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WO2016084949A1 - 医薬 - Google Patents

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Publication number
WO2016084949A1
WO2016084949A1 PCT/JP2015/083452 JP2015083452W WO2016084949A1 WO 2016084949 A1 WO2016084949 A1 WO 2016084949A1 JP 2015083452 W JP2015083452 W JP 2015083452W WO 2016084949 A1 WO2016084949 A1 WO 2016084949A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
methyl
ethyl
trifluoromethyl
amino
phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2015/083452
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
治樹 柴田
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kowa Co Ltd
Original Assignee
Kowa Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kowa Co Ltd filed Critical Kowa Co Ltd
Priority to EP15863656.3A priority Critical patent/EP3225240A4/en
Priority to CN201580064881.6A priority patent/CN106999491A/zh
Priority to KR1020177013640A priority patent/KR20170087880A/ko
Priority to US15/528,630 priority patent/US20170252338A1/en
Priority to JP2016561963A priority patent/JPWO2016084949A1/ja
Publication of WO2016084949A1 publication Critical patent/WO2016084949A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Definitions

  • the present invention relates to a medicament for lowering LDL cholesterol.
  • dyslipidemia such as high LDL cholesterolemia, which is a category of so-called lifestyle-related diseases, has been increasing due to the westernization of food.
  • Hyper-LDL cholesterolemia is considered to be a risk factor for coronary artery disease (coronary artery disease: CAD) and cerebrovascular disorders, and lipids are also reported in the "Arteriosclerosis Prevention Guidelines 2012 Edition" of the Japanese Atherosclerosis Society. The importance of management of abnormalities is shown.
  • Dyslipidemia particularly high LDL cholesterolemia
  • HMG-CoA reductase inhibitory activity due to the appearance of statins having HMG-CoA reductase inhibitory activity.
  • statins having HMG-CoA reductase inhibitory activity.
  • the results of many large-scale clinical trials have revealed that lowering LDL cholesterol in blood leads to prevention of coronary artery disease (the lower, the better), while stricter lipid control is required, Many patients are unable to reach the target blood LDL cholesterol level only with statins, and multidrug combinations are also required (Non-patent Document 1).
  • CETP cholesterol ester transfer protein
  • HDL high density lipoprotein
  • VLDL specific gravity lipoprotein
  • LDL low specific gravity lipoprotein
  • Non-patent Document 3 There have already been reports on the combined use of statins and CETP inhibitors (for example, Patent Document 3).
  • atorvastatin which is a kind of statin for anacetrapib
  • VLDL cholesterol and LDL are concomitantly used with atorvastatin for torcetrapib.
  • Non-patent Document 3 There is also a report (Non-patent Document 3) in which the enhancement of the lowering action on cholesterol is not recognized, and the evaluation regarding the enhancement of the lipid lowering action by the combined use of statins and CETP inhibitors is not constant.
  • An object of the present invention is to provide a medicament for lowering LDL cholesterol.
  • statin particularly pitavastatin or a salt thereof, or a solvate thereof in combination with a pyrimidine compound (1), a salt thereof, or a solvate thereof.
  • the present inventors have found that an excellent effect of lowering LDL cholesterol in blood is exerted, thereby completing the present invention.
  • the present invention relates to statin and (S) -trans- ⁇ 4-[( ⁇ 2-[( ⁇ 1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] ethyl ⁇ ⁇ 5- [2- ( Methylsulfonyl) ethoxy] pyrimidin-2-yl ⁇ amino) methyl] -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ (ethyl) amino) methyl] cyclohexyl ⁇ acetic acid or a salt thereof or a solvate thereof,
  • the present invention provides a medicament for lowering LDL cholesterol.
  • the present invention also relates to (S) -trans- ⁇ 4-[( ⁇ 2-[( ⁇ 1- [3,5-bis (trifluoromethyl) administered in combination with statins for the purpose of lowering LDL cholesterol. ) Phenyl] ethyl ⁇ ⁇ 5- [2- (methylsulfonyl) ethoxy] pyrimidin-2-yl ⁇ amino) methyl] -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ (ethyl) amino) methyl] cyclohexyl ⁇ acetic acid or a salt thereof Or the pharmaceutical for reducing LDL cholesterol containing those solvates is provided.
  • the present invention aims to reduce LDL cholesterol by (S) -trans- ⁇ 4-[( ⁇ 2-[( ⁇ 1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] ethyl ⁇ ⁇ 5- [2- (Methylsulfonyl) ethoxy] pyrimidin-2-yl ⁇ amino) methyl] -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ (ethyl) amino) methyl] cyclohexyl ⁇ acetic acid or a salt thereof or a solvate thereof
  • the present invention provides a medicament for lowering LDL cholesterol containing statin.
  • a combination of a statin and a pyrimidine compound (1) or a salt thereof or a solvate thereof has an excellent blood LDL cholesterol lowering action, and is useful for the prevention and / or treatment of dyslipidemia, particularly high LDL cholesterolemia. is there.
  • FIG. 4 is a diagram showing a powder X-ray diffraction pattern of crystals of pyrimidine compound (1) hydrochloride obtained in 1-3 in Reference Example 1.
  • FIG. 3 is a diagram showing thermal analysis measurement (TG-DTA measurement) data of pyrimidine compound (1) hydrochloride crystals obtained in 1-3 in Reference Example 1.
  • statins for the purpose of lowering LDL cholesterol preferably for the purpose of prevention and / or treatment of dyslipidemia; more preferably for the purpose of prevention and / or treatment of hypercholesterolemia
  • S -trans- ⁇ 4-[( ⁇ 2-[( ⁇ 1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] ethyl ⁇ ⁇ 5- [2- (methylsulfonyl) ethoxy] ] Pyrimidin-2-yl ⁇ amino) methyl] -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ (ethyl) amino) methyl] cyclohexyl ⁇ acetic acid or a salt thereof, or a solvate thereof, for reducing LDL cholesterol Medicines.
  • a pharmaceutical product for lowering LDL cholesterol the following (A) and (B); (A) (S) -trans- ⁇ 4-[( ⁇ 2-[( ⁇ 1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] ethyl ⁇ ⁇ 5- [2- (methylsulfonyl) ethoxy] pyrimidine -2-yl ⁇ amino) methyl] -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ (ethyl) amino) methyl] cyclohexyl ⁇ acetic acid or a salt thereof or a solvate thereof, a medicament for lowering LDL cholesterol ; (B) Instructions that direct administration of the medicament in combination with statins;
  • the pharmaceutical according to [4] which is in the form of a pharmaceutical comprising [6]
  • For the purpose of lowering LDL cholesterol preferably for the purpose of prevention and / or treatment of dyslipidemia; more preferably for the purpose of prevention and / or treatment of hypercholesterolemia
  • a pharmaceutical product for lowering LDL cholesterol the following (A) and (B); (A) a medicament for reducing LDL cholesterol, comprising a statin; (B) The drug is converted into (S) -trans- ⁇ 4-[( ⁇ 2-[( ⁇ 1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] ethyl ⁇ ⁇ 5- [2- (methylsulfonyl) )]] Ethoxy] pyrimidin-2-yl ⁇ amino) methyl] -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ (ethyl) amino) methyl] cyclohexyl ⁇ acetic acid or a salt thereof or a solvate thereof.
  • the statin is one or more selected from the group consisting of lovastatin, pravastatin, simvastatin, fluvastatin, atorvastatin, pitavastatin, rosuvastatin and salts thereof, and solvates thereof, [1] to [7] Any one of the medicines. [9] The medicament according to any one of [1] to [7], wherein the statin is atorvastatin, pitavastatin, a salt thereof, or a solvate thereof. [10] The medicament according to any one of [1] to [7], wherein the statin is pitavastatin or a salt thereof, or a solvate thereof.
  • Dyslipidemia (preferably hypercholesterolemia) comprising administering an effective amount of-(trifluoromethyl) phenyl ⁇ (ethyl) amino) methyl] cyclohexyl ⁇ acetic acid or a salt thereof or a solvate thereof.
  • statin is at least one selected from the group consisting of lovastatin, pravastatin, simvastatin, fluvastatin, atorvastatin, pitavastatin, rosuvastatin and salts thereof, and solvates thereof.
  • statin is atorvastatin, pitavastatin, a salt thereof, or a solvate thereof.
  • statin is pitavastatin or a salt thereof, or a solvate thereof.
  • a medicament for reducing LDL cholesterol preferably, a prophylactic and / or therapeutic agent for dyslipidemia; more preferably, a prophylactic and / or therapeutic agent for hypercholesterolemia
  • a medicament for reducing LDL cholesterol administered in combination with a statin preferably a prophylactic and / or therapeutic agent for dyslipidemia; more preferably a prophylactic and / or therapeutic agent for hypercholesterolemia
  • a statin preferably a prophylactic and / or therapeutic agent for dyslipidemia; more preferably a prophylactic and / or therapeutic agent for hypercholesterolemia
  • the statins are one or more selected from the group consisting of lovastatin, pravastatin, simvastatin, fluvastatin, atorvastatin, pitavastatin, rosuvastatin and salts thereof, and solvates thereof, [17] to [19] Use as described. [21] The use according to any one of [17] to [19], wherein the statin is atorvastatin, pitavastatin, a salt thereof, or a solvate thereof. [22] The use according to any one of [17] to [19], wherein the statin is pitavastatin or a salt thereof, or a solvate thereof.
  • a statin for lowering LDL cholesterol (preferably for the prevention and / or treatment of dyslipidemia; more preferably for the prevention and / or treatment of hypercholesterolemia) , (S) -trans- ⁇ 4-[( ⁇ 2-[( ⁇ 1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] ethyl ⁇ ⁇ 5- [2- (methylsulfonyl) ethoxy] pyrimidine-2 -Yl ⁇ amino) methyl] -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ (ethyl) amino) methyl] cyclohexyl ⁇ acetic acid or a salt thereof or a combination of solvates thereof.
  • statins for the purpose of lowering LDL cholesterol preferably for the prevention and / or treatment of dyslipidemia; more preferably for the prevention and / or treatment of hypercholesterolemia
  • S -trans- ⁇ 4-[( ⁇ 2-[( ⁇ 1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] ethyl ⁇ ⁇ 5- [2- (methylsulfonyl)) Ethoxy] pyrimidin-2-yl ⁇ amino) methyl] -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ (ethyl) amino) methyl] cyclohexyl ⁇ acetic acid or a salt thereof, or a solvate thereof.
  • the statins are one or more selected from the group consisting of lovastatin, pravastatin, simvastatin, fluvastatin, atorvastatin, pitavastatin, rosuvastatin and salts thereof, and solvates thereof, [24] to [26] Any compound or its salt, or those solvates.
  • statin may be one or more of different types of statins. Specifically, for example, lovastatin, pravastatin, simvastatin, fluvastatin, atorvastatin, pitavastatin, rosuvastatin or a salt thereof Or those solvates are mentioned, These 1 type (s) or 2 or more types can be used in combination.
  • lovastatin or a salt thereof or a solvate thereof includes lovastatin itself, pharmaceutically acceptable salts of lovastatin (alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; calcium salt, magnesium salt and the like) Alkaline earth metal salts; organic amine salts such as phenethylamine salts; ammonium salts; and solvates of lovastatin and pharmaceutically acceptable salts thereof with water, alcohols, etc. Two or more types can be used in combination.
  • Lovastatin or a salt thereof or a solvate thereof includes lovastatin (chemical name: [1S- [1 ⁇ (R *), 3 ⁇ , 7 ⁇ , 8 ⁇ (2S *, 4S *), 8a ⁇ ]]-1,2,3 , 7,8,8a-hexahydro-3,7-dimethyl-8- [2- (tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl) ethyl] -1-naphthalenyl 2-methylbutanoate) preferable.
  • Lovastatin or a salt thereof or a solvate thereof is a known compound and can be produced, for example, by the method described in US Pat. No. 4,231,938.
  • the dose of lovastatin or a salt thereof or a solvate thereof is not particularly limited and can be determined by appropriate examination according to the sex, age, symptoms, etc. of the user.
  • lovastatin per day It is preferable to take 1 to 160 mg, more preferably 5 to 120 mg, and particularly preferably 10 to 80 mg in one or more divided doses in terms of free body.
  • pravastatin or a salt thereof or a solvate thereof includes pravastatin itself, pharmaceutically acceptable salts of pravastatin (alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; calcium salt and magnesium salt) Alkaline earth metal salts; organic amine salts such as phenethylamine salts; ammonium salts, etc.], and also solvates of pravastatin and pharmaceutically acceptable salts thereof with water, alcohols, etc. Two or more types can be used in combination.
  • Pravastatin or a salt thereof or a solvate thereof includes pravastatin sodium (chemical name: Monosodium (3R, 5R) -3,5-dihydroxy-7-[(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) -6-hydroxy -2-methyl-8 [-(2S) -2-methylbutanoyloxy] -1,2,6,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl] heptanoate) is preferred.
  • Pravastatin or a salt thereof or a solvate thereof is a known compound and can be produced, for example, by the method described in JP-A-57-2240, US Pat. No. 4,346,227, and the like.
  • pravastatin or a salt thereof or a solvate thereof is not particularly limited and can be determined by appropriate examination according to the sex, age, symptom, etc. of the user.
  • pravastatin per day It is preferable to take 1 to 160 mg in terms of sodium, more preferably 2 to 120 mg, particularly preferably 5 to 80 mg in one or more divided doses.
  • simvastatin or a salt thereof or a solvate thereof includes not only simvastatin itself but also a pharmaceutically acceptable salt of simvastatin (an alkali metal salt such as a sodium salt or a potassium salt; a calcium salt, a magnesium salt, etc. Alkaline earth metal salts; organic amine salts such as phenethylamine salts; ammonium salts, etc.], and also solvates of simvastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof with water, alcohol, etc. Two or more types can be used in combination.
