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WO2015146294A1 - 鉄触媒によるエステル交換反応 - Google Patents

鉄触媒によるエステル交換反応 Download PDF

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WO2015146294A1
WO2015146294A1 PCT/JP2015/053019 JP2015053019W WO2015146294A1 WO 2015146294 A1 WO2015146294 A1 WO 2015146294A1 JP 2015053019 W JP2015053019 W JP 2015053019W WO 2015146294 A1 WO2015146294 A1 WO 2015146294A1
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WO
WIPO (PCT)
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ester
alcohol
iron
reaction
catalyst
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PCT/JP2015/053019
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English (en)
French (fr)
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孝志 大嶋
亮 矢崎
千佳 藤本
力也 堀河
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Kyushu University NUC
Original Assignee
Kyushu University NUC
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Priority to EP15768790.6A priority patent/EP3124114A4/en
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    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Definitions

  • the present invention relates to an iron catalyst for transesterification.
  • Esters and amides synthesized using alcohols and amines are important functional groups often found in natural products and organic synthetic compounds (Non-Patent Documents 1 to 3).
  • prodrugs utilizing esterification of carboxylic acids are being actively studied as drug discovery research.
  • amine has higher nucleophilicity, and when alcohol and amine coexist, reaction proceeds selectively in amine (Scheme 1. path) a). Therefore, in order to react alcohol selectively, a protecting group has been conventionally used (path b).
  • the amine is first protected by a protecting group, and the alcohol is reacted while using a condensing agent or the like to discharge a stoichiometric excess or more. Finally, the target compound can be obtained by deprotecting the protective group.
  • the present synthesis method has many reaction steps and generates a lot of waste, leaving room for improvement in terms of environmental harmony.
  • An object of the present invention is to provide a method for producing an ester based on a highly chemoselective transesterification using an iron catalyst.
  • the present invention is as follows. (1) A catalyst for transesterification, which contains an iron-salen complex. (2) The catalyst according to claim 1, wherein the transesterification reaction can be carried out selectively in alcohol. (3)
  • the iron-salen complex has the following formula:
  • the catalyst according to any one of (1) to (4), wherein the solvent for the iron-salen complex is toluene.
  • a method for producing an ester compound which comprises carrying out a transesterification reaction of a raw material ester and a raw material alcohol using the catalyst according to any one of the above (1) to (7).
  • the raw material alcohol is ethanol, tert-butyl alcohol, cyclohexanol, benzyl alcohol, adamantanol or amino alcohol.
  • the raw material ester is 2,2,2-trifluoroethyl ester or the following formula:
  • the present invention there is provided a transesterification method using an iron-salen complex as a catalyst.
  • the target ester can be obtained in high yield and high chemoselectivity. Therefore, the method of the present invention is extremely useful in that it can be used for drug discovery such as prodrugs.
  • metal catalysts for the purpose of expanding the generality of the substrate by developing a new catalyst that promotes the reaction in an alcohol-selective manner even in active esters in which the reactivity is more difficult to control the chemoselectivity are more difficult.
  • Examination of ligands and examination of substrate generality were conducted.
  • iron-salen complex causes the reaction to proceed selectively in the alcohol even in the active ester, and by introducing a substituent into iron-salen complex, alcohol selective acyl at lower temperature is obtained.
  • Conversion reaction succeeded. Furthermore, the reaction proceeds well even with adamantanol, which is sterically bulky, and the reaction does not easily proceed, and the alcohol is selectively acylated even in aminophenol which has low nucleophilicity and is difficult to use for transesterification reaction. Succeeded.
  • This catalyst can prepare a more highly active catalyst by changing the substituent of the ligand, and can be applied to asymmetric reactions by introducing asymmetry.
  • the features of the catalyst used in the present invention are as follows.
  • (I) It is possible to carry out chemoselective transesterification using an active ester whose selectivity is difficult to control as an electrophile.
  • the present invention also provides a method for producing a tert-butyl ester compound, which is characterized in that a transesterification reaction of an ester compound of a ligand with tert-butyl alcohol is performed using the above-mentioned iron-salen complex as a catalyst.
  • (Iii) Application to enantioselective reactions is possible.
  • the inventor conducted a new catalyst search in reaction development using an active ester for which the control of the chemoselectivity by the catalyst is more difficult.
  • reaction development using metal catalysts has been remarkable, and development of environmentally friendly transition metal catalyst reactions has attracted attention for highly toxic and rare metal catalysts that have been widely used until now.
  • iron is an important metal in organic chemistry because it is abundant in nature, inexpensive and has low toxicity. Iron-catalyzed coupling reactions have been actively studied in recent years as alternatives to palladium and nickel catalysts, and so far Negishi and Suzuki Miyaura coupling reactions have been achieved ((a) Bedford, RB Hukin, M .; Wilkinson, MC Chem. Commun. 2009, 45, 600.
  • Catalyst The present invention is characterized by using an iron-salen complex as a catalyst in a method for producing a target ester by transesterification of a raw material ester and a raw material alcohol.
  • the iron-salen complex used in the present invention has the following formula I:
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent.
  • hydrocarbon group an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 15 carbon atoms, a cycloalkenyl group having 3 to 15 carbon atoms, and 6 to 6 carbon atoms 20 aromatic hydrocarbon groups etc. are mentioned (The hydrocarbon group is illustrated below).
  • Alkyl group having 1 to 6 carbon atoms methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, hexyl group, etc.
  • Alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms allyl group, vinyl group, etc.
  • cycloalkenyl having 3 to 15 carbon atoms Alkyl group: Cyclopentyl, cyclohexyl, cyclopropyl group, cyclobutyl group etc.
  • Cycloalkenyl group having 3 to 15 carbon atoms Cyclohexenyl group, cyclopentenyl group etc.
  • Aromatic hydrocarbon group having 6 to 20 carbon atoms Phenyl, tolyl, naphthyl And aromatic hydrocarbon groups (aryl groups) having about 6 to 20 carbon atoms such as groups.
  • Examples of the substituent which the hydrocarbon group may have include a halogen atom (fluorine, chlorine, bromine atom etc.), an alkoxy group (methoxy, ethoxy, propoxy, isopropyloxy, butoxy, isobutyloxy, tert-butyloxy group) And the like, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, etc.), a hydroxy group, an alkoxycarbonyl group (eg, an alkoxy-carbonyl group having 1 to 4 carbon atoms such as methoxycarbonyl and ethoxycarbonyl group), an acyl group (acetyl, propionyl, benzoyl group And C.sub.1-10 acyl groups, cyano groups, nitro groups and the like.
  • a halogen atom fluorine, chlorine, bromine atom etc.
  • an alkoxy group methoxy, ethoxy, propoxy, isopropyloxy, butoxy, isobutyloxy
  • R 3 and R 4 may be combined to form a saturated or unsaturated cyclic structure having 3 to 20 carbon atoms (eg, binaphthyl skeleton).
  • the cyclic structure produced at this time may have the same substituent as described above.
  • the iron-salen complex shown in Formula I preferably has a tert-butyl group at its 4- or 5-position.
  • the valence number n of iron may be any of zero, one, two or three, but is usually two or three. Representative examples of iron-salen complexes used in the present invention are shown below.
  • the iron-salen complex shown in formula I can be used as it is commercially available or can be synthesized by a known method. It is particularly preferred to use the catalyst of the present invention to produce tert-butyl ester.
