
  • Formula A i Peak area of the compound represented by the formula (III) excluding p-toluenesulfonic acid
  • a T Sum of system peak and peak area excluding p-toluenesulfonic acid
  • Table 4 shows the amount of increase in the compound represented by the formula (III), which is an analog.
  • the increase amount of the compound represented by the formula (III) in Examples 1 and 2 was the lowest and stable.
  • Example 1 2.8 molar equivalents of sodium chloride, 2.0 molar equivalents of sucrose, 1.0 molar equivalent of sodium p-toluenesulfonate, sodium sulfate with respect to the compound represented by the formula (I) Is 0.5 molar equivalent, and sodium gluconate is 0.2 molar equivalent.
  • Example 2 sodium chloride is 3.9 molar equivalents, sucrose is 2.0 molar equivalents, sodium p-toluenesulfonate is 1.0 molar equivalents, sodium sulfate based on the compound represented by the formula (I). Is 0.5 molar equivalent, and sodium gluconate is 0.2 molar equivalent.
  • Comparative Example 4 although the increase amount of the compound represented by the formula (III) was low, it was considered that the glass transition point was lower than ⁇ 40 ° C. and a stable glass state could not be maintained.
  • Example 3 2.8 molar equivalents of sodium chloride, 1.5 molar equivalents of sucrose, 1.0 molar equivalent of sodium p-toluenesulfonate, and sodium sulfate with respect to the compound represented by the formula (I) Is 0.5 molar equivalent, and sodium gluconate is 0.2 molar equivalent.
  • Example 4 2.8 molar equivalents of sodium chloride, 2.5 molar equivalents of sucrose, 1.0 molar equivalent of sodium p-toluenesulfonate, sodium sulfate with respect to the compound represented by the formula (I) Is 0.5 molar equivalent, and sodium gluconate is 0.2 molar equivalent.
  • Table 11 shows the residual ratio of the compound represented by the formula (I).
  • Example 5 containing sucrose and sodium chloride, the residual ratio of the compound represented by the formula (I) was high and stable compared to Example 6 not containing them.
  • Example 5 2.8 molar equivalents of sodium chloride, 2.0 molar equivalents of sucrose, 1.0 molar equivalent of sodium p-toluenesulfonate, and sodium sulfate with respect to the compound represented by the formula (I) Is 0.5 molar equivalent.
  • Example 6 sodium p-toluenesulfonate is 1.0 molar equivalent and sodium sulfate is 0.5 molar equivalent relative to the compound represented by the formula (I).
  • Example 8 Effects of sodium p-toluenesulfonate and sodium sulfate in the preparation of the present invention
  • the preparations shown in Table 12 were prepared and allowed to stand at 40 ° C. for 2 weeks.
  • the residual ratio of the compound represented by I) was measured (Examples 6, 7, 8 and Comparative Example 9).
  • the method for measuring the residual ratio of the compound represented by the formula (I) is the same as in Example 5.
  • Example 6 was manufactured as follows. That is, 500 mg of the type I crystal was measured in terms of the compound represented by the formula (I), and this was suspended in about 6 mL of distilled water for injection.
  • Example 6 This suspension was adjusted to pH 5.5-6 with 2N sodium hydroxide and dissolved as a sodium salt represented by the formula (II).
  • the sodium salt-containing solution represented by the formula (II) was lyophilized to produce Example 6.
  • the sodium salt-containing liquid represented by the formula (II) was freeze-dried.
  • p-toluenesulfonic acid was added to the sodium salt-containing liquid represented by the formula (II) and freeze-dried.
  • sulfuric acid was added to the sodium salt-containing liquid represented by the formula (II) and freeze-dried. Table 13 shows the residual ratio of the compound represented by the formula (I).
  • Example 7 sodium p-toluenesulfonate is 1.0 molar equivalent relative to the compound represented by the formula (I).
  • Example 8 sodium sulfate is 0.5 molar equivalent relative to the compound represented by the formula (I).
  • Example 9 Production of an efficient formulation
  • the formulation was produced by 1) increasing the amount of compound in one vial and 2) reducing the amount of additive.
  • the preparation of Example 9 is a preparation in which the active ingredients and additives of the preparation of Example 5 are added in double amounts
  • the preparation of Comparative Example 10 is the preparation of Example 9 with reduced amounts of sodium chloride and sucrose. This is a preparation.
  • Example 5 was also allowed to stand at 25 ° C. for 2 weeks, and the increments of the compound represented by the formula (III) and the compound represented by the formula (IV) were measured.
  • (Production method of Example 9 formulation) Weigh 1000 mg of the type I crystal in terms of the compound represented by the formula (I), put it in a vial, suspend in distilled water for injection, adjust the pH to 5.5-6 with 3N sodium hydroxide, It was dissolved as the sodium salt shown in II).
  • sucrose manufactured by Merck
  • sodium chloride manufactured by Merck
  • concentration of the compound represented by formula (I) was 10 w / w.
  • concentration was adjusted to%, and sterile filtration was performed to obtain a preparation solution. A certain amount of this preparation solution was dispensed into vials or ampoules and freeze-dried.
  • the freeze-drying conditions were 1) 5 ° C cooling, 2) -5 ° C cooling for 2 hours, 3) -47.5 ° C freezing for 4 hours, 4) -25 ° C freezing for 2 hours, 5) -40 ° C Freeze for 1 hour, 5) Perform primary drying at ⁇ 20 ° C. for 130 hours or longer at 10 Pa vacuum pressure, and 6) Perform secondary drying at 60 ° C. for 6 hours or longer and 10 Pa vacuum pressure to produce a freeze-dried product.
  • this preparation solution was dispensed into vials or ampoules and freeze-dried for production.
  • the freeze-drying conditions are as follows: 1) Cool at 5 ° C, 2) Cool at -5 ° C for 1 hour, 3) Freeze at -40 ° C for 12 hours, 4) Freeze at -10 ° C for 2 hours, 5) 2 at -40 ° C Time-freezing, 5) primary drying at ⁇ 5 ° C. for 50 hours or more and 10 Pa vacuum pressure, 6) secondary drying at 60 ° C. for 3 hours or more and 10 Pa vacuum pressure to produce a freeze-dried product.
  • Table 15 shows the content of the compound represented by the formula (I) in Example 9 and Comparative Example 10 immediately after preparation of the preparation. As a result, the content of the compound represented by the formula (I) in the preparation of Example 9 was almost 100%. On the other hand, the content of the compound represented by the formula (I) in the preparation of Comparative Example 9 in which the amount of sodium chloride and sucrose was reduced as compared with Example 9 was about 97% and did not reach 100%.
  • Example 9 with respect to the compound represented by the formula (I), 2.8 molar equivalents of sodium chloride, 2.0 molar equivalents of sucrose, 1.0 molar equivalent of sodium p-toluenesulfonate, sodium sulfate Is 0.5 molar equivalent.
  • Table 16 shows the amount of increase in the preparation of the compound represented by the formula (III) and the compound represented by the formula (IV) after the preparations of Example 9, Comparative Example 10 and Example 5 were stored at 25 ° C. for 14 days.
  • the amount of the compound represented by formula (III) and the amount of the compound represented by formula (IV) were increased.
  • the amount of the compound represented by the formula (III) and the compound represented by the formula (IV) in Example 5 was almost the same as that of the compound represented by the formula (IV) and was stable.
  • the preparation of the present invention has a broad antibacterial spectrum and is useful as an injection of an antibacterial drug having high stability against ⁇ -lactamase-producing gram-negative bacteria.

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Abstract

式（Ｉ）：で示される化合物またはその製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物の安定な医薬組成物に関する。１）式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物、２）アルカリ金属塩化物、アルカリ土類金属塩化物、遷移金属塩化物および塩化マグネシウムからなる群から選択される１以上、ならびに、３）糖および／または糖アルコールを含有することによって、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物の安定な医薬組成物を製造することができる。

