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WO2015028365A1 - Analyseverfahren zur ermittlung der typen und konzentrationen biologischer partikel - Google Patents

Analyseverfahren zur ermittlung der typen und konzentrationen biologischer partikel Download PDF

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WO2015028365A1
WO2015028365A1 PCT/EP2014/067726 EP2014067726W WO2015028365A1 WO 2015028365 A1 WO2015028365 A1 WO 2015028365A1 EP 2014067726 W EP2014067726 W EP 2014067726W WO 2015028365 A1 WO2015028365 A1 WO 2015028365A1
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WO
WIPO (PCT)
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analysis method
sample
particles
scattering angle
light beam
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/EP2014/067726
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English (en)
French (fr)
Inventor
Miroslav Kocifaj
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Siemens Healthcare Diagnostics Products GmbH
Siemens Healthcare Diagnostics Inc
Original Assignee
Siemens Healthcare Diagnostics Products GmbH
Siemens Healthcare Diagnostics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Siemens Healthcare Diagnostics Products GmbH, Siemens Healthcare Diagnostics Inc filed Critical Siemens Healthcare Diagnostics Products GmbH
Publication of WO2015028365A1 publication Critical patent/WO2015028365A1/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • G01N21/17—Systems in which incident light is modified in accordance with the properties of the material investigated
    • G01N21/47—Scattering, i.e. diffuse reflection
    • G01N2021/4792—Polarisation of scatter light

Definitions

  • the invention relates to an analysis method for determining at least one element of a Müller matrix of a sample with biological particles, wherein a light beam is scattered by the sample. Furthermore, the invention relates to an analysis system for carrying out the aforementioned method.
  • a Müller matrix can be used to mathematically translate the operation of almost any optical element. For example, changes in direction, changes in polarization, absorption and the like, with the indication of the Muller matrix 4 * 4, so a total of sixteen elements S U, has ⁇ described.
  • the Stokes vector of a scattered light beam on a sample can be determined by, be applied to the Stokes vector of the incident light beam, the Mueller matrix, which writes be the effect of the sample on the light ⁇ .
  • the Müller matrix contains information about the size, shape and refractive index of the particles contained in the sample. If, for example, be a mixture of different particle types ⁇ , the determined Mueller matrix is characteristic of this speziel- le mixture.
  • mixture of particles of different particle types is comprised of a superposition of several matrices Müller, the latter being characterizedis ⁇ table for the respective particle types.
  • heranzu ⁇ pull spectroscopic methods to analyze particles in a random manner in a sample and to detect.
  • ⁇ eventually leads up to a fingerprint of a sample, wherein both the real and the imaginary part of a spec- trum Resonanzfre- be used for the analysis.
  • This Metho ⁇ de relies primarily on the resolution of the wavelength used, wherein also the problem is ent ⁇ that optionally two very similar particle types are present, which differ slightly in their characteristics. Thus, again the problem is such
  • the invention is based on the object, an analysis method and an analysis system for determining at least one
  • the analysis system is therefore characterized in that at least a discrete scattering angle the scattered radiation over a defined frequency and wavelength range is detected.
  • two concepts for the investigation of biological particles are combined, whereby the amount of data available to the fingerprint is multiplied by the number of wavelengths that can be resolved.
  • this element is determined for a specific scattering angle and for a specific wavelength spectrum.
  • it behaves in such a way that the resonance phenomenon reacts very sensitively to small particle sizes or particle shapes and thus makes them easier to detect.
  • the inventive method has the further advantage that a very fast in-vitro diagnosis of biological see particles, either in liquids or on surfaces is made possible. It is not necessary to evenly align the biological particles in any form. It has been found that resonant scanning in a very precise manner allows the detection of particles that differ only very slightly from their size, shape or chemical properties. For example, it is possible particles, which have a refractive index difference of only 0.01 undoubtedly by their Resonanzsig ⁇ dimensional distinguished. This accuracy is not achievable with standard fingerprint methods.
  • so-called post-processing routines can be used to determine a plurality of biological substances / particles simultaneously, including their concentration. A comparison or fit between the measured and calculated data is performed. The calculated data are based on scattering and resonance behavior known from various biological particles and take into account, if necessary, a weighting.
  • the sample is not damaged by the resonance scattering measurement and is optionally repeated analyzed to rule out possible Feh ⁇ ler or uncertainties that could occur ⁇ during the experiment.
  • the optical approach avoids the use of chemical reagents. The fact that the first fixed scattering angle is chosen for the analysis, this is so selectable that one relies on a better data-related starting basis, to distinguish two or more similar ⁇ similar particle types from each other. This choice must therefore also be made in the wake of an already existing scattering experiment or a measurement with a conventional method.
  • the wavelength is changed in a wavelength interval that at least partially or completely belongs to the visible wavelength range.
  • the wavelength interval By choosing the wavelength interval quite be able ⁇ agreed particle sizes better detected and keep ⁇ tribuge.
  • the wavelength interval between 476 nanometers and 523 nanometers in the visible wavelength range is particularly well suited for particles which have a diameter of approximately 5 micrometers.
  • the element of the Mueller matrix will be ⁇ selected to distinguish between two types of particles from each other.
  • ⁇ selected to distinguish between two types of particles from each other.
  • the reliability of the statement is further increased by selecting, in addition to the first, fixed scattering angle, the second fixed scattering angle, a third fixed scattering angle, which extends the underlying data record once more.
  • the particles are randomly distributed in the sample.
  • no preparation steps are necessary, which affect the preparation of the sample and also represent possible sources of error.
  • the sample does not need to undergo a special procedure either before or after the analysis.
  • the sample is archived in order to be evaluated again, if necessary.
