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WO2013089493A1 - 유착방지용 조성물, 이를 포함하는 유착방지기능을 갖는 수술용 메쉬 복합체 및 이의 제조 방법 - Google Patents

유착방지용 조성물, 이를 포함하는 유착방지기능을 갖는 수술용 메쉬 복합체 및 이의 제조 방법 Download PDF

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WO2013089493A1
WO2013089493A1 PCT/KR2012/010925 KR2012010925W WO2013089493A1 WO 2013089493 A1 WO2013089493 A1 WO 2013089493A1 KR 2012010925 W KR2012010925 W KR 2012010925W WO 2013089493 A1 WO2013089493 A1 WO 2013089493A1
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WO
WIPO (PCT)
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adhesion
surgical mesh
layer
weight
mesh composite
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/KR2012/010925
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English (en)
French (fr)
Inventor
김선우
김준배
여규동
윤혜성
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Samyang Biopharmaceuticals Corp
Original Assignee
Samyang Biopharmaceuticals Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Samyang Biopharmaceuticals Corp filed Critical Samyang Biopharmaceuticals Corp
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Priority to EP12858038.8A priority patent/EP2792351B1/en
Priority to US14/365,924 priority patent/US10022477B2/en
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    • Y10T156/00—Adhesive bonding and miscellaneous chemical manufacture
    • Y10T156/10—Methods of surface bonding and/or assembly therefor

Definitions

  • Adhesion prevention composition Surgical mesh composite having an adhesion prevention function comprising the same and method for preparing same
  • the present invention relates to an anti-adhesion composition having excellent biocompatibility as well as an excellent anti-adhesion effect after surgery, a surgical mesh composite having an anti-adhesion function including the same, and a manufacturing method thereof.
  • the tension-free surgery performed using a mesh during surgical operations has the advantage of low recurrence rate, short operation time, and fast recovery time, so that the patient can quickly return to daily life. It is known as a useful method for hernia surgery. Since the mesh used in hernia surgery must have the property of strengthening the peritoneum by maintaining its chemical and physical properties for many years, its material is a fiberized form of non-absorbable polymers such as polypropylene or polyethylene terephthalate. I use a lot of things.
  • adhesions in which peripheral organs or tissues to be separated are combined with each other.
  • Postoperative adhesions may cause pain, intestinal obstruction, infertility, etc., due to the adhesion of wounds to other tissues, and in some cases, organ or tissue dysfunction, which may require reoperation for adhesion detachment.
  • a method of preventing such adhesion a method of preparing an adhesion inhibitor and inserting it during surgery is used, and various types of adhesion inhibitors such as solutions, gels, and films are used.
  • Materials that can be used as anti-adhesion agents should act as a baixier only during the healing of wounds in vivo, and then decompose, and not only the toxicity of the material itself, but also its metabolized substances should also be harmless to the human body. do.
  • Materials that can be used as such anti-adhesion agents are As non-degradable materials, expanded poly tetrafluoroethylene (ePTFE), poly vinyl alcohol (PVA), etc. may be used.
  • Absorbent substances include biosaccharide-derived natural polymers of polysaccharides and proteins, non-living-derived natural polymers, and water-soluble synthetic polymers. These materials may be used alone or used together in a covalently bonded form between polymers or in a film or sheet ' form.
  • Hernia surgical mesh has been developed a lot of products in the form of a mesh composite that includes not only the original mesh function but also anti-adhesion function. These products include composites made of polypropylene monofilaments into knitted meshes, and then bonded to polypropylene meshes with materials such as oxidized regeneration cells (ORC), non-absorbing silicone elastomers or ePTFE. There is a bar. ORCs used in these complexes are known to be manufactured in the form of fabrics and thus have good adherence to organs or tissues that are severely curved, but because they are not constituents of living bodies, they have low biocompatibility and very large pore sizes.
  • ORCs used in these complexes are known to be manufactured in the form of fabrics and thus have good adherence to organs or tissues that are severely curved, but because they are not constituents of living bodies, they have low biocompatibility and very large pore sizes.
  • non-absorbent materials such as ePTFE are not biodegradable, which may cause inflammation between the surgical site and the tissue.
  • a mesh composite prepared by preparing a non-absorbent material of polypropylene in the form of a knitted fabric and then adhering the hyaluronic acid or CMC hydrogel with an adhesive is also provided.
  • a toxic crosslinking agent should be used, but there is a difficulty in using a very complicated purification method to remove it.
