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WO2015046489A1 - スプレードライ法を用いたＤ－マンニトールα型結晶の選択的製造方法 - Google Patents

スプレードライ法を用いたＤ－マンニトールα型結晶の選択的製造方法 Download PDF

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WO2015046489A1
WO2015046489A1 PCT/JP2014/075815 JP2014075815W WO2015046489A1 WO 2015046489 A1 WO2015046489 A1 WO 2015046489A1 JP 2014075815 W JP2014075815 W JP 2014075815W WO 2015046489 A1 WO2015046489 A1 WO 2015046489A1
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WO
WIPO (PCT)
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mannitol
pattern
powder
water
ray diffraction
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP2014/075815
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
敦俊 伊藤
修一 矢田
充英 谷本
道子 公文
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Daiichi Sankyo Co Ltd
Original Assignee
Daiichi Sankyo Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Daiichi Sankyo Co Ltd filed Critical Daiichi Sankyo Co Ltd
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Priority to ES14849690.4T priority patent/ES2693081T3/es
Priority to EP14849690.4A priority patent/EP3053907B1/en
Priority to US15/024,622 priority patent/US9918938B2/en
Publication of WO2015046489A1 publication Critical patent/WO2015046489A1/ja
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    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/74—Separation; Purification; Use of additives, e.g. for stabilisation
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    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
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    • A61K9/1682—Processes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/74—Separation; Purification; Use of additives, e.g. for stabilisation
    • C07C29/76—Separation; Purification; Use of additives, e.g. for stabilisation by physical treatment
    • C07C29/78—Separation; Purification; Use of additives, e.g. for stabilisation by physical treatment by condensation or crystallisation

Definitions

  • the present invention relates to a method for selectively producing powder particles composed of ⁇ -type crystals of D-mannitol from a solution containing a water-soluble polymer such as polyethylene glycol (PEG) using a spray dryer.
  • a water-soluble polymer such as polyethylene glycol (PEG)
  • the spray drying method is one of granulation methods using a spray dryer (spray dryer).
  • a pharmaceutical compound, a pharmaceutical additive, or a mixture thereof is used as a solution or suspension, and this is mixed with hot air. It is a method of spraying from a nozzle having a small hole diameter and drying in a short time as fine droplets in the chamber. It is known that powder particles having good fluidity can be obtained by the spray drying method, and it is used as a method for producing not only pharmaceutical powders but also inert carrier particles such as lactose.
  • the spray-drying method is widely known as a method for producing amorphous dry powder particles. However, the crystal form in the production and production of particles having various shapes and surface states depending on the concentration of solution, spraying speed, drying temperature, etc. It attracts attention from the viewpoint of controlling physical properties such as (see, for example, Non-Patent Document 1).
  • inhalation powder DPI: DRY POWDER INHALERS
  • a DPI is a formulation that is inhaled as a solid particle aerosol, prepared so that the inhalation volume is constant.
  • Many DPIs form secondary particles with an inert carrier such as lactose as an additive in order to solve problems such as adhesion and residue, thereby reducing adhesion and facilitating inhalation.
  • lactose lactose
  • it is a dosage form that is frequently used for corticosteroids for the treatment of asthma.
  • Various inhalants, including inhalable powders have conventionally been administered in order to avoid systemic side effects with the expectation of local action, but are also expected as dosage forms for transpulmonary administration that expect systemic action. (For example, see Non-Patent Documents 2 and 3).
  • Lactose is known as a commonly used inert carrier (excipient) particle in inhaled powder (DPI), and ⁇ -lactose monohydrate was reported to be used for DPI. (For example, refer to Patent Document 1).
  • D-mannitol is widely used as a pharmaceutical additive in the same manner as lactose.
  • D-mannitol includes ⁇ type (sometimes called Modification type I), ⁇ type (sometimes called Modification type II) and ⁇ type (sometimes called Modification type III).
  • ⁇ type sometimes called Modification type I
  • ⁇ type sometimes called Modification type II
  • ⁇ type sometimes called Modification type III
  • ⁇ -type crystal which is the most stable crystal
  • ⁇ -type which is the most unstable crystal
  • Instrument spectral data such as X-ray information is known.
  • commercially available (commercially available) D-mannitol crystals having a single crystal form are only ⁇ -type crystals and ⁇ -type crystals (for example, see Non-Patent Document 4).
  • an object of the present invention is to provide a method for obtaining ⁇ -type crystal D-mannitol using a spray drying method.
  • the present inventors selectively apply ⁇ -type crystals of D-mannitol by spray-drying a solution containing a water-soluble polymer and D-mannitol. As a result, the present invention was completed.
  • the present invention provides the following: (1) A method for producing ⁇ -type crystalline D-mannitol, comprising a step of spray-drying a solution containing D-mannitol and a water-soluble polymer. (2) Particles containing ⁇ -type crystal D-mannitol and a water-soluble polymer, (3) A method for selectively producing powder particles comprising ⁇ -form crystals of D-mannitol, which comprises spray-drying a D-mannitol solution containing a water-soluble polymer, and (4) (i) a step of dissolving D-mannitol and a water-soluble polymer in a solvent, and (ii) subjecting the solution obtained in step (i) to spray drying, A method for producing powder particles containing mannitol and a water-soluble polymer; I will provide a.
  • powder particles composed of ⁇ -type crystals of D-mannitol can be selectively produced.
  • FIG. 1 shows ⁇ -type crystals of D-mannitol (pattern a), powder particles obtained by spray-drying a D-mannitol aqueous solution (not containing a water-soluble polymer) (pattern b), and ⁇ -type crystals. It is a powder X-ray-diffraction pattern of D-mannitol (pattern c).
  • pattern a black triangles are characteristic peaks of ⁇ -type crystals of D-mannitol
  • white circles are characteristic peaks of ⁇ -type crystals of D-mannitol.
  • FIG. 2 shows the powder X-ray diffraction pattern of ⁇ -type crystal D-mannitol (pattern a), as well as D-mannitol aqueous solution (without water-soluble polymer) (pattern b), 10% ethanol aqueous solution of D-mannitol (Pattern c) (without water-soluble polymer) and 25% ethanol aqueous solution of D-mannitol (without water-soluble polymer) (Pattern d) It is a powder X-ray diffraction pattern.
  • black triangles and white circles represent characteristic peaks of ⁇ -type crystals and ⁇ -type crystals of D-mannitol, respectively.
  • FIG. 3 shows powder X-ray diffraction pattern of ⁇ -type crystal D-mannitol (pattern a), D-mannitol aqueous solution (without water-soluble polymer) (pattern b), 25% acetone aqueous solution of D-mannitol Powder particles obtained by spray-drying 50% acetone aqueous solution of D-mannitol (without water-soluble polymer) (pattern d) (without water-soluble polymer) (pattern c) X-ray diffraction pattern.
