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WO2016006593A1 - 新規ベンズオキサジン誘導体及びこれを含有する医薬 - Google Patents

新規ベンズオキサジン誘導体及びこれを含有する医薬 Download PDF

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WO2016006593A1
WO2016006593A1 PCT/JP2015/069487 JP2015069487W WO2016006593A1 WO 2016006593 A1 WO2016006593 A1 WO 2016006593A1 JP 2015069487 W JP2015069487 W JP 2015069487W WO 2016006593 A1 WO2016006593 A1 WO 2016006593A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
compound
substituted
unsubstituted
mmol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2015/069487
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
勝彦 柳澤
昭好 河合
古谷　利夫
喜好 ▲高▼山
朋子 清水
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
NB HEALTH LABORATORY Co Ltd
PharmaDesign Inc Japan
National Center for Geriatrics and Gerontology
Original Assignee
NB HEALTH LABORATORY Co Ltd
PharmaDesign Inc Japan
National Center for Geriatrics and Gerontology
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by NB HEALTH LABORATORY Co Ltd, PharmaDesign Inc Japan, National Center for Geriatrics and Gerontology filed Critical NB HEALTH LABORATORY Co Ltd
Publication of WO2016006593A1 publication Critical patent/WO2016006593A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems

Definitions

  • the present invention relates to an amyloid fibril formation inhibitor.
  • the present invention particularly relates to a therapeutic or prophylactic agent for neurodegenerative diseases containing an amyloid fibril formation inhibitor.
  • Alzheimer's disease patients Pathological features commonly seen in Alzheimer's disease patients include (1) brain atrophy, (2) formation of patchy amyloid deposits (senile plaques), and (3) fibrous mass in nerve cells ( There are three accumulations of neurofibrillary tangles, which cause cognitive impairment (Alzheimer-type dementia), a clinical manifestation of Alzheimer's disease.
  • As treatment for Alzheimer-type dementia symptomatic treatment for temporarily improving symptoms of dementia is performed using a cholinesterase inhibitor, an NMDA inhibitor or the like.
  • the effect is extremely limited, and establishment of a fundamental therapy that suppresses the onset and progression of Alzheimer's disease is strongly desired.
  • Alzheimer's disease In order to establish the basic therapy for Alzheimer's disease, it is necessary to elucidate the pathogenesis of Alzheimer's disease.
  • Alzheimer's disease is known to be familial (hereditary) Alzheimer's disease caused by genetic factors and sporadic Alzheimer's disease without genetic background. And risk factors are being clarified. Since familial Alzheimer's disease and sporadic Alzheimer's disease share the same clinical symptoms, it is predicted that a common mechanism exists in the onset process. Research is expected to lead to the elucidation of the pathogenesis of sporadic Alzheimer's disease.
  • a ⁇ amyloid Precursor Protein
  • mutant APP increases the expression ratio of A ⁇ 42 and that A ⁇ 42 is more likely to aggregate than A ⁇ 40.
  • a ⁇ 42 aggregates first, and A ⁇ 40 aggregates and accumulates using it as a nucleus, so that amyloid fibril formation proceeds and Alzheimer's disease develops.
  • Non-Patent Documents 1 and 2 GM1 ganglioside (GM1) constituting the nerve cell membrane to form a complex
  • GM1-binding A ⁇ : GA ⁇ GM1-binding A ⁇
  • Non-Patent Documents 1 and 2 GM1 aggregates depending on the cholesterol concentration in the nerve cell membrane to form a cluster, and that A ⁇ specifically binds to this GM1 cluster to form GA ⁇ . It has been confirmed by analysis using vesicles (Non-patent Document 3). Furthermore, analysis using an antibody that specifically recognizes GA ⁇ has confirmed that GA ⁇ has a structure different from that of soluble A ⁇ (Non-patent Document 4).
  • Patent Documents 2 to 6 Many low molecular weight compounds that inhibit A ⁇ polymerization have also been developed (Patent Documents 2 to 6). These compounds inhibit the elongation of amyloid fibrils or disrupt the fibrils by inhibiting A ⁇ polymerization. However, it has been suggested that if the administration of the compound is stopped, the polymerization of A ⁇ is resumed, and a sufficient inhibitory effect on amyloid fibril formation has not been obtained.
  • an amyloid fibril formation inhibitor using an antibody (4396C antibody) that specifically binds to GA ⁇ has been developed (Patent Document 7).
  • the 4396C antibody specifically recognizes and binds to GA ⁇ and fundamentally suppresses the formation of amyloid fibrils by inhibiting the polymerization of A ⁇ with respect to GA ⁇ .
  • a drug using the antibody has a problem that it is difficult to use clinically because its administration method is limited. is there.
  • the present invention has been made for the purpose of solving various problems of the prior art and providing a fundamental prevention / treatment method for neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease. Specifically, the polymerization of A ⁇ is specifically performed.
  • An object of the present invention is to provide an amyloid fibril formation inhibitor that can be inhibited and is excellent in clinical application.
  • the present inventors have succeeded in obtaining a low molecular weight compound that inhibits the polymerization of A ⁇ by specifically binding to GA ⁇ .
  • the present invention is represented by the general formula (I): [Where: X is an oxygen atom or a carbon atom, Y is —C (O) — or —CH 2 —, Z is — (CH 2 ) 1 —, — (CH 2 ) 1 —NH— (CH 2 ) m —, — (CH 2 ) 1 —C (O) — (CH 2 ) m —NH— (CH 2 ) N —, — (CH 2 ) 1 —C (O) — (CH 2 ) m —NH— (CH 2 ) n —O—, —C (O) — (CH 2 ) m —N (CH 3 ) — (CH 2 ) n —, — (CH 2 ) 1 —C (O) — (CH 2 ) m —N (CH 3 ) — (CH 2 ) n —, — (CH 2 ) 1 —C (O) — (
  • Ar is a substituted or unsubstituted C 5-14 aryl group or a substituted or unsubstituted C 1-14 heteroaryl group;
  • R 1 and R 2 are each independently a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted C 1-20 alkyl group, a substituted or unsubstituted C 3-20 cycloalkyl group, a C 1-20 alkoxyalkyl group, C 1 A -20 hydroxyalkyl group, a C 1-20 aminoalkyl group, a C 1-20 alky
  • X is an oxygen atom
  • Y is —CH 2 —
  • Z represents — (CH 2 ) 1 —C (O) — (CH 2 ) m —NH— (CH 2 ) n —, — (CH 2 ) 1 —C (O) — (CH 2 ) m —, — (CH 2 ) 1 —SO 2 — (CH 2 ) m —, — (CH 2 ) 1 —CH ⁇ CH—C (O) — (CH 2 ) m —, or — (CH 2 ) 1 —C ( O) —CH ⁇ CH— (CH 2 ) m ⁇
  • the substituent may be a C 1-20 alkyl group, a C
  • Ar is a substituted or unsubstituted C 5-14 aryl group or a substituted or unsubstituted C 1-14 heteroaryl group;
  • R 1 and R 2 are each independently a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted C 1-20 alkyl group, a C 1-20 alkoxyalkyl group, a C 1-20 alkoxycarbonylalkyl group, or a C 1-20 acyl group.
  • R 1 and R 2 may jointly form a ring
  • R 3 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a substituted or unsubstituted C 1-20 alkyl group, a substituted or unsubstituted C 3-20 cycloalkyl group, a C 1-20 alkoxy group, a C 1-20 hydroxyalkyl group, A C 1-20 aminoalkyl group, a C 1-20 alkylaminoalkyl group, a C 1-20 alkoxyalkyl group or a hydroxyl group, R 4 is preferably a hydrogen atom or a C 1-20 alkyl group.
  • X is an oxygen atom
  • Y is —CH 2 —
  • Z represents — (CH 2 ) 1 —C (O) — (CH 2 ) m —NH— (CH 2 ) n —, — (CH 2 ) 1 —C (O) — (CH 2 ) m —, — (CH 2 ) 1 —SO 2 — (CH 2 ) m —, — (CH 2 ) 1 —CH ⁇ CH—C (O) — (CH 2 ) m —, or — (CH 2 ) 1 —C ( O) —CH ⁇ CH— (CH 2 ) m ⁇
  • the substituent may be a C 1-20 alkyl group, a C
  • Ar is a substituted or unsubstituted phenyl group, naphthyl group, pyridyl group, quinolyl group, indolyl group, thieno group, furyl group, imidazolyl group, triazolyl group, oxadiazolyl group or oxazolyl group
  • R 1 and R 2 are each independently a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted C 1-20 alkyl group or a C 1-20 alkoxyalkyl group, wherein R 1 and
  • a compound selected from the group consisting of compounds Nos. 1-122 listed in Tables 1A to 1E, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof provides an amyloid fibril formation inhibitor comprising a product.
  • the compounds are compound numbers 1, 3 to 6, 8, 10 to 15, 17 to 23, 26, 32 to 42, 44 to 46, 48, 57, 59 to 61, 64 to 66, 69 to 76, 79, Preferably selected from the group consisting of 89, 92-94, 97-99, 102, 105, 106, 110-115 and 119 compounds.
  • the compound has compound numbers 3, 4, 8, 10, 11, 13, 14, 17, 18, 20, 23, 26, 32 to 34, 36, 37, 41, 42, 44, 45, 57, Preferably, it is selected from the group consisting of compounds of 60, 66, 69, 70, 72-76, 79, 93, 97, 105 and 111.
  • a therapeutic or prophylactic agent for a neurodegenerative disease containing the amyloid fibril formation inhibitor.
  • the neurodegenerative disease is preferably Alzheimer's disease.
  • the present invention also provides, according to one embodiment, a compound selected from the group consisting of compound numbers 1-122, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • the compound is preferably selected from the group consisting of compound numbers 47-56, 59-93 and 118-122.
  • the amyloid fibril formation inhibitor according to the present invention like the existing anti-GA ⁇ antibody (4396C antibody), specifically binds to GA ⁇ and blocks the initiation of polymerization of amyloid fibrils, thereby reliably forming amyloid fibrils. Can be suppressed.
  • the active ingredient of the amyloid fibril formation inhibitor according to the present invention is a low-molecular compound, (1) it can be easily synthesized and can be prepared in large quantities at low cost, and (2) it does not exhibit antigenicity. Therefore, it is superior to antibodies in that it is highly safe, (3) has high molecular stability, and can secure a stable GA ⁇ binding ability in various dosage forms.
  • amyloid fibril formation inhibitor according to the present invention, it is possible to provide a fundamental method for preventing and treating neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease.
  • the present invention has the general formula (I): [Where: X is an oxygen atom or a carbon atom, Y is —C (O) — or —CH 2 —, Z is — (CH 2 ) 1 —, — (CH 2 ) 1 —NH— (CH 2 ) m —, — (CH 2 ) 1 —C (O) — (CH 2 ) m —NH— (CH 2 ) N —, — (CH 2 ) 1 —C (O) — (CH 2 ) m —NH— (CH 2 ) n —O—, —C (O) — (CH 2 ) m —N (CH 3 ) — (CH 2 ) n —, — (CH 2 ) 1 —C (O) — (CH 2 ) m —N (CH 3 ) — (CH 2 ) n —, — (CH 2 ) 1 —C (O) — (CH 2
  • Ar is a substituted or unsubstituted C 5-14 aryl group or a substituted or unsubstituted C 1-14 heteroaryl group;
  • R 1 and R 2 are each independently a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted C 1-20 alkyl group, a substituted or unsubstituted C 3-20 cycloalkyl group, a C 1-20 alkoxyalkyl group, C 1 A -20 hydroxyalkyl group, a C 1-20 aminoalkyl group, a C 1-20 alky
  • Amyloid fibrils are insoluble substances formed by aggregation of amyloid ⁇ (hereinafter referred to as “A ⁇ ” in the present specification) into a fibrous form.
  • the amyloid fibrils first form a complex (GM1-binding A ⁇ : GA ⁇ ) by binding A ⁇ to GM1 ganglioside (hereinafter referred to as “GM1” in the present specification) that constitutes the nerve cell membrane. Is formed by aggregation of A ⁇ using “seed” as a seed.
  • the amyloid fibril formation inhibitor according to this embodiment suppresses the formation of amyloid fibrils by inhibiting the aggregation of A ⁇ with respect to GA ⁇ .
  • a ⁇ is a peptide produced by cleaving amyloid precursor protein (hereinafter referred to as “APP” in the present specification) with ⁇ -secretase and ⁇ -secretase. A ⁇ 40 and A ⁇ 42 with different numbers are included.
  • APP includes RefSeq accession numbers NP_001129601.1, NP_001129602.1, NP_0011191232.2, NP_9588177.1 in the NCBI RefSeq database (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/RefSeq/).
  • human APP consisting of the amino acid sequences registered as NP_0011921231.1, NP_958816.1, NP_0011921230.1, NP_0004755.1, NP_001129488.1, NP_0011299603.1, it is cleaved by ⁇ -secretase and ⁇ -secretase to produce A ⁇ .
  • amino acid sequence is 80% or more, preferably 90% or more, more preferably about 95 Protein comprising the amino acid sequence having an identity of greater than may be included.
  • Amino acid sequence identity can be calculated using sequence analysis software or using programs routine in the art (FASTA, BLAST, etc.).
  • APP includes substitution, deletion, insertion and / or substitution of one to several amino acids in the amino acid sequence, as long as it is cleaved by ⁇ -secretase and ⁇ -secretase to produce A ⁇ .
  • Proteins consisting of added amino acid sequences can be included.
  • “1 to several” is, for example, “1 to 30”, preferably “1 to 10”, and particularly preferably “1 to 5”.
  • the amyloid fibril formation inhibitor of this embodiment comprises compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof.
  • X is an oxygen atom or a carbon atom, preferably an oxygen atom.
  • Y is —C (O) — or —CH 2 —, preferably —CH 2 —.
  • -(CH 2 ) 1 -,-(CH 2 ) m- and-(CH 2 ) n - may optionally have one or more hydrogen atoms substituted by a substituent.
  • Substituents include C 1-20 alkyl group, C 1-20 alkoxy group, C 1-20 alkoxyalkyl group, C 1-20 hydroxyalkyl group, C 1-20 aminoalkyl group, C 1-20 alkylaminoalkyl group.
  • C 1-20 alkoxycarbonyl group C 1-20 alkoxycarbonylalkyl group, C 1-20 acyl group, C 1-20 acylalkyl group, C 1-20 alkylthio group, C 1-20 alkylenedioxy group, halogen It is selected from the group consisting of an atom, amino group, nitro group, cyano group, thiol group and hydroxyl group.
  • C 1-20 alkyl group, C 1-20 alkoxy group, C 1-20 alkoxyalkyl group, C 1-20 hydroxyalkyl group, C 1-20 aminoalkyl group, C 1-20 alkylaminoalkyl group, C 1 A -20 alkoxycarbonyl group, a C 1-20 alkoxycarbonylalkyl group, a C 1-20 acyl group, a C 1-20 acylalkyl group, a C 1-20 alkylthio group and a C 1-20 alkylenedioxy group are preferably C 1-10 , particularly preferably C 1-5 .
  • the alkyl group and hydroxyalkyl group include both linear and branched chain forms.
  • the number of substituents and the substitution position are not particularly limited, but the number of substituents is preferably 0 to 3.
  • Ar is a substituted or unsubstituted C 5-14 aryl group or a substituted or unsubstituted C 1-14 heteroaryl group, preferably a substituted or unsubstituted C 6-10 aryl group Or a substituted or unsubstituted C 4-10 heteroaryl group.
  • the “aryl group” means an aromatic hydrocarbon ring group.
  • the aryl group in this embodiment may be one in which two or more aromatic hydrocarbon rings are condensed.
  • Examples of the aryl group include a phenyl group, an indenyl group, a naphthyl group, a phenanthryl group, and an anthryl group, and a phenyl group or a naphthyl group is preferable.
  • heteroaryl group means a group in which one or more carbon atoms on the ring of the aryl group are substituted with a heteroatom.
  • Preferred heteroatoms are selected from the group consisting of oxygen atoms, nitrogen atoms and sulfur atoms.
  • heteroaryl group examples include pyridyl group, pyrazinyl group, pyrimidinyl group, pyridazinyl group, pyrrolyl group, imidazolyl group, pyrazolyl group, triazolyl group, triazinyl group, tetrazolyl group, oxazolyl group, indolizinyl group, indolyl group, isoindolyl group, Indazolyl group, purinyl group, quinolidinyl group, isoquinolyl group, quinolyl group, phthalazinyl group, naphthyridinyl group, quinoxalinyl group, oxadiazolyl group, thiazolyl group, thiadiazolyl group, benzimidazolyl group, thieno group, furyl group, thienyl group, etc.
  • the aryl group and heteroaryl group may not be substituted, and one or more hydrogen atoms may be substituted with a substituent.
  • the substituent is a C 1-20 alkyl group, a C 1-20 alkoxy group, a C 1-20 alkoxyalkyl group, a C 1-20 hydroxyalkyl group, a C 1-20 aminoalkyl group, or a C 1-20 alkyl.
  • Aminoalkyl group C 1-20 alkylaminocarbonyl group, C 1-20 alkoxycarbonyl group, C 1-20 alkoxycarbonylalkyl group, C 1-20 acyl group, C 1-20 acylalkyl group, C 1-20 alkylthio Selected from the group consisting of a group, a C 1-20 alkylenedioxy group, a C 1-20 haloalkyl group, a halogen atom, an amino group, a nitro group, an aminosulfonyl group, a cyano group, a thiol group, and a hydroxyl group.
  • R 1 and R 2 are each independently a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted C 1-20 alkyl group, a substituted or unsubstituted C 3-20 cycloalkyl group, C 1-20 alkoxyalkyl group, C 1-20 hydroxyalkyl group, C 1-20 aminoalkyl group, C 1-20 alkylaminoalkyl group, C 1-20 alkoxycarbonyl group, C 1-20 acyl or C 1-20 acyl
  • An alkyl group preferably a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted C 1-20 alkyl group, a C 1-20 alkoxyalkyl group, a C 1-20 alkoxycarbonylalkyl group, a C 1-20 acyl group or a C 1- 20 is an acyl group, particularly preferably a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted C 1-20 alkyl group or It is a 1-20 alkoxyalkyl group.
  • each of R 1 and R 2 may be the same or different, and R 1 and R 2 may jointly form a ring.
  • R 3 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a substituted or unsubstituted C 1-20 alkyl group, a substituted or unsubstituted C 3-20 cycloalkyl group, a C 1-20 alkoxy group, C 1 -20 hydroxyalkyl group, C 1-20 aminoalkyl group, C 1-20 alkylaminoalkyl group, C 1-20 alkoxyalkyl group, C 1-20 alkoxycarbonyl group, C 1-20 alkoxycarbonylalkyl group, C 1 A -20 acyl group, a C 1-20 acylalkyl group, a C 1-20 alkylthio group, a C 1-20 alkylenedioxy group, an amino group, a nitro group, a cyano group, a thiol group or a hydroxyl group, preferably a hydrogen atom , Halogen atom, substituted or unsubstituted C 1-20 alkyl group, substituted or unsubsti
  • the alkyl group and hydroxyalkyl group include both linear and branched chain forms.
  • the alkyl group and cycloalkyl group may not be substituted, and one or more hydrogen atoms may be substituted with a substituent.
  • the substituents in this case are the same as those defined above.
  • R 4 is a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted C 1-20 alkyl group, a C 1-20 hydroxyalkyl group, a C 1-20 aminoalkyl group, a C 1-20 alkylaminoalkyl group, A C 1-20 alkoxyalkyl group, a substituted or unsubstituted C 5-14 aryl group or a substituted or unsubstituted C 4-14 heteroaryl group, preferably a hydrogen atom.
  • the compound (I) used in the present embodiment also includes stereoisomers such as tautomers, geometric isomers (for example, E isomer, Z isomer, etc.), enantiomers and the like. .
  • the compound (I) used in the present embodiment can be synthesized by appropriately combining various conventionally known methods with the chemical synthesis methods described in the following examples and the chemical synthesis methods corresponding thereto.
  • the compound (I) used in the present embodiment is selected from commercially available compounds
  • a commercially available compound may be purchased.
  • Commercially available compounds are, for example, domestically through Namiki Shoji Co., Ltd. or Kishida Chemical Co., Ltd., Amberter, Enamine, Aurora Fine Chemicals LLC, UORSY, Vitas-M Laboratory, Interbios Inc., Interchim Inc., Rync Inc. , ChemDiv etc. can be purchased.
