WO2015054960A1

WO2015054960A1 - 痛风治疗药Lesinurad的制备方法及Lesinurad中间体

Info

Publication number: WO2015054960A1
Application number: PCT/CN2013/090399
Authority: WO
Inventors: 王鹏; 李丕旭; 谷向永
Original assignee: SUZHOU PENGXU PHARMATECH Co Ltd
Current assignee: SUZHOU PENGXU PHARMATECH Co Ltd
Priority date: 2013-10-15
Filing date: 2013-12-25
Publication date: 2015-04-23
Anticipated expiration: 2016-04-15
Also published as: CN103524440B; CN103524440A

Abstract

本发明提供一种新的Lesinurad中间体，为Lesinurad的制备提供一条更经济、更高效、更安全、更环保、适于大规模工业化生产的合成工艺。本发明同时还提供利用所提供的新的Lesinurad中间体来制备已知Lesinurad中间体以及Lesinurad的方法。采取本发明提供的新型Lesinurad中间体来合成Lesinurad，具有所需要的原料份格低廉，易得；可以不采用重金属和对环境有害的溶剂；中间体及产物分离纯化容易，操作简单；可以避免毒性很大且不易操作的硫光气的使用；反应总收率可以达到与现有技术相当或更高水平等优势。

Description

痛风治疗药 Lesmurad的制备方法及 Lesinurad中间体

技术领域

本发明涉及一种痛风治疗药 Lesmurad的制备方法及其关键中间体。

背景技术

痛风是 ώ单销尿酸盐 (MSU)沉积所致的晶体相关性关节病，与嘌呤代谢紊乱和 (或)尿酸排泄减少所致的高尿酸血症直接相关。全球痛风患者高达 2000 多万。 Lesimirad (1«^^594)是一种促尿酸排池口服药，可抑制肾脏近端小管尿酸转运子 URAT】。既往在痛风患者中进行的探索性研究显示，别嘌呤醇 (ALLO)，联合 iesimirad 治疗可比单用 ALLO更有效降低血清尿酸 (SUA)。通过对超过 500 ^健康人和痛风患者的研究发现， Lesirmrad以剂量依赖性降低血尿酸，且 Febuxostat耐受性良好。也是一种黄嘌呤氧化酶抑制剂，被批准用于痛风的高尿酸治疗> Lesinurad与 Febuxostat联合治疗的耐受性良好，并可明显降低尿酸。

最初该化合物是由 2006年 Vaieaiit合成的化合物 5(RDEA806)发展而来并以专利的形式进行了报道 (Patent: WO2006026356A2), 其合成路线如下。

4 5

不久之后 Ardea Bio发现了对治疗痛风有更好效果的 Lesimirad。现在 Lesinurad的专利权禾 [！属十 Astrazenecao

目前为止，关于 Lesinurad 的合成报道还比较少。诸如专利 WO2009070740A2、 US2010056464AK WO2011085009A2及其相关专利报道了 Lesinurad (化合物 8)的合成，其采用路线与 RDEA806类似-

中国专利 CN102040546A从 4-环丙基 -1-萘醛出发，经过三步，合成出了中间体异硫腈酸酯，避免了硫光气的使用。

10 1 1 综合分析已有的 Lesinurad制备方法可知 , Lesmurad结构上的溴都是通过氨基转化而来（从化合物 6到 7)。该步骤操作复杂且原料份格昂贵，不利于降低成本。此外，已有的 Lesinurad 制备方法大多使用硫光气，操作不便，安全性不好，而虽然中国专利 CN102040546A采取了避免使用硫光气的方法，但是该方法大大延长了 Lesimirad的合成路线，使工艺更加复杂，成本更高。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供 ·种新的 Lesmumd中间体，为 Lesinurad的制备提供一条更经济、更高效、更安全、更环保、适于大规模工业化生产的合成工艺。

本发明同时还提供利用所提供的新的 Lesmurad中间体来制备已知 Lesinurad中间体以及 Lesmurad的方法。

为解决以上技术问题，本发明采取的一种技术方案如下：

一种 Lesinurad中间体，该 Lesinurad中间体为通式 I表示的化合物，

式 I中：

R代表 H或 COCH_{3 ;} 或者 R代表 CH₂R^f，其中 R¹代表酯基； CN; CH₂OH; 未被取代或被选自 C_r、.C₆烷基、素中的一种或多种取代的苯基；

R²代表环丙烷基；卤素； OTf。

根据一个具体方面，式 I中， R代表 H， R²代表环丙烷基，结构式如式 13所示-

本发明采取还提供一种 Lesmurad中间体，该 Lesinurad中间体为通式 II表示的化合物，

式 II中， R²代表环丙烷基；卤素； OTf。

裉据一个具体方面：式 II中， R²代表环丙垸基， Lesinurad中间体的结构式如式 12所示:

