WO2015090850A1 - Verwendung von alkylamidothiazolen als antioxidans oder radikalfänger in kosmetischen oder dermatologischen zubereitungen - Google Patents
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- A61K2800/522—Antioxidants; Radical scavengers
Definitions
- alkylamidothiazoles as antioxidant or radical scavenger in cosmetic or dermatological preparations
- the present invention relates to cosmetic and dermatological preparations with an effective content of physiologically acceptable alkylamidothiazoles.
- the present invention relates to cosmetic preparations with effective protection against harmful oxidation processes in the skin, but also for the protection of cosmetic preparations themselves or for the protection of the components of cosmetic preparations from harmful oxidation processes.
- the present invention further relates to antioxidants, preferably those which are used in skin-care cosmetic or dermatological preparations.
- the invention also relates to cosmetic and dermatological preparations containing such antioxidants.
- the present invention relates to cosmetic and dermatological preparations for the prophylaxis and treatment of cosmetic or dermatological lesions, e.g. Skin aging, especially skin aging caused by oxidative processes.
- the present invention relates to active substances and preparations containing such active ingredients, for the cosmetic and dermatological treatment or prophylaxis of erythema-tuiter, inflammatory, allergic or autoimmune reactive phenomena, especially dermatoses.
- the present invention further relates to active compound combinations and preparations which are used for the prophylaxis and treatment of the photosensitive skin, in particular of photodermatoses.
- the damaging effect of the ultraviolet part of solar radiation on the skin is well known. While rays having a wavelength smaller than 290 nm (the so-called UVC region) are absorbed by the ozone layer in the earth's atmosphere, rays in the range between 290 nm and 320 nm, the so-called UVB region, cause erythema simple sunburn or even more or less severe burns.
- UVA range it is important to have available filter substances, since its rays can cause reactions in photosensitive skin. It has been proven that UVA radiation leads to damage of the elastic and collagenous fibers of the connective tissue, causing the skin to age prematurely, and that it is to be regarded as the cause of numerous phototoxic and photoallergic reactions. The damaging influence of UVB radiation can be amplified by UVA radiation.
- UV radiation can also lead to photochemical reactions, in which case the photochemical reaction products intervene in the skin metabolism.
- such photochemical reaction products are free-radical compounds, for example hydroxy radicals.
- Undefined radical photoproducts which are formed in the skin itself, can also be used because of their high reactivity uncontrolled follow-up reactions to the day.
- singlet oxygen a non-traditional excited state of the oxygen molecule, can also occur on UV irradiation, as can short-lived epoxides and many others.
- Singlet oxygen for example, is distinguished from the normally present triplet oxygen (radical ground state) by increased reactivity. However, there are also excited, reactive (radical) triplet states of the oxygen molecule.
- UV radiation counts as ionizing radiation.
- ionic species may also be formed on exposure to UV radiation, which in turn may intervene oxidatively in the biochemical processes.
- antioxidants and / or radical scavengers can be incorporated in the cosmetic or dermatological formulations. It has already been proposed to use vitamin E, a substance with known antioxidant activity in sunscreen formulations, yet here again, the effect achieved lags far behind the hoped for.
- the object of the invention was therefore also to provide cosmetic, dermatological and pharmaceutical active ingredients and preparations as well as light protection formulations which serve for the prophylaxis and treatment of photosensitive skin, in particular photodermatoses, preferably PLD.
- Erythematous skin manifestations also appear as side effects in certain skin diseases or irregularities. For example, the typical rash in the appearance of acne is regularly more or less reddened.
- Mainly antioxidants are used as protective substances against spoilage of preparations containing them. Nevertheless, it is known that also in the human and animal skin unwanted oxidation processes can occur. Such processes play an essential role in skin aging.
- oxidizing hair dyeing the formation of the dye chromophore takes place by reaction of precursors (phenols, aminophenols, more rarely diamines) and bases (usually p-phenylenediamine) with the oxidizing agent, usually hydrogen peroxide. Hydrogen peroxide concentrations around 6% are usually used.
- Antioxidants are substances which prevent oxidation processes and / or which prevent the oxidation of unsaturated compounds containing auto-oxidation.
- Antioxidants which are also used in the field of cosmetics and pharmacy are, for example, ⁇ -tocopherol, in particular in the form of ⁇ -tocopheryl acetate, sesamol, gallic acid derivatives, butylhydroxyanisole and butylhydroxytoluene.
- antioxidants and / or radical scavengers may additionally be incorporated into cosmetic formulations.
- antioxidants and radical scavengers are known.
- vitamin E a substance with known antioxidant activity in sunscreen formulations, but the effect achieved remains far below the hoped-for effect.
- An object of the present invention was to eliminate the disadvantages of the prior art.
- active ingredients or preparations containing such active ingredients should be made available, in the use of which damage to the skin and / or the hair is at least reduced by oxidative influence, if not completely prevented.
- a further object of the present invention was to provide cosmetic preparations which, before or after treatment of the hair with hair-dyeing preparations, even those containing a strong oxidizing agent, such as e.g. Hydrogen peroxide, whose damaging oxidation effect counteract.
- a strong oxidizing agent such as e.g. Hydrogen peroxide
- active substances and preparations containing such active ingredients should be made available for the cosmetic and dermatological treatment and / or prophylaxis of erythematous, inflammatory, allergic or autoimmune-reactive phenomena, in particular dermatoses, but also the appearance of "stinging".
- compositions containing physiologically tolerated alkylamide dothiazoles or the use of physiologically tolerated alkylamidothiazoles as antioxidant and / or radical scavenger in cosmetic or dermatological preparations represents the solution to these problems, and to remedy the disadvantages of the prior art.
- Advantageous alkylamidothiazoles in the context of the present invention are substances of the general formula in which R 1 , R 2 , X and Y can be different, partly identical or completely identical and can mean independently of one another:
- Ri -Ci-C24-alkyl (linear and branched), -Ci-C24-alkenyl (linear and branched), -d-Cs-cycloalkyl, -Ci-Ce-cycloalkyl-alkylhydroxy, -C1-C24 alkylhydroxy (linear and .alpha Branched), -C1-C24 alkylamine (linear and branched), -Ci-C24-alkylaryl (linear and branched), -Ci-C24-alkyl-aryl-alkyl-hydroxy (linear and branched), -Ci-C24-alkylheteroaryl (linear and branched), -d-C24-alkyl-0-Ci-C24-Alkyl (linear and branched), -C1-C24 Alky-Morpholino, -C1-C24 Alky-Piperidino, -C1-
- X -H, -Ci-C24-alkyl (linear and branched), -Ci-C24-alkenyl (linear and branched), -Ci-Ce- cycloalkyl, -Ci-C24-aryl (optionally mono- or polysubstituted with -OH, -F, -Cl, -Br, -I, - OMe, -NH 2 , -CN), -Ci-C24 heteroaryl (optionally mono- or polysubstituted by -OH, -F, - Cl, - Br, -I, -OMe, -NH 2 , -CN), -Ci-C 2 4-alkylaryl (linear and branched), -Ci-C 2 4-alkyl heteroaryl (linear and branched), -aryl (if necessary monosubstituted or polysubstituted by -OH, -F, -Cl
- the stated thiazoles can be present both as free base and as salt: for example as fluoride, chloride, bromide, iodide, sulfate, carbonate, ascorbate, acetate or phosphate.
- halogen salts such as chloride and bromide.
- X is selected from the group of substituted phenyls, where the substituents (Z) can be selected from the group -H, -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -OMe, -NH2, - CN, acetyl and the same or different.
- X is particularly preferably selected from the group of phenyl groups substituted by one or more hydroxyl groups, where the substituent (Z) can be selected from the group -H, -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -OMe, -NH2, -CN, acetyl and the following generic Structure is preferred in which Y, R 1 and R 2 may have the properties defined above.
- Ri -Ci-C24-alkyl (linear and branched), -Ci-C24-alkenyl (linear and branched), -d-Cs-cycloalkyl, -Ci-Ce-cycloalkyl-alkylhydroxy, -C1-C24 alkylhydroxy (linear and .alpha Branched), -C1-C24 alkylamine (linear and branched), -Ci-C24-alkylaryl (linear and branched), -Ci-C24-alkyl-aryl-alkyl-hydroxy (linear and branched), -Ci-C24-alkylheteroaryl (linear and branched), -d-C24-alkyl-0-Ci-C24-Alkyl (linear and branched), -C1-C24 Alky-Morpholino, -C1-C24 Alky-Piperidino, -C1-
- R2 H, -Ci-C24-alkyl (linear and branched).
- Z -H, -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -OMe, -NH 2 , -CN, acetyl.
- Ri -Ci-C24-alkyl (linear and branched), -Ci-C24-alkenyl (linear and branched), -Ci-Ce- cycloalkyl, -d-Ce-cycloalkyl-alkylhydroxy, -C1-C24 alkylhydroxy (linear and Branched), -C1-C24 alkylamine (linear and branched), -Ci-C24-alkylaryl (linear and branched), -Ci-C24-alkyl-aryl-alkyl-hydroxy (linear and branched), -Ci-C24-alkylheteroaryl (linear and branched), C1-C24-alkyl-0-Ci-C24-Alkyl (linear and branched), -C1-C24 Alky-Morpholino, -C1-C24 Alky-Piperidino, -C1-C24 Alky
- a '- (4- (2,4-dihydroxyphenyl) thiazo1-2-yl) -2- (4- (hydroxymethyl) phenyl) acetamides are the preferred according to the invention.
- the alkylamidothiazoles in cosmetic or Dermatological preparations have higher stability than comparable active ingredients, for example as vitamin C.
- the cosmetic or dermatological formulations according to the invention may be composed as usual and used for the treatment, care and cleansing of the skin and / or the hair and as a make-up product in decorative cosmetics. They preferably contain 0.000001 wt .-% to 10 wt .-%, preferably 0.0001 wt .-% to 3 wt .-%, in particular 0.001 - 1, 0 wt .-%, based on the total weight of the composition , on one or more physiologically acceptable alkylamidothiazoles.