  • amyloid fibril formation inhibitor of the present embodiment includes not only those comprising the above compound (I) but also those comprising a pharmaceutically acceptable salt of the above compound (I) or a solvate thereof. Is done.
  • “pharmaceutically acceptable” means not harmful when using a drug.
  • the pharmaceutically acceptable salt in the present embodiment is, for example, an alkali metal salt such as a lithium salt, a sodium salt, a potassium salt, a magnesium salt, a calcium salt or the like when an acidic group is present in the compound (I) Alkaline earth metal salts; ammonia, methylamine, dimethylamine, trimethylamine, dicyclohexylamine, tris (hydroxymethyl) aminomethane, N, N-bis (hydroxyethyl) piperazine, 2-amino-2-methyl-1-propanol, Examples include amine addition salts such as ethanolamine, N-methylglucamine and L-glucamine; or basic amino acid addition salts such as lysine, ⁇ -hydroxylysine and arginine.
  • inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, nitrate, sulfate, phosphate, etc .; methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, P-Toluenesulfonic acid, acetic acid, propionate, tartaric acid, fumaric acid, maleic acid, malic acid, oxalic acid, succinic acid, citric acid, benzoic acid, mandelic acid, cinnamic acid, lactic acid, glycolic acid, glucuronic acid, ascorbine
  • organic acid salts such as acid, nicotinic acid and salicylic acid
  • acidic amino acid addition salts such as aspartic acid and glutamic acid.
  • the pharmaceutically acceptable “solvate” in the present embodiment includes, for example, hydrate, alcoholate, dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone, chloroform, dichloroethane, dichloromethane, Diethyl ether, methyl t-butyl ether, ethylene glycol monomethyl ether, ethylene glycol dimethyl ether, ethylene glycol monoethyl ether, ethylene glycol diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, acetone, methyl ethyl ketone, isobutyl methyl ketone, toluene, benzene, o-xylene , M-xylene, p-xylene, ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate, propylene carbonate, diethyl carbonate, dimethyl carbonate, hexane, Pentane
  • the compound represented by compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof may be used alone or a mixture of two or more thereof as an active ingredient of an amyloid fibril formation inhibitor. it can.
  • the amyloid fibril formation inhibitor of the present embodiment may be composed of only an active ingredient, but generally, as an optional ingredient, a known pharmaceutically acceptable diluent, carrier, excipient, etc. May be included.
  • the compound represented by Compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof is publicly known according to a conventional method. What is necessary is just to formulate in combination with these carriers.
  • the compound represented by Compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof has an appropriate intake amount in a range corresponding to each form as an active ingredient. So long as it is contained.
  • the compound represented by Compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof is usually administered at a dose of 0.001 mg / kg (body weight) per day for an adult.
  • the content in the drug is preferably determined so as to be preferably 0.01 mg / kg (body weight) or more.
  • the content is not limited to this range, and may be appropriately determined depending on the patient's symptoms, age, sex, and the like. It can be adjusted.
  • the upper limit of the dose is preferably 100 mg / kg (body weight) or less, more preferably 10 mg / kg (body weight) or less per day.
  • the amyloid fibril formation inhibitor of the present embodiment can be formulated into various dosage forms.
  • the dosage form include tablets, capsules, granules, powders, syrups, suspensions, suppositories, Examples include ointments, creams, gels, patches, inhalants, injections and the like. Therefore, the amyloid fibril formation inhibitor of this embodiment can be administered by various methods such as oral administration, intraperitoneal administration, intradermal administration, intravenous administration, intramuscular administration, and intracerebral administration.
  • the amyloid fibril formation inhibitor when used as an oral preparation, it can be a solid preparation such as a tablet, capsule, powder, granule or the like.
  • suitable additives such as additives such as starch, lactose, sucrose, mannitol, carboxymethylcellulose, corn starch, and inorganic salts, and if desired, binders, disintegrants, lubricants, colorants, fragrances Etc. can be blended.
  • the solid preparation is a tablet or pill, it may be coated with a sugar coating such as sucrose, gelatin or hydroxypropylcellulose, or a film of a gastric or enteric substance, if desired.
  • the oral preparation of an amyloid fibril formation inhibitor can be a liquid such as a syrup, and in this case, sterile water, physiological saline, ethanol, or the like can be used as a carrier.
  • auxiliary agents such as suspending agents, sweetening agents, flavoring agents, preservatives and the like may be added.
  • the amyloid fibril formation inhibitor when used as a parenteral preparation, it can be a liquid such as an injection or a rectal agent.
  • the active ingredient is dissolved in a diluent such as distilled water for injection, physiological saline, aqueous glucose solution, vegetable oil for injection, sesame oil, peanut oil, soybean oil, corn oil, propylene glycol, polyethylene glycol, etc. by conventional methods.
  • a diluent such as distilled water for injection, physiological saline, aqueous glucose solution, vegetable oil for injection, sesame oil, peanut oil, soybean oil, corn oil, propylene glycol, polyethylene glycol, etc.
  • it can be prepared by suspending and adding a disinfectant, a stabilizer, an isotonic agent, a soothing agent, or the like, if necessary.
  • a solid composition can be produced and dissolved in sterile water or a sterile solvent for injection before use.
  • the parenteral preparation of the amyloid fibril formation inhibitor can be, for example, a sustained release preparation such as a microcapsule and can be directly administered into the brain.
  • Sustained-release preparations can be prepared using a carrier that can prevent immediate release from the body.
  • a carrier for example, a biodegradable / biocompatible polymer such as ethylene vinyl acetate, polyanhydride, polyglycolic acid, collagen, polyorthoester, and polylactic acid can be used. Liposomes can also be used as the carrier.
  • Preferred liposomes may be, but are not limited to, those that have been purified and prepared by the reverse phase evaporation method using a lipid composition comprising phosphatidylcholine, cholesterol and PEG-derivatized phosphatidylethanolamine (PEG-PE).
  • a lipid composition comprising phosphatidylcholine, cholesterol and PEG-derivatized phosphatidylethanolamine (PEG-PE).
  • amyloid fibril formation inhibitor of this embodiment may contain a pharmaceutically acceptable additive such as a coloring agent, a preservative, a fragrance, a flavoring agent, and a sweetening agent and other therapeutic agents as desired. it can.
  • a stabilizer in the preparation of the amyloid fibril formation inhibitor.
  • the stabilizer include albumin, globulin, gelatin, mannitol, glucose, dextran, ethylene glycol and the like.
  • the amount of the active ingredient contained in the preparation varies depending on various conditions such as the type of extraction solvent and the amount of solvent used. Therefore, the amount of the active ingredient may be sufficient in an amount smaller than the above preferable intake amount or may be necessary beyond the range.
  • the amyloid fibril formation inhibitor of this embodiment can fundamentally and reliably suppress the formation of amyloid fibrils. Therefore, it is useful for uses such as treatment and prevention of diseases associated with amyloid fibril formation.
  • the present invention relates to an amyloid fibril comprising a compound selected from the group consisting of compounds of compound Nos. 1-122, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof. It is a formation inhibitor.
  • Compounds Nos. 1-122 shown below can inhibit the polymerization of A ⁇ with respect to GA ⁇ and suppress the formation of amyloid fibrils.
  • the compound used in the present embodiment is compound numbers 1, 3 to 6, 8, 10 to 15, 17 to 23, 26, 32 to 42, 44 to 46, 48, 57, 59 to 61, 64 to 66, 69 to 76, 79, 89, 92 to 94, 97 to 99, 102, 105, 106, 110 to 115 and 119 compounds.
  • the above compounds have a strong inhibitory effect on amyloid fibril formation.
  • the compounds used in this embodiment are particularly preferably compound numbers 3, 4, 8, 10, 11, 13, 14, 17, 18, 20, 23, 26, 32-34, 36, 37, 41, 42, 44, 45, 57, 60, 66, 69, 70, 72 to 76, 79, 93, 97, 105 and 111.
  • the above compounds have a particularly strong inhibitory effect on amyloid fibril formation.
  • the compounds of Compound Nos. 1 to 122 are appropriately combined with various conventionally known methods in the chemical synthesis methods described in the following Examples and the chemical synthesis methods equivalent thereto. Can be synthesized. Or when selecting from a commercially available compound, you may purchase a commercially available compound.
  • the amyloid fibril formation inhibitor of the present embodiment includes those comprising the above specific compound, as well as those comprising a pharmaceutically acceptable salt of the above compound or a solvate thereof.
  • the “pharmaceutically acceptable salt” and “solvate” in the present embodiment are the same as those defined in the first embodiment.
  • the amyloid fibril formation inhibitor of the present embodiment is the amyloid fibril of the first embodiment except that the specific compound is used as the compound (I) in the first embodiment or instead of the compound (I). It may be prepared in the same manner as the formation inhibitor.
  • Compounds 1 to 42, 44 to 96, 98 to 116, and 118 to 122 are compounds having a structure represented by the general formula (I).
  • Compounds 43, 97 and 117 are compounds having a structure similar to the structure represented by formula (I), and can be used in place of compound (I).
  • the present invention is a therapeutic or prophylactic agent for neurodegenerative diseases containing the amyloid fibril formation inhibitor.
  • the therapeutic or prophylactic agent for neurodegenerative diseases according to this embodiment is a compound represented by compound (I) or a compound selected from compound numbers 1-122, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvent thereof.
  • An amyloid fibril formation inhibitor comprising a single substance or a mixture of two or more selected from Japanese and an optional component.
  • the arbitrary component referred to here may be a normal pharmaceutical ingredient, and is prepared as various commonly used forms such as tablets, capsules, powders, granules, liquids and the like.
  • the therapeutic agent or preventive agent for neurodegenerative diseases according to this embodiment may further contain other active ingredients for treating or preventing neurodegenerative diseases as optional components.
  • ⁇ treatment '' means to prevent or alleviate the progression and worsening of the disease state in an animal suffering from a neurodegenerative disease, and not only completely cure the disease, It also includes alleviating the symptoms of the disease.
  • prevention means to prevent the disease from occurring in an animal that may suffer from a neurodegenerative disease.
  • the “neurodegenerative disease” means all diseases associated with (or resulting from) neuronal tissue degeneration associated with A ⁇ aggregation and amyloid fibril formation. Although it does not specifically limit as a neurodegenerative disease, For example, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Down's syndrome, cerebral amyloid angiopathy, Huntington's disease etc. are mentioned.
  • the neurodegenerative disease that is the target of the therapeutic or prophylactic agent of this embodiment is preferably Alzheimer's disease.
  • Alzheimer's disease includes familial (hereditary) Alzheimer's disease as well as so-called Alzheimer's disease (spontaneous Alzheimer's disease).
  • the animal that is the target of the therapeutic or prophylactic agent of the present embodiment is, for example, a mammal such as a mouse, rat, rabbit, dog, cow, pig, sheep, non-human primate, human, and preferably a human. .
  • the therapeutic agent or preventive agent for neurodegenerative diseases according to this embodiment is useful for the fundamental treatment or prevention of neurodegenerative diseases associated with the formation of amyloid fibrils.
  • the present invention is a compound selected from the group consisting of compounds of compound numbers 1-122, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • the compound of the present embodiment is preferably selected from the group consisting of compounds Nos. 47 to 56, 59 to 93, and 118 to 122.
  • the compound of the present embodiment can be synthesized by appropriately combining various conventionally known methods with the chemical synthesis methods described in the following examples and the chemical synthesis methods corresponding thereto.
  • the compound according to the present embodiment or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof can inhibit the polymerization of A ⁇ with respect to GA ⁇ and suppress the formation of amyloid fibrils. Therefore, it is useful for uses such as treatment and prevention of diseases associated with amyloid fibril formation.
  • the three-dimensional coordinate data and partial charge values of each atom of these optimized structures are incorporated into the ff99 parameter set of the empirical force field used in AMBER, and a molecule of 5 ns in a molecular system in which water molecules are arranged Kinetic calculations were performed.
  • Molecular dynamics calculation was performed on the sugar chain region of GM1, and trajectory poses were sampled.
  • trajectory poses were sampled.
  • docking with the three-dimensional structure of A ⁇ 40 (PDB ID: 1AML) registered in the Protein Data Bank was performed.
  • 2 million docking poses were obtained.
  • a docking pose with the least structural distortion and the most stable energy is extracted and used as an atomic model of GA ⁇ .
  • the inhibitory activity with respect to GA (beta) dependence amyloid fibril formation was evaluated in the in vitro reproduction system mentioned later.
  • the hit compound having the highest priority among those included in the series of hit compound groups is represented by the following general formula (I): It was suggested that the compound represented by these has inhibitory activity with respect to GA ⁇ -dependent amyloid fibril formation. Thereafter, a similarity search for compounds having inhibitory activity was performed and the inhibitory activity against GA ⁇ -dependent amyloid fibril formation was evaluated. As a result, the compound represented by the above general formula (I) was found to be GA ⁇ -dependent amyloid fibril formation. It became clear that it has inhibitory activity against.
  • compounds 1-42, 44-46, 57, 58, 94-96 and 98-116 are compounds having a structure represented by the general formula (I), and compounds 43, 97 and 117 are And a compound having a structure similar to the structure represented by the general formula (I).
  • LC / MS analysis was performed using a quadrupole mass spectrometer LCMS-2010 (Shimadzu Corporation) (column: Shim-pack XR-ODS (3.0 ⁇ 30 mm, 2.2 ⁇ m)) using ESI (+) ions. Mode or APCI (+) ion mode. Flow rate conditions: 0.3 to 0.8 mL / min, acquisition time: 3 to 5 minutes, detection wavelength: 220 nm, oven temperature: 40 to 50 ° C.
  • Prep-HPLC was performed under the following conditions.
  • Silica gel column Fuji C18 (300 ⁇ 25), YMC 250 ⁇ 20; wavelength: 220 nm; moving bed A: acetonitrile (0.1% HCl); moving bed B: water; flow rate condition: 25 mL / min, injection amount: 2 mL Run time: 20 minutes; equilibration time: 3 minutes.
  • the resulting solid was triturated with petroleum ether / dichloromethane (75 mL, 20: 1) to give 4.45 g of compound 78-b (24.7%) as a red solid.
  • Example 4 Synthesis of compounds 119 to 122 [Synthesis of Compound 119] (1) Synthesis of compound 119-a To a 2-aminophenol (5 g) / dimethylformamide solution (50 mL) were added potassium carbonate (19 g) and diethyl 2-bromo-2-methylmalonate (7.1 mL) at room temperature, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 8 hours. The end of the reaction was confirmed by TLC. 10 mL of water was added, the reaction solution was cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate (100 mL), washed with water (60 mL ⁇ 2) and saturated brine (60 mL), and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure, and the residue was purified by column chromatography to give compound 119-a (7.5 g, 70%) as a yellow solid.
  • Test Example 1 Evaluation of amyloid fibril formation inhibitory activity by thioflavin T (ThT) assay> The inhibitory activity of the compounds 1-122 on GA ⁇ -dependent amyloid fibril formation was evaluated by ThT assay.
  • GM1-containing liposome Using a chloroform / methanol mixture (1: 1) as a solvent, a mixed solution of 100 mM cholesterol and sphingomyelin (both manufactured by Sigma-Aldrich) was prepared. In this mixed solution, GM1 (cat. # 1061, manufactured by Matreya) was dissolved to a concentration of 50 mM. The lipid mixture solution was aliquoted into glass test tubes and stored at ⁇ 20 ° C. until use. After melting before use, chloroform / methanol mixture (1: 1) was added and mixed, and then the solvent was removed by applying nitrogen gas to the suspension.
  • chloroform / methanol mixture (1: 1) was added and mixed, and then the solvent was removed by applying nitrogen gas to the suspension.
  • the dried lipid mixture was resuspended in PBS so that the GM1 concentration was 2.5 mM, and freeze-thawed 5 times using liquid nitrogen. This lipid suspension was centrifuged at 15,000 rpm for 10 minutes, and the precipitate was resuspended in PBS so that GM1 was 2.5 mM. Using an ultrasonic crusher equipped with a microchip (XL-2000, manufactured by MISONIX), sonication for 10 seconds was repeated on ice until the suspension became transparent to prepare GM1-containing liposomes. PBS was added immediately before use to dilute the GM1 concentration to 750 ⁇ M.
  • ThT assay ThT (manufactured by Sigma-Aldrich) was prepared to 5 ⁇ M using 50 mM glycine-NaOH buffer (pH 8.5). Immediately before the measurement, 10 ⁇ l from each well in (4) was transferred to a 96-well black plate. Using a multi-plate reader (ARVO-HTS, manufactured by PerkinElmer), 50 ⁇ l of 5 ⁇ M ThT solution was added to each well from an injector, and optimum fluorescence of ThT bound to amyloid fibrils (excitation wavelength: 430 nm, fluorescence wavelength) 490 nm).
  • the fluorescence intensity of ThT indicates the degree of amyloid fibril formation.
  • Table 4 shows the ABC evaluation of GA ⁇ -dependent amyloid fibril formation inhibition rate (%) of typical compounds and the amyloid fibril formation inhibitory activity of compounds 1-122. Compounds 1 to 122 were all confirmed to have inhibitory activity against amyloid fibril formation.