Description

カテコール基を有するセファロスポリン類を含有する製剤
　本発明製剤は、広範な抗菌スペクトルを有し、特にβ－ラクタマーゼ産生グラム陰性
菌に対し強い抗菌活性を示すセフェム化合物を含有する安定性に優れた製剤に関する。
　これまで、様々なβ－ラクタム薬の開発がなされており、β－ラクタム薬は臨床上非常に重要な抗菌薬となっている。しかし、β－ラクタム薬を分解するβ－ラクタマーゼを産生することによりβ－ラクタム薬に対して耐性を獲得した菌種が増加している。この問題を解決し、グラム陰性菌および／またはグラム陽性菌を含む種々の細菌に対して、強力な抗菌スペクトルを示す、以下の式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物が見出された（特許文献１）。
式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
　しかし、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物について、経時安定性試験をおこなうと、類縁体を生じ、残存率が低下することが明らかとなった。
　セフェム系化合物のような抗生物質を安定化する製剤の例としては、添加物としてラクトースおよび塩化ナトリウムを含有する製剤（特許文献２）、乳糖、塩化ナトリウムおよびクエン酸を含有する製剤（特許文献３）、グルコースを含有する製剤（特許文献４、５）、グルコース、フルクトース、マルトースのいずれかの糖、およびアルカリ金属塩を含有する製剤（特許文献６）、ハロゲン化物イオンを含有する製剤（特許文献７）、マルトースおよび塩化ナトリウムを含有する製剤（特許文献８）、陽イオンがナトリウム、カルシウム、マグネシウム、陰イオンがクロリド、ブロミド、ヨージドから選択される塩を含有する製剤（特許文献９）、塩化ナトリウムまたはスクロースを含有する製剤（非特許文献１）が開示されているが、上記式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物にとっては、いずれも満足できる安定性を有しない。
　安定化した注射剤の例としては、抗菌物質としてアラトロフロキサシン、塩化ナトリウム、スクロース等を含有する製剤（特許文献１０）、有効成分として塩酸ニカルジピン、グルコン酸ナトリウムおよび塩化ナトリウムを含有する製剤（特許文献１１）が開示されている。しかし、アラトロフロキサシンおよび塩酸ニカルジピンは、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物とは、化学構造が大きく異なり、安定性に寄与するとは限らない。
国際公開パンフレットＷＯ２０１０／０５０４６８ 特開昭６３－１７８２７ 特開平３－１７３８２２ 特開昭５８－１１３１２５ 特開平７－８２１４９ 特開昭６０－４５５１４ 特開２００４－２６９４０１ 特開２００９－２８６７３８ 特開昭６３－２０８５２２ 特開２０００－２１９６２８ 特開２００１－３１６２６６ 薬学雑誌　１１０巻　３号　191‐201頁（1990）
　従って、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物を含有する安定な製剤が求められていた。
　本発明者らは、鋭意検討した結果、１）式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物、好ましくは式（ＩＩ）で示されるナトリウム塩、２）アルカリ金属塩化物、アルカリ土類金属塩化物、遷移金属塩化物および塩化マグネシウムからなる群から選択される１または２以上、ならびに、３）糖および／または糖アルコールを含有することによって、経時安定性が向上した式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物を含有した製剤（以下、「本発明製剤」という。）を製造できることを見出した。
　すなわち、本発明は、
（１）少なくとも以下の成分：
１）式（I）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
で示される化合物またはその製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物、
２）アルカリ金属塩化物、アルカリ土類金属塩化物、遷移金属塩化物および塩化マグネシウムからなる群から選択される１または２以上、ならびに、
３）糖および／または糖アルコール、
を含有することを特徴とする、医薬組成物、
（２）成分１）が、
　式（II)：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
で示されるナトリウム塩である、上記（１）記載の医薬組成物、
（３）該成分１）がアモルファスである、上記（１）または（２）記載の医薬組成物、
（４）さらに有機酸または無機酸のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、遷移金属塩またはマグネシウム塩、またはその水和物を含有する上記（１）から（３）のいずれかに記載の医薬組成物、
（５）該酸がｐ－トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、硫酸、塩酸および臭化水素酸からなる群から選択される１または２以上である上記（４）記載の医薬組成物、
（６）該酸がｐ－トルエンスルホン酸および／または硫酸である上記（４）記載の医薬組成物、
（７）該塩がナトリウム塩である上記（４）から（６）のいずれかに記載の医薬組成物、
（８）アルカリ金属塩化物を含有し、該アルカリ金属塩化物が塩化ナトリウムまたは塩化カリウムである上記（１）から（７）のいずれかに記載の医薬組成物、
（９）アルカリ金属塩化物を含有し、該アルカリ金属塩化物が塩化ナトリウムである上記（８）記載の医薬組成物、
（１０）アルカリ土類金属塩化物を含有し、該アルカリ土類金属塩化物が塩化カルシウムである上記（１）から（７）のいずれかに記載の医薬組成物、
（１１）遷移金属塩化物を含有し、該遷移金属塩化物が塩化亜鉛である上記（１）から（７）のいずれかに記載の医薬組成物、
（１２）糖または糖アルコールが、単糖類、二糖類および多糖類からなる群から選択される１または２以上である上記（１）から（１１）のいずれかに記載の医薬組成物、
（１３）糖または糖アルコールが、グルコース、フルクトース、スクロース、マンニトールおよびトレハロースからなる群から選択される１または２以上である上記（１２）記載の医薬組成物、
（１４）糖または糖アルコールを含有し、該糖または糖アルコールがスクロースである上記（１２）記載の医薬組成物、
（１５）アルカリ金属塩化物および糖または糖アルコールを含有し、該アルカリ金属塩化物が塩化ナトリウムであり、該糖または糖アルコールがスクロースである上記（１）から（１４）のいずれかに記載の医薬組成物、
（１６）該成分１）に対し、アルカリ金属塩化物として塩化ナトリウムを０．７～５．０モル当量、糖または糖アルコールとしてスクロースを０．３～４．０モル当量を含有する上記（１５）記載の医薬組成物、
（１７）該成分１）に対し、さらに０．２５～２．５モル当量のｐ－トルエンスルホン酸のアルカリ金属塩および０．０５～２．０モル当量の硫酸のアルカリ金属塩を含有する上記（１６）記載の医薬組成物、
（１８）該成分１）のナトリウム塩に対し、アルカリ金属塩化物として塩化ナトリウムを０．７～５．０モル当量、糖または糖アルコールとしてスクロースを０．３～４．０モル当量を含有する上記（１５）記載の医薬組成物、
（１９）該成分１）のナトリウム塩に対し、さらに０．２５～２．５モル当量のｐ－トルエンスルホン酸ナトリウムおよび０．０５～２．０モル当量の硫酸ナトリウムを含有する上記（１８）記載の医薬組成物、
（２０）４０℃、２週間で保存した時に、当該医薬組成物中の式（ＩＩＩ）:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
で示される化合物の増加量が、保存開始時から０．４％未満である、上記（１６）～（１９）のいずれかに記載の医薬組成物、
（２１）２５℃、２週間で保存した時に、当該医薬組成物中の式（ＩＩＩ）で示される化合物の増加量が、保存開始時から０．０５％未満である、上記（１６）～（１９）のいずれかに記載の医薬組成物、
（２２）２５℃、２週間で保存した時に、当該医薬組成物中の式（ＩV）:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 で示される化合物の増加量が、保存開始時から０．０５％未満である、上記（１６）～（１９）のいずれかに記載の医薬組成物、
（２３）２５℃、２週間で保存した時に、当該医薬組成物中の式（ＩＩＩ）で示される化合物の増加量が、保存開始時から０．０５％未満であり、式（ＩV）で示される化合物の増加量が、保存開始時から０．０５％未満である、上記（１６）～（１９）のいずれかに記載の医薬組成物、
（２４）さらに、グルコン酸ナトリウムを含有する上記（１）から（２３）のいずれかに記載の医薬組成物、
（２５）成分１）を含有する医薬組成物であって、４０℃、２週間で保存した時に、当該医薬組成物中の式（ＩＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 で示される化合物の増加量が、保存開始時から０．４％未満である医薬組成物（ただし、成分１）は上記（１）と同意義である。）、
（２６）成分１）を含有する医薬組成物であって、２５℃、２週間で保存した時に、当該医薬組成物中の式（ＩＩＩ）で示される化合物の増加量が、保存開始時から０．０５％未満である医薬組成物（ただし、成分１）は上記（１）と同意義である。）、
（２７）成分１）を含有する医薬組成物であって、２５℃、２週間で保存した時に、当該医薬組成物中の式（ＩＶ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 で示される化合物の増加量が、保存開始時から０．０５％未満である医薬組成物（ただし、成分１）は上記（１）と同意義である。）、
（２８）成分１）を含有する医薬組成物であって、２５℃、２週間で保存した時に、当該医薬組成物中の式（ＩＩＩ）で示される化合物の増加量が、保存開始時から０．０５％未満であり、当該医薬組成物中の式（ＩＶ）で示される化合物の増加量が、保存開始時から０．０５％未満である医薬組成物（ただし、成分１）は上記（１）と同意義である。）、
（２９）凍結乾燥物である上記（１）から（２８）のいずれかに記載の医薬組成物、
（３０）注射剤である上記（１）から（２９）のいずれかに記載の医薬組成物、
（３１）少なくとも以下の工程：
ａ）式（I）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
で示される化合物またはその製薬上許容される酸付加塩もしくはそれらの溶媒和物含有液を、アルカリ性物質でｐH５～６に調整する工程、
ｂ）該ａ）の工程で製造した液、該成分２）および該成分３）を混合する工程、ならびに
ｃ）該ｂ）の工程で製造した混合物を凍結乾燥する工程、
を含有する、製剤製造法（ただし、成分２）及び３）は上記（１）と同意義である。）、
（３２）少なくとも以下の工程：
ａ）式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される酸付加塩もしくはそれらの溶媒和物の懸濁液を水酸化ナトリウムでｐH５～６に調整する工程、
ｂ）該ａ）の工程で製造した液、該成分２）および該成分３）を混合する工程、ならびに
ｃ）該ｂ）の工程で製造した混合物を凍結乾燥する工程、
を含有する、上記（３１）記載の製剤製造法、
（３３）上記（３１）または（３２）の製剤製造法によって製造した医薬組成物、
、
に関する。
　本発明製剤は、経時安定性試験を行った結果、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物、および式（ＩＩ）で示されるナトリウム塩の安定性を向上することができた。
　本発明製剤の有効成分は、本明細書中、式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
で示されるが、実質的に式（Ｉ’）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
の状態も取り得るため、両方の構造を包含する。式（Ｉ）で示される化合物のナトリウム塩は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
および
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
を包含する。
　式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される酸付加塩もしくはそれらの溶媒和物、および式（ＩＩ）で示されるナトリウム塩は、アモルファス（非晶質）であってもよい。また、式（Ｉ）で示される化合物の分子量は、７５２．２１、式（ＩＩ）で示されるナトリウム塩の分子量は、７７４．２０である。
　本発明製剤は、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される酸付加塩もしくはそれらの溶媒和物、および式（ＩＩ）で示されるナトリウム塩を安定化するために、アルカリ金属塩化物、アルカリ土類金属塩化物、遷移金属塩化物および塩化マグネシウムからなる群から選択される１以上、ならびに、糖および／または糖アルコールを含有する。
　アルカリ金属塩化物として、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される酸付加塩もしくはそれらの溶媒和物、および式（ＩＩ）で示されるナトリウム塩を安定化し、日本薬局方、日本薬局方外医薬品規格、医薬品添加物規格および食品添加物公定書に収載されているものを使用することができる。具体的には塩化ナトリウム、塩化リチウム、塩化カリウム等であり、好ましくは塩化ナトリウムである。
　アルカリ土類金属塩化物として、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される酸付加塩もしくはそれらの溶媒和物、および式（ＩＩ）で示されるナトリウム塩を安定化し、日本薬局方、日本薬局方外医薬品規格、医薬品添加物規格および食品添加物公定書に収載されているものを使用することができる。具体的には塩化ベリウム、塩化カルシウム等であり、好ましくは塩化カルシウムである。
　遷移金属塩化物として、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される酸付加塩もしくはそれらの溶媒和物、および式（ＩＩ）で示されるナトリウム塩を安定化し、日本薬局方、日本薬局方外医薬品規格、医薬品添加物規格および食品添加物公定書に収載されているものを使用することができる。具体的には塩化クロム、塩化亜鉛等であり、好ましくは塩化亜鉛である。
　また、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される酸付加塩もしくはそれらの溶媒和物、および式（ＩＩ）で示されるナトリウム塩を安定化するために、塩化マグネシウムを含有することができる。塩化マグネシウムとしては、日本薬局方、日本薬局方外医薬品規格、医薬品添加物規格および食品添加物公定書に収載されているものを使用することができる。
　糖および／または糖アルコールとして、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される酸付加塩もしくはそれらの溶媒和物、および式（ＩＩ）で示されるナトリウム塩を安定化し、日本薬局方、日本薬局方外医薬品規格、医薬品添加物規格および食品添加物公定書に収載されているものを使用することができる。具体的には、単糖類、二糖類、多糖類であり、好ましくは、グルコース、フルクトース、スクロース、マンニトール、トレハロース等であり、より好ましくはスクロースである。
　さらに、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される酸付加塩もしくはそれらの溶媒和物、および式（ＩＩ）で示されるナトリウム塩を安定化するために、有機酸または無機酸のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、遷移金属塩またはマグネシウム塩またはその水和物を含有してもよい。
