[go: up one dir, main page]

WO2015064447A1 - フラタキシン増強剤 - Google Patents

フラタキシン増強剤 Download PDF

Info

Publication number
WO2015064447A1
WO2015064447A1 PCT/JP2014/078121 JP2014078121W WO2015064447A1 WO 2015064447 A1 WO2015064447 A1 WO 2015064447A1 JP 2014078121 W JP2014078121 W JP 2014078121W WO 2015064447 A1 WO2015064447 A1 WO 2015064447A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
frataxin
group
hydrogen atom
formula
enhancer
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2014/078121
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
拓 千葉櫻
田中　徹
史紀 安部
元夫 中島
敦子 神谷
直実 芳賀
高橋　究
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Tokyo University of Agriculture
SBI Pharmaceuticals Co Ltd
Original Assignee
Tokyo University of Agriculture
SBI Pharmaceuticals Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tokyo University of Agriculture, SBI Pharmaceuticals Co Ltd filed Critical Tokyo University of Agriculture
Priority to HK16112563.4A priority Critical patent/HK1224205A1/zh
Priority to CN201480059318.5A priority patent/CN105744933A/zh
Priority to US15/031,553 priority patent/US20160271090A1/en
Priority to EP14858331.3A priority patent/EP3064202A4/en
Priority to JP2015544947A priority patent/JP6177343B2/ja
Priority to HK16112560.7A priority patent/HK1224204A1/en
Publication of WO2015064447A1 publication Critical patent/WO2015064447A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics

Definitions

  • the present invention relates to a frataxin enhancer and a therapeutic and / or prophylactic agent for diseases caused by reduced production of frataxin. More specifically, the present invention relates to a frataxin potentiator comprising 5-aminolevulinic acid (ALA) or a derivative thereof or a salt thereof, and a therapeutic and / or prophylactic agent for diseases caused by a decrease in frataxin production.
  • ALA 5-aminolevulinic acid
  • Frataxin is an iron-binding protein present in mitochondria, and as an iron chaperone protein, frataxin is known to play a role in restoring the aconitase activity of the citrate cycle that has been reduced by reactive oxygen species. Frataxin is also known to be responsible for supplying iron to the iron-sulfur cluster.
  • the iron-sulfur cluster exists, for example, as an active center of the enzyme aconitase that converts citrate to isocitrate in the mitochondrial TCA cycle, and as a component of the mitochondrial electron transport complex I (Non-patent Document 1, Non-patent Document 1). 2).
  • frataxin is an extremely important factor in life activity related to iron homeostasis in the living body, and a decrease in the amount of frataxin protein in the body has a significant effect on the maintenance of life activity.
  • Friedreich's ataxia (FRDA or FA) is known as a disease caused by a decrease in frataxin production.
  • FRDA is a disease caused by a lack of mRNA encoding frataxin, and is the most common hereditary ataxia among whites. Insufficiency of frataxin in the body results in progressive spinocerebellar neurodegeneration, resulting in symptoms such as gait and hand coordination failure, tangled words, muscle weakness and loss of sensation.
  • FRDA may also be accompanied by extraneural scoliosis, cardiomyopathy and diabetes.
  • Antioxidants and iron chelators have been used for the treatment of FRDA, but these treatment methods are only symptomatic treatments for symptoms associated with a decrease in frataxin, and do not enhance frataxin itself as a fundamental therapy.
  • HDAC inhibitor histone deacetylase inhibitor
  • ALA 5-aminolevulinic acid
  • PpIX protoporphyrin IX
  • LMTK cells mouse fibroblasts
  • the inventors have increased the amount of frataxin protein in the cell, contrary to conventional predictions, in the detailed examination of proteins related to the heme biosynthetic pathway when ALAs are administered to cells. I found out. Based on this surprising discovery, the inventors have completed the present invention.
  • ALA is an amino acid present in the living body and is known to be highly safe for the human body. That is, administration of ALAs to living bodies has almost no side effects, and the practicality of the present invention is extremely high.
  • the present invention is a frataxin enhancer, which is a compound represented by the following formula (I) (In the formula, R 1 represents a hydrogen atom or an acyl group, and R 2 represents a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group, a cycloalkyl group, an aryl group, or an aralkyl group.) Or a frataxin enhancer comprising the salt thereof.
  • R 1 is a hydrogen atom, an alkanoyl group having 1 to 8 carbon atoms, and may be selected from the group consisting of aroyl group having 7 to 14 carbon atoms
  • R 2 is a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, an aryl group having 6 to 14 carbon atoms, and an aralkyl having 7 to 15 carbon atoms. It may be selected from the group consisting of groups.
  • R 1 and R 2 may be a hydrogen atom.
  • the present invention provides a therapeutic agent and / or preventive agent for a disease caused by a decrease in frataxin production, comprising a compound represented by the above formula (I), or a salt thereof, and It relates to a preventive agent.
  • the “disease caused by a decrease in frataxin production” may be Friedreich's ataxia.
  • the present invention provides a method for enhancing frataxin, which comprises administering to a subject a therapeutically effective amount of a compound represented by the above formula (I) or a salt thereof. It is related with the method of strengthening.
  • the present invention provides a method for treating and / or preventing a disease caused by a decrease in frataxin production, comprising administering a compound represented by the above formula (I) or a salt thereof to a subject. It relates to a method of treatment and / or prevention characterized.
  • the present invention relates to the use of a compound represented by the above formula (I) or a salt thereof for the production of a frataxin enhancer.
  • the present invention relates to the use of a compound represented by the above formula (I) or a salt thereof for the manufacture of a therapeutic and / or prophylactic agent for diseases caused by a decrease in frataxin production.
  • FIG. 1 is a diagram comparing the expression level of frataxin protein in WI-38 cells cultured in a medium containing ALA and in WI-38 cells cultured in a medium not containing ALA.
  • “enhancement of frataxin” means, for example, that the amount of mRNA encoding frataxin is increased in cells in vivo / in vitro, or the amount of frataxin protein expressed in cells in vivo / in vitro. Including increasing.
  • the part of the living body where frataxin is enhanced by the present invention is not limited to a specific cell, tissue, or organ.
  • “diseases caused by a decrease in frataxin production” include, for example, deletion of a gene encoding frataxin, mutation of a gene encoding frataxin, abnormality in transcription / translation of the gene encoding frataxin, frataxin protein This includes a wide range of diseases caused by a decrease in the expression level of frataxin protein having normal activity, directly or indirectly in the living body, such as some abnormalities in the pathway related to the expression of.
  • the iron utilization efficiency in the living body increases with the increase in frataxin. That is, according to the present invention, not only can a disease caused directly by a decrease in frataxin be treated and / or prevented, but also a disease caused by an abnormality in iron utilization efficiency in the living body, and an excessive amount of iron in the living body. Diseases caused by can also be treated and / or prevented. Examples of diseases caused by abnormalities in iron utilization efficiency in the living body include chronic disease anemia (Anemia of chronic disease: ACD). As an example of a disease caused by excessive iron in a living body, chronic iron excess due to blood transfusion can be mentioned.
  • ALA refers to ALA or a derivative thereof or a salt thereof.
  • ALA means 5-aminolevulinic acid.
  • ALA is also called ⁇ -aminolevulinic acid and is one of amino acids.
  • ALA derivative a compound represented by the following formula (I) can be exemplified.
  • R 1 represents a hydrogen atom or an acyl group
  • R 2 represents a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group, a cycloalkyl group, an aryl group, or an aralkyl group.
  • ALA corresponds to the case where R 1 and R 2 are hydrogen atoms.
  • ALAs may act as active ingredients in the state of ALA of the formula (I) or derivatives thereof in vivo, and can also be administered as prodrugs (precursors) that are degraded by enzymes in the body.
  • Examples of the acyl group in R 1 of the formula (I) include linear or branched C 1-8 carbon atoms such as formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, hexanoyl, octanoyl, benzylcarbonyl group and the like.