  • the particles are aligned in the same manner. For example, takes place Gleichaus ⁇ direction of the particles by applying an electric field or ispracticgeru fen ⁇ by other influences. This enables the analysis method to be performed with a light beam formed by pulses separated in time. Thus, the resolution or sharpness of the resonance peaks can be better implemented in the analysis data. If the orientations of the particles are random, an analysis based on a continuous (CW) regime is appropriate.
  • CW continuous
  • the light beam from temporally separate light pulses is formed, which are ideally generated by a pulsed laser source play mode coupled with active or passive ⁇ .
  • modulators can be used to generate the light pulses, which act modulating directly on a continuous beam of light.
  • a particle type and optionally a concentration of particles belonging to the particle type are determined.
  • the determined Mueller matrix which is characteristic of the particle mixture, is formed as a superposition of Muller matrices of individual particle types which are each weighted with a weighting parameter from which the concentration of the respective particle type can be determined. In purely mathematical terms, this results in a fit function with the matrices of the identified particle types and their associated weighting parameters.
  • the sample is either a liquid or a solid.
  • the liquid may be at ⁇ game as an emulsion or any other liquid containing chemical particles.
  • a solid ⁇ material whose outer layer is relevant, which is mixed with said particles, and optionally up to a GeWiS ⁇ sen degrees allows the penetration of the light beam.
  • Determining at least one element of a miller matrix of a sample with biological particles with a light source for generating a light beam, wherein the light beam is directed to the sample, at least one detector for detecting scattered light scattered on the sample at a first scattering angle with respect to the light beam wherein said light source to easily see ⁇ is to generate ge light beams with different wavelengths.
  • the light source is a light source, which is intended, for example by the Turn a micrometer screw or knob to change the wavelength of the emitted light beam.
  • This can be realized in different ways, for example by the adjustment of a cavity-internal filter or the like.
  • the light source is also composed of a plurality of light sources, each of which generates a different wavelength range or wavelength individually.
  • FIG. 1 shows an analysis system which, based on scattering and a subsequent analysis of the Stokes vector, is provided with auditory Müller-Matrix particle types and the concentrations of the respective particle types contained in a sample 5,4, analyzed and in particular makes particle types ⁇ divisible, which have very similar properties.
  • the analysis system has a (weilenlien-) tunable light source 12, which is given for example as a laser source, the light beam 6 first passes through a Polarisationsop ⁇ policy 13, then to hit the sample to be examined 5.
  • the sample 5 to be examined, as well as the remaining samples 4, are contained in test tubes, which are sealed off from the outside world with a top-mounted closure. Therefore, the sample 4, which remain to be Analy ⁇ se as well as the current to be examined sample 5 than to handle such archived and easily shown.
  • the light or laser beam 6 is scattered on the specimen 5 to be examined, whereby only three scattering angles 1, 2 , 3, namely 0r - 2 and -3, are taken into account for the analysis method.
  • the deflected in each case in the direction of said scattering angle 1,2,3 light is detected in each case by a separate De ⁇ Tektor and passed the respective detection signal to a controller.
  • the controller 7 is also used to control the light source 12, eg a laser source, by operating during a
  • Scattering measurement is successively tuned to the wavelength of the light source 12.
  • the data determined by the detectors 10 are stored together with the wavelength data on a computer 8 or server, so that this computer 8, possibly by means of an intermediate memory 9, the measured ⁇ nen data with a central database 11 via a communication level 14, such for example an intranet or the In ternet ⁇ , collation.
  • the analysis system is able to measure all Stokes parameters, thus capturing the entire Stokes vector of scattered light. Based on this, the associated Müller Matrix of the scattered light with knowledge of the Stokes vector of the light or laser beam 6 extractable.
  • Stokes parameters include, for example the intensity or the polarization- ⁇ on the scattered light.
  • the polarization optics 13 include, for example, polarizers and / or quarter lambda plates or else a modulator. The same applies to the detectors 10, each of which may also have quarter lambda plates for processing the scattered light.
  • the detectors 10 themselves can be designed, for example, as a photomultiplier.
  • Samples 4.5 are advantageously on a Zu Switzerlandmecha ⁇ mechanism (feeder) is placed, which is designed for test tubes.
  • a Zu Switzerlandmecha ⁇ mechanism feeder
  • Such a system is to be equipped easily with a bar code scanner ⁇ which allows to provide the samples 4.5 with a bar code and identify unambiguously in this way.
  • the light source 12 is controlled by the controller 7 by the computer 8 so that the wavelength is continuously variable over a predefined wavelength interval when the sample 5 is measured in the scattering experiment.
  • Part of the analysis of the measured resonance spectra is to compare these with calculated resonance spectra.
  • the correspondence between all measured and calculated Müller matrix elements is needed to detect the presence of a specific biological particle. It can be used to advantage complement this first analysis step, which determines the identity of the Parti ⁇ keltypen additional computer routines.
  • Ge ⁇ weighting parameters are determined that a synthetic magnetic resonance spectrum for individual biological particles contained combinatorial ⁇ kidney. In this way, both the identity of the particles and their relative concentration are determined by fitting the measured and the calculated spectra. This is a very advantageous method step, because different patent pathogenic consistent can be found without an emergency ⁇ necessity for independent measurements or additional chemical reagents see to have. The better the sensitivity of the
  • Detectors 10 such as a photomultiplier, is made, the better can be extremely low intensity with ⁇ th and therefore very low concentrations of biological particles detected. This is further improved by using a modulator in polarization optics 13 to eliminate background noise in a lock-in arrangement.
  • Measurements can be performed by using for the control or for calibration homogeneous isotropic particles with micro be ⁇ known physical properties. Standardized, calibrated or custom powder samples are available in the market and are easy to test the analysis apparatus are used.
