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WO2013122072A1 - 血液情報の測定方法及び装置 - Google Patents

血液情報の測定方法及び装置 Download PDF

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WO2013122072A1
WO2013122072A1 PCT/JP2013/053321 JP2013053321W WO2013122072A1 WO 2013122072 A1 WO2013122072 A1 WO 2013122072A1 JP 2013053321 W JP2013053321 W JP 2013053321W WO 2013122072 A1 WO2013122072 A1 WO 2013122072A1
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WO
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information
plasma
flow cell
light
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PCT/JP2013/053321
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English (en)
French (fr)
Inventor
大輔 迫田
高谷　節雄
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Tokyo Medical and Dental University NUC
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Tokyo Medical and Dental University NUC
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Priority to US14/378,090 priority patent/US20150025341A1/en
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    • G01N2021/1734—Sequential different kinds of measurements; Combining two or more methods
    • G01N2021/1736—Sequential different kinds of measurements; Combining two or more methods with two or more light sources
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
    • G01N21/84—Systems specially adapted for particular applications
    • G01N2021/8405—Application to two-phase or mixed materials, e.g. gas dissolved in liquids

Definitions

  • the present invention relates to a blood information measurement method and apparatus, and more particularly, hemolysis (plasma free hemoglobin concentration), which can noninvasively and continuously obtain information on only plasma components without depending on hematocrit,
  • hemolysis plasma free hemoglobin concentration
  • the present invention relates to a method and an apparatus for measuring blood information such as blood coagulation degree (thrombus).
  • hemoglobin monitoring in dialysis is important as an indicator of water removal efficiency, but current continuous hemoglobin monitors are not reliable.
  • Patent Document 1 discloses characteristic parameters such as morphological information and absorption information of particles (blood cells, cells, etc.) contained in a sample liquid such as blood and urine from light transmitted through a flow cell.
  • a transmitted light sensor and a scattered light sensor are arranged so as to be perpendicular to each other, the transmitted light sensor receives light along a transmission path passing through the cuppet, and the scattered light sensor is A technique for measuring the concentration of total hemoglobin or red blood cells in a blood flow by receiving light scattered at 90 degrees with respect to the transmission path and obtaining the ratio of the scattered signal to the transmitted signal is described.
  • Patent Document 3 describes a spectroscopic optical analysis technique for blood in which a transmitted light sensor and a scattered light sensor are arranged in parallel.
  • Patent Document 4 discloses a blood coagulation in which a scattered light amount value from a specimen to which a predetermined reagent is added is obtained at predetermined time intervals, and a coagulation end point is detected based on a change over time of the scattered light amount value. An analyzer is described.
  • Patent Document 5 scattered light from a blood sample is received, and the coagulation time is calculated by measuring the saturation in the temporal change in the amount of scattered light after the coagulation reagent is added to the blood sample.
  • a blood coagulation measuring device is described.
  • the optical properties of blood depend on the erythrocyte volume MCV (particle volume), erythrocyte hemoglobin concentration MCHC (particle refractive index), hematocrit HCT (particle density), and plasma refractive index Np (refractive index of extraparticle solvent). Therefore, light propagation in blood can be regarded as a function having these as variables. However, conventionally, information Np of plasma components in blood cannot be measured noninvasively and continuously.
  • the present invention has been made to solve the above-mentioned conventional problems, and can noninvasively and continuously measure information on plasma components in blood without separating blood components by mechanical or chemical treatment.
  • the challenge is to do so.
  • the inventors have a blood 10 flowing in a flow cell formed of glass 20, which is a transparent material having a refractive index different from that of a plasma layer (also simply referred to as plasma) 12 in blood 10.
  • the first measurement light (also referred to as incident light) 30 is incident on the boundary surface between the glass 20 and the blood 20 in an oblique direction of 45 degrees from the paraffin 22 having substantially the same refractive index as the glass 20. It was found that the information of the plasma layer 12 can be obtained by spectroscopically analyzing the light 32 (also referred to as reflected light) that has been specularly reflected (totally reflected here) at the boundary surface.
  • Np-i is involved in light absorption, which can be obtained by obtaining an absorption spectrum.
  • Np-i varies depending on proteins contained in plasma and blood coagulation state, that is, chemical composition of plasma. The principle of spectrum measurement is that when reflected at the glass / plasma layer boundary, evanescent light is generated by the boundary.
  • the light intensity is attenuated by the interaction between the evanescent light and the substance (plasma layer), and information on plasma components can be obtained by measuring the attenuation for each wavelength with a spectrophotometer. Since this measurement method does not penetrate the target blood 10, Np can be measured basically without depending on blood cells.
  • Fig. 2 shows the spectrum change at each flow rate when the circulation circuit flow rate is changed. It can be seen that when the flow rate is increased, the received light intensity increases, that is, the reflected light intensity increases.
  • FIG. 3 shows the rate of change of the spectrum with respect to the flow rate of 0 L / min by integrating the waveform of FIG. From this, it can be seen that the change decreases and becomes almost constant at a flow rate of 1.35 L / min or more. Strictly speaking, although there is a change, the deviation is about 1.47%, and there is no problem in actual measurement.
  • the distribution of red blood cells in blood is stable in orientation, the spectrum is stable regardless of the flow rate, and measurement is easy.
  • correction can be performed and measurement can be performed at any flow rate.
  • the horizontal axis in Fig. 3 is the current flow rate, but it can be converted to an average flow velocity by dividing by the cross-sectional area of the flow cell.
  • Re UD / ( ⁇ / ⁇ ) (1)
  • U is a characteristic flow velocity [m / sec]
  • D is a characteristic length [m]
  • ⁇ is a fluid viscosity [Pa ⁇ s]
  • ⁇ is a fluid density [kg / m 3 ].