  • Simvastatin or a salt thereof or a solvate thereof includes simvastatin (chemical name: (1S, 3R, 7S, 8S, 8aR) -8- [2-[(2R, 4R) -4-hydroxy-6-oxotetrahydro- 2H-pyran-2-yl] ethyl] -3,7-dimethyl-1,2,3,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl 2,2-dimethylbutanoate).
  • Simvastatin or a salt thereof or a solvate thereof is a known compound and can be produced, for example, by the method described in US Pat. No. 4,444,784.
  • the dose of simvastatin or a salt thereof or a solvate thereof is not particularly limited and can be determined by appropriate examination according to the sex, age, symptom, etc. of the user. For example, per day, simvastatin It is preferable to take 1 to 160 mg, more preferably 2 to 120 mg, particularly preferably 5 to 80 mg in terms of free body in one or more divided doses.
  • fluvastatin or a salt thereof or a solvate thereof includes, in addition to fluvastatin itself, a pharmaceutically acceptable salt of fluvastatin (an alkali metal salt such as a sodium salt or a potassium salt; a calcium salt; Alkaline earth metal salts such as magnesium salts; organic amine salts such as phenethylamine salts; ammonium salts), and solvates of fluvastatin and its pharmaceutically acceptable salts with water, alcohol, etc. These can be used alone or in combination.
  • a pharmaceutically acceptable salt of fluvastatin an alkali metal salt such as a sodium salt or a potassium salt; a calcium salt; Alkaline earth metal salts such as magnesium salts; organic amine salts such as phenethylamine salts; ammonium salts
  • fluvastatin sodium (chemical name: ( ⁇ )-(3RS, 5SR, 6E) -sodium-7- [3- (4-fluorophenyl) -1- (1 -methylethyl) -1H-indol-2-yl] -3,5-dihydroxy-6-heptenoate).
  • Fluvastatin or a salt thereof or a solvate thereof is a known compound and can be produced, for example, by the method described in JP-T-60-500015, US Pat. No. 5,354,772, and the like.
  • the dose of fluvastatin or a salt thereof or a solvate thereof is not particularly limited and can be determined by appropriate examination according to the sex, age, symptoms, etc. of the user, for example, per day, It is preferable to take 1 to 160 mg of fluvastatin as a free form, more preferably 5 to 120 mg, particularly preferably 10 to 80 mg in one or more divided doses.
  • atorvastatin or a salt thereof or a solvate thereof includes not only atorvastatin itself but also a pharmaceutically acceptable salt of atorvastatin (an alkali metal salt such as sodium salt or potassium salt; calcium salt, magnesium salt, etc. Alkaline earth metal salts; organic amine salts such as phenethylamine salts; ammonium salts; and solvates of atorvastatin and pharmaceutically acceptable salts thereof with water, alcohol, etc. Two or more types can be used in combination.
  • Atorvastatin or a salt thereof or a solvate thereof includes atorvastatin calcium hydrate (chemical name: (-)-Monocalcium bis [(3R, 5R) -7- [2- (4-fluorophenyl-5-isopropyl-3 -phenyl-4-phenylcarbamoyl-1H-pyrrol-1-yl) -3,5-dihydroxyheptanoate] trihydrate ⁇ ).
  • Atorvastatin or a salt thereof or a solvate thereof is a known compound and can be produced, for example, by the method described in JP-A-3-58967, US Pat. No. 5,273,395 and the like.
  • the dose of atorvastatin or a salt thereof or a solvate thereof is not particularly limited, and can be determined by appropriate examination according to the sex, age, symptom, etc. of the user, for example, atorvastatin per day It is preferable to take 1 to 160 mg, more preferably 2 to 120 mg, particularly preferably 5 to 80 mg in terms of free body in one or more divided doses.
  • pitavastatin or a salt thereof or a solvate thereof includes not only pitavastatin itself but also a pharmaceutically acceptable salt of pitavastatin (an alkali metal salt such as a sodium salt or a potassium salt; a calcium salt, a magnesium salt, etc. Alkaline earth metal salts; organic amine salts such as phenethylamine salts; ammonium salts, etc.], and solvates of pitavastatin and pharmaceutically acceptable salts thereof with water, alcohol, etc. Two or more types can be used in combination.
  • pitavastatin or a salt thereof or a solvate thereof a calcium salt of pitavastatin or a hydrate thereof is preferable, and pitavastatin calcium (chemical name: (+)-monocalcium bis [(3R, 5S, 6E) -7- [2 -cyclopropyl-4- (4-fluorophenyl) -3-quinolyl] -3,5-dihydroxy-6-heptenoate ⁇ ) or a hydrate thereof (especially pentahydrate).
  • Pitavastatin or a salt thereof or a solvate thereof is a known compound and can be produced, for example, by the method described in JP-A-1-279866, US Pat. No. 5,856,336, and the like.
  • the dose of pitavastatin or a salt thereof or a solvate thereof is not particularly limited and can be determined by appropriate examination according to the sex, age, symptom, etc. of the user. For example, per day, pitavastatin It is preferable to take 0.1 to 16 mg in terms of calcium, more preferably 0.5 to 8 mg, and particularly preferably 1 to 4 mg in one or more divided doses.
  • rosuvastatin or a salt thereof or a solvate thereof includes rosuvastatin itself, pharmaceutically acceptable salts of rosuvastatin (alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; calcium salt, magnesium salt and the like) Alkaline earth metal salts; organic amine salts such as phenethylamine salts; ammonium salts; and solvates of rosuvastatin and its pharmaceutically acceptable salts with water, alcohols, etc. Two or more types can be used in combination.
  • Rosuvastatin or a salt thereof or a solvate thereof includes rosuvastatin calcium (chemical name: Monocalcium bis ((3R, 5S, 6E) -7- [4- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl-2- [methanesulfonyl ( methyl) amino] pyrimidin-5-yl] -3,5-dihydroxyhept-6-enoate)). Rosuvastatin or a salt thereof or a solvate thereof is a known compound and can be produced, for example, by the method described in JP-A No. 5-178411, US Pat. No. 5,260,440.
  • the dose of rosuvastatin or a salt thereof or a solvate thereof is not particularly limited and can be determined by appropriate examination according to the sex, age, symptoms, etc. of the user. It is preferable to take 0.5 to 80 mg in terms of free body, more preferably 1 to 60 mg, particularly preferably 2.5 to 40 mg in one or more divided doses.
  • statin As the statin, atorvastatin, pitavastatin, a salt thereof, or a solvate thereof is used from the viewpoint of obtaining an excellent blood LDL cholesterol lowering action when combined with the pyrimidine compound (1), a salt thereof, or a solvate thereof.
  • Pitavastatin or a salt thereof or a solvate thereof is particularly preferable.
  • the effect of lowering blood LDL cholesterol can be reduced by the combined use with the pyrimidine compound (1) or a salt thereof or a solvate thereof.
  • a synergistic enhancement is observed.
  • (S) -trans- ⁇ 4-[( ⁇ 2-[( ⁇ 1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] ethyl ⁇ ⁇ 5- [2- (methylsulfonyl) ethoxy” ] Pyrimidin-2-yl ⁇ amino) methyl] -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ (ethyl) amino) methyl] cyclohexyl ⁇ acetic acid or a salt thereof or a solvate thereof includes pyrimidine compound (1) itself
  • acid addition salts include acid addition salts with inorganic acids such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, nitrate, phosphate; benzoate, methanesulfone And acid addition salts with organic acids such as acid salts, ethane sulfonates, benzene sulfonates, p-toluene sulfonates, maleates, fumarate, tartrate, citrate and acetate.
  • inorganic acids such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, nitrate, phosphate; benzoate, methanesulfone
  • organic acids such as acid salts, ethane sulfonates, benzene sulfonates, p-toluene sulfonates, maleates, fumarate, tartrate, citrate and acetate.
  • Base addition salts include sodium salts, potassium salts, lithium salts, calcium salts, magnesium salts and other metal salts; ammonia, trimethylamine, triethylamine, pyridine, collidine, lutidine and other amine salts; lysine, arginine, cinchonine, And base addition salts with organic bases such as cinchonidine.
  • the salt of the pyrimidine compound (1) is preferably hydrochloride from the viewpoint of obtaining an excellent blood LDL cholesterol lowering action.
  • the salt of the pyrimidine compound (1) is preferably a hydrochloride (preferably monohydrochloride), more preferably a hydrochloride crystal (preferably monohydrochloride crystal). Since the free form of the pyrimidine compound (1) is difficult to crystallize, the present applicant has found that a crystal excellent in thermal stability can be obtained when it is separately converted into hydrochloride among various salts.
  • An application was filed (international application dated May 30, 2014 (PCT / JP2014 / 064372)). In addition, description of this application specification is referred by reference in this specification.
  • hydrochloride particularly a crystal of hydrochloride
  • the salt of the pyrimidine compound (1) it is possible to obtain a medicinal product having good heat stability and good quality, and more stably. It has the advantage that an excellent blood LDL cholesterol lowering action can be obtained.
  • the hydrochloride crystals are in a solid state, they also have an advantage that they are easy to handle at the time of producing a medicine, particularly a medicine in the form of a solid preparation.
  • the hydrochloride of the pyrimidine compound (1) will be described in detail.
  • the number of hydrochloric acids is not particularly limited and may be any of monohydrochloride, dihydrochloride, trihydrochloride and tetrahydrochloride, and may be a mixture thereof.
  • Monohydrochloride is preferable from the viewpoint of being obtained as a stable acid addition salt.
  • the hydrochloride of the pyrimidine compound (1) the following formula (2):
  • the specific crystal form of the pyrimidine compound (1) hydrochloride is not particularly limited, and may be any of different crystal forms, or a mixture thereof. Further, the pyrimidine compound (1) It may be a mixture of amorphous hydrochloride. Whether the pyrimidine compound (1) hydrochloride is a crystal is determined by, for example, X-ray diffraction measurement (specifically, powder X-ray diffraction measurement, etc.), thermal analysis measurement (specifically, differential thermal analysis (DTA)). ), Differential scanning calorimetry (DSC), etc.], polarization confirmation (specifically, observation with a polarizing microscope, etc.), solid NMR measurement, etc., can be confirmed by known methods.
  • X-ray diffraction measurement specifically, powder X-ray diffraction measurement, etc.
  • thermal analysis measurement specifically, differential thermal analysis (DTA)).
  • DSC Differential scanning calorimetry
  • polarization confirmation specifically, observation with a polarizing microscope, etc.
  • the pyrimidine compound (1) hydrochloride is crystalline. It can be confirmed that there is.
  • the method for determining crystallinity can be carried out with reference to descriptions of the Japanese Pharmacopeia, US Pharmacopeia, European Pharmacopeia and the like. These crystals may be confirmed in the presence of other components.
  • solid pharmaceutical compositions (tablets, capsules, granules, powders, etc.) containing the hydrochloride of pyrimidine compound (1) and a pharmaceutically acceptable carrier require solid pharmaceutical compositions.
  • a pharmaceutically acceptable carrier for example, solid pharmaceutical compositions (tablets, capsules, granules, powders, etc.) containing the hydrochloride of pyrimidine compound (1) and a pharmaceutically acceptable carrier require solid pharmaceutical compositions.
  • the powder X-ray diffraction pattern obtained when irradiated with copper K ⁇ rays has at least around 14.0 ⁇ 0.2 °, around 18.3 ⁇ 0.2 °, Near 20.1 ⁇ 0.2 °, 20.5 ⁇ 0.2 °, 21.3 ⁇ 0.2 °, 21.8 ⁇ 0.2 °, 23.3 ⁇ 0.2 ° and A crystal having a peak at one or more diffraction angles (2 ⁇ ) selected from the group consisting of about 24.0 ⁇ 0.2 ° is preferable, and has a peak at a diffraction angle (2 ⁇ ) of at least about 20.5 ⁇ 0.2 °.
  • 2 ⁇ diffraction angles
  • 21 A crystal having peaks at diffraction angles (2 ⁇ ) near 3 ⁇ 0.2 °, 21.8 ⁇ 0.2 °, 23.3 ⁇ 0.2 °, and 24.0 ⁇ 0.2 °
  • the crystal of the pyrimidine compound (1) hydrochloride is preferably a crystal having an endothermic peak around 162 ⁇ 5 ° C. in differential thermal analysis (DTA), and thermal analysis measurement (differential thermal analysis (DTA) ) And thermal mass measurement (TG)) crystals with substantially the same results as shown in FIG. 2 are more preferred.
  • DTA differential thermal analysis
  • DTA thermal analysis measurement
  • TG thermal mass measurement
  • the hydrochloride salt and the crystal of pyrimidine compound (1) may be a solvate such as a hydrate or a non-solvate such as an anhydride, but may be an anhydride. preferable.
  • the hydrochloride of the pyrimidine compound (1) and the crystal thereof are, for example, the following steps: (Step 1) Formation of hydrochloride from a free form of pyrimidine compound (1) (Step 2) Production by crystal formation from hydrochloride of pyrimidine compound (1).
  • Step 1 Formation of hydrochloride from a free form of pyrimidine compound (1)
  • Step 2 Production by crystal formation from hydrochloride of pyrimidine compound (1).
  • Step 1 Formation of hydrochloride salt from free form of pyrimidine compound (1)>
  • This step is a step of forming a hydrochloride by coexisting the pyrimidine compound (1) and hydrogen chloride in the presence of a solvent.
  • this step is a step of forming a salt by dissolving a free form of the pyrimidine compound (1) in a solvent and supplying hydrogen chloride.
  • the free form of the pyrimidine compound (1) as a starting material can be produced, for example, according to the method described in Patent Document 5.
  • This step is performed in the presence of a solvent.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not participate in hydrochloride formation.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, mesitylene, chlorobenzene, 1,2-dichlorobenzene, nitrobenzene; diethyl ether , Ethers such as diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether and 1,4-dioxane; acetates such as ethyl acetate, n-propyl acetate and isopropyl acetate; ketones such as acetone, 2-butanone and 3-pentanone; Aliphatic hydrocarbons such as n-pentane, n-hexane, n-heptane, cyclohexane, n-octane and n-decane; Amides such as N, N-dimethylformamide and N,
  • the pyrimidine compound (1) may be dissolved after mixing them, or the remaining solvent after dissolving the pyrimidine compound (1) in one solvent. May be added.