- the cosmetic and dermatological preparations according to the invention are applied to the skin and / or the hair in a sufficient amount in the manner customary for cosmetics.
- the active ingredient used according to the invention can be incorporated into customary cosmetic and dermatological preparations which may be in various forms. So they can z.
- a solution a water-in-oil (W / O) or oil-in-water (O / W) type emulsion, or a multiple emulsions, such as water-in-oil-in-water type (W / O / W) or oil-in-water-in-oil (O / W / O), a hydrodispersion or lipodispersion, a Pickering emulsion, a gel, a solid stick or even an aerosol.
- emulsions, z. B. in the form of a cream, a lotion, a cosmetic milk are advantageous and contain z.
- emulsifiers such as are commonly used for such a type of formulation.
- Medicinal topical compositions according to the present invention usually contain one or more drugs in effective concentration.
- a clear distinction between cosmetic and medical use and corresponding products is made to the statutory provisions of the Federal Republic of Germany (eg Cosmetics Ordinance, Food and Medicinal Products Act). It is also advantageous to add the active ingredient used according to the invention as an additive to preparations which already contain other active ingredients for other purposes.
- cosmetic or topical dermatological compositions according to the present invention depending on their structure, for example, be used as skin protection cream, cleansing milk, sunscreen lotion, nutrient cream, day or night cream, etc. It is possible and advantageous, the compositions of the invention as a basis for pharmaceutical To use formulations.
- the cosmetic and dermatological preparations are applied according to the invention in the usual manner for cosmetics on the skin and / or hair in sufficient quantity.
- Particularly preferred are those cosmetic and dermatological preparations which are in the form of a sunscreen.
- these may additionally contain at least one further UVA filter and / or at least one further UVB filter and / or at least one inorganic pigment, preferably an inorganic micropigment.
- the cosmetic and dermatological preparations according to the invention may contain cosmetic adjuvants such as are commonly used in such preparations, e.g. Preservatives, bactericides, perfumes, foaming inhibitors, dyes, pigments having a coloring effect, thickeners, moisturizing and / or moisturizing substances, fats, oils, waxes or other common ingredients of a cosmetic or dermatological formulation such as alcohols, polyols, Polymers, foam stabilizers, electrolytes, organic solvents or silicone derivatives.
- An additional level of conventional antioxidants is generally preferred. According to the invention, all antioxidants which are suitable or customary for cosmetic and / or dermatological applications can be used as favorable antioxidants.
- the amount of the aforementioned antioxidants (one or more compounds) in the preparations is preferably from 0.001 to 30% by weight, particularly preferably from 0.05 to 20% by weight, in particular from 1 to 10% by weight, based on the Total weight of the preparation.
- the cosmetic or dermatological preparation in the sense of the present invention is a solution or emulsion or dispersion, the following can be used as solvent:
- Oils such as triglycerides of capric or caprylic acid, but preferably castor oil; Fats, waxes and other natural and synthetic fats, preferably esters of fatty acids with lower C-number alcohols, e.g. with isopropanol, propylene glycol or glycerol, or esters of fatty alcohols with alkanoic acids low C number or with
- Alcohols, diols or polyols of low C number, and their ethers preferably ethanol, isopropanol, propylene glycol, glycerol, ethylene glycol, ethylene glycol monoethyl or monobutyl ether, propylene glycol monomethyl, monoethyl or monobutyl ether, diethylene glycol monomethyl or monoethyl ether and analogous products.
- mixtures of the abovementioned solvents are used.
- alcoholic solvents water can be another ingredient.
- the cosmetic or dermatological preparation in the sense of the present invention is a solution or emulsion or dispersion, it is possible to use as solvent:
- Oils such as triglycerides of capric or caprylic acid, but preferably castor oil; Fats, waxes and other natural and synthetic fats, preferably esters of fatty acids with lower C-number alcohols, e.g. with isopropanol, propylene glycol or glycerol, or esters of fatty alcohols with alkanoic acids of low C number or with fatty acids;
- Alcohols, diols or polyols of low C number, and their ethers preferably ethanol, isopropanol, propylene glycol, glycerol, ethylene glycol, ethylene glycol monoethyl or monobutyl ether, propylene glycol monomethyl, monoethyl or monobutyl ether, diethylene glycol monomethyl or monoethyl ether and analogous products ,
- mixtures of the abovementioned solvents are used.
- alcoholic solvents water can be another ingredient.
- Suitable propellants for cosmetic and / or dermatological preparations which can be sprayed from aerosol containers in the context of the present invention are the customary known highly volatile, liquefied propellants, for example hydrocarbons (propane, butane, isobutane), which can be used alone or mixed with one another. Also, compressed air is advantageous to use.
- hydrocarbons propane, butane, isobutane
- compressed air is advantageous to use.
- Cosmetic preparations in the context of the present invention may also be present as gels which, in addition to an effective content of the active ingredient according to the invention and solvents used for this purpose, preferably water, also organic thickening agents, e.g. Gum arabic, xanthan gum, sodium alginate, cellulose derivatives, preferably methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose or inorganic thickening agents, e.g. For example, aluminum silicates such as bentonites, or a mixture of polyethylene glycol and polyethylene glycol stearate or distearate.
- the thickener is present in the gel e.g.
- the sunscreen formulations can advantageously comprise further substances which absorb UV radiation in the UVB range, the total amount of the filter substances being e.g. 0, 1 wt .-% to 30 wt .-%, preferably 0.5 to 10 wt .-%, in particular 1 to 6 wt .-%, based on the total weight of the preparations in order to provide cosmetic preparations, which protect the skin from the entire range of ultraviolet radiation. They can also serve as sunscreen.
- Neutrophil granulocytes are capable of releasing large amounts of reactive oxygen species (ROS) in response to a stimulus in an "oxidative burst.”
- ROS reactive oxygen species
- These oxygen radicals are designed to kill bacteria or (yeast) fungi that have invaded wounds, for example Experimentally, the oxidative burst can be triggered by bacterial components such as formylated peptides, which in principle means that the production of ROS by granulocytes is a protective reaction of the body against microbial infections It is also important to avoid tissue damage (oxidative stress) and an excess granulocyte reaction.
- a reduction in the release of reactive oxygen radicals by antioxidants can therefore also be interpreted as a reduction of the oxidative stress and thus demonstrate their general anti-oxidative activity.
- neutrophil granulocytes were isolated by gradient centrifugation from human blood and incubated with different concentrations of the drug. Subsequently, the burst with the bacterial peptide formyl-methionyl-leucyl-phenylalanine (fMLP) was triggered and the release of the radicals detected by a luminol chemiluminescence.
- fMLP formyl-methionyl-leucyl-phenylalanine
- N- (4- (2,4-dihydroxyphenyl) thiazol-2-yl) -isobutyramide was investigated in the test described above and shows in this experiment a dose-dependent activity in the concentration range> 5.56 ⁇ (see FIG ).
- Paraffin Liquidum (mineral oil) 0.5
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Abstract
Verwendung von physiologisch verträglichen Alkylamidothiazolen als Antioxidans und/oder als Radikalfänger in kosmetischen oder dermatologischen Zubereitungen.
Description
Beschreibung
Verwendung von Alkylamidothiazolen als Antioxidans oder Radikalfänger in kosmetischen oder dermatologischen Zubereitungen
Die vorliegende Erfindung betrifft kosmetische und dermatologische Zubereitungen mit einem wirksamen Gehalt an physiologisch verträglichen Alkylamidothiazolen. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung kosmetische Zubereitungen mit einem wirksamen Schutz vor schädlichen Oxidationsprozessen in der Haut, aber auch zum Schutze kosmetischer Zu- bereitungen selbst bzw. zum Schutze der Bestandteile kosmetischer Zubereitungen vor schädlichen Oxidationsprozessen.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner Antioxidantien, bevorzugt solche, welche in hautpflegenden kosmetischen oder dermatologischen Zubereitungen eingesetzt werden. Insbe- sondere betrifft die Erfindung auch kosmetische und dermatologische Zubereitungen, solche Antioxidantien enthaltend. In einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung kosmetische und dermatologische Zubereitungen zur Prophylaxe und Behandlung kosmetischer oder dermatologischer Hautveränderungen wie z.B. der Hautalterung, insbesondere der durch oxidative Prozesse hervorgerufenen Hautalterung.
Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung Wirkstoffe und Zubereitungen, solche Wirkstoffe enthaltend, zur kosmetischen und dermatologischen Behandlung oder Prophylaxe erythema- töser, entzündlicher, allergischer oder autoimmunreaktiver Erscheinungen, insbesondere Dermatosen.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner Wirkstoffkombinationen und Zubereitungen, die zur Prophylaxe und Behandlung der lichtempfindlichen Haut, insbesondere von Photodermato- sen, dienen.
Die schädigende Wirkung des ultravioletten Teils der Sonnenstrahlung auf die Haut ist allgemein bekannt. Während Strahlen mit einer Wellenlänge, die kleiner als 290 nm ist (der sogenannte UVC-Bereich), von der Ozonschicht in der Erdatmosphäre absorbiert werden, verursachen Strahlen im Bereich zwischen 290 nm und 320 nm, dem sogenannten UVB- Bereich, ein Erythem, einen einfachen Sonnenbrand oder sogar mehr oder weniger starke Verbrennungen.
Als ein Maximum der Erythemwirksamkeit des Sonnenlichtes wird der engere Bereich um 308 nm angegeben.
Zum Schutz gegen UVB-Strahlung sind zahlreiche Verbindungen bekannt, bei denen es sich um Derivate des 3-Benzylidencamphers, der 4-Aminobenzoesäure, der Zimtsäure, der Salicylsäure, des Benzophenons sowie auch des 2-Phenylbenzimidazols handelt.