  • black triangles and white circles represent characteristic peaks of ⁇ -type crystals and ⁇ -type crystals of D-mannitol, respectively.
  • FIG. 4 is a powder X-ray diffraction pattern of the powder particles obtained in Comparative Example 1 (pattern a) and Example 1 (pattern b), 2 (pattern c), 3 (pattern d), and 4 (pattern e). is there.
  • black triangles and white circles represent characteristic peaks of ⁇ -type crystals and ⁇ -type crystals of D-mannitol, respectively.
  • FIG. 5 is a powder X-ray diffraction pattern of the powder particles obtained in Comparative Examples 2 (pattern a) and 3 (pattern b) and Example 5 (pattern c) and 6 (pattern d).
  • FIG. 6 is a powder X-ray diffraction pattern of the powder particles obtained in Comparative Examples 4 (pattern a) and 5 (pattern b) and Example 7 (pattern c) and 8 (pattern d).
  • black triangles and white circles represent characteristic peaks of ⁇ -type crystals and ⁇ -type crystals of D-mannitol, respectively.
  • FIG. 7 is a powder X-ray diffraction pattern of the powder particles obtained in Example 9 (pattern a), 10 (pattern b), 11 (pattern c), and 12 (pattern d).
  • FIG. 8 is a powder X-ray diffraction pattern of the powder particles obtained in Examples 13 (pattern a), 14 (pattern b), 15 (pattern c), and 16 (pattern d).
  • black triangles, white circles, and white triangles represent characteristic peaks of D-mannitol ⁇ -type crystal, ⁇ -type crystal, and ⁇ -type crystal, respectively.
  • FIG. 8 is a powder X-ray diffraction pattern of the powder particles obtained in Examples 13 (pattern a), 14 (pattern b), 15 (pattern c), and 16 (pattern d).
  • black triangles, white circles, and white triangles represent characteristic peaks of D-mannitol ⁇ -type crystal, ⁇ -type crystal, and ⁇ -type crystal, respectively.
  • FIG. 8 is a powder X-ray diffraction pattern of the powder particles obtained in Examples 13 (pattern a), 14 (pattern b), 15 (pattern c), and 16 (pattern d).
  • FIG. 9 is a powder X-ray diffraction pattern of the powder particles obtained in Examples 17 (pattern a), 18 (pattern b), 19 (pattern c), and 20 (pattern d).
  • black triangles, white circles, and white triangles represent characteristic peaks of D-mannitol ⁇ -type crystal, ⁇ -type crystal, and ⁇ -type crystal, respectively.
  • FIG. 10 shows Examples 21 (pattern a), 22 (pattern b), 23 (pattern c), 24 (pattern d), 25 (pattern e), 26 (pattern f), 27 (pattern g) and 28 ( It is a powder X-ray diffraction pattern of the powder particle obtained by pattern h).
  • FIG. 11 is a powder X-ray diffraction pattern of the powder particles obtained in Example 29 (pattern a), 30 (pattern b), 31 (pattern c), and 32 (pattern d).
  • black triangles, white circles, and white triangles represent characteristic peaks of D-mannitol ⁇ -type crystal, ⁇ -type crystal, and ⁇ -type crystal, respectively.
  • FIG. 12 is a powder X-ray diffraction pattern of the powder particles obtained in Example 33 (pattern a) and 34 (pattern b).
  • FIG. 13 is a powder X-ray diffraction pattern of the powder particles obtained in Example 35 (pattern a), 36 (pattern b), 37 (pattern c), and 38 (pattern d).
  • black triangles, white circles, and white triangles represent characteristic peaks of D-mannitol ⁇ -type crystal, ⁇ -type crystal, and ⁇ -type crystal, respectively.
  • FIG. 14 is a powder X-ray diffraction pattern of the powder particles obtained in Example 39.
  • Pattern a is a powder X-ray diffraction pattern immediately after production, pattern b is stored for 1 week, pattern c is stored for 4 weeks, and pattern d is a powder X-ray diffraction pattern after storage in March.
  • Pattern e is a powder X-ray diffraction pattern of ⁇ -type crystal D-mannitol.
  • black triangles, white circles, and white triangles represent characteristic peaks of D-mannitol ⁇ -type crystal, ⁇ -type crystal, and ⁇ -type crystal, respectively.
  • FIG. 15 is a powder X-ray diffraction pattern of the powder particles obtained in Example 40.
  • Pattern a is a powder X-ray diffraction pattern immediately after production, pattern b is stored for 1 week, pattern c is stored for 4 weeks, and pattern d is a powder X-ray diffraction pattern after storage in March.
  • Pattern e is a powder X-ray diffraction pattern of ⁇ -type crystal D-mannitol.
  • black triangles, white circles, and white triangles represent characteristic peaks of D-mannitol ⁇ -type crystal, ⁇ -type crystal, and ⁇ -type crystal, respectively.
  • FIG. 16 is a powder X-ray diffraction pattern of the powder particles obtained in Example 41.
  • Pattern a is a powder X-ray diffraction pattern immediately after production, and pattern b is a powder X-ray diffraction pattern after storage in March.
  • Pattern c is a powder X-ray diffraction pattern of ⁇ -type crystal D-mannitol.
  • black triangles and white circles represent characteristic peaks of ⁇ -type crystals and ⁇ -type crystals of D-mannitol, respectively.
  • FIG. 17 is a powder X-ray diffraction pattern of the powder particles obtained in Example 42.
  • Pattern a is a powder X-ray diffraction pattern immediately after production, and pattern b is a powder X-ray diffraction pattern stored in March.
  • Pattern c is a powder X-ray diffraction pattern of ⁇ -type crystal D-mannitol.
  • black triangles, white circles, and white triangles represent characteristic peaks of D-mannitol ⁇ -type crystal, ⁇ -type crystal, and ⁇ -type crystal, respectively.
  • 18 is a powder X-ray diffraction pattern of the powder particles obtained in Example 43.
  • FIG. Pattern a is a powder X-ray diffraction pattern immediately after production, pattern b is stored in January, and pattern c is stored in June.
  • Pattern d is a powder X-ray diffraction pattern of ⁇ -type crystal D-mannitol.
  • FIG. 19 is a powder X-ray diffraction pattern of the powder particles obtained in Example 44 (pattern a), 45 (pattern b) and 46 (pattern c).
  • Pattern d is a powder X-ray diffraction pattern of ⁇ -type crystal D-mannitol.