  • the solvent is preferably at least one selected from diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, 1,4-dioxane, n-hexane, n-heptane, ethyl acetate, and isopropyl acetate.
  • the amount of the solvent is not particularly limited, but the volume ratio of the pyrimidine compound (1) to the free body weight is 1 to 20 times (V / W), preferably 5 to 15 times (V / W). That's fine.
  • the supply source of hydrogen chloride is not particularly limited, and hydrogen chloride gas is directly blown into the solution, and easily available concentrated hydrochloric acid, 4M HCl / ethyl acetate solution, 4M HCl / 1,4-dioxane solution, and the like can be used.
  • the amount of hydrogen chloride is not particularly limited, but is preferably 1 to 5 molar equivalents and particularly preferably 1 to 4 molar equivalents with respect to the free form of pyrimidine compound (1).
  • the salt formation temperature is not particularly limited, but is usually in the range of ⁇ 50 to 150 ° C., preferably ⁇ 20 to 80 ° C., more preferably ⁇ 10 to 40 ° C.
  • the time required for salt formation is not particularly limited, but is usually 5 minutes to 48 hours, preferably 30 minutes to 24 hours, more preferably 30 minutes to 3 hours.
  • the hydrochloride of the produced pyrimidine compound (1) can be isolated.
  • the salt precipitated as a solid may be isolated by a method usually used in the technical field such as filtration, and further dried by a method usually used in the technical field as necessary.
  • the drying means is not particularly limited, and examples thereof include heating and / or drying under reduced pressure.
  • the drying temperature is preferably 50 ° C. or less, and more preferably 40 to 50 ° C.
  • the drying time is preferably 1 to 24 hours, more preferably 6 to 12 hours.
  • Step 2 Formation of crystal from hydrochloride of pyrimidine compound (1)>
  • This step is a step of crystallizing the hydrochloride (eg, amorphous) of the pyrimidine compound (1) obtained in Step 1 in the presence of a solvent.
  • this step is a step of adding the hydrochloride of the pyrimidine compound (1) obtained in Step 1 to a solvent, dissolving it by heating or the like as necessary, and then performing crystallization by cooling or the like. It is.
  • This step is performed in the presence of a solvent.
  • the solvent include a mixed solution of 2-propanol and heptane, or a mixed solution of methyl ethyl ketone and heptane, and a mixed solution of 2-propanol and heptane is preferable.
  • the mixing ratio of the solvent is not particularly limited, but as a volume ratio to the volume of 2-propanol or methyl ethyl ketone, heptane is 0.1 to 2 times (V / V), preferably 0.2 to 1 times (V / V). ) Should be used.
  • the hydrochloride of the pyrimidine compound (1) When the hydrochloride of the pyrimidine compound (1) is dissolved in a solvent, the hydrochloride of the pyrimidine compound (1) may be dissolved after mixing the solvent in advance, but the hydrochloride of the pyrimidine compound (1) may be dissolved in 2-propanol or It is preferable to add heptane after dissolving in methyl ethyl ketone.
  • the amount of the solvent is not particularly limited, but the total mixed solvent amount is 1 to 20 times (V / W), preferably 5 to 10 times the volume ratio of the pyrimidine compound (1) to the weight of the hydrochloride. V / W) may be used.
  • the temperature at which the hydrochloride of the pyrimidine compound (1) is dissolved in the solvent is not particularly limited, but is usually in the range of 40 to 100 ° C., preferably 50 to 80 ° C.
  • the crystallization temperature of the hydrochloride of the pyrimidine compound (1) is not particularly limited, but it may be usually in the range of 5 to 40 ° C., preferably 10 to 35 ° C., more preferably 10 to 30 ° C., particularly preferably. Is 15 to 25 ° C. If there is a discrepancy between the temperature at which the hydrochloride of the pyrimidine compound (1) is dissolved in the solvent and the crystallization temperature, it may be cooled slowly in about 1 to 10 hours depending on the temperature difference.
  • the time required for crystallization is not particularly limited, but is usually 1 hour or longer, preferably 6 to 24 hours, more preferably 8 to 16 hours.
  • the precipitated pyrimidine compound (1) hydrochloride crystals may be isolated by a method commonly used in the technical field such as filtration, and further dried by a method commonly used in the technical field as necessary.
  • the drying means is not particularly limited, and examples thereof include heating and / or drying under reduced pressure.
  • the drying temperature is preferably 50 ° C. or less, and more preferably 40 to 50 ° C.
  • the drying time is preferably 1 to 24 hours, more preferably 6 to 12 hours.
  • seed crystal crystallization (seed crystal) of the pyrimidine compound (1) hydrochloride manufactured separately.
  • solvent isopropyl acetate may be used instead of the above-described one.
  • the amount of seed crystals is not particularly limited, but may be 0.00001 to 0.05 parts by weight, preferably 0.0001 to 0.01 parts by weight, based on the hydrochloride of pyrimidine compound (1).
  • the seed crystal is preferably added after the hydrochloride of the pyrimidine compound (1) is dissolved in a solvent.
  • the steps 1 and 2 are performed successively without isolating the hydrochloride of the pyrimidine compound (1).
  • hydrochloride crystals can be produced in the presence of a solvent.
  • the solvent is preferably isopropyl acetate.
  • step 2 it is also possible to perform step 2 while omitting the time for salt formation in step 1. That is, the free form of the pyrimidine compound (1) can be dissolved in a solvent and hydrogen chloride can be supplied, followed by heating or the like, followed by cooling or the like for crystallization. The operation of other steps is the same as described above.
  • the dose of the pyrimidine compound (1) or a salt thereof or a solvate thereof is not particularly limited, and can be determined by appropriate examination according to the sex, age, symptoms, etc. of the user.
  • About 0.01 to 1000 mg, preferably 0.05 to 500 mg, particularly preferably about 0.5 to 400 mg of pyrimidine compound (1) in free form equivalent per day is taken in one or more divided doses. Is preferred.
  • the combination ratio of the statin and the pyrimidine compound (1) or a salt thereof or a solvate thereof is not particularly limited, and can be determined by appropriately examining according to the sex, age, symptoms, etc. of the user, From the viewpoint of obtaining an excellent blood LDL cholesterol lowering action, 0.01 to 1000 parts by mass of the pyrimidine compound (1) or a salt thereof or a solvate thereof is combined with 1 part by mass of a statin. Preferably, 0.05 to 500 parts by mass are combined, more preferably 0.1 to 400 parts by mass.
  • pitavastatin or a salt thereof or a solvate thereof when pitavastatin or a salt thereof or a solvate thereof is used as the statin, 1 mass of pitavastatin or a salt thereof or a solvate thereof in terms of free form is obtained from the viewpoint of obtaining an excellent blood LDL cholesterol lowering action.
  • the pyrimidine compound (1) or a salt thereof or a solvate thereof is preferably combined in an amount of 0.1 to 1000 parts by mass, more preferably 1 to 600 parts by mass, more preferably 5 to It is particularly preferable to combine 400 parts by mass.
  • atorvastatin or a salt thereof or a solvate thereof when used as the statin, 1 mass of atorvastatin or a salt thereof or a solvate thereof in terms of free form is obtained from the viewpoint of obtaining an excellent blood LDL cholesterol lowering action.
  • the pyrimidine compound (1) or a salt thereof or a solvate thereof is preferably combined in an amount of 0.01 to 500 parts by mass, more preferably 0.05 to 200 parts by mass, It is particularly preferable to combine 0.1 to 100 parts by mass.
  • “medicine for lowering LDL cholesterol” means that the amount of LDL cholesterol in the blood is increased (preferably, higher than the normal value), or LDL cholesterol in blood When an increase in the amount is predicted (for example, when the amount of LDL cholesterol is temporarily suppressed by taking a drug, etc., but an increase in the amount of LDL cholesterol is expected if drug use is stopped), etc. It is preferably used to reduce this.
  • the medicament for lowering LDL cholesterol is, for example, a preventive and / or therapeutic agent for dyslipidemia (eg primary hyperlipidemia, secondary hyperlipidemia etc.), preferably hypercholesterolemia (high LDL Cholesterolemia) (for example, primary hypercholesterolemia, secondary hypercholesterolemia, familial hypercholesterolemia, etc.) can be used as a prophylactic and / or therapeutic agent.
  • dyslipidemia eg primary hyperlipidemia, secondary hyperlipidemia etc.
  • hypercholesterolemia high LDL Cholesterolemia
  • primary hypercholesterolemia, secondary hypercholesterolemia, familial hypercholesterolemia, etc. can be used as a prophylactic and / or therapeutic agent.
  • a pharmaceutical for reducing LDL cholesterol which is a combination of a statin and a pyrimidine compound (1) or a salt thereof or a solvate thereof, is a statin and a pyrimidine compound (1) or a salt thereof or a solvate thereof.
  • a single package containing a combination of a formulation containing a statin and a formulation containing a pyrimidine compound (1) or a salt thereof, or a solvate thereof.
  • a pharmaceutical preparation combination drug
  • the pharmaceutical for reducing LDL cholesterol containing a pyrimidine compound (1) or a salt thereof or a solvate thereof administered in combination with a statin is used in combination with a statin,
  • a medicine containing the pyrimidine compound (1) or a salt thereof or a solvate thereof may be administered simultaneously with or at intervals from a medicine containing a statin.
  • the medicament include, for example, a medicament for lowering LDL cholesterol, and the following (A) and (B): (A) A pharmaceutical for reducing LDL cholesterol containing the pyrimidine compound (1) or a salt thereof or a solvate thereof; (B) Instructions that direct administration of the medicament in combination with statins; Including pharmaceuticals.
  • Specific examples of the instructions include a so-called ability book (attached document), a label, and the like that describe explanatory items related to the indication and effect, usage, and dosage.
  • the pharmaceutical for reducing LDL cholesterol containing a statin administered in combination with a pyrimidine compound (1) or a salt thereof or a solvate thereof is used in combination with the pyrimidine compound (1).
  • a preparation containing statins may be administered simultaneously with or at intervals from a preparation containing the pyrimidine compound (1) or a salt thereof or a solvate thereof.
  • the medicament include, for example, a medicament for lowering LDL cholesterol, and the following (A) and (B): (A) a medicament for lowering LDL cholesterol containing statins; (B) Instructions for instructing administration of the medicament in combination with the pyrimidine compound (1) or a salt thereof or a solvate thereof; Including pharmaceuticals.
  • Specific examples of the instructions include a so-called ability book (attached document), a label, and the like that describe explanatory items related to the indication and effect, usage, and dosage.
  • the specific shape (dosage form) of the medicine is not particularly limited, and may be any form of solid, semi-solid, or liquid preparation, depending on the purpose of use, etc. You can choose.
  • Examples of pharmaceutical dosage forms include the dosage forms described in the 16th revised Japanese Pharmacopoeia General Rules for Preparations. More specifically, dosage forms for oral administration include tablets (including, for example, ordinary tablets, orally disintegrating tablets, chewable tablets, effervescent tablets, dispersible tablets, and dissolving tablets), capsules, and granules.
  • dosage forms for parenteral administration include injections, inhalants, eye drops, ear drops, nasal drops, suppositories, external solid preparations, external liquid preparations, sprays, ointments, creams, gels. And patches.
  • a solid preparation for oral administration is preferable from the viewpoint of ease of administration, and a tablet, capsule, granule or powder is particularly preferable.
  • the pharmaceutical can be produced by a known method described in, for example, the 16th revised Japanese Pharmacopoeia, General Rules for Preparations.
  • a pharmaceutically acceptable carrier may be added to the medicine.
  • additives include excipients, binders, extenders, disintegrants, surfactants, lubricants, dispersants, buffers, preservatives, flavoring agents, fragrances, coating agents, and diluents. Although it is mentioned, it is not limited to these.
  • Example 1 Evaluation of combined use of statin and CETP inhibitor Test Example 1-1: Evaluation of combined use of pitavastatin and pyrimidine compound (1) By the following test, pitavastatin or a salt thereof or a solvate thereof and a pyrimidine compound ( The presence or absence of enhancement of blood LDL cholesterol lowering effect by the combined use of 1) or a salt thereof or a solvate thereof was evaluated.
  • the amount of LDL cholesterol in plasma was determined by the method of Usui et al. (Usui et al.,). Clin. Chem., 46, 63-72 (2000)) using high performance liquid chromatography.
  • Group configuration The group configuration was as follows. Six guinea pigs were used for each group. (1) Control group (2) Pitavastatin single administration group: Pitavastatin calcium pentahydrate was orally administered at a dose of 1 mg / kg body weight. (3) Pyrimidine compound (1) single administration group: Pyrimidine compound (1) monohydrochloride was orally administered at a dose of 30 mg / kg body weight. (4) Pitavastatin and pyrimidine compound (1) combined administration group: Pitavastatin calcium pentahydrate was orally administered at a dose of 1 mg / kg body weight, and pyrimidine compound (1) monohydrochloride at a dose of 30 mg / kg body weight.
  • the amount of LDL cholesterol in plasma was obtained as the mean ⁇ standard deviation.
  • the obtained test results were subjected to Dunnett's multiple comparison test between the control group and various drug administration groups to determine the presence or absence of a significant difference (a risk rate of less than 5% was considered significant).
  • a t-test was performed between the control group and the pyrimidine compound (1) single administration group to determine the presence or absence of a significant difference (a risk rate of less than 5% was considered significant).
  • a t-test was performed between the pitavastatin single administration group and the pitavastatin and pyrimidine compound (1) combination administration group to determine the presence or absence of a significant difference (a risk rate of less than 5% was considered significant).
  • the rate of decrease in plasma LDL cholesterol in the various drug administration groups (“Plasma LDL cholesterol reduction rate") is calculated according to the following formula: Calculated.