  • collagen may be exposed to animal pathogens or viruses as an immunorejection reaction as an animal-derived material.
  • mesh complexes used for preventing adhesion during hernia surgery require high convenience of surgery, relief of foreign body, and biocompatibility of patients.
  • the mesh composite is mainly a multi-structure, it should be good flexibility.
  • the non-adsorbent polymer for preventing adhesion may be a source of adhesion again over time, and in the case of the absorbent polymer may cause inflammation in the absorption process. Therefore, while satisfying the above conditions, it is necessary to develop a mesh composite suitable to solve the problems of the prior art.
  • the present invention has been made to solve the problems of the prior art, and the ease of surgery and the patient's foreign body feeling is very relieved, the biocompatibility and flexibility is excellent, and also the flexibility, strength and lightness of the mesh
  • the purpose of the present invention is to provide an anti-adhesion composition, which has a markedly improved anti-adhesion effect after surgery, a surgical mesh composite having an anti-adhesion function including the same, and a method for preparing the same, while maintaining the same.
  • an anti-adhesion agent comprising an insoluble carboxymethyl cellulose layer formed by heat-treating carboxymethyl salulose having a viscosity of lOOcps to 500cps in a 1% by weight aqueous solution under vacuum.
  • an anti-adhesion agent comprising an insoluble carboxymethyl cellulose layer formed by heat-treating carboxymethyl salulose having a viscosity of lOOcps to 500cps in a 1% by weight aqueous solution under vacuum.
  • It includes a surgical mesh layer and an adhesion layer
  • the anti-adhesion layer comprises an insoluble carboxymethyl cellulose formed by heat-treating a carboxymethyl cellulose having a viscosity of lOOcps ⁇ 500cps in an aqueous solution of 1 weight 0 /.
  • surgical mesh composite means “multi-layered structure in which the surgical mesh layer and the anti-adhesion layer are bonded”.
  • carboxymethylcellose refers to a salulose derivative in which a carboxymethyl (-CHrCOOH) group is bonded to a part of the hydroxyl group of a glucopyranose monomer constituting the cellulose backbone. It is used in the form of alkali metal salts, especially sodium (Na) salts, and in the present invention, “carboxymethyl cellulose” includes both carboxymethilose and its alkali metal salt forms.
  • Adhesion occurs when the surrounding organs or tissues that are to be separated are combined with each other as the fibrous tissue is excessively generated or the blood leaks out after the surgery or during the healing of the wound due to inflammation, wound, or friction.
  • an anti-adhesion agent comprising an insoluble carboxymethyl cellulose layer.
  • a surgical mesh composite comprising an anti-adhesion layer consisting of the anti-adhesion agent together with a surgical mesh layer.
  • Surgical mesh composite according to an embodiment of the present invention is to include an anti-adhesion layer consisting of an anti-adhesion agent comprising an insoluble carboxymethyl cellulose according to another embodiment of the present invention as a component, the anti-adhesion agent below
  • an anti-adhesion layer consisting of an anti-adhesion agent comprising an insoluble carboxymethyl cellulose according to another embodiment of the present invention as a component, the anti-adhesion agent below
  • the description may also be applied to surgical mesh composites.
  • the anti-adhesion agent may be composed of only insoluble carboxymethyl cellulose, or may include a mixture containing the insoluble carboxymethyl cellulose and a hydroxyl group.
  • the carboxymethyl cellulose and the compound containing a hydroxyl group may be included in the form of a complex.
  • the compound containing the hydroxy group may be included in 100 parts by weight or less, for example, 10 to 80 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the carboxy methyl sal, more preferably 20 to 50 parts by weight May be included. If the compound containing a hydroxy group is included beyond the above range, the final insoluble carboxymethyl cellulose layer may be discolored or may not be easily adhered to the mesh. If the compound contains less than the above range, the degree of insolubility is weak. The anti-adhesion function may not be expressed.
  • Carboxymethylcellose is a biodegradable polymer containing carboxyl functional groups and capable of forming ester covalent bonds through reaction with hydroxyl functional groups.
  • carboxymethyl salolose is preferably sodium (Na) content is between 4 to 10%, more preferably 6.5 to 8.5%. If the sodium content is lower than this range, carboxymethylcellose will be difficult to dissolve in water, and it will not be dissolved or dissolved in water, and if it is higher than this range, it will not be able to react with hydroxyl functional groups. Increase the likelihood of heat treatment After insoluble carboxymethyl cellulose is left in the body for a long time may cause a problem of reducing the adhesion prevention efficiency.