  • black triangles and white circles represent characteristic peaks of ⁇ -type crystals and ⁇ -type crystals of D-mannitol, respectively.
  • FIG. 20 is a powder X-ray diffraction pattern of the powder particles obtained in Example 47 (pattern a) and 48 (pattern b).
  • Pattern c is a powder X-ray diffraction pattern of ⁇ -type crystal D-mannitol.
  • black triangles and white circles represent characteristic peaks of ⁇ -type crystals and ⁇ -type crystals of D-mannitol, respectively.
  • FIG. 21 is a powder X-ray diffraction pattern (pattern a) of the powder particles obtained in Example 49.
  • Pattern b is a powder X-ray diffraction pattern of ⁇ -type crystal D-mannitol.
  • FIG. 22 is a powder X-ray diffraction pattern of the powder particles obtained in Examples 50 (pattern a) and 51 (pattern b).
  • Pattern c is a powder X-ray diffraction pattern of ⁇ -type crystal D-mannitol.
  • black triangles and white circles represent characteristic peaks of ⁇ -type crystals and ⁇ -type crystals of D-mannitol, respectively.
  • the crystal form of D-mannitol used in the method of the present invention may be any of ⁇ type, ⁇ type and ⁇ type.
  • ⁇ -type crystals and ⁇ -type crystals of D-mannitol can be purchased from Merck Millipore, for example.
  • ⁇ -type crystal D-mannitol can be produced by the method described in Non-Patent Document 4.
  • water-soluble polymer used in the present invention examples include pectin, carboxyvinyl polymer, brown alga extract, locust bean gum, sodium alginate, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hypromellose, methyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, xanthan gum, polyethylene oxide.
  • PEG, PVP or PVA is preferred, and PEG is more preferred.
  • a commercially available PEG may be used.
  • a commercially available PEG of 200 to 20000 having a molecular weight (molar mass) in the range of 190 g / mol to 25000 g / mol may be used. it can.
  • the PEG used in the present invention is preferably commercially available as PEG 4000 and has a molar mass ranging from 2600 g / mol to 3800 g / mol.
  • the solution used in the present invention is a mixed solution of water-soluble organic solvent and water or an aqueous solution, preferably an aqueous solution.
  • water-soluble organic solvent include C1-C6 alcohol solvents and C3-C5 ketone solvents.
  • C1-C6 alcohol solvent means a monovalent C1-C6 in which one hydrogen atom on a linear or branched saturated hydrocarbon having 1 to 6 carbon atoms is substituted with a hydroxyl group.
  • Examples of the monovalent C1-C6 alkanol include methanol, ethanol, n-propanol-2-propanol-1-butanol-2-butanol, isobutyl alcohol, tert-butyl alcohol-1-pentanol-2-pentanol- 3-pentanol-2-methyl-1-butanol-3-methyl-1-butanol-2-methyl-2-butanol-3-methyl-2-butanol, 2--2-dimethyl-1-propanol-1-hexanol -2-hexanol-3-hexanol-2-methyl-1-pentanol-3-methyl-1-pentanol, 4-methyl-1-pentanol-2-methyl-2-pentanol-3-methyl-2 -Pentanol, 4-methyl-2-pentanol-2-methyl-3-pentanol-3-methyl-3-pentanol, 2-2-dimethyl-1-butanol, 2-3-di
  • C3-C5 ketone solvent means a dialkyl ketone having 3 to 5 carbon atoms formed from a carbonyl carbon of a carbonyl group and two alkyl groups bonded to the carbonyl carbon.
  • Acetone, ethyl methyl ketone, methyl propyl ketone, diethyl ketone and the like are preferable, and acetone is more preferable.
  • the mixing ratio of the mixed solution of the water-soluble organic solvent and water used in the present invention is not particularly limited as long as it is within the range in which D-mannitol and the water-soluble polymer are dissolved.
  • a preferred mixed solution of water-soluble organic solvent and water is a 10-50% aqueous methanol solution, a 10-50% aqueous ethanol solution, or a 10-50% aqueous acetone solution.
  • the concentration of D-mannitol in the solution used in the present invention is not particularly limited, but is preferably 1 to 20% (w / w), more preferably 5 to 15% (w / w).
  • the concentration of the water-soluble polymer in the solution used in the present invention is not particularly limited, but is preferably 1 part by weight or more per 100 parts by weight of D-mannitol, more preferably 2 parts by weight or more, and further 5 parts by weight or more. More preferred is 10 parts by weight or more.
  • the ratio of the water-soluble polymer to D-mannitol is preferably 1% by weight or more, more preferably 2% by weight or more, still more preferably 5% by weight or more, and particularly preferably 10% by weight or more.
  • the upper limit of the concentration of the water-soluble polymer in the solution used in the present invention is not particularly limited, but per 100 parts by weight of D-mannitol is preferably 100 parts by weight or less, more preferably 80 parts by weight or less, and 60 parts by weight or less. Is even more preferred.
  • Spray drying in the present invention is a method for producing a dry powder by spraying a solution or suspension into a gas and rapidly drying the solution or suspension. Spray drying can be performed using a commercially available spray dryer.
  • Spray drying conditions vary depending on the equipment and so on, but are not particularly limited.
  • the spray pressure is 0.5-2 kgf / cm 2 and the liquid feed speed is 0.5-10 g / min
  • the intake air temperature can be 100-200 ° C.
  • the powder X-ray diffraction pattern was measured using a powder X-ray diffractometer Empyrean (Panalytical) at 40 kV and 40 mA using CuK ⁇ X-ray over a range of 2 ⁇ of 5-40 °.
  • Merck's EMPROVE was used as D-mannitol for ⁇ -type crystals.
  • PEG4000 was purchased from Wako Pure Chemicals.
  • PEG400 was purchased from Kishida Chemical Co., Ltd.
  • PVP was purchased from BASF Japan.
  • PVA was purchased from Wako Pure Chemical Industries.
  • the powder X-ray diffraction pattern of the obtained particles was measured, and the result is shown in FIG.
  • D-mannitol ( ⁇ -type crystal) was produced. Specifically, D-mannitol ( ⁇ -type crystal) (10 g) was dissolved in a 70% aqueous ethanol solution (90 g), and this solution was slowly cooled to 20 ° C. or lower. The solution was allowed to stand at 4 ° C. for 12 hours, and the precipitated crystals were collected by filtration and dried at 40 ° C. to obtain D-mannitol ( ⁇ -type crystals). The powder X-ray diffraction pattern of the obtained D-mannitol was measured. The pattern is shown in FIG.
  • An aqueous solution containing D-mannitol was prepared.
  • the obtained solution was spray-dried under the same conditions as in Reference Example 1.
  • the powder X-ray diffraction pattern of the obtained particles was measured, and the result is shown in FIG.
  • a 10% ethanol aqueous solution or 25% ethanol aqueous solution containing D-mannitol was prepared.
  • the obtained solution was spray-dried under the same conditions as in Reference Example 1.
  • the powder X-ray diffraction pattern of the obtained particles was measured, and the results are shown in FIG. 2 c) and d), respectively.
  • An aqueous solution containing D-mannitol was prepared.
  • the obtained solution was spray-dried under the same conditions as in Reference Example 1.
  • the powder X-ray diffraction pattern of the obtained particles was measured, and the result is shown in FIG.
  • a 25% aqueous acetone solution or a 50% aqueous acetone solution containing D-mannitol was prepared.
  • the obtained solution was spray-dried under the same conditions as in Reference Example 1.
  • the powder X-ray diffraction pattern of the obtained particles was measured, and the results are shown in FIG. 3 c) and d), respectively.
  • Example 1 10 g of D-mannitol ( ⁇ -type crystals) and 20 mg (Example 1), 50 mg (Example 2), 100 mg (Example 3) or 1 g (Example 4) of PEG4000 dissolved in 190 g of purified water was prepared.
  • the obtained solution was spray-dried under the same conditions as in Reference Example 1.
  • the powder X-ray diffraction pattern of the obtained particles was measured, and the results are shown in FIG. 4 b), c), d) and e), respectively.
  • a solution was prepared by dissolving 10 g of D-mannitol ( ⁇ -type crystal) in 190 g of purified water (Comparative Example 1). The obtained solution was spray-dried under the same conditions as in Reference Example 1. The powder X-ray diffraction pattern of the obtained particles was measured, and the result is shown in FIG.
  • Example 5 A 25% aqueous solution of acetone containing ⁇ -type crystals of D-mannitol and 1 w / w% (Example 5) or 10 w / w% (Example 6) of PEG4000 with respect to D-mannitol was prepared.
  • the obtained solution was spray-dried under the same conditions as in Reference Example 1.
  • the powder X-ray diffraction pattern of the obtained particles was measured, and the results are shown in FIG. 5 c) and d), respectively.
  • Example 7 A 25% aqueous ethanol solution containing D-mannitol in the form of ⁇ -form and 1 w / w% PVP (Example 7) or 1 w / w% PVA (Example 8) based on D-mannitol was prepared.
  • the obtained solution was spray-dried under the same conditions as in Reference Example 1.
  • the powder X-ray diffraction pattern of the obtained particles was measured, and the results are shown in FIG. 6 c) and d), respectively.
  • ⁇ -type crystals in which ⁇ -type crystals are not mixed can be produced, that is, ⁇ -type crystals can be selectively produced.
  • Examples 9 to 38 Solutions having the compositions described in Tables 2 to 9 were prepared. The obtained solution was spray-dried under the conditions described in Tables 2 to 9. The powder X-ray diffraction pattern of the obtained particles was measured, and the results are shown in FIG. 7 (Examples 9 to 12), 8 (Examples 13 to 16), 9 (Examples 17 to 20), and 10 (Example 21). To 28), 11 (Examples 29 to 32), 12 (Examples 33 to 34) and 13 (Examples 35 to 38).
  • ⁇ -type crystals of D-mannitol can be produced by using PEG in a wide range of intake air temperatures, D-mannitol concentration, PEG concentration, PEG molecular weight, and liquid feeding speed conditions.
  • Example 39 to 43 A solution having the composition described in Table 10 was prepared. The obtained solution was spray-dried under the conditions described in Table 10. The powder X-ray diffraction pattern of the obtained particles was measured.
  • Examples 44 to 48 A solution having the composition described in Table 11 was prepared. The resulting solution was spray dried under the conditions described in Table 11. The powder X-ray diffraction pattern of the obtained particles was measured, and the results are shown in FIGS. 19 (Examples 44 to 46) and 20 (Examples 47 to 48).
  • Examples 49 to 51 A solution having the composition described in Table 12 was prepared. The resulting solution was spray dried under the conditions described in Table 12. The powder X-ray diffraction pattern of the obtained particles was measured, and the results are shown in FIGS. 21 (Example 49) and 22 (Examples 50 to 51).
  • ⁇ -type crystals of D-mannitol can be selectively produced.
  • Powder particles containing ⁇ -form crystals of D-mannitol can be used as new carrier particles for pharmaceutical preparations.

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Abstract

D-マンニトールのα型結晶からなる粉末粒子を、スプレードライ法を用いて選択的に製造する方法を提供することが課題である。 水溶性高分子を含有したD-マンニトール溶液を、スプレードライすることを特徴とする、D-マンニトールのα型結晶からなる粉末粒子の選択的製造方法。

Description

スプレードライ法を用いたＤ－マンニトールα型結晶の選択的製造方法
　本発明は、スプレードライヤーを用い、ポリエチレングリコール（PEG）などの水溶性高分子を含有する溶液中から、D-マンニトールのα型結晶からなる粉末粒子を選択的に製造する方法に関する。
　スプレードライ法（噴霧乾燥法）は、スプレードライヤー（噴霧乾燥機）を用いた造粒方法の一つであり、医薬品化合物や医薬品添加物或いはその混合物を溶液または懸濁液とし、これを熱風とともに細い孔径のノズルから噴霧し、チャンバー内で微小な液滴として短時間で乾燥させる方法である。スプレードライ法では、流動性のよい粉末粒子が得られることが知られており、医薬品粉末のみならず、乳糖などの不活性なキャリアー粒子の製造方法として用いられている。スプレードライ法は、アモルファスの乾燥粉末粒子を製造する方法として広く知られているが、溶液の濃度、噴霧速度、乾燥温度などにより様々な形状や表面状態の異なった粒子の製造、製造における結晶形などの物性制御の観点等から、注目されている（例えば、非特許文献１参照）。
　医薬品粒子またはキャリアー粒子を用いた医薬品製剤として、例えば吸入粉末剤（DPI：DRY　POWDER　INHALERS）が知られている。DPIは、吸入量が一定となるように調製された、固体粒子のエアゾールとして吸入する製剤である。DPIは、付着、残留などの問題を解決するために、添加剤として乳糖などの不活性な担体と二次粒子を形成させ、付着性を低下させ吸入しやすくしているものが多い。現在、喘息治療用の副腎皮質ステロイド薬等に多用されている剤形である。また、吸入粉末剤を含む各種吸入剤は、従来、局所作用を期待して全身性副作用を回避するための投与方法であったが、全身作用を期待する経肺投与用の剤形としても期待されている（例えば、非特許文献２、３参照）。
　吸入粉末剤（DPI）の中で、一般に用いられる不活性な担体（賦形剤）の粒子として、乳糖が知られており、α-ラクトース一水和物がDPIに用いられたことが報告されている（例えば、特許文献１参照）。
　糖アルコール類のD-マンニトールは、乳糖と同様に医薬品添加物として汎用されている。D-マンニトールには、β型（Modification I型と称されることもある）、α型（Modification II型と称されることもある）およびδ型（Modification III型と称されることもある）の、３種の結晶多形があることが知られている。最安定晶であるβ型結晶、α型結晶、および最不安定晶であるδ型の3種の結晶多形は、はそれぞれ異なった結晶化方法で調製することができ、それぞれの融点、粉末X線情報などの機器スペクトルデータは知られている。しかしながら、商業的に入手可能（市販）な単一の結晶形を有したD-マンニトール結晶としては、β型結晶およびδ型結晶のみである（例えば、非特許文献４参照）。
　これまでに、スプレードライ法における噴霧速度などの製造条件などのプロセス・パラメーターの変換による多形結晶の生成について検討されている（例えば、非特許文献５、６参照）。
特表2007-509941号公報
公益社団法人　日本薬学会、"薬学用語解説"、「スプレードライ法」、［2014年9月1日検索］、インターネット〈URL：http://www.pharm.or.jp/dictionary/wiki.cgi?%e3%82%b9%e3%83%97%e3%83%ac%e3%83%bc%e3%83%89%e3%83%a9%e3%82%a4%e6%b3%95〉 公益社団法人　日本薬学会、"薬学用語解説"、「粉末吸入剤」、［2014年9月1日検索］、インターネット〈URL：http://www.pharm.or.jp/dictionary/wiki.cgi?%e7%b2%89%e6%9c%ab%e5%90%b8%e5%85%a5%e5%89%a4〉 日本薬局方第16改正（製剤総則）「5．1．吸入剤」 A．Burger ら，Journal of Pharmaceutical Sciences，2000，89（4），457－468． E．M．Littringerら，Drying Technology，30：114-124， 2012． Yan-Y． Leeら，European Journal of Pharmaceutical Science，44（2011）41－48．
　これまで、スプレードライ法で、D-マンニトールのα型結晶を選択的に得る方法は知られていなかった。したがって、本発明の課題は、スプレードライ法を用いた、α型結晶のD-マンニトールを得る方法を提供することである。
　本発明者らは、上記課題の解決のために鋭意検討をした結果、水溶性高分子とD-マンニトールを含有する溶液をスプレードライに供することにより、D-マンニトールのα型結晶を選択的に得ることができることを見出し、本発明を完成した。
　すなわち、本発明は、以下：
（１）D-マンニトールおよび水溶性高分子を含有する溶液をスプレードライする工程を含む、α型結晶のD-マンニトールを製造する方法、
（２）α型結晶のD-マンニトールと水溶性高分子を含有する粒子、
（３）水溶性高分子を含有したD-マンニトール溶液を、スプレードライすることを特徴とする、D-マンニトールのα型結晶からなる粉末粒子の選択的製造方法、ならびに、
（４）（ｉ）D-マンニトールおよび水溶性高分子を溶媒に溶解する工程、および、（ｉｉ）工程（ｉ）で得られた溶液をスプレードライに供する工程を含む、α型結晶のD-マンニトールおよび水溶性高分子を含有する粉末粒子を製造する方法、
を提供する。
　本発明によれば、D-マンニトールのα型結晶からなる粉末粒子を選択的に製造することができる。
図１は、β型結晶のD-マンニトール（パターンａ）、D-マンニトール水溶液（水溶性高分子を含まない）をスプレードライして得られた粉末粒子（パターンｂ）、および、α型結晶のD-マンニトール（パターンｃ）の粉末X線回折パターンである。図中、黒三角はD-マンニトールのα型結晶の特徴的ピークであり、白丸はD-マンニトールのβ型結晶の特徴的ピークを示す。 図２は、β型結晶のD-マンニトール（パターンａ）の粉末X線回折パターン、ならびに、D-マンニトール水溶液（水溶性高分子を含まない）（パターンｂ）、D-マンニトールの10％エタノール水溶液（水溶性高分子を含まない）（パターンｃ）、および、D-マンニトールの25％エタノール水溶液（水溶性高分子を含まない）（パターンｄ）を、それぞれスプレードライして得られた粉末粒子の粉末X線回折パターンである。図中、黒三角および白丸はそれぞれ、D-マンニトールのα型結晶およびβ型結晶の特徴的ピークを示す。 図３は、β型結晶のD-マンニトール（パターンａ）の粉末X線回折パターン、ならびに、D-マンニトール水溶液（水溶性高分子を含まない）（パターンｂ）、D-マンニトールの25％アセトン水溶液（水溶性高分子を含まない）（パターンｃ）、および、D-マンニトールの50％アセトン水溶液（水溶性高分子を含まない）（パターンｄ）をそれぞれスプレードライして得られた粉末粒子の粉末X線回折パターンである。図中、黒三角および白丸はそれぞれ、D-マンニトールのα型結晶およびβ型結晶の特徴的ピークを示す。 図４は、比較例１（パターンａ）ならびに実施例１（パターンｂ）、２（パターンｃ）、３（パターンｄ）および４（パターンｅ）で得られた粉末粒子の粉末X線回折パターンである。図中、黒三角および白丸はそれぞれ、D-マンニトールのα型結晶およびβ型結晶の特徴的ピークを示す。 図５は、比較例２（パターンａ）および３（パターンｂ）ならびに実施例５（パターンｃ）および６（パターンｄ）で得られた粉末粒子の粉末X線回折パターンである。図中、黒三角および白丸はそれぞれ、D-マンニトールのα型結晶およびβ型結晶の特徴的ピークを示す。 図６は、比較例４（パターンａ）および５（パターンｂ）ならびに実施例７（パターンｃ）および８（パターンｄ）で得られた粉末粒子の粉末X線回折パターンである。図中、黒三角および白丸はそれぞれ、D-マンニトールのα型結晶およびβ型結晶の特徴的ピークを示す。 図７は、実施例９（パターンａ）、１０（パターンｂ）、１１（パターンｃ）および１２（パターンｄ）で得られた粉末粒子の粉末X線回折パターンである。図中、黒三角、白丸および白三角はそれぞれ、D-マンニトールのα型結晶、β型結晶およびδ型結晶の特徴的ピークを示す。 図８は、実施例１３（パターンａ）、１４（パターンｂ）、１５（パターンｃ）および１６（パターンｄ）で得られた粉末粒子の粉末X線回折パターンである。図中、黒三角、白丸および白三角はそれぞれ、D-マンニトールのα型結晶、β型結晶およびδ型結晶の特徴的ピークを示す。 図９は、実施例１７（パターンａ）、１８（パターンｂ）、１９（パターンｃ）および２０（パターンｄ）で得られた粉末粒子の粉末X線回折パターンである。図中、黒三角、白丸および白三角はそれぞれ、D-マンニトールのα型結晶、β型結晶およびδ型結晶の特徴的ピークを示す。 図１０は、実施例２１（パターンａ）、２２（パターンｂ）、２３（パターンｃ）、２４（パターンｄ）、２５（パターンｅ）、２６（パターンｆ）、２７（パターンｇ）および２８（パターンｈ）で得られた粉末粒子の粉末X線回折パターンである。図中、黒三角、白丸および白三角はそれぞれ、D-マンニトールのα型結晶、β型結晶およびδ型結晶の特徴的ピークを示す。 図１１は、実施例２９（パターンａ）、３０（パターンｂ）、３１（パターンｃ）および３２（パターンｄ）で得られた粉末粒子の粉末X線回折パターンである。図中、黒三角、白丸および白三角はそれぞれ、D-マンニトールのα型結晶、β型結晶およびδ型結晶の特徴的ピークを示す。 図１２は、実施例３３（パターンａ）および３４（パターンｂ）で得られた粉末粒子の粉末X線回折パターンである。図中、黒三角、白丸および白三角はそれぞれ、D-マンニトールのα型結晶、β型結晶およびδ型結晶の特徴的ピークを示す。 図１３は、実施例３５（パターンａ）、３６（パターンｂ）、３７（パターンｃ）および３８（パターンｄ）で得られた粉末粒子の粉末X線回折パターンである。図中、黒三角、白丸および白三角はそれぞれ、D-マンニトールのα型結晶、β型結晶およびδ型結晶の特徴的ピークを示す。 図１４は、実施例３９で得られた粉末粒子の粉末X線回折パターンである。パターンａは製造直後、パターンｂは1週間保存後、パターンｃは4週間保存後、パターンｄは3月保存後の粉末X線回折パターンである。パターンｅは、β型結晶のD-マンニトールの粉末X線回折パターンである。図中、黒三角、白丸および白三角はそれぞれ、D-マンニトールのα型結晶、β型結晶およびδ型結晶の特徴的ピークを示す。 図１５は、実施例４０で得られた粉末粒子の粉末X線回折パターンである。パターンａは製造直後、パターンｂは1週間保存後、パターンｃは4週間保存後、パターンｄは3月保存後の粉末X線回折パターンである。パターンｅは、β型結晶のD-マンニトールの粉末X線回折パターンである。図中、黒三角、白丸および白三角はそれぞれ、D-マンニトールのα型結晶、β型結晶およびδ型結晶の特徴的ピークを示す。 図１６は、実施例４１で得られた粉末粒子の粉末X線回折パターンである。パターンａは製造直後、パターンｂは3月保存後の粉末X線回折パターンである。パターンｃは、β型結晶のD-マンニトールの粉末X線回折パターンである。図中、黒三角および白丸はそれぞれ、D-マンニトールのα型結晶およびβ型結晶の特徴的ピークを示す。 図１７は、実施例４２で得られた粉末粒子の粉末X線回折パターンである。パターンａは製造直後、パターンｂは3月保存後の粉末X線回折パターンである。パターンｃは、β型結晶のD-マンニトールの粉末X線回折パターンである。図中、黒三角、白丸および白三角はそれぞれ、D-マンニトールのα型結晶、β型結晶およびδ型結晶の特徴的ピークを示す。 図１８は、実施例４３で得られた粉末粒子の粉末X線回折パターンである。パターンａは製造直後、パターンｂは1月保存後、パターンｃは6月保存後の粉末X線回折パターンである。パターンｄは、β型結晶のD-マンニトールの粉末X線回折パターンである。図中、黒三角、白丸および白三角はそれぞれ、D-マンニトールのα型結晶、β型結晶およびδ型結晶の特徴的ピークを示す。 図１９は、実施例４４（パターンａ）、４５（パターンｂ）および４６（パターンｃ）で得られた粉末粒子の粉末X線回折パターンである。パターンdはβ型結晶のD-マンニトールの粉末X線回折パターンである。図中、黒三角および白丸はそれぞれ、D-マンニトールのα型結晶およびβ型結晶の特徴的ピークを示す。 図２０は、実施例４７（パターンａ）および４８（パターンｂ）で得られた粉末粒子の粉末X線回折パターンである。パターンｃはβ型結晶のD-マンニトールの粉末X線回折パターンである。図中、黒三角および白丸はそれぞれ、D-マンニトールのα型結晶およびβ型結晶の特徴的ピークを示す。 図２１は、実施例４９で得られた粉末粒子の粉末X線回折パターン（パターンａ）である。パターンｂはβ型結晶のD-マンニトールの粉末X線回折パターンである。図中、黒三角および白丸はそれぞれ、D-マンニトールのα型結晶およびβ型結晶の特徴的ピークを示す。 図２２は、実施例５０（パターンａ）および５１（パターンｂ）で得られた粉末粒子の粉末X線回折パターンである。パターンｃはβ型結晶のD-マンニトールの粉末X線回折パターンである。図中、黒三角および白丸はそれぞれ、D-マンニトールのα型結晶およびβ型結晶の特徴的ピークを示す。
　本発明の方法に使用されるD-マンニトールの結晶形は、α型、β型およびδ型のいずれでもよい。β型結晶およびδ型結晶のD-マンニトールは、例えば、Merck Millipore社から購入することができる。α型結晶のD-マンニトールは非特許文献４に記載の方法を用いて製造することができる。
　本発明に使用される水溶性高分子としては、例えば、ペクチン、カルボキシビニルポリマー、褐藻エキス、ローカストビーンガム、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、キサンタンガム、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール（PEG）、ポリビニルピロリドン（PVP）、ポリビニルアルコール（PVA）、ポリビニルピロリドンビニルアセテート（PVP-VA）などを挙げることができる。PEG、PVPまたはPVAが好ましく、PEGがより好ましい。
　PEGは市販のものを用いればよく、例えば、PEG200～20000として市販されている、1モル当量の分子量（モル質量）の表示が、190g/mol～25000g/molの範囲のものを使用することができる。本発明に使用されるPEGは、好ましくは、PEG4000として市販されている、モル質量が、2600g/mol～3800g/molの範囲のものである。
　本発明に使用される溶液は、水溶性有機溶媒と水の混合溶液、または、水溶液であり、好ましくは水溶液である。水溶性有機溶媒としては、C1～C6アルコール系溶媒、C3～C5ケトン系溶媒などが挙げられる。
　本明細書において「C1～C6アルコール系溶媒」とは、炭素数1～6の直鎖状または分岐鎖の飽和炭化水素上の1個の水素原子が水酸基に置換された、1価のC1～C6アルカノールを意味する。1価のC1～C6アルカノールとしては、例えば、メタノール、エタノール、n-プロパノール-2-プロパノール-1-ブタノール-2-ブタノール、イソブチルアルコール、tert-ブチルアルコール-1-ペンタノール-2-ペンタノール-3-ペンタノール-2-メチル-1-ブタノール-3-メチル-1-ブタノール-2-メチル-2-ブタノール-3-メチル-2-ブタノール、2-2-ジメチル-1-プロパノール-1-ヘキサノール-2-ヘキサノール-3-ヘキサノール-2-メチル-1-ペンタノール-3-メチル-1-ペンタノール、4-メチル-1-ペンタノール-2-メチル-2-ペンタノール-3-メチル-2-ペンタノール、4-メチル-2-ペンタノール-2-メチル-3-ペンタノール-3-メチル-3-ペンタノール、2-2-ジメチル-1-ブタノール、2-3-ジメチル-1-ブタノール、3-3-ジメチル-1-ブタノール、2-3-ジメチル-2-ブタノール、3-3-ジメチル-2-ブタノール-2-エチル-1-ブタノールなどを挙げることができる。これらの中でもメタノール、エタノール、n-プロパノールまたは2-プロパノールが好ましく、エタノールがより好ましい。
　本明細書において「C3～C5ケトン系溶媒」とは、カルボニル基のカルボニル炭素と、カルボニル炭素に結合する2個のアルキル基から形成される、炭素数3～5のジアルキルケトンを意味し、例えば、アセトン、エチルメチルケトン、メチルプロピルケトン、ジエチルケトンなどを挙げることができる。これらの中でもアセトンまたはエチルメチルケトンが好ましく、アセトンがより好ましい。
　本発明に使用される水溶性有機溶媒と水の混合溶液の混合比率は、D-マンニトールおよび水溶性高分子が溶解する範囲内であれば特に限定は無い。好ましい水溶性有機溶媒と水の混合溶液は、10～50％メタノール水溶液、10～50％エタノール水溶液または10～50％アセトン水溶液である。
　本発明に使用される溶液中のD-マンニトールの濃度は特に限定されないが、1～20％（w/w）が好ましく、5～15％（w/w）がより好ましい。
　本発明に使用される溶液中の水溶性高分子の濃度は特に限定されないが、D-マンニトール100重量部あたり、1重量部以上が好ましく、2重量部以上がより好ましく、5重量部以上がさらにより好ましく、10重量部以上が特に好ましい。換言すれば、D-マンニトールに対する水溶性高分子の割合は、1重量％以上が好ましく、2重量％以上がより好ましく、5重量％以上がさらにより好ましく、10重量％以上が特に好ましい。本発明に使用される溶液中の水溶性高分子の濃度の上限は特に限定されないが、D-マンニトール100重量部あたり、100重量部以下が好ましく、80重量部以下がより好ましく、60重量部以下がさらにより好ましい。
　本発明におけるスプレードライは、溶液または懸濁液を気体中に噴霧して急速に乾燥させ、乾燥粉体を製造する方法である。スプレードライは、市販の噴霧乾燥機を使用して行うことができる。
　スプレードライ条件は機器などによって異なるので特に限定されないが、例えば、ヤマト科学製のGS-31型スプレードライヤーを使用する場合、スプレー圧力を0.5～2kgf/cm2、送液速度を0.5～10g/分、吸気温度を100～200℃とすることができる。
（粉末X線回折パターンの測定）
　CuKαX線を用い2θの5～40°の範囲にわたり40kVおよび40mAで粉末X線回折装置 Empyrean（Panalytical社）を用いて、粉末X線回折パターンを測定した。
（原料）
　β型結晶のD-マンニトールとしてMerckのEMPROVEを使用した。PEG4000はWako Pure Chemicalsから購入した。PEG400はキシダ化学株式会社から購入した。PVPはBASFジャパン株式会社から購入した。PVAは和光純薬工業株式会社から購入した。
（参考例１）
　β型結晶のD-マンニトールの粉末X線回折パターンを測定した。その結果を図１のa)に示す。
　D-マンニトールを含有する水溶液を調製した。得られた溶液を次の条件でスプレードライした。
（スプレードライ条件）
装置：GS-31型スプレードライヤー（ヤマト科学）
スプレー圧力：0.9～1.1kgf/cm2
送液（滴下）速度：約3.0g/分
給気温度：124～127℃（約125℃）
　得られた粒子の粉末X線回折パターンを測定し、その結果を図１のb)に示した。
　非特許文献４に記載の方法に従ってD-マンニトール（α型結晶）を製造した。具体的には、D-マンニトール（β型結晶）（10g）を70％エタノール水溶液（90g）に溶解し、この溶液をゆっくりと20℃以下に冷却した。溶液を4℃で12時間放置し、析出した結晶をろ取後、40℃で乾燥してD-マンニトール（α型結晶）を得た。得られたD-マンニトールの粉末X線回折パターンを測定した。そのパターンを図１のc)に示す。
（参考例２）
　β型結晶のD-マンニトールの粉末X線回折パターンを測定した。その結果を図２のa)に示す。
　D-マンニトールを含有する水溶液を調製した。得られた溶液を参考例１と同じ条件でスプレードライした。得られた粒子の粉末X線回折パターンを測定し、その結果を図２のb)に示した。
　D-マンニトールを含有する10％エタノール水溶液または25％エタノール水溶液を調製した。得られた溶液を参考例１と同じ条件でスプレードライした。得られた粒子の粉末X線回折パターンを測定し、その結果をそれぞれ図２のc)およびd)に示した。
　エタノール水溶液を用いてスプレードライすると、D-マンニトールのα型結晶の混在は認められたが、大部分はβ型結晶であることがわかる。
（参考例３）
　β型結晶のD-マンニトールの粉末X線回折パターンを測定した。その結果を図３のa)に示す。
　D-マンニトールを含有する水溶液を調製した。得られた溶液を参考例１と同じ条件でスプレードライした。得られた粒子の粉末X線回折パターンを測定し、その結果を図３のb)に示した。
　D-マンニトールを含有する25％アセトン水溶液または50％アセトン水溶液を調製した。得られた溶液を参考例１と同じ条件でスプレードライした。得られた粒子の粉末X線回折パターンを測定し、その結果をそれぞれ図３のc)およびd)に示した。
　アセトン水溶液を用いてスプレードライすると、D-マンニトールのα型結晶の混在は認められたが、大部分はβ型結晶であることがわかる。
（実施例１～４および比較例１）
　10gのD-マンニトール（β型結晶）および20mg（実施例１）、50mg（実施例２）、100mg（実施例３）または1g（実施例４）のPEG4000を190gの精製水に溶解して溶液を調製した。得られた溶液を参考例１と同じ条件でスプレードライした。得られた粒子の粉末X線回折パターンを測定し、その結果をそれぞれ図４のb)、c)、d)およびe)に示した。
　10gのD-マンニトール（β型結晶）を190gの精製水に溶解して溶液を調製した（比較例１）。得られた溶液を参考例１と同じ条件でスプレードライした。得られた粒子の粉末X線回折パターンを測定し、その結果を図４のa)に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　PEG4000を用いることにより、D-マンニトールのα型結晶を製造できることがわかる。さらに、D-マンニトールに対するPEG4000の割合が1％以上の場合、β型結晶が混在しないα型結晶を製造できる、すなわち、選択的にα型結晶を製造できることがわかる。
（実施例５～６および比較例２～３）
　β型結晶のD-マンニトールと、D-マンニトールに対して1w/w％（実施例５）または10w/w％（実施例６）のPEG4000とを含有する25％アセトン水溶液を調製した。得られた溶液を参考例１と同じ条件でスプレードライした。得られた粒子の粉末X線回折パターンを測定し、その結果をそれぞれ図５のc)およびd)に示した。
　D-マンニトールを含有する水溶液（比較例２）または25％アセトン水溶液（比較例３）を調製した。得られた溶液を参考例１と同じ条件でスプレードライした。得られた粒子の粉末X線回折パターンを測定し、その結果をそれぞれ図５のa)およびb)に示した。
　PEG4000を用いることにより、β型結晶が混在しないα型結晶を製造できる、すなわち、選択的にα型結晶を製造できることがわかる。
（実施例７～８および比較例４～５）
　β型結晶のD-マンニトールと、D-マンニトールに対して1w/w％のPVP（実施例７）または1w/w％のPVA（実施例８）とを含有する25％エタノール水溶液を調製した。得られた溶液を参考例１と同じ条件でスプレードライした。得られた粒子の粉末X線回折パターンを測定し、その結果をそれぞれ図６のc)およびd)に示した。
　D-マンニトールを含有する水溶液（比較例４）または25％エタノール水溶液（比較例５）を調製した。得られた溶液を参考例１と同じ条件でスプレードライした。得られた粒子の粉末X線回折パターンを測定し、その結果をそれぞれ図６のa)およびb)に示した。
　水溶性高分子を用いることにより、β型結晶が混在しないα型結晶を製造できる、すなわち、選択的にα型結晶を製造できることがわかる。
（実施例９～３８）
　表２～表９に記載の組成の溶液を調製した。得られた溶液を表２～表９に記載の条件でスプレードライした。得られた粒子の粉末X線回折パターンを測定し、その結果を図７（実施例９～１２）、８（実施例１３～１６）、９（実施例１７～２０）、１０（実施例２１～２８）、１１（実施例２９～３２）、１２（実施例３３～３４）および１３（実施例３５～３８）に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
　幅広い吸気温度、D-マンニトール濃度、PEG濃度、PEG分子量および送液速度条件において、PEGを用いることで、D-マンニトールのα型結晶を製造できることがわかる。
（実施例３９～４３）
　表１０に記載の組成の溶液を調製した。得られた溶液を表１０に記載の条件でスプレードライした。得られた粒子の粉末X線回折パターンを測定した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
 　上記で得られた粒子を40℃±2℃、75％RH±5%RHで保存して、粉末X線回折パターンの変化を確認した。その結果を図１４（実施例３９）、１５（実施例４０）、１６（実施例４１）、１７（実施例４２）および１８（実施例４３）に示す。
　実施例３９～４３で得られたα型結晶のD-マンニトールは保存中に、ほとんどβ型結晶に変化しないことがわかる。
（実施例４４～４８）
　表１１に記載の組成の溶液を調製した。得られた溶液を表１１に記載の条件でスプレードライした。得られた粒子の粉末X線回折パターンを測定し、その結果を図１９（実施例４４～４６）および２０（実施例４７～４８）に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
　機器が変わったとしてもPEGを用いることにより、D-マンニトールのα型結晶を製造できることがわかる。
（実施例４９～５１）
　表１２に記載の組成の溶液を調製した。得られた溶液を表１２に記載の条件でスプレードライした。得られた粒子の粉末X線回折パターンを測定し、その結果を図２１（実施例４９）および２２（実施例５０～５１）に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
　機器が変わったとしてもPEGを用いることにより、D-マンニトールのα型結晶を製造できることがわかる。
　本発明によれば、D-マンニトールのα型結晶を選択的に製造することができる。D-マンニトールのα型結晶を含む粉末粒子は、医薬品製剤の新たなキャリアー粒子などとして利用可能である。
 

Claims (12)

  1. 　D-マンニトールおよび水溶性高分子を含有する溶液をスプレードライする工程を含む、α型結晶のD-マンニトールを製造する方法。
  2. 　溶液が、水溶性有機溶媒と水の混合溶液または水溶液である、請求項１に記載の方法。
  3. 　水溶性有機溶媒が、C1～C6アルコール系溶媒またはC3～C5ケトン系溶媒である、請求項２に記載の方法。
  4. 　水溶性高分子が、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドンまたはポリビニルアルコールである、請求項１～３いずれか１項に記載の方法。
  5. 　水溶性高分子が、ポリエチレングリコールである、請求項１～３いずれか１項に記載の方法。
  6. 　水溶性高分子のモル質量が、190g/mol～25000g/molである、請求項１～５いずれか１項に記載の方法。
  7. 　水溶性高分子がポリエチレングリコール4000である、請求項１～６いずれか１項に記載の方法。
  8. 　溶液中の水溶性高分子の含有量が、D-マンニトールに対して1重量％以上である、請求項１～７のいずれか１項に記載の方法。
  9. 　溶液中の水溶性高分子の含有量が、D-マンニトールに対して2重量％以上である、請求項１～７のいずれか１項に記載の方法。
  10. 　溶液中の水溶性高分子の含有量が、D-マンニトールに対して5重量％以上である、請求項１～７のいずれか１項に記載の方法。
  11. 　溶液中の水溶性高分子の含有量が、D-マンニトールに対して10重量％以上である、請求項１～７のいずれか１項に記載の方法。
  12. 　α型結晶のD-マンニトールと水溶性高分子を含有する粒子。
     
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