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WO2014069615A1 - レチノイン酸マイクロニードル - Google Patents

レチノイン酸マイクロニードル Download PDF

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WO2014069615A1
WO2014069615A1 PCT/JP2013/079665 JP2013079665W WO2014069615A1 WO 2014069615 A1 WO2014069615 A1 WO 2014069615A1 JP 2013079665 W JP2013079665 W JP 2013079665W WO 2014069615 A1 WO2014069615 A1 WO 2014069615A1
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WO
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microneedle
retinoic acid
microneedle array
tip
drug
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PCT/JP2013/079665
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English (en)
French (fr)
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英淑 権
文男 神山
美生 斎藤
中川　晋作
直貴 岡田
祥子 廣部
浅田　秀夫
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CosMED Pharmaceutical Co Ltd
Nara Medical University PUC
University of Osaka NUC
Original Assignee
Osaka University NUC
CosMED Pharmaceutical Co Ltd
Nara Medical University PUC
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Priority to US14/439,124 priority patent/US20150290163A1/en
Priority to CN201380056239.4A priority patent/CN104755128B/zh
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    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A61K31/203—Retinoic acids ; Salts thereof
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    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
    • A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
    • A61M2037/0046—Solid microneedles
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    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin

Definitions

  • the present invention relates to a microneedle in which retinoic acid is retained.
  • Retinoic acid is also called vitamin A acid and is a retinoid having a carboxylic acid group at the end.
  • Retinoic acid has the effect of exfoliating skin, promoting the division and proliferation of epidermal cells, and promoting skin regeneration. Therefore, the discharge of melanin around the epidermis basal layer is promoted.
  • retinoic acid is effective in treating acne and stains (senile pigment spots, seborrheic keratosis, etc.) and has an effect of improving wrinkles. This effect becomes more remarkable when used in combination with a bleaching agent such as hydroquinone.
  • Retinoic acid is very unstable and has a disadvantage that it is particularly sensitive to light and heat and easily decomposes. Furthermore, retinoids have strong skin irritation, and it is difficult to administer retinoids alone transdermally. Therefore, these compounds have hindered widespread use as external preparations. In order to alleviate retinoid degradation and skin irritation, it has been proposed to confine them in microcapsules during their transdermal administration (Patent Document 1). Effective use of retinoic acid-containing topical drugs for acne and stains is not easy, and research aimed at improving efficacy and reducing side effects is progressing, but not enough is known yet.
  • the skin is constantly exposed to the danger of pathogen entry from the outside world, and is equipped with a physical barrier called the stratum corneum and an immune barrier centered on Langerhans cells that are resident in the underlying epidermis layer. Forms a defense mechanism. Therefore, it is not easy to break through this defense mechanism and supply drugs and cosmetics to the living epidermis layer. Therefore, the transdermal administration efficiency of the drug is low simply by applying it to the skin surface.
  • a microneedle has been proposed as a method for solving these problems and reliably supplying a medicinal component to a specific place under the skin (Patent Document 2). Since the microneedle is very thin, there is no pain or bleeding when it is inserted into the skin stratum corneum, and the puncture wound is quickly closed, which is suitable as a method for reliably supplying the drug under the skin.
  • substrate what provided the some microneedle on the board
  • the one provided with an adhesive tape or the like for fixing the microneedle array on the skin is called a microneedle patch.
  • Patent Document 3 A substance that dissolves and disappears in the living body has been proposed as a material for the microneedle.
  • a microneedle contains a vaccine and is inserted into the skin, the microneedle dissolves and disappears in the skin, so that the vaccine can be reliably supplied to a specific place on the skin.
  • polysaccharides such as hyaluronic acid, collagen, and gelatin have been proposed (Patent Document 4).
  • the problem to be solved by the present invention is to provide a microneedle array that can effectively supply retinoic acid to the skin and is effective in treating acne, pigmentation or wrinkles.
  • the retinoic acid microneedle array according to the present invention includes a microneedle array having a microneedle substrate and a microneedle disposed on the microneedle substrate, and a water-swellable polymer held by the microneedle. And a drug containing retinoic acid.
  • the water-swellable polymer refers to a polymer that swells and dissolves in a large amount of water when a small amount of water is added.
  • microneedles are formed with a drug containing a water-swellable polymer and retinoic acid (uniform type). Retinoic acid is uniformly retained in the microneedles.