  • Na sodium
  • the solution viscosity of the carboxymethyl cellulose may be 100 cps ⁇ 500cps, more preferably 200 ⁇ 400cps in an aqueous solution of 1% by weight. If the solution viscosity is lower than this range, the residual period in the body after the insolubilization after vacuum heat treatment is too short, so that the adhesion prevention efficiency is lowered. On the contrary, if the viscosity is higher than this range, the residual in the body after insolubilization is reduced. As the period becomes too long, foreign matter reactions may occur, which may decrease the efficiency of adhesion prevention.
  • the compound containing a hydroxy group may be various, for example, may be a polyalcohol or a multi-arm polyethylene glycol having a multifunctional group. Since multiarm polyethylene glycol has a small number of functional groups at the terminal, it is preferable to use a low molecular weight having a molecular weight of 1000 or less in order to increase the expansion of ester covalent bonds.
  • the polyhydric alcohol may be used as long as it is an alcohol having two or more hydroxyl groups in the molecule and is a biocompatible material, for example, sorbbi, glycerol, and the like, but is not limited thereto.
  • the anti-adhesion layer is preferably included in 10 to 90 parts by weight, more preferably 10 to 50 parts by weight, most preferably 20 to 30 parts by weight based on 100 parts by weight of the total surgical mesh complex.
  • the ratio of the anti-adhesion layer is too small, it is difficult to expect the anti-adhesion effect, if it is included in too high above the range, the flexibility of the mesh composite is lowered because the anti-adhesion layer is formed in a high ratio It is difficult to place the mesh complex at the surgical site during surgery, and the insoluble carboxymethylcellulose contained in the anti-adhesion layer may swell in the body, resulting in a foreign body feeling after surgery, and the foreign body feeling may last until the insoluble layer is absorbed. Not desirable
  • the anti-adhesion layer is dissolved in carboxymethyl salose in water, and then prepared carboxymethylcell solution, or containing a hydroxy group therein.
  • the mixed aqueous solution prepared by further adding the compound may be frozen, dried, preferably vacuum dried, and then used in the form of a sponge or foam.
  • the carboxymethyl cellulose is preferably modified to be insoluble in water, and preferably the modification is a carboxymethyl cellulose solution or a mixed aqueous solution containing a compound containing carboxymethyl salose and a hydroxyl group. After freezing and vacuum drying, it can be made by performing a high temperature heat treatment again under vacuum.
  • the vacuum heat treatment process is preferably 2000 mmHg or less, for example, 1 to 2,000 mmHg, more preferably 1,000 mmHg or less, for example, 1 to 1,000 mmHg, under a reduced pressure of 100 to 160 ° C, more preferably It can be carried out at a temperature of 120 ⁇ 140 ° C through which insoluble carboxymethyl salose can be formed.
  • the heat treatment time is preferably 6 hours to 24 hours, more preferably 12 to 18 hours. Both the heat treatment temperature and the heat treatment time are related to the residence time of the insoluble carboxymethylcellulose in the body. If it is less than the temperature range or time range, after the insolubilization after vacuum heat treatment and insolubilization in the body becomes too short, there is a disadvantage that the adhesion prevention efficiency is lowered, on the contrary, if the treatment temperature and time exceeds the above range, After solubilization, the residual period in the body becomes too long, causing foreign body reactions and the like, which may lower the anti-adhesion efficiency.
  • the anti-adhesion layer comprises a mixture of a compound containing an insoluble carboxymethyl cell and a hydroxy group
  • the mixture of the compound containing the insoluble carboxymethyl cell and a hydroxyl group is 1) carboxymethyl cell Dissolving an alkali metal salt, preferably carboxymethyl cellulose sodium salt in water, and then mixing a compound containing a hydroxy group to prepare a mixed aqueous solution; 2) preparing a complex of a compound containing a carboxy methyl cellulose alkali metal salt and a hydroxy group by freezing and vacuum drying the mixed aqueous solution; And 3) the mixture has a decompression degree of 10 to 2,000 mmHg, more preferably 1,000 mmHg or less and 100 to 150 ° C, more preferably 120 to 160 ° C. It may be prepared to include the step of treating in silver.
  • Step 1) may be preferably dissolving the carboxymethylcell in a concentration of 0.1% by weight to 2% by weight of an alkali alkali metal salt, preferably sodium salt.
