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WO2013012307A1 - Procedimiento para la fabricación de una composición farmacéutica en forma de tabletas de liberación prolongada conteniendo pirfenidona y su aplicación en la regresión de la insuficiencia renal crónica, contractura capsular mamaria y fibrosis hepatica humanas - Google Patents

Procedimiento para la fabricación de una composición farmacéutica en forma de tabletas de liberación prolongada conteniendo pirfenidona y su aplicación en la regresión de la insuficiencia renal crónica, contractura capsular mamaria y fibrosis hepatica humanas Download PDF

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WO2013012307A1
WO2013012307A1 PCT/MX2012/000067 MX2012000067W WO2013012307A1 WO 2013012307 A1 WO2013012307 A1 WO 2013012307A1 MX 2012000067 W MX2012000067 W MX 2012000067W WO 2013012307 A1 WO2013012307 A1 WO 2013012307A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
pirfenidone
pharmaceutical composition
breast
extended
regression
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/MX2012/000067
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Juan ARMENDARIZ BORUNDA
José Augustin Rogelio MAGAÑA CASTRO
Jorge CERVANTES GUADARRAMA
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Cell Therapy and Technology SA de CV
Original Assignee
Cell Therapy and Technology SA de CV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
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Priority to UAA201401623A priority patent/UA114181C2/uk
Priority to AU2012284627A priority patent/AU2012284627B2/en
Priority to KR1020147002065A priority patent/KR101632332B1/ko
Priority to CA2842654A priority patent/CA2842654C/en
Priority to US14/233,600 priority patent/US9408836B2/en
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Priority to JP2014521581A priority patent/JP6034380B2/ja
Priority to CN201280045648.XA priority patent/CN103957892A/zh
Priority to KR1020167015898A priority patent/KR20160074016A/ko
Priority to RU2014101231A priority patent/RU2682177C2/ru
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Definitions

  • the present invention relates to a process for the manufacture of a pharmaceutical composition in the form of extended-release tablets containing Pirfenidone (PFD), which offers advantages and a better therapeutic efficacy over other pharmaceutical forms of Pirfenidone for oral administration and therapeutic application. in the regression of chronic renal failure, breast capsular contracture and human liver fibrosis.
  • PFD Pirfenidone
  • Pirfenidone is a drug made up of a small molecule whose chemical name is 5-methyl-1-phenyl-2- (1 H) -pyridone. It is a synthetic non-peptide molecule with a molecular weight of 185.23 daltons. Its chemical formula is C12H-11 NO, and its structure is known.
  • Pirfenidone is being clinically evaluated as a broad-spectrum anti-fibrotic drug. Pirfenidone has anti-fibrotic and anti-inflammatory properties that are reflected in its activity of decreasing the expression of TGF- ⁇ , the expression of TNF- ⁇ , PDGF and very importantly, the expression of different types of collagen.
  • Phase III human studies in pulmonary fibrosis, ' chronic renal failure secondary to renal glomerulosclerosis, liver cirrhosis and breast capsular contracture are being conducted.
  • Pirfenidone decreases the progressive progression of lesions in processes that occur with fibrosis. More importantly, Pirfenidone performs these actions safely and non-toxicly. In addition, it is known that pirfenidone prevents the formation of fibrotic lesions after damage to a certain organ, for example, liver, skin, kidney, etc. It is known that one of the mechanisms by which Pirfenidone exerts its therapeutic effects is by modulating the actions of various cytokines. Pirfenidone is a potent inhibitor of fibrogenic cytokines and TNF- ⁇ . It is well documented that pirfenidone inhibits excessive biosynthesis and release of several fibrogenic cytokines such as TGF- ⁇ , bFGF, PDGF, and EGF. Zhang S et al.,
  • Pirfenidone is a drug that has been applied in the restoration of tissues with fibrotic lesions and for the prevention of fibrotic lesions.
  • This compound is itself a known compound and its pharmacological effects have been described in, for example, Japanese applications KOKAI Nos. 87677/1974 and 1284338/1976, as an anti-inflammatory agent that includes anti-pyretic and analgesic effects .
  • United States patents
  • Pirfenidone New applications of Pirfenidone have been discovered, which are the subject of the present invention, demonstrating that the compound has activity in reducing the harmful effects (breast capsular contracture) observed after surgical implantation of breast implants in humans.
  • Pirfenidone is also effective in the regression of chronic renal failure secondary to human primary glomerulosclerosis and liver fibrosis.
  • the causes of these complications may be fluid accumulation in tissue in the implant pocket, intense inflammatory response, sub-clinical infection, patient age, foreign materials and alteration of cellular and molecular mechanisms in the area of the implantation.
  • the body reacts by encapsulating it and initiating a rejection reaction (3.4) with the formation of a hypertrophic scar (5.6).
  • This immune response produces cytokines and growth factors such as IL-1, IL-6, TNF-a, PDGF and TGF-b1 (7, 8).
  • myofibroblasts in the capsule structure has been reported with the production of alpha-SMA (alpha smooth muscle actin), where the most seriously deformed capsules have a higher production of alpha-SMA that suggests a direct role of the Myofibroblasts activated in the development of contraction (8). It has also been shown that the number of myofibroblasts present in the tissue is proportional to the thickness of the contraction (9). To reduce the activation of fibroblasts and the contraction of the wound, infiltration of spheroids in the wound and inside the implants with minor complications has been used. These complications occur as thin skin, atrophy of tissue, stratification, blue skin and implant exposure. However, the side effects of the spheroids and other medications used are quite important and avoid their continued and prolonged use.
  • alpha-SMA alpha smooth muscle actin
  • Pirfenidone (5-methyl-1-phenyl-2- (1 H) -pyridone) (PFD) has proven effective in preventing fibrosis formation, both in vitro and in vivo. It inhibits lung fibrosis (10), peritoneal adhesion (1), liver cirrhosis (12, 13), uterine fibromiomas (14), kidney fibrosis (15), keloid scars (16) and retards development of tumors in the central nervous system. Pirfenidone can also inhibit, in a highly specific way, cytokines such as TNFalfa, FGF, PGDF and TGF-beta in human fibroblast by blocking the G1 phase of the cell cycle.
  • cytokines such as TNFalfa, FGF, PGDF and TGF-beta
  • TNF-a Tumor Necrosis Factor alpha
  • the TNF family of proteins includes TNF-a, TNF- ⁇ , Fas ligand, CD40 ligand, OX-40, RANK-L (NF-kB ligand activating receptor) and TRAIL (apoptosis-inducing ligand related to TNF).
  • TNF- ⁇ For historical reasons it is called TNF- ⁇ to distinguish it from TNF- ⁇ or lymphotoxin.
  • TNF TNF-induced monocytes
  • ⁇ TNF is the main mediator of the acute inflammatory response to gram negative bacteria and other infectious microorganisms.
  • TNF membrane-associated metalloprotease
  • TNF-RI TNF-RI
  • TNFRII TNFRI
  • the type I receptor can stimulate the gene expression of inflammatory mediators or induce apoptosis.
  • TRADD Dead Domain Associated to the TNF Receptor
  • TRAF-2 TNF Receptor Associated Factors
  • RIP-1 Interaction Protein with the Receptor
  • FADD Dead Domain Associated with FAS
  • TRAF TRAF
  • TNF receptors • The genes induced by TNF receptors primarily encode inflammation mediators and anti-apoptotic proteins.
  • Pirfenidone As described herein and Pirfenidone has been shown to have an extremely strong and selective action to inhibit the production of TNF- ⁇ . This information is shown in Figure 6.
  • TGF- ⁇ Transforming Growth Factor beta
  • TGF- ⁇ was isolated from human platelets in the 1980s and was identified as a product of cells transformed by the murine sarcoma virus. It was subsequently named transforming growth factor beta due to its ability to cause a Phenotypic transformation of a culture of epithelial cells since it reversibly induced the transformation of fibroblasts.
  • TGF- ⁇ The main action of TGF- ⁇ in the immune system is to inhibit lymphocyte proliferation and activation.
  • TGF- ⁇ Outside the immune system TGF- ⁇ is considered the dominant stimulus in the production of extracellular matrix components, inducing fibrosis by stimulating the production of type I, III and IV collagen, fibronectin, laminin and proteoglycans. It has been increased in hepatic, pulmonary and renal fibrosis in both experimental and human models, ⁇ It is synthesized as an inactive dimeric precursor.
  • Active TGF- ⁇ binds to the extracellular portion of the type II receptor.
  • the ligand binding promotes intracytoplasmic autophosphorylation of ⁇ by its serine / threonine kinase activity, and in turn TpRIl phosphorylates the type I receptor, which triggers the activation of Smads (intracellular signal transducer molecules) capable of translocating to the nucleus and regulate the transcription of white genes such as Smad 7, PAI-I, collagen I, PDGF and the same TGF- ⁇ .
  • Smads intracellular signal transducer molecules
  • Smad2 / 3-Smad4 complexes in the nucleus can be associated with coactivators and co-repressors of transcription.
  • Pirfenidone has an extremely strong and selective action to inhibit the production of TGF- ⁇ . This information is shown in Figure 5.
  • One of the objectives of the present invention is to describe a process for the manufacture of a pharmaceutical composition in the form of extended-release tablets comprising from 600 milligrams to 2400 milligrams of Pirfenidone, so that the drug that contains it is bioavailable for a prolonged period of 12 hours from its administration. In this way the anti-fibrotic and anti-inflammatory action of the drug Pirfenidone is optimized.
