WO2014042250A1

WO2014042250A1 - Drug-containing ultrafine fiber and utilization thereof

Info

Publication number: WO2014042250A1
Application number: PCT/JP2013/074873
Authority: WO
Inventors: 隆夫島谷; 伸恵深井; 裕子松葉; 宏子伊東; 貴博川岸; 中村　真人; 英雄九曜; 徳朗関口; 亮二金丸
Original assignee: Toyama Prefecture; Teika Pharamaceutical Co Ltd
Current assignee: Toyama Prefecture; Teika Pharamaceutical Co Ltd
Priority date: 2012-09-13
Filing date: 2013-09-13
Publication date: 2014-03-20
Anticipated expiration: 2015-03-13
Also published as: JP2014055119A; JP6213975B2

Description

Drug-containing ultrafine fiber and use thereof

　本発明は、薬物含有超極細ファイバーならびにこれを積層させた薬物含有超極細ファイバー積層体およびこれらを利用した皮膚適用剤等に関する。 The present invention relates to a drug-containing ultrafine fiber, a drug-containing ultrafine fiber laminate obtained by laminating the drug-containing ultrafine fiber, and a skin application agent using the same.

　経口投与に代わる投与経路である経皮吸収は、肝臓における薬物の初回通過効果が回避でき、また、経口投与に比べて薬物の吸収速度が緩やかなため、一過性の急激な薬物の血漿中濃度上昇が起こりにくく、これに伴う副作用や毒性を回避できることが知られている。更に、薬物を持続的に供給でき、血漿中濃度を長時間一定に維持できるため、１日１回ないし数日に１回製剤などとして投薬回数を減らすことが可能であると共に、嚥下服用を苦手とする高齢者や小児の患者でも投薬が容易でかつ服用状態の確認や服薬の中止も容易なことから、服薬コンプライアンスの向上も期待されている。 Transdermal absorption, an alternative route of oral administration, avoids the first-pass effect of the drug in the liver, and the rate of absorption of the drug is slower than oral administration. It is known that the concentration does not increase easily, and side effects and toxicity associated therewith can be avoided. Furthermore, since the drug can be supplied continuously and the plasma concentration can be kept constant for a long time, it is possible to reduce the number of doses as a preparation once a day to once a few days, etc., and it is difficult to swallow. Because it is easy for the elderly and pediatric patients to take medication, and it is easy to check their medication status and discontinue their medication, improvement of medication compliance is also expected.

　皮膚に貼付することにより皮膚を通して薬物を体内に投与することを目的とした経皮吸収製剤には、パップ剤、プラスター等の種々の形態のものが開発されており、一般には、薬物を含有する粘着剤層を支持体に積層して構成されるものであるが、含有させる薬物は消炎鎮痛剤等の局所作用薬、血管拡張薬等の全身作用薬など多種多様である。また、貼付部位が皮膚面であるため、貼り付けたときに違和感がなく、また皮膚の動きに追従するものである必要が有り、支持基材には柔軟性を有する素材、例えば、プラスチック製フィルム、不織布、織布等が用いられている。更に、貼付部位が肘膝関節部位等の屈曲部であるものには、柔軟性のほか伸縮性をも具備した素材が用いられている。 Various forms of transdermal absorption preparations intended to administer drugs to the body through the skin by applying to the skin have been developed in various forms such as poultices and plasters, and generally contain drugs The adhesive layer is formed by laminating the adhesive layer on the support, and there are a wide variety of drugs such as local acting drugs such as anti-inflammatory analgesics and systemic acting drugs such as vasodilators. In addition, since the affixed part is the skin surface, there is no sense of incongruity when affixed, and it is necessary to follow the movement of the skin, and the support base material is a flexible material such as a plastic film. Nonwoven fabrics and woven fabrics are used. Furthermore, a material having elasticity as well as flexibility is used for a part where the affixed part is a bent part such as an elbow knee joint part.

　皮膚は本来外界からの異物の進入や体内からの水分の蒸発を防ぐバリアー機能として働いているため、薬物の皮膚透過性の向上が最も大きな技術課題である。この薬物の皮膚透過に伴う過程としては、（１）製剤から皮膚への薬物の分配（皮膚移行性）と（２）皮膚内からの拡散による全身循環への移行（皮内拡散性）が挙げられる。 Since the skin originally functions as a barrier function to prevent the entry of foreign substances from the outside world and the evaporation of moisture from the body, improving the skin permeability of the drug is the biggest technical issue. Processes associated with the skin permeation of this drug include (1) distribution of the drug from the preparation to the skin (skin transferability) and (2) transfer to the systemic circulation by diffusion from within the skin (intradermal diffusion). It is done.

　しかしながら、一般に経皮吸収製剤における薬物利用能は低く、通例、数％程度しか有効活用されていないのが現状であり、ほとんどの薬物が製剤中に残留してしまうというのが実情である。これは、製剤中に含まれている基剤が、製剤中における薬物の拡散を妨害し、皮膚表面まで薬物が到達できないことが原因と考えられている。 However, the drug availability in transdermally absorbable preparations is generally low, and usually only about a few percent is effectively used, and the reality is that most drugs remain in the preparation. This is considered to be caused by the fact that the base contained in the preparation hinders the diffusion of the drug in the preparation and the drug cannot reach the skin surface.

　ところで、ナノファイバーに薬物を含有させる試みとしては、キトサンナノファイバー及び薬物を含むフィルム状製剤が特許文献１に記載されている。しかし当該特許文献では、本質的に繊維質であるキトサンを繰り返し高圧噴射処理して繊維の絡まりをほどくことにより微細化し、これをフィルム化しており、薬物は、この繊維表面やフィルム内の空隙に保持されている。このため、特に皮膚適用剤として用いる場合などには、放出率や放出コントロール性に疑問が残るものである。 By the way, as an attempt to contain a drug in nanofiber, Patent Document 1 describes a film-form preparation containing chitosan nanofiber and a drug. However, in this patent document, chitosan which is essentially fibrous is repeatedly subjected to high-pressure jet treatment to relieve entanglement of the fiber, thereby forming a film, and the drug is formed on the fiber surface and in the voids in the film. Is retained. For this reason, in particular, when used as a skin application agent, questions remain regarding the release rate and release controllability.

特開２０１１－２２５４６１号公報JP 2011-225461 A

　従って、本発明の課題は、製剤に含まれる薬物の拡散を妨害せず、薬物利用能が高い、新たな製剤技術を提供することである。 Therefore, an object of the present invention is to provide a new formulation technology that does not interfere with the diffusion of the drug contained in the formulation and has high drug availability.

　本発明者らは上記課題を解決するために鋭意研究した結果、超極細ファイバーを紡糸する際に用いられる紡糸溶液中に薬剤を含有させることで、紡糸後に得られる超極細ファイバー中に薬物が含有されることおよびこれから薬物を放出させた場合の薬物利用能が高いことを見出し、本発明を完成させた。 As a result of diligent research to solve the above-mentioned problems, the present inventors have included a drug in the ultrafine fiber obtained after spinning by including a drug in the spinning solution used when spinning the ultrafine fiber. And the present invention has been completed by finding that the drug availability is high when the drug is released.

　すなわち、本発明は超極細ファイバーに薬物を含有させたことを特徴とする薬物含有超極細ファイバーである。 That is, the present invention is a drug-containing ultrafine fiber characterized in that a drug is contained in the ultrafine fiber.

　また、本発明は上記薬物含有超極細ファイバーを積層させたことを特徴とする薬物含有超極細ファイバー積層体およびこれを含有することを特徴とする皮膚適用剤である。 The present invention also provides a drug-containing ultrafine fiber laminate characterized by laminating the above-mentioned drug-containing ultrafine fibers and a skin application agent characterized by containing the same.

　更に、本発明は薬物と、紡糸可能な基剤とを混合して得られる紡糸溶液を紡糸することを特徴とする薬物含有超極細ファイバーの製造方法である。 Furthermore, the present invention is a method for producing a drug-containing ultrafine fiber characterized by spinning a spinning solution obtained by mixing a drug and a spinnable base.

　また更に、本発明は薬物と、紡糸可能な基剤とを混合して得られる紡糸溶液を紡糸しながら積層させることを特徴とする薬物含有超極細ファイバー積層体の製造方法である。 Furthermore, the present invention is a method for producing a drug-containing ultrafine fiber laminate, wherein a spinning solution obtained by mixing a drug and a spinnable base material is laminated while spinning.

　本発明の薬物含有超極細ファイバーやこれを積層させた薬物含有超極細ファイバー積層体は、超極細ファイバー中に薬物が含有されているため薬物利用能が高く、かつ実用レベルの安定性を有するものである。 The drug-containing ultrafine fiber of the present invention and the drug-containing superfine fiber laminate obtained by laminating the drug-containing ultrafine fiber have high drug utilization and have a practical level of stability because the drug is contained in the ultrafine fiber. It is.

　従って、本発明の薬物含有超極細ファイバーおよび薬物含有超極細ファイバー積層体は損傷皮膚被覆剤や経皮吸収製剤等の皮膚適用剤に好適に利用することができ、その薬物利用能が高いため、これらを用いることで、上記製剤の軽量化、薄層化を図ることができる。 Therefore, the drug-containing ultrafine fiber and the drug-containing ultrafine fiber laminate of the present invention can be suitably used for a skin application agent such as a damaged skin coating agent or a transdermal absorption preparation, and its drug utilization is high. By using these, the formulation can be reduced in weight and thinned.

本発明の超極細ファイバー積層体を製造する際に使用する、エレクトロスピニング法を実施する装置の概略を示す。The outline of the apparatus which implements the electrospinning method used when manufacturing the super extra fine fiber laminated body of this invention is shown. 実施例１で製造したジフェンヒドラミン塩酸塩含有超極細ファイバー積層体の電子顕微鏡写真である（図中、１０％、３０％、５０％はそれぞれ超極細ファイバー中のジフェンヒドラミン濃度を示す）。It is an electron micrograph of the diphenhydramine hydrochloride containing super extra fine fiber laminated body manufactured in Example 1 (in the figure, 10%, 30%, 50% respectively show the diphenhydramine concentration in the ultra extra fine fiber). 実施例１で製造したリドカイン塩酸塩含有超極細ファイバー積層体の電子顕微鏡写真である（図中、１０％、３０％、５０％はそれぞれ超極細ファイバー中のリドカイン濃度を示す）。It is an electron micrograph of the lidocaine hydrochloride containing super extra fine fiber laminated body manufactured in Example 1 (in the figure, 10%, 30%, 50% respectively show the lidocaine concentration in a super extra fine fiber). 実施例１で製造したロキソプロフェンナトリウム水和物含有超極細ファイバー積層体の電子顕微鏡写真である（図中、１０％、３０％、５０％はそれぞれ超極細ファイバー中のロキソプロフェンナトリウム水和物濃度を示す）。It is an electron micrograph of the loxoprofen sodium hydrate containing super extra fine fiber laminated body manufactured in Example 1 (In the figure, 10%, 30%, and 50% respectively show the loxoprofen sodium hydrate concentration in a super extra fine fiber. ).