  • the Reynolds number Re represents the ratio between the viscous force and the inertial force, and the greater the Re, the stronger the inertial force.
  • the viscous force is a frictional resistance caused by the viscosity of the fluid itself when the fluid moves (flows), and this force is dragged by the surrounding fluid elements to similarly move. That is, in a flow field with a certain flow velocity distribution, it represents the force that the fluid moves according to the streamline.
  • the lower the Reynolds number Re (the higher the viscous force), the less the flow is disturbed and the laminar flow along the streamline.
  • the inertial force represents the opposite, and is the inertia generated by the mass of the fluid as the fluid moves, and represents the force that moves against the surrounding fluid elements. Therefore, the stronger the inertial force, the more freely the fluid behaves without following the viscous force. Therefore, the higher the Reynolds number Re (the higher the inertial force), the more turbulent flow that is not chaotic and chaotic. It is said that Re> 2000 as a measure of transition from laminar flow to turbulent flow.
  • the Reynolds number Re is a dimensionless measure that represents how well the fluid behavior is ordered, and is therefore used as a flow similarity law. For example, when a flow in a certain pipe is considered, even if the pipe diameter or the viscosity of the fluid is different in density, if the Reynolds number Re is the same, the flow pattern is the same. Therefore, even if the flow cell size is different (similar in shape), even if the density and viscosity of the blood are different, the same measurement is performed as long as the conditions are satisfied from the Reynolds number Re.
  • the measurement conditions themselves can be expressed numerically.
  • the Reynolds number Re at 1.35 L / min is obtained.
  • the characteristic length D of the formula (1) is a pipe diameter.
  • the wavelength of light hitting the boundary surface is 600 nm or less, and more preferably 500 to 600 nm.
  • the HCT differential spectrum ⁇ HCT there is almost no change in the spectrum even when the hematocrit HCT is changed at a wavelength of 500 nm to 600 nm, whereas in FIG. This is because, as shown in the differential spectrum ⁇ fHb of free hemoglobin fHb, there is a characteristic with respect to hemolysis, and a characteristic of the absorption characteristic of hemoglobin Hb depending on plasma free hemoglobin fHb is obtained, and plasma layer boundary reflection spectroscopy can be performed in this wavelength band. .
  • the incident angle is not limited to 45 degrees or less, may not be total reflection, and may have a light wavelength of 600 nm or more.
  • the present invention has been made on the basis of the above-described findings, and is obliquely inclined at an angle shallower than 90 degrees to the boundary surface between blood and a flow cell formed of a transparent material having a refractive index different from that of plasma.
  • the first measurement light is incident from the direction, the light specularly reflected at the interface between the flow cell and the blood is dispersed, and the plasma component information is obtained from the absorption spectrum, thereby solving the above problem. is there.
  • the plasma component information can be the refractive index of plasma.
  • the reflected light can be totally reflected light from the boundary surface.
  • the Reynolds number or flow rate of the blood flowing through the flow cell can be set within a predetermined range (for example, Reynolds number Re is 511 to 2000, and the flow rate is 1.35 L / min to 5.28 L / min).
  • the wavelength of the first measurement light applied to the boundary surface can be 600 nm or less.
  • the incident angle of the first measurement light with respect to the boundary surface can be set to 45 degrees or less.
  • the transmitted light that passes through the blood flow path of the flow cell and exits from the opposite side is transmitted.
  • Information on blood cells and plasma components is obtained from the absorption spectrum, and information on blood cells can be obtained by comparing with information on the plasma components obtained by the above method.
  • the plasma component is measured by injecting the first measurement light into one slope of the side wall of the trapezoidal flow cell having the blood flow channel side as the bottom surface, and is parallel to the blood flow channel of the same flow cell.
  • the blood cells and plasma components can be measured by entering the second measurement light perpendicular to the side wall.
  • the measurement of the plasma component and the measurement of the blood cell and the plasma component can be performed alternately.
  • the present invention also provides a flow cell in which one side wall of a blood flow path has a pair of slopes on the outside and is formed of a transparent material having a refractive index different from that of plasma, and a first measurement from one slope of the flow cell.
  • the first light source for entering light, the reflected light reflected from the blood flow path and blood boundary surface of the flow cell and emitted from the other slant surface of the flow cell are spectrally separated, and the absorption spectrum of the plasma component is determined.
  • a blood information measuring device comprising a first spectroscopic means for obtaining information.
  • the transparent material may be glass, plastic and / or paraffin.
  • the second light source for allowing the second measurement light to enter perpendicular to the side wall parallel to the blood flow path of the flow cell, and the transmitted light transmitted through the blood flow path of the flow cell and emitted from the opposite side thereof are spectrally separated.
  • the second spectroscopic means for acquiring information on blood cells and plasma components from the absorption spectrum, and the information on blood cells and plasma components acquired by the second spectroscopic means are acquired by the first spectroscopic means. Comparing with the information on the plasma component thus obtained, a calculation means for obtaining blood cell information can be further provided.
  • first and / or second light source can be a white light source.
  • one side wall of the flow cell has a trapezoidal shape with a blood flow channel side as a bottom surface, and a flow cell for obtaining information on the plasma component and a flow cell for obtaining information on the blood cell and plasma component are shared. Can do.
  • a flow cell for obtaining information on the plasma components and a flow cell for obtaining information on the blood cells and plasma components can be provided independently.
  • blood such as hemolysis and blood coagulation degree is obtained by non-invasively and continuously measuring information of only the plasma component independent of hematocrit without separating the blood component by mechanical or chemical treatment. Information can be obtained. Therefore, noninvasive continuous measurement of hemolysis and thrombus is possible, and the drug effect and blood cell damage degree of the anticoagulant can be known.