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Abstract

　一般式（Ｉ）：［式中、　Ｘは、酸素原子などであり、　Ｙは、－ＣＨ２－などであり、　Ｚは、－（ＣＨ２）ｌ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｍ－ＮＨ－（ＣＨ２）ｎ－などであり、　Ａｒは、アリール基またはヘテロアリール基であり、　Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、アルキル基、アルコキシアルキル基などであり、ここで、Ｒ１およびＲ２は、共同して環を形成してもよく、　Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基などであり、　Ｒ４は、水素原子などである］ で表される化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を含んでなるアミロイド線維形成抑制剤および神経変性疾患の治療薬または予防薬を提供する。

Description

新規ベンズオキサジン誘導体及びこれを含有する医薬
　本発明は、アミロイド線維形成抑制剤に関する。本発明は、特には、アミロイド線維形成抑制剤を含有する神経変性疾患の治療薬または予防薬に関する。
　現在、日本はかつて無いスピードで人口の高齢化が進展しており、それと共にアルツハイマー病を中心とする認知症患者の数も増えつつある。現時点での認知症患者数は約２００万人と推定され、今後高齢化とともに患者数は増加すると見積もられている。これらの認知症の患者の介護は、経済的にも大きな負担となることから、一日も早い有効な治療法の確立が急務である。
　アルツハイマー病患者に共通してみられる病理学的特徴としては、（１）脳の萎縮、（２）斑状のアミロイド蓄積物（老人斑）の形成、（３）神経細胞内における繊維状の塊（神経原繊維変化）の蓄積の３つがあり、これらがアルツハイマー病の臨床症状である認知障害（アルツハイマー型認知症）を引き起こす。アルツハイマー型認知症の治療としては、コリンエステラーゼ阻害薬やＮＭＤＡ阻害薬などを用いて、一時的に認知症の症状を改善する対症療法が行われている。しかし、その効果は極めて限定的であり、アルツハイマー病の発症および進行を抑制する根本療法の確立が強く望まれている。
　アルツハイマー病の根本療法が確立されるためには、アルツハイマー病の発症機序が解明されることが必要である。アルツハイマー病には、遺伝的要因によって引き起こされる家族性（遺伝性）アルツハイマー病と、遺伝的背景を持たない孤発性アルツハイマー病が知られており、現在、家族性アルツハイマー病については、その原因遺伝子や危険因子が明らかにされつつある。家族性アルツハイマー病と孤発性アルツハイマー病は、その臨床症状が共通していることから、その発症過程においても共通のメカニズムが存在することが予測されており、家族性アルツハイマー病の発症機序の研究が、孤発性アルツハイマー病の発症メカニズムの解明につながることが期待されている。
　家族性アルツハイマー病の原因遺伝子の一つに、アミロイド前駆体タンパク質（Ａｍｙｌｏｉｄ　Ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ　Ｐｒｏｔｅｉｎ：ＡＰＰ）をコードする遺伝子がある。ＡＰＰ遺伝子に突然変異があると、必ずアルツハイマー病が引き起こされることが知られている。ＡＰＰは、βセクレターゼおよびγセクレターゼによって切断され、アミロイドβ（Ａβ）を生成する。Ａβには、ＡＰＰにおける切断点の違いにより、４０アミノ酸からなるＡβ４０と、Ａβ４０のＣ末端に２アミノ酸が付加されたＡβ４２とが存在するが、正常な脳ではＡβ４０が優位であるのに対し、老人斑にはＡβ４２が多く含まれる。さらに、変異ＡＰＰはＡβ４２の発現比率を増大させることや、Ａβ４２はＡβ４０に比べて凝集しやすいことが明らかになっている。これらの事実から、Ａβ４２が最初に凝集し、それを核としてＡβ４０が凝集・蓄積していくことにより、アミロイド線維の形成が進行し、アルツハイマー病が発症するという説が提唱されている。
　Ａβの凝集は、神経細胞膜を構成するＧＭ１ガングリオシド（ＧＭ１）に対してＡβが結合して複合体（ＧＭ１結合型Ａβ：ＧＡβ）が形成されることから開始されるとの知見が得られている（非特許文献１、２）。また、ＧＭ１は神経細胞膜中のコレステロール濃度依存的に集合してクラスターを形成すること、および、ＡβはこのＧＭ１クラスターに対して特異的に結合することによりＧＡβを形成することが、人工脂質膜小胞を用いた解析により確認されている（非特許文献３）。さらに、ＧＡβを特異的に認識する抗体を用いた解析により、ＧＡβは可溶性Ａβとは異なる構造を有するものであることが確認されている（非特許文献４）。これらの知見から、ＡβがＧＭ１クラスターに結合すると、異なる構造を有するＧＡβへと変化し、このＧＡβが「種（シード）」となってＡβの凝集が促進されるとする仮説が提唱されており、その後、この仮説を支持する複数の研究結果が得られている（非特許文献５～９）。
　これまで、上記のＡβ凝集メカニズムについての仮説に基づき、アルツハイマー病の根本的治療・予防方法の開発を目的として、種々の化合物が開発され、臨床試験に供されてきた。従来よく知られたものでは、例えば、Ａβを生成する際にＡＰＰのＮ末端側を切断するβセクレターゼに対する阻害剤、および、ＡＰＰのＣ末端側を切断するγセクレターゼに対する阻害剤が挙げられる（特許文献１、非特許文献１０）。これらの阻害剤は、Ａβの産生を阻害することによってアミロイド線維の形成を抑制できることが期待された。しかし、βセクレターゼとγセクレターゼは、いずれもＡＰＰのみを特異的な基質とする酵素ではなく、その結果、特にγセクレターゼは、発生・分化に深く関与するＮｏｔｃｈシグナルを阻害してしまうことにより、重篤な副作用が生じることが問題となる。また、Ａβの重合を阻害する低分子化合物も、多数開発されている（特許文献２～６）。これらの化合物は、Ａβの重合を阻害することにより、アミロイド線維の伸長を阻止または線維を分断する。しかし、化合物の投与を停止すれば、Ａβの重合が再開されることが示唆されており、アミロイド線維の形成に対し、十分な抑制効果を得るには至っていない。
　近年、ＧＡβに対して特異的に結合する抗体（４３９６Ｃ抗体）を用いたアミロイド線維形成抑制剤が開発された（特許文献７）。４３９６Ｃ抗体は、ＧＡβを特異的に認識して結合し、ＧＡβに対するＡβの重合を阻害することにより、アミロイド線維の形成を根本的に抑制する。しかし、抗体の作製には多大な時間的・経済的コストがかかるという問題があり、また、抗体を用いた薬剤は、その投与方法が限定されるため、臨床における使用が困難であるという問題がある。
米国特許出願公開第２０１００２３３１５６号 国際公開第２００９／１０３６５２号 国際公開第２００３／０４５９２３号 米国特許第７６８７５１２号 米国特許出願公開第２０１０００６３０７７号 米国特許出願公開第２００６０２２３８１２号 特許第４１０２８５０号公報
Ｙａｎａｇｉｓａｗａ，Ｋ．　ｅｔ　ａｌ．，　Ｎａｔ．Ｍｅｄ．，　Ｖｏｌ．１，　ｐｐ．１０６２－１０６６　（１９９５） Ｙａｎａｇｉｓａｗａ，Ｋ．　ｅｔ　ａｌ．，　Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ａｇｉｎｇ，　Ｖｏｌ．１９，　ｐｐ．Ｓ６５－６７　（１９９８） Ｋａｋｉｏ，Ａ．　ｅｔ　ａｌ．，　Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，　Ｖｏｌ．２７６，　ｐｐ．２４９８５－２４９９０　（２００１） Ｙａｎａｇｉｓａｗａ，Ｋ．　ｅｔ　ａｌ．，　ＦＥＢＳ　Ｌｅｔｔ．，　Ｖｏｌ．４２０，　ｐｐ．４３－４６　（１９９７） ＭｃＬａｕｒｉｎ，Ｊ．，　ａｎｄ　Ｃｈａｋｒａｂａｒｔｔｙ，Ａ．，　Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，　Ｖｏｌ．２７１，　ｐｐ．２６４８２－２６４８９　（１９９６） Ｃｈｏｏ－Ｓｍｉｔｈ，Ｌ．Ｐ．，　ａｎｄ　Ｓｕｒｅｗｉｃｚ，Ｗ．Ｋ．，　ＦＥＢＳ　Ｌｅｔｔ．，　Ｖｏｌ．４０２，　ｐｐ．９５－９８　（１９９７） Ｃｈｏｏ－Ｓｍｉｔｈ，Ｌ．Ｐ．　ｅｔ　ａｌ．，　Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，　Ｖｏｌ．２７２，　ｐｐ．２２９８７－２２９９０　（１９９７） Ｍａｔｓｕｚａｋｉ、Ｋ．　ｅｔ　ａｌ．，　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，　Ｖｏｌ．３８，　ｐｐ．４１３７－４１４２　（１９９９） Ｋｏｐｐａｋａ，Ｖ．　ａｎｄ　Ａｘｅｌｓｅｎ，Ｐ．Ｈ．，　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，　Ｖｏｌ．３９，　ｐｐ．１００１１－１００１６　（２０００） Ｓｈｕｔｏ，Ｄ．　ｅｔ　ａｌ．，　Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，　Ｖｏｌ．１３，　ｐｐ．４２７３－４２７６　（２００３）
　本発明は、従来技術の諸問題を解消し、アルツハイマー病をはじめとする神経変性疾患の根本的な予防・治療方法を提供することを目的としてなされたものであり、Ａβの重合を特異的に阻害でき、かつ、臨床応用に優れたアミロイド線維形成抑制剤を提供することを目的とする。
　本発明者らは、鋭意研究の結果、ＧＡβに対して特異的に結合することによりＡβの重合を阻害する低分子化合物を得ることに成功した。
　すなわち、本発明は、一実施形態によれば、一般式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
 ［式中、
　Ｘは、酸素原子または炭素原子であり、
　Ｙは、－Ｃ（Ｏ）－または－ＣＨ２－であり、
　Ｚは、－（ＣＨ２）ｌ－、－（ＣＨ２）ｌ－ＮＨ－（ＣＨ２）ｍ－、－（ＣＨ２）ｌ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｍ－ＮＨ－（ＣＨ２）ｎ－、－（ＣＨ２）ｌ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｍ－ＮＨ－（ＣＨ２）ｎ－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｍ－Ｎ（ＣＨ３）－（ＣＨ２）ｎ－、－（ＣＨ２）ｌ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｍ－Ｎ（ＣＨ３）－（ＣＨ２）ｎ－Ｏ－、－（ＣＨ２）ｌ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｍ－、－（ＣＨ２）ｌ－ＳＯ２－（ＣＨ２）ｍ－、－（ＣＨ２）ｌ－ＣＨ＝ＣＨ－（ＣＨ２）ｍ－、－（ＣＨ２）ｌ－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｍ－、－（ＣＨ２）ｌ－Ｃ≡Ｃ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｍ－、－（ＣＨ２）ｌ－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－（ＣＨ２）ｍ－、または、－（ＣＨ２）ｌ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ≡Ｃ－（ＣＨ２）ｍ－
（式中、ｌ、ｍおよびｎは、それぞれ独立して０～５の整数であり、－（ＣＨ２）ｌ－、－（ＣＨ２）ｍ－および－（ＣＨ２）ｎ－は、場合により置換されていてよく、この場合における置換基は、Ｃ１－２０アルキル基、Ｃ１－２０アルコキシ基、Ｃ１－２０アルコキシアルキル基、Ｃ１－２０ヒドロキシアルキル基、Ｃ１－２０アミノアルキル基、Ｃ１－２０アルキルアミノアルキル基、Ｃ１－２０アルコキシカルボニル基、Ｃ１－２０アルコキシカルボニルアルキル基、Ｃ１－２０アシル基、Ｃ１－２０アシルアルキル基、Ｃ１－２０アルキルチオ基、Ｃ１－２０アルキレンジオキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、チオール基および水酸基からなる群より独立して選択される）
であり、
　Ａｒは、置換もしくは非置換のＣ５－１４アリール基または置換もしくは非置換のＣ１－１４ヘテロアリール基であり、
　Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のＣ１－２０アルキル基、置換もしくは非置換のＣ３－２０シクロアルキル基、Ｃ１－２０アルコキシアルキル基、Ｃ１－２０ヒドロキシアルキル基、Ｃ１－２０アミノアルキル基、Ｃ１－２０アルキルアミノアルキル基、Ｃ１－２０アルコキシカルボニルアルキル基、Ｃ１－２０アシル基またはＣ１－２０アシルアルキル基であり、ここで、Ｒ１およびＲ２は、共同して環を形成してもよく、
　Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、置換もしくは非置換のＣ１－２０アルキル基、置換もしくは非置換のＣ３－２０シクロアルキル基、Ｃ１－２０アルコキシ基、Ｃ１－２０ヒドロキシアルキル基、Ｃ１－２０アミノアルキル基、Ｃ１－２０アルキルアミノアルキル基、Ｃ１－２０アルコキシアルキル基、Ｃ１－２０アルコキシカルボニル基、Ｃ１－２０アルコキシカルボニルアルキル基、Ｃ１－２０アシル基、Ｃ１－２０アシルアルキル基、Ｃ１－２０アルキルチオ基、Ｃ１－２０アルキレンジオキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、チオール基または水酸基であり、
　Ｒ４は、水素原子、置換もしくは非置換のＣ１－２０アルキル基、Ｃ１－２０ヒドロキシアルキル基、Ｃ１－２０アミノアルキル基、Ｃ１－２０アルキルアミノアルキル基、Ｃ１－２０アルコキシアルキル基、置換もしくは非置換のＣ５－１４アリール基または置換もしくは非置換のＣ１－１４ヘテロアリール基である］
で表される化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を含んでなる、アミロイド線維形成抑制剤を提供するものである。
　前記一般式（Ｉ）において、
　Ｘは、酸素原子であり、
　Ｙは、－ＣＨ２－であり、
　Ｚは、－（ＣＨ２）ｌ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｍ－ＮＨ－（ＣＨ２）ｎ－、－（ＣＨ２）ｌ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｍ－、－（ＣＨ２）ｌ－ＳＯ２－（ＣＨ２）ｍ－、－（ＣＨ２）ｌ－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｍ－、または、－（ＣＨ２）ｌ－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－（ＣＨ２）ｍ－
（式中、ｌ、ｍおよびｎは、それぞれ独立して０～３の整数であり、－（ＣＨ２）ｌ－、－（ＣＨ２）ｍ－および－（ＣＨ２）ｎ－は、場合により置換されていてよく、この場合における置換基は、Ｃ１－２０アルキル基、Ｃ１－２０アルコキシ基、Ｃ１－２０アルコキシアルキル基、Ｃ１－２０ヒドロキシアルキル基、Ｃ１－２０アミノアルキル基、Ｃ１－２０アルキルアミノアルキル基、Ｃ１－２０アルコキシカルボニル基、Ｃ１－２０アルコキシカルボニルアルキル基、Ｃ１－２０アシル基、Ｃ１－２０アシルアルキル基、Ｃ１－２０アルキルチオ基、Ｃ１－２０アルキレンジオキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、チオール基および水酸基からなる群より独立して選択される）
であり、
　Ａｒは、置換もしくは非置換のＣ５－１４アリール基または置換もしくは非置換のＣ１－１４ヘテロアリール基であり、
　Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のＣ１－２０アルキル基、Ｃ１－２０アルコキシアルキル基、Ｃ１－２０アルコキシカルボニルアルキル基、Ｃ１－２０アシル基またはＣ１－２０アシルアルキル基であり、ここで、Ｒ１およびＲ２は、共同して環を形成してもよく、
　Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、置換もしくは非置換のＣ１－２０アルキル基、置換もしくは非置換のＣ３－２０シクロアルキル基、Ｃ１－２０アルコキシ基、Ｃ１－２０ヒドロキシアルキル基、Ｃ１－２０アミノアルキル基、Ｃ１－２０アルキルアミノアルキル基、Ｃ１－２０アルコキシアルキル基または水酸基であり、
　Ｒ４は、水素原子またはＣ１－２０アルキル基である
ことが好ましい。
　前記一般式（Ｉ）において、
　Ｘは、酸素原子であり、
　Ｙは、－ＣＨ２－であり、
　Ｚは、－（ＣＨ２）ｌ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｍ－ＮＨ－（ＣＨ２）ｎ－、－（ＣＨ２）ｌ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｍ－、－（ＣＨ２）ｌ－ＳＯ２－（ＣＨ２）ｍ－、－（ＣＨ２）ｌ－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｍ－、または、－（ＣＨ２）ｌ－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－（ＣＨ２）ｍ－
（式中、ｌ、ｍおよびｎは、それぞれ独立して０～３の整数であり、－（ＣＨ２）ｌ－、－（ＣＨ２）ｍ－および－（ＣＨ２）ｎ－は、場合により置換されていてよく、この場合における置換基は、Ｃ１－２０アルキル基、Ｃ１－２０アルコキシ基、Ｃ１－２０アルコキシアルキル基、Ｃ１－２０ヒドロキシアルキル基、Ｃ１－２０アミノアルキル基、Ｃ１－２０アルキルアミノアルキル基、Ｃ１－２０アルコキシカルボニル基、Ｃ１－２０アルコキシカルボニルアルキル基、Ｃ１－２０アシル基、Ｃ１－２０アシルアルキル基、Ｃ１－２０アルキルチオ基、Ｃ１－２０アルキレンジオキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、チオール基および水酸基からなる群より独立して選択される）
であり、
　Ａｒは、置換もしくは非置換のフェニル基、ナフチル基、ピリジル基、キノリル基、インドリル基、チエノ基、フリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、オキサジアゾリル基またはオキサゾリル基であり、
　Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のＣ１－２０アルキル基またはＣ１－２０アルコキシアルキル基であり、ここで、Ｒ１およびＲ２は、共同して環を形成してもよく、
　Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、置換もしくは非置換のＣ１－２０アルキル基、置換もしくは非置換のＣ３－２０シクロアルキル基、Ｃ１－２０アルコキシ基または水酸基であり、
　Ｒ４は、水素原子である
ことが好ましい。
　また、本発明は、一実施形態によれば、表１Ａ～表１Ｅに記載の化合物番号１～１２２の化合物からなる群から選択される化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を含んでなる、アミロイド線維形成抑制剤を提供するものである。
　前記化合物は、化合物番号１、３～６、８、１０～１５、１７～２３、２６、３２～４２、４４～４６、４８、５７、５９～６１、６４～６６、６９～７６、７９、８９、９２～９４、９７～９９、１０２、１０５、１０６、１１０～１１５および１１９の化合物からなる群から選択されることが好ましい。
　または、前記化合物は、化合物番号３、４、８、１０、１１、１３、１４、１７、１８、２０、２３、２６、３２～３４、３６、３７、４１、４２、４４、４５、５７、６０、６６、６９、７０、７２～７６、７９、９３、９７、１０５および１１１の化合物からなる群から選択されることが好ましい。
　また、本発明は、一実施形態によれば、上記アミロイド線維形成抑制剤を含有する神経変性疾患の治療薬または予防薬を提供するものである。
　前記神経変性疾患は、アルツハイマー病であることが好ましい。
　また、本発明は、一実施形態によれば、化合物番号１～１２２からなる群から選択される化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を提供するものである。
　前記化合物は、化合物番号４７～５６、５９～９３および１１８～１２２からなる群から選択されることが好ましい。
　本発明に係るアミロイド線維形成抑制剤は、既存の抗ＧＡβ抗体（４３９６Ｃ抗体）と同様に、ＧＡβに特異的に結合し、アミロイド線維の重合開始を遮断することにより、アミロイド線維の形成を確実に抑制することができる。また、本発明に係るアミロイド線維形成抑制剤の有効成分は低分子化合物であることから、（１）合成が容易であり、安価に大量に調製することができる、（２）抗原性を示さないため、安全性が高い、（３）分子の安定性が高く、種々の剤型において安定したＧＡβ結合能を確保できる、といった点で抗体よりも優れている。
　また、本発明に係るアミロイド線維形成抑制剤を用いることにより、アルツハイマー病をはじめとする神経変性疾患の根本的な予防・治療方法を提供することが可能となる。
　以下、本発明を詳細に説明するが、本発明は本明細書中に説明した実施形態に限定されるものではない。
　本発明は、第一の実施形態によれば、一般式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 ［式中、
　Ｘは、酸素原子または炭素原子であり、
　Ｙは、－Ｃ（Ｏ）－または－ＣＨ２－であり、
　Ｚは、－（ＣＨ２）ｌ－、－（ＣＨ２）ｌ－ＮＨ－（ＣＨ２）ｍ－、－（ＣＨ２）ｌ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｍ－ＮＨ－（ＣＨ２）ｎ－、－（ＣＨ２）ｌ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｍ－ＮＨ－（ＣＨ２）ｎ－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｍ－Ｎ（ＣＨ３）－（ＣＨ２）ｎ－、－（ＣＨ２）ｌ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｍ－Ｎ（ＣＨ３）－（ＣＨ２）ｎ－Ｏ－、－（ＣＨ２）ｌ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｍ－、－（ＣＨ２）ｌ－ＳＯ２－（ＣＨ２）ｍ－、－（ＣＨ２）ｌ－ＣＨ＝ＣＨ－（ＣＨ２）ｍ－、－（ＣＨ２）ｌ－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｍ－、－（ＣＨ２）ｌ－Ｃ≡Ｃ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｍ－、－（ＣＨ２）ｌ－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－（ＣＨ２）ｍ－、または、－（ＣＨ２）ｌ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ≡Ｃ－（ＣＨ２）ｍ－
（式中、ｌ、ｍおよびｎは、それぞれ独立して０～５の整数であり、－（ＣＨ２）ｌ－、－（ＣＨ２）ｍ－および－（ＣＨ２）ｎ－は、場合により置換されていてよく、この場合における置換基は、Ｃ１－２０アルキル基、Ｃ１－２０アルコキシ基、Ｃ１－２０アルコキシアルキル基、Ｃ１－２０ヒドロキシアルキル基、Ｃ１－２０アミノアルキル基、Ｃ１－２０アルキルアミノアルキル基、Ｃ１－２０アルコキシカルボニル基、Ｃ１－２０アルコキシカルボニルアルキル基、Ｃ１－２０アシル基、Ｃ１－２０アシルアルキル基、Ｃ１－２０アルキルチオ基、Ｃ１－２０アルキレンジオキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、チオール基および水酸基からなる群より独立して選択される）
であり、
　Ａｒは、置換もしくは非置換のＣ５－１４アリール基または置換もしくは非置換のＣ１－１４ヘテロアリール基であり、
　Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のＣ１－２０アルキル基、置換もしくは非置換のＣ３－２０シクロアルキル基、Ｃ１－２０アルコキシアルキル基、Ｃ１－２０ヒドロキシアルキル基、Ｃ１－２０アミノアルキル基、Ｃ１－２０アルキルアミノアルキル基、Ｃ１－２０アルコキシカルボニルアルキル基、Ｃ１－２０アシル基またはＣ１－２０アシルアルキル基であり、ここで、Ｒ１およびＲ２は、共同して環を形成してもよく、
　Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、置換もしくは非置換のＣ１－２０アルキル基、置換もしくは非置換のＣ３－２０シクロアルキル基、Ｃ１－２０アルコキシ基、Ｃ１－２０ヒドロキシアルキル基、Ｃ１－２０アミノアルキル基、Ｃ１－２０アルキルアミノアルキル基、Ｃ１－２０アルコキシアルキル基、Ｃ１－２０アルコキシカルボニル基、Ｃ１－２０アルコキシカルボニルアルキル基、Ｃ１－２０アシル基、Ｃ１－２０アシルアルキル基、Ｃ１－２０アルキルチオ基、Ｃ１－２０アルキレンジオキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、チオール基または水酸基であり、
　Ｒ４は、水素原子、置換もしくは非置換のＣ１－２０アルキル基、Ｃ１－２０ヒドロキシアルキル基、Ｃ１－２０アミノアルキル基、Ｃ１－２０アルキルアミノアルキル基、Ｃ１－２０アルコキシアルキル基、置換もしくは非置換のＣ５－１４アリール基または置換もしくは非置換のＣ１－１４ヘテロアリールである］
で表される化合物（以降、本明細書では、「化合物（Ｉ）」と記載する）もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を含んでなる、アミロイド線維形成抑制剤である。
　「アミロイド線維」とは、アミロイドβ（以降、本明細書では「Ａβ」と記載する）が繊維状に凝集して形成される不溶性物質である。アミロイド線維は、最初に神経細胞膜を構成するＧＭ１ガングリオシド（以降、本明細書では「ＧＭ１」と記載する）に対してＡβが結合して複合体（ＧＭ１結合型Ａβ：ＧＡβ）が形成され、ＧＡβを「種（シード）」としてＡβが凝集することにより形成される。本実施形態によるアミロイド線維形成抑制剤は、ＧＡβに対するＡβの凝集を阻害することにより、アミロイド線維の形成を抑制するものである。
　「Ａβ」とは、アミロイド前駆体タンパク質（以降、本明細書では「ＡＰＰ」と記載する）がβセクレターゼおよびγセクレターゼによって切断されて生成されるペプチドであり、ＡＰＰにおける切断点の相違により、アミノ酸数の異なるＡβ４０やＡβ４２などが含まれる。
　「ＡＰＰ」には、ＮＣＢＩのＲｅｆＳｅｑデータベース（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ＲｅｆＳｅｑ／）において、ＲｅｆＳｅｑアクセッション番号ＮＰ＿００１１２９６０１．１、ＮＰ＿００１１２９６０２．１、ＮＰ＿００１１９１２３２．２、ＮＰ＿９５８８１７．１、ＮＰ＿００１１９１２３１．１、ＮＰ＿９５８８１６．１、ＮＰ＿００１１９１２３０．１、ＮＰ＿０００４７５．１、ＮＰ＿００１１２９４８８．１、ＮＰ＿００１１２９６０３．１として登録されているアミノ酸配列からなるヒトＡＰＰの他、βセクレターゼおよびγセクレターゼによって切断されてＡβを生成するものであることを限度として、上記アミノ酸配列と８０％以上、好ましくは９０％以上、より好ましくは約９５％以上の同一性を有するアミノ酸配列からなるタンパク質が包含され得る。アミノ酸配列の同一性は、配列解析ソフトウェアを用いて、または、当分野で慣用のプログラム（ＦＡＳＴＡ、ＢＬＡＳＴなど）を用いて算出することができる。
　また、「ＡＰＰ」には、βセクレターゼおよびγセクレターゼによって切断されてＡβを生成するものであることを限度として、上記アミノ酸配列において、１～数個のアミノ酸が置換、欠失、挿入および／または付加されたアミノ酸配列からなるタンパク質が包含され得る。ここで、「１～数個」とは、例えば「１～３０個」、好ましくは「１～１０個」、特に好ましくは「１～５個」である。
　本実施形態のアミロイド線維形成抑制剤は、化合物（Ｉ）もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を含んでなる。
　化合物（Ｉ）において、Ｘは、酸素原子または炭素原子であり、好ましくは酸素原子である。
　化合物（Ｉ）において、Ｙは、－Ｃ（Ｏ）－または－ＣＨ２－であり、好ましくは－ＣＨ２－である。
　化合物（Ｉ）において、Ｚは、－（ＣＨ２）ｌ－、－（ＣＨ２）ｌ－ＮＨ－（ＣＨ２）ｍ－、－（ＣＨ２）ｌ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｍ－ＮＨ－（ＣＨ２）ｎ－、－（ＣＨ２）ｌ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｍ－ＮＨ－（ＣＨ２）ｎ－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｍ－Ｎ（ＣＨ３）－（ＣＨ２）ｎ－、－（ＣＨ２）ｌ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｍ－Ｎ（ＣＨ３）－（ＣＨ２）ｎ－Ｏ－、－（ＣＨ２）ｌ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｍ－、－（ＣＨ２）ｌ－ＳＯ２－（ＣＨ２）ｍ－、－（ＣＨ２）ｌ－ＣＨ＝ＣＨ－（ＣＨ２）ｍ－、－（ＣＨ２）ｌ－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｍ－、－（ＣＨ２）ｌ－Ｃ≡Ｃ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｍ－、－（ＣＨ２）ｌ－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－（ＣＨ２）ｍ－、または、－（ＣＨ２）ｌ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ≡Ｃ－（ＣＨ２）ｍ－であり、好ましくは、－（ＣＨ２）ｌ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｍ－ＮＨ－（ＣＨ２）ｎ－、－（ＣＨ２）ｌ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｍ－、－（ＣＨ２）ｌ－ＳＯ２－（ＣＨ２）ｍ－、－（ＣＨ２）ｌ－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｍ－、または、－（ＣＨ２）ｌ－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－（ＣＨ２）ｍ－であり、特に好ましくは、－（ＣＨ２）ｌ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｍ－ＮＨ－（ＣＨ２）ｎ－、－（ＣＨ２）ｌ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｍ－、－（ＣＨ２）ｌ－ＳＯ２－（ＣＨ２）ｍ－、－（ＣＨ２）ｌ－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｍ－、または、－（ＣＨ２）ｌ－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－（ＣＨ２）ｍ－である。ここで、式中のｌ、ｍおよびｎは、それぞれ独立して０～５の整数であり、好ましくは０～３の整数である。