  • the features of the catalyst of the present invention are as follows.
  • the transesterification reaction can be carried out alcohol selective.
  • Alcohol-selective means that the reaction with alcohol proceeds (predominates) over the amine having high nucleophilicity even when the reaction between alcohol and amine occurs.
  • the iron-salen complex used as a catalyst has a tert-butyl group at its 4- or 5-position.
  • the catalyst of the present invention has enantioselectivity.
  • Enantioselectivity means having a specific configuration among optically active compounds, and in the present invention, it is enantioselectivity in terms of a ligand using an optically active diamine. have.
  • the transesterification reaction is represented by the following formula (II).
  • RaCOORb + RcOH ⁇ RaCOORc + RbOH (II)
  • RaCOORb represents a raw material ester
  • RcOH represents a raw material alcohol
  • RaCOORc represents a target ester
  • RbOH is a by-product alcohol produced as a result of transesterification.
  • Ra represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group, a heterocyclic group, or a group in which two or more of these are bonded.
  • Rb and Rc each represent a hydrocarbon group having a carbon atom at a bonding site to an adjacent oxygen atom, a heterocyclic group, a group in which two or more of these are bonded, and the like.
  • the ester used as the raw material is preferably one having the same carboxylic acid moiety as the carboxylic acid moiety of the target ester.
  • the carbon number of the carboxylic acid moiety of the carboxylic acid ester is, for example, 1 to 20, preferably 1 to 10, and more preferably 1 to 6.
  • the carbon number of the alcohol moiety of the carboxylic acid ester is preferably 1 to 4 (especially 1 to 2).
  • Carboxylic acid esters include aliphatic carboxylic acid esters, alicyclic carboxylic acid esters, aromatic carboxylic acid esters, heterocyclic carboxylic acid esters and the like.
  • the carboxylic acid ester may be a monocarboxylic acid ester or a polyhydric carboxylic acid ester such as a dicarboxylic acid ester.
  • Examples of aliphatic carboxylic acid esters include esters of saturated aliphatic carboxylic acids having about 1 to 20 carbon atoms, and esters of unsaturated aliphatic carboxylic acids having about 3 to 20 carbon atoms.
  • esters of saturated aliphatic carboxylic acids formic acid ester, acetic acid ester, propionic acid ester, butyric acid ester, isobutyric acid ester, pentanoic acid ester, hexanoic acid ester, heptanoic acid ester, octanoic acid ester, decanoic acid ester, dodecanoic acid ester Tetradecanoate, hexadecanoate, octadecanoate and the like.
  • ester of unsaturated aliphatic carboxylic acid acrylic acid ester, methacrylic acid ester, oleic acid ester, maleic acid diester, fumaric acid diester, linoleic acid ester etc. are mentioned, for example.
  • alicyclic carboxylic acid ester include esters of alicyclic carboxylic acids having about 4 to 10 carbon atoms such as cyclopentane carboxylic acid ester, cyclohexane carboxylic acid ester, adamantane carboxylic acid ester and the like.
  • aromatic carboxylic acid ester examples include benzoic acid ester, toluic acid ester, p-chlorobenzoic acid ester, p-methoxybenzoic acid ester, phthalic acid diester, isophthalic acid diester, terephthalic acid diester, naphthoic acid, etc.
  • the heterocycle carboxylic acid ester is a heterocycle containing at least one hetero atom selected from nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom, and is a heterocyclic carboxylic acid ester having about 4 to 9 carbon atoms. Examples of such heterocyclic esters include nicotinic acid ester, isonicotinic acid ester, furan carboxylic acid ester, thiophene carboxylic acid ester and the like.
  • the alcohol part (ORb part in Formula (I)) of the carboxylic ester used as a raw material is not specifically limited, For example, an alkyl ester, an alkenyl ester, a cycloalkyl ester, an aryl ester, an aralkyl ester etc. are mentioned.
  • alkyl ester for example, methyl ester, ethyl ester, propyl ester, isopropyl ester, butyl ester, isobutyl ester, sec-butyl ester, tert-butyl ester, amyl ester, isoamyl ester, tert-amyl ester, hexyl ester, octyl ester And the like, and examples of the alkenyl ester include vinyl ester, allyl ester, isopropenyl ester and the like.
  • a cyclopentyl ester, a cyclohexyl ester, a cyclopropyl ester, a cyclobutyl ester etc. are mentioned as a cycloalkyl ester.
  • examples of the aryl ester include phenyl ester, and examples of the aralkyl ester include benzyl ester.
  • the alkyl group, alkenyl group, cycloalkyl group, aryl group and aralkyl group of these esters are halogen atoms (fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom etc.), alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms, hetero atoms ( It may be substituted by nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom).
  • an active ester or methyl ester as a raw material ester.
  • the active ester means an ester which is more reactive than the alkyl ester, and is a 2,2,2-trifluoroethyl ester or the following formula:
  • the alcohol used as the raw material is not particularly limited, and various alcohols can be used, and any of a primary alcohol, a secondary alcohol and a tertiary alcohol may be used. Good.
  • the raw material alcohol may be any of a monohydric alcohol, a dihydric alcohol, and a trihydric or higher polyhydric alcohol.
  • the carbon number of the raw material alcohol is, for example, 2 to 30, preferably 3 to 20, and more preferably 4 to 10.
  • the raw material alcohol may have a substituent (functional group) on the carbon skeleton.
  • the substituent examples include a halogen atom (fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom etc.), an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms (methoxy, ethoxy, propoxy group, butoxy And the like.
  • the raw material alcohol may have one or more cyclic skeletons in the molecule.
  • the rings constituting the cyclic skeleton include monocyclic or polycyclic non-aromatic or aromatic rings.
  • the monocyclic non-aromatic ring is, for example, a 3- to 15-membered cycloalkane ring such as cyclopentane ring, cyclohexane ring, cyclooctane ring, cyclodecane ring or the like, or a 3- to 15-membered cyclopentene ring or cyclohexene ring And cycloalkene rings.
  • cycloalkane ring such as cyclopentane ring, cyclohexane ring, cyclooctane ring, cyclodecane ring or the like, or a 3- to 15-membered cyclopentene ring or cyclohexene ring And cycloalkene rings.
  • polycyclic non-aromatic ring examples include an adamantane ring and a norbornane ring.
  • the monocyclic or polycyclic aromatic ring is selected from aromatic carbocyclic rings such as benzene ring, naphthalene ring, pyridine ring and quinoline ring, and aromatic heterocyclic rings (eg, oxygen atom, nitrogen atom, sulfur atom) And aromatic heterocycles having at least one hetero atom.
  • Aliphatic alcohols including those having a substituent: ethanol, 1-butanol, 2-butanol, tert-butyl alcohol, amyl alcohol, t-amyl alcohol, 1-hexanol, 2-hexanol, 1-octanol, 2- Ethyl-1-hexanol, isodecyl alcohol, lauryl alcohol, cetyl alcohol, stearyl alcohol, ethylene glycol, 1,3-butanediol, trimethylolpropane, etc.
  • Alicyclic alcohols cyclopentanol, cyclohexanol, methylcyclohexanol, dimethyl Cyclohexyl alcohol, cyclohexenyl alcohol, adamantanol, adamantanemethanol, 1-adamantyl-1-methylethyl alcohol, 1-adamantyl-1-methylpropyl alcohol Call, 2-methyl-2-adamantanol, 2-ethyl-2-adamantanol and the like
  • Aromatic alcohol (including those having a substituent): benzyl alcohol, methyl benzyl alcohol, 1-phenylethanol, 2-phenylethanol etc.