　前記の有機酸または無機酸として具体的には、ｐ－トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、硫酸、塩酸、臭化水素酸であり、好ましくはｐ－トルエンスルホン酸、硫酸である。
　前記の有機酸または無機酸のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、遷移金属塩またはマグネシウム塩またはその水和物として具体的には、ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、亜鉛塩等、マグネシウム塩が挙げられるが、好ましくはナトリウム塩、マグネシウム塩であり、より好ましくはナトリウム塩である。具体的により好ましい塩としては、ｐ－トルエンスルホン酸ナトリウム、ｐ－トルエンスルホン酸マグネシウム、硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウムである。具体的に特に好ましい塩としては、ｐ－トルエンスルホン酸ナトリウム、硫酸ナトリウムである。
　前記の添加物の他、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される酸付加塩もしくはそれらの溶媒和物、および式（ＩＩ）で示されるナトリウム塩を安定化し、日本薬局方、日本薬局方外医薬品規格、医薬品添加物規格および食品添加物公定書に収載されており、注射剤に使用できる抗酸化剤、緩衝剤、無痛化剤および保存剤等を添加することができる。具体的には、抗酸化剤として、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸等がある。緩衝剤として、クエン酸塩、酢酸塩、リン酸塩等がある。無痛化剤として、プロカイン塩酸塩、リドカイン塩酸塩、クロロブタノール、ベンジルアルコール等がある。保存剤として、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、フェノール、クレゾール、ベンジルアルコール、クロロブタノール、クロロクレゾール等がある。
　アルカリ金属塩化物、アルカリ土類金属塩化物、遷移金属塩化物および塩化マグネシウムからなる群から選択される１または２以上、ならびに、糖および／または糖アルコールの組み合わせとして、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される酸付加塩もしくはそれらの溶媒和物、および式（ＩＩ）で示されるナトリウム塩を安定化できるものを使用することができる。
　具体的な組み合わせとしては、
ａ）式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される酸付加塩もしくはそれらの溶媒和物、塩化ナトリウム、スクロース、
ｂ）式（ＩＩ）で示されるナトリウム塩、塩化ナトリウム、スクロース、
ｃ）式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される酸付加塩もしくはそれら溶媒和物、塩化マグネシウム、スクロース、
ｄ）式（ＩＩ）で示されるナトリウム塩、塩化マグネシウム、スクロースである。
　好ましくはａ）、ｂ）、より好ましくはｂ）である。
　式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される酸付加塩もしくはそれらの溶媒和物に対し、アルカリ金属塩化物として塩化ナトリウム、糖または糖アルコールとしてスクロースを含有する場合、その含有量は、塩化ナトリウムが０．７～５．０モル当量、スクロースが０．３～４．０モル当量、好ましくは塩化ナトリウムが１．２５～４．５モル当量、スクロースが０．７５～３．５モル当量、より好ましくは塩化ナトリウムが１．５～４．０モル当量、スクロースが１．０～３．０モル当量である。
　式（ＩＩ）で示されるナトリウム塩に対し、アルカリ金属塩化物として塩化ナトリウム、糖または糖アルコールとしてスクロースを含有する場合、その含有量は、塩化ナトリウムが０．７～５．０モル当量、スクロースが０．３～４．０モル当量、好ましくは塩化ナトリウムが１．２５～３．５モル当量、スクロースが０．７５～３．５モル当量、より好ましくは塩化ナトリウムが１．５～４．０モル当量、スクロースが１．０～３．０モル当量である。
　アルカリ金属塩化物、アルカリ土類金属塩化物、遷移金属塩化物および塩化マグネシウムからなる群から選択される１または２以上、糖および／または糖アルコール、ならびに有機酸または無機酸のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、遷移金属塩またはマグネシウム塩またはその水和物の組み合わせとして、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される酸付加塩もしくはそれらの溶媒和物、および式（ＩＩ）で示されるナトリウム塩を安定化できるものを使用することができる。
　具体的な組み合わせとしては、
ａ）式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される酸付加塩もしくはそれらの溶媒和物、塩化ナトリウム、スクロース、ｐ－トルエンスルホン酸のアルカリ金属塩、
ｂ）式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される酸付加塩もしくはそれらの溶媒和物、塩化ナトリウム、スクロース、硫酸のアルカリ金属塩、
ｃ）式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される酸付加塩もしくはそれらの溶媒和物、塩化ナトリウム、スクロース、ｐ－トルエンスルホン酸のアルカリ金属塩、硫酸のアルカリ金属塩、
ｄ）式（ＩＩ）で示されるナトリウム塩、塩化ナトリウム、スクロース、ｐ－トルエンスルホン酸のアルカリ金属塩、
ｅ）式（ＩＩ）で示されるナトリウム塩、塩化ナトリウム、スクロース、硫酸のアルカリ金属塩、
ｆ）式（ＩＩ）で示されるナトリウム塩、塩化ナトリウム、スクロース、ｐ－トルエンスルホン酸のアルカリ金属塩、硫酸のアルカリ金属塩、
ｇ）式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される酸付加塩もしくはそれらの溶媒和物、塩化マグネシウム、スクロース、ｐ－トルエンスルホン酸のアルカリ金属塩、
ｈ）式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される酸付加塩もしくはそれらの溶媒和物、塩化マグネシウム、スクロース、硫酸のアルカリ金属塩、
ｉ）式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される酸付加塩もしくはそれらの溶媒和物、塩化マグネシウム、スクロース、ｐ－トルエンスルホン酸のアルカリ金属塩、硫酸ナトリウム、
ｊ）式（ＩＩ）で示されるナトリウム塩、塩化マグネシウム、スクロース、ｐ－トルエンスルホン酸のアルカリ金属塩、
ｋ）式（ＩＩ）で示されるナトリウム塩、塩化マグネシウム、スクロース、硫酸のアルカリ金属塩、
ｌ）式（ＩＩ）で示されるナトリウム塩、塩化マグネシウム、スクロース、ｐ－トルエンスルホン酸のアルカリ金属塩、硫酸のアルカリ金属塩である。
　好ましくはｃ）、ｆ）、より好ましくはｆ）である。
　式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される酸付加塩もしくはそれらの溶媒和物に対し、アルカリ金属塩化物として塩化ナトリウム、糖または糖アルコールとしてスクロース、ｐ－トルエンスルホン酸のアルカリ金属塩、硫酸のアルカリ金属塩を含有する場合、その含有量は、塩化ナトリウムが０．７～５．０モル当量、スクロースが０．３～４．０モル当量、ｐ－トルエンスルホン酸塩のアルカリ金属塩が０．２５～２．５モル当量、硫酸のアルカリ金属塩が０．０５～２．０モル当量、好ましくは塩化ナトリウムが１．２５～４．５モル当量、スクロースが０．５～４モル当量、ｐ－トルエンスルホン酸塩のアルカリ金属塩が０．５～２．２５モル当量、硫酸のアルカリ金属塩が０．０７５～１．５モル当量、より好ましくは塩化ナトリウムが１．５～４．０モル当量、スクロースが１．０～３．０モル当量、ｐ－トルエンスルホン酸塩のアルカリ金属塩が０．７５～２．０モル当量、硫酸のアルカリ金属塩が０．１～１．０モル当量である。
　式（ＩＩ）で示されるナトリウム塩に対し、アルカリ金属塩化物として塩化ナトリウム、糖または糖アルコールとしてスクロース、ｐ－トルエンスルホン酸のアルカリ金属塩、硫酸のアルカリ金属塩を含有する場合、その含有量は、塩化ナトリウムが０．７～５．０モル当量、スクロースが０．３～４．０モル当量、ｐ－トルエンスルホン酸のアルカリ金属塩が０．２５～２．５モル当量、硫酸のアルカリ金属塩が０．０５～２．０モル当量、好ましくは塩化ナトリウムが１．２５～４．５モル当量、スクロースが０．５～４．０モル当量、ｐ－トルエンスルホン酸のアルカリ金属塩が０．５～２．２５モル当量、硫酸のアルカリ金属塩が０．０７５～１．５モル当量、より好ましくは塩化ナトリウムが１．５～４．０モル当量、スクロースが１．０～３．０モル当量、ｐ－トルエンスルホン酸のアルカリ金属塩が０．７５～２．０モル当量、硫酸のアルカリ金属塩が０．１～１．０モル当量である。
　アルカリ金属塩化物、アルカリ土類金属塩化物、遷移金属塩化物および塩化マグネシウムからなる群から選択される１または２以上、糖および／または糖アルコール、ならびに有機酸または無機酸のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、遷移金属塩またはマグネシウム塩またはその水和物の組み合わせとして、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される酸付加塩もしくはそれらの溶媒和物、式（ＩＩ）で示されるナトリウム塩を安定化できるものを使用することができる。
　具体的な組み合わせとしては、
ａ）式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される酸付加塩もしくはそれらの溶媒和物、塩化ナトリウム、スクロース、ｐ－トルエンスルホン酸ナトリウム、
ｂ）式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される酸付加塩もしくはそれらの溶媒和物、塩化ナトリウム、スクロース、硫酸ナトリウム、
ｃ）式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される酸付加塩もしくはそれらの溶媒和物、塩化ナトリウム、スクロース、ｐ－トルエンスルホン酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、
ｄ）式（ＩＩ）で示されるナトリウム塩、塩化ナトリウム、スクロース、ｐ－トルエンスルホン酸ナトリウム、
ｅ）式（ＩＩ）で示されるナトリウム塩、塩化ナトリウム、スクロース、硫酸ナトリウム、
ｆ）式（ＩＩ）で示されるナトリウム塩、塩化ナトリウム、スクロース、ｐ－トルエンスルホン酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、
ｇ）式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される酸付加塩もしくはそれらの溶媒和物、塩化マグネシウム、スクロース、ｐ－トルエンスルホン酸ナトリウム、
ｈ）式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される酸付加塩もしくはそれらの溶媒和物、塩化マグネシウム、スクロース、硫酸ナトリウム、
ｉ）式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される酸付加塩もしくはそれらの溶媒和物、塩化マグネシウム、スクロース、ｐ－トルエンスルホン酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、
ｊ）式（ＩＩ）で示されるナトリウム塩、塩化マグネシウム、スクロース、ｐ－トルエンスルホン酸ナトリウム、
ｋ）式（ＩＩ）で示されるナトリウム塩、塩化マグネシウム、スクロース、硫酸ナトリウム、
ｌ）式（ＩＩ）で示されるナトリウム塩、塩化マグネシウム、スクロース、ｐ－トルエンスルホン酸ナトリウム、硫酸ナトリウムである。
　好ましくはｃ）、ｆ）、より好ましくはｆ）である。
　式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される酸付加塩もしくはそれらの溶媒和物に対し、アルカリ金属塩化物として塩化ナトリウム、糖または糖アルコールとしてスクロース、ｐ－トルエンスルホン酸のアルカリ金属塩としてｐ－トルエンスルホン酸ナトリウム、硫酸のアルカリ金属塩として硫酸ナトリウムを含有する場合、その含有量は、塩化ナトリウムが０．７～５．０モル当量、スクロースが０．３～４．０モル当量、ｐ－トルエンスルホン酸ナトリウムが０．２５～２．５モル当量、硫酸ナトリウムが０．０５～２．０モル当量、好ましくは塩化ナトリウムが１．２５～４．５モル当量、スクロースが０．５～４．０モル当量、ｐ－トルエンスルホン酸ナトリウムが０．５～２．２５モル当量、硫酸ナトリウムが０．０７５～１．５モル当量、より好ましくは塩化ナトリウムが１．５～４．０モル当量、スクロースが１．０～３．０モル当量、ｐ－トルエンスルホン酸ナトリウムが０．７５～２．０モル当量、硫酸ナトリウムが０．１～１．０モル当量である。
　式（ＩＩ）で示されるナトリウム塩に対し、アルカリ金属塩化物として塩化ナトリウム、糖または糖アルコールとしてスクロース、ｐ－トルエンスルホン酸ナトリウム、硫酸ナトリウムを含有する場合、その含有量は、塩化ナトリウムが０．７～５．０モル当量、スクロースが０．３～４．０モル当量、ｐ－トルエンスルホン酸ナトリウムが０．２５～２．５モル当量、硫酸ナトリウムが０．０５～２．０モル当量、好ましくは塩化ナトリウムが１．２５～４．５モル当量、スクロースが０．５～４．０モル当量、ｐ－トルエンスルホン酸ナトリウムが０．５～２．２５モル当量、硫酸ナトリウムが０．０７５～１．５モル当量、より好ましくは塩化ナトリウムが１．５～４．０モル当量、スクロースが１．０～３．０モル当量、ｐ－トルエンスルホン酸ナトリウムが０．７５～２．０モル当量、硫酸ナトリウムが０．１～１．０モル当量である。
　さらに、添加物としてグルコン酸ナトリウムを含有してもよい。
　アルカリ金属塩化物、アルカリ土類金属塩化物、遷移金属塩化物および塩化マグネシウムからなる群から選択される１または２以上、糖および／または糖アルコール、有機酸または無機酸のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、遷移金属塩またはマグネシウム塩またはその水和物、ならびにグルコン酸ナトリウムの組み合わせとして、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される酸付加塩もしくはそれらの溶媒和物、および式（ＩＩ）で示されるナトリウム塩を安定化できるものを使用することができる。具体的な組み合わせとしては、
ａ）式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される酸付加塩もしくはそれらの溶媒和物、塩化ナトリウム、スクロース、ｐ－トルエンスルホン酸ナトリウム、グルコン酸ナトリウム、
ｂ）式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される酸付加塩もしくはそれらの溶媒和物、塩化ナトリウム、スクロース、硫酸ナトリウム、グルコン酸ナトリウム、
ｃ）式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される酸付加塩もしくはそれらの溶媒和物、塩化ナトリウム、スクロース、ｐ－トルエンスルホン酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、グルコン酸ナトリウム、