  • Examples thereof include alkanoyl groups and aroyl groups having 7 to 14 carbon atoms such as benzoyl, 1-naphthoyl and 2-naphthoyl groups.
  • alkyl group in R 2 of the formula (I) examples include a straight chain such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, octyl group, etc.
  • cycloalkyl group in R 2 of formula (I) there is a saturated or partially unsaturated bond such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclododecyl, 1-cyclohexenyl group and the like. Examples thereof may include a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms.
  • Examples of the aryl group in R 2 of the formula (I) include aryl groups having 6 to 14 carbon atoms such as phenyl, naphthyl, anthryl, and phenanthryl groups.
  • the aryl moiety can be exemplified as the above aryl group
  • the alkyl moiety can be exemplified as the above alkyl group.
  • benzyl, phenethyl, phenylpropyl, phenyl Examples thereof include aralkyl groups having 7 to 15 carbon atoms such as butyl, benzhydryl, trityl, naphthylmethyl, and naphthylethyl groups.
  • Preferable ALA derivatives include compounds in which R 1 is formyl, acetyl, propionyl, butyryl group or the like. Further, preferable ALA derivatives include compounds in which R 2 is a methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl group or the like. As preferred ALA derivatives, the combination of R 1 and R 2 is (formyl and methyl), (acetyl and methyl), (propionyl and methyl), (butyryl and methyl), (formyl and ethyl), (acetyl) And ethyl), (propionyl and ethyl), and (butyryl and ethyl).
  • examples of the salt of ALA or a derivative thereof include pharmacologically acceptable acid addition salts, metal salts, ammonium salts, and organic amine addition salts.
  • acid addition salts include hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, phosphate, nitrate, sulfate, and other inorganic acid salts, formate, acetate, propionate, toluenesulfonic acid Salt, succinate, oxalate, lactate, tartrate, glycolate, methanesulfonate, butyrate, valerate, citrate, fumarate, maleate, malate, etc.
  • Organic acid addition salts can be exemplified.
  • metal salts include alkali metal salts such as lithium salt, sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as magnesium and calcium salt, and metal salts such as aluminum and zinc.
  • ammonium salts include ammonium salts and alkylammonium salts such as tetramethylammonium salts.
  • organic amine salt include salts such as triethylamine salt, piperidine salt, morpholine salt, and toluidine salt. These salts can also be used as a solution at the time of use.
  • ALA a compound formed from ALA and various esters such as ALA methyl ester, ALA ethyl ester, ALA propyl ester, ALA butyl ester, ALA pentyl ester, and their hydrochlorides and phosphoric acids. Salt, sulfate.
  • ALA hydrochloride and ALA phosphate can be exemplified as particularly suitable.
  • the ALAs can be produced by known methods such as chemical synthesis, production by microorganisms, production by enzymes, and the like.
  • the ALAs may form hydrates or solvates, and ALAs may be used alone or in combination of two or more.
  • oral administration including sublingual administration, inhalation administration, intravenous administration including infusion And parenteral administration such as transdermal administration with a cataplasm, suppository, or nasogastric tube, nasointestinal tract, gastric fistula tube or gastrostomy tube using forced enteral nutrition.
  • the dosage form of the frataxin enhancer of the present invention or the therapeutic and / or prophylactic agent for diseases caused by decreased production of frataxin can be appropriately determined according to the administration route described above.
  • Examples include liquids, poultices, suppositories and the like dissolved in agents, tablets, capsules, fine granules, powders, liquids, syrups and the like.
  • a pharmacologically acceptable carrier In order to prepare the frataxin enhancer of the present invention or the therapeutic and / or prophylactic agent for diseases caused by a decrease in the production of frataxin according to the present invention, a pharmacologically acceptable carrier, enhancer, if necessary. Add a form, diluent, additive, disintegrant, binder, coating, lubricant, lubricant, lubricant, flavor, sweetener, solubilizer, solvent, gelling agent, nutrient, etc.
  • water, saline, animal fats and oils, vegetable oils, lactose, starch, gelatin, crystalline cellulose, gum, talc, magnesium stearate, hydroxypropyl cellulose, polyalkylene glycol, polyvinyl Alcohol and glycerin can be illustrated.
  • the amount, frequency, and duration of administration of the frataxin enhancer of the present invention or the therapeutic and / or prophylactic agent for diseases caused by decreased production of frataxin vary depending on the age, weight, symptoms, etc. of the subject.
  • the dosage of ALAs is 0.01 mmol to 25 mmol / day, preferably 0.025 mmol to 7.5 mmol / day, more preferably 0.075 mmol to 5.5 mmol / day per adult in terms of ALA mole. Day, more preferably 0.2 mmol to 2 mmol / day, and particularly when used as a preventive agent, it is desirable to continuously take a low volume.
  • the administration frequency include administration once to several times a day or continuous administration by infusion or the like.
  • the administration period is determined by pharmacologists and clinicians in the technical field using known methods based on the amount of frataxin protein in the living body or biochemical indicators related to frataxin.
  • pharmacologists and clinical specialists in the technical field can observe the symptoms based on the amount of frataxin protein or biochemical indicators related to frataxin so that symptoms do not worsen. It can also be determined by the physician in a known manner.
  • the frataxin enhancer of the present invention or the therapeutic and / or prophylactic agent for a disease caused by a decrease in frataxin production should be used in combination with other drugs used for the improvement of symptoms associated with the decrease in frataxin production. You can also.
  • a drug used as a symptomatic treatment for Friedreich's ataxia can be used together. Examples of these agents include antioxidants and iron chelators.
  • Example 1 Cells were collected by trypsin treatment, washed with phosphate buffered saline (PBS), and then SDS sample buffer (50 mM Tris-HCl, pH 6.8, 2% SDS, 2.5% -mercaptoethanol, 10% glycerol, 0.01% bromophenol blue) and dissolved by heating at 100 ° C. for 5 minutes.
  • SDS sample buffer 50 mM Tris-HCl, pH 6.8, 2% SDS, 2.5% -mercaptoethanol, 10% glycerol, 0.01% bromophenol blue
  • sample 2 As a negative control, a cell lysate prepared in the same manner as Sample 1 was prepared except that cells were cultured in a medium not containing ALA in the step (ii). In this example, the cell lysate is referred to as “sample 2”.
  • Samples 1 and 2 were subjected to 12% SDS-polyacrylamide electrophoresis, and by an ordinary method, anti-human fraxin antibody (Santa Cruz Biotechnology, model sc-25820) and HRP-labeled anti-rabbit IgG secondary antibody (GE Healthcare) Western blot analysis using model number NA934V). As positive controls, samples 1 and 2 were subjected to 12% SDS-polyacrylamide electrophoresis, and anti-human ⁇ -tubulin antibody (Santa Cruz Biotechnology, model number sc-8035) and HRP-labeled anti-mouse IgG were obtained by a conventional method. Western blot analysis using a secondary antibody (GE Healthcare, model number NA931V) was performed. The results of Western blot analysis are shown in FIG.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

