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WO2016043323A1 - 製剤及びその製造方法 - Google Patents

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WO2016043323A1
WO2016043323A1 PCT/JP2015/076762 JP2015076762W WO2016043323A1 WO 2016043323 A1 WO2016043323 A1 WO 2016043323A1 JP 2015076762 W JP2015076762 W JP 2015076762W WO 2016043323 A1 WO2016043323 A1 WO 2016043323A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
surfactant
fatty acid
sucrose
acid ester
ester
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2015/076762
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
隆之 赤峰
和志 伊藤
紗織 利根
阿部　佳子
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sekisui Chemical Co Ltd
Sekisui Medical Co Ltd
Original Assignee
Sekisui Chemical Co Ltd
Sekisui Medical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Priority claimed from JP2014191274A external-priority patent/JP6058604B2/ja
Priority claimed from JP2014213069A external-priority patent/JP2016079136A/ja
Priority claimed from JP2015061771A external-priority patent/JP2016179963A/ja
Priority claimed from JP2015130493A external-priority patent/JP6097340B2/ja
Priority claimed from JP2015130489A external-priority patent/JP2017014128A/ja
Application filed by Sekisui Chemical Co Ltd, Sekisui Medical Co Ltd filed Critical Sekisui Chemical Co Ltd
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Priority to US15/502,754 priority patent/US10130710B2/en
Priority to EP15841975.4A priority patent/EP3195859A4/en
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    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5015—Organic compounds, e.g. fats, sugars

Definitions

  • the present invention relates to a preparation and a method for producing the same.
  • Particles containing active ingredients and surfactants, and formulations containing bases are used in a wide range of applications such as pharmaceuticals, foods and cosmetics.
  • the inventors of the present invention have found through the original research that there is room for improvement in the storage stability of the obtained preparation when the preparation is produced according to the conventional production method.
  • an object of the present invention is to provide a preparation containing particles containing an active ingredient and a surfactant, and a base, and having a superior storage stability.
  • the inventors of the present invention have made extensive studies to solve the above-mentioned problems, and have found that such problems can be solved by setting the content ratio of the surfactant in the preparation within a specific range with respect to the active ingredient.
  • the present invention has been completed through further trial and error based on this finding, and includes the following aspects.
  • Item 1 A particle containing at least one active ingredient and at least one surfactant, and a preparation comprising a base, A preparation containing the surfactants in a total amount of 5 to 100 parts by weight per 1 part by weight of the total of the active ingredients.
  • Item 2. The preparation according to Item 1, wherein the base has a water octanol partition coefficient of 6.5 to 17.0.
  • the base is: (A) having at least two hydrocarbon groups selected from the group consisting of an alkyl group, an alkenyl group, and an alkynyl group having 5 or more carbon atoms in the longest straight chain portion in total, and the hydrocarbon
  • Item 3. The preparation according to Item 1 or Item 2, which is contained.
  • Item 6. The preparation according to Item 3, wherein the solubility parameter (SP value) of the ester compound and hydrocarbon is 6.5 to 10 (cal / cm 3 ) 1/2 .
  • Item 6. Item 5. The preparation according to Item 3 or 4, wherein the ester compound is at least one ester compound selected from the group consisting of isononyl isononanoate, isotridecyl isononanoate, neopentyl glycol diisononanoate, triethylhexanoin and triheptanoin.
  • Item 7. Item 7. The preparation according to any one of Items 1 to 6, wherein a weighted average value of HLB values of the surfactant is 10 or less.
  • Item 8. The preparation according to any one of Items 1 to 7, wherein the surfactant has an alkyl chain.
  • the surfactant is at least selected from the group consisting of sucrose fatty acid ester, glycerin fatty acid ester, polyoxyethylene glycerin fatty acid ester, sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene sorbit fatty acid ester, polyoxyethylene castor oil and hydrogenated castor oil.
  • Item 9. The preparation according to any one of Items 1 to 8, which is a surfactant.
  • Item 10. Item 10.
  • sucrose fatty acid ester is at least one sucrose fatty acid ester selected from the group consisting of sucrose palmitate, sucrose oleate, and sucrose behenate.
  • the active ingredient contains an easily crystalline compound, and the surfactant contains 5 to 100 parts by weight of a surfactant having a melting point of ⁇ 40 ° C. or higher with respect to 1 part by weight of the easily crystalline compound.
  • Item 15. Item 15. The preparation according to Item 14, wherein the surfactant is a sucrose fatty acid ester.
  • sucrose fatty acid ester is an ester of sucrose and a saturated and / or unsaturated monovalent fatty acid having 8 to 30 carbon atoms.
  • the sucrose fatty acid ester is at least one sucrose fatty acid ester selected from sucrose laurate, sucrose oleate and sucrose erucate.
  • the present invention it is possible to provide a preparation containing particles containing an active ingredient and a surfactant, and a base, and having excellent storage stability.
  • composition of Formulation contains at least the following particles.
  • 1.1 Particles contain at least one active ingredient and at least one surfactant. More specifically, the particles consist of at least two fractions: a first fraction containing the active ingredient and a second fraction containing a surfactant. When the particles have such a configuration, for example, when applied to the skin, the preparation of the present invention can release the active ingredient of the first fraction gradually.
  • the first fraction and the second fraction need only be linked to each other to form an aggregate, and the positional relationship between them is not particularly limited.
  • the particles are particles in which the second fraction covers part or all of the surface of the first fraction.
  • the entire surface of the core part does not necessarily have to be covered with the shell part.
  • the particles are particles in which the first fraction and the second fraction are mixed with each other.
  • the particles of the present invention are not particularly limited, but the water content is preferably 20% by weight or less, more preferably 5% by weight or less, and even more preferably 1% by weight or less in terms of absorbability of the active ingredient.
  • the first fraction contains at least an active ingredient.
  • any of those requiring a systemic action and those requiring a local action can be used.
  • the active ingredient is not particularly limited and can be selected widely.
  • hydrophilic active ingredient One example of an active ingredient is a hydrophilic compound.
  • the active ingredient is not particularly limited when it is hydrophilic, but typically has the following characteristics:
  • the molecular weight is 1 million or less, and the octanol water partition coefficient is -8 to 6.
  • the molecular weight is preferably 10,000 or less, more preferably 5000 or less, and still more preferably 2000 or less. Although the minimum of molecular weight is not specifically limited, Usually, it is 50 or more.
  • the octanol water partition coefficient is preferably -6 to 5, more preferably -5 to 4.
  • the octanol water partition coefficient is calculated by adding the component to be measured into a flask containing n-octanol and an aqueous buffer solution of pH 7 or water and then shaking, and from the effective component concentration of each phase, It is assumed that it is calculated by an equation.
  • Octanol water partition coefficient Log 10 (concentration in octanol phase / concentration in water phase)
  • the active ingredient is not particularly limited when it is a drug, but those that require a systemic action or a local action are preferably used.
  • the drug are not particularly limited, for example, dementia therapeutics such as memantine, donepezil, rivastigmine and galantamine, antiepileptic drugs, antidepressants, antiparkinsonian drugs, antiallergic drugs, anticancer drugs, antidiabetic drugs, In addition to antihypertensive agents, ED therapeutic agents, skin disease agents, local anesthetics and osteoporosis agents, nasal drops, eye drops, oral drugs and suppositories, and pharmaceutically acceptable salts thereof can be mentioned.
  • dementia therapeutics such as memantine, donepezil, rivastigmine and galantamine
  • antiepileptic drugs such as memantine, donepezil, rivastigmine and galantamine
  • antiepileptic drugs such as memantine, donepezil, rivastigmine and galantamine
  • antiepileptic drugs such as memantine, donepezil, rivastigmine and galantamine
  • antiepileptic drugs such
  • the pharmaceutically acceptable salt is not particularly limited, and examples thereof include hydrochloride such as memantine hydrochloride and donepezil hydrochloride, tartrate such as rivastigmine tartrate, and hydrobromide such as galantamine hydrobromide.
  • the active ingredient is not particularly limited as long as it is required for skin permeation for cosmetic use.
  • vitamin ingredients such as vitamin C and vitamin E
  • moisturizing ingredients such as hyaluronic acid, ceramide and collagen
  • tranexamic acid Whitening ingredients such as arbutin
  • hair growth ingredients such as minoxidil
  • cosmetic ingredients such as FGF (fibroblast growth factor) and EGF (epidermal growth factor), and salts and derivatives thereof.
  • Active ingredient having no surface activity Another example of the active ingredient is a compound having no surface activity (non-surface active compound).
  • whether or not a certain compound has a surface activity is determined as follows. When foaming is observed when the compound of interest is dissolved at 0.5 wt% in 100 ml of pure water at room temperature and stirred at 500 rpm, it has a surface-active effect. Judge that it is not.
  • the non-surfactant compound is not particularly limited, and a wide range of compounds can be used, but a water octanol distribution coefficient of ⁇ 6 to 6 is preferable from the viewpoint of the effect of the present invention. In this respect, it is particularly preferable to use a non-surfactant compound having a water octanol distribution coefficient of -3 to 6.
  • non-surfactant compound examples are not particularly limited.
  • a drug donepezil, vardenafil, fesoterodine, octreotide, gabapentin and risedronic acid, or a pharmacologically acceptable salt thereof, etc. It is done.
  • pharmacologically acceptable salts are not particularly limited, and examples thereof include donepezil hydrochloride, vardenafil hydrochloride hydrate, fesoterodine fumarate, octreotide hydrochloride, risedronate sodium hydrate and the like. It is done.
  • an active ingredient active ingredient that is an easily crystalline compound is an easily crystalline compound.
  • the easily crystalline compound is not particularly limited as long as it is a compound that becomes crystalline in the first fraction of the present invention.
  • an easily crystalline compound for example, a compound having a characteristic of being easily acicular when recrystallized can be mentioned.
  • the easily crystalline compound may be a compound that becomes a needle crystal in the first fraction of the present invention.
  • the easily crystalline compound are not particularly limited.
  • a drug memantine or a salt thereof, depogen, aspirin and the like can be mentioned.
  • the easily crystalline compound is a drug
  • the above pharmacologically acceptable salts can also be used as the compound.
  • an active ingredient active ingredient that is a compound having a hydrophilic group and a hydrophobic group is a compound having a hydrophilic group and a hydrophobic group.
  • the compound having a hydrophilic group and a hydrophobic group is not particularly limited. Although not particularly bound by theory, a compound having a hydrophilic group and a hydrophobic group can exhibit an action as a surfactant.
  • the compound having a hydrophilic group and a hydrophobic group is typically a compound having at least one of the following characteristics (1) to (3): (1) The molecular weight is 100 to 10,000. (2) The water solubility is 0.1% to 100%. (3) The HLB value is 0-7 or 10-20.
  • the molecular weight is preferably 100 to 5000, more preferably 100 to 1000.
  • the water solubility is preferably 1% to 50%, more preferably 5% to 50%.
  • the HLB value is preferably 0 to 5, more preferably 0 to 3.
  • the water solubility is a value based on the EPA method (EPA Chemical Fate testing Guidline CG-1500 "Water500Solubility").
  • Specific examples of the compound having a hydrophilic group and a hydrophobic group are not particularly limited, and examples thereof include montelukast, benzalkonium chloride, dehydrocholic acid, polidocanol and the like in the case of a drug.
  • the compound having a hydrophilic group and a hydrophobic group is a drug
  • the above-mentioned pharmacologically acceptable salt can also be used as the compound.
  • compound having a hydrophilic group and a hydrophobic group include, for example, cosmetics and fragrances.
  • the amount of the active ingredient contained in the particles can be, for example, 0.1 to 50% by weight with respect to the whole particles, although it depends on the type of the active ingredient.
  • the first fraction may contain two or more active ingredients as necessary.
  • the preparation of the present invention can be used as a compounding agent.
  • the first fraction may further contain at least one other component in addition to the active component.
  • Other components are not particularly limited, and examples include stabilizers, absorption promoters, irritation reducing agents, and preservatives.
  • the stabilizer has a function of stabilizing the structure of the particles, prevents the particles from unintentionally disintegrating at an early stage, and has a role of ensuring a sustained release effect of the active ingredient.
  • the stabilizer is not particularly limited, and specific examples include polysaccharides, proteins, and hydrophilic polymer materials.
  • a stabilizer may contain 1 type, or 2 or more types.
  • the content of the stabilizer in the first fraction can be appropriately set depending on the type of the stabilizer. For example, the stabilizer is blended so that the weight ratio of the active ingredient and the stabilizer is 100: 1 to 1:10. You can also.
  • the absorption promoter is not particularly limited, and specifically includes higher alcohols, N-acyl sarcosine and salts thereof, higher monocarboxylic acids, higher monocarboxylic acid esters, aromatic monoterpene fatty acid esters, 2 to 10 carbon atoms. And divalent carboxylic acids and salts thereof, polyoxyethylene alkyl ether phosphates and salts thereof, lactic acid, lactic acid esters, and citric acid.
  • the absorption promoter may contain 1 type (s) or 2 or more types.
  • the content of the absorption accelerator in the core part can be appropriately set depending on the type of the absorption accelerator, but for example, it may be blended so that the weight ratio of the active ingredient to the absorption accelerator is 100: 1 to 1:50. it can.
  • the irritation reducing agent is not particularly limited, but specifically, hydroquinone glycoside, pantethine, tranexamic acid, lecithin, titanium oxide, aluminum hydroxide, sodium nitrite, sodium hydrogen nitrite, soybean lecithin, methionine, glycyrrhetin Examples include acids, BHT, BHA, vitamin E and derivatives thereof, vitamin C and derivatives thereof, benzotriazole, propyl gallate, and mercaptobenzimidazole.
  • the irritation reducing agent may contain one kind or two or more kinds.
  • the content ratio of the irritation reducing agent in the first fraction can be appropriately set depending on the type, but it can also be blended so as to be, for example, 0.1% to 50%.
  • Preservatives are not particularly limited, and specific examples include methyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, phenoxyethanol, benzalkonium chloride, and thymol.
  • the content of the preservative in the first fraction can be set as appropriate depending on the type of the preservative, but it can also be blended so as to be, for example, 0.01% to 10%.
  • preservative may contain 1 type (s) or 2 or more types.
  • the second fraction contains at least one surfactant.
  • the preparation of the present invention is characterized in that it contains surfactants in a total amount of 5 to 100 parts by weight with respect to 1 part by weight of the total active ingredients. Due to this feature, the preparation of the present invention is excellent in storage stability.
  • the preparation of the present invention may contain a plurality of types of surfactants.
  • the surfactant one having a weighted average value of HLB values of 10 or less, preferably 5 or less, more preferably 3 or less can be used.
  • the surfactant is preferably one having a melting point of 50 ° C. or lower, more preferably 40 ° C. or lower in terms of absorbability.
  • the surfactant preferably has a weighted average value of HLB value of 10 or less and a melting point of 50 ° C. or less, more preferably a weighted average value of HLB value of 5 or less and a melting point. Can be used, and more preferably, the weighted average value of HLB values is 5 or less and the melting point is 40 ° C. or less.
  • weighted average value (xA + yB + zC) ⁇ (x + y + z)
  • the melting point in the present invention is determined from an endothermic peak in differential scanning calorimeter (DSC) measurement.
  • DSC differential scanning calorimeter
  • the surfactant is not particularly limited and can be appropriately selected depending on the application. For example, it can be widely selected from those that can be used as external medicines or cosmetics.
  • the surfactant may be any of a nonionic surfactant, an anionic surfactant, a cationic surfactant and an amphoteric surfactant.
  • nonionic surfactant examples include, but are not limited to, fatty acid esters, fatty alcohol ethoxylates, polyoxyethylene alkylphenyl ethers, alkyl glycosides, and fatty acid alkanolamides.
  • the fatty acid ester is not particularly limited, but a sugar fatty acid ester is preferable.
  • sucrose fatty acid ester is preferable.
  • Specific examples include esters of sucrose with fatty acids such as erucic acid, oleic acid, lauric acid, stearic acid and behenic acid.
  • fatty acid esters are not particularly limited, and examples include esters of fatty acids with at least one of glycerin, polyglycerin, polyoxyethylene glycerin, sorbitan, and polyoxyethylene sorbit.
  • polyglycerol fatty acid ester is preferable.
  • anionic surfactant examples include alkyl sulfate ester salts, polyoxyethylene alkyl ether sulfate ester salts, alkylbenzene sulfonate salts, fatty acid salts, and phosphate ester salts.
  • Examples of the cationic surfactant include alkyl trimethyl ammonium salts, dialkyl dimethyl ammonium salts, alkyl dimethyl benzyl ammonium salts, and amine salts.
  • amphoteric surfactants include alkylamino fatty acid salts, alkylbetaines, and alkylamine oxides.
  • the blending amount of the surfactant can be appropriately set within the range in which the effect of the present invention is exerted.
  • the weight ratio with the active ingredient can be 1: 5 to 1: 100.
  • the preparation of the present invention has excellent absorbability.
  • the weight ratio with respect to the active ingredient is preferably 1: 5 to 1:50, more preferably 1:10 to 1:30.