  • retinoic acid is surrounded by a water-swellable polymer and is pharmacized, so that the stability of retinoic acid is significantly improved.
  • the reason why the stability is improved is that retinoic acid is easily decomposed by heat, light, and oxygen, but is surrounded by a water-swellable polymer and is thus shielded from oxygen.
  • the dissolution rate of the water-swellable polymer surrounding retinoic acid the ingestion rate of retinoic acid can be adjusted, and side effects can be reduced.
  • the concentration of retinoic acid in the drug is preferably 0.01 to 10% by weight. If it is less than this, it may be difficult to obtain the effect, and if it is more than this, the compatibility with the water-swellable polymer will be poor, and retinoic acid may be deposited on the surface.
  • the hydroquinone When the hydroquinone is contained in the drug in a concentration of 0.01 to 30% by weight, the effect of retinoic acid is further enhanced. If the content of hydroquinone is less than this, it may be difficult to obtain the effect, and if it is more than this, skin irritation may increase due to the side effect of hydroquinone. Vitamin C and its derivatives are also preferable because they are effective for further enhancing the effect of retinoic acid. The concentration of vitamin C and its derivatives is also preferably contained in the drug at 0.10 to 30% by weight.
  • the water-swellable polymer is not particularly limited, and hyaluronic acid, chondroitin sulfate, hydroxypropyl cellulose, dextran, proteoglycan and the like can be suitably used. More preferably, the main component is hyaluronic acid.
  • the length of the microneedle is preferably 150 ⁇ m to 1000 ⁇ m.
  • the typical area of the substrate of the microneedle array is preferably 0.5 to 40 cm 2 .
  • the shape of the microneedle array can be various shapes such as a circular shape, an elliptical shape, a quadrilateral shape, a rectangular shape, a crescent shape, a jade shape, a triangular shape, a star shape, and a face mask shape.
  • the shape of the ball is intended to include a symmetrical ball shape as well as a symmetrical shape.
  • retinoic acid By holding retinoic acid in the microneedle, it penetrates through the stratum corneum, so the epidermal penetration efficiency is high, and it can reach and act directly on the skin, so much smaller amount of retinoic acid than simply applying to the skin Can be effective. Side effects can be controlled by adjusting the in-vivo uptake rate using microneedles.
  • retinoic acid which is easily decomposed by heat, light, and oxygen
  • a water-swellable polymer By surrounding retinoic acid, which is easily decomposed by heat, light, and oxygen, with a water-swellable polymer, it can be blocked from oxygen and stability can be improved. The effect is great because the degradation of retinoic acid seen when applied to the skin can be avoided.
  • FIG. 1 is a schematic cross-sectional view of a part of the microneedle array of Example 1.
  • FIG. 2 is a schematic cross-sectional view of a part of the microneedle array of Example 2.
  • Hyaluronic acid molecular weight is 800,000, trade name: FCH-80LE
  • dextran trade name: Dextran 70
  • Retinoic acid and hydroxypropylcellulose were purchased from Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
  • Example 1 (Tip holding-method for making thermoplastic polymer microneedle array) Nylon 12 was used as a material, and a microneedle array was manufactured by injection molding into a mold. In order to hold the drug at the tip of the microneedle, a step was added to the tip. In order to add a step to the tip of the microneedle, it is necessary to add a step to the mold in advance.
  • the mold can be manufactured by electroforming after forming a microneedle pattern by a lithography method in which a photosensitive resin is irradiated with light.
  • an X-ray photosensitive resin When an X-ray photosensitive resin is used, it can be manufactured by electrocasting after forming a microneedle pattern by irradiating synchrotron radiation X-rays.
  • This microneedle was 0.6 mm in height, and 0.2 mm above the portion where the inner step was provided (tip portion). The size of the edge of the step was 0.03 mm.
  • the water-swellable polymer As the water-swellable polymer, an 8% aqueous solution of hydroxypropylcellulose: dextran (weight ratio 7: 3) was used. Retinoic acid was dissolved in a small amount of ethanol and mixed with an 8% aqueous solution of a water-swellable polymer. The retinoic acid concentration in the mixed solution was 0.08% by weight. Therefore, 1% by weight of retinoic acid is contained in the drug. In order to retain the retinoic acid at the tip, the tip of the microneedle of the microneedle array was immersed in a mixed solution of a water-swellable polymer and retinoic acid.
