WO2015039292A1 - 一种活化ampk的化合物及其用途 - Google Patents
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Definitions
- the invention relates to an activated sputum ( ⁇ -activated protein catalyzed and its preparation for the treatment or treatment of sputum or physiological conditions for the treatment of sputum activators, including beach urinary tract disease, islet mites Use in drugs for type 2 diabetes, X syndrome, and metabolic syndrome.
- ⁇ is clearly the sensor of cellular energy and the responder of energy demand.
- ⁇ is a heterotrimer composed of catalytic ⁇ -subunits, regulatory ⁇ , and ⁇ -units, and all sub-units are highly retained in * ⁇ .
- AMPK is activated by upstream kinases such as calcium L BL / ⁇ Pigment protein phosphorylation (Ca 2+ / Calmodulin dependent kinase) phosphorylation and ⁇ 1 ⁇ subunit with retention of body 172 SU amine resulting in high pressure by a physiological or pathological The ⁇ / ⁇ ratio also activates AMPK.
- AMPK live te ⁇ f earns 3 ⁇ 44 lines of metabolism and inhibits anabolism, and eliminates the energy balance of the cells.
- AMPK As an energy metabolizer, AMPK is considered to be a potential drug target for the second type of sugar cane, cardiovascular surface, fatty liver, etc. Many metabolic syndromes are associated with insulin resistance. Insulin resistance is a pathological condition in which the fine-grained response to insulin is due to excessive glucose in J « ⁇ 3 ⁇ 4 being unable to be removed to the bone path «fatty tissue. In several meat cells, AMPK activation is in a non-insulin-producing manner, and the amount of glucose transporting protein (GLUT4) is regulated by transcriptional transduction, and the induction of GLUT4 transfer to the fines leads to an increase in the rate of glucose uptake by the cells.
- GLUT4 glucose transporting protein
- AMPK activation also inhibits the synthesis of fatty acid steroids by using acetyl-CoA caAoxylase and hydroxymethylglutaminase A enzyme (HMG € aA reductase).
- HMG € aA reductase hydroxymethylglutaminase A enzyme
- pro-AMPK activation guides including sterol regulatory element whitening (SREBP-lc), shed element whitening transcription factor (ChREBP) and hepatic nuclear factor 4a (HF, and down-regulating fatty acid complexes
- SREBP-lc sterol regulatory element whitening
- ChREBP shed element whitening transcription factor
- HF hepatic nuclear factor 4a
- AMP is a natural AMPK activator.
- AMP is a destabilizing method and extracellular ⁇ 3 ⁇ 4 AMP triggers the transmission of a message conveyed by a purinetgic receptor (which may lead to apoptosis). Therefore, many researches have been carried out on the development of AMPK activators.
- the object of the present invention is to prepare a method for the treatment of AMPK activators which can be improved or treated by AMPK activators, including pre-diabetes and type 2 diabetes. , X-group, metabolic syndrome, and use in menopause drugs.
- R2 represents a subunit, a pertinyl atom, a 3 ⁇ 4*, an amine group, a JS* band with one or two of the longest ten «, a hydrogen carboxyl group, a nitrosulfo group, a slit, a base, ⁇ Hydrogen entanglement, ring sulcus, taken ⁇ leg, taken ⁇ base is taken from the base, ⁇ ⁇ , substituted aryam, aryl 6 indicates guanamine, hydrogen one leg (single where R represents a halogen atom) , 3 ⁇ 4*, JS*, JS* with one or two of the longest ten «, ⁇ , hydrogen «, several groups, nitrosulfo, slit, fiber base, hydrogen hydride, entanglement, ring seam, a ⁇ leg, a substituted alkenyl group, a substituted alkynyl group, an acyl aryl group 3 ⁇
- 3 ⁇ 4]3 ⁇ 4 takes ⁇ * ⁇ meaning and is the same, where
- the prime atoms represent fluorine, chlorine, desert, and hydrazine
- radicals include methyl, propyl, isopropyl butyl, 3 ⁇ 4), ethynylpropynyl 2-alkyn 3 ⁇ 4 and others Group
- the skin is taken from 1 to 7 such as 3 ⁇ 4*, such as 3 ⁇ 4*, hydrogen «, m*, hydrazine halogen atom, entanglement, acyltransfer, JS*, carboxyl, sulfo, ⁇ and others, so that the group can be Fiber to bribe ⁇ electricity
- the substituted aryl group is suspected to be a halogen atom, ⁇ JS*, hydrogen, ⁇ , Xinjiang, carboxyl, and sew;
- 2-methyl 4-benzoic acid test 2-methyl 2-methylbenzylamino 2-methyl 3-methyl silk leg) P, 2-methylmethanthine leg) P, 2-methyl 2 methylamine, 2-methyl-fresh test, 2-methylmethylamino), 2-methyl ⁇ 2- ⁇ 3 ⁇ 4 methylamino) , 2-methyl ⁇ 3- «methylamine, 2-methyl ⁇ «methylamine ⁇ 2-methyloxime, 2-methylbenzylamine, 2-methylbenzylamine, 2 -Methyl 3, ⁇ 2 3 ⁇ 4*benzylamine, 2-methyl ⁇ 2 ⁇ 4 ⁇ 4 benzylamino) ⁇ , 2-methyl ⁇ ⁇ 2-methyl phenylamino) ⁇ , 2-methyl ⁇ 2 Benzylamine, 2-methyl 3,5-dimethyl benzoylamine, 2-methyl ⁇ 2 ⁇ 5-trimethoxybenzo JS*), 2-methyl ⁇ 3 ⁇ 5-trimethyl JS3 ⁇ 4), 2-methylamino 4-amino group,
- Pyrimidine 5 di-bromopyridine, thymine, cytosine, uridine, 5-pyrimidine, glucoside, and pyrimidine, each of which can be used as a prodrug as a salt or water, or as a decorative form .
- formula (1) is an AMPK activator.
- the invention relates to the use of activating AMPK for the preparation of a medicament for the treatment of a drapes or physiological condition which is ameliorated by an AMPK activator, wherein the activation of AMPK is at least one of Claim 1 or 2 to destroy a pharmaceutically acceptable nutritionally acceptable salt thereof for use in a mammal in need of such treatment.
- the invention discloses a method for activating AMPK in the preparation of a medicament for preventing or treating a disease selected from the group consisting of: pre-diabetes, insulin resistance, type 2 diabetes, X syndrome, metabolic syndrome Use of the activated oxime to at least one of the following elements: which is selected from the group consisting of formula (1), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, to be treated Mammals, thereby increasing cellular glucose.
- the invention discloses a method for activating AMPK in the preparation of a medicament for preventing or treating a disease selected from the group consisting of: pre-diabetes, insulin resistance, type 2 diabetes, X syndrome, metabolic syndrome Use of the compound, wherein the compound is at least one selected from the group consisting of the formula (2) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for the mammal in need of such treatment, thereby increasing the cell glucose.
- the invention relates to a method for activating ⁇ in the preparation of a medicament for preventing or treating ⁇ , wherein the activation
- the sputum is at least one type of sulphate, which is selected from the formula (1), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, to a mammal in need of such treatment, thereby
- the blood acid is derived from ester and body weight.
- the invention relates to the use of activating sputum in the preparation of a medicament for preventing or treating ⁇ , wherein the activation
- the sputum is at least one type of sulphate, which is selected from the formula (2), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, to a mammal in need of such treatment, thereby
- the blood acid is derived from ester and body weight.
- the present invention further comprises a drug, which comprises a combination of a formula (1) and a pharmaceutically acceptable carrier.
- the present invention further relates to a drug, which comprises a combination of formula (2) and a pharmaceutically suitable carrier.
- the medicament for treating pre-diabetes, insulin resistance, type 2 diabetes, x-m metabolic syndrome may comprise a second medicament.
- Suitable second agents include various classes, thiasodione, thienopyridin, and other AMPK activators.
- the present invention encompasses the administration of a pharmaceutically effective amount of any of the compounds of formula (2) and salts and prodrugs thereof. More suitably, the present invention also includes a human being, which has a preference for treating the human body of the present invention, has a pharmacy amount of 3 ⁇ 4 ⁇
- AMPK refers to the agonist-activated protein kinase.
- lingual urinary tract disease refers to a physiological condition, and the lake is positive for blood sugar higher than recommended.
- insulin resistance refers to a physiological condition in which the whole body or tissue including the liver, skeletal muscle, and adipose tissue is incapable of insulin.
- Type 2 diabetes also refers to non-insulin type diabetes or A «diabetes; refers to insulin production caused by metabolic disorders.
- Island *3 ⁇ 4 resistance, «often fasting blood glucose is higher than 10 0 3 ⁇ 4 ⁇ .
- 3 ⁇ 4S Syndrome refers to a physiological condition that has at least two of the following symptoms: fasting and high blood! 3 ⁇ 4 non-insulin-dependent sugar cane high blood pressure GROHE triester low high density protein cholesterol.
- the withdrawal of the present invention can result in a grape body greater than 30% by weight, a triglyceride amount greater than 35 wt%, and a body weight of more than 15%.
- Table 2 is produced by the method of Embodiment 2
- Table 3 is produced by the method of Example 4.
- Example 4 After the 3 2-methyl 4 chloro group obtained in Example 5 was dissolved in 20 liters of butanol, 4 3 ⁇ 4 ⁇ of 3- «methylamine and 6 3 ⁇ 4» of 3 ⁇ 4f were added. Mixed at 90 °01 ⁇ 24 hours. After cooling, the product was considered to be crystallized from water and butanol and from dimethylformene or ethanol. HPLC: 98%. The yield was 93%. Result 4. Table 4 is produced by the method of Example 6
- Table 5 is produced by the method of Example 7 Compound substituents produced by the method of Example 7 % C % H % N ESI-MS
- Example 8 After dissolving 4 rpm of 2-chloro 3 ⁇ 4 ⁇ in 20 liters of butanol, 5 Torr of 3-fresh methylamine and 6 rpm of triethylamine were added. Mixing; at 90 ° ⁇ 1 ⁇ 2 4 hours. After cooling, itH gives the product 3 ⁇ 4 and butanol and earns from dimethyl ketone or acetamidine to crystallize. HPLC: 3 ⁇ 4 ⁇ at 91%. The yield was 88%. Result 6.
- Table 6 is produced by the method of Example 8.