  • FIG. 1 Schematic diagram illustrating the principle of the present invention
  • FIG. 1 The figure which similarly shows the example of the relationship between flow and spectrum
  • FIG. 1 The figure which similarly shows the rate of change of the spectrum with respect to the flow rate shown in FIG.
  • the figure which similarly shows the light absorption characteristic of hemoglobin Hb Sectional drawing which shows the structure of 1st Embodiment of this invention. Sectional drawing which shows the structure of 2nd Embodiment of this invention. Schematic which shows the structure of 3rd Embodiment of this invention.
  • a glass tube 42 forming a blood flow path formed in a tubular shape having a square cross section, and one side wall (lower side wall in the figure) of the glass tube 42.
  • a trapezoidal glass container 44 fixed to the glass container, a flow cell 40 composed of liquid paraffin 46 filled in the glass container 44, a white light source 50, and white light generated by the white light source 50 is converted into the glass container.
  • a light receiving fiber 58 for detecting the reflected light 32 that is reflected from the other inclined surface (right inclined surface in the figure) 44B of the glass container 44 through the collimator lens 56, and the light receiving fiber.
  • Spectrally reflected light obtained by the server 58 is provided with a first spectrophotometer 60 for obtaining information Np plasma components from the absorption spectrum, the.
  • the glass tube 42 has, for example, a glass wall thickness of 1.25 mm, a square tube portion 42A having a cross section of 10 mm ⁇ 10 mm square, a length of 42.5 mm, and a diameter of the circular tube portion 42B on the inlet side and the outlet side.
  • the length is 4.5 mm and the length is 15 mm.
  • the space filled with the liquid paraffin 46 has a cylindrical shape with an inner diameter of 30 mm and a depth of 15 mm.
  • the white light source 50 for example, a halogen white light source having a wavelength of 300 nm to 1100 nm can be used.
  • the white light guided by the incident fiber 52 is incident on the side surface of the glass container 44 of the flow cell 40.
  • the angle formed between the incident axis and the glass side surface is an angle that transmits through the glass and totally reflects at the boundary between the glass and the plasma layer.
  • 44C enters white light through the incident fiber 72, passes through the blood flow path of the flow cell 40, and transmits transmitted light emitted from the opposite side 42C through the light receiving fiber 74.
  • blood cells and The second spectrophotometer 76 for obtaining information on the plasma components MCV, MCHC, HCT, and Np, and information on blood cells and plasma components acquired by the second spectrophotometer 76 are the same as those in the first embodiment.
  • the computer 78 for obtaining blood cell information MCV, MCHC, and HCT is further provided.
  • white light guided by the incident fiber 72 is vertically incident on the trapezoidal top surface 44C of the glass container 44.
  • the light passes through the glass, further passes through the blood and is received by the light receiving fiber 74 installed on the flow cell incident opposite surface 42C, and is guided to the second spectrophotometer 76 to measure the absorption spectrum.
  • the light since light propagates in blood, the light is mainly absorbed and scattered by red blood cells. Since a typical absorber is hemoglobin, a spectrum having a wavelength band of 600 nm or more with less absorption by hemoglobin is used.
  • the received light intensity at the isosbestic wavelength (wavelength whose absorption does not depend on the oxygen saturation level) 805 nm is used as a reference. That is, an absorption spectrum in a range of ⁇ 30 nm (775 nm to 835 nm) having no wavelength dependency with respect to scattering is used centering on 805 nm.
  • this measurement state is input to the computer 78, and the inventors propose a Monte Carlo simulation (photon-cell interactive Monte-Carlo simulation: pciMC) of light propagation in blood proposed in Non-Patent Documents 1 and 2.
  • the blood input parameters are MCV, MCHC, HCT, and Np
  • Np is input as the value obtained in the first embodiment.
  • appropriate values are input as initial values.
  • the MCV range may be 70 to 110 fL
  • the MCHC may be 25 to 40 g / dL
  • the HCT range may be 20 to 60%.
  • the wavelength is also set in the range of 775 to 835 nm, and an absorption spectrum is obtained by performing pciMC simulation.
  • An inverse problem is performed to search for MCV, MCHC, and HCT which are input values of pciMC when the spectrum obtained on the simulation matches the actually measured spectrum (inverse Monte Carlo method).
  • MCV, MCHC, and HCT are input values of pciMC when the spectrum obtained on the simulation matches the actually measured spectrum.
  • the entire range of the above input parameters is simulated in advance, the database is constructed, and the MCV, MCHC, HCT that matches the measurement result is searched from the database to reduce the calculation cost. Can be minimized.
  • a switching device 80 is provided, The light sources 50 and 70 can be turned on and off alternately, so that plasma measurement and blood cell measurement can be incident alternately.
  • This switching frequency is about 1 Hz, and blood plasma output calculation is performed during plasma measurement, and plasma output calculation is performed during blood cell measurement, and each measurement value is continuously interrupted at the switching frequency interval. Can be output.
  • the plasma measurement flow cell 40 and the separate blood cell measurement flow cell 41 can be arranged in tandem to perform plasma measurement and blood cell measurement at all times.
  • a delay circuit 82 that performs a delay according to the blood flow rate can be provided to obtain information on the same blood portion.
  • the delay time can be set to a constant delay time by measuring the blood flow rate and changing it accordingly, or by making the blood flow rate constant.
  • the blood cell measurement flow cell 41 may have a simple cylindrical shape instead of a trapezoidal shape.
  • the cross-sectional area of the glass tube 42 is 1 cm 2 , but it can be reduced when the blood flow rate is small.
  • the light source is not limited to a halogen white light source.