12 本发明米取的又一技术方案是：一种式 ίίΐ表示的 Lesinurad中间体的制备方法，

其包括使式 ί化合物发生溴取代反应生成式 ra化合物的步骤

I ₅ 式 I和 III中的 R相同， R²相同，其中；

:R_代表 H或 COCH_{3 ;} 或者 R代表 CHsR¹, 其中: R¹代表酯基； CN: C¾OH; 未被取代或被选自 C^C₆垸基、卤素中的一种或多种取代的苯基- R²代表环丙垸基；卤素； OTf。

优选地，式 I和 III中： R为 COCH₃或 C¾R ϋ R^¾代表酯基； CN; CH₂OH; 未被取代或被选自 C_r、 ₆烷基、卤素中的一种或多种取代的苯基； R²代表环丙烷基。

根据本发明，所述溴化反应采用的溴源可以为液溴、溴水、 N-溴代丁二酰亚胺、二溴海因。根据一个具体方面：溴化反应可实施如下：使式 I化合物与溴源在溶剂中，在缚酸剂存在下发生溴化反应。

4- (4-环丙基萘 3-硫代乙酸酯- 1,2,4- 氮唑，结构式如式】5所

15 。

歩地，所述的式 III表示的 Lesimsrad中间体的制备方法还优选包括使化合物 13与 RX在溶剂中，在缚酸剂存在下发生取代反应生成式 I化合物的步骤，其中， R的定义同上，具体地， R可以为 COC¾或 CHbR¹ , i Rj代表酯基; CN; C¾OH; 未被取代或被选自 C C₆垸基、卤素中的一种或多种取代的苯基； R²代表环丙烷基； X表示离去基团,

优选的， X为氯、溴、碘或 OTf。

进一歩地，所述的式 HI表示的 Lesinurad中间体的制备方法还优选包括还包括使化合物 12与二垸基缩醛在溶剂中发生合环反应生成所述化合物 13的步骤，

Ν，Ν-二甲基曱酰胺二烷基缩醛可以为 N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛或 Ν,Ν-二甲基甲戬胺二乙基缩醛。

进一步地，所述的式 III表示的 Lesimirad中间体的制备方法还优选包括首先在溶剂中，由 4环丙基 -1萘胺、二硫化碳与碱反应生成 N- (4-环丙基 1 -萘)二硫代氨基甲酸的盐，然后使 N- (4-环丙基小萘)二硫代氨基甲酸的盐与水合胼反应生成化合物 12的步骤。其中，所述的碱可以为^如氢氧化钠或氢氧化钾等或者为它们的组合。

本发明采取的又一技术方案是：一种 Lesmnrad 的制备方法，其包括由式〗:Π: 表示的 Lesi Lesinurad的步骤，

m

式 III中： R代表 H或 COCH_{3 ;} 或者 R代表 CH₂R 其中 R^¾代表酯基； CN; CH₂OH_; 未被取代或被选自 Ci~C₆烷基、卤素中的一种或多种取代的苯基；

R²代表环丙烷基；卤素； OTft

特别是：所述方法还包括采取本发明上述的方法来制备式 III表示的 Lesmurad中间体的步骤 _t!

由于上述技术方案的实施，本发明与现有技术相比具有如下优点：

本发明提供了新型 Lesimirad中间体，为制备 Lesinurad提供了一条新的合成路线。

采取本发明提供的新型 Lesimirad中间体来合成 Lesmurad, 具有如 T优势-

( 1 )、所需要的原料价格低廉，易得;

(2)、可以不采用重金属和对环境有害的溶剂；

( 3 )、中间体及产物分离纯化容易，操作简单；

(4)、可以避免毒性很大且不易操作的硫光气的使用；

( 5 )、反应总收率可以达到与现有技术相当或更高水平。

具体实施方式

本发明涉及新型 Lesiixurad中间体及采取这些 Lesiixurad中间体来制备 Lesimirad的方法。在本发明的一个具体实施方式中； Lesmimid的制备方法可用反应方程式表示如下：

12 13

N V

上式中， R可以是任意烷基，常见的如甲基，乙基。

!1优选为 COCH₃或 Ci-Wl¹ , 其中 : 1⁵代表酯基； CN; CH₂OH_; 末被取代或被选自（〕广〔:₆ 烷基、卤素中的一种或多种取代的苯基（倒如苯基）。作为本发明更优选的实施方案， R 为 CH2R¹' 其中 R¹为酯基。最优选的， R为 C¾R〗, 其中 R¹为乙酯基。以下结合具体的实施例对本发明做进一歩的说明，但