  • the surfactant is not particularly limited, but may have an alkyl chain.
  • the alkyl chain length is not particularly limited, but can be selected from a wide range of 8-30, and is particularly preferably 10-24.
  • the total weight ratio of the active ingredient and the alkyl chain contained in the surfactant is: If it is 1: 1 to 1:70, the preparation of the present invention has excellent absorbability. In this respect, the same weight ratio is preferably 1: 2 to 1:50.
  • the second fraction may further contain at least one other component in addition to the surfactant.
  • at least one other component for example, an irritation
  • the irritation reducing agent is not particularly limited, but specifically, hydroquinone glycoside, pantethine, tranexamic acid, lecithin, titanium oxide, aluminum hydroxide, sodium nitrite, sodium hydrogen nitrite, soybean lecithin, methionine, glycyrrhetin Examples include acids, BHT, BHA, vitamin E and derivatives thereof, vitamin C and derivatives thereof, benzotriazole, propyl gallate, and mercaptobenzimidazole.
  • the irritation reducing agent may contain one kind or two or more kinds.
  • the content ratio of the irritation reducing agent in the second fraction can be appropriately set depending on the type, but it can also be blended to be, for example, 0.1% to 50%.
  • the analgesic is not particularly limited, and specific examples include local anesthetics such as procaine, tetracaine, lidocaine, dibucaine and prilocaine, and salts thereof.
  • An analgesic may contain 1 type (s) or 2 or more types.
  • the content ratio of the analgesic agent in the second fraction can be appropriately set depending on the type of the analgesic agent, but it can also be blended to be, for example, 0.1% to 30%.
  • the absorption promoter is not particularly limited, and specifically includes higher alcohols, N-acyl sarcosine and salts thereof, higher monocarboxylic acids, higher monocarboxylic acid esters, aromatic monoterpene fatty acid esters, 2 to 10 carbon atoms. And divalent carboxylic acids and salts thereof, polyoxyethylene alkyl ether phosphates and salts thereof, lactic acid, lactic acid esters, and citric acid.
  • the absorption promoter may contain 1 type (s) or 2 or more types.
  • the content ratio of the absorption accelerator in the second fraction can be appropriately set depending on the type, but it can also be blended to be, for example, 0.1% to 30%.
  • the stabilizer has a function of stabilizing the particles, prevents unintended early disintegration of the particles, and ensures a sustained release effect of the drug.
  • the stabilizer is not particularly limited, and specifically, fatty acids and salts thereof, parahydroxybenzoates such as methylparaben and propylparapen, alcohols such as chlorobutanol, pendyl alcohol, and phenylethyl alcohol, thimerosal , Acetic anhydride, sorbic acid, sodium hydrogen sulfite, L-ascorbic acid, sodium ascorbate, butylhydroxyanisole, butylhydroxytoluene, propyl gallate, tocopherol acetate, dl- ⁇ -tocopherol, protein and polysaccharides.
  • a stabilizer may contain 1 type, or 2 or more types.
  • the content of the stabilizer in the second fraction can be appropriately set depending on the type of the stabilizer.
  • the weight ratio of the surfactant to the stabilizer is 1: 0.01 to 1:50. It can also be blended.
  • Preservatives are not particularly limited, and specific examples include methyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, phenoxyethanol and thymol.
  • preservative may contain 1 type (s) or 2 or more types.
  • the content of the preservative in the second fraction can be set as appropriate depending on the type of the preservative, but it can also be blended so as to be, for example, 0.01% to 10%.
  • the total amount of the surfactant is appropriately set within the range where the effect of the present invention is exhibited.
  • the weight ratio with respect to the non-surfactant compound contained in the particles is 1: 5 to 1: 100, more preferably 1:10 to 1:70, still more preferably 1:10 to 1: 30.
  • the active ingredient contains an easily crystalline compound
  • the active ingredient contains an easily crystalline compound
  • the following is preferred as the surfactant.
  • a surfactant having a melting point of ⁇ 40 ° C. or higher, more preferably ⁇ 10 to 60 ° C. is contained in an amount of 5 to 100 parts by weight with respect to 1 part by weight of the easily crystalline compound. This can suppress the crystal growth over time of the easily crystalline compound in the first fraction and stabilize the particles for a long period of time.
  • such a configuration of the second fraction suppresses crystal growth over time of the easily crystalline compound under low-temperature storage conditions (for example, 4 ° C. or lower) and stabilizes the particles for a long period of time. Can do.
  • the second fraction preferably contains 10 to 70 parts by weight of a surfactant having a melting point of ⁇ 40 ° C. or higher with respect to 1 part by weight of the easily crystalline compound. Thereby, particulate particles having a stable shape for a long time can be obtained. In this respect, it is more preferable that the second fraction contains 15 to 50 parts by weight of a surfactant having a melting point of ⁇ 40 ° C. or higher with respect to 1 part by weight of the easily crystalline compound.
  • the second fraction may be used in combination with a plurality of types of surfactants.
  • the second fraction may contain a plurality of surfactants having a melting point of ⁇ 40 ° C. or higher as a surfactant, or a melting point of 30% in addition to the surfactant having a melting point of ⁇ 40 ° C. or higher.
  • One type or two or more types of surfactants having a temperature lower than 0 ° C. may be contained.
  • the former ratio is 0.5% by weight based on the total amount of the surfactant. It can be made to be 20% by weight, preferably 1% by weight to 10% by weight.
  • the second fraction when the particles are produced, as described later, when using a solution in which a second fraction component containing a surfactant is dissolved in a solvent such as cyclohexane, hexane, or toluene, the second fraction is used. It is advantageous that the component contains a surfactant having a melting point of ⁇ 40 ° C. or higher and a surfactant having a melting point of less than 30 ° C., because the surfactant is easily dissolved in the solvent.
  • the surfactant having a melting point of ⁇ 40 ° C. or higher is not particularly limited, and specific examples include sucrose fatty acid esters.
  • the sucrose fatty acid ester is not particularly limited, and an ester of sucrose and a saturated or unsaturated monovalent fatty acid having 8 to 30 carbon atoms can be used.
  • sucrose fatty acid esters include, but are not limited to, sucrose laurate, sucrose oleate, and sucrose erucate.
  • sucrose fatty acid ester a plurality of sucrose fatty acid esters may be used in combination.
  • the surfactant having a melting point of ⁇ 40 ° C. or higher is not particularly limited, but a surfactant having an HLB value of 10 or less, preferably 7 or less can be used.
  • the total amount of the surfactant can be appropriately set within the range in which the effect of the present invention is exerted.
  • the weight ratio with the easily crystalline compound contained in the first fraction is 1:
  • the ratio may be 5 to 1: 100, more preferably 1:10 to 1:70, and still more preferably 1:15 to 1:50.
  • the surfactant has a melting point of 30 ° C. or higher. It is preferable that the surfactant is included.
  • the second fraction may be used in combination with a plurality of types of surfactants.
  • the second fraction may contain a plurality of surfactants having a melting point of 30 ° C. or higher as the surfactant, and in addition to the surfactant having a melting point of 30 ° C. or higher, the melting point is lower than 30 ° C. 1 type or 2 types or more of these surfactants may be included.
  • the former ratio is 0.5% by weight to the total amount of the surfactant. It can be 20% by weight, preferably 1% to 10% by weight.
  • the second fraction component containing a surfactant when producing the particles of the present invention, as described later, when using a solution in which the second fraction component containing a surfactant is dissolved in a solvent such as cyclohexane, hexane, or toluene, If the second fraction component contains a surfactant having a melting point of less than 30 ° C. in addition to the surfactant having a melting point of 30 ° C. or more, it is advantageous because the surfactant is easily dissolved in the solvent.
  • a solvent such as cyclohexane, hexane, or toluene
  • the surfactant having a melting point of 30 ° C. or higher is not particularly limited, and specific examples include sucrose fatty acid esters.
  • the sucrose fatty acid ester is not particularly limited, but preferably an ester of sucrose and a saturated or unsaturated monovalent fatty acid having 8 to 30 carbon atoms.
  • sucrose fatty acid ester examples include sucrose palmitate, sucrose oleate, and sucrose behenate.
  • sucrose fatty acid ester a plurality of sucrose fatty acid esters may be used in combination.
  • the surfactant having a melting point of 30 ° C. or higher is not particularly limited, but those having an HLB value of preferably 7 or less, more preferably 5 or less can be used.
  • the compounding amount of the total amount of the surfactant can be appropriately set within the range in which the effect of the present invention is exerted.
  • the weight ratio can be 1: 5 to 1: 100.
  • 1.1.3 group agent formulations of the present invention further comprises a base.
  • the preparation of the present invention contains a phase having a base (base phase), and the base phase contains at least the particles. At this time, the particles are dispersed in the base phase.
  • the solubility parameter (SP value) of the above-mentioned base (for the base having the largest weight ratio when a plurality of types of bases are included) calculated by the Okitsu formula is 6.5. Is preferably 10 to 10 (cal / cm 3 ) 1/2 , and more preferably 7.0 to 9.5. If this solubility parameter is 12 or more, the particles may not be suspended and may collapse.
  • the SP value calculated by the Okitsu equation is an index representing hydrophilicity
  • the Okitsu equation is a method for calculating ⁇ F in the solubility parameter represented by the following equation (reference: Toshinao Okitsu) , Journal of the Adhesion Society of Japan, vol. 29, No. 5, 204-211 (1993)).
  • ⁇ ⁇ F / ⁇ V
  • ⁇ a solubility parameter
  • F represents a molar attractive constant
  • V represents a molar volume.
  • the base may contain an ester compound and / or a hydrocarbon.
  • the ester compound has a total of two or more hydrocarbon groups that are at least one selected from the group consisting of an alkyl group, an alkenyl group, and an alkynyl group having 5 or more carbon atoms in the longest straight chain portion, and Examples of the hydrocarbon group include ester compounds in which the carbon number difference in the longest straight chain portion between the longest straight chain portion and the shortest straight chain portion is less than 5. Examples of the hydrocarbon include hydrocarbons having 12 or more carbon atoms and applicable to external preparations.
  • a preparation excellent in storage stability can be provided. Specifically, for example, it is possible to suppress a phenomenon in which particles change in shape (e.g., deformed into a wire shape) over time. As described above, the present invention is particularly excellent in that the storage stability can be improved because the change in shape can be suppressed while maintaining the viscosity and the like as a preparation well.
  • an alkyl group, an alkenyl group or an alkynyl group means an R group and an R ′ group in an ester bond R—COO—R ′.
  • the ester bond r-COO-r ' is present in the R group or R' group, it means the r group or r 'group located on the terminal side.
  • another ester bond is present in the r group or r ′ group, the same definition shall be applicable after replacing R and R ′ with r and r ′, respectively. .
  • each main chain has 6 carbon atoms.
  • the number of carbons in the main chain of the alkyl group, alkenyl group or alkynyl group means the number of carbons in the main chain plus 1 in the case of the R group in the ester bond R—COO—R ′. Means the carbon number of the main chain itself. The same applies to the r group and the r ′ group.
  • the alkyl group, alkenyl group or alkynyl group may be linear or branched.
  • the chain length of the main chain of the alkyl group, alkenyl group or alkynyl group is not particularly limited and can be appropriately selected within the range in which the effects of the present invention can be obtained.
  • the chain length of the main chain may be 2 to 20, or 2 to 15.
  • the ester compound preferably has 2 to 4 alkyl groups, alkenyl groups or alkynyl groups, and more preferably has 2 to 3 alkyl groups, alkenyl groups or alkynyl groups.
  • the ester compound has a water octanol partition coefficient and / or a hydrocarbon of preferably 6.5 to 17.0, more preferably 7.0 to 16.0, and still more preferably from the viewpoint of the effect of the present invention. 7.5 to 15.0.
  • the water octanol coefficient is less than 5.0, the particles may not be suspended and may collapse.
  • ester compound examples include isononanoic acid esters such as isononyl isononanoate, isotridecyl isononanoate and neopentyl glycol diisononanoate, and triglycerides such as triethylhexanoin and triheptanoin.
  • hydrocarbon having 12 or more carbon atoms include liquid paraffin (mineral oil), heavy liquid isoparaffin, light liquid isoparaffin, ⁇ -olefin oligomer, polyisobutene, hydrogenated polyisobutene, polybutene, squalane, and olive-derived squalane.
  • Sugarcane-derived squalene Sugarcane-derived squalene, petrolatum, solid paraffin and the like.
  • light liquid paraffin and liquid paraffin having 16 or more carbon atoms are more preferable because they have a high viscosity and increase the stability of the preparation when blended.
  • the preparation of the present invention may contain a combination of a plurality of the ester compounds and the hydrocarbons as a base.
  • the preparation of the present invention may contain other base components different from any of the ester compound and the hydrocarbon.
  • the blending amount of the ester compound and / or the hydrocarbon contained in the base can be appropriately set within the range where the effects of the present invention are exerted, but for example, 10% to It can also be blended so as to be 100%, preferably 20% to 100%.
  • Other bases are not particularly limited, and can be widely selected from those that can be used as external medicines or cosmetics.
  • bases can be appropriately selected from those suitable for dispersing particles according to the purpose of use, and are not particularly limited.
  • bases are not particularly limited, for example, vegetable oils, animal oils, neutral lipids, synthetic fats, sterol derivatives, waxes, monoalcohol carboxylic acid esters, oxyacid esters, polyhydric alcohol fatty acid esters, Examples thereof include silicones, higher (polyhydric) alcohols, higher fatty acids, and fluorinated oils.
  • the vegetable oil is not particularly limited.
  • soybean oil, sesame oil, olive oil, castor oil, palm oil, balm oil, rice oil, cottonseed oil, sunflower oil, rice bran oil, cacao butter, corn oil, beet flower oil and rapeseed oil Is mentioned.
  • Animal oil is not particularly limited, and examples thereof include mink oil, turtle oil, fish oil, cow oil, horse oil, and pig oil.
  • the neutral lipid is not particularly limited, and examples thereof include triolein, trilinolein, trimyristin, tristearin, and triarachidonin.
  • Synthetic fats and oils are not particularly limited, and examples thereof include phospholipids and azones.
  • the sterol derivative is not particularly limited, and examples thereof include dihydrocholesterol, lanosterol, dihydrolanosterol, phytosterol, cholic acid, and cholesteryl linoleate.
  • waxes examples include candelilla wax, carnauba wax, rice wax, beeswax, beeswax, montan wax, ozokerite, ceresin, paraffin wax, microcrystalline wax, petrolatum, Fischer-Tropsch wax, polyethylene wax, and ethylene / propylene copolymer. Can be mentioned.
  • Examples of monoalcohol carboxylates include octyldodecyl myristate, hexyldecyl myristate, octyldodecyl isostearate, cetyl pariminate, octyldodecyl palmitate, cetyl octoate, hexyldecyl octoate, octyl isononanoate, isodecyl neopentanoate, Isotridecyl neopentanoate, isostearyl neopentanoate, octyldodecyl neodecanoate, oleyl oleate, octyldodecyl oleate, octyldodecyl ricinoleate, lanolin fatty acid octyldodecyl, hexyl
  • oxyesters examples include cetyl lactate, diisostearyl malate, and hydrogenated castor oil monoisostearate.
  • Polyhydric alcohol fatty acid esters include glyceryl trioctanoate, glyceryl trioleate, glyceryl triisostearate, glyceryl diisostearate, glyceryl tri (caprylic acid / capric acid), tri (caprylic acid / capric acid / myristic acid / stearic acid) ) Glyceryl, hydrogenated rosin triglyceride (hydrogenated ester gum), rosin triglyceride (ester gum), glyceryl behenate, trimethylolpropane trioctanoate, trimethylolpropane triisostearate, neopentylglycol dioctanoate, neopentyl glycol dicaprate Pentyl glycol, 2-butyl-2-ethyl-1,3-propanediol dioctanoate, propylene glycol dioleate, pentaerythrate
  • Silicones include dimethicone (dimethylpolysiloxane), highly polymerized dimethicone (highly polymerized dimethylpolysiloxane), cyclomethicone (cyclic dimethylsiloxane, decamethylcyclopentasiloxane), phenyltrimethicone, diphenyldimethicone, phenyldimethicone, stearoxypropyl.
  • Polyether modification such as dimethylamine, (aminoethylaminopropylmethicone / dimethicone) copolymer, dimethiconol, dimethiconol crosspolymer, silicone resin, silicone rubber, amino-modified silicone such as aminopropyldimethicone or amodimethicone, cation-modified silicone, dimethicone copolyol Silicone, polyglycerin modified silicone, sugar modified silicone, carboxylic acid modified silicone, phosphoric acid modified silicone , Sulfuric acid modified silicone, alkyl modified silicone, fatty acid modified silicone, alkyl ether modified silicone, amino acid modified silicone, peptide modified silicone, fluorine modified silicone, cation modified or polyether modified silicone, amino modified or polyether modified silicone, alkyl modified or poly Examples thereof include ether-modified silicones and polysiloxane / oxyalkylene copolymers.