- mouse fibrin 3T3-L1 and human cancer cell HepG2 target the impact of AMPK activation of the cells with glucomannan DMEM fine recording liquid containing 10wt% fetal cattle gift (EBS ), 4 mM; fe--gluten (L-glutamine), 2 mM sodium pyruvate and 1 wt% penicillin I slreptomycin (Lake Life Technology, hvito n) at 37 V, 5 Culture in %(v/V)03 ⁇ 4 environment.
- EBS fetal cattle gift
- 4 mM fe--gluten (L-glutamine)
- 2 mM sodium pyruvate 2 mM sodium pyruvate
- penicillin I slreptomycin Lake Life Technology, hvito n
- 3xltf cells were seeded in ⁇ veil disks, and cells were treated with the indicated compounds for 30 hours after 24 hours, followed by dissolution of the cells and analysis by Western blotting. Equal amounts of protein were separated by electrophoresis with 12 ⁇ *sodium sulphate polypropyleneamineamine followed by transfer to a polyvinylidene fluoride membrane. The transferred polyvinylidene fluoride membrane was immersed in 3 wt% of cattle dissolved in PBS buffer. After serum albumin 60, they were added with MAPK (T3 ⁇ 4rl72) antibody (12000, Cell signaling), anti-AMPK antibody (1:2000 (vv), Cell signaling), anti-glucose transport protein.
- MAPK T3 ⁇ 4rl72
- the side glucose analogs (2-NBDQMolecular Probes) were analyzed for the effects of biochemical luminal glucose uptake in muscle cells C 2 C1 2 .
- QC1 2 cells were treated with a new AMPK activator at 37 ° C for 30 minutes. After adding 500 glucose analogs, the cells were cultured at room temperature for 5 times, and the cells were buffered with phosphorus ⁇ three times and 70% ( ⁇ ⁇ ) Ethanol fixed. The intracellular glucose analogs are deleted.
- Thymouracil 1 110 ⁇ 3.2
- mice were fed as high-fat diets, and mice were used as second-type sugar animals. 3 ⁇ 4 C57BI76J mice were housed at 22 ° C for 12 hours/day cycle. Feed high-fat diet 60%// with unlimited diet. Fat feet or normal feed.
- the parent-to-be-produced « ⁇ of the profitable grape grain is greater than 30wt%, the triglyceride is more than 35wt%, and ⁇ 15% or more.
- J f is only a preferred embodiment of the present invention, and is not intended to cover the scope of protection of the present invention, and other equivalent changes made by the spirit of the present invention should be the same as that of the present invention. protected range.
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Abstract
本发明关于一种活化AMPK的化合物及其在制备用于治疗可被AMPK活化剂改善的疾病或生理状况预防或治疗疾病，包括前期糖尿病、胰岛素抵抗、第二型糖尿病、X-症候群、代谢症候群及肥胖的药物中的用途。本发明所提供的化合物可降低血浆葡萄糖量大于30wt%，降低三酸甘油脂量大于35wt%，并且降低体重15%以上。
Description
一种活化 AMPK的化合物及其用途
技术领域
本发明关于化 尤指一种活化 ΑΜΡΚ(ΑΜΡ-活化蛋白激 的化 及其在制备用于治疗可被 ΑΜΡΚ活化剂改善的鋪或生理状况预防或治疗鋪，包括灘唐尿病、胰岛細亢、 第二型糖尿病、 X症候群、代谢症候群 的药物中的用途。
背景技术
ΑΜΡΚ明确为细胞能量的感应器及能量需求的响应者。 ΑΜΡΚ为异三元体由催化性 α次单元体、调 节性 β、 Υ次单元体组成， 所有次单元体在 *†亥生物中具高度保留性。 AMPK活化通过其上游激酶如 L BL钙离子 / ^^素 的蛋白质磷酸 (Ca2+/Calmodulin dependent kinase)及 ΊΆΚ1磷酸化 α次单 元体具保留性的第 172苏胺 由生理或病理压力造成高 ΑΜΡ/ΑΓΡ比例亦活化 AMPK。 AMPK活 te^f赚解代谢 ¾4行并抑制合成代谢,通 、 ΑΓΡ消 足进 ΑΓΡ生«而恢复细胞的能量 平衡。
作为一种能量代谢 节者， AMPK被认为; ¾删症候群，包括第二型糖藤、心血管麵、 脂肪肝等的一具潜力的药物标的。 许多代谢症候群都与胰岛素抵抗有关。 胰岛素抵抗为一病理状态， 在 此状况下细 ^¾法对胰岛素进行响应， 因 J«^¾中过多的葡萄糖无法移除至骨路«脂肪组织。 ^几肉 细胞中， AMPK活化以非胰岛素 生方式， 通过转录调觸加葡萄糖运输蛋白 (GLUT4)的表现量， 并诱导 GLUT4转移至细薩上导致细胞摄取葡萄糖速率增加。 AMPK活化亦分别通珊制乙酰綱 A 羧化酶 (acetyl-CoA caAoxylase)及羟甲基戊二酸单酰綱 A 酶（HMG€oA reductase)而抑制脂肪酸 扉固醇的合成。親 AMPK活化导 ¾ 录因子的抑制，包括固醇调节元件结 白 (SREBP-lc), 棚^ 元件结 白转录因子 (ChREBP)和肝核因子 4a(H F,,并下降调节脂肪酸的合厳 糖质新生作用相关酵素的蛋白质表 纖现，均支持 AMPK作为代谢症候群 編 的治疗标的。
AMP为天然 AMPK活化剂， 然而， AMP为一不稳定化^ 且于细胞外 ^¾ AMP会引发 受体 (purinetgic receptor)传达的讯息传递（可能导致细胞凋亡 )。 因此， 许多研 ¾Λ ^于 AMPK活 化剂的开发。 目前已知高 ¾¾的 5- 1¾咪唾 ~甲 J -l-(W 呋喃核糖苷 (MCAR)及 明（metfoimin) 化^ ¾可活化生物体内的 AMPK。 其中 metformin已^!于治疗前期糖尿病、胰岛素抵抗、 X 候群、 第二型糖藤。然而， AMPK活化剂細 '删包括乳酸中毒症,尤其当病人有 '賺不 的情况。 因 J« ^切需要 新颖且具较低有效 较少副作用的 AMPK活化剂。
发明内容
有鉴于此， 本发明的目的在 f共一种活化 AMPK的化^ ^及^ ^制备用于治疗可被 AMPK活化 剂改善的鋪或生理状况预防或治疗鋪，包括前期糖尿病、 第二型糖尿病、 X 候群、代谢症候群及 月瞧药物中的用途。
为¾^^目的， 本发明 #ί共式 (1)及式 (2)化 及其互 $
(2)
及其医药上可接受的盐，其中 R2表示 子、 素原子、 ¾*、胺基、 JS*带一或二个最长十 « 的取储、 氢 羧基、硝基磺基、縫、 基、垸氢 垸纏、环縫、被取 ί腿、被 取働基被取徹基、 、芳縫、被取代芳縫、芳滅 6表示紘胺基、氢 一腿 (单取 其中 R表示卤素原子、 ¾*、 JS*、 JS*带一或二个最长十«的取^ *、 氢«、幾基、 硝基磺基、縫、纖基、垸氢德、垸纏、环縫、被取 ί腿、被取代烯基、被取代炔基、酰 基芳¾*、被取代芳¾*、芳«； R3表示 、子或最多十碳的^ ¾ 或其互 其医药上可 接受的盐，并且一 ΑΜΡΚ活化剂包括所述嘌呤及嘧 >¾¾ 汙生物或其医药上可接受的盐以作为一活性化