实施例 1由化合物 1制备化合物 12

单口瓶中，加入 4-环丙基 -1-萘胺 (化合物 1， LOeq), 加入 DMF (8,2 Vbl)使之溶解，加入 NaOH(:L2eq)和 CS₂(i.2eq)，室温下搅摔反应 ih, 加入水合餅 (3.0eq)转入 70°C油浴下搅拌回流 4h， LC确认反应完毕，停止加热和搅拌，冷却后每 lg原料加入 IOmL水，抽滤，滤饼用 95%乙醇重结晶，抽滤，固体千燥后得到化合物 12, 产率 50%— 70%。

产物核磁数据如下： ⁱH NMR (400 MHz, DM SO) δ 9.16 (s, IH), 8.43 (d, J- 7.8 Hz, IH), 7.98 ― 7.89 (m, IH), 7.66-7.48 (m, 3H), 7.26 (d, J- 7.6 Hz, IH), 5,54― 4.50 (m, I H), 2.46― 2,34 (m, IH), 1.12 - 1.02 (m, 2H), 0.80 - 0.69 (m， 2H).

实施例 2 由化合物 12 合物 13

单口瓶中加入化合物 12(U)eq)，加入 1,4-二氧六环 (7,5 Vol)使之溶解，加入 Ν,Ν-二甲基甲酰胺二甲基縮醛 (1.0eq)，在 100'Ό下搅拌回流 1.5— 2h, LC确认反应完毕，反应液冷却至室温后， g原料加 iOmL水，析出固体抽滤，滤饼 95%的乙醇洗涤两次，固体千燥后得到化合物 13 [Lesinurad中间体，化学名称： 4-(4-环丙基萘)- 3-巯基- 1,2,4-三氮唑）】。产率 70%— 80%。

产物核磁数据如下: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.69 (s, IH), 8,57 (d, J --- --- 8.4 Hz, I H), 7.72

(t， J- 7.3 Hz, IH), 7.64 (t, J - 7,4 Hz, I H), 7.54 (d, J- 7,6 Hz,】H), 7.44― 7.37 (m, 2H), 2,56 .2.50 (m, IH), 1.19-1 .09 fm, 2H), 0.90 . 0.75 (m, 2H).

实施例 3 由化合物 13制备化合物 IS

13 15 产物核磁数据如下：将化合物 13(4 g, leq)加入到单口瓶中，加入溶剂 DMF(67mL, 16.8voi) 溶解, 室温搅拌，加入 K₂C0₃(2.272 g， l.leq), 再逐滴加入化合物 14(1.74mL, 1.05eq), 控制滴速在 0.5mL/min，室温搅摔 2h后，反应完全，加入 EA (乙酸乙酯)和水稀释反应液， EA萃取三次，饱和食盐水洗涤三次，无水 MgS0₄干燥。有机相旋干得到白色固体【即为化合物 15, Lesirmrad中间体，化学名称： 4- (4-环丙基萘)- 3-硫代乙酸乙酯 -1,2,4-：三氮哇】，干燥后得 5.13 g, 产率 97%。

产物核磁数据如下： 1H NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 8.54 (d, J --- --- 8.4 Hz, 1 H), 8.30 (s, 1 H),

7.70-7.62 (m, IH), 7.61-7.53 (m, IH), 7.36 (m, 3H), 4.22-4.15 (m, 2H), 4.14-4.05 (m, 2H), 2.47 - 2.36 (m, IH), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.19-1.14 (m, 2H), 0.93-0.78 (m, 2.H).

实施例 4 由 15制备化合物 16

15 16

例 4-1 以液溴为溴源，通过溴化反应制备化合物】 6

向装有化合物 15的单口瓶中加入溶剂乙腈 (5 mL)， Pft¾(0.24 mL), 待溶解完全后缓慢滴加液溴的乙腈溶液（3 eq Br₂溶于 1 mL 乙腈)，滴加完毕，室温反应 2 h反应完成。向反应液中加入 30mL水和 30mL乙酸乙酯，用 30raL乙酸乙酯萃取 3次，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，粗品过硅胶柱得产品 L27 g, 产率 76%。

产物核磁数据如下： MR (400 MHz, DMSO) δ 8.59 (d、 J :: 8.4 Hz, I H), 7.77-7.70 (m, IH), 7.69 - 7.60 (m, 2H), 7.44 (d, J = 7.7 Hz, IH), 7.17 (d， J = 8.3 Hz, IH), 4.13 - 3.99 (m, 4H), 2.62 --- 2.52 (m, IH), 1.16 (t, J = 7.1 Hz, 3H, 0.87 (q， J = 5.4 Hz, 2H).