  • Higher (polyhydric) alcohols include cetanol, myristyl alcohol, oleyl alcohol, lauryl alcohol, cetostearyl alcohol, stearyl alcohol, aralkyl alcohol, behenyl alcohol, jojoba alcohol, chimyl alcohol, seraalkyl alcohol, batyl alcohol, hexyldecanol, Examples include isostearyl alcohol, 2-octyldodecanol, and dimer diol.
  • Higher fatty acids include lauric acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, isostearic acid, behenic acid, undecylenic acid, 12-hydroxystearic acid, palmitoleic acid, oleic acid, linoleic acid, linolenic acid, erucic acid, docosahexaenoic acid Eicosapentaenoic acid, isohexadecanoic acid, anteisohenicosanoic acid, long-chain branched fatty acid, dimer acid and hydrogenated dimer acid.
  • Fluorinated oils include perfluorodecane, perfluorooctane and perfluoropolyether.
  • bases are not particularly limited, but are ointments, creams, aerosols, tapes, patches, poultices, gels, nasal drops, eye drops, suppositories, oral preparations or microneedles. And the like used in the above.
  • additives such as hydrocarbons such as resins and silicones, amino acids, cyclic peptides, epoxies, rosins, melamines and polysaccharides, pectins such as surfactants, alginic acid, carrageenan, locust Bean gum, guar gum, xanthan gum, dextrin fatty acid ester, inulin fatty acid ester, glycerin fatty acid ester and the like can be used.
  • hydrocarbons such as resins and silicones
  • amino acids such as cyclic peptides, epoxies, rosins, melamines and polysaccharides
  • pectins such as surfactants, alginic acid, carrageenan, locust Bean gum, guar gum, xanthan gum, dextrin fatty acid ester, inulin fatty acid ester, glycerin fatty acid ester and the like can be used.
  • the resin is not particularly limited, and examples thereof include polyethylene, polypropylene, polyester, polystyrene, and polyurethane.
  • the base containing such a resin is not particularly limited.
  • a base containing 0.1 to 50%, preferably 1 to 30% of these additives can be used.
  • Such a base is not particularly limited, and examples thereof include hydrocarbon bases such as liquid paraffin, cyclohexane, n-octane, toluene, and xylene, isopropyl myristate, isopropyl palmitate, and cetyl ethylhexanoate.
  • the ester base is preferably used.
  • Such bases include, but are not limited to, hydrocarbons such as Plastibase (registered trademark) (Bristol Myers Squibb), including 95% liquid paraffin and 5% polyethylene resin as a gelling agent.
  • a gel ointment base or the like can be used.
  • the formulation of the present invention has a phase in the formulation in which the particles containing the drug are present (such a phase is referred to as “drug in the present invention”).
  • drug in the present invention By making the viscosity of the “containing phase”) higher than that of the conventional one, it is possible to suppress the shape change over time.
  • the properties including the viscosity of the drug-containing phase the properties of the drug-containing phase in the state taken out from the preparation of the present invention are meant.
  • the viscosity of the drug-containing phase may be 50 mPa ⁇ s or more. Due to this feature, the preparation of the present invention can be excellent in storage stability in that shape change hardly occurs. The reason for this is not clear, but it is presumed that, for example, fixation of the second fraction suppresses drug release in the first fraction in the preparation.
  • the viscosity of the drug-containing phase of the present invention of this embodiment is not particularly limited as long as it is within the above range, but the lower limit is preferably 50 mPa ⁇ s, more preferably 150 mPa ⁇ s, and more preferably 1500 mPa ⁇ s. It is particularly preferred that The upper limit of the viscosity is not particularly limited, but is preferably 20 million mPa ⁇ s, more preferably 15 million mPa ⁇ s, and particularly preferably 10 million mPa ⁇ s.
  • the viscosity when it is 1000 mPa ⁇ s or more, it conforms to the standard JIS Z : 8803: 2011 “Method for measuring viscosity of liquid”, and is a cone-plate (cone plate type) rotational viscometer. It means a value measured at 25 ° C. with a rotary viscometer.
  • the viscosity of the drug-containing phase in this embodiment is not particularly limited, but can be appropriately achieved by selecting a base.
  • an additive having a gelling action may be further contained so that the viscosity of the preparation can be within a predetermined range.
  • additives include, but are not limited to, hydrocarbons such as resins and silicones, amino acids, cyclic peptides, epoxies, rosins, melamines and polysaccharides, pectins such as surfactants, alginic acid, carrageenan, locust Bean gum, guar gum, xanthan gum, dextrin fatty acid ester, inulin fatty acid ester, glycerin fatty acid ester and the like can be used.
  • the resin is not particularly limited, and examples thereof include polyethylene, polypropylene, polyester, polystyrene, and polyurethane.
  • the base containing such a resin is not particularly limited.
  • a base containing 0.1 to 50%, preferably 1 to 30% of these additives can be used.
  • bases include, but are not limited to, hydrocarbon bases such as liquid paraffin, cyclohexane, n-octane, toluene, and xylene, isopropyl myristate, isononyl isononanoate, isotridecyl isononanoate, and triethylhexahexane.
  • An ester base such as noin is preferably used.
  • a base examples include, for example, hydrocarbons such as Plastibase (registered trademark) (Bristol Myers Squibb) containing 95% liquid paraffin and 5% polyethylene resin as a gelling agent.
  • a gel ointment base or the like can be used.
  • the particles contained in the preparation of this embodiment are not particularly limited, but usually the number average particle diameter can be 1 nm to 50000 nm. From the viewpoint of sustainability, transdermal absorption, and storage stability, the number average particle size of the particles contained in the preparation of the present invention is preferably 2 nm to 10,000 nm, and more preferably 3 nm to 5000 nm.
  • the number average particle diameter is calculated by a dynamic light scattering method at the time of solvent dispersion.
  • the particles contained in the preparation of this embodiment are not particularly limited, but in terms of the effects of the present invention, the ratio of the first fraction and the second fraction (first fraction: second fraction) is expressed by weight ratio. 1: 3 to 1: 100 is preferable, 1: 5 to 1:70 is more preferable, and 1:10 to 1:50 is more preferable.
  • the preparation of the present invention may contain other additive components depending on the dosage form, purpose of use, and the like.
  • Additive components are not particularly limited, but include excipients, colorants, lubricants, binders, emulsifiers, thickeners, wetting agents, stabilizers, preservatives, solvents, solubilizers, suspending agents, Buffering agents, pH adjusting agents, gelling agents, pressure-sensitive adhesives, antioxidants, absorption accelerators, stimulus relaxation agents, preservatives, chelating agents, and dispersing agents can be used.
  • the formulation of the present invention is not particularly limited, but can be produced, for example, as follows.
  • the particles of the present invention can be produced, for example, as follows.
  • the active ingredient and, if desired, additional components such as stabilizers, absorption promoters and irritation reducers are dissolved in a solvent such as pure water or phosphate buffer.
  • a solution obtained by dissolving a surfactant and, if desired, additional components such as an irritation reducing agent, an analgesic agent, an absorption accelerator and a stabilizer in a solvent such as cyclohexane, hexane, or toluene is added thereto, and the mixture is stirred with a homogenizer or the like.
  • the particles of the present invention can be prepared by lyophilization or the like, and if necessary, dispersed in a solvent such as isopropyl myristate and performing filtration treatment such as a filter, chromatography, centrifugation treatment, and the like.
  • a solvent such as isopropyl myristate
  • filtration treatment such as a filter, chromatography, centrifugation treatment, and the like.
  • grains can be confirmed using a particle size measurement or an optical microscope.
  • the following external preparation can be produced.
  • the particles should be in a predetermined ratio.
  • a composition containing particles is obtained.
  • the composition thus obtained may be used as it is, or a natural woven member such as gauze or absorbent cotton, a synthetic fiber woven member such as polyester or polyethylene, or a woven fabric obtained by appropriately combining them.
  • a solution coating method and the like can be mentioned.
  • the above-mentioned other bases, and additional components such as absorption accelerators, thickeners and gelling agents are added in a predetermined ratio.
  • a solvent such as hexane, toluene or ethyl acetate and stir to prepare a homogeneous solution.
  • the solid content concentration in the solution is preferably 10 to 80% by weight, more preferably 20 to 60% by weight.
  • a release liner silicone-treated polyester film, etc.
  • a coating machine such as a knife coater, comma coater, or reverse coater, and dried.
  • a preparation for external use can be obtained by completing an active ingredient-containing layer and laminating a support on the layer.
  • a release liner may be laminated on the surface of the layer.
  • the external preparation thus obtained is appropriately cut into an oval shape, a circular shape, a square shape, a rectangular shape or the like according to the intended use. Moreover, you may provide an adhesive layer etc. in the periphery as needed.
  • the preparation of the present invention can be used in a wide range of applications such as external medicines and cosmetics depending on the type of active ingredient.
  • the formulation of this invention is not specifically limited, For example, it can be used as external preparations, such as a transdermally absorbable formulation, a nasal drop, an eye drop, a suppository, and an oral medicine. In this case, it is usually sustained for several hours to one week, and in a preferred embodiment, it is used to be applied once every half day to one week.
  • the target disease varies depending on the type of active ingredient.
  • the external preparation of the present invention is not particularly limited, but is a tape (reservoir type, matrix type, etc.), ointment, lotion, aerosol, plaster, aqueous buccal, cream, gel, aerosol, patch , Nasal drops, eye drops, suppositories, oral preparations, microneedles and the like.
  • Example 1 0.6 g of donepezil hydrochloride (manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd., molecular weight 416, water octanol partition coefficient 4.3) was dissolved in 40 g of pure water, and sucrose erucic acid ester (manufactured by Mitsubishi Chemical Foods, ER- 290, melting point 4.0 ° C., HLB2, main components are diester and triester) 3.0 g of cyclohexane dissolved in 80 g of cyclohexane was added and stirred with a homogenizer (25,000 rpm). This was followed by lyophilization for 2 days to obtain particles.
  • sucrose erucic acid ester manufactured by Mitsubishi Chemical Foods, ER- 290, melting point 4.0 ° C., HLB2
  • main components are diester and triester
  • Example 2 Similar to Example 1 except that squalane (NIKKOL olive squalane, Nikko Chemicals, water octanol partition coefficient 14.7, SP value 7.7) was used instead of isodecyl neopentanoate used in Example 1. Thus, an external preparation was prepared.
  • squalane NIKKOL olive squalane, Nikko Chemicals, water octanol partition coefficient 14.7, SP value 7.7
  • Example 3 Example except that octyldodecyl myristate (Exepal OD-M, manufactured by Kao Corporation, water octanol partition coefficient 16.0, SP value 8.1) was used instead of isodecyl neopentanoate used in Example 1.
  • the external preparation was prepared in the same manner as in 1.
  • Example 4 An external preparation was prepared in the same manner as in Example 1 except that the amount of donepezil hydrochloride in Example 1 was 0.1 g.
  • Example 5 An external preparation was prepared in the same manner as in Example 2 except that the amount of donepezil hydrochloride in Example 2 was changed to 0.1 g.
  • Example 6 An external preparation was prepared in the same manner as in Example 3 except that the amount of donepezil hydrochloride in Example 3 was 0.1 g.
  • Example 7 An external preparation was prepared in the same manner as in Example 2 except that the amount of donepezil hydrochloride in Example 2 was changed to 0.03 g.
  • Example 8 An external preparation was prepared in the same manner as in Example 3 except that the amount of donepezil hydrochloride in Example 3 was changed to 0.03 g.
  • Example 9 Example except that risedronate monosodium 2.5 hydrate (manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd., molecular weight 306, water octanol partition coefficient -5.0) was used instead of donepezil hydrochloride used in Example 1.
  • the external preparation was prepared in the same manner as in 1.
  • Example 10 An external preparation was prepared in the same manner as in Example 2 except that risedronate monosodium 2.5 hydrate was used instead of donepezil hydrochloride used in Example 2.
  • Example 11 An external preparation was prepared in the same manner as in Example 3 except that risedronate monosodium 2.5 hydrate was used instead of donepezil hydrochloride used in Example 3.
  • Example 12 An external preparation was prepared in the same manner as in Example 4 except that risedronate monosodium 2.5 hydrate was used instead of donepezil hydrochloride used in Example 4.
  • Example 13 An external preparation was prepared in the same manner as in Example 5 except that risedronate monosodium 2.5 hydrate was used instead of donepezil hydrochloride used in Example 5.
  • Example 14 An external preparation was prepared in the same manner as in Example 6 except that risedronate monosodium 2.5 hydrate was used instead of donepezil hydrochloride used in Example 6.
  • Example 15 An external preparation was prepared in the same manner as in Example 7 except that risedronate monosodium 2.5 hydrate was used instead of donepezil hydrochloride used in Example 7.
  • Example 16 An external preparation was prepared in the same manner as in Example 8 except that risedronate monosodium 2.5 hydrate was used instead of donepezil hydrochloride used in Example 8.
  • Comparative Example 1 An external preparation was prepared in the same manner as in Example 1 except that the amount of donepezil hydrochloride in Example 1 was changed to 0.02 g.
  • Comparative Example 2 An external preparation was prepared in the same manner as in Comparative Example 1 except that risedronate monosodium 2.5 hydrate was used instead of donepezil hydrochloride used in Comparative Example 1.
  • Comparative Example 3 An external preparation was prepared in the same manner as in Example 1 except that the amount of donepezil hydrochloride in Example 1 was 1.0 g.
  • Comparative Example 4 An external preparation was prepared in the same manner as in Example 3 except that the amount of donepezil hydrochloride in Example 3 was 1.0 g.
  • Comparative Example 5 An external preparation was prepared in the same manner as in Example 1 except that the amount of donepezil hydrochloride in Example 1 was 0.006 g.
  • Comparative Example 6 An external preparation was prepared in the same manner as in Example 3 except that the amount of donepezil hydrochloride in Example 3 was 0.006 g.
  • Test Example 1 Shape Stability Test For the external preparations prepared in Examples 1 to 16 and Comparative Examples 1 to 6, the number average particle size was calculated by a dynamic light scattering method (Spectres Inc., Zetasizer Nano S).
  • Table 1 shows the results of studies on the number average particle diameter of various external preparations.
  • the number average particle diameter was 1 to 500 nm, and particle formation was confirmed.
  • all of the comparative examples could not be measured because the particles were dissolved or the number average particle diameter was less than 1 nm, or drug crystals were precipitated (“ ⁇ ” represents the number average particle diameter of 1 nm to 500 nm, “ ⁇ ” Indicates that measurement is not possible).
  • Example 17 Memantine hydrochloride (manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd., molecular weight 216, water octanol partition coefficient 0.3) 0.1 g was dissolved in 40 g of pure water, and 0.5 g of sucrose erucic acid ester was dissolved in 80 g of cyclohexane. The solution was added and homogenizer stirred (25,000 rpm). This was followed by lyophilization for 2 days to obtain particles. To 25 mg of the obtained particles, 75 mg of isopropyl myristate (manufactured by Higher Alcohol Industry, IPM; water octanol partition coefficient 7.2, SP value 8.3) was added, mixed and dispersed to prepare an external preparation.
  • IPM isopropyl myristate
  • Example 18 Particles were prepared in the same manner as in Example 17 except that the amount of sucrose erucic acid ester was changed to 1.5 g, and an external preparation was obtained in the same manner as in Example 17.
  • Example 19 Particles were prepared in the same manner as in Example 17 except that the amount of sucrose erucic acid ester was changed to 3.0 g, and an external preparation was obtained in the same manner as in Example 17.
  • Example 20 Particles were prepared in the same manner as in Example 17 except that the amount of sucrose erucic acid ester was changed to 5.0 g, and an external preparation was obtained in the same manner as in Example 17.
  • Example 21 Particles were prepared in the same manner as in Example 17 except that the amount of sucrose erucic acid ester was changed to 10.0 g, and an external preparation was obtained in the same manner as in Example 17.
  • Example 22 Instead of using sucrose erucic acid ester, 5.0 g of sucrose lauric acid ester (manufactured by Mitsubishi Chemical Foods, L-195, melting point 23.9 ° C., HLB2, main components are diester and triester) is used. Particles were prepared in the same manner as in Example 17, and an external preparation was obtained in the same manner as in Example 17.
  • Example 23 85 mg of isononyl isononanoate (manufactured by Higher Alcohol Industry Co., Ltd., KAK99; water octanol partition coefficient 6.5, SP value 8.2, longest straight chain alkyl group portion with the longest shortest carbon number in 15 mg of the particles obtained in Example 19 Difference 0) was added, mixed and dispersed to prepare an external preparation.
  • isononyl isononanoate manufactured by Higher Alcohol Industry Co., Ltd., KAK99; water octanol partition coefficient 6.5, SP value 8.2, longest straight chain alkyl group portion with the longest shortest carbon number in 15 mg of the particles obtained in Example 19 Difference 0
  • Example 24 85 mg of isotridecyl isononanoate (manufactured by Higher Alcohol Industry Co., Ltd., KAK139; water octanol partition coefficient 9.2, SP value 8.2, longest straight chain alkyl group part) in 15 mg of particles obtained in Example 19 Difference 4) was added, mixed and dispersed to prepare an external preparation.