¾]¾取^*^义与 相同，其中
所 示氢輸 ~OH;
所述 素原子表示氟、氯、漠、殃；
所纖絲 ^" ¾;
所述氢 «t^"SH;
^ ^-Qp R,其中此处 R^u/ti、子、 被取 芳^、被取代芳； ¾ 所述硝絲 ^"N(¾;
所述磺 示^" S(¾ ; 其中此处 R^U/ti、子、 ^被取
所 示直链或支链至多 子，其中 喊不 口基团包括甲基、丙基、异丙基 丁 基 乙輸、 ¾)基、 乙炔基丙炔基 2-炔£¾及其它符合^的基团；
所過皮取 括 1至 7个取^ ¾如¾*、氢«、 m*、垸氢 卤素原子、垸 纏、酰輸、 JS*、羧基、磺基、 β及其它，从而使 团可以被纖到贿的^ 電
所 示一 NR ',其中 R及 R ±«示 ti、子、 被取 芳^、被取代芳烃 基如本 ；
所«氢« ^示^ "SR,其中 R ¾*、被取 芳^、被取代芳; IS*如本 亓 ； 所 示^" OR,其中 R ¾*、被取 芳¾*、被取代芳¾*如本 亓 ； 所述环^ ¾t示含 3-15 子的单个或多个环
所述 示^" C(0)R,其中 R指錄子、 ^被取 芳^、被取代芳; IS*如本 亓定 义；
所纖嫌示芳香族环化碳基
所碰取代芳嫌示芳 ^碰括卤素原子、紘 JS*、氢德、垸輸、疆、羧基、 縫如本 獻；
所 示^" OAr,其中 Ar指芳 被取代芳¾*如本 亓 ；
因 交佳的 ΑΜΡκ活 括： 腺 、 2-JS¾^甲胺基 、 2-胺基^^ 丁 、 2-腿 丙胺基 p 、 2-胺基 异戊 、 2-胺基 ejt基 、
呤、 2-胺基 ^丁 、 2-腿 基 P 、 2-JS¾^己 、 2-胺基 4¾» 、 2-
2-胺基 3-m¾s* 2-胺基 、 2-胺基 2-漠繊基) P 、 2-胺基 3-漠 基 、 2-胺基 漠纖基 、 2-胺基 · <2-Λ¾¾基) p 、 2-胺基 3- 氟漠 2-胺基 2-腿 4苯甲胺基 、 2-胺基 · <2-甲基苯甲胺 、 2-胺基 · <3-甲基苯甲胺基票呤、 2-胺基 · <~甲基苯甲胺基 ) 、 2-胺基 · <2-«甲胺基票呤、 2-胺基 -tt甲胺基 ) 、 2-胺基 · <·«甲胺基 ) 、 2-胺基 · <2-Λ¾甲胺基 ) 、 2-胺基 · <3-Λ¾甲 腿 2-胺基 甲胺 、 2-胺基 膽胺 、 2-胺基 甲腿
2-胺基 -二縫苯甲胺基 2-胺基 3,~二¾*苯甲胺基 2-胺基 2,~二¾¾苯甲胺基) ^ 2-胺基 · <2-甲 甲胺基 ) 、 2-胺基 ^23-二甲 «苯甲胺基 ) 、 2-胺基 二甲 « 苯甲胺翁 、 2-胺基 · <2Α5-三甲 «苯甲胺翁 、 2-胺基 · <3Α5-三甲 H¾苯甲胺基) 、 甲胺 基 、 &Ζ ^^ 丙胺基 P 、 异丁胺基 、 异戊胺基 胺基 、 丙腿嘌 呤、 丁胺基 P 、 W 基 P 、 W、己 、 6·繊基 Ρ 、 6<2-¾»基 、 6<3-« 胺基) Ρ 、 6<Φ¾»基) Ρ 、 6<2-漠纖基 、 6<3-漠纖 、 6<Φ漠纖基 、 6<2-氟
6<3-*¾S*)^ 6<-t¾S*)p^ 6·苯甲胺基 、 6<2-甲基苯甲胺 、 6<3- 甲絲甲胺基) P 、 6<Φ甲基苯甲胺 、 6<2 甲腿 6<3-鮮甲腿 、 6<-«¥ 腿 6<2 甲胺 、 6<3 甲胺基 6<~絲甲腿 6<3·？膽腿
6^¾¾甲胺基 6<2,3-二¾*苯甲胺 、 6<3,~二¾*苯甲胺 、 6<2,~二¾¾苯甲胺 基)嘌呤、 6<2-甲輸苯甲胺基) 、 6(23-二甲輸苯甲胺基)嘌呤、 6<3 二甲輸苯甲胺基) 、 6<2,4,5-三甲章 I*苯甲 JS*) 、 6<3,4 三甲章 I*苯甲胺基 ) 、 2-¾¾ ^甲胺基 、 2- ^Ζ 基 Ρ 、 2-録 异丁胺基 Ρ 、 2-¾¾ 丙胺基 P 、 2-録 异 基 P 、 2-録 4己 、
2擔 ^、丙胺基 2-¾¾^丁胺基 p 、 2德 ·^己胺基卩 、 2-羟 基 纖基 ρ 、
2-録 ¾¾t基 2 · <2-漠纖基 2 3-漠纖基 2 漠纖基
、 2 -鍵繊 、 2 、 2 4苯甲 、 2- - 2- 甲基苯甲胺基 ) 、 2-¾¾ <3-甲基苯甲胺基 ) 、 2-» <~甲基苯甲胺基 ) 、 2- - 2- 甲腿 2 -鮮甲腿 2 鮮甲胺翁 、 2 2- 甲胺 、 2 - 甲胺基 2 甲胺基 2 3 甲胺基
苯甲胺基)嘌呤、 -^^ 二^苯甲胺基)嘌呤、 2-» <3,~二¾*苯甲胺基)嘌呤、 2-
^<2,~二¾¾苯甲胺 、 2-¾¾ <2-甲 甲 JS¾) 、 S-^^^ -二甲 甲 JS¾) 、 ^^^O二甲章 I*苯甲胺基 ) 、 2-¾¾ <2A5-三甲章 I*苯甲胺翁 、 2-¾¾ <3A5-三甲章 I* 苯甲胺基 ) 、 2-甲基 A甲胺基 、 2-甲基 ^^Jt基 、 2-甲基■ ^异丁胺基 、 2-甲基 A丙胺基 ^ 2-甲基 ^ 基 P 、 2-甲基 4己 、 2-甲基 、丙 、 2-甲基 、丁 、 2-甲基 戊胺基 、 2-甲基 己胺基 、 2-甲基 4 基 、 2-甲基 · <2-¾»基 ) 、 2- 甲基 " <3-¾» 、 2-甲基 2-甲基 2-漠纖 、 2-甲基 3-漠繊基) ^ 2-甲基 漠¾¾)卩 、 2-甲基 2-t¾ 、 2-甲基 -氟漠繊 、 2-甲基
、 2-甲基 4苯甲驗 ^、 2-甲基 2-甲基苯甲胺基 2-甲基 3-甲絲甲腿) P 、
2-甲基 甲絲甲腿) P 、 2-甲基 2 甲胺 、 2-甲基 -鮮甲驗 、 2-甲基 甲胺基 ) 、 2-甲基 · <2-Λ¾甲胺基 ) 、 2-甲基 · <3-«甲胺 、 2-甲基 · <·«甲胺 ^ 2-甲基 觫甲胺翁 、 2-甲基 苯甲胺 、 2-甲基 苯甲胺 、 2-甲基 3,~二¾*苯甲胺 、 2-甲基 ~二¾¾苯甲胺基) Ρ 、 2-甲基 · <2-甲輸苯甲胺基)嘌 呤、 2-甲基 ^ 二甲輸苯甲胺翁 、 2-甲基 3,5-二甲輸苯甲胺翁 、 2-甲基 · <2Α5-三甲氧 基苯甲 JS*) 、 2-甲基 · <3Α5-三甲 甲 JS¾) 、 2-甲胺基 4胺基 、
2 丁胺基 、 2-丙胺基 4胺基 P 、 2 戊腿4 、 2-己腿 、 2 丙胺 基 4胺基 P 、 2 丁胺基 胺基 P 、 2-环戊胺基 胺基 P 、 2 己胺基 胺基 P 、 胺基 、 2·<2-¾» 胺基 P 、 2·<3-¾»基)^胺基 、 2 ¾» 、 22-« 胺 、 23-*¾S*>^»^ 2 t¾S¾>^胺基 P 、 2<2-漠繊基)^胺基 P 、 2·<3-漠纖基)^胺基 P 、 2·<Φ漠纖基 ·胺基 Ρ 、 2-苯甲胺基 4胺基 Ρ 、 2<2-甲基苯甲胺基)^ 胺基 、 2·<3-甲基苯甲胺基 ·胺基 、 2·<~甲基苯甲胺基 ·胺基噪呤、 2·<2- 甲胺基 ·胺基噪 呤、 2·<3-鮮甲腿)^胺基 Ρ 、 2·<Φ鮮甲胺 、 2·<2 甲胺 、 23-« 甲腿) ^胺基 2 甲胺 ¾■ ^胺基 Ρ 、 2·<3·？膽腿 ·胺基 2 ¾¾苯甲胺 胺基 2<2,3-二¾*苯甲胺 胺基 2<2,~二¾¾苯甲胺 胺基 P 、 2<3,~二¾«甲胺 基)^胺基 、 2·<2,3-二甲 «苯甲胺基)^胺基 、 2·<2,3-二甲 «苯甲胺基)^胺基 、 -二 甲葷基苯甲胺 ¾^»f^、 2·<2,4,5-三甲葷基苯甲胺 ¾^J»f^、 2·<3,4,5-三甲葷基苯甲胺 ¾^JS* 2-甲胺基 錄 、 2-异丁胺基 錄 、 2-丙腿 錄 、 2-异 戊腿 錄 、 2 、丙腿 錄 、 2 丁胺基 4錄 、 2 、戊腿 錄 、 2 、己腿 錄 、 2-纖基 4錄 、 2·<2-¾» 錄 、 2·<3-¾»基)^
2 -« 胺¾ ^錄 、 2<2-漠¾¾> ^錄 、 2<3-漠¾*> ^錄 、 2<~漠纖基) ^錄 、 2-苯甲胺基 ¾¾ 、 2·<2-甲基苯甲胺^ 2·<3-甲基苯甲胺^ 2·<~甲基苯甲 胺¾ ^錄 、 2·<2 甲胺基) ^錄 、 2<3 甲胺 錄 、 2 -«¥JS*>^¾* ^ 2<2-«甲胺基)^ 2<3-*¾甲胺基)^ ¾ ^票呤、 2·<~ 甲胺基)^ ¾¾P票呤、 23- 砍苯甲胺 錄 、 2·<Φ¾¾苯甲胺基) ^錄 、 二 ¾¾苯甲腿) ^錄 、 2·<2,Φ二 ¾«甲胺基) ^錄 、 2<3,~二¾«甲腿) ^錄 、 二甲 甲腿) ^錄 、 2·<2,3-二甲 «苯甲胺基)^ 嘌呤、 2<3 二甲 «苯甲胺基)^ 嘌呤、 2·<2Α5-三甲 «苯甲胺 基)^ 2·<3Α5-三甲 «苯甲胺^ ^-¥«^ 2-胺纖 Ρ 、 2-¾»^ 2-甲搬 、 2-胺基 4錄 、 2, 二錄 、 2-甲基 ·6錄 、 2-胺基 4氢德 、 2擔 4氢赫 、 2-甲基 4氢德 Ρ 、 2-氢 ¾¾» 、 2-氢德 4錄票 呤、 2,^二氢德 、 2-氢德 4甲基 、 2-氢德 、 2-氢德 丙基 、 2-i¾t嘌 呤、 2-i¾ 氢驗 、 2-^¾4甲 、
胺基 、 2-丙¾| 、 2-丙基 4¾¾ 、 2-丙基 4氢 β 、 2-丙基 4甲胺基 、 2-丙基 4乙 胺基 2-丙基 4丙 、 2-腿 苯甲胺基 P 、 2-^6·苯甲 、 2-丙基 苯甲胺基嘌 呤、 2-^¾ ^纖基 P 、 2-丙基 4¾» 、 2-苯甲搬 、 2-苯甲基 4錄 、 2-苯甲基 4氢 赫 、 2-苯甲基 甲胺基 2-苯甲基 基 P 、 2-苯甲基 丙 、 2-¾»^ 2- 雜 4錄 、 2-雜 氢德 P 、 2-雜 甲胺基 P 、
2-雜 4丙腿嘌