  • FIG. 1 shows one microneedle part extracted from the microneedle array of Example 1.
  • FIG. 1 shows one microneedle part extracted from the microneedle array of Example 1.
  • FIG. 1 the microneedle 1 is disposed on the microneedle substrate 5.
  • the tip 2 of the microneedle 1 is represented by a broken line because it cannot be seen from the outside after the drug 4 is held.
  • the drug 4 is held at the tip 2 protruding through the step 3 in the state shown in FIG.
  • This microneedle array was cut into a circle having a diameter of 1 cm, and lined with a sheet coated with an adhesive on one side of a circular PET (16 ⁇ m thick) having a diameter of 2 cm to form a microneedle patch.
  • the drug 4 is held at the tip 2 of the microneedle formed of thermoplastic plastic, and the drug 4 is held at the tip 2 at the tip from the step 3 when observed with a microscope. It was confirmed.
  • Example 2 (How to make a uniform microneedle array) A microneedle forming mold was prepared by a lithography method. After forming a microneedle pattern having a predetermined shape by irradiating the photosensitive resin with light, a concave portion for forming a microneedle in which the microneedle pattern having a predetermined shape was transferred by electroforming was used as a mold.
  • Retinoic acid dissolved in a small amount of ethanol was added to and mixed with a 5% solids aqueous solution of hyaluronic acid.
  • concentration of retinoic acid in the aqueous solution was 0.01%.
  • the mixed aqueous solution was filled in the mold at room temperature, dried by evaporating moisture, and then peeled off to produce a microneedle array.
  • the microneedle array was cut into a 1 cm diameter circle.
  • the concentration of retinoic acid in the drug was 0.2% by weight.
  • Each microneedle has a truncated cone shape with a root diameter of 0.2 mm, a tip diameter of 0.04 mm, and a height of 0.8 mm, and is arranged in a grid at intervals of 0.6 mm.
  • This microneedle array contains 250 microneedles per cm 2 .
  • this shape of micro-idle array is referred to as 800-MN.
  • This microneedle array was lined with a sheet of adhesive PET on one side of circular PET (16 ⁇ m thick) having a diameter of 2 cm to form a microneedle patch.
  • FIG. 2 shows a schematic diagram of a cross-sectional shape of one microneedle constituting the microneedle array.
  • This microneedle array is entirely composed of a medicine in which a water-swellable polymer and retinoic acid are mixed.
  • the needle part content of retinoic acid was 5 ⁇ g.
  • the two retinoic acid microneedle arrays produced in Examples 1 and 2 are compared in Table 1 below for comparison.
  • the retinoic acid content is the content of the needle portion of the microneedle array.
  • Example 3 Two types of retinoic acid microneedle arrays produced in Examples 1 and 2 were administered with the skin of Wistar male rats shaved. Two hours after administration, the microneedle array was peeled off and the needle tip was observed with a microscope. Then, in the uniform type microneedle array, the needle part was completely dissolved and lost. Tip loading—In the thermoplastic polymer microneedle array, the drug loaded on the needle was completely lost. Therefore, it was found that all retinoic acid loaded in the needle part in both microneedles was delivered into the skin.
  • Example 4 Retinoic acid microneedles containing hydroquinone were prepared using two types of templates. The manufacturing method was the same as in Example 2.
  • Microneedle 1 It has a truncated cone shape with a root diameter of 0.2 mm, a tip diameter of 0.04 mm, and a height of 0.8 mm, and is arranged in a grid at intervals of 0.6 mm.
  • Microneedle 2 A cone type with a tip diameter of 0.02 mm and a height of 0.3 mm, and arranged in a grid at intervals of 0.6 mm. Both macroneedle arrays were made with a diameter of 1 cm. The concentration of retinoic acid in the drug was 0.4% by weight, and the concentration of hydroquinone was 0.1% by weight. A volunteer clinical study was conducted using this microneedle.