  • the compound containing the hydroxy group is preferably a polyhydric alcohol : preferably 100 parts by weight or less, for example, 10 to 80 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the carboxymethylcellose sodium salt, more preferably Preferably 20 parts by weight or more and 50 parts by weight or less.
  • the surgical mesh used for the surgical mesh layer according to the embodiment of the present invention is not particularly limited and may be any kind of mesh commonly used in surgery.
  • the present invention may be prepared according to Korean Patent Nos. 10-0673596, 10-0729415, 10-0946338, and 10-0970738. .
  • the surgical mesh has a porous mesh structure in the form of a knitted fabric such as a circular knitting or a warp knitting, and is endowed with flexible flexibility and physical strength to withstand pressure in the body, which is easy to use in a surgical operation. Due to its structure, it is easy to proliferate cells and has excellent adhesion to tissues and organs.
  • the surgical mesh is
  • a mesh comprising mono or multifilaments of a non-absorbent polymer
  • a mesh comprising monofilaments in which the non-absorbable polymer and the absorbent polymer are conjugated
  • the mono- or multifilament of the non-absorbent polymer and the absorbent polymer may be at least one member selected from the group consisting of simple isolated meshes.
  • the non-absorbent polymer is preferably polyolefin such as polypropylene, polyethylene, and a co-polymer of propylene and ethylene; Thermoplastic saturated polyesters; Polyamides such as nylon 6, nylon 66 and the like; Polyurethanes; Polyvinylidene; And at least one high molecule selected from the group consisting of fluoropolymers, and more preferably polyolefin, thermoplastic saturated poly Listers or combinations thereof may be used.
  • the absorbent polymer is preferably glycolide
  • glycolic acid glycolic acid
  • lactide glycolic acid
  • lactic acid lactic acid
  • ⁇ -caprolactone dioxanone
  • trimethylene carbonate polyanhydride
  • Homopolymers containing one kind of a polymer selected from the group consisting of polyan ydride and polyhydroxy alkanoate, or copolymers containing two or more kinds thereof may be used, more preferably glycolide.
  • glycolic acid lactide (lactide), lactic acid (lactic acid) and caprolactone ( ⁇ -caprolactone) may be used a single polymer or copolymer.
  • the surgical mesh may be a mesh including ii) a monofilament of a complex spun form of a nonabsorbable polymer and an absorbent polymer.
  • the monofilament by composite spinning is structurally sea / islands type, segmented pie type, side-by-side type, sheath / core type ( It is divided into having a cross-sectional structure such as sheath / core type, and preferably may have a segmented pie cross-section.
  • the appropriate absorption of fat tissue and connective tissue formed around the absorbent material and the absorbent and non-absorbent material are evenly located on the surface of the fiber.
  • the combination can improve the adhesion of the mesh to the tissue while ensuring fluidity of the peritoneum.
  • the segmented pie monofilament is combined with the tissue from the beginning, and meshes from the beginning of the procedure. This has the advantage of inducing a firm attachment with the tissue.
  • the segmented pie monofilament used in the surgical mesh is a non-absorbent polymer and the absorbent polymer complex spinning in the length direction, the non-absorbent polymer is alternately placed under the absorbent polymer Has a segmented pie-shaped cross section, in which the non-absorbent polymer is separated from each other by the absorbent polymer, and the absorbent polymer is connected. It is preferable to have, and may have 3 to 10 segments, preferably 3 to 6 segments.
  • Such segmented pie monofilaments have a monofilament form before the initial decomposition, but when the absorbent polymer decomposes after a certain time, the non-absorbent polymers are separated into strands like multifilaments, respectively, and exhibit flexibility. Accordingly, a mesh having improved biocompatibility and flexibility while lowering the amount of initial and residual materials as a whole may be provided as compared with a mesh product using only a non-absorbable component as a raw material or other partially absorbent mesh products such as island-in-the-sea.
  • each of two metering pumps may be used to melt a polymer using two extruders.
  • the amount ratio of each component can be adjusted by discharging the desired amount through, and the discharged molten polymer can be multi-spun into a single strand of thread through the composite spinning block.
  • the content of the water absorbent polymer is the content of 30 to 70 volume 0/0, a non-water-absorbent polymer is preferably of 30 to 70% by volume.
  • a non-water-absorbent polymer is preferably of 30 to 70% by volume.