  • the present invention can be used for measuring blood information such as hemolysis (plasma free hemoglobin concentration) and blood coagulation degree (thrombus), which can obtain information only on plasma components noninvasively and continuously.
  • hemolysis plasma free hemoglobin concentration
  • thrombus blood coagulation degree

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Description

血液情報の測定方法及び装置
　本発明は、血液情報の測定方法及び装置に係り、特に、ヘマトクリットに依存することなく、血漿成分のみの情報を非侵襲的且つ連続的に得ることが可能な、溶血（血漿遊離ヘモグロビン濃度）や血液凝固度（血栓）などの血液情報を測定するための方法及び装置に関する。
　人工的な循環回路によって体外に導かれた血液の溶血や血液凝固度を非侵襲的且つ連続的に測定することが望まれている。特に、透析におけるヘモグロビンモニタリングは、除水効率を見る指標として重要であるが、現在の連続ヘモグロビンモニタは信頼を得られていない。
　又、全ての血液循環系デバイスにおいて血液凝固リスクがあり、光によって血漿成分情報を抽出することで、抗凝固薬剤効果や血漿遊離ヘモグロビンなどを連続モニタリングすることは、頻繁な採血を必要としない低侵襲治療、そして患者と医療従事者双方にとって労働負担が少ない治療となるために必要不可欠な技術である。
　従来の血液情報を測定する技術として、特許文献１には、フローセルを透過した光から血液や尿などの試料液中に含まれる粒子（血球、細胞など）の形態情報、吸光情報などの特徴パラメータを得る粒子分析装置が記載されている。
　又、特許文献２には、透過光センサと散乱光センサとを互いに直角になるように配置し、透過光センサは、キュペットの中を通る透過経路に沿う光を受光し、散乱光センサは、透過経路に対して９０度に散乱した光を受光するようにし、散乱信号と透過信号との比を求めることにより、血液流の総ヘモグロビンあるいは赤血球の濃度を測定する技術が記載されている。
　又、特許文献３には、透過光センサと散乱光センサを平行に配置した血液の分光側光分析技術が記載されている。
　又、特許文献４には、所定の試薬を添加した検体からの散乱光量値を所定の時間間隔で取得し、該散乱光量値の経時変化に基づいて凝固終了点を検出するようにした血液凝固分析装置が記載されている。
　又、特許文献５には、血液試料からの散乱光を受光し、血液試料に凝固用試薬が添加された後の散乱光量の時間的変化における飽和を測定して凝固時間を算出するようにした血液凝固測定装置が記載されている。
　又、発明者らは、非特許文献１、２で、血液内光伝搬のモンテカルロ・シミュレーション法を提案している。
特開平６－１８６１５６号公報 特表２００２－５３１８２４号公報 特開平６－３８９４７号公報 特開２０１０－２１０７５９号公報 特開平１０－１２３１４０号公報
D. Sakota et al., Journal of Biomedical Optics, vol.15(6), 065001(14 pp),2010 D. Sakota, S. Takatani, "Newly developed photon-cell interactive Monte Carlo (pciMC) simulation for non-invasive and continuous diagnosis of blood during extracorporeal circulation support," Proc. SPIE 8092, 80920Y, 1-8 (2011)
　血液の光学特性は、赤血球の体積ＭＣＶ（粒子体積）、赤血球内ヘモグロビン濃度ＭＣＨＣ（粒子屈折率）、ヘマトクリットＨＣＴ（粒子密度）、血漿の屈折率Ｎｐ（粒子外溶媒の屈折率）に依存する。従って、血液内の光伝搬は、これらを変数とする関数であると捉えることができる。しかしながら従来は、血液中の血漿成分の情報Ｎｐを非侵襲的に且つ連続的に測定することができなかった。
　本発明は、前記従来の問題点を解決するべくなされたもので、血液成分を機械的又は化学的処理によって分離することなく、血液中の血漿成分の情報を非侵襲的且つ連続的に測定できるようにすることを課題とする。
　発明者等は、図１に模式的に示すように、血液１０中の血漿層（単に血漿とも称する）１２と屈折率が異なる透明な材料であるガラス２０で形成されたフローセル中を流れる血液１０のガラス２０との境界面に、ガラス２０と屈折率がほぼ同じパラフィン２２中から、４５度の斜め方向に第１の測定光（入射光とも称する）３０を入射し、前記ガラス２０と血液１０の境界面で正反射（ここでは全反射）された光（反射光とも称する）３２を分光したところ、血漿層１２の情報を得ることが出来る事を見出した。即ち、血漿の屈折率Ｎｐは、Ｎｐ＝Ｎｐ-ｒ＋ｉ*Ｎｐ-ｉ（ｉは虚数単位）で表される複素数であり、一般に、Ｎｐ-ｒ＝１．３５でほぼ一定、ガラス２０の屈折率Ｎｇは１．５であるので、全反射の条件を満たす。ここで、Ｎｐ-ｉが光の吸収にかかわり、これは吸収スペクトルを求めることで得られる。Ｎｐ-ｉは血漿中に含まれる蛋白や血液凝固状態、即ち血漿の化学的組成によって変動する。スペクトル計測の原理は、ガラス・血漿層境界で反射した際に、境界によりエバネッセント光が発生する。このエバネッセント光と物質（血漿層）の相互作用により、光強度が減衰し、その波長ごとの減衰度を分光光度計により計測することで血漿成分の情報が得られる。この計測法は、対象である血液１０を透過しないため、基本的に血球細胞に依存することなくＮｐを計測することができる。