呤、 2-氢 «- -2-异戊烯纖 、 2-¾^-2-异戊烯纖 、 2-丙基 - -2-异戊烯纖 、 2-苯甲 基 _2 戊烯搬 、 2 _ _2_异戊烯搬 、 2-· 、 2-氯 4錄 、 2-氯 4氢赫票 呤、 2_氯 甲胺基 P 、 2-氯 丙胺基 P 、 2-氯 苯甲胺基 P 、 2-氯 4纖基嘌 呤、 2-氯- -2-异戊烯詹 、 2- 、 2-氟 4錄 、 2-氟 4氢赫 、 2-氟 甲 、 2-氟 基嘌呤、 2-氟 丙胺基嘌呤、 2-氟 苯甲胺基嘌呤、 2-氟 纖基嘌呤、 2-氟 - -2-异戊烯基 腺 P 、 2-静 、 2 錄 、 2 氢德 P 、 2 甲胺基 P 、 、 2- ^^丙胺基 Ρ 、 2 苯甲胺基 Ρ 、 2 纖基 Ρ 、 2善 -2-异戊烯搬 、 2·? 、 2 錄 、 2 氢德 、 2 甲胺基 、 2 ¾t基 、 2 丙胺基 P 、 2^ 苯甲 、 2 ¾» 、 2善 -2-异戊烯纖 Ρ 、 2-氢 、 2-丙基 -Ν6- 环 、 2-苯甲基 、 2 -雜 、&^ 、 2-氯 -N6- 环 、 2-氟- 、& ¾| 、 2善 、&^ 、 2善 、 &¾| 、 2-腿
-3-甲基丁 2烯胺基 ) 、 2-¾¾ < ~¾¾-3-甲基丁 2烯胺翁 、 2-氢»^< ~¾*-3-甲基丁 2烯胺 ¾ 、2-甲基 ¾¾-3-甲基丁 2烯胺翁 、2-¾ < ~¾¾-3-甲基丁 2烯胺翁 、2-丙基 ¾¾—3-甲基丁 2烯 2-苯甲基 · < ·¾¾-3-甲基-丁 2烯胺翁 、 2-¾¾ < ~¾¾-3-甲基丁 2 烯 JS*yf^、2-m¾ < ~¾¾-3-甲基丁 2烯 JS¾) 、2-氟 · < ·¾¾-3-甲基丁 2烯胺翁 、2-^ < ~ 縫 _3-甲基丁 2烯胺 、 2- <4-¾¾-3-¥-*-Τ 2烯腿 2 &¾ ¾¾-3-甲基丁 2 烯胺基 2-胺基 霞胺基 Ρ 、 2-¾¾ ^鰣胺基 P 、 2-氢 鰣胺基 P 、 2-甲基 糠 醇 、 2-¾ ^辦 、 2-丙基 4霞胺基 P 、 2-苯甲基 4霞 、 2-雜 辦 胺基 2-氯 辦 、 2-氟 4霞 、 、 2 霞 、 2- 环¾ ^辦驗 、 2-腿 4乙赚基 p 、 2- 甲基 4乙 β基 、 2- ^^乙 «基^票呤、 2-丙基 4乙 «基^票呤、 2-苯甲基 4乙 «基^票呤、 2- ^乙 »基 、 2-氯> ^乙 »基 Ρ票呤、 2-臭> ^乙 «基 、 2 乙 »基 、 2-^^-6- 乙«基 、 2-二甲 ¾«^¾¾ 、鸟粪 、黄 、次黄 、 ^m ^
嘧啶、 5 二錄密啶、胸腺嘧啶、胞嘧啶、尿密啶、 5- 嘧啶、 苷、 錄嘧 P定其中每一个可作 为盐、水^^作为前体药，或作为一飾誦形式存在。
进一步地，其中式（1)化^ #为 AMPK活化剂。
进一步地，其中式 (2)化^ #为 AMPK活化剂。
本发明 共一种活化 AMPK的化 在制备用于治疗可被 AMPK活化剂改善的鋪或生理状况 的药物中的用途，其中所述活化 AMPK的化 为至少一种有嫩懂的化 其选自权利要求 1或 2 滅其医药学 营养学上可接受的盐， 以舒需此治疗的哺乳动物。
本发明 共一种活化 AMPK的化^ ¾在制备用 ¾防或治疗选自由以下 «的群的生理状) 疾 病： 前期糖尿病、胰岛素抵抗、 第二型糖尿病、 X 候群、代谢症候群的药物中的用途，其中所述活化 ΑΜΡΚ的化 为至少一种 «U量的化^^其选自式（1)化^^ /或其医药学 营养学上可接受 的盐， 以^ 需此治疗的哺乳动物， 从而增加细胞葡萄糖。
本发明 共一种活化 AMPK的化^ ¾在制备用 ¾防或治疗选自由以下 «的群的生理状) 疾 病： 前期糖尿病、胰岛素抵抗、 第二型糖尿病、 X 候群、代谢症候群的药物中的用途，其中所述化合 物为至少一种 « ^量的化^^其选自式 (2)化 或其医药学 营养学上可接受的盐， 以^ 需此治疗的哺乳动物，从而增加细胞葡萄糖。
本发明 共一种活化 ΑΜΡκ的化^ ¾在制备用«防或治疗 ω的药物中的用途,其中所述活化
ΑΜΡΚ的化 为至少一种 «U量的化^^其选自式（1)化^^ /或其医药学 营养学上可接受 的盐， 以^ 需此治疗的哺乳动物， 从而) 哺乳动物的血 酸 由酯及 体重。
本发明 共一种活化 ΑΜΡΚ的化^ ¾在制备用«防或治疗 ω的药物中的用途,其中所述活化
ΑΜΡΚ的化 为至少一种 «U量的化^^其选自式 (2)化^^ /或其医药学 营养学上可接受 的盐， 以^ 需此治疗的哺乳动物， 从而) 哺乳动物的血 酸 由酯及 体重。
本发明进一步 #ί共了一药物， 该药 »含« ^量的式（1)化^ #与药学上合适的载 结合。 本发明进一步 #ί共了一药物， 该药 »含« ^量的式 (2)化^ #与药学上合适的载 结合。 本发明对于治疗前期糖尿病、胰岛素抵抗、 第二型糖尿病、 x-m 代谢症候群的药物可含第二 种药物。 合适的第二种药剂包括各种 类、 噻唾二酮、 噻吩并吡 P定 其它 AMPK活化剂。
如本文所述， 本发明包括 乳类施用药学上有效荆量的 及式 (2)的任何化合物与其盐及前药。 更适合地， 本发明亦包括对人 其偏好需要治疗本 亓述的 ^^«的人类， 細药学上有 ¾ ^量的
5¾1)及 5¾2)的 化
細的术语 "AMPK"指 赚苷活化蛋白激酶。
腦术语 '靈唐尿病"指一生理状况， 湖正为 血糖高于薦亳 爐旦低于 140亳
¾S 的术语 "胰岛素抵抗"指一生理状况， 其中全身或组织包括肝脏、 骨骼肌、脂肪组织无法 对胰岛素
腦术语 "第二型糖尿病，，亦指非胰岛素働型糖尿病或成 A «糖尿病； 指代谢失调引 起的胰岛素生产不足 岛*¾抗， «常为空腹血糖高于 1 0亳¾ ^。
¾S 的术语 症候群"指一生理状况， 射正至少有两个以下症状： 空腹高血！ ¾非胰岛素依 赖型糖藤) 高血压 高儀三酯 低高密 蛋白胆固醇。
本发明所撤的化 可 赚葡萄體大于 30wt%, 三酸甘油脂量大于 35wt%,并且随 体重 15%以上。
具体实施方式
实施例 1
2-胺基 甲胺
将 4毫摩尔 2-胺基 4氯嘌呤溶解于 20亳升的丁醇后,加入 5毫摩尔的 3-¾¾甲胺及 6毫摩尔的三乙 胺。 混^ ¾于90°0½ 4小时。 冷却后， it虑得到产物后¾7及丁醇 «并从二甲基甲纖或乙 辱到 结晶。 HPLC: ^于 98%。 产率 95%。 结果録 1。
表 1以实施例 1方法制造的化^ ¾
环丁胺基 53.0/52.9 6.1/5.9 40.9/41.1 205
环戊胺基 54.5/55.0 6.3/6.5 39.2/38.5 219
环己胺基 56.8/56.9 6.8/6.9 36.4/36.2 233
苯胺基 58.5/58.4 4.6/4.5 36.9/37.1 227
2-氯苯胺基 51.0/50.7 3.4/3.5 32.3/32.2 261
3-氯苯胺基 50.2/50.7 3.7/3.5 32.8/32.2 261
4-氯苯胺基 50.6/50.7 3.7/3.5 32.5/32.2 261
2-漠苯胺基 42.5/43.3 3.3/3.0 27.1/27.5 306
3-漠苯胺基 42.2/43.3 3.5/3.0 27.6/27.5 306
4-溴苯胺基 43.1/43.3 2.9/3.0 27.7/27.5 306
2-氟苯胺基 54.0/54.1 3.5/3.7 34.6/34.4 245
3-氟苯胺基 54.4/54.1 3.8/3.7 34.1/34.4 245
4-氟苯胺基 54.7/54.1 3.6/3.7 34.5/34.4 245
苯甲胺基 59.6/60.0 5.2/5.0 35.2/35.0 241
2-甲基苯甲胺基 61.1/61.4 5.4/5.5 33.5/33.0 255
3-甲基苯甲胺基 61.5/61.4 5.3/5.5 33.2/33.0 255
4-甲基苯甲胺基 61.8/61.4 5.7/5.5 32.5/33.0 255
2-氯苯甲胺基 51.1/52.5 4.3/4.0 31.1/30.6 276
3-氯苯甲胺基 52.1/52.5 3.9/4.0 31.5/30.6 276
4-氯苯甲胺基 52.6/52.5 3.8/4.0 30.4/30.6 276
2-氟苯甲胺基 55.2/55.8 4.2/4.3 32.9/32.5 259
3-氟苯甲胺基 56.1/55.8 4.0/4.3 32.6/32.5 259
4-氟苯甲胺基 55.3/55.8 4.5/4.3 32.6/32.5 259
3-碘苯甲胺基 40.1/39.4 2.7/3.0 23.5/23.0 367
4-羟基苯甲胺基 56.1/56.2 4.8/4.7 33.0/32.8 257
2,3-二羟基苯甲胺基 53.1/52.9 4.0/4.4 30.5/30.9 273
3,4-二羟基苯甲胺基 53.2/52.9 4.5/4.4 30.1/30.9 273
2,4-二羟基苯甲胺基 53.6/52.9 4.3/4.4 30.8/30.9 273
2-甲氧基苯甲胺基 57.1/57.8 5.5/5.2 31.3/31.1 271
2,3-二甲氧基苯甲胺基 56.4/56.0 5.8/5.4 27.1/28.0 301
3,5-二甲氧基苯甲胺基 56.7/56.0 5.1/5.4 27.8/28.0 301
2,4,5-三甲氧基苯甲胺基 54.1/54.5 5.0/5.5 25.6/25.4 331
3,4, 基苯甲胺基 54.1/54.5 5.6/5.5 25.8/25.4 331
6<3 甲胺
将 4毫摩尔 氯 P票冷溶解于 20毫升的丁醇后，加入 5毫摩尔的 3-t¾甲胺及 6毫摩尔的三乙胺。混 于 90°Q½ 4小时。 冷却后， 虑得到产物后以水及丁醇清洗并从二甲基甲纖或乙醇得到结晶。 HPLC: 于 97%。产率 94%。 结果
表 2以实施例 2方法制造的化^ ¾
