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WO2014007065A1 - 固形医薬錠剤およびその製造方法 - Google Patents

固形医薬錠剤およびその製造方法 Download PDF

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WO2014007065A1
WO2014007065A1 PCT/JP2013/066874 JP2013066874W WO2014007065A1 WO 2014007065 A1 WO2014007065 A1 WO 2014007065A1 JP 2013066874 W JP2013066874 W JP 2013066874W WO 2014007065 A1 WO2014007065 A1 WO 2014007065A1
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WO
WIPO (PCT)
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tablet
solid pharmaceutical
atorvastatin
amlodipine
salt
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PCT/JP2013/066874
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French (fr)
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尭彬 城
秀夫 八柳
直久 片山
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Nipro Corp
Original Assignee
Nipro Corp
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Publication date
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61K9/2806—Coating materials
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    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • the present invention relates to a solid pharmaceutical tablet and a method for producing the same, and more particularly to a solid pharmaceutical tablet containing two active ingredients, atorvastatin and amlodipine, and a method for producing the same.
  • ingredients having the same or different medicinal effects have been blended into one solid preparation. This is because the combination of a plurality of components has many advantages such as higher effects than single agents, reduced side effects, and reduced physician prescriptions.
  • Non-patent Document 1 a solid preparation containing atorvastatin calcium hydrate used as an agent for hyperlipidemia and amlodipine besylate used as an antihypertensive agent is known (Non-patent Document 1).
  • atorvastatin analogues are produced when polyethylene glycol is included in the formulation in the coexistence of atorvastatin calcium hydrate and amlodipine besylate.
  • Amlodipine besylate is known to be decomposed by light to produce an amlodipine related substance. Therefore, it is desired to improve the thermal stability and light stability of solid pharmaceutical tablets containing two active ingredients, atorvastatin and amlodipine, while suppressing the production of such related substances.
  • An object of the present invention is to solve the above-mentioned problems.
  • the object of the present invention is to provide two effective effects of atorvastatin, a salt thereof, or a hydrate thereof and amlodipine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • An object of the present invention is to provide a solid pharmaceutical tablet excellent in stability and containing a component, wherein production of related substances of each component is reduced, and a method for producing the same.
  • the present inventors do not use polyethylene glycol on the uncoated tablet, but also perform film coating containing a colorant and, if necessary, contain various other components.
  • the present inventors have found that the degradation of atorvastatin and amlodipine can be suppressed and the stability as the solid pharmaceutical tablet can be improved.
  • the present invention is a solid pharmaceutical tablet containing atorvastatin, a salt thereof, or a hydrate thereof and amlodipine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and comprising atorvastatin, a salt thereof, or a hydrate thereof and amlodipine or A tablet in which the mixture with its pharmaceutically acceptable salt is film-coated with a coating agent containing polyvinyl alcohol and / or a vinyl alcohol copolymer.
  • the polyvinyl alcohol and / or vinyl alcohol copolymer is a polyvinyl alcohol-acrylic acid-methyl methacrylate copolymer.
  • the coating agent contains at least one colorant selected from the group consisting of titanium oxide, edible yellow No. 5, yellow ferric oxide, and ferric oxide.
  • the mixture of atorvastatin, a salt, or a hydrate thereof and amlodipine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a granulated product containing the atorvastatin, a salt, or a hydrate thereof.
  • amlodipine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a granulated product containing the atorvastatin, a salt, or a hydrate thereof.
  • the present invention is also a method for producing a solid pharmaceutical tablet comprising: Obtaining a granulated product containing atorvastatin, a salt thereof, or a hydrate thereof; Mixing the granulated product with amlodipine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and compressing them together to obtain an uncoated tablet; And film-coating the uncoated tablet with a coating agent containing polyvinyl alcohol and / or a vinyl alcohol copolymer; A method comprising
  • the solid pharmaceutical tablet of the present invention as a solid pharmaceutical tablet containing atorvastatin and amlodipine, it is possible to provide a solid pharmaceutical tablet excellent in stability with reduced production of related substances due to degradation.
  • the solid pharmaceutical tablet of the present invention can be stored for a long period of time as compared with a solid pharmaceutical tablet containing conventional atorvastatin calcium hydrate and amlodipine besylate.
  • Solid pharmaceutical tablets The solid pharmaceutical tablet of the present invention will be described.
  • the solid pharmaceutical tablet of the present invention contains a mixture of atorvastatin, a salt thereof, or a hydrate thereof and amlodipine or a pharmaceutically acceptable salt thereof (hereinafter sometimes referred to as a mixture of atorvastatin and amlodipine). .
  • Atorvastatin, a salt thereof, or a hydrate thereof used in the present invention is (3R, 5R) -7- [2- (4-fluorophenyl) -5- (1-methylethyl) -3-phenyl-4- (Phenylcarbamoyl) -1H-pyrrol-1-yl] -3,5-dihydroxyheptanoic acid (hereinafter referred to as atorvastatin), a salt thereof, or a hydrate thereof, for example, useful as an agent for hyperlipidemia is there.
  • atorvastatin a salt thereof, or a hydrate thereof, for example, useful as an agent for hyperlipidemia is there.
  • it is atorvastatin calcium hydrate.
  • Amlodipine or a pharmaceutically acceptable salt thereof used in the present invention is 3-ethyl 5-methyl (4RS) -2-[(2-aminoethoxy) methyl] -4- (2-chlorophenyl) -6-methyl.
  • 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate hereinafter amlodipine
  • Amlodipine besylate is preferred.
  • the mixing ratio of atorvastatin, a salt, or a hydrate thereof used in the present invention to amlodipine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof is not particularly limited, but for example, 1: 1 based on each mass. To 4: 1, preferably in the range of 1: 1.2 to 3.2: 1.
  • the mixture of atorvastatin and amlodipine is a mixture of a granulate containing atorvastatin, a salt thereof, or a hydrate thereof and amlodipine or a pharmaceutically acceptable salt thereof. is there. That is, a granule containing atorvastatin, a salt thereof, or a hydrate thereof is once granulated separately, and the granulation and amlodipine or a pharmaceutically acceptable salt thereof are combined to form one kind of granule. Make up the mixture.
  • the granulated product may contain, for example, a metal salt, an excipient, a disintegrant, and a binder in addition to the atorvastatin, a salt thereof, or a hydrate thereof.
  • the metal salt include at least one metal salt selected from the group consisting of calcium carbonate, magnesium carbonate, calcium hydroxide, calcium hydroxide, magnesium hydroxide, magnesium silicate, magnesium aluminate, and magnesium aluminum hydroxide. It is.
  • the metal salt contained in the granulated product is, for example, 5% by mass to 30% by mass based on the mass of the tablet.
  • excipients that can be contained in the granulated product are common excipients that are pharmaceutically acceptable.
  • excipients include, but are not limited to, crystalline cellulose, glucose, fructose, lactose, sucrose (including purified sucrose), reduced maltose, dextran, sugar alcohol (eg, D-mannitol, xylitol, sorbitol, erythritol) , Trehalose, maltitol, lactitol), glycerin fatty acid ester, inorganic powder (eg, magnesium aluminate metasilicate, synthetic hydrotalcite), and combinations thereof.
  • the content of the excipient can be appropriately set by those skilled in the art.
  • disintegrants examples include crospovidone, sodium carboxystarch, sodium carboxymethyl starch, starch, partially pregelatinized starch, corn starch, lactose, calcium citrate, light anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate crystalline cellulose, low substituted hydroxy
  • disintegrants include pyropyrocellulose, croscarmellose, croscarmellose sodium, carboxymethylcellulose calcium, carmellose, hydroxypropyl starch, and combinations thereof.
  • the content of the disintegrant can be appropriately set by those skilled in the art.
  • a specific disintegrant as much as possible as the disintegrant that can be contained in the granulated product. That is, among the above-mentioned disintegrants, specific disintegrants such as croscarmellose, croscarmellose sodium, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, carmellose are not used in the granulated product, or if used, they are kept in a very small amount. By preserving it, it is possible to further suppress the formation of a related substance due to the decomposition of atorvastatin, its salt, or its hydrate in the granulated product. An example of the content in the case where such a specific disintegrant is contained in a minute amount in the granulated product is at most 3% by mass based on the mass of the solid pharmaceutical tablet.
  • binder examples include general water-soluble substances that are pharmaceutically acceptable.
  • the binder include, but are not limited to, gelatin, agar, alginic acid, sodium alginate, dextrin, chitansan gum, gum arabic powder, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, partially saponified polyvinyl alcohol, methylcellulose, Examples include pullulan, partially pregelatinized starch, sugars, and combinations thereof.
  • the content of the binder can be appropriately set by those skilled in the art.
  • the granulated product containing such components is composed of particles whose particle size is controlled within a certain range by, for example, sieving in advance in order to stabilize the quality of the solid pharmaceutical tablet.
  • the granulated product is adjusted in particle size, for example, by passing through a sieve having an opening of 500 ⁇ m.
  • the solid pharmaceutical tablet of the present invention may contain other additives in addition to the granulated product and amlodipine or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • additives include pharmaceutically acceptable excipients, disintegrants, and lubricants well known to those skilled in the art.
  • the content of other additives can also be appropriately set by those skilled in the art.
  • disintegrants examples include, but are not particularly limited to, general pharmaceutically acceptable disintegrants such as crospovidone, sodium carboxystarch, carboxy Sodium methyl starch, starch, partially pregelatinized starch, corn starch, lactose, calcium citrate, light anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropyl cellulose, croscarmellose, croscarmellose sodium, carboxy Examples include methylcellulose calcium, carmellose, hydroxypropyl starch, and combinations thereof.
  • general pharmaceutically acceptable disintegrants such as crospovidone, sodium carboxystarch, carboxy Sodium methyl starch, starch, partially pregelatinized starch, corn starch, lactose, calcium citrate, light anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropyl cellulose, croscarmellose, croscarmellose sodium, carboxy Examples include methylcellulose calcium
  • the mixture of atorvastatin, a salt thereof, or a hydrate thereof and amlodipine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof contains polyvinyl alcohol and / or a vinyl alcohol copolymer.
  • the film is coated with a coating agent.
  • coating agent used in the present specification is a composition for coating tablets generally used in the art, and the state before use for coating is in a liquid state. , Solid, pasty, or any combination of these and the like.
  • polyvinyl alcohol and / or vinyl alcohol copolymer contained in the coating agent examples include polyvinyl alcohol-acrylic acid-methyl methacrylate copolymer, polyvinyl alcohol, polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer, and their copolymers. Combinations are listed. A polyvinyl alcohol-acrylic acid-methyl methacrylate copolymer is preferred.
  • this coating agent preferably contains a colorant.
  • colorants contained in the coating agent include edible yellow No. 5, yellow ferric oxide, ferric sesquioxide (red), orange essence, brown iron oxide, caramel, light anhydrous silicic acid, edible blue No. 5, edible Yellow No. 4, Edible Yellow No. 4 Aluminum Lake, Edible Red No. 2, Edible Red No. 3, Edible Red No. 102, Edible Red No. 2, Talc, Fluorescein Sodium, Green Tea Powder, Vitamin C, Edible Lake Dye, Carotenoid Dye, Examples include flavonoid dyes, quinone dyes, and combinations thereof.
  • the amount of the colorant used is preferably 0.5% by mass to 5.0% by mass and more preferably 0.8% by mass to 3.5% by mass with respect to the total mass of the coating agent.
  • the decomposition of atorvastatin, a salt thereof, or a hydrate thereof and amlodipine or a pharmaceutically acceptable salt included by the film coating cannot be sufficiently suppressed, It may promote the generation of unnecessary related substances. Even if the content of the colorant exceeds 5.0% by mass, there is no significant change in the suppression of the production of the related substance in the solid pharmaceutical tablet itself. May exceed capacity (ADI).
  • the coating agent may contain a pharmaceutically acceptable third component (for example, a pigment such as titanium oxide and a lubricant) as necessary.
  • a pharmaceutically acceptable third component for example, a pigment such as titanium oxide and a lubricant
  • the type and content of the third component can be appropriately selected by those skilled in the art.
  • the amount of the coating agent necessary for film-coating the above mixture of atorvastatin and amlodipine is the active ingredient atorvastatin, its salt, or its hydrate, and amlodipine or its pharmaceutical Can be arbitrarily set by a person skilled in the art in such an amount that it can be controlled without inhibiting the release of a salt that is acceptable to the public.
  • the amount of coating agent that can be used is, for example, from 1% to 10% by weight, based on the total weight of the solid pharmaceutical tablet.
  • the solid pharmaceutical tablet of the present invention may have any form such as a disk shape, a lens shape, and a caplet shape.
  • a granulated product containing atorvastatin, a salt thereof, or a hydrate thereof is first granulated.
  • the above-mentioned atorvastatin, a salt thereof, or a hydrate thereof, and a metal salt, an excipient, a disintegrant, a binder and the like are mixed with a predetermined amount of water or an aqueous solution and mixed in a granulator. Adjusted to a predetermined size. Thereafter, the particles are appropriately dried, and sieved with a desired mesh, whereby a granulated product with an adjusted particle size can be obtained.
  • this granulated product and amlodipine or a pharmaceutically acceptable salt thereof are mixed together with other additives as necessary, and tableted together to be processed into an uncoated tablet form.
  • Tableting machines well known in the art can be used for tableting. In tableting, conditions such as the diameter and thickness of the resulting uncoated tablet can be appropriately selected by those skilled in the art.
  • the uncoated tablet is film-coated with a coating agent containing polyvinyl alcohol and / or a vinyl alcohol copolymer containing a colorant as required.
  • the coating method employed in the present invention is not particularly limited.
  • a coating solution known in the art is dissolved or dispersed in a solvent such as water to prepare a coating solution, and the resulting coating solution is used as an uncoated tablet. This can be done by spray coating.
  • the solid pharmaceutical tablet of the present invention can be produced.
  • Atorvastatin calcium hydrate 65.04 g, precipitated calcium carbonate 408.0 g, crystalline cellulose 222.96 g, partially pregelatinized starch 180.0 g, croscarmellose sodium 36.0 g, and hydroxypropyl cellulose 24.0 g are stirred at high speed. (VG05 manufactured by POWREC Co., Ltd.), and 360.0 g of purified water was further added for granulation. 936.0 g of the obtained granulated product was dried with a fluidized bed granulator / dryer (FD-MP-01D manufactured by POWREC Co., Ltd.) and then sieved with a 500 ⁇ m sieve.
  • a fluidized bed granulator / dryer FD-MP-01D manufactured by POWREC Co., Ltd.
  • a placebo tablet tablette (tablet not containing an active drug) was mixed with 120 g of the uncoated tablet, and the mixture was put into a film coating machine (HCT-30N manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd.).
  • HCT-30N manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd.
  • POVACOAT registered trademark
  • talc polyvinyl alcohol-acrylic acid-methyl methacrylate copolymer manufactured by Daido Kasei Kogyo Co., Ltd.
  • the coating liquid solid content concentration: 14.3% w / w
  • the coating solution was sprayed onto the uncoated tablet and the placebo tablet in a film coating machine and dried. Only the tablets containing the active drug were selected from the obtained tablets to obtain a solid pharmaceutical tablet having a total amount of 123.0 g (123.0 mg per tablet).
  • Example 2 As shown in Table 1, about 480 g of a placebo tablet (tablet not containing an active drug) was mixed with 120 g of the uncoated tablet obtained in the same manner as in Example 1, and then a film coating machine (HCT manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd.). -30N). On the other hand, a coating solution (solid content concentration 14.7% w / w) was prepared in the same manner as in Example 1 except that 1.0 g of titanium oxide was added. Thereafter, the coating solution was sprayed onto the uncoated tablet and the placebo tablet in a film coating machine and dried. Only the tablets containing the active drug were selected from the obtained tablets to obtain solid pharmaceutical tablets having a total amount of 123.1 g (123.1 mg per tablet).
  • Example 3 As shown in Table 1, about 480 g of a placebo tablet (tablet not containing an active drug) was mixed with 120 g of the uncoated tablet obtained in the same manner as in Example 1, and then a film coating machine (HCT manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd.). -30N). On the other hand, a coating liquid (solid content concentration: 14.4% w / w) was prepared in the same manner as in Example 1 except that 0.3 g of edible yellow No. 5 was added. Thereafter, the coating solution was sprayed onto the uncoated tablet and the placebo tablet in a film coating machine and dried. Only the tablets containing the active drug were selected from the obtained tablets to obtain a solid pharmaceutical tablet having a total amount of 123.03 g (123.03 mg per tablet).
  • Example 4 As shown in Table 1, about 480 g of a placebo tablet (tablet not containing an active drug) was mixed with 120 g of the uncoated tablet obtained in the same manner as in Example 1, and then a film coating machine (HCT manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd.). -30N). On the other hand, a coating liquid (solid content concentration 14.7% w / w) was prepared in the same manner as in Example 1 except that 1.0 g of yellow iron sesquioxide was added. Thereafter, the coating solution was sprayed onto the uncoated tablet and the placebo tablet in a film coating machine and dried. Only the tablets containing the active drug were selected from the obtained tablets to obtain solid pharmaceutical tablets having a total amount of 123.1 g (123.1 mg per tablet).
  • Example 5 As shown in Table 1, about 480 g of a placebo tablet (tablet not containing an active drug) was mixed with 120 g of the uncoated tablet obtained in the same manner as in Example 1, and then a film coating machine (HCT manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd.). -30N). On the other hand, a coating liquid (solid content concentration 14.7% w / w) was prepared in the same manner as in Example 1 except that 1.0 g of iron sesquioxide was added. Thereafter, the coating solution was sprayed onto the uncoated tablet and the placebo tablet in a film coating machine and dried. Only the tablets containing the active drug were selected from the obtained tablets to obtain solid pharmaceutical tablets having a total amount of 123.1 g (123.1 mg per tablet).
  • Example 1 As shown in Table 1, about 540 g of a placebo tablet (tablet not containing an active drug) was mixed with 60 g of the uncoated tablet obtained in the same manner as in Example 1, and a film coating machine (HCT manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd.). -30N). On the other hand, 22.5 g of hypromellose, 3.0 g of macrogol 6000 (polyethylene glycol manufactured by Sanyo Chemical Industries, Ltd.), 1.5 g of talc, and 3.0 g of titanium oxide were dissolved in 300.0 g of purified water to obtain a coating solution ( A solid concentration of 9.1% w / w) was prepared.
  • the coating solution was sprayed onto the uncoated tablet and the placebo tablet in a film coating machine and dried. Only the tablets containing the active drug were selected from the obtained tablets to obtain a solid pharmaceutical tablet having a total amount of 123.0 g (123.0 mg per tablet).
  • Example 2 As shown in Table 1, about 540 g of a placebo tablet (tablet not containing an active drug) was mixed with 60 g of the uncoated tablet obtained in the same manner as in Example 1, and a film coating machine (HCT manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd.). -30N). Meanwhile, 22.5 g of partially saponified polyvinyl alcohol, Macrogol 6000 (polyethylene glycol manufactured by Sanyo Chemical Industries, Ltd.) (3.0 g), 1.5 g of talc, and 3.0 g of titanium oxide were dissolved in 300.0 g of purified water. The coating liquid (solid content concentration 9.1% w / w) was prepared.
  • the coating solution was sprayed onto the uncoated tablet and the placebo tablet in a film coating machine and dried. Only the tablets containing the active drug were selected from the obtained tablets to obtain a solid pharmaceutical tablet having a total amount of 123.0 g (123.0 mg per tablet).
  • Example 3 As shown in Table 1, the uncoated tablets obtained in the same manner as in Example 1 were not coated with a film, and as a form as they were, solid pharmaceutical tablets with a total amount of 120.0 g (120.0 mg per tablet) Obtained.
  • Example 1 Evaluation of thermal stability of solid pharmaceutical tablets
  • the tablets immediately after production in Example 1 and Comparative Examples 1 to 3 were each sealed in an aluminum bag, and the bag was stored for 14 days in an environment of a temperature of 60 ° C. and a humidity of 75%.
  • Mobile phase B A 1: 1 (volume ratio) mixed solution of acetonitrile / tetrahydrofuran was prepared. Liquid feeding: The liquid mixture was fed with the mixing ratio of mobile phase A and mobile phase B controlled as shown in Table 2 below.
  • polyvinyl alcohol-acrylic acid-methyl methacrylate copolymer was used as the film coating agent and polyethylene glycol was not used, and other film coating agents (hypromellose or partial (Comparative Examples 1 and 2 using saponified polyvinyl alcohol) or polyethylene glycol, the content of related substances after storage for 7 days and after storage for 14 days was compared, and the tablet of Example 1 was a comparative example at any stage. It can be seen that the content rate of the related substances was lower than those of 1 and 2 and to the extent that it was not inferior to that of Comparative Example 3 in which the uncoated tablet was not applied.
  • Test Example 3 Thermal stability evaluation of solid pharmaceutical tablets
  • the tablets immediately after production in Examples 1 to 4 were sealed in aluminum bags, and the bags were stored for 14 days in an environment of temperature 60 ° C. and humidity 75%.
  • the tablets of Examples 2 to 4 formulated with a colorant as a film coating agent are also comparable to the tablets of Example 1 that do not contain a colorant as a film coating agent. It can be seen that the content of related substances was low. Further, it can be seen that even when a colorant is contained in the coating agent as in the tablets of Examples 2 to 4, the thermal stability of the resulting tablets is not adversely affected.
  • the solid pharmaceutical tablets of the present invention improve both the stability of the atorvastatin and amlodipine.
  • atorvastatin calcium hydrate useful as an agent for hyperlipidemia and amlodipine besylate useful as an antihypertensive agent are contained, and a related substance is produced by decomposition. It is possible to provide a solid pharmaceutical tablet with reduced stability and excellent stability.

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Abstract

　固形医薬錠剤およびその製造方法を開示する。本発明の医薬固形錠剤は、アトルバスタチン、その塩、またはその水和物およびアムロジピンまたはその薬学的に許容し得る塩を含有する固形医薬錠剤であって、アトルバスタチン、その塩、またはその水和物とアムロジピンまたはその薬学的に許容し得る塩との混合物が、ポリビニルアルコールおよび／またはビニルアルコール系共重合体を含有するコーティング剤でフィルムコーティングされている錠剤である。本発明の固形医薬錠剤は、有効成分の類縁物質の生成を抑制することにより、安定性に優れる。

Description

固形医薬錠剤およびその製造方法
　本発明は、固形医薬錠剤およびその製造方法に関し、より詳細にはアトルバスタチンとアムロジピンとの２種類の有効成分を配合した固形医薬錠剤およびその製造方法に関する。
　近年、同様または異なる薬効を有する成分を１つの固形製剤に配合することが行われている。これは、複数成分の組み合わせによって、単剤よりも効果を高め、副作用を抑え、医師の処方を軽減するなどのメリットが多いからである。
　例えば、高脂血症用剤として用いられるアトルバスタチンカルシウム水和物、および降圧剤として用いられるアムロジピンベシル酸塩を配合した固形製剤が知られている（非特許文献１）。
　今回、アトルバスタチンカルシウム水和物とアムロジピンベシル酸塩との共存下において、処方中にポリエチレングリコールを含有させると、アトルバスタチン類縁物質が生成することを見出した。また、アムロジピンベシル酸塩は、光により分解を受けてアムロジピン類縁物質が生成することが知られている。よって、このような類縁物質の生成を抑えて、アトルバスタチンとアムロジピンとの２種類の有効成分を配合した固形医薬錠剤の熱安定性及び光安定性の改善を図ることが所望されている。
「カデュエット（登録商標）配合錠」添付文書
　本発明は、上記問題の解決を課題とするものであり、その目的とするところは、アトルバスタチン、その塩、またはその水和物とアムロジピンまたはその薬学的に許容し得る塩との２種類の有効成分を含有し、各成分の類縁物質の生成が低減された、安定性に優れた固形医薬錠剤およびその製造方法を提供することにある。
　本発明者らは、上記課題を解決するために、素錠に対して、ポリエチレングリコールを使用せず、さらに着色剤を含有するフィルムコーティングを行い、必要に応じて各種他成分を含有させることにより、アトルバスタチンおよびアムロジピンの分解を抑制し、かつ当該固形医薬錠剤としての安定性を向上させ得ることを見出し、本発明を完成させた。
　すなわち、本発明は、アトルバスタチン、その塩、またはその水和物およびアムロジピンまたはその薬学的に許容し得る塩を含有する固形医薬錠剤であって、アトルバスタチン、その塩、またはその水和物とアムロジピンまたはその薬学的に許容し得る塩との混合物が、ポリビニルアルコールおよび／またはビニルアルコール系共重合体を含有するコーティング剤でフィルムコーティングされている、錠剤である。
　１つの実施態様では、上記ポリビニルアルコールおよび／またはビニルアルコール系共重合体は、ポリビニルアルコール－アクリル酸－メタクリル酸メチル共重合体である。
　１つの実施態様では、上記コーティング剤は、酸化チタン、食用黄色５号、黄色三二酸化鉄、および三二酸化鉄よりなる群から選ばれる少なくとも１つの着色剤を含有する。
　１つの実施態様では、上記アトルバスタチン、その塩、またはその水和物とアムロジピンまたはその薬学的に許容し得る塩との混合物は、該アトルバスタチン、その塩、またはその水和物を含有する造粒物と、該アムロジピンまたはその薬学的に許容し得る塩との混合物である。
　本発明はまた、固形医薬錠剤の製造方法であって、
　アトルバスタチン、その塩、またはその水和物を含む造粒物を得る工程；
　該造粒物とアムロジピンまたはその薬学的に許容し得る塩とを混合し、一緒に打錠して素錠を得る工程；
および
　該素錠を、ポリビニルアルコールおよび／またはビニルアルコール系共重合体を含有するコーティング剤でフィルムコーティングする工程；
　を包含する、方法である。
　本発明によれば、アトルバスタチンおよびアムロジピンを含有する固形医薬錠剤として、分解による類縁物質の生成が低減された、安定性に優れた固形医薬錠剤を提供することができる。特に、本発明の固形医薬錠剤は、従来のアトルバスタチンカルシウム水和物およびアムロジピンベシル酸塩を含有する固形医薬錠剤と比較して長期間の保管が可能である。
実施例１で得られた固形医薬錠剤および比較例１～３で得られた錠剤を一定条件下で保存した際の、アトルバスタチンカルシウム水和物およびアムロジピンベシル酸塩の類縁物質の含有率（％）の合計量について保存期間にわたる経時変化を表すグラフである。 実施例１～５で得られた固形医薬錠剤および比較例３で得られた錠剤を、光安定性試験器内で累積光照射量が６０万ルクス・ｈｒになるまで光照射した際の、アトルバスタチンカルシウム水和物およびアムロジピンベシル酸塩の類縁物質の含有率（％）の合計量について累積光照射量に対する変化を表すグラフである。 実施例１～４で得られた固形医薬錠剤を一定条件下で保存した際の、アトルバスタチンカルシウム水和物およびアムロジピンベシル酸塩の類縁物質の含有率（％）の合計量について保存期間にわたる経時変化を表すグラフである。
（固形医薬錠剤）
　本発明の固形医薬錠剤について説明する。
　本発明の固形医薬錠剤は、アトルバスタチン、その塩、またはその水和物と、アムロジピンまたはその薬学的に許容し得る塩との混合物（以下、アトルバスタチンとアムロジピンとの混合物ということがある）を含有する。
　本発明に用いられるアトルバスタチン、その塩、またはその水和物は、（３Ｒ，５Ｒ）－７－［２－（４－フルオロフェニル）－５－（１－メチルエチル）－３－フェニル－４－（フェニルカルバモイル）－１Ｈ－ピロール－１－イル］－３，５－ジヒドロキシヘプタン酸（以下、アトルバスタチンという）、その塩、またはその水和物であり、例えば、高脂血症用剤として有用である。好ましくは、アトルバスタチンカルシウム水和物である。
　本発明に用いられるアムロジピンまたはその薬学的に許容し得る塩は、３－エチル５－メチル（４ＲＳ）－２－[（２－アミノエトキシ）メチル]－４－（２－クロロフェニル）－６－メチル－１，４－ジヒドロピリジン－３，５－ジカルボキシレート（以下、アムロジピン）またはその薬学的に許容し得る塩であり、例えば、降圧剤として有用である。好ましくは、アムロジピンベシル酸塩である。
　本発明に用いられるアトルバスタチン、その塩、またはその水和物と、アムロジピンまたはその薬学的に許容し得る塩との混合比は、特に限定されないが、各々の質量を基準として、例えば、１：１から４：１、好ましくは１：１．２から３．２：１の範囲に設定され得る。
　本発明の１つの実施態様では、上記アトルバスタチンとアムロジピンとの混合物は、アトルバスタチン、その塩、またはその水和物を含有する造粒物と、アムロジピンまたはその薬学的に許容し得る塩との混合物である。すなわち、アトルバスタチン、その塩、またはその水和物を含有する造粒物が一旦別に造粒され、そして当該造粒物とアムロジピンまたはその薬学的に許容し得る塩とが一緒になって１種の混合物を構成する。
　上記造粒物は、上記アトルバスタチン、その塩、またはその水和物以外に、例えば、金属塩、賦形剤、崩壊剤、および結合剤を含有していてもよい。
　金属塩の例としては、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、珪酸マグネシウム、アルミン酸マグネシウム、および水酸化マグネシウムアルミニウムからなる群より選択される少なくとも１種の金属塩である。
　本発明の固形医薬錠剤において、上記造粒物中に含まれる金属塩は、当該錠剤の質量を基準として、例えば５質量％～３０質量％である。
　造粒物が含有し得る賦形剤の例としては、薬学的に許容され得る一般的な賦形剤である。賦形剤の例としては、特に限定されないが、結晶セルロース、ブドウ糖、果糖、乳糖、白糖（精製白糖を包含する）、還元麦芽糖、デキストラン、糖アルコール（例えば、Ｄ－マンニトール、キシリトール、ソルビトール、エリスリトール、トレハロース、マルチトール、ラクチトール）、グリセリン脂肪酸エステル、無機粉体（例えば、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト）、ならびにこれらの組み合わせが挙げられる。賦形剤の含有量は、当業者によって適宜設定され得る。
　造粒物が含有し得る崩壊剤の例としては、薬学的に許容され得る一般的な崩壊剤である。崩壊剤の例としては、クロスポビドン、カルボキシスターチナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、デンプン、部分α化デンプン、コーンスターチ、乳糖、クエン酸カルシウム、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム結晶セルロース、低置換度ヒドロキシピロピルセルロース、クロスカルメロース、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルメロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ならびにこれらの組み合わせが挙げられる。崩壊剤の含有量は、当業者によって適宜設定され得る。
　なお、本発明の別の実施態様においては、造粒物が含有し得る崩壊剤としては、特定の崩壊剤の使用を極力回避することが望ましい。すなわち、上記崩壊剤のうち、クロスカルメロース、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルメロースなどの特定の崩壊剤を造粒物中で使用しないか、あるいは使用するとしても、微量に留めておくことにより、造粒物中のアトルバスタチン、その塩、またはその水和物の分解による類縁物質の生成をさらに抑制することができる。このような特定の崩壊剤を造粒物中で微量に含有させる場合の含有量の例としては、固形医薬錠剤の質量を基準として、多くても３質量％である。
　造粒物が含有し得る結合剤としては、薬学的に許容され得る一般的な水溶性物質が挙げられる。結合剤の例としては、特に限定されないが、ゼラチン、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、デキストリン、キタンサンガム、アラビアゴム末、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、部分けん化ポリビニルアルコール、メチルセルロース、プルラン、部分α化デンプン、糖類、ならびにこれらの組み合わせが挙げられる。結合剤の含有量は、当業者によって適宜設定され得る。
　このような成分を含有する造粒物は、固形医薬錠剤の品質を安定させるために、例えば、予め篩過することで粒径が一定範囲に制御された粒子で構成されていることが望ましい。造粒物は、例えば、目開き５００μｍの篩を通過させて粒径が整えられる。
　１つの実施態様においては、本発明の固形医薬錠剤は、上記造粒物およびアムロジピンまたはその薬学的に許容し得る塩以外に、他の添加物を含有していてもよい。このような他の添加物の例としては、当業者に周知の薬学的に許容され得る賦形剤、崩壊剤、および滑沢剤が挙げられる。他の添加剤の含有量もまた当業者によって適宜設定され得る。
　なお、他の添加物として含有されていてもよい崩壊剤の例としては、特に限定されないが、薬学的に許容され得る一般的な崩壊剤が挙げられ、例えば、クロスポビドン、カルボキシスターチナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、デンプン、部分α化デンプン、コーンスターチ、乳糖、クエン酸カルシウム、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシピロピルセルロース、クロスカルメロース、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルメロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ならびにこれらの組み合わせが挙げられる。
　さらに、本発明の固形医薬錠剤では、このアトルバスタチン、その塩、またはその水和物とアムロジピンまたはその薬学的に許容し得る塩との混合物が、ポリビニルアルコールおよび／またはビニルアルコール系共重合体を含有するコーティング剤でフィルムコーティングされている。ここで、本明細書中に用いられる用語「コーティング剤」とは、当該技術分野一般に使用される錠剤をコーティングするための組成物であって、コーティングに使用する前の状態が、液体状のもの、固形状のもの、ペースト状のもの、これらの組み合わせ等でなる任意の形態を有するものを総称していう。
　コーティング剤に含有されるポリビニルアルコールおよび／またはビニルアルコール系共重合体の例としては、ポリビニルアルコール－アクリル酸－メタクリル酸メチル共重合体、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール－ポリエチレングリコールグラフト共重合体およびそれらの組み合わせが挙げられる。ポリビニルアルコール－アクリル酸－メタクリル酸メチル共重合体が好ましい。
　さらに、このコーティング剤は、好ましくは着色剤を含有する。
　コーティング剤に含有される着色剤の例としては、食用黄色５号、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄（赤色）、オレンジエッセンス、褐色酸化鉄、カラメル、軽質無水ケイ酸、食用青色５号、食用黄色４号、食用黄色４号アルミニウムレーキ、食用赤色２号、食用赤色３号、食用赤色１０２号、食用青色２号、タルク、フルオレセインナトリウム、緑茶末、ビタミンＣ、食用レーキ色素、カロチノイド系色素、フラボノイド系色素、キノン系色素ならびにこれらの組み合わせが挙げられる。使用される着色剤の量は、コーティング剤の質量全体に対して、好ましくは０．５質量％～５．０質量％、より好ましくは０．８質量％～３．５質量％である。着色剤の含有量が０．５質量％未満では、フィルムコーティングによって内包されるアトルバスタチン、その塩、またはその水和物とアムロジピンまたはその薬学的に許容し得る塩の分解を充分に抑制できず、不要な類縁物質の生成を促し得る。着色剤の含有量が５．０質量％を上回っても、固形医薬錠剤自体の当該類縁物質の生成の抑制には大きな変化は見られず、むしろ高濃度の着色剤の使用は１日摂取許容量（ＡＤＩ）を超える恐れがある。
　コーティング剤は、必要に応じて、薬学的に許容され得る第三成分（例えば、酸化チタンなどの顔料および滑沢剤）を含有していてもよい。当該第三成分の種類および含有量は当業者によって適宜選択され得る。
　本発明において、上記アトルバスタチンとアムロジピンとの混合物をフィルムコーティングするのに必要なコーティング剤の量は、服用後の体内において、有効成分であるアトルバスタチン、その塩、またはその水和物およびアムロジピンまたはその薬学的に許容し得る塩の放出性を阻害せず、制御し得るような量で当業者が任意に設定することができる。使用され得るコーティング剤の量は、固形医薬錠剤の質量全体に対して、例えば１質量％～１０質量％である。
　本発明の固形医薬錠剤は、円盤状、レンズ状、キャプレット状などの任意の形態を有していてもよい。
（医薬錠剤の製造方法）
　次に、本発明の固形医薬錠剤の製造方法の一例について説明する。
　本発明の製造方法では、まず、アトルバスタチン、その塩、またはその水和物を含む造粒物の造粒が行われる。
　この造粒にあたっては、例えば、上記アトルバスタチン、その塩、またはその水和物と、金属塩、賦形剤、崩壊剤、結合剤等とが所定量の水または水溶液で加水混合され造粒機にて所定の大きさに整えられる。その後粒子は適宜乾燥され、所望のメッシュで篩過することにより、粒径が整えられた造粒物を得ることができる。
　次いで、この造粒物とアムロジピンまたはその薬学的に許容し得る塩とが、必要に応じて他の添加剤とともに混合され、一緒に打錠して素錠の形態に加工される。
　打錠は、当該分野において周知な打錠機を用いることができる。打錠にあたり、得られる素錠の径やその厚み等の条件は、当業者によって適宜選択され得る。
　その後、素錠は、必要に応じて着色剤を含有するポリビニルアルコールおよび／またはビニルアルコール系共重合体を含有するコーティング剤でフィルムコーティングされる。
　本発明において採用されるコーティング方法は、特に限定されないが、例えば、当該分野において周知なコーティング剤を水などの溶媒に溶解または分散させてコーティング液を調製し、得られたコーティング液を素錠にスプレーコートすることによって行うことができる。
　このようにして、本発明の固形医薬錠剤を製造することができる。
　以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により限定されるものではない。
（実施例１）
　アトルバスタチンカルシウム水和物６５．０４ｇ、沈降炭酸カルシウム４０８．０ｇ、結晶セルロース２２２．９６ｇ、部分α化デンプン１８０．０ｇ、クロスカルメロースナトリウム３６．０ｇおよびヒドロキシプロピルセルロース２４．０ｇを高速攪拌造粒装置（（株）パウレック製ＶＧ０５）に投入し、さらに精製水３６０．０ｇを加えて造粒した。得られた造粒物９３６．０ｇを流動層造粒乾燥機（（株）パウレック製ＦＤ－ＭＰ－０１Ｄ）で乾燥後、５００μｍの篩により篩過した。その後、この篩過した造粒物９３６．０ｇに、さらにアムロジピンベシル酸塩４１．６４ｇ、無水リン酸水素カルシウム７２．０ｇ、結晶セルロース２１９．３６ｇ、部分α化デンプン１４４．０ｇ、クロスカルメロースナトリウム１８．０ｇおよびステアリン酸マグネシウム９．０ｇを添加・混合し、ロータリー打錠機（（株）菊水製作所製ＶＩＲＧ０５１２ＳＳ１ＡＹ）にて打錠圧６ｋＮで直径６．５ｍｍに打錠して、総量１４４０ｇの素錠を製造した。
　この素錠１２０ｇに、プラセボ錠（実薬を含まない錠剤）約４８０ｇを混合してフィルムコーティング機（フロイント産業（株）製ＨＣＴ－３０Ｎ）へ投入した。一方で、ＰＯＶＡＣＯＡＴ（登録商標）（大同化成工業（株）製ポリビニルアルコール－アクリル酸－メタクリル酸メチル共重合体）１５．０ｇ、タルク１５．０ｇ、を、精製水１６２．０ｇとエタノール１８．０ｇの混合溶媒に溶解させて、コーティング液（固形分濃度１４．３％ｗ/ｗ）を調製した。その後、この素錠およびプラセボ錠に、このコーティング液をフィルムコーティング機内で噴霧し、そして乾燥させた。得られた錠剤から実薬入りの錠剤のみを選別し、総量１２３．０ｇ（１錠あたり１２３．０ｍｇ）の固形医薬錠剤を得た。
（実施例２）
　表１に示されるように、実施例１と同様にして得られた素錠１２０ｇに、プラセボ錠（実薬を含まない錠剤）約４８０ｇを混合してフィルムコーティング機（フロイント産業（株）製ＨＣＴ－３０Ｎ）へ投入した。一方で、酸化チタン１．０ｇを加えたこと以外は実施例１と同様にして、コーティング液（固形分濃度１４．７％ｗ/ｗ）を調製した。その後、この素錠およびプラセボ錠に、このコーティング液をフィルムコーティング機内で噴霧し、そして乾燥させた。得られた錠剤から実薬入りの錠剤のみを選別し、総量１２３．１ｇ（１錠あたり１２３．１ｍｇ）の固形医薬錠剤を得た。
（実施例３）
　表１に示されるように、実施例１と同様にして得られた素錠１２０ｇに、プラセボ錠（実薬を含まない錠剤）約４８０ｇを混合してフィルムコーティング機（フロイント産業（株）製ＨＣＴ－３０Ｎ）へ投入した。一方で、食用黄色５号０．３ｇを加えたこと以外は実施例１と同様にして、コーティング液（固形分濃度１４．４％ｗ/ｗ）を調製した。その後、この素錠およびプラセボ錠に、このコーティング液をフィルムコーティング機内で噴霧し、そして乾燥させた。得られた錠剤から実薬入りの錠剤のみを選別し、総量１２３．０３ｇ（１錠あたり１２３．０３ｍｇ）の固形医薬錠剤を得た。
（実施例４）
　表１に示されるように、実施例１と同様にして得られた素錠１２０ｇに、プラセボ錠（実薬を含まない錠剤）約４８０ｇを混合してフィルムコーティング機（フロイント産業（株）製ＨＣＴ－３０Ｎ）へ投入した。一方で、黄色三二酸化鉄１．０ｇを加えたこと以外は実施例１と同様にして、コーティング液（固形分濃度１４．７％ｗ/ｗ）を調製した。その後、この素錠およびプラセボ錠に、このコーティング液をフィルムコーティング機内で噴霧し、そして乾燥させた。得られた錠剤から実薬入りの錠剤のみを選別し、総量１２３．１ｇ（１錠あたり１２３．１ｍｇ）の固形医薬錠剤を得た。
（実施例５）
　表１に示されるように、実施例１と同様にして得られた素錠１２０ｇに、プラセボ錠（実薬を含まない錠剤）約４８０ｇを混合してフィルムコーティング機（フロイント産業（株）製ＨＣＴ－３０Ｎ）へ投入した。一方で、三二酸化鉄１．０ｇを加えたこと以外は実施例１と同様にして、コーティング液（固形分濃度１４．７％ｗ/ｗ）を調製した。その後、この素錠およびプラセボ錠に、このコーティング液をフィルムコーティング機内で噴霧し、そして乾燥させた。得られた錠剤から実薬入りの錠剤のみを選別し、総量１２３．１ｇ（１錠あたり１２３．１ｍｇ）の固形医薬錠剤を得た。
（比較例１）
　表１に示されるように、実施例１と同様にして得られた素錠６０ｇに、プラセボ錠（実薬を含まない錠剤）約５４０ｇを混合してフィルムコーティング機（フロイント産業（株）製ＨＣＴ－３０Ｎ）へ投入した。一方で、ヒプロメロース２２．５ｇ、マクロゴール６０００（三洋化成工業株式会社製ポリエチレングリコール）３．０ｇ、タルク１．５ｇ、酸化チタン３．０ｇを、精製水３００．０ｇに溶解させて、コーティング液（固形分濃度９．１％ｗ/ｗ）を調製した。その後、この素錠およびプラセボ錠に、このコーティング液をフィルムコーティング機内で噴霧し、そして乾燥させた。得られた錠剤から実薬入りの錠剤のみを選別し、総量１２３．０ｇ（１錠あたり１２３．０ｍｇ）の固形医薬錠剤を得た。
（比較例２）
　表１に示されるように、実施例１と同様にして得られた素錠６０ｇに、プラセボ錠（実薬を含まない錠剤）約５４０ｇを混合してフィルムコーティング機（フロイント産業（株）製ＨＣＴ－３０Ｎ）へ投入した。一方で、部分けん化したポリビニルアルコール２２．５ｇ、マクロゴール６０００（三洋化成工業株式会社製ポリエチレングリコール）（３．０ｇ）、タルク１．５ｇ、酸化チタン３．０ｇを、精製水３００．０ｇに溶解させて、コーティング液（固形分濃度９．１％ｗ/ｗ）を調製した。その後、この素錠およびプラセボ錠に、このコーティング液をフィルムコーティング機内で噴霧し、そして乾燥させた。得られた錠剤から実薬入りの錠剤のみを選別し、総量１２３．０ｇ（１錠あたり１２３．０ｍｇ）の固形医薬錠剤を得た。
（比較例３）
　表１に示されるように、実施例１と同様にして得られた素錠について、フィルムコートを施さず、そのままの形態として、総量１２０．０ｇ（１錠あたり１２０．０ｍｇ）の固形医薬錠剤を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
（試験例１：固形医薬錠剤の熱安定性評価）
　実施例１、および比較例１～３で製造した直後の錠剤をそれぞれアルミニウム袋に入れて密封し、この袋を温度６０℃、湿度７５％の環境下にて１４日間保存した。
　保存開始時、保存開始から７日目および１４日目の各錠剤について、アトルバスタチンカルシウム水和物の分解産物であるアトルバスタチン類縁物質およびアムロジピンベシル酸塩の分解産物であるアムロジピン類縁物質の合計量を、それぞれＨＰＬＣにて定量した。結果を表３および図１に示す。なお、ＨＰＬＣ分析条件は以下の通りであった。
　（ＨＰＬＣ分析条件）
　カラム：内径４．６ｍｍ、長さ２５ｃｍのステンレス管に、粒径５μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填して作製した：
・溶媒：（移動相Ａ）クエン酸一水和物１０．５ｇを水９００ｍＬに溶かした液に、アンモニア水を加えてｐＨ５．０に調整した後、水を加えて１０００ｍＬとした。この液４００ｍＬにアセトニトリル１００ｍＬ及びテトラヒドロフラン１００ｍＬを加えて調製した。
　　　　（移動相Ｂ）アセトニトリル／テトラヒドロフランの１：１（容積比）混合溶液を調製した。
・送液：移動相Ａおよび移動相Ｂの混合比を下記表２のように濃度勾配を制御して送液した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
  
　表３および図１に示すように、フィルムコーティング剤としてポリビニルアルコール－アクリル酸－メタクリル酸メチル共重合体を用い、ポリエチレングリコールを用いなかった実施例１と、他のフィルムコーティング剤（ヒプロメロース、または部分けん化したポリビニルアルコール）、あるいはポリエチレングリコールを用いた比較例１および２について、７日間保存後および１４日間保存後の類縁物質含有率を比較すると、いずれの段階においても実施例１の錠剤が比較例１および２のものより低く、フィルムコーティングを施していない素錠のままの比較例３と遜色ない程度に、低い類縁物質含有率を示していたことがわかる。
（試験例２：固形医薬錠剤の光安定性評価）
　実施例１～５および比較例３で得られた錠剤について、それぞれ製造した直後の錠剤を蓋をせず開放にしたシャーレに入れ、このシャーレを光安定性試験器（ナガノサイエンス株式会社製ＬＴＢ－１８０Ｃ）に入れて、照度２０００ルクスで、光照射量が累積６０万ルクス・ｈｒになるまで光照射した。
　光照射開始時、光照射開始から光照射量累積３０万ルクス・ｈｒおよび累積６０万ルクス・ｈｒの各錠剤について、アトルバスタチンカルシウム水和物の分解産物であるアトルバスタチン類縁物質およびアムロジピンベシル酸塩の分解産物であるアムロジピン類縁物質の合計量を、それぞれＨＰＬＣにて定量した。結果を表４および図２に示す。なお、ＨＰＬＣ分析条件は試験例１と同様であった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　表４および図２に示すように、フィルムコーティングされた実施例１～５の錠剤は、いずれも、フィルムコートされない比較例３の錠剤よりも低い類縁物質含有率を示した。また、フィルムコーティング剤に着色剤を処方した実施例２～５の錠剤では、いずれも、フィルムコートされない比較例３の錠剤、およびフィルムコーティング剤に着色剤を含まない実施例１の錠剤よりもさらに低い類縁物質含有率を示したことがわかる。
　このことから、実施例１～５でコーティング剤として使用したポリビニルアルコール－アクリル酸－メタクリル酸メチル共重合体、当該コーティング剤に含有させた酸化チタン、食用黄色５号、黄色三二酸化鉄、および三二酸化鉄のような着色剤が、本発明の錠剤において当該類縁物質の生成抑制に有効であることがわかる。
（試験例３：固形医薬錠剤の熱安定性評価）
　実施例１～４で製造した直後の錠剤をそれぞれアルミニウム袋に入れて密封し、この袋を温度６０℃、湿度７５％の環境下にて１４日間保存した。
　保存開始時、保存開始から７日目および１４日目の各錠剤について、アトルバスタチンカルシウム水和物の分解産物であるアトルバスタチン類縁物質およびアムロジピンベシル酸塩の分解産物であるアムロジピン類縁物質の合計量を、それぞれＨＰＬＣにて定量した。結果を表５および図３に示す。なお、ＨＰＬＣ分析条件は試験例１と同様であった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
　表５および図３に示すように、フィルムコーティング剤として着色剤を処方した実施例２～４の錠剤もまた、フィルムコーティング剤として着色剤を含まない実施例１の錠剤と比較して遜色ない程度の低い類縁物質含有率を示していたことがわかる。また、実施例２～４の錠剤のように、コーティング剤に着色剤を含有させたとしても、得られる錠剤の熱安定性に悪影響を及ぼさないことがわかる。
　以上のことから、本発明の固形医薬錠剤では、当該アトルバスタチン類およびアムロジピン類の安定性がともに向上することがわかる。
　本発明によれば、例えば、高脂血症用剤として有用なアトルバスタチンカルシウム水和物と、降圧剤として有用なアムロジピンベシル酸塩の２種類の有効成分を含有し、かつ分解による類縁物質の生成が低減された、安定性に優れた固形医薬錠剤を提供することができる。

Claims (7)

  1. 　アトルバスタチン、その塩、またはその水和物およびアムロジピンまたはその薬学的に許容し得る塩を含有する固形医薬錠剤であって、
    　アトルバスタチン、その塩、またはその水和物とアムロジピンまたはその薬学的に許容し得る塩との混合物が、ポリビニルアルコールおよび／またはビニルアルコール系共重合体を含有するコーティング剤でフィルムコーティングされている、錠剤。
  2. 　前記ポリビニルアルコールおよび／またはビニルアルコール系共重合体が、ポリビニルアルコール－アクリル酸－メタクリル酸メチル共重合体である、請求項１に記載の固形医薬錠剤。
  3. 　前記コーティング剤が、酸化チタン、食用黄色５号、黄色三二酸化鉄、および三二酸化鉄よりなる群から選ばれる少なくとも１つの着色剤を含有する、請求項１または２に記載の固形医薬錠剤。
  4. 　前記アトルバスタチン、その塩、またはその水和物とアムロジピンまたはその薬学的に許容し得る塩との混合物が、該アトルバスタチン、その塩、またはその水和物を含有する造粒物と、該アムロジピンまたはその薬学的に許容し得る塩との混合物である、請求項１から３のいずれか一項に記載の固形医薬錠剤。
  5. 　固形医薬錠剤の製造方法であって、
    　アトルバスタチン、その塩、またはその水和物を含む造粒物を得る工程；
    　該造粒物とアムロジピンまたはその薬学的に許容し得る塩とを混合し、一緒に打錠して素錠を得る工程；
    および
    　該素錠を、ポリビニルアルコールおよび／またはビニルアルコール系共重合体を含有するコーティング剤でフィルムコーティングする工程；
    　を包含する、方法。
  6. 　前記ポリビニルアルコールおよび／またはビニルアルコール系共重合体が、ポリビニルアルコール－アクリル酸－メタクリル酸メチル共重合体である、請求項５に記載の方法。
  7. 　前記コーティング剤が、酸化チタン、食用黄色５号、黄色三二酸化鉄、および三二酸化鉄よりなる群から選ばれる少なくとも１つの着色剤を含有する、請求項５または６に記載の方法。
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