  • Plasma LDL cholesterol reduction rate (%) [(Cc ⁇ Ct) / Cc] ⁇ 100
  • Cc represents the average value of plasma LDL cholesterol in the control group
  • Ct represents the average value of plasma LDL cholesterol in the various drug administration groups.
  • Test Example 1-2 Evaluation of combined use of pitavastatin and anacetrapib Pyrimidine compound (1) Anacetrapib was administered at 30 mg / kg body weight instead of 30 mg / kg body weight. Carried out. The results are shown in Table 2.
  • statin and pyrimidine compound (1) or a salt thereof or a solvate thereof has an excellent plasma LDL cholesterol lowering effect, It was revealed that the enhanced LDL cholesterol lowering effect was significantly more potent than the combination of statins and anacetrapib.
  • Powder X-ray diffraction measurement was performed on the crystals obtained in 1-3. The powder X-ray diffraction was measured by filling the crushed crystal sample in the sample holder portion of the silicon non-reflective sample plate for X-ray diffraction and under the following conditions.
  • Powder X-ray diffractometer RINT-UltimaIV-Protectus (manufactured by Rigaku Corporation)
  • Sampling width 0.02 °
  • Scan speed 2.00 ° / min
  • the obtained diffraction pattern is shown in FIG.
  • the vertical axis indicates the diffraction intensity (count / second (cps)), and the horizontal axis indicates the diffraction angle 2 ⁇ (°).
  • Table 9 shows the diffraction angle 2 ⁇ , the half width, the d value, the intensity, and the relative intensity for main peaks having a relative intensity of 30 or more. 1 and Table 9, from 14.0 ⁇ 0.2 °, 18.3 ⁇ 0.2 °, 20.1 ⁇ 0.2 °, 20.5 ⁇ 0.2 °, 21.3 It has major peaks at diffraction angles (2 ⁇ ) around ⁇ 0.2 °, 21.8 ⁇ 0.2 °, 23.3 ⁇ 0.2 °, and 24.0 ⁇ 0.2 °.
  • the crystal obtained in Reference Example 1-3 was subjected to thermal analysis measurement.
  • the thermal analysis measurement about 5 mg of a sample is accurately weighed in an aluminum pan for thermal analysis, Al 2 O 3 is used as a reference material, under a nitrogen atmosphere (150 mL / min), at a heating rate of 10 ° C./min.
  • a thermal analyzer Thermo Plus 2 system manufactured by Rigaku Corporation
  • DTA differential thermal analysis
  • TG thermal mass measurement
  • the vertical axis represents the thermoelectromotive force ( ⁇ V) of the thermocouple for the DTA curve
  • the mass change (mg) for the TG curve and the horizontal axis represents the temperature (° C.).
  • the crystal of pyrimidine compound (1) hydrochloride had an endothermic peak around 162 ⁇ 5 ° C. (specifically, 161.6 ° C.) in differential thermal analysis (DTA).
  • DTA differential thermal analysis
  • Residual rate (%) area percentage of pyrimidine compound (1) after storage / area percentage of pyrimidine compound (1) before storage ⁇ 100
  • the present invention since it is possible to provide a medicine having an excellent blood LDL cholesterol lowering action, it can be used, for example, in the pharmaceutical industry.

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Abstract

　ＬＤＬコレステロールを低下させるための医薬の提供。　スタチンと、（Ｓ）－トランス－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸若しくはその塩又はそれらの溶媒和物とを組み合わせてなる、ＬＤＬコレステロールを低下させるための医薬。

Description

医薬
　本発明は、ＬＤＬコレステロールを低下させるための医薬等に関する。
　近年、食の欧米化により、いわゆる生活習慣病の範疇とされる高ＬＤＬコレステロール血症等の脂質異常症が増加傾向にある。高ＬＤＬコレステロール血症は、冠動脈疾患（coronary artery disease : ＣＡＤ）や脳血管障害などの危険因子であるとされており、日本動脈硬化学会の「動脈硬化性疾患予防ガイドライン２０１２年版」においても、脂質異常症の管理の重要性が示されている。
　脂質異常症、特に高ＬＤＬコレステロール血症は、ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ阻害活性を有するスタチンの登場によりかなり医療満足度の高い疾患領域になった。しかし、多くの大規模臨床試験の結果から、血中ＬＤＬコレステロールをより下げることが冠動脈疾患の予防に繋がること（the lower, the better）が判明し、より厳しい脂質コントロールが求められている一方、スタチンだけでは目標の血中ＬＤＬコレステロール値に到達できない患者も多く、多剤併用も求められるようになっている（非特許文献１）。
　ところで、コレステロールエステル転送蛋白（ＣＥＴＰ）は主として肝臓及び小腸で産生される分子量６８，０００～７４，０００の疎水性の強い糖蛋白であり、高比重リポ蛋白（ＨＤＬ）中のコレステロールエステルを超低比重リポ蛋白（ＶＬＤＬ）や低比重リポ蛋白（ＬＤＬ）に転送する働きを有している。このことから、トルセトラピブ（特許文献１）やアナセトラピブ (特許文献２)に代表されるＣＥＴＰ阻害剤は、ＨＤＬからＬＤＬへのコレステロール転送を抑制し、血中ＬＤＬコレステロール値の減少をもたらすことが知られている。
　スタチンとＣＥＴＰ阻害剤の併用については既に報告がある（例えば、特許文献３など）。しかしながら、アナセトラピブに関しスタチン類の一種であるアトルバスタチンとの併用によりｎｏｎ‐ＨＤＬコレステロールに対する低下作用が増強されたとする報告（非特許文献２）がある一方で、トルセトラピブに関しアトルバスタチンとの併用ではＶＬＤＬコレステロールやＬＤＬコレステロールに対する低下作用の増強が認められていない報告（非特許文献３）もあり、スタチン類とＣＥＴＰ阻害剤の併用による脂質低下作用の増強に関する評価は一定していない。
　なお、下記式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
で表される、（Ｓ）－トランス－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸（以下、本明細書において、ピリミジン化合物（１）と表記する場合がある。）は、コレステロールエステル転送タンパク（ＣＥＴＰ：Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌ　ｅｓｔｅｒ　ｔｒａｎｓｆｅｒ　ｐｒｏｔｅｉｎ）阻害作用等を有し、脂質異常症などの疾患の予防や治療に有用であることが知られている（特許文献４～６）。
　しかしながら、ピリミジン化合物（１）とスタチン類との併用についてはこれまで具体的に知られていない。
国際公開第2000/017164号 国際公開第2006/014357号 国際公開第2004/110406号 国際公開第2008/129951号 国際公開第2011/152508号 国際公開第2012/046681号
日薬理誌, 129, 267-270 (2007) Kuhnast S. et al.，Eur. Heart J., 2014 Aug 20 publication ahead of print Circulation, 117, 2515-2522 (2008)
　本発明は、ＬＤＬコレステロールを低下させるための医薬を提供することを課題とする。
　本発明者は、斯かる実情に鑑み鋭意検討した結果、スタチン、特にピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と、ピリミジン化合物（１）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物とを併用することにより、優れた血中ＬＤＬコレステロール低下作用が奏されることを見出し、本発明を完成した。
　すなわち、本発明は、スタチンと、（Ｓ）－トランス－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸若しくはその塩又はそれらの溶媒和物とを組み合わせてなる、ＬＤＬコレステロールを低下させるための医薬を提供するものである。
　また、本発明は、ＬＤＬコレステロールの低下を目的としてスタチンと組み合わせて投与される、（Ｓ）－トランス－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する、ＬＤＬコレステロールを低下させるための医薬を提供するものである。
　さらに、本発明は、ＬＤＬコレステロールの低下を目的として（Ｓ）－トランス－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と組み合わせて投与される、スタチンを含有するＬＤＬコレステロールを低下させるための医薬を提供するものである。
　スタチンとピリミジン化合物（１）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の組み合わせは優れた血中ＬＤＬコレステロール低下作用を有し、脂質異常症、特に高ＬＤＬコレステロール血症の予防及び／又は治療に有用である。
参考例１中、１－３で得られたピリミジン化合物（１）　塩酸塩の結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。 参考例１中、１－３で得られたピリミジン化合物（１）　塩酸塩の結晶の熱分析測定（ＴＧ－ＤＴＡ測定）データを示す図である。
　本明細書は、これらに何ら限定されるものでは無いが、例えば以下の態様の発明を開示する。
［１］スタチンと、（Ｓ）－トランス－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を組み合わせてなる、ＬＤＬコレステロールを低下させるための医薬。
［２］スタチンと（Ｓ）－トランス－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸若しくはその塩又はそれらの溶媒和物とを共に含有する配合剤（combination drug）の形態である、［１］に記載の医薬。
［３］スタチンを含有する製剤と、（Ｓ）－トランス－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する製剤の組み合わせを含むキット製剤の形態である、［１］記載の医薬。
［４］ＬＤＬコレステロールの低下を目的として（好適には、脂質異常症の予防及び／又は治療を目的として；さらに好適には、高コレステロール血症の予防及び／又は治療を目的として）スタチンと組み合わせて投与される、（Ｓ）－トランス－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する、ＬＤＬコレステロールを低下させるための医薬。
［５］ＬＤＬコレステロールを低下させるための医薬品であって、下記の（Ａ）及び（Ｂ）；
（Ａ）（Ｓ）－トランス－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する、ＬＤＬコレステロールを低下させるための医薬；
（Ｂ）前記医薬を、スタチンと組み合わせて投与することを指示する指示書；
を含む医薬品の形態である、［４］記載の医薬。
［６］ＬＤＬコレステロールの低下を目的として（好適には、脂質異常症の予防及び／又は治療を目的として；さらに好適には、高コレステロール血症の予防及び／又は治療を目的として）（Ｓ）－トランス－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と組み合わせて投与される、スタチンを含有する、ＬＤＬコレステロールを低下させるための医薬。
［７］ＬＤＬコレステロールを低下させるための医薬品であって、下記の（Ａ）及び（Ｂ）；
（Ａ）スタチンを含有する、ＬＤＬコレステロールを低下させるための医薬；
（Ｂ）前記医薬を、（Ｓ）－トランス－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と組み合わせて投与することを指示する指示書；
を含む医薬品の形態である、［６］記載の医薬。
［８］スタチンが、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン及びそれらの塩並びにそれらの溶媒和物よりなる群から選ばれる１種以上である、［１］～［７］のいずれか記載の医薬。
［９］スタチンが、アトルバスタチン、ピタバスタチン若しくはそれらの塩又はそれらの溶媒和物である、［１］～［７］のいずれか記載の医薬。
［１０］スタチンが、ピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である、［１］～［７］のいずれか記載の医薬。
［１１］（Ｓ）－トランス－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸若しくはその塩又はそれらの溶媒和物が、以下の＜Ａ＞～＜Ｋ＞から選ばれるいずれかである、［１］～［１０］のいずれか記載の医薬。
＜Ａ＞（Ｓ）－トランス－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸の塩酸塩；
＜Ｂ＞１塩酸塩である、＜Ａ＞記載の塩酸塩；
＜Ｃ＞（Ｓ）－トランス－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸　塩酸塩の結晶；
＜Ｄ＞１塩酸塩である、＜Ｃ＞記載の結晶；
＜Ｅ＞銅Ｋα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折パターンが、１４．０±０．２°付近、１８．３±０．２°付近、２０．１±０．２°付近、２０．５±０．２°付近、２１．３±０．２°付近、２１．８±０．２°付近、２３．３±０．２°付近及び２４．０±０．２°付近よりなる群から選ばれる１以上の回折角（２θ）にピークを有する、＜Ｃ＞又は＜Ｄ＞記載の結晶；
＜Ｆ＞銅Ｋα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折パターンが、２０．５±０．２°付近の回折角（２θ）にピークを有する、＜Ｃ＞又は＜Ｄ＞記載の結晶；
＜Ｇ＞銅Ｋα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折パターンが、１８．３±０．２°付近及び２０．５±０．２°付近の回折角（２θ）にピークを有する、＜Ｃ＞又は＜Ｄ＞記載の結晶；
＜Ｈ＞銅Ｋα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折パターンが、１４．０±０．２°付近、１８．３±０．２°付近、２０．１±０．２°付近、２０．５±０．２°付近、２１．３±０．２°付近、２１．８±０．２°付近、２３．３±０．２°付近及び２４．０±０．２°付近の回折角（２θ）にピークを有する、＜Ｃ＞又は＜Ｄ＞記載の結晶；
＜Ｉ＞銅Ｋα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折パターンが、図１に示されたものと実質的に同一である、＜Ｃ＞又は＜Ｄ＞記載の結晶；
＜Ｊ＞示差熱分析（ＤＴＡ）において、１６２±５．０℃付近に吸熱ピークを有する、＜Ｃ＞～＜Ｉ＞のいずれかに記載の結晶；
＜Ｋ＞熱分析測定（示差熱分析（ＤＴＡ）及び熱質量測定（ＴＧ））結果が、図２に示されたものと実質的に同一である、＜Ｃ＞～＜Ｉ＞のいずれかに記載の結晶。