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Abstract

　本発明が解決しようとする課題は、レチノイン酸を効果的に皮膚に供給することができ、かつニキビ、色素沈着又は皺の治療に有効なマイクロニードルアレイを提供する。　マイクロニードル基板５と、該マイクロニードル基板５上に配置されたマイクロニードル１とを有するマイクロニードルアレイと、前記マイクロニードル１に保持されており、かつ水膨潤性高分子とレチノイン酸とを含む薬剤とを備える、レチノイン酸マイクロニードルアレイ。

Description

レチノイン酸マイクロニードル
　本発明は、レチノイン酸が保持されているマイクロニードルに関する。
　ニキビやシミの治療用外用薬については、有効性向上や副作用の低減を目指した研究が進んでいるが、まだ十分なものは知られていない。液体窒素により病変部を冷凍する治療法は、保険適応であるものの治療後に強い炎症が起こったり、瘢痕が残る危険性を孕んでいる。炭酸ガスレーザーを用いて病変部を蒸散させて皮膚表面から削り取る治療法は、きれいな治療が可能であるが保険適応外で患者の治療費負担が大きい。
　レチノイン酸はビタミンＡ酸とも呼ばれ、末端にカルボン酸基を有するレチノイドである。レチノイン酸は肌の角質を剥がし、表皮細胞の分裂増殖を促進し、皮膚の再生を促す作用がある。そのため、表皮基底層周辺のメラニンの排出が促される。その結果レチノイン酸はニキビやシミ（老人性色素斑、脂漏性角化症、等）の治療に有効で、皺の改善効果もある。この効果はハイドロキノン等の漂白剤と併用するとより著しくなる。
　レチノイン酸は非常に不安定で、特に光と熱に弱く分解しやすい欠点がある。さらに、レチノイドは強い皮膚刺激性を有しており、レチノイド単独で経皮的に投与することは困難である。そのためこれらの化合物を外用製剤としての普及の妨げとなっていた。レチノイドの分解と皮膚刺激を緩和するため、その経皮的投与に際しマイクロカプセルに閉じ込めることが提案された（特許文献１）。
　ニキビやシミに対し、レチノイン酸含有外用薬を効果的に用いることは容易ではなく、有効性向上や副作用の低減を目指した研究が進んでいるが、まだ十分なものは知られていない。
　皮膚は、外界からの病原体進入という危機に常時さらされており、角質層という物理的バリアーと、その下層である表皮層に常在するランゲルハンス細胞を中心とした免疫バリアーを備えることで第一線の防御機構を形成している。従って、この防御機構を突破して、生きた表皮層に薬剤や化粧剤を供給することは容易ではない。そのため、単に皮膚表面に塗るのみでは、薬剤の経皮的投与効率は低い。
　これらの問題を解決し、皮膚下の特定の場所に薬効成分を確実に供給する方法として、マイクロニードルが提案された（特許文献２）。マイクロニードルは非常に細いので皮膚角質層に刺入した際痛みも出血もなく且つ穿刺創は速やかに閉鎖されるので、皮膚下に薬物を確実に供給する方法として好適である。なお、基板上に複数のマイクロニードルを備えたものをマイクロニードルアレイという。さらにマイクロニードルアレイを皮膚上に固定するための粘着テープ等を備えたものをマイクロニードルパッチという。
　マイクロニードルの材質として、生体内で溶解消失する物質が提案されている（特許文献３）。このようなマイクロニードルにワクチンを含有させて皮膚に刺入すると、マイクロニードルは皮膚内において溶解消失するので、皮膚の特定の場所にワクチンを確実に供給することができる。生体内で溶解消失する物質としては、ヒアルロン酸、コラーゲン、ゼラチン等の多糖類が提案（特許文献４）されている。
特表２００７－５３６２５９号公報 特表２００２－５１７３００号公報 特開２００３－２３８３４７号公報 特開２００８－２８４３１８号公報
　本発明が解決しようとする課題は、レチノイン酸を効果的に皮膚に供給することができ、かつニキビ、色素沈着又は皺の治療に有効なマイクロニードルアレイを提供することである。
　本発明に係るレチノイン酸マイクロニードルアレイは、マイクロニードル基板と、該マイクロニードル基板上に配置されたマイクロニードルとを有するマイクロニードルアレイと、前記マイクロニードルに保持されており、かつ水膨潤性高分子とレチノイン酸とを含む薬剤とを備える。