  • Aminoalcohol dimethylethanolamine, diethylethanolamine, dipropylethanolamine, 6-aminohexanol , Trans-4-aminocyclohexanol, prolinol, etc.
  • ethanol, tert-butyl alcohol, cyclohexanol, benzyl alcohol, adamantanol or amino alcohol is preferable.
  • the present invention provides a method for producing an ester compound, which comprises performing a transesterification reaction of a raw material ester and a raw material alcohol using the iron salen catalyst.
  • the transesterification reaction of the raw material ester and the raw material alcohol can be carried out in the presence or absence of a solvent.
  • the solvent includes ether solvents, nitriles, amide solvents, saturated or unsaturated aliphatic hydrocarbon solvents, aromatic hydrocarbon solvents, halogenated hydrocarbon solvents, polymer solvents, etc. Can be used. Specific examples of these solvents are shown below.
  • Ether solvents Diethyl ether, diisopropyl ether, dibutyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, cyclopentyl methyl ether, methyl tert-butyl ether etc.
  • Nitriles acetonitrile, benzonitrile, propionitrile etc.
  • Amide solvents Dimethylformamide etc.
  • Saturated or unsaturated aliphatic hydrocarbon solvents pentane, hexane, heptane, octane, cyclohexane etc.
  • Aromatic hydrocarbon solvents benzene, toluene, xylene, mesitylene etc.
  • Halogenated hydrocarbon solvents methylene chloride, chloroform , 1,2-dichloroethane, chlorobenzene, bromobenzene, benzotrifluoride etc.
  • Polymer solvents polyethylene glycol,
  • aromatic hydrocarbon solvents such as toluene can be preferably used.
  • a solvent can be used individually or in mixture of 2 or more types.
  • the amount of the solvent used is not particularly limited as long as it can dissolve or disperse the reaction components, and is, for example, usually 1 to 100000 parts by weight, preferably 100 parts by weight of the raw material ester or raw material alcohol supplied to the reaction system. Can be selected from the range of 1 to 10000 parts by weight.
  • the amount of iron-salen complex used as a catalyst can be appropriately adjusted according to the type of reaction component and the like, and is usually 1 to 20 mol, preferably 2 to 10 mol, per 1 mol of the raw material ester or raw material alcohol. It is.
  • the use amount of the raw material ester is not particularly limited, and can be appropriately selected in consideration of reactivity, operability, and the like. For example, it is, for example, 0.1 to 100 mol, preferably 0.8 to 10 mol, and more preferably 0.8 to 2 mol, per 1 mol of the raw material alcohol.
  • the reaction can be carried out under normal pressure and reduced pressure (eg, 0.0001 to 0.1 MPa, preferably 0.01 to 0.1 MPa), but may be reacted under pressure.
  • the reaction temperature is usually in the range of 40 to 150 ° C., preferably 80 to 140 ° C.
  • the reaction may be carried out by any of batch, semi-batch and continuous methods.
  • the components to be added may be added successively or intermittently. It is also possible to carry out the reaction while continuously separating the by-produced alcohol or the produced desired ester from the reaction system.
  • As a means for separation for example, extraction, distillation (azeotropic distillation etc.), rectification, molecular distillation, adsorption, crystallization etc. can be used.
  • the obtained ester may be used as it is for the next use or may be used after purification.
  • a method of purification conventional methods such as extraction, distillation, rectification, molecular distillation, adsorption, crystallization and the like can be used. Purification may be continuous or non-continuous (batch).
  • iron-salen complex which is considered to be a reactive species
  • Various salen ligands can be synthesized according to a conventional method.
  • the iron (III) salen complex could be easily prepared using cheap nitric acid (III) decahydrate. At present, it can be reproducibly synthesized even on the 500 mg scale, and it is considered that there is no problem on the gram scale or more because of the ease of adjustment.
  • the structure of the complex synthesized from ethylenediamine has also been identified by X-ray crystallography (FIG. 2).
  • reaction proceeds by a mechanism in which an ester and an alcohol are activated at the same time, it is assumed that the reaction can not proceed in an alcohol selective manner when using a porphyrin complex of iron which can not be cis-coordinated.
  • the reaction was carried out using a porphyrin complex (entry 11).
  • the desired ester is obtained in high yield and high chemoselectivity in a short time of 2 hours by using iron-salen complex as a catalyst. Succeeded.
  • the reaction proceeded well even with benzyl alcohol and benzylamine, and succeeded in obtaining the ester with high yield and selectivity. Moreover, when the reaction was performed using sterically bulky tertiary adamantanol and amantadine, which had been difficult to apply in the existing chemoselective catalytic reaction, the reaction time was high by extending the reaction time under high temperature conditions. It succeeded in obtaining ester with a yield. The reaction proceeded even when 4-aminophenol was used, and the yield of ester was 98% in the NMR yield. Chemoselective reactions using such low nucleophile phenols are worth noting, without any reported examples.
  • this catalyst is applicable not only to active esters but also to methyl esters. That is, both the aromatic ester and the aliphatic ester proceed smoothly in the coexistence of cycloxanol and cyclohexylamine, and succeeded in obtaining the target ester in high yield and high chemoselectiveness (Table 6). From the above, it was shown that the present catalyst has a very broad range of substrate generality compared to the existing catalyst.
  • This synthesis method is considered to be a user-friendly synthesis method compared to the existing synthesis method using isobutene which is a gas.
  • this catalyst since it is difficult to apply tert-butyl alcohol in the zinc cluster catalyst, it suggests that this catalyst has not only high chemical selectivity but also extremely high activity.