  • the content of the absorbent polymer is less than 30% by volume, the volume of the absorbent polymer is too low when it is spun to separate the non-absorbent polymer, rather it can be manufactured in the form of the non-absorbent polymer connected thereto. If less than, there is a problem that the non-absorbent component remaining after decomposition is too small to maintain the minimum strength, the non-absorbent polymer is produced in an island-in-sea type wrapped in the absorbent polymer. More preferably, the content of the absorbent polymer is 40 to 60% by volume, and the non-absorbent content is 40 to 60% by volume.
  • a dyed mesh at regular intervals made of dyed fibers, which makes it easy to distinguish the mesh during surgery and easily measure the size of the mesh. It is preferable to dye only partially.
  • the dye is not particularly limited, and D & C violet No. 2, D & C Green No. 6, and FD & C Blue No. 2, which are usually used for the production of sutures, are used. can do.
  • the mesh described above may be basically fabricated in various forms, but a net, square, hexagonal, mesh, etc. are preferable, and the density of the mesh is 8 to 20 gauges / inch based on the needle interval of the warp knitting machine. Is preferably.
  • the surgical mesh composite is preferably a thickness of 100 to 900, more preferably 500 to 700. If the thickness of the mesh composite is less than 100 m it is not desirable to have a strong enough strength to withstand the abdominal pressure in the abdomen, and when it is higher than 900zmm may cause a problem of greater foreign body feeling in the abdomen.
  • the anti-adhesion function further comprises a biodegradable polymer adhesive layer between the surgical anti-adhesion layer and the anti-adhesion layer comprising a soluble methyl carboxymethyl cellulose according to the embodiment described above.
  • a surgical mesh composite having.
  • the anti-adhesion layer including the surgical mesh layer and the insoluble carboxymethyl cellulose may be more strongly bonded by the biodegradable polymer adhesive layer, and thus adhesion between the layers may be maintained for a long time after application in the body. Prevention efficacy can be further improved.
  • the surgical mesh composite is preferably, a surgical mesh layer; Biodegradable polymer adhesive layer; And an anti-adhesion layer containing insoluble carboxymethylcellose may be prepared by sequentially laminating and adhering.
  • the biodegradable polymer adhesive layer may be in the form of a sheet, a film, a sponge, a foam, or the like, and may be manufactured by a method such as solvent casting, electrospinning, and film forming.
  • the biodegradable polymers are glycolide (glycolide), glycolic acid (glycolic acid), lactide (lactide), lactic acid (lactic acid), caprolactone ( ⁇ -caprolactone), dioxanone (p-dioxanone), trimethylenecarbonate ( trimethylene carbonate), polyanhydride and polyhydroxyalkanoate. It may be a homopolymer or a copolymer containing two or more, the weight average molecular weight is preferably 10,000 to 200,000 Daltons, more preferably 50,000 to 150,000 Daltons.
  • a copolymer of glycolic acid and lactide may be used, and the weight ratio of glycolic acid and lactide in the copolymer is 1: 9 to 9: 1, preferably 2: 8 to 8: 2.
  • biodegradable adhesive polymer layer is preferably 0.1 to 20% of the total surgical mesh composite thickness.
  • the biodegradable adhesive polymer layer may be further included as 0.1 to 60 parts by weight based on 100 parts by weight of the total surgical mesh composite.
  • the surgical mesh composite is prepared by adhering the surgical mesh layer and the anti-adhesion layer, wherein the adhesion is preferably a biodegradable polymer adhesive layer is placed between the surgical mesh layer and the anti-adhesion layer and then heat bonded. May be made including a step.
  • the heat bonding step is carried out using a thermocompression method and 10 to 1500 psi, preferably in a hotplate heated to 50 to 2001, preferably 90 to 160 ° C.
  • the heat adhesion time may be 2 to 300 seconds, more preferably 10 to 120 seconds is appropriate.
  • Surgical mesh complex according to an embodiment of the present invention is used in a surgical operation such as hernia surgery to perform the function to prevent adhesion that may occur immediately after surgery, the polymer to prevent adhesion is rapid in the body Absorbed and excreted, and the mesh layer is maintained to prevent recurrence of hernia surgery.
  • the mesh composite has excellent flexibility, light weight, and shape safety, which makes it easy to operate during surgery and greatly relieves foreign body feelings of the patient, as well as physical strength that is sufficient to withstand pressure in the abdominal cavity after surgery.
  • the anti-adhesion effect after surgery can be significantly improved.
  • FIG. 1 schematically shows a mesh composite having a three-layer structure in which a surgical mesh layer and an anti-adhesion agent are adhered through a biodegradable polymer adhesive layer according to an embodiment of the present invention.