  • isotridecyl isononanoate manufactured by Higher Alcohol Industry Co., Ltd., KAK139; water octanol partition coefficient 9.2, SP value 8.2, longest straight chain alkyl group part
  • Example 25 To 15 mg of the particles obtained in Example 19, 85 mg of neopentyl glycol diisononanoate (manufactured by Higher Alcohol Industry Co., Ltd., NPDIN; water octanol partition coefficient 7.2, SP value 6.7, longest and shortest in the straight chain alkyl group part) An external preparation was prepared by adding a carbon number difference of 0), mixing and dispersing.
  • neopentyl glycol diisononanoate manufactured by Higher Alcohol Industry Co., Ltd., NPDIN; water octanol partition coefficient 7.2, SP value 6.7, longest and shortest in the straight chain alkyl group part
  • Example 26 To 15 mg of the particles obtained in Example 19, 85 mg of triethylhexanoin (manufactured by Higher Alcohol Industry, TOG; water octanol partition coefficient 8.9, SP value 8.9, longest and shortest carbon number in the straight chain alkyl group part) Difference 0) was added, mixed and dispersed to prepare an external preparation.
  • TOG Water octanol partition coefficient 8.9, SP value 8.9, longest and shortest carbon number in the straight chain alkyl group part
  • Difference 0 To 15 mg of the particles obtained in Example 19, 85 mg of triethylhexanoin (manufactured by Higher Alcohol Industry, TOG; water octanol partition coefficient 8.9, SP value 8.9, longest and shortest carbon number in the straight chain alkyl group part) Difference 0) was added, mixed and dispersed to prepare an external preparation.
  • TOG water octanol partition coefficient 8.9, SP value 8.9, longest and shortest carbon number in the straight chain
  • Example 27 To 15 mg of the particles obtained in Example 19, 85 mg of isodecyl neopentanoate was added, mixed and dispersed to prepare an external preparation.
  • Example 28 To 15 mg of the particles obtained in Example 19, 85 mg of soybean oil (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, water octanol distribution coefficient 6.3, SP value 8.2) was added, mixed and dispersed to prepare an external preparation.
  • soybean oil manufactured by Wako Pure Chemical Industries, water octanol distribution coefficient 6.3, SP value 8.2
  • Example 29 Vardenafil hydrochloride hydrate (manufactured by Atomax, molecular weight 579, water octanol partition coefficient 0.0) 0.1 g was dissolved in 40 g of pure water, and 1.0 g of sucrose erucic acid ester was dissolved in 80 g of cyclohexane. The solution was added and homogenizer stirred (25,000 rpm). This was followed by lyophilization for 2 days to obtain particles.
  • Example 30 To 15 mg of the particles obtained in Example 29, 85 mg of isotridecyl isononanoate (manufactured by Higher Alcohol Industry Co., Ltd., KAK139; SP value 8.2, longest and shortest carbon number difference in the straight chain alkyl group part 4) was added and mixed. To prepare an external preparation.
  • Example 31 To 15 mg of the particles obtained in Example 29, 85 mg of neopentyl glycol diisononanoate (manufactured by Higher Alcohol Industry, NPDIN; SP value 6.7, longest shortest carbon number difference in the longest linear alkyl group part 0) was added, An external preparation was prepared by mixing and dispersing.
  • NPDIN Higher Alcohol Industry
  • SP value 6.7 longest shortest carbon number difference in the longest linear alkyl group part 0
  • Example 32 To 15 mg of the particles obtained in Example 29, 85 mg of triethylhexanoin (manufactured by Higher Alcohol Industry Co., Ltd., TOG; SP value 8.9, longest and shortest carbon number difference in the linear alkyl group part 0) was added and mixed. To prepare an external preparation.
  • Triethylhexanoin manufactured by Higher Alcohol Industry Co., Ltd., TOG; SP value 8.9, longest and shortest carbon number difference in the linear alkyl group part 0
  • Example 33 Donepezil hydrochloride (0.1 g) was dissolved in 40 g of pure water, and a solution prepared by dissolving 1.0 g of sucrose erucic acid ester in 80 g of cyclohexane was added thereto, followed by homogenizer stirring (25,000 rpm). This was followed by lyophilization for 2 days to obtain particles. To 15 mg of the obtained particles, 85 mg of isononyl isononanoate was added, mixed and dispersed to prepare an external preparation.
  • Example 34 To 15 mg of the particles obtained in Example 33, 85 mg of isotridecyl isononanoate (manufactured by Higher Alcohol Industry Co., Ltd., KAK139; SP value 8.2, longest and shortest carbon number difference in the straight chain alkyl group part 4) was added and mixed. To prepare an external preparation.
  • Example 35 To 15 mg of the particles obtained in Example 33, 85 mg of neopentyl glycol diisononanoate (manufactured by Higher Alcohol Industry Co., Ltd., NPDIN; SP value 6.7, longest and shortest carbon number difference in the straight chain alkyl group part 0) was added, An external preparation was prepared by mixing and dispersing.
  • neopentyl glycol diisononanoate manufactured by Higher Alcohol Industry Co., Ltd., NPDIN; SP value 6.7, longest and shortest carbon number difference in the straight chain alkyl group part 0
  • Example 36 To 15 mg of the particles obtained in Example 33, 85 mg of triethylhexanoin (manufactured by Higher Alcohol Industry Co., Ltd., TOG; SP value 8.9, longest and shortest carbon number difference in the straight chain alkyl group part 0) was added and mixed. To prepare an external preparation.
  • TOG Triethylhexanoin
  • Comparative Example 7 Particles were prepared in the same manner as in Example 17 except that the amount of sucrose erucic acid ester was changed to 0.3 g, and an external preparation was obtained in the same manner as in Example 17.
  • Comparative Example 8 An external preparation was obtained in the same manner as in Comparative Example 7 except that polyglycerin oleate (Mitsubishi Chemical Foods, O-50D, HLB7) was used instead of sucrose erucic acid ester.
  • polyglycerin oleate Mitsubishi Chemical Foods, O-50D, HLB7
  • Example 37 50 mg of Plastibase (registered trademark) (manufactured by Taisho Pharmaceutical Co., Ltd.) was added to 50 mg of the particles obtained in Example 19, mixed and dispersed to prepare an external preparation.
  • Plastibase registered trademark
  • Example 38 60 mg of Plastibase (registered trademark) (manufactured by Taisho Pharmaceutical Co., Ltd.) was added to 40 mg of the particles obtained in Example 19, mixed and dispersed to prepare an external preparation.
  • Plastibase registered trademark
  • Example 39 70 mg of Plastibase (registered trademark) (manufactured by Taisho Pharmaceutical Co., Ltd.) was added to 30 mg of the particles obtained in Example 19, mixed and dispersed to prepare an external preparation.
  • Plastibase registered trademark
  • Example 40 90 mg of Plastibase (registered trademark) (manufactured by Taisho Pharmaceutical Co., Ltd.) was added to 10 mg of the particles obtained in Example 19, mixed and dispersed to prepare an external preparation.
  • Plastibase registered trademark
  • Example 41 To 60 mg of the particles obtained in Example 19, 15% by weight of dextrin palmitate (manufactured by Chiba Flour Mills Co., Ltd., Leopard (registered trademark) KL2) was added to isopropyl myristate, dissolved at 120 ° C., and allowed to stand overnight at room temperature. 40 mg of the resulting gel was added, mixed and dispersed to prepare an external preparation.
  • dextrin palmitate manufactured by Chiba Flour Mills Co., Ltd., Leopard (registered trademark) KL2
  • Example 42 To 75 mg of the particles obtained in Example 19, 25 mg of olive oil (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd., water octanol partition coefficient 7.6, SP value 8.4) was added, mixed and dispersed to prepare an external preparation.
  • olive oil manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd., water octanol partition coefficient 7.6, SP value 8.4
  • Example 43 25 mg of liquid paraffin (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, density 0.800 to 0.835 mg / ml, water octanol partition coefficient 7.2, SP value 8.2) was added to 75 mg of the particles obtained in Example 19, and mixed. Then, an external preparation was prepared by dispersing.
  • liquid paraffin manufactured by Wako Pure Chemical Industries, density 0.800 to 0.835 mg / ml, water octanol partition coefficient 7.2, SP value 8.2