［１２］脂質異常症（好適には、高コレステロール血症）の患者又は脂質異常症（好適には、高コレステロール血症）のおそれのある者に、スタチンと、（Ｓ）－トランス－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の有効量を投与する工程を含む、脂質異常症（好適には、高コレステロール血症）の予防及び／又は治療方法。
［１３］スタチンが、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン及びそれらの塩並びにそれらの溶媒和物よりなる群から選ばれる１種以上である、［１２］記載の方法。
［１４］スタチンが、アトルバスタチン、ピタバスタチン若しくはそれらの塩又はそれらの溶媒和物である、［１２］記載の方法。
［１５］スタチンが、ピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である、［１２］記載の方法。
［１６］（Ｓ）－トランス－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸若しくはその塩又はそれらの溶媒和物が、上記の＜Ａ＞～＜Ｋ＞から選ばれるいずれかである、［１２］～［１５］のいずれか記載の方法。
［１７］ＬＤＬコレステロールを低下させるための医薬（好適には、脂質異常症の予防及び／又は治療剤；さらに好適には、高コレステロール血症の予防及び／又は治療剤）の製造のための、スタチンと、（Ｓ）－トランス－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の組み合わせの使用。
［１８］スタチンと組み合わせて投与されるＬＤＬコレステロールを低下させるための医薬（好適には、脂質異常症の予防及び／又は治療剤；さらに好適には、高コレステロール血症の予防及び／又は治療剤）の製造のための、（Ｓ）－トランス－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の使用。
［１９］（Ｓ）－トランス－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と組み合わせて投与されるＬＤＬコレステロールを低下させるための医薬（好適には、脂質異常症の予防及び／又は治療剤；さらに好適には、高コレステロール血症の予防及び／又は治療剤）の製造のための、スタチンの使用。
［２０］スタチンが、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン及びそれらの塩並びにそれらの溶媒和物よりなる群から選ばれる１種以上である、［１７］～［１９］のいずれか記載の使用。
［２１］スタチンが、アトルバスタチン、ピタバスタチン若しくはそれらの塩又はそれらの溶媒和物である、［１７］～［１９］のいずれか記載の使用。
［２２］スタチンが、ピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である、［１７］～［１９］のいずれか記載の使用。
［２３］（Ｓ）－トランス－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸若しくはその塩又はそれらの溶媒和物が、上記の＜Ａ＞～＜Ｋ＞から選ばれるいずれかである、［１７］～［２２］のいずれか記載の使用。
［２４］ＬＤＬコレステロールを低下させるための（好適には、脂質異常症の予防及び／又は治療のための；さらに好適には、高コレステロール血症の予防及び／又は治療のための）、スタチンと、（Ｓ）－トランス－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の組み合わせ。
［２５］ＬＤＬコレステロールの低下を目的として（好適には、脂質異常症の予防及び／又は治療を目的として；さらに好適には、高コレステロール血症の予防及び／又は治療を目的として）スタチンと組み合わせて投与するための、（Ｓ）－トランス－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸若しくはその塩又はそれらの溶媒和物。
［２６］ＬＤＬコレステロールの低下を目的として（好適には、脂質異常症の予防及び／又は治療を目的として；さらに好適には、高コレステロール血症の予防及び／又は治療を目的として）（Ｓ）－トランス－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と組み合わせて投与するための、スタチン。
［２７］スタチンが、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン及びそれらの塩並びにそれらの溶媒和物よりなる群から選ばれる１種以上である、［２４］～［２６］のいずれか記載の化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物。
［２８］スタチンが、アトルバスタチン、ピタバスタチン若しくはそれらの塩又はそれらの溶媒和物である、［２４］～［２６］のいずれか記載の化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物。
［２９］スタチンが、ピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である、［２４］～［２６］のいずれか記載の化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物。
［３０］（Ｓ）－トランス－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸若しくはその塩又はそれらの溶媒和物が、上記の＜Ａ＞～＜Ｋ＞から選ばれるいずれかである、［２４］～［２９］のいずれか記載の化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物。
　本明細書において「スタチン」としては、異なる種類のスタチンの１種又は２種以上を用いればよく、具体的には例えば、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン若しくはそれらの塩又はそれらの溶媒和物が挙げられ、これらの１種又は２種以上を組み合わせて用いることができる。
　本明細書において「ロバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物」には、ロバスタチンそのもののほか、ロバスタチンの薬学上許容される塩（ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；フェネチルアミン塩等の有機アミン塩；アンモニウム塩等）、さらにはロバスタチンやその薬学上許容される塩と水やアルコール等との溶媒和物も含まれ、これらの１種又は２種以上を組み合わせて使用できる。
　ロバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物としては、ロバスタチン（化学名：[1S-[1α(R*),3α,7β,8β(2S*,4S*), 8aβ]]-1,2,3,7,8,8a-hexahydro-3,7-dimethyl-8-[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl]-1-naphthalenyl 2-methylbutanoate）が好ましい。
　ロバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は公知の化合物であり、例えば、米国特許第４２３１９３８号明細書等に記載の方法により製造することができる。
　ロバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量は特に限定されず、服用者の性別、年齢、症状等に応じて、適宜検討して決定することができるが、例えば、１日あたり、ロバスタチンのフリー体換算で１～１６０ｍｇ、より好適には５～１２０ｍｇ、特に好適には１０～８０ｍｇを１回又は２回以上に分けて服用するのが好ましい。
　本明細書において「プラバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物」には、プラバスタチンそのもののほか、プラバスタチンの薬学上許容される塩（ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；フェネチルアミン塩等の有機アミン塩；アンモニウム塩等）、さらにはプラバスタチンやその薬学上許容される塩と水やアルコール等との溶媒和物も含まれ、これらの１種又は２種以上を組み合わせて使用できる。
　プラバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物としては、プラバスタチンナトリウム（化学名：Monosodium(3R,5R)-3,5-dihydroxy-7-[(1S,2S,6S,8S,8aR)-6-hydroxy-2-methyl-8[-(2S)-2-methylbutanoyloxy]-1,2,6,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl]heptanoate）が好ましい。
　プラバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は公知の化合物であり、例えば、特開昭５７－２２４０号公報、米国特許第４３４６２２７号明細書等に記載の方法により製造することができる。
　プラバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量は特に限定されず、服用者の性別、年齢、症状等に応じて、適宜検討して決定することができるが、例えば、１日あたり、プラバスタチンナトリウム換算で１～１６０ｍｇ、より好適には２～１２０ｍｇ、特に好適には５～８０ｍｇを１回又は２回以上に分けて服用するのが好ましい。
　本明細書において「シンバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物」には、シンバスタチンそのもののほか、シンバスタチンの薬学上許容される塩（ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；フェネチルアミン塩等の有機アミン塩；アンモニウム塩等）、さらにはシンバスタチンやその薬学上許容される塩と水やアルコール等との溶媒和物も含まれ、これらの１種又は２種以上を組み合わせて使用できる。
　シンバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物としては、シンバスタチン（化学名：(1S,3R,7S,8S,8aR)-8-[2-[(2R,4R)-4-hydroxy-6-oxotetrahydro-2H-pyran-2-yl]ethyl]-3,7-dimethyl-1,2,3,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl 2,2-dimethylbutanoate）が好ましい。
　シンバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は公知の化合物であり、例えば、米国特許第４４４４７８４号明細書等に記載の方法により製造することができる。
　シンバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量は特に限定されず、服用者の性別、年齢、症状等に応じて、適宜検討して決定することができるが、例えば、１日あたり、シンバスタチンのフリー体換算で１～１６０ｍｇ、より好適には２～１２０ｍｇ、特に好適には５～８０ｍｇを１回又は２回以上に分けて服用するのが好ましい。
　本明細書において「フルバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物」には、フルバスタチンそのもののほか、フルバスタチンの薬学上許容される塩（ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；フェネチルアミン塩等の有機アミン塩；アンモニウム塩等）、さらにはフルバスタチンやその薬学上許容される塩と水やアルコール等との溶媒和物も含まれ、これらの１種又は２種以上を組み合わせて使用できる。
　フルバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物としては、フルバスタチンナトリウム（化学名：(±)-(3RS,5SR,6E)-sodium-7-[3-(4-fluorophenyl)-1-(1-methylethyl)-1H-indol-2-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoate）が好ましい。
　フルバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は公知の化合物であり、例えば、特表昭６０－５０００１５号公報、米国特許第５３５４７７２号明細書等に記載の方法により製造することができる。
　フルバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量は特に限定されず、服用者の性別、年齢、症状等に応じて、適宜検討して決定することができるが、例えば、１日あたり、フルバスタチンのフリー体換算で１～１６０ｍｇ、より好適には５～１２０ｍｇ、特に好適には１０～８０ｍｇを１回又は２回以上に分けて服用するのが好ましい。
　本明細書において「アトルバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物」には、アトルバスタチンそのもののほか、アトルバスタチンの薬学上許容される塩（ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；フェネチルアミン塩等の有機アミン塩；アンモニウム塩等）、さらにはアトルバスタチンやその薬学上許容される塩と水やアルコール等との溶媒和物も含まれ、これらの１種又は２種以上を組み合わせて使用できる。
　アトルバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物としては、アトルバスタチンカルシウム水和物（化学名：(-)-Monocalcium bis[(3R,5R)-7-[2-(4-fluorophenyl-5-isopropyl-3-phenyl-4-phenylcarbamoyl-1H-pyrrol-1-yl)-3,5-dihydroxyheptanoate]trihydrate｝）が好ましい。
　アトルバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は公知の化合物であり、例えば、特開平３－５８９６７号公報、米国特許第５２７３９９５号明細書等に記載の方法により製造することができる。
　アトルバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量は特に限定されず、服用者の性別、年齢、症状等に応じて、適宜検討して決定することができるが、例えば、１日あたり、アトルバスタチンのフリー体換算で１～１６０ｍｇ、より好適には２～１２０ｍｇ、特に好適には５～８０ｍｇを１回又は２回以上に分けて服用するのが好ましい。
　本明細書において「ピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物」には、ピタバスタチンそのもののほか、ピタバスタチンの薬学上許容される塩（ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；フェネチルアミン塩等の有機アミン塩；アンモニウム塩等）、さらにはピタバスタチンやその薬学上許容される塩と水やアルコール等との溶媒和物も含まれ、これらの１種又は２種以上を組み合わせて使用できる。
　ピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物としては、ピタバスタチンのカルシウム塩又はその水和物が好ましく、ピタバスタチンカルシウム（化学名：(+)-monocalcium bis[(3R,5S,6E)-7-[2-cyclopropyl-4-(4-fluorophenyl)-3-quinolyl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoate｝）又はその水和物（特に、５水和物（pentahydrate））が特に好ましい。
　ピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は公知の化合物であり、例えば、特開平１－２７９８６６号公報、米国特許第５８５６３３６号明細書等に記載の方法により製造することができる。
　ピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量は特に限定されず、服用者の性別、年齢、症状等に応じて、適宜検討して決定することができるが、例えば、１日あたり、ピタバスタチンカルシウム換算で０．１～１６ｍｇ、より好適には０．５～８ｍｇ、特に好適には１～４ｍｇを１回又は２回以上に分けて服用するのが好ましい。
　本明細書において「ロスバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物」には、ロスバスタチンそのもののほか、ロスバスタチンの薬学上許容される塩（ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；フェネチルアミン塩等の有機アミン塩；アンモニウム塩等）、さらにはロスバスタチンやその薬学上許容される塩と水やアルコール等との溶媒和物も含まれ、これらの１種又は２種以上を組み合わせて使用できる。
　ロスバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物としては、ロスバスタチンカルシウム（化学名：Monocalcium bis ((3R,5S,6E)-7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-[methanesulfonyl(methyl)amino]pyrimidin-5-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate)）が好ましい。
　ロスバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は公知の化合物であり、例えば、特開平５－１７８８４１号公報、米国特許第５２６０４４０号明細書等に記載の方法により製造することができる。
　ロスバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量は特に限定されず、服用者の性別、年齢、症状等に応じて、適宜検討して決定することができるが、例えば、１日あたり、ロスバスタチンのフリー体換算で０．５～８０ｍｇ、より好適には１～６０ｍｇ、特に好適には２．５～４０ｍｇを１回又は２回以上に分けて服用するのが好ましい。