ｄ）式（ＩＩ）で示されるナトリウム塩、塩化ナトリウム、スクロース、ｐ－トルエンスルホン酸ナトリウム、グルコン酸ナトリウム、
ｅ）式（ＩＩ）で示されるナトリウム塩、塩化ナトリウム、スクロース、硫酸ナトリウム、グルコン酸ナトリウム、
ｆ）式（ＩＩ）で示されるナトリウム塩、塩化ナトリウム、スクロース、ｐ－トルエンスルホン酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、グルコン酸ナトリウム、
ｇ）式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される酸付加塩もしくはそれらの溶媒和物、塩化マグネシウム、スクロース、ｐ－トルエンスルホン酸ナトリウム、グルコン酸ナトリウム、
ｈ）式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される酸付加塩もしくはそれらの溶媒和物、塩化マグネシウム、スクロース、硫酸ナトリウム、グルコン酸ナトリウム、
ｉ）式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される酸付加塩もしくはそれらの溶媒和物、塩化マグネシウム、スクロース、ｐ－トルエンスルホン酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、グルコン酸ナトリウム、
ｊ）式（ＩＩ）で示されるナトリウム塩、塩化マグネシウム、スクロース、ｐ－トルエンスルホン酸ナトリウム、グルコン酸ナトリウム、
ｋ）式（ＩＩ）で示されるナトリウム塩、塩化マグネシウム、スクロース、硫酸ナトリウム、グルコン酸ナトリウム、
ｌ）式（ＩＩ）で示されるナトリウム塩、塩化マグネシウム、スクロース、ｐ－トルエンスルホン酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、グルコン酸ナトリウムである。
　好ましくはｃ）、ｆ）、より好ましくはｆ）である。
　式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される酸付加塩もしくはそれらの溶媒和物に対し、アルカリ金属塩化物として塩化ナトリウム、糖または糖アルコールとしてスクロース、ｐ－トルエンスルホン酸のアルカリ金属塩としてｐ－トルエンスルホン酸ナトリウム、硫酸のアルカリ金属塩として硫酸ナトリウムを含有する場合、その含有量は、塩化ナトリウムが０．７～５．０モル当量、スクロースが０．３～４．０モル当量、ｐ－トルエンスルホン酸ナトリウムが０．２５～２．５モル当量、硫酸ナトリウムが０．０５～２．０モル当量、グルコン酸ナトリウムが０．０５～１．０モル当量、好ましくは塩化ナトリウムが１．２５～４．５モル当量、スクロースが０．５～４．０モル当量、ｐ－トルエンスルホン酸ナトリウムが０．５～２．２５モル当量、硫酸ナトリウムが０．０７５～１．５モル当量、グルコン酸ナトリウムが０．０７５～０．７５モル当量、より好ましくは塩化ナトリウムが１．５～４．０モル当量、スクロースが１．０～３．０モル当量、ｐ－トルエンスルホン酸ナトリウムが０．７５～２．０モル当量、硫酸ナトリウムが０．１～１．０モル当量、グルコン酸ナトリウムが０．１～０．５モル当量である。
　式（ＩＩ）で示されるナトリウム塩に対し、アルカリ金属塩化物として塩化ナトリウム、糖または糖アルコールとしてスクロース、ｐ－トルエンスルホン酸ナトリウム、硫酸ナトリウムを含有する場合、その含有量は、塩化ナトリウムが０．７～５．０モル当量、スクロースが０．３～４．０モル当量、ｐ－トルエンスルホン酸ナトリウムが０．２５～２．５モル当量、硫酸ナトリウムが０．０５～２．０モル当量、グルコン酸ナトリウムが０．０５～１．０モル当量、好ましくは塩化ナトリウムが１．２５～４．５モル当量、スクロースが０．５～４．０モル当量、ｐ－トルエンスルホン酸ナトリウムが０．５～２．２５モル当量、硫酸ナトリウムが０．０７５～１．５モル当量、グルコン酸ナトリウムが０．０７５～０．７５モル当量、より好ましくは塩化ナトリウムが１．５～４．０モル当量、スクロースが１．０～３．０モル当量、ｐ－トルエンスルホン酸ナトリウムが０．７５～２．０モル当量、硫酸ナトリウムが０．１～１．０モル当量、グルコン酸ナトリウムが０．１～０．５モル当量である。
　本発明製剤は、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される酸付加塩もしくはそれらの溶媒和物、または式（ＩＩ）で示されるナトリウム塩、および添加物を水に溶解または懸濁し、乾燥したものであるが、この乾燥法としては、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される酸付加塩もしくはそれらの溶媒和物、または式（ＩＩ）で示されるナトリウム塩が安定である乾燥法であればよい。具体的には、エバポレーターによる吸引乾燥法、噴霧乾燥法、凍結乾燥法等があるが、好ましくは凍結乾燥法であり、本発明製剤は凍結乾燥物が望ましい。
　式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される酸付加塩もしくはそれらの溶媒和物、または式（ＩＩ）で示されるナトリウム塩を含有する本発明製剤は、注射剤として投与される。
　本発明製剤の工程は、少なくとも以下の工程、
ａ）式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
で示される化合物またはその製薬上許容される酸付加塩もしくはそれらの溶媒和物含有液を、アルカリ性物質でｐH５～６に調整する工程、
ｂ）該ａ）の工程で製造した液、該成分２）および該成分３）を混合する工程、ならびに
ｃ）該ｂ）の工程で製造した混合物を凍結乾燥する工程、
を含む（ただし、成分２）及び３）は請求項１と同意義である。）。上記工程によって、得られた医薬組成物を本発明製剤とすることができる。
　さらに好ましくは、少なくとも以下の工程、
ａ）式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される酸付加塩もしくはそれらの溶媒和物含有液を、アルカリ性物質でｐH５．５～６に調整する工程、
ｂ）該ａ）の工程で製造した液、該成分２）および該成分３）を混合する工程、ならびに
ｃ）該ｂ）の工程で製造した混合物を凍結乾燥する工程、
を含む（ただし、成分２）及び３）は請求項１と同意義である。）。上記工程によって、得られた医薬組成物を本発明製剤とすることができる。
　より好ましくは、少なくとも以下の工程：
ａ）式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される酸付加塩もしくはそれらの溶媒和物の懸濁液を水酸化ナトリウムでｐH５～６に調整する工程、
ｂ）該ａ）の工程で製造した液、該成分２）および該成分３）を混合する工程、ならびに
ｃ）該ｂ）の工程で製造した混合物を凍結乾燥する工程、
を含む（ただし、成分２）及び３）は請求項１と同意義である。）。上記工程によって、得られた医薬組成物を本発明製剤とすることができる。
　さらに好ましくは、少なくとも以下の工程：
ａ）式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される酸付加塩もしくはそれらの溶媒和物の懸濁液を水酸化ナトリウムでｐH５．５～６に調整する工程、
ｂ）該ａ）の工程で製造した液、該成分２）および該成分３）を混合する工程、ならびに
ｃ）該ｂ）の工程で製造した混合物を凍結乾燥する工程、
を含む（ただし、成分２）及び３）は請求項１と同意義である。）。上記工程によって、得られた医薬組成物を本発明製剤とすることができる。
　より好ましくは、少なくとも以下の工程：
ａ）式（Ｉ）で示される化合物のトルエンスルホン酸塩、硫酸塩の懸濁液を水酸化ナトリウムでｐH５．５～６に調整する工程、
ｂ）該ａ）の工程で製造した液、該成分２）および該成分３）を混合する工程、ならびに
ｃ）該ｂ）の工程で製造した混合物を凍結乾燥する工程、
を含む（ただし、成分２）及び３）は請求項１と同意義である。）。上記工程によって、得られた医薬組成物を本発明製剤とすることができる。
　具体的な本発明製剤の製造方法としては、１）注射用水に式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される酸付加塩もしくはそれらの溶媒和物、好ましくは式（Ｉ）で示される化合物のトルエンスルホン酸塩、硫酸塩を投入し、酸性のスラリー液を調製する、２）前記１）のスラリー液に水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨ５．５～６に調整し、上記安定化するための添加剤を添加する、３）注射用水を追加添加して５ｗ／ｗ％に濃度調整、無菌ろ過し、製剤液とする、４）前記３）の製剤液の一定量をバイアルまたはアンプル等に分注し、凍結乾燥して製造される。本発明製剤の製造は、密封条件下で行うのが好ましい。
　凍結乾燥機としては、真空凍結乾燥機を用いることができる。
　凍結乾燥を行う条件としては、凍結の条件として、－５０～－３℃で０．５～５時間、好ましくは、－４０～－５℃で１～４時間、一次乾燥の条件として、－５０～－１０℃で０．１～１５０時間、真空圧が５～２０Ｐａ、好ましくは－４０～－２０℃で０．５～１３０時間、真空圧が７．５～１５Ｐａ、二次乾燥の条件として、１５～７０℃で１～７時間、真空圧が５～２０Ｐａ、好ましくは２０～６５℃で１．５～６．５時間、真空圧が５～２０Ｐａである。
　凍結乾燥後の本発明製剤は、用時に注射用蒸留水、生理食塩液またはブドウ糖液などの溶解液を加えて、溶解し、投与する。本発明製剤は、グラム陽性菌、陰性菌に対して強い抗菌スペクトラムを示し、特にβ－ラクタマーゼ産生グラム陰性菌に対し強い抗菌活性を示すとともに、既存のセフェム薬やカルバペネム薬と交叉耐性を示さない。
　上記式（Ｉ）で示される化合物を含有する組成物中に、類縁体が生じる場合があるが、経時保存した場合、さらに類縁体の量が増加する。類縁体として、主に、式（ＩＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 で示される化合物が生じる。式（ＩＩＩ）で示される化合物の増加量は、毒性を考慮し、低いことが好ましい。本発明の組成物であれば、４０℃、２週間で保存した時に、当該医薬組成物中の式（ＩＩＩ）で示される化合物の試験開始時からの増加量は、０．４５％未満、好ましくは０．４２５％未満、より好ましくは０．４％未満である。また、本発明の組成物であれば、２５℃、２週間で保存した時に、当該医薬組成物中の式（ＩＩＩ）で示される化合物の試験開始時からの増加量は、０．０６％未満、好ましくは０．０５５％未満、より好ましくは０．０５％未満、特に好ましくは０．０４％未満である。
　上記式（Ｉ）で示される化合物を含有する組成物中に、式（Ｉ）化合物の二量体が生じるが、経時保存した場合、さらに当該二量体の量が増加する。二量体として、主に、式（ＩV）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 で示される化合物が生じる。式（ＩV）で示される化合物の増加量は、毒性を考慮し、低いことが好ましい。本発明の組成物であれば、２５℃、２週間で保存した時に、式（ＩV）で示される化合物の試験開始時からの増加量は、０．０６％未満、好ましくは０．０５５％未満、より好ましくは０．０５％未満、特に好ましくは０．０４％未満である。
　以下、実施例および比較例を挙げて本発明を詳しく説明するが、本発明はこれらによって制限されるものではない。
１．式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される酸付加塩もしくはそれらの溶媒和物（１．３トシル酸塩・０．４硫酸塩）の製造方法
＜式（Ｉ）で示される化合物の２モル当量のｐ－トルエンスルホン酸塩の種晶Ａの合成＞
　式（Ｉ）(１００ｍｇ)を１．０ｍｏｌ／Ｌのｐ－トルエンスルホン酸水溶液（２ｍＬ）に室温で超音波を用いて溶解し、４℃で４日間静置した。析出物をろ過して種晶Ａ（７３ｍｇ）を得た。顕微鏡により、針状結晶であることを確認した。
＜式（Ｉ）で示される化合物の１．３モル当量のｐ－トルエンスルホン酸および０．３５モル当量の硫酸の混合酸塩の水和物結晶（以下、「Ｉ型結晶」という。）の合成＞
工程１：種晶Ｃの合成
　種晶Ａ（５０ｍｇ）を室温で６ｍｏｌ／Ｌ　Ｈ２ＳＯ４（３ｍＬ）に超音波浴上で溶解させ、４℃で２日間静置する。析出した結晶性固体をろ過後、氷冷水で洗浄して種晶Ｃ(２３ｍｇ)を得た。
工程２：化合物５の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
　窒素雰囲気下、化合物１（１８．０ｋｇ、２２．６ｍｏｌ）をＮ,Ｎ-ジメチルアセトアミド（４１Ｌ）に溶解し、０℃に冷却した。ヨウ化ナトリウム（６．８ｋｇ、４５．２ｍｏｌ）、化合物２（１３．１ｋｇ、２４．９ｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ-ジメチルアセトアミド（４Ｌ）を加え、０℃で６時間撹拌した。７℃に昇温し、１６時間撹拌した。０℃に冷却し、ヨウ化ナトリウム（５．１ｋｇ、３３．９ｍｏｌ）を加えた後、塩化アセチル（８．９ｋｇ、１１３．０ｍｏｌ）を０℃で９０分かけて滴下し、０℃で５時間撹拌した。
　反応液にアニソール（３６Ｌ）を加え、この液をメチルエチルケトンおよび亜硫酸水素ナトリウム水溶液の混合液に加え、抽出した。有機層を硫酸と食塩水の混合液で２回洗浄した。アニソール（９０Ｌ）を加え、１５℃に冷却し７５％硫酸（３６．０ｋｇ）を加え、２８℃で２時間撹拌した。水（９０Ｌ）と酢酸エチル（３６Ｌ）を加え、抽出した。得られた水層を酢酸エチルで２回洗浄した後、クロマト分離用小粒径合成吸着剤（ダイヤイオンTMＨＰ２０ＳＳ）を用いた逆層カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル－硫酸水溶液）により精製した。得られた溶出液に７５％硫酸（３３．４ｋｇ）とｐ－トルエンスルホン酸一水和物（１６．７ｋｇ）の水溶液を加えた後、種晶Ｃを適量加え、固体を析出させた。５℃に冷却し、５℃で１０時間撹拌し、析出した結晶性固体をろ過した。その結晶性固体を５℃に冷やした水で洗浄し、その後減圧乾燥することにより化合物５のＩ型結晶、すなわち、式（Ｉ）で示される化合物のｐ－トルエンスルホン酸塩、硫酸塩（（１．３トシル酸塩・０．３５硫酸塩）（１２．７ｋｇ、含量換算収率４９％）を得た。
　Ｉ型結晶中のｐ－トルエンスルホン酸および硫酸の含有量は以下の方法により定量した。
（ｐ－トルエンスルホン酸含有量測定方法）
工程１：試料溶液の調製
　試料約４０ｍｇを精密に量り、試料希釈溶媒に溶かし、正確に２５ ｍＬとした．この液２ｍＬを正確に量り、試料希釈溶媒を加えて正確に２０ ｍＬとした。
工程２：標準溶液の調製
　２５℃/６０％ＲＨの環境で恒湿化したｐ－トルエンスルホン酸ナトリウム標準品約２５ｍｇを精密に量り、試料希釈溶媒に溶かし、正確に１００ ｍＬとした．この液５ｍＬを正確に量り、試料希釈溶媒を加えて正確に５０ ｍＬとした。
　上記の試料希釈溶媒は５ｍｍｏｌ/Ｌリン酸塩緩衝液／液体クロマトグラフィー用アセトニトリル混液 (９：１)を用いた。ここでリン酸塩緩衝液は 水：０.０５ ｍｏｌ/Ｌリン酸二水素ナトリウム試液：０．０５ ｍｏｌ/Ｌリン酸水素二ナトリウム試液混液 ＝１８：１：１ (ｐＨが約７．１)を用いた。
工程３：測定および定量
上記試料溶液および標準溶液を下記試験条件で液体クロマトグラフィーにより測定を行い、p-トルエンスルホン酸のピーク面積を自動積分法により測定した。
（試験条件）
カラム：Unison UK-C18, φ4.6 × 150 mm, ３μｍ、Imtakt製
カラム温度：３５ ℃付近の一定温度
流量：毎分１．０ｍＬ (p-トルエンスルホン酸の保持時間 約７分)
検出器：紫外吸光光度計 (測定波長：２１８ ｎｍ)
移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸溶液 
移動相Ｂ：液体クロマトグラフィー用アセトニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000024
以下の計算式を用いて、試料中のp-トルエンスルホン酸の含有量を求めた。


