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CN108047148A - 一种雷西纳德杂质的制备方法 - Google Patents

一种雷西纳德杂质的制备方法 Download PDF

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赵树民
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Abstract

本发明属于医药技术领域，涉及一种雷西纳德杂质的制备方法。本发明所述的制备方法，步骤如下：步骤1，以5‑溴‑4‑(4‑环丙基萘‑1‑基)‑4H‑1，2，4‑三唑‑3‑硫醇为起始原料，和2,2‑二溴乙酸甲酯(乙酯等酯类)发生取代反应；步骤2，所得产物和氢氧化锂的水溶液发生水解反应得到2‑溴‑2‑((5‑溴‑4‑(4‑环丙基萘‑1‑基)‑4H‑1，2，4‑三唑‑3‑基)硫代)乙酸。

Description

一种雷西纳德杂质的制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种雷西纳德杂质的制备方法
背景技术
雷西纳德(lesinurad)，化学名为2-[[5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫基]乙酸，由阿斯利康(AstraZeneca)原研，分别于2015年12月在美国、2016年2月在欧盟上市，商品名Zurampic，是首个上市的尿酸转运蛋白1抑制剂，临床主要与黄嘌呤氧化酶抑制剂(如别嘌醇、非布司他)联用，用于治疗痛风相关的高尿酸血症，具有较高的安全性，市场前景良好。
雷西纳德结构式如下：
其主要通过下面的反应路线制备，以4-环丙基-1-萘基异硫氰酸酯为起始原料，首先与甲酰肼反应，然后在碳酸氢钠的DMF(二甲基甲酰胺)溶液中关环形成雷西纳德关键中间体5-氨基-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇，最后经取代，溴代，水解得到雷西纳德(1)，合成路线如下：
雷西纳德作为原料药，其中杂质的控制是雷西纳德质量关键所在，因此研究雷西纳德的杂质合成具有重要意义。
本发明人研究了多种雷西纳德合成工艺，其中可能产生的杂质包括：
2-((5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)磺酰)乙酸甲酯(2)；
2-((4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)磺酰)乙酸甲酯(3)；
2-((5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)磺酰)乙酸(4)；
5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-磺酸(5)；
5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-硫醇(6)；
2,2-二溴-2-((5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)乙酸(7)
2-((4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫代)乙酸(8)；
2-((5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)亚硫酰基)乙酸(9)；
2-溴-2-((5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫代)乙酸(10)等。
其中杂质(10)未见文献报道，本发明人研究了杂质(10)和杂质(7)发现，杂质(10)和杂质(7)都是溴代反应的副产物，两者结构相似，难于分离和纯化。
为此，本发明为获得质量优良的雷西纳德原料药，提供一种从雷西纳德原料药分离出杂质(10)的方法，同时提供一种杂质(10)的制备方法，以期利用所得杂质(10)作为对照品检测和控制雷西纳德原料药的质量。
发明内容
现有技术中，雷西纳德相关合成文献中并未报道杂质(10)，也未提及杂质(10)的来源，制备过程，去除方法及分析检测方法。
本发明基于雷西纳德的制备，为控制雷西纳德制备过程中存在的杂质(10)的含量，提高雷西纳德原料药的产品质量，本发明特提供一种雷西纳德杂质(10)的合成方法，所得杂质(10)可以作为雷西纳德原料药质量控制的的杂质对照品使用。本发明进一步的提供一种雷西纳德原料药的质量控制方法和杂质(10)的检测方法。
本发明还提供了雷西纳德杂质(10)的分析方法及在雷西纳德原料药中的去除方法，从而提高雷西纳德原料药的纯度。
为此，本发明提供一种雷西纳德杂质2-溴-2-((5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫代)乙酸(杂质(10))的制备方法，该方法可定向合成了该杂质，纯度很高。
本发明的方法，合成路线如下：
为实现上述发明目的，本发明采用如下的技术方案：该工艺以雷西纳德的工艺杂质(6)为起始原料，化学名为5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-硫醇，经取代，水解反应得到雷西纳德杂质(10)。
本发明的制备方法，步骤如下：
步骤1，以5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-硫醇为起始原料，和2,2-二溴乙酸甲酯(乙酯等酯类)发生取代反应；
步骤2，所得产物和氢氧化锂的水溶液发生水解反应得到2-溴-2-((5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫代)乙酸。
其中，步骤1的取代反应中，2,2-二溴乙酸甲酯(乙酯等酯类)和5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-硫醇的摩尔比为1～3:1，取代反应中，采用碳酸钾或碳酸钠为缚酸剂，以DMF为溶剂。
其中，步骤1的取代反应中，5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-硫醇首先与2,2-二溴乙酸甲酯或2,2-二溴乙酸乙酯发生取代反应，反应完成后，滴加水使产品析出，产品经水洗，乙酸乙酯洗涤，最后干燥得固体。
其中，步骤2的水解反应中，氢氧化锂和2-溴-2-((5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫代)乙酸甲酯或2-溴-2-((5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫代)乙酸乙酯的摩尔比为1～5:1。