  • a monodisperse sample 4 should be used to ⁇ containing a latex polystyrenes with different sized particles (for example, between 30 nanometers to a few micrometers). Such samples with small size distributions are well known. But there are also a number of pharmaceutical and chemical sources that can provide a wide range of test specimens with specific refractive indices, which also have different sizes and shapes. For example, monodisperse monosols can be generated as needed and used for testing.
  • particles were used as the basis of a spherical shape, their chemical properties, represented by the refractive index ⁇ slightly differ.
  • the same applies to the comparison particle with m 3 l, 3 + 0.01i, the imaginary part of which deviates by the same amount.
  • the comparison particle to the refractive index m 3 differs so significantly with its characteristic behavior of Sn compared to the reference particle that the decision base is not only in the structure but also in the intensity, which is plotted here in arbitrary units.
  • FIG. 3 shows in a corresponding manner in comparison to FIG. 2 an analysis of the Müller matrix element S 34 .
  • the Muller matrix parameter Sn or S 34 could already be sufficient to distinguish very similar particle types from one another.
  • the invention relates to an analysis method for determining at least one element S of a Müller matrix of a sample 4,5 with biological particles, wherein a light beam 6 is scattered by the sample 5.

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Analyseverfahren zur Ermittlung wenigstens eines Elements S einer Müller-Matrix einer Probe 4,5 mit biologischen Partikeln, wobei ein Lichtstrahl 6 von der Probe 5 gestreut wird. Es wird vorgeschlagen die Präzision, insbesondere die Identifikation von sich ähnelnden Partikeln, zu erhöhen, indem ergänzend zum Streuexperiment noch eine resonanzspektroskopische Untersuchung ausgeführt wird, wobei wenigstens eine optische Resonanz oder mehrere optische Resonanzen bei einem ersten festen Streuwinkel ϑ gemessen werden. Des Weiteren betrifft die Erfindung ein System zur Ausführung des Analyseverfahrens.

Description

Beschreibung
Analyseverfahren zur Ermittlung der Typen und Konzentrationen biologischer Partikel
Die Erfindung betrifft ein Analyseverfahren zur Ermittlung wenigstens eines Elements einer Müller-Matrix einer Probe mit biologischen Partikeln, wobei ein Lichtstrahl von der Probe gestreut wird. Des Weiteren betrifft die Erfindung ein Analy- sesystem zur Durchführung des vorgenannten Verfahrens.
Die Notwendigkeit zur schnellen Diagnose von biologischen und chemischen Proben ist in den letzten Jahren konstant gestiegen. Dies liegt darin begründet, dass die Anzahl der zu ana- lysierenden Proben in die Höhe geschnellt ist und zudem die Analysezeit pro Probe, soweit es nur möglich ist, verkürzt wurde. Beides ist sowohl für Patienten als auch für Ärzte von hoher Wichtigkeit, wobei zudem die daraus resultierenden wirtschaftlichen Konsequenzen bedeutsam sind.
Einerseits wurden Analysesysteme entwickelt, die für flüssige Proben gedacht sind, andererseits wurden auch speziell für dünne Schichten wieder andere Analysesysteme entwickelt. In Abhängigkeit von der Messmethode und der aufgenommenen Daten, aber auch von der Kapazität der diagnostischen Werkzeuge, ist der Grad der gelieferten Informationen oft äußerst begrenzt. Beispielsweise unterscheidet eine optische Visualisierung, die beispielsweise in morphologischen Analysen verwendet wird, nicht zwischen den chemischen Eigenschaften einer ana- lysierten Probe.
Lichtstreuung ist als wertvolles Werkzeug im sogenannten Fin- gerprint-Detektionssystemen bekannt. Derartige Methoden werden normalerweise bei hohen Partikelkonzentrationen mit un- terschiedlichen Partikelformen angewendet. Dennoch besteht das Problem, Partikel als unterschiedlich zu erkennen, die sich nur geringfügig in ihren Eigenschaften unterscheiden. Außerdem muss die sogenannte Fingerprint-Analyse über ein vergleichsweise dichtes Streunetz ausgeführt werden, um ver¬ lässliche Aussagen über die enthaltenen Substanzen oder Partikel zu erhalten. Dies impliziert hohe Anforderungen an die verwendeten Detektoren.
Der Artikel „Laboratory studies of scattering matrices for randomly oriented particles: potentials, problems, and perspectives"; J.W. Hovenier et al . ; Journal of Quantitative Spectroscopy & Radiative Transfer 79-80 (2003) 741-755 be- schreibt das theoretische Rahmenwerk, welches bei den vorge¬ nannten Streuexperimenten zu Grunde gelegt wird. Es umfasst den Formalismus zum Stokes-Vektor und den Müller-Matrizen, die dazu verwendet werden, jegliche Interaktion des Lichtvek¬ tors abzubilden.
Eine Müller-Matrix ist dazu verwendbar die Wirkungsweise von nahezu jedem optischen Element mathematisch umsetzen. So werden beispielsweise Richtungsänderungen, Polarisationsänderungen, Absorptionen und dergleichen mit der Angabe der Müller- Matrix, die 4 * 4, also insgesamt sechzehn Elemente S Ü, auf¬ weist, beschrieben. Somit ist der Stokes-Vektor eines an einer Probe gestreuten Lichtstrahles ermittelbar, indem die Müller-Matrix, die den Effekt der Probe auf das Licht be¬ schreibt, auf den Stokes-Vektor des einfallenden Lichtstrahls appliziert werden. Mit anderen Worten, die Müller-Matrix enthält Informationen über die Größe, Form und den Brechungsindex der in der Probe enthaltenen Partikel. Handelt es sich beispielsweise um eine Mischung unterschiedlicher Partikel¬ typen, so ist die ermittelte Müller-Matrix für diese speziel- le Mischung charakteristisch. Die Müller-Matrix eines
Partikelgemisches unterschiedlicher Partikeltypen besteht folglich aus einer Superposition mehrerer Müller-Matrizen, wobei letztere für die jeweiligen Partikeltypen charakteris¬ tisch sind.
