[go: up one dir, main page]

WO2015065222A1 - Фармацевтический ингаляционный препарат для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких, содержащий в качестве активного вещества микронизированный тиотропия бромид, и способ его получения - Google Patents

Фармацевтический ингаляционный препарат для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких, содержащий в качестве активного вещества микронизированный тиотропия бромид, и способ его получения Download PDF

Info

Publication number
WO2015065222A1
WO2015065222A1 PCT/RU2013/000955 RU2013000955W WO2015065222A1 WO 2015065222 A1 WO2015065222 A1 WO 2015065222A1 RU 2013000955 W RU2013000955 W RU 2013000955W WO 2015065222 A1 WO2015065222 A1 WO 2015065222A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
sodium benzoate
micronized
lactose
tiotropium bromide
sieved
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/RU2013/000955
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Олег Ростиславович МИХАЙЛОВ
Александр Александрович МАЛИН
Николай Александрович УВАРОВ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SHOLEX DEVELOPMENT GmbH
Original Assignee
SHOLEX DEVELOPMENT GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SHOLEX DEVELOPMENT GmbH filed Critical SHOLEX DEVELOPMENT GmbH
Priority to PCT/RU2013/000955 priority Critical patent/WO2015065222A1/ru
Publication of WO2015065222A1 publication Critical patent/WO2015065222A1/ru
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics

Definitions

  • a pharmaceutical inhalation preparation for the treatment of bronchial asthma and chronic obstructive pulmonary disease containing micronized tiotropium bromide as an active substance, and a method for its preparation
  • the invention relates to medicine and the pharmaceutical industry, and relates to a dry powdered preparation containing two highly effective pharmaceutical substances in micronized form, which allows penetration into the bronchi and alveoli of the lungs and specially prepared excipients that allow the dosage and disaggregation of active substances.
  • Bronchial asthma is one of the most common diseases of the respiratory system among people of all ages. In Russia, asthma affects 5 to 7% of the adult population. According to the severity of the disease: 30% of patients have a mild course of the disease, 50% have moderate severity and 20% have a severe form AD is the cause of 0.4% of all cases of the population seeking medical help, 1, 4% - hospitalizations.
  • Chronic obstructive pulmonary disease COPD is another common chronic respiratory disease, which is accompanied by the presence of chronic recurrent inflammation of the bronchial wall. COPD is characterized by steady progression, when even without exacerbation there is an increase in bronchial obstruction, the addition of complications, and patients gradually lose their ability to work. According to some reports, in Russia more than 11 million people suffer from COPD. Thus, there is a significant need for drugs that are effective against respiratory diseases, especially for the treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease.
  • inhalation therapy The main place in the modern treatment of these diseases is inhalation therapy.
  • inhalation methods it is possible to create a high concentration of the drug substance directly in the bronchi and lungs, and the possibility of its systemic effect is reduced. This is due to the lack of binding to blood proteins, modifications in the liver, etc. drug before its action.
  • inhalation agents significantly reduces the total dose of the drug necessary to provide a therapeutic effect.
  • particle diameter of the biologically active substance does not exceed 5 - 10 microns.
  • Finely dispersed (micronized) biologically active substances used for inhalation are characterized by a high specific surface area of the particles, which leads to a resulting distribution of interaction forces and, in turn, to an increase in the adhesion and cohesion of particles. Since the biologically active substance or mixture of substances is introduced by the patient using special devices, the drug should not linger in the specified device and not be lost when sprayed. That is, it is necessary to select such carriers that would ensure the effective delivery of the drug when placed in an inhaled dosing device.
  • Known inhalation composition for the treatment of bronchial asthma containing drugs used in bronchial asthma, and sodium benzoate as a diluent.
  • the sodium benzoate content in the composition is from 20 to 99.8%.
  • the proposed composition does not cause side effects (for example, fungal diseases of the oral cavity) encountered when used as a diluent Sugars (RU 2054932 C1).
  • Lactose as carriers is used in almost all powder inhalation preparations. Its use is indicated in many foreign and Russian patents, for example, patents of the Russian Federation 2140260 and 2194497. However, as a rule, such a carrier does not provide a satisfactory fluidity of small particles, and therefore ease of penetration into the lungs.
  • Active substance tiotropium bromide monohydrad 22.5 ⁇ g / capsule (18 ⁇ g in terms of tiotropium).
  • lactose monohydrate micronized 0.275 mg / capsule.
  • the known composition does not provide a significant amount of respirable fraction, which determines the effectiveness of inhalation.
  • the present invention is to develop an effective inhalation composition for the treatment of bronchial asthma and COPD.
  • a new inhalation drug for the treatment of bronchial asthma and chronic obstructive pulmonary disease containing micronized tiotropium bromide as the active substance, and sieved sodium benzoate sifted with a bulk density of 0, as a carrier of lactose with an average particle size of 120 - 200 microns. 30-0.50 g / cm 3 and sodium benzoate micronized with average particle sizes 0.5 -10 microns, with the following content of components per dose of the drug:
  • the proportion of micronized particles of the active component with sizes of 0.5-5 microns is at least 99% by weight.
  • Tiotropium is an m-anticholinergic and bronchodilating drug used to treat chronic obstructive pulmonary diseases, including chronic bronchitis and emphysema. The effect of the drug occurs within a few minutes and lasts up to 24 hours after inhalation.
  • the drug can be placed in gelatin capsules and used using a special device - a single-dose dry powder inhaler, for example CDM Inhaler, Qualitec Industria, or a multi-dose inhaler, for example, Cyclohaler, Pulmed. W
  • a single-dose dry powder inhaler for example CDM Inhaler, Qualitec Industria, or a multi-dose inhaler, for example, Cyclohaler, Pulmed.
  • micronized substances are used (see the prior art) with an average particle size of from 0.1 ⁇ m to 10 ⁇ m.
  • the proportion of particles 5 of the active component with a size of 0.5-5 microns is at least 95%, even more preferably 99% by weight.
  • the packing is carried out either in hard gelatin capsules, or in containers of 20 multi-dose inhalers, or in other devices for inhalation.
  • the preparation obtained by the above technology and the control preparation were tested in accordance with the requirements established for powders.
  • for inhalation of the European Pharmacopoeia Of particular importance for inhaled preparations is the fraction of fine particles of active substances, measured in ⁇ g / dose or percentage and determined during aerodynamic tests. The value of this fraction, also called respirable, determines the effectiveness of the inhalation preparations intended for the treatment of respiratory organs. The determination of the respirable fraction is carried out using the devices described in the European and American Pharmacopoeias.
  • the European Pharmacopoeia establishes the conditions for the analysis - the volume of air pumped is 4 l, the flow rate is 28.3 l / min, although it allows the use of other speeds.
  • each specific model of the Andersen impactor is designed for a specific air flow rate and cannot be used on another.
  • the uniformity of the released dose was within the requirements of the European Pharmacopoeia. Examples are given for the content of tiotropium 18 ⁇ g / dose, because it turned out that a change in its quantity within the claimed limits practically does not affect the value of the respirable fraction. The best example of carrying out the invention
  • Micronization of the active substance is carried out in a planetary mill, for example, Retsch, PM 400.
  • the proportion of particles with sizes of 0.5-5 microns is 99% by weight.
  • Lactose with an average particle size of 120 microns
  • the bulk density of sifted sodium benzoate obtained in the range of 0.30-0.38 g / cm 3 .
  • Part of the sodium benzoate is micronized in a mixer with steel balls to a particle size of not more than 10 microns (at least 90%).
  • micronized tiotropium bromide is mixed with micronized sodium benzoate with a particle size of 0.5 ⁇ m. This procedure ensures that the ratios of active substances in the drug are unchanged.
  • the packing is carried out either in hard gelatin capsules, or in containers of multi-dose inhalers, or in other devices for inhalation.
  • Example 2 Thiotropium bromide 30 mcg;
  • Example 2 The preparation of the preparation in Example 2 is carried out analogously to Example 1, but lactose is taken with a particle size of 200 ⁇ m, sodium benzoate with a bulk density of 0.4 - 0.5 g / cm 3 , and micronized sodium benzoate with an average particle size of 10 ⁇ m.
  • the proportion of micronized particles of the active component with sizes of 0.5-5 ⁇ m is 99.5%, and mixing is carried out at a speed of 45 rpm for 12 minutes
  • Tiotropia bromide 22.5 Sodium benzoate micronized 0.05 mg; Lactose 15 mg;
  • the invention is applicable in the field of medicine and the pharmaceutical industry and relates to a dry powder preparation containing two highly effective pharmaceutical substances in micronized form, which allows penetration into the bronchi and alveoli of the lungs and specially prepared excipients that allow the dosage and disaggregation of active substances.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности и касается сухого порошкообразного препарата, содержащего тиотропия бромид, находящегося в микронизированой форме, позволяющей проникать в бронхи и альвеолы легких и подготовленные особым образом вспомогательные вещества, представляющие собой смесь лактозы и натрия бензоата, позволяющие дозировать и дезагрегировать активные вещества.