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Abstract

鉄サレン錯体を含むエステル交換反応用触媒を提供し、また、前記触媒を用いて原料エステルと原料アルコールとのエステル交換反応を行うことを特徴とするエステル化合物の製造方法を提供する。

Description

鉄触媒によるエステル交換反応
 　本発明は、エステル交換反応用鉄触媒に関する。
  アルコールやアミンを用いて合成されるエステルやアミドは、天然物や有機合成化合物に多く見られる重要な官能基である（非特許文献１～３）。特に近年、カルボン酸のエステル化を利用したプロドラッグは、創薬研究として盛んに研究がなされている。アルコールとアミンの反応性を比較すると、一般的にアミンの方がより高い求核性を有しており、アルコールとアミンを共存させた場合、アミン選択的に反応が進行する（Scheme 1. path a）。そのため、アルコールを選択的に反応させるためには、従来保護基が用いられてきた（path b）。初めにアミンを保護基によって保護し、縮合剤などを用いて化学量論量以上の廃棄物を出しながら、アルコールを反応させる。最後に保護基を脱保護することで、目的とする化合物を得ることが可能である。しかしながら、本合成手法は反応工程数が多く、また、廃棄物を多く生じてしまうため、環境調和の面で改善の余地を残している。
　一方、触媒によって、化学選択性を制御し、アルコールとアミンの共存下においても、アルコール選択的な反応が可能となれば、保護基を用いる必要がなくなるため、環境調和性の高い反応となる（path c）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
　これまで当研究の亜鉛クラスター触媒（図１）をはじめ、いくつかの研究グループにより、触媒制御によるアミン共存下、アルコール選択的アシル化反応が報告されている（非特許文献４～９）。これらの報告では、求電子剤としてメチルエステルが用いられており、またアミノアルコールの基質一般性が比較的乏しい例が多いのが現状であった。メチルエステルを用いた場合、共生成物はメタノールであるため逆反応が進行し、目的物を高い収率で得るためには反応を生成物側へ偏らせる必要がある。そのため還流といった高温での反応やモレキュラーシーブによるメタノールの除去を行わなければならない。共生成物の反応性が低く、逆反応が進行しない化合物を用いると、逆反応は進行せず、より低温での反応が可能となり、広範な基質一般性が期待される。そこで反応性の高いカルボン酸誘導体のなかで、塩化アシルや酸無水物よりも反応性が低く取り扱いが容易で、メチルエステルよりも反応性の高いフェニル基などを有する活性エステルに注目した。活性エステルを用いれば、共生成物はフェノールなどの求核性の低い化合物であるため、より低温での反応が可能となると考えられる（Scheme 2）。しかし、活性エステルは反応性が高く、触媒非関与の反応が進行するため、求核性の高いアミンの反応が優先しやすく、化学選択性の制御はより困難となることが予想される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
　一方、活性エステルを用いて化学選択性を制御した例として、2013年にGrimme、Studerらによって報告された、N-ヘテロサイクリックカルベンを用いたアルコール選択的アシル化反応が挙げられる（Scheme 3）（非特許文献１０）。彼らは活性エステルとして安息香酸2,2,2-トリフルオロエチルを用い、ベンジルアルコール、ベンジルアミン共存下、1,3-ジメシチルイミダゾール-2-イリデン（IMes）を触媒とし、室温という温和な条件にて反応を行ったところ、99%の収率でエステルを得ることに成功した。しかし、求核剤としてベンジルアルコール、ベンジルアミンといった単純な基質にのみ適用されており、基質一般性において改善の余地が残されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
Larock, R. In Comprehensive Organic Transformations, 2nd ed.; Wiley-VCH: New York, 1999. Mulzer, J. In Comprehensive Organic Synthesis; Trost, B. M.; Fleming, I.; Eds.; Pergamon Press: New York, 1992; Vol 6. Otera, L. In Esterification; Wiley-VCH: Weinheim, 2003. Lin, M. H.; RajanBabu, T. V. Org. Lett. 2000, 2, 997. Ohshima, T.; Iwasaki, T.; Maegawa, Y.; Yoshiyama, A.; Mashima, K. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 2944. Hayashi, Y.; Santoro, S.; Azuma, Y.; Himo, F.; Ohshima, T.; Mashima, K. J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 6192. Hatano, M.; Furuya, Y.; Shimmura, T.; Moriyama, K.; Kamiya, S.; Maki, T.; Ishihara, K. Org. Lett. 2011, 13, 426. Hatano, M.; Ishihara, K. Chem. Commun. 2013, 49, 1983. De Sarkar, S.; Grimme, S.; Studer, A. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 1190 Samanta, R. C.; De Sarkar, S.; Frohlich, R.; Grimme, S.; Studer, A. Chem. Sci. 2013, 4, 2177.
　本発明は、鉄触媒を用いた化学選択性の高いエステル交換反応に基づくエステルの製造方法提供することを目的とする。
  本発明者は、上記課題を解決するため鋭意研究を行った結果、鉄サレン錯体を触媒として用いることにより、目的とするエステルを高収率かつ高化学選択的に得ることを見出し、本発明を完成するに至った。
  すなわち、本発明は以下の通りである。
（１）鉄サレン錯体を含む、エステル交換反応用触媒。
（２）エステル交換反応をアルコール選択的に行うことができる請求項１に記載の触媒。
（３） 鉄サレン錯体が、次式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 で示されるものである（１）又は（２）に記載の触媒。
（４）鉄サレン錯体が、4位又は5位にｔｅｒｔ－ブチル基を有するものである（１）～（３）のいずれか１項に記載の触媒。
（５）鉄サレン錯体の溶媒がトルエンである（１）～（４）のいずれか１項に記載の触媒。
（６）エナンチオ選択性を有する（１）～（５）のいずれか１項に記載の触媒。
（７）ｔｅｒｔ－ブチルエステルを製造するための（１）～（６）のいずれか１項に記載の触媒。
（８）前記（１）～（７）のいずれか１項に記載の触媒を用いて、原料エステルと原料アルコールとのエステル交換反応を行うことを特徴とするエステル化合物の製造方法。
（９）原料アルコールが、エタノール、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール、シクロヘキサノール、ベンジルアルコール、アダマンタノール又はアミノアルコールである（８）に記載の方法。
（１０）原料エステルが、活性エステル又はメチルエステルである（８）又は（９）に記載の方法。
（１１）原料エステルが、2,2,2-トリフルオロエチルエステル又は次式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 で示されるものである（８）又は（９）に記載の方法。
（１２） エステル化合物がｔｅｒｔ－ブチルエステルである（７）～（１１）のいずれか１項に記載の方法。
（１３）原料エステルと原料アルコールとのエステル交換反応を行う際に、触媒として鉄サレン錯体を用いることを特徴とする鉄サレン錯体の使用方法。
  本発明により、鉄サレン錯体を触媒として用いるエステル交換反応方法が提供される。本発明の方法によれば、目的とするエステルを高収率かつ高化学選択的に得ることができる。従って、本発明の方法は、プロドラッグなどの創薬に利用できる点で極めて有用である。
亜鉛クラスター触媒の構造を示す図である。 鉄(III)-サレン錯体の構造を示す図である。
  以下、本発明を詳細に説明する。
　本発明においては、反応性が高く化学選択性の制御がより困難である活性エステルにおいてもアルコール選択的に反応を進行させる新規触媒を開発し、基質一般性を拡大させることを目的として、金属触媒、リガンドの検討及び基質一般性の検討を行った。