Alternativ ist es möglich spektroskopische Methoden heranzu¬ ziehen, um Partikel in einer statistischen Art und Weise in einer Probe zu analysieren und zu erkennen. Aus DE 603 08 864 T2 ist ein Verfahren bekannt, welches eben¬ falls zu einem Fingerabdruck einer Probe führt, wobei sowohl der reelle als auch der imaginäre Teil eines Resonanzfre- quenzspektrums für die Analyse verwendet werden. Diese Metho¬ de verlässt sich im Wesentlichen auf die Auflösung der verwendeten Wellenlänge, wobei ebenfalls die Problematik ent¬ steht, dass gegebenenfalls zwei sehr ähnliche Partikeltypen vorhanden sind, die sich in ihren Eigenschaften geringfügig unterscheiden. Somit besteht abermals das Problem derartige
Partikel voneinander unterscheiden zu können. Die Unterscheidung von biologischen Partikeln ist generell sehr schwierig, da diese im Vergleich zu anderen Partikeln spezielle Eigenschaften aufweisen. So weisen sie üblicherweise nur eine ge- ringe Absorption auf und unterscheiden sich auch im Hinblick auf ihren Brechungsindex kaum von der Umgebung, wodurch diese Analyse erschwert wird.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Analyseverfah- ren und ein Analysesystem zur Ermittlung wenigstens eines
Elements einer Müller-Matrix anzugeben, wobei die Differen- zierungsverlässlichkeit biologischer Partikel ähnlicher Ei¬ genschaften erhöht ist ohne andere Eigenschaften des genannten Systems beziehungsweise Verfahrens negativ zu beeinflus- sen.
Diese Aufgabe wird bei einem Analysesystem der eingangs ge¬ nannten Art dadurch gelöst, dass wenigstens eine optische Re¬ sonanz oder mehrere optische Resonanzen bei einem ersten fes- ten Streuwinkel gemessen werden. Es erfolgt daher kein
Abscannen eines Streuwinkelbereiches. Der Detektor ist an der Position des festen Streuwinkels fixiert. Untersuchungen haben gezeigt, dass durch dieses Konzept eine rasche Datener¬ fassung mit hoher Genauigkeit bei der Identifizierung der Partikel erreicht ist.
Das Analysesystem zeichnet sich daher dadurch aus, dass bei zumindest einem diskreten Streuwinkel die Streustrahlung über ein definierten Frequenz- und Wellenlängenbereich erfasst wird. Auf diese Weise werden zwei Konzepte zur Untersuchung von biologischen Partikeln kombiniert, wobei die dem Fingerp- rint zur Verfügung stehende Datenmenge um die Anzahl der auf- lösbaren Wellenlängen multipliziert wird. Es wird also nicht nur ein skalares Element der Müller-Matrix ermittelt, sondern dieses Element wird für einen bestimmten Streuwinkel und für ein bestimmtes Wellenlängenspektrum ermittelt. Außerdem verhält es sich so, dass das Resonanzphänomen sehr sensitiv auf kleine Partikelgrößen beziehungsweise Partikelformen reagiert und diese somit leichter nachweisbar macht.
Das erfindungsgemäße Verfahren weist des weiteren Vorteil auf, dass eine sehr schnelle in-vitro Diagnose von biologi- sehen Partikeln, entweder in Flüssigkeiten oder auf Oberflächen ermöglicht wird. Es ist nicht notwendig die biologischen Partikel in irgendeiner Form gleichmäßig auszurichten. Es hat sich herausgestellt, dass das Resonanzscannen in einer sehr präzisen Art und Weise die Erkennung von Partikeln ermög- licht, die nur äußerst gering von ihrer Größe, ihrer Form oder ihren chemischen Eigenschaften abweichen. Beispielsweise ist es möglich Partikel, die einen Brechungsindexunterschied von nur 0,01 aufweisen unzweifelhaft durch ihre Resonanzsig¬ nale zu unterscheiden. Diese Genauigkeit ist mit üblichen Fingerprint-Methoden nicht erreichbar.
Vorteilhafterweise können sogenannte Nachbearbeitungsroutinen (Post-Processing-Routines) verwendet werden, um eine Vielzahl von biologischen Substanzen/Partikeln gleichzeitig zu bestim- men, eingeschlossen deren Konzentration. Dabei wird ein Vergleich oder ein Fit zwischen den gemessenen und berechneten Daten durchgeführt. Die berechneten Daten stützen sich auf von diversen biologischen Partikeln bekannte Streu- und Resonanzverhalten und berücksichtigen gegebenenfalls eine Gewich- tung.
Vorteilhafterweise ist aufgrund der optischen Herangehenswei¬ se die Probe nach der Streu-Resonanzmessung unbeschädigt und ist gegebenenfalls wiederholt analysierbar, um mögliche Feh¬ ler oder Unbestimmtheiten, die während des Experimentes auf¬ treten könnten, auszuschließen. Außerdem vermeidet die optische Herangehensweise die Verwendung von chemischen Reagenzi- en . Dadurch dass der erste feste Streuwinkel für die Analyse gewählt wird, ist dieser so wählbar, dass man sich auf eine bessere datenbezogene Ausgangsbasis stützt, um zwei oder meh¬ rere ähnliche Partikeltypen voneinander zu unterscheiden. Diese Wahl ist also auch im Nachgang zu einem bereits erfolg- ten Streuexperiment oder einer Messung mit einer herkömmlichen Methode zu treffen.