Description

Фармацевтический ингаляционный препарат для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких, содержащий в качестве активного вещества микронизированный тиотропия бромид, и способ его получения
Область техники
Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности и касается сухого порошкообразного препарата, содержащего две высокоэффективные фармацевтические субстанции, находящиеся в микронизированной форме, позволяющей проникать в бронхи и альвеолы легких и подготовленные особым образом вспомогательные вещества, позволяющие дозировать и дезагрегировать активные вещества.
Предшествующий уровень техники
Бронхиальная астма (БА) - одно из наиболее распространенных заболеваний дыхательной системы среди людей всех возрастов. В России БА страдает от 5 до 7% взрослого населения. По степени тяжести заболевания: у 30% пациентов - легкое течение болезни, у 50% - средней тяжести и у 20% - тяжелая форма. БА является причиной 0,4% всех случаев обращения населения за медицинской помощью, 1 ,4% - госпитализаций. Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) - еще одно распространенное хроническое заболевание органов дыхания, которое сопровождается наличием хронического рецидивирующего воспаления бронхиальной стенки. ХОБЛ, характеризуется неуклонным прогрессированием, когда даже вне обострения происходит нарастание бронхиальной обструкции, присоединение осложнений, и больные постепенно утрачивают трудоспособность. По некоторым данным в России более 11 млн. человек страдает ХОБЛ. Таким образом, существует значительная потребность в лекарственных препаратах, эффективных в отношении болезней органов дыхания, особенно для лечения астмы и хронической обструктивной болезни легких.
Основное место в современной терапии указанных заболеваний занимает ингаляционная терапия. При использовании ингаляционных методов открывается возможность создания высокой концентрации лекарственного вещества непосредственно в бронхах и легких, снижается возможность его системного действия. Это связано с отсутствием связывания с белками крови, модификации в печени и т.п. лекарственного препарата до начала его действия. Использование ингаляционных средств существенно уменьшает общую дозу препарата, необходимую для оказания терапевтического эффекта. Для достижения эффекта глубокого проникновения в легкие необходимо, чтобы диаметр частиц биологически активного вещества не превышал 5 - 10 мкм. Мелкодисперсные (микронизированные) биологически активные вещества, применяемые для ингаляции, характеризуются высокой удельной поверхностью частиц, что приводит к результирующему распределению сил взаимодействия и в свою очередь к увеличению адгезии и когезии частиц. Поскольку биологически активное вещество или смесь веществ вводится пациентом с помощью специальных устройств, препарат должен не задерживаться в указанном устройстве и не теряться при распылении. То есть, необходим подбор таких носителей, которые бы обеспечили эффективную доставку препарата при помещении его в ингаляторное дозирующее устройство.
Известен ингаляционный состав для лечения бронхиальной астмы, содержащий лекарственные средства, используемые при бронхиальной астме, а в качестве разбавителя - натрия бензоат. Содержание натрия бензоата в композиции от 20 до 99,8%. Предложенная композиция не вызывает побочных эффектов (например, грибковых заболеваний полости рта), встречающихся при использовании в качестве разбавителя Сахаров (RU 2054932 С1).
Также в РФ запатентован состав, содержащий в качестве единственного вспомогательного вещества натрия бензоат. Авторы объясняют его применение противогрибковым действием натрия бензоата (грибковые поражения полости рта при ингаляционной терапии, особенно при применении глюкокортикостероидов, достаточно распространены (патент РФ 2242972).
Однако указанные составы из-за свойства натрия бензоата легко агрегироваться, не позволяют получать респирабельные фракции намного больше 15 -17 %. Введение в состав препарата бензойной или янтарной кислот несколько усиливает противогрибковый эффект, но не увеличивает респирабельную фракцию.
Лактоза в качестве носителей применяется практически во всех порошковых ингаляционных препаратах. Ее применение указано во многих зарубежных и Российских патентах, например патенты РФ 2140260 и 2194497. Однако, как правило, такой носитель не обеспечивает удовлетворительную величину текучести мелких частиц, и соответственно легкости проникновения в легкие.