　上記式中の－（ＣＨ２）ｌ－、－（ＣＨ２）ｍ－および－（ＣＨ２）ｎ－は、場合により、１以上の水素原子が置換基によって置換されていてもよい。置換基は、Ｃ１－２０アルキル基、Ｃ１－２０アルコキシ基、Ｃ１－２０アルコキシアルキル基、Ｃ１－２０ヒドロキシアルキル基、Ｃ１－２０アミノアルキル基、Ｃ１－２０アルキルアミノアルキル基、Ｃ１－２０アルコキシカルボニル基、Ｃ１－２０アルコキシカルボニルアルキル基、Ｃ１－２０アシル基、Ｃ１－２０アシルアルキル基、Ｃ１－２０アルキルチオ基、Ｃ１－２０アルキレンジオキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、チオール基および水酸基からなる群から選択される。
　上記Ｃ１－２０アルキル基、Ｃ１－２０アルコキシ基、Ｃ１－２０アルコキシアルキル基、Ｃ１－２０ヒドロキシアルキル基、Ｃ１－２０アミノアルキル基、Ｃ１－２０アルキルアミノアルキル基、Ｃ１－２０アルコキシカルボニル基、Ｃ１－２０アルコキシカルボニルアルキル基、Ｃ１－２０アシル基、Ｃ１－２０アシルアルキル基、Ｃ１－２０アルキルチオ基およびＣ１－２０アルキレンジオキシ基は、好ましくはＣ１－１０であり、特に好ましくはＣ１－５である。また、アルキル基およびヒドロキシアルキル基には、直鎖状および文枝鎖状のいずれの形態のものも含まれる。置換基の数および置換位置は特に限定されないが、置換基の数としては、０～３個が好ましい。
　化合物（Ｉ）において、Ａｒは、置換もしくは非置換のＣ５－１４アリール基または置換もしくは非置換のＣ１－１４ヘテロアリール基であり、好ましくは、置換もしくは非置換のＣ６－１０アリール基または置換もしくは非置換のＣ４－１０ヘテロアリール基である。
　本実施形態において「アリール基」とは、芳香族炭化水素環基を意味する。本実施形態におけるアリール基は、２以上の芳香族炭化水素環が縮合したものであってもよい。アリール基としては、例えば、フェニル基、インデニル基、ナフチル基、フェナントリル基、アントリル基などが挙げられ、好ましくは、フェニル基またはナフチル基である。
　本実施形態において「ヘテロアリール基」とは、アリール基の環上の１以上の炭素原子がヘテロ原子によって置換されている基を意味する。好ましいヘテロ原子は、酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群から選択される。ヘテロアリール基としては、例えば、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、トリアジニル基、テトラゾリル基、オキサゾリル基、インドリジニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、プリニル基、キノリジニル基、イソキノリル基、キノリル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、オキサジアゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、ベンズイミダゾリル基、チエノ基、フリル基、チエニル基などが挙げられ、好ましくは、ピリジル基、ピリジル基、キノリル基、チエノ基、フリル基またはオキサゾリル基である。
　本実施形態において、上記アリール基およびヘテロアリール基は、置換されていなくてもよいし、１以上の水素原子が置換基によって置換されていてもよい。この場合における置換基は、Ｃ１－２０アルキル基、Ｃ１－２０アルコキシ基、Ｃ１－２０アルコキシアルキル基、Ｃ１－２０ヒドロキシアルキル基、Ｃ１－２０アミノアルキル基、Ｃ１－２０アルキルアミノアルキル基、Ｃ１－２０アルキルアミノカルボニル基、Ｃ１－２０アルコキシカルボニル基、Ｃ１－２０アルコキシカルボニルアルキル基、Ｃ１－２０アシル基、Ｃ１－２０アシルアルキル基、Ｃ１－２０アルキルチオ基、Ｃ１－２０アルキレンジオキシ基、Ｃ１－２０ハロアルキル基、ハロゲン原子、アミノ基、ニトロ基、アミノスルホニル基、シアノ基、チオール基および水酸基からなる群から選択される。
　化合物（Ｉ）において、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のＣ１－２０アルキル基、置換もしくは非置換のＣ３－２０シクロアルキル基、Ｃ１－２０アルコキシアルキル基、Ｃ１－２０ヒドロキシアルキル基、Ｃ１－２０アミノアルキル基、Ｃ１－２０アルキルアミノアルキル基、Ｃ１－２０アルコキシカルボニルアルキル基、Ｃ１－２０アシル基またはＣ１－２０アシルアルキル基であり、好ましくは、水素原子、置換もしくは非置換のＣ１－２０アルキル基、Ｃ１－２０アルコキシアルキル基、Ｃ１－２０アルコキシカルボニルアルキル基、Ｃ１－２０アシル基またはＣ１－２０アシルアルキル基であり、特に好ましくは、水素原子、置換もしくは非置換のＣ１－２０アルキル基またはＣ１－２０アルコキシアルキル基である。アルキル基は、置換されていなくてもよいし、１以上の水素原子が置換基によって置換されていてもよい。この場合における置換基は、上で定義したものと同様である。
　本実施形態において、Ｒ１およびＲ２の各々は同じであっても異なっていてもよく、Ｒ１およびＲ２が共同して環を形成してもよい。
　化合物（Ｉ）において、Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、置換もしくは非置換のＣ１－２０アルキル基、置換もしくは非置換のＣ３－２０シクロアルキル基、Ｃ１－２０アルコキシ基、Ｃ１－２０ヒドロキシアルキル基、Ｃ１－２０アミノアルキル基、Ｃ１－２０アルキルアミノアルキル基、Ｃ１－２０アルコキシアルキル基、Ｃ１－２０アルコキシカルボニル基、Ｃ１－２０アルコキシカルボニルアルキル基、Ｃ１－２０アシル基、Ｃ１－２０アシルアルキル基、Ｃ１－２０アルキルチオ基、Ｃ１－２０アルキレンジオキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、チオール基または水酸基であり、好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、置換もしくは非置換のＣ１－２０アルキル基、置換もしくは非置換のＣ３－２０シクロアルキル基、Ｃ１－２０アルコキシ基、Ｃ１－２０ヒドロキシアルキル基、Ｃ１－２０アミノアルキル基、Ｃ１－２０アルキルアミノアルキル基、Ｃ１－２０アルコキシアルキル基または水酸基であり、特に好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、置換もしくは非置換のＣ１－２０アルキル基、置換もしくは非置換のＣ３－２０シクロアルキル基、Ｃ１－２０アルコキシ基または水酸基である。
　上記置換もしくは非置換のＣ１－２０アルキル基、置換もしくは非置換のＣ３－２０シクロアルキル基、Ｃ１－２０アルコキシ基、Ｃ１－２０ヒドロキシアルキル基、Ｃ１－２０アミノアルキル基、Ｃ１－２０アルキルアミノアルキル基、Ｃ１－２０アルコキシアルキル基、Ｃ１－２０アルコキシカルボニル基、Ｃ１－２０アルコキシカルボニルアルキル基、Ｃ１－２０アシル基、Ｃ１－２０アシルアルキル基、Ｃ１－２０アルキルチオ基、Ｃ１－２０アルキレンジオキシ基は、好ましくはＣ１－１０であり、特に好ましくはＣ１－５である。また、アルキル基およびヒドロキシアルキル基には、直鎖状および文枝鎖状のいずれの形態のものも含まれる。アルキル基およびシクロアルキル基は、置換されていなくてもよいし、１以上の水素原子が置換基によって置換されていてもよい。この場合における置換基は、上で定義したものと同様である。
　化合物（Ｉ）において、Ｒ４は、水素原子、置換もしくは非置換のＣ１－２０アルキル基、Ｃ１－２０ヒドロキシアルキル基、Ｃ１－２０アミノアルキル基、Ｃ１－２０アルキルアミノアルキル基、Ｃ１－２０アルコキシアルキル基、置換もしくは非置換のＣ５－１４アリール基または置換もしくは非置換のＣ４－１４ヘテロアリール基であり、好ましくは水素原子である。
　本実施形態において使用される化合物（Ｉ）には、特に断らない限り、その互変異性体、幾何異性体（例えば、Ｅ体、Ｚ体など）、鏡像異性体などの立体異性体も含まれる。
　本実施形態において使用される化合物（Ｉ）は、以下の実施例において記載する化学合成方法およびそれに準ずる化学合成方法に、適宜従来公知の種々の方法を組み合わせて行うことにより合成することができる。
　または、本実施形態において使用される化合物（Ｉ）が市販化合物から選択される場合には、市販化合物を購入してもよい。市販化合物は、例えば、国内では、ナミキ商事株式会社もしくはキシダ化学株式会社を通して、Ａｍｂｉｎｔｅｒ社、Ｅｎａｍｉｎｅ社、Ａｕｒｏｒａ　Ｆｉｎｅ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ　ＬＬＣ社、ＵＯＲＳＹ社、Ｖｉｔａｓ－Ｍ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ社、Ｉｎｔｅｒｂｉｏｓｃｒｅｅｎ社、Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ社、Ｒｙａｎ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社、ＣｈｅｍＤｉｖ社などから購入することができる。
　本実施形態のアミロイド線維形成抑制剤には、上記化合物（Ｉ）を含んでなるものの他、上記化合物（Ｉ）の薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を含んでなるものが包含される。
　本実施形態において、「薬学的に許容される」とは、薬剤の使用に際して有害ではないことを意味する。本実施形態における薬学的に許容される塩とは、例えば、化合物（Ｉ）に酸性基が存在する場合には、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩；アンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、Ｎ，Ｎ－ビス（ヒドロキシエチル）ピペラジン、２－アミノ－２－メチル－１－プロパノール、エタノールアミン、Ｎ－メチルグルカミン、Ｌ－グルカミンなどのアミン付加塩；またはリジン、δ－ヒドロキシリジン、アルギニンなどの塩基性アミノ酸付加塩などが挙げられる。また、例えば、化合物（Ｉ）に塩基性基が存在する場合には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸塩、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、ケイ皮酸、乳酸、グリコール酸、グルクロン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、サリチル酸などの有機酸塩；アスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸付加塩などが挙げられる。
　本実施形態における薬学的に許容される「溶媒和物」とは、例えば、水和物、アルコール和物の他、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、クロロホルム、ジクロロエタン、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、メチルｔ－ブチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトン、メチルエチルケトン、イソブチルメチルケトン、トルエン、ベンゼン、ｏ－キシレン、ｍ－キシレン、ｐ－キシレン、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸プロピレン、炭酸ジエチル、炭酸ジメチル、ヘキサン、ペンタン、ヘプタン、オクタンおよびシクロヘキサンからなる群より選択される薬学的に許容される溶媒との溶媒和物などが挙げられ、好ましくは水和物である。
　化合物（Ｉ）で表される化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物は、これらから選ばれる単独または２以上の混合物を、アミロイド線維形成抑制剤の有効成分とすることができる。本実施形態のアミロイド線維形成抑制剤は、有効成分のみから構成されてもよいが、一般的には、さらに任意の成分として、薬学的に許容される公知の希釈液、担体、賦形剤などを含んでもよい。
　本実施形態のアミロイド線維形成抑制剤を製造するには、定法に従って、化合物（Ｉ）で表される化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を、必要に応じて上記公知の担体と組み合わせて製剤化すればよい。アミロイド線維形成抑制剤において、化合物（Ｉ）で表される化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物は、有効成分として、各形態に応じた範囲で適切な摂取量となるように含有されればよい。アミロイド線維形成抑制剤において、化合物（Ｉ）で表される化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物は、その投与量が、通常成人１日当たり０．００１ｍｇ／ｋｇ（体重）以上、好ましくは０．０１ｍｇ／ｋｇ（体重）以上となるように、薬剤中の含有量が決定されることが好ましいが、かかる範囲には限定されず、患者の症状、年齢、性別などにより適宜調整されることが可能である。投与量の上限は、１日当たり、１００ｍｇ／ｋｇ（体重）以下が好ましく、１０ｍｇ／ｋｇ（体重）以下がより好ましい。
　本実施形態のアミロイド線維形成抑制剤は、種々の剤型に製剤化することができ、剤型としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、懸濁剤、座剤、軟膏、クリーム剤、ゲル剤、貼付剤、吸入剤、注射剤などが挙げられる。したがって、本実施形態のアミロイド線維形成抑制剤は、経口投与、腹腔内投与、皮内投与、静脈内投与、筋肉内投与、脳内投与など、種々の方法により投与することができる。
　アミロイド線維形成抑制剤を経口用製剤とする場合は、例えば、錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤などの固形剤とすることができる。この場合には、適切な添加物、例えば、デンプン、乳糖、白糖、マンニット、カルボキシメチルセルロース、コーンスターチ、無機塩などの添加剤や、さらに所望により結合剤、崩壊剤、潤沢剤、着色剤、香料などを配合することができる。固形剤を錠剤または丸剤とする場合は、所望によりショ糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロースなどの糖衣または胃溶性もしくは腸溶性物質のフィルムで被覆してもよい。または、アミロイド線維形成抑制剤の経口用製剤は、例えばシロップ剤などの液剤とすることができ、この場合には、滅菌水、生理食塩水、エタノールなどを担体として使用し得る。さらに所望により、懸濁剤などの補助剤、甘味剤、風味剤、防腐剤などを添加してもよい。
　アミロイド線維形成抑制剤を非経口用製剤とする場合は、例えば、注射剤や直腸投与剤などの液剤とすることができる。この場合には、常法により、有効成分を注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、注射用植物油、ゴマ油、落花生油、大豆油、トウモロコシ油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなどの希釈剤に溶解ないし懸濁させ、必要に応じ、殺菌剤、安定剤、等張化剤、無痛化剤などを加えることにより調製することができる。また、固体組成物を製造し、使用前に無菌水または無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。
　また、アミロイド線維形成抑制剤の非経口用製剤は、例えば、マイクロカプセルなどの徐放性製剤することができ、脳内に直接投与することもできる。徐放性製剤は、体内から即時に除去されることを防ぎ得る担体を用いて調製することができる。好ましい担体としては、例えば、エチレンビニル酢酸塩、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、ポリ乳酸などの、生物分解性／生物適合性ポリマーを用いることができる。また、担体としてリポソームを用いることもできる。好ましいリポソームは、特に限定されないが、ホスファチジルコリン、コレステロールおよびＰＥＧ誘導体化ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥＧ－ＰＥ）を含む脂質組成物を用いる逆相蒸発法によって精製され調製されたものであってよい。
　さらに、本実施形態のアミロイド線維形成抑制剤には、所望により、着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤などの薬学的に許容される添加物や他の治療薬を含有させることができる。
　また、アミロイド線維形成抑制剤の製剤化に際しては、安定化剤を配合することが好ましい。安定化剤としては、例えば、アルブミン、グロブリン、ゼラチン、マンニトール、グルコース、デキストラン、エチレングリコールなどが挙げられる。
　製剤中に含有される有効成分の量は、種々の条件、例えば抽出溶媒の種類、使用した溶媒の使用量等によっても変動する。そのため、有効成分の量は、上記好ましい摂取量より少ない量で十分な場合もあるし、あるいは範囲を超えて必要な場合もある。
　本実施形態のアミロイド線維形成抑制剤は、アミロイド線維の形成を根本的かつ確実に抑制することができる。そのため、アミロイド線維形成と関連する疾患の治療や予防などの用途に有用である。
　本発明は、第二の実施形態によれば、化合物番号１～１２２の化合物からなる群から選択される化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を含んでなる、アミロイド線維形成抑制剤である。以下に示す化合物番号１～１２２の化合物は、ＧＡβに対するＡβの重合を阻害し、アミロイド線維の形成を抑制することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
　［１］Ｎ－（３－クロロフェネチル）－２－（２－（ピペリジン－１－カルボニル）－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）アセトアミド（化合物番号１）、
　［２］４－（２－オキソ－２－（（２－（チオフェン－２－イル）エチル）アミノ）エチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－２－カルボキサミド（化合物番号２）、
　［３］４－（２－（ベンジルアミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－プロピル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－２－カルボキサミド（化合物番号３）、
　［４］Ｎ－（２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル）－２－（２－（ピペリジン－１－カルボニル）－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）アセトアミド（化合物番号４）、
　［５］２－（２－（ピペリジン－１－カルボニル）－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）－Ｎ－（４－スルファモイルフェネチル）アセトアミド（化合物番号５）、
　［６］Ｎ－（ナフタレン－１－イル）－２－（２－（ピペリジン－１－カルボニル）－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）アセトアミド（化合物番号６）、
　［７］Ｎ－（４－モルホリノフェニル）－２－（２－（ピペリジン－１－カルボニル）－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）アセトアミド（化合物番号７）、
　［８］Ｎ－（２－フルオロフェネチル）－２－（２－（ピペリジン－１－カルボニル）－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）アセトアミド（化合物番号８）、
　［９］４－（２－オキソ－２－（２－（ピペリジン－１－カルボニル）－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）エチル）－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン（化合物番号９）、
　［１０］４－（２－（（３－クロロフェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－２－カルボキサミド（化合物番号１０）、
　［１１］４－（２－（（２－クロロ－４－フルオロフェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－２－カルボキサミド（化合物番号１１）、
　［１２］Ｎ－（２－メトキシ－４－ニトロフェニル）－２－（２－（ピペリジン－１－カルボニル）－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）アセトアミド（化合物番号１２）、
　［１３］Ｎ－（４－ブロモ－２－メチルフェニル）－２－（２－（ピペリジン－１－カルボニル）－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）アセトアミド（化合物番号１３）、
　［１４］Ｎ－（４－アセトアミドフェニル）－２－（２－（ピペリジン－１－カルボニル）－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）アセトアミド（化合物番号１４）、
　［１５］Ｎ－（３－ニトロフェニル）－２－（２－（ピペリジン－１－カルボニル）－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）アセトアミド（化合物番号１５）、
　［１６］Ｎ－（３，５－ジメトキシフェニル）－２－（２－（ピペリジン－１－カルボニル）－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）アセトアミド（化合物番号１６）、
　［１７］Ｎ－（４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（２－（ピペリジン－１－カルボニル）－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）アセトアミド（化合物番号１７）、
　［１８］Ｎ－（４－（メチルチオ）フェニル）－２－（２－（ピペリジン－１－カルボニル）－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）アセトアミド（化合物番号１８）、
　［１９］Ｎ－（３－メトキシフェニル）－２－（２－（ピペリジン－１－カルボニル）－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）アセトアミド（化合物番号１９）、
　［２０］Ｎ－（２－アセチルフェニル）－２－（２－（ピペリジン－１－カルボニル）－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）アセトアミド（化合物番号２０）、
　［２１］Ｎ－（５－クロロ－２，４－ジメトキシフェニル）－２－（２－（ピペリジン－１－カルボニル）－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）アセトアミド（化合物番号２１）、
　［２２］２－（２－（ピペリジン－１－カルボニル）－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（化合物番号２２）、
　［２３］Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－２－（２－（ピペリジン－１－カルボニル）－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）アセトアミド（化合物番号２３）、
　［２４］４－（２－（２－（ピペリジン－１－カルボニル）－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）アセトアミド）安息香酸イソプロピル（化合物番号２４）、
　［２５］Ｎ－（３－クロロ－４－メトキシフェニル）－２－（２－（ピペリジン－１－カルボニル）－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）アセトアミド（化合物番号２５）、
　［２６］４－（２－（（３－クロロフェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－プロピル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－２－カルボキサミド（化合物番号２６）、
　［２７］Ｎ－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－（２－（ピペリジン－１－カルボニル）－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）アセトアミド（化合物番号２７）、
　［２８］４－（２－（２－（ピペリジン－１－カルボニル）－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）アセトアミド）ベンズアミド（化合物番号２８）、
　［２９］Ｎ－（４－アセチルフェニル）－２－（２－（ピペリジン－１－カルボニル）－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）アセトアミド（化合物番号２９）、
　［３０］２－（２－（ピペリジン－１－カルボニル）－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド（化合物番号３０）、
　［３１］Ｎ－（２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（２－（ピペリジン－１－カルボニル）－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）アセトアミド（化合物番号３１）、
　［３２］Ｎ－（２－ブロモ－４－メチルフェニル）－２－（２－（ピペリジン－１－カルボニル）－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）アセトアミド（化合物番号３２）、
　［３３］Ｎ－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－２－（２－（ピペリジン－１－カルボニル）－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）アセトアミド（化合物番号３３）、
　［３４］Ｎ－（４－クロロ－２－メトキシ－５－メチルフェニル）－２－（２－（ピペリジン－１－カルボニル）－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）アセトアミド（化合物番号３４）、
　［３５］Ｎ－メチル－Ｎ－（４－ニトロフェニル）－２－（２－（ピペリジン－１－カルボニル）－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）アセトアミド（化合物番号３５）、
　［３６］２－（２－（ピペリジン－１－カルボニル）－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）－Ｎ－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（化合物番号３６）、
　［３７］Ｎ－（２－クロロフェニル）－２－（２－（ピペリジン－１－カルボニル）－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）アセトアミド（化合物番号３７）、
　［３８］Ｎ－（２，６－ジクロロ－３－メチルフェニル）－２－（２－（ピペリジン－１－カルボニル）－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）アセトアミド（化合物番号３８）、
　［３９］Ｎ－（２－クロロ－４－ニトロフェニル）－２－（２－（ピペリジン－１－カルボニル）－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）アセトアミド（化合物番号３９）、
　［４０］２－（４－クロロフェニル）－１－（２－（ピペリジン－１－カルボニル）－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）エタン－１－オン（化合物番号４０）、
　［４１］Ｎ－（４－フルオロフェネチル）－２－（２－（モルホリン－４－カルボニル）－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）アセトアミド（化合物番号４１）、
　［４２］Ｎ－（３－クロロフェネチル）－２－（２－（モルホリン－４－カルボニル）－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）アセトアミド（化合物番号４２）、
　［４３］１－（２－メチルモルホリノ）－２－（２－（ピペリジン－１－カルボニル）－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）エタン－１－オン（化合物番号４３）、
　［４４］４－（２－（（２－（４－エトキシフェノキシ）エチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－２－カルボキサミド（化合物番号４４）、
　［４５］Ｎ－メチル－４－（２－オキソ－２－（（３－フェニルプロピル）アミノ）エチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－２－カルボキサミド（化合物番号４５）、
　［４６］４－（２－（（３－クロロフェネチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－２－カルボキサミド（化合物番号４６）、