  • another objective of the present invention is that the application of extended-release tablets containing Pirfenidone is effective in the regression of chronic renal failure secondary to primary glomerulosclerosis.
  • Another objective of the present invention is the anti-TNF- ⁇ and anti-TGF- ⁇ 1 action of Pirfenidone in extended-release tablets for the treatment of liver fibrosis.
  • Figure 1 shows a graph of the evolution of the Breast Capsular Contracture during the study considering the percentage according to Baker's scale with respect to the number of cases. It also shows a comparison between cases treated with PFD. All cases showed significant improvement at the end of the administration of PFD. The six-month follow-up showed only one case of recurrence.
  • Figure 2 shows the photograph of a patient diagnosed with bilateral Breast Capsular Contracture.
  • the image on the left shows the right breast with a grade IV contracture and left breast with a grade III contracture;
  • the central image shows the same patient after six months of administration of PFD, where the left breast presents a decrease to a State Not Detectable by Ultrasound or Clinical, the right breast presents a decrease to grade III.
  • the panel on the right shows the image obtained in the six-month follow-up, where the absence of relapse was verified.
  • Figure 3 shows the photograph of a patient diagnosed with bilateral Breast Capsular Contracture.
  • the image on the left shows a Grade IV Breast Capsular Contracture; image on the right shows the same patient at the end of the protocol with both breasts classified as Capsular Contracture No
  • Figure 4 shows the photograph of a patient diagnosed with bilateral Breast Capsular Contracture treated with capsulectomy.
  • the image on the left both breasts with grade IV contracture at the time of being assessed prior capsulectomy; the image on the right shows the same patient in assessment six months after capsulectomy, a regression of breast contracture can be observed at grade III in the right breast, and at grade II in the left breast.
  • Figure 5 shows a graph with the determination of serum levels of TGF- ⁇ in female rats that were subjected to the placement of silicone implants in mammary glands in order to induce contracture development.
  • Figure 6 shows a graph with the determination of serum levels of TNF- ⁇ in female rats that were subjected to the placement of silicone implants in mammary glands in order to induce the development of contracture.
  • Pirfenidone and silicon dioxide are screened by mesh no. 30 in the oscillating granulator and placed in the lath mixer and mixed for 5 minutes. This mixture is made to obtain a better flow of the asset since pirfenidone does not flow very well and silicon dioxide due to its non-stick properties gives us that desired flow.
  • Step 2 Microcrystalline cellulose, low viscosity hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) and high viscosity hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) are screened by mesh 30 in the oscillating granulator and placed in the lath mixer of step 1 and mixed for 15 minutes .
  • HPMC low viscosity hydroxypropyl methylcellulose
  • HPMC high viscosity hydroxypropyl methylcellulose
  • Microcrystalline cellulose is a diluent that allows the tablet to obtain a good hardness despite using low compression force, in addition to producing low tablet friability.
  • the mixture of low and high viscosity HPMC is the release matrix; It is in a proportion the mixture that is gradually releasing us and the asset steadily until we achieve total release at twelve hours and with this we manage to maintain a bioavailability of the asset for longer.
  • the sodium stearyl fumarate is screened by mesh 30 in the oscillating granulator and placed in the lath mixer of step 1 and mixed for 3 minutes.
  • Sodium stearyl fumarate is a lubricant and fulfills the function of preventing tablets from sticking to the surface of the punches, as well as reducing friction between the particles.
  • the granulate obtained is tabletted in the stokes tableting machine provided with punches oblongly with the following compression parameters: Average weight: 850 mg + 5%; Hardness: maximum 10 kg F; Friability: less than 1%.
  • PROLONGED RELEASE TABLETS comprising 600 milligrams of Pirfenidone
  • diabetic nephropathy is the main cause of end-stage renal disease after the fourth decade of life, in the young adult there are other causes that in some way are the continuity of pathologies of childhood and adolescence, so that the population under 40 years of age that merits functional replacement by dialysis and transplantation more frequently due to primary or secondary glomerular diseases.
  • the primary cause of end-stage renal disease below 16 years of age is primary glomerular diseases, and many of them are diagnosed late when their impact on conditioned damage Severe renal structural, that is, has damaged more than 60% of its nephron population and unfortunately manifests itself in advanced stages of renal failure.
  • the earliest manifestation of a primary glomerular disease is proteinuria, which in most cases is documented in the range of "nephrotic syndrome". Following this generally progressive finding, we usually observe systemic arterial hypertension and finally progressive functional failure.
  • intraglomerular hypertension and hyperfiltration There are several mechanisms responsible for the progression of damage, one of them is intraglomerular hypertension and hyperfiltration, they initiate a disorderly response that induces glomerulosclerosis and destruction of nephrons.
  • the increase in intraglomerular hydrostatic pressure can cause an increase in mesangial cell contraction and an increase in TGF- ⁇ production.
  • cytokines and growth factors include vasoactive agents such as angiotensin II, thromboxanes, endothelin- and cytokines of type IL- and TNF-cc.
  • vasoactive agents such as angiotensin II, thromboxanes, endothelin- and cytokines of type IL- and TNF-cc.
  • massive and persistent proteinuria is considered to be an independent factor that contributes to progression in all forms of chronic kidney disease.
  • Excess protein filtration within the proximal tubule and its subsequent endocytosis may represent a pathological mechanism in the development of renal fibrosis.
  • a possible scenario to explain the relationship between the degree of proteinuria and the progression to renal insufficiency may be related to the cells of the tubular epithelium, which, when endocytizing the proteins, chemotactic factors such as monocyte (MIP-) are activated and overexpressed.
  • MIP- monocyte
  • an antifibrotic especially if it reduces the expression of TGF- ⁇ and TNF-, would be useful for treating patients who are shown to have early stages of glomerular nephropathy. This would result in the arrest of the progressive and gradual deterioration observed in these patients and avoid reaching the transplant early.
  • Pirfenidone has been shown to:
  • Reduce proteinuria levels Reduces the levels of urea nitrogen and serum creatinine.
  • TGF- ⁇ expression was also reduced.
  • Pirfenidone is an anti-fibrotic agent, which has proven effective in vitro and in vivo for the prevention and resolution of fibrous tissue accumulation in experimental models of:
  • Liver fibrosis The use of the drug in humans has been with the same objective, aimed at different devices and systems. There are two reports in 2003 and 2006 by Dr. Armendariz and collaborators with the results obtained from Pirfenidone in patients with liver fibrosis, a study that currently has increased its population and has shown beneficial effects translated into liver biopsy.
  • Pirfenidone was also evaluated by Cho Me and collaborators in 2007 in patients with nephrotic syndrome and focal and segmental glomerulosclerosis with the aim of delaying the fall in renal function, obtaining favorable results.
  • the Institute of Renal Digestive Diseases and Diabetes as well as the Health Institute of the American Union provide information regarding the use of pirfenidone in two studies authorized by the FDA, one of them in patients with focal segmental glomerulosclerosis at various stages of renal damage and the second in patients with diabetic nephropathy. JUSTIFICATION
  • CRF chronic renal failure
  • the renal damage and its progression can be studied by laboratory methods aimed at measuring the magnitude of proteinuria, renal function evaluated by creatinine clearance, reciprocal creatinine (1 / creatinine) and cystatin C and with the comparative findings of Doppler ultrasound in which we observe anatomical, echo-sonographic, corticomedular changes, flow velocity to different renal areas and resistance indices;
  • the golden rule to evaluate the magnitude of the damage is the histological study which expresses the affected structures and the extent of the fibrosis. Not all of these studies can be carried out routinely, since renal biopsy being an invasive procedure would only be justified repeatedly in those who have a first procedure to compare the findings.
  • laboratory and cabinet methods can be carried out with a defined schedule of activities.
  • Pirfenidone positively influenced the rate of progression of renal damage (phases 1-4 according to the KDIGO Classification) in patients with chronic renal failure secondary to primary nephropathy.
  • Pirfenidone in renal function was monitored by cystatin C, reciprocal plasma creatinine and creatinine clearance in 24-hour collection.
  • Pirfenidone stops histological damage in the affected kidneys by analyzing comparative ultrasonic changes at the beginning and end of treatment.
  • capsular contracture has not been fully understood.
  • Different publications mention a variable incidence of capsules ranging from 0% to 74% (1), depending on the type of implant, the surface (textured or smooth), and the implantation or anatomical site (subglandular or subpectoral) (2).
  • the causes of these capsules could be the accumulation of fluids in the tissues of breast pocket implants, intense inflammatory response, subclinical infection, the patient's age, materials, and the alteration of cells and molecular mechanisms in the area of implantation.
  • IL-1 interleukin-1
  • TGF- ⁇ tumor necrosis factor- ⁇
  • TGF- ⁇ transformation factor Growth- ⁇
  • Pirfenidone (5-methyl-1-phenyl-2- [1 H] pyridone) (PFD), a new anti-fibrotic agent, has proven effective both in vitro and in vivo, preventing and eliminating fibrous tissue in experimental models of pulmonary fibrosis (10), peritoneal adhesions (1 1), experimental and human liver cirrhosis (12, 13), uterine fibroids (14), renal fibrosis (15), and scars (16).
  • PFD is able to inhibit fibroblast growth factor and TGF- ⁇ produced by human fibroblasts.