  • Example 44 25 mg of local light liquid paraffin (manufactured by Kaneda, density 0.830 to 0.843 mg / ml, water octanol partition coefficient 8.3, SP value 8.1) was added to 75 mg of the particles obtained in Example 19.
  • An external preparation was prepared by mixing and dispersing. The stability of each of the external preparations produced in Examples 17 to 36 and Comparative Examples 7 and 8 was confirmed using an optical microscope (Nikon Corporation, Eclipse (registered trademark) ME600 model number) (magnification 200 times). The shape was used as an index. Table 2 shows the results of evaluation after comparing 3 days to 1 month under the conditions of 25 ° C. or 40 ° C. with the initial shape and using the following items as indices.
  • Example 45 Montelukast sodium (0.1 g) was dissolved in 40 g of pure water.
  • 1.0 g of sucrose erucic acid ester and sucrose stearate (S-070, manufactured by Mitsubishi Chemical Foods, melting point 61.5 ° C., HLB1 or less)
  • a solution in which 1.0 g of the main component was diester and triester in 80 g of cyclohexane was added, and the homogenizer was stirred (10000 rpm, 2 minutes) at 25 ° C. using a homogenizer (PT3100, manufactured by Polytron).
  • PT3100 homogenizer
  • particles were prepared by freeze-drying for 2 days using a freeze-drying apparatus (FDU2110, manufactured by Tokyo Rika Kikai Co., Ltd.). 3.0 g of the particles were added to 17.0 g of isopropyl myristate to obtain a suspension.
  • Example 46 A suspension was obtained in the same manner as in Example 45 except that the amount of sucrose erucic acid ester was changed to 2.0 g.
  • Example 47 The amount of sucrose erucic acid ester is 2.5 g and the amount of sucrose stearate is 0.5 g A suspension was obtained in the same manner as in Example 45 except for the above.
  • Example 48 A suspension was obtained in the same manner as in Example 45 except that the amount of sucrose erucic acid ester was 2.75 g and the amount of sucrose stearate was 0.25 g.
  • Example 49 The amount of sucrose erucic acid ester is 2.9 g and the amount of sucrose stearate is 0.1 g A suspension was obtained in the same manner as in Example 45 except for the above.
  • Example 50 A suspension was obtained in the same manner as in Example 49 except that sucrose stearate was changed to S-170 (manufactured by Mitsubishi Chemical Foods Co., Ltd., melting point 65.2 ° C., HLB1, main components were diester and triester).
  • Comparative Example 9 The amount of sucrose erucic acid ester is 0.2 g, the amount of sucrose stearate is 0.1 g Except for the above, an attempt was made to obtain a suspension in the same manner as in Example 45, but a suspension in which particles were finely dispersed was not obtained. When the samples obtained in Examples 45 to 50 and Comparative Example 9 were visually judged, suspensions in which particles were finely dispersed were obtained in Examples 45 to 50. However, in Comparative Example 9, particles with finely dispersed particles were not obtained.

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Abstract

　有効成分及び界面活性剤を含有する粒子、並びに基剤を含有する製剤であって、より貯蔵安定性に優れた製剤を提供することを課題とする。　有効成分及び界面活性剤を含有する粒子、並びに基剤を含有する製剤であって、前記界面活性剤を、前記有効成分１重量部に対して５～１００重量部の割合で含有する、製剤をその解決手段として提供する。

Description

製剤及びその製造方法
　本発明は、製剤及びその製造方法に関する。
　有効成分及び界面活性剤を含有する粒子、並びに基剤を含有する製剤が、例えば医薬、食品及び化粧品等の幅広い用途に用いられている。
　医薬、食品及び化粧品等の用途に用いられる上記製剤の一例として、コア部が有効成分を、かつシェル部が界面活性剤をそれぞれ含有するコアシェル構造体を含有する製剤等が提案されている（特許文献１）。
国際公開第２００６／０２５５８３号
　本発明者らは、独自の研究により、上記製剤を従来の製造方法にしたがって製造すると、得られた製剤の貯蔵安定性に改良の余地があることを見出した。
　そこで、本発明は、有効成分及び界面活性剤を含有する粒子、並びに基剤を含有する製剤であって、より貯蔵安定性に優れた製剤を提供することを課題とする。
　本発明者らは、上記課題を解決するべく鋭意検討を重ね、製剤中における界面活性剤の含有割合を有効成分に対して特定範囲内とすることによってかかる課題を解決できることを見出した。本発明は、かかる知見に基づいてさらなる試行錯誤を経て完成されたものであり、以下の態様を含む。
項１．
少なくとも一種の有効成分及び少なくとも一種の界面活性剤を含有する粒子、並びに
基剤
を含有する製剤であって、
前記界面活性剤を合計で、前記有効成分の合計１重量部に対して５～１００重量部の割合で含有する、製剤。
項２．
前記基剤の水オクタノール分配係数が、６．５～１７．０である、項１に記載の製剤。
項３．
前記基剤が：
（ａ）最長直鎖部分の炭素数が５以上の、アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基からなる群より選択される少なくとも一種である炭化水素基を、合計で二以上有し、かつ前記炭化水素基のうち最長直鎖部分が最長のものと最短のものとの間の、最長直鎖部分における炭素数差が５未満であるエステル化合物；及び／又は
（ｂ）炭素数１２以上の炭化水素
を含有する、項１又は項２に記載の製剤。
項４．
前記エステル化合物及び炭化水素の溶解パラメーター（ＳＰ値）が、６．５～１０（ｃａｌ／ｃｍ３）１／２である、項３に記載の製剤。
項５．
前記エステル化合物が、イソノナン酸エステル、トリグリセリド及びグリコールの脂肪酸エステルからなる群より選択される少なくとも一種のエステル化合物である、項３又は４に記載の製剤。
項６．
前記エステル化合物が、イソノナン酸イソノニル、イソノナン酸イソトリデシル、ジイソノナン酸ネオペンチルグリコール、トリエチルヘキサノイン及びトリヘプタノインからなる群より選択される少なくとも一種のエステル化合物である、項３又は４に記載の製剤。
項７．
前記界面活性剤のＨＬＢ値の加重平均値が１０以下である、項１～６のいずれか一項に記載の製剤。
項８．
前記界面活性剤がアルキル鎖を有する、項１～７のいずれか一項に記載の製剤。
項９．
前記界面活性剤が、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油及び硬化ヒマシ油からなる群より選択される少なくとも１種の界面活性剤である、項１～８のいずれか一項に記載の製剤。
項１０．
前記有効成分が、親水性基及び疎水性基を有する化合物を、かつ
前記界面活性剤が、融点３０℃以上の界面活性剤を
それぞれ含有する、項１～９のいずれか一項に記載の製剤。
項１１．
融点３０℃以上の前記界面活性剤が、ショ糖脂肪酸エステルである、項１０に記載の製剤。
項１２．
前記ショ糖脂肪酸エステルが、ショ糖と、炭素数８～３０の飽和又は不飽和の一価の脂肪酸とのエステルである、項１１に記載の製剤。
項１３．
前記ショ糖脂肪酸エステルが、ショ糖パルミチン酸エステル、ショ糖オレイン酸エステル及びショ糖ベヘニン酸エステルからなる群より選択される少なくとも一種のショ糖脂肪酸エステルである、項１１又は１２に記載の製剤。
項１４．
前記有効成分が、易結晶性化合物を、かつ
前記界面活性剤が、融点－４０℃以上の界面活性剤を、前記易結晶性化合物１重量部に対して５～１００重量部
それぞれ含有する、項１～９のいずれか一項に記載の製剤。
項１５．
前記界面活性剤が、ショ糖脂肪酸エステルである、項１４に記載の製剤。
項１６．
前記ショ糖脂肪酸エステルが、ショ糖と、炭素数８～３０の飽和及び／又は不飽和の一価の脂肪酸とのエステルである、項１５に記載の製剤。
項１７．
前記ショ糖脂肪酸エステルが、ショ糖ラウリン酸エステル、ショ糖オレイン酸エステル及びショ糖エルカ酸エステルから選択される少なくとも一種のショ糖脂肪酸エステルである、項１５又は１６に記載の製剤。
　本発明によれば、有効成分及び界面活性剤を含有する粒子、並びに基剤を含有する製剤であって、貯蔵安定性に優れる製剤を提供できる。
１．　製剤の構成
　本発明の製剤は、少なくとも下記の粒子を含有する。
１．１　粒子
　粒子は、少なくとも一種の有効成分及び少なくとも一種の界面活性剤を含有する。より詳細には、粒子は、有効成分を含む第１画分、及び界面活性剤を含む第２画分という少なくとも２つの画分からなる。粒子がこのような構成を有していることにより、例えば、皮膚に適用した場合、本発明の製剤は、第１画分の有効成分を徐放させることができる。
　なお、第１画分と第２画分とは、互いに結びつきあって集合体を形成していればよく、互いの位置関係は特に限定されない。
　ある実施態様において、粒子は、第１画分の表面の一部もしくは全部を第２画分が被覆している粒子である。この実施態様のさらなる具体例として、第１画分がコア部、第２画分がコア部を包摂するシェル部に相当するコアシェル構造体が挙げられる。なお、本発明のコアシェル構造体は、必ずしもコア部の全表面がシェル部で覆われている必要はない。
　別の実施態様において、粒子は、第１画分と第２画分とが互いに混合し合った粒子である。
　本発明の粒子は、特に限定されないが、有効成分の吸収性の点で水分含有率が、好ましくは２０重量％以下、より好ましくは５重量％以下、さらに好ましくは１重量％以下である。
１．１．１　第１画分
　第１画分は、少なくとも有効成分を含む。
　有効成分としては、薬物である場合、全身作用が求められるもの、及び局所作用が求められるもののいずれも用いることができる。
　有効成分は、特に限定されず、幅広く選択することができる。
１．１．１．１　親水性の有効成分
　有効成分の一例として、親水性の化合物が挙げられる。
　有効成分は、親水性である場合、特に限定されないが、典型的には、以下の特性を有する：
分子量が１００万以下であり、かつ
オクタノール水分配係数が－８～６である。
　上記において、分子量は、好ましくは、１万以下であり、より好ましくは５０００以下であり、さらに好ましくは２０００以下である。分子量の下限は特に限定されないが、通常、５０以上である。
　上記において、オクタノール水分配係数は、好ましくは、－６～５であり、より好ましくは－５～４である。
　なお、本発明において、オクタノール水分配係数は、ｎ－オクタノールとｐＨ７の水系緩衝液又は水を入れたフラスコ中に測定対象成分を添加後、振とうし、それぞれの相の有効成分濃度から以下の式で算出したものとする。
　オクタノール水分配係数＝Ｌｏｇ１０（オクタノール相中濃度／水相中濃度）
　有効成分としては、薬物である場合、特に限定されないが、全身作用や局所作用が求められるものが好適に用いられる。
　薬物の具体例としては、特に限定されないが、例えば、メマンチン、ドネペジル、リバスチグミン及びガランタミン等の認知症治療薬、抗てんかん薬、抗鬱薬、抗パーキンソン病薬、抗アレルギー薬、抗癌剤、糖尿病治療薬、降圧剤、ＥＤ治療薬、皮膚疾患薬、局所麻酔薬及び骨粗鬆症薬等の他、点鼻薬、点眼薬、口腔薬及び坐薬、並びにそれらの薬学上許容される塩等が挙げられる。薬学上許容される塩としては、特に限定されず、例えば、塩酸メマンチン、塩酸ドネペジル等の塩酸塩、酒石酸リバスチグミン等の酒石酸塩及び臭化水素酸ガランタミン等の臭化水素酸塩等が挙げられる。
　有効成分としては、化粧品用途である場合、皮膚透過が求められるものであれば特に限定されず、例えば、ビタミンＣ、ビタミンＥ等のビタミン成分、ヒアルロン酸、セラミド、コラーゲン等の保湿成分、トラネキサム酸、アルブチン等の美白成分、ミノキシジル等の発毛成分、ＦＧＦ（線維芽細胞増殖因子）、ＥＧＦ（表皮細胞増殖因子）等の美容成分、並びにそれらの塩や誘導体等が挙げられる。
１．１．１．２　界面活性を有さない有効成分
　有効成分の別の例として、界面活性を有さない化合物（非界面活性化合物）が挙げられる。
　本発明において、ある化合物が界面活性作用を有しているか否かは、次のようにして判定する。室温で純水１００ｍｌに対象の化合物を０．５wt％で溶解させ、５００ｒｐｍで攪拌した際に泡立ちが観察されれば界面活性作用を有しており、泡立ちが観察されなければ界面活性作用を有していないと判定する。
　非界面活性化合物は、特に限定されず、幅広い化合物を用いることができるが、水オクタノール分配係数が－６～６のものであれば、本発明の効果の点で好ましい。この点で、特に、非界面活性化合物として、水オクタノール分配係数が－３～６のものを用いるのが好ましい。
　非界面活性化合物の具体例としては、特に限定されないが、例えば、薬物である場合には、ドネペジル、バルデナフィル、フェソテロジン、オクトレオチド、ガバペンチン及びリセドロン酸又はそれらの薬理学的に許容される塩等が挙げられる。これらの薬理学的に許容される塩としては、特に限定されないが、例えば、ドネペジル塩酸塩、バルデナフィル塩酸塩水和物、フェソテロジンフマル酸塩、オクトレオチド塩酸塩及びリセドロン酸ナトリウム水和物等が挙げられる。
１．１．１．３　易結晶性化合物である有効成分
　有効成分の別の例として、易結晶性化合物が挙げられる。
　易結晶性化合物は、本発明の第一画分において結晶状となる化合物であればよく、特に限定されない。
　易結晶性化合物としては、例えば、再結晶したときに針状化しやすいという特性のものを挙げることができる。
　易結晶性化合物は、本発明の第一画分において針状結晶となる化合物であってもよい。
　易結晶性化合物の具体例としては、特に限定されないが、例えば、薬物である場合には、メマンチン又はその塩、デポゲン及びアスピリン等が挙げられる。
　なお、易結晶性化合物が薬物である場合、上記の薬理学的に許容される塩も、該化合物として用いることができる。
１．１．１．４　親水性基及び疎水性基を有する化合物である有効成分
　有効成分の別の例として、親水性基及び疎水性基を有する化合物が挙げられる。
　親水性基及び疎水性基を有する化合物は、特に限定されない。
　特に理論に束縛されないが、親水性基及び疎水性基を有する化合物は、界面活性剤としての作用を発揮しうる。
　親水性基及び疎水性基を有する化合物は、典型的には、以下の特性（１）～（３）の少なくとも一つを有する化合物である：
（１）分子量が、１００～１００００である。
（２）水溶解度が、０．１％～１００％である。
（３）ＨＬＢ値が、０～７又は１０～２０である。
　上記において、分子量は、好ましくは、１００～５０００であり、より好ましくは１００～１０００である。
　上記において、水溶解度は、好ましくは、１％～５０％であり、より好ましくは５％～５０％である。
　上記において、ＨＬＢ値は、好ましくは、０～５であり、より好ましくは０～３である。
　なお、本発明において、水溶解度は、ＥＰＡ法（ＥＰＡ　 Ｃｈｅｍｉｃａｌ 　Ｆａｔｅ　 ｔｅｓｔｉｎｇ　 Ｇｕｉｄｌｉｎｅ　 ＣＧ－１５００　“Ｗａｔｅｒ Ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ”）に基づく値とする。
　親水性基及び疎水性基を有する化合物の具体例としては、特に限定されないが、例えば、薬物である場合には、モンテルカスト、塩化ベンザルコニウム、デヒドロコール酸及びポリドカノール等が挙げられる。
　なお、親水性基及び疎水性基を有する化合物が薬物である場合、上記の薬理学的に許容される塩も、該化合物として用いることができる。
　親水性基及び疎水性基を有する化合物の別の具体例としては、他にも、例えば、化粧料及び香料等が挙げられる。
１．１．１．５　第１画分についてのさらなる一般的説明
　粒子に含まれる有効成分の量は、有効成分の種類にもよるが、粒子の全体に対して、例えば、０．１～５０重量％とすることができる。
