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WO2015120777A1 - 一种吡啶酮或嘧啶酮衍生物、及其制备方法和应用 - Google Patents

一种吡啶酮或嘧啶酮衍生物、及其制备方法和应用 Download PDF

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WO2015120777A1
WO2015120777A1 PCT/CN2015/072236 CN2015072236W WO2015120777A1 WO 2015120777 A1 WO2015120777 A1 WO 2015120777A1 CN 2015072236 W CN2015072236 W CN 2015072236W WO 2015120777 A1 WO2015120777 A1 WO 2015120777A1
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WO
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alkyl
group
substituted
hydroxy
amino
Prior art date
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Application number
PCT/CN2015/072236
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English (en)
French (fr)
Inventor
魏用刚
邱关鹏
郑苏欣
雷柏林
余彦
陈娅姝
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sichuan Haisco Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Sichuan Haisco Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
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Priority to CN201580003159.1A priority patent/CN105829298B/zh
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Ceased legal-status Critical Current

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    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a pyridone or pyrimidinone derivative of the formula (I), or a stereoisomer thereof, an oxynitride, a hydrate, a solvate, a metabolite, a pharmaceutically acceptable salt or a prodrug, Process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them and use as inhibitors of factor XIa.
  • Blood coagulation is the result of coordinated activation of various plasma proteases, their cofactors, and platelets. This cascade reaction is divided into an endogenous (contact activation) pathway, an exogenous (tissue factor activation) pathway, and a common (prothrombin and thrombin generation) pathway (Gailani and Renne, 2007, Arterioscler Thromb Vasc Biol, 27, 2507-2513; Gailani and Renne, 2007, J Thromb Haemost, 5, 1106-1112; Mackman, Tilley et al., 2007, Arterioscler Thromb Vasc Biol, 27, 1687-1693). The most important physiological activating factor in blood coagulation is tissue factor.
  • tissue factor Under physiological conditions, tissue factor is expressed in the vessel wall; under the condition of the case, tissue factor is expressed in circulating monocytes and microparticles.
  • the tissue factor-factor VIIa complex catalyzes the formation of factor Xa, which in turn cleaves thrombin to produce thrombin.
  • the activation of factor XIIa catalyzes the formation of factor XIa, which in turn leads to the activation of factor IX and factor X.
  • Factor XIa only participates in endogenous pathways. In the absence of injury, abnormal thrombosis at the bottom of the vessel wall is accomplished by an endogenous pathway.
  • thrombin and tissue factor-factor VIIa complexes also activate endogenous coagulation proteases, leading to pathways that are closely associated with coagulation. Activation of coagulation and platelets completes thrombosis and hemostasis and is regulated by local plasmin (Schumacher, Luettgen et al., 2010, Arterioscler Thromb Vasc Biol, 30, 388-392).
  • Hemostasis is a beneficial process for maintaining blood in a fluid state and protecting vascular integrity.
  • Thrombosis is an unfavorable process that causes vascular occlusion and is a major cause of cardiovascular morbidity and mortality.
  • drugs currently used to treat thromboembolism They are commonly used in clinical practice as anticoagulants (such as heparin and warfarin), fibrin solvents (such as streptokinase and urokinase), and platelet inhibitors (such as aspirin).
  • anticoagulants such as heparin and warfarin
  • fibrin solvents such as streptokinase and urokinase
  • platelet inhibitors such as aspirin
  • antithrombotic heparin has a highly variable dose-dependent response whose anticoagulation must be closely monitored to avoid a serious risk of bleeding.
  • the platelet inhibitor, aspirin carries a risk of gastrointestinal bleeding at high doses. This requires the selection of a molecular target that is well differentiated between hemostasis and thrombosis. While reducing thrombin to a level sufficient to prevent thrombosis, it retains a sufficient level of hemostatic function of the thrombin maintenance mechanism (Schumacher, Luettgen et al., 2010, Arterioscler Thromb Vasc Biol, 30, 388-392).
  • factor XIa increases blood clot production and its stability.
  • Factor XIa increases thrombin generation during coagulation triggered by lower levels of tissue factor or thrombin.
  • prothrombin time (TP) is not affected by factor XIa inhibition, whereas activation of partial thrombin time aPTT by contact activation pathway is affected by factor XIa inhibition.
  • inhibition factor XIa limits the expansion of thrombin generation by endogenous cascades and has only a limited effect on the coagulation cascade of tissue factor activation (von dem Borne, Cox et al., 2006). , Blood Coagul Fibrinolysis, 17, 251-257).
  • Factor XI In addition to affecting the production of thrombin, Factor XI also acts as an antifibrinolytic agent. Factor XI-dependent amplification of thrombin generation can also result in activation of thrombin-activated plasmin inhibitors, which can cause blood clots to resist plasmin. That is to say, inhibition factor XI may directly enhance the dissolution of blood clots (Bouma, Marx et al., 2001, Thromb Res, 101, 329-354).
  • factor XI as a safe therapeutic target is strongly demonstrated in patients with hemophilia C.
  • Factor XI-deficient hemophilia C patients have only a milder bleeding phenotype compared to patients with hemophilia A (Factor VIII deficiency) or hemophilia B (Factor IX deficiency) (Gomez and Bolton-Maggs, 2008, Haemophilia, 14, 1183-1189; Duga and Salomon, 2009, Semin Thromb Hemost, 35, 416-425; Seligsohn, 2009, J Thromb Haemost, 7 Suppl 1, 84-87).
  • hemophilia C occurs in both sexes.
  • hemophilia C patients More than 180 mutation types of hemophilia C patients have a low frequency of bleeding and rarely spontaneously, usually after surgery or trauma, and are more likely to occur in tissues that are particularly prone to fibrinolysis (such as the oral or genitourinary system). Mild to moderate bleeding. Although aPTT is prolonged in patients with hemophilia C, its bleeding and clotting levels are not well correlated. Severe factor XI deficiency can cause excessive bleeding in women during menstruation, but it does not necessarily affect pregnancy and childbirth in female patients. Bleeding associated with factor XI deficiency can be corrected by factor XI replacement therapy with recombinant clotting factors.
  • Severe factor XI defects are usually hereditary coagulopathy, which is rare and variable in phenotype.
  • coagulation factor V deficiency is poorly tolerated (Asselta and Peyvandi, 2009, Semin Thromb Hemost, 35, 382-389), and the Factor X-deficient phenotype is very severe (Menegatti and Peyvandi, 2009, Semin Thromb) Hemost, 35, 407-415).
  • Factor XI can be used as a biomarker with increased levels as a risk factor for venous thrombosis and myocardial ischemia (Meijers, Tekelenburg et al., 2000, N Engl J Med, 342, 696-701; Merlo, Wuillemin et Al., 2002, Atherosclerosis, 161, 261-267; Doggen, Rosendaal et al., 2006, Blood, 108, 4045-4051; Cushman, O'Meara et al., 2009, Blood, 114, 2878-2883).
  • Factor XI can serve as an antithrombotic target.
  • the first is a transgenic mouse targeted for knockout factor XI.
  • Studies have found that targeted knockout of common pathways (factor X, factor V and prothrombin) and exogenous pathways (tissue factor and factor VII) can cause mice to die before or during perinatal period (Mackman, 2005, Arterioscler Thromb Vasc Biol, 25, 2273-2281); Although knockout mice of Factor VIII and Factor IX survive, they often experience severe bleeding, which is similar to hemophilia caused by human Factor VIII and Factor IX deficiency.
  • Factor XI knockout transgenic mice are healthy and capable of normal reproduction (Gailani, Lasky et al., 1997, Blood Coagul Fibrinolysis, 8, 134-144).
  • Factor XI deficiency protects mice against ferric chloride-induced carotid thrombosis (Rosen, Gailani et al., 2002, Thromb Haemost, 87, 774-776; Renne, Pozgajova et al., 2005, J Exp Med, 202, 271-281; Wang, Cheng et al., 2005, J Thromb Haemost, 3, 695-702; Wang, Smith et al., 2006, J Thromb Haemost, 4, 1982-1988) and cremaster Muscle laser damage-induced thrombosis (Furie and Furie, 2007, J Thromb Haemost, 5 Suppl 1, 12-17), and does not affect bleeding time and hemostatic function (Gailani, Lasky et al.
  • factor XI defects can protect carotid blood flow in the event of compression damage.
  • studies on factor XI-deficient mice have demonstrated that factor XI as a therapeutic target not only prevents obstructive thrombosis, but is also safe and tolerable.
  • experiments with antibodies, antisense nucleotides, and small chemical inhibitors of factor XI have also demonstrated that factor XI has antithrombotic effects while minimizing the impact on bleeding time.
  • factor XI/factor XIa may reduce the risk of certain thromboembolic diseases; although there are potential bleeding side effects, it is in contrast to existing blood coagulation pathways for antithrombotic use. Compared with the target (such as factor Xa, thrombin, etc.), the bleeding rate is much lower. Therefore, inhibition of factor XI may be one of the effective ways to antithrombotic therapy for patients with bleeding.
  • Factor XIASOs have the advantage of factor XIa deficiency due to the ease of reversing ASOs treatment by supplementing concentrated plasma-derived factor XIa (Zhang, Lowenberg et al., 2010, Blood, 116, 4684-4692), but its onset is relatively slow and the antithrombotic effect is relatively weak. Small molecule organic compounds have many advantages, such as better oral bioavailability and better patient compliance.
  • WO2013056034 describes a novel substituted tetrahydroisoquinoline and a derivative thereof, a blood coagulation factor FXIa or a plasma kallikrein inhibitor, which can be used for the treatment and prevention of thromboembolic diseases; wherein A is a carbocyclic ring and L is a link The group is a bond, an alkyl group, an alkenyl group or an alkynyl group, and R1 to R5 are a halogen, an alkyl group, an alkoxy group or the like.
  • the detailed description in this patent is not considered to be part of the present invention, and its structural formula is as follows:
  • WO2013055984 describes a novel substituted tetrahydroisoquinoline and a derivative thereof, a blood coagulation factor FXIa or a plasma kallikrein inhibitor, which can be used for the treatment and prevention of thromboembolic diseases; wherein A is a carbocyclic ring and B is a heterozygous Ring, Q is C or N, L is a linking group such as a bond, an alkyl group, an alkenyl group or an alkynyl group, and R1 to R5 are a halogen, an alkyl group, an alkoxy group or the like.
  • A is a carbocyclic ring and B is a heterozygous Ring
  • Q is C or N
  • L is a linking group such as a bond
  • R1 to R5 are a halogen, an alkyl group, an alkoxy group or the like.
  • WO2013056060 describes a novel substituted heterocyclic derivative, a coagulation factor FXIa or a plasma kallikrein inhibitor, which can be used for the treatment and prevention of thromboembolic diseases; wherein A is a carbocyclic ring, B is a heterocyclic ring, and L is a link.
  • the group is a bond, an alkyl group, an alkenyl group or an alkynyl group, and R1 to R5 are a halogen, an alkyl group, an alkoxy group or the like.
  • WO2013093484 describes pyrimidinone and pyridone derivatives useful for clotting factor FXIa inhibitors, and The use for treating and preventing thromboembolic diseases; wherein Cyc1, Cyc2, Cyc3 are carbocyclic or heterocyclic rings, and the substituents may be halogen, alkyl, alkoxy and the like.
  • Cyc1, Cyc2, Cyc3 are carbocyclic or heterocyclic rings, and the substituents may be halogen, alkyl, alkoxy and the like.
  • WO2013118805 describes tetrahydropyrrole derivatives useful for the clotting factor FXIa inhibitors, and their use for the treatment and prevention of thromboembolism and related diseases; wherein D, Q are carbocyclic or heterocyclic rings, and the substituents may be halogen, alkyl, Alkoxy group, carbocyclic ring, heterocyclic ring, and the like.
  • D, Q are carbocyclic or heterocyclic rings, and the substituents may be halogen, alkyl, Alkoxy group, carbocyclic ring, heterocyclic ring, and the like.
  • the present invention provides a novel bioactive factor FXIa inhibitor compound for treating venous thrombosis, deep vein thrombosis, deep venous thrombosis of the lower extremity, thrombophlebitis, cerebral arterial thrombosis, arterial embolism Coronary thrombosis, pulmonary embolism, cerebral embolism, renal embolism, hepatic vein embolization, portal vein embolization, chronic diffuse intravascular coagulation, extremities and central microvascular arterial embolism, atherosclerosis, acute coronary syndrome, unstable angina , acute coronary syndrome, myocardial infarction, atherosclerosis, sudden myocardial infarction, transient ischemia, external obstructive arterial disease, stroke, aseptic thrombotic endocarditis with arterial embolism, cerebrovascular
  • diseases and complications caused by thrombosis such as diseases.
  • the present invention relates to a compound of the formula (I), or a stereoisomer thereof, an oxynitride, a hydrate, a solvate, a metabolite, a pharmaceutically acceptable salt, a eutectic or a prodrug, wherein:
  • X is selected from N or CH
  • A is selected from a C 3-8 carbocyclic ring or a 6 to 10 membered heterocyclic ring, and the heterocyclic ring contains 1 to 4 hetero atoms selected from N, O or S, and the carbocyclic or heterocyclic ring is optionally further Up to 5 R a substitutions;
  • B is selected from a C 3-8 carbocyclic ring or a 5- to 10-membered heterocyclic ring containing 1 to 4 hetero atoms selected from N, O or S, optionally further 0 to 5 R b substitutions;
  • R b1 is each independently selected from H, hydroxy, amino, C 1-6 alkyl, C 3-6 carbocyclic or 5- to 6-membered heterocyclic ring, and said heterocyclic ring contains 1 to 4 selected from N, O or a hetero atom of S, the alkyl group, alkoxy group, carbocyclic ring or heterocyclic ring optionally further selected from 0 to 4 selected from the group consisting of H, F, Cl, Br, I, hydroxy, amino, C 1-6 alkyl Or substituted with a C 1-6 alkoxy substituent;
  • R b2 is independently selected from H, hydroxy, amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 3-6 carbocyclic or 5- to 6-membered heterocyclic ring containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, O or S, optionally further 0 to 4 selected from the group consisting of H, F, Cl, Br, I, hydroxyl, Substituted with a substituent of an amino group, a C 1-6 alkyl group or a C 1-6 alkoxy group; R 1 is selected from H, F, Cl, Br, I or C 1-6 alkyl;
  • R 2 is selected from H, F, Cl, Br, I or C 1-6 alkyl
  • R 3 is selected from H, C 1-6 alkyl, -(CH 2 ) n -C 3-8 membered carbocyclic or -(CH 2 ) n -5 to 10 membered heterocyclic ring, said heterocyclic ring containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, O or S, optionally further 0 to 5 selected from H, F, Cl, Br, I, hydroxy, amino, carboxy, C 1-6 Substituted by a substituent of an alkyl or C 1-6 alkoxy group;
  • R 3 is selected from a -(CH 2 ) n -C 3-8 membered carbocyclic ring
  • B is selected from substituted or unsubstituted indenyl groups, and when substituted, is optionally 1 to 5 R b Replace
  • R 2 and R 3 may form a 5- to 7-membered heterocyclic ring together with the atom to which they are attached, said heterocyclic ring having at least 1 to 4 heteroatoms selected from N, O or S, said heterocyclic ring being optional Further substituted with 0 to 3 substituents selected from H, F, Cl, Br, I, hydroxy, C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy;
  • n is selected from 0, 1, 2, 3 or 4.
  • a preferred embodiment of the invention is a compound of the formula (I) wherein:
  • A is selected from C 3 carbocyclic ring, C 4 carbocyclic ring, C 5 carbocyclic ring, C 6 carbocyclic ring, C 7 carbocyclic ring, C 8 carbon ring, 6-membered heterocyclic ring, 7-membered heterocyclic ring, 8-membered heterocyclic ring, and 9-membered ring.
  • heterocyclic ring or a 10-membered heterocyclic ring preferably a C 5 carbocyclic ring, a C 6 carbocyclic ring, a 6-membered heterocyclic ring or a 9-membered heterocyclic ring, further preferably a C 6 carbocyclic ring or a 9-membered heterocyclic ring, more preferably a phenyl group, said hetero ring containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, O or S heteroatom, said carbocyclic or heterocyclic ring optionally further substituted with 0-5 R a;
  • a preferred embodiment of the invention is a compound of the formula (I) wherein:
  • B is selected from a C 3 carbocyclic ring, a C 4 carbon ring, a C 5 carbocyclic ring, a C 6 carbocyclic ring, a C 7 carbocyclic ring, a C 8 carbon ring, a 5-membered heterocyclic ring, a 6-membered heterocyclic ring, a 7-membered heterocyclic ring, and 8 members.
  • heterocyclic ring a 9-membered heterocyclic ring or a 10-membered heterocyclic ring, preferably a C 6 carbocyclic ring, a 6-membered heterocyclic ring, a 9-membered heterocyclic ring or a 10-membered heterocyclic ring, further preferably a C 6 carbocyclic ring or a 9-membered heterocyclic ring, said hetero
  • the ring contains 1 to 4 heteroatoms selected from N, O or S, optionally substituted by 0 to 5 R b ;
  • R b1 is each independently selected from the group consisting of H, hydroxy, amino, C 1-4 alkyl, C 3 carbocyclic, C 4 carbocyclic, C 5 carbocyclic, C 6 carbocyclic, 5-membered heterocyclic or 6-membered heterocyclic ring.
  • H hydroxy, amino or C 1-4 alkyl, said heterocyclic ring containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, O or S; said alkyl, alkoxy, carbocyclic or heterocyclic ring Optionally further substituted by 0 to 4 substituents selected from H, F, Cl, Br, I, hydroxy, amino, C 1-4 alkyl or C 1-4 alkoxy, preferably by H, F, Substituted by a substituent of Cl, Br, I or a hydroxyl group;
  • R b2 is independently selected from the group consisting of H, hydroxy, amino, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 3 carbocycle, C 4 carbocycle, C 5 carbocycle, C 6 carbocycle, 5 member a heterocyclic or 6-membered heterocyclic ring, preferably H, hydroxy, amino, C 1-4 alkyl or C 1-4 alkoxy, said heterocyclic ring containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, O or S
  • the alkyl, alkoxy, carbocyclic or heterocyclic ring is optionally further selected from 0 to 4 selected from H, F, Cl, Br, I, hydroxy, amino, C 1-4 alkyl or C 1 Substituted by a substituent of -4 alkoxy, preferably substituted by a substituent of H, F, Cl, Br, I or a hydroxy group;
  • a preferred embodiment of the invention a compound of the formula (I), wherein: B is selected from substituted or unsubstituted phenyl or fluorenyl; preferably substituted or unsubstituted When substituted, optionally substituted with 1 to 5 R b ,
  • R b1 are each independently selected from H, hydroxy, amino or C 1-4 alkyl, preferably H, hydroxy, amino, methyl or ethyl, said alkyl or alkoxy optionally further being from 0 to 4 Substituted with a substituent selected from H, F, Cl, Br, I or a hydroxyl group;
  • R b2 are each independently selected from H, hydroxy, amino, C 1-4 alkyl or C 1-4 alkoxy, preferably H, hydroxy, amino, methyl, ethyl or methoxy, said alkyl Or the alkoxy group is optionally further substituted with from 0 to 4 substituents selected from H, F, Cl, Br, I or a hydroxyl group.