  • Carboxymethyl Cellulose-Na salt (Bo Co., Ltd.) dried to the same content as in Table 1 was taken in a 500 ml beaker, 5000 ml of distilled water was added, and then dissolved by stirring for about 6 hours at a speed of 300 rpm with a mechanical stirrer.
  • To the aqueous solution was added (or added) the amount of glycerol according to Table 1 below to obtain a mixed aqueous solution of carboxymethylcellose-Na salt and glycerol using a magnetic rotary stirrer for 2 hours.
  • the aqueous solution thus obtained was partially taken, followed by one quantification in a Petri dish and frozen for 24 hours in a frozen oven.
  • the mixed aqueous solution of the frozen carboxymethylcellose-Na salt and glycerol was dried under vacuum for 12 hours to obtain a carboxymethylcelloseose-Na salt and glycerol complex in the form of a swatch.
  • the thus obtained mixture is subjected to a heat treatment process under vacuum at a temperature according to Table 1 again to finally obtain a mixture of insoluble carboxymethylcellose and glycerol.
  • a copolymer having a weight average molecular weight of 70,000 Daltons in which polyglycolide-lactide was copolymerized at a weight ratio of 3: 7 was dissolved to a concentration of 5% by weight in methylene chloride. The solution was cast in a glass petri dish to prepare a polyglycolide-lactide film having a diameter of 120 mm and a thickness of 0.35 mm.
  • the polyglycolide-lactide film prepared in B was placed between the anti-adhesion layer prepared in Examples 1 to 11 and the mesh, and then the pressure of lOpsi was applied for 60 seconds on a hot plate heated to 120 ° C. Bonded with adhesion layer. After the pressure was removed and cooled slowly, a mesh composite having a three-layer structure in which the mesh and the anti-adhesion layer were adhered by a polyglycolide-lactide copolymer film was prepared.
  • Such a three-layered surgical mesh composite includes a surgical mesh layer, a biodegradable polymer adhesive layer, and an anti-adhesion layer as shown in FIG. 1. In this case, the total thickness of the composite was 850, the mesh layer was 500 /, the adhesive layer was 50, and the anti-adhesion layer was 300.
  • Example 13 Efficacy Evaluation
  • the degree of adhesion was confirmed through animal experiments using SD rats (Orient Bio Co., Ltd.) as an animal model.
  • the rats used were males of 10 or more 6 weeks of age, and were reared separately in an environment in which a temperature of 16 to 22 t and a relative humidity of 50 to 70% were maintained.
  • the degree of anti-adhesion effect is 1) the viscosity of the carboxymethyl cellulose used to prepare the insoluble carboxymethyl cellulose, 2) the content of glycerol contained in the anti-adhesion layer, and 3) the insoluble adhesion prevention layer
  • the results were compared according to the heat treatment temperatures for preparation, and the results are shown in Tables 2 to 4 below. As a control, only the mesh used in Example 12. A without an adhesion layer was used.
  • the anti-adhesion rate of the mesh composite including the anti-adhesion layer of Comparative Example 2 made of carboxymethyl cellose having a viscosity of 50 cps was 32%.
  • the anti-adhesion rate was 60% and 85%, respectively. It was confirmed that the anti-adhesion effect of the anti-adhesion layer prepared according to the embodiment was remarkably excellent.
  • the viscosity of the carboxymethyl cellulose used to prepare the anti-adhesion layer was too low or vice versa, it was confirmed that no significant anti-adhesion effect could be obtained.
  • the anti-adhesion prepared by using carboxymethylcellose having an appropriate viscosity range in particular, Example 5 prepared using carboxymethylcellose having a viscosity of 300 cps, had the highest anti-adhesion effect. It can be seen that.
  • Example 5 In order to investigate the anti-adhesion effect of the addition of glycerol in the preparation of the anti-adhesion layer, the viscosity and the heat treatment temperature conditions of the carboxymethyl salose were simulated. Both in the same and (300cps, 130 ° C), the amount of the glycerides of 0 weight 0/0 (Example 3), 10% by weight (Example 4), and 30 parts by weight 0/0 (Example 5) As a result of comparing the anti-adhesion effect, as shown in Table 3 above, even in Example 3, in which glycerol was not mixed, there was a significant anti-adhesion effect (55%), but more glycerol was mixed. It showed a high anti-adhesion effect, especially in Example 5 in which glycerol 30% by weight was found to show the highest anti-adhesion effect of 85%.