　本発明の薬物含有超極細ファイバー（以下、「本発明ファイバー」ということもある）は、超極細ファイバー中に薬物を含有させたものである。本発明ファイバーは、後記するように紡糸可能な基剤と薬物を一緒に紡糸するため、薬物が超極細ファイバー中に分散している。そのため薬剤は超極細ファイバーの表面および内部の両方に存在することになる。なお、本明細書において「超極細ファイバー」とはナノオーダー、マイクロオーダーの直径を有するナノファイバー、マイクロファイバー等の超極細繊維であり、具体的には単繊維の直径が１ｎｍ～１０μｍ、好ましくは１～２０００ｎｍ、より好ましくは５～１０００ｎｍであり、特に好ましくは１０～７００ｎｍであるものをいう。また、長さは少なくとも直径の１０倍以上、好ましくは１００倍以上、より好ましくは１０００倍以上のものである。繊維径を太く設定すれば、薬物の放出時間が長くなり、逆に細く設定すれば、放出時間を短くすることができるため、薬物の放出コントロールが可能である。 The drug-containing ultrafine fiber of the present invention (hereinafter sometimes referred to as “the fiber of the present invention”) is obtained by containing a drug in the ultrafine fiber. Since the fiber of the present invention spins together a spinnable base and a drug as will be described later, the drug is dispersed in the ultrafine fiber. Therefore, the drug exists on both the surface and the inside of the ultrafine fiber. In the present specification, the “ultrafine fiber” is a nanofiber having a nano-order or micro-order diameter, or a microfiber such as a microfiber. Specifically, the diameter of a single fiber is 1 nm to 10 μm, preferably It is 1 to 2000 nm, more preferably 5 to 1000 nm, and particularly preferably 10 to 700 nm. Further, the length is at least 10 times the diameter, preferably 100 times or more, more preferably 1000 times or more. If the fiber diameter is set to be thick, the drug release time becomes long. Conversely, if the fiber diameter is set to be thin, the release time can be shortened, so that the drug release can be controlled.

　本発明ファイバーは紡糸可能な基剤で主に構成される。この紡糸可能な基剤は、繊維形成性のもので、超極細ファイバーを紡糸可能なものであれば特に限定されないが、例えば、ポリ乳酸系脂肪族ポリエステル、ポリカプロラクトン系脂肪族ポリエステル、微生物産生脂肪族系ポリエステル、ポリヒドロキシアルカノエイト、ポリブチレンサクシネート等の脂肪族系ポリエステル、アミノカルボン酸、ラクタム、ジアミン、ジカルボン酸等を重縮合あるいは共縮重合して得られるナイロン６、ナイロン１１、ナイロン１２、ナイロン６６、ナイロン６１０、ナイロン４６、ナイロン６Ｔ、ナイロン６Ｉ、ナイロン９Ｔ、ナイロンＭ５Ｔ、ナイロン６１２等や、芳香族ジアミンとジカルボン酸とを共重合して得られるパラ系全芳香族ポリアミド、メタ系全芳香族ポリアミド等のポリアミド系樹脂、エーテル系ポリウレタン樹脂、エステル系ポリウレタン樹脂等のポリウレタン樹脂、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸部分中和物、ポリアクリル酸完全中和物、メトキシエチレン無水マレイン酸共重合体およびその中和物、メトキシエチレンマレイン酸共重合体およびその中和物、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸デンプン、ポリアクリルアミド、ポリアクリルアミド誘導体、Ｎ－ビニルアセトアミド、Ｎ－ビニルアセトアミドとアクリル酸またはアクリル酸塩との共重合体等のイオン性合成高分子、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキサイド等の非イオン性合成高分子、アラビアガム、トラガントガム、ローカストビーンガム、グアーガム、エコーガム、カラヤガム、寒天、デンプン、カラギーナン、アルギン酸、アルギン酸塩、アルギン酸プロピレングリコール、デキストラン、デキストリン、アミロース、ゼラチン、コラーゲン、プルラン、ペクチン、アミロペクチン、スターチ、キチン、キトサン、アルブミン、カゼイン、メチルセルロース、エチルセルロース、プロピルセルロース、エチルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ等の天然樹脂あるいは半合成系樹脂等が挙げられる。これらの紡糸可能な基剤の中でもポリウレタン樹脂、ポリビニルアルコールおよびゼラチンが好ましい。また、これらの基剤は１種または２種以上を用いることができる。更に、これらの基剤の本発明ファイバーにおける含有量は特に限定されないが、例えば、５０～９９.９質量％（以下、単に「％」という）、好ましくは７０～９９％である。 The present fiber is mainly composed of a spinnable base. The spinnable base is not particularly limited as long as it is fiber-forming and can spin ultrafine fibers. For example, polylactic acid-based aliphatic polyester, polycaprolactone-based aliphatic polyester, microorganism-produced fat Nylon 6, Nylon 11 and Nylon 12 obtained by polycondensation or co-condensation polymerization of aliphatic polyesters such as aliphatic polyesters, polyhydroxyalkanoates and polybutylene succinates, aminocarboxylic acids, lactams, diamines and dicarboxylic acids , Nylon 66, Nylon 610, Nylon 46, Nylon 6T, Nylon 6I, Nylon 9T, Nylon M5T, Nylon 612, etc., para-type wholly aromatic polyamide obtained by copolymerizing aromatic diamine and dicarboxylic acid, meta-type Polyamide resins such as wholly aromatic polyamides, Polyurethane resins such as tellurium polyurethane resin and ester polyurethane resin, polyacrylic acid, polyacrylic acid partial neutralized product, polyacrylic acid complete neutralized product, methoxyethylene maleic anhydride copolymer and its neutralized product, methoxyethylene Maleic acid copolymer and neutralized product thereof, carboxyvinyl polymer, polyacrylic acid starch, polyacrylamide, polyacrylamide derivative, N-vinylacetamide, copolymer of N-vinylacetamide and acrylic acid or acrylate, etc. Nonionic synthetic polymers such as ionic synthetic polymers, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, polyethylene oxide, gum arabic, tragacanth gum, locust bean gum, guar gum, echo gum, caraya gum, agar, starch, carrageenan Alginic acid, alginate, propylene glycol alginate, dextran, dextrin, amylose, gelatin, collagen, pullulan, pectin, amylopectin, starch, chitin, chitosan, albumin, casein, methylcellulose, ethylcellulose, propylcellulose, ethylmethylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose , Natural resins such as hydroxypropylmethylcellulose and hydroxypropyl starch, and semi-synthetic resins. Among these spinnable bases, polyurethane resin, polyvinyl alcohol and gelatin are preferable. Moreover, these bases can use 1 type (s) or 2 or more types. Further, the content of these bases in the fiber of the present invention is not particularly limited, but is, for example, 50 to 99.9% by mass (hereinafter simply referred to as “%”), preferably 70 to 99%.

　本発明ファイバーに含有される薬物は、特に限定されないが、例えば、経皮的に生体内に吸収される薬物や、損傷皮膚治療、▲座▼瘡治療に用いられる薬物などが挙げられる。このような薬物としては、ハイドロコーチゾン、プレドニゾロン、パラメタゾン、ベクロメタゾンジプロピオネート、フルメタゾン、ベタメタゾン、ベタメタゾンバレレート、デキサメタゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノロン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノロンアセトニドアセテート、プロピオン酸クロベタゾール等のコルチコステロイド類、インドメタシン、ケトプロフェン、アセトアミノフェン、メフェナム酸、フルフェナム酸、ジクロフェナクまたはその塩、アルクロフェナック、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、イブプロフェン、フルルビプロフェン、サリチル酸、サリチル酸メチル、Ｌ－メントール、カンファー、スリンダク、トルメチンナトリウム、ナプロキセン、フェンブフェン、フェルビナク、ロキソプロフェン、グリチルレチン酸等の消炎鎮痛剤、フェノバルビタール、アモバルビタール、シクロバルビタール、トリアゾラム、ニトラゼパム、フルニトラゼパム、ロラゼパム、ハロペリドール等の催眠鎮静剤、フルフェナジン、テオリタジン、ジアゼパム、フルジアゼパム、フルニトラゼパム、クロルプロマジン等の精神安定剤、クロニジン、塩酸クロニジン、ピンドロール、プロプラノロール、塩酸プロプラノロール、ブフラノール、インデノロール、ニルバジピン、ニモジピン、ロフェジキシン、ニトレンジピン、ニプラジロール、ブクモロール、ニフェジピン等の抗高血圧剤、ハイドロサイアザイド、ベンドロフルメサイアザイド、シクロベンチアザイド等の降圧利尿剤、ペニシリン、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、硫酸フラジオマイシン、エリスロマイシン、クロラムフェニコール等の抗生物質、リドカイン、塩酸ジブカイン、ベンゾカイン、アミノ安息香酸エチル等の麻酔剤、塩化ベンザルコニウム、ニトロフラゾン、ナイスタチン、アセトスルファミン、ペンタマイシン、アムホテリシンＢ、ピロールニトリン、クロトリマゾール等の抗菌性・抗真菌物質、ビタミンＡ、ビタミンＥ(トコフェロール酢酸エステル)、ビタミンＫ、エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロール、オクトチアシン、リボフラビン酪酸エステル等のビタミン剤、ニトラゼパム、メプロバメート、クロナゼパム等の抗癲癇剤、ニトログリセリン、ニトログリコール、イソソルビドジナイトレート、エリスリトールテトラナイトレート、プロパチルナイトレート、ジピリダモール、モルシドミン等の冠血管拡張剤、クロモグリク酸またはその塩、トラニラスト、レピリナスト、アンレキサノクス、イブジラスト、タザノラスト、ペミロラストまたはその塩、ケトチフェン、アゼラスチン、オキサトミド、メキタジン、エピナスチンまたはその塩、テルフェナジン、アステミゾールなどの抗アレルギー剤、ジフェンヒドラミンまたはその塩、クロルフェニラミン、ジフェニルイミダゾール等の抗ヒスタミン剤、臭化水素酸デキストロメトルファン、デキストロメトルファン、テルブタリン、硫酸テルブタリン、エフェドリン、塩酸エフェドリン、硫酸サルブタモール、サルブタモール、塩酸イソプロテレノール、イソプロテレノール、硫酸イソプロテレノール等の鎮咳剤、プロゲステロン、エストラジオール等の性ホルモン、ドキセピン等の抗鬱剤、ヒデルギン、エルゴットアルカロイド、イフェンプロジル等の脳循環改善剤、メトクロプラミド、クレボプライド、ドンペリドン、スコポラミン、臭化水素酸スコポラミン等の制吐剤や抗潰瘍剤、ポリペプチド類等の生体医薬、アダパレン、グリコール酸、サリチル酸マクロゴール、サリチル酸エタノール、上述の抗生物質、および上述のステロイド類等から選択される▲座▼瘡治療薬、フェンタニル、デスモプレシン、ジゴキシン、５－フルオロウラシル、メルカプトプリン、ニコチン等が挙げられる。これらの薬物の中でもインドメタシン、フェルビナク、ロキソプロフェンまたはその塩、クロルフェニラミンまたはその塩、ジフェンヒドラミンまたはその塩、リドカインまたはその塩、アミノ安息香酸エチル、トラニラスト、グリチルレチン酸およびトコフェロール酢酸エステルが好ましい。これらの薬物は治療の目的、作用などに応じて１種または２種以上を用いることができる。これらの薬物の本発明ファイバーにおける含有量は特に限定されないが、例えば、０.００１～５０％、好ましくは０.０１～３０％である。 The drug contained in the fiber of the present invention is not particularly limited, and examples thereof include a drug that is absorbed into the living body percutaneously, a drug for treating damaged skin, and a treatment for acne. Such drugs include hydrocortisone, prednisolone, parameterzone, beclomethasone dipropionate, flumetasone, betamethasone, betamethasone valerate, dexamethasone, triamcinolone, triamcinolone acetonide, fluocinolone, fluocinolone acetonide, fluocinolone acetonide acetate, Corticosteroids such as clobetasol propionate, indomethacin, ketoprofen, acetaminophen, mefenamic acid, flufenamic acid, diclofenac or its salts, alclofenac, oxyphenbutazone, phenylbutazone, ibuprofen, flurbiprofen, salicylic acid , Methyl salicylate, L-menthol, camphor, sulindac, tolmetin sodium, naproxen, fe Antiphlogistic analgesics such as bufen, felbinac, loxoprofen, glycyrrhetinic acid, hypnotic sedatives such as phenobarbital, amobarbital, cyclobarbital, triazolam, nitrazepam, flunitrazepam, lorazepam, haloperidol, flufenadine, theoritadine, diazepam, fludiazepam, fludiazepam, fludiazepam Tranquilizers such as chlorpromazine, clonidine, clonidine hydrochloride, pindolol, propranolol, propranolol hydrochloride, bufuranol, indenolol, nilvadipine, nimodipine, lofedixine, nitrendipine, nipradilol, bucmolol, nifedipine and other antihypertensive agents, hydrothiazide, bendroflumesia Antihypertensive diuretics such as cyclobench azide, penicillin, tetrasai Antibiotics such as phosphorus, oxytetracycline, fradiomycin sulfate, erythromycin, chloramphenicol, anesthetics such as lidocaine, dibucaine hydrochloride, benzocaine, ethyl aminobenzoate, benzalkonium chloride, nitrofurazone, nystatin, acetosulfamine, pentamycin Vitamins such as antibacterial and antifungal substances such as amphotericin B, pyrrolnitrin, clotrimazole, vitamin A, vitamin E (tocopherol acetate), vitamin K, ergocalciferol, cholecalciferol, octothiacin, riboflavin butyrate Agents, nitrazepam, meprobamate, clonazepam and other antiepileptics, nitroglycerin, nitroglycol, isosorbide dinitrate, erythritol tetranitrate, pro Coronary vasodilators such as til nitrate, dipyridamole, molsidomine, cromoglycic acid or its salt, tranilast, repirinast, amlexanox, ibudilast, tazanolast, pemirolast or its salt, ketotifen, azelastine, oxatomide, mequitazine, epinastine or its salt, terfenadine, Antiallergic agents such as astemizole, diphenhydramine or its salts, antihistamines such as chlorpheniramine and diphenylimidazole, dextromethorphan hydrobromide, dextromethorphan, terbutaline, terbutaline sulfate, ephedrine, ephedrine hydrochloride, salbutamol sulfate, salbutamol, hydrochloric acid Anti-tussives such as isoproterenol, isoproterenol and isoproterenol sulfate, progester , Hormones such as estradiol, antidepressants such as doxepin, cerebral circulation improvers such as hydergine, ergot alkaloids, ifenprodil, antiemetics and antiulcers such as metoclopramide, clevopride, domperidone, scopolamine, and scopolamine hydrobromide Agents, biopharmaceuticals such as polypeptides, adapalene, glycolic acid, macrogol salicylate, ethanol salicylate, the above-mentioned antibiotics, the above-mentioned steroids, etc. ▲ Acne therapeutic agent, fentanyl, desmopressin, digoxin, Examples include 5-fluorouracil, mercaptopurine, and nicotine. Among these drugs, indomethacin, felbinac, loxoprofen or a salt thereof, chlorpheniramine or a salt thereof, diphenhydramine or a salt thereof, lidocaine or a salt thereof, ethyl aminobenzoate, tranilast, glycyrrhetinic acid and tocopherol acetate are preferable. These drugs can be used alone or in combination of two or more depending on the purpose and action of treatment. The content of these drugs in the fiber of the present invention is not particularly limited, but is, for example, 0.001 to 50%, preferably 0.01 to 30%.