　スタチンとしては、ピリミジン化合物（１）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と組み合わせた際に優れた血中ＬＤＬコレステロール低下作用を得る観点から、アトルバスタチン、ピタバスタチン若しくはそれらの塩又はそれらの溶媒和物が好ましく、ピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物が特に好ましい。後記試験例から明らかなとおり、スタチンとしてピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を用いることにより、ピリミジン化合物（１）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物との併用によって血中ＬＤＬコレステロール低下作用の相乗的な増強が認められる。
　（Ｓ）－トランス－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸（ピリミジン化合物（１））は、前記式（１）で表される公知の化合物であり、例えば、特許文献５、特許文献６に開示の方法により製造することができる。これらの文献の記載は、本明細書において参照により引用する。
　本明細書において「（Ｓ）－トランス－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸若しくはその塩又はそれらの溶媒和物」には、ピリミジン化合物（１）そのもののほか、ピリミジン化合物（１）の薬学上許容される塩、さらにはピリミジン化合物（１）やその薬学上許容される塩と、水やアルコール等との溶媒和物も含まれる。薬学上許容される塩としては特に限定されないが、例えば酸付加塩や塩基付加塩等が挙げられる。具体的には、酸付加塩としては塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩のような無機酸との酸付加塩；安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、酢酸塩等の有機酸との酸付加塩が挙げられる。また、塩基付加塩としてはナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等の金属塩；アンモニア、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、コリジン、ルチジン等のアミンとの塩；リシン、アルギニン、シンコニン、シンコニジン等の有機塩基との塩基付加塩等が挙げられる。
　ピリミジン化合物（１）の塩としては、優れた血中ＬＤＬコレステロール低下作用を得る観点から、塩酸塩が好ましい。
　また、別の観点から、ピリミジン化合物（１）の塩としては、塩酸塩（好適には、１塩酸塩）が好ましく、塩酸塩の結晶（好適には、１塩酸塩の結晶）がより好ましい。ピリミジン化合物（１）のフリー体は結晶化が困難であるところ、本出願人は、別途、種々の塩の中でも塩酸塩とした場合に熱安定性に優れた結晶が得られることを見出し、特許出願を行った（２０１４年５月３０日付の国際出願（ＰＣＴ／ＪＰ２０１４／０６４３７２））。なお、本出願明細書の記載は、本明細書において参照により引用する。
　従って、ピリミジン化合物（１）の塩として、塩酸塩、特に塩酸塩の結晶を用いる場合には、熱安定性が良好で、品質の良好な医薬を得ることができるという利点、さらには安定して優れた血中ＬＤＬコレステロール低下作用が得られるという利点を有する。また、塩酸塩の結晶は固体状であるため、医薬、特に固形製剤の形態の医薬の製造時において取扱い易いという利点も有する。
　以下、ピリミジン化合物（１）の塩酸塩について詳述する。
　ピリミジン化合物（１）の塩酸塩において、塩酸の数は特に限定されず、１塩酸塩、２塩酸塩、３塩酸塩及び４塩酸塩のいずれでもよく、さらにこれらの混合物であってもよいが、安定な酸付加塩として得られる点から１塩酸塩が好ましい。
　ピリミジン化合物（１）の塩酸塩としては、下記式（２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
で表される、（Ｓ）－トランス－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸　１塩酸塩が好ましい。
　ピリミジン化合物（１）　塩酸塩の結晶としては、その具体的な結晶形は特に限定されず、異なる結晶形のいずれでもよく、また、これらの混合物であってもよく、さらに、ピリミジン化合物（１）　塩酸塩の非晶質との混合物であってもよい。
　ピリミジン化合物（１）　塩酸塩が結晶であるか否かは、例えばＸ線回折測定（具体的には、粉末Ｘ線回折測定等）、熱分析測定（具体的には、示差熱分析法（ＤＴＡ）、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）等）、偏光性の確認（具体的には、偏光顕微鏡による観察等）、固体ＮＭＲ測定など、結晶性を判断する公知の方法により確認できる。例えば、ある固体状のピリミジン化合物（１）　塩酸塩について銅Ｋα線の照射による粉末Ｘ線回折測定を行い、明確なピークが観察される場合には、そのピリミジン化合物（１）　塩酸塩は結晶であると確認できる。なお、結晶性を判断する方法（粉末Ｘ線回折測定法、熱分析法など）は、日本薬局方、米国薬局方、欧州薬局方等の記載を参考に実施できる。
　また、これらの結晶の確認は他の成分の共存下で行ってもよい。例えば、ピリミジン化合物（１）の塩酸塩、及び製薬上許容される担体を含有する固形状の医薬組成物（錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤など）においては、固形状の医薬組成物を必要に応じて粉砕し、Ｘ線回折測定を行い、ピリミジン化合物（１）の塩酸塩由来のピークが観察される場合には、そのピリミジン化合物（１）の塩酸塩は結晶であると確認できる。
　ピリミジン化合物（１）　塩酸塩の結晶としては、銅Ｋα線を照射した場合に得られる粉末Ｘ線回折パターンが、少なくとも１４．０±０．２°付近、１８．３±０．２°付近、２０．１±０．２°付近、２０．５±０．２°付近、２１．３±０．２°付近、２１．８±０．２°付近、２３．３±０．２°付近及び２４．０±０．２°付近よりなる群から選ばれる１以上の回折角（２θ）にピークを有する結晶が好ましく、少なくとも２０．５±０．２°付近の回折角（２θ）にピークを有する結晶がより好ましく、少なくとも１８．３±０．２°付近及び２０．５±０．２°付近の回折角（２θ）にピークを有する結晶がさらに好ましく、少なくとも１４．０±０．２°付近、１８．３±０．２°付近、２０．１±０．２°付近、２０．５±０．２°付近、２１．３±０．２°付近、２１．８±０．２°付近、２３．３±０．２°付近及び２４．０±０．２°付近の回折角（２θ）にピークを有する結晶がさらにより好ましく、図１に示されたものと実質的に同一である結晶が特に好ましい。
　また、別の観点から、ピリミジン化合物（１）　塩酸塩の結晶としては、示差熱分析（ＤＴＡ）において約１６２±５℃付近に吸熱ピークを有する結晶が好ましく、熱分析測定（示差熱分析（ＤＴＡ）及び熱質量測定（ＴＧ））結果が図２に示されたものと実質的に同一である結晶がより好ましい。
　なお、ピリミジン化合物（１）の塩酸塩やその結晶は、水和物などの溶媒和物であってもよく、無水物などの非溶媒和物であってもよいが、無水物であるのが好ましい。
　ピリミジン化合物（１）の塩酸塩及びその結晶は、例えば、それぞれ以下の工程：
（工程１）ピリミジン化合物（１）のフリー体からの、塩酸塩の形成
（工程２）ピリミジン化合物（１）の塩酸塩からの、結晶の形成
により製造することができる。
　以下、各工程に分けて詳述するが、ピリミジン化合物（１）の塩酸塩やその結晶の製造方法は、以下に記載の方法に何ら限定されるものではない。
＜工程１：ピリミジン化合物（１）のフリー体からの、塩酸塩の形成＞
　本工程は、溶媒存在下、ピリミジン化合物（１）と塩化水素を共存させて塩酸塩を形成する工程である。具体的には、本工程は、ピリミジン化合物（１）のフリー体を溶媒に溶解し、塩化水素を供給して塩形成を行う工程である。
　本工程において、出発原料となるピリミジン化合物（１）のフリー体は、例えば、特許文献５に記載の方法に従って製造することができる。
　本工程は、溶媒の存在下で行う。溶媒としては、塩酸塩形成に関与しないものであれば特に制限は無いが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、クロロベンゼン、１，２－ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、１，４－ジオキサン等のエーテル類；酢酸エチル、酢酸ｎ－プロピル、酢酸イソプロピル等の酢酸エステル類；アセトン、２－ブタノン、３－ペンタノン等のケトン類；ｎ－ペンタン、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン、シクロヘキサン、ｎ－オクタン、ｎ－デカン等の脂肪族炭化水素類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類が挙げられ、これらを単独で、または２種以上を組み合わせて使用できる。なお、２種以上の溶媒を用いる場合には、これらを混合した後にピリミジン化合物（１）を溶解させてもよいし、１種の溶媒にピリミジン化合物（１）を溶解させた後に、残りの溶媒を加えてもよい。
　溶媒としては、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、１，４－ジオキサン、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン、酢酸エチル及び酢酸イソプロピルから選ばれる１種以上が好ましく、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、１，４－ジオキサン及び酢酸イソプロピルから選ばれる１種以上がより好ましく、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル又は酢酸イソプロピルが特に好ましい。
　溶媒の量は特に制限は無いが、ピリミジン化合物（１）のフリー体の重量に対する容量比として、１～２０倍量（Ｖ／Ｗ）、好ましくは５～１５倍量（Ｖ／Ｗ）を用いればよい。
　塩化水素の供給源は特に制限されず、塩化水素ガスを溶液中に直接吹き込むほか、入手容易な濃塩酸、４Ｍ　ＨＣｌ／酢酸エチル溶液、４Ｍ　ＨＣｌ／１，４－ジオキサン溶液等を利用できる。
　塩化水素の量は、特に制限は無いが、ピリミジン化合物（１）のフリー体に対して、１～５モル当量が好ましく、１～４モル当量が特に好ましい。
　塩形成の温度は、特に制限は無いが、通常－５０～１５０℃の範囲であり、好ましくは－２０～８０℃、より好ましくは－１０～４０℃である。塩形成に要する時間は、特に制限は無いが、通常５分～４８時間であり、好ましくは３０分～２４時間、より好ましくは３０分～３時間である。
　生成したピリミジン化合物（１）の塩酸塩は単離できる。この場合においては、固体として析出した塩を、濾過などの当該技術分野で通常用いられる方法により単離し、さらに必要に応じて当該技術分野で通常用いられる方法で乾燥させればよい。乾燥手段は特に限定されず、加熱及び／又は減圧条件下での乾燥等が挙げられる。乾燥温度は５０℃以下が好ましく、４０～５０℃がより好ましい。乾燥時間は１～２４時間が好ましく、６～１２時間がより好ましい。
＜工程２：ピリミジン化合物（１）の塩酸塩からの、結晶の形成＞
　本工程は、溶媒存在下、工程１で得られたピリミジン化合物（１）の塩酸塩（例えば、非晶質のもの）を結晶化する工程である。具体的には、本工程は、工程１で得られたピリミジン化合物（１）の塩酸塩を溶媒に添加し、必要に応じて加熱等して溶解し、その後冷却等して結晶化を行う工程である。
　本工程は、溶媒の存在下で行う。溶媒としては例えば、２－プロパノールとヘプタンの混液、又はメチルエチルケトンとヘプタンの混液が挙げられ、２－プロパノールとヘプタンの混液が好ましい。溶媒の混合比率は特に限定されないが、２－プロパノール又はメチルエチルケトンの容量に対する容量比として、ヘプタンを０．１～２倍量（Ｖ／Ｖ）、好ましくは０．２～１倍量（Ｖ／Ｖ）用いればよい。
　ピリミジン化合物（１）の塩酸塩を溶媒に溶解する場合、あらかじめ溶媒を混合した後にピリミジン化合物（１）の塩酸塩を溶解させてもよいが、ピリミジン化合物（１）の塩酸塩を２－プロパノール又はメチルエチルケトンに溶解させた後、ヘプタンを添加するのが好ましい。
　溶媒の量は特に制限は無いが、混合溶媒総量として、ピリミジン化合物（１）の塩酸塩の重量に対する容量比として、１～２０倍量（Ｖ／Ｗ）、好ましくは、５～１０倍量（Ｖ／Ｗ）を用いればよい。
　ピリミジン化合物（１）の塩酸塩を溶媒に溶かす際の温度は、特に制限は無いが、通常４０～１００℃の範囲で行えばよく、好ましくは５０～８０℃である。
　ピリミジン化合物（１）の塩酸塩の結晶化の温度は、特に制限は無いが、通常５～４０℃の範囲で行えばよく、好ましくは１０～３５℃、より好ましくは１０～３０℃、特に好ましくは１５～２５℃である。なお、ピリミジン化合物（１）の塩酸塩を溶媒に溶かす際の温度と、結晶化の温度に乖離がある場合は、温度差に応じて、適宜１～１０時間程度でゆっくりと冷却すればよい。
　結晶化に要する時間は、特に制限は無いが、通常１時間以上、好ましくは６～２４時間、より好ましくは８～１６時間である。
　析出したピリミジン化合物（１）　塩酸塩の結晶は、濾過などの当該技術分野で通常用いられる方法で単離し、さらに必要に応じて当該技術分野で通常用いられる方法で乾燥させればよい。乾燥手段は特に限定されず、加熱及び／又は減圧条件下での乾燥等が挙げられる。乾燥温度は５０℃以下が好ましく、４０～５０℃がより好ましい。乾燥時間は１～２４時間が好ましく、６～１２時間がより好ましい。
　なお、工程２は、別途製造したピリミジン化合物（１）　塩酸塩の結晶（種晶）の存在下で行ってもよい。この場合、溶媒としては、前記したものに代えて、酢酸イソプロピルを用いてもよい。種晶の量は特に制限は無いが、ピリミジン化合物（１）の塩酸塩に対して、０．００００１～０．０５質量部、好ましくは０．０００１～０．０１質量部を用いればよい。
　種晶は、ピリミジン化合物（１）の塩酸塩を溶媒に溶解した後に添加するのが好ましい。
　さらに、ピリミジン化合物（１）　塩酸塩の結晶を製造する場合には、製造工程の簡略化の観点から、ピリミジン化合物（１）の塩酸塩を単離せず工程１と工程２とを連続して行い、ピリミジン化合物（１）のフリー体から溶媒存在下で塩酸塩の結晶を製造できる。この場合、溶媒としては、酢酸イソプロピルが好ましい。
　また、工程１において塩形成のための時間を省略して工程２を行うことも可能である。すなわち、ピリミジン化合物（１）のフリー体を溶媒に溶解し、塩化水素を供給した後、加熱等し、その後冷却等して結晶化を行うことも可能である。
　その他の各工程の操作等は、前記したものと同様である。
　ピリミジン化合物（１）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量は特に限定されず、服用者の性別、年齢、症状等に応じて、適宜検討して決定することができるが、例えば、１日当たり、ピリミジン化合物（１）のフリー体換算で約０．０１～１０００ｍｇ、好適には０．０５～５００ｍｇ、特に好適には約０．５～４００ｍｇを１回又は２回以上に分けて服用するのが好ましい。
　スタチンとピリミジン化合物（１）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物との組み合わせ比率は特に限定されず、服用者の性別、年齢、症状等に応じて、適宜検討して決定することができるが、優れた血中ＬＤＬコレステロール低下作用を得る観点から、スタチン１質量部に対し、ピリミジン化合物（１）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体換算で０．０１～１０００質量部を組み合わせるのが好ましく、０．０５～５００質量部を組み合わせるのがより好ましく、０．１～４００質量部を組み合わせるのが特に好ましい。特に、スタチンとしてピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を用いる場合においては、優れた血中ＬＤＬコレステロール低下作用を得る観点から、ピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体換算で１質量部に対し、ピリミジン化合物（１）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体換算で０．１～１０００質量部を組み合わせるのが好ましく、１～６００質量部を組み合わせるのがより好ましく、５～４００質量部を組み合わせるのが特に好ましい。また、スタチンとしてアトルバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を用いる場合においては、優れた血中ＬＤＬコレステロール低下作用を得る観点から、アトルバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体換算で１質量部に対し、ピリミジン化合物（１）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体換算で０．０１～５００質量部を組み合わせるのが好ましく、０．０５～２００質量部を組み合わせるのがより好ましく、０．１～１００質量部を組み合わせるのが特に好ましい。
　本明細書において「ＬＤＬコレステロールを低下させるための医薬」は、血液中のＬＤＬコレステロール量が上昇している場合（好適には、正常値よりも上昇している場合）や、血液中のＬＤＬコレステロール量の上昇が予測される場合（例えば、医薬の服用等により一時的にＬＤＬコレステロール量が抑制されているものの、医薬の服用等を中止すればＬＤＬコレステロール量の上昇が見込まれる場合）等において、これを低下させるため好適に用いられる。
　ＬＤＬコレステロールを低下させるための医薬は、例えば、脂質異常症（例えば原発性高脂血症、続発性高脂血症等）の予防及び／又は治療剤、好適には高コレステロール血症（高ＬＤＬコレステロール血症）（例えば、原発性高コレステロール血症、続発性高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症等）の予防及び／又は治療剤等として使用できる。
　スタチンとピリミジン化合物（１）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を組み合わせてなる、ＬＤＬコレステロールを低下させるための医薬は、その成分であるスタチンとピリミジン化合物（１）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をそれぞれ別個独立の製剤（例えば、スタチンを含有する製剤と、ピリミジン化合物（１）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する製剤の組み合わせを含む単一のパッケージ（キット製剤）の形態など）とし、それらを同時又は間隔をおいて投与してもよいし、両成分を共に含有する医薬製剤（配合剤(combination drug)）として投与してもよいが、服用の簡便性の観点から、両成分を共に含有する配合剤とするのが好ましい。