　［４７］４－（２－（（４－クロロフェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－プロピル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－２－カルボキサミド（化合物番号４７）、
　［４８］４－（２－（（３－フルオロフェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－プロピル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－２－カルボキサミド（化合物番号４８）、
　［４９］４－（２－オキソ－２－（ピリジン－２－イルアミノ）エチル）－Ｎ－プロピル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－２－カルボキサミド（化合物番号４９）、
　［５０］４－（２－オキソ－２－（ピリジン－４－イルアミノ）エチル）－Ｎ－プロピル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－２－カルボキサミド（化合物番号５０）、
　［５１］４－（２－オキソ－２－（ピリジン－３－イルアミノ）エチル）－Ｎ－プロピル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－２－カルボキサミド（化合物番号５１）、
　［５２］４－（２－（（２－クロロフェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－プロピル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－２－カルボキサミド（化合物番号５２）、
　［５３］４－（２－（（３－クロロフェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－イソプロピル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－２－カルボキサミド（化合物番号５３）、
　［５４］４－（２－（（３－クロロフェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－シクロプロピル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－２－カルボキサミド（化合物番号５４）、
　［５５］４－（２－オキソ－２－（ｍ－トリルアミノ）エチル）－Ｎ－プロピル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－２－カルボキサミド（化合物番号５５）、
　［５６］４－（２－（（３－メトキシフェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－プロピル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－２－カルボキサミド（化合物番号５６）、
　［５７］Ｎ－（３－クロロフェネチル）－２－（２－（ピペリジン－１－カルボニル）－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）アセトアミド（化合物番号５７）、
　［５８］４－（２－オキソ－２－（（２－（チオフェン－２－イル）エチル）アミノ）エチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－２－カルボキサミド（化合物番号５８）、
　［５９］４－（２－（（３－クロロフェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－３－オキソ－Ｎ－プロピル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－２－カルボキサミド（化合物番号５９）、
　［６０］４－（３－（４－クロロフェニル）－２－オキソプロピル）－Ｎ－プロピル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－２－カルボキサミド（化合物番号６０）、
　［６１］４－（２－（３－クロロフェニル）－２－オキソエチル）－Ｎ－プロピル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－２－カルボキサミド（化合物番号６１）、
　［６２］４－（３－クロロフェニルアミノカルボニル）－Ｎ－プロピル－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－２－カルボキサミド（化合物番号６２）、
　［６３］４－ベンジルアミノカルボニル－Ｎ－プロピル－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－２－カルボキサミド（化合物番号６３）、
　［６４］Ｎ－ブチル－４－（２－（（３－クロロフェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－２－カルボキサミド（化合物番号６４）、
　［６５］４－（２－（（３－クロロフェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－（３－フルオロプロピル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－２－カルボキサミド（化合物番号６５）、
　［６６］４－（２－（（３－クロロフェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－７－フルオロ－Ｎ－プロピル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－２－カルボキサミド（化合物番号６６）、
　［６７］７－フルオロ－４－（２－オキソ－２－（ｍ－トリルアミノ）エチル）－Ｎ－プロピル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－２－カルボキサミド（化合物番号６７）、
　［６８］７－フルオロ－４－（２－（（３－メトキシフェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－プロピル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－２－カルボキサミド（化合物番号６８）、
　［６９］Ｎ－（３－クロロフェニル）－２－（２－（ピロリジン－１－カルボニル）－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）アセトアミド（化合物番号６９）、
　［７０］（Ｅ）－４－（３－（３－クロロフェニル）アクリロイル）－Ｎ－プロピル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－２－カルボキサミド（化合物番号７０）、
　［７１］４－（２－（（３－クロロフェニル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－プロピル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－２－カルボキサミド（化合物番号７１）、
　［７２］（Ｅ）－４－（３－（３－クロロフェニル）アリル）－Ｎ－プロピル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－２－カルボキサミド（化合物番号７２）、
　［７３］４－（２－（（３，５－ジフルオロフェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－プロピル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－２－カルボキサミド（化合物番号７３）、
　［７４］４－（２－（（３，５－ジクロロフェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－プロピル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－２－カルボキサミド（化合物番号７４）、
　［７５］４－（２－オキソ－２－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）エチル）－Ｎ－プロピル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－２－カルボキサミド（化合物番号７５）、
　［７６］４－（２－（（３－クロロフェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－６－フルオロ－Ｎ－プロピル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－２－カルボキサミド（化合物番号７６）、
　［７７］４－（２－（（３－クロロフェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－８－メチル－Ｎ－プロピル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－２－カルボキサミド（化合物番号７７）、
　［７８］４－（２－（（３－クロロフェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－７－メチル－Ｎ－プロピル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－２－カルボキサミド（化合物番号７８）、
　［７９］４－（２－（（３－クロロフェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－６－メチル－Ｎ－プロピル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－２－カルボキサミド（化合物番号７９）、
　［８０］４－（２－（（３－クロロフェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－５－メチル－Ｎ－プロピル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－２－カルボキサミド（化合物番号８０）、
　［８１］４－（２－（（３－クロロフェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－８－フルオロ－Ｎ－プロピル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－２－カルボキサミド（化合物番号８１）、
　［８２］４－（２－（（３－クロロフェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－５－フルオロ－Ｎ－プロピル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－２－カルボキサミド（化合物番号８２）、
　［８３］４－（（３－クロロベンジル）グリシル）－Ｎ－プロピル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－２－カルボキサミド塩酸塩（化合物番号８３）、
　［８４］４－（（３－クロロフェネチル）グリシル）－Ｎ－プロピル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－２－カルボキサミド塩酸塩（化合物番号８４）、
　［８５］４－（２－（（３－クロロ－５－フルオロフェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－プロピル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－２－カルボキサミド（化合物番号８５）、
　［８６］４－（２－（（５－フルオロピリジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－プロピル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－２－カルボキサミド塩酸塩（化合物番号８６）、
　［８７］４－（２－（（５－クロロピリジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－プロピル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－２－カルボキサミド塩酸塩（化合物番号８７）、
　［８８］６－フルオロ－４－（２－オキソ－２－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）エチル）－Ｎ－プロピル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－２－カルボキサミド（化合物番号８８）、
　［８９］４－（（３－クロロベンジル）スルホニル）－Ｎ－プロピル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－２－カルボキサミド（化合物番号８９）、
　［９０］（Ｅ）－４－（３－（３，５－ジクロロフェニル）アクリロイル）－Ｎ－プロピル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－２－カルボキサミド（化合物番号９０）、
　［９１］７－フルオロ－４－（２－オキソ－２－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）エチル）－Ｎ－プロピル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－２－カルボキサミド（化合物番号９１）、
　［９２］４－（２－（（３，５－ジクロロフェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－２－カルボキサミド（化合物番号９２）、
　［９３］４－（２－（（３，５－ジクロロフェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－６－メチル－Ｎ－プロピル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－２－カルボキサミド（化合物番号９３）、
　［９４］Ｎ－（３－クロロフェニル）－２－（２－（ピペリジン－１－カルボニル）－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）アセトアミド（化合物番号９４）、
　［９５］Ｎ－（３－ブロモフェニル）－２－（２－（ピペリジン－１－カルボニル）－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）アセトアミド（化合物番号９５）、
　［９６］Ｎ－（３－フルオロフェニル）－２－（２－（ピペリジン－１－カルボニル）－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）アセトアミド（化合物番号９６）、
　［９７］１－（４－フェニルピペラジン－１－イル）－２－（２－（ピペリジン－１－カルボニル）－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）エタン－１－オン（化合物番号９７）、
　［９８］Ｎ－（（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－２－イル）メチル）－２－（２－（ピペリジン－１－カルボニル）－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）アセトアミド（化合物番号９８）、
　［９９］４－（２－（（３，５－ジクロロフェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－２－カルボキサミド（化合物番号９９）、
　［１００］４－（２－（（２－（４－クロロフェノキシ）エチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－２－カルボキサミド（化合物番号１００）、
　［１０１］Ｎ－（３－クロロフェニル）－２－（２－（モルホリン－４－カルボニル）－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）アセトアミド（化合物番号１０１）、
　［１０２］Ｎ－（３－クロロ－４－メトキシフェニル）－２－（２－（モルホリン－４－カルボニル）－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）アセトアミド（化合物番号１０２）、
　［１０３］Ｎ－（３，５－ジクロロフェニル）－２－（２－（モルホリン－４－カルボニル）－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）アセトアミド（化合物番号１０３）、
　［１０４］Ｎ－（５－クロロ－２－メトキシフェニル）－２－（２－（モルホリン－４－カルボニル）－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）アセトアミド（化合物番号１０４）、
　［１０５］Ｎ－（３－フルオロフェニル）－２－（２－（モルホリン－４－カルボニル）－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）アセトアミド（化合物番号１０５）、
　［１０６］Ｎ－（３－クロロフェネチル）－２－（２－（モルホリン－４－カルボニル）－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）アセトアミド（化合物番号１０６）、
　［１０７］Ｎ－（３，５－ジフルオロフェニル）－２－（２－（ピペリジン－１－カルボニル）－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）アセトアミド（化合物番号１０７）、
　［１０８］Ｎ－（３，５－ジフルオロフェニル）－２－（２－（モルホリン－４－カルボニル）－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）アセトアミド（化合物番号１０８）、
　［１０９］４－（２－（（３－クロロフェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－２－カルボキサミド（化合物番号１０９）、
　［１１０］４－（２－（（５－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－プロピル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－２－カルボキサミド（化合物番号１１０）、
　［１１１］４－（２－（（５－クロロ－２－メチルフェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－プロピル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－２－カルボキサミド（化合物番号１１１）、
　［１１２］４－（２－（（３－ブロモフェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－プロピル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－２－カルボキサミド（化合物番号１１２）、
　［１１３］４－（２－（（２，５－ジクロロフェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－プロピル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－２－カルボキサミド（化合物番号１１３）、
　［１１４］４－（２－（（２，６－ジフルオロフェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－プロピル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－２－カルボキサミド（化合物番号１１４）、
　［１１５］４－（２－（（２，３－ジクロロフェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－プロピル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－２－カルボキサミド（化合物番号１１５）、
　［１１６］４－（２－（（２，６－ジクロロフェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－プロピル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－２－カルボキサミド（化合物番号１１６）、
　［１１７］４－（２－（シクロヘキシルアミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－プロピル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－２－カルボキサミド（化合物番号１１７）、および、
　［１１８］４－（２－（（３，５－ジクロロフェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－３－オキソ－Ｎ－プロピル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－２－カルボキサミド（化合物番号１１８）
　［１１９］４－（２－（（３，５－ジクロロフェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－メチル－Ｎ－プロピル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－２－カルボキサミド（化合物番号１１９）
　［１２０］４－（（３－クロロベンジル）スルホニル）－２－メチル－Ｎ－プロピル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－２－カルボキサミド（化合物番号１２０）
　［１２１］１－（２－（（３，５－ジクロロフェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－プロピル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－カルボキサミド（化合物番号１２１）
　［１２２］Ｎ－（３，５－ジクロロフェニル）－２－（３－（モルホリン－４－カルボニル）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）アセトアミド（化合物番号１２２）
　本実施形態において使用される化合物は、より好ましくは、化合物番号１、３～６、８、１０～１５、１７～２３、２６、３２～４２、４４～４６、４８、５７、５９～６１、６４～６６、６９～７６、７９、８９、９２～９４、９７～９９、１０２、１０５、１０６、１１０～１１５および１１９の化合物からなる群から選択される。上記化合物は、アミロイド線維形成に対して強い抑制効果を有する。
　本実施形態において使用される化合物は、特に好ましくは、化合物番号３、４、８、１０、１１、１３、１４、１７、１８、２０、２３、２６、３２～３４、３６、３７、４１、４２、４４、４５、５７、６０、６６、６９、７０、７２～７６、７９、９３、９７、１０５および１１１の化合物からなる群から選択される。上記化合物は、アミロイド線維形成に対して特に強い抑制効果を有する。
　化合物番号１～１２２の化合物は、第一の実施形態における化合物（Ｉ）と同様に、以下の実施例において記載する化学合成方法およびそれに準ずる化学合成方法に、適宜従来公知の種々の方法を組み合わせて行うことにより合成することができる。または、市販化合物から選択される場合には、市販化合物を購入してもよい。
　本実施形態のアミロイド線維形成抑制剤には、上記特定の化合物を含んでなるものの他、上記化合物の薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を含んでなるものが包含される。本実施形態における「薬学的に許容される塩」および「溶媒和物」は、第一の実施形態において定義したものと同様である。
　本実施形態のアミロイド線維形成抑制剤は、第一の実施形態における化合物（Ｉ）として、または、化合物（Ｉ）に代えて、上記特定の化合物を用いる以外は、第一の実施形態のアミロイド線維形成抑制剤と同様にして調製されてよい。なお、化合物１～４２、４４～９６、９８～１１６および１１８～１２２は、一般式（Ｉ）で表される構造を有する化合物である。化合物４３、９７および１１７は、一般式（Ｉ）で表される構造と類似の構造を有する化合物であり、化合物（Ｉ）に代えて用いることができる。
　本発明は、第三の実施形態によれば、上記アミロイド線維形成抑制剤を含有する神経変性疾患の治療薬または予防薬である。本実施形態による神経変性疾患の治療薬または予防薬は、化合物（Ｉ）で表される化合物もしくは化合物番号１～１２２から選択される化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物から選ばれる、単独または２以上の混合物を含んでなるアミロイド線維形成抑制剤と、任意の成分とを含有する。ここでいう任意の成分は、通常の医薬品成分であってよく、通常用いられている各種形態、例えば、錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、液剤などとして調製される。また、本実施形態による神経変性疾患の治療薬または予防薬は、任意の成分として、神経変性疾患の治療または予防のための他の有効成分をさらに含有してもよい。
　本実施形態において、「治療」とは、神経変性疾患に罹患した動物において、その疾患の病態の進行および悪化を阻止または緩和することを意味し、その疾患を完全に治癒することのみならず、その疾患の諸症状を緩和することをも含む。また、「予防」とは、神経変性疾患に罹患するおそれのある動物において、その疾患の罹患を未然に防ぐことを意味する。
　本実施形態において、「神経変性疾患」とは、Ａβの凝集およびアミロイド線維の形成と関連する（もしくはそれに起因する）神経組織の変性を伴う疾患全般を意味する。神経変性疾患としては、特に限定されるものではないが、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ダウン症、脳アミロイド血管症、ハンチントン病などが挙げられる。
　本実施形態の治療薬または予防薬の対象となる神経変性疾患は、好ましくはアルツハイマー病である。「アルツハイマー病」には、いわゆるアルツハイマー病（孤発性アルツハイマー病）の他、家族性（遺伝性）アルツハイマー病も包含される。
　本実施形態の治療薬または予防薬の対象となる動物は、例えば、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ウシ、ブタ、ヒツジ、非ヒト霊長類、ヒトなどの哺乳動物であり、好ましくはヒトである。
　本実施形態による神経変性疾患の治療薬または予防薬は、アミロイド線維の形成と関連する神経変性疾患の根本的な治療または予防のために有用である。
　本発明は、第四の実施形態によれば、化合物番号１～１２２の化合物からなる群から選択される化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物である。
　本実施形態の化合物は、好ましくは、化合物番号４７～５６、５９～９３および１１８～１２２の化合物からなる群から選択される。
　本実施形態の化合物は、以下の実施例において記載する化学合成方法およびそれに準ずる化学合成方法に、適宜従来公知の種々の方法を組み合わせて行うことにより合成することができる。
　本実施形態における「薬学的に許容される塩」および「溶媒和物」は、第一の実施形態において定義したものと同様である。
　本実施形態による化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物は、ＧＡβに対するＡβの重合を阻害し、アミロイド線維の形成を抑制することができる。そのため、アミロイド線維形成と関連する疾患の治療や予防などの用途に有用である。
　以下に実施例を挙げ、本発明についてさらに説明する。なお、これらは本発明を何ら限定するものではない。
＜１．アミロイド線維の形成を抑制する化合物のスクリーニング＞
　ＧＡβを特異的に認識し、アミロイド線維の形成を抑制する化合物を見出すために、分子ドッキングシミュレーションプログラムＤＯＣＫ４（ｈｔｔｐ：／／ｄｏｃｋ．ｃｏｍｐｂｉｏ．ｕｃｓｆ．ｅｄｕ／）によるバーチャルスクリーニングを行った。バーチャルスクリーニングを行うにあたり、最初に分子動力学シミュレーションによるＧＡβ複合体モデルの構築を行った。ＧＭ１分子の中で、Ａβとの結合に関与すると考えられる糖鎖領域について分子軌道計算に基づいた構造最適化を施し、各原子に対して部分電荷を割り当てた。これらの最適化構造の各原子の３次元座標データおよび部分電荷の値を、ＡＭＢＥＲで用いられる経験的力場のｆｆ９９パラメータセットの中に取り込み、水分子を配置した分子系の中で５ｎｓの分子動力学計算を実施した。ＧＭ１の糖鎖領域についての分子動力学計算を行い、トラジェクトリポーズをサンプリングした。得られたトラジェクトリポーズを用いて、Ｐｒｏｔｅｉｎ　Ｄａｔａ　Ｂａｎｋに登録されたＡβ４０の立体構造（ＰＤＢ　ＩＤ：１ＡＭＬ）とのドッキングを行った。ドッキングの結果、２００万個のドッキングポーズが得られた。この中から、構造的に歪みが少なく最もエネルギー的に安定なドッキングポーズを抽出し、ＧＡβの原子モデルとした。このＧＡβの原子モデルを初期構造として、２０ｎｓの分子動力学計算を実施し、Ａβの主鎖Ｃα原子の位置情報に基づいて構造クラスタリングを実施し、得られた代表構造の中から化合物の結合するポケットに有望なものを抽出した。一方、分子量や物性などの面で好ましくない化合物や、反応性の高い置換基を有するなどの条件に当てはまる化合物については除外するものとして、化合物４０万種からなるデータベースを作成した。このデータベースに対し、上で得られたＧＡβの立体構造を用いてドッキング手法によるバーチャルスクリーニングを実施した。その結果、３２１個の仮想ヒット化合物が得られた。
　上記により市販化合物から絞り込まれた化合物について、後述するインビトロの再現系において、ＧＡβ依存性アミロイド線維形成に対する阻害活性を評価した。その結果、一連のヒット化合物群に含まれるものの中で最も優先度の高いヒット化合物として、下記の一般式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 で表される化合物が、ＧＡβ依存性アミロイド線維形成に対して阻害活性を有することが示唆された。その後、阻害活性を有した化合物の類似（ｓｉｍｉｌａｒｉｔｙ）検索を行い、ＧＡβ依存性アミロイド線維形成に対する阻害活性を評価した結果、上記一般式（Ｉ）で表される化合物が、ＧＡβ依存性アミロイド線維形成に対して阻害活性を有することが明らかになった。