　第１画分は、必要に応じて、二種以上の有効成分を含有していてもよい。この場合、本発明の製剤は、配合剤として使用できる。
　第１画分は、有効成分に加えてさらに他の成分を少なくとも一種さらに含有していてもよい。
　他の成分としては、特に限定されないが、例えば、安定化剤、吸収促進剤、刺激低減剤及び防腐剤等が挙げられる。
　安定化剤は、粒子の構造を安定化させる作用を有し、粒子の意図せぬ早期の崩壊を防止し、有効成分の徐放効果を担保する役割を有する。
　安定化剤としては、特に限定されないが、具体的には、多糖類、タンパク質、及び親水性高分子材料等が挙げられる。安定化剤は、１種又は２種以上を含有してもよい。安定化剤の第１画分における含有量は、その種類にもより、適宜設定できるが、例えば、有効成分と安定化剤の重量比が、１００：１～１：１０となるように配合することもできる。
　吸収促進剤としては、特に限定されないが、具体的には、高級アルコール、Ｎ－アシルサルコシン及びその塩、高級モノカルボン酸、高級モノカルボン酸エステル、芳香族モノテルペン脂肪酸エステル、炭素数２～１０の２価カルボン酸及びその塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル及びその塩、乳酸、乳酸エステル、並びにクエン酸等が挙げられる。吸収促進剤は、１種又は２種以上を含有してもよい。吸収促進剤のコア部における含有量は、その種類にもより、適宜設定できるが、例えば、有効成分と吸収促進剤の重量比が、１００：１～１：５０となるように配合することもできる。
　刺激低減剤としては、特に限定されないが、具体的には、ハイドロキノン配糖体、パンテチン、トラネキサム酸、レシチン、酸化チタン、水酸化アルミニウム、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸水素ナトリウム、大豆レシチン、メチオニン、グリチルレチン酸、ＢＨＴ、ＢＨＡ、ビタミンＥ及びその誘導体、ビタミンＣ及びその誘導体、ベンゾトリアゾール、没食子酸プロピル、並びにメルカプトベンズイミダゾール等が挙げられる。刺激低減剤は、１種又は２種以上を含有してもよい。刺激低減剤の第１画分における含有割合は、その種類にもより、適宜設定できるが、例えば、０．１％～５０％となるように配合することもできる。
　防腐剤としては、特に限定されないが、具体的には、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、フェノキシエタノール、塩化ベンザルコニウム及びチモール等が挙げられる。防腐剤の第１画分における含有割合は、その種類にもより、適宜設定できるが、例えば、０．０１％～１０％となるように配合することもできる。防腐剤は、１種又は２種以上を含有してもよい。
１．１．２　第２画分
　第２画分は、少なくとも一種の界面活性剤を含む。
　本発明の製剤は、界面活性剤を合計で、有効成分の合計１重量部に対して５～１００重量部の割合で含有することを特徴とする。この特徴のため、本発明の製剤は、貯蔵安定性に優れている。
　本発明の製剤は、複数種の界面活性剤を含んでいてもよい。
　界面活性剤は、ＨＬＢ値の加重平均値が１０以下、好ましくは５以下、より好ましくは３以下のものを用いることができる。
　界面活性剤は、吸収性の点で、融点が５０℃以下のものであれば好ましく、４０℃以下のものであればより好ましい。
　界面活性剤として、好ましくは、ＨＬＢ値の加重平均値が１０以下であり、かつ融点が５０℃以下のものを使用でき、より好ましくは、ＨＬＢ値の加重平均値が５以下であり、かつ融点が５０℃以下のものを使用でき、さらに好ましくは、ＨＬＢ値の加重平均値が５以下であり、かつ融点が４０℃以下のものを使用できる。
　本発明におけるＨＬＢ（Ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｅ　Ｌｙｐｏｐｈｉｌｅ　Ｂａｌａｎｃｅの略）値は、乳化剤が親水性か親油性かを知る指標となるもので、０～２０の値をとる。
ＨＬＢ値が小さい程、親油性が強いことを示す。本発明においては下記Ｇｒｉｆｆｉｎ式より算出される。
　ＨＬＢ値＝２０×｛（親水部分の分子量）／（全分子量）｝
ＨＬＢ値の加重平均値は、以下のようにして算出する。
　例えば、ＨＬＢ値Ａ、Ｂ、Ｃの界面活性剤原料があり、それぞれの粒子合成時の仕込み重量がｘ、ｙ、ｚであったときの加重平均値の算出式は、以下の通りとなる。
　加重平均値＝（ｘＡ＋ｙＢ＋ｚＣ）÷（ｘ＋ｙ＋ｚ）
　また、本発明における融点は、示差走査熱量計(ＤＳＣ)測定における吸熱ピークにより求められる。
　界面活性剤は、特に限定されず、用途に応じて適宜選択できる。例えば、外用薬や化粧品として使用可能なもののなかから幅広く選択することができる。
　界面活性剤は、非イオン性界面活性剤、陰イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤及び両性界面活性剤のいずれであってもよい。
　非イオン性界面活性剤としては、特に限定されないが、脂肪酸エステル、脂肪アルコールエトキシレート、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、アルキルグリコシド及び脂肪酸アルカノールアミド等が挙げられる。
　脂肪酸エステルとしては、特に限定されないが、糖脂肪酸エステルが好ましい。特に、ショ糖脂肪酸エステルが好ましい。具体的には、エルカ酸、オレイン酸、ラウリン酸、ステアリン酸及びベヘニン酸等の脂肪酸とショ糖とのエステル等が挙げられる。
　その他の脂肪酸エステルとしては、特に限定されないが、グリセリン、ポリグリセリン、ポリオキシエチレングリセリン、ソルビタン、及びポリオキシエチレンソルビット等のうち少なくとも一種と脂肪酸とのエステル等が挙げられる。特に、ポリグリセリン脂肪酸エステルが好ましい。
　陰イオン性界面活性剤としては、アルキル硫酸エステル塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテル硫酸エステル塩、アルキルベンゼンスルホン酸塩、脂肪酸塩及びリン酸エステル塩等が挙げられる。
　陽イオン性界面活性剤としては、アルキルトリメチルアンモニウム塩、ジアルキルジメチルアンモニウム塩、アルキルジメチルベンジルアンモニウム塩及びアミン塩類等が挙げられる。
　両性界面活性剤としては、アルキルアミノ脂肪酸塩、アルキルベタイン及びアルキルアミンオキシド等が挙げられる。
　界面活性剤の配合量は、本発明の効果が奏される範囲内において適宜設定することができるが、例えば、有効成分との重量比を１：５～１：１００とすることができる。このとき、本発明の製剤は、吸収性が優れている。この点では、有効成分との重量比を１：５～１：５０とすることが好ましく、１：１０～１：３０とすることがさらに好ましい。
　界面活性剤は、特に限定されないが、アルキル鎖を有するものであってもよい。アルキル鎖長は、特に限定されないが、８～３０の中から幅広く選択でき、特に１０～２４であれば好ましい。
　アルキル鎖を有する界面活性剤のみを用いる場合、あるいはアルキル鎖を有する界面活性剤をその他の界面活性剤と組み合わせて用いる場合、有効成分と界面活性剤に含まれるアルキル鎖の合計の重量比が、１：１～１：７０であれば、本発明の製剤は、吸収性が優れている。この点では、同重量比を１：２～１：５０とすることが好ましい。
　第２画分は、界面活性剤に加えてさらに他の成分を少なくとも一種さらに含有していてもよい。他の成分としては、特に限定されないが、例えば、刺激低減剤、鎮痛剤、吸収促進剤、安定化剤及び防腐剤等が挙げられる。
　刺激低減剤としては、特に限定されないが、具体的には、ハイドロキノン配糖体、パンテチン、トラネキサム酸、レシチン、酸化チタン、水酸化アルミニウム、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸水素ナトリウム、大豆レシチン、メチオニン、グリチルレチン酸、ＢＨＴ、ＢＨＡ、ビタミンＥ及びその誘導体、ビタミンＣ及びその誘導体、ベンゾトリアゾール、没食子酸プロピル、並びにメルカプトベンズイミダゾール等が挙げられる。刺激低減剤は、１種又は２種以上を含有してもよい。刺激低減剤の第２画分における含有割合は、その種類にもより、適宜設定できるが、例えば、０．１％～５０％となるように配合することもできる。
　鎮痛剤としては、特に限定されないが、具体的には、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、ジブカイン及びプリロカイン等の局所麻酔薬及びその塩等が挙げられる。鎮痛剤は、１種又は２種以上を含有してもよい。鎮痛剤の第２画分における含有割合は、その種類にもより、適宜設定できるが、例えば、０．１％～３０％となるように配合することもできる。
　吸収促進剤としては、特に限定されないが、具体的には、高級アルコール、Ｎ－アシルサルコシン及びその塩、高級モノカルボン酸、高級モノカルボン酸エステル、芳香族モノテルペン脂肪酸エステル、炭素数２～１０の２価カルボン酸及びその塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル及びその塩、乳酸、乳酸エステル、並びにクエン酸等が挙げられる。吸収促進剤は、１種又は２種以上を含有してもよい。吸収促進剤の第２画分における含有割合は、その種類にもより、適宜設定できるが、例えば、０．１％～３０％となるように配合することもできる。
　安定化剤は、粒子を安定化させる作用を有し、粒子の意図せぬ早期の崩壊を防止し、薬物の徐放効果を担保する役割を有する。
　安定化剤としては、特に限定されないが、具体的には、脂肪酸及びその塩、メチルパラベン，プロピルパラペン等のパラヒドロキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ペンジルアルコール，フェニルエチルアルコール等のアルコール類、チメロサール、無水酢酸、ソルビン酸、亜硫酸水素ナトリウム、Ｌ－アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール、プチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル、酢酸トコフェロール、ｄｌ－α－トコフェロール、タンパク質及び多糖類等が挙げられる。安定化剤は、１種又は２種以上を含有してもよい。安定化剤の第２画分における含有量は、その種類にもより、適宜設定できるが、例えば、界面活性剤と安定化剤の重量比が、１：０．０１～１：５０となるように配合することもできる。
　防腐剤としては、特に限定されないが、具体的には、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、フェノキシエタノール及びチモール等が挙げられる。防腐剤は、１種又は２種以上を含有してもよい。防腐剤の第２画分における含有割合は、その種類にもより、適宜設定できるが、例えば、０．０１％～１０％となるように配合することもできる。
　１．１．２．１　有効成分が非界面活性化合物を含む場合
　有効成分が非界面活性化合物を含む場合、界面活性剤総量の配合量は、本発明の効果が奏される範囲内において適宜設定することができるが、例えば、粒子に含まれる、非界面活性化合物との重量比を１：５～１：１００、より好ましくは１：１０～１：７０、さらに好ましくは１：１０～１：３０とすることができる。
　１．１．２．２　有効成分が易結晶性化合物を含む場合
　有効成分が易結晶性化合物を含む場合、界面活性剤として以下が好ましい。
　融点－４０℃以上、より好ましくは、－１０～６０℃の界面活性剤を、前記易結晶性化合物１重量部に対して５～１００重量部含有する。このことにより、第一画分における前記易結晶性化合物の経時的な結晶成長を抑制し、粒子を長期間安定化することができる。好ましい態様においては、第２画分のかかる構成により、低温保存条件下（例えば４℃以下等）等における前記易結晶性化合物の経時的な結晶成長を抑制し、粒子を長期間安定化することができる。
　第２画分は、融点－４０℃以上の界面活性剤を、前記易結晶性化合物１重量部に対して、好ましくは１０～７０重量部含有する。このことにより、形状が長期間安定している粒子状の粒子を得ることができる。この点において、第２画分は、融点－４０℃以上の界面活性剤を、前記易結晶性化合物１重量部に対して、１５～５０重量部含有していればより好ましい。
　第２画分は、複数種の界面活性剤を併用してもよい。このとき、第２画分は、界面活性剤として、融点－４０℃以上の界面活性剤のみを複数種含んでいてもよいし、融点－４０℃以上の界面活性剤に加えてさらに融点が３０℃未満の界面活性剤を一種又は二種以上含んでいてもよい。
　第２画分が、融点－４０℃以上の界面活性剤に加えてさらに融点が３０℃未満の界面活性剤を含む場合、前者の比率が、界面活性剤の総量に対して０．５重量％～２０重量％、好ましくは１重量％～１０重量％となるようにすることができる。
　特に限定されないが、粒子を製造する際、後述のように、界面活性剤を含む第２画分成分を、シクロヘキサン、ヘキサン又はトルエン等の溶剤に溶解した溶液を使用する場合には、第２画分成分が、融点－４０℃以上の界面活性剤に加えてさらに融点が３０℃未満の界面活性剤を含んでいると、界面活性剤が溶剤に溶解しやすくなるので、有利である。
　融点－４０℃以上の界面活性剤としては、特に限定されないが、具体例として、ショ糖脂肪酸エステル等が挙げられる。
　ショ糖脂肪酸エステルとしては、特に限定されないが、ショ糖と、炭素数８～３０の飽和又は不飽和の一価の脂肪酸とのエステルを使用できる。
　ショ糖脂肪酸エステルの具体例として、特に限定されないが、ショ糖ラウリン酸エステル、ショ糖オレイン酸エステル及びショ糖エルカ酸エステル等が挙げられる。
　ショ糖脂肪酸エステルとして、複数種のショ糖脂肪酸エステルを併用してもよい。
　融点－４０℃以上の界面活性剤として、特に限定されないが、ＨＬＢ値が１０以下、好ましくは７以下のものを用いることができる。
　界面活性剤総量の配合量は、本発明の効果が奏される範囲内において適宜設定することができるが、例えば、第１画分部に含まれる、易結晶性化合物との重量比を１：５～１：１００、より好ましくは１：１０～１：７０、さらに好ましくは１：１５～１：５０とすることができる。
　１．１．２．３　有効成分が親水性基及び疎水性基を有する化合物を含む場合
　有効成分が親水性基及び疎水性基を有する化合物を含む場合、界面活性剤としては、融点３０℃以上の界面活性剤を含むことが好ましい。
　第２画分は、複数種の界面活性剤を併用してもよい。このとき、第２画分は、界面活性剤として、融点３０℃以上の界面活性剤のみを複数種含んでいてもよいし、融点３０℃以上の界面活性剤に加えてさらに融点が３０℃未満の界面活性剤を一種又は二種以上含んでいてもよい。
　第２画分が、融点３０℃以上の界面活性剤に加えてさらに融点が３０℃未満の界面活性剤を含む場合、前者の比率が、界面活性剤の総量に対して０．５重量％～２０重量％、好ましくは１重量％～１０重量％となるようにすることができる。
　特に限定されないが、本発明の粒子を製造する際、後述のように、界面活性剤を含む第２画分成分を、シクロヘキサン、ヘキサン又はトルエン等の溶剤に溶解した溶液を使用する場合には、第２画分成分が、融点３０℃以上の界面活性剤に加えてさらに融点が３０℃未満の界面活性剤を含んでいると、界面活性剤が溶剤に溶解しやすくなるので、有利である。
　融点３０℃以上の界面活性剤としては、特に限定されないが、具体例として、ショ糖脂肪酸エステル等が挙げられる。
　上記ショ糖脂肪酸エステルとしては、特に限定されないが、好ましくはショ糖と、炭素数８～３０の飽和又は不飽和の一価の脂肪酸とのエステルが挙げられる。
　上記ショ糖脂肪酸エステルの具体例として、特に限定されないが、好ましくはショ糖パルミチン酸エステル、ショ糖オレイン酸エステル及びショ糖ベヘニン酸エステル等が挙げられる。
　ショ糖脂肪酸エステルとして、複数種のショ糖脂肪酸エステルを併用してもよい。
　融点３０℃以上の界面活性剤として、特に限定されないが、好ましくはＨＬＢ値が７以下、さらに好ましくは５以下のものを用いることができる。
　界面活性剤総量の配合量は、本発明の効果が奏される範囲内において適宜設定することができるが、例えば、第１画分に含まれる、親水性基及び疎水性基を有する化合物との重量比を１：５～１：１００とすることができる。
１．１．３　基剤
　本発明の製剤は、さらに基剤を含有する。本発明の製剤は、好ましい態様においては、基剤を有する相（基剤相）を含有し、前記基剤相が少なくとも前記粒子を含有する。このとき、前記粒子は、前記基剤相中に分散している。
　貯蔵安定性の点で、前記基剤の（複数種の基剤を含む場合は、重量比率の最も多い基剤についての）Ｏｋｉｔｓｕの式により算出される溶解パラメーター（ＳＰ値）が、６.５～１０（ｃａｌ／ｃｍ３）１／２であれば好ましく、７．０～９．５であればより好ましい。この溶解パラメーターが１２以上になると粒子が懸濁せず、崩壊してしまうことがある。
　なお、Ｏｋｉｔｓｕの式により算出されるＳＰ値とは、親水性を表す指標であり、Ｏｋｉｔｓｕの式とは、下記式で表される溶解度パラメータにおいて、ΔＦを算出する手法である（参考：沖津  俊直、日本接着学会誌、ｖｏｌ．２９，Ｎｏ．５，２０４－２１１（１９９３））。 
　Δδ＝ΔＦ／ΔＶ
　上記式中、δは溶解度パラメータを表し、Ｆはモル引力定数を表し、Ｖはモル容積を表す。
　基剤は、エステル化合物及び／又は炭化水素を含有していてもよい。
　エステル化合物としては、最長直鎖部分の炭素数が５以上の、アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基からなる群より選択される少なくとも一種である炭化水素基を、合計で二以上有し、かつ前記炭化水素基のうち最長直鎖部分が最長のものと最短のものとの間の、最長直鎖部分における炭素数差が５未満であるエステル化合物等が挙げられる。
　炭化水素としては、炭素数１２以上の、外用剤に適用できる炭化水素等が挙げられる。
　上記のエステル化合物及び／又は炭化水素を基剤に用いることにより、保存安定性に優れる製剤を提供できる。具体的には、例えば、粒子が時間の経過とともに形状変化（例えばワイヤー状に変形すること等）する現象を抑えることができる。このように本発明は、製剤としての粘度等を良好に維持したまま形状変化を抑制できるので、保存安定性を向上できる点で特に優れている。
　本発明において、アルキル基、アルケニル基又はアルキニル基とは、エステル結合Ｒ－ＣＯＯ－Ｒ’におけるＲ基及びＲ’基を意味する。ただし、Ｒ基又はＲ’基の中にエステル結合ｒ－ＣＯＯ－ｒ’が介在している場合は、末端側に位置するｒ基又はｒ’基を意味する。また、ｒ基又はｒ’基の中にさらに別のエステル結合が介在している場合は、上記のＲ及びＲ’をそれぞれｒ及びｒ’と読み替えたうえで同様の定義が該当するものとする。
　例えば、トリエチルヘキサノインの場合、アルキル基は３つ存在し、それぞれの主鎖の炭素数はいずれも６である。
　アルキル基、アルケニル基又はアルキニル基の主鎖の炭素数とは、エステル結合Ｒ－ＣＯＯ－Ｒ’におけるＲ基の場合は、主鎖の炭素数に１を足した数を、Ｒ’基の場合は、主鎖の炭素数自体を、それぞれ意味する。ｒ基及びｒ’基についても同様とする。
　アルキル基、アルケニル基又はアルキニル基は、直鎖状であってもよいし、分岐状であってもよい。
　アルキル基、アルケニル基又はアルキニル基の主鎖の鎖長は特に限定されず、本発明の効果が得られる範囲内において適宜選択することができる。例えば、主鎖の鎖長は、２～２０であってもよく、２～１５であってもよい。