　しかし、血漿中を浮遊する血球がガラス・血漿層境界に衝突した場合は、血球スペクトル情報も取り込まれるため、これはＮｐを計測する上ではノイズとなる。そこで、血液をフローセル内で流している状態で計測を行う。流体力学上、溶媒中の微小粒子は、流量の高いフローセル中心に集まる性質があるため、フローセル流量を上昇させると、壁境界に向かう血球が著しく減少し、ノイズ除去が可能となる。ただし、乱流となることを避けるため、レイノルズ数Ｒｅが２０００以下となる流量（例えば５．２８Ｌ／ｍｉｎ以下）とすることが望ましい。
　図２に、循環回路流量を変化させていったときの各流量におけるスペクトル変化を示す。流量を上げると受光強度が増加する、つまり反射光強度が上昇しているのがわかる。
　図３は、図２の波形を積分し、流量０Ｌ／ｍｉｎに対するスペクトルの変化率を表したものである。これを見ると、流量１．３５Ｌ／ｍｉｎ以上で変化が少なくなり、ほぼ一定となっていくことがわかる。厳密に言えば、変化はしているがその偏差は１．４７％ほどであり、実質計測に問題はない。
　従って、流量１．３５Ｌ／ｍｉｎ以上で、血中の赤血球の分布は配向が安定し、スペクトルが流量に依存せず安定し、計測がしやすくなる。もしくは、流量とスペクトルの変化率の関係を予め抑えておけば、補正ができ、どの流量でも計測はできる。
　図３の横軸は現在流量になっているが、フローセルの断面積で割れば平均流速に換算できる。
　更に、血液の粘性と密度を考慮すれば、次式で定義されるレイノルズ数Ｒｅを算出することができる。
　　Ｒｅ＝ＵＤ／(μ／ρ)　　　・・・（１）
　ここで、Ｕは特性流速［ｍ／ｓｅｃ］、Ｄは特性長さ［ｍ］、μは流体の粘性［Ｐａ・ｓ］、ρは流体の密度［ｋｇ／ｍ3］である。レイノルズ数Ｒｅは粘性力と慣性力の比をあらわし、Ｒｅが大きいほど慣性力が強いことを意味する。粘性力とは、流体が動く（流れる）ときに流体自身が持つ粘性によって生じる摩擦抵抗のことであり、この力は周りの流体要素に引きずられて同様に動こうとする力となる。即ち、ある流速分布の流場において、その流線通りに流体が動こうとする力を表すので、レイノルズ数Ｒｅが低い（粘性力が高い）ほど、流れは乱れず流線に沿う層流となる。一方、慣性力はその逆を表し、流体が動いたことによって流体の質量によって生じる慣性のことであり、周りの流体要素に逆らって動こうとする力を表す。よって慣性力が強いほど、流体は粘性力に従うことなく勝手に振舞うことを意味するため、レイノルズ数Ｒｅが高い（慣性力が高い）ほど、流れは定常とならず混沌とする乱流となる。層流から乱流に推移する目安としてＲｅ＞２０００といわれている。
　レイノルズ数Ｒｅは、流体の振る舞いがどれだけ秩序だつかを表す無次元の尺度であるので、流れの相似則として用いられる。例えば、ある管内の流れを考えたとき、その管径、または流体の粘性は、密度が異なっていても、レイノルズ数Ｒｅが同じであれば、その流れのパターンは同じになる。従って、フローセルの大きさが異なっていても（形は相似）、血液の密度や粘性が異なっていても、レイノルズ数Ｒｅからみて条件を満たせていれば、同様の測定をしたことになるので、正に測定条件そのものを数値で表現することができる。
　そこで、１．３５Ｌ／ｍｉｎにおけるレイノルズ数Ｒｅを求める。式（１）の特性長さＤとは、管の場合では管直径となる。現在のフローセルは断面が正方形で、この場合は正方形の辺の長さ、つまりＤ＝１０×１０-3ｍとする。特性流速Ｕについては、
　　１．３５［Ｌ／ｍｉｎ］＝１３６０［ｃｍ3／ｍｉｎ］
　　　　　　　　　　　　　＝２２．６７［ｃｍ3／ｓｅｃ］
　　　　　　　　　　　　　＝２２．６７×１０3［ｍｍ3／ｓｅｃ］より、
　　Ｕ＝(２２．６７×１０3［ｍｍ3／ｓｅｃ］)／(１００［ｍｍ2］)
　　　＝２２６．７［ｍｍ／ｓｅｃ］
　　　＝０．２２６７［ｍ／ｓｅｃ］
となる。
　粘性μと密度ρに対しては、血液のヘマトクリットまたはヘモグロビン量によって異なるため、ここでは典型的な値を採用する。成人男性の血液において、ρ＝１．０６×１０3［ｋｇ／ｍ3］、μ＝４．７×１０-3［Ｐａ・ｓｅｃ］であるから、これらを用いてレイノルズ数Ｒｅは、
　　Ｒｅ＝ＵＤ／(μ／ρ)＝５１１．２
となる。よって、Ｒｅ＞５１１．２以上でスペクトルは安定し、測定がし易くなる。
　レイノルズ数Ｒｅで分光の測定条件を言えば、流体が異なっていてもレイノルズ数Ｒｅが同じであれば同条件といえるため、流体における条件をいうには最もふさわしいパラメータであると考えられる。しかし、実際は血液の粘性と密度をその都度測定したりはしないため、流速Ｕで規定しても差し支えない。