  その結果、鉄のサレン錯体が、活性エステルにおいても、アルコール選択的に反応を進行させることを見出し、また、鉄のサレン錯体に置換基を導入することで、より低い温度でのアルコール選択的アシル化反応に成功した。さらに、立体的にかさ高く反応が進行しにくいアダマンタノールを用いても反応は良好に進行し、求核性が低く、エステル交換反応には用いにくいアミノフェノールにおいても、アルコール選択的にアシル化することに成功した。さらに特筆すべきことに、本触媒を用いることで、これまで困難であったメチルエステルとtert-ブチルアルコールを用いたエステル交換反応も良好に進行し、高い収率で目的とするtert-ブチルエステルを得ることにも成功した。本触媒は、配位子の置換基を変えることで、さらに高活性な触媒が調製可能であり、また、不斉を導入することで不斉反応へ応用が可能であった。
  本発明において使用される触媒の特徴は以下の通りである。
（i）選択性の制御が困難な活性エステルを求電子剤とする化学選択的エステル交換反応を行うことができる。
（ii）tert-ブチルアルコールを用いるtert-ブチルエステル合成を行うことができる。従って、本発明は、上記鉄サレン錯体を触媒として用いて、リガンドのエステル化合物とtert-ブチルアルコールとのエステル交換反応を行うことを特徴とするtert-ブチルエステル化合物の製造方法も提供する。
（iii）エナンチオ選択的反応への適用が可能である。
　本発明者は、触媒による化学選択性の制御がより困難な活性エステルを用いた反応開発において、新たな触媒探索を行った。近年、金属触媒を用いた反応開発の発展は著しく、これまで汎用されてきた毒性や希少価値の高い金属触媒に対し、環境に優しい遷移金属触媒反応の開発が注目されている。なかでも鉄は自然界に豊富に存在し、安価で毒性が低いため、有機化学において重要な金属である。パラジウムやニッケル触媒の代替として、鉄触媒を用いたカップリング反応は近年盛んに研究されており、これまでに根岸カップリング反応や鈴木宮浦カップリング反応が達成されている（(a) Bedford, R. B.; Huwe, M.; Wilkinson, M. C. Chem. Commun. 2009, 45, 600. (b) Hatakeyama, T.; Hashimoto, T.; Kathriarachchi, K. K. A. D. S.; Zenmyo, T.; Seike, H.; Nakamura, M. Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 8834.）。一方鉄触媒を用いたエステル交換反応は数例報告されているのみである（(a) Magens, S.; Ertelt, M.; Jatsch, A.; Plietker, B. Org. Lett. 2008, 10, 53. (b) Weng, S. S.; Ke, C. S.; Chen, F. K.; Lyu, Y. F.; Lin, G. Y. Tetrahedron, 2011, 67, 1640.）。
  本発明は、安価で安全な鉄触媒を用いた化学選択的アシル化反応について検討を行うことにより完成されたものである。
１．触媒
  本発明は、原料エステルと原料アルコールとのエステル交換反応により目的のエステルを製造する方法において、触媒として鉄サレン錯体を用いることを特徴とする。
  本発明において使用される鉄サレン錯体は、下記式I:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 で示されるものである。
  前記式Iにおいて、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は、同一又は異なって、水素原子又は置換基を有していてもよい炭化水素基を表す。
  「炭化水素基」としては、炭素数１～６のアルキル基、炭素数２～６のアルケニル基、炭素数３～１５のシクロアルキル基、炭素数３～１５のシクロアルケニル基、炭素数６～２０の芳香族炭化水素基等が挙げられる（以下に炭化水素基を例示する）。
  炭素数１～６のアルキル基：メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ヘキシル基など
  炭素数２～６のアルケニル基：アリル基、ビニル基等
  炭素数３～１５のシクロアルキル基：シクロペンチル、シクロヘキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基等
  炭素数３～１５のシクロアルケニル基：シクロヘキセニル基、シクロペンテニル基等
  炭素数６～２０の芳香族炭化水素基：フェニル、トリル、ナフチル基等の炭素数６～２０程度の芳香族炭化水素基（アリール基）等。
  前記炭化水素基が有していてもよい置換基としては、例えばハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素原子等）、アルコキシ基（メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロピルオキシ、ブトキシ、イソブチルオキシ、ｔｅｒｔ－ブチルオキシ基などの炭素数１～４のアルコキシ基等）、ヒドロキシ基、アルコキシカルボニル基（メトキシカルボニル、エトキシカルボニル基などの炭素数１～４のアルコキシ－カルボニル基等）、アシル基（アセチル、プロピオニル、ベンゾイル基などの炭素数１～１０のアシル基等）、シアノ基、ニトロ基などが挙げられる。
  また、Ｒ3、Ｒ4は、結合して炭素数３～２０の飽和又は不飽和の環状構造（例えばビナフチル骨格）を形成してもよい。このときにできる環状構造には、前記と同様の置換基を有することもできる。
  本発明において、式Iに示す鉄サレン錯体は、その4位又は5位にｔｅｒｔ－ブチル基を有することが好ましい。
   前記式（１）で表される化合物において、鉄の価数ｎは、０価、１価、２価、３価等のいずれであってもよいが、通常２価又は３価である。
  本発明において使用される鉄のサレン錯体の代表的な例を以下に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
  本発明においては、式Iに示す鉄のサレン錯体は、市販のものをそのまま使用することもでき、公知手法により合成することもできる。本発明の触媒は、ｔｅｒｔ－ブチルエステルを製造するために使用することが特に好ましい。
  本発明の触媒の特徴は以下の通りである。
  エステル交換反応をアルコール選択的に行うことができる。「アルコール選択的」とは、アルコールとアミンとの反応が起こっても、高い求核性を有するアミンよりもアルコールとの反応が進行（優先）することを意味する。
  触媒として使用する鉄サレン錯体は、その4位又は5位にｔｅｒｔ－ブチル基を有する。
  また、本発明の触媒は、エナンチオ選択性を有する。「エナンチオ選択性」とは、光学活性化合物の中で、特定の立体配置を有していることを意味し、本発明においては、光学活性なジアミンを用いた配位子という点でエナンチオ選択性を有している。
２．エステル交換反応
  本発明において、エステル交換反応は下記式（II）で示される。
  ＲaＣＯＯＲb＋ＲcＯＨ→ＲaＣＯＯＲc＋ＲbＯＨ （II）
 上記式（II）において、ＲaＣＯＯＲbは原料エステル、ＲcＯＨは原料アルコール、ＲaＣＯＯＲcは目的のエステルを表す。ＲbＯＨはエステル交換反応の結果副生される副生アルコールである。Ｒaは水素原子、炭化水素基、複素環式基、又はこれらが２以上結合した基を表す。Ｒb及びＲcは、隣接する酸素原子との結合部位に炭素原子を有する炭化水素基、複素環式基、又はこれらが２以上結合した基等を表す。
（１）原料エステル
  本発明において、原料として用いられるエステルは、そのカルボン酸部位が、目的エステルのカルボン酸部位と同一のものが好ましい。
  カルボン酸エステルのカルボン酸部位の炭素数は、例えば、１～２０、好ましくは１～１０、さらに好ましくは１～６である。カルボン酸エステルのアルコール部位の炭素数としては、１～４（特に１～２）であることが好ましい。
  カルボン酸エステルには、脂肪族カルボン酸エステル、脂環式カルボン酸エステル、芳香族カルボン酸エステル、複素環カルボン酸エステル等が含まれる。カルボン酸エステルはモノカルボン酸エステルであってもよく、ジカルボン酸エステル等の多価カルボン酸エステルであってもよい。
  脂肪族カルボン酸エステルとしては、例えば炭素数１～２０程度の飽和脂肪族カルボン酸のエステル、炭素数３～２０程度の不飽和脂肪族カルボン酸のエステルなどが挙げられる。飽和脂肪族カルボン酸のエステルとしては、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、イソ酪酸エステル、ペンタン酸エステル、ヘキサン酸エステル、ヘプタン酸エステル、オクタン酸エステル、デカン酸エステル、ドデカン酸エステル、テトラデカン酸エステル、ヘキサデカン酸エステル、オクタデカン酸エステル等が挙げられる。