　前記エステル化合物は、アルキル基、アルケニル基又はアルキニル基を、２～４個有するものであれば好ましく、２～３個有するものであればより好ましい。
　前記エステル化合物は、水オクタノール分配係数及び／又は炭化水素が、本発明の効果の点で、好ましくは６．５～１７．０であり、より好ましくは７．０～１６．０、さらに好ましくは７．５～１５．０である。水オクタノール係数が５．０未満の場合、粒子が懸濁されず、崩壊してしまうことがある。
　前記エステル化合物の具体例としては、イソノナン酸イソノニル、イソノナン酸イソトリデシル及びジイソノナン酸ネオペンチルグリコール等のイソノナン酸エステル、並びにトリエチルヘキサノイン及びトリヘプタノイン等のトリグリセリドが挙げられる。
　また、炭素数１２以上の前記炭化水素の具体例としては、流動パラフィン（ミネラルオイル）、重質流動イソパラフィン、軽質流動イソパラフィン、α－オレフィンオリゴマー、ポリイソブテン、水添ポリイソブテン、ポリブテン、スクワラン、オリーブ由来スクワラン、サトウキビ由来スクワレン、ワセリン及び固形パラフィン等が挙げられる。特に、炭素数１６以上の軽質流動パラフィン及び流動パラフィンが、粘度が高く、かつ配合することにより製剤の安定性が高まるため、より好ましい。
　本発明の製剤は、基剤として、前記エステル化合物及び前記炭化水素をそれぞれ複数種ずつ組み合わせて含んでいてもよい。
　また、本発明の製剤は、前記エステル化合物及び前記炭化水素のいずれとも異なるその他の基剤成分を含んでいてもよい。
　基剤に含まれる、前記エステル化合物及び／又は前記炭化水素の配合量は、本発明の効果が奏される範囲内において適宜設定することができるが、例えば、基剤全体に対して１０％～１００％、好ましくは２０％～１００％となるように配合することもできる。
　以下、前記エステル化合物及び前記炭化水素のいずれとも異なるその他の基剤について説明する。
　その他の基剤は、特に限定されず、外用薬や化粧品として使用可能なもののなかから幅広く選択することができる。
　その他の基剤は、粒子を分散させるのに適切なものの中から使用目的等に応じて適宜選択することができ、特に限定されない。
　また、複数種のその他の基剤を併用してもよい。
　その他の基剤としては、特に限定されないが、例えば、植物油、動物油、中性脂質、合成油脂、ステロール誘導体、ワックス類、モノアルコールカルボン酸エステル類、オキシ酸エステル類、多価アルコール脂肪酸エステル類、シリコーン類、高級（多価）アルコール類、高級脂肪酸類及びフッ素系油剤類等が挙げられる。
　植物油としては、特に限定されないが、例えば、大豆油、ゴマ油、オリーブ油、ヒマシ油、やし油、バーム油、こめ油、綿実油、ひまわり油、コメヌカ油、カカオ脂、コーン油、べに花油及びなたね油等が挙げられる。
　動物油としては、特に限定されないが、例えば、ミンク油、タートル油、魚油、牛油、馬油及び豚油等が挙げられる。
　中性脂質としては、特に限定されないが、例えば、トリオレイン、トリリノレイン、トリミリスチン、トリステアリン及びトリアラキドニン等が挙げられる。
　合成油脂としては、特に限定されないが、例えば、リン脂質及びアゾン等が挙げられる。
　ステロール誘導体としては、特に限定されないが、例えば、ジヒドロコレステロール、ラノステロール、ジヒドロラノステロール、フィトステロール、コール酸及びコレステリルリノレート等が挙げられる。
　ワックス類としては、キャンデリラワックス、カルナウバワックス、ライスワックス、木ろう、みつろう、モンタンワックス、オゾケライト、セレシン、パラフィンワックス、マイクロクリスタリンワックス、ペトロラタム、フィッシャートロプシュワックス、ポリエチレンワックス及びエチレン・プロピレンコポリマー等が挙げられる。
　モノアルコールカルボン酸エステル類としては、ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸ヘキシルデシル、イソステアリン酸オクチルドデシル、パリミチン酸セチル、パルミチン酸オクチルドデシル、オクタン酸セチル、オクタン酸ヘキシルデシル、イソノナン酸オクチル、ネオペンタン酸イソデシル、ネオペンタン酸イソトリデシル、ネオペンタン酸イソステアリル、ネオデカン酸オクチルドデシル、オレイン酸オレイル、オレイン酸オクチルドデシル、リシノレイン酸オクチルドデシル、ラノリン脂肪酸オクチルドデシル、ジメチルオクタン酸ヘキシルデシル、エルカ酸オクチルドデシル、イソステアリン酸硬化ヒマシ油、オレイン酸エチル、アボカド油脂肪酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸オクチル、イソステアリン酸イソプロピル、ラノリン脂肪酸イソプロピル、セバチン酸ジエチル、セバチン酸ジイソプロピル、セバチン酸ジオクチル、アジピン酸ジイソプロピル、セバチン酸ジブチルオクチル、アジピン酸ジイソブチル、コハク酸ジオクチル及びクエン酸トリエチル等が挙げられる。
　オキシ酸エステル類としては、乳酸セチル、リンゴ酸ジイソステアリル及びモノイソステアリン酸水添ヒマシ油等が挙げられる。
　多価アルコール脂肪酸エステル類としては、トリオクタン酸グリセリル、トリオレイン酸グリセリル、トリイソステアリン酸グリセリル、ジイソステアリン酸グリセリル、トリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリル、トリ（カプリル酸／カプリン酸／ミリスチン酸／ステアリン酸）グリセリル、水添ロジントリグリセリド（水素添加エステルガム）、ロジントリグリセリド（エステルガム）、ベヘン酸エイコサン二酸グリセリル、トリオクタン酸トリメチロールプロパン、トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン、ジオクタン酸ネオペンチルグリコール、ジカプリン酸ネオペンチルグリコール、ジオクタン酸２－ブチル－２－エチル－１，３－プロパンジオール、ジオレイン酸プロピレングリコール、テトラオクタン酸ペンタエリスリチル、水素添加ロジンペンタエリスリチル、トリエチルヘキサン酸ジトリメチロールプロパン、（イソステアリン酸／セバシン酸）ジトリメチロールプロパン、トリエチルヘキサン酸ペンタエリスリチル、（ヒドロキシステアリン酸／ステアリン酸／ロジン酸）ジペンタエリスリチル、ジイソステアリン酸ジグリセリル、テトライソステアリン酸ポリグリセリル、ノナイソステアリン酸ポリグリセリル－１０、デカ（エルカ酸／イソステアリン酸／リシノレイン酸）ポリグリセリル－８、（ヘキシルデカン酸／セバシン酸）ジグリセリルオリゴエステル、ジステアリン酸グリコール（ジステアリン酸エチレングリコール）、ジネオペンタン酸３－メチル－１，５－ペンタンジオール及びジネオペンタン酸２，４－ジエチル－１，５－ペンタンジオール等が挙げられる。
　シリコーン類としては、ジメチコン（ジメチルポリシロキサン）、高重合ジメチコン（高重合ジメチルポリシロキサン）、シクロメチコン（環状ジメチルシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン）、フェニルトリメチコン、ジフェニルジメチコン、フェニルジメチコン、ステアロキシプロピルジメチルアミン、（アミノエチルアミノプロピルメチコン／ジメチコン）コポリマー、ジメチコノール、ジメチコノールクロスポリマー、シリコーン樹脂、シリコーンゴム、アミノプロピルジメチコン又はアモジメチコン等のアミノ変性シリコーン、カチオン変性シリコーン、ジメチコンコポリオール等のポリエーテル変性シリコーン、ポリグリセリン変性シリコーン、糖変性シリコーン、カルボン酸変性シリコーン、リン酸変性シリコーン、硫酸変性シリコーン、アルキル変性シリコーン、脂肪酸変性シリコーン、アルキルエーテル変性シリコーン、アミノ酸変性シリコーン、ペプチド変性シリコーン、フッ素変性シリコーン、カチオン変性又はポリエーテル変性シリコーン、アミノ変性又はポリエーテル変性シリコーン、アルキル変性又はポリエーテル変性シリコーン及びポリシロキサン・オキシアルキレン共重合体等が挙げられる。
　高級（多価）アルコール類としては、セタノール、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール、ラウリルアルコール、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、アラキルアルコール、ベヘニルアルコール、ホホバアルコール、キミルアルコール、セラキルアルコール、バチルアルコール、ヘキシルデカノール、イソステアリルアルコール、２－オクチルドデカノール及びダイマージオール等が挙げられる。
　高級脂肪酸類としては、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、ベヘン酸、ウンデシレン酸、１２－ヒドロキシステアリン酸、パルミトレイン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレイン酸、エルカ酸、ドコサヘキサエン酸、エイコサペンタエン酸、イソヘキサデカン酸、アンテイソヘンイコサン酸、長鎖分岐脂肪酸、ダイマー酸及び水素添加ダイマー酸等が挙げられる。
　フッ素系油剤類としては、パーフルオロデカン、パーフルオロオクタン及びパーフルオロポリエーテル等が挙げられる。
　また、その他の基剤としては、特に限定されないが、軟膏剤、クリーム剤、エアゾール剤、テープ剤、パッチ剤、パップ剤、ゲル剤、点鼻剤、点眼剤、坐剤、口腔剤又はマイクロニードル等に使用される基剤等が挙げられる。
　基剤としては、上記に例示したものに加えて、適宜他の成分を含有するものを用いてもよい。ゲル化作用を有する添加剤（ゲル化剤）等をさらに含有するものであってもよい。
そのような添加剤としては、特に限定されないが、例えば、樹脂及びシリコーン等の炭化水素、アミノ酸、環状ペプチド、エポキシ、ロジン、メラミン、及び多糖類、界面活性剤等のペクチン、アルギン酸、カラギーナン、ローカストビーンガム、グアーガム、キサンタンガム、デキストリン脂肪酸エステル、イヌリン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル等が使用できる。樹脂としては、特に限定されないが、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステル、ポリスチレン、及びポリウレタン等が挙げられる。このような樹脂を含有する基剤として、特に限定されないが、例えば、これらの添加剤を０．１～５０％、好ましくは１～３０％含む基剤を使用できる。このような基剤としては、特に限定されないが、例えば、流動パラフィン、シクロヘキサン、ｎ－オクタン、トルエン、及びキシレン等の炭化水素系基剤、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、及びエチルヘキサン酸セチル等のエステル系基剤が好ましく用いられる。特に限定されないが、このような基剤の具体例として、例えば、流動パラフィン９５％、ゲル化剤としてポリエチレン樹脂５％を含む、プラスチベース（Ｐｌａｓｔｉｂａｓｅ）（登録商標）(Ｂｒｉｓｔｏｌ　Ｍｙｅｒｓ　Ｓｑｕｉｂｂ）等の炭化水素ゲル軟膏基剤等を使用できる。
１．１．３．１　薬物含有相の粘度が高い実施態様
　本発明の製剤は、薬物を含有する前記粒子が存在している製剤中の相（このような相のことを本発明において「薬物含有相」という。）の粘度を従来よりも高くすることにより、時間の経過による形状変化を抑制することができる。なお、本発明において、薬物含有相の粘度をはじめとする特性について言及するとき、本発明の製剤から取り出してきた状態の薬物含有相の特性をいうものとする。
　この態様の製剤は、薬物含有相の粘度が５０ｍＰａ・ｓ以上であってもよい。この特徴により、本発明の製剤を、形状変化が生じにくいという点で保存安定性に優れるものとすることができる。その理由は定かではないが、例えば、第２画分の固定により、製剤中での第１画分の薬剤放出が抑制されるためと推測される。
　この態様の本発明の薬物含有相の粘度としては、上記範囲内であれば特に限定されないが、下限は、５０ｍＰａ・ｓであることが好ましく、１５０ｍＰａ・ｓであることが更に好ましく、１５００ｍＰａ・ｓであることが特に好ましい。粘度の上限は、特に限定されないが、２０００万ｍＰａ・ｓであることが好ましく、１５００万ｍＰａ・ｓであることが更に好ましく、１０００万ｍＰａ・ｓであることが特に好ましい。
　この態様において、粘度は、１０００ｍＰａ・ｓ以上では規格ＪＩＳ Ｚ ８８０３：２０１１「液体の粘度測定方法」に準拠し、円すい－平板形（コーンプレート形）回転粘度計にて、１０００ｍＰａ・ｓ未満では球回転式粘度計により、それぞれ２５℃で測定した値を意味する。
　この態様の薬物含有相の粘度は、特に限定されないが、特に基剤を選択することによって適宜達成できる。
　この態様において、基剤としては、上記に一般的なものとして例示したものに加えて、適宜他の成分を含有するものを用いてもよい。特に、本態様の効果の点で、製剤の粘度を所定範囲内とすることができるように、ゲル化作用を有する添加剤（ゲル化剤）等をさらに含有するものであってもよい。そのような添加剤としては、特に限定されないが、例えば、樹脂及びシリコーン等の炭化水素、アミノ酸、環状ペプチド、エポキシ、ロジン、メラミン、及び多糖類、界面活性剤等のペクチン、アルギン酸、カラギーナン、ローカストビーンガム、グアーガム、キサンタンガム、デキストリン脂肪酸エステル、イヌリン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル等が使用できる。樹脂としては、特に限定されないが、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステル、ポリスチレン、及びポリウレタン等が挙げられる。このような樹脂を含有する基剤として、特に限定されないが、例えば、これらの添加剤を０．１～５０％、好ましくは１～３０％含む基剤を使用できる。このような基剤としては、特に限定されないが、例えば、流動パラフィン、シクロヘキサン、ｎ－オクタン、トルエン、及びキシレン等の炭化水素系基剤、ミリスチン酸イソプロピル、イソノナン酸イソノニル、イソノナン酸イソトリデシル及びトリエチルヘキサノイン等のエステル系基剤等が好ましく用いられる。特に限定されないが、このような基剤の具体例として、例えば、流動パラフィン９５％、ゲル化剤としてポリエチレン樹脂５％を含む、プラスチベース（Ｐｌａｓｔｉｂａｓｅ）（登録商標）(Ｂｒｉｓｔｏｌ　Ｍｙｅｒｓ　Ｓｑｕｉｂｂ）等の炭化水素ゲル軟膏基剤等を使用できる。
　この態様の製剤に含まれる粒子は、特に限定されないが、通常、個数平均粒子径が、１ｎｍ～５００００ｎｍでありえる。持続性及び経皮吸収性、並びに保存安定性の点では、本発明の製剤に含まれる粒子の個数平均粒子径が、２ｎｍ～１００００ｎｍであれば好ましく、３ｎｍ～５０００ｎｍであればより好ましい。
　ただし、上記において個数平均粒子径は、溶媒分散時の動的光散乱法により算出したものである。
　この態様の製剤に含まれる粒子は、特に限定されないが、本発明の効果の点で、第１画分と第２画分の比率（第１画分：第２画分）が、重量比で、１：３～１：１００であれば好ましく、１：５～１：７０であればより好ましく、１：１０～１：５０であればさらに好ましい。
１．１．４　その他の添加成分
　本発明の製剤は、その剤形や使用目的等に応じて、その他の添加成分を含有していてもよい。
　添加成分としては、特に限定されないが、賦形剤、着色剤、滑沢剤、結合剤、乳化剤、増粘剤、湿潤剤、安定剤、保存剤、溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤、ゲル化剤、粘着剤、酸化防止剤、吸収促進剤、刺激緩和剤、防腐剤、キレート剤及び分散剤等が挙げられる。
２．　製剤の製造方法
　本発明の製剤は、特に限定されないが、例えば以下のようにして製造することができる。
　まず、特に限定されないが、本発明の粒子を、例えば以下のようにして製造することができる。有効成分並びに所望により安定化剤、吸収促進剤及び刺激低減剤等の添加成分を純水又はリン酸緩衝液等の溶媒に溶解する。これに、界面活性剤並びに所望により刺激低減剤、鎮痛剤、吸収促進剤及び安定化剤等の添加成分を、シクロヘキサン、ヘキサン又はトルエン等の溶剤に溶解した溶液を加え、ホモジナイザー等で撹拌する。その後に凍結乾燥等し、必要に応じてミリスチン酸イソプロピル等の溶媒に分散させて、フィルター等の濾過処理やクロマトグラフィー、遠心分離処理等を実施することによって本発明の粒子を調製できる。粒子の生成は、粒度測定や光学顕微鏡を用いて確認することができる。
　粒子を用いて、例えば、以下のような外用製剤を製造できる。本発明のエステル化合物、及び、必要に応じて上記液状基剤や軟膏剤等の基剤、さらに吸収促進剤、増粘剤及びゲル化剤等の添加成分とともに粒子を所定の割合になるように添加して混合することによって粒子を含有する組成物を得る。このようにして得られた組成物は、そのまま用いてもよいし、用途に応じて、ガーゼ若しくは脱脂綿等の天然織物部材、ポリエステル若しくはポリエチレン等の合成繊維織物部材、又はこれらを適宜組み合わせて織布若しくは不織布等に加工したもの、又は、透過性膜等に積層や含浸等して保持させた状態とし、さらに粘着カバー材等で覆って使用することもできる。また、粒子を含有する組成物を水等の基剤以外の別の成分に分散又は懸濁して用いても良い。
　また外用製剤を製造する別の方法としては、例えば、溶液塗工法等が挙げられる。例えば、まず、本発明の粒子及び本発明のエステル化合物に加えてさらに所望により上記その他の基剤、並びに吸収促進剤、増粘剤及びゲル化剤等の添加成分を所定の割合になるようにヘキサン、トルエン又は酢酸エチル等の溶剤に添加し、攪拌して均一な溶液を調製する。溶液中の固形分濃度は、好ましくは１０～８０重量％、より好ましくは２０～６０重量％である。次に、各成分を含有する上記溶液を、例えばナイフコーター、コンマコーター又はリバースコーターなどの塗工機を用いて、剥離ライナー（シリコーン処理したポリエステルフィルム等）上に均一に塗布し、乾燥して有効成分含有層を完成させ、該層の上に支持体をラミネートすることにより、外用製剤を得ることができる。支持体の種類によっては、支持体に上記層を形成した後、上記層の表面に剥離ライナーをラミネートしても良い。
　このようにして得られた外用製剤は、使用用途に応じて楕円形、円形、正方形、長方形などの形状に適宜裁断する。また、必要に応じて周辺に粘着剤層等を設けてもよい。
３．　製剤の用途
　本発明の製剤は、有効成分の種類に応じて、外用薬や化粧品等の幅広い用途に用いることができる。本発明の製剤は、特に限定されないが、例えば、経皮吸収性製剤、点鼻薬、点眼薬、坐薬、口腔薬等の外用剤として用いることができる。この場合、通常、数時間～１週間持続性であり、好ましい態様では半日～１週間あたり１回適用されるように用いられる。
　本発明の製剤が外用薬である場合、対象疾患は、有効成分の種類によって異なる。
　本発明の外用製剤は、特に限定されないが、テープ剤（リザーバー型、マトリックス型等）、軟膏剤、ローション剤、エアゾール剤、硬膏剤、水性バップ剤、クリーム剤、ゲル剤、エアゾール剤、パッチ剤、点鼻剤、点眼剤、坐剤、口腔剤及びマイクロニードル等として使用できる。