苯胺基 62.6/62.5 4.5/4.3 32.9/33.2 212
2-氯苯胺基 53.5/53.8 3.4/3.3 28.8/28.5 247
3-氯苯胺基 53.2/53.8 3.4/3.3 28.7/28.5 247
4-氯苯胺基 53.6/53.8 3.1/3.3 28.9/28.5 247
2-溴苯胺基 44.9/45.5 3.1/2.8 24.4/24.1 291
3-溴苯胺基 45.9/45.5 3.1/2.8 25.0/24.1 291
4-溴苯胺基 44.9/45.5 3.4/2.8 24.2/24.1 291
2-氟苯胺基 57.5/57.6 3.3/3.5 30.9/30.6 230
3-氟苯胺基 57.9/57.6 3.4/3.5 30.5/30.6 230
4-氟苯胺基 57.5/57.6 3.7/3.5 30.3/30.6 230
苯甲胺基 64.2/64.0 5.1/4.9 30.7/31.1 226
2-甲基苯甲胺基 65.0/65.3 5.6/5.5 29.4/29.3 240
3-甲基苯甲胺基 65.1/65.3 5.8/5.5 29.1/29.3 240
4-甲基苯甲胺基 65.8/65.3 5.1/5.5 29.1/29.3 240
2-氯苯甲胺基 55.2/55.5 3.8/3.9 27.1/27.0 261
3-氯苯甲胺基 55.9/55.5 3.7/3.9 27.4/27.0 261
4-氯苯甲胺基 55.6/55.5 3.6/3.9 27.8/27.0 261
2-氟苯甲胺基 58.9/59.3 4.5/4.1 29.1/28.8 244
3-氟苯甲胺基 59.1/59.3 4.2/4.1 28.7/28.8 244
4-氟苯甲胺基 59.8/59.3 3.9/4.1 28.5/28.8 244
3-碘苯甲胺基 41.1/41.0 3.2/2.9 20.1/19.9 352
4-羟基苯甲胺基 58.9/59.7 4.8/4.6 29.3/29.0 242
2,3-二羟基苯甲胺基 56.9/56.0 4.1/4.3 26.4/27.2 258
3,4-二羟基苯甲胺基 56.5/56.0 4.4/4.3 27.5/27.2 258
2,4-二羟基苯甲胺基 56.7/56.0 4.1/4.3 26.9/27.2 258
2-甲氧基苯甲胺基 60.6/61.2 4.5/5.1 28.1/27.4 256
2,3-二甲氧基苯甲胺基 59.3/58.9 5.2/5.3 24.2/24.5 286
3,5-二甲氧基苯甲胺基 59.2/58.9 5.6/5.3 24.1/24.5 286
2,4,5-三甲氧基苯甲胺基 57.5/57.1 5.9/5.4 21.5/22.2 316
3,4,5-三甲氧基苯甲胺基 57.4/57.1 5.5/5.4 21.6/22.2 316
实施例 3
2擔 氯
将 4 ¾ ^尔 2-胺基 4氯 溶解于 35亳升 50wt%硫 ,加入 5 ¾ ^尔的硝酸钠。混^ ¾于 -10 小时后再于 50°Q½ 1小时。 冷却后， 虑得到产物后以水及丁醇«并从二甲基甲纖或乙醇 得到结晶。 HPLC: 于 98%。产率 86%。 MS (ESI)nVe 170.88 (M+H^); lHNM MSQ 36): 8.01 (s,
1H, =CH-N), 1326 (s, 2H, OH和 NH).
实施例 4
2德 甲胺
将自实施例 3所得的 3 ¾ ^尔 2-¾¾ ^氯 溶解于 20亳升的丁醇后,加入 4 ¾^尔的 3-¾¾甲胺 及 6 tt尔的三 ¾f。 混^ ¾于90°0½ 4小时。 冷却后， 虑得到产物后以水及丁醇清洗并从二甲基 甲 β或乙醇得到结晶。 HPLC: 于 97%。产率 93%。 结果 3。
表 3以实施例 4方法制造的化^ ¾
丙胺基 49.8/49.7 5.3/5.7 36.5/36.2 194
异丁胺基 52.4/52.2 6.5/6.3 33.5/33.8 208
异戊胺基 54.1/54.3 6.9/6.8 31.9/31.7 222
己胺基 56.7/56.2 7.1/7.3 29.9/29.8 236
环丙胺基 50.1/50.3 4.9/4.7 36.7/36.6 192
环丁胺基 52.9/52.7 5.5/5.4 39.6/34.1 206
环戊胺基 54.9/54.8 6.2/6.0 31.5/31.9 220
环己胺基 57.8/56.6 6.1/6.5 29.5/30.0 234
苯胺基 57.9/58.1 4.1/4.0 30.9/30.8 228
2-氯苯胺基 50.1/50.5 3.3/3.1 27.1/26.8 263
3-氯苯胺基 50.3/50.5 3.6/3.1 26.6/26.8 263
4-氯苯胺基 49.8/50.5 3.5/3.1 27.3/26.8 263
2-溴苯胺基 43.5/43.2 2.9/2.6 22.1/22.9 307
3-溴苯胺基 43.1/43.2 2.1/2.6 23.6/22.9 307
4-渙苯胺基 43.5/43.2 2.4/2.6 23.1/22.9 307
2-氟苯胺基 54.1/53.9 3.7/3.3 28.1/28.6 246
3-氟苯胺基 54.6/53.9 3.5/3.3 27.9/28.6 246
4-氟苯胺基 53.3/53.9 3.1/3.3 29.4/28.6 246
苯甲胺基 60.3/59.7 4.4/4.6 28.7/29.0 242
2-甲基苯甲胺基 61.4/61.2 5.8/5.1 27.1/27.4 256
3-甲基苯甲胺基 60.8/61.2 5.2/5.1 27.7/27.4 256
4-甲基苯甲胺基 62.0/61.2 4.8/5.1 27.2/27.4 256
2-氯苯甲胺基 52.5/52.3 3.5/3.7 25.8/25.4 277
3-氯苯甲胺基 52.4/52.3 3.4/3.7 25.9/25.4 277
4-氯苯甲胺基 52.1/52.3 3.9/3.7 25.5/25.4 277
2-氟苯甲胺基 55.7/55.6 4.1/3.9 26.9/27.0 260
3-氟苯甲胺基 55.2/55.6 4.2/3.9 27.3/27.0 260
4-氟苯甲胺基 55.9/55.6 3.4/3.9 27.7/27.0 260
3-碘苯甲胺基 39.5/39.3 2.8/2.7 18.6/19.1 368
4-羟基苯甲胺基 55.4/56.0 4.5/4.3 27.7/27.2 258
2,3-二羟基苯甲胺基 52.9/52.7 3.8/4.1 25.4/25.6 274
3,4-二羟基苯甲胺基 52.1/52.7 4.4/4.1 25.7/25.6 274
2,4-二羟基苯甲胺基 52.9/52.7 4.6/4.1 24.8/25.6 274
2-甲氧基苯甲胺基 57.1/57.6 4.2/4.8 26.7/25.8 272
2,3-二甲氧基苯甲胺基 54.9/55.8 5.5/5.0 23.4/23.2 302
3,5-二甲氧基苯甲胺基 56.1/55.8 4.8/5.0 23.4/23.2 302
2,4,5-三甲氧基苯甲胺基 54.0/54.4 5.6/5.2 21.5/21.1 332
3,4,5-三甲氧基苯甲胺基 54.5/54.4 5.3/5.2 21.3/21.1 332
实施例 5
2-甲基 氯
将 3 ¾^尔2 氯 溶解于 20毫升丁醇后，加入 4轉尔的甲基氯化锰。混 于钯催化下于 80 1 ^ 24小时。冷却后， ¾i 得到产物后^及丁醇清洗并从二甲基甲 ¾或乙醇得到结晶。 HPLC: ^^于 97%。 产率 91%。
实施例 6
2—甲基 _ <3 甲胺
将自实施例 5所得的 3 2-甲基 4氯 溶解于 20亳升的丁醇后,加入 4 ¾^尔的 3-«甲胺 及 6 ¾»的三 ¾f。混 于 90 °0½4小时。冷却后， 虑得到产物后以水及丁醇 并从二甲基 甲 β或乙醇得到结晶。 HPLC: 于 98%。产率 93%。 结果 4。
表 4以实施例 6方法制造的化^ ¾
实施例 7
2·<3 甲胺
将 4 尔 驢 溶解于 20毫升的丁醇后,力口入 5 尔的 3-鮮甲胺及 6轉尔的三乙 胺。 混 于 90°C 4小时。 冷却后， itH得到产物后 及丁醇 并从二甲基甲赚或乙醇得到 结晶。 HPLC: 于 95%。 产率 92%。 结果 5。
表 5以实施例 7方法制造的化^ ¾
以实施例 7方法制造的化合物 取代基 % C % H % N ESI-MS
「M+H+1
甲胺基 44.4/43.9 4.8/4.9 50.8/51.2 165
乙胺基 47.1/47.2 5.9/5.7 47.0/47.2 179
异丁胺基 52.8/52.4 6.9/6.8 40.3/40.7 207
丙胺基 49.4/50.0 6.6/6.3 44.0/43.7 193
异戊胺基 55.1/54.5 7.1/7.3 37.8/38.2 221
己胺基 55.2/56.4 7.9/7.7 36.9/35.9 235
环丙胺基 50.6/50.5 5.4/5.3 44.0/44.2 191
环丁胺基 52.7/52.9 6.2/5.9 41.1/41.1 205
环戊胺基 55.4/55.0 6.5/6.5 38.1/38.5 219
环己胺基 57.1/56.9 7.0/6.9 35.9/36.2 233
苯胺基 57.9/58.4 4.8/4.5 37.3/37.1 227
2-氯苯胺基 50.8/50.7 3.4/3.5 32.4/32.2 261
3-氯苯胺基 50.9/50.7 3.6/3.5 32.0/32.2 261