　【課題】本発明の課題は、フラタキシンの産生の低下に起因する疾患等の治療及び予防に有効な薬剤を提供することである。　【解決手段】本発明は、５－アミノレブリン酸（ＡＬＡ）若しくはその誘導体又はそれらの塩を含む、フラタキシン増強剤、および、フラタキシンの産生の低下に起因する疾患の治療剤及び／又は予防剤を提供する。

Description

フラタキシン増強剤
　本発明は、フラタキシン増強剤、および、フラタキシンの産生の低下に起因する疾患の治療剤及び／又は予防剤に関する。さらに詳しくは、５－アミノレブリン酸（ＡＬＡ）若しくはその誘導体又はそれらの塩を含む、フラタキシン増強剤、および、フラタキシンの産生の低下に起因する疾患の治療剤及び／又は予防剤に関する。
　フラタキシンはミトコンドリアに存在する鉄結合タンパクであり、鉄シャペロンタンパクとして、活性酸素種によって低下したクエン酸回路のアコニターゼ活性を回復させる役割を担っていることが知られている。また、フラタキシンは、鉄－硫黄クラスターへの鉄の供給も担うことが知られている。鉄－硫黄クラスターは、例えばミトコンドリアのＴＣＡ回路においてクエン酸をイソクエン酸に変換する酵素アコニターゼの活性中心や、ミトコンドリアの電子伝達系複合体Iの構成要素として存在する（非特許文献１、非特許文献２）。
　このように、フラタキシンは、生体における鉄のホメオスタシス等に関係する、生命活動において極めて重要な因子であり、生体におけるフラタキシンタンパク量の低下は、生命活動の維持に重大な影響を及ぼす。フラタキシンの産生の低下に起因する疾患としては、フリードライヒ運動失調症（Ｆｒｉｅｄｒｅｉｃｈ’ｓ　ａｔａｘｉａ：ＦＲＤＡまたはＦＡ）が知られている。ＦＲＤＡはフラタキシンをコードするｍＲＮＡの不足に起因する疾患であり、白人の間で最も多い遺伝性運動失調症である。生体においてフラタキシンが不足すると、進行性脊髄小脳神経変性となり、その結果、歩行及び手の動きの協調運動失調、言葉のもつれ、筋肉の脱力及び感覚の喪失等の症状が表れる。また、ＦＲＤＡには神経外脊柱側彎症、心筋症および糖尿病を伴うこともある。ＦＲＤＡの治療には、酸化防止剤や鉄キレート剤が用いられてきたが、これらの治療方法はフラタキシンの低下に伴う症状の対症療法でしかなく、根本療法としてフラタキシン自体を増強するものではない。
　生体におけるフラタキシンタンパク量を増強させる試みとしては、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（ＨＤＡＣ阻害剤）の適用が提案されている（特許文献１）しかし、ＨＤＡＣは転写調節をはじめ、様々な細胞機能に関与するタンパクである。また、ＨＤＡＣには多くのアイソザイム（ヒトでは少なくとも８種類）が存在し、その機能はそれぞれ異なると考えられている。したがって、ＨＤＡＣ阻害剤を用いたフラタキシンの増強には様々な副作用が予測され、現在まで実用化には至っていない。
特表２００９－５１５８８７
Ｓｃｉｅｎｃｅ　３０５，　２４２－２４５　（２００４） ＰＮＡＳ　１０２、５９８７－５９９１（２００５）
　上記のとおり、フラタキシンの低下に起因する疾患を治療及び／又は予防するために実用可能な、フラタキシンタンパクの発現を増強させる薬剤には、これまで長期間希望されてきたが、未解決のニーズが存在する。
　５－アミノレブリン酸類（ＡＬＡ類）を生体に投与すると、ヘム代謝経路に取り込まれ、中間代謝産物であるプロトポルフィリンＩＸ（ＰｐＩＸ）が生成することが知られている。ここで、マウス線維芽細胞（ＬＭＴＫ細胞）を用いた実験では、プロトポルフィリンＩＸの添加により、フラタキシンタンパク量が減少するという報告がある（Ｂｌｏｏｄ，Ｍａｙ，２００２；９９：３８１３－２２．）。すなわち、前述の報告を考慮すると、ＰｐＩＸの前駆物質であるＡＬＡ類を細胞及び／又は生体に投与すると、フラタキシンタンパク量が減少すると予測されてきた。
　しかしながら、発明者らは、細胞へＡＬＡ類を投与した場合における、ヘム生合成経路に関連するタンパク質群を詳細に精査する過程で、従来の予測に反して、細胞内のフラタキシンタンパク量が増加することを見出した。発明者らは、この驚くべき発見に基づき、本発明を完成させるに到った。
　ＡＬＡは生体内に存在するアミノ酸であり、人体に対して安全性が高いことが知られている。すなわち、ＡＬＡ類の生体への投与は、副作用がほとんどなく、本発明の実用可能性は極めて高い。
　すなわち本発明は、フラタキシン増強剤であって、下記式（Ｉ）で示される化合物
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 （式中、Ｒ１は、水素原子又はアシル基を表し、Ｒ２は、水素原子、直鎖若しくは分岐状アルキル基、シクロアルキル基、アリール基又はアラルキル基を表す。）
又はその塩、を含む、フラタキシン増強剤に関する。
　上記式（Ｉ）で示される化合物は、一態様において、Ｒ１が、水素原子、炭素数１～８のアルカノイル基、及び、炭素数７～１４のアロイル基からなる群から選択されてよく、Ｒ２が、水素原子、直鎖又は分岐状の炭素数１～８のアルキル基、炭素数３～８のシクロアルキル基、炭素数６～１４のアリール基、及び、炭素数７～１５のアラルキル基からなる群から選択されてよい。
　また、上記式（Ｉ）で示される化合物は、一態様において、Ｒ１及びＲ２が、水素原子であってよい。
　本発明は、他の態様において、フラタキシンの産生の低下に起因する疾患の治療剤及び／又は予防剤であって、上記式（Ｉ）で示される化合物、又はその塩、を含む、治療剤及び／又は予防剤に関する。
　また、一態様において、前記「フラタキシンの産生の低下に起因する疾患」はフリードライヒ運動失調症であってよい。
　本発明は、他の態様において、フラタキシンを増強する方法であって、治療上有効量の、上記式（Ｉ）で示される化合物、又はその塩、を対象に投与することを特徴とする、フラタキシンを増強する方法に関する。
　本発明は、他の態様において、フラタキシンの産生の低下に起因する疾患の治療及び／又は予防方法であって、上記式（Ｉ）で示される化合物、又はその塩、を対象に投与することを特徴とする、治療及び／又は予防方法に関する。
　本発明は、他の態様において、フラタキシン増強剤の製造のための、上記式（Ｉ）で示される化合物、又はその塩、の使用に関する。
　本発明は、他の態様において、フラタキシンの産生の低下に起因する疾患の治療剤及び／又は予防剤の製造のための、上記式（Ｉ）で示される化合物、又はその塩、の使用に関する。
図１は、ＡＬＡを含む培地で培養したＷＩ－３８細胞と、ＡＬＡを含まない培地で培養したＷＩ－３８細胞とにおける、フラタキシンタンパクの発現量を比較した図である。
　本発明において「フラタキシンの増強」とは、例えばｉｎ　ｖｉｖｏ／ｉｎ　ｖｉｔｒｏの細胞内においてフラタキシンをコードするｍＲＮＡの転写量を増加させることや、ｉｎ　ｖｉｖｏ／ｉｎ　ｖｉｔｒｏの細胞内におけるフラタキシンタンパクの発現量を増加させることを含む。本発明によってフラタキシンが増強する生体の部位は、特定の細胞、組織、臓器に限定されない。