　スタチンと組み合わせて投与される、ピリミジン化合物（１）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有するＬＤＬコレステロールを低下させるための医薬は、スタチンと組み合わせて使用することを用法とするものであり、例えば、ピリミジン化合物（１）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬を、スタチンを含有する医薬と同時に又は間隔をおいて投与するのがよい。
　当該医薬の具体的態様としては、例えば、ＬＤＬコレステロールを低下させるための医薬品であって、下記の（Ａ）及び（Ｂ）；
（Ａ）ピリミジン化合物（１）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有するＬＤＬコレステロールを低下させるための医薬；
（Ｂ）前記医薬を、スタチンと組み合わせて投与することを指示する指示書；
を含む医薬品が挙げられる。当該指示書としては、具体的には例えば、効能・効果や用法・用量などに関する説明事項を記載したいわゆる能書（添付文書）、ラベル（label）などが挙げられる。
　また、ピリミジン化合物（１）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と組み合わせて投与される、スタチン類を含有するＬＤＬコレステロールを低下させるための医薬は、ピリミジン化合物（１）と組み合わせて使用することを用法とするものであり、例えば、スタチン類を含有する製剤を、ピリミジン化合物（１）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する製剤と同時に又は間隔をおいて投与するのがよい。
　当該医薬の具体的態様としては、例えば、ＬＤＬコレステロールを低下させるための医薬品であって、下記の（Ａ）及び（Ｂ）；
（Ａ）スタチンを含有するＬＤＬコレステロールを低下させるための医薬；
（Ｂ）前記医薬を、ピリミジン化合物（１）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と組み合わせて投与することを指示する指示書；
を含む医薬品が挙げられる。当該指示書としては、具体的には例えば、効能・効果や用法・用量などに関する説明事項を記載したいわゆる能書（添付文書）、ラベル（label）などが挙げられる。
　本明細書において、医薬の具体的形状（剤形）は特に限定されるものではなく、固形状、半固形状、又は液状製剤のいずれの形状であってもよく、その利用目的等に応じて選択することができる。医薬の剤形としては、例えば、第十六改正日本薬局方　製剤総則等に記載の剤形が挙げられる。より具体的には、経口投与用の剤形としては、錠剤（例えば、通常錠、口腔内崩壊型錠剤、チュアブル錠、発泡錠、分散錠、溶解錠などを含む。）、カプセル剤、顆粒剤（例えば、発泡顆粒剤などを含む。）、散剤等の固形製剤；経口ゼリー剤等の半固形状製剤；経口液剤（例えば、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、リモナーデ剤などを含む。）等の液状製剤等が挙げられる。また、非経口投与用の剤形としては、注射剤、吸入剤、点眼剤、点耳剤、点鼻剤、坐剤、外用固形剤、外用液剤、スプレー剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、貼付剤等が挙げられる。
　医薬の剤形としては、服用の容易性の観点から、経口投与用の固形製剤が好ましく、錠剤、カプセル剤、顆粒剤又は散剤が特に好ましい。
　医薬は、その剤形に応じ、例えば第十六改正日本薬局方　製剤総則等に記載の公知の方法により製造することができる。この場合において、医薬には、製薬上許容される担体（添加物）を加えてもよい。こうした添加物としては、例えば、賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、矯味剤、香料、被膜剤、希釈剤等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
　以下、実施例、試験例、参考例等により本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。以下の実施例、試験例、参考例等において、ピリミジン化合物（１）のフリー体は、特許文献５に記載の方法によって製造することができる。また、ピリミジン化合物（１）の塩酸塩及びその結晶は、後記　参考例１に記載の方法によって製造することができる。
　なお、下記実施例、試験例、参考例等で用いられている略号は下記の意味を示す。
　ｓ：シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）
　ｄ：ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ）
　ｔ：トリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ）
　ｑ：クアルテット（ｑｕａｒｔｅｔ）
　ｍ：マルチプレット（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）
　ｂｒ：ブロード（ｂｒｏａｄ）
　Ｊ：カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｃｏｎｓｔａｎｔ）
　Ｈｚ：ヘルツ（Ｈｅｒｔｚ）
　ＤＭＳＯ－ｄ6：重ジメチルスルホキシド
　1Ｈ－ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴
［試験例１］スタチンとＣＥＴＰ阻害剤の併用の評価
試験例１－１：ピタバスタチンとピリミジン化合物（１）の併用の評価
　以下の試験により、ピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物とピリミジン化合物（１）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の併用による血中ＬＤＬコレステロール低下作用の増強の有無を評価した。
１．方法
　雄性モルモット（６週齢、Ｓｌｃ：Ｈａｒｔｌｅｙ、日本エスエルシー(株)）を実験に使用した。頸静脈より採血を行い、血漿中総コレステロール及び体重を元に群分けを行った。群分けの２日後から、溶媒投与群（０．５％メチルセルロース水溶液：コントロール群）、ピタバスタチン単独投与群、ピリミジン化合物（１）単独投与群、ピタバスタチンとピリミジン化合物（１）の併用投与群を設定し、２週間、各薬剤又は溶媒を経口投与した。
　反復投与終了後にペントバルビタール麻酔下に採血を行い、血漿中のＬＤＬコレステロールの量（ｍｇ／ｄｌ。以下、「血漿中ＬＤＬコレステロール量」と表記する。）をUsuiらの方法（Usui et al., Clin. Chem., 46, 63-72 (2000)）により高速液体クロマトグラフィーを用いて測定した。
２．群構成
　群構成は以下の４通りとし、各群につき６匹のモルモットを使用した。
（１）コントロール群
（２）ピタバスタチン単独投与群：ピタバスタチンカルシウム５水和物を、１ｍｇ／ｋｇ体重の用量で経口投与した。
（３）ピリミジン化合物（１）単独投与群：ピリミジン化合物（１）　１塩酸塩を、３０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で経口投与した。
（４）ピタバスタチンとピリミジン化合物（１）併用投与群：ピタバスタチンカルシウム５水和物を１ｍｇ／ｋｇ体重の用量で、ピリミジン化合物（１）　１塩酸塩を３０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で、経口投与した。
３．統計解析及びデータ処理法
　血漿中ＬＤＬコレステロール量を、平均値±標準偏差として得た。得られた試験結果につき、コントロール群と各種薬物投与群との間で、Dunnettの多重比較検定を行い、有意差の有無を判定した（危険率５％未満を有意差有り、とした。）。また、コントロール群とピリミジン化合物（１）単独投与群との間で、ｔ検定を行い、有意差の有無を判定した（危険率５％未満を有意差有り、とした。）。また、ピタバスタチン単独投与群と、ピタバスタチンとピリミジン化合物（１）併用投与群との間で、ｔ検定を行い、有意差の有無を判定した（危険率５％未満を有意差有り、とした。）。
　また、コントロール群及び各種薬物投与群の血漿中ＬＤＬコレステロール量の平均値から、以下に示す式に従い、各種薬物投与群における血漿中ＬＤＬコレステロールの低下の割合（「血漿中ＬＤＬコレステロール低下率」）を算出した。
（数１）
血漿中ＬＤＬコレステロール低下率（％）＝［（Ｃｃ－Ｃｔ）／Ｃｃ］×１００
（式中、Ｃｃはコントロール群の血漿中ＬＤＬコレステロール量の平均値を示し、Ｃｔは各種薬物投与群の血漿中ＬＤＬコレステロール量の平均値を示す。）
　さらに、コントロール群の血漿中ＬＤＬコレステロール量の平均値を１とした場合の各種薬物投与群の血漿中ＬＤＬコレステロール量の平均値を相対指数として算出した。
４．試験結果
　試験結果を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　表１中、＊＊及び＊＊＊は、Dunnettの多重比較検定を用いてコントロール群との比較で、それぞれ危険率１％未満及び０．１％未満で有意差があったことを示す。♯は、ｔ検定を用いてピタバスタチン単独投与群との比較で危険率５％未満で有意差があったことを示す。
　また、バルジの方法による相乗効果の判定を行った。
　表１に示される試験結果より、ピタバスタチンとピリミジン化合物（１）併用投与群において、コントロール群及びピタバスタチン単独投与群と比較して血漿中ＬＤＬコレステロール量の顕著な低下が認められた。コントロール群と比較した血漿中ＬＤＬコレステロール量の割合（相対指数）は、ピタバスタチン単独投与群で０．６９、ピリミジン化合物（１）単独投与群で０．８４であり、その積（０．５８）は併用投与群の相対指数０．４９よりも大きく、バルジの方法により相乗効果が確認された。
　以上の試験結果から、ピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物とピリミジン化合物（１）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を併用投与することにより、血漿中ＬＤＬコレステロール低下作用が相乗的に増強されることが明らかとなった。
試験例１－２：ピタバスタチンとアナセトラピブの併用の評価
　ピリミジン化合物（１）３０ｍｇ／ｋｇ体重の代わりに、アナセトラピブを３０ｍｇ／ｋｇ体重で投与したほかは試験例１－１と全く同一の方法により試験を実施した。
　結果を表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　表２に示される試験結果より、ＣＥＴＰ阻害剤としてアナセトラピブを用いた場合には、ピリミジン化合物（１）を用いた場合と異なり、ピタバスタチン単独投与群と比較して血漿中ＬＤＬコレステロール量の更なる低下は見られず、併用による血漿中ＬＤＬコレステロール低下作用の増強は認められなかった。
　以上の試験例１－１及び１－２の結果から、スタチンとピリミジン化合物（１）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物との併用は優れた血漿中ＬＤＬコレステロール低下作用を有し、併用による血漿中ＬＤＬコレステロール低下作用の増強は、スタチンとアナセトラピブとの併用と比較して顕著に強力であることが明らかとなった。
［参考試験例１］結晶化条件の検討
　各種サンプル（ピリミジン化合物（１）のフリー体、及びその塩類（塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、Ｄ－（－）－アルギニン塩、シンコニジン塩））について、以下の方法により結晶化条件を検討した。
　なお、ピリミジン化合物（１）の塩酸塩は参考例１中、１－１の工程１記載の方法にて得た。また、他の塩類は、メタノールに溶解したピリミジン化合物（１）のフリー体と、水に溶解した酸又は塩基とを、等モルで混合撹拌した後で溶媒を留去することにより得た。
　各種サンプルを４～１００倍量（Ｖ／Ｗ）の溶媒１に溶解した。得られた溶液に、当該溶液が濁り始めるまで溶媒２を添加した後、所定の操作を行った。その後、溶液の状態を目視により観察し、結晶形成の有無を評価した。
　結果を、ピリミジン化合物（１）のフリー体について表３に、塩酸塩について表４に、臭化水素酸塩について表５に、硫酸塩について表６に、Ｄ－（－）－アルギニン塩について表７に、シンコニジン塩について表８にそれぞれ示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
　以上の検討結果から、ピリミジン化合物（１）は、塩酸塩とした場合に特異的に結晶が析出することが明らかとなった。
［参考例１］（Ｓ）－トランス－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸　塩酸塩の結晶の製造
１－１：ピリミジン化合物（１）　塩酸塩の結晶の製造　その１
工程１
　（Ｓ）－トランス－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸のフリー体　１．１ｋｇ（１．３５ｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（１５．３ｋｇ）に溶解し、０℃に冷却した。次いで、得られた溶液に、１６．７％塩酸／１，４－ジオキサン溶液５０３．９ｇ（塩酸２．３１ｍｏｌ）を０～１０℃で滴下した後、同温にて１時間攪拌した。析出した固体をろ取した後、冷却したｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（１．８５ｋｇ）で洗浄し、４０～５０℃で１２時間減圧乾燥し、（Ｓ）－トランス－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸　塩酸塩の非晶質１．１４ｋｇ（収率１００％）を得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ：０．７２－０．９２（７Ｈ, ｍ）,１．３０（１Ｈ, ｍ）,１．５０（３Ｈ,ｄ,Ｊ＝６．６Ｈｚ）,１．６２－１．７０（５Ｈ,ｍ）,２．０２（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝６．８Ｈｚ）,２．７１（１Ｈ,ｍ）,２．７５（１Ｈ,ｂｒｓ）,２．９０（３Ｈ,ｂｒｓ）,３．０７（３Ｈ,ｓ）,３．６２（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝５．５Ｈｚ）,４．４０（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝５．７Ｈｚ）,４．６７（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１７．６Ｈｚ）,４．８０（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１７．８Ｈｚ）,６．２４（１Ｈ,ｑ,Ｊ＝６．８Ｈｚ）,７．１０（１Ｈ,ｓ）,７．３３（１Ｈ,ｂｒｓ）,７．４７（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８．３Ｈｚ）,７．８４（２Ｈ,ｓ）,７．９４（１Ｈ,ｓ）,８．３５（２Ｈ，ｓ）．
工程２
　工程１で得られた（Ｓ）－トランス－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸　塩酸塩の非晶質（６７６ｍｇ）を２－プロパノール（１．３５ｍＬ）に５０～５５℃で加熱溶解させた後、ヘプタン（６７６μＬ）を５０℃で加え、５～１５℃にて１４時間密栓静置した。析出した固体をろ取し、４０℃にて減圧乾燥し、（Ｓ）－トランス－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸　塩酸塩の結晶５７６ｍｇ（収率８５％）を得た。
１－２：ピリミジン化合物（１）　塩酸塩の結晶の製造　その２
　前記１－１　工程１記載の方法によって得た（Ｓ）－トランス－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸　塩酸塩の非晶質１．１４ｋｇ（１．３５ｍｏｌ）を酢酸イソプロピル（９．９８ｋｇ）に懸濁し、６５～７５℃に加熱し溶解させた。得られた溶液に、同温にて前記１－１　工程２記載の方法によって得た（Ｓ）－トランス－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸　塩酸塩の結晶１１ｇを種晶として加え３時間撹拌した。その後、２時間かけて４５～５５℃に冷却し、さらに３時間かけて１５～２５℃に冷却し、同温にてさらに１６時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、酢酸イソプロピル（１７２０ｇ）で洗浄した後、３５～４５℃で１２時間減圧乾燥し、（Ｓ）－トランス－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸　塩酸塩の結晶１．０２ｋｇ（収率８５％）を得た。
　なお、元素分析の結果、以下の通り、得られた塩酸塩は、１塩酸塩であることが明らかとなった。
元素分析結果：
計算値（１塩酸塩として）：Ｃ　５０．９１％、Ｈ　４．９８％、Ｎ　６．６０％、Ｃｌ　４．１７％
実測値：Ｃ　５０．７９％、Ｈ　４．７０％、Ｎ　６．４０％、Ｃｌ　３．９４％
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ：０．７２－０．９２(７Ｈ,ｍ),１．２９(１Ｈ,ｍ),１．４９(３Ｈ,ｄ,Ｊ＝６．８Ｈｚ),１．６２－１．７０(５Ｈ,ｍ),２．０２(２Ｈ,ｄ,Ｊ＝６．６Ｈｚ),２．７１(１Ｈ,ｍ),２．８０－２．９０(３Ｈ,ｍ),３．０７(３Ｈ,ｓ),３．６２(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝５．５Ｈｚ),４．４０(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝５．７Ｈｚ),４．６５(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１６．４Ｈｚ),４．７８(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１７．１Ｈｚ),６．２３(１Ｈ,ｑ,Ｊ＝６．８Ｈｚ),７．０９(１Ｈ,ｓ),７．２９(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８．０Ｈｚ),７．４５(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝７．８Ｈｚ),７．８３(２Ｈ,ｓ),７．９４(１Ｈ,ｓ),８．３５(２Ｈ,ｓ).