  • a preferred embodiment of the invention is a compound of the formula (I) wherein:
  • R 2 is selected from H, F, Cl, Br, I or C 1-4 alkyl, preferably H, F, Cl or Br;
  • R 3 is selected from the group consisting of H, C 1-4 alkyl, -(CH 2 ) n -C 3 carbocyclic ring, -(CH 2 ) n -C 4 carbocyclic ring, -(CH 2 ) n -C 5 carbocyclic ring, - (CH 2 ) n -C 6 carbocyclic ring, -(CH 2 ) n -C 7 carbocyclic ring, -(CH 2 ) n -C 8 carbocyclic ring, -(CH 2 ) n -5 membered heterocyclic ring, -(CH 2 ) n -6 membered heterocyclic ring, -(CH 2 ) n -7 membered heterocyclic ring, -(CH 2 ) n -8 membered heterocyclic ring, -(CH 2 ) n -9 membered heterocyclic ring or -(CH 2 ) An n- to 10-membere
  • R 3 is selected from a -(CH 2 ) n -C 3-8 membered carbocyclic ring, preferably a -(CH 2 ) n -C 5-6 membered carbocyclic ring, further preferably a benzyl group; a substituted or unsubstituted fluorenyl group, when substituted, is optionally substituted with from 1 to 5 R b ;
  • R 2 and R 3 may form a 5- to 6-membered heterocyclic ring, preferably a 5-membered heterocyclic ring, together with the atom to which they are attached, said heterocyclic ring containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, O or S, Said heterocyclic ring is optionally further substituted by 0 to 3 substituents selected from H, F, Cl, Br, I, hydroxy, C 1-4 alkyl or C 1-4 alkoxy;
  • a preferred embodiment of the invention is a compound of the formula (I) wherein:
  • X is selected from N or CH
  • A is selected from a C 5-6 carbocyclic ring, preferably a phenyl group, which is optionally further substituted with 0 to 5 R a ;
  • B is selected from a C 6-8 carbocyclic ring or a 6 to 10 membered heterocyclic ring, preferably a C 6 carbocyclic ring or a 9 membered heterocyclic ring, and the heterocyclic ring contains 1 to 4 hetero atoms selected from N, O or S,
  • the carbocyclic and heterocyclic rings are optionally further substituted with from 0 to 5 R b ;
  • R b1 are each independently selected from H, hydroxy, amino or C 1-4 alkyl, preferably H, hydroxy, amino, trifluoromethyl, methyl, ethyl, isopropyl, methoxy or ethoxy.
  • Said alkyl or alkoxy group is optionally further substituted by 0 to 4 substituents selected from H, F, Cl, Br, I, hydroxy or amino;
  • R b2 is independently selected from H, hydroxy, amino, C 1-4 alkyl or C 1-4 alkoxy, preferably H, hydroxy, amino, trifluoromethyl, methyl, ethyl, isopropyl, a methoxy or ethoxy group, which is optionally further substituted with from 0 to 4 substituents selected from H, F, Cl, Br, I, hydroxy or amino;
  • R 1 is selected from H, F, Cl, Br, I or C 1-4 alkyl, preferably H, F, Cl or Br;
  • R 2 is selected from H, F, Cl, Br, I or C 1-4 alkyl, preferably H, F, Cl or Br;
  • R 3 is selected from hydrogen, C 1-4 alkyl or -(CH 2 ) n -C 5-6 membered carbocyclic ring, optionally further 0 to 5 selected from H, F, Cl, Br, Substituting a substituent of a hydroxyl group, an amino group, a carboxyl group, a C 1-4 alkyl group or a C 1-4 alkoxy group;
  • R 3 is selected from a -(CH 2 ) n -C 5-6 membered carbocyclic ring, further preferably a benzyl group
  • B is selected from a substituted or unsubstituted fluorenyl group, and when substituted, optionally 1 to 5 R b substitutions;
  • R 2 and R 3 may form a 5- to 6-membered heterocyclic ring together with an atom to which they are attached, preferably a 5-membered heterocyclic ring containing 1 to 4 hetero atoms selected from N, O or S.
  • the heterocyclic ring is optionally further substituted with 0 to 3 substituents selected from H, F, Cl, Br, I, hydroxy, C 1-4 alkyl or C 1-4 alkoxy;
  • n is selected from 0, 1, 2, 3 or 4.
  • R 2 is selected from H, F, Cl, Br, I or C 1-4 alkyl, preferably H, F, Cl or Br;
  • R 3 is selected from hydrogen or C 1-4 alkyl, preferably H, methyl, ethyl or benzyl, optionally further from 0 to 5 selected from H, F, Cl, Br, I, hydroxy Substituted with a substituent of an amino group, a carboxyl group, a C 1-4 alkyl group or a C 1-4 alkoxy group;
  • R 3 is selected from a -(CH 2 ) n -C 5-6 membered carbocyclic ring, further preferably a benzyl group
  • B is selected from a substituted or unsubstituted fluorenyl group, and when substituted, optionally 1 to 5 R b substitutions;
  • R 2 and R 3 may form a 5- to 6-membered heterocyclic ring, preferably a 5-membered heterocyclic ring, together with the atom to which they are attached, said heterocyclic ring containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, O or S, Said heterocyclic ring is optionally further substituted by 0 to 3 substituents selected from H, F, Cl, Br, I, hydroxy, C 1-4 alkyl or C 1-4 alkoxy;
  • B is selected from substituted or unsubstituted phenyl or fluorenyl, preferably substituted or unsubstituted When substituted, optionally substituted with 1 to 5 R b ,
  • R b1 are each independently selected from H, hydroxy, amino or C 1-4 alkyl, preferably H, hydroxy, amino, trifluoromethyl, methyl, ethyl or isopropyl, said alkyl or alkoxy
  • the base is optionally further substituted with 0 to 4 substituents selected from H, F, Cl, Br, I or a hydroxyl group;
  • R b2 is independently selected from H, hydroxy, amino, C 1-4 alkyl or C 1-4 alkoxy, preferably H, hydroxy, amino, trifluoromethyl, methyl, ethyl, isopropyl, a methoxy or ethoxy group, which is optionally further substituted with from 0 to 4 substituents selected from H, F, Cl, Br, I or a hydroxy group;
  • R a1 or R a2 are each independently selected from H, F, Cl, Br, I, cyano, formyl, acetyl, C 1-4 alkyl or C 1-4 alkoxy, preferably H, F, Cl Or Br, the alkyl or alkoxy group optionally further substituted with 0 to 5 substituents selected from H, F, Cl, Br or I;
  • B is selected from one of the following structures substituted or unsubstituted: When substituted, optionally substituted with 1 to 5 R b ,
  • R b1 are each independently selected from H, hydroxy, amino, trifluoromethyl, methyl, ethyl or isopropyl;
  • R b2 are each independently selected from H, hydroxy, amino, trifluoromethyl, methyl, ethyl, isopropyl, methoxy or ethoxy;
  • a preferred embodiment of the invention is a compound of the formula (II), wherein the compound is selected from the group consisting of a compound of the formula (IV), or a stereoisomer thereof, an oxynitride, a hydrate, a solvate, a metabolism a product, a pharmaceutically acceptable salt, eutectic or prodrug, wherein:
  • R a1 or R a2 are each independently selected from H, F, Cl, Br, I, cyano, formyl, acetyl, C 1-4 alkyl or C 1-4 alkoxy, preferably H, F, Cl Or Br, the alkyl or alkoxy group optionally further substituted with 0 to 5 substituents selected from H, F, Cl, Br or I;
  • B is selected from one of the following structures substituted or unsubstituted:
  • R b1 are each independently selected from H, hydroxy, amino, trifluoromethyl, methyl, ethyl or isopropyl;
  • R b2 is independently selected from H, hydroxy, amino, trifluoromethyl, methyl, ethyl, isopropyl, methoxy or ethoxy.
  • a compound of the formula (I), wherein the compound is selected from the group consisting of:
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of any of the compounds of the formula (I), (II), (III) or (IV) of the present invention or a stereoisomer thereof, nitrogen Oxygen compounds, hydrates, solvates, metabolites, pharmaceutically acceptable salts, eutectic or prodrugs, and pharmaceutically acceptable carriers or excipients.
  • the present invention relates to a compound of any one of the formula (I), (II), (III) or (IV) of the present invention or a stereoisomer thereof, an oxynitride, a hydrate, a solvate, a metabolite, or a pharmaceutically acceptable compound.
  • accepted salts, eutectic or prodrugs for the preparation of a medicament for the treatment of a disease associated with factor XIa.
  • the disease associated with factor XIa is selected from the group consisting of a thromboembolic disease, wherein the thromboembolic disease includes venous thrombosis, deep vein thrombosis, thrombophlebitis, cerebral arterial thrombosis, Arterial embolism, coronary thrombosis, pulmonary embolism, renal embolism, cerebral embolism, atherosclerosis, acute coronary syndrome, unstable angina, acute coronary syndrome, myocardial infarction, atherosclerosis, sudden ischemia, Temporary ischemia, external obstructive arterial disease, stroke or cerebrovascular disease.
  • a thromboembolic disease includes venous thrombosis, deep vein thrombosis, thrombophlebitis, cerebral arterial thrombosis, Arterial embolism, coronary thrombosis, pulmonary embolism, renal embolism, cerebral embolism, atherosclerosis, acute coronary syndrome, unstable angina,
  • the present invention also relates to a method of treating a disease associated with Factor XIa, wherein the method comprises administering a compound of the present invention or a stereoisomer thereof, an oxynitride, a hydrate, a solvate, a metabolite, A pharmaceutically acceptable salt, eutectic or prodrug, or a pharmaceutical composition of the invention.
  • the disease associated with factor XIa is selected from the group consisting of thromboembolic diseases, wherein thromboembolic diseases include venous thrombosis, deep vein thrombosis, thrombophlebitis, cerebral arterial thrombosis, arteries.
  • thromboembolic diseases include venous thrombosis, deep vein thrombosis, thrombophlebitis, cerebral arterial thrombosis, arteries.
  • the present invention relates to the substitution of a plurality of substituents, which may be the same or different.
  • the present invention relates to the inclusion of a plurality of heteroatoms, each of which may be the same or different.
  • the elements carbon, hydrogen, oxygen, sulfur, nitrogen or halogen involved in the groups and compounds of the present invention include their isotopic conditions, and the elements, carbon, hydrogen and oxygen involved in the groups and compounds of the present invention.
  • Sulfur or nitrogen is optionally further replaced by one or more of their corresponding isotopes, wherein the carbon isotopes include 12 C, 13 C, and 14 C, and the hydrogen isotopes include helium (H), helium (D, also known as heavy hydrogen ), ⁇ (T, also known as super heavy hydrogen), oxygen isotopes include 16 O, 17 O and 18 O, sulfur isotopes include 32 S, 33 S, 34 S and 36 S, nitrogen isotopes including 14 N and 15 N
  • the fluorine isotope 19 F, the chlorine isotope includes 35 Cl and 37 Cl, and the bromine isotopes include 79 Br and 81 Br.
  • alkyl refers to a saturated aliphatic hydrocarbon group, including straight chain and branched chain groups of 1 to 20 carbon atoms. Preference is given to alkyl groups having 1 to 10 carbon atoms, non-limiting examples including methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, positive a mercapto group, and various branched isomers thereof; more preferred are lower alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, and non-limiting examples include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, and Butyl, isobutyl or tert-butyl.
  • Alkoxy means an -O-alkyl group wherein alkyl is as defined above. Alkoxy can be substituted or unsubstituted Non-limiting examples of which include, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, tert-butoxy, pentyloxy or hexyloxy, preferably having from 1 to 12 Alkoxy.
  • Alkoxyalkyl means an alkyl group attached to an alkoxy group.
  • Alkenyl means an alkyl group as defined in the invention comprising at least one carbon-carbon double bond, said alkenyl group having 2 to 20 carbon atoms, preferably 2 to 12 carbon atoms, further preferably 2 to 8 carbons atom.
  • alkenyl groups include substituted or unsubstituted vinyl, 2-propenyl, 3-butenyl, 2-butenyl, 4-pentenyl, 3-pentenyl, 2-hexenyl , 3-hexenyl, 2-heptenyl, 3-heptenyl, 4-heptenyl, 3-octenyl, 3-decenyl or 4-nonenyl, etc., when substituted, substituted
  • Alkynyl means an alkyl group as defined in the invention comprising at least one carbon-carbon triple bond, said alkynyl group having 2 to 20 carbon atoms, preferably 2 to 12 carbon atoms, further preferably 2 to 8 carbons atom.
  • Carbocycle means a saturated or unsaturated aromatic ring or a non-aromatic ring, and the aromatic ring or non-aromatic may be 3 to 8 Monocyclic, 4 to 12 membered bicyclic or 10 to 15 membered tricyclic system, the carbocyclic ring may be attached to a bridged or spiro ring, non-limiting examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl , cyclohexenyl, cycloheptyl, cyclopentene, cyclohexadiene, cycloheptatriene, phenyl, naphthyl, benzocyclopentyl, bicyclo[3.2.1]octyl, bicyclo [ 5.2.0] decyl, tricyclo [5.3.1.1] dodecyl, adamantyl or spiro[3.3] heptyl and the like.
  • Heterocycle means a substituted or unsubstituted saturated or unsaturated aromatic or non-aromatic ring, and the aromatic and non-aromatic rings may be a 3 to 8 membered monocyclic ring, a 4 to 12 membered bicyclic ring or a 10 to 15 membered member.
  • a tricyclic system consisting of at least one hetero atom selected from N, O or S, preferably a 3 to 10 membered heterocyclic ring, and optionally substituted N, S in the heterocyclic ring can be oxidized to various oxidation states.
  • the heterocyclic ring can be attached to a hetero atom or a carbon atom.
  • the heterocyclic ring may be attached to a bridged or spiro ring, and non-limiting examples include, ethylene oxide, azacyclopropyl, oxetanyl, azetidinyl, 1,3-dioxolane , 1,4-dioxolanyl, 1,3-dioxohexyl, azepanyl, pyridyl, furyl, thienyl, pyranyl, N-alkylpyrrolyl, pyrimidinyl , pyrazinyl, pyridazinyl, imidazolyl, piperidinyl, piperidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, 1,3-dithiaalkyl, dihydrofuranyl, dihydropyranyl, Dithentyl, tetrahydrofuran, tetrahydropyrrolyl, tetrahydroimidazole, tetra
  • Amino means -NH 2, may be substituted or unsubstituted. When substituted, the substituent is preferably 1 to 3, independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, Thio, hydroxy, amino, alkylamino, alkyl acylamino, heterocycloalkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, hydroxyalkyl, carboxy or carboxy Acid ester.
  • Aryl means a substituted or unsubstituted 6 to 14 membered all carbon monocyclic or fused polycyclic group having a polycyclic group of a conjugated ⁇ -electron system, preferably a 6 to 10 membered aromatic ring, Non-limiting examples include phenyl or naphthyl; the aryl group may be fused to a heteroaryl, heterocyclyl or cycloalkyl group, and the moiety attached to the parent structure is an aryl group, non-limiting examples of which include benzo Furanyl, benzocyclopentyl or benzothiazolyl, and the like.
  • the substituent is preferably from 1 to 5
  • Heteroaryl means a substituted or unsubstituted 5 to 15 membered aromatic ring and contains 1 to 3 heteroatoms selected from N, O or S heteroatoms, preferably 5 to 10 members, and non-limiting heteroaryl groups. Examples include pyridyl, furyl, thienyl, N-alkylpyrrolyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, imidazolyl, benzofuran, benzimidazole, benzopyridine or pyrrolopyridine, and the like.
  • “Pharmaceutically acceptable salt” means a pharmaceutically acceptable salt of a non-toxic acid or base, including salts of inorganic acids and bases, organic acids and bases.
  • Crystal refers to a combination of an active pharmaceutical ingredient (API) and a cocrystal former (CCF) under the action of hydrogen bonds or other non-covalent bonds, of which API and CCF The pure state is solid at room temperature and there is a fixed stoichiometric ratio between the components.
  • Eutectic is a multi-component crystal that contains both a binary eutectic formed between two neutral solids and a multi-component eutectic formed by a neutral solid with a salt or solvate.
  • Stepoisomer refers to isomers resulting from the spatial arrangement of atoms in a molecule, including cis and trans isomers, enantiomers and conformational isomers.
  • “Pharmaceutical composition” means one or more of the compounds described herein or a physiologically/pharmaceutically acceptable salt or mixture of prodrugs thereof with other chemical components, such as physiological/pharmaceutically acceptable carriers and excipient.
  • the purpose of the pharmaceutical composition is to facilitate the administration of the compound to the organism.
  • Prodrug means a compound of the invention which can be converted to biological activity under physiological conditions or by solvolysis.
  • Prodrugs of the invention are prepared by modifying functional groups in the compound which can be removed by conventional procedures or in vivo to provide the parent compound.
  • a prodrug includes a compound formed by attaching a hydroxyl group, an amino group or a thiol group to any group in the compound of the present invention.
  • the prodrug is cleaved to form a free hydroxyl group, respectively. , free amino or free sulfhydryl.
  • Examples of prodrugs include, but are not limited to, a combination of a hydroxyl or amino functional group in a compound of the invention with formic acid, acetic acid or benzoic acid. Things.
  • aryl substituted with an alkyl group means that an alkyl group may, but need not, be present, and the description includes the case where the aryl group is substituted with an alkyl group and the case where the aryl group is not substituted with an alkyl group.
  • Substituted or unsubstituted refers to a situation in which a group may be substituted or unsubstituted, and if it is not indicated in the present invention that a group may be substituted, it means that the group is unsubstituted.
  • “As a choice” means that the scheme after “as a choice” is a side-by-side relationship with the scheme before “as a choice” rather than a further selection in the previous scheme.
  • substitution refers to the case where one or more hydrogen atoms in a group are substituted by another group, and if the group is substituted by a hydrogen atom, the group formed is the same as the group substituted by a hydrogen atom.
  • the group is substituted, for example, amino, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 3-6 carbocyclic, 3 to 6 membered heterocyclic optionally further 0, 1, 2, 3 or Substituted by four substituents selected from H, F, Cl, Br, I, hydroxy, cyano, amino, C 1-4 alkyl or C 1-4 alkoxy, the groups formed include, but are not limited to, Base, chloromethyl, trichloromethyl, hydroxymethyl, -CH 2 OCH 3 , -CH 2 SH, -CH 2 CH 2 CN, -CH 2 NH 2 , -NHOH, -NHCH 3 , -OCH 2 Cl , -OCH 2 OCH 2 CH 3 , -OCH 2
  • A, B, X, R 1 , R 2 and R 3 are as defined in the formula (I).