Известны попытки модифицировать носитель порошкового ингаляционного состава, включающий лактозу и активный компонент, такой как тиотропий, включением в состав 5% магния стеарата (US 20100035854, 02/1 1/2010).
В качестве ближайшего аналога может быть указан препарат Спирива фирмы Беренгер Ингельхайм Фарма в желатиновых капсулах в комплекте с ингалятором ХандиХалер (http://www.drugs.com/ukyspiriva- 18-microgram- inhalation-powder-hard-capsule-spc-4802.html)/.
Состав:
Активное вещество: тиотропия бромид моногидрад 22,5 мкг/капсула ( 18 мкг в пересчете на тиотропий).
Вспомогательные вещества:
лактоза моногидрат - 5,2025 мг/капсула;
лактоза моногидрат микронизированная 0,275 мг/капсула.
Известный состав не обеспечивает значительную величину респирабельной фракции, определяющую эффективность ингаляции.
Раскрытие изобретения
Задачей настоящего изобретения является разработка эффективного ингаляционного состава для лечения бронхиальной астмы и ХОБЛ.
Данная задача решается новым ингаляционным препаратом для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких, содержащим в качестве активного вещества микронизированный тиотропия бромид, а в качестве носителя лактозу со средними размерами частиц 120 - 200 мкм, натрия бензоат просеянный, имеющий насыпную плотность в пределах 0,30-0,50 г/см3, и натрия бензоат микронизированный со средними размерами частиц 0,5 -10 мкм, при следующем содержании компонентов на дозу препарата:
Тиотропия гидробромид - 15 - 30 мкг (12 - 24 мкг в пересчете на тиотропий)
Лактоза моногидрат - 5 - 20 мг
Натрия бензоат микронизированный - 0,05 - 1 ,0 мг Натрия бензоат просеянный - 0,01 - 5 мг
К тому же, доля микронизированных частиц активного компонента с размерами 0,5-5 мкм составляет не менее 99 % по массе.
Технический результат: более высокий процент респирабельной фракции активного вещества и соответственно более высокая фармакологическая активность.
Тиотропий представляет собой м-холинолитический и бронходилатирующий препарат, применяется для лечения хронических обструктивных заболеваний легких, включая хронический бронхит и эмфизему. Действие препарата наступает в течение нескольких минут и сохраняется до 24 часов после ингаляции.
Препарат может помещаться в желатиновые капсулы и применяться с помощью специального устройства - однодозового ингалятора сухих порошков, например Инхалер CDM, фирмы "Qualitec Industria" или контейнера многодозового ингалятора, например Циклохалер, фирмы «Пульмомед». W
7
Для ингаляционных целей при заболеваниях легких используют микронизированные субстанции (см. вышепредставленный уровень техники) со средним размером частиц от 0,1 мкм до 10 мкм. Предпочтительно доля частиц 5 активного компонента с размерами 0,5-5 мкм составляет не менее 95%, еще более предпочтительно 99 % по массе.
Данная задача решается также способом получения ингаляционного препарата, в котором микронизируют тиотропия бромид и натрия бензоат раздельно в планетарной 10 мельнице и смешивают их, просеивают через сито лактозу со средним размером частиц 120-200 мкм, просеивают натрия бензоат до получения насыпной плотности в пределах 0,30- 0,50 г/см3, смешивают лактозу с просеянным натрия бензоатом, добавляют полученную смесь к смеси 15 микронизированных компонентов и перемешивают со скоростью 40-45 об/мин в течение 12-15 мин.
При необходимости производят фасовку препарата. В зависимости от типа используемого ингалятора фасовку ведут либо в твердые желатиновые капсулы, либо в контейнеры 20 многодозовых ингаляторов, либо в другие приспособления для ингаляции.
Испытания.
