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WO2016017993A1 - 무정형 또는 열역학적 준 안정형 리바록사반을 포함하는 약학 제제 - Google Patents

무정형 또는 열역학적 준 안정형 리바록사반을 포함하는 약학 제제 Download PDF

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Publication number
WO2016017993A1
WO2016017993A1 PCT/KR2015/007667 KR2015007667W WO2016017993A1 WO 2016017993 A1 WO2016017993 A1 WO 2016017993A1 KR 2015007667 W KR2015007667 W KR 2015007667W WO 2016017993 A1 WO2016017993 A1 WO 2016017993A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
formulation
pharmaceutical formulation
specific gravity
rivaroxaban
amorphous
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/KR2015/007667
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
박준성
신동철
류근호
신호철
황상욱
김관영
김훈택
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SK Chemicals Co Ltd
Original Assignee
SK Chemicals Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SK Chemicals Co Ltd filed Critical SK Chemicals Co Ltd
Publication of WO2016017993A1 publication Critical patent/WO2016017993A1/ko
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate

Definitions

  • the present invention relates to an active ingredient in a high dose (e.g. 15 or 20 mg) formulation with an effect on diet, comprising an amorphous and / or thermodynamically metastable crystal of Rivaroxaban solid dispersion.
  • the present invention relates to a pharmaceutical preparation that can release phosphorus ribaroxane rapidly but improve the dietary effect and thus have the same effect regardless of the meal.
  • rivaroxaban the active component (I)
  • rivaroxaban is a drug which is administered orally rivaroxaban is on the market under the name of party relto TM (TM Xarelto And three commercially available polymorph forms, polymorph form I.
  • Rivaroxaban is used for various thromboembolic diseases and their secondary treatment and / or prophylaxis depending on the dose.
  • Low molecular weight inhibitor of coagulation factor Xa (WO2001 / 147919).
  • Rivaroxaban is designed in a dosage form that can reach 100% bioavailability with or without meals for a 10 mg dose. However, 15 mg and 20 mg must be taken mid-meal to achieve the desired effect (high doses (15 mg and 20 mg) of Rivaroxaban for health care professionals at the US FDA with dinner. Taking warnings to prevent potential decreased efficacy). Such high doses of ribaroxaban formulations present a hassle in taking the desired effect. In particular, food intake is indicated as a general cause of drugs in which blood concentrations differ depending on whether food is taken (Xia et al., British Journal of Clinical Pharmacology, 2009, 68: 1, p77-88).
  • Rivaroxaban which has a solubility in water (37 ° C) of 9 ⁇ g / ml, dissolves 90% or more in the general eluate volume (900 ml) for 10 mg. can see.
  • the bioavailability of about 66% is shown in pre-meal administration.
  • the remaining insoluble drugs are absorbed by surfactants such as bile acids secreted in the body and the oil component present in the food when taken with the food to reach the bioavailability of 100% (Samama et al. Thrombosis Journal 2013, 11:11, p 1-7).
  • solubilization of ribaroxaban is made to have high bioavailability even when taken regardless of meal, so that the patient can have the same effect no matter how and when it is taken, and provide the patient with higher convenience of taking the drug. And, as a result, it is essential to develop a formulation that will have higher medication compliance.
  • thermodynamically stable crystalline form a thermodynamically unstable form
  • thermodynamic metastable state that is an amorphous or incomplete crystalline state between an amorphous and a crystalline state, that is, a non-crystal state. It can be prepared as.
  • a ribaxaban solid dispersion with improved solubility it is possible to prepare a ribaxaban solid dispersion with improved solubility, and to produce such amorphous or thermodynamic metastable ribaroxaban solid dispersion.
  • a method for example, a method (manufactured by using a high temperature melting method or a melt extrusion method with various polymers) and a method for preparing by dissolving in a suitable solvent and various polymers (prepared by coprecipitation) International Patent Publication WO2014 / 016842) and the like can be used.
  • the problem to be solved by the present invention is a pharmaceutical formulation containing a high dose (so greater than 10 mg 20 mg or less, preferably 15 or 20 mg) of solubilized ribaroxaban, regardless of whether a high-fat diet, fasting and eating It is to provide a pharmaceutical formulation that can exhibit the same or similar bioavailability.
  • the present invention comprises more than 10 mg of ribaroxaban, which is an amorphous or thermodynamic metastable crystalline form (preferably 15 or 20 mg, more preferably 20 mg), pharmaceutically acceptable
  • ribaroxaban which is an amorphous or thermodynamic metastable crystalline form (preferably 15 or 20 mg, more preferably 20 mg)
  • pharmaceutical formulation is characterized in that the value of the specific gravity of the formulation is one or more.
  • specific gravity is used as follows. Specific gravity is the ratio of the mass of a substance to the mass of a standard substance with the same volume. Specific gravity, unlike density, has no units. As a standard for comparison with unknown samples, water at 4 ° C (density 0.999973 g / cm 3 ) for liquids and air at 0 ° C and 1 atm is generally used. Specific gravity depends on temperature and pressure (in the case of gases). In general, specific gravity corresponds to density for solids and liquids up to five decimal places, so specific gravity and density may be considered equal. To determine the specific gravity of a formulation, it is calculated by weight and volume in the finished form as it is prepared without breaking the formulation.
  • excipients that can increase such pharmaceutically acceptable specific gravity are described in the article Pharmaceutical Technology, Vol. Excipients having one or more specific gravity may be added to the formulations of the present invention as described in 27 (4), p64-80 (2003). Specifically, excipients having a specific gravity such as magnesium oxide of 3.5 or more may be used.
  • the process can be changed in another way to increase specific gravity.
  • densification such as granulation, roller compaction and coating of metal oxides (iron oxide, titanium dioxide, etc.) having a specific gravity higher than 4 may be applied.
  • the specific gravity of the pharmaceutical formulation is 1 to 3.6, more preferably 1 to 2.