Auch für den Bereich zwischen etwa 320 nm und etwa 400 nm, des sogenannten UVA- Bereich, ist es wichtig, Filtersubstanzen zur Verfügung zu haben, da dessen Strahlen Reaktionen bei lichtempfindlicher Haut hervorrufen können. Es ist erwiesen, daß UVA-Strahlung zu einer Schädigung der elastischen und kollagenen Fasern des Bindegewebes führt, was die Haut vorzeitig altern läßt, und daß sie als Ursache zahlreicher phototoxischer und photoallergischer Reaktionen zu sehen ist. Der schädigende Einfluß der UVB-Strahlung kann durch UVA-Strahlung verstärkt werden.
Zum Schutz gegen die Strahlen des UVA-Bereichs werden daher gewisse Derivate des Dibenzoylmethans verwendet, deren Photostabilität (Int. J. Cosm. Science 10, 53 (1988)), nicht in ausreichendem Maße gegeben ist.
Die UV-Strahlung kann aber auch zu photochemischen Reaktionen führen, wobei dann die photochemischen Reaktionsprodukte in den Hautmetabolismus eingreifen.
Vorwiegend handelt es sich bei solchen photochemischen Reaktionsprodukten um radikalische Verbindungen, beispielsweise Hydroxyradikale. Auch Undefinierte radikalische Photoprodukte, welche in der Haut selbst entstehen, können aufgrund ihrer hohen Reaktivität
unkontrollierte Folgereaktionen an den Tag legen. Aber auch Singulettsauerstoff, ein nich- tradikalischer angeregter Zustand des Sauerstoffmoleküls kann bei UV-Bestrahlung auftreten, ebenso kurzlebige Epoxide und viele andere. Singulettsauerstoff beispielsweise zeichnet sich gegenüber dem normalerweise vorliegenden Triplettsauerstoff (radikalischer Grundzustand) durch gesteigerte Reaktivität aus. Allerdings existieren auch angeregte, reaktive (radikalische) Triplettzustände des Sauerstoffmoleküls.
Ferner zählt UV-Strahlung zur ionisierenden Strahlung. Es besteht also das Risiko, daß auch ionische Spezies bei UV-Exposition entstehen, welche dann ihrerseits oxidativ in die bio- chemischen Prozesse einzugreifen vermögen.
Um diesen Reaktionen vorzubeugen, können den kosmetischen bzw. dermatologischen Formulierungen zusätzliche Antioxidantien und/oder Radikalfänger einverleibt werden. Es ist bereits vorgeschlagen worden, Vitamin E, eine Substanz mit bekannter antioxidativer Wirkung in Lichtschutzformulierungen einzusetzen, dennoch bleibt auch hier die erzielte Wirkung weit hinter der erhofften zurück.
Aufgabe der Erfindung war es daher auch, kosmetische, dermatologische und phar- mazeutische Wirkstoffe und Zubereitungen sowie Lichtschutzformulierungen zu schaffen, die zur Prophylaxe und Behandlung lichtempfindlicher Haut, insbesondere Photodermatosen, bevorzugt PLD dienen.
Weitere Bezeichnungen für die polymorphe Lichtdermatose sind PLD, PLE, Mallorca-Akne und eine Vielzahl von weiteren Bezeichnungen, wie sie in der Literatur (z.B. A. Voeickel et al, Zentralblatt Haut- und Geschlechtskrankheiten (1989), 156, S.2), angegeben sind.
Erythematöse Hauterscheinungen treten auch als Begleiterscheinungen bei gewissen Hauterkrankungen oder -Unregelmäßigkeiten auf. Beispielsweise ist der typische Hautausschlag beim Erscheinungsbild der Akne regelmäßig mehr oder weniger stark gerötet.
Hauptsächlich werden Antioxidantien als Schutzsubstanzen gegen den Verderb der sie enthaltenden Zubereitungen verwendet. Dennoch ist bekannt, daß auch in der menschlichen
und tierischen Haut unerwünschte Oxidationsprozesse auftreten können. Solche Prozesse spielen eine wesentliche Rolle bei der Hautalterung.
Im Aufsatz "Skin Diseases Associated with Oxidative Injury" in "Oxidative Stress in Der- matology", S. 323 ff. (Marcel Decker Inc., New York, Basel, Hong Kong, Herausgeber: Jürgen Fuchs, Frankfurt, und Lester Packer, Berkeley/Californien), werden oxidative Schäden der Haut und ihre näheren Ursachen aufgeführt.
Soll menschliches Haar dauerhaft gefärbt werden, kommen in der Praxis lediglich oxidieren- de Haarfärbeverfahren in Betracht. Beim oxidativen Haarfärben erfolgt die Ausbildung des Farbstoffchromophoren durch Reaktion von Präkursoren (Phenole, Aminophenole, seltener auch Diamine) und Basen (meistens p-Phenylendiamin) mit dem Oxidationsmittel, zumeist Wasserstoffperoxid. Wasserstoffperoxidkonzentrationen um 6% werden dabei gewöhnlich verwendet.
Üblicherweise wird davon ausgegangen, daß neben der Färbewirkung auch eine Bleichwirkung durch das Wasserstoffperoxid erfolgt. In oxidativ gefärbtem menschlichem Haar sind, ähnlich wie bei gebleichtem Haar, mikroskopische Löcher an den Stellen, an denen Melaningranula vorlagen, nachweisbar.
Tatsache ist, daß das Oxidationsmittel Wasserstoffperoxid nicht nur mit den Farbvorstufen, sondern auch mit der Haarsubstanz reagieren und dabei unter Umständen eine Schädigung des Haares bewirken kann. Antioxidantien sind Substanzen, welche Oxidationsprozesse verhindern bzw. welche die Au- toxidation ungesättigte Verbindungen enthaltender Fette verhindern. Antioxidantien, welche auch auf dem Gebiete der Kosmetik und der Pharmazie Verwendung finden, sind beispielsweise α-Tocopherol, insbesondere in Form des a-Tocopherylacetats, Sesamol, Gallussäurederivate, Butylhydroxyanisol und Butylhydroxytoluol.
Auch aus dem Grunde, solchen Reaktionen vorzubeugen, können kosmetischen Formulierungen zusätzlich Antioxidantien und/oder Radikalfänger einverleibt werden.
Zwar sind einige Antioxidantien und Radikalfänger bekannt. So ist bereits in den US-Patentschriften 4, 144,325 und 4,248,861 sowie aus zahlreichen anderen Dokumenten vorgeschlagen worden, Vitamin E, eine Substanz mit bekannter antioxidativer Wirkung in Lichtschutzformulierungen einzusetzen, dennoch bleibt auch hier die erzielte Wirkung weit hinter der erhofften zurück.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung war, die Nachteile des Standes der Technik zu beseitigen. Insbesondere sollten Wirkstoffe bzw. Zubereitungen, solche Wirkstoffe enthaltend, zur Verfügung gestellt werden, bei deren Verwendung die Schädigung der Haut und/oder des Haares durch oxidativen Einfluß zumindest gemindert, wenn nicht gänzlich verhindert werden können.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung bestand darin, kosmetische Zubereitungen zur Verfügung zu stellen, welche vor oder nach Behandlung des Haars mit Haarfär- bezubereitungen, selbst solcher mit einem Gehalt an starken Oxidationsmitteln wie z.B. Wasserstoffperoxid, deren schädigenden Oxidationswirkung entgegenwirken.
Insbesondere sollten Wirkstoffe und Zubereitungen, solche Wirkstoffe enthaltend, zur kosmetischen und dermatologischen Behandlung und/oder Prophylaxe erythematöser, ent- zündlicher, allergischer oder autoimmunreaktiver Erscheinungen, insbesondere Dermatosen, aber auch des Erscheinungsbildes des "Stingings" zur Verfügung gestellt werden.