＜２．市販化合物の選択（化合物１～４６、５７、５８および９４～１１７）＞
　一般式（Ｉ）で表される構造を有する市販化合物、または、一般式（Ｉ）で表される構造と類似の構造を有する市販化合物は、主にＥｎａｍｉｎｅ社、ＵＯＲＳＹ社、Ａｍｂｉｎｔｅｒ社などより購入した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000015
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000016
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000017
　上記化合物のうち、化合物１～４２、４４～４６、５７、５８、９４～９６および９８～１１６は、一般式（Ｉ）で表される構造を有する化合物であり、化合物４３、９７および１１７は、一般式（Ｉ）で表される構造と類似の構造を有する化合物である。
＜３．新規化合物の合成（化合物４７～５６、５９～９３および１１８～１２２＞
　次いで、上記一般式（Ｉ）で表される構造を有する新規化合物の合成を行った。使用機器および測定条件などは下記のものを採用した。
　１Ｈ　ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ　ＡｖａｎｃｅまたはＢｒｕｋｅｒ　Ｖａｒｉａｎ（４００ＭＨｚまたは５００ＭＨｚ）を使用して測定した。ＴＭＳ（テトラメチルシラン）を内部標準として使用した。
　ＬＣ／ＭＳ分析は、四重極型質量分析計ＬＣＭＳ－２０１０（島津製作所）（カラム：Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ　ＸＲ－ＯＤＳ（３．０×３０ｍｍ，２．２μｍ））を用いて、ＥＳＩ（＋）イオンモードまたはＡＰＣＩ（＋）イオンモードにて行った。流速条件：０．３～０．８ｍＬ／分、取得時間：３～５分、検出波長：２２０ｎｍ、オーブン温度：４０～５０℃。
　Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣは以下の条件にて行った。シリカゲルカラム：Ｆｕｊｉ　Ｃ１８（３００×２５）、ＹＭＣ　２５０×２０；波長：２２０ｎｍ；移動層Ａ：アセトニトリル（０．１％ＨＣｌ）；移動層Ｂ：水；流速条件：２５ｍＬ／分、注入量：２ｍＬ、ランタイム：２０分；平衡化時間：３分。
　以下の実施例において用いられる略語は以下の通りである。
ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＨＡＴＵ：２－（１Ｈ－７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウム　ヘキサフルオロリン酸塩
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
≪実施例１：化合物１０、２６、４７～５２の合成≫
スキーム１－１：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 スキーム１－２：
［化合物１０の合成］
（１）化合物１０－ｂの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 　化合物１０－ａ（５ｇ、４５．９ｍｍｏｌ）および２，３－ジブロモプロパン酸エチル（１３．２ｇ、５０．５ｍｍｏｌ）／アセトン溶液（６０ｍＬ）に炭酸カリウム（１９ｇ、１３７．７ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、６０℃で８時間撹拌した。ＴＬＣで、反応の終了を確認した。反応液に酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、有機層を水（６０ｍＬ×３）および飽和食塩水（６０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）にて精製することにより、化合物１０－ｂ（８ｇ、３８．６ｍｍｏｌ、８４．１％）を黄色油状物として得た。
ＭＳ　ｍ／ｚ　（ＥＳＩ）　［Ｍ＋Ｈ］　２０８．１
（２）化合物１０－ｃの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 　化合物１０－ｂの溶液（１．５ｇ、９１．８ｍｍｏｌ）とメチルアミン－エタノール（１０ｍＬ）を室温で８時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。反応液に酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、有機層を水（１２ｍＬ×３）および飽和食塩水（１２ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）にて精製することにより、化合物１０－ｃ（１ｇ、５．１８ｍｍｏｌ、７１．８％）を黄色油状物として得た。
ＭＳ　ｍ／ｚ　（ＥＳＩ）　［Ｍ＋Ｈ］　１９３．１
（３）化合物１０－ｄの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 　化合物１０－ｃの溶液（５００ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）および２－ブロモ酢酸エチル（４７５．９ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）　／アセトン溶液（１０ｍＬ）に炭酸カリウム（１０７２．３ｍｇ、７．７７ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、６０℃で８時間撹拌した。ＴＬＣで、反応の終了を確認した。反応液に酢酸エチル（４０ｍＬ）を加え、有機層を水（２０ｍＬ×３）および飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）にて精製することにより、化合物１０－ｄ（１５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、２０．１％）を黄色油状物として得た。
（４）化合物１０－ｅの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 　テトラヒドロフラン／水混合液（ｖ／ｖ＝２：１、４ｍＬ）中に溶解させた化合物１０－ｄ（１５０ｍｇ、０．　５４ｍｍｏｌ）に水酸化ナトリウム（８６．０２ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌した。反応液について酢酸エチルにより水層を抽出し（１０ｍＬ×２）、水層に塩酸（２ｍｏｌ／Ｌ）を加えてｐＨ＝３～４とし、酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬ×３）。有機層を水（１０ｍＬ×３）および飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、反応液を濾過し、溶媒を減圧下留去して、化合物１０－ｅ（１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、８９．５％）を黄色油状物として得た。
ＭＳ　ｍ／ｚ　（ＥＳＩ）　［Ｍ＋Ｈ］　２５１．１
（５）化合物１０の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 　化合物１０－ｅ（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）および３－クロロアニリン（７６．５６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）／ジクロロメタン溶液（２ｍＬ）にＨＡＴＵ（２２８．９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１５５．２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応液をジクロロメタン（４０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した（１２ｍＬ×２）。有機層を飽和食塩水（１２ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにて精製することにより、化合物１０（２８．７６ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、１５．３％）を白色固体として得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ　２．８２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ　＝２．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），　４．８５（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｂｒ　ｓ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７１－６．７３（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６－７．７７（ｍ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１　Ｈ）．
Ｍｓ　ｍ／ｚ　（ＥＳＩ）　［Ｍ＋Ｈ］＋　＝　３６０
［化合物２６の合成］
（１）化合物２６－ａの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 　化合物１０－ｂ（８ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）／エタノール溶液（２０ｍＬ）にプロパン－１－アミン（１１．５９ｇ、１９３．２ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、６０℃で８時間撹拌した。ＴＬＣで、反応の終了を確認した。反応液に酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、有機層を水（３０ｍＬ×３）および飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）にて精製することにより、化合物２６－ａ（７ｇ、３１．８ｍｍｏｌ、８２．３％）を黄色油状物として得た。
ＭＳ　ｍ／ｚ　（ＥＳＩ）　［Ｍ＋Ｈ］　２２１．１
（２）化合物２６－ｂの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 　化合物２６－ａ（６５００ｍｇ、２９．５５ｍｍｏｌ）／ジクロロメタン溶液（５０ｍＬ）に２－ブロモ酢酸エチル（５４２７ｍｇ、３２．５０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１２２３１ｍｇ、８８．６４ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、６０℃で８時間撹拌した。ＴＬＣで、反応の終了を確認した。反応液に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、有機層を水（２５ｍＬ×３）および飽和食塩水（２５ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、反応液を濾過し、溶媒を減圧下留去して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）にて精製することにより、化合物２６－ｂ（６５００ｍｇ、２１．１７　ｍｍｏｌ、７１．４％）を黄色油状物として得た。
（３）化合物２６－ｃの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 　テトラヒドロフラン／水混合液（ｖ／ｖ＝２：１、２０ｍＬ）中に溶解させた化合物２６－ｂ（６．５ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）に水酸化ナトリウム（１．７ｇ、４２．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で８時間撹拌した。ＴＬＣで、反応の終了を確認した。反応液を酢酸エチルで抽出し、水層に塩酸（２ｍｏｌ／Ｌ）を加えてｐＨ＝３とした。析出した固体を濾取し、水で洗浄し（１５ｍＬ×３）、乾燥させて化合物２６－ｃ（４ｇ、１６ｍｍｏｌ、６７．８％）を得た。
（４）化合物２６の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 　化合物２６－ｃ（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）および３－クロロアニリン（６９．１ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）／ジクロロメタン溶液（２ｍＬ）にＨＡＴＵ（２０５．２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（７０．２ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳで、反応の終了を確認した。反応液をジクロロメタン（４０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した（１０ｍＬ×２）。有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、反応液を濾過し、溶媒を減圧下留去して、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにて精製することにより、化合物２６（８７．２５ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ、６２．５％）を白色固体として得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ　０．６８（ｔ，Ｊ－Ｈｚ，３Ｈ），１．３２－１．４０（ｍ，２Ｈ），３．１９－３．２５（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝Ｈｚ，Ｈｚ，１Ｈ），　３．８２（ｄ，Ｊ＝Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝Ｈｚ，Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｔ，Ｊ＝Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝Ｈｚ，１Ｈ），６，７６（ｔ，Ｊ　Ｈｚ，１Ｈ），６．８０－６．９１（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝Ｈｚ，Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ）．
Ｍｓ　ｍ／ｚ　（ＥＳＩ）　［Ｍ＋Ｈ］＋　＝　３８８．０
［化合物４７の合成］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 　化合物２６の合成と同様、化合物２６－ｃと対応するアミンとの縮合反応により化合物４７（収率６０％）を合成した。
［化合物４８の合成］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 　化合物２６の合成と同様、化合物２６－ｃと対応するアミンとの縮合反応により化合物４８（収率４９％）を合成した。
［化合物４９の合成］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 　化合物２６の合成と同様、化合物２６－ｃと対応するアミンとの縮合反応により化合物４９（収率３１％）を合成した。
［化合物５０の合成］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
 　化合物２６の合成と同様、化合物２６－ｃと対応するアミンとの縮合反応により化合物５０（収率２７％）を合成した。
［化合物５１の合成］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
 　化合物２６の合成と同様、化合物２６－ｃと対応するアミンとの縮合反応により化合物５１（収率５１％）を合成した。
［化合物５２の合成］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
 　化合物２６の合成と同様、化合物２６－ｃと対応するアミンとの縮合反応により化合物５２（収率２４％）を合成した。
≪実施例２：化合物５９～６１の合成≫
スキーム２－１：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
スキーム２－２：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
スキーム２－３：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
［化合物５９の合成］
（１）化合物５９－ｂの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
 　フッ化カリウム（５．２２ｇ、８９．８ｍｍｏｌ）／ジメチルホルムアミド懸濁液（２４ｍＬ）に２－ブロモマロン酸ジエチル（８．５９ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分撹拌後、化合物５９－ａ（５ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１０時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、冷水を加え、エーテル（６０ｍＬ）で抽出した。有機層を０．１ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ×３）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、減圧下で濃縮することにより、化合物５９－ｂ（４ｇ、１３．４ｍｍｏｌ、３７．４％）を褐色油状物として得た。
（２）化合物５９－ｃの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
 　化合物５９－ｂ（３ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）／メタノール溶液（２０ｍＬ）に、１０％パラジウム炭素触媒を加え、常圧下、６０℃で１６時間の水素化反応を行った。ＬＣ－ＭＳで、反応の終了を確認した。反応液を濾過し、溶媒を減圧下留去して化合物５９－ｃ（２ｇ、９．０ｍｍｏｌ、８９．６％）を黄色固体として得た。
ＭＳ　ｍ／ｚ　（ＥＳＩ）　［Ｍ＋Ｈ］＋　＝　２２２．１
（３）化合物５９－ｄの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
 　化合物５９－ｃ（１ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）／アセトニトリル溶液（３０ｍＬ）に、２－クロロ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（８１７ｍｇ、５．４２ｍｍｏｌ）、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（５２０ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．５６ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳで、反応の終了を確認した。反応液を酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した（３０ｍＬ×２）。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、反応液を濾過し、溶媒を減圧下留去して化合物５９－ｄ（１．１ｇ、３．２ｍｍｏｌ、７２．５％）を黄色油状物として得た。
ＭＳ　ｍ／ｚ　（ＥＳＩ）　［Ｍ＋Ｈ］＋　＝　３３６．１
（４）化合物５９－ｅの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
 　化合物５９－ｄ（６００ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（４．３ｍＬ）／ジクロロメタン溶液（７．５ｍＬ）を室温で３時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳで、反応の終了を確認した。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、反応液を濾過し、溶媒を減圧下留去して化合物５９－ｅ（３７０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、７４．１％）を黄色固体として得た。
（５）化合物５９－ｆの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
 　化合物５９－ｅ（３７０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）および３－クロロアニリン（２５３ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）／ジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）にＨＡＴＵ（７５６ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．７ｍＬ、３．９７ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。反応液をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した（１５ｍＬ×２）。有機層を飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、反応液を濾過し、溶媒を減圧下留去して化合物５９－ｆ（３７０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、７１．８％）を黄色固体として得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ　１．２５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），５．３７（ｓ，１Ｈ），５．４１９（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０４－７．４８（ｍ，７Ｈ），７．７４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．８．５６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ　ｍ／ｚ　（ＥＳＩ）　［Ｍ＋Ｈ］＋　＝　３８９．１
（６）化合物５９－ｇの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
 　化合物５９－ｆ（３７０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム1水和物（７９ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）／テトラヒドロフラン溶液（４ｍＬ）に水（２ｍＬ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳで、反応の終了を確認した。反応液を１Ｎ塩酸によりｐＨ＝１～２に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、反応液を濾過し、溶媒を減圧下留去して化合物５９－ｇ（２７０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、７８．６％）を白色固体として得た。
（７）化合物５９の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
 　化合物５９－ｇ（１２０ｇｍ、３３２ｍｍｏｌ）およびプロパン－１－アミン（６０ｍｇ、９９６μｍｏｌ）／ジメチルホルムアミド溶液（６ｍＬ）に、４－メチルモルホリン（２００ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１８０ｍｇ、９９６μｍｏｌ）および１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（１５６ｍｇ、９９６μｍｏｌ）を加え、５０℃で３０分撹拌した。反応液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、反応液を濾過し、溶媒を減圧下留去し、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにて精製することにより、化合物５９（６０ｍｇ、１４９ｍｍｏｌ、４４．８％）を白色固体として得た。
［化合物６０の合成］
（１）化合物６０－ｂの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
 　化合物６０－ａ（２．５ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）／酢酸溶液（４ｍＬ）に４８％臭化水素水溶液（１９．ｍＬ、１６．８ｍｍｏｌ）を加えた。臭素（１．６３ｍＬ、３１．６ｍｍｏｌ）の酢酸溶液（６ｍＬ）を１０分間にわたり添加し、室温で４時間撹拌した。反応液にアセトン（１９ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。ＴＬＣで、反応の終了を確認した。反応液を濃縮し、クロマトグラフィーですることにより、化合物６０－ｂ（１．８ｇ、精製度８１％、収率４１％）を暗褐色液体として得た。
（２）化合物６０の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
 　化合物２６－ａ（１８０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）／ジメチルホルムアミド溶液（３ｍＬ）に化合物６０－ａ（６０３ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を加え、さらに炭酸カリウム（３４０ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳで、反応の終了を確認した。反応液をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（１５ｍＬ×２）および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにより一晩脱水し、反応液を濾過し、溶媒を減圧下留去し、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにて精製することにより、化合物６０（３０ｍｇ、９．５％）をオフホワイト固体として得た。
［化合物６１の合成］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
 　化合物２６－ａ（２００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）／ジメチルホルムアミド溶液（３ｍＬ）に化合物６１－ａ（６３２ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）を加え、さらに炭酸カリウム（３７７ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳで、反応の終了を確認した。反応液をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（１５ｍＬ×２）および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにより一晩脱水し、反応液を濾過し、溶媒を減圧下留去し、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにて精製することにより、化合物６１（５０ｍｇ、１４．２％）を黄色固体として得た。
≪実施例３：化合物７７～８２の合成≫
スキーム３－１：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
スキーム３－２：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
スキーム３－３：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
スキーム３－４：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
スキーム３－５：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
［化合物７７の合成］
（１）化合物７７－ｂの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
 　化合物７７－ａ（６．１ｇ、５０ｍｍｏｌ）および２，３－ジブロモプロパン酸エチル（１４．２９ｇ、５５ｍｍｏｌ）／アセトン溶液（６０ｍＬ）に炭酸カリウム（２０．７ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、６０℃で一晩撹拌した。反応液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を水（１００ｍＬ×３）および飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）にて精製することにより、化合物７７－ｂ（１．７ｇ、１５．３％）を褐色油状物として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ　１．２８（ｔ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，３　Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｑ，Ｊ＝７．２８　Ｈｚ，２Ｈ），４．２２－　４．２９（ｍ，２Ｈ），４．８１－４．８４（ｍ，１Ｈ），６．４６－６．７２（ｍ，３Ｈ）．
（２）化合物７７－ｃの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