  • the anti-adhesion effect increased with increasing heat treatment temperature, but when the heat treatment temperature reaches 150 ° C, the anti-adhesion effect was found to be lower than when using the anti-adhesion layer prepared by heat treatment at 140 ° C, in particular, The heat treatment at 120 ° C and 14 (C was able to confirm that the anti-adhesion rate of 70%, which is the highest anti-adhesion effect (see Example 9 and Example 10).

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Abstract

본 발명은 생체 적합성이 우수할 뿐만 아니라 수술 후 유착 방지 효과가 뛰어난 유착방지용 조성물, 이를 포함하는 유착방지기능을 갖는 수술용 메쉬 복합체 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명의 일 구현예에 따른 수술용 메쉬 복합체는 탈장수술 등의 외과 수술시에 사용되어 수술 직후에 발생할 수 있는 유착을 방지하는 기능을 수행한 후, 유착방지 기능을 하는 고분자는 체내에서 신속하게 흡수 및 배설되고, 메쉬층은 계속 유지되어 탈장 수술의 재발을 방지할 수 있다. 또한 상기 메쉬 복합체는 유연성과 경량성 및 형태 안전성이 우수하여 수술 시 조작이 용이하며 환자의 이물감을 매우 완화시킬 수 있을 뿐 아니라, 수술 후 복강 내의 압력을 견디기에 충분한 물리적 강도를 갖는다. 무엇보다 수술 후의 유착 방지 효과를 현저히 개선시킬 수 있다.

Description

【명세서】
【발명의 명칭】
유착방지용 조성물， 이를 포함하는 유착방지기능을 갖는 수술용 메쉬 복합체 및 이의 제조 방법
【기술분야】
본 발명은 생체 적합성이 우수할 뿐만 아니라 수술 후 유착 방지 효과가 뛰어난 유착방지용 조성물, 이를 포함하는 유착방지기능을 갖는 수술용 메쉬 복합체 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
【배경기술】
일반적으로 탈장 수술 등의 외과 수술 시에 메쉬를 사용하여 시행하는 무긴장 수술법은 재발률이 낮은 장점과 더불어 수술 시간이 짧고， 상처의 회복시간이 빨라 환자가 일상 생활에 신속히 .복귀하도록 하는 장점이 있어 탈장 수술에 유용한 방법으로 알려져 있다. 탈장 수술에 사용되는 메쉬는 수년 동안 화학적, 물리적인 물성을 유지함으로써 복막을 강화시켜야 하는 특성을 가져야 하기 때문에, 그 재료로서 폴리프로필렌 또는 폴리에틸렌테레프탈레이트 등의 생체 내 비흡수성 고분자들이 섬유화된 형태로 된 것을 많이 사용하고 있다.
이러한 외과 수술 이후나 염증, 창상， 마찰 등에 의한 상처의 치유 과정에서 섬유 조직이 과도하게 생성되거나 혈액이 유출되어 응고하여, 이에 의해 분리되어 있어야 할 주변 장기 또는 조직이 서로 결합되는 유착이 발생한다. 수술 후 유착은 수술 부위의 상처가 다른 조직에 유착되어 통증， 장폐색, 불임 등을 유발할 수 있으며, 장기 또는 조직의 기능 장애를 초래하여 경우에 따라서 유착 박리를 위한 재수술이 필요한 경우도 있다. 이러한 유착을 방지하는 방법으로 유착방지제를 제조하여 수술시 삽입하는 방법을 사용하고 있는데 용액, 겔, 필름 등의 여러 형태의 유착 방지제가 사용되고 있다. 유착 방지제에 사용될 수 있는 재료는 생체 내에서 상처가 치유되는 기간 동안만 장벽 (baixier) 역할을 해주고 이후에는 분해되는 것이 좋으며， 재료 자체의 독성이 없을 뿐 아니라 분해 대사된 물질 역시 역시 인체에 무해해야 한다. 이러한 유착방지제로 사용될 수 있는 재료는， 비분해성 물질로서 expanded poly tetrafluoroethylene(ePTFE), poly vinyl alcohol(PVA) 등이 사용될 수 있다. 흡수성 물질로서는 폴리사카라이드류와 단백질의 생체유래 천연 고분자, 비생체 유래 천연 고분자， 수용성 합성 고분자 등이 있다. 이 재료들은 단독으로 사용되거나 고분자들간의 공유결합된 형태 또는 필름이나 시트' 형태의 구조를 이루어 함께 사용될 수도 있다.