4-氯苯胺基 51.4/50.7 3.3/3.5 31.8/32.2 261
2-漠苯胺基 44.0/43.3 3.1/3.0 26.8/27.5 306
3-漠苯胺基 43.1/43.3 3.2/3.0 27.6/27.5 306
4-溴苯胺基 43.6/43.3 2.9/3.0 27.2/27.5 306
2-氟苯胺基 54.2/54.1 3.8/3.7 34.5/34.4 245
3-氟苯胺基 54.3/54.1 3.6/3.7 34.1/34.4 245
4-氟苯胺基 54.5/54.1 3.6/3.7 34.1/34.4 245
苯甲胺基 59.1/60.0 5.4/5.0 35.5/35.0 241
2-甲基苯甲胺基 60.9/61.4 5.7/5.5 33.4/33.0 255
3-甲基苯甲胺基 61.5/61.4 5.2/5.5 33.3/33.0 255
4-甲基苯甲胺基 61.8/61.4 5.6/5.5 32.6/33.0 255
2-氯苯甲胺基 51.9/52.5 4.2/4.0 30.7/30.6 276
3-氯苯甲胺基 52.8/52.5 3.9/4.0 30.5/30.6 276
4-氯苯甲胺基 52.9/52.5 3.9/4.0 30.3/30.6 276
2-氟苯甲胺基 55.9/55.8 4.5/4.3 32.7/32.5 259
3-氟苯甲胺基 55.2/55.8 4.5/4.3 32.8/32.5 259
4-氟苯甲胺基 56.1/55.8 4.2/4.3 32.1/32.5 259
3-碘苯甲胺基 39.0/39.4 3.0/3.0 23.1/23.0 367
4-羟基苯甲胺基 56.8/56.2 4.5/4.7 32.5/32.8 257
2,3-二羟基苯甲胺基 52.7/52.9 4.5/4.4 31.1/30.9 273
3,4-二羟基苯甲胺基 52.6/52.9 4.3/4.4 31.2/30.9 273
2,4-二羟基苯甲胺基 53.2/52.9 4.2/4.4 30.6/30.5 273
2-甲氧基苯甲胺基 58.1/57.8 5.1/5.2 30.8/31.1 271
2,3-二甲氧基苯甲胺基 55.7/56.0 5.3/5.4 28.4/28.0 301
3,5-二甲氧基苯甲胺基 56.2/56.0 5.5/5.4 27.4/28.0 301
2,4,5-三甲氧基苯甲胺基 53.8/54.5 5.6/5.5 25.7/25.4 331
3,4,5-三甲氧基苯甲胺基 54.2/54.5 5.4/5.5 25.7/25.4 331
实施例 8 将 4轉尔 2-氯 ¾ ^ 溶解于 20亳升的丁醇后,力口入 5轉尔的 3-鮮甲胺及 6轉尔的三乙 胺。 混^;于 90°Ο½ 4小时。 冷却后， itH得到产物后 ¾ 及丁醇義并从二甲基甲赚或乙瞎到 结晶。 HPLC: ¾λ于 91%。 产率 88%。 结果 6。
表 6以实施例 8方法制造的化
AMPK活性分析
于小 ίί 肉细胞 C2C12、小鼠纤繼田胞 3T3-L1与人 癌细胞 HepG2进行目标化 对 AMPK活 化影响的规 细胞以蘭萄糖 DMEM细 錄液含 10wt%胎牛赠 (EBS), 4mM； fe^-麸 (L-glutamine), 2 mM丙酮酸钠 (sodium pyruvate)及 lwt%青霉素 /链霉素 (penicillin I slreptomycin) (莱富生命 科技, hvito n)于 37 V、 5%(v/V)0¾环境下培养。 3xltf细胞接种于^ veil盘， 24小时后以指定化合 物处理细胞 30 ^中，接着溶雜田胞并以西方墨点法进行分析。等量蛋白质以十二^ *硫酸钠聚丙烯睡胺 ¾¾电泳进行分离,接着转印至聚偏氟乙烯膜。转印后的聚偏氟乙烯膜浸泡至溶于 PBS缓冲液的 3wt%牛
血清白蛋白 60 中后， 分别加入 ?舞酸化 AMPK (T¾rl72)抗体 (12000,细艇斗技 Cell signaling),抗 AMPK抗体（l:2000(vv),细麟技 Cell signaling),抗葡萄糖运输蛋白 4抗体（l:1000(v v),密理博廳 pore) 或 财几动蛋白抗体 (l:5000(V v);默克）于 4°C作用。 16小时后加 应的二抗于室温下 1小时。 具 免¾½带以冷光 侦测,并以底片纪录信号。所得的信号扫描后以 象分析 软件 (TotalLab Quant) 进行分析。
各种化 对 AMPK活化的影响统计于表 7。 大部分测试的化 皆膽活 、 几肉细胞 QC12 小鼠纤繼田胞 3T3-L1与人类肝癌细胞 Hep G2细胞中的 AMPK。
表 7
100 228 251 209
200 284 277 261-羟基 -6-氢硫基嘌呤 1 104 118 105
10 109 122 108
100 198 210 204
200 251 277 222-胺基 -6-甲胺基嘌呤 1 119 109 114
10 187 135 139
100 215 220 230
200 351 332 348-羟基 -6-甲胺基嘌呤 1 118 113 115
10 151 162 148
100 255 271 266
200 361 382 354-氢硫基腺嘌呤 1 105 112 118
10 115 128 119
100 221 204 195
200 289 297 308-氢硫基 -6-羟基嘌呤 1 109 115 113
10 148 147 132
100 251 220 209
200 333 308 315,6-二氢硫基嘌呤 1 104 102 110
10 117 98 133
100 215 178 244
200 298 260 366-氯腺嘌呤 1 110 118 116
10 155 143 139
100 284 271 220
200 326 311 314-氯 -6-羟基嘌呤 1 109 108 110
10 156 145 163
100 277 243 249
200 331 356 375-氟脲嘌呤 1 102 114 117
10 112 165 180
100 213 291 259
200 303 323 315-溴脲嘌呤 1 116 119 113
10 172 188 190
100 263 277 253
200 349 361 354-碘腺嘌呤 1 114 116 115
10 143 179 151
100 214 237 227
200 311 358 341-溴次黄嘌呤 1 108 111 110
10 142 176 160
100 214 245 242
200 321 357 359-甲胺基嘌呤 1 103 107 116
10 108 129 141
100 213 241 259
200 328 347 363
6-己胺基嘌呤 1 109 108 112
10 123 111 148
100 248 170 280
200 359 265 317
6-环己胺基嘌呤 1 107 107 111
10 110 152 132
100 248 269 261
200 322 333 354
6-(4-甲基苯甲胺基)嘌呤 1 112 110 106
10 158 163 121
100 270 259 245
200 358 347 348
6-(3-氯苯胺基)嘌呤 1 108 116 106
10 118 130 109
100 186 217 212
200 307 301 319
2-胺基 -6-异戊胺基嘌呤 1 104 110 117
10 114 169 174
100 238 271 250
200 305 361 341
2-胺基 -6-(2,3-二甲氧基苯甲胺 1 106 118 115 基)嘌呤
10 144 156 127
100 263 250 229
200 334 347 318
2—羟基 -6—丙胺基嘌呤 1 114 109 110
10 122 129 133
100 201 233 270
200 324 361 339
2-羟基 -6-苯甲胺基嘌呤 1 108 115 109
10 135 126 137
100 244 230 261
200 356 309 338
2-甲基-环戊胺基嘌呤 1 105 114 117
10 128 140 140
100 280 241 240
200 342 350 301
2-甲基 -6-(3,4,5-三甲氧基苯甲胺 1 106 115 112 基)嘌呤 10 117 141 168
100 211 254 270
200 361 346 359
2-苯甲胺基 -6-胺基嘌呤 1 110 119 105
10 128 147 116
100 259 217 235
200 312 308 364
2-环己胺基 -6-羟基嘌呤 1 108 118 111
10 118 172 137
100 209 283 248
200 321 375 351 胸脲嘧啶 1 117 109 110
10 147 129 113
100 266 235 218
200 354 318 303 胞嘧啶 1 119 117 117
10 158 127 164
100 253 2436 281
200 361 310 359 尿嘧啶 1 105 114 118
10 109 123 144
100 264 248 237
200 358 372 359
5-甲基胞嘧啶 1 116 115 107
10 157 161 114
100 241 253 218
200 338 356 317
5,6-羟基尿嘧啶 1 108 116 120