　ここで、水膨潤性高分子とは、少量の水を加えると膨潤し、多量の水に溶解する高分子をいう。
　水膨潤性高分子とレチノイン酸を混合した薬剤をマイクロニードルに保持させる具体的な構成として、下記の３つの形態をとることができる。
（１）水膨潤性高分子とレチノイン酸を含む薬剤でマイクロニードルを形成する形態（均一型）。レチノイン酸はマイクロニードル中に均一に保持されている。
（２）マイクロニードルアレイが、水膨潤性高分子により形成され、かつ前記マイクロニードルの先端部が段差を介して突出しており、前記先端部に前記薬剤が保持されている形態（先端保持－水膨潤性高分子型）。
（３）前記マイクロニードルアレイが、熱可塑性プラスチックにより形成され、かつ前記マイクロニードルの先端部が段差を介して突出しており、前記先端部に前記薬剤が保持されている形態（先端保持―熱可塑性高分子型）。
　上記３形態のいずれにおいても、レチノイン酸は水膨潤性高分子に取り囲まれて薬剤化されており、そのためにレチノイン酸の安定性が著しく向上する。安定性が向上する理由は、レチノイン酸は熱、光、酸素により分解し易いが、水膨潤性高分子に取り囲まれることにより酸素から遮断されるためと思われる。
　さらに、レチノイン酸を取り囲む水膨潤性高分子の溶解速度を調節することにより、レチノイン酸の体内取り込み速度を調節でき、副作用の軽減を図ることができる。
　前記薬剤中のレチノイン酸の濃度は０．０１～１０重量％であることが好ましい。これより少ないと効能発現が得られ難い場合があり、又これより多いと水膨潤性高分子との相溶性が悪くなり、レチノイン酸が表面に析出することがあるためである。
　前記薬剤中にはハイドロキノンを濃度０．０１～３０重量％含有させるとレチノイン酸の効果が一層が高まる。ハイドロキノンの含有量がこれより少ないと効果が得られ難い場合があり、又これより多いとハイドロキノンの副作用により皮膚刺激が大きくなることがあるためである。また、ビタミンＣ及びその誘導体の添加も、レチノイン酸の効果をより一層高めるのに有効であるため好ましい。ビタミンＣ及びその誘導体の濃度も、前記薬剤中に０．１０～３０重量％含有することが好ましい。
　本発明において、水膨潤性高分子としては、特に限定されず、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、ヒドロキシプロピルセルロース、デキストラン、プロテオグリカン等を好適に用いることができる。主成分がヒアルロン酸であることがより好ましい。
　マイクロニードルの長さは、１５０μｍから１０００μｍであることが好ましい。マイクロニードルアレイの基板の典型的な面積は０．５～４０ｃｍ２であることが好ましい。
　マイクロニードルアレイの形状は、円形、楕円形、四辺形、長方形、三日月形、勾玉形、三角形、星形、フェイスマスク状など貼付場所に応じて種々の形状が可能である。ここに、勾玉状とは、通常の勾玉の形のものの他、左右対称のものも含むものとする。
　レチノイン酸をマイクロニードルに保持させたことにより、角質を通して刺入するので表皮透過効率が高く、皮膚に直接届き直接作用させることができるので、単に皮膚に塗布する場合より遙かに少量のレチノイン酸で効果を上げることができる。マイクロニードルを利用する体内取り込み速度の調節により、副作用を制御できる。
　熱、光、酸素により分解し易いレチノイン酸を水膨潤性高分子に取り囲ませることにより、酸素から遮断して安定性を高めることができる。皮膚に塗布する場合に見られるレチノイン酸の分解を避けることができるので効果が大きい。
図１は、実施例１のマイクロニードルアレイの一部の模式的断面図である。 図２は、実施例２のマイクロニードルアレイの一部の模式的断面図である。
　次に、本発明の実施例を詳細に説明するが、本発明は実施例に限定されるものではない。なお、以下の実施例で用いたヒアルロン酸（分子量は８０万、商品名：ＦＣＨ－８０ＬＥ）はキッコーマンバイオケミファ（株）から、デキストラン（商品名：デキストラン７０）は日本バルク薬品（株）から、レチノイン酸及びヒドロキシプロピルセルロースは和光純薬（株）から購入した。