4-2 以 N-溴代丁二酰亚胺为溴源，通过溴化反应制备化合物 16

化合物 15投料 Immol, NBS用量为 6mmol, 在 60Ό油浴下回流 2h, 反应完毕，将反应液用 EA萃取，饱和食盐水洗，无水 MgSC 干燥，减压浓缩后过柱分离纯化，以 PE:EA→:1 加 1%的 TEA作为洗脱剂进行洗脱，得到产品 0.3496g, 收率为 80.8%,

产物核磁数据如下： ^lH NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.77-7.70 (m,

IH), 7.69― 7.60 (m， 2H), 7,44 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H)， 4,13― 3.99 (m,

4H), 2,62― 2.52 (m, I H), 1.16 (t, J - 7, 1 Hz, 3H, 0,87 (q, J - 5.4 Hz, 2H),

例 4- 3 以二溴海因为溴源，通过溴化反应制备化合物 16

化合物 15投料 Immol, 二溴海因用量为 6mmol, 在 60°C油浴下回流 2h, 点板测定液相发现原料已经耗尽，反应液用 EA萃取，饱和食盐水洗，无水 MgS0₄千燥，减压浓缩后过柱分离纯化，以 PE:EA=3: 1加 1%的'1 作为洗脱剂进行洗脱，得到产品 0.2328g, 收率为 53.9%.

产物核磁数据如下: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,59 (d， J - 8,4 Hz, IH), 7.77-7.70 (m, I H), 7.69 - 7.60 (_m, 21-1；), 7,44 (d， J :: 7.7 Hz, I H), 7.17 (d, J :: 8.3 Hz, IH), 4.13 - 3.99 (m， 4H), 2.62 - 2.52 (m, I H), 1.16 (t, j == 7, 1 Hz， 3H, 0.87 (q, J :: 5.4 Hz, 2H).

例 4-4 以二氯甲烷为溶剂，通过溴化反应制备化合物 16

向装有化合物 15的单口瓶中加入溶剂二氯甲垸 (5 mL), 吡啶 (0.24 mL), 待溶解完全后缓慢滴加液溴的二氯甲烷溶液（3 eq Br₂溶于 1 mL二氯甲烷)，滴加完毕，室温反应 2 h反应完成。向反应液中加入 30mL水和 30mL乙酸乙酯，用 30mL乙酸乙酯萃取 3次，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，粗品过硅胶柱得产品 1.17 g, 产率 70%。

该反应在溶剂 THF、氯仿、四氯化碳、 1 ,2-二氯乙垸等溶剂中均可以较好的发生。

实施例 5 由化合物 ½制备 Les irad (化合物 8)

向装有化合物 16(i g)的単口瓶中加入 95%乙醇 (6.5 mL)， THF(6.5 mL)，搅拌至 16全溶后将体系降温至—6Ό左右，滴加 LiOH(1.5 eq)的水溶液 (6,5 mL)。滴加完毕在 0 C下继续反应至反应完全。

反应结束后用 0.5 盐酸调节 pH值至中性，将体系中的有机相旋掉后继续用 0.5 N的盐酸溶液调节 pH值至 3到 4左右。所得悬泡液用 CH₂Ci₂萃取，有机相旋千得目标产物，即为 Lesinurad, 产率 99%。

产物核磁数据如下： ^!H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.98 (s, IH), 8.58 (d, J = 8.5 Hz, 1H)， 7,74 (t, J - 7.3 Hz, IH), 7.69― 7,57 (ra, 2H), 7.44 (d, J - 7.6 Hz, IH), 7,17 (d, J 8.3 Hz, I H), 4.06-3.95 (m, 2H), 2.60-2.52 (m, 1H), 1.2.2 --- 1.10 (m, 2H), 0.87 (q， J = 5.3 Hz, 2H).

实施例 6 Lesimirad中间体（化合物 13) 的制备

单口瓶中加入化合物 12(U)eq)，加入 1,4-二氧六环 (7,5 Vol)使之溶解，加入 Ν,Ν-二甲基甲酰胺二乙基缩醛 (l.Oeq), 在 100Ό下搅拌回流 1.5— 2h, LC确认反应完毕，反应液冷却至室温后，〗g原料加 10mL水，析出固体抽滤，滤饼用 95%的乙醇洗涤两次，干燥，得到化合物 13。产率 82%。

实施例 7 Lesimirad中间体（化合物 15) 的制备

13 17 15 将化合物 13(lg, leq)加入到单口瓶中，加入溶剂 DMF(16.75m:L)溶解，室温搅 # K₂C0₃(569mg， l.leq), 再逐滴加入化合物 17(0.42mL, l,05eq))，控制滴速在 0,5 室温搅拌 2.5h后，反应完全，加入 EA (乙酸乙酯)）和水稀释反应液， EA 100mLx3萃取饱和食盐水 i00niLx3洗涤,无水 MgS04干燥。有机相旋千得到白色固体 (即为化合物 15) 千燥得 i.33g，产率 >99%。