　本発明において「フラタキシンの産生の低下に起因する疾患」とは、例えば、フラタキシンをコードする遺伝子の欠損、フラタキシンをコードする遺伝子の変異、フラタキシンをコードする遺伝子の転写・翻訳の異常、フラタキシンタンパクの発現に関するパスウェイの一部の異常等、生体内において直接的／間接的に、正常な活性を持つフラタキシンタンパクの発現量が低下することに起因する疾患を広く含む。
　本発明によれば、生体におけるフラタキシンの産生を増加させることができるため、対象へ本発明のフラタキシン増強剤を投与した場合、フラタキシンの増加に伴って生体における鉄利用効率が上昇する。すなわち、本発明によれば、フラタキシンの低下に直接起因する疾患を治療及び／又は予防できるだけでなく、生体における鉄利用効率の異常に起因する疾患、および、生体内に過剰に鉄が存在することに起因する疾患をも治療及び／又は予防することができる。生体における鉄利用効率の異常に起因する疾患としては、慢性疾患性貧血（Ａｎｅｍｉａ　ｏｆ　ｃｈｒｏｎｉｃ　ｄｉｓｅａｓｅ：　ＡＣＤ）が挙げられる。生体内に過剰に鉄が存在することに起因する疾患の例としては、輸血による慢性鉄過剰症を挙げることができる。
　本明細書において、ＡＬＡ類とは、ＡＬＡ若しくはその誘導体又はそれらの塩をいう。
　本明細書において、ＡＬＡは、５－アミノレブリン酸を意味する。ＡＬＡは、δ－アミノレブリン酸ともいい、アミノ酸の１種である。
　ＡＬＡ誘導体としては、下記式（Ｉ）で表される化合物を例示することができる。式（Ｉ）において、Ｒ１は、水素原子又はアシル基を表し、Ｒ２は、水素原子、直鎖若しくは分岐状アルキル基、シクロアルキル基、アリール基又はアラルキル基を表す。なお、式（Ｉ）において、ＡＬＡは、Ｒ１及びＲ２が水素原子の場合に相当する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
　ＡＬＡ類は、生体内で式（Ｉ）のＡＬＡ又はその誘導体の状態で有効成分として作用すればよく、生体内の酵素で分解されるプロドラッグ（前駆体）として投与することもできる。
　式（Ｉ）のＲ１におけるアシル基としては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、オクタノイル、ベンジルカルボニル基等の直鎖又は分岐状の炭素数１～８のアルカノイル基や、ベンゾイル、１－ナフトイル、２－ナフトイル基等の炭素数７～１４のアロイル基を挙げることができる。
　式（Ｉ）のＲ２におけるアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル基等の直鎖又は分岐状の炭素数１～８のアルキル基を挙げることができる。
　式（Ｉ）のＲ２におけるシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロドデシル、１－シクロヘキセニル基等の飽和、又は一部不飽和結合が存在してもよい、炭素数３～８のシクロアルキル基を挙げることができる。
　式（Ｉ）のＲ２におけるアリール基としては、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル基等の炭素数６～１４のアリール基を挙げることができる。
　式（Ｉ）のＲ２におけるアラルキル基としては、アリール部分は上記アリール基と同じ例示ができ、アルキル部分は上記アルキル基と同じ例示ができ、具体的には、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、ベンズヒドリル、トリチル、ナフチルメチル、ナフチルエチル基等の炭素数７～１５のアラルキル基を挙げることができる。
　好ましいＡＬＡ誘導体としては、Ｒ１が、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル基等である化合物が挙げられる。また、好ましいＡＬＡ誘導体としては、上記Ｒ２が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル基等である化合物が挙げられる。また、好ましいＡＬＡ誘導体としては、上記Ｒ１とＲ２の組合せが、（ホルミルとメチル）、（アセチルとメチル）、（プロピオニルとメチル）、（ブチリルとメチル）、（ホルミルとエチル）、（アセチルとエチル）、（プロピオニルとエチル）、（ブチリルとエチル）の各組合せである化合物が挙げられる。
　ＡＬＡ類のうち、ＡＬＡ又はその誘導体の塩としては、薬理学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩等を挙げることができる。酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩、硝酸塩、硫酸塩等の各無機酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、トルエンスルホン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、グリコール酸塩、メタンスルホン酸塩、酪酸塩、吉草酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩等の各有機酸付加塩を例示することができる。金属塩としては、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩等の各アルカリ金属塩、マグネシウム、カルシウム塩等の各アルカリ土類金属塩、アルミニウム、亜鉛等の各金属塩を例示することができる。アンモニウム塩としては、アンモニウム塩、テトラメチルアンモニウム塩等のアルキルアンモニウム塩等を例示することができる。有機アミン塩としては、トリエチルアミン塩、ピペリジン塩、モルホリン塩、トルイジン塩等の各塩を例示することができる。なお、これらの塩は使用時において溶液としても用いることができる。
　以上のＡＬＡ類のうち、もっとも望ましいものは、ＡＬＡ、及び、ＡＬＡメチルエステル、ＡＬＡエチルエステル、ＡＬＡプロピルエステル、ＡＬＡブチルエステル、ＡＬＡペンチルエステル等の各種エステル類、並びに、これらの塩酸塩、リン酸塩、硫酸塩である。とりわけ、ＡＬＡ塩酸塩、ＡＬＡリン酸塩を特に好適なものとして例示することができる。
　上記ＡＬＡ類は、例えば、化学合成、微生物による生産、酵素による生産など公知の方法によって製造することができる。また、上記ＡＬＡ類は、水和物又は溶媒和物を形成していてもよく、またＡＬＡ類を単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることもできる。
　上記ＡＬＡ類を水溶液として調製する場合には、ＡＬＡ類の分解を防ぐため、水溶液がアルカリ性とならないように留意する必要がある。アルカリ性となってしまう場合は、酸素を除去することによって分解を防ぐことができる。