  • Pirfenidone administered orally in female rats with silicone implants in the mammary gland prevents the development of characteristic fibrosis in the mammary capsule that ultimately causes the painful contracture (Mat ⁇ as Gancedo, Aesthetic Plastic) Surgery 2008). Since breast implants induce fibrosis and inflammation, and PFD has been shown to have antifibrotic and anti-inflammatory properties in different Pathologies and organs, one of the central objectives of this invention is to know the pharmacological properties of oral Pirfenidone in the post-surgical evolution of patients after the placement of breast implants.
  • CC capsular contracture
  • SNPs single nucleotide polymorphisms
  • TGF-p1 Growth Transformation Factor- ⁇
  • This study aims to provide another therapeutic approach of the Breast Capsular Contracture, in order to implement a treatment that reduces or eliminates the use of medications or surgical procedures (capsulotomy, capsulectomy) described so far for its management, achieving a lower recurrence rate and thus improving the patient's quality of life.
  • TGF- ⁇ Genetic Markers
  • the statistical analysis included 20 cases, taking into account that 3 patients presented bilateral capsular contracture with different grade in each breast; analyzing a total of 20 breasts.
  • Fibrous implant capsule Capsul fibrous capsule.
  • Capsular Contracture Capsule Thickness> _ 1.5 mm. According to Stavros, and 1.42 mm. According to Alón Zahavi.
  • Pirfenidone was prepared according to the quantitative Formula for prolonged release described previously and before being converted into tablets, it was used to carry out the experiments described below in order to demonstrate its anti-TNF- ⁇ and anti-action TGF- ⁇ .
  • Pirfenidone selectively inhibits NF-kfi by dramatically decreasing the activation of genes that code to produce pro-inflammatory proteins (TNF-a and TGF- ⁇ ).
  • TGF- ⁇ serum levels of TGF- ⁇ in female rats that were subjected to the placement of silicone implants in mammary glands in order to induce the development of contracture is shown in Figure 5.
  • the animals were subjected to a regimen Pirfenidone daily orally for 21 days.
  • the same graph shows that animals with chronic liver damage due to the hepatotoxic CCI4 (carbon tetrachloride) have a lower serum level of TGF- ⁇ when treated with Pirfenidone.
  • TGF- ⁇ levels were determined by a commercial ELISA Kit.

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Abstract

La presente invención se relaciona con un procedimiento para la fabricación de una composición farmacéutica en forma de tabletas de liberación prolongada que comprende desde 600 miligramos hasta 2400 miligramos de Pirfenidona (PFD), de manera tal que el fármaco que lo contiene esté biodisponible durante un periodo de tiempo prolongado de 12 horas a partir de su administración. De esta manera se optimiza la acción anti-fibrótica y anti-inflamatoria del medicamento Pirfenidona. Además, la presente invención ofrece ventajas y una mejor eficacia terapéutica sobre otras formas farmacéuticas de Pirfenidona para su administración oral y su aplicación terapéutica en la regresión de la insuficiencia renal crónica secundaria a glomeruloesclerosis primaria; presenta una mejor actividad en la disminución y/o regresión de los efectos nocivos en la contractura capsular mamaria observados después la implantación quirúrgica de implantes mamarios en humanos y ejerce una importante acción anti-TNF-α y anti-TGF-βΙ para el tratamiento de fibrosis hepática.

Description

PROCEDIMIENTO PARA LA FABRICACIÓN DE UNA COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA EN FORMA DE TABLETAS DE LIBERACIÓN PROLONGADA CONTENIENDO PIRFENIDONA Y SU APLICACIÓN EN LA REGRESIÓN DE LA INSUFICIENCIA RENAL CRÓNICA, CONTRACTURA CAPSULAR MAMARIA Y FIBROSIS HEPATICA HUMANAS
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se relaciona con un procedimiento para la fabricación de una composición farmacéutica en forma de tabletas de liberación prolongada conteniendo Pirfenidona (PFD), que ofrece ventajas y una mejor eficacia terapéutica sobre otras formas farmacéuticas de Pirfenidona para su administración oral y su aplicación terapéutica en la regresión de la insuficiencia renal crónica, contractura capsular mamaria y fibrosis hepática humanas.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Pirfenidona es una droga constituida por una molécula pequeña cuyo nombre químico es 5-metil-1-fenil-2-(1 H)-piridona. Es una molécula sintética no-peptídica con un peso molecular de 185.23 daltones. Su fórmula química es C12H-11 NO, y su estructura es conocida. Actualmente, Pirfenidona está siendo evaluada clínicamente como una droga anti-fibrótica de amplio espectro. Pirfenidona tiene propiedades anti-fibróticas y anti-inflamatorias que se reflejan en su actividad de disminuir la expresión de TGF-βΙ , la expresión de TNF-α, PDGF y muy importantemente, la expresión de diferentes tipos de colágenos. Actualmente, se están conduciendo estudios en humanos de Fase III en fibrosis pulmonar, ' insuficiencia renal crónica secundaria a glomeruloesclerosis renal, cirrosis hepática y contractura capsular mamaria.
Estudios de investigación básica y clínica, publicados y en vías de ser publicados, han demostrado que Pirfenidona disminuye el avance progresivo de lesiones en procesos que cursan con fibrosis. Más importantemente, Pirfenidona realiza esas acciones de manera segura y no tóxica. Además, se sabe que pirfenidona previene la formación de lesiones fibróticas después de daño a un determinado órgano, ejemplo, hígado, piel, riñon, etc. Se sabe que uno de los mecanismos por los cuales Pirfenidona ejerce sus efectos terapéuticos es mediante la modulación de las acciones de diversas citocinas. Pirfenidona es un potente inhibidor de citocinas fibrogénicas y de TNF-α. Está bien documentado que pirfenidona inhibe la biosíntesis excesiva y liberación de varias citocinas fibrogénicas como TGF-βΙ , bFGF, PDGF, and EGF. Zhang S et al.,
Australian and New England J Ophthalmology 26: S74-S76 (1998). Otros reportes científicos también demuestran que pirfenidona bloquea la síntesis y liberación de cantidades excesivas de TNF-α proveniente de macrófagos y de otras células de la economía, Caín et al., Int'l J Immunopharmacology 20:685-695 (1998). Por otro lado, Pirfenidona es un fármaco que ha sido aplicado en la restauración de los tejidos con lesiones fibróticas y para la prevención de lesiones fibróticas. Este compuesto es por sí mismo un compuesto conocido y sus efectos farmacológicos han sido descritos en, por ejemplo, las solicitudes Japonesas KOKAI Nos. 87677/1974 y 1284338/1976, como un agente anti-inflamatorio que incluye los efectos anti-piréticos y analgésicos. Las patentes de los Estados Unidos
Nos. 3,839,346, publicada el 1 de octubre de 1974; 3,974,281 , publicada el 10 de agosto de 1976; 4,042,699, publicada el 16 de agosto de 1977 y 4,052,509, publicada el 4 de octubre de 1977, describen métodos para la obtención de Pirfenidona, así como su uso como agente anti-inflamatorio. En la Patente Mexicana 182,266, se describe la actividad anti-fibrótica de la 5-metil-1-fenil-(1 H)- piridona.
Se han descubierto nuevas aplicaciones de Pirfenidona, las cuales son objeto de la presente invención, demostrando que el compuesto tiene actividad en la disminución de los efectos nocivos (contractura capsular mamaria) observados después la implantación quirúrgica de implantes mamarios en humanos.
Además, como se describe y ejemplifica en la presente invención, también Pirfenidona es efectiva en la regresión de la insuficiencia renal crónica secundaria a glomeruloesclerosis primaria y fibrosis hepática humanas.
La vida moderna se caracteriza especialmente por un culto a la vanidad y a la autoestima tanto en hombres como en mujeres. Por esta razón, la cirugía estética es demandada ampliamente en estos tiempos. Una de las modalidades más solicitadas en cirugía estética es sin duda el implante de mama. Aunque cada vez esta clase de cirugía es más segura de realizar, la presencia de efectos indeseados y adversos continúa siendo evidente. Los efectos nocivos observados después de la colocación de los implantes de mama son inflamación, contracción de la cápsula y desarrollo de fibrosis. Diversos materiales han sido probados para disminuir estos efectos indeseables.