 　化合物７７－ｂ（１．３ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）／エタノール溶液（１５ｍＬ）にプロパン－１－アミン（１．７３ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、６０℃で４０時間撹拌した。ＴＬＣで、反応の終了を確認した。反応液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ×３）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにより脱水し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）にて精製することにより、化合物７７－ｃ（０．９８ｇ、７１．５％）を褐色油状物として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ　０．９１（ｔ，Ｊ＝７．３６Ｈｚ，３Ｈ），１．５０－１．５７（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），３．２６－３．３１（ｍ，２Ｈ），３．４０－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．６７－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，１Ｈ），４．６３－４．６６（ｍ，１Ｈ），６．４８－６．７３（ｍ，４Ｈ）．
（３）化合物７７－ｄの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
 　化合物７７－ｃ（０．９８ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）および２－ブロモ酢酸エチル（２．１ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）／アセトン溶液（１５ｍＬ）に炭酸カリウム（２．９ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、６０℃で一晩撹拌した。ＬＣ－ＭＳの結果、多量の化合物７７－ｃが残存していることが確認された。反応液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（４０ｍＬ×３）および飽和食塩水（４０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、溶媒を減圧下留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）にて精製することにより、化合物７７－ｄ（１８０ｍｇ、１３．４％）を褐色油状物として得た。
（４）化合物７７－ｅの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
 　テトラヒドロフラン／水混合液（ｖ／ｖ＝２：１、６ｍＬ）中に溶解させた化合物７７－ｄ（１８０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）に水酸化ナトリウム（１１０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加え、３０℃で３時間撹拌した。反応液について酢酸エチルにより水層を抽出し（１０ｍＬ×２）、水層に塩酸（２ｍｏｌ／Ｌ）を加えてｐＨ＝３～４とし、酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬ×３）。有機層を水（１０ｍＬ×３）および飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、反応液を濾過し、溶媒を減圧下留去して、化合物７７－ｅ（１１０ｍｇ、０６７．４％）を褐色油状物として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ　０．８９（ｔ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，３Ｈ），１．５３－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），３．２９－３．３１（ｍ，２Ｈ），３．６０－３．７７（ｍ，３Ｈ），３．９６－４．１３（ｍ，２Ｈ），４．７８－４．８０（ｍ，１Ｈ），６．４４－６．８１（ｍ，３Ｈ）．
（５）化合物７７の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
 　化合物７７－ｅ（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）／ジメチルホルムアミド溶液（２ｍＬ）にＨＡＴＵ（１９５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１３２ｍｇ、１０２ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、３０℃で３０分撹拌した。次いで、３－クロロアニリン（６５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、３０℃で３．５時間撹拌した。反応液を水（２０ｍＬ×３）および飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、溶媒を減圧下留去し、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにて精製し、凍結乾燥することにより、化合物７７（４５．７ｍｇ、３３．４％）を褐色固体として得た。
［化合物７８の合成］
（１）化合物７８－ｂの合成
　化合物７８－ａ（１０ｇ、８１．３ｍｍｏｌ）および２，３－ジブロモプロパン酸エチル（２０．３ｇ、７８．７ｍｍｏｌ）／アセトン溶液（１２０ｍＬ）に炭酸カリウム（２９．２ｇ、２１１．８ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、６０℃で８時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（１２０ｍＬ×３）および飽和食塩水（１２０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～５：１）にて精製することにより、化合物７８－ｂ（６．８ｇ、粗精製）を得た。得られた固体を石油エーテル／ジクロロメタン（７５ｍＬ、２０：１）を用いて摩砕し、４．４５ｇの化合物７８－ｂ（２４．７％）を赤色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ　１．２７（ｔ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｑ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，２Ｈ），４．２２－４．２８（ｍ，２Ｈ），４．７７－４．７９（ｍ，１Ｈ），６．５２－６．７４（ｍ，３Ｈ）．
（２）化合物７８－ｃの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
 　化合物７８－ｂ（４．４５ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）およびプロパン－１－アミン（２０ｍＬ）を６０℃で一晩撹拌した。反応液からプロパン－１－アミンを除去し、化合物７８－ｃの粗生成物を得た（４．７ｇ）。得られた固体を石油エーテル／酢酸エチル（５０ｍＬ、２０：１）を用いて摩砕し、４．４５ｇの化合物７８－ｃ（２．２５ｇ、４８％）を白色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ　０．８９（ｔ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，３Ｈ），１．５１－１．５６（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），３．２４－３．２８（ｍ，２Ｈ），３．３８－３．４３（ｍ，１Ｈ），３．６３－３．６７（ｍ，１Ｈ），４．５９－４．６１（ｍ，１Ｈ），６．５３－６．７０（ｍ，４Ｈ）．
（３）化合物７８－ｄの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
 　臭化ブロモアセチル（２．５０ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）および３－クロロアニリン（２．０５ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）／ジクロロメタン溶液（１８ｍＬ）に水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ、３７．２ｍｍｏｌ）を室温にて滴下して加え、室温で３０分撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）で反応を確認した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ×３）。有機層を１Ｎ塩酸（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、反応液を濾過し、溶媒を減圧下留去し、化合物７８－ｄ（２．１０ｇ、６８％）を黄色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ　４．０３（ｓ，２Ｈ），７．１３－７．１７（ｍ，１Ｈ），７．３１－７．４４（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），１０．５８（ｓ，１Ｈ）．
（４）化合物７８の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
 　化合物７８－ｃ（６００ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）／ジメチルホルムアミド溶液（５ｍＬ）に化合物７８－ｄ（６９６ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．０６ｇ、７．６８ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、６０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣで反応を確認した。反応液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ×３）および飽和食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、溶媒を減圧下留去し、得られた粗生成物を酢酸エチル（５０ｍＬ）を用いて摩砕して、化合物７８（２３７ｍｇ、２３％）を白色固体として得た。
［化合物７９の合成］
（１）化合物７９－ｂの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
 　化合物７９－ａ（５１．７ｇ、４２ｍｍｏｌ）および２，３－ジブロモプロパン酸エチル（１１．１９ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）／アセトン溶液（６０ｍＬ）に炭酸カリウム（１７．３９ｇ、１２６ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、６０℃で８時間撹拌した。ＴＬＣで、反応の終了を確認した。反応液に酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、有機層を水（４０ｍＬ×３）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００％石油エーテル～石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）にて精製することにより、化合物７９－ｂ（４．１ｇ、粗精製）を黄色油状物として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ　１．２７（ｔ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），３．５０－３．５８（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．２０－４．２８（ｍ，２Ｈ），４．７４－４．７６（ｍ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），６．４９－６．５２（ｍ，１Ｈ），６．８０－６．８７（ｍ，１Ｈ）．
（２）化合物７９－ｃの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
 　化合物７９－ｂ（３．３８ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）およびｎ－プロピルアミン（４．５１ｇ、７６．５ｍｍｏｌ）／エタノール溶液（５ｍＬ）を７０℃で２４時間撹拌した。ＴＬＣで、反応の終了を確認した。反応液に酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、有機層を水（５０ｍＬ×２）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１～５：１）にて精製することにより、化合物７９－ｃ（１．８８ｇ、５２．５％）を淡褐色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ　０．８９（ｔ，Ｊ＝７．３４　Ｈｚ，３Ｈ），１．５１－１．５６（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），３．２１－３．２８（ｍ，２Ｈ），３．３８－３．４３（ｍ，１Ｈ），３．６３－３．６７（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．５７－４．５９（ｍ，１Ｈ），６．４４－６．５０（ｍ，２Ｈ），６．６２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．７４－６．７６（ｍ，１Ｈ）．
（３）化合物７９－ｄの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
 　化合物７９－ｃ（１．８７ｇ、８ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸エチル（１．４７ｇ、８．８ｍｍｏｌ）／アセトン溶液（６０ｍＬ）に炭酸カリウム（３．３１ｇ、２４ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、７０℃で８時間撹拌した。ＴＬＣの結果、ほとんどの化合物７９－ｃが残っていることが確認された。さらにブロモ酢酸エチル（２．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）７５℃で４時間撹拌した。ＴＬＣで、反応を確認し、反応液を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を酢酸エチル（８０ｍＬ）に溶解し、水（４０ｍＬ×２）および飽和食塩水（４０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１～５：１）にて精製することにより、化合物７９－ｄ（５００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、２０％）を淡褐色固体として得た。
（４）化合物７９－ｅの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
 　化合物７９－ｄ（５００ｇｍ、１．５６ｍｍｏｌ）／テトラヒドロフラン（８ｍＬ）および水（４ｍＬ）の混合溶液に水酸化ナトリウム（２５０ｍｇ、６．２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。ＴＬＣで、反応の終了を確認した。反応液を水（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で洗浄した。水層を２Ｎ塩酸によりｐＨ＝３～４に調整した。沈殿物を回収し乾燥させて化合物７９－ｅ（１６０ｍｇ、３５％）を淡赤色粉末として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ　０．８２（ｔ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，３Ｈ），１．４１－１．４７（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），３．２１－３．３０（ｍ，２Ｈ），３．５７－３．６８（ｍ，２Ｈ），３．９２－４．１０（ｍ，２Ｈ），４．７１－４．７３（ｍ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），６．５１－６．５４（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．７７－６．７９（ｍ，１Ｈ）．
（５）化合物７９の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
 　化合物７９－ｅ（１６０ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）および３－クロロアニリン（１０４．９ｍｇ、０．８２２ｍｍｏｌ）／ジクロロメタン溶液（８ｍＬ）にＨＡＴＵ（６２６ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２１２ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳで、反応の終了を確認した。反応液を濾過し、濾液をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した（２０ｍＬ×３）。有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、濃縮物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにて精製し、凍結乾燥することにより、化合物７９（１０８．６ｍｇ、４９．６％）を白色粉末として得た。
［化合物８０の合成］
（１）化合物８０－ｂの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
 　化合物８０－ａ（１０ｇ）／メタノール溶液（１２０ｍＬ）にパラジウム炭素（１ｇ）を加え、２８～３１℃で１８時間撹拌した。反応液をセライトにより濾過し、濾液を減圧濃縮し、化合物８０－ｂ（７．８１ｇ、９７％）を褐色固体として得た。
（２）化合物８０－ｃの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
 　化合物８０－ｂ（７．７７ｇ、６３．７ｍｍｏｌ）および２，３－ジブロモプロパン酸エチル（１８．１ｇ、６９．５ｍｍｏｌ）／アセトン溶液（８０ｍＬ）に炭酸カリウム（２６．４ｇ、１９１．１ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、１８時間還流した。反応液に酢酸エチル（１５０ｍＬ）を加え、有機層を水（１００ｍＬ×３）および飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、溶媒を減圧下留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）にて精製することにより、化合物８０－ｃ（７．６７ｇ、５４．８％）を淡褐色粉末として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ　１．２７（ｔ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），３．５８－３．６７（ｍ，２Ｈ），４．２１－４．２９（ｍ，２Ｈ），４．７５－４．７７（ｍ，１Ｈ），６．６２－６．７０（ｍ，２Ｈ），６．８１－６．８４（ｍ，１Ｈ）．
（３）化合物８０－ｄの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
 　化合物８０－ｃ（７．６７ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）／エタノール溶液（２０ｍＬ）にプロパン－１－アミン（５．１１ｇ、８６．７ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、１８時間還流した。反応液に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、有機層を水（３０ｍＬ×３）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、溶媒を減圧下留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）にて精製することにより、化合物８０－ｄ（４．２９ｇ、６０．６％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ　０．８９（ｔ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，３Ｈ），１．５１－１．５６（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），３．２４－３．２９（ｍ，２Ｈ），３．４３－３．４８（ｍ，１Ｈ），３．７３－３．７７（ｍ，１Ｈ），４．５７－４．６０（ｍ，１Ｈ），６．６１－６．７８（ｍ，４Ｈ）．
（４）化合物８０－ｅの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
 　化合物８０－ｄ（１．７３ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸エチル（１．３６ｇ、８．１２ｍｏｌ）／ジメチルホルムアミド溶液（３０ｍＬ）に炭酸カリウム（３．０５ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（１２３ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加え、１８時間還流した。反応液を水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬ×３）。有機層を飽和食塩水（２００ｍＬ×２）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、溶媒を減圧下留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）にて精製することにより、化合物８０－ｅ（９３１ｍｇ、３９．４％）を黄色油状物として得た。
（５）化合物８０－ｆの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
 　化合物８０－ｅ（９３１ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）／テトラヒドロフランおよび水の混合溶液（２１ｍＬ、ｖ／ｖ＝２：１）に水酸化ナトリウム（４６４ｍｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ×３）。水層を２Ｎ塩酸によりｐＨ＝３に調整し、酢酸エチルで抽出し（２０ｍＬ×２）、飽和食塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、溶媒を減圧下留去し、化合物８０－ｆ（６２９ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ、７４．１％）をオフホワイト固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ　０．８３（ｔ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，３Ｈ），１．４１－１．５０（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．７９－２．８５（ｍ，１Ｈ），３．０７－３．１２（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），４．４９－４．５３（ｍ，１Ｈ），６．７３－６．８６（ｍ，３Ｈ），８．１１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１２．６６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ　ｍ／ｚ　（ＡＰＣＩ）　［Ｍ＋Ｈ］＋　＝　２９２．９
（６）化合物８０の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
 　化合物８０－ｆ（３００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）／ジクロロメタン溶液（５ｍＬ）にＨＡＴＵ（１．１９ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３９９ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で３０分撹拌した。３－クロロアニリン（１９７ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応液をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した（１５ｍＬ×３）。有機層を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、溶媒を減圧下留去し、得られた粗生成物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにて精製し、白色粉末（吸湿性、塩酸塩の可能性、約１５０ｍｇ）を得た。これを炭酸水素ナトリウム飽和水溶液にｐＨ＝９になるまで添加し、反応液をジクロロメタンで抽出した（１５ｍＬ×３）。有機層を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を水に溶解し、凍結乾燥させて化合物８０（６４．３ｍｇ、１５．６％）をオフホワイト粉末として得た。
［化合物８１の合成］
（１）化合物８１－ｂの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
 　化合物８１－ａ（５．００ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）および２，３－ジブロモプロパン酸エチル（１２．３ｇ、４７．２ｍｍｏｌ）／アセトン溶液（１２０ｍＬ）に炭酸カリウム（１６．３ｇ、１１８ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、６０℃で１０時間撹拌した。ＴＬＣで、反応の終了を確認した。反応液に酢酸エチル（３００ｍＬ）を加え、有機層を水（５０ｍＬ×３）および飽和食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）にて精製することにより、化合物８１－ｂ（４．００ｇ、１７．８ｍｍｏｌ、４５％）を黄色油状物として得た。
ＭＳ　ｍ／ｚ　（ＡＰＣＩ）　［Ｍ＋Ｈ］＋　＝　２２５．９
（２）化合物８１－ｃの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
 　化合物８１－ｂ（４．００ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）／エタノール溶液（２０ｍＬ）にｎ－プロピルアミン（５．３０ｇ、８９．８ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、６０℃で８時間撹拌した。ＴＬＣで、反応の終了を確認した。反応液に酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、有機層を水（１００ｍＬ）および飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、溶媒を減圧下留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）にて精製することにより、化合物８１－ｃ（３．６０ｇ、１５．１ｍｍｏｌ、８６％）を黄色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ　０．８９（ｔ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，３Ｈ），１．５１－１．５４（ｍ，２Ｈ），３．２５－３．３０（ｍ，２Ｈ），３．４０－３．４７（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．７４（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｓ，１Ｈ），４．６２－４．６５（ｍ，１Ｈ），６．３７－６．７２（ｍ，４Ｈ）．
（３）化合物８１－ｄの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
 　化合物８１－ｃ（３．６０ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）／ジメチルホルムアミド溶液（４０ｍＬ）に２－ブロモ酢酸エチル（６．３０ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６．３０ｇ、４５．３ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、６０℃で８時間撹拌した。反応液を水（４００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１００ｍＬ×３）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、溶媒を減圧下留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）にて精製することにより、化合物８１－ｄ（２．００ｇ、６．１７ｍｍｏｌ、４１％）を黄色固体として得た。
ＭＳ　ｍ／ｚ　（ＡＰＣＩ）　［Ｍ＋Ｈ］＋　＝　３２４．９
（４）化合物８１－ｅの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