  • the inventors have prepared a solid or thermodynamically metastable crystal of Rivaroxaban solid dispersion that solubilizes poorly soluble Rivaroxaban in various forms of formulation, for example, capsules, tablets, etc.
  • a pharmacokinetic study was conducted. Unexpectedly, Jarelto TM, taken with a high-fat diet when taking solubilized Rivaroxaban before meals, unexpectedly Despite boyeoteum equal pharmacokinetic results and 20 mg, and if hayeoteul taken with high fat diet pharmacokinetic parameter of the solubilized rivaroxaban were rather chair relto TM A decrease of 20 mg of C max and AUC was observed.
  • Rivaroxaban is one of several important factors that has a specific gravity higher than the specific gravity value of the oil that can form a layer inside the stomach (e.g., the typical specific gravity is 0.8). Will be important for high doses of Rivaroxaban formulation with high fat diets.
  • the effect of the formulation of the present invention is not limited to this theoretical conjecture.
  • the preparation reaches the absorption site without the disintegration or dissolution of the amorphous or thermodynamic metastable Rivaroxaban preparation after the water has passed through the small intestine or is absorbed by the gastric emptying time. It is believed that the absorption of the drug does not occur, but the present invention is not limited to this theoretical mechanism.
  • the pharmaceutical formulation is a tablet or capsule formulation, more preferably a tablet formulation.
  • the pharmaceutical formulation of the present invention contains solubilized ribaroxaban, and more preferably comprises ribaroxaban, prepared as a solid dispersion and maintained in the form of an amorphous or thermodynamic metastable form.
  • the present invention provides a pharmaceutical formulation, wherein the pharmaceutical formulation comprises a solid dispersion of a hydrophilic excipient and ribaroxaban, wherein the formulation is prepared using a hydrophilic excipient.
  • the solid dispersion may be prepared through a conventional melt extrusion method or a co-precipitation method, preferably through a melt extrusion method.
  • Rivaroxaban solid dispersion is dissolved in a variety of excipients and methods using high temperature melting or melt extrusion methods (International Patent Publication WO2007 / 039122) and various excipients and suitable solvents. After the method is prepared by coprecipitation (International Patent Publication WO2014 / 016842) and the like can be used, but the present invention is not limited to such a manufacturing method.
  • International Patent Publication WO2014 / 016842 International Patent Publication WO2014 / 016842
  • the international patent publications WO2007 / 039122 and WO2014 / 016842 are incorporated herein in their entirety.
  • hydrophilic excipients used in the preparation of the solid dispersion according to the present invention include urea, citric acid, benzoic acid, maleic acid, fumaric acid, sugars, sugar alcohols, polyethylene glycol (PEG), polyethylene oxide, polyoxyethylene-polyoxy Propylene block copolymers, vinylpyrrolidone-vinylacetate copolymers, polyethylene glycol-polyvinyl caprolactam-polyvinyl acetate copolymers, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylcellulose (HPC), saturated polyglycolated glycerides (e.g.
  • Gelucire TM may be used, in particular for the purposes of the present invention vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymers, polyethylene glycol-polyvinyl caprolactam-polyvinyl acetate aerials Preference is given to coalescing or mixtures thereof.
  • the solid dispersions of the present invention may comprise (S1) (a) ribaroxaban and (b) vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymers, polyethylene glycol-polyvinyl caprolactam-polyvinyl acetate copolymers, or these Mixing a polymer selected from the mixture of (preferably vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer) in a ratio of 1: 0.5 to 1: 9, preferably in a ratio of 1: 3 to 1: 5 Step, and (S2) melt extrusion of the mixture at 100 to 230 ° C, preferably melt extrusion at 130 to 180 ° C, the water solubility is more than 18 ug / ml It can be prepared by a process for the preparation of the composition comprising the loxaban in the form of amorphous and / or thermodynamic metastable crystalline forms.
  • the content (weight) ratio of Rivaroxaban and the polymer is 1: 0.5 to 1: 9 (Rivaroxaban: total polymer content).
  • the pharmaceutical formulation of the present invention may further include pharmaceutically acceptable additives for preparing the pharmaceutical formulation in addition to the solid dispersion comprising the active ingredient ribaroxaban.
  • Such additives may include pharmaceutically acceptable diluents, binders, disintegrants, carriers, solubilizers, crystallization retardants, glidants, or mixtures thereof, but the invention is not limited to these additional additives.
  • diluents that may be additionally included include pharmacological activities such as starch, sorbitol, citric acid, mannitol, sucrose, colloidal silica, spray dried lactose, anhydrous lactose, calcium dihydrogen phosphate, anhydrous dibasic calcium phosphate and microcrystalline cellulose.
  • low cost components may be used alone or in combination.
  • the present invention is not limited to the above-mentioned diluent.
  • a disintegrant which may be additionally included may include lactose, starch, sodium starch glycolate, crospovidone, croscarmellose sodium, maltodextrin, or a mixture of two or more thereof, but the present invention may It is not limited.
  • binders that may additionally be included include hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), carboxymethylcellulose (sodium salt and calcium salt), ethylcellulose, methylcellulose, hydroxyethylcellulose, ethylhydroxyethylcellulose, hydroxy Polymers of propylcellulose (HPC), L-HPC (HPC of low degree of substitution), polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, acrylic acid and salts thereof, gelatin, guar gum, partially hydrolyzed starch, alginate or xanthan Or a mixture thereof may be used, but the present invention is not limited thereto.
  • HPMC hydroxypropylmethylcellulose
  • carboxymethylcellulose sodium salt and calcium salt
  • ethylcellulose methylcellulose
  • hydroxyethylcellulose ethylhydroxyethylcellulose
  • HPC propylcellulose
  • L-HPC L-HPC of low degree of substitution
  • polyvinylpyrrolidone polyvinyl alcohol
  • the lubricant may be additionally included colloidal silica (Aerosil), talc, magnesium stearate, a mixture of two or more thereof, and the like, but the present invention is not limited thereto.