　又、前記境界面に当たる光の波長は、６００ｎｍ以下、より好ましくは５００～６００ｎｍであることが良い。これは、図４（ａ）にＨＣＴの微分スペクトルΔＨＣＴを示す如く、波長５００ｎｍ～６００ｎｍにおいて、ヘマトクリットＨＣＴを変化させてもスペクトルに変化はほとんど見られないのに対し、図４（ｂ）に血漿遊離ヘモグロビンｆＨｂの微分スペクトルΔｆＨｂを示す如く、溶血に関しては特徴があり、血漿遊離ヘモグロビンｆＨｂに依存したヘモグロビンＨｂの吸光特性の特徴が得られ、この波長帯において血漿層境界反射分光ができるからである。一方、図５に示す如く６００ｎｍ～８００ｎｍの波長帯においては、ヘモグロビンＨｂによる吸収は小さいため、赤血球による散乱光が検出され、図４に示した如く、ヘマトクリット及び溶血の変化に応じてスペクトルが変化した。
　なお、フローセルの材質によっては、入射角は４５度以下に限定されず、又、全反射でなくても良く、更に、６００ｎｍ以上の光波長であっても良い。
　本発明は、上記のような知見に基づいてなされたもので、血漿と屈折率が異なる透明な材料で形成されたフローセル中を流れる血液の該フローセルとの境界面に９０度より浅い角度で斜め方向から第１の測定光を入射し、前記フローセルと血液の境界面で正反射された光を分光して、その吸収スペクトルから血漿成分の情報を取得することにより、前記課題を解決したものである。
　ここで、前記血漿成分の情報を血漿の屈折率とすることができる。
　又、前記反射光を、前記境界面からの全反射光とすることができる。
　又、前記フローセルを流れる血液のレイノルズ数又は流量を、所定の範囲（例えばレイノルズ数Ｒｅでは５１１以上２０００以下、流量では１．３５Ｌ／ｍｉｎ以上５．２８Ｌ／ｍｉｎ以下）とすることができる。
　又、前記境界面にあてる第１の測定光の波長を６００ｎｍ以下とすることができる。
　又、前記境界面に対する第１の測定光の入射角度を４５度以下とすることができる。
　又、透明な材料で形成されたフローセルの血液流路と平行な側壁と垂直に第２の測定光を入射した時に、該フローセルの血液流路を透過し、その反対側から出射する透過光を分光して、その吸収スペクトルから血球及び血漿成分の情報を取得し、前記方法で取得した血漿成分の情報と比較することで血球の情報を得ることができる。
　又、血液流路側を底面とする台形状とされたフローセルの側壁の一方の斜面に前記第１の測定光を入射して前記血漿成分の測定を行うと共に、同じフローセルの血液流路と平行な側壁と垂直に前記第２の測定光を入射して前記血球及び血漿成分の測定を行うことができる。
　又、前記血漿成分の測定と、前記血球及び血漿成分の測定を交互に行うことができる。
　本発明は、又、血液流路の一つの側壁が、外側に一対の斜面を有する、血漿と屈折率が異なる透明な材料で形成されたフローセルと、該フローセルの一方の斜面から第１の測定光を入射するための第１の光源と、前記フローセルの血液流路と血液の境界面で反射され、該フローセルの他方の斜面から出射する反射光を分光して、その吸収スペクトルから血漿成分の情報を得るための第１の分光手段と、を備えたことを特徴とする血液情報の測定装置により、前記課題を解決したものである。
　ここで、前記透明な材料を、ガラス、プラスチック及び／又はパラフィンとすることができる。
　又、フローセルの血液流路と平行な側壁と垂直に第２の測定光を入射するための第２の光源と、前記フローセルの血液流路を透過し、その反対側から出射する透過光を分光して、その吸収スペクトルから血球及び血漿成分の情報を取得するための第２の分光手段と、該第２の分光手段で取得した血球及び血漿成分の情報を、前記第１の分光手段で取得した血漿成分の情報と比較して、血球の情報を得るための計算手段と、を更に備えることができる。
　又、前記第１及び／又は第２の光源を白色光源とすることができる。
　又、前記フローセルの一つの側壁を、血液流路側を底面とする台形状とし、前記血漿成分の情報を得るためのフローセルと、前記血球及び血漿成分の情報を得るためのフローセルを共通とすることができる。
　又、前記血漿成分の情報を得るためのフローセルと、前記血球及び血漿成分の情報を得るためのフローセルを独立して設けることができる。
　本発明によれば、血液成分を機械的又は化学的処理によって分離することなく、ヘマトクリットに依存しない血漿成分のみの情報を非侵襲且つ連続的に測定することにより、溶血や血液凝固度などの血液情報を得ることが可能となる。従って、溶血や血栓の非侵襲連続計測が可能となり、抗凝固剤の薬剤効果や血球損傷度を知ることができる。
本発明の原理を示すための概略図 同じく流量とスペクトルの関係の例を示す図 同じく図２に示した流量に対するスペクトルの変化率を示す図 同じく（ａ）ヘマトクリットＨＣＴと（ｂ）血漿遊離ヘモグロビンｆＨｂの微分スペクトルを比較して示す図 同じくヘモグロビンＨｂの吸光特性を示す図 本発明の第１実施形態の構成を示す断面図 本発明の第２実施形態の構成を示す断面図 本発明の第３実施形態の構成を示す概略図
　以下図面を参照して、本発明の実施形態を詳細に説明する。
　本発明の第１実施形態は、図６に示す如く、断面が正方形の管状に形成された、血液流路を構成するガラス管４２、該ガラス管４２の一つの側壁（図では下方の側壁）に固定された台形状のガラス容器４４、該ガラス容器４４内に充填された液体パラフィン４６で構成されるフローセル４０と、白色光源５０と、該白色光源５０で発生された白色光を前記ガラス容器４４の一方の斜面（図では左側の斜面）４４Ａにコリメータレンズ５４を介して第１の測定光（入射光）３０として入射するための入射ファイバ５２と、血液１０とガラス管４２との境界面で正反射され、コリメータレンズ５６を介して前記ガラス容器４４の他方の斜面（図では右側の斜面）４４Ｂから出射する反射光３２を検出するための受光ファイバ５８と、該受光ファイバ５８により得られた反射光を分光して、その吸収スペクトルから血漿成分の情報Ｎｐを得るための第１の分光光度計６０と、を備えている。