实施例 8 Les urad中间体（化合物 19) 的制备

将化合物：B(lg， eq)加入到单口瓶中，加入溶剂 DM:F(i6.75mL)溶解，室温搅拌，加入 2C0₃(569mg, l.leq), 再逐滴加入化合物 18(0.42mL， l.OSeq), 控制滴速在 0,5m:L/mi 室温搅拌 2.5h后，反应完全，加入 EA (乙酸乙酯)和水稀释反应液， EA 100mL_X3萃取，饱和食盐水 lOOmL 洗涤，无水 MgS0₄干燥。有机相旋干得到白色固体 (即为化合物 19), 千燥得 l,37g, 产率 >99%。

产物核磁数据如下： NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 8.54 (d， J 8.5 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.66 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7,6 Hz, H：)， 7.43 - 7.30 (m, 3H), 4.09 (d, J = 6.3 Hz, 2H：)， 3.72 (s, 3H), 2.49 - 2.35 (m， 1H), 1.17 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 0.91 - 0.76 (m， 2H).

实施例 9 Lesimirad中间（化合物 20) 的制备

向装有化合物 19的单口瓶中加入溶剂乙腈 (5 mL)， Pft¾(0.24mL), 待溶解完全后缓慢滴加液溴的乙腈溶液（3eqBr₂溶于 i niL 乙腈)，滴加完毕，室温反应 2h反应完成。向反应液中加入 30mL水和 30mL乙酸乙酯，用 30mL乙酸乙酯萃取 3次，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，粗品过硅胶柱得产品 0.70 g, 产率 56%。

产物核磁数据如下： NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 8.43 (d,J- 8,5 Hz,】H), 7.53 (t,J- 7.3 Hz_: IH), 7.43 ft, J :: 7.4 Hz, 1H), 7.27 (dl J：:： 17,2， 7.6 Hz, 2H), 7.15 (d, J== 8.3 Hz, I H), 3.57 (s, 3H), 2.38 - 2,24 (m, IH), 1.10-1.08(m, 2.H：)， 0.79-0.69 (m, 2H).

实施例 10 Lesis rad中间体（化合物 22) 的制备

将化合物 13(1 g)加入到阜口瓶中，加入溶剂 DM:F(16.8vol)溶解，室温搅拌，加入 K₂CO₃(l.leq), 再逐滴加入化合物 21(1 ,05eq)，控制滴速在 0,5mL/mi 室温搅拌 2h后，反应完全，加入 EA (乙酸乙酯)和水稀释反应液， EA萃取≡次，饱和食盐水洗涤三次，无水 MgS0₄干燥。有机相旋千得到白色固体（即为化合物 22), 干燥得 0.99g, 产率 87%。产物核磁数据如下： ⁱH NMR (400 MHz, DM SO) δ 9.01 (s, IH), 8.58 (d,J- 8,4 Hz, IH), 7.80 - 7.71 (m, 1H), 7.69 - 7,58 (m, 2H), 7.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.27 (s_: 2.H), 2.53 (m, 1H), 1.14 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 0.83 (m, 2H).

实施例 11 Lesis rad中间体（化合物 23 ) 的制备

向装有化合物 22的单口瓶中加入溶剂乙腈 (5 mL)，吡啶 (0,24 mL)，待溶解 ί

加液溴的乙腈溶液 (3 eq Br₂溶于 I mL 乙腈)，滴加完毕，室温反应 20 h，油浴 60摄氏度反应 3h_£ 向反应液加入 30mL水和 30mL乙酸乙酯，用 30mL乙酸乙酯萃取 3次，有抵相用饱和食盐水洗涤酸镁干燥，旋干过硅胶柱得产品 (化合物 23) 0.63 g, 产率 50%„

产物核磁数据如下: 'Ή NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 8.56 (d, J :: 8.4 Hz, IH), 7.73-7.64(m, l H)

7.63 - 7.55 (m, IH：)， 7,38 (s, 2H)， 7,23 - 7.16 (m, IH), 4.01 (d, J= 1.9 Hz, 2H), 2.50 - 2.40 (m

IH), 1.21 --- 1.14 (m, 2H), 0.92-0.84 (m, 2H).

化合物 23可经过常规的水解反应，即可得到 LesinuracL

实施例 12 Lesi職 rad中间体（化合 11 25) 的制备

将化合物〗3(leq)加入到单口瓶中，加入溶剂 DMF(16.8voi)溶解，室温搅拌，加入 K₂C0₃(l . leq), 再逐漓加入化合物 24(l ,05eq)，控制滴速在 0.5mL/mi 室温搅拌反应 18h 后，反应原料有剩余，补加 1.05 eq原料继续反应 6 h，反应完全。加入 EA (乙酸乙酯)和水稀释反应液， EA萃取三次，饱和食盐水洗涤一次，无水 MgS0₄千燥。过硅胶柱分离得目标产物 (化合物 25) 0.73g, 产率 62%。

产物核磁数据如下: 1H M (400 MHz, DM SO) δ 8.87 (s, IH), 8.56 (d, J- 8.4 Hz, I H), 7.73 (t, J：:: 7.4 Hz, I H), 7.64 (t, J== 7,4 Hz, I H), 7.55 (d, J::: 7.6 Hz, I H), 7.40 (d, J::: 7.6 Hz, IH), 7.17 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 4.96 (t， J = 5.5 Hz, 1H), 3.62 (q, J= 6.2 Hz, 2H：)， 3,21 (t, J = 6.5 Hz_: 2.H), 2.59-2.51 (m, 1H), 1.19-1.08 (m, 2H), 0.92 - 0.71 (_m, 2H).