  不飽和脂肪族カルボン酸のエステルとしては、例えばアクリル酸エステル、メタクリル酸エステル、オレイン酸エステル、マレイン酸ジエステル、フマル酸ジエステル、リノール酸エステル等が挙げられる。
  脂環式カルボン酸エステルとしては、例えば、シクロペンタンカルボン酸エステル、シクロヘキサンカルボン酸エステル、アダマンタンカルボン酸エステル等の炭素数４～１０程度の脂環式カルボン酸のエステルなどが挙げられる。
  芳香族カルボン酸エステルとしては、例えば、安息香酸エステル、トルイル酸エステル、ｐ－クロロ安息香酸エステル、ｐ－メトキシ安息香酸エステル、フタル酸ジエステル、イソフタル酸ジエステル、テレフタル酸ジエステル、ナフトエ酸などの炭素数７～２０程度の芳香族カルボン酸のエステルなどが挙げられる。
  複素環カルボン酸エステルは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される少なくとも１種の複素原子を含む複素環であって炭素数４～９程度の複素環カルボン酸エステルである。このような複素環エステルとしては、例えばニコチン酸エステル、イソニコチン酸エステル、フランカルボン酸エステル、チオフェンカルボン酸エステルなどが挙げられる。
  原料として用いるカルボン酸エステルのアルコール部位（式（I）におけるＯＲb部分）は特に限定されるものではなく、例えば、アルキルエステル、アルケニルエステル、シクロアルキルエステル、アリールエステル、アラルキルエステルなどが挙げられる。
  アルキルエステルとしては、例えばメチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチルエステル、ｓ－ブチルエステル、ｔ－ブチルエステル、アミルエステル、イソアミルエステル、ｔ－アミルエステル、ヘキシルエステル、オクチルエステル等が挙げられ、アルケニルエステルとしては、例えばビニルエステル、アリルエステル、イソプロペニルエステル等が挙げられる。また、シクロアルキルエステルとしては、シクロペンチルエステル、シクロヘキシルエステル、シクロプロピルエステル、シクロブチルエステル等が挙げられる。さらに、アリールエステルとしてはフェニルエステル、アラルキルエステルとしてはベンジルエステル等が挙げられる。
  これらのエステルのアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基は、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等）、炭素数１～６のアルキル基、ヘテロ原子（窒素原子、酸素原子及び硫黄原子）等によって置換されていてもよい。
  本発明においては、原料エステルとして活性エステル又はメチルエステルを使用することが好ましい。
  活性エステルとは、アルキルエステルと比較して反応性の高いエステルを意味し、2,2,2-トリフルオロエチルエステル又は次式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 で示されるものが好ましい。
（２）原料アルコール
  本発明において、原料として用いられるアルコールは特に限定されるものではなく、種々のアルコールを使用でき、第１級アルコール、第２級アルコール、第３級アルコールのいずれであってもよい。また、原料アルコールは１価アルコール、２価アルコール、３価以上の多価アルコールのいずれであってもよい。原料アルコールの炭素数は、例えば、２～３０、好ましくは３～２０、さらに好ましくは４～１０である。
  原料アルコールは、炭素骨格に、置換基（官能基）を有していてもよい。
  置換基としては、例えば、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等）、炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～４のアルコキシ基（メトキシ、エトキシ、プロポキシ基、ブトキシ基等）等が挙げられる。
  また、原料アルコールは、分子内に１又は２以上の環式骨格を有していてもよい。環式骨格を構成する環には、単環又は多環の非芳香族性又は芳香族性環が含まれる。単環の非芳香族性環としては、例えば、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロオクタン環、シクロデカン環などの３～１５員のシクロアルカン環、あるいはシクロペンテン環、シクロヘキセン環等の３～１５員のシクロアルケン環などが挙げられる。
  多環の非芳香族性環としては、例えば、アダマンタン環、ノルボルナン環などが挙げられる。単環又は多環の芳香族環としては、ベンゼン環、ナフタレン環、ピリジン環、キノリン環等の芳香族性炭素環、芳香族性複素環（例えば、酸素原子、窒素原子、硫黄原子から選択された少なくとも１種のヘテロ原子を有する芳香族性複素環等）が挙げられる。
  原料アルコールの代表的な例として、例えば以下のものが挙げられる。
  脂肪族アルコール（置換基を有するものを含む）：エタノール、１－ブタノール、２－ブタノール、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール、アミルアルコール、ｔ－アミルアルコール、１－ヘキサノール、２－ヘキサノール、１－オクタノール、２－エチル－１－ヘキサノール、イソデシルアルコール、ラウリルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、エチレングリコール、１，３－ブタンジオール、トリメチロールプロパン等
  脂環式アルコール：シクロペンタノール、シクロヘキサノール、メチルシクロヘキサノール、ジメチルシクロヘキシルアルコール、シクロヘキセニルアルコール、アダマンタノール、アダマンタンメタノール、１－アダマンチル－１－メチルエチルアルコール、１－アダマンチル－１－メチルプロピルアルコール、２－メチル－２－アダマンタノール、２－エチル－２－アダマンタノール等
  芳香族アルコール（置換基を有するものを含む）：ベンジルアルコール、メチルベンジルアルコール、１－フェニルエタノール、２－フェニルエタノール等
  アミノアルコール：ジメチルエタノールアミン、ジエチルエタノールアミン、ジプロピルエタノールアミン、６－アミノヘキサノール、trans－４－アミノシクロヘキサノール、プロリノール等
  本発明においては、エタノール、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール、シクロヘキサノール、ベンジルアルコール、アダマンタノール又はアミノアルコールが好ましい。
（３）エステルの製造
  本発明は、前記鉄サレン触媒を用いて、原料エステルと原料アルコールとのエステル交換反応を行うことを特徴とするエステル化合物の製造方法を提供する。
  原料エステルと原料アルコールとのエステル交換反応は、溶媒の存在下又は非存在下で行うことができる。
  溶媒を用いる場合の溶媒としては、エーテル系溶媒、ニトリル類、アミド系溶媒、飽和若しくは不飽和脂肪族炭化水素系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、又はポリマー系溶媒などを使用することができる。これらの溶媒の具体例を以下に示す。
  エーテル系溶媒：ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテル、メチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル等
  ニトリル類：アセトニトリル、ベンゾニトリル、プロピオニトリル等
  アミド系溶媒：ジメチルホルムアミド等
  飽和又は不飽和脂肪族炭化水素系溶媒：ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサン等
  芳香族炭化水素系溶媒：ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等
  ハロゲン化炭化水素系溶媒：塩化メチレン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、クロロベンゼン、ブロモベンゼン、ベンゾトリフルオリド等
  ポリマー系溶媒：ポリエチレングリコール、シリコーンオイル等
  上記溶媒の中では、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒を好ましく使用できる。
  また、溶媒は単独で又は２種以上混合して使用することができる。
  溶媒の使用量は、反応成分を溶解又は分散し得る限り特に限定されるものではなく、例えば、反応系に供給する原料エステル又は原料アルコール100重量部に対して、通常１～100000重量部、好ましくは１～10000重量部の範囲から選択することができる。