  • the compound (I-A), an amine compound can be obtained by a usual synthetic method or purchased.
  • the compound (I-A) can be reacted with an amine compound under acidic or basic conditions to give a compound of the formula (I).
  • the structure of the compound is determined by nuclear magnetic resonance (NMR) or (and) mass spectrometry (MS).
  • NMR shift ( ⁇ ) is given in units of 10 -6 (ppm).
  • the NMR was measured using a (Bruker Avance III 400 and Bruker Avance 300) nuclear magnetic apparatus, and the solvent was deuterated dimethyl sulfoxide (DMSO-d 6 ), deuterated chloroform (CDCl 3 ), deuterated methanol (CD 3 OD). ), the internal standard is tetramethylsilane (TMS).
  • the HPLC was measured using an Agilent 1260 DAD high pressure liquid chromatograph (Zorbax SB-C18 100 x 4.6 mm).
  • Thin layer chromatography silica gel plate uses Yantai Yellow Sea HSGF254 or Qingdao GF254 silica gel plate.
  • the specification of silica gel plate used for thin layer chromatography (TLC) is 0.15mm ⁇ 0.20mm.
  • the specification for thin layer chromatography separation and purification is 0.4mm. ⁇ 0.5mm.
  • the known starting materials of the present invention may be synthesized by or according to methods known in the art, or may be purchased from Titan Technology, Anike Chemical, Shanghai Demo, Chengdu Kelon Chemical, Suiyuan Chemical Technology, and Belling Technology. And other companies.
  • the nitrogen atmosphere means that the reaction flask is connected to a nitrogen balloon having a volume of about 1 L.
  • the hydrogen atmosphere means that the reaction flask is connected to a hydrogen balloon of about 1 L volume.
  • the hydrogenation reaction is usually evacuated, charged with hydrogen, and operated three times.
  • reaction was carried out under a nitrogen atmosphere.
  • the solution means an aqueous solution.
  • reaction temperature is room temperature.
  • the room temperature is an optimum reaction temperature of 20 ° C to 30 ° C.
  • Tetrachloromethane (21 mL) was added to toluene (80 mL), and the mixture was reacted at room temperature for 1 hour, heated to reflux for 1 hour, cooled to 5 ° C to obtain a reaction liquid 2; and the reaction liquid 1 was added to the reaction liquid 2 at room temperature. Reaction for 1 hour.
  • Step 5 2-(5-Chloro-2-(1H-tetrazol-1-yl)phenyl)-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a Pyrimidine-6-carboxylic acid ethyl ester (1f)
  • Step 6 2-(5-Chloro-2-(1H-tetrazol-1-yl)phenyl)-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a Pyrimidine-6-carboxylic acid (intermediate 1)
  • reaction mixture was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: petroleum ether: 1:10 to 1:2) to give the title compound 8- methoxy -7-hydroxy-5-oxo-1,2,3, Ethyl 5-tetrahydropyridazine-3-carboxylate (2c), pale yellow oil (1.0 g, yield 63%).
  • Step 6 5-Oxo-7-(((trifluoromethyl)sulfonyl)oxy)-1,2,3,5-tetrahydropyridazine-3-carboxylic acid ethyl ester (2 g)
  • Ethyl 7-hydroxy-5-oxo-1,2,3,5-tetrahydropyridazine-3-carboxylate (2f) (480 mg, 2.1 mmol) was dissolved in N,N-dimethylformamide ( To 10 mL), triethylamine (0.6 mL, 4.6 mmol) and N-phenyl p-(trifluoromethanesulfonimide) (900 mg, 2.5 mmol) were added and allowed to react at room temperature for 1 hour.
  • Step 7 4-Chloro-2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)aniline (2i)
  • Step 8 7-(2-Amino-5-chlorophenyl)-5-oxo-1,2,3,5-tetrahydropyridazine-3-carboxylic acid ethyl ester (2j)
  • Step 9 7-(2-Amino-5-chlorophenyl)-5-oxo-1,2,3,5-tetrahydropyridazine-3-carboxylic acid (2k)
  • Step 10 7-(5-Chloro-2-(1H-tetrazol-1-yl)phenyl)-5-oxo-1,2,3,5-tetrahydropyridazine-3-carboxylic acid ( Intermediate 2)
  • Step 4 2-(4-(5-Chloro-2-(1H-tetrazol-1-yl)phenyl)-2-oxopyridin-1(2H)-yl)acetic acid (Intermediate 3)
  • reaction liquid 1 prepared above was added, and the mixture was reacted at room temperature for 2 hours.
  • Tetrazol-1-yl)phenyl)-5-oxo-1,2,3,5-tetrahydropyridazine-3-carboxamide (Compound 3), MgSO4 (10 mg, yield 7%) .
  • reaction mixture was poured into water (50 mL), and the mixture was adjusted to pH 2 with hydrochloric acid (6 mol/L), and extracted with ethyl acetate (20 mL ⁇ 2).
  • the residue was purified by silica gel column chromatography eluting elut elut elut elut elut elut elut elut elut 2-(1H-tetrazol-1-yl)phenyl)-2-oxopyridin-1(2H)-yl)acetamide (6B), mp.
  • Methyl 2-hydroxy-3-phenylpropanoate (9B) (1 g. 5.5 mmol) was dissolved in chloroform (20 mL). EtOAc (EtOAc) And trifluoromethanesulfonic anhydride (1.7 g, 6.1 mmol), and allowed to naturally rise to room temperature for 2 hours. Saturated sodium hydrogencarbonate (10 mL) was added to the reaction mixture, and the organic layer was washed with saturated sodium chloride (10 mL), dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated.
  • Step 6 2-(4-(5-Chloro-2-(1H-tetrazol-1-yl)phenyl)-2-oxopyridin-1(2H)-yl)-3-phenylpropanoic acid (9G)
  • Step 7 5-(2-(4-(5-Chloro-2-(1H-tetrazol-1-yl)phenyl)-2-oxopyridin-1(2H)-yl)-3-benzene Tert-butyl- 1H-indole-2-carboxylic acid tert-butyl ester (9K)
  • Step 8 5-[[2-[4-[5-Chloro-2-(tetrazol-1-yl)phenyl]-2-oxo-1-pyridyl]-3-phenylpropanoyl] Amino]-1H-indole-2-carboxylic acid (Compound 9)
  • the starting material 5-nitro-1H-indole-2-carboxylic acid (5.0 g, 24.2 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (100 mL), oxalyl chloride (5.5 mL, 60.5 mmol) was added, and 2 drops of N, N- The methylformamide was reacted at room temperature for 2 hours, and the solvent and excess oxalyl chloride were removed under reduced pressure, dissolved in tetrahydrofuran (100 mL), and potassium t-butoxide (8.1 g, 72.6 mmol) was added and allowed to react overnight at room temperature. Concentrate directly under reduced pressure and pass through a silica gel column. The yellow solid 5-nitro-1H-indole-2-carboxylic acid tert-butyl ester (10B) (4.0 g, yield 62.5%).
  • tert-Butyl 5-nitro-1H-indole-2-carboxylate (10B) (0.5 g, 1.9 mmol) was dissolved in N,N-dimethylformamide (5 mL) and potassium carbonate (0.525 g, 3.8 Methyl iodide (0.295 g, 2.1 mmol) was reacted at room temperature for 2 hours. Ethyl acetate (60 mL) was added, washed with EtOAc EtOAc EtOAc (EtOAc) tert-Butyl 2-carboxylate (10C) (0.5 g, yield 95.2%).
  • Step 5 5-(7-(5-Chloro-2-(1H-tetrazol-1-yl)phenyl)-5-oxo-1,2,3,5-tetrahydroindolizine-3 -formylamino)-1-methyl-1H-indole-2-carboxylic acid (Compound 10)
  • Test Example 1 Inhibition of in vitro enzymatic activity of factor XIa by the compound of the present invention
  • the following method can be used to determine the inhibitory effect of the compound of the present invention on the activity of human factor XIa in vitro, expressed by the inhibition constant Ki.
  • HEPES 8.499g, NaCl 8.47g, KCL 0.3725, PEG 8000 1g plus ddH2O 800ml, adjusted to pH 7.4 with HCl, to a volume of 1L.
  • S2366 substrate stock solution (2 mM): A substrate (25 mg) was dissolved in 23 ml of sterile deionized water. Store at 4 ° C to avoid light.
  • FXIa working solution Add 1 ⁇ l of FXIa stock solution to 10 ml of reaction buffer before use and mix well.
  • test sample working solution 15 ⁇ L DMSO in the control group
  • 75 ⁇ L FXIa working solution 75 ⁇ L
  • the mixture was incubated for 15 min at room temperature, and 60 ⁇ L of S2366 substrate working solution was added to initiate the reaction.
  • the test compound was continuously measured at 405 nm.
  • the absorbance was measured every 3 minutes for the ⁇ A-time curve, and the slope was calculated as the reaction rate.
  • the IC50 value of each test sample was calculated using spss16.0 at a substrate concentration of 200 ⁇ M.
  • the inhibition rate (I%) and the test sample Ki were calculated according to the following formula, and the results are shown in Table 1:
  • I% (V0-Vi)/V0 ⁇ 100.
  • V0 - reaction rate of the control well Vi - reaction rate of the sample to be tested;
  • the compounds of the present invention have a significant inhibitory effect on the activity of human coagulation factor XIa in vitro.
  • Test Example 2 Determination of coagulation function in human plasma in vitro
  • the compound of the present invention has obvious anticoagulant effect on human plasma in vitro.

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Abstract

提供一种吡啶酮或嘧啶酮衍生物及其制备方法和应用。

Description

一种吡啶酮或嘧啶酮衍生物、及其制备方法和应用 技术领域
本发明涉及一种通式(I)所示吡啶酮或嘧啶酮衍生物，或其立体异构体、氮氧化合物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐或前药、其制备方法以及含有它们的药物组合物以及作为凝血因子XIa抑制剂的用途。
背景技术
血液凝固是各种血浆蛋白酶、其共因子和血小板协调激活的结果。这一级联反应被分成内源性(接触激活)途径、外源性(组织因子激活)途径和共同(凝血酶原和凝血酶的产生)途径(Gailani and Renne，2007，Arterioscler Thromb Vasc Biol，27，2507-2513；Gailani and Renne，2007，J Thromb Haemost，5，1106-1112；Mackman，Tilley et al.，2007，Arterioscler Thromb Vasc Biol，27，1687-1693)。在血液凝固过程中，最重要的生理学激活因子是组织因子。在生理条件下，组织因子表达在血管壁；在病例条件下，组织因子表达在循环单核细胞和微粒中。组织因子-因子VIIa复合物催化形成因子Xa，因子Xa进而裂解凝血酶素产生凝血酶。在内源性凝血途径中，通过接触激活因子XIIa，催化形成因子XIa，进而导致因子IX和因子X的激活。因子XIa仅仅参与到内源性的通路中。在没有损伤的情况下，血管壁底部异常形成血栓是通过内源性途径完成的。另外，凝血酶和组织因子-因子VIIa复合物也能激活内源性的凝固蛋白酶，导致与凝血产生紧密关联的通路。凝血和血小板的激活完成了血栓形成和止血，并且受到局部纤维蛋白溶酶的调节(Schumacher，Luettgen et al.，2010，Arterioscler Thromb Vasc Biol，30，388-392)。
止血是维持血液呈液体状态和保护血管完整性的的有利过程。血栓形成则是造成血管阻塞的不利过程，是造成心血管发病和致死的主要因素。目前用于治疗血栓栓塞的药物有很多，常用于临床的分为抗凝血药(如肝素和华法林)，纤维蛋白溶剂剂(如链激酶和尿激酶)，血小板抑制剂(如阿司匹林)。但是，这些用于治疗心血管疾病的抗血栓药物都具有药物相关的副作用——出血。例如：抗血栓的肝素具有高度可变的剂量依赖的应答，其抗凝作用必须被密切监控，以避免严重的出血风险。而血小板抑制剂阿司匹林在高剂量下会有胃肠道出血的风险。这就需要选择一个分子靶点能够很好地区分止血和血栓形成。在使凝血酶减少到足以阻止血栓形成的水平的同时，又能保留足够水平的凝血酶维持机制的止血功能(Schumacher，Luettgen et al.，2010，Arterioscler Thromb Vasc Biol， 30，388-392)。
在体外，因子XIa能增加血凝块的产生和其稳定性。在由较低水平的组织因子或凝血酶触发的凝固过程中，因子XIa能增加凝血酶的产生。在有较高水平的组织因子激活的凝固过程中，其凝血酶原时间(TP)不受因子XIa抑制的影响，而接触激活途径的活化的部分凝血酶时间aPTT则受到因子XIa抑制的影响。因此，抑制因子XIa能限制通过内源性的级联反应造成的凝血酶产生的扩增，同时对组织因子激活的凝固级联反应仅有有限的影响(von dem Borne，Cox et al.，2006，Blood Coagul Fibrinolysis，17，251-257)。
除了影响凝血酶的产生，因子XI还发挥着抗纤维蛋白溶解的作用。因子XI依赖的凝血酶产生的扩增也会导致凝血酶激活的纤维蛋白溶酶抑制物的激活，该抑制物会使血凝块对纤维蛋白溶酶产生抵抗。即是说，抑制因子XI可能会直接增强血凝块的溶解(Bouma，Marx et al.，2001，Thromb Res，101，329-354)。
因子XI作为安全的治疗靶点的潜力在血友病C患者身上得到有力的证实。因子XI缺陷的血友病C患者与血友病A(因子VIII缺陷)或血友病B(因子IX缺陷)患者相比，仅具有较轻微的出血表型(Gomez and Bolton-Maggs，2008，Haemophilia，14，1183-1189；Duga and Salomon，2009，Semin Thromb Hemost，35，416-425；Seligsohn，2009，J Thromb Haemost，7Suppl 1，84-87)。不同于血友病A、B，血友病C在两种性别的人群身上都有发生。超过180种突变类型的血友病C患者出血频率较低且很少自发产生，通常是在手术后或外伤时，更容易在特别倾向于纤维蛋白溶解的组织(如口腔或泌尿生殖系统)出现轻中度的出血。虽然血友病C患者的aPTT会有所延长，但其出血和凝血水平并不太相关。严重因子XI缺陷会引起女性患者经期出血过多，但并不一定会影响女性患者的怀孕和分娩。与因子XI缺陷相关的出血可以通过重组的凝血因子进行因子XI替代疗法得以纠正。严重的因子XI缺陷通常是遗传的凝血紊乱，该类患者较罕见，且表型可变。相比之下，凝血因子V缺陷的耐受较差(Asselta and Peyvandi，2009，Semin Thromb Hemost，35，382-389)，凝血因子X缺陷表型则非常严重(Menegatti and Peyvandi，2009，Semin Thromb Hemost，35，407-415)。
虽然现有有限的研究不能证明因子XI缺陷能够保护患者免受急性心肌缺血，却暗示可以降低缺陷病人发生缺血性中风和深静脉血栓的风险(Seligsohn，2009，J Thromb Haemost，7Suppl 1，84-87；Salomon，Steinberg et al.，2011，Thromb Haemost，105，269-273)。研究显示因子XI可以用作生物标记，其增加的水平可以作为静脉栓塞和心肌缺血的风险因子(Meijers，Tekelenburg et al.，2000，N Engl J Med，342，696-701；Merlo，Wuillemin et al.，2002，Atherosclerosis，161，261-267；Doggen，Rosendaal et al.，2006，Blood，108，4045-4051； Cushman，O′Meara et al.，2009，Blood，114，2878-2883)。
动物实验为因子XI能够作为抗血栓栓塞靶点提供了大量证据。首先就是靶向敲除因子XI的转基因小鼠。研究发现，共同通路(因子X、因子V和凝血酶原)和外源性通路(组织因子和因子VII)的靶向敲除会导致小鼠在产前或围产期致死(Mackman，2005，Arterioscler Thromb Vasc Biol，25，2273-2281)；因子VIII和因子IX的基因敲除小鼠虽然能够存活，但常会出现严重的出血，症状类似于人类因子VIII和因子IX缺陷引起的血友病。而因子XI敲除的转基因小鼠健康且能够正常繁殖(Gailani，Lasky et al.，1997，Blood Coagul Fibrinolysis，8，134-144)。同时，因子XI缺陷能够保护小鼠能够抵抗氯化铁诱导的颈动脉血栓的形成(Rosen，Gailani et al.，2002，Thromb Haemost，87，774-776；Renne，Pozgajova et al.，2005，J Exp Med，202，271-281；Wang，Cheng et al.，2005，J Thromb Haemost，3，695-702；Wang，Smith et al.，2006，J Thromb Haemost，4，1982-1988)和提睾肌激光损伤诱导的血栓形成(Furie and Furie，2007，J Thromb Haemost，5 Suppl 1，12-17)，并且不影响出血时间和止血功能(Gailani，Lasky et al.，1997，Blood Coagul Fibrinolysis，8，134-144；Gailani，2001，Front Biosci，6，D201-207；Rosen，Gailani et al.，2002，Thromb Haemost，87，774-776)。另外，因子XI缺陷还能在受到压迫损伤的情况下，保护颈动脉血流。综上所述，对因子XI缺陷小鼠的研究证明因子XI作为治疗靶点，不仅能够防止阻塞性血栓，而且是安全易耐受的。相似地，在大鼠、兔和灵长类上，运用抗体、反义核苷酸和化学小分子抑制因子XI的实验也证实了因子XI具有抗血栓栓塞的作用同时使对出血时间的影响最小化(Gruber and Hanson，2003，Blood，102，953-955；Deng，Bannister et al.，2006，Bioorg Med Chem Lett，16，3049-3054；Lin，Deng et al.，2006，J Med Chem，49，7781-7791；Yamashita，Nishihira et al.，2006，J Thromb Haemost，4，1496-1501；Schumacher，Seiler et al.，2007，Eur J Pharmacol，570，167-174；Livnat，Tamarin et al.，2009，Thromb Haemost，102，487-492；Tucker，Marzec et al.，2009，Blood，113，936-944；Wong，Crain et al.，2011，J Thromb Thrombolysis，32，129-137；Crosby，Marzec et al.，2013，Arterioscler Thromb Vasc Biol，33，1670-1678)。