Es war überraschend und für den Fachmann nicht vorherzusehen, daß kosmetische oder dermatologische Zubereitungen mit einem Gehalt an physiologisch verträglichen Alkylami- dothiazolen bzw. die Verwendung von physiologisch verträglichen Alkylamidothiazolen als Antioxidans und/oder als Radikalfänger in kosmetischen oder dermatologischen Zubereitungen die Lösung dieser Aufgaben darstellt und den den Nachteilen des Standes der Technik abhelfen. Vorteilhafte Alkylamidothiazole im Sinne der vorliegenden Erfindung sind Substanzen der allgemeinen Formel
bei welcher R1, R2 , X und Y können unterschiedlich, teilweise gleich oder völlig gleich sein und unabhängig voneinander bedeuten können:
Ri = -Ci-C24-Alkyl (linear und verzweigt), -Ci-C24-Alkenyl (linear und verzweigt), -d-Cs- Cycloalkyl, -C-i-Ce-Cycloalkyl-Alkylhydroxy, -C1-C24 Alkylhydroxy (linear und verzweigt), -C1- C24 Alkylamin (linear und verzweigt), -Ci-C24-Alkylaryl (linear und verzweigt), -Ci-C24-Alkyl- aryl-Alkyl-Hydroxy (linear und verzweigt), -Ci-C24-Alkylheteroaryl (linear und verzweigt), -d- C24-Alkyl-0-Ci-C24-Alkyl (linear und verzweigt), -C1-C24 Alky-Morpholino, -C1-C24 Alky- Piperidino, -C1-C24 Alky-Piperazino, -C1-C24 Alky-Piperazino-N-Alkyl bedeutet, R2 = H, -Ci-C24-Alkyl (linear und verzweigt), -Ci-C24-Alkenyl (linear und verzweigt), -Ci-Ce- Cycloalkyl, -d-C24-Hydroxyalkyl (linear und verzweigt), -Ci-C24-Alkylaryl (linear und verzweigt), -Ci-C24-Alkylheteroaryl (linear und verzweigt), bedeutet,
X = -H, -Ci-C24-Alkyl (linear und verzweigt), -Ci-C24-Alkenyl (linear und verzweigt), -Ci-Ce- CycloAlkyl, -Ci-C24-Aryl (ggfs. einfach oder mehrfach substituiert mit -OH, -F, -Cl, -Br, -I, - OMe, -NH2, -CN) , -Ci-C24-Heteroaryl (ggfs. einfach oder mehrfach substituiert mit -OH, -F, - Cl, -Br, -I, -OMe, -NH2, -CN), -Ci-C24-Alkylaryl (linear und verzweigt), -Ci-C24-Alkylhetero- aryl (linear und verzweigt), -Aryl (ggfs. einfach oder mehrfach substituiert mit -OH, -F, -Cl, - Br, -I, -OMe, -NH2, -CN), -phenyl, -2,4-dihydroxyphenyl, -2,3-dihydroxyphenyl, -2,4- Dimethoxyphenyl, -2,3-Dimethoxyphenyl bedeutet,
Y = H, -Ci-C24-Alkyl (linear und verzweigt), -Ci-C24-Alkenyl (linear und verzweigt), -Ci-Ce- Cycloalkyl, -Ci-C24-Aryl, -Ci-C24-Heteroaryl, -Ci-C24-Alkylaryl (linear und verzweigt), -Ci- C24-Alkylheteroaryl (linear und verzweigt), -Aryl, -phenyl, -2,4-dihydroxyphenyl, -2,3- dihydroxyphenyl, -2,4-Dimethoxyphenyl, -2,3-Dimethoxyphenyl, -COO-Alkyl, -COO-Alkenyl, - COO-Cylcloalkyl, -COO-Aryl, -COO-Heteroaryl , bedeutet, und X, Y gegebenenfalls auch = kondensierter Aromat bedeuten können, wobei X und Y untereinander aromatische oder aliphatische homo- oder heterozyklische Ringsysteme mit bis n ringbildenden Atomen ausbilden können, und wobei die Zahl n Werte von 5 bis 8 annehmen kann, und die jeweiligen Ringsysteme wiederum mit bis zu n - 1 Al- kylgruppen, Hydroxylgruppen, Carboxylgruppen, Aminogruppen, Nitrilfunktionen, Schwefelhaltige Substituenten, Estergruppen und/oder Ethergruppen substituiert sein können. Die genannten Thiazole können sowohl als freie Base wie auch als Salz vorliegen: z.B. als Fluorid, Chlorid, Bromid, lodid, Sulfat, Carbonat, Ascorbat, Acetat oder Phoshat. Im Besonderen als Halogensalze, wie z.B. Chlorid und Bromid.
Vorteilhaft wird X gewählt aus der Gruppe der substituierten Phenyle, wobei die Substit- uenten (Z) gewählt werden können aus der Gruppe -H, -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -OMe, -NH2, -CN, Acetyl und gleich oder unterschiedlich sein können.
Besonders vorteilhaft wird X aus der Gruppe der mit einer oder mehreren Hydroxygruppen substituierten Phenylgruppen gewählt, wobei der Substituent (Z) gewählt werden kann aus der Gruppe -H, -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -OMe, -NH2, -CN, Acetyl und die folgende generische
Struktur bevorzugt wird, bei welcher Y, R1 und R2 die vorstehend definierten Eigenschaften haben können.
Vorteilhaft sind insbesondere solche Verbindungen, bei welchen
Y = H
Ri = -Ci-C24-Alkyl (linear und verzweigt), -Ci-C24-Alkenyl (linear und verzweigt), -d-Cs- Cycloalkyl, -C-i-Ce-Cycloalkyl-Alkylhydroxy, -C1-C24 Alkylhydroxy (linear und verzweigt), -C1- C24 Alkylamin (linear und verzweigt), -Ci-C24-Alkylaryl (linear und verzweigt), -Ci-C24-Alkyl- aryl-Alkyl-Hydroxy (linear und verzweigt), -Ci-C24-Alkylheteroaryl (linear und verzweigt), -d- C24-Alkyl-0-Ci-C24-Alkyl (linear und verzweigt), -C1-C24 Alky-Morpholino, -C1-C24 Alky- Piperidino, -C1-C24 Alky-Piperazino, -C1-C24 Alky-Piperazino-N-Alkyl bedeutet,
R2 = H, -Ci-C24-Alkyl (linear und verzweigt).
Z = -H, -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -OMe, -NH2, -CN, Acetyl.
Besonders bevorzugt sind solche Verbindungen, bei welchen
Y = H
Ri = -Ci-C24-Alkyl (linear und verzweigt), -Ci-C24-Alkenyl (linear und verzweigt), -Ci-Ce- Cycloalkyl, -d-Ce-Cycloalkyl-Alkylhydroxy, -C1-C24 Alkylhydroxy (linear und verzweigt), -C1- C24 Alkylamin (linear und verzweigt), -Ci-C24-Alkylaryl (linear und verzweigt), -Ci-C24-Alkyl- aryl-Alkyl-Hydroxy (linear und verzweigt), -Ci-C24-Alkylheteroaryl (linear und verzweigt), -C1- C24-Alkyl-0-Ci-C24-Alkyl (linear und verzweigt), -C1-C24 Alky-Morpholino, -C1-C24 Alky- Piperidino, -C1-C24 Alky-Piperazino, -C1-C24 Alky-Piperazino-N-Alkyl bedeutet,
R2 = H.
Die Verbindungen
-(4-(2,4-dihydroxyphenyl)thiazol-2-yl)pivalamide
iV-(4-(2,4-dihydroxyphenyl)thiazol-2-yl)isobutyramide
10
A'-(4-(2,4-dihydroxyphenyl)thiazol-2-yl)cyclohexanecarboxamide
und
A'-(4-(2,4-dihydroxyphenyl)thiazo1-2-y1)-2-(4-(hydroxymethyl)phenyl)acetamide sind die erfindungsgemäß bevorzugten.
Es war für den Fachmann daher nicht vorauszusehen gewesen, daß die erfindungsgemäß verwendeten physiologisch verträglichen Alkylamidothiazole bzw. kosmetische oder dermatologische Zubereitungen, solche enthaltend
besser als Antioxidans wirken
- besser als Radikalfänger wirken
besser die Bindung von schädlichen Photoprodukten an Lipide, DNS und Proteine verhindern
besser gegen die Hautalterung wirken
besser die Haut gegen Photoreaktionen schützen
- besser entzündlichen Reaktionen vorbeugen würde
als die Wirkstoffe, Wirkstoffkombinationen und Zubereitungen des Standes der Technik. Ferner war nicht vorauszusehen gewesen, daß die Alkylamidothiazole in kosmetischen oder
dermatologischen Zubereitungen höhere Stabilität aufweisen als vergleichbare Wirkstoffe, beispielsweise als Vitamin C.
Erfindungsgemäß sind daher die Verwendung von physiologisch verträglichen Alkylamidothi- azolen als Antioxidantien sowie ihre Verwendung zur Bekämpfung und/oder Prophylaxe der durch oxidative Beanspruchung hervorgerufenen Hautalterung und entzündlicher Reaktionen.
Die erfindungsgemäßen kosmetischen oder dermatologischen Formulierungen können wie üblich zusammengesetzt sein und zur Behandlung, der Pflege und der Reinigung der Haut und/oder der Haare und als Schminkprodukt in der dekorativen Kosmetik dienen. Sie enthalten bevorzugt 0,000001 Gew.-% bis 10 Gew.-%, bevorzugt 0,0001 Gew.-% bis 3 Gew.-%, insbesondere 0,001 - 1 ,0 Gew.-%, bezogen bezogen auf das Gesamtgewicht des Mittels, an einer oder mehreren physiologisch verträglichen Alkylamidothiazolen.
Zur Anwendung werden die erfindungsgemäßen kosmetischen und dermatologischen Zubereitungen in der für Kosmetika üblichen Weise auf die Haut und/oder die Haare in ausreichender Menge aufgebracht. Vorteilhaft kann der erfindungsgemäß verwendete Wirkstoff eingearbeitet werden in übliche kosmetische und dermatologische Zubereitungen, welche in verschiedenen Formen vorliegen können. So können sie z. B. eine Lösung, eine Emulsion vom Typ Wasser-in-ÖI (W/O) oder vom Typ Öl-in-Wasser (O/W), oder eine multiple Emulsionen, beispielsweise vom Typ Wasser-in-ÖI-in-Wasser (W/O/W) oder Öl-in-Wasser-in-ÖI (O/W/O), eine Hydrodispersi- on oder Lipodispersion, eine Pickering-Emulsion, ein Gel, einen festen Stift oder auch ein Aerosol darstellen.
Erfindungsgemäße Emulsionen im Sinne der vorliegenden Erfindung, z. B. in Form einer Creme, einer Lotion, einer kosmetischen Milch sind vorteilhaft und enthalten z. B. Fette, Öle, Wachse und/oder andere Fettkörper, sowie Wasser und einen oder mehrere Emulgatoren, wie sie üblicherweise für einen solchen Typ der Formulierung verwendet werden.
Es ist auch möglich und vorteilhaft im Sinne der vorliegenden Erfindung, den erfindungs-
gemäß verwendeten Wirkstoff in wäßrige Systeme bzw. Tensidzubereitungen zur Reinigung der Haut und der Haare einzufügen.
Es ist dem Fachmann natürlich bekannt, daß anspruchsvolle kosmetische Zusammen- Setzungen zumeist nicht ohne die üblichen Hilfs- und Zusatzstoffe denkbar sind. Darunter zählen beispielsweise Konsistenzgeber, Füllstoffe, Parfüm, Farbstoffe, Emulgatoren, zusätzliche Wirkstoffe wie Vitamine oder Proteine, Lichtschutzmittel, Stabilisatoren, Insek- tenrepellentien, Alkohol, Wasser, Salze, antimikrobiell, proteolytisch oder keratolytisch wirksame Substanzen usw.