　以下、本発明を実施例及び試験例を例に挙げて詳しく説明するが、本発明がこれらの例に限定されるものではない。
　実施例１
　ドネペジル塩酸塩（東京化成工業社製、分子量４１６、水オクタノール分配係数４．３）０．６ｇを４０ｇの純水に溶解し、これに、ショ糖エルカ酸エステル（三菱化学フーズ社製、ＥＲ－２９０、融点４．０℃、ＨＬＢ２、主成分はジエステル及びトリエステル）３．０ｇをシクロヘキサン８０ｇに溶解した溶液を加え、ホモジナイザー撹拌（２５，０００ｒｐｍ）した。この後に２日間凍結乾燥し、粒子を得た。得られた粒子０．４ｇに９．６ｇのネオペンタン酸イソデシル（ネオライト１００P、高級アルコール工業株式会社製、水オクタノール分配係数５．９、ＳＰ値７．４）を加え、混合して分散して外用剤を調製した。
　実施例２
　実施例１で用いたネオペンタン酸イソデシルの代わりに、スクアラン（ＮＩＫＫＯＬオリーブスクワラン、日光ケミカルズ株式会社製、水オクタノール分配係数１４．７、ＳＰ値７．７）を用いたこと以外は実施例１と同様にして外用剤を調製した。
　実施例３
　実施例１で用いたネオペンタン酸イソデシルの代わりに、ミリスチン酸オクチルドデシル（エキセパールＯＤ－Ｍ、花王株式会社製、水オクタノール分配係数１６．０、ＳＰ値８．１）を用いたこと以外は実施例１と同様にして外用剤を調製した。
　実施例４
　実施例１のドネペジル塩酸塩の量を０．１ｇにしたこと以外は実施例１と同様にして外用剤を調製した。
　実施例５
　実施例２のドネペジル塩酸塩の量を０．１ｇにしたこと以外は実施例２と同様にして外用剤を調製した。
　実施例６
　実施例３のドネペジル塩酸塩の量を０．１ｇにしたこと以外は実施例３と同様にして外用剤を調製した。
　実施例７
　実施例２のドネペジル塩酸塩の量を０．０３ｇにしたこと以外は実施例２と同様にして外用剤を調製した。
　実施例８
　実施例３のドネペジル塩酸塩の量を０．０３ｇにしたこと以外は実施例３と同様にして外用剤を調製した。
　実施例９
　実施例１で用いたドネペジル塩酸塩の代わりに、リセドロン酸一ナトリウム２．５水和物（東京化成工業社製、分子量３０６、水オクタノール分配係数－５．０）を用いたこと以外は実施例１と同様にして外用剤を調製した。
　実施例１０
　実施例２で用いたドネペジル塩酸塩の代わりに、リセドロン酸一ナトリウム２．５水和物を用いたこと以外は実施例２と同様にして外用剤を調製した。
　実施例１１
　実施例３で用いたドネペジル塩酸塩の代わりに、リセドロン酸一ナトリウム２．５水和物を用いたこと以外は実施例３と同様にして外用剤を調製した。
　実施例１２
　実施例４で用いたドネペジル塩酸塩の代わりに、リセドロン酸一ナトリウム２．５水和物を用いたこと以外は実施例４と同様にして外用剤を調製した。
　実施例１３
　実施例５で用いたドネペジル塩酸塩の代わりに、リセドロン酸一ナトリウム２．５水和物を用いたこと以外は実施例５と同様にして外用剤を調製した。
　実施例１４
　実施例６で用いたドネペジル塩酸塩の代わりに、リセドロン酸一ナトリウム２．５水和物を用いたこと以外は実施例６と同様にして外用剤を調製した。
　実施例１５
　実施例７で用いたドネペジル塩酸塩の代わりに、リセドロン酸一ナトリウム２．５水和物を用いたこと以外は実施例７と同様にして外用剤を調製した。
　実施例１６
　実施例８で用いたドネペジル塩酸塩の代わりに、リセドロン酸一ナトリウム２．５水和物を用いたこと以外は実施例８と同様にして外用剤を調製した。
　比較例１
　実施例１のドネペジル塩酸塩の量を０．０２ｇにしたこと以外は実施例１と同様にして外用剤を調製した。
　比較例２
　比較例１で用いたドネペジル塩酸塩の代わりに、リセドロン酸一ナトリウム２．５水和物を用いたこと以外は比較例１と同様にして外用剤を調製した。
　比較例３
　実施例１のドネペジル塩酸塩の量を１．０ｇにしたこと以外は実施例１と同様にして外用剤を調製した。
　比較例４
　実施例３のドネペジル塩酸塩の量を１．０ｇにしたこと以外は実施例３と同様にして外用剤を調製した。
　比較例５
　実施例１のドネペジル塩酸塩の量を０．００６ｇにしたこと以外は実施例１と同様にして外用剤を調製した。
　比較例６
　実施例３のドネペジル塩酸塩の量を０．００６ｇにしたこと以外は実施例３と同様にして外用剤を調製した。
　試験例１　形状安定性試験
　実施例１～１６及び比較例１～６で調製した外用剤について、動的光散乱法(スペク
トリス株式会社製、ゼータサイザ－ナノＳ)により個数平均粒子径を算出した。
　種々の外用剤の個数平均粒子径について検討した結果を表１に示す。
　実施例については全て個数平均粒子径が１～５００ｎｍとなり、粒子形成が確認された。一方、比較例は全て、粒子が溶解したためか個数平均粒子径が１ｎｍ未満となり、あるいは、薬物結晶が析出したため、測定できなかった（「○」は個数平均粒子径１ｎｍ～５００ｎｍを、「×」は測定不可をそれぞれ表わす）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　実施例１７
　メマンチン塩酸塩（東京化成工業社製、分子量２１６、水オクタノール分配係数０．３）０．１ｇを４０ｇの純水に溶解し、これに、ショ糖エルカ酸エステル０．５ｇをシクロヘキサン８０ｇに溶解した溶液を加え、ホモジナイザー撹拌（２５，０００ｒｐｍ）した。この後に２日間凍結乾燥し、粒子を得た。得られた粒子２５ｍｇに７５ｍｇのミリスチン酸イソプロピル（高級アルコール工業社製、ＩＰＭ；水オクタノール分配係数７．２、ＳＰ値８．３）を加え、混合して分散して外用剤を調製した。
　実施例１８
　ショ糖エルカ酸エステルの量を１．５ｇにしたこと以外は実施例１７と同様にして粒子を調製し、さらに実施例１７と同様にして外用剤を得た。
　実施例１９
　ショ糖エルカ酸エステルの量を３．０ｇにしたこと以外は実施例１７と同様にして粒子を調製し、さらに実施例１７と同様にして外用剤を得た。
　実施例２０
　ショ糖エルカ酸エステルの量を５．０ｇにしたこと以外は実施例１７と同様にして粒子を調製し、さらに実施例１７と同様にして外用剤を得た。
　実施例２１
　ショ糖エルカ酸エステルの量を１０．０ｇにしたこと以外は実施例１７と同様にして粒子を調製し、さらに実施例１７と同様にして外用剤を得た。
　実施例２２
　ショ糖エルカ酸エステルの代わりに、ショ糖ラウリン酸エステル（三菱化学フーズ社製、Ｌ－１９５、融点２３．９℃、ＨＬＢ２、主成分はジエステル及びトリエステル）５.０ｇを用いたこと以外は実施例１７と同様にして粒子を調製し、さらに実施例１7と同様にして外用剤を得た。
　実施例２３
　実施例１９で得られた粒子１５ｍｇに８５ｍｇのイソノナン酸イソノニル（高級アルコール工業社製、ＫＡＫ９９；水オクタノール分配係数６．５、ＳＰ値８．２、最長直鎖アルキル基部分における最長最短の炭素数差０）を加え、混合して分散して外用剤を調製した。
　実施例２４
　実施例１９で得られた粒子１５ｍｇに８５ｍｇのイソノナン酸イソトリデシル（高級アルコール工業社製、ＫＡＫ１３９；水オクタノール分配係数９．２、ＳＰ値８．２、最長直鎖アルキル基部分における最長最短の炭素数差４）を加え、混合して分散して外用剤を調製した。
　実施例２５
　実施例１９で得られた粒子１５ｍｇに８５ｍｇのジイソノナン酸ネオペンチルグリコール（高級アルコール工業社製、ＮＰＤＩＮ；水オクタノール分配係数７．２、ＳＰ値６．７、最長直鎖アルキル基部分における最長最短の炭素数差０）を加え、混合して分散して外用剤を調製した。
　実施例２６
　実施例１９で得られた粒子１５ｍｇに８５ｍｇのトリエチルヘキサノイン（高級アルコール工業社製、ＴＯＧ；水オクタノール分配係数８．９、ＳＰ値８．９、最長直鎖アルキル基部分における最長最短の炭素数差０）を加え、混合して分散して外用剤を調製した。
　実施例２７
　実施例１９で得られた粒子１５ｍｇに８５ｍｇのネオペンタン酸イソデシルを加え、混合して分散して外用剤を調製した。
　実施例２８
　実施例１９で得られた粒子１５ｍｇに８５ｍｇの大豆油（和光純薬社製、水オクタノール分配係数６．３、ＳＰ値８．２）を加え、混合して分散して外用剤を調製した。
　実施例２９
　バルデナフィル塩酸塩水和物（Ａｔｏｍａｘ社製、分子量５７９、水オクタノール分配係数０．０）０．１ｇを４０ｇの純水に溶解し、これに、ショ糖エルカ酸エステル１．０ｇをシクロヘキサン８０ｇに溶解した溶液を加え、ホモジナイザー撹拌（２５，０００ｒｐｍ）した。この後に２日間凍結乾燥し、粒子を得た。得られた粒子１５ｍｇに８５ｍｇのイソノナン酸イソノニル（高級アルコール工業社製、ＫＡＫ９９；ＳＰ値８．２、最長直鎖アルキル基部分における最長最短の炭素数差０）を加え、混合して分散して外用剤を調製した。
　実施例３０
　実施例２９で得られた粒子１５ｍｇに８５ｍｇのイソノナン酸イソトリデシル（高級アルコール工業社製、ＫＡＫ１３９；ＳＰ値８．２、最長直鎖アルキル基部分における最長最短の炭素数差４）を加え、混合して分散して外用剤を調製した。
　実施例３１
　実施例２９で得られた粒子１５ｍｇに８５ｍｇのジイソノナン酸ネオペンチルグリコール（高級アルコール工業社製、ＮＰＤＩＮ；ＳＰ値６．７、最長直鎖アルキル基部分における最長最短の炭素数差０）を加え、混合して分散して外用剤を調製した。
　実施例３２
　実施例２９で得られた粒子１５ｍｇに８５ｍｇのトリエチルヘキサノイン（高級アルコール工業社製、ＴＯＧ；ＳＰ値８．９、最長直鎖アルキル基部分における最長最短の炭素数差０）を加え、混合して分散して外用剤を調製した。
　実施例３３
　ドネペジル塩酸塩０．１ｇを４０ｇの純水に溶解し、これに、ショ糖エルカ酸エステル１．０ｇをシクロヘキサン８０ｇに溶解した溶液を加え、ホモジナイザー撹拌（２５，０００ｒｐｍ）した。この後に２日間凍結乾燥し、粒子を得た。得られた粒子１５ｍｇに８５ｍｇのイソノナン酸イソノニルを加え、混合して分散して外用剤を調製した。
　実施例３４
　実施例３３で得られた粒子１５ｍｇに８５ｍｇのイソノナン酸イソトリデシル（高級アルコール工業社製、ＫＡＫ１３９；ＳＰ値８．２、最長直鎖アルキル基部分における最長最短の炭素数差４）を加え、混合して分散して外用剤を調製した。
　実施例３５
　実施例３３で得られた粒子１５ｍｇに８５ｍｇのジイソノナン酸ネオペンチルグリコール（高級アルコール工業社製、ＮＰＤＩＮ；ＳＰ値６．７、最長直鎖アルキル基部分における最長最短の炭素数差０）を加え、混合して分散して外用剤を調製した。
　実施例３６
　実施例３３で得られた粒子１５ｍｇに８５ｍｇのトリエチルヘキサノイン（高級アルコール工業社製、ＴＯＧ；ＳＰ値８．９、最長直鎖アルキル基部分における最長最短の炭素数差０）を加え、混合して分散して外用剤を調製した。
　比較例７
　ショ糖エルカ酸エステルの量を０．３ｇにしたこと以外は実施例１７と同様にして粒子を調製し、さらに実施例１７と同様にして外用剤を得た。
　比較例８
　ショ糖エルカ酸エステルの代わりにポリグリセリンオレイン酸エステル（三菱化学フーズ社製、Ｏ－５０Ｄ、ＨＬＢ７）用いたこと以外は比較例７と同様にして外用剤を得た。
　実施例３７
　実施例１９で得られた粒子５０ｍｇに５０ｍｇのプラスチベース（登録商標）（大正製薬社製）を加え、混合して分散して外用剤を調製した。
　実施例３８
　実施例１９で得られた粒子４０ｍｇに６０ｍｇのプラスチベース（登録商標）（大正製薬社製）を加え、混合して分散して外用剤を調製した。
　実施例３９
　実施例１９で得られた粒子３０ｍｇに７０ｍｇのプラスチベース（登録商標）（大正製薬社製）を加え、混合して分散して外用剤を調製した。
　実施例４０
　実施例１９で得られた粒子１０ｍｇに９０ｍｇのプラスチベース（登録商標）（大正製薬社製）を加え、混合して分散して外用剤を調製した。
　実施例４１
　実施例１９で得られた粒子６０ｍｇにミリスチン酸イソプロピルにパルミチン酸デキストリン（千葉製粉社製、レオパール（登録商標）ＫＬ２）を１５重量％加え、１２０℃で溶解させた後、室温で一晩静置させて得られたゲルを４０ｍｇ加え、混合して分散して外用剤を調製した。
　実施例４２
　実施例１９で得られた粒子７５ｍｇに２５ｍｇのオリーブ油（和光純薬社製、水オクタノール分配係数７．６、ＳＰ値８．４）を加え、混合して分散して外用剤を調製した。
　実施例４３
　実施例１９で得られた粒子７５ｍｇに２５ｍｇの流動パラフィン（和光純薬社製、密度０．８００～０．８３５ｍｇ/ｍｌ、水オクタノール分配係数７．２、ＳＰ値８．２）を加え、混合して分散して外用剤を調製した。
　実施例４４
　実施例１９で得られた粒子７５ｍｇに２５ｍｇの局法軽質流動パラフィン（カネダ社製、密度０．８３０～０．８４３ｍｇ/ｍｌ、水オクタノール分配係数８．３、ＳＰ値８．１）を加え、混合して分散して外用剤を調製した。
　実施例１７～３６及び比較例７、８で製造したそれぞれの外用剤の安定性の確認を、光学顕微鏡（ニコン社製、エクリプス（登録商標）ＭＥ６００型番）（倍率２００倍）を用いて製剤の形状を指標として行った。
　２５℃又は４０℃の条件下で３日～１ヵ月経過したものを初期状態の形状と比較し、下記項目を指標として評価した結果を表２に示す。
（形状評価項目）
　　○：変化なし
　　△：一部変化あり
　　×：変化あり
　表３には、実施例３７～４５で製造した外用剤の粘度を測定した結果と、安定性の結果について記している。なお、粘度の測定は外用剤を１ｇとり、ＪＩＳＺ８８０３(２０１１年)に準拠し、零位法により２５℃で行った。また、安定性の確認は、光学顕微鏡を用いて製剤の形状を指標として行った。
　４０℃条件下で１週間経過したものを初期状態の形状と比較し、その指標には下記の評価項目を用いた。
（形状評価項目）
○：変化なし
△：多少の変化あり
×：変化あり
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　実施例４５
モンテルカストナトリウム０．１ｇを４０ｇの純水に溶解し、これに、ショ糖エルカ酸エステル１．０ｇ及びショ糖ステアリン酸エステル（三菱化学フーズ社製、Ｓ－０７０、融点６１．５℃、ＨＬＢ１以下、主成分はジエステル及びトリエステル）１．０ｇをシクロヘキサン８０ｇに溶解した溶液を加え、ホモジナイザー（ポリトロン社製、ＰＴ３１００型）を用いて２５℃でホモジナイザー攪拌（１００００ｒｐｍ、２分）した。この後に凍結乾燥装置（東京理化器械社製、ＦＤＵ２１１０型）で２日間凍結乾燥することによって、粒子を調製した。当該粒子３．０gを１７．０ｇのミリスチン酸イソプロピルに加え、サスペンションを得た。
　実施例４６
ショ糖エルカ酸エステルの量を２．０ｇにしたこと以外は実施例４５と同様にして、サスペンションを得た。
　実施例４７
ショ糖エルカ酸エステルの量を２．５ｇに、ショ糖ステアリン酸エステルの量を０．５g
にしたこと以外は実施例４５と同様にして、サスペンションを得た。
　実施例４８
ショ糖エルカ酸エステルの量を２．７５ｇに、ショ糖ステアリン酸エステルの量を０．２５gにしたこと以外は実施例４５と同様にして、サスペンションを得た。
　実施例４９
ショ糖エルカ酸エステルの量を２．９ｇに、ショ糖ステアリン酸エステルの量を０．１g
にしたこと以外は実施例４５と同様にして、サスペンションを得た。
　実施例５０
ショ糖ステアリン酸エステルをＳ－１７０（三菱化学フーズ社製、融点６５．２℃、ＨＬＢ１、主成分はジエステル及びトリエステル）にしたこと以外は実施例４９と同様にして、サスペンションを得た。
　比較例９
ショ糖エルカ酸エステルの量を０．２ｇに、ショ糖ステアリン酸エステルの量を０．１g
にしたこと以外は実施例４５と同様にして、サスペンションを得ようとしたが、粒子が微分散したサスペンションは得られなかった。
　実施例４５～５０、比較例９で得られたサンプルを目視判定したところ、実施例４５～５０では粒子が微分散したサスペンションが得られた。しかし、比較例９では粒子が微分散した粒子が得られなかった。

Claims (17)

  1. 少なくとも一種の有効成分及び少なくとも一種の界面活性剤を含有する粒子、並びに
    基剤
    を含有する製剤であって、
    前記界面活性剤を合計で、前記有効成分の合計１重量部に対して５～１００重量部の割合で含有する、製剤。
  2. 前記基剤の水オクタノール分配係数が、６．５～１７．０である、請求項１に記載の製剤。
  3. 前記基剤が：
    （ａ）最長直鎖部分の炭素数が５以上の、アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基からなる群より選択される少なくとも一種である炭化水素基を、合計で二以上有し、かつ前記炭化水素基のうち最長直鎖部分が最長のものと最短のものとの間の、最長直鎖部分における炭素数差が５未満であるエステル化合物；及び／又は
    （ｂ）炭素数１２以上の炭化水素
    を含有する、請求項１又は２に記載の製剤。
  4. 前記エステル化合物及び炭化水素の溶解パラメーター（ＳＰ値）が、６．５～１０（ｃａｌ／ｃｍ３）１／２である、請求項３に記載の製剤。
  5. 前記エステル化合物が、イソノナン酸エステル、トリグリセリド及びグリコールの脂肪酸エステルからなる群より選択される少なくとも一種のエステル化合物である、請求項３又は４に記載の製剤。
  6. 前記エステル化合物が、イソノナン酸イソノニル、イソノナン酸イソトリデシル、ジイソノナン酸ネオペンチルグリコール、トリエチルヘキサノイン及びトリヘプタノインからなる群より選択される少なくとも一種のエステル化合物である、請求項３又は４に記載の製剤。
  7. 前記界面活性剤のＨＬＢ値の加重平均値が１０以下である、請求項１～６のいずれか一項に記載の製剤。
  8. 前記界面活性剤がアルキル鎖を有する、請求項１～７のいずれか一項に記載の製剤。
  9. 前記界面活性剤が、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油及び硬化ヒマシ油からなる群より選択される少なくとも１種の界面活性剤である、請求項１～８のいずれか一項に記載の製剤。
  10. 前記有効成分が、親水性基及び疎水性基を有する化合物を、かつ
    前記界面活性剤が、融点３０℃以上の界面活性剤を
    それぞれ含有する、請求項１～９のいずれか一項に記載の製剤。
  11. 融点３０℃以上の前記界面活性剤が、ショ糖脂肪酸エステルである、請求項１０に記載の製剤。
  12. 前記ショ糖脂肪酸エステルが、ショ糖と、炭素数８～３０の飽和又は不飽和の一価の脂肪酸とのエステルである、請求項１１に記載の製剤。
  13. 前記ショ糖脂肪酸エステルが、ショ糖パルミチン酸エステル、ショ糖オレイン酸エステル及びショ糖ベヘニン酸エステルからなる群より選択される少なくとも一種のショ糖脂肪酸エステルである、請求項１１又は１２に記載の製剤。
  14. 前記有効成分が、易結晶性化合物を、かつ
    前記界面活性剤が、融点－４０℃以上の界面活性剤を、前記易結晶性化合物１重量部に対して５～１００重量部
    それぞれ含有する、請求項１～９のいずれか一項に記載の製剤。
  15. 前記界面活性剤が、ショ糖脂肪酸エステルである、請求項１４に記載の製剤。
  16. 前記ショ糖脂肪酸エステルが、ショ糖と、炭素数８～３０の飽和及び／又は不飽和の一価の脂肪酸とのエステルである、請求項１５に記載の製剤。
  17. 前記ショ糖脂肪酸エステルが、ショ糖ラウリン酸エステル、ショ糖オレイン酸エステル及びショ糖エルカ酸エステルから選択される少なくとも一種のショ糖脂肪酸エステルである、請求項１５又は１６に記載の製剤。
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