  触媒としての鉄のサレン錯体の使用量は、反応成分の種類等により適宜調整することができ、例えば、原料エステル又は原料アルコール１モルに対して、通常1～20モル、好ましくは2～10モルである。
  原料エステルの使用量は、特に制限はなく、反応性、操作性等を考慮して適宜選択することができる。例えば、原料アルコール１モルに対して、例えば0.1～100モル、好ましくは0.8～10モル、さらに好ましくは0.8～2モルである。
  反応は、常圧下、減圧下（例えば、0.0001～0.1MPa、好ましくは0.01～0.1MPa）で行うことができるが、加圧下で反応してもよい。反応温度は、通常40～150℃、好ましくは80～140℃の範囲である。
  反応は、バッチ式、セミバッチ式、及び連続式のいずれの方法で行ってもよい。反応中に、原料アルコールに原料エステルを加える場合、又は原料エステルに原料アルコールを加える場合のいずれの場合において、添加する成分は逐次的に添加してもよく、間欠的に添加してもよい。
  副生するアルコール、あるいは生成した目的エステルを、反応系から連続的に分離しつつ、反応を実施することも可能である。分離の手段としては、例えば抽出、蒸留（共沸蒸留等）、精留、分子蒸留、吸着、晶析などを用いることができる。
 本発明においては、反応後、得られたエステルを、そのまま次の使用に供してもよいし、精製して用いてもよい。精製の方法としては、慣用の方法、例えば抽出、蒸留、精留、分子蒸留、吸着、晶析などを用いることができる。精製は、連続的であっても、非連続的（回分式）であってもよい。
  本発明の触媒を用いれば、ｔｅｒｔ－ブチルエステルを得ることができる点で特に好ましい。
  以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明する。但し、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
  鉄サレン錯体の製造
　まず反応活性種と考えられる鉄三価のサレン錯体の合成を行った(Scheme 4)。各種サレン配位子は定法に従い合成可能である。鉄(III)サレン錯体は、安価な硝酸(III) 9水和物を用いて容易に調整可能であった。現在のところ500mgのスケールにおいても再現性良く合成可能であり、その調整の容易さからグラムスケール以上においても問題はないものと考えられる。また同様の手法で、キラルなジアミンを用いてキラル鉄(III)サレン錯体の合成や、フェノールのベンゼン環に種々の置換基を導入した錯体の合成にも成功している。なおエチレンジアミンより合成された錯体の構造はX線結晶構造解析により同定することにも成功している(図２)。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
  本実施例では、活性エステルとしてp-methoxyphenyl esterを求電子剤としてアルコール、アミン存在下触媒の検討を行った。
  実験手法を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
  結果を以下に示す。
  無触媒条件において反応はほとんど進行しないことを確認した（entry 1）。本発明者により開発された亜鉛クラスター触媒を用いたところ、収率は中程度ながらアルコール選択的に反応が進行した（entry 2）。価数の異なる塩化鉄をそれぞれ用いて反応を行ったところ、三価の塩化鉄において、中程度の収率にてエステルを得る結果となった（entries 3-5）。塩化鉄(III)を10mol%用いた場合、収率、選択性は共に向上した（entry 6）。臭化鉄(III)を用いた場合においても、塩化鉄(III)と同等の結果が得られた（entry 7）。その他のアニオン性配位子の異なる鉄触媒を用いたところエステルの収率は低いものであった（entries 8-10）。エステルとアルコールを同時に活性化しているメカニズムにて反応が進行しているのであれば、cis配位できない鉄のポルフィリン錯体を用いた場合、アルコール選択的には反応が進行できないと仮定し、鉄のポルフィリン錯体を用いて反応を行った（entry 11）。
  予想通り、アルコールが反応した目的物は得られなかった。さらに鉄のサレン錯体を用いて反応を行った。ジイソプロピルエーテル溶媒（bp = 69 °C）ではエステルの収率は24%と低かったが（entry 12）、錯体の溶解性に問題があると考え、トルエン（bp = 111 °C）溶媒へと変更し、より高温条件下にて反応を行ったところ、最も高い収率、選択性でエステルを得ることに成功した（entry 13）。
　鉄サレン錯体をトルエン溶媒中用いた場合に良好な結果が得られたため、更なる反応条件の最適化を行った（Table 2）。 
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
   トルエン溶媒において、触媒を用いなかった場合、アミンが反応しアミドを3%得る結果となった（entry 1）。反応の進行に伴いアルコールが消費されるため、アルコールに対してアミンが過剰量存在することを防ぐ為に、求核剤を2当量用いて実験を行った。その結果、エステルの収率は71%となったがアミドの収率も増加し、選択性は低下した（entry 3）。また、触媒量を10mol%用いたところ収率、選択性は向上した（entry 4）。反応を完結させるため、反応時間を延長したところ、エステルよりもアミドの収率が大きく増加した（entry 5）。そのため、反応の進行に伴い、生成する4-メトキシフェノールが反応を阻害しているのではないかと考えた。そこで、反応開始時に1当量の4-メトキシフェノールを添加し、反応を行った（entry 6）。その結果、エステルの収率は大きく低下し、アミドの収率は増加したため、本反応では4-メトキシフェノールにより、アルコール選択的な反応は阻害されることが明らかとなった。
 　p-Methoxyphenyl esterでは、反応により生成する4-メトキシフェノールにより反応が阻害されることがわかったため、次に異なる活性エステルを用いて検討を行うこととした（Table 3）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
   そこでGrimme、Studerらによってアルコール選択的アシル化反応が報告されている2,2,2-trifluoroethyl esterを用いて反応を行うことにした3。まず、触媒を用いず、バックグラウンド反応の測定を行ったところ、アミドの生成は５％と低いものであった（entry 1）。続いて触媒存在下、トルエン溶媒を用いて反応を行ったところ、2時間で99%という高い収率でエステルを選択的に合成することに成功した（entry 2）。また、反応開始時に1当量のトリフルオロエタノールを添加しても、エステルを87%という高い収率、また高い選択性で得ることに成功した（entry 3）。シクロへキシルアミンが鉄のサレン錯体へ影響を与えているのか検討するため、アミン非存在下で反応を行ったところ、アミン存在下の方がわずかながら良い結果を与えた（entries 4 and 5）。これはアミンによって溶解性が向上したためであると考えられる。
　求電子剤として2,2,2-trifluoroethyl esterを用いた場合、鉄のサレン錯体を触媒として用いることで2時間という短い時間にて、目的とするエステルを高収率かつ高化学選択的に得ることに成功した。
  サレン錯体の溶解性の検討
　これまで用いてきたサレン錯体はトルエン溶媒を用いた場合、高収率、高選択的にエステルを得ることに成功した。しかしながら、溶解性などの問題から、高温条件が必要であった。そこで配位子に置換基を導入することで、溶解性及び触媒活性の向上が期待されるため検討を行った（Table 4）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000015
  反応温度が80°Cの場合、置換基を導入していない配位子ではエステルを25%得る結果となった（entry 1）。メチル基やメトキシ基を有する錯体を用いた場合、あまり差は見られず（entries 2 and 4）、電子求引基であるクロロ基を有する錯体では、収率は低下した（entry 3）。ヘキシルオキシ基を有する錯体では、溶解性が向上したためか、中程度の収率でエステルを得ることに成功した（entry 5）。
  さらにtert-ブチル基をもつ錯体では、溶媒としてクロロベンゼンを用いたところ、98%という高い収率でエステルを得ることに成功した（entry 6）。tert-ブチル基を4位にもつ錯体では、エステルの収率は中程度となった（entry 7）。また、メチル基を5位にもつ錯体においても収率は中程度となった（entry 8）。tert-ブチル基を有する錯体は、高い収率を与えていたため、5位にtert-ブチル基を有する錯体を用いて反応を行ったが、反応は進行しなかった（entries 9 and 10）。これは金属に近い部分にかさ高い置換基が存在することで反応が進行しにくくなると考えられる。不斉を有するキラル錯体を用いて反応を行ったが、溶解性が悪く、反応性の向上は確認されなかった（entry 11）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