大量的人和实验动物中的发现都表明靶向因子XI/因子XIa可能减少某些血栓栓塞疾病的风险；虽然有潜在的出血的副作用，但是与现有的用于抗血栓的血液凝固通路中的靶点(如因子Xa、凝血酶等)相比，其出血率要低的多。因此抑制因子XI可能是目前针对可出血患者进行抗血栓治疗的有效途径之一。
目前靶向因子XI的候选药物还较少，包括因子XI抗体、因子XI反义核苷酸(ASOs)、蛋白或多肽类、化学小分子和一种从海绵提取分离得到的天然产物。因子XIASOs虽然具有易于通过补充浓缩的血浆来源的因子XIa逆转ASOs治疗造成的因子XIa缺乏的优势 (Zhang，Lowenberg et al.，2010，Blood，116，4684-4692)，但其起效相对缓慢，且抗血栓的效果相对较弱。小分子的有机化合物具有许多优势，例如较好的口服生物利用度和更好的患者依从性。
WO2013056034描述了新的取代的四氢异喹啉及其衍生物，一种凝血因子FXIa或血浆激肽释放酶抑制剂为，可用于治疗和预防血栓栓塞疾病；其中A为碳环，L为链接基团如键、烷基、烯基或炔基，R1至R5为卤素、烷基、烷氧基等。不认为此专利中具体描述是本发明的一部分，其结构式如下：
Figure PCTCN2015072236-appb-000001
WO2013055984描述了新的取代的四氢异喹啉及其衍生物，一种凝血因子FXIa或血浆激肽释放酶抑制剂为，可用于治疗和预防血栓栓塞疾病；其中A为碳环，B为杂环，Q为C或N，L为链接基团如键、烷基、烯基或炔基，R1至R5为卤素、烷基、烷氧基等。不认为此专利中具体描述是本发明的一部分，其结构式如下：
Figure PCTCN2015072236-appb-000002
WO2013056060描述了新的取代的杂环衍生物，一种凝血因子FXIa或血浆激肽释放酶抑制剂为，可用于治疗和预防血栓栓塞疾病；其中A为碳环，B为杂环，L为链接基团如键、烷基、烯基或炔基，R1至R5为卤素、烷基、烷氧基等。不认为此专利中具体描述是本发明的一部分，其结构式如下：
Figure PCTCN2015072236-appb-000003
WO2013093484描述了可用于凝血因子FXIa抑制剂的嘧啶酮和吡啶酮衍生物，及其 治疗和预防血栓栓塞疾病的用途；其中Cyc1、Cyc2、Cyc3为碳环或杂环，取代基可以为卤素、烷基、烷氧基等。不认为此专利中具体描述是本发明的一部分，其结构式如下：
Figure PCTCN2015072236-appb-000004
WO2013118805描述了可用于凝血因子FXIa抑制剂的四氢吡咯衍生物，及其治疗和预防血栓栓塞和相关疾病的用途；其中D、Q为碳环或杂环，取代基可以为卤素、烷基、烷氧基、碳环、杂环等。不认为此专利中具体描述是本发明的一部分，其结构式如下：
Figure PCTCN2015072236-appb-000005
本发明在于提供一种新的具有生物活性的凝血因子FXIa抑制剂类化合物，可用于治疗静脉血栓形成、深部静脉血栓形成、下肢深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、脑动脉血栓形成、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、肺栓塞、脑栓塞、肾栓塞，肝静脉栓塞、门静脉栓塞、慢性弥漫性血管内凝血、四肢和中枢性微血管动脉栓塞、动脉粥样硬化、急性冠状综合征、不稳定心绞痛、急性冠状动脉综合征、心肌梗塞、动脉硬化症、局部缺血瘁死、暂时性的缺血、外用阻塞性动脉疾病、中风、伴动脉栓塞的无菌性血栓性心内膜炎、脑血管疾病等血栓形成引起的多种疾病和并发症。
发明内容
本发明涉及一种通式(I)所示的化合物，或者其立体异构体、氮氧化合物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、共晶或前药，其中：
Figure PCTCN2015072236-appb-000006
X选自N或者CH；
A选自C3-8碳环或6至10元杂环，所述的杂环含有1至4个选自N、O或S的杂原子，所述碳环或杂环任选进一步被0至5个Ra取代；
Ra各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、氰基、羟基、羧基、甲酰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(＝O)C1-6烷基或5至6元杂环，所述的杂环含有1至4个选自N、O或S的杂原子，所述的烷基、烷氧基或杂环任选进一步被0至5个选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、羧基、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代；
B选自C3-8碳环或5至10元杂环，所述的杂环含有1至4个选自N、O或S的杂原子，所述的碳环和杂环任选进一步被0至5个Rb取代；
Rb各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、羧基、C1-6烷基、C3-6碳环、ORb1、-(CH2)n-NRb1C(＝O)Rb2、-(CH2)n-C(＝O)NRb1Rb2、-(CH2)n-C(＝O)Rb1，所述的烷基或碳环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、(＝O)、羟基、氨基、羧基、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代；
Rb1各自独立的选自H、羟基、氨基、C1-6烷基、C3-6碳环或5至6元杂环，所述的杂环含有1至4个选自N、O或S的杂原子，所述的烷基、烷氧基、碳环或杂环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代；
Rb2各自独立的选自H、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6碳环或5至6元杂环，所述的杂环含有1至4个选自N、O或S的杂原子，所述的烷基、烷氧基、碳环或杂环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代；R1选自H、F、Cl、Br、I或C1-6烷基；
R2选自H、F、Cl、Br、I或C1-6烷基；
R3选自H、C1-6烷基、-(CH2)n-C3-8元碳环或-(CH2)n-5至10元杂环，所述的杂环含有1至4个选自N、O或S的杂原子，所述碳环或杂环任选进一步被0至5个选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、羧基、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代；
条件是，当R3选自-(CH2)n-C3-8元碳环时，B选自取代或未取代的吲哚基，当被取代时，任选被1至5个Rb取代；
作为选择R2、R3可以与其相连的原子一起形成5至7元杂环，所述的杂环至少含有1至4个选自N、O或S的杂原子，所述的杂环任选进一步被0至3个选自H、F、Cl、Br、I、羟基、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代；
n选自0、1、2、3或者4。
本发明优选方案，一种通式(I)所示的化合物，其中：
A选自C3碳环、C4碳环、C5碳环、C6碳环、C7碳环、C8碳环、6元杂环、7元杂 环、8元杂环、9元杂环或10元杂环，优选C5碳环、C6碳环、6元杂环或9元杂环，进一步优选C6碳环或9元杂环，更优选苯基，所述的杂环含有1至4个选自N、O或S的杂原子，所述碳环或杂环任选进一步被0至5个Ra取代；
Ra各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、氰基、羟基、羧基、甲酰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(＝O)C1-6烷基或5至6元杂环，优选H、F、Cl、Br、I、氰基、羟基、羧基、甲酰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C(＝O)C1-4烷基或5至6元杂环，进一步优选H、F、Cl、Br、I、氰基、甲酰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C(＝O)C1-4烷基或5元杂环，更优选H、F、Cl、Br、氰基、甲酰基、乙酰基、甲基、甲氧基或四氮唑，所述的杂环含有1至4个选自N、O或S的杂原子；所述的烷基、烷氧基或杂环任选进一步被0至5个选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、羧基、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代，优选被H、F、Cl、Br、羟基、氨基、羧基、甲基或甲氧基的取代基所取代，进一步优选被H、F、Cl或Br的取代基所取代；
本发明优选方案，一种通式(I)所示的化合物，其中：
B选自C3碳环、C4碳环、C5碳环、C6碳环、C7碳环、C8碳环、5元杂环、6元杂环、7元杂环、8元杂环、9元杂环或10元杂环，优选C6碳环、6元杂环、9元杂环或10元杂环，进一步优选C6碳环或9元杂环，所述的杂环含有1至4个选自N、O或S的杂原子，所述的碳环和杂环任选进一步被0至5个Rb取代；
Rb各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、羧基、C1-4烷基、C3碳环、C4碳环、C5碳环、C6碳环、ORb1、-(CH2)n-NRb1C(＝O)Rb2、-(CH2)n-C(＝O)NRb1Rb2、-(CH2)n-C(＝O)Rb，优选H、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NHC(＝O)Rb2、-C(＝O)NRb1Rb2或-C(＝O)Rb1，进一步优选H、F、Cl、Br、羟基、氨基、羧基、甲基、乙基、-NHC(＝O)Rb2、-C(＝O)NRb1Rb2或-C(＝O)Rb1；所述的烷基或碳环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、(＝O)、羟基、氨基、羧基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
Rb1各自独立的选自H、羟基、氨基、C1-4烷基、C3碳环、C4碳环、C5碳环、C6碳环、5元杂环或6元杂环，优选H、羟基、氨基或C1-4烷基，所述的杂环含有1至4个选自N、O或S的杂原子；所述的烷基、烷氧基、碳环或杂环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，优选被H、F、Cl、Br、I或羟基的取代基所取代；
Rb2各自独立的选自H、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3碳环、C4碳环、C5 碳环、C6碳环、5元杂环或6元杂环，优选H、羟基、氨基、C1-4烷基或C1-4烷氧基，所述的杂环含有1至4个选自N、O或S的杂原子；所述的烷基、烷氧基、碳环或杂环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、、羟基、氨基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，优选被H、F、Cl、Br、I或羟基的取代基所取代；
本发明优选方案，一种通式(I)所示的化合物，其中：B选自取代或未取代的苯基或吲哚基；优选取代或未取代的
Figure PCTCN2015072236-appb-000007
当被取代时，任选被1至5个Rb取代，
Rb各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、羧基、C1-4烷基、-NHC(＝O)Rb2、-C(＝O)NRb1Rb2或-C(＝O)Rb1，优选H、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、羧基、甲基、乙基、-NHC(＝O)Rb2、-C(＝O)NRb1Rb2或-C(＝O)Rb1，进一步优选H、羧基、甲基、-C(＝O)NH2或-NHC(＝O)OCH3；
Rb1各自独立的选自H、羟基、氨基或C1-4烷基，优选H、羟基、氨基、甲基或乙基，所述的烷基或烷氧基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I或羟基的取代基所取代；
Rb2各自独立的选自H、羟基、氨基、C1-4烷基或C1-4烷氧基，优选H、羟基、氨基、甲基、乙基或甲氧基，所述的烷基或烷氧基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I或羟基的取代基所取代。
本发明优选方案，一种通式(I)所示的化合物，其中：
R2选自H、F、Cl、Br、I或C1-4烷基，优选H、F、Cl或Br；
R3选自H、C1-4烷基、-(CH2)n-C3碳环、-(CH2)n-C4碳环、-(CH2)n-C5碳环、-(CH2)n-C6碳环、-(CH2)n-C7碳环、-(CH2)n-C8碳环、-(CH2)n-5元杂环、-(CH2)n-6元杂环、-(CH2)n-7元杂环、-(CH2)n-8元杂环、-(CH2)n-9元杂环或-(CH2)n-10元杂环，优选H、C1-4烷基、-(CH2)n-C5碳环或-(CH2)n-C6碳环，进一步优选H、甲基、乙基或苄基，所述碳环或杂环任选进一步被0至5个选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、羧基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
条件是，当R3选自-(CH2)n-C3-8元碳环时，优选-(CH2)n-C5-6元碳环时，进一步优选苄基时；B选自取代或未取代的吲哚基，当被取代时，任选被1至5个Rb取代；
作为选择，R2、R3可以与其相连的原子一起形成5至6元杂环，优选5元杂环，所述的杂环含有1至4个选自N、O或S的杂原子，所述的杂环任选进一步被0至3个选 自H、F、Cl、Br、I、羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
本发明优选方案，一种通式(I)所示的化合物，其中：
X选自N或者CH；
A选自C5-6碳环，优选苯基，所述碳环任选进一步被0至5个Ra取代；
Ra各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、氰基、羟基、羧基、甲酰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C(＝O)C1-4烷基或5至6元杂环，优选H、F、Cl、Br、I、氰基、甲酰基、乙酰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或5元杂环，进一步优选H、F、Cl、Br、甲酰基、乙酰基、甲基、甲氧基或四唑，所述的杂环含有1至4个选自N、O或S的杂原子，所述的烷基、烷氧基或杂环任选进一步被0至5个选自H、F、Cl、Br或I的取代基所取代；
B选自C6-8碳环或6至10元杂环，优选C6碳环或9元杂环，所述的杂环含有1至4个选自N、O或S的杂原子，所述的碳环和杂环任选进一步被0至5个Rb取代；
Rb各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、羧基、C1-4烷基、-(CH2)n-NRb1C(＝O)Rb2、-(CH2)n-C(＝O)NRb1Rb2或-(CH2)n-C(＝O)Rb1；
Rb1各自独立的选自H、羟基、氨基或C1-4烷基，优选H、羟基、氨基、三氟甲基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基或乙氧基，所述的烷基或烷氧基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、羟基或氨基的取代基所取代；
Rb2各自独立的选自H、羟基、氨基、C1-4烷基或C1-4烷氧基，优选H、羟基、氨基、三氟甲基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基或乙氧基，所述的烷基或烷氧基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、羟基或氨基的取代基所取代；
R1选自H、F、Cl、Br、I或C1-4烷基，优选H、F、Cl或Br；
R2选自H、F、Cl、Br、I或C1-4烷基，优选H、F、Cl或Br；
R3选自氢、C1-4烷基或-(CH2)n-C5-6元碳环，所述碳环任选进一步被0至5个选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、羧基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
条件是，当R3选自-(CH2)n-C5-6元碳环时，进一步优选苄基时；B选自取代或未取代的吲哚基，当被取代时，任选被1至5个Rb取代；
作为选择R2、R3可以与其相连的原子一起形成5至6元杂环，优选5元杂环，所述的杂环含有1至4个选自N、O或S的杂原子，所述的杂环任选进一步被0至3个选自H、F、Cl、Br、I、羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
n选自0、1、2、3或者4。
本发明优选方案，一种通式(I)所示的化合物，其中该化合物选自通式(II)所示的 化合物，或者其立体异构体、氮氧化合物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、共晶或前药，其中：
Figure PCTCN2015072236-appb-000008
R2选自H、F、Cl、Br、I或C1-4烷基，优选H、F、Cl或Br；
R3选自氢或C1-4烷基，优选H、甲基、乙基或苄基，所述碳环任选进一步被0至5个选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、羧基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
条件是，当R3选自-(CH2)n-C5-6元碳环时，进一步优选苄基时；B选自取代或未取代的吲哚基，当被取代时，任选被1至5个Rb取代；
作为选择，R2、R3可以与其相连的原子一起形成5至6元杂环，优选5元杂环，所述的杂环含有1至4个选自N、O或S的杂原子，所述的杂环任选进一步被0至3个选自H、F、Cl、Br、I、羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
Ra1、Ra2或Ra3各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、氰基、甲酰基、乙酰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C(＝O)C1-4烷基或5元杂环，优选H、F、Cl、Br、氰基、甲酰基、乙酰基、甲基、甲氧基或四唑，所述的杂环含有1至4个选自N、O或S的杂原子，所述的烷基、烷氧基或杂环任选进一步被0至5个选自H、F、Cl、Br或I的取代基所取代；
B选自取代或未取代的苯基或吲哚基，优选取代或未取代的
Figure PCTCN2015072236-appb-000009
当被取代时，任选被1至5个Rb取代，
Rb各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、羧基、C1-4烷基、-NHC(＝O)Rb2、-C(＝O)NRb1Rb2或-C(＝O)Rb1；
Rb1各自独立的选自H、羟基、氨基或C1-4烷基，优选H、羟基、氨基、三氟甲基、甲基、乙基或异丙基，所述的烷基或烷氧基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I或羟基的取代基所取代；
Rb2各自独立的选自H、羟基、氨基、C1-4烷基或C1-4烷氧基，优选H、羟基、氨基、三氟甲基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基或乙氧基，所述的烷基或烷氧基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I或羟基的取代基所取代；
本发明优选方案，一种通式(II)所示的化合物，其中该化合物选自通式(III)所示 的化合物，或者其立体异构体、氮氧化合物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、共晶或前药，其中：
Figure PCTCN2015072236-appb-000010
Ra1或Ra2各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、氰基、甲酰基、乙酰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基，优选H、F、Cl或Br，所述的烷基或烷氧基任选进一步被0至5个选自H、F、Cl、Br或I的取代基所取代；
B选自取代或未取代的如下结构之一：
Figure PCTCN2015072236-appb-000011
当被取代时，任选被1至5个Rb取代，
Rb各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、羧基、C1-4烷基、-NHC(＝O)Rb2、-C(＝O)NRb1Rb2或-C(＝O)Rb1，优选H、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、羧基、甲基、乙基、-NHC(＝O)Rb2、-C(＝O)NRb1Rb2或-C(＝O)Rb1，进一步优选H、羧基、甲基、-C(＝O)NH2或-NHC(＝O)OCH3；
Rb1各自独立的选自H、羟基、氨基、三氟甲基、甲基、乙基或异丙基；
Rb2各自独立的选自H、羟基、氨基、三氟甲基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基或乙氧基；
本发明优选方案，一种通式(II)所示的化合物，其中该化合物选自通式(IV)所示的化合物，或者其立体异构体、氮氧化合物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、共晶或前药，其中：
Figure PCTCN2015072236-appb-000012
Ra1或Ra2各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、氰基、甲酰基、乙酰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基，优选H、F、Cl或Br，所述的烷基或烷氧基任选进一步被0至5个选自H、F、Cl、Br或I的取代基所取代；
B选自取代或未取代的如下结构之一：
Figure PCTCN2015072236-appb-000013
当被取代时，任选被1至5个Rb取代，
Rb各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、羧基、C1-4烷基、-NHC(＝O)Rb2、-C(＝O)NRb1Rb2或-C(＝O)Rb1，优选H、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、羧基、甲基、乙基、-NHC(＝O)Rb2、-C(＝O)NRb1Rb2或-C(＝O)Rb1，进一步优选H、羧基、甲基、-C(＝O)NH2或-NHC(＝O)OCH3；
Rb1各自独立的选自H、羟基、氨基、三氟甲基、甲基、乙基或异丙基；
Rb2各自独立的选自H、羟基、氨基、三氟甲基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基或乙氧基。
本发明优选方案，一种通式(I)所示的化合物，其中化合物选自：
Figure PCTCN2015072236-appb-000014
本发明涉及一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效剂量本发明通式(I)、(II)、(III)或(IV)所述的任意化合物或其立体异构体、氮氧化合物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、共晶或前药，以及药学上可接受的载体或者赋形剂。
本发明涉及本发明通式(I)、(II)、(III)或(IV)任意所述的化合物或其立体异构体、氮氧化合物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、共晶或前药，在制备治疗与凝血因子XIa有关的疾病中的药物的用途。
本发明优选方案，其中所述的与凝血因子XIa有关的疾病选自血栓栓塞疾病，其中血栓栓塞疾病包括静脉血栓形成、深部静脉血栓形成、血栓性静脉炎、脑动脉血栓形成、 动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、肺栓塞、肾栓塞，脑栓塞，动脉粥样硬化、急性冠状综合征、不稳定心绞痛、急性冠状动脉综合征、心肌梗塞、动脉硬化症、局部缺血瘁死、暂时性的缺血、外用阻塞性动脉疾病、中风或者脑血管疾病。
本发明还涉及一种治疗与凝血因子XIa有关的疾病的方法，其中所述方法包括给药本发明所述的化合物或其立体异构体、氮氧化合物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、共晶或前药，或本发明所述的药物组合物。
根据本发明所述的方法，其中所述的与凝血因子XIa有关的疾病选自血栓栓塞疾病，其中血栓栓塞疾病包括静脉血栓形成、深部静脉血栓形成、血栓性静脉炎、脑动脉血栓形成、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、肺栓塞、肾栓塞、脑栓塞，动脉粥样硬化、急性冠状综合征、不稳定心绞痛、急性冠状动脉综合征、心肌梗塞、动脉硬化症、局部缺血瘁死、暂时性的缺血、外用阻塞性动脉疾病、中风或者脑血管疾病。
除非有相反的陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
本发明涉及到被多个取代基取代时，各取代基可以相同或不相同。
本发明涉及到含有多个杂原子时，各杂原子可以相同或不相同。
本发明所述基团和化合物中所涉及的元素碳、氢、氧、硫、氮或卤素均包括它们的同位素情况，及本发明所述基团和化合物中所涉及的元素碳、氢、氧、硫或氮任选进一步被一个或多个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括12C、13C和14C，氢的同位素包括氕(H)、氘(D，又叫重氢)、氚(T，又叫超重氢)，氧的同位素包括16O、17O和18O，硫的同位素包括32S、33S、34S和36S，氮的同位素包括14N和15N，氟的同位素19F，氯的同位素包括35Cl和37Cl，溴的同位素包括79Br和81Br。