　〔実施例１〕
　（先端保持―熱可塑性高分子型マイクロニードルアレイの作成法）
　素材としてナイロン１２を用い、鋳型に射出成形しマイクロニードルアレイを製造した。マイクロニードルの先端部に薬剤を保持するため、その先端部に段差を付した。マイクロニードルの先端部に段差を付けるためには、鋳型にあらかじめ段差を付けておく必要がある。鋳型は、感光性樹脂に光照射するリソグラフィ法によりマイクロニードルパターンを形成した後電鋳加工し製造できる。Ｘ線感光性樹脂を用いる場合は、にシンクロトロン放射Ｘ線を照射してマイクロニードルパターンを形成した後電鋳加工し製造できる。このマイクロニードルは高さ０．６ｍｍで、この内段差を設けた部分より上（先端部）は０．２ｍｍであった。段差の縁の大きさは０．０３ｍｍであった。
　水膨潤性高分子としてはヒドロキシプロピルセルロース：デキストラン（重量比７：３）の８％水溶液を用いた。レチノイン酸を少量のエタノールに溶解させ、これを水膨潤性高分子の８％水溶液に混合した。混合溶液中のレチノイン酸濃度は０．０８重量％であった。従って、薬剤中にレチノイン酸は１重量％含まれている。
　レチノイン酸の先端部への保持のため、マイクロニードルアレイのマイクロニードルの先端部を水膨潤性高分子とレチノイン酸との混合溶液に浸した。マイクロニードルを引き上げて乾燥し、先端部に薬剤を保持したマイクロニードルを備えたマイクロニードルアレイを製造した。このマイクロニードルアレイの断面形状を図１に示す。なお、図１は実施例１のマイクロニードルアレイの内、ある１本のマイクロニードル部分を抜き出したものである。図１に示すように、該マイクロニードル基板５上にマイクロニードル１は配置されている。マイクロニードル１の先端部２は、薬剤４保持後は外から見えないので破線で表している。薬剤４は図１のような状態で段差３を介して突出している先端部２に保持されている。
　このマイクロニードルアレイを直径１ｃｍの円形にカットし、直径２ｃｍの円形ＰＥＴ（１６μｍ厚）の片面に粘着剤を塗布したシートで裏打ちしてマイクロニードルパッチとした。
　このマイクロニードルアレイは、熱可塑性プラスチックで形成したマイクロニードルの先端部２に該薬剤４を保持したもので、顕微鏡で観察して段差３より先端の先端部２に薬剤４が保持されているのを確認した。
　〔実施例２〕
　（均一型マイクロニードルアレイの作成法）
　リソグラフィ法によりマイクロニードル形成用鋳型を作成した。感光性樹脂に光照射して所定形状のマイクロニードルパターンを形成した後、電鋳加工により所定形状のマイクロニードルパターンを転写したマイクロニードル形成用凹部を形成し鋳型とした。
　ヒアルロン酸の５％固形分水溶液に、少量のエタノールにて溶解したレチノイン酸を加え混合した。レチノイン酸の水溶液中濃度は０．０１％であった。混合水溶液を室温下前記鋳型に充填し、水分を蒸発させて乾燥した後剥離してマイクロニードルアレイを作製した。マイクロニードルアレイは直径１ｃｍの円形にカットした。薬剤中のレチノイン酸濃度は０．２重量％であった。
　各マイクロニードルは、根元直径０．２ｍｍ、先端直径０．０４ｍｍ、高さ０．８ｍｍの円錐台状であり、０．６ｍｍ間隔で格子状に配列されている。このマイクロニードルアレイは１ｃｍ２あたり２５０個のマイクロニードルを含んでいる。以下、この形状のマイクロイードルアレイを８００－ＭＮと記載する。このマイクロニードルアレイを直径２ｃｍの円形ＰＥＴ（１６μｍ厚）の片面に粘着剤を塗布したシートで裏打ちしてマイクロニードルパッチとした。
　このマイクロニードルアレイを構成している１本のマイクロニードルの断面形状の模式図を図２に示す。
　このマイクロニードルアレイは、全体が水膨潤性高分子とレチノイン酸を混合した薬剤で構成されている。レチノイン酸の針部含有量は、５μｇであった。
　実施例１、２で製造した２種のレチノイン酸マイクロニードルアレイを下記の表１にまとめて比較する。レチノイン酸含有量はマイクロニードルアレイ針部含有量である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　〔実施例３〕