Bei einer vorteilhaften Ausführungsform wird die Wellenlänge in einem Wellenlängenintervall verändert, das dem sichtbaren Wellenlängenbereich zumindest teilweise oder ganz angehört. Durch die Wahl des Wellenlängenintervalls können ganz be¬ stimmte Partikelgrößen besser detektiert und auseinanderge¬ halten werden. So eignet sich beispielsweise das Wellenlängenintervall zwischen 476 Nanometern und 523 Nanometern im sichtbaren Wellenlängenbereich für Partikel die einen Durchmesser von ungefähr 5 Mikrometer aufweisen besonders gut.
Vorteilhafterweise wird das Element der Müller-Matrix ausge¬ wählt, um zwei Partikeltypen voneinander zu unterscheiden. Sind zwei Partikeltypen in einer Messung aufgetaucht, die sich in üblichen Streuexperimenten sehr ähneln, somit ist mittels einer Datenbasis bekannter biologischer Partikel eine Grundlage ermittelbar, die sich insbesondere zur Unterschei¬ dung der beiden Partikeltypen eignet. Diese Grundlage besteht beispielsweise in der Wahl eines bestimmten Matrixelementes der Müller-Matrix. Die Müller-Matrix, genau wie deren Matrixelemente, hängt vom Streuwinkel ab, der dann auch gegebenen¬ falls so ausgewählt wird, dass eine größtmögliche Messwert¬ diskrepanz auftritt.
Vorteilhafterweise wird sowohl bei einem ersten, festen
Streuwinkel und einem zweiten, festen Streuwinkel gemessen. Bevorzugt lassen sich zwei oder mehrere Partikeltypen dadurch unterscheiden, dass man eine große Anzahl von unterscheidungsträchtigen Daten generiert, die eine treffsichere Aussa¬ ge zulassen. Vorteilhafterweise wird die Aussagesicherheit noch dadurch erhöht, dass man neben dem ersten, festen Streuwinkel, dem zweiten festen Streuwinkel noch einen dritten festen Streuwinkel wählt, der den zugrundeliegenden Datensatz nochmals erweitert .
Vorteilhafterweise sind die Partikel zufällig in der Probe verteilt. Damit sind keine Vorbereitungsschritte notwendig, die die Aufbereitung der Probe betreffen und auch mögliche Fehlerquellen darstellen. Die Probe muss weder vor noch nach der Analyse einem besonderen Verfahren unterzogen werden. Des Weiteren ist es möglich, dass die Probe archiviert wird, um gegebenenfalls ein weiteres Mal ausgewertet zu werden.
Vorteilhafterweise sind die Partikel in der gleichen Art und Weise ausgerichtet. Beispielsweise erfolgt eine Gleichaus¬ richtung der Partikel durch das Applizieren eines elektrischen Feldes oder wird durch andere Einwirkungen hervorgeru¬ fen. Dies ermöglicht es, dass das Analyseverfahren mit einem Lichtstrahl ausgeführt wird, der durch zeitlich voneinander getrennte Pulse gebildet ist. Somit ist die Auflösung oder die Schärfe der Resonanzpeaks besser in den Analysedaten implementierbar. Sind die Orientierungen der Partikel zufällig, so ist eine Analyse auf der Basis eines kontinuierlichen (CW) Regimes angebracht.
Bei einer vorteilhaften Ausführungsform ist der Lichtstrahl aus zeitlich getrennten Lichtpulsen gebildet, die idealerweise durch eine gepulste Laserquelle generiert werden, die bei¬ spielsweise aktiv oder passiv modengekoppelt ist. Alternativ können zur Generierung der Lichtpulse auch Modulatoren verwendet werden, die direkt auf einen kontinuierlichen Lichtstrahl modulierend einwirken. Bei einer vorteilhaften Ausführungsform werden ein Partikeltyp und gegebenenfalls eine Konzentration von Partikeln, die dem Partikeltyp angehören, ermittelt. Hierbei ist es an¬ geraten, dass dem Analyseverfahren computergestützte Rechen- Operationen zur Verfügung stehen, die es ermöglichen Vergleichsdaten aufzubereiten, um sowohl die Identität der Partikel als auch deren Konzentration zu bestimmen. Dabei ist es notwendig, dass die ermittelte Müller-Matrix, die für das Partikelgemisch charakteristisch ist, als Superposition aus Müller-Matrizen einzelner Partikeltypen gebildet ist, die jeweils mit einem Gewichtungsparameter gewichtet sind, aus dem die Konzentration des jeweiligen Partikeltyps ermittelbar ist. Rein rechnerisch ergibt sich damit eine Fitfunktion mit den Matrizen der erkannten Partikeltypen und deren zugeordne- ten Gewichtungsparametern.
Vorteilhafterweise ist die Probe entweder eine Flüssigkeit oder ein Feststoff. Bei der Flüssigkeit kann es sich bei¬ spielsweise um eine Emulsion oder jede andere Flüssigkeit handeln, die chemische Partikel beinhaltet. Bei einem Fest¬ stoff ist dessen Außenschicht relevant, die mit den genannten Partikeln versetzt ist und gegebenenfalls bis zu einem gewis¬ sen Grad das Eindringen des Lichtstrahls erlaubt. Die Aufgabe wird weiter gelöst durch ein Analysesystem zur
Ermittlung wenigstens eines Elementes einer Müller-Matrix einer Probe mit biologischen Partikeln, mit einer Lichtquelle zur Generierung eines Lichtstrahls, wobei der Lichtstrahl auf die Probe gerichtet ist, wenigstens einem Detektor zur Detektion von an der Probe gestreutem Streulicht unter einem ersten Streuwinkel in Bezug zum Lichtstrahl, wobei die Lichtquelle dazu vorge¬ sehen ist Lichtstrahlen mit unterschiedlicher Wellenlän- ge zu generieren.