　ここで亜鉛クラスター触媒との比較実験を行った（Scheme 5）。亜鉛クラスター触媒に関しても溶媒検討を行ったところ、鉄サレン触媒と同様にトルエン溶媒が最適であった。最適条件下反応を行ったところ、亜鉛触媒ではアミドが６％生成し、鉄サレン触媒と比較して化学選択性の低下が確認された。以上の結果は、鉄サレン触媒が活性エステルの化学選択的エステル交換反応において優れた触媒であることを示すものである。
　鉄サレン触媒が有用な触媒であることを見出したので、続いて基質一般性の検討を行った（Table 5）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000017
　ベンジルアルコール、ベンジルアミンを用いても反応は良好に進行し、高い収率、選択性でエステルを得ることに成功した。また、既存の化学選択的触媒的反応では適用が困難であった立体的にかさ高い3級のアダマンタノールとアマンタジンを用いて反応を行ったところ、高温条件下、反応時間を延長することで高い収率でエステルを得ることに成功した。4-アミノフェノールを用いても反応は進行し、NMR収率ではエステルの収率は98%となった。このような求核性の低いフェノールを用いた化学選択的な反応は報告例が無く特筆に値する。
　さらに本触媒は活性エステルのみならずメチルエステルにも適用可能であることを見出した。すなわち、シクロキサノール及びシクロヘキシルアミン共存下、芳香族エステル、脂肪族エステル共に円滑に反応が進行し、高収率かつ高化学選択的に目的とするエステルを得ることに成功した（Table 6）。以上のことより、既存の触媒と比較して本触媒は極めて広範な基質一般性を有していることを示せた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000018
tert-ブチルエステルの合成
  さらなる本触媒の有用性を示すべく、既存の触媒的エステル交換反応では適用が困難であったtert-ブチルエステルの合成を行った。種々検討の結果、Scheme 6に示すように５当量のtert-ブチルアルコールを用いることで良好な収率にて有機合成化学上有用なtert-ブチルエステルを良好な収率にて得ることに成功した。またペプチド合成において汎用されるアミノ酸誘導体のtert-ブチルエステルも良好な収率にて得ることに成功しており、今後様々なキラルアミノ酸誘導体への適用が期待される。本合成手法は、気体であるイソブテンを用いる既存の合成法と比較して、ユーザーフレンドリーな合成手法であると考えられる。また亜鉛クラスター触媒ではtert-ブチルアルコールの適用が困難であったため、本触媒が高い化学選択性のみならず、極めて高活性であることを示唆するものである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 本実施例では、鉄サレン触媒を用いてエナンチオ選択的な反応への適用の検討を行った。
  本触媒では、キラルなジアミンを用いることで容易にキラルな配位子が合成可能である。予備的な検討において、Table 7に示す反応において有意なエナンチオ選択性の発現を確認できた。さらに興味深いことに、より安定で調製が容易な、三価の鉄錯体を調製し反応を行ったところ、二価の鉄触媒と遜色無い結果を与えた。本結果は三価の鉄錯体も高い触媒活性能を有している可能性、あるいは二価の鉄触媒を用いた際にも反応系中にて三価の鉄触媒が生成していること示唆するものである。今後は更なる三価の鉄触媒や、エンナンチオ選択的反応の検討が期待される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000020
　本実施例では、亜鉛クラスター触媒と鉄(II)サレン錯体、鉄(III)サレン錯体の触媒活性の比較検討を行った(Table 8)。その結果、亜鉛クラスターや鉄(II)サレン錯体と比較して、鉄(III)サレン錯体が収率及びヒドロキシ基選択性ともに優れていることがわかった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000021
　本実施例では、鉄(III)サレン錯体の基質一般性の確認を行った(Table 9)。
  これまでは、アルコールとアミンをそれぞれ加えて選択性の評価を行っていたのに対し、今回はより実践的なアミノアルコールを求核剤として検討を行っている。構造的に等価なヒドロキシ基とアミノ基を持つ６-アミノヘキサノールやtrans-４-アミノシクロヘキサノール用いた場合、高収率かつ高選択的に目的物が得られている。またより求核性の高い二級アミノ基を有している基質を用いた場合においても、選択性の低下を伴うことなく、定量的に目的物を得ることに成功している。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000022
　本実施例では、求核剤としてtert-ブチルアルコールを用いたメチルエステルのエステル交換反応の検討を行った(Table 10)。本反応はこれまで触媒反応の報告例がない。各種置換基を有するサレン錯体の検討を行ったところ、現在のところ置換基を有していない錯体が最も良い結果を与えた(entry 1)。一方で、本反応においても鉄(III)サレン錯体は、鉄(II)サレン錯体より反応性が高いことがわかった(entry 6)。また配位子のイミン部位を還元したサラン錯体では収率が著しく低下した(entry 7)。さらに鉄以外のサレン錯体を用いて検討を行ったところ、ニッケル、コバルトでは反応がほとんど進行せず、鉄とサレン配位子の組み合わせが重要であることが示唆された(entries 8 and 9)。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000023
　以上の結果を踏まえ、本実施例では、無置換の鉄(III)サレン錯体を用いて基質一般性の確認を行った(Table 11)。
  3－フェニルプロピオン酸メチルを用いた場合、触媒量を鉄１０mol%と増やすことでほぼ定量的に反応が進行した。またN-保護グリシンのメチルエステルも、それぞれ良好な収率で目的物を得た。さらに光学活性アミノ酸を用いて検討を行った。Boc-Phe-OMeを用いた場合では、光学純度を損なうことなく目的物を得ることに成功した。また、よりラセミ化しやすいフェニルグリシンを用いた場合においても、若干の光学純度の低下は確認されるものの、中程度の収率で目的物を得た。以上の結果は本鉄触媒が様々なキラルアミノ酸等のtert-ブチルエステル合成に有用であることを示唆するものである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000024
  

Claims (13)

  1.   鉄サレン錯体を含む、エステル交換反応用触媒。
  2.   エステル交換反応をアルコール選択的に行うことができる請求項１に記載の触媒。
  3.   鉄サレン錯体が、次式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     で示されるものである請求項１又は２に記載の触媒。
  4.   鉄サレン錯体が、4位又は5位にｔｅｒｔ－ブチル基を有するものである１～３のいずれか１項に記載の触媒。
  5.   鉄サレン錯体の溶媒がトルエンである請求項１～４のいずれか１項に記載の触媒。
  6.   エナンチオ選択性を有する請求項１～５のいずれか１項に記載の触媒。
  7.   ｔｅｒｔ－ブチルエステルを製造するための請求項１～６のいずれか１項に記載の触媒。
  8.   請求項１～７のいずれか１項に記載の触媒を用いて、原料エステルと原料アルコールとのエステル交換反応を行うことを特徴とするエステル化合物の製造方法。
  9.   原料アルコールが、エタノール、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール、シクロヘキサノール、ベンジルアルコール、アダマンタノール又はアミノアルコールである請求項８に記載の方法。
  10.   原料エステルが、活性エステル又はメチルエステルである請求項８又は９に記載の方法。
  11.   原料エステルが、2,2,2-トリフルオロエチルエステル又は次式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     で示されるものである請求項８又は９に記載の方法。
  12.   エステル化合物がｔｅｒｔ－ブチルエステルである請求項８～１１のいずれか１項に記載の方法。
  13.   原料エステルと原料アルコールとのエステル交換反応を行う際に、触媒として鉄サレン錯体を用いることを特徴とする鉄サレン錯体の使用方法。
     
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