10 114 159 167
100 207 268 274
200 326 341 360
5-氟尿嘧啶 1 105 108 110
10 105 113 134
100 224 248 237
200 318 322 319 氟尿苷 1 117 116 117
10 144 141 147
100 231 222 206
200 312 343 308
6-氮尿嘧啶 1 109 109 108
10 109 115 124
100 197 185 199
200 284 288 273
AICA 1200 335 340 319
葡萄糖摄取-生物体夕隱
侧 葡萄糖类似物 (2-NBDQMolecular Probes)于肌肉细胞 C2C12分析儲生化倫寸葡萄糖摄取 的影响。 QC12细胞以^的新型 AMPK活化剂于 37°C下处理 30 中后，加入 500 葡萄糖类似 物， 于室温下培养 5 中后， 细胞以磷 β缓冲溶液«三次， 并以 70%(ν ν)乙醇固定。细胞内葡萄糖 类似物的娜纖 删。
部 化 对葡萄糖摄取的影响统计于表 8。大部分 式的化 皆 a^i c2ci2细胞的葡萄 糖摄 数絲示为三个独立实验的平均值士纖。
表 8
试剂 浓度 (microM) 葡萄糖摄取 （％,相对于
对照组
6-羟基嘌呤 1 109±2.2
10 242±23.7
100 289±21.4
600 318±21.2
6-(4-甲基苯甲胺基)嘌呤 1 114±9.2
10 205±14.6
100 281±11.5
600 309±9.1
2-环己胺基 -6-羟基嘌呤 1 108±2.1
10 195±11.9
100 251±16.2
600 311±10.7
胸脲嘧啶 1 110±3.2
10 167±15.1
100 215±18.2
600 283±22.3
AICA 1200 264±19.2
生»内 式
为了进一Hf^^性的化合物对血浆葡萄糖水平调节的影响， 以高脂肪饲料喂N、鼠作为第二型 糖 动物 ¾进行¾ C57BI76J小鼠饲养于 22°C、 12小时日 /夜循环并以不限制饮食方式喂养高脂 肪饲 60%千 /。脂脚或正常饲料。 0.1-50亳 千克的 ^化 以劇空注! ^式 24周龄小鼠, 注射后 1与 3小时测量血糖值。應空注射高脂肪饲^ 1畏 、鼠一天两) ^ ό天， «—次投药 1小 时后， 血浆并测量血浆葡萄糖及三酸删 。
与施打生理食 ¾7纖脂肪饲 膽親 发« ^的化 赚葡萄糧大于 30wt%, 三酸甘油月疆大于 35wt%, 并且^ 15%以上。
以 J f述， 仅为本发明的较佳实施例， 并非用以 P ^本发明的^^保护范围， 其它 本发明^^ 精神所作的等效变化， 均应同 «于本发明的^ ^保护范围。
Claims
1.一种活化 AMPK的化合物，其 4射正在于，所述活化 AMPK的化合物为至少一种有效荆量的 5¾1) 化 滅其医药学 营养上可接受的盐， 以 需此治疗的哺乳动物，其中所述 化 的 如下：
(1)
其中， R2表示 ti、子、 卤素原子、 ¾*、胺基、 ^¾*^-NH ( m -, 其中 R表^ ¾*、 环縫、雜、被取纖、苯甲基被取 甲基，
其中：
所述被取代 示含取代 括 1至 5个羟基及烷氧基、 1至 5个羟基及卤素原子基、 1至 5个羟 基 纖絲
所述被取代苯甲基表示含取代 括 1至 5个羟 ¾¾i¾H*、 1至 5个羟基及卤素原子基、 1至 5个 其中 R6表示紘腿、 氢 或一腿 (单取倾翁； 其中 1表¾*、环縫、雜、被 取^ m苯甲基被取 甲基，
其中
所過皮取^ ¾示含取 括 1至 5 ^mrnm^ ι至 5个 ¾¾¾卤素原子基、 ι至 5个羟 基 纖絲
所述被取代苯甲基表示含取代 括 1至 5个羟 ¾¾i¾H*、 1至 5个羟基及卤素原子基、 1至 5个 m m ^
¾^取^½义与 相同，其中
所 示氢輸 ~OH;
所述 素原子表示氟、氯、漠、殃；
所纖絲示一 ¾;
所述 ¾¾^"SH;
所 示直链或支链多含六 ^^子的 基团；
所 示^" OR,其中 R为^ ¾
所述环^ ¾t示含^ 6 «子的单个或多个环
及其互变异 ^、外消旋体、光学异 ^或其医药学 营养上可接受的盐，包括药物载
2.—种活化 AMPK的化合物，其 4射正在于，所述活化 AMPK的化合物为至少一种有效荆量的式 (2) 化 滅其医药学 营养学上可接受的盐， 以 需此治疗的哺乳动物，其中所述 5¾2)化 的定 P下：
(2)
其中 R6表示紘腿，
其中 R3表示鳙子、録、 卤素原子及甲基，
其中 R2表示鳙子^
¾^取^½义与 相同，其中
所 示氢輸 ~OH;
所述 素原子表示氟、氯、漠、殃；
及其互变异 外消旋体、光学异才猶其医药学 营养学上可接受的盐，包括药物载 3.如权利要求 1所述活化 AMPK的化^ 期射正在于，所述活化 AMPK的化 选自由以下 的群：腺 P 、 2-腿 ZJf基 P 、 2-胺基 ^丁胺基 P 、 2-胺基 4丙 、 2-胺基^ ^戊腿 ^ 2-胺基 4己 、 2-胺基 、丙 、 2-胺基 、丁 、 2-胺基 、戊 、 2-胺基 ^ejf基 P 、 2-胺基 4¾» 、 2-胺基 · <2-¾»基 2-胺基 基 2-胺基 基 2-胺基 2-漠纖基 2-胺基 -漠纖基 2-胺基 漠纖 、 2-JS¾- <2-t¾S*)^ 2-胺基 3-氟漠纖 、 2-胺基 、 苯甲胺基 P 、 2-胺基 · <2-甲基苯甲腿 2-腿 -甲基苯甲胺 、 2-胺基 甲基苯甲胺 基 ) 、 2-胺基 · <2-«甲胺基 ) 、 2-胺基 3-¾¾甲胺翁 、 2-胺基 «甲胺基 ) 、 2- 胺基 ^<2-*¾甲胺基 ) 、 2-胺基 · <3-Λ¾甲胺基 ) 、 2-胺基 · <·Λ¾甲胺基 ) 、
苯甲胺基 2-胺基 ¾¾苯甲腿 2-胺基 3-二¾«甲胺 、 2-胺基 , ~二羟 基苯甲胺翁 、 2-» <2, ~二¾¾苯甲胺基) 、 2-胺基 · <2-甲 «苯甲胺基) 、 2-胺基 ^23- 二甲！ ^甲 JS¾) 、 S-JS*^ 二甲 «苯甲胺翁 、 2-胺基 ^2,4,5-三甲 H¾苯甲胺翁 、
2-胺基 · <3Α5-三甲 |¾苯甲胺翁 、 甲胺基 、 & ^^ 丙胺基 、 异丁胺基 、
6^ 基 P 、 、 W、丙 、 丁胺基 Ρ 、 W、戊 、 W、己 、 6·纖基 Ρ 、 6<2-¾»基) Ρ 、 6<3-¾¾S¾)P 、
6<2-漠¾¾ 、 & {3- 漠纖基 、 6<Φ漠纖基 、 6<2-t¾基) p 、 6<3-t¾t基 、 6< *«基 、 &■ 苯甲胺基 、 6<2-甲絲甲 6<3-甲絲甲胺基) 、 6<Φ甲基苯甲胺翁 、 6<2-¾¾甲 腿 6<3 甲胺 、 6< ~鮮甲胺基 6<2-絲甲腿 6<3-絲甲腿
6< 甲胺 、 6<3·？膽腿 6< ~録苯甲胺 、 苯甲胺 、 & {3,4- 二¾*苯甲胺基 ) 、 6<2, ~二 ¾¾苯甲胺基 ) 、 6<2-甲 «苯甲胺基 ) 、 6<2,3-二甲 «苯甲胺 ¾Ρ 、 6<3 二甲 甲腿 ) 、 6<2,4,5-三甲輸苯甲胺翁 Ρ 、 6<3Α5-三甲 甲腿)嘌 呤、 2-¾¾ ^甲胺基 、
2- 异戊 、 2-¾¾ ^己 、 2-¾s^、丙胺基 2-¾¾^丁胺基 p 、
胺基 P 、 2-録 ·^己胺基 、 2-録 纖基 Ρ 、 2-録 2-¾»基
腿) 、2擔 、 2擔 · <2-漠纖 、 2擔 漠纖 、 2擔
漠繊基
2德 -氟漠纖基 2 t¾ 基
2擔 4苯甲胺基 P 、 2擔 2-甲絲甲胺基) P 、 2 -甲基苯甲胺 、 2德 甲 基苯甲胺基 2德 · <2 甲胺基 2 -鮮甲胺 、 2 鮮甲胺翁 ^ 2 · <2 甲胺 、 2 -絲甲胺基 2 甲腿 2- ，典苯甲胺 、 2德 甲腿 2 -二縫苯甲胺 、 2-¾¾- <3,4- 二¾*苯甲胺基 )ρ票呤、 2-» <2,~二¾*苯甲胺基) 、 2-» <2-甲 «苯甲胺基) 、 2- ^{23-二甲 |¾苯甲胺翁 、 Ζ-»^ -二甲 H¾苯甲胺翁 、 2-¾¾ <2,4,5-三甲 «苯甲胺基) ^ 2-¾¾ <3A5-三甲 甲 JS¾) 、 2-甲基 甲胺基 、 2-甲基 ^基 、 2-甲基 丁 、 2-甲基 丙胺基 P 、 2-甲基 异戊 、 2-甲基 £Jf基 2-甲基 ·^丙胺基嘌 呤、 2-甲基 、丁腿 、 2-甲基 «基 、 2-甲基 己腿 、 2-甲基 ·6¾¾ 、 2- 甲基 · <2-¾» 、 2-甲基 3-¾«* 2-甲基 、 2-甲基 2-漠纖基) P 、 2-甲基 3-漠 基 、 2-甲基 漠纖基 、 2-甲基 · <2-Λ¾¾基) p 、 2-甲基 3- 氟漠 2-甲基 2-甲基 4苯甲胺基 、 2-甲基 · <2-甲基苯甲胺 、 2-甲基 3-甲基苯甲胺基)嘌呤、 2-甲基 甲基苯甲胺基 、 2-甲基 2 甲胺基)嘌呤、 2-甲基 -tt甲胺基 ) 、 2-甲基 · <·«甲胺基 ) 、 2-甲基 · <2-Λ¾甲胺基 ) 、 2-甲基 · <3-Λ¾甲 腿) Ρ 、 2-甲基 甲胺 、 2-甲基 典苯甲胺 、 2-甲基 甲腿) Ρ 、 2_甲基 2?3-二縫苯甲胺基 2_甲基 3,_二縫苯甲胺基 2-甲基 2,~二¾¾苯甲胺基) ^ 2-甲基 · <2-甲 甲胺基 ) 、 2-甲基 ^ 二甲 «苯甲胺基 ) 、 2-甲基 二甲 « 苯甲胺翁 、 2-甲基 2A5-三甲 «苯甲胺翁 、 2-甲基 3A5-三甲 H¾苯甲胺基) 、 2-甲胺 基 4胺基 P 、 2-异丁胺基 4胺基 P 、 2-丙腿 、 2-异戊胺基 4胺基
2 、丁腿 、 2 、戊腿 、