实施例 13 Lesimirad中间体（化合物 26) 的制备

28

向装有化合物 25的单口瓶中加入溶剂乙腈 (5 mL), 吡啶 (0.24 mL), 待溶解完全后缓慢滴加液溴的乙腈溶液（3 eq Br2 溶于 1 m:L 乙腈)，滴加完毕，室温反应 41 h原料有剰余，将反应停止。向反应液中加入 30mL水和 30mL乙酸乙酯，用 30m:L乙酸乙酯萃取 3次，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁千燥，旋千过硅胶柱得产品（化合物 26) O.Bg, 产率 18%,

产物核磁数据如下： NMR (400 MHz, D SO) 5 8.58 (d, J- 8,5 Hz, 1H), 7.68-7.65 (m, IH), 7.68― 7,65 (m, IH), 7,63 (d, J- 7.6 Hz, 1H), 7,43 (d, J ::: 7.6 Hz, 1H), 7,13 (d, J - 8.2 Hz, 1H), 4.97 (s, IH), 3.61 (t， J == 6.5 Hz, 2H)， 3.20 (i, J== 6.4 Hz, 2H), 2.60-2.52 (m, 】H), 1.16 - 1.12 (m, 3H), 0.89 --- 0.83 (m, 2H).

化合物 26经过常规的氧化反应将末端羟基氧化成酸，可得到 LesimiracL

实施例 14 Lesimsrad中间体（化合物 28) 的制备

】3(leq)加入到单口瓶中，加入溶剂 DMF(20vol)溶解，室温搅拌，加入 Cs₂C0₃(2eq)_; 再逐滴加入化合物 27(leq), 控制滴速在 0,5mL/mm，室温搅拌 2h后，反应完全，加入 EA (乙酸乙酯)和水稀释反应液， EA 萃取—三次，饱和食盐水洗涤:三次，无水 MgS0₄千燥。过滤千燥得到白色固体 (化合物 28)，产率 98%。产物核磁数据如下: ^f H NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 8.50 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.62 (t, J= 7.3 Hz, 1H), 7.49 (t, J= 7.6 Hz, 1 H), 730 - 7.12 (m, 8H), 4.45 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 2.47 - 2.29 (m, IH), 1.19-1.07 (m， 2H)， 0.91-0.73 (m, 2H).

实施例 15 Lesimsrad中间体（化合 ·1Γ29 ) 的制备

向装有化合物 28的单口瓶中加入溶剂乙腈 (5 mL)，吡啶 (0.24 mL), 待溶解完全后缓慢滴加液溴的乙腈溶液（3 eq Br₂溶于 I mL乙腈)，滴加完毕，室温反应 20 h原料有剩余，油浴 60摄氏度反应 3h，将反应停止。向反应液中加入 30mL水和 30mL乙酸乙酯，用 30mL 乙酸乙酯萃取 3次，有相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁千燥，旋千过柱得产品 (化合物 29) 0,89 g,产率 73%。

产物核磁数据如下: 1H NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 8.47 (d, J 8,5 Hz, I H), 7.62 - 7.53 (m, I H), 7.43 ft, J == 7.3 Hz, I H), 7.28 - 7.22 (m, I H), 7.22 - 7.12 (m, 5H), 7.06 fm, 2H), 4.42 - 4.32 (m, 2H), 2.42 --- 2.27 (m, IH), 1.14 - 1.05 (m， 2H), 0.82 - 0.75 (m, 2H).

化合物 29经过硫醚脱苄基保护得硫醇，再制备硫醚衍生物，水解，即可得到 LesinuracL 实施例 16 Lesi srad中间体（化合物 31 ) 的制备

将化合物 13(】eq)加入到单口瓶中，加入溶剂乙酸酐 (化合物 30, 4.5vol)_?溶解，室温搅拌, 加入 K₂C()₃(2e_q), 室温搅拌 2h, 加入 EA (乙酸乙酯)和水稀释反应液， EA萃取三次，饱和食盐水洗涤三次，无水 MgS0₄千燥。有机相旋干得到白色固体 (化合物 31) 1.12 g，产率 97%。

产物核磁数据如下: ¾ NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H)， 7.87 (s， 1H)， 7,68 ― 7.61 (ra, IH), 7,61 ― 7.54 (m, I H), 7.48-7.34 (m, 3H), 2,84 (s, 3H), 2.47― 2.34 (ra, IH), 1.19- (m, 2.H), 0.91 - 0.79 (m, 2H).