Los conceptos actuales sobre belleza han aumentado la demanda de la cirugía mamaria con objetivos reconstructivos y de belleza. Sin embargo, a pesar de la gran utilidad de este procedimiento médico, una de las complicaciones más frecuentes de post-cirugía es la hinchazón y la contracción de la cápsula alrededor del implante. Estas complicaciones causan la malformación, dureza, y dolor en la mama con alteraciones físicas y psicológicas en los pacientes. Las causas y la histopatogénesis de la contracción capsular no se han entendido totalmente. Diversas publicaciones mencionan una incidencia variable desde 0 hasta 74% (1), dependiendo de la implantación, del tipo de cubierta del implante, de la textura superficial y del sitio anatómico (2) (subglandular o subpectoral). Las causas de estas complicaciones pueden ser acumulación de líquidos en tejido en el bolsillo del implante, la respuesta inflamatoria intensa, la infección sub-clínica, la edad del paciente, los materiales extraños y la alteración de mecanismos celulares y moleculares en el área de la implantación. Cuando se coloca un implante, el cuerpo reacciona encapsulándolo e iniciando una reacción de rechazo (3.4) con la formación de una cicatriz hipertrófica (5.6). Esta respuesta inmunológica produce citocinas y factores de crecimiento como IL-1 , IL-6, TNF-a, PDGF y TGF-b1 (7, 8). Se ha reportado la presencia de miofibroblastos en la estructura de la cápsula con la producción de alfa-SMA (actina de músculo liso alfa), donde las cápsulas más seriamente deformes tienen una producción más alta de alfa-SMA que sugiere un papel directo de los miofibroblastos activados en el desarrollo de la contracción (8). También se ha demostrado que el número de los miofibroblastos presentes en el tejido es proporcional al grueso de la contracción (9). Para reducir la activación de los fibroblastos y la contracción de la herida, se ha utilizado la infiltración de esferoides en la herida y en el interior de los implantes con complicaciones de menor importancia. Estas complicaciones se presentan como piel delgada, atrofia del tejido fino, estratificación, piel azul y la exposición del implante. Sin embargo, los efectos secundarios a los esferoides y a otros medicamentos empleados son bastante importantes y evitan su uso continuo y prolongado. Pirfenidona (5-metíl-1-fenil-2-(1 H)-piridona) (PFD) ha demostrado ser eficaz en prevenir la formación de fibrosis, tanto in vitro como in vivo. Inhibe la fibrosis del pulmón (10), la adherencia peritoneal (1 ), la cirrosis del hígado (12, 13), los fibromiomas uterinos (14), la fibrosis del riñon (15), cicatrices queloides (16) y retarda el desarrollo de tumores en sistema nervioso central. La Pirfenidona puede también inhibir, de manera altamente específica, a citocinas como TNFalfa, FGF, PGDF y TGF-beta en el fibroblasto humano bloqueando la fase G1 del ciclo celular. Puesto que el implante mamario induce fibrosis e inflamación y considerando que Pirfenidona ha demostrado poseer características anti-fibróticas y anti- inflamatorias, en la presente invención se demuestra el efecto de la Pirfenidona en la inhibición de la contracción capsular en implante mamario en humanos.
Factor de Necrosis Tumoral alfa (TNF-a)
• La familia de proteínas TNF incluye al TNF-a, TNF-β, ligando de Fas, ligando de CD40, OX-40, RANK-L (receptor activador del ligando de NF-kB) y TRAIL (ligando inductor de apoptosis relacionado con TNF).
• Por razones históricas se denomina TNF-α para distinguirlo de TNF-β o linfotoxina.
• Originalmente se identificó como una sustancia presente en el suero de los animales tratados con endotoxina bacteriana (lipopolisacárido o LPS) que causaba la necrosis de tumores in vivo (de ahí su nombre).
• La principal fuente celular de TNF son los fagocitos mononucleares activados, aunque los linfocitos T estimulados por antígenos, linfocitos NK y mastocitos también pueden secretarlo.
· El TNF es el principal mediador de la respuesta inflamatoria aguda a las bacterias gram negativas y otros microorganismos infecciosos.
• Su principal acción biológica es estimular la atracción de neutrófilos y monocitos hacia las zonas de infección y activar éstas células para erradicar los microorganismos.
· Existe de forma anclado a membrana en fagocitos mononucleares y solubles. • La forma anclada a membrana del TNF se escinde por una metaloproteasa asociada a la membrana (MMP-MT) y se libera. Tres de estos polipéptidos se unen y se forma una proteína circulante del TNF.
• Existen dos receptores para TNF (TNF-RI y TNFRII).
• El receptor tipo I puede estimular la expresión génica de mediadores inflamatorios ó inducir apoptosis.
• La vía proinflamatoria y antiapoptótica se inicia por la unión de TRADD (Dead Domain Asociado al Receptor de TNF) al dominio intracitoplasmático del receptor de TNF seguida de TRAF-2 (Factores Asociados al Receptor TNF) o RIP-1 (Proteína de Interacción con el Receptor), lo que lleva a la expresión de genes dependiente de NF-kB y AP-1.
• Sin embargo, si en vez de unirse TRAF o RIP se une FADD (Dead Domain Asociado a FAS) provoca la apoptosis, pues corta la pro-Caspasa 8 y ésta a
• su vez activa caspasas efectoras como la Caspasa 3, esta es la vía apoptótica.
• Si el receptor tipo II se une directamente a TRAF, provoca la expresión génica de mediadores inflamatorios.
• Los genes inducidos por los receptores de TNF codifican principalmente mediadores de la inflamación y proteínas anti-apoptóticas.
• De ahí que dentro de las estrategias que se han diseñado para obliterar la respuesta inflamatoria en general, es el de usar bloqueadores de los receptores para TNF-a.
Por lo que en la presente invención se describe y se ha demostrado que Pirfenidona posee una acción extremadamente fuerte y selectiva para inhibir la producción de TNF-α. Esta información se muestra en la Figura 6.
Factor de Crecimiento Transformante beta (TGF-β)
• TGF-β fue aislado a partir de plaquetas humanas en la década de 1980 y se identificó como un producto de células transformadas por el virus de sarcoma murino. Posteriormente fue nombrado factor de crecimiento transformante beta debido a su capacidad para ocasionar una transformación fenotípica de un cultivo de células epiteliales ya que inducía reversiblemente la transformación de fibroblastos.
• La principal acción de TGF-β en el sistema inmunitario es inhibir la proliferación y activación de linfocitos.
· Fuera del sistema inmune TGF-β es considerado el estímulo dominante en la producción de componentes de matriz extracelular, induciendo fibrosis por estimulación de la producción de colágena tipo I, III y IV, fibronectina, laminina y proteoglicanos. Se ha visto incrementado en fibrosis hepática, pulmonar y renal tanto en modelos experimentales como en humanos, · Se sintetiza como un precursor dimérico inactivo.
• TGF-β activo se une a la porción extracelular del receptor tipo II. La unión del ligando propicia la autofosforilación intracitoplasmática del ΤβΡΙΙ por su actividad cinasa de serina/treonina, y a su vez el TpRIl fosforila al receptor tipo I, el cual dispara la activación de Smads (moléculas intracelulares transductoras de la señal) capaces de translocar al núcleo y regular la transcripción de genes blanco como Smad 7, PAI-I, colágena I, PDGF y el mismo TGF-β.
• Los complejos de Smad2/3-Smad4 en el núcleo pueden asociarse con coactivadores y co-represores de la transcripción.
· Son tres los co-represores identificados para las Smad: la proteína TGIF y dos proteínas relacionadas denominadas SnoN y c-Ski. Todos ellos son represores importantes de la vía de señalización de TGF-β, aunque su papel en fibrosis hepática no está descrito completamente.
Por lo que en la presente invención se describe y se ha demostrado que
Pirfenidona posee una acción extremadamente fuerte y selectiva para inhibir la producción de TGF-β. Esta información se muestra en la Figura 5.
OBJETIVOS DE LA INVENCIÓN Uno de los objetivos de la presente invención es describir un procedimiento para la fabricación de una composición farmacéutica en forma de tabletas de liberación prolongada que comprende desde 600 miligramos hasta 2400 miligramos de Pirfenidona, de manera tal que el fármaco que lo contiene esté biodisponible durante un periodo de tiempo prolongado de 12 horas a partir de su administración. De esta manera se optimiza la acción anti-fibrótica y anti-inflamatoria del medicamento Pirfenidona. Además, otro objetivo de la presente invención es que la aplicación de tabletas de liberación prolongada conteniendo Pirfenidona es efectiva en la regresión de la insuficiencia renal crónica secundaria a glomeruloesclerosis primaria.
Otro objetivo de la presente invención ha quedado demostrado en la aplicación de tabletas de liberación prolongada conteniendo Pirfenidona que tiene actividad en la disminución y/o regresión de los efectos nocivos en la contractura capsular mamaria observados después la implantación quirúrgica de implantes mamarios en humanos.
También, es otro objetivo de la presente invención la acción anti-TNF-α y anti-TGF- β1 de la Pirfenidona en tabletas de liberación prolongada para el tratamiento de fibrosis hepática.
Los objetivos anteriores son representativos, más no deberán ser considerados como limitativos de la presente invención, en donde además se muestran sus aplicaciones como métodos de tratamiento y/o usos farmacéuticos en la preparación de medicamentos junto con un portador farmacéuticamente aceptable para el tratamiento o regresión de la insuficiencia renal crónica; para el tratamiento, disminución y/o regresión de los efectos nocivos en la contractura capsular mamaria y para el tratamiento de fibrosis hepática.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Otras particularidades y ventajas de la invención serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada, de los objetivos y modalidades preferidas, de las reivindicaciones anexas y de los dibujos o figuras que se acompañan, en donde:
La Figura 1 , muestra una gráfica de la evolución de la Contractura Capsular Mamaria durante el estudio considerando el porcentaje según la escala de Baker con respecto al número de casos. Además muestra una comparación entre los casos tratados con PFD. Todos los casos mostraron una mejoría importante al final de la administración de PFD. El seguimiento a seis meses demostró solo un caso de recidiva.
La Figura 2, muestra la fotografía de una paciente con diagnostico de Contractura Capsular Mamaria bilateral. La imagen de la izquierda muestra la mama derecha con una contractura grado IV y mama izquierda con una contractura grado III; la imagen central muestra a la misma paciente después de seis meses de administración de PFD, donde la mama izquierda presenta una disminución a un estado No Detectable por Ultrasonido o Clínico, la mama derecha presenta una disminución a grado III. El panel de la derecha muestra la imagen obtenida en el seguimiento a seis meses, donde se comprobó la ausencia de recaída.
La Figura 3, muestra la fotografía de una paciente con diagnostico de Contractura Capsular Mamaria bilateral. La imagen de la izquierda muestra una Contractura Capsular Mamaria grado IV; imagen de la derecha muestra a la misma paciente al final del protocolo con ambas mamas clasificadas como Contractura Capsular No
Detectable por Ultrasonido o Clínico.
La Figura 4, muestra la fotografía de una paciente con diagnostico de Contractura Capsular Mamaria bilateral tratada con capsulectomia. La imagen de la izquierda ambas mamas con contractura grado IV al momento de ser valorada previa capsulectomia; la imagen de la derecha muestra a la misma paciente en valoración seis meses después de la capsulectomia, se puede observar una regresión de la contractura mamaria a grado III en la mama derecha, y a grado II en la mama izquierda. ^
La Figura 5, muestra una gráfica con la determinación de los niveles séricos de TGF-βΙ en ratas hembra que fueron sometidas a la colocación de implantes de silicón en glándulas mamarias con el objeto de inducir el desarrollo de la contractura.
La Figura 6, muestra una gráfica con la determinación de los niveles séricos de TNF-α en ratas hembra que fueron sometidas a la colocación de implantes de silicón en glándulas mamarias con el objeto de inducir el desarrollo de la contractura. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Las etapas del proceso de fabricación de tabletas en general se describen a continuación.
Proceso general de fabricación de tabletas: Emisión de orden, Limpieza de equipo y área,
Surtido de materia prima, Tamizado de polvos, Mezclado granulado, Secado, Mezclado final,
Compresión, Emblistado, Acondicionado,
Surtido de material de empaque y
Almacén PT.
No obstante el proceso de fabricación de tabletas en general, arriba indicado, en la presente invención se describe de manera detallada el procedimiento para la fabricación de una composición farmacéutica en forma de tabletas de liberación prolongada que comprende 600 mg de Pirfenidona, en donde dicho procedimiento comprende los siguientes pasos:
Paso 1.
La pirfenidona y el dióxido de silicio se tamizan por malla no. 30 en el granulador oscilante y se colocan en el mezclador de listón y se mezclan durante 5 minutos. Esta mezcla se realiza para obtener un mejor flujo del activo ya que la pirfenidona no fluye muy bien y el dióxido de silicio por sus propiedades antiadherente nos da ese flujo deseado.
Paso 2. La celulosa microcristalina, la hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) de baja viscosidad y la hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) de alta viscosidad se tamizan por malla 30 en el granulador oscilante y se colocan en el mezclador de listón del paso 1 y se mezclan durante 15 minutos.
La celulosa microcristalina es un diluyente que sirve para que la tableta obtenga una buena dureza a pesar de utilizar baja fuerza de compresión, además de producir baja friabilidad de los comprimidos. La mezcla de HPMC de baja y alta viscosidad es la matriz de liberación; está en una proporción la mezcla que nos va ir liberando poco a poco y de forma constante el activo hasta lograr la liberación total a las doce horas y con esto logramos mantener una biodisponibilidad del activo durante más tiempo.
Paso 3.
El estearil fumarato de sodio se tamiza por malla 30 en el granulador oscilante y se coloca en el mezclador de listón del paso 1 y se mezcla durante 3 minutos.
El estearil fumarato de sodio es un lubricante y cumple con la función de evitar en el tableteado el pegado de las tabletas en la superficie de los punzones, además de reducir la fricción entre las partículas.
Paso 4.
El granulado obtenido se tabletea en la tableteadora stokes provista de punzones de forma oblonda con los siguientes parámetros de compresión: Peso promedio: 850 mg + 5%; Dureza: máximo 10 kg F; Friabilidad: menor al 1 %.
Finalmente, se llevan a cabo los muéstreos de control de calidad para determinar si el producto terminado reúne las especificaciones deseadas. TABLETAS DE LIBERACIÓN PROLONGADA que comprenden 600 miligramos de Pirfenidona
Composición de la Fórmula Cuantitativa:
Figure imgf000013_0001
Estudio de Biodisponibiiidad de Pirfenidona en voluntarios sanos de acuerdo a las Normas Farmacopeícas
En este estudio se demostró en 11 voluntarios sanos que la biodisponibiiidad de este medicamento en forma de tableta de liberación prolongada que comprende 600 mg se extiende hasta por 12 horas con una concentración terapéutica efectiva en sangre que fue determinada de acuerdo a las Normas Farmacopeícas. Estos análisis fueron determinados por un laboratorio autorizado por la Secretaria de Salud Mexicana. (Datos no mostrados).
Los datos de la concentración máxima demostraron que la biodisponibiiidad se extrapola para otras concentraciones más bajas, esto es 100, 200 o 400 mg.
APLICACIÓN DE TABLETAS DE LIBERACIÓN PROLONGADA CONTENIENDO PIRFENIDONA EN LA REGRESIÓN DE LA INSUFICIENCIA RENAL CRÓNICA
Si bien la nefropatía diabética es la principal causa de enfermedad renal terminal después de la cuarta década de la vida, en el adulto joven existen otras causas que de alguna manera son la continuidad de patologías de la infancia y la adolescencia, de tal manera que la población menor de 40 años de edad que llega a ameritar de reemplazo funcional mediante diálisis y trasplante con más frecuencia obedece a enfermedades glomerulares primarias o secundarias. La primer causa de enfermedad renal terminal por debajo de los 16 años de edad lo constituyen las enfermedades glomerulares primarias, y muchas de ellas se diagnostican de manera tardía cuando su repercusión a condicionado daño estructural renal severo, es decir ha dañado más del 60% de su población de nefronas y desafortunadamente se manifiesta en fases avanzadas de la insuficiencia renal. La manifestación más temprana de una enfermedad glomerular primaria lo constituye la proteinuria la cual en la mayor parte de los casos se documenta en rango de "síndrome nefrótico", a seguir de este hallazgo generalmente progresivo solemos observar hipertensión arterial sistémica y finalmente falla funcional progresiva.
Existen varios mecanismos responsables de la progresión del daño, uno de ellos lo constituye la hipertensión intraglomerular e hiperfiltración, inician una respuesta desordenada que induce glomeruloesclerosis y destrucción de nefronas. El aumento de la presión hidrostática intraglomerular puede producir un aumento de la contracción de células mesangiales y aumento en la producción de TGF-β. Y varias citocinas y factores de crecimiento. Estos incluyen agentes vasoactivos como angiotensina II, tromboxanos, endothelina- y citocinas del tipo IL- y TNF-cc. Actualmente se considera que la proteinuria masiva y persistente, por sí sola es un factor independiente que contribuye a la progresión en todas las formas de enfermedad renal crónica. El exceso de filtración proteica dentro del túbulo proximal y su subsecuente endocitosis, puede representar un mecanismo patológico en el desarrollo de fibrosis renal. Un posible escenario para explicar la relación entre el grado de proteinuria y la progresión a insuficiencia renal puede estar relacionado con las células del epitelio tubular, las cuales al endocitar las proteínas, se activan y sobre-expresan factores quimiotácticos como el de monocitos (MIP-1), que promueve la infiltración de células mononucleares, entre ellas macrófagos que son una rica fuente de TGF-β que promueve el cambio fenotípico de fibroblastos en mio-fibroblastos, y así aumentan la síntesis de matriz extracelular y los depósitos de colágenas fibrilares tipo I y III contribuyen a la fibrosis intersticial.
La severidad de este depósito disminuye, por tanto, la velocidad de filtración glomerular.
Por los mecanismos expuestos; en los últimos años para tratar de disminuir estos factores deletéreos se han venido utilizando para el manejo estrategias como: Dietas baja en proteínas para disminuir la hiperfiltración y medicamentos concomitantes como los ICAS (Enalapril, Lisinopril), o los ARA II (Sartanes), los cuales disminuyen la hipertensión intraglomerular y en consecuencia disminuyen de manera considerable la proteinuria, mecanismos responsables de daño.
ANTECEDENTES DIRECTOS
Por razones lógicas la utilización de un antifibrótico, en especial si reduce la expresión de TGF-β y TNF- , sería útil para tratar a los pacientes en los que se demuestre que tengan fases iniciales de la nefropatía glomerular. Esto resultaría en la detención del deterioro progresivo y paulatino que se observa en estos pacientes y evitar llegar en forma temprana al trasplante.
En modelos animales se ha demostrado que Pirfenidona:
Es capaz de prevenir el desarrollo de enfermedad renal progresiva.
Reduce los niveles de proteinuria. Reduce los niveles de nitrógeno uréico y de creatinina sérica.
Mejora la función renal al reducir la acumulación de colágena en corteza renal.
También se redujo la expresión de TGF-β.
Los animales tratados con Pirfenidona crecieron y se desarrollaron con normalidad y sin efectos tóxicos.
La Pirfenidona es un agente anti-fibrótico, que ha comprobado ser efectivo in vitro e in vivo para la prevención y resolución de la acumulación de tejido fibroso en modelos experimentales de:
Fibrosis pulmonar
Fibrosis renal
Fibrosis hepática La utilización del fármaco en humanos ha sido con el mismo objetivo, dirigido a diferentes aparatos y sistemas. Existen dos reportes en 2003 y 2006 del Dr. Armendariz y colaboradores con los resultados obtenidos de Pirfenidona en pacientes con fibrosis hepática, estudio que en la actualidad ha incrementado su población y ha demostrado efectos benéficos traducidos en la biopsia hepática.
Por otro lado, se realizó un estudio en pacientes con insuficiencia renal, tratados con hemodiálisis e historia de peritonitis esclerosante. En ellos se valoró la farmacocinética de la droga. El estudio mostró que no es necesario ajustar la dosis de Pirfenidona en pacientes con daño renal y que Pirfenidona es bien tolerado por pacientes con Insuficiencia Renal Crónica Terminal (IRCT) sin presentar efectos adversos significativos.
La Pirfenidona también se evaluó por Cho Me y colaboradores en 2007 en pacientes con síndrome nefrótico y glomeruloesclerosis focal y segmentaria con el objetivo de retardar la caída de la función renal, obteniéndose resultados favorables. El Instituto de enfermedades Digestivas Renales y Diabetes así como el Instituto de salud de la Unión Americana proveen información con respecto al uso de pirfenidona en dos estudios autorizados por la FDA, uno de ellos en pacientes con glomeruloesclerosis focal y segmentaria en diversos estadios de daño renal y el segundo en pacientes con nefropatía diabética. JUSTIFICACIÓN
Es muy importante tener presente que la costosa insuficiencia renal crónica (IRC) se ha convertido en foco rojo dado el ritmo con que crece en México (11%). Se deben establecer políticas de Salud Pública adecuadas para cubrir los costos a futuro de este inevitable problema. El sistema de salud pública atiende con terapias de reemplazo renal (diálisis) a unos 70,000 pacientes con esta enfermedad, pero se calcula que por cada atendido existen otros dos enfermos que no reciben tratamiento. De continuar con la tasa de crecimiento y la insuficiencia de recursos, será uno de cada cuatro pacientes el que tenga posibilidad de acceso a terapia.
Por eso, en términos de farmacoeconomía, adquiere enorme relevancia la implementación de nuevas estrategias terapéuticas como la descrita aquí. El daño renal y su progresión lo podemos estudiar por métodos de laboratorio encaminados a medir la magnitud de la proteinuria, función renal evaluada mediante depuración de creatinina, recíproca de la creatinina (1/creatinina) y cistatina C y con los hallazgos comparativos de ultrasonido doppler en el cual observamos cambios anatómicos, ecosonográficos, corticomedulares, velocidad de flujo a diferentes áreas renales e índices de resistencia; finalmente la regla de oro para poder evaluar la magnitud del daño lo constituye el estudio histológico el cual expresa las estructuras afectadas y la extensión de la fibrosis. No todos estos estudios pueden llevarse a cabo de manera rutinaria, pues la biopsia renal siendo un procedimiento invasivo solo se justificaría de manera reiterativa en quien posee un primer procedimiento para poder comparar los hallazgos. Por otra parte los métodos de laboratorio y gabinete se pueden efectuar con un cronograma de actividades definido.
DISEÑO DEL ESTUDIO
El presente fue un estudio abierto prospectivo, etiqueta abierta con duración de 12 meses en el que se incluyeron 30 pacientes con nefropatía primaria, con daño renal (Estadios 1 a 4 de la Clasificación de KDIGO) con edades entre 10 a 40 años, de ambos géneros. Todos los pacientes fueron observados en su evolución con exámenes de laboratorio cuando menos tres meses antes de la inclusión al estudio, esta fase de observación fue útil para que el paciente se constituya en su propio control.
Todos ellos recibieron Pirfenidona oral (en tabletas de liberación prolongada) administrada cada 12 hrs a razón de 2400 mg/1.73m2SC, lo que equivale a 1400 mg/m2SC/24 hrs; además de su tratamiento convencional propio de la nefropatía primaria e IRC, tales como anti-hipertensivos, alfa-cetoanálogos, quelantes de fosfato, antagonistas de angiotensina II, dieta baja en proteínas, etc.
Se evaluaron cada 2 meses durante los primeros seis meses, posteriormente a los 9 y 12 meses de seguimiento con determinaciones de laboratorio en ¡os que se incluyeron la determinación de Cistatina C y depuración de creatinina, recíproca de creatinina y proteinuria en colección de 24 hrs. Se efectuaron 2 estudios ultrasonográficos doppler por paciente asignados al inicio del estudio y a los 12 meses. Se evaluaron los eventos adversos del medicamento y se cuantificaron las pérdidas de la función renal y porcentaje de pérdida.
EVIDENCIA EXPERIMENTAL / RESULTADOS
J Por lo anteriormente expuesto se realizó un estudio con una población de pacientes con algunas características particulares en quienes el común denominador fue el diagnóstico de daño renal demostrado mediante métodos de laboratorio o gabinete y en quienes la utilización de Pirfenidona a dosis terapéutica calculada por m2/Superficie Corporal fue útil para retrasar ó modificar el daño renal
La Pirfenidona influyó de manera positiva en la velocidad de progresión del daño renal (fases 1-4 de acuerdo a la Clasificación de KDIGO) en pacientes con insuficiencia renal crónica secundaria a nefropatía primaria.
El uso de Pirfenidona en la función renal fue monitorizada por cistatina C, reciproca de creatinina plasmática y depuración de creatinina en recolección de 24 hrs.
Asimismo se determinó el efecto benéfico de la Pirfenidona en la proteinuria y se demostró que Pirfenidona detiene el daño histológico en los ríñones afectados mediante el análisis de los cambios ultrasónográficos comparativos al inicio y final del tratamiento.
Una observación muy importante de este estudio y PRIMERO DE SU GÉNERO fue el hecho de que los eventos adversos del medicamento en pacientes con nefropatía primaria fueron limitados a un porcentaje mínimo de pacientes y desaparecieron súbita y prontamente.
APLICACIÓN DE TABLETAS DE LIBERACIÓN PROLONGADA CONTENIENDO PIRFENIDONA EN LA REGRESIÓN DE LA CONTRACTURA CAPSULAR MAMARIA
En el mundo actual, los senos juegan un papel muy importante en la sensualidad de la mujer y constituyen un símbolo de feminidad. Por esto, la mujer halló en los últimos años, un importante aliado en la cirugía, a fin de aumentar el tamaño o aspecto de sus senos, ya sea con fines estéticos o reconstructivos. En el pasado, se hicieron numerosos intentos para aumentar el tamaño de los senos, utilizando diversos materiales inyectados o implantados, o aún, elementos del mismo cuerpo (1895, Czerny) como tejido adiposo glúteo. Sin embargo, la mayoría terminaban complicados, dejando senos duros, dolorosos y sin la forma esperada. En 1963,
Cronin y Gerow, introdujeron el implante de silicona, y a partir de ese momento, fue posible obtener buenos resultados, de forma consistente. ( 7,18)
Sin embargo, hay ciertos riesgos asociados con esta cirugía. Algunas complicaciones pueden ocurrir después de la cirugía, las cuales incluyen infección, edema, hemorragia, dolor, lenta o mala cicatrización, reacción a la anestesia, hipoestesia, cambio de posición del implante y la más frecuente, la contractura capsular. Esto causa firmeza, dolor y en casos severos, puede observarse alguna deformidad externa. (19,20)
Las causas y patogénesis de la contractura capsular no se han entendido completamente. Diferentes publicaciones mencionan una incidencia variable de cápsulas que van de 0% a 74% (1), en función del tipo de implante, la superficie (texturizada o lisa), y la implantación u sitio anatómico (subglandular o subpectoral) (2). Las causas de estas cápsulas podrían ser la acumulación de líquidos en los tejidos de implantes de bolsillo mamario, intensa respuesta inflamatoria, la infección subclínica, la edad de el paciente, los materiales, y la alteración de las células y mecanismos moleculares en la zona de implantación.
Cuando se coloca un implante, el organismo reacciona encapsulando el cuerpo extraño a partir de un rechazo (3-6). Esta respuesta ¡nmunológica está mediada por atocinas y factores de crecimiento tales como la interleucina-1 (IL-1 ), IL-6, factor de necrosis tumoral-α (TNF- ), plaquetas del factor de crecimiento derivado, y la transformación factor de crecimiento-βΐ (TGF-βΙ) (7,8). La presencia de miofibroblastos en la capsula contracturada se ha reportado siempre junto con la producción de actina-muscular lisa-α (a-SMA), cápsulas en las que, las más gravemente deformadas presentaron un α-SMA con mayor producción, lo que sugiere un papel directo de actividad de miofibroblastos con el desarrollo de la contractura (8). También se ha demostrado que el número de miofibroblastos presentes en el tejido es proporcional al espesor de la Capsula Contracturada (9). Los datos antes mencionados fueron obtenidos con seres humanos. Por otro lado, varios estudios han utilizado modelos animales de contractura capsular mamaria post-colocación de implante mamario. Animales como cerdos, conejos, ratas, ratones y se han utilizado con resultados variables. Unos modelos animales implican la adición de un agente inductor del implante a fin de acelerar el desarrollo de la contractura. Todos muestran el desarrollo de fibrosis, la activación de fibroblastos, la inflamación y espesor de la cápsula mamaria (21 -27).
En estudios anteriores que utilizaron modelos de conejos y ratones, la preinstilación del bolsillo con el implante de 2-mercaptoetano sulfonato de sodio (mesna) y mitomicina C, se redujo el espesor de la cápsula, el número de fibroblastos, y la deposición del colágena (21 ,22). Sin embargo, estos fármacos no son comúnmente utilizados actualmente en la práctica clínica. Para reducir la activación de fibroblastos y la retracción de la herida, la infiltración de esteroides en la herida y en interior del implante han reportado pocas complicaciones. Los esteroides no son con frecuencia utilizados actualmente, ni son recomendados por la fabricantes de implantes. Las complicaciones incluyen adelgazamiento la piel, atrofia del tejido, estrías, piel de color azul, y la exposición del implante (28-36)
ANTECEDENTES DIRECTOS
Pirfenidona (5 metil-1 -fenil-2-[1 H] piridona) (PFD), un nuevo agente anti-fibrótico, ha demostrado ser eficaz tanto in vitro e in vivo, previniendo y eliminando tejido fibroso en modelos experimentales de fibrosis pulmonar (10), adherencias peritoneales (1 1), cirrosis hepática experimental y humana (12, 13), fibromas uterinos (14), fibrosis renal (15), y cicatrices (16). Además, PFD es capaz de inhibir el factor de crecimiento fibroblástico y el TGF-βΙ producido por fibroblastos humanos.
Por otra parte, se ha mostrado que la Pirfenidona administrada oralmente en ratas hembra con implantes de silicón en glándula mamaria previene el desarrollo de la fibrosis característica en la cápsula mamaria que provoca, en última instancia, a la dolorosa contractura (Matías Gancedo, Aesthetic Plástic Surgery 2008). Dado que los implantes mamarios inducen fibrosis e inflamación, y PFD ha demostrado tener propiedades antifibróticas y antiinflamatorias en diferentes patologías y órganos, uno de los objetivos centrales de esta invención es conocer las propiedades farmacológicas de Pirfenidona oral en la evolución post-quirúrgica de pacientes después de la colocación de Implantes mamarios. Aquí se describe en la presente invención, que se enfocó al estudio de la Contractura Capsular Mamaria, con la finalidad de reducir el grosor de la Capsula Periprotésica y/ó prevenir el engrosamiento de la misma, y evitar la recurrencia de la Contractura Capsular.
El uso de implantes de mama se asocia con complicaciones, como la contractura capsular (CC). Esta se define como engrosamiento de la cápsula que rodea al implante y se clasifica en grados del I al IV (Escala de Baker) de acuerdo a textura, visibilidad del implante y deformidad. Con una incidencia que oscila entre 15 y 45%. Tabla 1. Escala de Baker.
TABLA 1. ESCALA DE BAKER
FIRMEZA PALPACION DEL VISIBILIDAD DEL IMPLANTE IMPLANTE
GRADO I Suave No palpable No visible
GRADO II Mínimo Palpable No visible
GRADO III Moderado Fácilmente palpable Distorsión
GRADO IV Severo Duro, doloroso y frío Distorsión severa
Estudios previos, tanto en modelos humanos y animales han sido utilizados para probar nuevas modalidades terapéuticas para la Contractura Capsular Mamaria. Desafortunadamente, la mayoría de estas terapias tienen una respuesta no significativa y alta tasa de recidiva.
Para la investigación médica y el desarrollo de fármacos ha sido de gran utilidad la utilización de polimorfismos de un solo nucleótido (SNPs) los cuales no cambian mucho de una generación a otra y pueden ser evidenciados mediante marcadores genéticos. Un marcador genético es un segmento de ADN con una ubicación física identificable en un cromosoma. Se ha determinado que la Contractura Capsular se presenta en parte como una respuesta inmunológica que está mediada por citocinas y factores de crecimiento como el Factor de Transformación de Crecimiento-βΐ (TGF-p1).
JUSTIFICACIÓN
Por medio de este estudio se pretende aportar otro enfoque terapéutico de la Contractura Capsular Mamaria, a fin de implementar un tratamiento que disminuya o elimine el uso de medicamentos o procedimientos quirúrgicos (capsulotomía, capsulectomía) descritos hasta el momento para su manejo, logrando un menor índice de recidiva y mejorando así la calidad de vida del paciente.
DISEÑO DEL ESTUDIO
Se trata de un ensayo clínico piloto, abierto, prospectivo, longitudinal y analítico en el cual 17 pacientes con diagnostico de Contractura Capsular Mamaria importante
(Grado III y Grado IV, Escala de Baker), recibieron tratamiento con Pirfenidona de 600 mg que fue administrado en la forma de tabletas de liberación prolongada 3 veces al día (cada 8 horas), por vía oral durante 6 meses.
A todas las pacientes se les tomó una muestra sanguínea para determinación de Marcadores Genéticos (TGF-βΙ). Utilizando PCR - RFLP. Se efectuaron tres
Ecosonografías Mamarias, una al principio, otra al final del tratamiento (6 meses) y la última a los 6 meses de la suspensión de la ingesta de Pirfenidona (12 meses) , evaluando dos parámetros : diámetro antero-posterior y grosor capsular en todos sus cuadrantes (contrastando las mediciones de grosor con los parámetros radiológicos establecidos por Tomás Stavros, 2006 y la correlación clínico radiológica de Grosor vs Escala de Baker establecida por Alón Zahavi MD, 2006 para el diagnóstico de contractura Capsular), se buscó líquido libre en la cápsula, así como signos de retracción o ruptura mediante transductores lineales o curvos de 5 -12MHz. También se realizó una Evaluación Clínica Mamaria con la clasificación de Baker de forma mensual durante 12 meses valorando, deformación, textura por palpación y sensibilidad. Se llevó registro con fotografías digitales de cada evaluación. Los cambios clínicos y radiológicos de cada mama fueron evaluados por un cirujano plástico y un radiólogo calificado.
El análisis estadístico incluyó 20 casos, tomando en consideración que 3 pacientes presentaron contractura capsular bilateral con grado diferente en cada mama; analizando un total de 20 mamas.
La realización de este protocolo fue aprobada por las Autoridades Regulatorias y el Comité de Ética del Instituto Jalisciense de Cirugía Reconstructiva "Dr. José
Guerrero Santos" con el registro número 01/09. Todos los pacientes firmaron un consentimiento informado al inicio del protocolo. Además este estudio se llevó a cabo de conformidad con la Declaración de Helsinki y con las leyes locales y la reglamentación aplicable a la utilización de un nuevo agente terapéutico en México.
EVIDENCIA EXPERIMENTAL / RESULTADOS
Todos los casos incluidos en el estudio mostraron una reducción en el grado de contractura capsular mamaria. En 70% de los casos (n=14) se concluyó Sin Evidencia Clínica ni Sonográfica de Contractura Capsular (SECSC), de estos, 9 casos (45%) eran grado III y 5 casos (25%) grado IV. El 30% restante corresponde a los casos de grado IV que solo redujeron la contractura capsular; 1 caso (5%) de grado IV a grado II y 5 casos (25%) de grado IV a grado III.
Importante, el seguimiento por 6 meses posteriores a la descontinuación de Pirfenidona, mostró que SOLAMENTE un caso (5%) grado IV presentó recidiva de la contractura capsular de SECSC a grado III, al término del estudio debido al uso de esferoides y ejercicio en exceso.
Cabe destacar que todos los pacientes que presentaban grado III (9 casos [45%]) respondieron al tratamiento con Pirfenidona terminando el estudio Sin Evidencia Clínica ni Sonográfica de Contractura Capsular (SECSC) (p <0.001 , según rango pareado de Wilcoxon); (Tabla 2). Tabla 2. Relación de grados de contractura capsular según Baker; al inicio, a 6 meses y al final del estudio con Pirfenidona
Grado de Contractura SECSC" 1 II III IV Casos
Inicial - - - 9 11 20
6 Meses 10 5 - 5 - 20
12 Meses 14 - 1 5 - 20
* p < 0.001 Rango pareado de Wilcoxon y chi-cuadrad o.
**SECSC: Sin Evidencia Clínica ni Sonográfica de Co ntractura Capsular. Según Alón Zahavi, MD y Stavros, MD.
Los hallazgos ecográficos resultaron acorde con el diagnóstico de contractura capsular mamaria; reportando antes de iniciar el tratamiento con Pirfenidona aumento del diámetro antero posterior y del grosor de la cápsula, presencia de líquido intracapsular y datos de retracción.
Se obtuvo una reducción gradual del diámetro antero posterior (DAP) y del grosor de la cápsula en 19 casos (95%) en las ecografías efectuadas a los 6 y 12 meses del estudio. Se aplicó un análisis con T para muestras relacionadas; al analizar el DAP resultó una P < .001 en el contraste del inicio a los 6 meses; y una P = N.S. en el periodo 6 a 12 meses (Tabla 3). En el comparativo del grosor de la cápsula entre cuadrantes la P fue significativa en cada caso como se muestra en la Tabla 4. Cabe destacar que el único caso que mostró recidiva de la contractura (5%) presentó un aumento de dichos parámetros en el periodo del 6o al 12° mes.
Dos casos (10%) del grupo de pacientes que pasaron de grado IV presentaron datos de retracción y líquido subcapsular leve al final del estudio.
Figure imgf000024_0001
* Valores expresados en centímetros.
T para muestras relacionadas., Dx (Media) y σ (Desviación Estándar) Tabla 4. Comparativo del grosor de la cápsula al inicio y final del estudio por cuadrante.**
Capsula fibrosa
Capsula fibrosa del implante Capsula fibrosa Capsul. a fibrosa del implante CSE CSI del implante CIE del ¡mp ante CU
Inicio Final Inicio Final Inicio Final Inicio Final ·
□x 1.505 1.18 1.6 * 1.19 1.775 1.185 1.86 1.115 σ 0.464 0.472 0.681 0.518 1.062 0.474 1.280 0.446
T P = .001 P = .001 P < .005 P < .01
* Valores expresados en milímetros.
**CSE (Cuadrante Superior Externo), CSI (Cuadrante Superior Interno), CIE
(Cuadrante Inferior Externo), CU (Cuadrante Inferior Interno)
+Contractura Capsular = Grosor de Cápsula >_ 1.5 mm. Según Stavros, y 1.42 mm. Según Alón Zahavi.
T para muestras relacionadas, rjx (Media) y σ (Desviación Estándar)
El análisis genético del SNP para TGF-βΙ (Tabla 5) demostró que 15 de los pacientes (88.2%) fueron homocigotos G/G para el genotipo (codón 25; 25/Arg25 genotipo Arg) y 2 pacientes (11.8%) fueron heterocigotos G/C TGF-βΙ para el genotipo (codón 25; 25/Arg25 genotipo Arg). De esto se determina que los pacientes con genotipo G/G tienen una mayor probabilidad de desarrollar Contractura Capsular Mamaria.
Tabla 5.
Figure imgf000025_0001
Los efectos secundarios como molestias estomacales, fatiga, dermatosis cutánea y fotosensibilidad solo se presentaron en 6 pacientes (35%), con una media 10.8 días.
Finalmente, el análisis estadístico de las variables en escala ordinal fue realizado con medias y rangos; y para las contrastaciones la Prueba de Rangos Pareados las pruebas de Wilcoxon y Chi Cuadrado. En las variables de Intervalo de Razón se usó la media y desviación estándar; y para la contrastación, T para muestras relacionadas en la cual se compara caso contra caso. La Tabla 6 resume de manera integral tales análisis comparativos.
Tabla 6.
Tabla 6. Comparación de la Contractura Capsular Mamaria al comienzo y a los 12 meses de seguimiento en ambos grupos.
ESCALA DE BAKER
Comienzo del 12 meses de p**
GRUPO estudio seguimiento
Media (Rango) Media (Rango)
PFD (n=20) 4 (3-4) 0.5 (0-3) 0.0001
CAPSULECTOMIA (n=14) 4 (3-4) 2 (1-3) 0.001
P* NS ≤ 0.006
Tabla 6. Resultados del análisis estadístico entre los grupos de estudio. * U de Mann-Whitney. ** Wilcoxon para muestras pareadas. NS = No Significativo.
ACCION ANTI-TNF-a y ANTI-TGF-βΙ DE PIRFENIDONA EN TABLETAS DE
LIBERACIÓN PROLONGADA
La Pirfenidona fue preparada de acuerdo a la Fórmula cuantitativa para la liberación prolongada descrita previamente y antes de ser convertida en tabletas, fue utilizada para llevar a cabo los experimentos descritos a continuación con el fin de demostrar su acción anti-TNF-α y anti-TGF-β .
Fundamentalmente, la eficacia de Pirfenidona para inducir la regresión de la fibrosis, tanto a nivel experimental como a nivel de tratamiento de humanos, se sustenta en su acción inhibitoria contra la síntesis y producción de TNF-α y TGF- β·
Es de vital importancia resaltar que se ha demostrado tanto in vitro como in vivo que la Pirfenidona inhibe selectivamente a NF-kfi disminuyendo dramáticamente la activación de genes que codifican para producir proteínas pro-inflamatorias (TNF-a y TGF-βΙ ).
EVIDENCIA EXPERIMENTAL / RESULTADOS
La determinación de los niveles séricos de TGF-βΙ en ratas hembra que fueron sometidas a la colocación de implantes de silicón en glándulas mamarias con el objeto de inducir el desarrollo de la contractura se muestra en la Figura 5. Los animales fueron sujetos a un régimen diario de Pirfenidona por vía oral durante 21 días. En la misma gráfica se aprecia que también animales con daño hepático crónico por el hepatotóxico CCI4 (Tetracloruro de carbono) tienen menor nivel sérico de TGF-βΙ cuando son tratados con Pirfenidona. Los niveles de TGF-βΙ fueron determinados mediante un Kit de ELISA comercial.
La determinación de los niveles séricos de TNF- en ratas hembra que fueron sometidas a la colocación de implantes de silicón en glándulas mamarias con el objeto de inducir el desarrollo de la contractura se muestra en la Figura 6. Los animales fueron sujetos a un régimen diario de Pirfenidona por vía oral durante 21 días. En la misma gráfica se aprecia que también animales con daño hepático crónico por CCI4 tienen menor nivel sérico de TNF-α cuando son tratados con Pirfenidona. Los niveles de TNF-α fueron determinados mediante un Kit de ELISA comercial. REFERENCIAS
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Claims

REIVINDICACIONES
1. Un procedimiento para la fabricación de una composición farmacéutica en forma de tabletas de liberación prolongada que comprende 600 mg de Pirfenidona, en donde dicho procedimiento comprende los siguientes pasos:
Paso 1. La pirfenidona y el dióxido de silicio se tamizan por malla no. 30 en el granulador oscilante y se colocan en el mezclador de listón y se mezclan durante 5 minutos;
Paso 2. La celulosa microcristalína, la hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) de baja viscosidad y la hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) de alta viscosidad se tamizan por malla 30 en el granulador oscilante y se colocan en el mezclador de listón del paso 1 y se mezclan durante 15 minutos;
Paso 3. El estearil fumarato de sodio se tamiza por malla 30 en el granulador oscilante y se coloca en el mezclador de listón del paso 1 y se mezcla durante 3 minutos; y
Paso 4. El granulado obtenido se tabletea en la tableteadora stokes provista de punzones de forma oblonda con los siguientes parámetros de compresión: Peso promedio: 850 mg + 5%; Dureza: máximo 10 kg F; Friabilidad: menor al 1%.
2. Una composición farmacéutica en forma de tabletas de liberación prolongada que comprende 600 mg de Pirfenidona obtenida a partir del procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , en donde las tabletas de liberación prolongada comprenden la fórmula cuantitativa:
Compuesto Cantidad
Pirfenidona 600.0 mg
Celulosa microcristalína 118.8 mg
HPMC baja viscosidad 70.0 mg
HPMC alta viscosidad 46.5 mg
Dióxido de silicio 8.5 mg
Estearil fumarato de sodio 6.2 mg
3. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 2, en donde las tabletas de liberación prolongada comprenden otras concentraciones más bajas de Pirfenidona de 100, 200 o 400 mg.
4. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 2 o 3, en donde la composición farmacéutica está en forma de tabletas de liberación prolongada conteniendo Pirfenidona, que es efectiva en la regresión de la insuficiencia renal crónica secundaria a glomeruloesclerosis primaria.
5. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 2 o 3, en donde la composición farmacéutica está en forma de tabletas de liberación prolongada conteniendo Pirfenidona, que tiene actividad en la disminución y/o regresión de los efectos nocivos en la contractura capsular mamaria observados después la implantación quirúrgica de implantes mamarios en humanos.
6. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 2 o 3, en donde la composición farmacéutica está en forma de tabletas de liberación prolongada conteniendo Pirfenidona, que tiene acción anti-TNF- y anti-TGF-βΙ para el tratamiento de fibrosis hepática.
7. Un método para el tratamiento o regresión de la insuficiencia renal crónica secundaria a glomeruloesclerosis primaria, en donde el método comprende administrar a un individuo que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 2 o 3, por medio del cual se trata la insuficiencia renal crónica.
8. Un método para el tratamiento, disminución y/o regresión de los efectos nocivos en la contractura capsular mamaria observados después la implantación quirúrgica de implantes mamarios en humanos, en donde el método comprende administrar a un individuo que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 2 o 3, por medio del cual se trata la contractura capsular mamaria.
9. Un método para el tratamiento de fibrosis hepática, en donde el método comprende administrar a un individuo que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 2 o 3, por medio del cual se trata la fibrosis hepática.
10. El uso de una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 2 o 3, para la preparación de un medicamento junto con un portador farmacéuticamente aceptable para el tratamiento o regresión de la insuficiencia renal crónica.
11. El uso de una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 2 o 3, para la preparación de un medicamento junto con un portador farmacéuticamente aceptable para el tratamiento, disminución y/o regresión de los efectos nocivos en la contractura capsular mamaria.
12. El uso de una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 2 o 3, para la preparación de un medicamento junto con un portador farmacéuticamente aceptable para el tratamiento de fibrosis hepática.
13 El uso de pirfenidona para la fabricación de un medicamento constituido en tabletas de liberación prolongada de 600 mg, caracterizado porque dicho medicamento posee una biodisponibilidad de hasta 12 horas, evitando de esa manera administraciones de pirfenidona repetidas durante el día; en donde además la eficacia y la concentración terapéutica efectiva de esta forma farmacéutica es superior sobre otras presentaciones farmacéuticas de pirfenidóna.
14. El uso de pirfenidona de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque el medicamento está adaptado para ser administrable de aproximadamente 600 mg hasta 2400 mg de pirfenidona por día junto con un portador farmacéuticamente aceptable para su administración oral; en donde el medicamento previene, disminuye y revierte la presencia de efectos nocivos en los implantes de mama, tales como son la inflamación, contracción de la cápsula y fibrosis.
15. El uso de pirfenidona de conformidad con la reivindicación 13, con administración de aproximadamente 600 hasta 2400 mg de pirfenidona por día junto con un portador farmacéuticamente aceptable para su administración oral, caracterizado porque el medicamento previene, disminuye y revierte la presencia de efectos nocivos de la insuficiencia renal crónica secundaria a nefropatía diabética y a glomeruloesclerosis primaria; en donde además previene, disminuye y revierte la fibrosis hepática.
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