2-¾» ^胺基 、 2·<2-¾»基)^胺基 P 、 23-¾¾S*>^»^ 2·<Φ¾¾«>^胺基 P 、 2·<2-*«基)^胺基 Ρ 、 2·<3-*«基)^胺基 、 2 *¾«>^胺 基 P 、 2·<2-漠繊基)^胺基 、 2<3-漠纖 、 2 漠¾¾>^胺基 Ρ 、 2-苯甲腿 胺基 、 2·<2-甲基苯甲胺基)^胺基 、 2·<3-甲基苯甲胺基 ·胺基 、 2·<~甲基苯甲胺基)^胺 基 Ρ 、 2·<2 甲胺 胺基 Ρ 、 2·<3 甲胺 、 2 鮮甲胺 胺基 Ρ 、 22- 甲腿)^胺基 Ρ 、 2·<3 甲腿)^ 、 2 甲胺 胺基 Ρ 、 2·<3·?膽胺 胺基 2 ¾«甲胺 胺基 P 、 苯甲胺基)^ 、 2<2,~二¾¾苯甲胺基)^ 胺基 、 2<3,~二¾*苯甲胺 ^胺基 、 2·<2,3-二甲 «苯甲胺 ¾^J»f^、 2<2,3-二甲 «苯 甲胺基)^胺基嘌呤、 2<3,5-二甲章 I*苯甲胺基)^胺基嘌呤、 2·<2Α5-三甲章 I*苯甲胺基)^胺基嘌呤、 2·<3,4,5-三甲 «苯甲胺 ¾^J»f^、 2-甲胺基 ¾¾ 、 2-异丁胺基
^ 2-丙胺基 錄 、 2 戊腿4錄 、 2-己腿 錄 、 2 丙胺基 4錄 、 2- 环丁胺基 4錄 、 2 基 4錄 、 2-纖基 4錄 、 22-« 胺 錄 、
2<2-t¾t基)^録卩 、 2<3-t¾t基) ^錄 、 2·<Φ*¾¾基) ^錄 、 2·<2-漠纖基) ^錄 、 2·<3-漠纖基)^羟 基 Ρ 、 2 漠 ^錄 、 2-苯甲腿 錄 、 2·<2-甲基苯甲胺基)^錄 、 2<3-甲基 苯甲胺 ¾ ^錄 、 2·<Φ甲絲甲腿)^錄 、 2<2 甲腿) ^錄 、 2·<3-鮮甲胺基)^
2·<~«甲胺基)^ ¾¾P票呤、 2·<2-«甲胺基)^ 2·<3-*¾甲胺基)^
2·<~ 甲胺^ 2·<3·?典苯甲胺^ 2·<~¾¾苯甲 JS¾>^¾¾P ^、 2<2,3-二经 基苯甲腿) ^錄 、 2·<2,Φ二 ¾¾苯甲胺 錄 、 2<3,~二¾*苯甲胺 錄 、 223- 二甲！ ^甲 JS¾^¾¾ 、 2·<2,
3-二甲 «苯甲胺^ 2·<3,5-二甲 H¾苯甲胺^ ^ 2·<2Α5-三甲 «苯甲胺基)^ 2·<3Α5-三甲 «苯甲胺基)^ 6- 氢德 Ρ 、 Ν6-甲詹 、 2-胺搬 、 2-甲搬 、 2-胺基 4縫 P 、 2, 二 錄 、 2-甲基 ·6錄 、 2-胺基 氢德 Ρ 、 2擔 氢德 、 2-甲基 4氢赫 、 2-氢
2-氢德 4縫 、 2^二氢德 、 2-氢德 甲基 、 2-氢德 4^ 、 2- 氢德 丙基 P 、 2-ΖΆν^ 2-i¾ 氢驗 、 2-i¾ 甲胺基 P 、 2-
丙胺基 2-丙搬 、 2-丙基 錄 、 2-丙基 4氢德 P 、 2- 丙基 4甲 JS* 、 2-丙基 基 、 2-丙基 4丙胺基 、 2-JS¾^苯甲胺基 、 2-^¾ ^苯甲 胺基 P 、 2-丙基 苯甲胺基 2-^* ·纖基 2-丙基 纖基 P 、 2-苯甲搬 、 2-苯 甲基 4錄 、 2-苯甲基 4氢赫 、 2-苯甲基 4甲 、 2-苯甲基 基 P 、 2-苯甲基 丙 、 2-¾»^ 2-雜 錄 、 2-雜 4氢德 2 4甲 、 2-雜 4
2 丙胺基 、 2-氢 «^-2-异戊烯搬 、 2-¾^-2-异戊烯搬 、 2-丙 基 - -2 戊烯纖 P 、 2-苯甲基 - -2-异戊烯詹 、 2 - -2-异戊烯詹 、 2-· 、 2- 氯 4録 P 、 2-氯 4氢德 2-氯 4甲 、 2-氯 ZJf基 P 、 2-氯 4丙胺基 P 、 2-氯 4 苯甲胺基 P 、 2-氯 纖基 P 、 2-氯 - -2-异戊烯纖 P 、 2- 、 2-氟 4錄 、 2-氟 氢德 P 、 2-氟 4甲胺基 P 、 2-氟 ZJf基 P 、 2-氟 丙 、 2-氟 4苯甲 、 2-氟 ^i ^ 2-氟 - -2-异戊烯詹 、 2-静 、 2 錄 、 2 氢赫 、 2 甲胺 基 、 丙胺基 、 苯甲胺基 、 2- 基 、 2-7^-2- 异戊烯詹 、 2·?鵰 、 2 錄 、 2 氢赫 、 2 甲胺基 P 、
2 丙胺基 、 2 苯甲 、 2 纖基 、 2善 -2-异戊烯詹 、 2-氢硫 基 、 2-丙基 、 2-Ζ ^-^^Άν^ 2-苯甲基- 、&^ 、 2-雜 、 2-氯 、 2-氟- 、& 2善 、 、 2善 N6- 环 2-J» <~¾¾-3-甲基丁 2烯胺翁 、 2-¾¾ <~¾¾-3-甲基丁 2烯胺翁 、 2- 氢 _^<4~¾¾-3-甲基-丁 2烯胺翁 、 2-甲基 ~¾¾-3-甲基丁 2烯胺翁 、 2-¾ <-¾¾-3- 甲基-丁 2烯胺基 ) 、 2-»- <-¾*-3-甲基-丁 2烯 JS*) 、 2-苯甲基 · <·¾¾-3-甲基-丁 2烯 JS¾) ^ 2-¾¾ <~¾¾-3-甲基-丁 2烯 2-» <~¾¾-3-甲基丁 2烯 JS¾) 、 2-氟 · <·羟 基—3-甲基-丁 2烯 JS¾) 、 2-^ <Φ¾¾-3-甲基-丁 2烯 JS¾) 、 2·?^ <Φ¾¾-3-甲基-丁 2烯 JS¾) 2-J » <~¾¾-3-甲基丁 2烯胺 、 2-胺基 4霞胺基 P 、 2擔 4霞胺基卩 、 2- 氢 糠醇胺基 、 2-甲基 4糠醇胺基 P 、 2-^¾^鰣胺基嘌呤、 2-丙基 4霞胺基嘌呤、 2- 苯甲基 ^鰣胺基 p 、 2 4麟胺基 p 、 2_氯_^鰣胺基嘌呤、 2_氟 ^鰣胺基 p 、 2-7^ - 麟胺基 P 、 2 辦 、 ^辦胺基 P 、 2-胺基 4乙 » 、 2-¾¾ ^乙酰 胺基 2-氢德 乙赚基 2-甲基 4乙赚基 P 、 乙赚基 2-丙基 4乙赚 基 P 、 2-苯甲基 4乙赚基 P 、 2-雜 4乙赚基 P 、 2-氯 乙 2 乙赚基 P 、 2 乙 2 &¾4乙赚基 P 、 2-二甲纖基 4錄 、鸟粪 黄 P 、次黄嘌 呤、 ^m ^包括药物载
4.如权利要求 2所述活化 AMPK的化^ 期射正在于，所述活化 AMPK的化 选自由以下
的群： 5-甲纖嘧啶、 5, 二錄密啶、 胸腺嘧啶、 胞咿定、尿密啶、 5-»嘧啶、 »苷、 錄嘧啶, 且包括药物载
5.—种活化 AMPK的化^ ¾在制备用于治疗可被 AMPK活化剂改善的鋪或生理状况的药物中的用 途， 期射正在于， 所述活化 AMPK的化 为至少一种裙 懂的化^^ 其选自权利要求 1或 2 或其医药学 营养学上可接受的盐， 以舒需此治疗的哺乳动物。
6.一种活化 AMPK的化 在制备用«防或治疗选自由以下组成的群的生理状¾«： 糖 尿病、胰岛素抵抗、第二型糖尿病、 X 候群、代谢症候群的药物中的用途,期射正在于,所述活化 AMPK 的化^ #为至少一种有¾ ^量的化^^ 其选自权利要求 1 或其医药学 营养学上可接受的盐， 以 需此治疗的哺乳动物， 从而增加细胞葡萄糖的摄取， m .
7.一种活化 AMPK的化 在制备用«防或治疗选自由以下组成的群的生理状¾«： 糖 尿病、胰岛素抵抗、 第二型糖尿病、 X 候群、代谢症候群的药物中的用途， 期射正在于， 所述化^ ¾ 为至少一种有抛懂的化 其选自权利要求 2 或其医药学 营养学上可接受的盐， 以^ 需此 治疗的哺乳动物， 从而增加细胞葡萄糖的摄取， 纖
8.一种活化 AMPK的化^ ¾在制备用«防或治疗月 的药物中的用途， 其中所述活化 AMPK的 化^ ¾为至少一种有抛懂的化 其选自权利要求 1 或其医药学 营养学上可接受的盐， 以给 予需此治疗的哺乳动物， 从而^ ^哺乳动物的血 酸甘油酯及^ ^体重。
9.一种活化 AMPK的化^ ¾在制备用«防或治疗月 的药物中的用途， 其中所述活化 AMPK的 化^ ¾为至少一种有抛懂的化 其选自权利要求 2 或其医药学 营养学上可接受的盐， 以给 予需此治疗的哺乳动物， 从而^ ^哺乳动物的血 酸甘油酯及^ ^体重。
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| PCT/CN2013/083733 WO2015039292A1 (zh) | 2013-09-18 | 2013-09-18 | 一种活化ampk的化合物及其用途 |
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| CN118496230A (zh) * | 2024-05-13 | 2024-08-16 | 浙江外国语学院 | 一种6-甲胺基鸟嘌呤的制备方法 |
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| CN101405016A (zh) * | 2006-04-07 | 2009-04-08 | 花王株式会社 | 脂肪分解促进剂 |
| CN102659785A (zh) * | 2012-05-11 | 2012-09-12 | 山东大学 | 一种2-氨基-6-氨甲基嘌呤类化合物及其制备方法和应用 |
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2013
- 2013-09-18 WO PCT/CN2013/083733 patent/WO2015039292A1/zh not_active Ceased
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| WO2024188377A3 (zh) * | 2024-05-13 | 2024-10-31 | 浙江外国语学院 | 一种6-甲胺基鸟嘌呤的制备方法 |
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