Dabei ist es vorteilhaft, wenn es sich um eine Lichtquelle handelt, die dazu vorgesehen ist, beispielsweise durch das Drehen einer Mikrometerschraube oder eines Drehknopfes die Wellenlänge des emittierten Lichtstahls zu ändern. Dies ist auf unterschiedliche Weise realisierbar, wie zum Beispiel durch die Verstellung eines kavitätsinternen Filters oder dergleichen. Alternativ ist die Lichtquelle auch aus einer Mehrzahl von Lichtquellen zusammengesetzt, wobei jede für sich einen anderen Wellenlängenbereich oder eine einzige Wellenlänge generiert. Weitere vorteilhafte Ausbildungen und bevorzugte Weiterbil¬ dungen der Erfindung sind der Figurenbeschreibung und/oder den Unteransprüchen zu entnehmen
Im Folgenden wir die Erfindung anhand der in den Figuren dar- gestellten Ausführungsbeispiele näher beschrieben und erläu¬ tert. Es zeigen:
FIG 1 ein Analysesystem zur Ermittlung von Müller-
Matrixelementen, indem das Streulicht einer Probe von drei fest installierten Detektoren detektiert wird,
FIG 2 das Müller-Matrixelement Sn in einem oberen Dia¬ gramm A bei einem Streuwinkel von -3 = 25° und in einem unteren Diagramm B bei einem Streuwinkel von •ö"! = 50° für geringfügig unterschiedliche Bre¬ chungsindizes mi = 1,3 + 0,0i; m2 = 1,29 + 0,0i; m3 = 1,3 + 0,01i, und,
FIG 3 das Müller-Matrixelement S34 in einem oberen Dia¬ gramm A bei einem Streuwinkel von -3 = 25° und in einem unteren Diagramm B bei einem Streuwinkel von •ö"! = 50° für die geringfügig unterschiedlichen Bre¬ chungsindizes mi = 1,3 + 0,0i; m2 = 1,29 + 0,0i und m3 = 1,3 + 0 , 01 i .
FIG 1 zeigt ein Analysesystem, welches basierend auf Streuung und einer anschließenden Analyse des Stokes-Vektors mit zuge- höriger Müller-Matrix Partikeltypen und die Konzentrationen der jeweiligen Partikeltypen, die in einer Probe 5,4 enthalten sind, analysiert und insbesondere Partikeltypen unter¬ scheidbar macht, die sehr ähnliche Eigenschaften aufweisen.
Das Analysesystem weist eine (weilenlängen- ) durchstimmbare Lichtquelle 12 auf, die z.B. als eine Laserquelle gegeben ist, deren Lichtstrahl 6 zunächst durch eine Polarisationsop¬ tik 13 verläuft, um anschließend auf die zu untersuchende Probe 5 zu treffen. Die zu untersuchende Probe 5, sowie auch die übrigen Proben 4, sind in Reagenzgläsern enthalten, die mit einem oben aufgesetzten Verschluss von der Außenwelt abgeschottet sind. Daher sind die Proben 4, die noch zur Analy¬ se anstehen sowie auch die derzeitig zu untersuchende Probe 5, als solche archivierbar und leicht zu handhaben.
Der Licht- oder Laserstrahl 6 wird an der zu untersuchenden Probe 5 gestreut, wobei für das Analyseverfahren nur drei Streuungswinkel 1,2,3, nämlich ül r -&2 und -3, berücksichtigt werden. Das jeweils in die Richtung der genannten Streuwinkel 1,2,3 abgelenkte Licht wird jeweils von einem separaten De¬ tektor detektiert und das jeweilige Detektionssignal an einen Controller 7 weitergeleitet. Der Controller 7 ist auch zur Steuerung der Lichtquelle 12, z.B. einer Laserquelle, eingesetzt, indem während einer
Streuungsmessung sukzessiv die Wellenlänge der Lichtquelle 12 durchgestimmt wird. Die von den Detektoren 10 ermittelten Daten werden zusammen mit den Wellenlängendaten auf einem Com- puter 8 oder Server abgelegt, sodass dieser Computer 8, gegebenenfalls mittels eines Zwischenspeichers 9, die gemesse¬ nen Daten mit einer zentralen Datenbank 11 über eine Kommunikationsebene 14, wie zum Beispiel einem Intranet oder dem In¬ ternet, abgleicht.
Das Analysesystem ist in der Lage alle Stokes-Parameter zu messen, womit der gesamte Stokes-Vektor des gestreuten Lichtes erfasst wird. Anhand dessen ist die zugehörige Müller- Matrix des gestreuten Lichtes in Kenntnis des Stokes-Vektors des Licht- oder Laserstrahls 6 extrahierbar. Stokes-Parameter beinhalten beispielsweise die Intensität oder die Polarisati¬ on des Streulichtes. Zur Polarisationsoptik 13 gehören bei- spielsweise Polarisatoren und/oder Viertel-Lambdaplatten oder auch ein Modulator. Entsprechendes gilt für die Detektoren 10, die jeweils ebenso Viertel-Lambdaplatten zur Aufbereitung des Streulichts aufweisen können. Die Detektoren 10 selbst können beispielsweise als Fotomultiplier ausgeführt sein.
Die Proben 4,5 sind vorteilhafterweise auf einem Zuführmecha¬ nismus (Feeder) aufgesetzt, der für Reagenzgläser ausgelegt ist. Ein solches System ist auf einfache Weise mit einem Bar¬ codescanner auszurüsten, der es erlaubt die Proben 4,5 mit einem Barcode zu versehen und auf diese Weise zweifelsfrei zu identifizieren.