　本発明のフラタキシン増強剤、又は、フラタキシンの産生の低下に起因する疾患の治療剤及び／又は予防剤の投与経路としては、舌下投与も含む経口投与、あるいは吸入投与、点滴を含む静脈内投与、パップ剤等による経皮投与、座薬、又は経鼻胃管、経鼻腸管、胃ろうチューブ若しくは腸ろうチューブを用いる強制的経腸栄養法による投与等の非経口投与などを挙げることができる。
　本発明のフラタキシン増強剤、又は、フラタキシンの産生の低下に起因する疾患の治療剤及び／又は予防剤の剤型としては、上記投与経路に応じて適宜決定することができるが、注射剤、点滴剤、錠剤、カプセル剤、細粒剤、散剤、液剤、シロップ等に溶解した水剤、パップ剤、座薬剤等を挙げることができる。
　本発明の本発明のフラタキシン増強剤、又は、フラタキシンの産生の低下に起因する疾患の治療剤及び／又は予防剤を調製するために、必要に応じて、薬理学的に許容し得る担体、賦形剤、希釈剤、添加剤、崩壊剤、結合剤、被覆剤、潤滑剤、滑走剤、滑沢剤、風味剤、甘味剤、可溶化剤、溶剤、ゲル化剤、栄養剤等を添加することができ、具体的には、水、生理食塩水、動物性脂肪及び油、植物油、乳糖、デンプン、ゼラチン、結晶性セルロース、ガム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリアルキレングリコール、ポリビニルアルコール、グリセリンを例示することができる。
　本発明の本発明のフラタキシン増強剤、又は、フラタキシンの産生の低下に起因する疾患の治療剤及び／又は予防剤の投与の量・頻度・期間としては、対象の年齢、体重、症状等により異なるが、ＡＬＡ類の投与量としては、ＡＬＡモル換算で、成人一人当たり、０．０１ｍｍｏｌ～２５ｍｍｏｌ／日、好ましくは０．０２５ｍｍｏｌ～７．５ｍｍｏｌ／日、より好ましくは０．０７５ｍｍｏｌ～５．５ｍｍｏｌ／日、さらに好ましくは０．２ｍｍｏｌ～２ｍｍｏｌ／日を挙げることができ、特に予防剤として用いる場合は、低容量を継続して摂取することが望ましい。投与頻度としては、一日一回～複数回の投与又は点滴等による連続的投与を例示することができる。投与期間は、治療剤として用いる場合は、生体におけるフラタキシンタンパクの量、または、フラタキシンに関連する生化学的指標等に基づいて、当該技術分野の薬理学者や臨床医が既知の方法により決定することもでき、予防剤として用いる場合は、フラタキシンタンパクの量、または、フラタキシンに関連する生化学的指標等に基づいて、症状の悪化が起こらないよう観察しながら当該技術分野の薬理学者や臨床医が既知の方法により決定することもできる。
　本発明のフラタキシン増強剤、又は、フラタキシンの産生の低下に起因する疾患の治療剤及び／又は予防剤は、フラタキシンの産生の低下に伴う症状の改善に用いられる他の薬剤と組み合わせて使用することもできる。例えば、フリードライヒ運動失調症の対症療法として用いられている薬剤をあわせて用いることができる。これらの薬剤の例としては、酸化防止剤や鉄キレート剤を挙げることができる。
　本明細書において用いられる用語は、特に定義されたものを除き、特定の実施態様を説明するために用いられるのであり、発明を限定する意図ではない。
　また、本明細書において用いられる「含む」との用語は、文脈上明らかに異なる理解をすべき場合を除き、記述された事項（部材、ステップ、要素、数字など）が存在することを意図するものであり、それ以外の事項（部材、ステップ、要素、数字など）が存在することを排除しない。
　異なる定義が無い限り、ここに用いられるすべての用語（技術用語及び科学用語を含む。）は、本発明が属する技術の当業者によって広く理解されるのと同じ意味を有する。ここに用いられる用語は、異なる定義が明示されていない限り、本明細書及び関連技術分野における意味と整合的な意味を有するものとして解釈されるべきであり、理想化され、又は、過度に形式的な意味において解釈されるべきではない。
　以下において、本発明を、実施例を参照してより詳細に説明する。しかしながら、本発明はいろいろな態様により具現化することができ、ここに記載される実施例に限定されるものとして解釈されてはならない。
１．材料と方法
　（i）ヒト正常線維芽細胞株ＷＩ－３８を１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を含むＤｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ　ｍｏｄｉｆｉｅｄ　Ｅａｇｌｅ培地（ＤＭＥＭ）にて、５％ＣＯ２下で培養した。（ii）５－アミノレブリン酸（ＡＬＡ）は終濃度２ｍＭでＦＢＳを含まないＤＭＥＭに添加し、（i）の細胞を当該培地の中で、３７℃にて２時間培養し、ＡＬＡを取り込ませた。（iii）その後、細胞を１０％ＦＢＳ含有ＤＭＥＭに移して、３７℃にて２４時間培養した。（iv）細胞をトリプシン処理によって回収し、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で洗浄した後、ＳＤＳサンプルバッファー（５０ｍＭ　Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ，ｐＨ６．８，２％ＳＤＳ，２．５％－メルカプトエタノール，１０％グリセロール，０．０１％ブロモフェノールブルー）に懸濁し、１００℃で５分間加熱して溶解した。本実施例において、当該細胞溶解液を「サンプル１」という。
　ネガティブコントロールとして、上記(ii)の工程において、ＡＬＡを含まない培地で細胞を培養したこと以外は、サンプル１と同様にして調製した細胞溶解液を準備した。本実施例において、当該細胞溶解液を「サンプル２」という。
　サンプル１およびサンプル２を、１２％ＳＤＳ－ポリアクリルアミド電気泳動に供し、常法により、抗ヒトｆｒａｔａｘｉｎ抗体（Ｓａｎｔａ　Ｃｒｕｚ　Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社、型番ｓｃ－２５８２０）およびＨＲＰ標識抗ウサギＩｇＧ二次抗体（ＧＥ　Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ社、型番ＮＡ９３４Ｖ）を用いたウエスタンブロット解析を行った。ポジティブコントロールとして、サンプル１およびサンプル２を、１２％ＳＤＳ－ポリアクリルアミド電気泳動に供し、常法により、抗ヒトα－チューブリン抗体（Ｓａｎｔａ　Ｃｒｕｚ　Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社、型番ｓｃ－８０３５）およびＨＲＰ標識抗マウスＩｇＧ二次抗体（ＧＥ　Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ社、型番ＮＡ９３１Ｖ）を用いたウエスタンブロット解析を行った。ウエスタンブロット解析の結果を、図１に示した。
２．結果
　図１に示すとおり、驚くべきことに、細胞をＡＬＡを含む培地で培養したサンプル１においては、細胞をＡＬＡを含まない培地で培養したサンプル２と比較して、フラタキシンタンパク量の明確な増加が認められた。