１－３：ピリミジン化合物（１）　塩酸塩の結晶の製造　その３
　（Ｓ）－トランス－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸のフリー体１６．１ｋｇ（１９．８ｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、酢酸イソプロピル（１２４ｋｇ）に溶解し、４０～５０℃に加熱した。次いで、得られた溶液に、６．３％塩酸／酢酸イソプロピル溶液１５．０ｋｇ（塩酸２５．９８ｍｏｌ）を滴下した後、６５～７５℃に昇温した。得られた溶液に、同温にて前記１－１　工程２記載の方法によって得た（Ｓ）－トランス－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸　塩酸塩の結晶２５ｇを種晶として加え、さらに６．３％塩酸／酢酸イソプロピル溶液７．０ｋｇ（塩酸１２．０８ｍｏｌ）を滴下し、７時間撹拌した。その後、３時間かけて４５～５５℃に冷却し、さらに４時間かけて１５～２５℃に冷却し、同温にてさらに１６時間撹拌した。析出した結晶をろ取した後、酢酸イソプロピル（３２．４ｋｇ）で洗浄し、４０～５０℃で１２時間減圧乾燥し、（Ｓ）－トランス－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸　塩酸塩の結晶１５．３５ｋｇ（収率９１％）を得た。
　なお、元素分析の結果、得られた塩酸塩は、１塩酸塩であることが明らかとなった。
元素分析結果：
計算値（１塩酸塩として）：Ｃ　５０．９１％、Ｈ　４．９８％、Ｎ　６．６０％、Ｃｌ　４．１７％
実測値：Ｃ　５０．８２％、Ｈ　４．９８％、Ｎ　６．５６％、Ｃｌ　４．１５％
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ：０．７２－０．９２(７Ｈ,ｍ),１．２９(１Ｈ,ｍ),１．４９(３Ｈ,ｄ,Ｊ＝６．８Ｈｚ),１．６２－１．７０(５Ｈ,ｍ),２．０２(２Ｈ,ｄ,Ｊ＝６．６Ｈｚ),２．７１(１Ｈ,ｍ),２．８０－２．９０(３Ｈ,ｍ),３．０７(３Ｈ,ｓ),３．６２(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝５．５Ｈｚ),４．４０(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝５．７Ｈｚ),４．６５(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１６．４Ｈｚ),４．７８(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１７．１Ｈｚ),６．２３(１Ｈ,ｑ,Ｊ＝６．８Ｈｚ),７．０９(１Ｈ,ｓ),７．２９(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８．０Ｈｚ),７．４５(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝７．８Ｈｚ),７．８３(２Ｈ,ｓ),７．９４(１Ｈ,ｓ),８．３５(２Ｈ,ｓ).
１－４：ピリミジン化合物（１）　塩酸塩の結晶の物性評価
　前記１－３で得られた結晶について、下記の通り粉末Ｘ線回折測定、及び熱分析測定を行った。
＜粉末Ｘ線回折測定＞
　前記１－３で得られた結晶について粉末Ｘ線回折の測定を行った。粉末Ｘ線回折の測定は、粉砕した結晶サンプルをＸ線回折用シリコン無反射試料板の試料ホルダー部分に充填し、以下の条件で行った。
　粉末Ｘ線回折測定装置：ＲＩＮＴ－ＵｌｔｉｍａＩＶ－Ｐｒｏｔｅｃｔｕｓ（（株）リガク製）
　Ｘ線種：銅Ｋα線（λ＝１．５４Å）
　回折角２θの走査範囲：３．００°～４０．００°
　サンプリング幅：０．０２°
　スキャン速度：２．００°／分
　得られた回折パターンを図１に示す。なお、図１中、縦軸は回折強度（カウント／秒（ｃｐｓ））を、横軸は回折角２θ（°）を示す。
　また、相対強度が３０以上の主要なピークについて、回折角２θ、半価幅、ｄ値、強度及び相対強度を表９に示す。
　図１及び表９から、１４．０±０．２°付近、１８．３±０．２°付近、２０．１±０．２°付近、２０．５±０．２°付近、２１．３±０．２°付近、２１．８±０．２°付近、２３．３±０．２°付近及び２４．０±０．２°付近の回折角（２θ）に主要なピークを有することが明らかとなった。
　また、１８．３±０．２°付近及び２０．５±０．２°付近の回折角（２θ）、特に２０．５±０．２°付近の回折角（２θ）に強度の強いピークを有することが明らかとなった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
＜熱分析測定＞
　参考例１－３で得られた結晶について熱分析測定を行った。熱分析測定は、サンプル約５ｍｇを熱分析用アルミパンに精密に秤量し、基準物質としてＡｌ2Ｏ3を使用して、窒素雰囲気下（１５０ｍＬ／ｍｉｎ）、昇温速度１０℃／分とし、熱分析装置Ｔｈｅｒｍｏ　Ｐｌｕｓ　２　システム（リガク社製）を用いて、示差熱分析法（ＤＴＡ）及び熱質量測定法（ＴＧ）によって行った。
　熱分析測定の結果を図２に示す。なお、図２中、縦軸は、ＤＴＡ曲線に対しては熱電対の熱起電力（μＶ）を、ＴＧ曲線に対しては質量変化（ｍｇ）を示し、横軸は温度（℃）を示す。
　図２で見られるように、ピリミジン化合物（１）　塩酸塩の結晶は、示差熱分析（ＤＴＡ）において１６２±５℃付近（詳細には、１６１．６℃）に吸熱ピークを有するものであった。以上の熱分析測定結果から、ピリミジン化合物（１）　塩酸塩の結晶は約１６２±５℃付近に融点を有するものと考えられた。
［参考試験例２］熱安定性試験
　試験化合物をガラス瓶に入れ、８０℃、１００℃又は１２０℃の温度条件下にて一定期間保存した後の試験化合物中のピリミジン化合物（１）の残存率（％）を測定した。
　残存率は、試験化合物に含まれるピリミジン化合物（１）の割合を、高速液体クロマトグラフィーを用いてピーク面積百分率として測定した。なお、高速液体クロマトグラフィーによる測定において、カラムとしてはＯＤＳカラムを使用し、溶媒としては０．１％ＴＦＡ水溶液と０．１％ＴＦＡアセトニトリル溶液の２種類を混合して使用し、検出波長は２４２ｎｍとした。
　得られたピリミジン化合物（１）の面積百分率より、以下の計算式にて残存率を算出した。
（数２）
残存率（％）＝保存後のピリミジン化合物（１）の面積百分率／保存前のピリミジン化合物（１）の面積百分率×１００
　なお、試験化合物としては、参考例１－３で得られた結晶（ピリミジン化合物（１）塩酸塩の結晶）及びピリミジン化合物（１）のフリー体を用いた。
　結果を表１０に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
　表１０記載の試験結果から、ピリミジン化合物（１）　塩酸塩の結晶は熱安定性に優れることが明らかとなった。
　本発明によれば、優れた血中ＬＤＬコレステロール低下作用を有する医薬を提供できるため、例えば医薬品産業等において利用できる。

Claims (29)

  1. 　スタチンと、（Ｓ）－トランス－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸若しくはその塩又はそれらの溶媒和物とを組み合わせてなる、ＬＤＬコレステロールを低下させるための医薬。
  2. 　スタチンと（Ｓ）－トランス－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸若しくはその塩又はそれらの溶媒和物とを共に含有する配合剤の形態である、請求項１記載の医薬。
  3. 　スタチンを含有する製剤と、（Ｓ）－トランス－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する製剤の組み合わせを含むキット製剤の形態である、請求項１記載の医薬。
  4. 　ＬＤＬコレステロールの低下を目的としてスタチンと組み合わせて投与される、（Ｓ）－トランス－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する、ＬＤＬコレステロールを低下させるための医薬。
  5. 　ＬＤＬコレステロールの低下を目的として（Ｓ）－トランス－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と組み合わせて投与される、スタチンを含有するＬＤＬコレステロールを低下させるための医薬。
  6. 　スタチンが、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン及びそれらの塩並びにそれらの溶媒和物よりなる群から選ばれる１種以上である、請求項１～５のいずれか１項記載の医薬。
  7. 　スタチンが、ピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である、請求項１～５のいずれか１項記載の医薬。
  8. 　（Ｓ）－トランス－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸若しくはその塩又はそれらの溶媒和物が、（Ｓ）－トランス－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸　塩酸塩である、請求項１～７のいずれか１項記載の医薬。
  9. 　（Ｓ）－トランス－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸　塩酸塩が結晶である、請求項８記載の医薬。
  10. 　脂質異常症の予防及び／又は治療剤である、請求項１～９のいずれか１項記載の医薬。
  11. 　高コレステロール血症の予防及び／又は治療剤である、請求項１～９のいずれか１項記載の医薬。
  12. 　ＬＤＬコレステロールを低下させるための医薬の製造のための、スタチンと、（Ｓ）－トランス－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の組み合わせの使用。
  13. 　スタチンと組み合わせて投与されるＬＤＬコレステロールを低下させるための医薬の製造のための、（Ｓ）－トランス－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の使用。
  14. 　（Ｓ）－トランス－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と組み合わせて投与されるＬＤＬコレステロールを低下させるための医薬の製造のための、スタチンの使用。
  15. 　スタチンが、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン及びそれらの塩並びにそれらの溶媒和物よりなる群から選ばれる１種以上である、請求項１２～１４のいずれか１項記載の使用。
  16. 　スタチンが、ピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である、請求項１２～１４のいずれか１項記載の使用。
  17. 　（Ｓ）－トランス－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸若しくはその塩又はそれらの溶媒和物が、（Ｓ）－トランス－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸　塩酸塩である、請求項１２～１６のいずれか１項記載の使用。
  18. 　（Ｓ）－トランス－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸　塩酸塩が結晶である、請求項１７記載の使用。
  19. 　医薬が、脂質異常症の予防及び／又は治療剤である、請求項１２～１８のいずれか１項記載の使用。
  20. 　医薬が、高コレステロール血症の予防及び／又は治療剤である、請求項１２～１８のいずれか１項記載の使用。
  21. 　ＬＤＬコレステロールを低下させるための、スタチンと、（Ｓ）－トランス－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の組み合わせ。
  22. 　ＬＤＬコレステロールの低下を目的としてスタチンと組み合わせて投与するための、（Ｓ）－トランス－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸若しくはその塩又はそれらの溶媒和物。
  23. 　ＬＤＬコレステロールの低下を目的として（Ｓ）－トランス－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と組み合わせて投与するための、スタチン。
  24. 　スタチンが、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン及びそれらの塩並びにそれらの溶媒和物よりなる群から選ばれる１種以上である、請求項２１～２３のいずれか１項記載の化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物。
  25. 　スタチンが、ピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である、請求項２１～２３のいずれか１項記載の化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物。
  26. 　（Ｓ）－トランス－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸若しくはその塩又はそれらの溶媒和物が、（Ｓ）－トランス－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸　塩酸塩である、請求項２１～２５のいずれか１項記載の化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物。
  27. 　（Ｓ）－トランス－｛４－［（｛２－［（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸　塩酸塩が結晶である、請求項２６記載の化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物。
  28. 　脂質異常症の予防及び／又は治療を目的とするものである、請求項２１～２７のいずれか１項記載の化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物。
  29. 　高コレステロール血症の予防及び／又は治療を目的とするものである、請求項２１～２７のいずれか１項記載の化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物。
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