术语“烷基”是指饱和的脂肪族烃基团，包括1至20个碳原子的直链和支链基团。优选含有1至10个碳原子的烷基，非限制性实施例包括，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正壬基，及其各种支链异构体等；更优选的是含有1至4个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为1至5个，独立地选自F、Cl、Br、I、＝O、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、巯基、羟基、硝基、氰基、氨基、烷基酰基氨基、环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷基巯基、羟基烷基、羧基、羧酸酯基、杂环烷巯基、S(＝O)pR6、烯基-R6或炔基-R6。
“烷氧基”是指-O-烷基，其中烷基如本文上面所定义。烷氧基可以是取代的或未取代 的，其非限制性实施例包括，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基或己氧基，优选具有1至12元烷氧基。当被取代时，取代基优选为1至5个，独立地选自F、Cl、Br、I、＝O、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、巯基、羟基、硝基、氰基、氨基、烷基酰基氨基、环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷基巯基、羟基烷基、羧基、羧酸酯基或杂环烷基巯基。
“烷氧基烷基”指与烷氧基相连的烷基。烷氧基烷基可以是取代的或未取代的，其非限制性实施例包括，甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、丙氧基甲基、丙氧基乙基、异丙氧基甲基、丁氧基丙基、叔丁氧基乙基、戊氧基乙基、己氧基乙基、环丙基氧基甲基、环丙基氧基乙基、环丙基氧基丙基或环己氧基甲基；当被取代时，取代基优选为1至5个，独立地选自F、Cl、Br、I、＝O、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、巯基、羟基、硝基、氰基、氨基、烷基酰基氨基、环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷基巯基、羟基烷基、羧基、羧酸酯基或杂环烷基巯基。
“烯基”是指本发明定义的烷基中，包含至少一个碳-碳双键，所述烯基含有2至20个碳原子，优选2至12个碳原子，进一步优选2至8个碳原子。烯基的非限定实施例包括取代或未取代的乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、4-戊烯基、3-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、3-辛烯基、3-壬烯基或4-癸烯基等，当被取代时，取代基优选为1至5个，独立地选自F、Cl、Br、I、＝O、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、巯基、羟基、硝基、氰基、氨基、烷基酰基氨基、环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷基巯基、羟基烷基、羧基、羧酸酯基或杂环烷基巯基。
“炔基”是指本发明定义的烷基中，包含至少一个碳-碳三键，所述炔基含有2至20个碳原子，优选2至12个碳原子，进一步优选2至8个碳原子。炔基的非限定实施例包括取代或未取代的乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、4-戊炔基、3-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、3-丁炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、3-辛炔基、3-壬炔基或4-癸炔基等，当被取代时，取代基优选为1至5个，独立地选自F、Cl、Br、I、＝O、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、巯基、羟基、硝基、氰基、氨基、烷基酰基氨基、环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷基巯基、羟基烷基、羧基、羧酸酯基或杂环烷基巯基。
“碳环”是指饱和或者不饱和的芳香环或者非芳香环，芳香环或者非芳香可以是3至8 元的单环，4至12元双环或者10至15元三环系统，碳环可以连接有桥环或者螺环，非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、环庚基、环戊烯、环己二烯、环庚三烯、苯基、萘基、苯并环戊基、二环[3.2.1]辛烷基、二环[5.2.0]壬烷基、三环[5.3.1.1]十二烷基、金刚烷基或螺[3.3]庚烷基等。碳环可以被取代，当被取代时，取代基优选为1至5个，独立地选自F、Cl、Br、I、＝O、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷巯基、烷基氨基、巯基、羟基、硝基、氰基、氨基、烷基酰基氨基、环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷基巯基、羟基烷基、羧基、羧酸酯基或杂环烷基巯基。
“杂环”是指取代的或未取代的饱和或者不饱和的芳香环或非芳香环，芳香环和非芳香环可以是3至8元的单环，4至12元双环或者10至15元三环系统，且由至少一个选自N、O或S的杂原子组成，优选3至10元杂环，杂环的环中选择性取代的N、S可被氧化成各种氧化态。杂环可以连接在杂原子或者碳原子上。杂环可以连接有桥环或者螺环，非限制性实施例包括，环氧乙烷基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、1，3-二氧戊环基、1，4-二氧戊环基、1，3-二氧六环基、氮杂环庚基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、哌啶基、哌叮基、吗啉基、硫代吗啉基、1，3-二噻烷基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、二噻戊环基、四氢呋喃、四氢吡咯基、四氢咪唑、四氢噻唑、四氢吡喃、苯并咪唑、苯并吡啶、吡咯并吡啶、苯并二氢呋喃、氮杂二环[3.2.1]辛烷基、氮杂二环[5.2.0]壬烷基、氧杂三环[5.3.1.1]十二烷基、氮杂金刚烷基、氧杂螺[3.3]庚烷基等；当被取代时，取代基优选为1至5个，取代基独立地选自F、Cl、Br、I、＝O、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、巯基、羟基、硝基、氰基、氨基、烷基酰基氨基、杂环烷基、环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷基巯基、羟基烷基、羧基、羧酸酯或杂环烷基巯基。
“氨基”是指-NH2，可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为1至3个，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、羟基、氨基、烷基氨基、烷基酰基氨基、杂环烷基、环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、羟基烷基、羧基或羧酸酯。
“芳基”是指取代的或未取代的6至14元全碳单环或稠和多环基团，具有共轭的π电子体系的多环基团，优选6至10元芳香环，其非限定性实例包括苯基或萘基；所述芳基可以稠和与杂芳基、杂环基或环烷基，且与母体结构连接的部分为芳基，其非限定性实例包括苯并呋喃基、苯并环戊烷基或苯并噻唑基等。当被取代时，取代基优选为1至5 个，取代基独立地选自F、Cl、Br、I、＝O、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、巯基、羟基、硝基、氰基、氨基、烷基酰基氨基、环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷基巯基、羟基烷基、羧基、羧酸酯基或杂环烷基巯基。
“杂芳基”是指取代或未取代的5至15元芳香环，且含有1至3个选自N、O或S杂原子，优选5至10元芳香环，杂芳基的非限制性实施例包括吡啶基、呋喃基、噻吩基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并吡啶或吡咯并吡啶等。当被取代时，取代基优选为1至5个，取代基独立地选自F、Cl、Br、I、＝O、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、巯基、羟基、硝基、氰基、氨基、烷基酰基氨基、环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷基巯基、羟基烷基、羧基、羧酸酯基或杂环烷基巯基。
本发明的“＝O”为本领域通常习惯用法，是指以双键相连的氧原子，譬如羰基中与碳原子相连的双键氧原子。
“药学上可接受的盐”是指药学上可接受的无毒酸或碱的盐，包括无机酸和碱、有机酸和碱的盐。
“共晶”是指活性药物成分(active pharmaceutical ingredient，API)和共晶形成物(cocrystal former，CCF)在氢键或其他非共价键的作用下结合而成的晶体，其中API和CCF的纯态在室温下均为固体，并且各组分间存在固定的化学计量比。共晶是一种多组分晶体，既包含两种中性固体之间形成的二元共晶，也包含中性固体与盐或溶剂化物形成的多元共晶。
“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体和构象异构体。
“药物组合物”表示一种或多种文本所述化合物或其生理学/药学上可接受的盐或前体药物与其它化学组分的混合物，其它组分例如生理学/药学上可接受的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进化合物对生物体的给药。
“前药”是指可以在生理条件下或者通过溶剂解转化为具有生物活性的本发明化合物。本发明的前药通过修饰在该化合物中的功能基团来制备，该修饰可以按常规的操作或者在体内被除去，而得到母体化合物。前药包括本发明化合物中的一个羟基、氨基或者巯基连接到任何基团上所形成的化合物，当本发明化合物的前药被施予哺乳动物个体时，前药被割裂而分别形成游离的羟基、游离的氨基或者游离的疏基。前药的例子包括但不限于，本发明化合物中的羟基或氨基功能基团与甲酸、乙酸或苯甲酸所形成的化合 物。
″任选″、″任选的″或″任选地″意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“芳基任选被烷基取代”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括芳基被烷基取代的情形和芳基不被烷基取代的情形。
“取代或未取代的”是指基团可以被取代或不被取代的情形，若在本发明中没有指出基团可以被取代，则表示该基团为未取代的情形。
“作为选择”是指“作为选择”之后的方案与“作为选择”之前的方案为并列关系，而不是在前方案中的进一步选择情形。
“取代”是指基团中一个或多个氢原子被其它基团取代的情形，如果所述的基团被氢原子取代，形成的基团与被氢原子取代的基团相同。基团被取代的情形，例如氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6碳环、3至6元杂环任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、氨基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，形成的基团包括但不限于甲基、氯甲基、三氯甲基、羟基甲基、-CH2OCH3、-CH2SH、-CH2CH2CN、-CH2NH2、-NHOH、-NHCH3、-OCH2Cl、-OCH2OCH2CH3、-OCH2CH2NH2、-OCH2CH2SH、-OCH2CH2OH、1-羟基环丙基、2-羟基环丙基、2-氨基环丙基、4-甲基呋喃基、2-羟基苯基、4-氨基苯基、苯基。
本发明化合物的合成方法
Figure PCTCN2015072236-appb-000015
其中：A、B、X、R1、R2和R3的定义与通式(I)的定义一致。
化合物(I-A)，胺化合物可以通过常用合成方法制备或购买获得。
化合物(I-A)在酸性或碱性条件下与胺化合物反应可得到通式(I)化合物。
具体实施方式
以下结合附图及实施例详细说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围包括但是不限于此。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或(和)质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker Avance III 400和Bruker Avance  300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用(Agilent 6120B(ESI)和Agilent 6120B(APCI))。
HPLC的测定使用安捷伦1260DAD高压液相色谱仪(Zorbax SB-C18 100×4.6mm)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买于泰坦科技、安耐吉化学、上海德默、成都科龙化工、韶远化学科技、百灵威科技等公司。
氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
实施例中无特殊说明，反应在氮气氛下进行。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温。
室温为最适宜的反应温度，为20℃～30℃。
Et，乙基；
Me，甲基；
Bn，苄基；
Bz，苯甲酰基。
中间体1
2-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-4-氧代-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]嘧啶-6-甲酸(中间体1)
2-(5-chloro-2-(1H-tetrazol-1-yl)phenyl)-4-oxo-4，6，7，8-tetrahydropyrrolo[1，2-a]pyrimidine-6-carboxylic acid
Figure PCTCN2015072236-appb-000016
Figure PCTCN2015072236-appb-000017
第一步：2-((5-氯-2-硝基苯基)(羟基)亚甲基)丙二酸二乙酯(1b)
diethyl 2-((5-chloro-2-nitrophenyl)(hydroxy)methylene)malonate
Figure PCTCN2015072236-appb-000018
将5-氯-2-硝基苯甲酸(1a)(10.12g，50.2mmol)和二氯亚砜(7.17g，60.3mmol)溶于无水甲苯(40mL)中，加入尿素(0.30g，5mmol)，升温至100℃反应3小时，冷却至室温，得到反应液1；将丙二酸二乙酯(8.05g，50.2mmol)、镁(1.30g，53.4mmol)、乙醇(7.6g，165mmol)、四氯甲烷(21mL)加入甲苯(80mL)中，室温下反应1小时，升温至回流反应1小时，冷却至5℃，得到反应液2；将反应液1加入到反应液2中，室温下反应1小时。向反应液中加入盐酸溶液(wt＝10％，20mL)，分液，水相用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，有机相用水洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚∶乙酸乙酯＝0∶1～3∶1)得到标题化合物2-((5-氯-2-硝基苯基)(羟基)亚甲基)丙二酸二乙酯(1b)，无色液体(5.0g，产率29％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ14.21(s，1H)，8.14(d，1H)，7.58(m，1H)，7.40(d，1H)，4.22(m，4H)，1.27(dt，6H)。
第二步：3-(5-氯-2-硝基苯基)-3-氧代丙酸乙酯(1c)
ethyl 3-(5-chloro-2-nitrophenyl)-3-oxopropanoate
Figure PCTCN2015072236-appb-000019
将2-((5-氯-2-硝基苯基)(羟基)亚甲基)丙二酸二乙酯(1b)(4.0g，11.6mmol)溶于水(40mL)中，加入对甲苯磺酸(0.11g，0.66mmol)，升温至回流反应6小时。将反应液冷 却至室温，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚∶乙酸乙酯＝50∶1～30∶1)得到标题化合物3-(5-氯-2-硝基苯基)-3-氧代丙酸乙酯(1c)，浅棕色固体(2.5g，产率79％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.13(d，1H)，7.59(dd，1H)，7.49(d，1H)，4.17(q，2H)，3.86(s，2H)，1.25(t，3H)。
第三步：2-(5-氯-2-硝基苯基)-4-氧代-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(1d)
ethyl 2-(5-chloro-2-nitrophenyl)-4-oxo-4，6，7，8-tetrahydropyrrolo[1，2-a]pyrimidine-6-carboxylate
Figure PCTCN2015072236-appb-000020
将3-(5-氯-2-硝基苯基)-3-氧代丙酸乙酯(1c)(0.45g，1.65mmol)溶于邻二甲苯中(5mL)，加入5-氨基-2H-3，4-二氢吡唑-2-甲酸乙酯(0.27g，1.73mmol)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.924g，6.07mmol)，升温至130℃反应半小时。将反应液浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1～3∶1)得到标题化合物2-(5-氯-2-硝基苯基)-4-氧代-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(1d)，浅黄色固体(50mg，产率9％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.05(d，1H)，7.88(d，1H)，7.81(dd，1H)，6.72(s，1H)，5.09(dd，1H)，4.19(q，2H)，3.08(m，2H)，2.59(m，1H)，2.18(m，1H)，1.23(m，3H)。
第四步：2-(5-氯-2-氨基苯基)-4-氧代-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(1e)
ethyl 2-(5-chloro-2-aminophenyl)-4-oxo-4，6，7，8-tetrahydropyrrolo[1，2-a]pyrimidine-6-carboxylate
Figure PCTCN2015072236-appb-000021
将2-(5-氯-2-硝基苯基)-4-氧代-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(1d)(70mg，0.19mmol)溶于乙酸乙酯(3mL)中，加入二水氯化锡(148mg，0.65mmol)和盐酸(6M，43.7mg，1.2mmol)，升温至回流反应4小时。将反应液浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚∶乙酸乙酯∶甲醇＝20∶20∶1)得到标题化合物2-(5-氯-2-氨基苯基)-4- 氧代-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(1e)，黄色固体(140mg，产率110％，产品中残留了部分溶剂)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.44(d，1H)，7.14(dd，1H)，6.76(d，1H)，6.54(s，1H)，6.29(s，2H)，5.04(dd，1H)，4.03(q，2H)，3.17(m，2H)，2.62(m，1H)，2.18(m，1H)，1.18(m，3H)。
第五步：2-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-4-氧代-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(1f)
ethyl 2-(5-chloro-2-(1H-tetrazol-1-yl)phenyl)-4-oxo-4，6，7，8-tetrahydropyrrolo[1，2-a]pyrimidine-6-carboxylate
Figure PCTCN2015072236-appb-000022
将2-(5-氯-2-氨基苯基)-4-氧代-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(1e)(140mg，0.42mmol)溶于乙酸中(3mL)，加入原甲酸三甲酯(223.3mg，2.1mmol)，反应30分钟，加入叠氮钠(115.5g，2.1mmol)，升温至75℃反应3小时。将反应液浓缩，加入水(10mL)和二氯甲烷(10mL)，分液，水相用二氯甲烷(10mL×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷∶甲醇＝99∶1～98∶2)得到标题化合物2-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-4-氧代-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(1f)，浅黄色固体(140mg，产率86％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.76(s，1H)，7.70(d，1H)，7.63(dd，1H)，7.50(d，1H)，6.42(s，1H)，5.03(dd，1H)，4.26(m，2H)，3.02(m，1H)，2.84(m，1H)，2.51(m，1H)，2.25(m，1H)，1.31(t，3H)。
第六步：2-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-4-氧代-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]嘧啶-6-甲酸(中间体1)
2-(5-chloro-2-(1H-tetrazol-1-yl)phenyl)-4-oxo-4，6，7，8-tetrahydropyrrolo[1，2-a]pyrimidine-6-carboxylic acid
Figure PCTCN2015072236-appb-000023
将2-(5-氯-2-四唑苯基)-4-氧代-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(1f)(140mg，0.36mmol)溶于四氢呋喃(3mL)中，加入氢氧化锂(30.2mg，0.72mmol)，室温下反应3小时。向反应液中加入硫酸氢钾，调节溶液pH＝5～6，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)得到标题化合物2-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-4-氧代-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]嘧啶-6-甲酸(中间体1)，浅黄色固体(120mg，产率93％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.83(s，1H)，7.72(d，1H)，7.64(dd，1H)，7.53(dd，1H)，6.47(s，1H)，5.10(dd，1H)，3.07(m，1H)，2.87(m，1H)，2.48(m，2H)。
中间体2
7-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢吲哚嗪-3-甲酸(中间体2)
7-(5-chloro-2-(1H-tetrazol-1-yl)phenyl)-5-oxo-1，2，3，5-tetrahydroindolizine-3-carboxylic acid
Figure PCTCN2015072236-appb-000024
第一步：5-甲氧基-3，4-二氢-2H-吡咯-2-甲酸乙酯(2b)
ethyl 5-methoxy-3，4-dihydro-2H-pyrrole-2-carboxylate
Figure PCTCN2015072236-appb-000025
将5-氧代-3，4-二氢-2H-吡咯-2-甲酸乙酯(2a)(5.0g，31.8mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，在氮气氛围下，加入三甲基氧鎓四氟硼酸盐(6.7g，45.2mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液，室温反应2小时。冷却反应液至0℃，加入保护碳酸氢钠溶液淬灭反应，用二氯甲烷(100mL×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶50～1∶10)得到标题化合物5-甲氧基-3，4-二氢-2H-吡咯-2-甲酸乙酯(2b)，无色油状物(3.0g，产率55.6％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.56-4.47(m，1H)，4.19(q，2H)，3.86(s，3H)，2.64-2.55(m，1H)，2.48(m，1H)，2.39-2.26(m，1H)，2.21-2.11(m，1H)，1.27(t，3H)。
LCMS m/z＝172.1[M+1]。
第二步：8-甲氧基酰基-7-羟基-5-氧代-1，2，3，5-四氢吲哚嗪-3-甲酸乙酯(2c)
3-ethyl 8-methyl 7-hydroxy-5-oxo-1，2，3，5-tetrahydroindolizine-3，8-dicarboxylate
Figure PCTCN2015072236-appb-000026
将5-甲氧基-3，4-二氢-2H-吡咯-2-甲酸乙酯(2b)(1.0g，5.8mmol)和丙酮二羧酸二甲酯(1.02g，5.8mmol)混合，加入三乙胺(0.06mL，0.4mmol)，升温至120℃，反应3小时。将反应液用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10～1∶2)得到标题化合物8-甲氧基酰基-7-羟基-5-氧代-1，2，3，5-四氢吲哚嗪-3-甲酸乙酯(2c)，浅黄色油状物(1.0g，产率63％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.29(s，1H)，5.83(s，1H)，5.13(dd，1H)，4.24(q，2H)，3.92(s，3H)，3.55(dd，1H)，3.47(dd，1H)，2.49(dd，1H)，2.34-2.22(m，1H)，1.29(t，3H)。
LCMS m/z＝281.9[M+1]。
第三步：7-羟基-5-氧代-1，2，3，5-四氢吲哚嗪-3，8-二甲酸(2d)