　前記ガラス管４２は、例えば、ガラス壁厚さが１．２５ｍｍ、角管部４２Ａの断面が１０ｍｍ×１０ｍｍの正方形、長さが４２．５ｍｍ、入口側と出口側の円管部４２Ｂの直径が４．５ｍｍ、長さが１５ｍｍとされている。又、前記液体パラフィン４６が充填する空間は、内径３０ｍｍ、深さ１５ｍｍのシリンダ状とされている。
　前記白色光源５０としては、例えば波長３００ｎｍ～１１００ｎｍのハロゲン白色光源を用いることができる。
　以下、作用を説明する。
　前記フローセル４０のガラス容器４４の側面に入射ファイバ５２で導いた白色光を入射する。入射軸とガラス側面とのなす角度は、ガラスを透過し、且つガラス・血漿層の境界で全反射する角度とする。反射光３２を受光ファイバ５８を介して第１の分光光度計６０に導き、吸収スペクトルを求めることで、光の吸収率にかかわる屈折率Ｎｐ-ｉを求めることができる。
　次に、本発明の第２実施形態を説明する。
　本実施形態は、図７に示す如く、第２の白色光源７０と、第１実施形態と同様のフローセル４０の血液流路（ガラス管４２）と平行な側壁（図では下側の頂面）４４Ｃから入射ファイバ７２を介して白色光を入射し、該フローセル４０の血液流路を透過し、その反対側４２Ｃから出射する透過光を受光ファイバ７４を介して受光し、その吸収スペクトルから血球及び血漿成分ＭＣＶ、ＭＣＨＣ、ＨＣＴ、Ｎｐの情報を得るための第２の分光光度計７６と、該第２の分光光度計７６で取得した血球及び血漿成分の情報を、前記第１実施形態の第１の分光光度計６０で取得した血漿成分の情報Ｎｐと比較して、血球の情報ＭＣＶ、ＭＣＨＣ、ＨＣＴを得るためのコンピュータ７８を更に備えたものである。
　この第２実施形態においては、ガラス容器４４の台形頂面４４Ｃに入射ファイバ７２で導いた白色光を垂直に入射する。光はガラスを透過し、更に血液を透過してフローセル入射反対面４２Ｃに設置してある受光ファイバ７４により受光し、第２の分光光度計７６に導いて吸光スペクトルを計測する。第１実施形態と異なり、この計測の場合は、血液内は光が伝搬するため、光は主に赤血球によって吸収及び散乱される。代表的吸収体はヘモグロビンであるため、ヘモグロビンによる吸収が少ない、波長６００ｎｍ以上の波長帯のスペクトルを用いる。更に、ヘモグロビンの吸収は血液酸素飽和度によって異なるが、これに対処するため、等吸収波長（酸素飽和度に吸収が依存しない波長）８０５ｎｍにおける受光強度を基準にする。即ち、８０５ｎｍを中心として、次に散乱に対する波長依存性が無い±３０ｎｍの範囲（７７５ｎｍ～８３５ｎｍ）の吸光スペクトルを用いる。
　一方で、この計測状態をコンピュータ７８に入力し、発明者等が非特許文献１や２で提案した血液内光伝搬のモンテカルロ・シミュレーション（photon-cell interactive Monte Carlo simulation：ｐｃｉＭＣ）を行う。このシミュレーションは、血液の入力パラメータが、ＭＣＶ、ＭＣＨＣ、ＨＣＴ、Ｎｐとなっているので、Ｎｐは、第１実施形態により求めた値を入力する。他の３変数に関しては、適当な値を初期値として入力する。臨床上あり得る範囲を十分包含した範囲として、例えばＭＣＶの範囲は７０～１１０ｆＬ、ＭＣＨＣは２５～４０ｇ／ｄＬ、ＨＣＴの範囲は２０～６０％とすることができる。又、波長についても、７７５～８３５ｎｍの範囲で設定し、ｐｃｉＭＣシミュレーションを行って吸収スペクトルを得る。シミュレーション上で得られたスペクトルと、実際に計測されたスペクトルが一致するときのｐｃｉＭＣの入力値であるＭＣＶ、ＭＣＨＣ、ＨＣＴを探査する逆問題を行う（逆モンテカルロ法）。実際は、上記の入力パラメータの全範囲を予めシミュレーションして、そのデータベースを構築しておき、該データベース内から、計測結果と一致するＭＣＶ、ＭＣＨＣ、ＨＣＴを探索するという方法をとり、計算のコストを最小にすることができる。
　なお、第２実施形態では、台形型セル側面から光を照射することにより、光は境界で全反射することになるため、赤血球散乱は理論上０となる。従って、第１実施形態と比較して、ノイズが低減され、より純粋に血漿の屈折率情報を抽出できるようになるため、第１実施形態よりも精度高く計測することが可能となる。
　又、第２実施形態では、血漿成分及び血球成分を共に計測するため、入射箇所及び受光箇所がそれぞれ２箇所あるが、互いの光が干渉するのを避けるため、切換装置８０を設けて、白色光源５０と７０を交互にオンオフし、血漿計測の入射と血球計測の入射を交互に行うことができる。このスイッチング周波数は１Ｈｚ程度とし、血漿計測をしている最中に血球出力計算、血球計測をしている最中に血漿出力計算をそれぞれ行って、スイッチング周波数間隔で、互いの計測値を間断なく出力することができる。
　あるいは、図８に示す第３実施形態のように、血漿計測用のフローセル４０と別体の血球計測用のフローセル４１をタンデムに配置して、血漿計測と血球計測を常時行うこともできる。この場合には、血液の流量に応じた遅延を行う遅延回路８２を設けて、同じ血液部分の情報を得るように構成することができる。ここで遅延時間は、血液の流量を測定し、それに応じて変化させたり、あるいは、血液の流量を一定として、一定の遅延時間とすることができる。なお、血球計測用のフローセル４１は、台形状でなく、単純な筒状であっても良い。