p-トルエンスルホン酸の量 (%)
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000025
MS：ｐ－トルエンスルホン酸ナトリウム標準品の秤取量 (mg)
MT：試料の秤取量 (mg)
P：ｐ－トルエンスルホン酸ナトリウム標準品の純度 (%)
WT：試料の水分 (%)
AT：試料溶液から得られるp-トルエンスルホン酸のピーク面積
AS：標準溶液から得られるp-トルエンスルホン酸のピーク面積
172.20：p-トルエンスルホン酸の分子量
194.18：p-トルエンスルホン酸ナトリウムの分子量
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000026
（硫酸含有量測定方法）
工程１：標準溶液の調製
　無水硫酸ナトリウム 約５０ｍｇを精密に量り、移動相に溶かし正確に２５ｍＬとする。この液２ｍＬを正確に量り、移動相を加えて正確に５０ｍＬとする。さらにこの液２ｍＬを正確に量り、移動相を加えて正確に２０ｍＬとする。
工程２：試料溶液の調製
　試料 約３０ｍｇを精密に量り、移動相に溶かし正確に２５ｍＬとする。この液２ｍＬを正確に量り、移動相を加えて正確に２０ｍＬとする。
工程３：測定および定量
　上記試料溶液および標準溶液を下記試験条件で液体クロマトグラフィー（イオンクロマトグラフィー）により測定を行い、硫酸イオンのピーク面積を自動積分法により測定した。（試験条件）
　カラム：Shim-pack IC-A3，φ4.6×150 mm，5 μm，島津製作所
　カラム温度：４０℃付近の一定温度
　流量：毎分１．２ｍＬ (硫酸イオンの保持時間 約１５分)
　検出器：電気伝導度検出器 (ノンサプレッサ方式)
　移動相：Bis-Tris 約0.67 g，ホウ酸 約3.09 g，及び粉砕したp-ヒドロキシ安息香酸約1.11 gを精密に量り，水に溶かし正確に１０００ｍＬとした溶液
　以下の計算式を用いて、試料中の硫酸の含有量を求めた。
硫酸の量 (%) = MS / MT × 100 / (100-WT) × AT / AS × 98.08 / 142.04 × 1 / 25 × 100
MS：無水硫酸ナトリウムの秤取量 (mg)
MT：試料の秤取量 (mg)
WT：試料の水分 (%)
AS：標準溶液から得られる硫酸イオンのピーク面積
AT：試料溶液から得られる硫酸イオンのピーク面積
98.08：硫酸の分子量
142.04：無水硫酸ナトリウムの分子量
1 / 25：希釈倍率
（結果）
　ｐ－トルエンスルホン酸：２２．２％±０．２％（脱水物換算）
硫酸：４．３％±０．１％（脱水物換算）
　元素分析：（C30H34N7ClO10S2・1.32C7H8O3S・0.45H2SO4・9.0H2Oとして計算）
　計算値：C 39.75(%), H 5.39(%),N 8.27(%), C1 2.99(%), S 10.19(%), H2O 13.67(%)
　実測値：C 39.73(%), H 5.33(%),N 8.53(%), C1 3.08(%), S 10.11(%), H2O(KF法) 13.69(%)
　以上により、得られた結晶は、式（Ｉ）で示される化合物の１．３モル当量のｐ－トルエンスルホン酸および０．３５モル当量の硫酸の混合酸塩の水和物結晶であるＩ型結晶に約０．０２モル当量のｐ－トルエンスルホン酸および約０．１モル当量の硫酸が残留した結晶である。このようにＩ型結晶にさらにｐ－トルエンスルホン酸および／または硫酸が残留した結晶であっても、Ｉ型結晶の特徴的な粉末Ｘ線回折パターンに変化は生じず、実質的にＩ型結晶と同一の結晶として安定に存在することができる。Ｉ型結晶は、約０．０１～０．１モル当量のｐ－トルエンスルホン酸および／または約０．０１～０．１モル当量の硫酸が残留した形で含有される場合もある。該残留酸は、結晶に付着または結晶内に取り込まれる形であってもよい。
　Ｉ型結晶の好ましいｐ－トルエンスルホン酸含量は約２０．２±０．２～２３．２±０．２％（脱水物換算）であり、好ましい硫酸含量は約３．５±０．１～５．０±０．１％（脱水物換算）である。Ｉ型結晶のより好ましいｐ－トルエンスルホン酸含量は約２１．５±０．２～２２．３±０．２％（脱水物換算）であり、より好ましい硫酸含量は約４．２±０．１～４．９±０．１％（脱水物換算）である。Ｉ型結晶のさらに好ましいｐ－トルエンスルホン酸含量は約２１．５～２２．３％（脱水物換算）であり、さらに好ましい硫酸含量は約４．２～４．９％（脱水物換算）である。
２．式（ＩＩ）で示されるナトリウム塩、ｐ－トルエンスルホン酸ナトリウム、硫酸ナトリウムの製造方法
　式（ＩＩ）で示されるナトリウム塩（以下、「式（ＩＩ）のＮａ塩」と略すこともある。）、ｐ－トルエンスルホン酸ナトリウム（以下、「トシル酸Ｎａ」と略すこともある。）、硫酸ナトリウム（以下、「硫酸Ｎａ」と略すこともある。）は、以下の方法で製造した。すなわち、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される酸付加塩もしくはそれらの溶媒和物、好ましくは、Ｉ型結晶を式（Ｉ）の化合物換算で５００ｍｇ量りとり、約６ｍＬの注射用蒸留水に懸濁した。その液を２Ｎ水酸化ナトリウムによってｐＨ５．５～６に調整し、式（ＩＩ）で示されるナトリウム塩として溶解させた。上記安定化するための添加剤を添加し、注射用水を追加添加して５ｗ／ｗ％に濃度調整、無菌ろ過し、製剤液とする。この製剤液の一定量をバイアルまたはアンプル等に分注し、凍結乾燥して製造される。この方法によって、式（ＩＩ）で示されるナトリウム塩を式（Ｉ）の化合物換算で５００ｍｇ、ｐ－トルエンスルホン酸ナトリウムを１２９．１ｍｇ、および硫酸ナトリウムを４７．２ｍｇ含有する液を製造した。以下実施例の有効成分は式（ＩＩ）で示されるナトリウム塩で存在するが、表中では式（Ｉ）で示される化合物として換算される。
３．本発明製剤のアルカリ金属塩化物の含有量の検討
　アルカリ金属塩化物である塩化ナトリウムの含有量を検討するために、表２の製剤を製造後、４０℃、２週間放置し、類縁体（式（ＩＩＩ）化合物）の増加量を測定した。
　表２の製剤は、以下の通り製造した。Ｉ型結晶を、式（Ｉ）で示される化合物換算で５００ｍｇ測定し、これを約６ｍＬの注射用蒸留水に懸濁した。この懸濁液を、２Ｎ水酸化ナトリウムによってｐＨ５．５～６に調整し、式（ＩＩ）で示されるナトリウム塩として溶解させた。この式（ＩＩ）で示されるナトリウム塩を式（Ｉ）の化合物換算で５００ｍｇ、ｐ－トルエンスルホン酸ナトリウム１２９．１ｍｇ、硫酸ナトリウム４７．２ｍｇを含有する液に、所定量のスクロース（和光純薬工業株式会社製）、塩化ナトリウム（Merck社製）およびグルコン酸ナトリウム（ROQUETTE社製、以下「グルコン酸Ｎａ」と略すこともある。）を混合、溶解した。この溶液を０．２μｍ孔径のＰＶＤＦ膜で滅菌ろ過した。得られたろ液をガラス瓶にいれ、凍結乾燥を行った（実施例１、参考例１、比較例１～３）。
　凍結乾燥の条件としては、１）５℃冷却、２）－５℃で１時間冷却、３）－４０℃で４時間凍結、４）－２２℃で１２９時間、１０Ｐａ真空圧で一次乾燥、５）６０℃で６時間、１０Ｐａ真空圧で二次乾燥を行い、凍結乾燥物を製造した（実施例１、２、比較例１～４）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000027
（類縁体である式（ＩＩＩ）で示される化合物の測定法）
（１）試料溶液の調製
　本品１バイアルに試料希釈溶媒 約８ｍＬを加えて溶かし、ピペットで５０ｍＬのメスフラスコに移す。この操作を４回繰り返し行い、バイアル中の内容物を残らず洗い込み、試料希釈溶媒を加えて正確に５０ｍＬとする。この液２ｍＬを正確に量り、試料希釈溶媒を加えて正確に２０ｍＬとし、試料溶液とする。
（２）測定方法
　下記の測定条件で液体クロマトグラフィーによって、式（Ｉ）で示される化合物のピーク面積を自動積分法により測定した。