7-hydroxy-5-oxo-1，2，3，5-tetrahydroindolizine-3，8-dicarboxylic acid
Figure PCTCN2015072236-appb-000027
将8-甲氧基酰基-7-羟基-5-氧代-1，2，3，5-四氢吲哚嗪-3-甲酸乙酯(2c)(1.0g，3.55mmol)溶于乙醇(5mL)中，加入氢氧化钠(0.6g，14.91mmol)的水(7.5mL)溶液，室温反应过夜。向反应液中加入盐酸(4mol/L)，调节溶液pH＝2，用二氯甲烷(80mL×3)萃 取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到标题化合物7-羟基-5-氧代-1，2，3，5-四氢吲哚嗪-3，8-二甲酸(2d)，类白色固体(0.6g，产率71％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ5.54(s，1H)，4.93(dd，1H)，3.61-3.50(m，1H)，3.34(m，1H)，2.54-2.42(m，1H)，2.15(m，1H)。
LCMS m/z＝239.9[M+1]。
第四步：7-羟基-5-氧代-1，2，3，5-四氢吲哚嗪-3-甲酸(2e)
7-hydroxy-5-oxo-1，2，3，5-tetrahydroindolizine-3-carboxylic acid
Figure PCTCN2015072236-appb-000028
将7-羟基-5-氧代-1，2，3，5-四氢吲哚嗪-3，8-二甲酸(2d)(0.5g，2.1mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入对甲苯磺酸(20.6mg，0.12mmol)，升温至100℃反应4小时。将反应液浓缩，残留物用二氯甲烷和甲醇溶解，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到标题化合物7-羟基-5-氧代-1，2，3，5-四氢吲哚嗪-3-甲酸(2e)，类白色固体(0.3g，产率73％)。
δ(400MHz，DMSO)6.20(s，1H)，5.93(s，1H)，5.07-4.93(m，1H)，3.17(s，1H)，3.09(m，2H)，2.50-2.43(m，1H)，2.28-2.12(m，1H)。
LCMS m/z＝195.9[M+1]。
第五步：7-羟基-5-氧代-1，2，3，5-四氢吲哚嗪-3-甲酸乙酯(2f)
ethyl 7-hydroxy-5-oxo-1，2，3，5-tetrahydroindolizine-3-carboxylate
Figure PCTCN2015072236-appb-000029
将7-羟基-5-氧代-1，2，3，5-四氢吲哚嗪-3-甲酸(2e)(0.3g，1.5mmol)溶于乙醇(20mL)中，加入浓硫酸(0.2mL)，升温至100℃反应4小时。将反应液用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷∶甲醇＝100∶1～10∶1)得到标题化合物7-羟基-5-氧代-1，2，3，5-四氢吲哚嗪-3-甲酸乙酯(2f)，浅黄色油状物(480mg，产率＞100％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.10(s，1H)，6.65(s，1H)，6.58(s，1H)，5.28(m，1H)，4.13(q，2H)，3.24(m，2H)，2.76(m，1H)，2.41(m，1H)，1.33(t，3H)。
LCMS m/z＝224.0[M+1]。
第六步：5-氧代-7-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-1，2，3，5-四氢吲哚嗪-3-甲酸乙酯(2g)
ethyl 5-oxo-7-(((trifluoromethyl)sulfonyl)oxy)-1，2，3，5-tetrahydroindolizine-3-carboxylate
Figure PCTCN2015072236-appb-000030
将7-羟基-5-氧代-1，2，3，5-四氢吲哚嗪-3-甲酸乙酯(2f)(480mg，2.1mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入三乙胺(0.6mL，4.6mmol)和N-苯基对(三氟甲磺酰亚胺)(900mg，2.5mmol)，室温反应1小时。向反应液中加入乙酸乙酯(100mL)，依次用水(60mL×3)、饱和食盐水(60mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10～1∶2)得到标题化合物5-氧代-7-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-1，2，3，5-四氢吲哚嗪-3-甲酸乙酯(2g)，黄色油状物(0.4g，产率54％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.31(d，1H)，6.15(d，1H)，5.10(dd，1H)，4.23(q，2H)，3.24(m，1H)，3.12(m，1H)，2.57(m，1H)，2.35(m，1H)，1.30(t，3H)。
LCMS m/z＝355.8[M+1]。
第七步：4-氯-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)苯胺(2i)
4-chloro-2-(4，4，5，5-tetramethyl-1，3，2-dioxaborolan-2-yl)aniline
Figure PCTCN2015072236-appb-000031
将4-氯-2-溴苯胺(206mg，0.01mmol)溶于二甲基亚砜(20mL)，在氮气氛围下，加入双联频哪醇硼酸酯(3.8g，15mmol)、醋酸钾(2.5g，25.7mmol)和[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(218mg，0.3mmol)，升温至80℃反应24小时。向反应液中加入水(100mL)，用乙酸乙酯(80mL×2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶100～1∶30)得到标题化合物4-氯-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)苯胺(2i)，白色固体(2.0g，产率79％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.54(s，1H)，7.19-7.08(m，1H)，6.55(d，1H)，4.86(s，2H)，1.34(s，12H)。
LCMS m/z＝254.0[M+1]。
第八步：7-(2-氨基-5-氯苯基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢吲哚嗪-3-甲酸乙酯(2j)
ethyl 7-(2-amino-5-chlorophenyl)-5-oxo-1，2，3，5-tetrahydroindolizine-3-carboxylate
Figure PCTCN2015072236-appb-000032
将5-氧代-7-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-1，2，3，5-四氢吲哚嗪-3-甲酸乙酯(2g)(355mg，0.1mmol)和4-氯-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)苯胺(2i)(253mg，0.1mmol)溶于1，4-二氧六环(30mL)中，在氮气氛围下，加入氟化铯(380mg，0.25mmol)和四(三苯基膦)钯(28.9mg，0.025mmol)，升温至105℃反应1小时。向反应液中加入乙酸乙酯(100mL)，依次用水(50mL×2)、饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶20～1∶1)得到标题化合物7-(2-氨基-5-氯苯基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢吲哚嗪-3-甲酸乙酯(2j)，浅黄色固体(120mg，产率36％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.11(dd，1H)，7.08(d，1H)，6.67(d，1H)，6.50(s，1H)，6.23(s，1H)，5.16(dd，1H)，4.27(q，2H)，3.51(s，2H)，3.23(m，1H)，3.12(m，1H)，2.54(m，1H)，2.39-2.27(m，1H)，1.31(t，3H)。
LCMS m/z＝332.9[M+1]。
第九步：7-(2-氨基-5-氯苯基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢吲哚嗪-3-甲酸(2k)
7-(2-amino-5-chlorophenyl)-5-oxo-1，2，3，5-tetrahydroindolizine-3-carboxylic acid
Figure PCTCN2015072236-appb-000033
将7-(2-氨基-5-氯苯基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢吲哚嗪-3-甲酸乙酯(2j)(600mg，1.8mmol)溶于乙醇(10mL)中，加入氢氧化钠(288mg，7.2mmol)，室温反应4小时。向反应液中加入盐酸溶液(4mol/L)，调节反应液pH＝3～4，用二氯甲烷(60mL×3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(60mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，重结晶得标题化合物7-(2-氨基-5-氯苯基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢吲哚嗪-3-甲酸(2k)，黄色固体(400mg，产率73％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.16(dd，1H)，7.09(d，1H)，6.86(d，1H)，6.29(d，1H)，6.25(d，1H)，4.92(dd，1H)，3.11(m，2H)，2.50-2.45(m，1H)，2.27-2.14(m，1H)。
LCMS m/z＝304.9[M+1]。
第十步：7-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢吲哚嗪-3-甲酸(中间体2)
7-(5-chloro-2-(1H-tetrazol-1-yl)phenyl)-5-oxo-1，2，3，5-tetrahydroindolizine-3-carboxylic acid
Figure PCTCN2015072236-appb-000034
将7-(2-氨基-5-氯苯基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢吲哚嗪-3-甲酸(2k)(400mg，1.3mmol)溶于乙酸中(10mL)，加入原甲酸三甲酯(414mg，3.9mmol)和叠氮钠(214.5g，3.9mmol)，室温反应半小时，升温至75℃反应2小时。将反应液冷却至室温，加入水(100mL)，用二氯甲烷(60mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(60mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到标题化合物7-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢吲哚嗪-3-甲酸(中间体2)，黄色固体(400mg，产率86％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.68(s，1H)，7.80(m，2H)，7.79-7.76(m，1H)，5.97(d，1H)，5.90(d，1H)，4.85(dd，1H)，2.97(m，2H)，2.44(m，1H)，2.19-2.05(m，1H)。
LCMS m/z＝357.8[M+1]。
中间体3
2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙酸(中间体3)
2-(4-(5-chloro-2-(1H-tetrazol-1-yl)phenyl))-2-oxo-Pyridin-l-yl)acetic acid
Figure PCTCN2015072236-appb-000035
第一步：2-(4-溴-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙酸乙酯(3b)
ethyl 2-(4-(5-chloro-2-(1H-tetrazol-1-yl)phenyl))-2-oxo-Pyridin-1-yl)acetate
Figure PCTCN2015072236-appb-000036
将4-溴吡啶-2-酮(1g，5.7mmol)、溴代乙酸乙酯(1.06g，6.3mmol)和碳酸钾(0.95g，6.9mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中，室温反应过夜。将反应液导入水(50mL)中，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得到标题化合物2-(4-溴-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙酸乙酯(3b)，白色固体(1.5g，产率100％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.09(d，1H)，6.86(d，1H)，6.37(dd，1H)，4.60(s，2H)，4.25(q，2H)，1.45-1.11(m，3H)。
LCMS m/z＝260.0[M+1]。
第二步：2-(4-(5-氯-2-氨基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙酸乙酯(3c)
ethyl 2-(4-(5-chloro-2-(1H-tetrazol-1-yl)phenyl))-2-oxo-Pyridin-1-yl)acetate
Figure PCTCN2015072236-appb-000037
将4-氯-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)苯胺(2i)(0.1g，0.39mmol)、2-(4-溴-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙酸乙酯(0.15g，0.59mmol)和碳酸氢钠水溶液(2ml，0.39mmol)溶于二氧六环(10mL)中，升温至110℃反应过夜。向反应液中加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得到标题化合物2-(4-(5-氯-2-氨基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙酸乙酯(3c)，白色固体(13mg，产率11％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.71(d，1H)，7.12(dd，1H)，7.06(d，1H)，6.77(d，1H)，6.45(d，1H)，6.35(dd，1H)，5.20(s，2H)，4.71(s，2H)，4.16(q，2H)，1.23(t，3H)。
LCMS m/z＝307.1[M+1]。
第三步：2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙酸乙酯(3d)
ethyl 2-(4-(5-chloro-2-(1H-tetrazol-1-yl)phenyl))-2-oxo-Pyridin-1-yl)acetate
Figure PCTCN2015072236-appb-000038
将2-(4-(5-氯-2-氨基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙酸乙酯(3c)(0.05g，0.16mmol)和原甲酸三甲酯(51.9mg，0.49mmol)溶于乙酸(10mL)中，室温反应10分钟，加入叠氮钠(31.8g，0.49mmol)，升温至80℃反应过夜。向反应液中加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得到标题化合物2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙酸乙酯(3d)，白色固体(46mg，产率80％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.68(s，1H)，7.92-7.75(m，3H)，7.57(d，1H)，6.30(d，1H)，5.84(dd，1H)，4.64(s，2H)，4.13(q，2H)，1.20(t，3H)。
LCMS m/z＝360.1[M+1]。
第四步：2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙酸(中间体3)
2-(4-(5-chloro-2-(1H-tetrazol-1-yl)phenyl))-2-oxo-Pyridin-1-yl)acetic acid
Figure PCTCN2015072236-appb-000039
将2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙酸乙酯(3d)(0.37g，1.0mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，加入氢氧化锂(0.17g，4.12mmol)，室温反应2小时。将反应液加入到水(10mL)中，用盐酸(4mol/L)调节溶液pH＝2，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得到标题化合物2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙酸(中间体3)，黄色固体(0.2g，产率58％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.69(s，1H)，7.88-7.72(m，3H)，7.56(d，1H)，6.28(d，1H)，5.81(dd，1H)，4.56(s，2H)。
LCMS m/z＝332.0[M+1]。
实施例1
N-(4-羧基苯基)-2-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-4-氧代-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]嘧啶-6-甲酸(化合物1)
N-(4-carboxyphenyl)-2-(5-chloro-2-(1H-tetrazol-1-yl)phenyl)-4-oxo-4，6，7，8-tetrahydropy  rrolo[1，2-a]pyrimidine-6-carboxamide
Figure PCTCN2015072236-appb-000040
第一步：N-(4-羧基苯基)-2-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-4-氧代-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]嘧啶-6-甲酸(化合物1)
N-(4-carboxyphenyl)-2-(5-chloro-2-(1H-tetrazol-1-yl)phenyl)-4-oxo-4，6，7，8-tetrahydropyrrolo[1，2-a]pyrimidine-6-carboxamide
Figure PCTCN2015072236-appb-000041
将2-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-4-氧代-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]嘧啶-6-甲酸(中间体1)(130mg，0.36mmol)溶于四氢呋喃(6mL)中，在氮气保护下，冷却至0℃，滴加草酰氯(137mg，1.08mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2滴)溶液，室温反应2小时，减压除去四氢呋喃，得到反应液1；将对氨基苯甲酸(60mg，0.43mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，加入三乙胺(109.3mg，108mmol)和上述制备的反应液1，室温反应3小时。向反应液中加入水(10mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷∶甲醇＝49∶1～9∶1)得到标题化合物N-(4-羧基苯基)-2-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-4-氧代-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]嘧啶-6-甲酸(化合物1)，浅灰色固体(30mg，产率17％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.50(s，1H)，10.94(s，1H)，9.73(s，1H)，7.98(d，1H)，7.86(m，4H)，7.72(d，2H)，6.38(s，1H)，5.17(dd，1H)，2.93(m，1H)，2.79(m，1H)，2.54(m，1H)，2.15(m，1H)。
LCMS m/z＝477.8[M+1]。
实施例2
N-(4-羧基苯基)-7-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢吲哚嗪-3-甲酰胺(化合物2)
N-(4-carboxyphenyl)-7-(5-chloro-2-(1H-tetrazol-1-yl)phenyl)-5-oxo-1，2，3，5-tetrahydroin dolizine-3-carboxamide
Figure PCTCN2015072236-appb-000042
第一步：N-(4-羧基苯基)-7-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢吲哚嗪-3-甲酰胺(化合物2)
N-(4-carboxyphenyl)-7-(5-chloro-2-(1H-tetrazol-1-yl)phenyl)-5-oxo-1，2，3，5-tetrahydroin dolizine-3-carboxamide
Figure PCTCN2015072236-appb-000043
将7-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢吲哚嗪-3-甲酸(中间体2)(100mg，0.28mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，在氮气保护下，冷却至0℃，滴加草酰氯(0.07mL，0.84mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2滴)溶液，室温反应2小时，减压出去四氢呋喃，得到反应液1；将对氨基苯甲酸(46mg，0.33mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，加入三乙胺(85mg，0.84mmol)和上述制备的反应液1，室温反应1小时。向反应液中加入水(80mL)，用乙酸乙酯(80mL×2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(80mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷∶甲醇＝100∶1～100∶3)得到标题化合物N-(4-羧基苯基)-7-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢吲哚嗪-3-甲酰胺(化合物2)，浅黄色固体(35mg，产率26％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.72(s，1H)，10.74(s，1H)，9.69(s，1H)，7.90(d，2H)，7.80(m，3H)，7.70(d，2H)，5.99(s，1H)，5.94(s，1H)，5.11(dd，1H)，3.16-2.90(m，3H)，2.18(m，1H)。
LCMS m/z＝476.8[M+1]。
实施例3
N-(2-羧基吲哚-5-基)-7-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢吲哚嗪-3-甲酰胺(化合物3)
N-(2-carboxyindol-5-yl)-7-(5-chloro-2-(1H-tetrazol-1-yl)phenyl)-5-oxo-1，2，3，5-tetrahydr oindolizine-3-carboxamide
Figure PCTCN2015072236-appb-000044
第一步：N-(2-羧基吲哚-5-基)-7-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢吲哚嗪-3-甲酰胺(化合物3)
N-(2-carboxyindol-5-yl)-7-(5-chloro-2-(1H-tetrazol-1-yl)phenyl)-5-oxo-1，2，3，5-tetrahydr oindolizine-3-carboxamide
Figure PCTCN2015072236-appb-000045
将7-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢吲哚嗪-3-甲酸(中间体2)(100mg，0.28mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，在氮气保护下，冷却至0℃，滴加草酰氯(0.07mL，0.84mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2滴)溶液，室温反应2小时，得到反应液1；将5-氨基吲哚-2-甲酸(59.2mg，0.34mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，加入三乙胺(85mg，0.84mmol)调节溶液pH＝9～10，加入上述制备的反应液1，室温反应2小时。向反应液 中加入4mol/L稀盐酸，调节溶液pH＝4，用乙酸乙酯(80mL×2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷∶甲醇＝100∶1～20∶1)得到标题化合物N-(2-羧基吲哚-5-基)-7-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢吲哚嗪-3-甲酰胺(化合物3)，土黄色固体(10mg，产率7％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.69(s，1H)，10.31(s，1H)，9.69(s，1H)，8.00(s，1H)，7.80(d，3H)，7.36(m，2H)，7.03(s，1H)，5.98(s，1H)，5.93(s，1H)，5.11(dd，1H)，3.03(m，3H)，2.18(m，1H)。