Mutatis mutandis gelten entsprechende Anforderungen an die Formulierung medizinischer Zubereitungen.
Medizinische topische Zusammensetzungen im Sinne der vorliegenden Erfindung enthalten in der Regel ein oder mehrere Medikamente in wirksamer Konzentration. Der Einfachheit halber wird zur sauberen Unterscheidung zwischen kosmetischer und medizinischer Anwendung und entsprechenden Produkten auf die gesetzlichen Bestimmungen der Bundesrepublik Deutschland verwiesen (z. B. Kosmetikverordnung, Lebensmittel- und Arzneimittelgesetz). Es ist dabei ebenfalls von Vorteil, den erfindungsgemäß verwendeten Wirkstoff als Zusatzstoff zu Zubereitungen zu geben, die bereits andere Wirkstoffe für andere Zwecke enthalten.
Entsprechend können kosmetische oder topische dermatologische Zusammensetzungen im Sinne der vorliegenden Erfindung, je nach ihrem Aufbau, beispielsweise verwendet werden als Hautschutzcreme, Reinigungsmilch, Sonnenschutzlotion, Nährcreme, Tages- oder Nachtcreme usw. Es ist gegebenenfalls möglich und vorteilhaft, die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen als Grundlage für pharmazeutische Formulierungen zu verwenden. Zur Anwendung werden die kosmetischen und dermatologischen Zubereitungen erfindungsgemäß in der für Kosmetika üblichen Weise auf die Haut und/oder die Haare in ausreichender Menge aufgebracht.
Besonders bevorzugt sind solche kosmetischen und dermatologischen Zubereitungen, die in der Form eines Sonnenschutzmittels vorliegen. Vorteilhaft können diese zusätzlich mindestens einen weiteren UVA-Filter und/oder mindestens einen weiteren UVB-Filter und/oder mindestens ein anorganisches Pigment, bevorzugt ein anorganisches Mikropigment, enthal- ten.
Die kosmetischen und dermatologischen Zubereitungen können erfindungsgemäß kosmetische Hilfsstoffe enthalten, wie sie üblicherweise in solchen Zubereitungen verwendet werden, z.B. Konservierungsmittel, Bakterizide, Parfüme, Substanzen zum Verhindern des Schäumens, Farbstoffe, Pigmente, die eine färbende Wirkung haben, Verdickungsmittel, anfeuchtende und/oder feuchhaltende Substanzen, Fette, Öle, Wachse oder andere übliche Bestandteile einer kosmetischen oder dermatologischen Formulierung wie Alkohole, Polyole, Polymere, Schaumstabilisatoren, Elektrolyte, organische Lösungsmittel oder Silikonderivate. Ein zusätzlicher Gehalt an üblichen Antioxidantien ist im allgemeinen bevorzugt. Erfindungsgemäß können als günstige Antioxidantien alle für kosmetische und/oder dermatologische Anwendungen geeigneten oder gebräuchlichen Antioxidantien verwendet werden.
Die Menge der vorgenannten Antioxidantien (eine oder mehrere Verbindungen) in den Zube- reitungen beträgt vorzugsweise 0,001 bis 30 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,05 - 20 Gew.- %, insbesondere 1 - 10 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung.
Sofern die kosmetische oder dermatologische Zubereitung im Sinne der vorliegenden Erfindung eine Lösung oder Emulsion oder Dispersion darstellt, können als Lösungsmittel ver- wendet werden:
Wasser oder wäßrige Lösungen
Öle, wie Triglyceride der Caprin- oder der Caprylsäure, vorzugsweise aber Rizinusöl; Fette, Wachse und andere natürliche und synthetische Fettkörper, vorzugsweise Ester von Fettsäuren mit Alkoholen niedriger C-Zahl, z.B. mit Isopropanol, Propylenglykol oder Glycerin, oder Ester von Fettalkoholen mit Alkansäuren niedriger C-Zahl oder mit
Fettsäuren;
Alkohole, Diole oder Polyole niedriger C-Zahl, sowie deren Ether, vorzugsweise Ethanol, Isopropanol, Propylenglykol, Glycerin, Ethylenglykol, Ethylenglykolmonoethyl- oder
-monobutylether, Propylenglykolmonomethyl, -monoethyl- oder -monobutylether, Di- ethylenglykolmonomethyl- oder -monoethylether und analoge Produkte.
Insbesondere werden Gemische der vorstehend genannten Lösungsmittel verwendet. Bei alkoholischen Lösungsmitteln kann Wasser ein weiterer Bestandteil sein.
Sofern die kosmetische oder dermatologische Zubereitung im Sinne der vorliegenden Erfindung eine Lösung oder Emulsion oder Dispersion darstellt, können als Lösungsmittel verwendet werden:
- Wasser oder wäßrige Lösungen
Öle, wie Triglyceride der Caprin- oder der Caprylsäure, vorzugsweise aber Rizinusöl; Fette, Wachse und andere natürliche und synthetische Fettkörper, vorzugsweise Ester von Fettsäuren mit Alkoholen niedriger C-Zahl, z.B. mit Isopropanol, Propylenglykol oder Glycerin, oder Ester von Fettalkoholen mit Alkansäuren niedriger C-Zahl oder mit Fettsäuren;
Alkohole, Diole oder Polyole niedriger C-Zahl, sowie deren Ether, vorzugsweise Ethanol, Isopropanol, Propylenglykol, Glycerin, Ethylenglykol, Ethylenglykolmonoethyl- oder -monobutylether, Propylenglykolmonomethyl, -monoethyl- oder -monobutylether, Di- ethylenglykolmonomethyl- oder -monoethylether und analoge Produkte.
Insbesondere werden Gemische der vorstehend genannten Lösungsmittel verwendet. Bei alkoholischen Lösungsmitteln kann Wasser ein weiterer Bestandteil sein.
Als Treibmittel für aus Aerosolbehältern versprühbare kosmetische und/oder dermato- logische Zubereitungen im Sinne der vorliegenden Erfindung sind die üblichen bekannten leichtflüchtigen, verflüssigten Treibmittel, beispielsweise Kohlenwasserstoffe (Propan, Butan, Isobutan) geeignet, die allein oder in Mischung miteinander eingesetzt werden können. Auch Druckluft ist vorteilhaft zu verwenden. Natürlich weiß der Fachmann, daß es an sich nichttoxische Treibgase gibt, die grundsätzlich für die Verwirklichung der vorliegenden Erfindung in Form von Aerosolpräparaten geeignet wären, auf die aber dennoch wegen bedenklicher Wirkung auf die Umwelt oder sonstiger Be-
gleitumstände verzichtet werden sollte, insbesondere Fluorkohlenwasserstoffe und Fluorchlorkohlenwasserstoffe (FCKW).
Kosmetische Zubereitungen im Sinne der vorliegenden Erfindung können auch als Gele vorliegen, die neben einem wirksamen Gehalt am erfindungsgemäßen Wirkstoff und dafür üblicherweise verwendeten Lösungsmitteln, bevorzugt Wasser, noch organische Verdickungsmittel, z.B. Gummiarabikum, Xanthangummi, Natriumalginat, Cellulose-Derivate, vorzugsweise Methylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypro- pylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose oder anorganische Verdickungsmittel, z. B. Alu- miniumsilikate wie beispielsweise Bentonite, oder ein Gemisch aus Polyethylenglykol und Polyethylenglykolstearat oder -distearat, enthalten. Das Verdickungsmittel ist in dem Gel z.B. in einer Menge zwischen 0, 1 und 30 Gew.-%, bevorzugt zwischen 0,5 und 15 Gew.-%, enthalten. Es ist erfindungsgemäß vorteilhaft, außer den erfindungsgemäßen Kombinationen weitere öllösliche UVA-Filter und/oder UVB-Filter in der Lipidphase und/oder weitere wasserlösliche UVA-Filter und/oder UVB-Filter in der wäßrigen Phase einzusetzen.
Vorteilhaft können die Lichtschutzformulierungen erfindungsgemäß weitere Substanzen en- thalten, die UV-Strahlung im UVB-Bereich absorbieren, wobei die Gesamtmenge der Filtersubstanzen z.B. 0, 1 Gew.-% bis 30 Gew.-%, vorzugsweise 0,5 bis 10 Gew.-%, insbesondere 1 bis 6 Gew.-% beträgt, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitungen, um kosmetische Zubereitungen zur Verfügung zu stellen, die die Haut vor dem gesamten Bereich der ultravioletten Strahlung schützen. Sie können auch als Sonnenschutzmittel dienen.
Wirkunqsnachweis:
Neutrophile Granulozyten sind in der Lage auf einen Stimulus hin in einem„Oxidative Burst" große Mengen an Reaktiven Oxygen Spezies (ROS) freizusetzen. Diese Sauerstoff-Radikale sind dazu gedacht, Bakterien oder (Hefe)-Pilze abzutöten, die z.B. in Wunden eingedrungen sind. Experimentell lässt sich der Oxidative Burst durch bakterielle Bestandteile wie formylierte Peptide auslösen. Prinzipiell ist die Produktion von ROS durch Granulozyten also eine Schutzreaktion des Körpers gegen mikrobielle Infektionen, allerdings kommt es dabei
auch zur Gewebeschädigung (oxidativer Stress) und eine überschießende Granulozyten- Reaktion gilt es darum zu vermeiden. Eine Minderung der Freisetzung von reaktiven Sauerstoffradikalen durch Antioxidantien kann deshalb auch als eine Reduzierung des oxidativen Stresses interpretiert werden und damit deren generelle anti-oxidative Wirksamkeit belegen.