　実施例１、２で製造したレチノイン酸マイクロニードルアレイ２種をウイスター系雄性ラットの皮膚を剃毛して投与した。投与２時間後にマイクロニードルアレイを引き剥がして針先を顕微鏡観察した。すると、均一型マイクロニードルアレイにおいては針部は完全に溶解消失していた。先端装填―熱可塑性高分子型マイクロニードルアレイにおいては針に装填した薬剤が完全に消失していた。それゆえ、両マイクロニードルにおいて針部に装填されていたレチノイン酸は全て皮膚内へ送達されたことが分かった。
　〔実施例４〕
　２種の鋳型を用いてハイドロキノンを含有するレチノイン酸マイクロニードルを作成した。作製法は実施例２と同様であった。
　マイクロニードル１：根元直径０．２ｍｍ、先端直径０．０４ｍｍ、高さ０．８ｍｍの円錐台状であり、０．６ｍｍ間隔で格子状に配列されている。
　マイクロニードル２：先端直径０．０２ｍｍ、高さ０．３ｍｍのコニーデ型であり、０．６ｍｍ間隔で格子状に配列されている。
　両マクロニードルアレイ共に直径は１ｃｍに作成した。薬剤中のレチノイン酸濃度は０．４重量％、ハイドロキノン濃度は０．１重量％であった。
　本マイクロニードルを使用してボランティアによる臨床研究を実施した。
　（結果１）
　４６歳女性、右目下に約１ｃｍ２の黒褐色斑がありそこにマイクロニードル２を投与。
　１ヶ月目は、２回/週、２ヶ月目は週１回投与した。
　投与開始１週目、投与部位の斑色が濃くなった。
　２週間後、投与部位皮剥け赤みが見られた。
　３週目、投与部位の斑色が淡くなり、斑面積が縮小した。
　４週目、５週目、投与部位の斑色が淡くなった。
　（結果２）
　５１歳男性、左目じりに直径２ｍｍの黒色のあざあり、そこにマイクロニードル２を１カ月投与。
　投与は２回/週で計７回実施した。
　投与開始１週目、投与皮膚に赤みが見られた。
　２週目、投与皮膚斑色が淡化。
　３週目、手で触ってあざ部が若干皮剥け。皮膚に赤みが見られた。
　４週目、かさぶたができ、あざの黒色が退色。
　（結果３）
　４６歳女性、右目じり上に褐色いぼあり。そこにマイクロニードル１を２カ月投与。
　投与は２回／週、２ヶ月目からは週１回投与し、計１１回実施した。
　２週目、投与皮膚特に変化なし。被験者が投与部位痒みを感じた。
　３週目、いぼ縮小、いぼの褐色が淡化。
　４週目、５週目、いぼがさらに縮小、いぼ色が淡化。
　１　マイクロニードル
　２　先端部
　３　段差
　４　薬剤
　５　マイクロニードル基板
 

Claims (7)

  1. 　マイクロニードル基板と、該マイクロニードル基板上に複数配置されたマイクロニードルとを有するマイクロニードルアレイと、
    　前記マイクロニードルに保持されており、かつ水膨潤性高分子とレチノイン酸とを含む薬剤とを備える、レチノイン酸マイクロニードルアレイ。
  2. 　前記薬剤中のレチノイン酸の濃度が０．０１～１０重量％であることを特徴とする、請求項１に記載のレチノイン酸マイクロニードルアレイ。
  3. 　前記マイクロニードルアレイが、熱可塑性プラスチックにより形成され、かつ前記マイクロニードルの先端部が段差を介して突出しており、
    　前記先端部に前記薬剤が保持されている、請求項１又は請求項２に記載のレチノイン酸マイクロニードルアレイ。
  4. 　前記マイクロニードルアレイが、水膨潤性高分子により形成され、かつ前記マイクロニードルの先端部が段差を介して突出しており、
    　前記先端部に前記薬剤が保持されている、請求項１又は請求項２に記載のレチノイン酸マイクロニードルアレイ。
  5. 　前記マイクロニードルアレイが、前記薬剤により形成されている、請求項１又は請求項２に記載のレチノイン酸マイクロニードルアレイ。
  6. 　前記薬剤中に、ハイドロキノン、ビタミンＣ及び該ビタミンＣの誘導体からなる群から選択された少なくとも１つを、濃度０．１０～３０重量％含有することを特徴とする、請求項１～５のいずれか一項に記載のレチノイン酸マイクロニードルアレイ。
  7. 　前記水膨潤性高分子の主成分がヒアルロン酸であることを特徴とする、請求項１～６のいずれか一項に記載のレチノイン酸マイクロニードルアレイ。
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