Препарат, полученный по вышеприведенной технологии, и контрольный препарат испытывали в 25 соответствии с требованиями, установленными для порошков для ингаляции Европейской фармакопеи. Особое значение для ингаляционных препаратов представляет фракция мелких частиц активных субстанций, измеряемая в мкг/доза или процентах и определенная в ходе аэродинамических испытаний. Величина этой фракции, называемой так же респирабельной, определяет эффективность действия препаратов для ингаляций, предназначенных для лечения органов дыхания. Определение респирабельной фракции проводят с использованием устройств, описанных в Европейской и Американской фармакопеях. Наиболее часто используется восьмистадийный импактор Андерсена (аппарат D Европейской фармакопеи), т.к. он дает возможность более подробно исследовать дисперсный состав в диапазоне от 0,5 мкм до 10 и более мкм. Европейская фармакопея устанавливает условия проведения анализа - объем прокаченного воздуха 4 л, скорость потока 28,3 л/мин, хотя и разрешает использовать другие скорости. Однако каждая конкретная модель импактора Андерсена сконструирована на определенную скорость потока воздуха и не может использоваться на другой. По результатам испытаний различных препаратов на респирабельную фракцию и результатам эффективности применения этих препаратов в лечебной практике, можно дать оценку величины респирабельной фракции: 15 % - удовлетворительно, 25 % - хорошо, 35 % и выше - отлично (однако надо учитывать и фармакологические свойства активных веществ). Эта оценка является условной, т.к. зависит от аппарата, на котором проводилось исследование, методик отбора и анализа, методов расчета.
При исследовании смесей приемлемых носителей, обнаружилось, что смесь, подготовленная вышеприведенным способом, при испытании на импакторе Андерсена с помощью ингалятора Инхалер CDM (объем прокачиваемого воздуха 4 л, скорость потока 28,3 л/мин), обладает более высоким процентом респирабельной фракции активного вещества, чем аналогичный препарат, содержащий в качестве носителя только лактозу. Конкретные значения респирабельных фракций (ступени 2-7 и фильтр) приведены в примерах. Препарат, содержащий смесь лактозы и натрия бензоата, легко дозировался в капсулы и контейнеры, так же можно ожидать, что натрия бензоат будет проявлять свои противогрибковые свойства.
Однородность высвобождаемой дозы находилась в пределах требований Европейской фармакопеи. Примеры приведены для содержания тиотропия 18 мкг/доза, т.к. выяснилось, что изменение его количества в заявляемых пределах практически не влияет на значение респирабельной фракции. Лучший пример осуществления изобретения
Пример 1.
Тиотропия бромид 22,5 мкг;
Натрия бензоат микронизированный 0,05 мг;
Лактоза 10 мг;
Натрия бензоат просеянный 0, 1 мг
Респирабельная фракция 28,8 %
Технология получения препарата:
Микронизацию активного вещества проводят в планетарной мельнице, например фирмы Retsch, РМ 400. Доля частиц с размерами 0,5-5 мкм составляет 99 % по массе.
Подготовку вспомогательных веществ производят следующим образом.
Лактозу со средним размером частиц 120 мкм
(например, Inhalac®, фирма Meggle, Lactohale®, фирма Domo или любую другую, соответствующую требованиям Европейской или Американской фармакопеи), просеивают через сито с ячейками 200 мкм. Натрия бензоат просеивают через сито 400 мкм, загруженное шарами из нержавеющей стали на просеивающей машине с интенсивными вертикальными колебаниями, например Модель AS 200 basic фирма Retsch (Германия). На каждое аналитическое сито с размером ячеек 400 мкм размещают по 2 кг шаров, из нержавеющей стали диаметром 9 мм и загружают натрия бензоат. Устанавливают технологический режим работы ситового анализатора: время просеивания 10 мин, амплитуда колебаний - 2,5-3 мм. Насыпная плотность просеянного натрия бензоата получена в пределах 0,30-0,38 г/см3. Часть натрия бензоат микронизируют в смесителе со стальными шарами до размеров частиц не более 10 мкм (по меньшей мере, 90 %).
Предварительно, в необходимых пропорциях, смешивают микронизированный тиотропия бромид с микронизированным натрия бензоатом с размером частиц 0,5 мкм. Такая процедура обеспечивает неизменность соотношений активных веществ в лекарственном препарате.
Затем в смеситель со стальными шарами загружают необходимое количество лактозы и просеянного натрия бензоата, перемешивают.
Добавляют полученную смесь к предварительно полученной смеси микронизированных тиотропия бромида и натрия бензоата и перемешивают со скоростью 40 об/мин в течение 15 мин.
В зависимости от типа используемого ингалятора фасовку ведут либо в твердые желатиновые капсулы, либо в контейнеры многодозовых ингаляторов, либо в другие приспособления для ингаляции. Пример 2. Тиотропия бромид 30 мкг;
Натрия бензоат микронизированный 0,05 мг;
Лактоза 5 мг;
Натрия бензоат просеянный 5 мг
Респирабельная фракция 28,8 %
Получение препарата в примере 2 ведут аналогично примеру 1, но лактозу берут с размером частиц 200 мкм, натрия бензоат - с насыпной плотностью 0,4 - 0,5 г/см3, натрия бензоат микронизированный - со средним размером частиц 10 мкм. Доля микронизированных частиц активного компонента с размерами 0,5-5 мкм составляет 99,5%, а перемешивание ведут со скоростью 45 об/мин в течение 12 мин. Пример 3.
Тиотропия бромид 22,5 мкг;
Натрия бензоат микронизированный 0,05 мг;
Лактоза 5 мг;
Натрия бензоат просеянный 1 мг
Респирабельная фракция 17,6 %
В примерах 3-8 получение препарата осуществляют по примеру 1.
Пример 4.
Тиотропия бромид 22,5 Натрия бензоат микронизированный 0,05 мг; Лактоза 15 мг;
Натрия бензоат просеянный 2 мг
Респирабельная фракция 18,3 %
Пример 5.
Тиотропия бромид 22,5 мкг;
Натрия бензоат микронизированный 0,05 мг;
Лактоза 20 мг;
Натрия бензоат просеянный 5 мг
Респирабельная фракция 16,6 %
Пример 6.
Тиотропия бромид 22,5 мкг;
Натрия бензоат микронизированный 1 мг;
Лактоза 5 мг;
Натрия бензоат просеянный 0,05 мг
Респирабельная фракция 25,5 % Пример 7.
Тиотропия бромид 22,5 мкг;
Натрия бензоат микронизированный 1 мг;
Лактоза 15 мг;
Натрия бензоат просеянный 0, 1 мг
Респирабельная фракция 21 ,4 % Пример 8.
Тиотропия бромид 22,5 мкг;
Натрия бензоат микронизированный 0,5 мг;
Лактоза 10 мг;
Натрия бензоат просеянный 5 мг
Респирабельная фракция 26,7 %
Пример 9.
Тиотропия бромид 15 мкг;
Натрия бензоат микронизированный 1 ,0 мг;
Лактоза 20 мг;
Натрия бензоат просеянный 0,01 мг
Респирабельная фракция 28,8 %
Пример 10 (сравнительгый).
Тиотропия бромид 22,5 мкг;
Лактоза 20 мг;
Респирабельная фракция 8,4 %
Таким образом, разработана и получена новая форма препарата тиотропия для порошковых ингаляций, которая позволяет устранить недостатки известных форм и эффективно использоваться в терапевтической практике. Промышленная применимость
Изобретение применимо в области медицины и фармацевтической промышленности и касается сухого порошкообразного препарата, содержащего две высокоэффективные фармацевтические субстанции, находящиеся в микронизированной форме, позволяющей проникать в бронхи и альвеолы легких и подготовленные особым образом вспомогательные вещества, позволяющие дозировать и дезагрегировать активные вещества.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Фармацевтический ингаляционный препарат для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких, содержащий в качестве активного вещества микронизированный тиотропия бромид и носитель, отличающийся тем, что в качестве носителя он содержит лактозу со средним размером частиц 120-200 мкм, натрия бензоат просеянный с насыпной плотностью в пределах 0,30- 0,50 г/см3 и натрия бензоат микронизированный со средними размерами частиц 0, 5 -10 мкм, при следующем содержании компонентов на дозу препарата:
Тиотропия гидробромид - 15 - 30 мкг (12 - 24 мкг в пересчете на тиотропий)
Лактоза моногидрат - 5 - 20 мг
Натрия бензоат микронизированный - 0,05 - 1 ,0 мг Натрия бензоат просеянный - 0,01 - 5 мг.
2. Препарат по п.1, отличающийся тем, что доля микронизированных частиц активного компонента с размерами 0,5-5 мкм составляет не менее 99 % по массе.
3. Способ получения фармацевтического ингаляционного препарата по любому из п. 1-2, отличающийся тем, что микронизируют тиотропия бромид и натрия бензоат раздельно в планетарной мельнице и смешивают их, просеивают через сито лактозу со средним размером частиц 120-200 мкм, просеивают натрия бензоат до получения насыпной плотности в пределах 0,30-0,50 г/см3, смешивают лактозу с просеянным натрия бензоатом, добавляют полученную смесь к смеси микронизированных компонентов и перемешивают на скорости 40-45 об/мин в течение 12-15 мин.
PCT/RU2013/000955 2013-10-28 2013-10-28 Фармацевтический ингаляционный препарат для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких, содержащий в качестве активного вещества микронизированный тиотропия бромид, и способ его получения Ceased WO2015065222A1 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/RU2013/000955 WO2015065222A1 (ru) 2013-10-28 2013-10-28 Фармацевтический ингаляционный препарат для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких, содержащий в качестве активного вещества микронизированный тиотропия бромид, и способ его получения

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/RU2013/000955 WO2015065222A1 (ru) 2013-10-28 2013-10-28 Фармацевтический ингаляционный препарат для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких, содержащий в качестве активного вещества микронизированный тиотропия бромид, и способ его получения

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2015065222A1 true WO2015065222A1 (ru) 2015-05-07

Family

ID=53004674

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2013/000955 Ceased WO2015065222A1 (ru) 2013-10-28 2013-10-28 Фармацевтический ингаляционный препарат для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких, содержащий в качестве активного вещества микронизированный тиотропия бромид, и способ его получения

Country Status (1)

Country Link
WO (1) WO2015065222A1 (ru)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002030389A1 (de) * 2000-10-12 2002-04-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue tiotropium-haltige inhalationspulver
WO2002038154A1 (de) * 2000-11-13 2002-05-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue arzneimittelkompositionen auf der basis von tiotropiumsalzen und salzen des salmeterols
RU2242972C2 (ru) * 2002-09-06 2004-12-27 Закрытое акционерное общество "Пульмомед" Ингаляционный состав для лечения бронхиальной астмы
EA200801629A1 (ru) * 2006-01-04 2008-12-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Применение солей тиотропия для лечения персистирующей астмы средней тяжести

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002030389A1 (de) * 2000-10-12 2002-04-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue tiotropium-haltige inhalationspulver
WO2002038154A1 (de) * 2000-11-13 2002-05-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue arzneimittelkompositionen auf der basis von tiotropiumsalzen und salzen des salmeterols
RU2242972C2 (ru) * 2002-09-06 2004-12-27 Закрытое акционерное общество "Пульмомед" Ингаляционный состав для лечения бронхиальной астмы
EA200801629A1 (ru) * 2006-01-04 2008-12-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Применение солей тиотропия для лечения персистирующей астмы средней тяжести

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Preparat Spiriva.", POSLEDNIAYA AKTUALIZATSIYA OPISANIYA PROIZVODITELEM, Retrieved from the Internet <URL:http://www.rlsnet.ra/tn_index_id_22477.htm.> [retrieved on 20140623] *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7541022B2 (en) Pharmaceutical formulations for dry powder inhalers
EP2178500B1 (en) Dry-powder medicament
RU2014150422A (ru) Новая дозировка и препаративная форма
RU2014140674A (ru) Новая дозировка и препаративная форма
EA031566B1 (ru) Единичная лекарственная форма в форме композиции сухого порошка, применение единичной лекарственной формы и ингалятор сухого порошка, заполненный единичной лекарственной формой
MX2012011179A (es) Composicion farmaceutica en polvo para inhalacion.
KR20060052649A (ko) 건조 분말 흡입용 조성물의 제조방법
KR102462058B1 (ko) 제제의 안정성을 증가시키기 위해 분무 건조에 의해 수득된 1종 이상의 건조 분말을 포함하는 조성물
CN108289962A (zh) 制备包含抗胆碱能药、皮质类固醇和β-肾上腺素能药的干粉制剂的方法
RU2582218C2 (ru) Способ получения дозирующего распыляющего ингалятора для лечения респираторного заболевания
EP2821061A1 (en) Novel inhalation formulations
EA036315B1 (ru) Фармацевтическая композиция для ингаляционного применения, содержащая будесонид и формотерол, ее применение и содержащий ее набор
US20150150802A1 (en) Dry powder inhaler compositions comprising long acting muscarinic antagonists
RU2522213C2 (ru) Фармацевтический ингаляционный препарат для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких, содержащих в качестве активного вещества микронизированный тиотропия бромид, и способ его получения
US12491156B2 (en) Carrier particles for dry powder formulations for inhalation
RU2494730C1 (ru) Ингаляционный препарат для лечения болезней органов дыхания, содержащий в качестве активных веществ микронизированный салметерол ксинофоат и микронизированный флутиказона пропионат и способ его получения
WO2015065222A1 (ru) Фармацевтический ингаляционный препарат для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких, содержащий в качестве активного вещества микронизированный тиотропия бромид, и способ его получения
RU2504382C1 (ru) Ингаляционный препарат для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких и способ его получения
RU2510267C2 (ru) Ингаляционный препарат для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких и способ его получения
WO2015060743A1 (ru) Ингаляционный препарат для лечения болезней органов дыхания, содержащий в качестве активных веществ микронизированный салметерол ксинофоат и микронизированный флутиказона пропионат и способ его получения
WO2015065220A1 (ru) Ингаляционный препарат для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких и способ его получения
WO2015065221A1 (ru) Ингаляционный препарат для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких и способ его получения
KR102449403B1 (ko) 부데소니드 및 포르모테롤을 함유하는 약학 조성물
RU2823554C1 (ru) Новые частицы носителя для сухих порошковых составов для ингаляции
HK40064779A (en) Novel carrier particles for dry powder formulations for inhalation

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 13896744

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 13896744

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1