（液体クロマトグラフィーの測定条件）
検出器：紫外吸光光度計 (測定波長：２６１ｎｍ)
サンプリングレート：２０ポイント/秒
カラム：YMC-UltraHT Pro C18、φ2.0 ×100 mm、2 μｍ、ＹＭＣ
カラム温度：３５℃付近の一定温度
移動相Ａ：トリフルオロ酢酸試液 
移動相Ｂ：液体クロマトグラフィー用アセトニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000028
流量：毎分０．５ｍＬ (式（Ｉ）で示される化合物の保持時間 約５分)
面積測定範囲：試料注入後１５分間
注入量：２ μＬ
サンプルループ：１０ μＬ、パーシャルループ (ニードルオーバーフィル)
弱溶媒：水、６００ μＬ
強溶媒：水、２００ μＬ
サンプルクーラー温度：５℃付近の一定温度
オートインジェクター洗浄液：水
（４）計算式
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000029
Ai：p-トルエンスルホン酸を除く式（ＩＩＩ）で示される化合物のピーク面積
AT：システムピーク及びp-トルエンスルホン酸を除くピーク面積の合計

　上記計算式で、試験開始時および４０℃、２週間、製剤保存後の製剤中における式（III）で示される化合物の量（％）をそれぞれ計算した。４０℃、２週間　製剤保存後における式（III）で示される化合物の量（％）から試験開始時の式（III）で示される化合物の量（％）を差し引き、この差を「式（III）で示される化合物の増加量（％）」とした。
（ガラス転移点の測定方法）
第１５改正日本薬局方収載の一般試験法　熱分析法の第一法である示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）によってガラス転移点を測定した。
　類縁体である式（ＩＩＩ）で示される化合物の増加量を表４に示す。その結果、実施例１および２の式（ＩＩＩ）で示される化合物の増加量が最も低く、安定であった。なお、実施例１は、式（Ｉ）で示される化合物に対し、塩化ナトリウムが２．８モル当量、スクロースが２．０モル当量、ｐ－トルエンスルホン酸ナトリウムが１．０モル当量、硫酸ナトリウムが０．５モル当量、グルコン酸ナトリウムが０．２モル当量である。また、実施例２は、式（Ｉ）で示される化合物に対し、塩化ナトリウムが３．９モル当量、スクロースが２．０モル当量、ｐ－トルエンスルホン酸ナトリウムが１．０モル当量、硫酸ナトリウムが０．５モル当量、グルコン酸ナトリウムが０．２モル当量である。比較例４は、式（ＩＩＩ）で示される化合物の増加量は低かったものの、ガラス転移点が－４０℃よりも低く、安定なガラス状態を保持できないと考えられた。

Figure JPOXMLDOC01-appb-T000030
５．本発明製剤の糖または糖アルコールの種類の検討
　糖または糖アルコールの種類を検討するために、表５の製剤を製造後、４０℃、２週間放置し、類縁体である式（ＩＩＩ）で示される化合物の増加量を測定した（実施例１、比較例５、６）。製剤の製造法および類縁体の測定法は、実施例１と同様である。

Figure JPOXMLDOC01-appb-T000031
　類縁体である式（ＩＩＩ）で示される化合物の増加量の測定結果を表６に示す。その結果、スクロースを含有した実施例１の類縁体増加量が最も少なく、安定であった。

Figure JPOXMLDOC01-appb-T000032
６．本発明製剤のスクロースの量の検討
　スクロースの量を検討するために、表７の製剤を製造後、４０℃、２週間放置し、類縁体である式（ＩＩＩ）で示される化合物の増加量を測定した（実施例１、３、４、比較例７、８）。製剤の製造法および類縁体の測定法は、実施例１と同様である。

Figure JPOXMLDOC01-appb-T000033
　類縁体である式（ＩＩＩ）で示される化合物の増加量の測定結果を表８に示す。その結果、実施例１、３、４の類縁体増加量が最も低く、安定であった。なお、実施例３は、式（Ｉ）で示される化合物に対し、塩化ナトリウムが２．８モル当量、スクロースが１．５モル当量、ｐ－トルエンスルホン酸ナトリウムが１．０モル当量、硫酸ナトリウムが０．５モル当量、グルコン酸ナトリウムが０．２モル当量である。また、実施例４は、式（Ｉ）で示される化合物に対し、塩化ナトリウムが２．８モル当量、スクロースが２．５モル当量、ｐ－トルエンスルホン酸ナトリウムが１．０モル当量、硫酸ナトリウムが０．５モル当量、グルコン酸ナトリウムが０．２モル当量である。

Figure JPOXMLDOC01-appb-T000034
７．本発明製剤におけるスクロースおよび塩化ナトリウムの影響
　スクロースおよび塩化ナトリウムの影響を検討するために、表９の製剤を製造後、４０℃、２週間放置し、式（Ｉ）で示される化合物の残存率を測定した（実施例５、６）。製剤の製造法は、実施例１と同様である。

Figure JPOXMLDOC01-appb-T000035
（式（Ｉ）で示される化合物の残存率測定方法）
（１）試料溶液の調製
　本品１バイアルに試料希釈溶媒 約８ｍＬを加えて溶かし，ピペットで５０ｍＬのメスフラスコに移す。この操作を４回繰り返し行い、バイアル中の内容物を残らず洗い込み、試料希釈溶媒を加えて正確に５０ｍＬとする。この液２ｍＬを正確に量り、試料希釈溶媒を加えて正確に２０ ｍＬとし、試料溶液とする。
（２）標準溶液の調製 
　Ｉ型結晶の標準品 約４０ｍｇを精密に量り、試料希釈溶媒に溶かし、正確に２５ｍＬとし、標準溶液とする。
（３）測定方法
下記の測定条件で液体クロマトグラフィーによって、式（Ｉ）で示される化合物のピーク面積を自動積分法により測定した。
（液体クロマトグラフィーの測定条件）
検出器：紫外吸光光度計 (測定波長：２６１ｎｍ)
サンプリングレート：２０ポイント/秒
カラム：YMC-UltraHT Pro C18，φ2.0 × 100 mm，2 μm，YMC
カラム温度：３５℃付近の一定温度
移動相Ａ：トリフルオロ酢酸試液 
移動相Ｂ：液体クロマトグラフィー用アセトニトリル






グラジエントプログラム
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000036
流量：毎分０．５ｍＬmL (式（Ｉ）で示される化合物の保持時間 約５分)
注入量：２ μＬ
サンプルループ：１０ μＬ、パーシャルループ (ニードルオーバーフィル)
弱溶媒：水、６００ μＬ
強溶媒：水、２００ μＬ
サンプルクーラー温度：５℃付近の一定温度
オートインジェクター洗浄液：水
（４）計算式
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000037
MS：式（Ｉ）で示される化合物の標準品の秤取量 (mg)
X：本品1バイアル当たりの表示量 (mg)
C：式（Ｉ）で示される化合物の標準品の含量 (μg / mg)
AS：標準溶液から得られる式（Ｉ）で示される化合物のピーク面積
AT：試料溶液から得られる式（Ｉ）で示される化合物のピーク面積
20：希釈倍率
　式（Ｉ）で示される化合物の残存率を表１１に示す。その結果、スクロースおよび塩化ナトリウムを含有した実施例５は、それらを含有しない実施例６と比べ、式（Ｉ）で示される化合物の残存率が高く、安定であった。なお、実施例５は、式（Ｉ）で示される化合物に対し、塩化ナトリウムが２．８モル当量、スクロースが２．０モル当量、ｐ－トルエンスルホン酸ナトリウムが１．０モル当量、硫酸ナトリウムが０．５モル当量である。また、実施例６は、式（Ｉ）で示される化合物に対し、ｐ－トルエンスルホン酸ナトリウムが１．０モル当量、硫酸ナトリウムが０．５モル当量である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000038
８．本発明製剤におけるｐ－トルエンスルホン酸ナトリウム、硫酸ナトリウムの影響
　ｐ－トルエンスルホン酸ナトリウム、硫酸ナトリウムの影響を検討するために、表１２の製剤を製造後、４０℃、２週間放置し、式（Ｉ）で示される化合物の残存率を測定した（実施例６、７、８、比較例９）。式（Ｉ）で示される化合物の残存率測定法は、実施例５と同様である。
　なお、実施例６は、以下の通り製造した。すなわち、Ｉ型結晶を、式（Ｉ）で示される化合物換算で５００ｍｇ測定し、これを約６ｍＬの注射用蒸留水に懸濁した。この懸濁液を、２Ｎ水酸化ナトリウムによってｐＨ５．５～６に調整し、式（ＩＩ）で示されるナトリウム塩として溶解させた。この式（ＩＩ）で示されるナトリウム塩含有液を凍結乾燥し、実施例６を製造した。比較例９は、当該式（ＩＩ）で示されるナトリウム塩含有液を凍結乾燥したものである。実施例７は、当該式（ＩＩ）で示されるナトリウム塩含有液に、ｐ－トルエンスルホン酸を添加し、凍結乾燥したものである。実施例８は、当該式（ＩＩ）で示されるナトリウム塩含有液に、硫酸を添加し、凍結乾燥したものである。

Figure JPOXMLDOC01-appb-T000039
　式（Ｉ）で示される化合物の残存率を表１３に示す。その結果、ｐ－トルエンスルホン酸ナトリウム、硫酸ナトリウムを含有した実施例６～８は、それらを含有しない比較例９と比べ、式（Ｉ）で示される化合物の残存率が高く、安定であった。なお、実施例７は、式（Ｉ）で示される化合物に対し、ｐ－トルエンスルホン酸ナトリウムが１．０モル当量である。また、実施例８は、式（Ｉ）で示される化合物に対し、硫酸ナトリウムが０．５モル当量である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000040
９．効率化された製剤の製造
　製剤の製造を効率化のために、１）１バイアルにおける化合物量を増やし、２）添加物量を低減した、製剤の製造をおこなった。実施例９の製剤は、上記実施例５の製剤の活性成分や添加剤を倍量に添加した製剤、比較例１０の製剤は、実施例９の製剤のうち、塩化ナトリウム、スクロースの量を低減した製剤である。表１４の製剤の調製直後における式（Ｉ）で示される化合物の含量、および当該製剤を２５℃、２週間放置し、製剤中における式（Ｉ）で示される化合物の類縁体である式（III）で示される化合物の増加量、式（Ｉ）で示される化合物の二量体である式（IV）で示される化合物の増加量を測定した。なお、対象として、実施例５についても、２５℃、２週間放置し、式（III）で示される化合物、式（IV）で示される化合物の増加量をそれぞれ測定した。

Figure JPOXMLDOC01-appb-T000041
（実施例９製剤の製造法）
　Ｉ型結晶を、式（Ｉ）で示される化合物換算で１０００ｍｇ量りとって、バイアル瓶に入れ、注射用蒸留水に懸濁し、３Ｎの水酸化ナトリウムによってｐＨ５．５～６に調整し、式（ＩＩ）で示されるナトリウム塩として溶解させた。この液に、スクロース（Merck社製）９００ｍｇ、塩化ナトリウム（Merck社製）２１６ｍｇを添加し、撹拌溶解後、注射用蒸留水を添加し、式（Ｉ）で示される化合物濃度として、１０ｗ／ｗ％に濃度を調整、無菌ろ過し、製剤液とした。この製剤液の一定量をバイアルまたはアンプル等に分注し、凍結乾燥した。凍結乾燥の条件としては、１）５℃冷却、２）－５℃で２時間冷却、３）－４７．５℃で４時間凍結、４）－２５℃で２時間凍結、５）－４０℃で１時間凍結、５）－２０℃で１３０時間以上、１０Ｐａ真空圧で一次乾燥、６）６０℃で６時間以上、１０Ｐａ真空圧で二次乾燥を行い、凍結乾燥物を製造した。
（比較例１０製剤の製造法）
　Ｉ型結晶を、式（Ｉ）で示される化合物換算で１０００ｍｇ量りとって、バイアル瓶に入れ、注射用蒸留水に懸濁し、３Ｎの水酸化ナトリウムによってｐＨ５．５～６に調整し、式（ＩＩ）で示されるナトリウム塩として溶解させた。この液に、スクロース（和光純薬工業株式会社製）１５０ｍｇ、塩化ナトリウム（Merck社製）６０ｍｇを添加し、撹拌溶解後、注射用蒸留水を添加し、式（Ｉ）で示される化合物濃度として、１７ｗ／ｗ％に濃度調整、無菌ろ過し、製剤液とした。この製剤液の一定量をバイアルまたはアンプル等に分注し、凍結乾燥して製造した。凍結乾燥の条件としては、１）５℃冷却、２）－５℃で１時間冷却、３）－４０℃で１２時間凍結、４）－１０℃で２時間凍結、５）－４０℃で２時間凍結、５）－５℃で５０時間以上、１０Ｐａ真空圧で一次乾燥、６）６０℃で３時間以上、１０Ｐａ真空圧で二次乾燥を行い、凍結乾燥物を製造した。
（製剤調製直後における実施例９製剤および比較例１０製剤中の式（Ｉ）で示される化合物の含量測定方法）
（１）試料溶液の調製
　製剤調製直後に、本品１バイアルに試料希釈溶媒 約１０ｍLを加えて溶かし、ピペットで１００ｍLのメスフラスコに移した。この操作を４回繰り返し行い、バイアル中の内容物を残らず洗い込み、試料希釈溶媒を加えて正確に１００ｍLとした。この液２ｍLを正確に量り、試料希釈溶媒を加えて正確に２０ｍLとした。さらにこの液２ｍLを正確に量り、試料希釈溶媒を加えて正確に２０ｍLとし、試料溶液とした。
（２）標準溶液の調製
　Ｉ型結晶を約４０ｍｇ精密に量り、試料希釈溶媒に溶かし、正確に２５ｍLとした。この液２ｍLを正確に量り、試料希釈溶媒を加えて正確に２０ｍLとし、標準溶液とした。
（３）測定方法
　下記の測定条件で液体クロマトグラフィーによって、式（Ｉ）のピーク面積を自動積分法により測定した。
（液体クロマトグラフィーの測定条件）
検出器：紫外吸光光度計 (測定波長：２６１ｎｍ)
カラム：Unison UK-C18，φ4.6　× 100 mm，3 μm，Imtakt
カラム温度：３５℃付近の一定温度
移動相：トリフルオロ酢酸試液／アセトニトリル混液 (４３：７)
流量：毎分１．０ ｍL  (式（Ｉ）で示される化合物の保持時間 約６分)
注入量：１０ μL
サンプルクーラー温度：５℃付近の一定温度
オートインジェクター洗浄液：水／アセトニトリル混液 (１：１)
（４）計算式
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000042
MS：式（Ｉ）で示される化合物のトルエンスルホン酸塩、硫酸塩（１．３トシル
酸塩・０．４硫酸塩）の標準品の秤取量 (mg)
1000：本品1バイアル当たりの表示量 (mg)
C：式（Ｉ）で示される化合物のトルエンスルホン酸塩、硫酸塩（１．３トシル酸
塩・０．４硫酸塩）の標準品の含量 (μg/mg)
AS：標準溶液から得られる式（Ｉ）で示される化合物のピーク面積
AT：試料溶液から得られる式（Ｉ）で示される化合物のピーク面積
40：希釈倍率
製剤調製直後の実施例９および比較例１０における式（Ｉ）で示される化合物の含量を表１５に示す。その結果、実施例９の製剤における式（Ｉ）で示される化合物の含量は、ほぼ１００％であった。一方、実施例９よりも、塩化ナトリウムやスクロースの量を低減した比較例９の製剤における式（Ｉ）で示される化合物の含量は、約９７％であり、１００％に達しなかった。なお、実施例９は、式（Ｉ）で示される化合物に対し、塩化ナトリウムが２．８モル当量、スクロースが２．０モル当量、ｐ－トルエンスルホン酸ナトリウムが１．０モル当量、硫酸ナトリウムが０．５モル当量である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000043
（実施例９製剤および比較例１０製剤中の式（ＩＩＩ）で示される化合物及び式（ＩＶ）で示される化合物の測定方法）
（１）試料溶液の調製
　本品 約４０ｍｇを精密に量り，試料希釈溶媒に溶かし，正確に２５ｍＬとする。
（２）測定方法
　下記の測定条件で液体クロマトグラフィーによって、式（ＩＩＩ）で示される化合物および式（ＩＶ）で示される化合物のピーク面積を自動積分法により測定した。
（液体クロマトグラフィーの測定条件）
検出器：紫外吸光光度計 (測定波長：２６１ｎｍ)
サンプリングレート：２０ポイント/秒
カラム：CORTECSTMUPLC C18，φ2.1 × 150 mm，1.6 μm (Waters)
カラム温度：３５℃付近の一定温度
移動相A：薄めたトリフルオロ酢酸 (１→５００) /液体クロマトグラフィー用アセトニトリル混液
（９７：３)
移動相B：液体クロマトグラフィー用アセトニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000044
流量：毎分０．３ｍL
サンプルクーラー温度：５ ℃付近の一定温度
注入量：２μL
面積測定範囲：試料注入後約３０分間
パージ溶媒：水/アセトニトリル混液 (９：１)
ニードル洗浄液：水/アセトニトリル混液 (９： １)

（３）計算式
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000045

Ai：p-トルエンスルホン酸を除く式（ＩＩＩ）で示される化合物または式（ＩＶ）で示される化合物のピーク面積
AT：システムピーク及びp-トルエンスルホン酸を除くピーク面積の合計
　上記計算式で、試験開始時および２５℃、２週間、製剤保存後の製剤中における式（ＩＩＩ）で示される化合物の量（％）、式（ＩＶ）で示される化合物の量（％）をそれぞれ計算した。２５℃、２週間　製剤保存後における式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）で示される化合物の量（％）から試験開始時の式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）で示される化合物の量（％）を差し引き、この差を「式（ＩＩＩ）で示される化合物の増加量（％）」、「式（ＩＶ）で示される化合物の増加量（％）」とした。
　実施例９、比較例１０および実施例５製剤を２５℃、１４日間保存後、式（ＩＩＩ）で示される化合物および式（ＩＶ）で示される化合物の製剤中における増加量を表１６に示す。その結果、実施例９の製剤は、塩化ナトリウムやスクロースの量を低減した比較例１０の製剤と比べ、式（ＩＩＩ）で示される化合物の増加量、式（ＩＶ）で示される化合物の増加量が少なく、実施例５における、式（ＩＩＩ）で示される化合物、式（ＩＶ）で示される化合物の増加量とほぼ同量であり、安定であった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000046
　本発明製剤は、広範な抗菌スペクトラムを有し、β－ラクタマーゼ産生グラム陰性菌に対して高い安定性を有する抗菌薬の注射剤として有用である。

Claims (33)

  1. 少なくとも以下の成分：
    １）式（I）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    で示される化合物またはその製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物、
    ２）アルカリ金属塩化物、アルカリ土類金属塩化物、遷移金属塩化物および塩化マグネシウムからなる群から選択される１または２以上、ならびに、
    ３）糖および／または糖アルコール、
    を含有することを特徴とする、医薬組成物。
  2. 成分１）が、
    　式（II)：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    で示されるナトリウム塩である、請求項１記載の医薬組成物。
  3. 該成分１）がアモルファスである、請求項１または２記載の医薬組成物。
  4. さらに有機酸または無機酸のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、遷移金属塩またはマグネシウム塩またはその水和物を含有する請求項１～３のいずれかに記載の医薬組成物。
  5. 該酸がｐ－トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、硫酸、塩酸および臭化水素酸からなる群から選択される１または２以上である請求項４記載の医薬組成物。
  6. 該酸がｐ－トルエンスルホン酸および／または硫酸である請求項４記載の医薬組成物。
  7. 該塩がナトリウム塩である請求項４～６のいずれかに記載の医薬組成物。
  8. アルカリ金属塩化物を含有し、該アルカリ金属塩化物が塩化ナトリウムまたは塩化カリウムである請求項１～７のいずれかに記載の医薬組成物。
  9. アルカリ金属塩化物を含有し、該アルカリ金属塩化物が塩化ナトリウムである請求項８記載の医薬組成物。
  10. アルカリ土類金属塩化物を含有し、該アルカリ土類金属塩化物が塩化カルシウムである請求項１～７のいずれかに記載の医薬組成物。
  11. 遷移金属塩化物を含有し、該遷移金属塩化物が塩化亜鉛である請求項１～７のいずれかに記載の医薬組成物。
  12. 糖または糖アルコールが、単糖類、二糖類および多糖類からなる群から選択される１または２以上である請求項１～１１のいずれかに記載の医薬組成物。
  13. 糖または糖アルコールが、グルコース、フルクトース、スクロース、マンニトールおよびトレハロースからなる群から選択される１または２以上である請求項１２記載の医薬組成物。
  14. 糖または糖アルコールを含有し、該糖または糖アルコールがスクロースである請求項１２記載の医薬組成物。
  15. アルカリ金属塩化物および糖または糖アルコールを含有し、該アルカリ金属塩化物が塩化ナトリウムであり、該糖または糖アルコールがスクロースである請求項１～１４のいずれかに記載の医薬組成物。
  16. 該成分１）に対し、アルカリ金属塩化物として塩化ナトリウムを０．７～５．０モル当量、糖または糖アルコールとしてスクロースを０．３～４．０モル当量を含有する請求項１５記載の医薬組成物。
  17. 該成分１）に対し、さらに０．２５～２．５モル当量のｐ－トルエンスルホン酸のアルカリ金属塩および０．０５～２．０モル当量の硫酸のアルカリ金属塩を含有する請求項１６記載の医薬組成物。
  18. 該成分１）のナトリウム塩に対し、アルカリ金属塩化物として塩化ナトリウムを０．７～５．０モル当量、糖または糖アルコールとしてスクロースを０．３～４．０モル当量を含有する請求項１５記載の医薬組成物。
  19. 該成分１）のナトリウム塩に対し、さらに０．２５～２．５モル当量のｐ－トルエンスルホン酸ナトリウムおよび０．０５～２．０モル当量の硫酸ナトリウムを含有する請求項１８記載の医薬組成物。
  20. ４０℃、２週間で保存した時に、当該医薬組成物中の式（ＩＩＩ）:
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     で示される化合物の増加量が、保存開始時から０．４％未満である、請求項１６～１９のいずれかに記載の医薬組成物。
  21. ２５℃、２週間で保存した時に、当該医薬組成物中の式（ＩＩＩ）で示される化合物の増加量が、保存開始時から０．０５％未満である、請求項１６～１９のいずれかに記載の医薬組成物。
  22. ２５℃、２週間で保存した時に、当該医薬組成物中の式（ＩV）:
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     で示される化合物の増加量が、保存開始時から０．０５％未満である、請求項１６～１９のいずれかに記載の医薬組成物。
  23. ２５℃、２週間で保存した時に、当該医薬組成物中の式（ＩＩＩ）で示される化合物の増加量が、保存開始時から０．０５％未満であり、式（ＩV）で示される化合物の増加量が、保存開始時から０．０５％未満である、請求項１６～１９のいずれかに記載の医薬組成物。
  24. さらに、グルコン酸ナトリウムを含有する請求項１～２３のいずれかに記載の医薬組成物。
  25. 成分１）を含有する医薬組成物であって、４０℃、２週間で保存した時に、当該医薬組成物中の式（ＩＩＩ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     で示される化合物の増加量が、保存開始時から０．４％未満である医薬組成物（ただし、成分１）は請求項１と同意義である。）。
  26. 成分１）を含有する医薬組成物であって、２５℃、２週間で保存した時に、当該医薬組成物中の式（ＩＩＩ）で示される化合物の増加量が、保存開始時から０．０５％未満である医薬組成物（ただし、成分１）は請求項１と同意義である。）。
  27. 成分１）を含有する医薬組成物であって、２５℃、２週間で保存した時に、当該医薬組成物中の式（ＩＶ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     で示される化合物の増加量が、保存開始時から０．０５％未満である医薬組成物（ただし、成分１）は請求項１と同意義である。）。
  28. 成分１）を含有する医薬組成物であって、２５℃、２週間で保存した時に、当該医薬組成物中の式（ＩＩＩ）で示される化合物の増加量が、保存開始時から０．０５％未満であり、当該医薬組成物中の式（ＩＶ）で示される化合物の増加量が、保存開始時から０．０５％未満である医薬組成物（ただし、成分１）は請求項１と同意義である。）。
  29. 凍結乾燥物である請求項１～２８のいずれかに記載の医薬組成物。
  30. 注射剤である請求項１～２９のいずれかに記載の医薬組成物。
  31. 少なくとも以下の工程：
    ａ）式（I）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
    で示される化合物またはその製薬上許容される酸付加塩もしくはそれらの溶媒和物含有液を、アルカリ性物質でｐH５～６に調整する工程、
    ｂ）該ａ）の工程で製造した液、該成分２）および該成分３）を混合する工程、ならびに
    ｃ）該ｂ）の工程で製造した混合物を凍結乾燥する工程、
    を含有する、製剤製造法（ただし、成分２）及び３）は請求項１と同意義である。）。
  32. 少なくとも以下の工程：
    ａ）式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される酸付加塩もしくはそれらの溶媒和物の懸濁液を水酸化ナトリウムでｐH５～６に調整する工程、
    ｂ）該ａ）の工程で製造した液、該成分２）および該成分３）を混合する工程、ならびに
    ｃ）該ｂ）の工程で製造した混合物を凍結乾燥する工程、
    を含有する、請求項３１記載の製剤製造法。
  33. 請求項３１または３２の製剤製造法によって製造した医薬組成物。
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