　また、本発明ファイバーには、薬物の経皮吸収を促進させるための経皮吸収促進剤を含有させることができる。経皮吸収促進剤は特に限定されないが、例えば、オレイルアルコール、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、モノオレイン酸ポリエチレングリコール等のアルコール、エステル類またはエーテル類、モノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン等のソルビタンエステル類またはエーテル類、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル等のフェノールエーテル類、ジオクチルソジウムスルホサクシネート、オレオイルサルコシン、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン、ラウリル硫酸ナトリウム等のイオン性界面活性剤、ｎ－アルキルグルコシド、ｎ－アルキルチオグルコシド、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ジメチルラウリルアミンオキサイド等の非イオン性界面活性剤、ジメチルスルホキシド、デシルメチルスルホキサイド等のアルキルメチルスルホキサイド類、２－ピロリドン、１－メチル－２－ピロリドン、ドデシルピロリドン等のピロリドン類、１－ドデシルアザシクロヘプタン－２－オン、１－ゲラニルアザシクロヘプタン－２－オン等のアザシクロアルカン類、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエチルアミン等のアミン類、Ｌ－メントール、シネオール等のテルペン類等が挙げられる。これらの経皮吸収促進剤の中でもクロタミトン、アジピン酸ジイソプロピル、Ｌ－メントール、モノカプリル酸プロピレングリコールおよびジカプリル酸プロピレングリコールが好ましい。また、これらの経皮吸収促進剤は１種または２種以上を用いることができる。更に、これらの経皮吸収促進剤の本発明ファイバーにおける含有量は特に限定されないが、例えば、０.００１～５０％、好ましくは０.０１～３０％である。 The fiber of the present invention can contain a percutaneous absorption enhancer for promoting percutaneous absorption of the drug. Although the percutaneous absorption enhancer is not particularly limited, for example, alcohols such as oleyl alcohol, polyoxyethylene oleyl ether, polyethylene glycol monooleate, esters or ethers, sorbitan esters such as sorbitan monolaurate, sorbitan monooleate, etc. Or ionic surfactants such as ethers, phenol ethers such as polyoxyethylene nonylphenyl ether and polyoxyethylene octylphenyl ether, dioctylsodium sulfosuccinate, oleoyl sarcosine, betaine lauryldimethylaminoacetate, sodium lauryl sulfate , N-alkyl glucoside, n-alkyl thioglucoside, polyoxyethylene lauryl ether, dimethyl lauryl amine oxide, etc. , Alkylmethyl sulfoxides such as dimethyl sulfoxide and decylmethyl sulfoxide, pyrrolidones such as 2-pyrrolidone, 1-methyl-2-pyrrolidone and dodecylpyrrolidone, 1-dodecylazacycloheptan-2-one, 1- And azacycloalkanes such as geranylazacycloheptan-2-one, amines such as diisopropanolamine, triisopropanolamine, monoethanolamine, diethanolamine, and triethylamine, and terpenes such as L-menthol and cineol. Among these transdermal absorption enhancers, crotamiton, diisopropyl adipate, L-menthol, propylene glycol monocaprylate and propylene glycol dicaprylate are preferred. These percutaneous absorption enhancers can be used alone or in combination of two or more. Further, the content of these percutaneous absorption enhancers in the fiber of the present invention is not particularly limited, but is, for example, 0.001 to 50%, preferably 0.01 to 30%.

　更に、本発明ファイバーには、本発明の効果を損なうことがない範囲で、超極細ファイバーに添加可能な、公知の可塑剤、酸化防止剤等のその他の成分を含有させてもよい。 Furthermore, the fiber of the present invention may contain other components such as known plasticizers and antioxidants that can be added to the ultrafine fiber as long as the effects of the present invention are not impaired.

　本発明ファイバーは、種々の基剤、薬剤、経皮吸収促進剤の組合せを用いて調製することができるが、特に、基剤がポリウレタン樹脂であり、薬物がインドメタシンであり、経皮吸収促進剤がクロタミトン、ジカプリル酸プロピレングリコール、モノカプリル酸プロピレングリコールから選択される１種または２種以上である組合せが特に好ましい。 The fiber of the present invention can be prepared using a combination of various bases, drugs, and percutaneous absorption enhancers. In particular, the base is a polyurethane resin, the drug is indomethacin, and the percutaneous absorption enhancer. Is a combination in which is one or more selected from crotamiton, propylene glycol dicaprylate, and propylene glycol monocaprylate.

　上記した本発明ファイバーは、薬物と紡糸可能な基剤、必要により経皮吸収促進剤やその他の成分とを混合して得られる紡糸溶液を、当該基剤が紡糸されるのに適した条件で紡糸することにより得ることができる。具体的に紡糸溶液は、例えば、水や有機溶媒で適宜希釈された紡糸可能な基剤に、薬物、必要により経皮吸収促進剤やその他の成分とを撹拌、混合して調製すればよい。水や有機溶媒は基剤、薬物、経皮吸収促進剤を溶解できるものがより好ましい、なお、これらの溶媒は紡糸の際の加熱により瞬時に揮散するため本発明ファイバー中にはほとんど存在しない。また、使用される有機溶媒は、特に限定されないが、メタノール、エタノール、アセトニトリル、プロパノール、イソプロパノール、トルエン、シクロヘキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，４－ジオキサン、ピリジン、トリクロロエタン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、エチレンカーボネート、ジエチルカーボネート、プロピレンカーボネート、メチルエチルケトン、ベンジルアルコール、フェノール、メチルイソブチルケトン、メチルヘキシルケトン、メチルプロピルケトン、ジイソプロピルケトン、ジイソブチルケトン等が挙げられる。中でも、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドおよびメチルエチルケトンが好ましい。 The above-described fiber of the present invention comprises a spinning solution obtained by mixing a drug and a spinnable base, and if necessary, a percutaneous absorption accelerator and other components under conditions suitable for spinning the base. It can be obtained by spinning. Specifically, the spinning solution may be prepared, for example, by stirring and mixing a drug, and if necessary, a percutaneous absorption enhancer and other components in a spinnable base appropriately diluted with water or an organic solvent. It is more preferable that water or an organic solvent can dissolve the base, the drug, and the transdermal absorption enhancer. However, since these solvents are instantly volatilized by heating during spinning, they are hardly present in the fiber of the present invention. Further, the organic solvent used is not particularly limited, but methanol, ethanol, acetonitrile, propanol, isopropanol, toluene, cyclohexane, tetrahydrofuran, dimethyl sulfoxide, methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, 1,4-dioxane, pyridine, Trichloroethane, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone, ethylene carbonate, diethyl carbonate, propylene carbonate, methyl ethyl ketone, benzyl alcohol, phenol, methyl isobutyl ketone, methyl hexyl ketone, methyl propyl Ketone, diisopropyl ketone, diisobutyl ketone and the like can be mentioned. Of these, N, N-dimethylformamide and methyl ethyl ketone are preferred.