Die Lichtquelle 12 wird durch den Controller 7 von dem Computer 8 gesteuert, sodass die Wellenlänge kontinuierlich über ein vordefiniertes Wellenlängenintervall veränderbar ist, wenn die Probe 5 im Streuexperiment gemessen wird.
Mit Hilfe der Polarisationsoptik 13 und Lambdaplatten vor den Detektoren 10 ist es möglich als Detektoren 10 Fotomultiplier zu verwenden, die per se keine Polarisation des Lichtes erkennen können, jedoch mit der entsprechenden Polarisationsoptik 13 auch dafür einsetzbar sind. Sie Probe 5 streut Photo¬ nen in alle Richtungen in Abhängigkeit von der Partikelgröße, der Partikelform und der chemischen Partikeleigenschaften so- wie der Raumdichte. Jeder Detektor 10 misst einen Teil eines Streuungskegels, der konzentrisch zum Lichtstrahl 6 angeordnet ist (nicht gezeigt) .
Durch eine Modulation der Polarisierung durch die Polarisati- onsoptik 13 werden beispielsweise durch eine entsprechend ausgelöste Detektion des Streulichtes die polarisationsakti¬ ven Eigenschaften der Probe 5 für jede mögliche Eingangspola- risation aufgezeichnet. Diese Methode ermöglicht eine ausrei¬ chend hohe Genauigkeit bei Streuexperimenten.
Vorteilhafterweise werden während oder nach einer Messung ei- ner Probe 4,5 deren Daten in der zentralen Datenbank 11 abgelegt, wobei die Daten vorher in einem Zwischenspeicher 9 asynchron abgearbeitet werden.
Ein Teil der Analyse der gemessenen Resonanzspektren besteht darin diese gegenüber berechneten Resonanzspektren abzugleichen. Die Übereinstimmung zwischen allen gemessenen und berechneten Müller-Matrixelementen wird benötigt, um die Präsenz eines spezifischen biologischen Partikels nachzuweisen. Es können zusätzliche Computerroutinen eingesetzt werden, um diesen ersten Analyseschritt, der die Identität der Parti¬ keltypen ermittelt, vorteilhaft zu ergänzen. Dabei werden Ge¬ wichtungsparameter ermittelt, die ein synthetisches Resonanzspektrum für individuelle biologische Partikel in sich kombi¬ nieren. Auf diese Weise werden durch einen Fit der gemessenen und der berechneten Spektra sowohl die Identität der Partikel als auch ihre relative Konzentration ermittelt. Dies ist ein sehr vorteilhafter Verfahrensschritt, weil verschiedene Pa- thogene übereinstimmend gefunden werden können ohne eine Not¬ wendigkeit für unabhängige Messungen oder zusätzliche chemi- sehe Reagenzien zu haben. Je besser die Empfindlichkeit der
Detektoren 10, wie zum Beispiel einem Fotomultiplier, gestaltet wird, umso besser lassen sich extrem niedrige Intensitä¬ ten und somit auch sehr geringe Konzentrationen biologischer Partikel nachweisen. Dies wird weiter verbessert, indem man in der Polarisationsoptik 13 einen Modulator verwendet, um im Rahmen einer Lock-In Anordnung Hintergrundrauschen zu eliminieren .
Messungen können ausgeführt werden, indem man zur Kontrolle oder zur Kalibrierung homogene isotropische Partikel mit be¬ kannten mikrophysikalischen Eigenschaften verwendet. Standardisierte, kalibrierte oder speziell angefertigte Pulverproben sind auf dem Markt erhältlich und können leicht zum Testen der Analyseapparatur verwendet werden. Zunächst sollte in einem ersten Schritt eine monodisperse Probe 4 verwendet wer¬ den, die einen polystyrenen Latex mit unterschiedlich großen Partikeln enthält (zum Beispiel zwischen 30 Nanometer bis zu einigen Mikrometern) . Derartige Proben mit Verteilungen geringer Größe sind hinlänglich bekannt. Aber es gibt auch eine Reihe pharmazeutischer und chemischer Quellen, die ein großes Spektrum von Testproben mit spezifischen Brechungsindizes zur Verfügung stellen können, die auch unterschiedliche Größen und Formen aufweisen. Beispielsweise können auch monodisperse Monosole bei Bedarf generiert und zum Test eingesetzt werden.
FIG 2 zeigt das Resonanzverhalten des Müller-Matrixelementes Sn unter einem Streuungswinkel -3 = 25° (Diagramm A) und un- ter dem Streuungswinkel -3 = 50° (Diagramm B) . Hierbei wurden Partikel mit einer sphärischen Form zugrunde gelegt, deren chemische Eigenschaften, repräsentiert durch deren Brechungs¬ index, geringfügig voneinander abweichen. Der Referenzparti¬ kel weist einen Brechungsindex mi = l,3+0,0i auf, wobei das zugehörige Resonanzverhalten von Sn von der durchgezogenen
Linie in den Diagrammen A und B dargestellt ist. Nunmehr erkennt man anhand des Vergleichspartikels mit dem Brechungsin¬ dex m2=l, 29+0, Oi, zu dem die gepunktete Linie korrespondiert, dass dessen Verhalten über den gewählten Bereich des Par- tikelgrößenparameters von SP = 30 bis 33 erheblich abweicht. Damit ist die jeweilige Charakteristik derart unterschied¬ lich, dass auch diese geringfügige Änderung des reellen Be¬ standteils des Brechungsindex von 0,01 bereits zu einer sehr guten Unterscheidungsbasis führt.