其中，步骤2的水解反应中，以四氢呋喃为溶剂，滴加氢氧化锂的水溶液使反应完成，然后加氢溴酸水溶液调PH＝6～7之间，然后减压除去有机溶剂，水相用氢溴酸水溶液调PH＝2～3之间，乙酸乙酯萃取，有机相然后水洗，干燥，减压蒸干得粗品，粗品经乙酸乙酯洗涤，干燥即得。
按照雷西纳德的常规合成工艺得到雷西纳德粗品中，一般含有少量杂质(10)，我们开发了一种雷西纳德原料药的质量控制方法和杂质(10)的高效液相色谱检测方法，对杂质(10)分离效果好，具体方法如下：
用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(推荐使用Ultimate，XB-C18，250×4.6mm，5μm)；流动相A为磷酸盐缓冲液，流动相B为甲醇，按以下梯度进行洗脱；检测波长为225nm，流速为每分钟1.0ml，柱温为30℃。
精密称取杂质(10)照品各适量，加溶剂[甲醇-水(50:50)]溶解并稀释制成每1ml中约含WB004 0.2mg与各杂质2μg的混合溶液，作为系统适用性溶液。精密量取系统适用性溶液10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，各成分峰间的分离度应不低于1.5，理论塔板数按WB004峰计不得低于2000。
测定法取本品适量，加适量溶剂[甲醇-水(50:50)]溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.2mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1ml置50ml量瓶中，加溶剂稀释至刻度，摇匀，精密量取1ml置20ml量瓶中，加溶剂稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。精密量取供试品溶液与对照溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，API出峰相对保留时间约16分钟，杂质(10)出峰相对保留时间约20.5分钟。
按照雷西纳德的常规合成工艺得到雷西纳德粗品中，一般含有少量杂质(10)，我们通过实验开发出杂质(10)的纯化方法，该方法操作简单，除杂效果好，具体方法如下：
取含有杂质(10)的雷西纳德粗品，加入10-15倍量的乙酸乙酯，加热回流1-2小时，然后降至室温过滤产品，干燥得精制品。
本发明的有益效果
首先，该工艺为定向合成，以雷西纳德的工艺杂质(6)为起始原料，该化合物的三唑环上5位已连接溴原子，规避的后来和NBS(N-溴代丁二酰亚胺)发生的溴代反应，避免了杂质(7)的生成，得到了纯度较高的产品。
其次，本发明提供一种雷西纳德原料药的质量控制方法和杂质(10)的检测方法，同时提供了一种雷西纳德原料药中杂质(10)的去除方法，从而提高雷西纳德原料药的纯度。
同时，该工艺起始原料易得，反应条件温和，后处理相对简单，基本没有副反应，收率较高。
附图说明
图1：雷西纳德粗品液相检测图谱
图2：雷西纳德精制品液相检测图谱
具体实施方式
下面结合本发明实施例对本发明做进一步说明。有必要在此指出的是以下实施例只用于本发明的进一步的说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的技术熟练人员可以根据上述发明内容对本发明做出一些非本质的改进和调整。
实施例1：雷西纳德杂质(10)的制备工艺
步骤一：2-溴-2-((5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫代)乙酸甲酯的制备
1L反应瓶中加入DMF265ml，5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-硫醇48g，搅拌溶解。控温在10～15℃加入碳酸钾30g搅拌15min，控温在10～15℃滴加2,2,-二溴乙酸甲酯58g，加完后体系自然升至室温继续反应4～5小时。控温在5～10℃滴加纯化水530ml，加完继续搅拌1小时，抽滤固体，滤饼用纯化水100ml淋洗，固体加入乙酸乙酯160ml，控温在25～30℃搅拌30min抽滤固体，40～45℃真空干燥8～12小时得到2-溴-2-((5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫代)乙酸甲酯60g，收率：87.0％，ESI-MS(m/z):498.0[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):8.60(d,J＝8.3Hz,1H),7.75(m,1H),7.63～7.70(m,2H),7.47(m,1H),7.15(d,J＝8.2Hz,1H),5.31(S,1H),3.67(S,3H),1.50(m,1H),1.11～1.20(m,2H),0.84～0.95(m,2H)。
步骤二：2-溴-2-((5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫代)乙酸(10)的制备
1L反应瓶中加入THF250ml，2-溴-2-((5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫代)乙酸甲酯60g降温搅拌。控温在0-5℃滴加氢氧化锂(15g)的水(250ml)溶液，保温反应1小时，滴加氢溴酸水溶液调PH＝6～7之间。然后减压出去有机溶剂，水相用氢溴酸水溶液调PH＝2～3之间，体系加入乙酸乙酯500ml搅拌15min分出有机层，依次用纯化水250ml清洗有机层，将分出有机相加入无水硫酸钠干燥30min。45℃减压干燥有机相。将旋干的粗品加入乙酸乙酯100ml室温搅拌30min，抽滤固体，45～50℃鼓风干燥8～12小时得到2-溴-2-((5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫代)乙酸(10)50g，收率85.7％，纯度99.5％(HPLC)，ESI-MS(m/z):484.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSOd6):8.59(d,J＝8.4Hz,1H),7.75(m,1H),7.61～7.71(m,2H),7.45(d,J＝7.6Hz,1H),7.17(d,J＝8.1Hz,1H),4.83(s,1H),2.83(m,1H),1.08～1.41(m,2H),0.86～0.99(m,2H)。
实施例2：雷西纳德杂质(10)的纯化工艺
步骤一：取含有杂质(10)的雷西纳德粗品10g(纯度99.50％，杂质10含量0.37％)，加入150ml乙酸乙酯，加热回流1-2小时，然后降至室温过滤产品，60-70℃干燥12小时得精制品9.1g，收率91％，纯度99.91％(杂质(10)未检出)。粗品和精制品液相检测图谱见图1和图2。