  • solubilizers that may additionally be included include sodium salts of fatty alcohol sulfates such as sodium lauryl sulfate, sulfosuccinates such as sodium dioctyl sulfosuccinate, partially fatty acid esters of polyhydric alcohols, such as Glycerol monostearate, sorbitan esters, for example polyethylene glycol sorbitan monolaurate, monostearate or monooleate, polyhydroxyethylene fatty alcohol ethers, polyhydroxyethylene fatty acid esters, ethylene oxide-propylene Oxide block copolymers (Pluronic TM ) or Gelucire or mixtures thereof may be used, but the present invention is not limited thereto.
  • fatty alcohol sulfates such as sodium lauryl sulfate
  • sulfosuccinates such as sodium dioctyl sulfosuccinate
  • partially fatty acid esters of polyhydric alcohols such as Glycerol monostea
  • the present invention contains high doses of solubilized ribaroxaban (above 10 mg up to 20 mg, preferably 15 or 20 mg), and have the same or similar bioavailability (eg, C max and AUC last ) are provided.
  • Figure 1 is a graph showing the change in blood concentration after taking Comparative Example 1 fasted (fed) or between (fed).
  • Figure 2 is a graph showing the release of the drug appearing after the test of Comparative Example 2 and Example 1 in various pH dissolution medium.
  • FIG. 3 Comparative Example 1 is taken between meals
  • Comparative Example 2 is a graph showing the change in blood concentration after taking between fasting or between meals.
  • Figure 4 is a graph showing the release of drugs appearing after the dissolution test in Comparative Examples 1 and 2 and Example 1 in a specific dissolution medium.
  • FIG. 5 is a graph showing changes in blood concentration after Comparative Example 1 is taken between meals and Example 1 is taken on an empty stomach or between meals.
  • Rivaroxaban either amorphous or thermodynamic metastable
  • Rivaroxaban and the vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer were prepared by melt extrusion at a temperature ratio of 1: 3 at a temperature in the range of 130 to 220 ° C. using a solid extrusion method.
  • microcrystalline cellulose, crospovidone, Aerosil, and magnesium stearate which are commonly known excipients, were mixed with the solid dispersion and filled into capsules to prepare a formulation having a specific gravity of 0.8.
  • Rivaroxaban either amorphous or thermodynamic metastable
  • Rivaroxaban and the vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer were prepared by melt extrusion at a temperature ratio of 1: 3 at a temperature in the range of 130 to 220 ° C. using a solid extrusion method. Thereafter, microcrystalline cellulose, crospovidone, Aerosil, and magnesium stearate, which are commonly known excipients, were mixed with the solid dispersion. This mixture was then compressed to prepare a tablet, which had a specific gravity of 1.24.
  • Comparative Example 1 The pharmacokinetic evaluation of the formulation was made. Three patients per group were divided into two groups, and Comparative Example 1 was dosed with fasting and between meals, and blood was collected at predetermined time intervals. Each pharmacokinetic profile was identified and the results are shown in Table 2 and FIG. 1. For reference, Comparative Example 1, which contains 20 mg of active ingredient (I), is recommended to be administered with meals because of low bioavailability when fasting administration ( The Journal of Clinical Pharmacology , 46, 549-558, 2006). ).
  • Dissolution Rate Difference (%) between Comparative Example 2 and Example 1 15 minutes 30 minutes 60 minutes pH1.2 3 2 2 pH4.0 One One 2 pH6.8 6 One 2
  • Comparative Example 2 and Example 1 can be confirmed that the dissolution rate difference between the two formulations within 15%, 15 minutes, 30 minutes, 60 minutes difference is less than 15%.
  • Comparative Example 2 of the solubilized active ingredient (I) was found to have the same level of Cmax and AUClast as Comparative Example 1, which must be administered with a meal despite being administered on an empty stomach. It became. On the other hand, when Comparative Example 2 was administered with a meal, it was confirmed that Cmax and AUClast showed about 14% lower results than Comparative Example 1 administered between meals.

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Abstract

본 발명은 유효 성분으로 용해도가 개선된 무정형 또는 열역학적 준안정성 결정형의 5-클로로-N-({(5S)-2-옥소-3-[4-(3-옥소-4-모르폴리닐)-페닐]-1,3-옥사졸 리딘-5-일}-메틸]-2-티오펜카르복스아미드 (리바록사반)를 고 용량 (바람직하게는 15 또는 20 mg) 포함하며, 식사 여부에 따른 흡수 (생체이용률) 편차가 줄어든 약학 제제에 관한 것이다.

Description

무정형 또는 열역학적 준 안정형 리바록사반을 포함하는 약학 제제
본 발명은 무정형 및/또는 열역학적 준안정의 결정형(thermodynamically metastable crystal)의 리바록사반 고체분산체를 포함하는, 식이 영향이 있는 고용량 (예를 들어, 15 또는 20 mg)의 제제에 있어서, 유효 성분인 리바록사반을 신속하게 방출하되 식이 영향을 개선하여 식사와 상관없이 동일한 약효를 나타낼 수 있는 약학 제제에 관한 것이다.
본 출원은 2014년 8월 1일에 출원된 한국특허출원 제10-2014-0099174호에 기초한 우선권을 주장하며, 해당 출원의 명세서 및 도면에 개시된 모든 내용은 본 출원에 원용된다.