 　化合物８１－ｄ（１．００ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）／テトラヒドロフランおよび水の混合溶液（２１ｍＬ、ｖ／ｖ＝２：１）に水酸化ナトリウム（０．４００ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で８時間撹拌した。反応液をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで抽出し（３０ｍＬ×３）、水層を２Ｎ塩酸によりｐＨ＝３に調整した。沈殿物を濾取し、水で洗浄し（２０ｍＬ×３）、減圧乾燥させて化合物８１－ｅ（６００ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ、６６％）を黄色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ　０．８８（ｔ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，３Ｈ），１．５１－１．５６（ｍ，２Ｈ），３．２６－３．３０（ｍ，２Ｈ），３．５７９－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．９９－４．１４（ｍ，２Ｈ），　．７５－４．７８（ｍ，１　Ｈ），６．３３－６．３６（ｍ，１Ｈ），６．５３７－６．７９（ｍ，３Ｈ）．
（５）化合物８１の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
 　化合物８１－ｅ（２００ｍｇ、０．６７６ｍｍｏｌ）および３－クロロアニリン（２０１ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）／ジクロロメタン溶液（６ｍＬ）にＨＡＴＵ（６６５ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３６１ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、２５℃で２時間撹拌した。反応液をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ×２）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、溶媒を減圧下留去し、得られた粗生成物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにて精製し、凍結乾燥することにより、化合物８１（１０２ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ、３７％）を白色固体として得た。
［化合物８２の合成］
（１）化合物８２－ｂの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
 　化合物８２－ａ（１０．０ｇ、７８．７ｍｍｏｌ）および２，３－ジブロモプロパン酸エチル（２４．６ｇ、９４．４ｍｍｏｌ）／アセトン溶液（１２０ｍＬ）に炭酸カリウム（３２．６ｇ、２３６ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、６０℃で１０時間撹拌した。ＴＬＣで、反応の終了を確認した。反応液に酢酸エチル（４５０ｍＬ）を加え、有機層を水（７０ｍＬ×３）および飽和食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）にて精製することにより、化合物８２－ｂ（１１．７ｇ、５２．０ｍｍｏｌ、６５％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ　１．２７（ｔ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，３Ｈ），３．６１（ｑ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｓ，１Ｈ），４．２２－４．２９（ｍ，２Ｈ），４．８１－４．８４（ｍ，１Ｈ），６．６０－６．７４（ｍ，３Ｈ）．
（２）化合物８２－ｃの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
 　化合物８２－ｂ（１１．７ｇ、５２．０ｍｍｏｌ）／エタノール溶液（３０ｍＬ）にｎ－プロピルアミン（１５．４ｇ、２６０ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、６０℃で８時間撹拌した。ＴＬＣで、反応の終了を確認した。反応液に酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出し、有機層を水（１５０ｍＬ）および飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、溶媒を減圧下留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）にて精製することにより、化合物８２－ｃ（１１．０ｇ、４６．２ｍｍｏｌ、８９％）を黄色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ　０．８９（ｔ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，３Ｈ），１．５１－１．５４（ｍ，２Ｈ），３．２５－３．３０（ｍ，２Ｈ），３．４２－３．４５（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．７６（ｍ，１Ｈ），４．００（ｓ，１Ｈ），４．６２－４．６５（ｍ，１Ｈ），６．５８－６．６８（ｍ，４Ｈ）．
（３）化合物８２－ｄの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
 　化合物８２－ｃ（５．００ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）／ジメチルホルムアミド溶液（４０ｍＬ）に２－ブロモ酢酸エチル（３．８６ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８．６９ｇ、６３．０ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、６０℃で８時間撹拌した。反応液を水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１５０ｍＬ×３）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、溶媒を減圧下留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）にて精製することにより、化合物８２－ｄ（６．００ｇ、精製度４３％）を黄色固体として得た。
ＭＳ　ｍ／ｚ　（ＡＰＣＩ）　［Ｍ＋Ｈ］＋　＝　３２５．５
（４）化合物８２－ｅの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
 　化合物８２－ｄ（３．００ｇ、精製度４３％）／テトラヒドロフランおよび水の混合溶液（２１ｍＬ、ｖ／ｖ＝２：１）に水酸化ナトリウム（０．７００ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で８時間撹拌した。反応液をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで抽出し（５０ｍＬ×３）、水層を２Ｎ塩酸によりｐＨ＝３～４に調整した。沈殿物を濾取し、水で洗浄し（３０ｍＬ×３）、減圧乾燥させて化合物８２－ｅ（８００ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ、２段階収率２９％）を黄色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ　０．８２（ｔ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，３Ｈ），１．４１－１．４７（ｍ，２Ｈ），３．０７－３．１０（ｍ，２Ｈ），３．１９－３．２５（ｍ，２Ｈ），４．０１－４．０６（ｍ，２Ｈ），４．５９－４．６２（ｍ，１Ｈ），６．６７－６．７７（ｍ，３Ｈ），８．１１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
（５）化合物８２の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
 　化合物８２－ｅ（２００ｍｇ、０．６７６ｍｍｏｌ）および３－クロロアニリン（２０１ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）／ジクロロメタン溶液（６ｍＬ）にＨＡＴＵ（６６５ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３６１ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、２５℃で２時間撹拌した。反応液をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ×２）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、溶媒を減圧下留去し、得られた粗生成物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにて精製し、凍結乾燥することにより、化合物８２（５６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、２０％）を白色固体として得た。
≪実施例４：化合物１１９～１２２の合成≫
［化合物１１９の合成］
（１）化合物１１９－ａの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
 　２－アミノフェノール（５ｇ）／ジメチルホルムアミド溶液（５０ｍＬ）に炭酸カリウム（１９ｇ）および２－ブロモ－２－メチルマロン酸ジエチル（７．１ｍＬ）室温でを加え、１００℃で８時間撹拌した。ＴＬＣで、反応の終了を確認した。１０ｍＬの水を加え、反応液を室温まで冷却し、反応液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（６０ｍＬ×２）および飽和食塩水（６０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、溶媒を減圧下留去し、カラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物１１９－ａ（７．５ｇ、７０％）を黄色固体として得た。
（２）化合物１１９－ｂの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
 　化合物１１９－ａ（４．５ｇ）／テトラヒドロフラン溶液（５０ｍＬ）にボラン－テトラヒドロフランコンプレックス（０．９ｍｏｌ／Ｌ、８．９ｍＬ）を室温で加え、１００℃で１６時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、１０ｍＬの水を加え、反応液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（６０ｍＬ×２）および飽和食塩水（６０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、溶媒を減圧下留去し、カラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物１１９－ｂ（２．４ｇ、５７％）を淡黄色固体として得た。
（３）化合物１１９－ｃの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
 　化合物１１９－ｂ（１ｇ）／エタノール溶液（１０ｍＬ）にｎ－プロピルアミン（１ｍＬ）を室温で加え、６０℃で８時間撹拌した。反応液をエタノール（６０ｍＬ）で希釈し、水（６０ｍＬ×２）および飽和食塩水（６０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、溶媒を減圧下留去し、カラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物１１９－ｃ（３００ｍｇ、２８％）を黄色油状物として得た。
Ｍｓ　ｍ／ｚ　（ＡＰＣＩ）　［Ｍ＋Ｈ］＋　＝　２３５．
（４）化合物１１９の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
 　化合物１１９－ｃから化合物１１９への変換は、実施例２６の方法にしたがって行った。
［化合物１２０の合成］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
 　化合物１２０は、化合物１１９－ｃと（３－クロロフェニル)メタンスルホニルクロリドとの反応により合成した。
［化合物１２１の合成］
（１）化合物１２１－ｂの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
 　化合物１２１－ａ（０．５ｇ）およびｎ－プロピルアミン（０．８ｍＬ）／エタノール溶液（２０ｍＬ）に４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロリド（１．２ｇ）を室温で加え、室温で３時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、ジクロロメタンに溶解させた（５０ｍＬ）。有機層を水（５０ｍＬ×２）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、溶媒を減圧下留去し、粗生成物を暗褐色油状物として得た。これをカラムクロマトグラフィーで精製することにより（ジクロロメタン：エタノール＝１０：１）、化合物１２１－ｂ（５３０ｍｇ、８６％）を褐色油状物として得た。
Ｍｓ　ｍ／ｚ　（ＡＰＣＩ）　［Ｍ＋Ｈ］＋　＝　２１９．
（２）化合物１２１の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
 　化合物１２１－ｂから化合物１２１への変換は、化合物２６の合成方法にしたがって行った。
［化合物１２２の合成］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
 　化合物１２１の合成法にしたがって、化合物１２１－ａから化合物１２２－ａへと変換し、その後、化合物２６の合成方法にしたがって化合物１２２の合成を行った。
　上記の方法またはそれと同様の方法により、以下の化合物を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000090
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000091
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000092
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000093
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000094
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000095
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000096
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000097
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000098
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000099
＜４．試験例１：チオフラビンＴ（ＴｈＴ）アッセイによるアミロイド線維形成阻害活性の評価＞
　上記化合物１～１２２のＧＡβ依存性アミロイド線維形成に対する阻害活性を、ＴｈＴアッセイにより評価した。
（１）Ａβ溶液の調製
　ヒトＡβ１－４０（ｃａｔ．＃　４３０７－ｖ、ペプチド研究所製）を０．０２％のアンモニア溶液に溶解し（４００μＭ）、１００，０００ｒｐｍで３時間遠心分離した（Ｓ１１０ＡＴローター、日立社製）。上清の上層約３分の２を回収し、タンパク質濃度を計測した。Ａβ溶液は小分けして、使用時まで－８０℃に保存した。使用直前に融解し、リン酸緩衝液（ＰＢＳ:ｃａｔ．＃ １００１０、ライフテクノロジーズ社製）を用いて７５μＭに希釈した。
（２）ＧＭ１含有リポソームの調製
　クロロホルム／メタノール混合液（１：１）を溶媒として、各１００ｍＭのコレステロールおよびスフィンゴミエリン（ともにシグマアルドリッチ社製）の混合溶液を調製した。この混合溶液に、ＧＭ１（ｃａｔ.♯ １０６１、マトレヤ社製）を５０ｍＭ濃度になるように溶解した。この脂質混合溶液をガラス試験管に小分け分注し、使用時まで－２０ ℃に保存した。使用前に融解し、クロロホルム／メタノール混合液（１：１）を加えて混合した後、懸濁液に窒素ガスを当てることで溶媒を除去した。乾燥した脂質混合物を、ＧＭ１濃度が２．５ｍＭになるようにＰＢＳに再懸濁し、液体窒素を用いて５回凍結融解を行った。この脂質懸濁液を１５，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、沈殿物をＧＭ１が２．５ｍＭになるようにＰＢＳに再懸濁した。マイクロチップを備えた超音波破砕機（ＸＬ－２０００、ＭＩＳＯＮＩＸ社製）を用いて、この懸濁液が透明になるまで氷上で１０秒間の超音波処理を繰り返し、ＧＭ１含有リポソームを調整した。使用直前にＰＢＳを加え、ＧＭ１濃度が７５０μＭになるように希釈した。
（３）化合物溶液の調製
　化合物１～１２２は、ＤＭＳＯで１０ｍＭ、２ｍＭ溶液をそれぞれ作製した。使用直前にＰＢＳで７５μＭ、 １５μＭに希釈した。
（４）ＧＡβ依存性アミロイド線維形成
　９６ウェルマイクロプレートに、上記（１）で調製された７５μＭのＡβ溶液と、（３）で調製された化合物溶液もしくは０．７５％ＤＭＳＯを５μｌずつ混合し、室温で１０分間インキュベートした。次いで、（２）で調製された７５０μＭのＧＭ１含有リポソームを各ウェルに５μｌずつ加え、３７℃で１８時間インキュベートした。
（５）ＴｈＴアッセイ
　ＴｈＴ（シグマアルドリッチ社製）を５０ｍＭのグリシン－ＮａＯＨ緩衝液（ｐＨ８．５）を用いて５μＭに調製した。測定直前に（４）の各ウェルから１０μｌを９６ウェルブラックプレートに移した。マルチプレートリーダー（ＡＲＶＯ－ＨＴＳ、パーキンエルマー社製）を用い、インジェクターから５μＭのＴｈＴ溶液を５０μｌずつ、各ウェルに加えた後、アミロイド線維に結合したＴｈＴの至適蛍光（励起波長４３０ｎｍ、蛍光波長４９０ｎｍ）を測定した。
　ＴｈＴの蛍光強度が、アミロイド線維の形成度合いを示す。化合物を添加しない場合のＴｈＴ蛍光強度に対する、化合物添加時のＴｈＴ蛍光強度の比を求めることにより、当該化合物による阻害率を算出した。阻害率が４０％未満のものをＣ、４０％以上８０％未満のものをＢ、８０％以上のものをＡと評価した。
　表４に、代表的な化合物のＧＡβ依存性アミロイド線維形成阻害率（％）と、化合物１～１２２のアミロイド線維形成阻害活性についてのＡＢＣ評価を示す。化合物１～１２２はいずれもアミロイド線維形成に対する阻害活性を有することが確認された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000100
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000101
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000102

Claims (9)

  1. 　一般式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、
    　Ｘは、酸素原子または炭素原子であり、
    　Ｙは、－Ｃ（Ｏ）－または－ＣＨ２－であり、
    　Ｚは、－（ＣＨ２）ｌ－、－（ＣＨ２）ｌ－ＮＨ－（ＣＨ２）ｍ－、－（ＣＨ２）ｌ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｍ－ＮＨ－（ＣＨ２）ｎ－、－（ＣＨ２）ｌ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｍ－ＮＨ－（ＣＨ２）ｎ－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｍ－Ｎ（ＣＨ３）－（ＣＨ２）ｎ－、－（ＣＨ２）ｌ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｍ－Ｎ（ＣＨ３）－（ＣＨ２）ｎ－Ｏ－、－（ＣＨ２）ｌ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｍ－、－（ＣＨ２）ｌ－ＳＯ２－（ＣＨ２）ｍ－、－（ＣＨ２）ｌ－ＣＨ＝ＣＨ－（ＣＨ２）ｍ－、－（ＣＨ２）ｌ－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｍ－、－（ＣＨ２）ｌ－Ｃ≡Ｃ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｍ－、－（ＣＨ２）ｌ－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－（ＣＨ２）ｍ－、または、－（ＣＨ２）ｌ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ≡Ｃ－（ＣＨ２）ｍ－
    （式中、ｌ、ｍおよびｎは、それぞれ独立して０～５の整数であり、－（ＣＨ２）ｌ－、－（ＣＨ２）ｍ－および－（ＣＨ２）ｎ－は、場合により置換されていてよく、この場合における置換基は、Ｃ１－２０アルキル基、Ｃ１－２０アルコキシ基、Ｃ１－２０アルコキシアルキル基、Ｃ１－２０ヒドロキシアルキル基、Ｃ１－２０アミノアルキル基、Ｃ１－２０アルキルアミノアルキル基、Ｃ１－２０アルコキシカルボニル基、Ｃ１－２０アルコキシカルボニルアルキル基、Ｃ１－２０アシル基、Ｃ１－２０アシルアルキル基、Ｃ１－２０アルキルチオ基、Ｃ１－２０アルキレンジオキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、チオール基および水酸基からなる群より独立して選択される）
    であり、
    　Ａｒは、置換もしくは非置換のＣ５－１４アリール基または置換もしくは非置換のＣ１－１４ヘテロアリール基であり、
    　Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のＣ１－２０アルキル基、置換もしくは非置換のＣ３－２０シクロアルキル基、Ｃ１－２０アルコキシアルキル基、Ｃ１－２０ヒドロキシアルキル基、Ｃ１－２０アミノアルキル基、Ｃ１－２０アルキルアミノアルキル基、Ｃ１－２０アルコキシカルボニルアルキル基、Ｃ１－２０アシル基またはＣ１－２０アシルアルキル基であり、ここで、Ｒ１およびＲ２は、共同して環を形成してもよく、
    　Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、置換もしくは非置換のＣ１－２０アルキル基、置換もしくは非置換のＣ３－２０シクロアルキル基、Ｃ１－２０アルコキシ基、Ｃ１－２０ヒドロキシアルキル基、Ｃ１－２０アミノアルキル基、Ｃ１－２０アルキルアミノアルキル基、Ｃ１－２０アルコキシアルキル基、Ｃ１－２０アルコキシカルボニル基、Ｃ１－２０アルコキシカルボニルアルキル基、Ｃ１－２０アシル基、Ｃ１－２０アシルアルキル基、Ｃ１－２０アルキルチオ基、Ｃ１－２０アルキレンジオキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、チオール基または水酸基であり、
    　Ｒ４は、水素原子、置換もしくは非置換のＣ１－２０アルキル基、Ｃ１－２０ヒドロキシアルキル基、Ｃ１－２０アミノアルキル基、Ｃ１－２０アルキルアミノアルキル基、Ｃ１－２０アルコキシアルキル基、置換もしくは非置換のＣ５－１４アリール基または置換もしくは非置換のＣ１－１４ヘテロアリール基である］
    で表される化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を含んでなる、アミロイド線維形成抑制剤。
  2. 　前記一般式（Ｉ）において、
    　Ｘは、酸素原子であり、
    　Ｙは、－ＣＨ２－であり、
    　Ｚは、－（ＣＨ２）ｌ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｍ－ＮＨ－（ＣＨ２）ｎ－、－（ＣＨ２）ｌ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｍ－、－（ＣＨ２）ｌ－ＳＯ２－（ＣＨ２）ｍ－、－（ＣＨ２）ｌ－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｍ－、または、－（ＣＨ２）ｌ－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－（ＣＨ２）ｍ－
    （式中、ｌ、ｍおよびｎは、それぞれ独立して０～３の整数であり、－（ＣＨ２）ｌ－、－（ＣＨ２）ｍ－および－（ＣＨ２）ｎ－は、場合により置換されていてよく、この場合における置換基は、Ｃ１－２０アルキル基、Ｃ１－２０アルコキシ基、Ｃ１－２０アルコキシアルキル基、Ｃ１－２０ヒドロキシアルキル基、Ｃ１－２０アミノアルキル基、Ｃ１－２０アルキルアミノアルキル基、Ｃ１－２０アルコキシカルボニル基、Ｃ１－２０アルコキシカルボニルアルキル基、Ｃ１－２０アシル基、Ｃ１－２０アシルアルキル基、Ｃ１－２０アルキルチオ基、Ｃ１－２０アルキレンジオキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、チオール基および水酸基からなる群より独立して選択される）
    であり、
    　Ａｒは、置換もしくは非置換のＣ５－１４アリール基または置換もしくは非置換のＣ１－１４ヘテロアリール基であり、
    　Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のＣ１－２０アルキル基、Ｃ１－２０アルコキシアルキル基、Ｃ１－２０アルコキシカルボニルアルキル基、Ｃ１－２０アシル基またはＣ１－２０アシルアルキル基であり、ここで、Ｒ１およびＲ２は、共同して環を形成してもよく、
    　Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、置換もしくは非置換のＣ１－２０アルキル基、置換もしくは非置換のＣ３－２０シクロアルキル基、Ｃ１－２０アルコキシ基、Ｃ１－２０ヒドロキシアルキル基、Ｃ１－２０アミノアルキル基、Ｃ１－２０アルキルアミノアルキル基、Ｃ１－２０アルコキシアルキル基または水酸基であり、
    　Ｒ４は、水素原子、Ｃ１－２０アルキル基である、
    請求項１に記載のアミロイド線維形成抑制剤。
  3. 　前記一般式（Ｉ）において、
    　Ｘは、酸素原子であり、
    　Ｙは、－ＣＨ２－であり、
    　Ｚは、－（ＣＨ２）ｌ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｍ－ＮＨ－（ＣＨ２）ｎ－、－（ＣＨ２）ｌ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｍ－、－（ＣＨ２）ｌ－ＳＯ２－（ＣＨ２）ｍ－、－（ＣＨ２）ｌ－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｍ－、または、－（ＣＨ２）ｌ－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－（ＣＨ２）ｍ－
    （式中、ｌ、ｍおよびｎは、それぞれ独立して０～３の整数であり、－（ＣＨ２）ｌ－、－（ＣＨ２）ｍ－および－（ＣＨ２）ｎ－は、場合により置換されていてよく、この場合における置換基は、Ｃ１－２０アルキル基、Ｃ１－２０アルコキシ基、Ｃ１－２０アルコキシアルキル基、Ｃ１－２０ヒドロキシアルキル基、Ｃ１－２０アミノアルキル基、Ｃ１－２０アルキルアミノアルキル基、Ｃ１－２０アルコキシカルボニル基、Ｃ１－２０アルコキシカルボニルアルキル基、Ｃ１－２０アシル基、Ｃ１－２０アシルアルキル基、Ｃ１－２０アルキルチオ基、Ｃ１－２０アルキレンジオキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、チオール基および水酸基からなる群より独立して選択される）
    であり、
    　Ａｒは、置換もしくは非置換のフェニル基、ナフチル基、ピリジル基、キノリル基、インドリル基、チエノ基、フリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、オキサジアゾリル基、またはオキサゾリル基であり、
    　Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のＣ１－２０アルキル基またはＣ１－２０アルコキシアルキル基であり、ここで、Ｒ１およびＲ２は、共同して環を形成してもよく、
    　Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、置換もしくは非置換のＣ１－２０アルキル基、置換もしくは非置換のＣ３－２０シクロアルキル基、Ｃ１－２０アルコキシ基または水酸基であり、
    　Ｒ４は、水素原子である、
    請求項１に記載のアミロイド線維形成抑制剤。
  4. 　表１Ａ～表１Ｅに記載の化合物番号１～１２２の化合物からなる群から選択される化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を含んでなる、アミロイド線維形成抑制剤。
  5. 　前記化合物が、化合物番号１、３～６、８、１０～１５、１７～２３、２６、３２～４２、４４～４６、４８、５７、５９～６１、６４～６６、６９～７６、７９、８９、９２～９４、９７～９９、１０２、１０５、１０６、１１０～１１５および１１９の化合物からなる群から選択される、請求項４に記載のアミロイド線維形成抑制剤。
  6. 　前記化合物が、化合物番号３、４、８、１０、１１、１３、１４、１７、１８、２０、２３、２６、３２～３４、３６、３７、４１、４２、４４、４５、５７、６０、６６、６９、７０、７２～７６、７９、９３、９７、１０５および１１１の化合物からなる群から選択される、請求項４に記載のアミロイド線維形成抑制剤。
  7. 　請求項１～６のいずれか１項に記載のアミロイド線維形成抑制剤を含有する神経変性疾患の治療薬または予防薬。
  8. 　前記神経変性疾患がアルツハイマー病である、請求項７に記載の治療薬または予防薬。
  9. 　表１Ａ～表１Ｅに記載の化合物番号１～１２２の化合物からなる群から選択される化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
     
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