Für den hier verwendeten Test wurden Neutrophile Granulozyten über eine Gradienten- Zentrifugation aus menschlichem Blut isoliert und mit unterschiedlichen Konzentrationen des Wirkstoff inkubiert. Anschließend wurde der Burst mit dem bakteriellen Peptid formyl- Methionyl-Leucyl-Phenylalanin (fMLP) ausgelöst und die Freisetzung der Radikale über eine Luminol-Chemilumineszenz detektiert. Der Test ist literaturbekannt und soll deshalb hier nicht weiter ausgeführt werden.
Der Wirkstoff N-(4-(2,4-Dihydroxyphenyl)thiazol-2-yl)-isobutyramid wurde in dem vorstehend beschriebenen Test untersucht und zeigt in diesem Experiment eine dosis-abhängige Wirksamkeit im Konzentrationsbereich > 5.56 μΜ (s. Fig.1 ). N-(4-(2,4-
Dihydroxyphenyl)thiazol-2-yl)-isobutyramid zeigt somit eine sehr gute anti-oxidative Wirkung.
Synthesevorschriften exemplarisch ausgewählter Alkylamidothiazole:
2-Brom-2',4'- bis-methoxycarbonyloxy-acetophenon:
PG = COOCH3
Mitchell, David; Doecke, Christopher W.; Hay, Lynne A.; Koenig, Thomas M.; Wirth, David D. Tetrahedron Letters, 1995
Eine Lösung von 60g (369 mmol) 2,4-Dihydroxyacetophenon and 186 ml Triethylamin in 900 ml Tetrahydrofuran wurde auf 0°C gekühlt und 93 ml Chlorameisensäuremethylester in 400 ml Tetrahydrofuran langsam zugetropft. Es bildet sich ein weißer Niederschlag. Nach 3
Stunden Rühren bei Raumtemperatur ist die Reaktion abgeschlossen (DC-Kontrolle). Der Niederschlag wurde abgesaugt und mit reichlich Tetrahydrofuran gewaschen. Das Filtrat wurde zur Trockne einrotiert, in Ethylacetat aufgenommen mit 1 N HCl und NaCI-Lösung (sat.) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, vom Magnesiumsulfat filtriert und das Ethylacetat am Rotationsverdampfer eingeengt. Es wurden 105 g von 2,4-Bis- methoxycarbonyloxy-acetophenon erhalten.1 H NMR (DMSO-D6): 8.05 (d, 1 H), 7.38 (d, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 3.86 (d, 6H). Das Produkt wurde ohne weitere Reinigung eingesetzt. Zu der Lösung von 105 g 2,4-Bis-methoxycarbonyloxy-acetophenon in Chloroform (1000 ml) wurden 63g (392 mmol) Brom in 450 ml Chloroform innerhalb von 3 h zugetropft. Danach wurde die Reaktion noch 15 min. bei Raumtemperatur gerührt, Das Lösungsmittel wurde einrotiert. Der Rückstand wurde in Ethylacetat/n-Hexan verrührt, der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt. Umkristallisation aus Ethylacetat/n-Hexan lieferten 100 g 2-Brom-2',4'- bis- methoxycarbonyloxy-acetophenon. 1H NMR (DMSO-D6): 8.1 1 (d, 1 H), 7.42 (m, 2H), 4. 87 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.85 (s, 3H) ppm; m.p. 73-74°C.
N-(4-(2,4-DihvdroxyDhenyl)thiazol-2-yl)-Divalamid:
126 g (1 .66 mmol) Thioharnstoff wurden in Toluol (1000 ml) vorlegt und 100 g (829 mmol) Pivaloylchlorid zugetropft. Die Reaktionslösung wurde 3 Stunden unter Rückfluss gekocht, wobei 2 Phasen entstehen. Die obere Phase wurde abdekantiert und abgekühlt. Die ausgefallenen farblosen Nadeln wurden abgesaugt und mit Cyclohexan gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 64 g. 1H NMR (DMSO-D6): 10.27 (s, 1 H), 9.74 (s, 1 H), 9.40 (s, 1 H), 1.19 (s, 9H) ppm.
107.7 g (310 mmol) 2-Brom-2',4'- bis-methoxycarbonyloxy-acetophenon wurden mit 49.7 g (13.6 mmol) N-Pivaloylthioharnstoff und 39.2 g (466 mmol) NaHC03 in 1.21 Ethanol unter Rückfluss für 0.5h gekocht. Die Reaktionslösung wurde abgekühlt und mit 50.6 g (1 .27 mol) NaOH in 250 ml Wasser versetzt. Nach 30 Min. Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionslösung mit 300 ml Wasser aufgenommen und mit 2N HCl neutralisiert. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und aus Ethanol/Wasser umkristallisiert. Es wurden 80 g Thiazol erhalten. 1 H NMR (DMSO-D6): 1 1.77 (bs, 1 H), 1 1.02 (bs, 1 H), 9.47 (bs, 2H), 7.65 (d, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 6.30 (s, 1 H), 6.28 (d, 1 H), 1 .27 (s, 9H) ppm; m.p. 257-259°C. N-(4-(2A-Dihydroxyp enyl)t iazol-2-yl)-isobutyramid:
1 14 g (1 .5 mol) Thioharnstoff wurden in Toluol (800 ml) vorgelegt und 80 g (0.75 mol) Iso- butyrylchlorid zugetropft. Die Reaktionslösung wurde 3 Stunden unter Rückfluss gekocht, wobei 2 Phasen entstehen. Die obere Phase wurde abdekantiert und abgekühlt. Die ausgefallenen weißen Kristalle wurden abgesaugt und mit Toluol gewaschen und im Vakuum get- rocknet. Ausbeute: 62 g. 1H NMR (DMSO-D6): 1 1 .03 (bs, 1 H), 9.66 (bs, 1 H), 9.35 (bs, 1 H), 2.72 (m, 1 H), 1.03 (2, 6H) ppm;
89 g (260 mmol) 2-Brom-2',4'- bis-methoxycarbonyloxy-acetophenon wurden mit 37.5 g (260 mmol) N-Isobutyrylthioharnstoff und 32 g (380 mmol) NaHC03 in 1000 ml Ethanol unter Rückfluss für 0.5h gekocht. Die Reaktionslösung wurde abgekühlt und mit 41 g (0.93 mol) NaOH in 250 ml Wasser versetzt. Nach 30 Min. Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionslösung mit 300 ml Wasser aufgenommen und mit 2N HCl auf pH=3 eingestellt. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und aus Ethanol/Wasser umkristallisiert. Es wurden 56 g Thiazol erhalten. 1 H NMR (DMSO-D6): 12.16 (bs, 1 H), 10.88 (bs, 1 H), 9.47 (bs,
1 H), 7.65 (m, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 6.32 (m, 2H), 2.75 (m, 1 H), 1.14 (d, 6H) ppm. m.p.: 243- 245°C.
N-(4-(2,4-DihvdroxyDhenyl)thiazol-2-yl)-butyramid:
92 g (265 mmol) 2-Brom-2',4'- bis-methoxycarbonyloxy-acetophenon wurden mit 38.75 g (265 mmol) N-Butyrylthioharnstoff und 34 g (397 mmol) NaHCOs in 900 ml Ethanol unter Rückfluss für 0.5h gekocht. Die Reaktionslösung wurde abgekühlt und mit 37 g (0.93 mol) NaOH in 300 ml Wasser versetzt. Nach 30 Min. Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionslösung mit 300 ml Wasser aufgenommen und mit 2N HCl neutralisiert. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und aus Ethanol/Wasser umkristallisiert. Es wurden 67 g Thiazol erhalten. 1 H NMR (DMSO-D6): 12.18 (bs, 1 H), 10.89 (bs, 1 H), 9.48 (bs, 1 H), 7.65 (1 arom. H), 7.40 (s, 1 H), 6.31 (2 arom. H), 2.43 (t, 2H), 1 .64 (m, 2H), 0.91 (t, 3H)ppm. m.p.: 227-229°C.
N-(4-(2,4-DihydroxyDhenyl)thiazol-2-yl)-acetamid:
Produkt erhalten. 1H NMR (DMSO-D6): 12.20 (b, 1 H), 10.85 (s, 1 H), 9.46 (s, 1 H), 7.64 (m, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 6.28 (m, 2H), 2.15 (s, 3H) ppm; m.p. 264-264°C.
N-(4-(2A-DihvdroxyDhenyl)thiazol-2-yl)-4-(Hvdroxymethyl)cvclohexancarboxamid:
Durchführung analog Literatur.
BANYU Pharmaceutical Co., Ltd., EP2072519 A1 , 2009
Ausbeute: 96%, 1H NMR (DMSO-D6): 12.03 (bs, 1 H), 3.85, 3.82 (2 x d, 2H), 2.50, 2.47 (2 x m, 1 H), 2.00 (s, 3H), 0.95-1.90 (m, 9H) ppm;
95 g (0.47 mol) 4-Acetoxymethylcyclohexancarbonsäure wurden in 350 ml Thionylchlorid 2h unter Rückfluss erhitzt. Nach Entfernen des überschüssigen Thionylchlorids im Vakuum wurde der Rückstand in 11 Toluol aufgenommen und 71 g (0.94 mol) Thioharnstoff zugegeben. Die Reaktionslösung wurde 3 Stunden unter Rückfluss gekocht und anschließend heiß filtriert. Nach Abkühlen der Mutterlauge wurden die entstandenen weißen Kristalle abgesaugt, mit Toluol gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 59 g. 1 H NMR (DMSO-De): 1 1 .03, 10.97 (2 x s, 1 H), 9.64 (bs, 1 H), 9.35 (bs, 1 H), 3.93, 3.82 (2 x d, 2H), 2.61 , 2.42 (2 x m, 1 H), 2.00 (s, 3H), 1.60 (m, 8H), 1.35, 0.94 (2 x m, 1 H) ppm;
79 g (228 mmol) 2-Brom-2',4'- bis-methoxycarbonyloxy-acetophenon wurden mit 59 g (228 mmol) N-(4-Acetoxymethylcyclohexylcarbonyl)thioharnstoff und 29 g (340 mmol) NaHCOs in 1000 ml Ethanol unter Rückfluss für 0.5h gekocht. Die Reaktionslösung wurde abgekühlt und mit 73 g (1.8 mol) NaOH in 300 ml Wasser versetzt. Nach 30 Min. Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionslösung mit 300 ml Wasser aufgenommen und mit 2N HCl auf pH=3 eingestellt. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und aus Ethanol/Wasser umkristallisiert. Es wurden 47 g Thiazol erhalten. 1H NMR (DMSO-D6): 12.15, 12.10 (2 x s, 1 H), 10.96 (2 x s, 1 H), 9.47 (br, 2H), 7.64 (d, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 6.29 (m, 2H), 4.40 (br, 1 H), 3.32, 3.23 (2 x d, 2H), 2.65, 2.44 (2 x m, 1 H), 1.90 (m, 1 H), 1.78 (m, 2H), 1.50 (m, 5H), 0.94 (m, 1 H) ppm. m.p.: 152-160°C.