하기 화학식의 5-클로로-N-({(5S)-2-옥소-3-[4-(3-옥소-4-모르폴리닐)-페닐] -1,3-옥사졸리딘-5-일}-메틸]-2-티오펜카르복스아미드 (이하 리바록사반, 활성 성분 (I))은 경구적으로 투여되는 약물이다. 리바록사반은 자렐토TM(XareltoTM라는 이름으로 시장에 출시되어 있고, 지금까지 알려진 3가지의 결정형 (polymorph form) 중 결정형 I형 (polymorph form I) 으로 시판되고 있다. 리바록사반은 용량에 따라서 다양한 혈전색전성 질병 및 이들의 이차적 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있는 응고인자 Xa의 저분자량 억제제이다 (국제특허공보 제WO2001/147919호).
Figure PCTKR2015007667-appb-I000001
시중에 출시되어 있는 리바록사반은 10 mg의 투여의 경우 식사와 상관없이 100%의 생체이용률에 도달할 수 있는 제형으로 설계되어 있다. 그러나, 15 mg과 20 mg의 경우 바람직한 효과를 나타내기 위해서는 반드시 식사 중간에 복용해야 한다 (US FDA에서 의사(Health care professional)들에게 리바록사반 고용량 (15 mg 및 20 mg)은 저녁식사와 함께 복용하도록 하여 잠재적인 약효의 감소를 (potential decreased efficacy) 예방하도록 경고 (warning)를 하고 있다). 이렇듯 고용량의 리바록사반 제제는 바람직한 효과를 나타내기 위해서는 복용상 번거로움이 존재한다. 특히 음식의 복용 여부에 따라 혈중농도의 차이가 존재하는 약물들의 일반적인 원인으로 음식물의 섭취가 지목되고 있다 (Xia et al., British Journal of Clinical Pharmacology, 2009, 68:1, p77-88). 이는 불규칙적인 식사를 섭취하는 환자들에게는 약효를 감소시키는 원인이 되고, 환자로 하여금 약물 복용에 있어서 불편함을 느끼게 한다. 이는 리바록사반의 용해도 차이에 의한 것으로 추측되며, 물에서의 용해도 (37℃)가 9 μg/ml인 리바록사반은 10 mg의 경우 일반적인 용출액 부피 (900 ml)에 90% 이상 용해되는 양으로 볼 수 있다. 반면, 20 mg의 경우 50%만 용해될 수 있는 조건이며, 이러한 낮은 용해도 때문에 식전 투여 시 약 66%의 생체이용률을 보여준다. 따라서, 음식물과 함께 복용하여 음식물에 존재하는 기름성분 및 체내에서 분비되는 담즙산과 같은 계면활성제에 의하여 나머지 녹지 않는 약물들이 흡수되어 생체이용률 100%에 도달하게 되는 것이다 (Samama et al. Thrombosis Journal 2013, 11:11, p1-7).
이러한 문제점을 해결하기 위해서 리바록사반의 가용화를 통해 식사와 상관없이 복용하더라도 높은 생체이용률을 갖도록 제조함으로써 환자가 언제 어떻게 복용하더라도 동일한 효과를 보일 수 있도록 해주고, 환자에게 보다 높은 약물 복용의 편의성을 제공하며, 결과적으로 보다 높은 복약 순응도를 갖게 될 제형을 개발하는 것이 반드시 필요하다.
난용성 리바록사반을 가용화시키기 위해서 다양한 방법이 알려져 있다. 특히 가용화를 위해서 화합물의 열역학상의 상태 변화를 일으킴으로써, 열역학상 안정적인 결정질의 형태가 아니라 열역학상 불안정한 형태, 즉 무정형 내지는 무정형과 결정형 사이의 불완전한 결정질 상태인 열역학적 준안정형의 상태, 즉 결정이 아닌 상태로 제조할 수 있다.
특히 본 발명이 속한 분야에서 알려진 고체분산체 기술을 이용하여, 용해도가 개선된 리바록사반 고체분산체를 제조할 수 있으며, 이러한 무정형 또는 열역학적 준안정형의 리바록사반 고체분산체를 제조할 수 있는 방법으로서, 예를 들어, 다양한 고분자들과 고온의 용융법 또는 용융압출법을 이용하여 제조하는 방법 (국제특허공개 WO2007/039122) 및 다양한 고분자들과 적합한 용매에 용해시킨 후 공침하여 제조하는 방법 (국제특허공개 WO2014/016842) 등의 방법들이 사용될 수 있다.
따라서 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 가용화된 리바록사반을 고 용량 (10 mg 초과 20 mg 이하, 바람직하게는 15 또는 20 mg) 함유하는 약학 제제에 있어서, 고지방 식이, 공복 등 식사 여부와 무관하게 동일 또는 유사한 생체이용률을 보일 수 있는 약학 제제를 제공하는 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 무정형 또는 열역학적 준안정의 결정형 형태인 리바록사반을 10 mg 초과하여 포함하며 (바람직하게는 15 또는 20 mg, 더욱 바람직하게는 20 mg), 약학적으로 허용 가능한 부형제들을 포함하는 리바록사반 함유 경구 투여용 제제에 있어서, 상기 제제의 비중의 값이 1 이상인 것을 특징으로 하는 약학 제제를 제공한다.
본 발명에 있어 비중은 다음과 같은 의미로 사용된다. 비중은 어떤 물질의 질량과 이것과 같은 부피를 가진 표준물질의 질량과의 비율로서 비중은 밀도와는 달리 단위를 갖지 않는다. 미지 시료와의 비교를 위한 표준물질로서 일반적으로 액체의 경우 4 ℃의 물 (밀도 0.999973g/cm3), 기체의 경우 0 ℃, 1 atm에서의 공기를 사용한다. 비중은 온도 및 압력 (기체의 경우)에 따라 달라진다. 일반적으로 비중은 고체와 액체에 대해서 그 값이 소수점 이하 5자리까지 밀도와 일치하기 때문에, 비중과 밀도는 그 값이 같다고 생각해도 무방하다. 제형이 가지고 있는 비중을 측정하기 위해서는, 제형을 파괴시키지 않고 제조된 형태 그대로의 완제에서의 중량과 부피를 통해 계산을 한다.