Claims (5)

1.一种雷西纳德杂质(10)的制备方法，其特征在于，所述方法，步骤如下：
步骤1，以5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-硫醇为起始原料，和2,2-二溴乙酸甲酯(乙酯等酯类)发生取代反应；
步骤2，所得产物和氢氧化锂的水溶液发生水解反应得到2-溴-2-((5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫代)乙酸。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中，步骤1的取代反应中，2,2-二溴乙酸甲酯(乙酯等酯类)和5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-硫醇的摩尔比为1～3:1，取代反应中，采用碳酸钾或碳酸钠为缚酸剂，以DMF为溶剂。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中，步骤1的取代反应中，5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-硫醇首先与2,2-二溴乙酸甲酯或2,2-二溴乙酸乙酯发生取代反应，反应完成后，滴加水使产品析出，产品经水洗，乙酸乙酯洗涤，最后干燥得固体。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中，步骤2的水解反应中，氢氧化锂和2-溴-2-((5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫代)乙酸甲酯或2-溴-2-((5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫代)乙酸乙酯的摩尔比为1～5:1。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中，步骤2的水解反应中，以四氢呋喃为溶剂，滴加氢氧化锂的水溶液使反应完成，然后加氢溴酸水溶液调PH＝6～7之间，然后减压除去有机溶剂，水相用氢溴酸水溶液调PH＝2～3之间，乙酸乙酯萃取，有机相然后水洗，干燥，减压蒸干得粗品，粗品经乙酸乙酯洗涤，干燥即得。
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