Claims (9)

  1. 　フラタキシン増強剤であって、
    　下記式（Ｉ）で示される化合物
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、Ｒ１は、水素原子又はアシル基を表し、Ｒ２は、水素原子、直鎖若しくは分岐状アルキル基、シクロアルキル基、アリール基又はアラルキル基を表す。）
    又はその塩
    を含む、フラタキシン増強剤。
  2. 　請求項１に記載のフラタキシン増強剤であって、
    　Ｒ１が、水素原子、炭素数１～８のアルカノイル基、及び、炭素数７～１４のアロイル基からなる群から選択され、
    　Ｒ２が、水素原子、直鎖又は分岐状の炭素数１～８のアルキル基、炭素数３～８のシクロアルキル基、炭素数６～１４のアリール基、及び、炭素数７～１５のアラルキル基からなる群から選択される
    ことを特徴とする、
    フラタキシン増強剤。
  3. 　請求項１に記載のフラタキシン増強剤であって、
    　Ｒ１及びＲ２が、水素原子であることを特徴とする、
    フラタキシン増強剤。
  4. 　フラタキシンの産生の低下に起因する疾患の治療剤及び／又は予防剤であって、
    　下記式（Ｉ）で示される化合物
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （式中、Ｒ１は、水素原子又はアシル基を表し、Ｒ２は、水素原子、直鎖若しくは分岐状アルキル基、シクロアルキル基、アリール基又はアラルキル基を表す。）
    又はその塩
    を含む、治療剤及び／又は予防剤。
  5. 　請求項４に記載のフラタキシンの産生の低下に起因する疾患の治療剤及び／又は予防剤であって、
    前記「フラタキシンの産生の低下に起因する疾患」がフリードライヒ運動失調症であることを特徴とする、
    　治療剤及び／又は予防剤。
  6. 　フラタキシンを増強する方法であって、
    　治療上有効量の、下記式（Ｉ）で示される化合物
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     （式中、Ｒ１は、水素原子又はアシル基を表し、Ｒ２は、水素原子、直鎖若しくは分岐状アルキル基、シクロアルキル基、アリール基又はアラルキル基を表す。）
    又はその塩
    を対象に投与することを特徴とする、
    フラタキシンを増強する方法。
  7. 　フラタキシンの産生の低下に起因する疾患の治療及び／又は予防方法であって、
    　下記式（Ｉ）で示される化合物
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     （式中、Ｒ１は、水素原子又はアシル基を表し、Ｒ２は、水素原子、直鎖若しくは分岐状アルキル基、シクロアルキル基、アリール基又はアラルキル基を表す。）
    又はその塩
    を対象に投与することを特徴とする、
    治療及び／又は予防方法。
  8. 　フラタキシン増強剤の製造のための、
    　下記式（Ｉ）で示される化合物
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     （式中、Ｒ１は、水素原子又はアシル基を表し、Ｒ２は、水素原子、直鎖若しくは分岐状アルキル基、シクロアルキル基、アリール基又はアラルキル基を表す。）
    又はその塩
    の使用。
  9. 　フラタキシンの産生の低下に起因する疾患の治療剤及び／又は予防剤の製造のための、
    　下記式（Ｉ）で示される化合物
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     （式中、Ｒ１は、水素原子又はアシル基を表し、Ｒ２は、水素原子、直鎖若しくは分岐状アルキル基、シクロアルキル基、アリール基又はアラルキル基を表す。）
    又はその塩
    の使用。 
PCT/JP2014/078121 2013-10-29 2014-10-22 フラタキシン増強剤 Ceased WO2015064447A1 (ja)

Priority Applications (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HK16112563.4A HK1224205A1 (zh) 2013-10-29 2014-10-22 共济蛋白增强剂
CN201480059318.5A CN105744933A (zh) 2013-10-29 2014-10-22 共济蛋白增强剂
US15/031,553 US20160271090A1 (en) 2013-10-29 2014-10-22 Frataxin enhancer
EP14858331.3A EP3064202A4 (en) 2013-10-29 2014-10-22 Frataxin enhancer
JP2015544947A JP6177343B2 (ja) 2013-10-29 2014-10-22 フラタキシン増強剤
HK16112560.7A HK1224204A1 (en) 2013-10-29 2014-10-22 Frataxin enhancer

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2013223929 2013-10-29
JP2013-223929 2013-10-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2015064447A1 true WO2015064447A1 (ja) 2015-05-07

Family

ID=53004055

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2014/078121 Ceased WO2015064447A1 (ja) 2013-10-29 2014-10-22 フラタキシン増強剤

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20160271090A1 (ja)
EP (1) EP3064202A4 (ja)
JP (1) JP6177343B2 (ja)
CN (1) CN105744933A (ja)
HK (2) HK1224205A1 (ja)
WO (1) WO2015064447A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018235728A1 (ja) * 2017-06-23 2018-12-27 Ｓｂｉファーマ株式会社 神経障害を改善するための医薬組成物

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018193958A1 (ja) * 2017-04-18 2018-10-25 Ｓｂｉファーマ株式会社 Ａｌａ－ｐｄｔ又はａｌａ－ｐｄｄにおける光線力学的効果の増強剤

Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003040770A (ja) * 2001-07-31 2003-02-13 Cosmo Oil Co Ltd 豚成育促進剤及び豚成育促進方法
JP2008255059A (ja) * 2007-04-05 2008-10-23 Cosmo Oil Co Ltd ミトコンドリア障害脳疾患治療剤及び診断剤
JP2009508811A (ja) * 2005-08-04 2009-03-05 サートリス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド サーチュインモジュレーターとしてのオキサゾロピリジン誘導体
JP2009515887A (ja) 2005-11-11 2009-04-16 ザ スクリプス リサーチ インスティテュート 神経系疾患のための治療薬としてのヒストンデアセチラーゼ阻害剤
WO2010050179A1 (ja) * 2008-10-27 2010-05-06 Ｓｂｉアラプロモ株式会社 ５－アミノレブリン酸若しくはその誘導体、又はそれらの塩を有効成分とする成人病の予防・改善剤
JP2011016753A (ja) * 2009-07-08 2011-01-27 Sbi Alapromo Co Ltd ５−アミノレブリン酸若しくはその誘導体、又はそれらの塩を有効成分とするがんの予防・改善剤
WO2012170771A1 (en) * 2011-06-09 2012-12-13 Curna, Inc. Treatment of frataxin (fxn) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to fxn
WO2013054770A1 (ja) * 2011-10-12 2013-04-18 Ｓｂｉファーマ株式会社 がん性貧血改善・予防剤
WO2013054755A1 (ja) * 2011-10-12 2013-04-18 Ｓｂｉファーマ株式会社 エリスロポエチン産生促進剤
WO2013054756A1 (ja) * 2011-10-12 2013-04-18 Ｓｂｉファーマ株式会社 抗ガン剤の副作用の予防剤及び／又は治療剤