Entsprechendes gilt für den Vergleichspartikel mit m3 = l,3+0,01i, dessen imaginärer Anteil um den gleichen Betrag abweicht. Der Vergleichspartikel zum Brechungsindex m3 weicht mit seinem charakteristischen Verhalten von Sn gegenüber dem Referenzpartikels so erheblich ab, dass die Entscheidungs¬ grundlage nicht nur in der Struktur, sondern auch in der Intensität, die hier in beliebigen Einheiten aufgetragen ist, liegt . Der Größenparameter SP ist von der Wellenlänge λ abhängig und wird wie folgt gebildet: SP = 2nr/X
FIG 3 zeigt in entsprechender Weise im Vergleich zu FIG 2 eine Analyse des Müller-Matrixelementes S34. Auch hier über¬ setzt sich der geringe Unterschied im Brechungsindex in sehr leicht zu messende und zur Unterscheidung heranzuziehende Re- sonanzpeaks, die sich sehr deutlich in ihrer Anzahl und ihrer Intensität unterscheiden. Es konnte beobachtet werden, dass geringe Änderungen am Realteil des komplexen Brechungsindex sich auf die Anzahl und Positionen der Resonanzmoden aus- wirkt. Es ist möglich, dass in besonderen Fällen eine solche Änderung am komplexen Teil des Brechungsindex die Resonanzen in ihrer Gänze eliminieren.
Grundsätzlich könnte bereits der Müller-Matrixparameter Sn oder S34 ausreichen, um sehr ähnliche Partikeltypen voneinander zu unterscheiden.
Sollte dennoch eine höhere Auflösung oder eine bessere Cha¬ rakteristik generiert werden, so können zwei, drei oder mehr Detektoren bei bestimmten unterschiedlichen Streuungswinkeln angebracht werden. In der Regel werden wohl mehr als vier Detektoren nicht erforderlich sein. Damit wird ein Vorteil der erfindungsgemäßen Verfahrens beziehungsweise des Systems of¬ fenbar, da es nicht erforderlich ist alle Streuwinkel in ei- nem großen Array zu erfassen, sondern es reicht aus, bei einzelnen Streuwinkeln zu messen.
Vorteilhafterweise können mehrere Kriterien herangezogen werden, um die Datenbasis für eine Partikelunterscheidung zu verbessern. Vorzugsweise wird die Polarisierung des Lichtes des gestreuten Lichtstrahls untersucht. Die in den Diagrammen der FIG 2 und FIG 3 gezeigten Verläufe sind enorm sensitiv in Bezug auf die Polarisierung des Lichtstrahls 6. Zusammenfassend betrifft die Erfindung ein Analyseverfahren zur Ermittlung wenigstens eines Elements S einer Müller- Matrix einer Probe 4,5 mit biologischen Partikeln, wobei ein Lichtstrahl 6 von der Probe 5 gestreut wird. Es wird vorge¬ schlagen die Präzision, insbesondere die Identifikation von sich ähnelnden Partikeln, zu erhöhen, indem ergänzend zum Streuexperiment noch eine resonanzspektroskopische Untersu¬ chung ausgeführt wird, wobei wenigstens eine optische Reso- nanz oder mehrere optische Resonanzen bei einem ersten festen Streuwinkel gemessen werden. Des Weiteren betrifft die Er¬ findung ein System zur Ausführung des Analyseverfahrens.

Claims

Patentansprüche
1. Analyseverfahren zur Ermittlung wenigstens eines Elements (S) einer Müller-Matrix einer Probe (5) mit biologischen Par- tikeln, wobei ein Lichtstrahl (6) von der Probe (5) gestreut wird,
dadurch gekennzeichnet, dass wenigstens eine optische Reso¬ nanz oder mehrere optische Resonanzen bei einem ersten, festen Streuwinkel ( ι ) gemessen werden.
2. Analyseverfahren nach Anspruch 1,
wobei eine Wellenlänge des Lichtstrahls (6) verändert wird.
3. Analyseverfahren nach Anspruch 2,
wobei die Wellenlänge in einem Wellenlängenintervall verän¬ dert wird, wobei das Wellenlängenintervall dem sichtbaren Wellenlängenbereich zumindest teilweise oder ganz angehört.
4. Analyseverfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Element (S) der Müller-Matrix ausgewählt wird, um zwei Partikeltypen voneinander zu unterscheiden.
5. Analyseverfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei bei dem ersten, festen Streuwinkel ( ι ) und einem zwei- ten, festen (ΰ2) Streuwinkel gemessen wird.
6. Analyseverfahren nach Anspruch 5,
wobei bei einem ersten, festen Streuwinkel ( ι ) , einem zwei¬ ten, festen Streuwinkel (- 2) und einem dritten, festen Streu- winkel ( 13-3) gemessen wird.
7. Analyseverfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Partikel zufällig in der Probe (5) verteilt sind.
8. Analyseverfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei die Partikel in der gleichen Weise ausgerichtet sind.
9. Analyseverfahren nach Anspruch 8, wobei der Lichtstrahl (6) aus zeitlich getrennten Lichtpulsen gebildet ist.
10. Analyseverfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei wenigstens ein Partikeltyp und gegebenenfalls eine Kon¬ zentration der Partikel, die dem Partikeltyp angehören, ermittelt werden.
11. Analyseverfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Probe (5) eine Flüssigkeit oder ein Feststoff ist.
12. Analysesystem zur Ermittlung wenigstens eines Elementes (S) einer Müller-Matrix einer Probe (5) mit biologischen Partikeln, mit
- einer Lichtquelle (12) zur Generierung eines Licht¬ strahls (6), wobei der Lichtstrahl (6) auf die Probe ge¬ richtet ist,
wenigstens einem Detektor zur Detektion von an der Probe (5) gestreutem Streulicht unter einem ersten Streuwinkel (θι) in Bezug zum Lichtstrahl (6),
dadurch gekennzeichnet, dass die Lichtquelle (12) dazu vorgesehen ist, Lichtstrahlen (6) unterschiedlicher Wellenlänge zu generieren.
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