化合物 31经过溴化，硫乙酰基脱保护，制备硫醚衍生物后水解，即可得到 LesimiracL 实施例 17

32 33

单口瓶中，加入化合物 32(1. Oeq), 加入 DMF(8.2eq)使之溶解，加入 NaOH(L2eq)禾口 CS₂(1.2eq)，室温下搅拌反应 lh,加入水合肼 (3.0eq)转入 70°C油浴下搅拌回流 4h, LC确认反应完毕，停止加热和搅摔，冷却后每: ig原料加入 iOmL水，袖滤，滤饼用 4mL/ (g原料）的 95%乙醇重结晶，抽滤，固体用油泵拉千，得到化合物 33, 产率 27%。

产物核磁数据如下: Ή NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.31 (s， 1H)， 8.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.96 (d, J --- 8,1 Hz, 1H), 7.88 (d, J - 8.0 Hz, IH), 7.75― 7.61 (m， 2H), 7,57 (d, J - 7.7 Hz, 1H), 6,62 (br, 2H). MH

\ HS"

N-CH{O e)_;

/

Br

34 单口瓶中加入化合物 33(1.0eq), 加入 1,4-二氧六环 (7.5 Voi)使之溶解，加入 Ν,Ν-二甲基甲酰胺二乙基缩醛 (:L0eq)，在 00'Ό下搅拌回流 3 h,反应完毕冷却至室温后， lg原料加 OmL 水，析出固体抽滤，滤饼用 95%的乙醇洗涤两次，干燥，得到化合物 34。产率 69%。产物核磁数据如下： ^lli N R (400 MHz, DMSO) δ 14,09 (s, 1Η), 8,72 (s, 1H), 8,29 (d, J::: 8.4 Hz, 1H), 8.09 (d, J::: 7.9 Hz, 1H), 7.81 ft, ,/:::: 7.7 Hz， IH), 7.72 (t, J :: 7.6 Hz, 1H), 7.60 fd, J :: 7.9 Hz, IH), 7,44 (d,J::: 8.4 Hz, I H).

将化合物 34 (0.98 g, leq) 加入到单口瓶中，加入溶剂 DMF (16.5 mL) 溶解，室温搅拌，加入 K₂C0₃ (486 mg， l.leq), 再逐滴加入化合物 19 ( 0.37 mL, L05eq), 控制滴速在 0.5mL/min, 室温搅拌 3 h后，反应完全，加入 EA (乙酸乙酯）和水稀释反应液， EA60mLx3萃取，饱和食盐水 60mLx3洗涤，无水 MgSC 燥。有机相旋千得到白色固体（即为化合物 35)，千燥得 l,36g，产率 >99%。

产物核磁数据如下： 'Η NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 8.38 (d, J= 8.5 Hz, IH), 8.32 (s, IH), 7.92

(d， J= 7.8 Hz, 1H)， 7,78― 7.69 (m, IH), 7.68― 7.59 (m, IH), 7.37 (m, 2H), 4.19 (q, J= 7,1 Hz, 2H), 4,09 (d, J ::: 5.8 Hz 2H), 1,26 (t,J- 7.1 Hz, 3H .

向装有化合物 35 ( 0.78 g) 的单口瓶中加入溶剂乙腈 (4 ml— ), 吡啶 (0.48 mL),待溶解完全后缓慢滴加液溴的乙腈溶液（ 3 eq Br2 in 1 mL 乙腈），滴加完毕，室温反应〗 h将反应停止。向反应液中加入 30mL水和 30niL乙酸乙酯，用 30mL乙酸乙酯萃取 3次，有机相用 Brine洗涤，无水硫酸镁千燥旋千过柱得产品 36 0.71 g,产率 75%。

产物核磁数据如下: 1H NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 8.39 (d, J = 8.5 Hz, 1H)， 7.95 (d， J = 7.9 Hz, 1H), 7.78― 7,70 (m, 1H), 7,65 (dd, J - 11.3, 4,0 Hz, 1H), 7,35 (d, J - 7,9 Hz, 1H), 7.26 (t, j 4,2 Hz, 1H), 4.19 (q, J - 7.1 Hz, 2H), 4,10 - 3.98 (m, 2H), 1.26 (t, J - 7,1 Hz, 3H).