LCMS m/z＝515.8[M+1]。
实施例4
N-(2-羧基吲哚-5-基)-2-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-4-氧代-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]嘧啶-6-甲酸(化合物4)
N-(2-carboxyindol-5-yl)-2-(5-chloro-2-(1H-tetrazol-1-yl)phenyl)-4-oxo-4，6，7，8-tetrahydr opyrrolo[1，2-a]pyrimidine-6-carboxamide
Figure PCTCN2015072236-appb-000046
第一步：
N-(2-叔丁氧基羰基吲哚-5-基)-2-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-4-氧代-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]嘧啶-6-甲酸(4B)
N-(2-tert-butoxycarbonylindol-5-yl)-2-(5-chloro-2-(1H-tetrazol-1-yl)phenyl)-4-oxo-4，6，7，8-tetrahydropyrrolo[1，2-a]pyrimidine-6-carboxamide
Figure PCTCN2015072236-appb-000047
将2-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-4-氧代-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]嘧啶-6-甲酸(中间体1)(100mg，0.28mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，冷却至0℃，在氮气保护下，滴加入草酰氯(107mg，0.84mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(2滴)，升温到室温反应2小时，减压除去溶剂，残留物中加入四氢呋喃(5mL)，冷却到0℃，滴加5-氨基吲哚-2-甲酸叔丁酯(79.2mg，0.34mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液，室温反应3小时。向反应液中加入水(10mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷∶甲醇＝49∶1～9∶1)得到标题化合物N-(2-叔丁氧基羰基吲哚-5-基)-2-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-4-氧代-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]嘧啶-6-甲酸(4B)，浅黄色固体(80mg，产率50％)。
第二步：N-(2-羧基吲哚-5-基)-2-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-4-氧代-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]嘧啶-6-甲酸(化合物4)
N-(2-carboxyindol-5-yl)-2-(5-chloro-2-(1H-tetrazol-1-yl)phenyl)-4-oxo-4，6，7，8-tetrahydropyrrolo[1，2-a]pyrimidine-6-carboxamide
Figure PCTCN2015072236-appb-000048
将N-(2-叔丁氧基羰基吲哚-5-基)-2-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-4-氧代-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]嘧啶-6-甲酸(4B)(80mg，0.14mmol)溶于四氢呋喃(5mL)，加入三氟乙酸(638mg，5.6mmol)，升温至80℃反应4小时。向反应液中加入水(10mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷∶甲醇＝49∶1～9∶1)得到标题化合物N-(2-羧基吲哚-5-基)-2-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-4-氧代-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]嘧啶-6-甲酸(化合物4)，浅黄色固体(46mg，产率64％)。
1H NMR(4((MHz，DMSO)δ11.19(s，1H)，10.39(s，1H)，9.74(s，1H)，7.98(d，1H)， 7.81-7.90(m，3H)，7.29(dd，2H)，6.74(s，1H)，6.37(s，1H)，5.16(d，1H)，2.99-2.90(m，1H)，2.80-2.74(m，1H)，2.49-2.46(m，1H)，2.16-2.11(m，1H)。
LCMS m/z＝517.1[M+1]。
实施例5
N-(4-羧基苯基)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙酰胺(化合物5)
N-(4-carboxyphenyl)-2-(4-(5-chloro-2-(1H-tetrazol-1-yl)phenyl))-2-oxo-Pyridin-1-yl)acet ateamide
Figure PCTCN2015072236-appb-000049
第一步：N-(4-叔丁氧基羰基苯基)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙酰胺(5B)
N-(4-tert-butoxycarboxylphenyl)-2-(4-(5-chloro-2-(1H-tetrazol-1-yl)phenyl))-2-oxo-Pyridin-1-yl)acetateamide
Figure PCTCN2015072236-appb-000050
将2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙酸(中间体3)(0.15g，0.45mmol)和对氨基苯甲酸叔丁酯(0.34g，1.8mmol)溶于吡啶(20mL)中，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基-碳亚二胺(0.69g，3.6mmol)，室温反应4小时。将反应液加入到水(50mL)中，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到标题化合物N-(4-叔丁氧基羰基苯基)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙酰胺(5B)，白色固体(175mg，产率77％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.66(s，1H)，9.70(s，1H)，7.86(d，2H)，7.82(m，3H)， 7.68(d，2H)，7.58(d，1H)，6.29(d，1H)，5.84(dd，1H)，4.74(s，2H)，1.53(s，9H)。
LCMS m/z＝507.3[M+1]。
第二步：N-(4-羧基苯基)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙酰胺(化合物5)
N-(4-carboxyphenyl)-2-(4-(5-chloro-2-(1H-tetrazol-1-yl)phenyl))-2-oxo-Pyridin-1-yl)acetateamide
Figure PCTCN2015072236-appb-000051
将N-(4-叔丁氧基羰基苯基)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙酰胺(5B)(170mg，0.33mmol)溶于二氯甲烷中(5mL)，加入三氟乙酸(0.5mL，6.6mmol)，室温反应2小时。将反应液减压出去三氟乙酸，残留物用二氯甲烷溶解，加入水(20mL)，用饱和碳酸氢钠调节溶液pH＝6～7，用饱和食盐水(20mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到标题化合物N-(4-羧基苯基)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙酰胺(化合物5)，类白色固体(80mg，产率54％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.69(s，1H)，10.72(s，1H)，9.71(s，1H)，7.90(d，2H)，7.85-7.79(m，3H)，7.69(d，2H)，7.59(d，1H)，6.30(d，1H)，5.84(dd，1H)，4.75(s，2H)。
LCMS m/z＝451.1[M+1]。
实施例6
N-(2-羧基吲哚-5-基)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙酰胺(化合物6)
N-(2-carboxyindol-5-yl)-2-(4-(5-chloro-2-(1H-tetrazol-1-yl)pheny1))-2-oxo-Pyridin-1-yl)acetateamide
Figure PCTCN2015072236-appb-000052
第一步：
N-(2-叔丁氧基羰基吲哚-5-基)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙酰胺(6B)
N-(2-tert-butoxycarboxylindol-5-yl)-2-(4-(5-chloro-2-(1H-tetrazol-1-yl)phenyl))-2-oxo-Pyridin-1-yl)acetateamide
将2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙酸(中间体3)(0.2g，0.6mmol)，5-氨基吲哚-2-甲酸叔丁酯(174mg，0.72mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基-碳亚二胺(460mg，2.4mmol)加入吡啶(10mL)中，室温反应2个小时。将反应液加入到水(50mL)中，用盐酸(6mol/L)调节溶液pH＝2，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷∶甲醇＝50∶1)得到标题化合物N-(2-叔丁氧基羰基吲哚-5-基)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙酰胺(6B)，红色固体(170mg，产率85％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.61(s，1H)，10.21(s，1H)，9.70(s，1H)，7.96(d，1H)，7.91-7.75(m，3H)，7.59(d，1H)，7.37(m，2H)，6.99(d，1H)，6.29(d，1H)，5.83(dd，1H)，4.71(s，2H)，1.56(s，9H)。
第二步：
N-(2-羧基吲哚-5-基)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙酰胺(化合物6)
N-(2-carboxyindol-5-yl)-2-(4-(5-chloro-2-(1H-tetrazol-1-yl)phenyl))-2-oxo-Pyridin-1-yl)acetateamide
将化合物N-(2-叔丁氧基羰基吲哚-5-基)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙酰胺(6B)(0.17g，0.25mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，加入三氟乙酸(1mL)，室温反应5小时。将反应液浓缩，残留物用二氯甲烷/甲醇(v/v＝1∶1)洗涤，干燥得标题化合物，粉红色的固体(70mg，产率58％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.68(s，1H)，10.21(s，1H)，9.70(s，1H)，7.97(s，1H)，7.82(m，3H)，7.59(d，1H)，7.36(m，2H)，7.03(d，1H)，6.29(d，1H)，5.83(dd，1H)，4.71(s，2H)。
LCMS m/z＝490.2[M+1]。
实施例7
N-(4-甲氧基羰基氨基苯基)-7-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢吲哚嗪-3-甲酰胺(化合物7)
N-(4-methoxycarboxylaminophenyl)-7-(5-chloro-2-(1H-tetrazol-1-yl)phenyl)-5-oxo-1，2，3，5-tetrahydroindolizine-3-carboxamide
Figure PCTCN2015072236-appb-000053
第一步：N-(4-甲氧基羰基氨基苯基)-7-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢吲哚嗪-3-甲酰胺(化合物7)
N-(4-methoxycarboxylaminophenyl)-7-(5-chloro-2-(1H-tetrazol-1-yl)phenyl)-5-oxo-1，2，3，5-tetrahydroindolizine-3-carboxamide
Figure PCTCN2015072236-appb-000054
将7-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢吲哚嗪-3-甲酸(中间体2)(100mg，0.28mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，在氮气保护下，冷却至0℃，滴加草酰氯(0.07mL，0.84mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(2滴)，室温反应1.5小时，减压出去四氢呋喃，得到反应液1；将对甲氧基羰基氨基苯胺(56.5mg，0.34mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，加入三乙胺(85mg，0.84mmol)和上述制备的反应液1，室温反应2小时。向反应液中加入水(30mL)，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷∶甲醇＝100∶1～100∶3)得到标题化合物N-(4-甲氧基羰基氨基苯基)-7-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢吲哚嗪-3-甲酰胺(化合物7)，类白色固体(90mg，产率64％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.32(s，1H)，9.69(s，1H)，9.55(s，1H)，7.80(m，3H)，7.49(d，2H)，7.38(d，2H)，5.97(s，1H)，5.93(s，1H)，5.06(dd，1H)，3.65(s，3H)，3.04(m，1H)，3.01-2.91(m，1H)，2.48-2.39(m，1H)，2.19-2.10(m，1H)。
LCMS m/z＝506.3[M+1]。
实施例8
取N-(2-羧基吲哚-5-基)-7-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢吲哚嗪-3-甲酰胺(化合物3)(45mg)用HPLC法，使用吉尔森GX-281(编码：CH-Y-C0630)分离，手性分离条件为(色谱柱：CHIRALPAK IC，20×250mm，5μm；流动相：A：正己烷(0.1％TFA)，B：四氢呋喃；方法：等度洗脱：A∶B＝40∶60(v/v)，20min；流速：9ml/min；检测波长：UV251nm；进样针数：2针(约20mg/针))，得到两个光学异构体化合物8-1(峰1，5mg，纯度95.74％)，化合物8-2(峰2，16mg，纯度99.59％)。
实施例9
5-[[2-[4-[5-氯-2-(四唑-1-基)苯基]-2-氧代-1-吡啶基]-3-苯基丙酰基]氨基]-1H-吲哚-2-甲酸(化合物9)
5-[[2-[4-[5-chloro-2-(tetrazol-1-yl)phenyl]-2-oxo-1-pyridyl]-3-phenyl-propanoyl]amino]-1H-indole-2-carboxylic
Figure PCTCN2015072236-appb-000055
第一步：2-羟基-3-苯基丙酸甲酯(9B)
Methyl 2-hydroxy-3-phenylpropanoate
Figure PCTCN2015072236-appb-000056
将2-羟基-3-苯基丙酸(9A)(5g，30.1mmol)，溶于的甲醇(100mL)中，加入的浓硫酸(1mL)，30℃反应过夜。将反应液浓缩再用乙酸乙酯(50mL)溶解，用饱和碳酸氢钠(50mL)洗一次，饱和氯化钠50mL洗一次，用无水硫酸钠干燥，浓缩，得2-羟基-3-苯基丙酸甲酯(9B)，白色固体(6g，100％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.30-7.23(m，2H)，7.23-7.15(m，3H)，5.53(d，1H)，4.27-4.22(m，1H)，3.60(s，3H)，2.95(dd，1H)，2.82(dd，1H)。
第二步：2-((三氟甲磺酰基)氧基)-3-苯基丙酸甲酯(9C)
methyl 2-((trifluoromethylsulfonyl)oxy)-3-phenylpropanoate
Figure PCTCN2015072236-appb-000057
将2-羟基-3-苯基丙酸甲酯(9B)(1g.5.5mmol)，溶于的氯仿(20mL)中，在氮气保护下零下78℃加入三乙胺(0.67g，6.6mmol)，和三氟甲磺酸酐(1.7g，6.1mmol)，再让其自然升到室温反应2个小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠(10mL)，分液，有机相再用饱和的氯化钠(10mL)洗一次，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚∶乙酸乙酯(v/v)＝100∶1～10∶1)得2-((三氟甲磺酰基)氧基)-3-苯基丙酸甲酯(9C)，无色液体(1.0g，产率62.5％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.38-7.21(m，5H)，5.53(dd，1H)，3.77(s，3H)，3.30(dd，1H)，3.14(dd，1H)。
第三步：2-(4-溴-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯基丙酸甲酯(9D)
methyl 2-(4-bromo-2-oxopyridin-1(2H)-yl)-3-phenylpropanoate
Figure PCTCN2015072236-appb-000058
将4-溴吡啶-2(1H)-酮(77.8mg，0.45mmol)溶于(10mL)的四氢呋喃中，室温下加 入氢化钠(2mg，0.55mmol)，反应10分钟，加入2-((三氟甲磺酰基)氧基)-3-苯基丙酸甲酯(9C)(0.15g，0.5mmol)，30℃反应过夜。将反应液加入水(10mL)中，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，有机相用水洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚∶乙酸乙酯(v/v)＝10∶1～2∶1)得2-(4-溴-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯基丙酸甲酯(9D)，白色固体(50mg，产率33.0％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.34(d，1H)，7.28-7.13(m，3H)，7.09(d，2H)，6.68(d，1H)，6.31(dd，1H)，5.37(dd，1H)，3.67(s，3H)，3.39(ddd，2H)。
LCMS m/z＝336.1[M-1]。
第四步：2-(4-(2-氨基-5-氯苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯基丙酸甲酯(9E)
methyl 2-(4-(2-amino-5-chlorophenyl)-2-oxopyridin-l(2H)-yl)-3-phenylpropanoate
Figure PCTCN2015072236-appb-000059
将2-(4-溴-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯基丙酸甲酯(9D)(5.7g，17.0mmol)溶于的二氧六环(100mL)中，加入4-氯-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯胺(8.6g，34.0mmol)和[1，1′-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(Pd(dppf)Cl2)(0.31g，0.42mmol)和饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)，在氮气保护下，110℃反应过夜。将反应液加入到100mL水中，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，有机相用水洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚∶乙酸乙酯(v/v)＝10∶1～5∶1)得2-(4-(2-氨基-5-氯苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯基丙酸甲酯(9E)，黄色固体(1.4g，产率21.5％)。
LCMS m/z＝383.2[M-1]。
第五步：2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯基丙酸甲酯(9F)
methyl 2-(4-(5-chloro-2-(1H-tetrazol-1-yl)phenyl)-2-oxopyridin-1(2H)-yl)-3-phenylpropanoate
Figure PCTCN2015072236-appb-000060
将2-(4-(2-氨基-5-氯苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯基丙酸甲酯(9E)(0.7g，2.0mmol)溶于20mL的无水乙酸中，再加入原甲酸三甲酯(1.3g，12.5mmol)室温搅拌5分钟，加入叠氮化钠(0.8g，12.5mmol)，80℃反应过夜。将反应加入到水(50mL)中，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，有机相用水洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，浓缩，得2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯基丙酸甲酯(9F)，黄色固体(0.7g，产率77.7％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.59(s，1H)，8.00-7.55(m，3H)，7.26(t，2H)，7.21-7.19(m，2H)，6.96(d，2H)，6.24(d，1H)，5.66(dd，1H)，5.20(dd，1H)，3.65(s，3H)，3.35(d，1H)，3.33-3.27(m，1H)。
LCMS m/z＝458.3[M+23]。
第六步：2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯基丙酸(9G)
2-(4-(5-chloro-2-(1H-tetrazol-1-yl)phenyl)-2-oxopyridin-1(2H)-yl)-3-phenylpropanoic acid
Figure PCTCN2015072236-appb-000061
将2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯基丙酸甲酯(9F)(0.7g，1.6mmol)溶于10mL的四氢呋喃中，加入氢氧化锂(0.2g，4.8mmol)的水溶液2mL，室温反应5小时。将反应加入到水(20mL)中，用6mol/L盐酸调pH为2左右，在用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，有机相用水洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，浓缩得2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯基丙酸(9G)，红色固体(0.6g，产率89.6％)。
LCMS m/z＝522.2[M+1]。
第七步：5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯基丙酰胺基)-1H-吲哚-2-甲酸叔丁酯(9K)
tert-butyl 5-(2-(4-(5-chloro-2-(1H-tetrazol-1-yl)phenyl)-2-oxopyridin-1(2H)-yl)-3-phenyl propanamido)-1H-indole-2-carboxylate
Figure PCTCN2015072236-appb-000062
将2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯基丙酸(9G)(0.7g，1.67mmol)，5-氨基-1H-吲哚-2-甲酸叔丁酯(0.38g，1.67mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.27g，6.6mmol)加入到10mL的吡啶中，室温反应4小时。将反应液加入到1mol/L的盐酸中到pH为2，加入(50mL)水，在用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，有机相用水洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷∶甲醇(v/v)＝100∶1～50∶1)得5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯基丙酰胺基)-1H-吲哚-2-甲酸叔丁酯(9K)黄色固体(0.7g，产率66.7％)。
第八步：5-[[2-[4-[5-氯-2-(四唑-1-基)苯基]-2-氧代-1-吡啶基]-3-苯基丙酰基]氨基]-1H-吲哚-2-甲酸(化合物9)