　上記した紡糸溶液を紡糸させる方法としては、ナノファイバー、マイクロファイバー等の超極細ファイバーを紡糸できる方法であれば特に限定されないが、例えば、エレクトロスピニング法（電界紡糸法）、複合溶融紡糸法、メルトブロー法等が挙げられる。これらの方法の中でもエレクトロスピニング法またはメルトブロー法が好ましく、エレクトロスピニング法がより好ましい。なお、このエレクトロスピニング法については、例えば、佐藤らの「電界紡糸法によるナノファイバーの製造技術」（http://www.aichi-inst.jp/mikawa/research/report/mikawa_2006_02.pdf）等の文献で詳細に説明されているので、これの記載を参考にしてもよい。また、紡糸溶液を紡糸させる条件も特に限定されず、上記方法の通常の条件に従えばよい。なお、本発明ファイバーを紡糸する際に、例えば、ディスクコレクターやドラムコレクターを用いて行えば配向した本発明ファイバーが得られ、プレートコレクターを用いて行えば配向していない本発明ファイバーを得ることができる。 The spinning method described above is not particularly limited as long as it can spin ultrafine fibers such as nanofibers and microfibers. For example, electrospinning (electrospinning), composite melt spinning, melt blowing, Law. Among these methods, the electrospinning method or the melt blowing method is preferable, and the electrospinning method is more preferable. As for this electrospinning method, for example, Sato et al.'S “Technology for producing nanofibers by electrospinning” (http://www.aichi-inst.jp/mikawa/research/report/mikawa_2006_02.pdf) Since it is explained in detail in the literature, this description may be referred to. Further, the conditions for spinning the spinning solution are not particularly limited, and the usual conditions of the above method may be followed. When spinning the fiber of the present invention, for example, an oriented fiber of the present invention can be obtained by using a disk collector or a drum collector, and an unoriented fiber of the present invention can be obtained by using a plate collector. it can.

　また、上記のようにして紡糸溶液を紡糸しながら本発明ファイバーを積層させることにより本発明の超極細ファイバー積層体（以下、単に「本発明積層体」ということもある）が得られる。積層の方法は、１本または複数の本発明ファイバーを積み重ねて空隙を有する層を形成できる方法であれば特に限定されず、例えば、本発明ファイバーを紡糸する際に、上記したディスクコレクターやドラムコレクターを用いて、本発明ファイバーをランダムな状態で積層させる方法が挙げられる。なお、本発明積層体の厚みはディスクコレクター、ドラムコレクター等の回転、往復等の速度等で適宜調整することができる。 In addition, the ultrafine fiber laminate of the present invention (hereinafter sometimes simply referred to as “the laminate of the present invention”) is obtained by laminating the present fiber while spinning the spinning solution as described above. The lamination method is not particularly limited as long as one or a plurality of the fibers of the present invention can be stacked to form a layer having voids. For example, when spinning the fibers of the present invention, the above-described disk collector or drum collector is used. And a method of laminating the fiber of the present invention in a random state. The thickness of the laminate of the present invention can be appropriately adjusted by the speed of rotation, reciprocation, etc. of the disk collector, drum collector, etc.

　本発明積層体の薬物の含有量は、製造条件等により適宜調整することができるので、特に限定されないが、例えば、本発明積層体の１ｇあたり０.００００１～０.５ｇ、好ましくは０.０００１～０.３ｇとなる。なお、本発明積層体における前記薬物の含有量は、これを構成する本発明ファイバーに由来するものであり、本発明積層体の空隙に別途薬物等を注入、担持等させた場合の含有量ではない。 The content of the drug in the laminate of the present invention can be appropriately adjusted depending on production conditions and the like, and is not particularly limited. For example, 0.0001 to 0.5 g per 1 g of the laminate of the present invention, preferably 0.0001. ~ 0.3g. The content of the drug in the laminate of the present invention is derived from the fiber of the present invention constituting this, and the content when a drug or the like is separately injected and supported in the voids of the laminate of the present invention. Absent.

　以下、上記した紡糸溶液から本発明ファイバーが積層された本発明積層体を得る方法を、具体的にエレクトロスピニング法を例にとって説明する。 Hereinafter, a method for obtaining the laminate of the present invention in which the fiber of the present invention is laminated from the above spinning solution will be described specifically by taking an electrospinning method as an example.

　エレクトロスピニング法に用いられる装置は、特に限定されないが、例えば、図１に示されるような装置を用いることができる。図１に記載の超極細ファイバー製造装置１は、紡糸溶液タンク２、ノズル３、高電圧電源４、回転可能なコレクター５、導電性薄膜６を備える。高電圧電源４のプラス極はノズル３に接続され、マイナス極はコレクター５の表面に貼り付けられた導電性薄膜６に接続されている。また、コレクター５はノズル３に対し直角な軸で回転する。 Although the apparatus used for the electrospinning method is not particularly limited, for example, an apparatus as shown in FIG. 1 can be used. An ultrafine fiber manufacturing apparatus 1 shown in FIG. 1 includes a spinning solution tank 2, a nozzle 3, a high voltage power supply 4, a rotatable collector 5, and a conductive thin film 6. The positive electrode of the high voltage power supply 4 is connected to the nozzle 3, and the negative electrode is connected to the conductive thin film 6 attached to the surface of the collector 5. The collector 5 rotates on an axis perpendicular to the nozzle 3.

　この装置で本発明ファイバー積層体を製造するには、まず、薬物と紡糸可能な基剤を含有する紡糸溶液を混合、撹拌等して調製し、これを紡糸溶液タンク２に充填する。次に、導電性薄膜６が表面に貼り付けられたコレクター５を回転させ、更に高電圧電源４にてプラスの電圧を印加されたノズル３の先端から垂れない程度に紡糸溶液を押し出す。これにより高電圧電源４でマイナスの電圧を印加された導電性薄膜６上に、プラスの電荷を有する紡糸溶液７がマイナスの電荷を有する導電性薄膜６に引きつけられて薬物含有超極細ファイバー８が積層され、薬物含有超極細ファイバー積層体９が得られる。この装置における好ましい薬物含有超極細ファイバー積層体の製造条件は以下の通りである。 In order to produce the fiber laminate of the present invention with this apparatus, first, a spinning solution containing a drug and a spinnable base is prepared by mixing and stirring, and this is filled in the spinning solution tank 2. Next, the collector 5 with the conductive thin film 6 attached to the surface is rotated, and the spinning solution is pushed out to the extent that the high voltage power source 4 does not drip from the tip of the nozzle 3 to which a positive voltage is applied. As a result, the spinning solution 7 having a positive charge is attracted to the conductive thin film 6 having a negative charge on the conductive thin film 6 to which a negative voltage is applied by the high-voltage power source 4, so that the drug-containing ultrafine fiber 8 is formed. By laminating, a drug-containing ultrafine fiber laminate 9 is obtained. The preferable production conditions for the drug-containing ultrafine fiber laminate in this apparatus are as follows.

＜薬物含有超極細ファイバー積層体の製造条件＞
　ノズルとコレクター間の距離：
　　１～３０ｃｍ、好ましくは２～２０ｃｍ、より好ましくは４～１０ｃｍ
　印加電圧：
　　３～３０ｋＶ、好ましくは５～２５ｋＶ、より好ましくは７～２０ｋＶ
　コレクター回転速度：
　　０.５～２０ｍ／分、好ましくは２～１０、より好ましくは３～６ｍ／分
　コレクター直径：
　　５～２００ｃｍ、好ましくは１０～５０ｃｍ、より好ましくは１５ｃｍ　　～３０ｃｍ
　噴射時間：
　　１０～８０分間
　導電性薄膜：
　　アルミ箔 <Production conditions for drug-containing ultrafine fiber laminate>
Distance between nozzle and collector:
1-30 cm, preferably 2-20 cm, more preferably 4-10 cm
Applied voltage:
3-30 kV, preferably 5-25 kV, more preferably 7-20 kV
Collector rotation speed:
0.5-20 m / min, preferably 2-10, more preferably 3-6 m / min Collector diameter:
5 to 200 cm, preferably 10 to 50 cm, more preferably 15 cm to 30 cm
Injection time:
10-80 minutes conductive film:
Aluminum foil

　上記した本発明ファイバーやその積層体は、可塑性に優れ、また、薬物利用能が高いことにより、従来の薬物層と比べて、軽量化、薄層化を図ることが可能である。これらのファイバーやその積層体は、例えば、皮膚適用剤、中でも、損傷皮膚被覆剤、経皮吸収製剤等に利用することができ、これらの中でも経皮吸収製剤に利用することが好ましい。 The above-described fibers of the present invention and laminates thereof are excellent in plasticity and have high drug availability, so that it is possible to reduce the weight and thickness compared to conventional drug layers. These fibers and laminates thereof can be used for, for example, a skin application agent, particularly a damaged skin coating agent, a transdermal absorption preparation, and the like, and among these, it is preferable to use the transdermal absorption preparation.

　本発明ファイバーやその積層体を利用した経皮吸収製剤は、従来公知の薬物層の代わりに本発明ファイバーやその積層体、好ましくは本発明積層体を用いることで得られる。具体的な経皮吸収製剤の一態様としては、例えば、皮膚適用面から順に、本発明積層体、薬物不透過層、粘着層を設けたもの、更に必要により本発明積層体を保護するために保護層を設けたものが挙げられる。薬物不透過層、保護層の材質は、特に限定されないが、例えば、プラスチックフィルム、アルミ箔等が挙げられる。また、粘着層としては、本発明積層体よりも相対的に大きい大きさのプラスチックフィルム、アルミ箔等に膏体や粘着剤を塗膏したものが挙げられ、中でも膏体や粘着剤に薬物を含有しないものを用いることが好ましい。 A transdermally absorbable preparation using the fiber of the present invention or a laminate thereof can be obtained by using the fiber of the present invention or a laminate thereof, preferably the laminate of the present invention, instead of a conventionally known drug layer. As a specific embodiment of the transdermally absorbable preparation, for example, in order from the skin application surface, the laminate of the present invention, a drug-impermeable layer, an adhesive layer are provided, and further, if necessary, to protect the laminate of the present invention. The thing which provided the protective layer is mentioned. The material of the drug-impermeable layer and the protective layer is not particularly limited, and examples thereof include a plastic film and an aluminum foil. In addition, examples of the adhesive layer include a plastic film having a size relatively larger than that of the laminate of the present invention, and an aluminum foil coated with a paste or an adhesive. Among them, a drug is applied to the paste or the adhesive. It is preferable to use one that does not contain.

　このようにして得られる経皮吸収製剤は、薬物利用能が高く、しかも、薬物層が薄いため様々な形状にすることが容易である。 The percutaneously absorbable preparation thus obtained has a high drug availability and can be easily formed into various shapes because the drug layer is thin.

　以下、本発明を実施例を挙げて詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に何ら限定されるものではない。 Hereinafter, the present invention will be described in detail with reference to examples, but the present invention is not limited to these examples.

参　考　例　１
　　　超極細ファイバー積層体の製造：
　超極細ファイバー積層体の製造は、以下の表１に記載の紡糸可能な基剤を含有する紡糸溶液を用い、図１に記載の超極細ファイバー製造装置１および以下の条件を用いたエレクトロスピニング法で行った。 Reference example 1
Manufacture of ultra-fine fiber laminates:
The production of a superfine fiber laminate is performed by using a spinning solution containing a spinnable base shown in Table 1 below, and an electrospinning method using the superfine fiber production apparatus 1 shown in FIG. 1 and the following conditions. I went there.

　まず、以下の表１に記載の組成の紡糸溶液を調製し、これを紡糸溶液タンク２に充填した。次に、導電性薄膜６が表面に貼り付けられたコレクター５を回転させ、更に高電圧電源４にてプラスの電圧を印加されたノズル３の先端から垂れない程度に紡糸溶液を押し出した。これにより高電圧電源４でマイナスの電圧を印加された導電性薄膜６上に、プラスの電荷を有する紡糸溶液７がマイナスの電荷を有する導電性薄膜６に引きつけられて超極細ファイバーが積層され、これを剥がして超極細ファイバー積層体を得た。得られた超極細ファイバー積層体の外観を電子顕微鏡により観察し、以下の外観評価基準１により評価した。その結果も表１に示した。 First, a spinning solution having the composition shown in Table 1 below was prepared, and this was filled in the spinning solution tank 2. Next, the collector 5 with the conductive thin film 6 attached on the surface was rotated, and the spinning solution was pushed out to the extent that the positive voltage was not applied from the tip of the nozzle 3 to which the positive voltage was applied. As a result, on the conductive thin film 6 to which a negative voltage is applied by the high voltage power supply 4, the spinning solution 7 having a positive charge is attracted to the conductive thin film 6 having a negative charge, and the ultrafine fiber is laminated. This was peeled off to obtain an ultrafine fiber laminate. The appearance of the obtained super extra fine fiber laminate was observed with an electron microscope and evaluated according to the following appearance evaluation criteria 1. The results are also shown in Table 1.

＜超極細ファイバー積層体の製造条件＞
　ノズルとコレクター間の距離：７.５ｃｍ
　印加電圧：１５～１８ｋＶ
　コレクター回転速度：４.４ｍ／分
　コレクター直径：１７ｃｍ
　噴射時間：４０分間
　導電性薄膜：アルミ箔 <Manufacturing conditions for ultrafine fiber laminate>
Distance between nozzle and collector: 7.5cm
Applied voltage: 15-18kV
Collector rotation speed: 4.4 m / min Collector diameter: 17 cm
Spraying time: 40 minutes Conductive thin film: Aluminum foil

＜外観評価基準１＞
（評価）　（内容）
　◎　：　超極細ファイバー積層体に、外観不良が認められない状態
　○　：　超極細ファイバー積層体に、わずかな超極細ファイバーの形状不　　　　　良が認められる状態
　△　：　超極細ファイバー積層体に、わずかな基剤の凝集が認められる状　　　　　態
　×　：　超極細ファイバー積層体に、著しい外観不良が認められる状態 <Appearance evaluation standard 1>
(Evaluation) (Content)
◎: Appearance defect is not observed in the ultra-fine fiber laminate ○: Slightly poor shape of the ultra-fine fiber is observed in the ultra-fine fiber laminate △: Slight basis in the ultra-fine fiber laminate State in which agent coagulation is observed ×: State in which a marked appearance defect is observed in the ultrafine fiber laminate

　以上の結果より、水溶性基材のゼラチンおよびポリビニルアルコール、疎水性基材のポリウレタンの何れでも超極細ファイバーの積層体が製造可能なことがわかった。 From the above results, it was found that a laminate of ultrafine fibers can be produced using any of water-soluble base gelatin and polyvinyl alcohol and hydrophobic base polyurethane.

実　施　例　１
　　　薬物含有超極細ファイバー積層体の製造：
　ゼラチン水溶液（ゼラチン３０％および水７０％）に、以下の表２に記載の薬物を超極細ファイバー中の薬物濃度が、表２に記載の量になるように含有させた紡糸溶液を調製した。この紡糸溶液を用いる以外は参考例１と同様にして薬物含有超極細ファイバー積層体を製造した。得られた薬物含有超極細ファイバー積層体の外観を電子顕微鏡により観察し、以下の外観評価基準２により評価した。その結果も表２に示した。また、これら薬物含有超極細ファイバー積層体の電子顕微鏡写真を図２～４に示した。 Example 1
Production of drug-containing ultrafine fiber laminate:
A spinning solution was prepared in which an aqueous gelatin solution (gelatin 30% and water 70%) contained the drugs shown in Table 2 below so that the drug concentration in the ultrafine fiber was the amount shown in Table 2. A drug-containing ultrafine fiber laminate was produced in the same manner as in Reference Example 1 except that this spinning solution was used. The appearance of the obtained drug-containing ultrafine fiber laminate was observed with an electron microscope and evaluated according to the following appearance evaluation criteria 2. The results are also shown in Table 2. In addition, electron micrographs of these drug-containing ultrafine fiber laminates are shown in FIGS.

＜外観評価基準２＞
（評価）　（内容）
　◎　：　薬物含有超極細ファイバー積層体に、外観不良が認められない状　　　　　態
　○　：　薬物含有超極細ファイバー積層体に、わずかな超極細ファイバー　　　　　の形状不良が認められる状態
　△　：　薬物含有超極細ファイバー積層体に、わずかな薬物の析出が認め　　　　　られる状態
　×　：　薬物含有超極細ファイバー積層体に、著しい外観不良が認められ　　　　　る状態 <Appearance evaluation standard 2>
(Evaluation) (Content)
◎: Appearance failure is not observed in the drug-containing ultrafine fiber laminate ○: Slightly superfine fiber shape defect is observed in the drug-containing ultrafine fiber laminate △: Drug-containing ultrafine fiber laminate A state where slight precipitation of the drug is observed on the body ×: A state where a marked appearance defect is observed in the drug-containing ultrafine fiber laminate

　以上の結果より、薬物を含有させた紡糸溶液を用いて超極細ファイバー積層体を製造することにより薬物が超極細ファイバー中に分散し、表面や内部に含有されることがわかった。なお、薬物含有超極細ファイバー積層体を構成する薬物含有超極細ファイバーは電子顕微鏡写真における測定によれば、繊維の平均直径がいずれも約１００～約３００ｎｍで、長さは直径の１０００倍以上であった。 From the above results, it was found that by producing a superfine fiber laminate using a spinning solution containing a drug, the drug is dispersed in the ultrafine fiber and contained on the surface or inside. The drug-containing ultrafine fibers constituting the drug-containing ultrafine fiber laminate have an average fiber diameter of about 100 to about 300 nm and a length of 1000 times the diameter or more according to measurement in an electron micrograph. there were.

実　施　例　２
　　　薬物含有超極細ファイバー積層体の製造：
　ポリウレタン樹脂溶液（ポリウレタン樹脂１４％、メチルエチルケトン２３％およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド６３％）に、以下の表３に記載の薬物を超極細ファイバー中の薬物濃度が１０％（一部は３０％）となるように含有させた紡糸溶液を調製した。この紡糸溶液を用いて参考例１と同様にして薬物含有超極細ファイバー積層体を製造した。得られた薬物含有超極細ファイバー積層体の製造直後、６０℃３日後、６０℃５日後の外観を電子顕微鏡により観察し、以下の外観判定基準３により評価し、更にそれぞれの評価を基に以下の基準により総合判定した。その結果も表３に示した。 Example 2
Production of drug-containing ultrafine fiber laminate:
In the polyurethane resin solution (polyurethane resin 14%, methyl ethyl ketone 23% and N, N-dimethylformamide 63%), the drugs shown in the following Table 3 have a drug concentration in the ultrafine fiber of 10% (some 30%) A spinning solution was prepared so that Using this spinning solution, a drug-containing ultrafine fiber laminate was produced in the same manner as in Reference Example 1. Immediately after the production of the obtained drug-containing ultrafine fiber laminate, the appearance after 60 ° C. for 3 days and after 60 ° C. for 5 days was observed with an electron microscope, evaluated according to the following appearance criteria 3, and further based on each evaluation below. Overall judgment was made according to the criteria of The results are also shown in Table 3.

＜外観判定基準３＞
（評価）　（内容）
　○　：　薬物含有超極細ファイバー積層体に、著しい外観不良が認められ　　　　　ない状態
　×　：　薬物含有超極細ファイバー積層体に、著しい外観不良が認められ　　　　　る状態 <Appearance criteria 3>
(Evaluation) (Content)
○: A state in which a marked appearance defect is not observed in the drug-containing ultrafine fiber laminate ×: A state in which a remarkable appearance defect is observed in the drug-containing ultrafine fiber laminate

＜総合判定基準＞
（評価）　（内容）
　Ａ　：　製造直後、６０℃３日後、６０℃５日後の何れも薬物含有超極細　　　　　ファイバー積層体の外観不良が認められない状態
　Ｂ　：　製造直後、６０℃３日後は薬物含有超極細ファイバー積層体の外　　　　　観不良が認められない状態であり、６０℃５日後は薬物含有超極　　　　　細ファイバー積層体の外観不良が認められる状態
　Ｃ　：　製造直後は薬物含有超極細ファイバー積層体の外観不良が認めら　　　　　れない状態であり、６０℃３日後、６０℃５日後は薬物含有超極　　　　　細ファイバー積層体の外観不良が認められる状態
　Ｄ　：　製造直後、６０℃３日後、６０℃５日後の何れも薬物含有超極細　　　　　ファイバー積層体の外観不良が認められる状態 <Comprehensive criteria>
(Evaluation) (Content)
A: Immediately after production, 3 days after 60 ° C., and 5 days after 60 ° C. No appearance defect of drug-containing ultrafine fiber laminate B: Immediately after production, 3 days after 60 ° C. of drug-containing ultrafine fiber laminate Appearance failure is not observed, and appearance defect of drug-containing ultrafine fiber laminate after 5 days at 60 ° C C: Imperfect appearance of drug-containing ultrafine fiber laminate is observed immediately after production No state of appearance of the drug-containing ultrafine fiber laminate after 3 days at 60 ° C. and 5 days after 60 ° C. D: Immediately after production, 3 days after 60 ° C., 5 days after 60 ° C. Ultra-fine fiber laminates with poor appearance

　以上の結果より、いずれの薬物含有超極細ファイバー積層体も安定であり、中でも特定の薬物および薬物濃度の条件で製されたものについては、苛酷な熱負荷にも耐えうることがわかった。 From the above results, it was found that any of the drug-containing ultrafine fiber laminates was stable, and those manufactured under specific drug and drug concentration conditions could withstand severe heat loads.

実　施　例　３
　　　薬物含有超極細ファイバー積層体の製造：
　ポリウレタン樹脂溶液（ポリウレタン樹脂１４％、メチルエチルケトン２３％およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド６３％）に、以下の表４に記載の薬物を超極細ファイバー中の薬物濃度が１０％となるように含有させ、更に、経皮吸収促進剤としてクロタミトンを超極細ファイバー中の経皮吸収促進剤濃度が２％、５％または１０％となるように含有させた紡糸溶液を調製した。この紡糸溶液を用いて参考例１と同様にして薬物含有超極細ファイバー積層体を製造した。得られた薬物含有超極細ファイバー積層体について実施例２と同様にして総合判定した。その結果も表４に示した。 Example 3
Production of drug-containing ultrafine fiber laminate:
In a polyurethane resin solution (polyurethane resin 14%, methyl ethyl ketone 23% and N, N-dimethylformamide 63%), the drug described in Table 4 below was contained so that the drug concentration in the ultrafine fiber was 10%. Furthermore, a spinning solution was prepared containing crotamiton as a transdermal absorption enhancer so that the concentration of the transdermal absorption enhancer in the ultrafine fiber was 2%, 5% or 10%. Using this spinning solution, a drug-containing ultrafine fiber laminate was produced in the same manner as in Reference Example 1. The obtained drug-containing ultrafine fiber laminate was comprehensively determined in the same manner as in Example 2. The results are also shown in Table 4.

　以上の結果より、薬物含有超極細ファイバー積層体は経皮吸収促進剤を含有させても安定であることがわかった。 From the above results, it was found that the drug-containing ultrafine fiber laminate was stable even when a transdermal absorption enhancer was added.

実　施　例　４
　　　薬物含有超極細ファイバー積層体の製造：
　実施例３において、経皮吸収促進剤をクロタミトンからアジピン酸ジイソプロピルに代える以外は実施例３と同様にして薬物含有超極細ファイバー積層体を製造し、総合判定した。その結果を表５に示した。 Example 4
Production of drug-containing ultrafine fiber laminate:
In Example 3, a drug-containing ultrafine fiber laminate was produced and comprehensively determined in the same manner as in Example 3 except that the transdermal absorption enhancer was changed from crotamiton to diisopropyl adipate. The results are shown in Table 5.

実　施　例　５
　　　薬物含有超極細ファイバー積層体の製造：
　実施例３において、経皮吸収促進剤をクロタミトンからＬ－メントールに代える以外は実施例３と同様にして薬物含有超極細ファイバー積層体を製造し、総合判定した。その結果を表６に示した。 Example 5
Production of drug-containing ultrafine fiber laminate:
In Example 3, a drug-containing ultrafine fiber laminate was produced and comprehensively determined in the same manner as in Example 3 except that the transdermal absorption enhancer was changed from crotamiton to L-menthol. The results are shown in Table 6.

実　施　例　６
　　　薬物含有超極細ファイバー積層体の製造：
　実施例３において、経皮吸収促進剤をクロタミトンからモノカプリル酸プロピレングリコールに代える以外は実施例３と同様にして薬物含有超極細ファイバー積層体を製造し、総合判定した。その結果を表７に示した。 Example 6
Production of drug-containing ultrafine fiber laminate:
In Example 3, a drug-containing ultrafine fiber laminate was produced and comprehensively evaluated in the same manner as in Example 3 except that the transdermal absorption accelerator was changed from crotamiton to propylene glycol monocaprylate. The results are shown in Table 7.

実　施　例　７
　　　薬物含有超極細ファイバー積層体の製造：
　実施例３において、経皮吸収促進剤をクロタミトンからジカプリル酸プロピレングリコールに代える以外は実施例３と同様にして薬物含有超極細ファイバー積層体を製造し、総合判定した。その結果を表８に示した。 Example 7
Production of drug-containing ultrafine fiber laminate:
In Example 3, a drug-containing ultrafine fiber laminate was produced and comprehensively evaluated in the same manner as in Example 3 except that the transdermal absorption accelerator was changed from crotamiton to propylene glycol dicaprylate. The results are shown in Table 8.

実　施　例　８
　　　放出試験：
（１）インドメタシン含有超極細ファイバー積層体
　ポリウレタン樹脂溶液（ポリウレタン樹脂１４％、メチルエチルケトン２３％およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド６３％）に、インドメタシンを超極細ファイバー中の濃度が表９に記載の量となるように含有させた紡糸溶液を調製した。これらの紡糸溶液を用いて参考例１と同様にしてインドメタシン含有超極細ファイバー積層体を製造した。これらのインドメタシン含有超極細ファイバー積層体を直径６０ｍｍの円形状に裁断したものを試験片とした。この試験片をトランスダーマルサンドイッチに挟み、その４箇所をクリップで留めた。これを試験液に水５００ｍＬを用い、日本薬局方の一般試験法である溶出試験法の第２法により毎分５０回転で試験を行った（ただし、試験液の温度は３２±０.５℃に、パドルの位置はパドルの下端と検体の放出面との距離が２５±２ｍｍになるように調整した。）。放出試験開始１、２、３、４および６時間後に放出液１０ｍＬを正確に量り採取後、直ちにあらかじめ３２±０.５℃に加温しておいた試験液１０ｍＬを正確に加えた。採取した放出液を孔径０.５μｍ以下のメンブランフィルターでろ過したろ液を試料溶液とした。この試料溶液におけるインドメタシンの放出量を液体クロマトグラフィーを用いて求めた。また、試験片中に含まれるインドメタシン量は、試験片を細かく裁断した後、これに適量のメタノールを加えて抽出した液を試料溶液とし、液体クロマトグラフィーを用いて求めた。これらの値を用いて、下記式によりインドメタシンの放出率（％）を求めた。これもあわせて表９に示した。 Example 8
Release test:
(1) Indomethacin-containing superfine fiber laminate A polyurethane resin solution (polyurethane resin 14%, methylethylketone 23% and N, N-dimethylformamide 63%) is mixed with the amount of indomethacin in the ultrafine fiber as shown in Table 9. A spinning solution was prepared in such a manner. Using these spinning solutions, indomethacin-containing ultrafine fiber laminates were produced in the same manner as in Reference Example 1. These indomethacin-containing super extra fine fiber laminates were cut into a circular shape with a diameter of 60 mm to make test pieces. The test piece was sandwiched between transdermal sandwiches, and the four places were clipped. Using 500 mL of water as a test solution, the test was conducted at 50 rpm per second by the second method of the dissolution test method which is a general test method of the Japanese Pharmacopoeia (however, the temperature of the test solution was 32 ± 0.5 ° C. In addition, the position of the paddle was adjusted so that the distance between the lower end of the paddle and the specimen release surface was 25 ± 2 mm. After accurately measuring 10 mL of the release solution 1, 2, 3, 4 and 6 hours after the start of the release test, 10 mL of the test solution previously heated to 32 ± 0.5 ° C. was immediately added. The filtrate obtained by filtering the collected release liquid with a membrane filter having a pore size of 0.5 μm or less was used as a sample solution. The amount of indomethacin released in this sample solution was determined using liquid chromatography. The amount of indomethacin contained in the test piece was determined by liquid chromatography using a sample solution obtained by cutting the test piece into small pieces and adding an appropriate amount of methanol to the sample piece. Using these values, the indomethacin release rate (%) was determined by the following formula. This is also shown in Table 9.

[数１]
インドメタシンの放出率（％）＝［放出量（ｍｇ）／試験片中に含まれるインドメタシンの含有量（ｍｇ）］×１００ [Equation 1]
Release rate of indomethacin (%) = [release amount (mg) / content of indomethacin contained in test piece (mg)] × 100

（２）市販品
　３種の市販品（市販品１（パップ）：インドメタシン０.５％含有、市販品２（油性プラスター）：インドメタシン３.７５％含有、市販品３（水性プラスター）：インドメタシン１％含有）をそれぞれ直径６０ｍｍの円形状に裁断したものを試験片とする以外は上記（１）と同様にして放出試験を行い、インドメタシンの放出率（％）を求めた。これらの結果を表１０に示した。 (2) Commercial products Three types of commercial products (commercial product 1 (pap): containing 0.5% indomethacin, commercial product 2 (oil-based plaster): containing 3.75% indomethacin, commercial product 3 (aqueous plaster): indomethacin 1 A release test was carried out in the same manner as in the above (1) except that a test piece was cut into a circular shape having a diameter of 60 mm, and the release rate (%) of indomethacin was determined. These results are shown in Table 10.

　以上の結果より、インドメタシン含有超極細ファイバー積層体の放出率は最低でも６時間後に１９％以上であるのに対して、市販品の放出率は最も良いものであっても６時間後で１４％以下であった。しかも、インドメタシン含有超極細ファイバー積層体は１時間後から９％以上の高い放出率であった。 From the above results, the release rate of the indomethacin-containing ultrafine fiber laminate is at least 19% after 6 hours, whereas the release rate of the commercially available product is 14% after 6 hours even if the release rate is the best. It was the following. Moreover, the indomethacin-containing ultrafine fiber laminate had a high release rate of 9% or more after 1 hour.

実　施　例　９
　　　放出試験：
　ポリウレタン樹脂溶液（ポリウレタン樹脂１４％、メチルエチルケトン２３％およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド６３％）に、ジフェンヒドラミンを超極細ファイバー中の濃度が表１１に記載の量となるように含有させた紡糸溶液を調製した。これらの紡糸溶液を用いて参考例１と同様にしてジフェンヒドラミン含有超極細ファイバー積層体を製造した。これらのジフェンヒドラミン含有超極細ファイバー積層体について実施例８と同様にして放出試験を行い、ジフェンヒドラミンの放出率（％）を求めた。これらの結果をあわせて表１１に示した。なお、試験片中に含まれるジフェンヒドラミン量は、試験片を細かく裁断した後、これに適量のメタノールを加えて抽出した液を試料溶液とし、液体クロマトグラフィーを用いて求めた。 Example 9
Release test:
A spinning solution was prepared by containing diphenhydramine in a polyurethane resin solution (polyurethane resin 14%, methyl ethyl ketone 23% and N, N-dimethylformamide 63%) so that the concentration in the ultrafine fiber was as shown in Table 11. did. Using these spinning solutions, a diphenhydramine-containing ultrafine fiber laminate was produced in the same manner as in Reference Example 1. These diphenhydramine-containing ultrafine fiber laminates were subjected to a release test in the same manner as in Example 8 to obtain the diphenhydramine release rate (%). These results are shown together in Table 11. The amount of diphenhydramine contained in the test piece was determined by liquid chromatography using a sample solution obtained by adding an appropriate amount of methanol to the test piece after finely cutting the test piece.

　以上の結果より、ジフェンヒドラミン含有超極細ファイバー積層体は１時間後から１００％以上の高い放出率であった。そのため、ジフェンヒドラミン含有超極細ファイバー積層体は即効性製剤への利用の可能性が示唆された。 From the above results, the diphenhydramine-containing ultrafine fiber laminate had a high release rate of 100% or more after 1 hour. Therefore, it was suggested that diphenhydramine-containing ultrafine fiber laminates could be used for immediate-acting preparations.

実　施　例　１０
　　　放出試験：
　ポリウレタン樹脂溶液（ポリウレタン樹脂１４％、メチルエチルケトン２３％およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド６３％）に、リドカインを超極細ファイバー中の濃度が表１２に記載の量となるように含有させた紡糸溶液を調製した。これらの紡糸溶液を用いて参考例１と同様にしてリドカイン含有超極細ファイバー積層体を製造した。これらのリドカイン含有超極細ファイバー積層体について実施例８と同様にして放出試験を行い、リドカインの放出率（％）を求めた。これらの結果をあわせて表１２に示した。なお、試験片中に含まれるリドカイン量は、試験片を細かく裁断した後、これに適量のメタノールを加えて抽出した液を試料溶液として、液体クロマトグラフィーを用いて求めた。 Example 10
Release test:
A spinning solution was prepared by containing lidocaine in a polyurethane resin solution (polyurethane resin 14%, methyl ethyl ketone 23% and N, N-dimethylformamide 63%) so that the concentration in the ultrafine fiber was as shown in Table 12. did. Lidocaine-containing ultrafine fiber laminates were produced in the same manner as in Reference Example 1 using these spinning solutions. These lidocaine-containing ultrafine fiber laminates were subjected to a release test in the same manner as in Example 8 to obtain the lidocaine release rate (%). These results are shown together in Table 12. The amount of lidocaine contained in the test piece was obtained by liquid chromatography using a sample solution obtained by adding an appropriate amount of methanol to the test piece after finely cutting the test piece.

　以上の結果より、リドカイン含有超極細ファイバー積層体は１時間後から１００％以上の高い放出率であった。そのため、リドカイン含有超極細ファイバー積層体は即効性製剤への利用の可能性が示唆された。 From the above results, the lidocaine-containing ultrafine fiber laminate had a high release rate of 100% or more after 1 hour. Therefore, it was suggested that lidocaine-containing ultrafine fiber laminates could be used for immediate-acting preparations.

実　施　例　１１
　　　放出試験：
　ポリウレタン樹脂溶液（ポリウレタン樹脂１４％、メチルエチルケトン２３％およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド６３％）に、インドメタシンを超極細ファイバー中の濃度が１０％となるように含有させ、更に、経皮吸収促進剤としてクロタミトン、アジピン酸ジイソプロピル、Ｌ－メントール、モノカプリル酸プロピレングリコールまたはジカプリル酸プロピレングリコールを超極細ファイバー中の経皮吸収促進剤濃度が０％、２％、５％または１０％となるように含有させた紡糸溶液を調製した。この紡糸溶液を用いて参考例１と同様にして薬物含有超極細ファイバーを製造した。これらの薬物含有超極細ファイバー積層体について実施例８と同様にして放出試験を行い、インドメタシンの放出率（％）を求めた。これらの結果をあわせて表１３～１７に示した。 Example 11
Release test:
Indomethacin is added to a polyurethane resin solution (polyurethane resin 14%, methyl ethyl ketone 23% and N, N-dimethylformamide 63%) so that the concentration in the ultrafine fiber becomes 10%, and further, as a percutaneous absorption accelerator. Crotamiton, diisopropyl adipate, L-menthol, propylene glycol monocaprylate or propylene glycol dicaprylate are added so that the concentration of the percutaneous absorption enhancer in the ultrafine fiber is 0%, 2%, 5% or 10%. A spinning solution was prepared. Using this spinning solution, a drug-containing ultrafine fiber was produced in the same manner as in Reference Example 1. These drug-containing superfine fiber laminates were subjected to a release test in the same manner as in Example 8 to determine the indomethacin release rate (%). The results are shown in Tables 13-17.

　以上の結果より、経皮吸収促進剤は何れもインドメタシンの放出性を高められることができ、特にジカプリル酸プロピレングリコールがインドメタシンの放出性を著しく高めることがわかった。 From the above results, it was found that any of the percutaneous absorption enhancers can increase the release of indomethacin, and in particular, propylene glycol dicaprylate significantly increases the release of indomethacin.

実　施　例　１２
　　　放出試験：
　ポリウレタン樹脂溶液（ポリウレタン樹脂１４％、メチルエチルケトン２３％およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド６３％）に、ジフェンヒドラミンを超極細ファイバー中の濃度が１０％となるように含有させ、更に、経皮吸収促進剤としてクロタミトン、アジピン酸ジイソプロピル、Ｌ－メントール、モノカプリル酸プロピレングリコールまたはジカプリル酸プロピレングリコールを、超極細ファイバー中のそれらの濃度が０％、２％、５％または１０％となるように含有させた紡糸溶液を調製した。この紡糸溶液を用いて参考例１と同様にして薬物含有超極細ファイバーを製造した。これらの薬物含有超極細ファイバー積層体について実施例９と同様（ただし、試験液採取時間は、１０、２０、３０、６０、９０および１２０分後に変えた）にして放出試験を行い、ジフェンヒドラミンの放出率（％）を求めた。これらの結果をあわせて表１８～２２に示した。 Example 12
Release test:
Diphenhydramine is contained in a polyurethane resin solution (polyurethane resin 14%, methyl ethyl ketone 23% and N, N-dimethylformamide 63%) so that the concentration in the ultrafine fiber is 10%, and further, as a transdermal absorption accelerator. Spinning containing crotamiton, diisopropyl adipate, L-menthol, propylene glycol monocaprylate or propylene glycol dicaprylate so that their concentration in the ultrafine fiber is 0%, 2%, 5% or 10% A solution was prepared. Using this spinning solution, a drug-containing ultrafine fiber was produced in the same manner as in Reference Example 1. These drug-containing superfine fiber laminates were subjected to a release test in the same manner as in Example 9 (however, the test solution collection time was changed after 10, 20, 30, 60, 90, and 120 minutes) to release diphenhydramine. The rate (%) was determined. The results are shown in Tables 18-22.

　以上の結果より、経皮吸収促進剤は何れもジフェンヒドラミンの放出性を高められることがわかった。 From the above results, it was found that any of the percutaneous absorption enhancers can enhance the release of diphenhydramine.

実　施　例　１３
　　　放出試験：
　ポリウレタン樹脂溶液（ポリウレタン樹脂１４％、メチルエチルケトン２３％およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド６３％）に、リドカインを超極細ファイバー中の濃度が１０％となるように含有させ、更に、経皮吸収促進剤としてクロタミトン、アジピン酸ジイソプロピル、Ｌ－メントール、モノカプリル酸プロピレングリコールまたはジカプリル酸プロピレングリコールを、超極細ファイバー中のそれらの濃度が０％、２％、５％または１０％となるように含有させた紡糸溶液を調製した。この紡糸溶液を用いて参考例１と同様にして薬物含有超極細ファイバーを製造した。これらの薬物含有超極細ファイバー積層体について実施例９と同様（ただし、試験液採取時間は、１０、２０、３０、６０、９０および１２０分後に変えた）にして放出試験を行い、リドカインの放出率（％）を求めた。これらの結果をあわせて表２３～２７に示した。 Example 13
Release test:
Lidocaine is contained in a polyurethane resin solution (polyurethane resin 14%, methyl ethyl ketone 23% and N, N-dimethylformamide 63%) so that the concentration in the ultrafine fiber becomes 10%, and as a percutaneous absorption accelerator. Spinning containing crotamiton, diisopropyl adipate, L-menthol, propylene glycol monocaprylate or propylene glycol dicaprylate so that their concentration in the ultrafine fiber is 0%, 2%, 5% or 10% A solution was prepared. Using this spinning solution, a drug-containing ultrafine fiber was produced in the same manner as in Reference Example 1. These drug-containing ultrafine fiber laminates were subjected to a release test in the same manner as in Example 9 (however, the test solution collection time was changed after 10, 20, 30, 60, 90, and 120 minutes) to release lidocaine. The rate (%) was determined. The results are shown in Tables 23 to 27.

　以上の結果より、経皮吸収促進剤は何れもリドカインの放出性を高められることがわかった。 From the above results, it was found that any of the percutaneous absorption enhancers can enhance the release of lidocaine.

実　施　例　１４
　　　皮膚透過試験：
（１）インドメタシン含有超極細ファイバー積層体の製造
　ポリウレタン樹脂溶液（ポリウレタン樹脂１４％、メチルエチルケトン２３％およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド６３％）に、インドメタシンを超極細ファイバー中の濃度が１０％となるように含有させ、更に、経皮吸収促進剤を超極細ファイバー中の濃度が表２８に記載の量となるように含有させた紡糸溶液を調製した。これらの紡糸溶液を用いて参考例１と同様にしてインドメタシン含有超極細ファイバー積層体を製造した。 Example 14
Skin permeation test:
(1) Manufacture of indomethacin-containing super extra fine fiber laminate A concentration of indomethacin in the extra fine fiber is 10% in a polyurethane resin solution (polyurethane resin 14%, methyl ethyl ketone 23% and N, N-dimethylformamide 63%). In addition, a spinning solution containing a percutaneous absorption enhancer was added so that the concentration in the ultrafine fiber was as shown in Table 28 was prepared. Using these spinning solutions, indomethacin-containing ultrafine fiber laminates were produced in the same manner as in Reference Example 1.

（２）皮膚透過試験
　（１）で製造したインドメタシン含有超極細ファイバー積層体の２、４、６および２４時間後の累積透過率を以下のようにして測定した。また、比較として、実施例８で用いた市販品１～３についても同様に累積透過率（％）を測定した。これらの結果もあわせて表２８に示した。 (2) Skin Permeation Test The cumulative transmittance after 2, 4, 6, and 24 hours of the indomethacin-containing superfine fiber laminate produced in (1) was measured as follows. For comparison, the cumulative transmittance (%) was also measured for the commercial products 1 to 3 used in Example 8. These results are also shown in Table 28.

　（試験方法）
　　１）前日にバリカンおよび電気シェーバーを用いて腹部の毛を処理した　　　　ラットの腹部皮膚を摘出した。
　　２）摘出した皮膚をＦｒａｎｚ－ｔｙｐｅセルに取り付けた。
　　３）真皮側のセルにレセプター液を、表皮側にあらかじめ円形状（直径　　　　１０ｍｍ）に裁断した検体を皮膚に貼付後、その上に円型のシリコ　　　　ン板を置き、それらをドナーセルで挟み込み、クランプにて固定し　　　　た。
　　４）直ちにセル内にレセプター液４ｍＬを入れ、この時間を０時間とし　　　　た。
　　５）以後、２、４、６および２４時間後にレセプター液１ｍＬを採取し　　　　、その直後に同量のレセプター液を加えた。採取したレセプター液　　　　のインドメタシン濃度を液体クロマトグラフィーにて測定し、累積　　　　透過率を算出した。 (Test method)
1) The abdominal skin of a rat treated with a hair clipper and an electric shaver on the previous day was removed.
2) The extracted skin was attached to a Franz-type cell.
3) The receptor liquid is applied to the dermis side cell, and the specimen cut into a circular shape (diameter 10mm) is applied to the skin in advance, and a circular silicon plate is placed on the skin. Fixed with.
4) Immediately, 4 mL of the receptor solution was placed in the cell, and this time was set to 0 hour.
5) Thereafter, 1 mL of the receptor solution was collected after 2, 4, 6 and 24 hours, and immediately after that, the same amount of the receptor solution was added. The concentration of indomethacin in the collected receptor fluid was measured by liquid chromatography, and the cumulative transmittance was calculated.

　（標準溶液の調製）
　インドメタシン約０.２ｇを精密に量り、アセトニトリルに溶かし、正確に１００ｍＬとした。この液５ｍＬを正確に量り、レセプター液を加えて正確に１００ｍＬとし、検量線用標準溶液Ａとした。検量線用標準溶液Ａ５ｍＬを正確に量り、レセプター液を加えて正確に５０ｍＬとし、検量線用標準溶液Ｂとした。検量線用標準溶液Ｂ２ｍＬを正確に量り、レセプター液を加えて正確に２０ｍＬとし、検量線用標準溶液Ｃとした。検量線用標準溶液Ｃ１ｍＬ正確に量り、レセプター液を加えて正確に２０ｍＬとし、検量線用標準溶液Ｄとした。検量線用標準溶液Ｄ１ｍＬを正確に量り、レセプター液を加えて正確に１００ｍＬとし、検量線用標準溶液Ｅとした。 (Preparation of standard solution)
About 0.2 g of indomethacin was accurately weighed and dissolved in acetonitrile to make exactly 100 mL. 5 mL of this solution was accurately weighed, and the receptor solution was added to make exactly 100 mL, which was used as a standard solution A for a calibration curve. A standard curve standard solution A (5 mL) was accurately weighed, and the receptor solution was added to make exactly 50 mL to obtain a standard curve standard solution B. A standard curve standard solution B (2 mL) was accurately weighed and the receptor solution was added to make exactly 20 mL, thereby preparing a standard curve standard solution C. Calibration curve standard solution C was accurately measured and 1 mL of receptor solution was added to make exactly 20 mL. A standard curve standard solution D (1 mL) was accurately weighed, and the receptor solution was added to make exactly 100 mL.

　（試料溶液の調製）
　採取したレセプター液を遠心分離し（３,０００ｒｐｍ×１０分）、上澄み液を試料溶液とした。 (Preparation of sample solution)
The collected receptor solution was centrifuged (3,000 rpm × 10 minutes), and the supernatant was used as a sample solution.

　（液体クロマトグラフィーの試験条件）
　検出器：紫外吸光光度計（測定波長：３２０ｎｍ）
　カラム：内径４.６ｍｍ、長さ１５ｃｍのステンレス管に５μｍの液体　　　　　　　クロマトグラフィー用オクタデシリシリル化シリカゲルを充てん　　　　　した。
　カラム温度：４０℃付近の一定温度
　移動相：アセトニトリル／０.１ｍｏｌ／Ｌ酢酸混液（３：２）
　流量：１.０００ｍＬ／ｍｉｎ
　注入量：８０μＬ (Test conditions for liquid chromatography)
Detector: UV absorptiometer (measurement wavelength: 320 nm)
Column: A stainless steel tube having an inner diameter of 4.6 mm and a length of 15 cm was packed with 5 μm of octadecylsilylated silica gel for liquid chromatography.
Column temperature: constant temperature around 40 ° C. Mobile phase: acetonitrile / 0.1 mol / L acetic acid mixture (3: 2)
Flow rate: 1.000 mL / min
Injection volume: 80 μL

　（計算方法）
　　１）２時間後の採取時におけるインドメタシンの累積透過量（μｇ）＝　　　　検量線より算出した濃度（μｇ／ｍＬ）×セル内のレセプター　　　　　　液量（ｍＬ）
　　２）４時間後の採取時におけるインドメタシンの累積透過量（μｇ）＝　　　　検量線より算出した濃度（μｇ／ｍＬ）×セル内のレセプター　　　　　　液量（ｍＬ）＋２時間後の採取時におけるインドメタシンの累積　　　　　透過量（μｇ）×（採取したレセプター液量（ｍＬ）／セル内の　　　　　レセプター液量（ｍＬ））
　　３）Ｙ時間後の採取時におけるレセプター液接触面積当たりのインドメ　　　　タシンの透過率（％）＝Ｙ時間後の採取時におけるインドメタシ　　　　　ンの累積透過量（μｇ）×（１／セル内のレセプター液接触面積　　　　　中のインドメタシンの量（μｇ））×１００
　　４）セル内のレセプター液接触面積中のインドメタシンの量（μｇ）＝　　　　直径６０ｍｍの円形中のインドメタシン含量（ｍｇ）（実測　　　　　　　含量）×（直径１ｃｍの円の面積（ｃｍ^２））^※１／
　　　　直径６ｃｍの円の面積（ｃｍ^２）^※２）×１０００
※１：直径１ｃｍの円の面積は０.５（ｃｍ）×０.５（ｃｍ）×３.１４＝０.７８５（ｃｍ^２）とした。
※２：直径６ｃｍの円の面積は３（ｃｍ）×３（ｃｍ）×３.１４＝２８.２６（ｃｍ^２）とした。 (Method of calculation)
1) Cumulative permeation amount of indomethacin at the time of collection after 2 hours (μg) = concentration calculated from calibration curve (μg / mL) × receptor fluid volume in the cell (mL)
2) Cumulative permeation amount of indomethacin at the time of collection after 4 hours (μg) = Concentration calculated from the calibration curve (μg / mL) × receptor fluid volume in the cell (mL) + cumulative permeation of indomethacin at the time of collection after 2 hours Amount (μg) x (collected receptor fluid volume (mL) / receptor fluid volume in the cell (mL))
3) Permeation rate (%) of indomethacin per receptor fluid contact area at the time of collection after Y time = cumulative permeation amount of indomethacin (μg) at the time of collection after Y time × (1 / receptor fluid contact in the cell) Amount of indomethacin in area (μg)) × 100
4) Amount of indomethacin in the receptor liquid contact area in the cell (μg) = indomethacin content (mg) in a circle with a diameter of 60 mm (actual content) × (area of a circle with a diameter of 1 cm (cm ² )) ^{* 1} /
6cm diameter circle area (cm ² ) ^{* 2} ) × 1000
* 1: The area of a circle with a diameter of 1 cm was 0.5 (cm) × 0.5 (cm) × 3.14 = 0.785 (cm ² ).
* 2: The area of a circle with a diameter of 6 cm was 3 (cm) × 3 (cm) × 3.14 = 28.26 (cm ² ).

　以上の結果より、インドメタシン含有超極細ファイバー積層体の累積透過率は最低でも２４時間後に３０％以上であるのに対して、市販品の累積透過率は最も良いものであっても２４時間後で６％以下であった。超極細ファイバー積層体の使用によって、市販製剤よりも高い累積透過率を得ることができることがわかった。 From the above results, the cumulative transmittance of the indomethacin-containing ultrafine fiber laminate is at least 30% after 24 hours, whereas the commercial product has the best cumulative transmittance after 24 hours. It was 6% or less. It has been found that a cumulative transmittance higher than that of a commercially available preparation can be obtained by using a superfine fiber laminate.

実　施　例　１５
　　　皮膚外用剤の製造：
　ポリウレタン樹脂溶液（ポリウレタン樹脂１４％、メチルエチルケトン２３％およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド６３％）に、インドメタシンを超極細ファイバー中の濃度が１０％となるように含有させた紡糸溶液を調製する。この紡糸溶液を用いて参考例１と同様にしてインドメタシン含有超極細ファイバー積層体を製造する。このインドメタシン含有超極細ファイバー積層体を５ｃｍ×５ｃｍの大きさに切り取る。次にこれを粘着剤を塗布した６ｃｍ×６ｃｍのプラスチックフィルムの真ん中に貼り付け、最後に前記プラスチックフィルムと同じ大きさの保護フィルムを貼り付けて皮膚外用剤を作製する。この皮膚外用剤は、使用時に保護フィルムを剥がした後、皮膚に適用する。 Example 15
Production of topical skin preparation:
A spinning solution is prepared by containing indomethacin in a polyurethane resin solution (polyurethane resin 14%, methyl ethyl ketone 23% and N, N-dimethylformamide 63%) so that the concentration in the ultrafine fiber becomes 10%. Using this spinning solution, an indomethacin-containing ultrafine fiber laminate is produced in the same manner as in Reference Example 1. This indomethacin-containing ultrafine fiber laminate is cut into a size of 5 cm × 5 cm. Next, this is pasted in the middle of a 6 cm × 6 cm plastic film coated with an adhesive, and finally a protective film having the same size as the plastic film is pasted to produce a skin external preparation. This external preparation for skin is applied to the skin after peeling off the protective film at the time of use.

　本発明の薬物含有超極細ファイバーやその積層体は、薬物利用能が高いので皮膚適用剤に利用可能である。 Since the drug-containing ultrafine fiber and the laminate thereof of the present invention have high drug availability, they can be used as a skin application agent.

　１　　超極細ファイバー製造装置
　２　　紡糸溶液タンク
　３　　ノズル
　４　　高電圧電源
　５　　コレクター
　６　　導電性薄膜
　７　　プラスの電荷を有する紡糸溶液
　８　　薬物含有超極細ファイバー
　９　　薬物含有超極細ファイバー積層体 DESCRIPTION OF SYMBOLS 1 Superfine fiber manufacturing apparatus 2 Spinning solution tank 3 Nozzle 4 High voltage power supply 5 Collector 6 Conductive thin film 7 Spinning solution with positive charge 8 Drug-containing ultrafine fiber 9 Drug-containing ultrafine fiber laminate

Claims

A drug-containing ultrafine fiber characterized by containing a drug in a superfine fiber.

The drug-containing ultrafine fiber according to claim 1, wherein the ultrafine fiber has a diameter of 1 to 2000 nm.

3. The drug-containing ultrafine fiber according to claim 1 or 2, wherein the drug is dispersed in the ultrafine fiber.

The drug-containing ultrafine fiber according to any one of claims 1 to 3, wherein the ultrafine fiber contains one or more bases selected from the group consisting of polyurethane resin, polyvinyl alcohol and gelatin. .

1 wherein the drug is selected from the group consisting of indomethacin, felbinac, loxoprofen or a salt thereof, chlorpheniramine or a salt thereof, diphenhydramine or a salt thereof, lidocaine or a salt thereof, ethyl aminobenzoate, tranilast, glycyrrhetinic acid and tocopherol acetate The drug-containing ultrafine fiber according to any one of claims 1 to 4, which is a seed or two or more kinds.

The drug-containing ultrafine fiber according to any one of claims 1 to 5, wherein the drug content is 0.001 to 50 mass%.

The drug-containing ultrafine fiber according to any one of claims 1 to 6, further comprising a transdermal absorption enhancer.

The transdermal absorption enhancer is one or more selected from the group consisting of crotamiton, diisopropyl adipate, L-menthol, propylene glycol monocaprylate and propylene glycol dicaprylate. Extra fine fiber.

The drug-containing ultrafine fiber according to claim 7 or 8, wherein the content of the transdermal absorption enhancer is 0.001 to 50 mass%.

A drug-containing ultrafine fiber laminate, wherein the drug-containing ultrafine fiber according to any one of claims 1 to 9 is laminated.

A skin application agent comprising the drug-containing ultrafine fiber laminate according to claim 10.

The skin application agent according to claim 11, which is a transdermal absorption preparation or a damaged skin coating agent.

A method for producing a drug-containing ultrafine fiber, comprising spinning a spinning solution obtained by mixing a drug and a spinnable base.

The method for producing a drug-containing ultrafine fiber according to claim 13, wherein spinning is performed by an electrospinning method or a melt blow method.

The method for producing a drug-containing ultrafine fiber according to claim 13, wherein the spinning solution further contains a percutaneous absorption enhancer.

A method for producing a drug-containing superfine fiber laminate, wherein a spinning solution obtained by mixing a drug and a spinnable base material is laminated while spinning.

The method for producing a drug-containing ultrafine fiber laminate according to claim 16, wherein spinning is performed by an electrospinning method or a melt blow method.

The method for producing a drug-containing ultrafine fiber laminate according to claim 16, wherein the spinning solution further contains a percutaneous absorption enhancer.