　前記実施形態においては、ガラス管４２の断面積が１ｃｍ2とされていたが、血液流量が少ない場合には、小さくすることもできる。光源もハロゲン白色光源に限定されない。
　本発明は、血漿成分のみの情報を非浸襲的且つ連続的に得ることが可能な、溶血（血漿遊離ヘモグロビン濃度）や血液凝固度（血栓）などの血液情報の測定に利用可能である。
　２０１２年２月１３日に出願された日本国出願番号２０１２－０２８２３１の明細書、図面、及び特許請求の範囲における開示は、その全体がこの明細書中に参照により援用されている。
　１０…血液
　１２…血漿（層）
　１４…赤血球
　３０…入射光（第１の測定光）
　３２…反射光
　４０…フローセル
　４２…ガラス管（血液流路）
　４４…（台形状）ガラス容器
　４４Ａ、４４Ｂ…斜面
　４４Ｃ…頂面
　４６…液体パラフィン
　５０、７０…白色光源　５２、７２…入射ファイバ
　５８、７４…受光ファイバ
　６０、７６…分光光度計
　７８…コンピュータ
　８０…切換装置
　８２…遅延回路

Claims (15)

  1. 　血漿と屈折率が異なる透明な材料で形成されたフローセル中を流れる血液の該フローセルとの境界面に９０度より浅い角度で斜め方向から第１の測定光を入射し、
    　前記フローセルと血液の境界面で正反射された光を分光して、その吸収スペクトルから血漿成分の情報を取得することを特徴とする血液情報の測定方法。
  2. 　前記血漿成分の情報が血漿の屈折率であることを特徴とする請求項１に記載の血液情報の測定方法。
  3. 　前記反射光が、前記境界面からの全反射光であることを特徴とする請求項１又は２に記載の血液情報の測定方法。
  4. 　前記フローセルを流れる血液のレイノルズ数又は流量を、所定の範囲とすることを特徴とする請求項１乃至３のいずれかに記載の血液情報の測定方法。
  5. 　前記境界面にあてる第１の測定光の波長が６００ｎｍ以下であることを特徴とする請求項１乃至４のいずれかに記載の血液情報の測定方法。
  6. 　前記境界面に対する第１の測定光の入射角度が４５度以下であることを特徴とする請求項１乃至５のいずれかに記載の血液情報の測定方法。
  7. 　透明な材料で形成されたフローセルの血液流路と平行な側壁と垂直に第２の測定光を入射した時に、該フローセルの血液流路を透過し、その反対側から出射する透過光を分光して、その吸収スペクトルから血球及び血漿成分の情報を取得し、請求項１乃至６の方法で取得した血漿成分の情報と比較することで血球の情報を得ることを特徴とする血液情報の測定方法。
  8. 　血液流路側を底面とする台形状とされたフローセルの側壁の一方の斜面に前記第１の測定光を入射して請求項１乃至６のいずれかによる血漿成分の測定を行うと共に、同じフローセルの血液流路と平行な側壁と垂直に前記第２の測定光を入射して請求項７による血球及び血漿成分の測定を行うことを特徴とする請求項７に記載の血液情報の測定方法。
  9. 　請求項１乃至６による血漿成分の測定と、請求項７による血球及び血漿成分の測定を交互に行うことを特徴とする請求項８に記載の血液情報の測定方法。
  10. 　血液流路の一つの側壁が、外側に一対の斜面を有する、血漿と屈折率が異なる透明な材料で形成されたフローセルと、
    　該フローセルの一方の斜面から第１の測定光を入射するための第１の光源と、
    　前記フローセルの血液流路と血液の境界面で反射され、該フローセルの他方の斜面から出射する反射光を分光して、その吸収スペクトルから血漿成分の情報を得るための第１の分光手段と、
    　を備えたことを特徴とする血液情報の測定装置。
  11. 　前記透明な材料が、ガラス、プラスチック及び／又はパラフィンであることを特徴とする請求項１０に記載の血液情報の測定装置。
  12. 　フローセルの血液流路と平行な側壁と垂直に第２の測定光を入射するための第２の光源と、
    　前記フローセルの血液流路を透過し、その反対側から出射する透過光を分光して、その吸収スペクトルから血球及び血漿成分の情報を取得するための第２の分光手段と、
    　該第２の分光手段で取得した血球及び血漿成分の情報を、前記第１の分光手段で取得した血漿成分の情報と比較して、血球の情報を得るための計算手段と、
    　を更に備えたことを特徴とする請求項１０又は１１に記載の血液情報の測定装置。
  13. 　前記第１及び／又は第２の光源が白色光源であることを特徴とする請求項１０乃至１２のいずれかに記載の血液情報の測定装置。
  14. 　前記フローセルの一つの側壁が、血液流路側を底面とする台形状とされ、前記血漿成分の情報を得るためのフローセルと、前記血球及び血漿成分の情報を得るためのフローセルが共通とされていることを特徴とする請求項１０乃至１３のいずれかに記載の血液情報の測定装置。
  15. 　前記血漿成分の情報を得るためのフローセルと、前記血球及び血漿成分の情報を得るためのフローセルが独立して設けられていることを特徴とする請求項１０乃至１３のいずれかに記載の血液情報の測定装置。
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