5-[[2-[4-[5-chloro-2-(tetrazol-1-yl)phenyl]-2-oxo-1-pyridyl]-3-phenyl-propanoyl]amino]-1H-indole-2-carboxylic
Figure PCTCN2015072236-appb-000063
将5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-N-苯基丙酰胺基)-1H-吲哚-2-甲酸叔丁酯(9K)(0.5g，0.78mmol)溶于的二氯甲烷中(10mL)和的三氟乙酸(5mL)中，室温反应8小时。浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷∶甲醇(v/v)＝100∶1～20∶1)得5-[[2-[4-[5-氯-2-(四唑-1-基)苯基]-2-氧代-1-吡啶基]-3-苯基丙酰基]氨基]-1H-吲哚-2-甲酸(化合物9)，黄色固体(20mg，产率4.4％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.71(s，1H)，10.42(s，1H)，9.60(s，1H)，7.99(s，1H)，7.90(d，1H)，7.79-7.76(m，3H)，7.39-7.26(m，4H)，7.21-7.15(m，3H)，7.05(s，1H)，6.20(s，1H)，5.95-5.94(m，1H)，5.81(d，2H)，3.37-3.23(m，2H)。
LCMS m/z＝578.2[M-1]。
实施例10
5-(7-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢中氮茚-3-甲酰氨基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸(化合物10)
5-(7-(5-chloro-2-(1H-tetrazol-1-yl)phenyl)-5-oxo-1，2，3，5-tetrahydroindolizine-3-carboxa mido)-1-methyl-1H-indole-2-carboxylic acid
Figure PCTCN2015072236-appb-000064
第一步：5-硝基-1H-吲哚-2-甲酸叔丁酯(10B)
tert-butyl 5-nitro-1H-indole-2-carboxylate
Figure PCTCN2015072236-appb-000065
将原料5-硝基-1H-吲哚-2-甲酸(5.0g，24.2mmol)溶于四氢呋喃(100mL)中，加入草酰氯(5.5mL，60.5mmol)，滴加2滴N，N-二甲基甲酰胺，室温反应2小时，减压除去溶剂和过量的草酰氯，在加入四氢呋喃(100mL)溶解，加入叔丁醇钾(8.1g，72.6mmol)，室温反应过夜。直接减压浓缩，过硅胶柱。得黄色固体5-硝基-1H-吲哚-2-甲酸叔丁酯(10B)(4.0g，产率62.5％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.39(s，1H)，8.71(d，1H)，8.12(dd，1H)，7.61(d，1H)，7.34(d，1H)，1.59(s，9H)。
第二步：1-甲基-5-硝基-1H-吲哚-2-甲酸叔丁酯(10C)
tert-butyl 1-methyl-5-nitro-1H-indole-2-carboxylate
Figure PCTCN2015072236-appb-000066
将5-硝基-1H-吲哚-2-甲酸叔丁酯(10B)(0.5g，1.9mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)，加入碳酸钾(0.525g，3.8mmol)，碘甲烷(0.295g，2.1mmol)，室温反应2小时。加入乙酸乙酯(60mL)，用水(60mL×2)和饱和食盐水(60mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得黄色固体1-甲基-5-硝基-1H-吲哚-2-甲酸叔丁酯(10C)(0.5g，产率95.2％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.70(d，1H)，8.15(dd，1H)，7.78(d，1H)，7.44(d，1H)，4.06(s，3H)，1.59(s，9H)。
LCMS m/z＝277.1[M+1]。
第三步：5-氨基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸叔丁酯(10D)
tert-butyl 5-amino-1-methyl-1H-indole-2-carboxylate
Figure PCTCN2015072236-appb-000067
将1-甲基-5-硝基-1H-吲哚-2-甲酸叔丁酯(10C)(1.5g，5.4mmol)溶于甲醇(30mL)中，加入钯碳(0.45g)，通入氢气，室温反应2小时。过滤钯碳，减压浓缩得黄色固体5-氨基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸叔丁酯(10D)(0.9g，产率69.2％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.18(d，1H)，7.02(s，1H)，6.93(d，1H)，6.83(dd，，1H)，3.99(s，3H)，1.60(s，9H)。
LCMS m/z＝247.1[M+1]。
第四步：5-(7-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢中氮茚-3-甲酰氨基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸叔丁酯(10E)
tert-butyl 5-(7-(5-chloro-2-(1H-tetrazol-1-yl)phenyl)-5-oxo-1，2，3，5-tetrahydroindolizine-3-carboxamido)-1-methyl-1H-indole-2-carboxylate
Figure PCTCN2015072236-appb-000068
将7-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢吲哚嗪-3-甲酸(中间体2)(1.3g，3.6mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，氮气保护下滴加草酰氯(1mL，10.8mmol)，2滴N，N-二甲基甲酰胺，室温反应1小时，减压除去溶剂，备用。将5-氨基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸叔丁酯(10D)(0.9g，3.6mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，加入三乙胺(1.5 mL，10.8mmol)，滴加上述备用溶液(20mL)，室温反应2小时。反应液加入乙酸乙酯(100mL)，依次用水(100mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，过硅胶柱，得淡黄褐色固体5-(7-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢中氮茚-3-甲酰氨基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸叔丁酯(10E)(1.3g，产率61.9％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.06(s，1H)，8.58(s，1H)，7.93(d，1H)，7.61(dd，1H)，7.57-7.51(m，2H)，7.24(dd，1H)，7.10(d，1H)，7.02(s，1H)，6.36(s，1H)，5.74(s，1H)，5.44(d，1H)，3.94(s，3H)，3.44-3.22(m，1H)，2.87(ddd，2H)，2.39-2.24(m，1H)，1.60(s，9H)。
LCMS m/z＝586.2[M+1]。
第五步：5-(7-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢中氮茚-3-甲酰氨基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸(化合物10)
5-(7-(5-chloro-2-(1H-tetrazol-1-yl)phenyl)-5-oxo-1，2，3，5-tetrahydroindolizine-3-carboxa mido)-1-methyl-1H-indole-2-carboxylic acid
Figure PCTCN2015072236-appb-000069
将5-(7-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢中氮茚-3-甲酰氨基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸叔丁酯(10E)(1.3g，2.2mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(2.5g，22mmol)，室温反应4小时。减压除去二氯甲烷和三氟乙酸，加入二氯甲烷(100mL)溶解残留物，饱和碳酸氢钠水溶液调pH＝7左右，依次用水(60mL)和饱和食盐水(60mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，过硅胶柱得黄色固体5-(7-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢中氮茚-3-甲酰氨基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸(化合物10)(0.56g，产率51％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.44(s，1H)，9.71(s，1H)，8.04(d，1H)，7.81(dd，3H)，7.53(d，1H)，7.44(dd，1H)，7.16(s，1H)，5.99(s，1H)，5.94(s，1H)，5.14(dd，1H)，4.00(s，3H)，3.09(dt，1H)，3.04-2.93(m，1H)，2.49-2.41(m，1H)，2.26-2.14(m，1H)。
LCMS m/z＝530.1[M+1]。
测试例：
测试例1、本发明化合物对凝血因子XIa体外酶活性抑制作用
以下方法可用来测定本发明化合物体外对人源凝血因子XIa活性的抑制作用，用抑制常数Ki表示。
液配制：反应缓冲液：0.03M HEPES acid，0.145M NaCl，0.005M KCl，0.1％PEG-8000，pH＝7.5，
HEPES 8.499g，NaCl 8.47g，KCL 0.3725，PEG 8000 1g加ddH2O 800ml，用HCl调pH＝7.4，定容至1L。
S2366底物储备液(2mM)：一支底物(25mg)溶于23ml无菌去离子水.分装4℃保存，避免光照。
S2366底物工作液：临用前用反应缓冲液稀释4倍使用。
FXIa工作液：临用前10ml反应缓冲液中加入1μlFXIa储备液并充分混匀。
方法：在96孔板中加入15μL受试样品工作液(对照组加入15μL DMSO)和75μL FXIa工作液，室温孵育15min，加入S2366底物工作液60μL，启动反应，受试化合物连续测定405nm处吸光值，每3分钟测定一次，作ΔA-时间曲线，计算斜率为反应速度。按以下公式计算，用spss16.0计算底物浓度为200μM时各受试样品的IC50值。根据以下公式计算抑制率(I％)和受试样品Ki，结果如表1所示：
I％＝(V0-Vi)/V0×100。
式中：V0-对照孔的反应速度；Vi-待测样品的反应速度；
IC50＝Ki(1+[S]/Km)
式中：Km＝0.2mM；[S]＝底物浓度＝200μM
表1：体外凝血因子XIa酶活性测定实验结果
化合物编号 Ki(μM)
1 0.249
2 0.068
3 0.009
4 0.017
5 0.146
6 0.014
7 0.344
8-1 0.002
8-2 1.030
9 0.004
结论：本发明化合物体外对人源凝血因子XIa活性有明显抑制作用。
测试例2、体外对人血浆凝血功能作用测定
20名25-35周岁一周内没有服用过药物的健康志愿者于肘静脉穿刺采血20ml于枸橼酸钠抗凝管中，抗凝剂与血液的比例为(1∶9，v/v)，取抗凝血200g，离心15min取上清于2000g离心15min，收集上清混合均匀后4-5ml分装，-80℃保存，APTT和PT检测时取血浆于37℃水浴迅速溶解，每294μl血浆中加入6μl待测化合物工作液，空白对照加入6μl DMSO。将化合物和血浆混合均匀后由凝血仪检测，用origin 8.5血浆APTT延长一倍所需化合物的浓度EC2×，结果如表2所示。
表2：本发明化合物对人血浆的抗凝血作用(以PT EC2×和aPTT EC2×表示)
实施例编号 aPTT EC2×(μM)
3 6.1
4 9.5
6 9.0
8-1 2.3
9 6.4
结论：本发明化合物体外对人血浆有明显的抗凝血作用。

Claims (12)

  1. 一种通式(I)所示的化合物，或者其立体异构体、氮氧化合物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、共晶或前药，其中：
    Figure PCTCN2015072236-appb-100001
    X选自N或者CH；
    A选自C3-8碳环或6至10元杂环，所述的杂环含有1至4个选自N、O或S的杂原子，所述碳环或杂环任选进一步被0至5个Ra取代；
    Ra各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、氰基、羟基、羧基、甲酰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(＝O)C1-6烷基或5至6元杂环，所述的杂环含有1至4个选自N、O或S的杂原子，所述的烷基、烷氧基或杂环任选进一步被0至5个选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、羧基、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代；
    B选自C3-8碳环或5至10元杂环，所述的杂环含有1至4个选自N、O或S的杂原子，所述的碳环和杂环任选进一步被0至5个Rb的取代基所取代；
    Rb各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、羧基、C1-6烷基、C3-6碳环、ORb1、-(CH2)n-NRb1C(＝O)Rb2、-(CH2)n-C(＝O)NRb1Rb2、-(CH2)n-C(＝O)Rb1，所述的烷基或碳环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、(＝O)、羟基、氨基、羧基、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代；
    Rb1各自独立的选自H、羟基、氨基、C1-6烷基、C3-6碳环或5至6元杂环，所述的杂环含有1至4个选自N、O或S的杂原子，所述的烷基、烷氧基、碳环或杂环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代；
    Rb2各自独立的选自H、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6碳环或5至6元杂环，所述的杂环含有1至4个选自N、O或S的杂原子，所述的烷基、烷氧基、碳环或杂环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代；
    R1选自H、F、Cl、Br、I或C1-6烷基；
    R2选自H、F、Cl、Br、I或C1-6烷基；
    R3选自H、C1-6烷基、-(CH2)n-C3-8元碳环或-(CH2)n-5至10元杂环，所述的杂环含有1至4个选自N、O或S的杂原子，所述碳环或杂环任选进一步被0至5个选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、羧基、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代；
    条件是，当R3选自-(CH2)n-C3-8元碳环时，B选自取代或未取代的吲哚基，当被取代时，任选被1至5个Rb取代；
    作为选择R2、R3可以与其相连的原子一起形成5至7元杂环，所述的杂环至少含有1至4个选自N、O或S的杂原子，所述的杂环任选进一步被0至3个选自H、F、Cl、Br、I、羟基、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代；
    n选自0、1、2、3或者4。
  2. 根据权利要求1所述的化合物，或者其立体异构体、氮氧化合物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、共晶或前药，其中：
    X选自N或者CH；
    A选自C5-6碳环，所述碳环任选进一步被0至5个Ra取代；
    Ra各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、氰基、羟基、羧基、甲酰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C(＝O)C1-4烷基或5至6元杂环，所述的杂环含有1至4个选自N、O或S的杂原子，所述的烷基、烷氧基或杂环任选进一步被0至5个选自H、F、Cl、Br或I的取代基所取代；
    B选自C6-8碳环或6至10元杂环，所述的杂环含有1至4个选自N、O或S的杂原子，所述的碳环和杂环任选进一步被0至5个Rb取代；
    Rb各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、羧基、C1-4烷基、-(CH2)n-NRb1C(＝O)Rb2、-(CH2)n-C(＝O)NRb1Rb2或-(CH2)n-C(＝O)Rb1；
    Rb1各自独立的选自H、羟基、氨基或C1-4烷基，所述的烷基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、羟基或氨基的取代基所取代；
    Rb2各自独立的选自H、羟基、氨基、C1-4烷基或C1-4烷氧基，所述的烷基或烷氧基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、羟基或氨基的取代基所取代；
    R1选自H、F、Cl、Br、I或C1-4烷基；
    R2选自H、F、Cl、Br、I或C1-4烷基；
    R3选自H、C1-4烷基或-(CH2)n-C5-6元碳环，所述碳环任选进一步被0至5个选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、羧基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
    条件是，当R3选自-(CH2)n-C5-6元碳环时，B选自取代或未取代的吲哚基，当被取代 时，任选被1至5个Rb取代；
    作为选择R2、R3可以与其相连的原子一起形成5至6元杂环，所述的杂环含有1至4个选自N、O或S的杂原子，所述的杂环任选进一步被0至3个选自H、F、Cl、Br、I、羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
    n选自0、1、2、3或者4。
  3. 根据权利要求2所述的化合物，或者其立体异构体、氮氧化合物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、共晶或前药，其中该化合物选自通式(II)所示的化合物，或者其立体异构体、氮氧化合物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、共晶或前药，其中：
    Figure PCTCN2015072236-appb-100002
    Ra1、Ra2或Ra3各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、氰基、甲酰基、乙酰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C(＝O)C1-4烷基或5元杂环，所述的杂环含有1至4个选自N、O或S的杂原子，所述的烷基、烷氧基或杂环任选进一步被0至5个选自H、F、Cl、Br或I的取代基所取代；
    B选自取代或未取代的苯基或吲哚基，当被取代时，任选被1至5个Rb取代；
    Rb各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、羧基、C1-4烷基、-NHC(＝O)Rb2、-C(＝O)NRb1Rb2或-C(＝O)Rb1；
    Rb1各自独立的选自H、羟基、氨基或C1-4烷基，所述的烷基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I或羟基的取代基所取代；
    Rb2各自独立的选自H、羟基、氨基、C1-4烷基或C1-4烷氧基，所述的烷基或烷氧基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I或羟基的取代基所取代。
  4. 根据权利要求3所述的化合物，或者其立体异构体、氮氧化合物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、共晶或前药，其中该化合物选自通式(III)所示的化合物，或者其立体异构体、氮氧化合物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、共晶或前药，其中：
    Figure PCTCN2015072236-appb-100003
    Ra1或Ra2各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、氰基、甲酰基、乙酰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基，所述的烷基或烷氧基任选进一步被0至5个选自H、F、Cl、Br或I的取代基所取代；
    B选自取代或未取代的如下结构之一：
    Figure PCTCN2015072236-appb-100004
    当被取代时，任选被1至5个Rb取代，
    Rb各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、羧基、甲基、乙基、-NHC(＝O)Rb2、-C(＝O)NRb1Rb2或-C(＝O)Rb1；
    Rb1各自独立的选自H、羟基、氨基、三氟甲基、甲基、乙基或者异丙基；
    Rb2各自独立的选自H、羟基、氨基、三氟甲基、甲基、乙基、异丙基或甲氧基或乙氧基。
  5. 根据权利要求3所述的化合物，或者其立体异构体、氮氧化合物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、共晶或前药，其中该化合物选自通式(IV)所示的化合物，或者其立体异构体、氮氧化合物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、共晶或前药，其中：
    Figure PCTCN2015072236-appb-100005
    Ra1或Ra2各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、氰基、甲酰基、乙酰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基，所述的烷基或烷氧基任选进一步被0至5个选自H、F、Cl、Br或I的取代基所取代；
    B选自取代或未取代的如下结构之一：
    Figure PCTCN2015072236-appb-100006
    当被取代时，任选被1至5个Rb取代；
    Rb各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、羧基、甲基、乙基、-NHC(＝O)Rb2、-C(＝O)NRb1Rb2或-C(＝O)Rb1；
    Rb1各自独立的选自H、羟基、氨基、三氟甲基、甲基、乙基或异丙基；
    Rb2各自独立的选自H、羟基、氨基、三氟甲基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基或乙氧基。
  6. 根据权利要求4或5任意一项所述的化合物，或者其立体异构体、氮氧化合物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、共晶或前药，其中：
    Ra1或Ra2各自独立的选自H、F、Cl或Br；
    Rb各自独立的选自H、羧基、甲基、-C(＝O)NH2或-NHC(＝O)OCH3。
  7. 根据权利要求1所述的化合物，或者其立体异构体、氮氧化合物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、共晶或前药，其中化合物选自：
    Figure PCTCN2015072236-appb-100007
  8. 一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效剂量的权利要求1～7中任意一项所述的化合物或其立体异构体、氮氧化合物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、共晶或前药，以及药学上可接受的载体或者赋形剂。
  9. 权利要求1～7中任意一项所述的化合物或其立体异构体、氮氧化合物、水合物、 溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、共晶或前药在制备治疗与凝血因子XIa有关的疾病中的药物的用途。
  10. 根据权利要求9中所述的用途，其中所述的与凝血因子XIa有关的疾病选自血栓栓塞疾病，其中血栓栓塞疾病包括静脉血栓形成、深部静脉血栓形成、血栓性静脉炎、脑动脉血栓形成、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、肺栓塞、肾栓塞、脑栓塞，动脉粥样硬化、急性冠状综合征、不稳定心绞痛、急性冠状动脉综合征、心肌梗塞、动脉硬化症、局部缺血瘁死、暂时性的缺血、外用阻塞性动脉疾病、中风或者脑血管疾病。
  11. 一种治疗与凝血因子XIa有关的疾病的方法，其中所述方法包括给药权利要求1～7中任意一项所述的化合物或其立体异构体、氮氧化合物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、共晶或前药，或权利要求8所述的药物组合物。
  12. 根据权利要求11中所述的方法，其中所述的与凝血因子XIa有关的疾病选自血栓栓塞疾病，其中血栓栓塞疾病包括静脉血栓形成、深部静脉血栓形成、血栓性静脉炎、脑动脉血栓形成、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、肺栓塞、肾栓塞、脑栓塞，动脉粥样硬化、急性冠状综合征、不稳定心绞痛、急性冠状动脉综合征、心肌梗塞、动脉硬化症、局部缺血瘁死、暂时性的缺血、外用阻塞性动脉疾病、中风或者脑血管疾病。
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