제형을 제조함에 있어서 비중의 경우, 다양한 관점에서 매우 중요한 인자이다. 제형의 제조에 있어서 원활한 작업을 하기 위해서 일정 수준 이상의 비중이 필요로 하다. 놀랍게도 본 연구를 통해 밝혀진 바와 같이, 음식물에 의한 영향이 있는 리바록사반 15 mg, 20 mg과 같이 반드시 고지방 식이를 이용하여 생체이용률을 평가 해야 하는 약물의 경우에는 지방이 가지고 있는 비중보다 높은 비중을 갖는 제형을 설계해야 하는 것을 발견하게 되었다.
제형이 가지고 있는 비중을 조절하기 위해서 일반적으로 알려진 비중을 높일 수 있는 약학적으로 허용 가능한 부형제들을 혼합할 수 있고, 또한 공정을 통해 비중을 증가시킬 수 있다.
예를 들어, 이러한 약학적으로 허용 가능한 비중을 높일 수 있는 부형제들로는 논문 Pharmaceutical Technology, Vol. 27 (4), p64-80 (2003)에 기재된 바와 같이 1 이상의 비중을 가지는 부형제들이 본 발명의 제제에 첨가될 수 있다. 구체적으로, 산화마그네슘과 같은 비중이 3.5 이상의 부형제를 사용할 수 있다.
또한, 비중을 증가시킬 수 있는 또 다른 방법으로 공정을 변경할 수 있다. 예를 들어, 과립화, 롤러 압착화 및 비중이 4 이상으로 높은 산화 금속류 (산화철, 이산화티타늄 등)의 코팅 등과 같은 치밀화 (densification)를 적용할 수 있다.
단일 성분의 제형화를 통해 제조를 할 경우, 높은 비중 (3 이상)을 갖은 제형의 설계가 가능하지만, 통상적으로 제형 제조에 있어서 한 가지의 성분만을 사용하지 않고, 다양한 부형제들을 혼합하고 있기 때문에, 단일 부형제가 가지고 있는 수준의 높은 비중을 갖게 제조하는 것은 사실상 어렵다. 또한, 제형의 특성에 있어서 과다한 비중의 증가는 제형의 붕해가 이루어지지 않아 약물의 방출에 방해가 되는 요인으로 작용하기 때문에, 통상적으로 설계되고 있는 제형의 비중은 2를 초과하기 어렵다. 다만, 본 발명은 이러한 이론적 기전에 한정되는 것은 아니다.
바람직하게, 상기 약학 제제의 비중은 1 내지 3.6이며, 더욱 바람직하게는 1 내지 2이다.
본 발명자들은 난용성 리바록사반을 가용화시킨 무정형 또는 열역학적 준안정의 결정형(thermodynamically metastable crystal)의 리바록사반 고체분산체를 다양한 형태의 제형, 예를 들어, 캡슐, 정제 등으로 제조하여 건강한 사람을 대상으로 pharmacokinetic 연구를 진행하였다. 그 와중에 예기치 않게도 식전에는 가용화된 리바록사반을 복용하였을 때, 고지방 식이와 함께 복용한 자렐토TM 20 mg과 동등한 pharmacokinetic 결과를 보였음에도 불구하고, 고지방 식이와 함께 복용하였을 경우 가용화된 리바록사반의 pharmacokinetic parameter들이 오히려 자렐토TM 20 mg의 Cmax 및 AUC보다 감소하는 현상을 관찰하였다. 또한, 이는 제제가 가지고 있는 비중의 영향이며, 비중의 영향으로 이러한 제제를 고지방 식이와 함께 복용하였을 경우 약물의 흡수가 원활하지 않다는 놀라운 사실을 발견하였다. 즉, 고지방 식이를 섭취할 경우 음식에서 유래된 기름 층에 의해 낮은 비중을 갖는 제형의 경우 부유하게 되고, 결과적으로 수분과의 접촉이 원활하지 않아 제제가 붕해력 또는 용해력을 잃게 되는 것으로 추측되며, 따라서 리바록사반의 흡수를 중요한 여러 인자들 중 하나로 위 내부에서 층을 형성할 수 있는 오일의 비중 값(예를 들어, 일반적인 오일의 비중은 0.8임)보다 높은 비중을 갖는 것(즉, 0.8 초과의 비중을 갖는 것)이 고지방 식이와 함께 하는 고용량의 리바록사반 제제에 있어서는 중요할 것이다. 다만, 본 발명 제제의 효과는 이러한 이론적 추측에 한정되는 것은 아니다.
결과적으로 비중이 낮을 경우 제제는 위장관 비움 시간(gastric emptying time)에 의해 수분이 소장을 통과하거나 모두 흡수되고 나서 무정형 또는 열역학적 준 안성형의 리바록사반 제제가 붕해 또는 용해되지 않은 상태로 흡수 부위에 도달하게 되고, 이에 따라 약물의 흡수가 이루어지지 않는 것으로 여겨지나, 본 발명은 이러한 이론적 기전에 한정되는 것은 아니다.
미국 FDA의 "Guidance for Industry, Food-Effect Bioavailability and Fed Bioequivalence Studies"를 보게 되면, 약물 흡수에 있어서 음식물에 의해 상이한 결과가 얻어질 경우, 음식물의 영향에 의한 생체이용률 실험 및 식후의 생동 실험 시, 위장관 운동을 극대화하여 혈액 내로의 약물이행을 최대화 할 수 있도록, 800~1000 칼로리의 열량에 대략 50%의 높은 지방 함량을 보이는 음식을 실험을 위한 식단으로 추천한다 (FDA Guidance; We recommend that food-effect BA and fed BE studies be conducted using meal conditions that are expected to provide the greatest effects on GI physiology so that systemic drug availability is maximally affected. A high-fat (approximately 50 percent of total caloric content of the meal and high-calorie (approximately 800 to 1000 calories) meal is recommended as a test meal for food-effect BA and fed BE studies.). 본 발명에서 언급된 고지방 식이를 위한 식단은 다음의 표 1과 같이 예시할 수 있다.
음식물 섭취가 리바록사반의 흡수에 미치는 영향을 보기 위해 섭취한 고지방 식이
중량 (g) 칼로리 (kcal)
달걀 54 106.3
베이컨 50 155.0
해시 브라운 포테이토 56. 123.8
토스트 56 155.2
우유 226.8 136.1
버터 34.0 254
Total 477.52 930.4
지방 비율(%) 59.3
참고문헌: Pharmacokinetics of Celecoxib after Oral Administration in Dogs and Humans: Effect of Food and Site of Absorption, The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 297 (2), 638-645 (2001)
바람직하게, 본 발명에 있어 상기 약학 제제는 정제 또는 캅셀 제형이며, 더욱 바람직하게는 정제 제형이다.
바람직하게, 본 발명의 약학 제제는 가용화된 리바록사반을 함유하며, 보다 바람직하게는 고체분산체로 제조되어 무정형 또는 열역학적 준안정형의 형태로 유지되는 리바록사반을 포함한다.
따라서, 바람직하게, 본 발명은 상기 약학 제제에 있어, 제제가 친수성 부형제를 이용하여 제조된, 친수성 부형제와 리바록사반의 고체분산체를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 제제를 제공한다.
상기 고체분산체는 통상적인 용융압출법 또는 공침전 방법을 통하여 제조될 수 있으며, 바람직하게는 용융압출법을 통하여 제조된다.
구체적으로, 리바록사반 고체분산체는, 예를 들어, 다양한 부형제들과 고온의 용융법 또는 용융압출법을 이용하여 제조하는 방법 (국제특허공개 WO2007/039122) 및 다양한 부형제들과 적합한 용매에 용해시킨 후 공침하여 제조하는 방법 (국제특허공개 WO2014/016842) 등의 방법들이 사용될 수 있으나, 본 발명은 이러한 제조 방법에 한정되는 것은 아니다. 상기 국제특허공개 WO2007/039122 및 WO2014/016842는 그 전체가 본 명세서에 포함된다.
본 발명에 따른 상기 고체분산체 제조에 사용되는 친수성 부형제의 예로는 우레아, 시트르산, 벤조산, 말레인산, 푸마르산, 당, 당 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 폴리에틸린 옥시드, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜-폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트 공중합체, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필셀룰로스 (HPC), 포화폴리글리콜화 글리세리드 (예를 들어, 겔루시어 (Gelucire)TM), 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있으며, 특히 본 발명의 여러 목적상 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜-폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트 공중합체, 또는 이들의 혼합물이 바람직하다.
예시적으로, 본 발명의 고체분산체는 (S1) (a) 리바록사반 및 (b) 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜-폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트 공중합체, 또는 이들의 혼합물 중에서 선택된 고분자(바람직하게는, 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체)를 1:0.5 내지 1:9의 비율로 혼합하는 단계, 바람직하게는 1:3 내지 1: 5의 비율로 혼합하는 단계, 및 (S2) 상기 혼합물을 100 내지 230°C 에서 용융 압출하는 단계, 바람직하게는 130 내지 180°C에서 용융 압출하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 수용해도가 18 ug/ml 이상의 리바록사반을 무정형 및/또는 열역학적 준안정의 결정형의 형태로 포함하는 조성물의 제조 방법으로 제조될 수 있다.
바람직하게, 본 발명에 따른 상기 제조 방법에 있어, 리바록사반과 고분자의 함량(중량) 비율은 1:0.5 내지 1:9 (리바록사반 : 고분자 총 함량)이다.
본 발명의 약학 제제는 유효 성분인 리바록사반을 포함하는 고체분산체 이외에 약학 제제를 제조하기 위해 약학적으로 허용 가능한 첨가제들을 추가로 포함할 수 있다. 이러한 첨가제들로는 약학적으로 허용 가능한 희석제, 결합제, 붕해제, 담체, 가용화제, 결정화 지연제, 활택제, 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있으나, 본 발명은 이러한 추가적 첨가제들의 종류에 한정되는 것은 아니다.
예를 들어, 추가적으로 포함될 수 있는 희석제로는 전분, 소르비톨, 구연산, 만니톨, 수크로스, 콜로이달 실리카, 분무건조락토오스, 무수락토오스, 이수소화인산칼슘, 무수이염기성인산칼슘, 미결정셀룰로오스 등 약리학적 활성이 없고 가격이 저렴한 성분이 단독 또는 혼합되어 사용될 수 있다. 다만 본 발명은 상기 언급한 희석제에 한정되는 것은 아니다.
예를 들어, 추가적으로 포함될 수 있는 붕해제로는 유당, 전분, 소디움스타치글리콜레이트, 크로스포비돈, 크로스카멜로스소디움, 말토덱스트린, 또는 이들의 2종 이상의 혼합물 등이 사용될 수 있으나, 본 발명은 이에 한정되는 것은 아니다.
예를 들어, 추가적으로 포함될 수 있는 결합제로는 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC), 카르복시메틸셀룰로스 (나트륨 염 및 칼슘 염), 에틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 에틸히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스 (HPC), L-HPC (저치환도의 HPC), 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 아크릴산 및 그의 염의 중합체, 젤라틴, 구아 고무, 부분적으로 가수분해된 전분, 알기네이트 또는 크산탄 또는 이들의 혼합물이 등이 사용될 수 있으나, 본 발명은 이에 한정되는 것은 아니다.
예를 들어, 추가적으로 포함될 수 있는 활택제로는 콜로이달실리카 (Aerosil), 탈크, 스테아린산 마그네슘, 이들의 2종 이상의 혼합물 등이 있으나, 본 발명은 이에 한정되는 것은 아니다.
예를 들어, 추가적으로 포함될 수 있는 가용화제로는 지방 알코올 설페이트의 나트륨 염, 예를 들어 나트륨 라우릴 설페이트, 설포숙시네이트, 예를 들어 나트륨 디옥틸 설포숙시네이트, 다가 알코올의 부분적 지방산 에스테르, 예를 들어 글리세롤 모노스테아레이트, 소르비탄산 에스테르, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 모노라우레이트, 모노스테아레이트 또는 모노올레에이트, 폴리히드록시에틸렌 지방 알코올 에테르, 폴리히드록시에틸렌 지방산 에스테르, 에틸렌 옥사이드-프로필렌 옥사이드 블록 공중합제 (플루로닉 (Pluronic)TM) 또는 Gelucire 또는 이들의 혼합물이 등이 사용될 수 있으나, 본 발명은 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명은 가용화된 리바록사반을 고 용량 (10 mg 초과 20 mg 이하, 바람직하게는 15 또는 20 mg) 함유하며, 고지방 식이, 공복 등 식사 여부와 무관하게 동일 또는 유사한 생체이용률(예를 들어, Cmax 및 AUClast)을 보일 수 있는 약학 제제를 제공한다.
본 명세서에 첨부되는 다음의 도면들은 본 발명의 바람직한 실시예를 예시하는 것이며, 전술한 발명의 내용과 함께 본 발명의 기술사상을 더욱 이해시키는 역할을 하는 것이므로, 본 발명은 그러한 도면에 기재된 사항에만 한정되어 해석되어서는 아니 된다.
도 1은 비교예 1을 공복 (fasted) 또는 식간 (fed)에 복용한 후 나타나는 혈중 농도 변화를 보여주는 그래프이다.
도 2는 비교예 2와 실시예 1을 다양한 pH 용출매질에서 시험을 진행한 후 나타나는 약물의 방출을 보여주는 그래프이다.
도 3은 비교예 1은 식간에 복용하고, 비교예 2는 공복 또는 식간에 복용한 후 나타나는 혈중 농도 변화를 보여주는 그래프이다.
도 4는 비교예 1 내지 2와 실시예 1을 특정 용출매질에서 용출 시험 진행 후 나타나는 약물의 방출을 보여주는 그래프이다.
도 5은 비교예 1은 식간에 복용하고, 실시예 1은 공복 또는 식간에 복용한 후 나타나는 혈중 농도 변화를 보여주는 그래프이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 등을 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명에 따른 실시예는 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명의 실시예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
비교예 1: 자렐토TM 20 mg
비교예 2: 가용화된 리바록사반 20 mg이 포함된 비중 0.8의 제형
무정형 또는 열역학적 준안정형의 리바록사반을 포함하는 고체분산체를 먼저 제조하였다. 리바록사반과 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체를 1:3의 중량 비율로 130-220℃ 범위의 온도에서 용융압출법을 이용하여 리바록사반 고체분산체를 제조하였다. 그 후, 통상적으로 알려진 부형제인 미세결정형셀룰로오스, 크로스포비돈, Aerosil, 및 스테아린산 마그네슘과 상기 고체분산체를 혼합하고, 캡슐에 충진하여 0.8의 비중을 갖는 제제를 제조하였다.
실시예 1: 가용화된 무정형의 리바록사반 20 mg이 포함된 비중 1 이상의 제형
무정형 또는 열역학적 준안정형의 리바록사반을 포함하는 고체분산체를 먼저 제조하였다. 리바록사반과 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체를 1:3의 중량 비율로 130-220℃ 범위의 온도에서 용융압출법을 이용하여 리바록사반 고체분산체를 제조하였다. 그 후, 통상적으로 알려진 부형제인 미세결정형셀룰로오스, 크로스포비돈, Aerosil, 및 스테아린산 마그네슘과 상기 고체분산체를 혼합하였다. 그 후 이 혼합물을 압축하여 정제를 제조하였으며, 제조된 정제의 비중은 1.24이었다.
실험예 1: 비교예 1의 식전 투약 및 식간 투약의 약물동력학적 평가
비교예 1 제제의 약물동력학적 평가를 하였다. 군당 3명씩 2군으로 나누어 비교예 1을 공복 (Fasted) 및 식간 (Fed) 에 약물을 투약하고 정해진 시간 간격에 따라 혈액을 채취하였다. 각각의 약물동력학적 프로파일 (pharmacokinetic profile)을 확인하여 그 결과를 하기 표 2 및 도 1에 나타내었다. 참고로 활성 성분 (I)의 함량이 20 mg인 비교예 1는 공복 투여 시 낮은 생체이용률을 보이기 때문에 반드시 식사와 함께 투약하기를 권장하고 있다 (The Journal of Clinical Pharmacology, 46, 549-558, 2006).
Cmax (ng/ml) AUClast (hr*ng/ml)
비교예1 Fasted 239.8 2402.3
비교예1 Fed 501.2 4027.4
실험 결과, 활성 성분 (I)을 식사와 함께 복용하지 않을 경우, 생체이용률이 40% 이상 감소한 결과를 보였다. 따라서 다수의 논문 및 FDA에서 권고하는 바와 같이 해당 용량 (20 mg 및 15 mg)의 경우 반드시 식사와 함께 복용해야 하는 것을 확인하였다.
실험예 2: 비교예 2 및 실시예 1의 비중 측정
각각의 비중을 측정하여 하기 표 3에 나타내었다.
제형 무게 (mg) 제형 부피 (ml) 비중 (밀도)
비교예 2 290 0.37 0.8
실시예 1 217.5 0.18 1.24
실험예 3: 비교예 2 및 실시예 1의 in-vitro 실험 결과
In-vitro 용출액 pH1.2, pH4.0, pH6.8, 900ml, 37°C, 75 rpm 조건으로 용출을 진행하여 각각의 용출 프로파일을 비교하여 일정 시간에서의 제형 간의 용출률 차이를 표 4에 요약하였고, 전체적인 용출 프로파일을 도 2에 나타내었다.
비교예 2와 실시예 1의 용출률 차이 (%)
15분 30분 60분
pH1.2 3 2 2
pH4.0 1 1 2
pH6.8 6 1 2
상기 표 4 에 요약되어 있듯이, 비교예 2와 실시예 1은 15분, 30분, 60분에서의 용출률 차이가 15% 이내로 두 제형 간의 용출 프로파일은 차이가 없음을 확인할 수 있다.
실험예 4: 비교예 1 및 비교예 2의 약물동력학적 평가
비교예 1 및 비교예 2 제제의 약물동력학적 평가를 하였다. 군당 4명씩 3군으로 나누어 비교예 1는 식간 (Fed) 에, 비교예 2는 공복 (Fasted) 과 식간 (Fed) 에 약물을 투약하고 정해진 시간 간격에 따라 혈액을 채취하였다. 각각의 약물동력학적 프로파일 (pharmacokinetic profile)을 확인하여 그 결과를 하기 표 5 및 도 3에 나타내었다.
Cmax (ng/ml) AUClast (hr*ng/ml)
비교예1 Fed 516.5 4048.4
비교예2 Fasted 559.2 4020.9
비교예2 Fed 406.3 3282.1
상기 도 3 및 표 5의 결과로부터, 가용화된 활성 성분 (I)의 비교예 2는 공복에 투약 하였음에도 불구하고, 반드시 식사와 함께 투약해야 하는 비교예 1와 동등한 수준의 Cmax와 AUClast를 갖는 것으로 확인되었다. 반면, 식사와 함께 비교예 2를 투약하였을 경우 특이하게도 Cmax와 AUClast가 식간에 투약한 비교예 1 대비 약 14% 가량 낮은 결과를 보여주는 것을 확인하였다.
실험예 5: 용출실험 (우유 200 ml + 증류수 240 ml + 올리브유 10 ml)
실험 방법: 고지방 식이 섭취 시 먹게 되는 액체의 양으로, 우유 200 ml, 오일 10 ml (예측값), 투약 시 먹는 증류수 240 ml 를 섞어 37℃에서 75 rpm 으로 약물 방출 정도를 평가하였고 그 결과를 도 4에 나타내었다. 우유, 오일, 물 혼합액에 있어서 비중이 작은 제형의 경우 용출실험 초반에는 용출액에 부유한 상태로 존재하는 것을 확인할 수 있다. 특히 비교예 2는 약 1시간 가량 부유하며 확연하게 느린 용출 패턴을 보인다.
실험예 6: 비교예 1 과 실시예 1의 약물동력학적 평가
비교예 1 및 실시예 1 제제의 약물동력학적 평가를 하였다. 군당 4명씩 3군으로 나누어 비교예 1는 식간 (Fed) 에, 실시예 1은 공복 (Fasted)과 식간 (Fed) 에 약물을 투약하고 정해진 시간 간격에 따라 혈액을 채취하였다. 각각의 약물동력학적 프로파일 (pharmacokinetic profile)을 확인하여 그 결과를 하기 표 6 및 도 5에 나타내었다.
Cmax (ng/ml) AUClast (hr*ng/ml)
비교예1 Fed 472.0 3918.2
실시예 1 Fed 495.7 3922.9
실시예1 Fasted 484.8 3975.6
도 5 및 표 6의 결과에 나타나는 바와 같이, 가용화된 무정형의 리바록사반 20 mg을 포함하는 비중이 0.8 이상의 정제는 식간에 투여 시, 식간에 투여한 비교예 1와 동등한 수준의 Cmax와 AUClast를 갖는 것으로 확인되었다. 또한 공복에 실시예 1을 투약하였을 경우에도 Cmax와 AUClast가 식간에 투약한 실시예 1과 동등한 결과를 나타내는 것을 확인하였다.

Claims (11)

  1. 무정형 또는 열역학적 준안정의 결정형 형태인 리바록사반을 10 mg 초과하여 포함하는, 리바록사반 함유 경구 투여용 제제에 있어서,
    상기 제제의 비중이 1 이상인 것을 특징으로 하는 약학 제제.
  2. 제 1항에 있어서, 무정형 또는 열역학적 준안정의 결정형 형태인 리바록사반을 포함하는 경구 투여용 제제의 비중은 1 내지 3.6인 것을 특징으로 하는 약학 제제.
  3. 제 2항에 있어서, 상기 제제의 비중은 1 내지 2인 것을 특징으로 하는 약학 제제.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 제제는 활성성분인 리바록사반을 15 또는 20 mg 함유하는 것을 특징으로 하는 약학 제제.
  5. 제 1항에 있어서, 상기 제제는 정제 또는 캅셀 형태인 것을 특징으로 하는 약학 제제.
  6. 제 5항에 있어서, 상기 제제는 정제 형태인 것을 특징으로 하는 약학 제제.
  7. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제는 친수성 부형제를 이용하여 제조된, 친수성 부형제와 리바록사반의 고체분산체를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 제제.
  8. 제 7항에 있어서, 상기 고체분산체는 용융압출법 또는 공침전 방법을 통하여 제조된 것을 특징으로 하는 약학 제제.
  9. 제 8항에 있어서, 상기 고체분산체는 용융압출법을 통하여 제조된 것을 특징으로 하는 약학 제제.
  10. 제 7항에 있어서, 상기 친수성 부형제는 우레아, 시트르산, 벤조산, 말레인산, 푸마르산, 당, 당 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸린 옥시드, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜-폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트 공중합체, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필셀룰로스, 포화폴리글리콜화 글리세리드, 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 약학 제제.
  11. 제 10항에 있어서, 상기 친수성 부형제는 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜-폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트 공중합체, 벤조산, 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 약학 제제.
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