N-(4-(2A-Dihvdroxyphenyl)thiazol-2-yl)-cvclohexancarboxamid:
52 g (0.68 mol) Thioharnstoff wurden in Toluol (500 ml) vorgelegt und 50 g (0.34 mol) Cy- clohexanoylchlorid zugetropft. Die Reaktionslösung wurde 3 Stunden unter Rückfluss gekocht, wobei 2 Phasen entstehen. Die obere Phase wurde abdekantiert und abgekühlt. Die ausgefallenen Kristalle wurden abgesaugt, mit Toluol gewaschen und aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute: 35 g. 1H NMR (DMSO-D6): 10.98 (bs, 1 H), 9.65 (bs, 1 H), 9.32 (bs, 1 H), 2.49 (t, 1 H), 1 .75 (m, 4H), 1 .61 (m, 1 H), 1.18 (m, 5H) ppm. 92 g (265 mmol) 2-Brom-2',4'- bis-methoxycarbonyloxy-acetophenon wurden mit 49.4 g (265 mmol) N-Cyclohexanoylthioharnstoff und 34 g (397 mmol) NaHCOs in 900 ml Ethanol unter Rückfluss für 0.5h gekocht. Die Reaktionslösung wurde abgekühlt und mit 37 g (930 mmol) NaOH in 300 ml Wasser versetzt. Nach 30 Min. Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionslösung mit 300 ml Wasser aufgenommen und mit 2N HCl neutralisiert. Das Ethanol wurde weitgehend am Rotationsverdampfer entfernt. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und aus Ethanol/Wasser umkristallisiert. Es wurden 70 g Thiazol erhalten. 1H NMR (DMSO-De): 12.14 (bs, 1 H), 1 1 .00 (bs, 1 H), 9.48 (bs, 1 H), 7.64 (1 arom. H), 7.39 (s, 1 H), 6.30 (2 arom. H), 2.49 (m, 1 H), 1.84 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.65 (m, 1 H), 1.42 (m, 2H), 1.25 (m, 3H) ppm. m.p.: 262-266°C.
N-(4-(2A-dihvdroxyDhenyl)thiazol-2-yl)-2-(4-(hvdroxymethyl)Dhenyl)acetamid:
1. Ac20, Pyridin
Durchführung analog Literatur.
BANYU Pharmaceutical Co., Ltd., EP2072519 A1 , 2009
Ausbeute: 76%, 1H NMR (DMSO-D6): 12.31 (bs, 1 H), 7.26 (m, 4H), 5.05 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.05 (s, 3H) ppm;
3.5 g (10 mmol) 2-Brom-2',4'- bis-methoxycarbonyloxy-acetophenon wurden mit 2.7 g (10 mmol) N-[2-(4-Acetoxymethylphenyl)acetyl]thioharnstoff und 1 .3 g (15 mmol) NaHCC in 50 ml Ethanol unter Rückfluss für 0.5h gekocht. Die Reaktionslösung wurde abgekühlt und mit 4.0 g (0.1 mol) NaOH in 20 ml Wasser versetzt. Nach 2 h Rühren bei 60°C wurde die Reaktionslösung in 100 ml Wasser aufgenommen und mit 2N HCl auf pH=3 eingestellt. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und aus Ethanol/Wasser umkristallisiert. Es wurden 1.3 g Thiazol erhalten. 1 H NMR (DMSO-D6): 12.44 (s, 1 H), 10.80 (s, 1 H), 9.48 (s, 1 H), 7.66 (d, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 7.29 (m, 4H), 6.32 (m, 2H), 5.13 (t, 1 H), 4.47 (d, 2H), 3.77 (s, 2H) ppm. m.p.: 254-256°C.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung verdeutlichen, ohne sie einzuschränken. Alle Mengenangaben, Anteile und Prozentanteile sind, soweit nicht anders angegeben, auf das Gewicht und die Gesamtmenge bzw. auf das Gesamtgewicht der Zubereitungen bezogen.
Rezepturbeispiele
O/W - Emulsionen
Acrylates/C 10-30 Alkyl Acrylate Crosspol- ymer 0,10
Trinatrium EDTA + Wasser (20%ige
wässrige Lösung) - 1.00
Tapioca Stärke 1 ,00
Distärke Phosphat 1 ,00
Aluminum Stärke Octenylsuccinat 2.00
Acrylonitrile-methacrylonitrile-methyl- methacrylate Copolymer + Isopentane +
Magnesium Hydroxide 1 ,00
N-(4-(2,4-Dihydroxyphenyl)thiazol-2-yl)- isobutyramid 0, 10 0.15
Ethylhexyl Methoxycinnamat 1 ,00 2,00
Diethylamino Hydroxybenzoyl Hexyl Ben- zoat 0,50 1 ,00
Homosalate (3,3,5-Trimethyl- cyclohexylsalicylat) 2,00 2,00
Phenylbenzimidazole Sulfonsäure 1 ,00 1 ,00
Titandioxid 0,20
Glyceryl Glucoside 3.00
Kurzkettige Hyaluronsäure 0.10
Langkettige Hyaluronsäure 0.10
4-Butyl-Resorcin 0.30
Magnolia-Rinden-Extrakt 0.10
Octadecen Dioic Säure 0.05
Folsäure 0,01
Carnitin 0.50
Kreatin 0, 10
Alpha-Glucosylrutin 0.01
Taurin 0.30
Maulbeeren-Wurzel-Extrakt 0.01
Natrium Metabisulfit 0.10 -
Diethylhexyl Syringylidenmalonat 0, 13 0,13
Natriumhydroxid q.s. q.s.
3-Methyl-5-phenyl-1 -pentanol 0, 10
Coumarin 0.05
Ethyllinalool 0,01
Ascorbylpalmitat 0.10 -
Parfüm q.s. q.s.
Wasser ad 100 ad 100
Rezepturbeispiel 3 4
Chemische Bezeichnung Gew.-% Gew.-%
Glyceryl Stearat Citrat 2 1 ,5
Behenyl Alkohol 1 ,5 1
C12-15 Alkyl Benzoat 2 2,5
Caprylsäure/Caprinsäure Triglycerid 2 2
Cetyl Alkohol 2 2
Cetylstearylalkohol 4
Cyclopentasiloxane 1
Cyclomethicon 1 1
Dicaprylyl Carbonat 2
Paraffinum Liquidum (Mineralöl) 0.5
Octyldodecanol 2
Isopropyl Palmitate 1.5 -
Dimethicon 0,5 1
Glycerin 3 5
Methylparaben 0,2 0,15
Phenoxyethanol 0,4 0,6
Propylparaben 0, 1
Methylisothiazolinon 0.05
Piroctone Olamine 0.1
Natriumbenzoat 0, 1 0.1
Glyceryl Caprylat 0,25 -
Ethylparaben 0, 1 -
Carbomer 0,2
Natrium Polyacrylat 0.4
Xanthan Gummi 0.1
Acrylates/C 10-30 Alkyl Acrylate Crosspol- ymer 0.1
Tapioka Stärke 0.5 -
Nylon-12 (1 ,8-Diazacyclotetradecan-2,7- dion Homopolymer) 1
Polymethylsilsesquioxane 1
Aluminum Stärke Octenylsuccinat 1
N-(4-(2,4-Dihydroxyphenyl)thiazol-2-yl)- isobutyramid 0.25 0.15
N-(4-(2,4-Dihydroxyphenyl)thiazol-2-yl)- pivalamid 0.10 0.10
N-(4-(2,4-Dihydroxyphenyl)thiazol-2-yl)- butyramid 0.01 0.25
N-(4-(2,4-Dihydroxyphenyl)thiazol-2-yl)- cyclohexancarboxamid 0,2 0.10
Glycyrrhiza Infi ata Root Extrakt 0,03 0,05
Titandioxid 1
Octocrylene 1 2
Bis-Ethylhexyloxyphenol Methoxyphenyl
Triazin 1 1
2-Ethylhexyl Methoxycinnamat 2 2
Homosalat (3,3,5-Trimethyl- cyclohexylsalicylat) 1 1
Natriumhydroxid q.s. q.s.
Trinatrium EDTA 0,15
1-(1 ,2,3,4,5,6,7,8-octahydro-2,3,8,8,- tetramethyl-2-naphthyl)ethan-1-one 0, 1
Geraniol 0.05
Hexylcinnamal 0,05
Parfüm 0.1 0,2
Wasser ad 100 ad 100
Rezepturbeispiele 5 6
Chemische Bezeichnung Gew.-% Gew.-%
Polyglyceryl-3 Methylglucose Distearat 2 2,5
Sorbitan Stearate 1 ,5 3
C12-15 Alkyl Benzoat 2,5 2,5
Caprylsäure/Caprinsäure Triglyceride 2,5 2,5
Stearyl Alkohol 1 1 ,5
Cyclomethicon 3 1
Isopropyl Myristat 2,5
Isopropyl Palmitat 2
EThylhexyl Stearat - 1.5
Dimethicon 1
Decyl Oleate 1.5 -
Glycerin 5 7,5
Butyrospermum Parkii Butter 2 -
Squalane 0,5 -
Natriumbenzoat 0, 1 0,1
Methylparaben 0,2 0,2
Phenoxyethanol 0,4 0,4
Propylparaben 0, 1
Benzethonium chlorid - 0.1
Caprylyl Glykol - 0,2
Ethylhexylglycerin - 0,2
Pentylen Glykol - 0,1
Carbomer 0,15 0,1
Ammonium Acryloyldimethyltaurate/VP
Copolymer - 0,2
Carrageenan 0, 1
Trinatrium EDTA 1
Tapioka Stärke 1
Distärke Phosphat 1
Acrylonitrile-methacrylonitrile-methyl- methacrylate Copolymer + Isopentane +
Magnesium Hydroxide 1
N-(4-(2,4-Dihydroxyphenyl)thiazol-2-yl)- isobutyramid 0.01 0.25
N-(4-(2,4-Dihydroxyphenyl)thiazol-2-yl)- pivalamid 0,2 0.10
N-(4-(2,4-Dihydroxyphenyl)thiazol-2-yl)- butyramid 0.25 0.15
N-(4-(2,4-Dihydroxyphenyl)thiazol-2-yl)- cyclohexancarboxamid 0.10 0.10
Diethylamino Hydroxybenzoyl Hexyl Ben- zoate 1 2
Ethylhexyl Methoxycinnamat 1 1
Butyl Methoxydibenzoylmethan 2 2
Octocrylen 1 1
Titandioxid - 0,5
Natriumhydroxid q.s. q.s.
Ubiquinone 0, 1
Natrium Metabisulfit 0.15
BHT (tert-Butylhydroxytoluol) 0.05
Linalyacetat 0,05
Hexylsalicylat 0.05
Benzylsalicylat 0.01 -
Parfüm q.s. q.s.
Wasser ad 100 ad 100
Claims
Patentansprüche
Verwendung von physiologisch verträglichen Alkylamidothiazolen als Antioxidans und/oder als Radikalfänger in kosmetischen oder dermatologischen Zubereitungen.
Verwendung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß der Gehalt an Alkylamidothiazolen in den kosmetischen oder dermatologischen Zubereitungen aus dem Bereich von 0,000001 bis 10,0 Gew.-%, insbesondere von 0,0001 bis 3,0 Gew.-% und ganz besonders von 0,001 bis 1 Gew.-% gewählt wird, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
Verwendung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das oder die Alkylamidothiazole Substanzen der allgemeinen Formel
R1, R2, X und Y können unterschiedlich, teilweise gleich oder völlig gleich sein und un- abhängig voneinander bedeuten können:
Ri = -Ci-C24-Alkyl (linear und verzweigt), -Ci-C24-Alkenyl (linear und verzweigt), -Ci- Ce-Cycloalkyl, -d-Ce-Cycloalkyl-Alkylhydroxy, -C1-C24 Alkylhydroxy (linear und verzweigt), -C1-C24 Alkylamin (linear und verzweigt), -Ci-C24-Alkylaryl (linear und ver- zweigt), -Ci-C24-Alkylaryl-Alkyl-Hydroxy (linear und verzweigt), -Ci-C24-Alkylhetero- aryl (linear und verzweigt), -Ci-C24-Alkyl-0-Ci-C24-Alkyl (linear und verzweigt), -C1-C24 Alky-Morpholino, -C1-C24 Alky-Piperidino, -C1-C24 Alky-Piperazino, -C1-C24 Alky- Piperazino-N-Alkyl bedeutet,
R2 = H, -Ci-C24-Alkyl (linear und verzweigt), -Ci-C24-Alkenyl (linear und verzweigt), - d-Ce-Cycloalkyl, -d-C24-Hydroxyalkyl (linear und verzweigt), -Ci-C24-Alkylaryl (linear und verzweigt), -Ci-C24-Alkylheteroaryl (linear und verzweigt), bedeutet,
X = -H, -Ci-C24-Alkyl (linear und verzweigt), -Ci-C24-Alkenyl (linear und verzweigt), - Ci-Ce-CycloAlkyl, -Ci-C24-Aryl (ggfs. einfach oder mehrfach substituiert mit -OH, -F, - Cl, -Br, -I, -OMe, -NH2, -CN) , -Ci-C24-Heteroaryl (ggfs. einfach oder mehrfach substitu iert mit -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -OMe, -NH2, -CN), -Ci-C24-Alkylaryl (linear und verzweigt), -Ci-C24-Alkylheteroaryl (linear und verzweigt), -Aryl (ggfs. einfach oder mehrfach substituiert mit -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -OMe, -NH2, -CN), -phenyl, -2,4-dihydroxyphenyl, -2,3- dihydroxyphenyl, -2,4-Dimethoxyphenyl, -2,3-Dimethoxyphenyl bedeutet,
Y = H, -Ci-C24-Alkyl (linear und verzweigt), -Ci-C24-Alkenyl (linear und verzweigt), -C1 Ce-Cycloalkyl, -Ci-C24-Aryl, -Ci-C24-Heteroaryl, -Ci-C24-Alkylaryl (linear und verzweigt), -Ci-C24-Alkylheteroaryl (linear und verzweigt), -Aryl, -phenyl, -2,4- dihydroxyphenyl, -2,3-dihydroxyphenyl, -2,4-Dimethoxyphenyl, -2,3-Dimethoxyphenyl, COO-Alkyl, -COO-Alkenyl, -COO-Cylcloalkyl, -COO-Aryl, -COO-Heteroaryl , bedeutet, und X, Y gegebenenfalls auch = kondensierter Aromat bedeuten können, wobei X und Y untereinander aromatische oder aliphatische homo- oder heterozyklische Ringsysteme mit bis n ringbildenden Atomen ausbilden können, und wobei die Zahl n Werte von 5 bis 8 annehmen kann, und die jeweiligen Ringsysteme wiederum mit bis zu n - 1 Alkylgruppen, Hydroxylgruppen, Carboxylgruppen, Aminogruppen, Nit rilfunktionen, Schwefelhaltige Substituenten, Estergruppen und/oder Ethergruppen substituiert sein können, wobei das oder die Alkylamidothiazole sowohl als freie Base wie auch als kosmetisch und dermatologisch verwendbare Salze vorliegen können.
4. Verwendung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß X aus der Gruppe der substituierten Phenylgruppen gewählt wird und Y, R1 und R2 die
in Anspruch 3 definierten Eigenschaften haben können.
5. Verwendung nach einem der vorstehenden Ansprüche,, dadurch gekennzeichnet, daß X aus der Gruppe der substituierten Phenylgruppen gewählt wird, insbesondere gewählt aus der Gruppe Substanzen mit folgender Struktur:
6. Verwendung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das oder die Alkylamidothiazole folgende Struktur aufweisen:
7. Verwendung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das oder die Alkylamidothiazole folgende Struktur aufweisen:
Y = H
Ri = -Ci-C24-Alkyl (linear und verzweigt), -Ci-C24-Alkenyl (linear und verzweigt), -Ci- Ce-Cycloalkyl, -Ci-Ce-Cycloalkyl-Alkylhydroxy, -C1-C24 Alkylhydroxy (linear und verzweigt), -C1-C24 Alkylamin (linear und verzweigt), -Ci-C24-Alkylaryl (linear und verzweigt), -Ci-C24-Alkylaryl-Alkyl-Hydroxy (linear und verzweigt), -Ci-C24-Alkylhetero- aryl (linear und verzweigt), -Ci-C24-Alkyl-0-Ci-C24-Alkyl (linear und verzweigt), -C1-C24 Alky-Morpholino, -C1-C24 Alky-Piperidino, -C1-C24 Alky-Piperazino, -C1-C24 Alky- Piperazino-N-Alkyl bedeutet,
R2 = H, -Ci-C24-Alkyl (linear und verzweigt).
Z = -H, -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -OMe, -NH2, -CN, Acetyl.
8. Wirkstoffkombinationen nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das oder die Alkylamidothiazole folgende Struktur aufweisen:
Y = H
R1 = -Ci-C24-Alkyl (linear und verzweigt), -Ci-C24-Alkenyl (linear und verzweigt), -C1- Ce-Cycloalkyl, -Ci-Ce-Cycloalkyl-Alkylhydroxy, -C1-C24 Alkylhydroxy (linear und verzweigt), -C1-C24 Alkylamin (linear und verzweigt), -Ci-C24-Alkylaryl (linear und verzweigt), -Ci-C24-Alkylaryl-Alkyl-Hydroxy (linear und verzweigt), -Ci-C24-Alkylhetero- aryl (linear und verzweigt), -Ci-C24-Alkyl-0-Ci-C24-Alkyl (linear und verzweigt), -C1-C24
Alky-Morpholino, -C1-C24 Alky-Piperidino, -C1-C24 Alky-Piperazino, -C1-C24 Alky- Piperazino-N-Alkyl bedeutet,
R2 = H.
9. Wirkstoffkombinationen nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das oder die Alkylamidothiazole folgende Struktur aufweisen:
jV-(4-(2,4-dihydroxyphenyl)thiazol-2-yl)pivalamide
Ar-(4-(2,4-dihydroxyphenyl)thiazol-2-yl)butyramide
A/-(4-(2,4-dihydroxyphenyl)thiazol-2-yl)heptanamide
W-(4-(2,4-dihydroxyphenyl)t iazol-2-yl)-6-hydroxyhexanamide
A'-(4-(2,4-dihydroxyphenyl)thiazol-2-yl)-3-hydroxypropanamide
W-(4-(2,4-dihydroxyphenyl)thiazol-2-yl)-2-methoxyacetamide
40
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