化合物 32-36都可以通过偶联反应将 Br转换成环丙基，再经与本申请路线类似的反应制得目标化合物 8。

以上对本发明做了详尽的描述，其目的在于让熟悉此领域技术的人士能够了解本发明的内容并加以实施，并不能以此限制本发明的保沪范圈，凡根据本发明的精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围内。

Claims

权利要求-

K 一种 Lesinurad 中间体，其特征在于：所述： Lesinurad中间体为通式：表示的化合物，

式 ί中-

R代表 Η或 C()CH_{3 ;} 或者11代表 C R^ 其中 Ri代表酯基； CN; C OH_; 未被取代或被选自垸基、卤素中的一种或多种取代的苯基；

R²代表环丙烷基； it素； OTf。

2、根据权利要求 1所述的 Lesinurad中间体，其特征在于: 式 I中, R代表 H,

R²代表环丙烷基，结构式如式 13所示；

13

3. - '种 Lesir rad中间体，其特征在于：所述 Lesinurad 中间体为通式 II表示的化合物，

l\

式 H中， R²代表环丙烷基；卤素； OTf。

4 , 根据权利要求 3所述的 Leshmrad中间体，其特征在于：式 II中， R²代表环丙烷基，结构式如式 12所示-

12

种式 III表示的 Lesinurad中间体的制备方法,

其特征在于：包括使式 I 化合物发生溴取代反应生成式 III 化合物的步骤，式 I和〗1 中的：R_相同， R²相同，

I

其中， R代表 H或 C()C¾; 或者 R代表 CH₂:R 其中: 1⁵代表酯基； CN; CH₂OH _: 未被取代或被选自 Ci〜C₆垸基、卤素中的一种或多种取代的苯基；

R²代表环丙烷基；卤素； OTf。

6、根据权利要求 5 所述的式 III表示的 Leshmrad 中间体的制备方法，其特征在于：式 I和 ίΐ ί中： R.为 0)(〕¾或0 ^ , 且 R¹代表酯基； CN: CH₂OH ; 未被取代或被选自 Ci〜C₆烷基、 ¾素中的一种或多种取代的苯基； R²代表环丙垸基。

7、根据权利要求 6所述的式 Ι Γ 表示的 Leshmrad中间体的制备方法，其特征在于：所述溴化反应采用的溴源为液溴、溴水、 N -溴代丁二酰亚胺、二溴海因。

8、根据权利要求 7所述的式 III表示的 Lesinurad 中间体的制备方法，其特征在于，所述溴化反应实施如下：使式卜化合物与所述溴源在溶剂中，在缚酸剂存在下发生溴化反应。 9、根据权利要求 6所述的式 III表示的 Lesmurad中间体的制备方法，其特征在于：所述式 I 化合物为 4 (4-环丙基萘） -3-硫代乙酸酯 - 1 ,2, 4-三氮唑，结构式

15 _o

H)、根据权利要求 6至 9中任一项权利要求所述的式 ίΐί表示的 Lesir rad中间体的制备方法，其特征在于：所述方法还包括使化合物 13与 RX在溶剂中，在缚下发生取代反应生成式 I化合物的歩骤，

13

其中， R的定义同权利要求 6， X表示离去基团。

1 1、根据权利要求 10所述的式 III表示的 Lesimirad中间体的制备方法，其特征在于； X为氯、溴、碘或 OTf。

12、根据权利要求 1 ()所述的式〗 I 表示的 Lesmurad中间体的刺备方法，其特征在于：所述方法还包括使化合物 12与 N，N-二甲基甲戬胺二垸基縮醛在溶剂生成所述化合物 1 3 的步骤，

12

1 3、根据权利要求 12所述的式 III 表示的 Lesinurad中间体的制备方法，其特征在于；所述的 N，N-二甲基 ^酰胺二垸基缩醛为 Ν,Ν -二甲基甲酰胺二甲基缩醛或 Ν，Ν 二甲基 ^酰胺二乙基缩醛。

14 , 根据权利要求 12所述的式 ΙΠ表示的 Lesinurad 中间体的制备方法，其特征在于：所述方法还包括首先在溶剂中，由 4 环丙基 -1-萘胺、二硫化碳与碱反应生成 N 4-环丙基 - -萘）二硫代氨基甲酸的盐，然后使 N 4-环丙基 -I- 萘）二硫代氨基甲酸的盐与水合肼反应生成化合物 12的歩骤。

15, 根据权利要求 14所述的式 ΙΠ表示的 Lesinurad 中间体的制备方法，其特征在于：所述的碱为氢氧化钠或氢氧化钾或二者的组合。

16、一种 Lesiiiurad的制备方法，其包括由式 III表示的 Lesinurad中间体合成 L 骤 ,

式 III中； R代表 H或 COCH_3;或者 R代表 CH₂R³,其中 R¹代表酯基； CN; C¾OH; 未被取代或被选自 C_S' ₆烷基、卤素中的一种或多种取代的苯基；

R²代表环丙烷基；卤素： ΟΊΤ;

要求所