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT500929B1 (de) * 2004-11-09 2007-03-15 Medizinische Uni Wien Muw Pharmazeutische zubereitung die erythropoietin enthält
US8054770B2 (en) * 2006-07-03 2011-11-08 Samsung Electronics Co., Ltd System and method for performing periodic ranging in sleep mode in a communication system
EA201001814A1 (ru) * 2008-05-22 2011-04-29 Эдисон Фармасьютикалз, Инк. Лечение митохондриальных заболеваний миметиками эритропоэтина

Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003040770A (ja) * 2001-07-31 2003-02-13 Cosmo Oil Co Ltd 豚成育促進剤及び豚成育促進方法
JP2009508811A (ja) * 2005-08-04 2009-03-05 サートリス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド サーチュインモジュレーターとしてのオキサゾロピリジン誘導体
JP2009515887A (ja) 2005-11-11 2009-04-16 ザ スクリプス リサーチ インスティテュート 神経系疾患のための治療薬としてのヒストンデアセチラーゼ阻害剤
JP2008255059A (ja) * 2007-04-05 2008-10-23 Cosmo Oil Co Ltd ミトコンドリア障害脳疾患治療剤及び診断剤
WO2010050179A1 (ja) * 2008-10-27 2010-05-06 Ｓｂｉアラプロモ株式会社 ５－アミノレブリン酸若しくはその誘導体、又はそれらの塩を有効成分とする成人病の予防・改善剤
JP2011016753A (ja) * 2009-07-08 2011-01-27 Sbi Alapromo Co Ltd ５−アミノレブリン酸若しくはその誘導体、又はそれらの塩を有効成分とするがんの予防・改善剤
WO2012170771A1 (en) * 2011-06-09 2012-12-13 Curna, Inc. Treatment of frataxin (fxn) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to fxn
WO2013054770A1 (ja) * 2011-10-12 2013-04-18 Ｓｂｉファーマ株式会社 がん性貧血改善・予防剤
WO2013054755A1 (ja) * 2011-10-12 2013-04-18 Ｓｂｉファーマ株式会社 エリスロポエチン産生促進剤
WO2013054756A1 (ja) * 2011-10-12 2013-04-18 Ｓｂｉファーマ株式会社 抗ガン剤の副作用の予防剤及び／又は治療剤

Non-Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BLOOD, vol. 99, May 2002 (2002-05-01), pages 3813 - 3822
DI PROSPERO, NA ET AL., NAT REV GENET, THERAPEUTICS DEVELOPMENT FOR TRIPLET REPEAT EXPANSION DISEASES, vol. 6, no. 10, 2005, pages 756 - 65, XP055071034 *
OSAMU ONODERA: "Mitochondria Ijo to sonota no Shikkan Friedreich Shicchosho", CLIN NEUROSCI, vol. 24, no. 6, 2006, pages 692 - 3, XP008183635 *
PNAS, vol. 102, 2005, pages 5987 - 5991
SADAMITSU ICHIJO ET AL., THE JAPANESE JOURNAL OF NEPHROLOGY, vol. 54, no. 3, 2012, pages 320, P-321, XP008183496 *
SCIENCE, vol. 305, 2004, pages 242 - 245
See also references of EP3064202A4 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018235728A1 (ja) * 2017-06-23 2018-12-27 Ｓｂｉファーマ株式会社 神経障害を改善するための医薬組成物
JPWO2018235728A1 (ja) * 2017-06-23 2020-04-23 Ｓｂｉファーマ株式会社 神経障害を改善するための医薬組成物
JP7104037B2 (ja) 2017-06-23 2022-07-20 Ｓｂｉファーマ株式会社 神経障害を改善するための医薬組成物

Also Published As

Publication number Publication date
CN105744933A (zh) 2016-07-06
JPWO2015064447A1 (ja) 2017-03-09
EP3064202A1 (en) 2016-09-07
HK1224204A1 (en) 2017-08-18
US20160271090A1 (en) 2016-09-22
HK1224205A1 (zh) 2017-08-18
EP3064202A4 (en) 2017-03-29
JP6177343B2 (ja) 2017-08-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUE030085T2 (en) Treatment of glomerulonephritis
JP5818905B2 (ja) エリスロポエチン産生促進剤
US9474770B2 (en) Prophylactic agent and/or therapeutic agent for sepsis
HK1246682A1 (en) Prophylactic/therapeutic agent for virus infections which comprises ala compound
JP6177343B2 (ja) フラタキシン増強剤
US20190382336A1 (en) HYPDH Inhibitors and Methods of Use for the Treatment of Kidney Stones
JP7503800B2 (ja) プラズマ療法によるがんまたは腫瘍の治療効果を増強
JP7628237B2 (ja) 自己免疫疾患の予防及び／又は治療のための医薬組成物
CN110730658B (zh) 膀胱过度活动的预防剂或治疗剂
HK40014264A (en) Prophylactic or therapeutic agent for hyperactive bladder
HK40014264B (en) Prophylactic or therapeutic agent for hyperactive bladder
JPWO2020090570A1 (ja) 光障害低減剤
HK40016475B (en) Prophylactic or therapeutic agent for hyperactive bladder
HK40016475A (en) Prophylactic or therapeutic agent for hyperactive bladder
HK1196950B (en) Erythropoietin production-promoting agent
HK1196950A (en) Erythropoietin production-promoting agent
HK1206986A1 (en) Prophylactic/therapeutic agent for influenza virus infection
HK1202259B (en) Erythropoietin production-promoting agent

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 14858331

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

REEP Request for entry into the european phase

Ref document number: 2014858331

Country of ref document: EP

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2015544947

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 15031553

Country of ref document: US

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE