[go: up one dir, main page]

WO2014081338A1 - Лекарственное средство в форме ородисперсной таблетки и способ получения лекарственного средства - Google Patents

Лекарственное средство в форме ородисперсной таблетки и способ получения лекарственного средства Download PDF

Info

Publication number
WO2014081338A1
WO2014081338A1 PCT/RU2013/000929 RU2013000929W WO2014081338A1 WO 2014081338 A1 WO2014081338 A1 WO 2014081338A1 RU 2013000929 W RU2013000929 W RU 2013000929W WO 2014081338 A1 WO2014081338 A1 WO 2014081338A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
diclofenac
potassium
crospovidone
aspartame
polyvinylpyrrolidone
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/RU2013/000929
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Максим Эдуардович ЗАПОЛЬСКИЙ
Аллан Герович БЕНИАШВИЛИ
Маргарита Алексеевна МОРОЗОВА
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Individual
Original Assignee
Individual
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Individual filed Critical Individual
Publication of WO2014081338A1 publication Critical patent/WO2014081338A1/ru
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Definitions

  • the invention relates to the field of pharmaceuticals and medicine, in particular to agents used in various spastic conditions of the gastrointestinal tract and pancreaticobiliary system, especially with irritable bowel syndrome (IBS) and methods for their preparation.
  • IBS irritable bowel syndrome
  • IBS Irritable bowel syndrome
  • IBS central nervous system
  • IBS Infrared bowel syndrome, both the small and large intestines exhibit increased reactivity in the form of intestinal cramping, slowing down or accelerating the motility of various irritants, including drugs and even food. Patients are prone to depression, anxiety, carcinophobia, they often respond more actively to stress. Borderline neuropsychiatric disorders are found in 75% of patients with IBS. Thus, the leading factors in the pathogenesis of IBS are given to the following factors: psychological, impaired motility and visceral sensitivity, changes in the chemical composition of intestinal contents.
  • Hyoscine butyl bromide was created in Germany in 1951. It is highly selective for Ml and MH subtypes of receptors, which are most found in the upper gastrointestinal tract, gall bladder, and biliary ducts, which determines its frequent use in this pathology.
  • RF patent 2424793 relates to a pharmaceutical composition in the form of a food film for oral administration, where the food film includes diclofenac in the form of free acid or diclofenac resinate in an amount of from 10 to 50 wt.% And a film-forming polymer in an amount of from 10 to 80 wt.% In the calculation on the dry weight of the resulting food film.
  • the composition contains from 10 to 50 mg of diclofenac in a dissolved or uniformly dispersed state, while the food film has a thickness of 20-250 microns.
  • the invention provides for the rapid decomposition of food film in the patient's oral cavity in less than 20 seconds.
  • Patent RU 2242968 C2 is known, which relates to a fast-dispersing solid dosage form which dissolves in the oral cavity within sixty (60), more preferably thirty (30), most preferably ten (10) seconds.
  • a matrix modified starch is used, and hyoscine butyl bromide may be selected as the active substance.
  • the orodispersible tablet disintegrates into easily swallowed small particles within a few tens of seconds after ingestion.
  • oral dispersion provides faster absorption by the body compared with swallowed forms due to the increase in the area of exchange with physiological fluids.
  • the patent of the Russian Federation 2317812 is known, which discloses an orodisperse solid dosage form containing homogeneous granules of lactose and starch obtained by drying by co-spraying.
  • a variety of pharmacologically active substances can be included as an active principle.
  • these excipients may have a negative effect when used with irritable bowel syndrome.
  • Levsin sublingual tablets containing as of the active principle, belladonna alkaloids, and as auxiliary substances, lactose, magnesium stearate, stearic acid, mannitol, starch and dye, which can be used in various spastic conditions, including irritable bowel syndrome. and method for their preparation
  • the objective of the present invention is to develop a composition and method of an effective dosage form that can be used in various spastic conditions of the gastrointestinal tract and pancreatic-biliary system, especially with irritable bowel syndrome (IBS).
  • IBS irritable bowel syndrome
  • a new drug in the form of an orodispersed tablet containing a combination of hyoscine butyl bromide and diclofenac or its sodium salt in combination with an ion-exchange resin (1: 2), as well as a method for producing this drug, characterized in that mannitol and silicon dioxide are mixed anhydrous, 20% solution of polyvinylpyrrolidone K 30, granulate the mixture by spraying in a fluidized bed, separately mix previously the resulting complex of Diclofenac or diclofenac sodium with potassium polacryllin, hyoscine butyl bromide, Crospovidone, aspartame and flavoring, combine the resulting mixtures and mix until a homogeneous state is obtained, followed by tablet compression method, including preliminary compression with a force of 2-3 kN and final compression with force 8-10 kN.
  • the proposed tool has the following composition, wt.%:
  • Flavoring additive 2.83-3.57
  • Orodispersed tablets are white, round, uncovered, flat tablets with a beveled edge.
  • Preferred dosages of the active principle are per tablet: Hyoscine butyl bromide 1-50.0 mg
  • Potassium Polacrillin (PP) is a monofunctional minimally cross-linked carboxylic acid exchange resin obtained by co-polymerization of methacrylic acid with divinylbenzene and subsequently neutralized with potassium hydroxide:
  • PP is an effective disintegrating agent in a low concentration in various formulations in the form of tablets, including many hydrophobic formulations, where standard disintegrating agents are not very effective.
  • the claimed composition it is used to obtain a complex with diclofenac or its diclofenac sodium salt resinate.
  • Mannitol has an additional stabilizing effect on the composition.
  • Aspartame sugar substitute is used in this form as a digestible low-calorie sweetener, providing, in combination with other components, acceptable palatability.
  • the optimal combination of two types of polyvinylpyrrolidone - Crospovidone and Polyvinylpyrrolidone K 30 was also selected. This combination provides the required compressibility, stability, and also affects the taste of the tablets.
  • flavoring additive you can enter food acceptable additives, such as lemon, tangerine, blueberry, peppermint, etc., preferably dry mint.
  • Anhydrous colloidal silicon dioxide was introduced into the composition as an antifriction and dispersing component, for example, Aerosil 200 brand dioxide can be used.
  • a method of producing tablets is as follows: Mannitol, silicon dioxide, colloidal anhydrous, 20% solution of polyvinylpyrrolidone K 30 are mixed, the mixture is granulated by spraying in a fluidized bed. Separately mix the pre-obtained complex of Diclofenac or diclofenac sodium with potassium polacrilin (Diclofenac resinate or diclofenac resinate) taken at a ratio of 1: 2, with hyoscine butyl bromide, crospovidone, aspartame and flavoring.
  • the mixture is tabletted by the compression method in two stages: preliminary compression with a force of 2-3 kN and final compression with a force of 8-10 kN.
  • the hardness of the tablets is 25-44 N.
  • Stage A Granulation Weighing and sieving fillers for the granulation process:
  • All suspended material is sieved through a 40 mesh strainer.
  • the fluidized bed granulator is preheated before filling the mixture and before spraying the solution of the sprayed material to begin to flow the mixture of Mannitol and Aerosil 200 for at least 3 minutes.
  • the moisture content in the granulate is between 1.0 and 3.0%.
  • Stage B obtaining the Complex Diclofenac Sodium Resinate
  • the Diclofenac Sodium - Resin complex will be stabilized, and a pop-up liquid will be present on the upper layer of the paste. Drain pop-up liquid.
  • the paste is dried at a temperature of 60 ° C for 30 minutes or until the loss upon drying is NMT 3.0%.
  • Crospovidone (6.08 kg)
  • the method used to produce tablets is compression using a SMART Kilian 250 rotary tablet press. Compression is carried out in two stages: pre-compression and final compression. Conditions: the main compression force is 8-10 kN, the preliminary compression force is 2-3 kN. The hardness of the tablets is 40 N.
  • IBS irritable bowel syndrome
  • 21 patients were diagnosed with IBS with a predominance of pain and flatulence, 16 - with IBS with a predominance of constipation and 6 - with IBS with a predominance of diarrhea.
  • a colonoscopy was performed; a special study was a balloon dilatation test to determine visceral hypersensitivity.
  • the intensity of the pain syndrome was evaluated by a known method using a visual analogue scale of abdominal pain and a point score.
  • the tool in example 2 was prescribed a tablet 3 times a day before meals for 2 weeks.
  • the intensity of pain abdominal syndrome decreased in 100% of patients with IBS.
  • the pain syndrome was completely stopped in 80% of patients with IBS with a predominance of constipation and in 50% of patients with a predominance of diarrhea.
  • the severity of constipation decreased by an average of 11%.
  • Tablets disintegrate in 20-30 seconds.
  • the maximum plasma concentration is reached on average after 1 hour and is approximately 4.8 ng / ml for butyl bromide hyoscine and 1.5 ⁇ g / ml for diclofenac.
  • the proposed new tool is an effective drug for the treatment of irritable bowel syndrome. Because the drug showed improved bioavailability, it It can also be successfully used for other disorders of the gastrointestinal tract and pancreaticobiliary system, in which the use of butyl bromide and diclofenac hyoscine is indicated.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение относится к области фармацевтики и медицины, а именно к средствам, используемым при различных спастических состояниях желудочно-кишечного тракта и панкреато-билиарной системы, особенно при синдроме раздраженного кишечника (СРК) и способам их получения. Лекарственное средство в форме ородисперсной таблетки, характеризующееся тем, что оно содержит комбинацию Гиосцина бутилбромида и Диклофенака или его натриевой соли в комплексе с Калия Полакрилином, при соотношении диклофенака или его натриевой соли с калия полакрилином 1:2, и фармацевтически приемлемые добавки, включающие Маннитол, Аспартам, кросповидон. Поливинилпирролидон К 30, вкусовую добавку и кремния диоксид коллоидный безводный. Таблетки имеют улучшенную биодоступность активного начала.

Description

Лекарственное средство в форме
ородисперсной таблетки и способ получения лекарственного средства Область техники
Изобретение относится к области фармацевтики и медицины, а именно к средствам, используемым при различных спастических состояниях желудочно-кишечного тракта и панкреато-билиарной системы, особенно при синдроме раздраженного кишечника (СРК) и способам их получения.
Предшествующий уровень техники
Синдром раздражённого кишечника (СРК) — функциональное заболевание кишечника, характеризуемое хронической абдоминальной болью, дискомфортом, вздутием живота и нарушениями в поведении кишечника в отсутствие каких-либо органических причин.
Распространенность СРК среди населения составляет 14— 48%. У женщин эта патология отмечается в 2— 4 раза чаще, чем у мужчин. По некоторым данным, например, ежегодно в США расходы на лечение данного заболевания составляют 2 млрд долл. У больных СРК значительно снижается трудоспособность, нарушаются сон, сексуальная активность, наблюдаются другие расстройства, мешающие нормальной жизни. До сих пор истинные причины СРК, не установлены. Считается, что СРК возникает вследствие двигательных и чувствительных нарушений кишечника. Важную роль при этом играют расстройства нормальной функции центральной нервной системы (ЦНС). У больных отмечаются аномальная кишечная моторика, нарушения процессов секреции в кишечнике, изменения висцеральной чувствительности. При СРК как тонкая, так и толстая кишка проявляют повышенную реактивность в виде кишечного спазма, замедления или ускорения моторики на воздействие различных раздражителей, включая лекарственные препараты и даже пищу. Пациенты склонны к депрессии, тревоге, канцерофобии, они нередко более активно реагируют на стресс. Пограничные нервно-психические расстройства обнаруживают у 75% больных СРК. Таким образом, в патогенезе СРК ведущее значение придается следующим факторам: психологическому, нарушению моторики и висцеральной чувствительности, изменению химического состава кишечного содержимого.
Имеется большой выбор препаратов различных фармакологических групп, которые можно применять при СРК, в частности это:
- МЗ - антихолинергические средства - гиосцина бутилбромид;
- антагонисты холецистокинина - локсиглюмид; - аналоги соматостатина;
- антагонисты 5-гидрокситриптаминаЗ (5НТЗ) - ондансетрон;
- миотропные спазмолитики (мебеверина гидрохлорид, отилония бромид и пиновериума бромид)
- регуляторы моторики кишечника (тримебутин) и др.
Гиосцина бутилбромид был создан в Германии в 1951 г. Он является высокоселективным в отношении Ml и МЗ- подтипов рецепторов, которых больше всего в верхних отделах желудочно-кишечного тракта, желчного пузыря и билиарных протоков, что определяет его частое использование при данной патологии.
В тоже время он имеет низкую системную биодоступность, что приводит к вариабельности проявлений действия при энтеральном введении.
Таким образом, нередко эффективность лечения с его помощью известных таблеток оценивается как недостаточная.
Кроме того, обычные таблетки для перорального приема не всегда удобны для пациентов - они требуют запивания водой, жевательные таблетки оказывают воздействие на зубы. У многих людей возникают осложнения в связи с необходимостью глотать обычные таблетки, которые часто имеют достаточно большой размер. Проблемы, связанные с неприятием таблеток (затрудненное дыхание, удушье, вызванное закупориванием горла), часто приводят к несоблюдению дозировки и даже к отказу от приема лекарств. Эти проблемы затрагивают, в частности, детей, людей пожилого возраста, пациентов, страдающих расстройствами глотательных рефлексов или патологиями, нарушающими слюновыделение.
Для таких групп больных разрабатываются быстродиспергируемые во рту формы.
Патент РФ 2424793 относится к фармацевтической композиции в виде пищевой пленки для перорального введения, где пищевая пленка включает диклофенак в форме свободной кислоты или резината диклофенака в количестве от 10 до 50 мас.% и пленкообразующий полимер в количестве от 10 до 80 мас.% в расчете на сухую массу полученной пищевой пленки. Композиция содержит от 10 до 50 мг диклофенака в растворенном или равномерно диспергированном состоянии, при этом пищевая пленка обладает толщиной 20-250 мкм. Изобретение обеспечивает быстрое разложение пищевой пленки в ротовой полости пациента в течение менее 20 секунд.
Известен патент RU 2242968 С2, который относится к быстродиспергирующейся твердой лекарственной форме, которая растворяется в ротовой полости в пределах шестидесяти (60), более предпочтительно тридцати (30), наиболее предпочтительно десяти (10) секунд. В качестве матрицы использован модифицированный крахмал, а в качестве активного вещества может быть выбран гиосцин бутилбромид.
Еще одним новым направлением в разработке быстродиспергируемых таблеток являются ородиспергируемые таблетки.
Благодаря быстрому разрушению, которое становится возможным в присутствии слюны, ородиспергируемая таблетка в течение нескольких десятков секунд после приема распадается на легко проглатываемые мелкие частицы. В случае формы с мгновенным высвобождением активного вещества оральная дисперсия обеспечивает более быстрое усвоение организмом по сравнению с проглатываемыми формами благодаря увеличению площади обмена с физиологическими жидкостями.
Например, известен патент РФ 2317812, раскрывающий ородисперсную твердую лекарственную форму, содержащую однородные гранулы из лактозы и крахмала, полученные сушкой при совместном распылении. В качестве активного начала могут быть включены самые различные фармакологически активные вещества. Однако данные наполнители могут оказать негативное действие в случае использования при синдроме раздраженного кишечника.
В качестве ближайшего аналога могут быть указаны таблетки сублингвальные Levsin, содержащие в качестве активного начала алкалоиды белладонны, а в качестве вспомогательных веществ- лактозу, стеарат магния, стеариновую кислоту, маннитол, крахмал и краситель, которые могут быть использованы при различных спастических состояниях, в том числе при синдроме раздраженного кишечника. и способ их получения
(http://www.medapharma.us/products/pi/LevsinSLTablets_PI.pdf).
Раскрытие изобретения
Задача настоящего изобретения - разработать состав и способ эффективной лекарственной формы, которая может быть использована при различных спастических состояниях желудочно-кишечного тракта и панкреато-билиарной системы, особенно при синдроме раздраженного кишечника (СРК).
Поставленная задача решается новым лекарственным средством в форме ородисперсной таблетки, содержащим комбинацию гиосцина бутилбромида и диклофенака или его натриевой соли в комплексе с ионообменной смолой (1 :2), а также способом получения данного лекарственного средства, характеризующимся тем, что смешивают маннитол, Кремния диоксид коллоидный безводный, 20% раствор поливинилпирролидона К 30, гранулируют смесь распылением в псевдоожижженом слое, отдельно смешивают предварительно полученный комплекс Диклофенака или диклофенака натрия с калия полакриллином, гиосцина бутилбромид, Кросповидон, аспартам и вкусовую добавку, объединяют полученные смеси и перемешивают до получения гомогенного состояния, с последующим таблетированием методом компрессия, включающим предварительную компрессию с силой 2-3 кН и окончательную компрессию с силой 8-10 кН.
Предложенное средство имеет следующий состав, масс.%:
Гиосцин бутилбромид 3.7-4.3
Комплекс диклофенака или
диклофенак натрия с калия
полакриллином 58.0- 63.0
Маннитол 13.11-14.49
Аспартам 9.0-10.5
Кросповидон 6.08-6.72
Поливинилпирролидон К 30 1.9-2.1
Вкусовая добавка 2.83-3.57
Кремния диоксид коллоидный
безводный 0.38-0.42
Ородисперсные таблетки представляют собой белые округлые, непокрытые, плоские таблетки со скошенным краем.
Предпочтительные дозировки активного начала составляют на таблетку: Гиосцин бутилбромида 1- 50.0 мг
Диклофенака 2- 200 мг
Калия Полакриллин (РР) является монофункциональной минимально поперечно связанной карбоксильной кислотно- обменной смолой, полученной со-полимеризацией метакриловой кислоты с дивинилбензеном и в последующем нейтрализованной гидроксидом калия:
Figure imgf000009_0001
РР - эффективный агент, вызывающий дезинтеграцию, в низкой концентрации в различных препаратах в форме таблеток, включающих многие гидрофобные составы, где стандартные дезинтегрирующие агенты мало эффективны.
В заявленной композиции он используется для получения комплекса с диклофенаком или его натриевой соли- резината диклофенака.
Маннитол оказывает дополнительное стабилизирующее действие на состав. Заменитель сахара Аспартам используется в данной форме как усваиваемый низкокаллорийный подсластитель, обеспечивая в сочетании с другими компонентами приемлемые вкусовые качества.
В предлагаемой композиции выбрано также оптимальное сочетание двух видов поливинилпирролидона - Кросповидона и Поливинилпирролидона К 30. Указанное сочетание обеспечивает требуемую прессуемость, стабильность, и также влияет на вкусовые качества таблеток.
В качестве вкусовой добавки можно вводить пищевые приемлемые добавки, например лимонную, мандариновую, черничную, мятную и др., предпочтительно - сухую мяту.
В качестве антифрикционного и диспергирующего компонента в состав введен кремния диоксид коллоидный безводный, например, может быть использован диоксид марки Аэросил 200.
Технический результат: повышение био доступности и соответственно снижение вариабельности действия.
Способ получения таблеток заключается в следующем: Смешивают маннитол, кремния диоксид коллоидный безводный, 20% раствор поливинилпирролидона К 30, гранулируют смесь распылением в псевдоожижженом слое. Отдельно смешивают предварительно полученный комплекс Диклофенака или диклофенака натрия с калия полакриллином (Резинат Диклофенака или резинат диклофенака натрия), взятых при соотношении 1 :2, с гиосцина бутилбромидом, кросповидоном, аспартамом и вкусовой добавкой.
Объединяют полученные смеси и перемешивают до получения гомогенного состояния. Таблетируют смесь методом компрессия в две стадии: предварительная компрессия с силой 2-3 кН и окончательная компрессия с силой 8-10 кН. Твердость таблеток составляет 25-44 Н.
Лучший пример осуществления изобретения
Примеры осуществления изобретения.
Пример 1.
Гиосцин бутилбромид 3.7
Комплекс диклофенака или
диклофенак натрия с калия
полакриллином 63.0
Маннитол 13.11
Аспартам 9,0
Кросповидон 6.08
Поливинилпирролид! 1.9
Вкусовая добавка 2.83
Аэросил 200 0.38
Стадия А: Грануляция Взвешивание и просеивание наполнителей для процесса грануляции:
Маннитол (13.11 кг)
Аэросил 200 (0.38 кг)
Поливинилпирролидон К 30 (PVP К 30) (1.9 кг)
Весь взвешенный материал просеивается через решетчатый фильтр 40 меш. Гранулятор с псевдоожиженным слоем предварительно нагревают перед заполнением смеси и перед началом распыления раствора распыляемого материала для приобретения текучести смеси Маннитола и Аэросила 200 по крайней мере, в течение 3 минут.
Получение 20% раствора PVP К 30 с использованием очищенной дистиллированной воды согласно стандарту Европейской Фармакопеи.
Распыление раствора распыляемого материала в емкость гранулятора с псевдоожиженным слоем. Содержание влаги в грануляте составляет между 1,0 и 3,0 %.
Стадия В: получение Комплекса Резината Диклофенака Натрия
Взвешивают и просеивают Диклофенака Натрия (21.0 кг) и Калия Полакриллина (42.0 кг). В теплую очищенную дистиллированную воду (температура от 35°С до 40°С) медленно добавляют просеянный Калия Полакриллин к вышеупомянутой дистиллированной воде при размешивании и продолжают размешивание в течение 2 часов. Медленно добавляют Диклофенак Натрия к вышеупомянутому раствору смолы при размешивании. рН фактор раствора Диклофенак Натрия - Смола должен составлять 5-6.
Перемешивают 2 часа при температуре между 35°С и
40°С.
Оставляют смесь на ночь. Комплекс Диклофенак Натрия - Смола будет стабилизирован, а на верхнем слое пасты будет присутствовать всплывающая жидкость. Слить всплывающую жидкость. Пасту высушивают при температуре 60°С в течение 30 минут или пока потеря при высыхании не составит NMT 3,0 %.
Химическая реакция Комплекса Диклофенак Натрия - Резинат показана:
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000013_0002
Калия Полакрилин Диклофенак Натрия
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000014_0002
Комплекс Резината Диклофенака Натрия
Стадия С: Заключительное смешивание
Взвешивание и просеивание активных веществ и остальной части наполнителей:
Комплекс Диклофенака Натрия с Калия Полакриллином, гиосцин бутилбромид (3,7 кг)
Кросповидон (6,08 кг)
Аспартам ( 9 кг)
Сухая Мятная вкусовая добавка (2,83 кг)
Все взвешенные материалы просеивают через решетчатый фильтр 40 меш. Смешивают Кросповидон, аспартам, Сухую Мятную вкусовую добавку, Комплекс Резината Диклофенака Натрия и Гиосцин бутилбромида с гранулами Стадии А в блендере 50 минут таким образом, чтобы была получена гомогенная порошкообразная смесь. Стадия D: Таблетирование
Способ, используемый для получения таблеток - это компрессия поворотным таблеточным прессом SMART Kilian 250. Компрессия осуществляется в две стадии: предварительная компрессия и окончательная компрессия. Условия: сила основной компрессии составляет 8-10 кН, сила предварительной компрессии - 2-3 кН. Твердость таблеток составляет 40 Н.
Пример 2.
Гиосцин бутилбромид 4.0
Комплекс диклофенака или
диклофенак натрия с калия
полакриллином 60.0
Маннитол 13.8
Аспартам 10.0
Кросповидон 6.4
Поливинилпирролидон К 30 2.0
Вкусовая добавка 3.4
Кремния диоксид коллоидный
безводный 0.4 Пример 3.
Гиосцин бутилбромид 4.3
Комплекс диклофенака или
диклофенак натрия с калия
полакриллином 58.0
Маннитол 14.49
Аспартам 10.5
Кросповидон 6.72
Поливинилпирролидон К 30 2.0
Вкусовая добавка 3.57
Кремния диоксид коллоидный
безводный 0.42
Пример 4.
Изучение влияния на динамику симптомов болезни и висцеральную чувствительность у больных с синдромом раздраженного кишечника (СРК).
Материал и методы.
В исследовании приняли участие 43 пациентов, которым был выставлен диагноз СРК в соответствии с Римскими критериями III: у 21 больных диагностирован СРК с преобладанием боли и метеоризма, у 16 - СРК с преобладанием запоров и у 6 - СРК с преобладанием диареи. Всем больным до и после терапии предложенным средством проводили колоноскопию, специальное исследование -баллонно- дилатационный тест для определения висцеральной гиперчувствительности. У пациентов оценивали интенсивность болевого синдрома известным методом- с помощью визуально- аналоговой шкалы абдоминальной боли и бальной оценки . Средство по примеру 2 назначали по таблетке 3 раза в сутки перед едой в течение 2 недель. Интенсивность болевого абдоминального синдрома уменьшилась у 100% больных СРК. Полностью купирован болевой синдром у 80% больных СРК с преобладанием запоров и у 50% больных с преобладанием диареи. Тяжесть запоров снизилась в среднем на 11%. Практически 90 % пациентов отмечали улучшения- умеренно выраженный метеоризм или практически не выраженный.
Таблетки распадаются за 20-30 секунд. Максимальная концентрация в плазме достигается в среднем через 1 час и составляет приблизительно 4,8 нг/мл для гиосцина бутилбромида и 1,5 мкг/мл - для диклофенака. Промышленная применимость
Предложенное новое средство является эффективным препаратом для лечения синдрома раздраженной кишки. Поскольку препарат показал улучшенную биодоступность, он может также успешно применяться при других нарушениях работы желудочно-кишечного тракта и панкреато-билиарной системы, при которых показано использование гиосцина бутилбромида и диклофенака.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Лекарственное средство в форме ородисперсной таблетки, характеризующееся тем, что оно содержит комбинацию Гиосцина бутилбромида и Диклофенака или его натриевой соли в комплексе с Калия Полакриллином, при соотношении диклофенака или его натриевой соли с калия полакриллином 1 :2, и фармацевтически приемлемые добавки, включающие Маннитол, Аспартам, кросповидон, Поливинилпирролидон К 30, вкусовую добавку и кремния диоксид коллоидный безводный при следующем содержании компонентов, масс.%:
Гиосцин бутилбромид 3.7-4.3
Комплекс диклофенака или
диклофенак натрия с калия
полакриллином 58.0- 63.0
Маннитол 13.11-14.49
Аспартам 9.0-10.5
Кросповидон 6.08-6.72
Поливинилпирролидон К 30 1.9-2.1
Вкусовая добавка 2.83-3.57
Кремния диоксид коллоидный
безводный 0.38-0.42
2. Способ получения лекарственного средства по п. 1, характеризующийся тем, что смешивают маннитол, Кремния диоксид коллоидный безводный, 20% раствор поливинилпирролидона К 30, гранулируют смесь распылением в псевдоожижженом слое, отдельно смешивают предварительно полученный комплекс Диклофенака или диклофенака натрия с калия полакриллином, гиосцина бутилбромид, Кросповидон, аспартам и вкусовую добавку, объединяют полученные смеси и перемешивают до получения гомогенного состояния, с последующим таблетированием методом компрессия, включающим предварительную компрессию с силой 2-3 кН и окончательную компрессию с силой 8-10 кН.
PCT/RU2013/000929 2012-11-20 2013-10-21 Лекарственное средство в форме ородисперсной таблетки и способ получения лекарственного средства Ceased WO2014081338A1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2012149397/15A RU2503447C1 (ru) 2012-11-20 2012-11-20 Лекарственное средство в форме ородисперсной таблетки и способ получения лекарственного средства
RU2012149397 2012-11-20

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2014081338A1 true WO2014081338A1 (ru) 2014-05-30

Family

ID=49884616

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2013/000929 Ceased WO2014081338A1 (ru) 2012-11-20 2013-10-21 Лекарственное средство в форме ородисперсной таблетки и способ получения лекарственного средства

Country Status (2)

Country Link
RU (1) RU2503447C1 (ru)
WO (1) WO2014081338A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016129140A1 (ja) * 2015-02-10 2016-08-18 富士フイルム株式会社 口腔内崩壊錠及びその製造方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2242968C2 (ru) * 1999-01-27 2004-12-27 Ар.Пи.Шерер Корпорейшн Быстродиспергирующаяся лекарственная форма, не содержащая желатин
RU2317812C2 (ru) * 2002-01-18 2008-02-27 Рокетт Фрер Диспергируемая во рту твердая лекарственная форма

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102186461A (zh) * 2008-10-14 2011-09-14 麦克内尔股份公司 多部分口腔内剂型及其用途

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2242968C2 (ru) * 1999-01-27 2004-12-27 Ар.Пи.Шерер Корпорейшн Быстродиспергирующаяся лекарственная форма, не содержащая желатин
RU2317812C2 (ru) * 2002-01-18 2008-02-27 Рокетт Фрер Диспергируемая во рту твердая лекарственная форма

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Levsin /SLtablets (hyoscyamine sulfate tablets USP)", February 2008 (2008-02-01), Retrieved from the Internet <URL:http://mediapharma.us/products/pi/LevsinSLTablets_Pl.pdf> [retrieved on 20140220] *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016129140A1 (ja) * 2015-02-10 2016-08-18 富士フイルム株式会社 口腔内崩壊錠及びその製造方法
JPWO2016129140A1 (ja) * 2015-02-10 2017-06-29 富士フイルム株式会社 口腔内崩壊錠及びその製造方法
JP2018150384A (ja) * 2015-02-10 2018-09-27 富士フイルム株式会社 口腔内崩壊錠及びその製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
RU2503447C1 (ru) 2014-01-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5572616B2 (ja) 口腔内分散性多層錠剤
KR101125268B1 (ko) 구강 분산성 다중층 정제
WO2000078292A1 (en) Quickly disintegrating solid preparations
US20150202226A1 (en) Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
JP3929618B2 (ja) 口中溶解型又は咀嚼型鼻炎治療用固形内服医薬組成物
JP2006516597A (ja) 有効成分の混合物を含む組成物および調製の方法
JP2008285434A (ja) 口腔内速崩壊錠
JP2004315483A (ja) 口腔内崩壊錠剤
JP2003034655A (ja) 速崩壊性固形製剤
JP5204976B2 (ja) イグラチモドを含有する速崩壊性錠剤
JP2003176242A (ja) 速崩壊性圧縮成型物及びその製造法
JP2005060309A (ja) 不快な味を低減した口腔内崩壊錠剤
TWI673069B (zh) 超高速崩解錠劑及其製造方法
AU2011379627B2 (en) Sublingual pharmaceutical composition containing an antihistamine agent and method for the preparation thereof
RU2503447C1 (ru) Лекарственное средство в форме ородисперсной таблетки и способ получения лекарственного средства
JP6513702B2 (ja) 超速崩壊錠剤及びその製造方法
TWI644688B (zh) 含有崩解性粒子組成物之口腔內崩解錠劑之製造方法
JP2010155865A (ja) 口腔内崩壊錠剤
US20250375404A1 (en) An orodispersible pharmaceutical composition of baclofen and its process of preparation
RU2497505C1 (ru) Новая лекарственная композиция для лечения болевого синдрома при спазме гладкой мускулатуры
WO2007086846A1 (en) Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
WO2013098399A1 (en) Mozavaptan formulations
TW201446287A (zh) 適合對兒童投予之快速崩解錠及其簡便之製造方法
JP2010053048A (ja) 苦味が緩和されたイルベサルタン含有医薬組成物
JPH10287555A (ja) チュアブル錠

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 13856427

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 13856427

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1