탈장 수술용 메쉬는 본래의 메쉬 기능뿐만 아니라 유착 방지 기능도 포함된 메쉬 복합체 형태의 제품이 많이 개발되고 있다. 이러한 제품으로는 폴리프로필렌 모노필라멘트를 편물 형태의 메쉬로 만든 후 산화재생셀를로오스 (ORC), 비흡수성 물질인 실리콘 엘라스토머 (silicone elastomer)나 ePTFE와 같은 물질을 플리프로필렌 메쉬에 접착시킨 복합체가 제공된 바 있다. 이러한 복합체에 사용되는 ORC는 직물 형태로 제조되어 굴곡이 심한 장기나 조직에 대한 밀착성이 좋다고 알려져 있으나, 생체를 구성하는 성분은 아니기 때문에 생체 적합성이 낮고, 공극의 크기가 매우 크기 때문에 여러 가지 세포, 혈액 단백질 등의 투과가 쉽게 일어날 수 있어서 분리막으로서의 효율이 낮은 문제가 있다. 한편 ePTFE 등의 비흡수성 물질은 생분해되지 않으므로 수술 부위와 조직 사이의 염증을 유발할 수 있다는 단점이 있다.
그리고 폴리프로필렌 둥의 비흡수성 물질을 편물 형태로 제조한 후, 이를 히알루론산 또는 CMC 수화젤과 접착제로 접착시킨 메쉬 복합체도 제시되어 있다. 하지만 히알루론산과 CMC를 불용성의 유착방지층으로 제조하기 위해서는 독성을 갖는 가교제를 사용해야 하는데 이를 제거하기 위해 매우 복잡한 정제방법을 사용해야 하는 어려움이 있다. 또한, 폴리에스테르 /콜라겐 필름으로 된 2중 구조의 메쉬 복합체도 제시되어 있으나, 콜라겐은 동물 유래 물질로서 면역거부 반웅이 나타나거나 동물성 병원균이나 바이러스에 노출될 우려가 있다. 그리고 헤파린 등을 전기 방사하여 웹을 제조한 후， 다시 PLGA 공중합체를 전기 방사한 2층 구조를 갖는 복합체도 개발되어 있다. 그러나, 이러한 복합체는 전기방사 시 사용된 강한 유기용매 잔류량을 제어하는 것이 쉽지 않고， 낮은 물리적 강도 및 생산성이 낮은 문제점이 있다.
탈장 수술시 유착 방지용으로 사용되는 메쉬 복합체는 높은 수술의 편의성， 환자의 이물감 완화 및 생체적합성을 요구한다. 또한 메쉬 복합체는 주로 다중 구조이므로 유연성이 좋아야 한다. 한편, 유착 방지용 비흡수성 고분자는 시간이 지남에 따라 다시 유착이 발생할 수 있는 근원이 될 수 있고， 흡수성 고분자인 경우 흡수되는 과정에서 염증을 발생시킬 수 있다. 따라서 이와 같은 조건을 만족 시키면서 종래의 기술의 문제점을 해결하기에 적합한 메쉬 복합체의 개발이 필요하다.
【발명의 상세한 설명】
【기술적 과제】
이에 본 발명은 상기 종래기술의 문제점을 해결하기 위하여 안출된 것으로서， 수술의 편의성이 높고 환자의 이물감이 매우 완화될 뿐 아니라, 생체적합성 및 유연성이 우수하고, 또한 메쉬의 유연성, 강도 및 경량성을 유지하면서 수술 후의 유착 방지 효과가 현저히 개선된 유착방지용 조성물， 이를 포함하는 유착방지기능을 갖는 수술용 메쉬 복합체 및 이의 제조 방법올 제공하는 것을 목적으로 한다.
【기술적 해결방법】
상기와 같은 과제를 해결하기 위해 본 발명자들이 연구한 결과, 특정 점도를 갖는 카르복시메틸샐를로오스를 불용성으로 변성시켜 사용할 경우 유착방지 효과를 현저히 개선시킬 수 있으며， 이를 포함하는 유착방지층을 수술용 메쉬층에 추가로 포함하는 수술용 메쉬 복합체를 제공함으로써, 수술 의 편의성을 높이고 환자의 이물감을 매우 완화시킬 수 있올 뿐 아니라, 생 체적합성 및 유연성을 높일 수 있고， 또한 메쉬의 유연성, 강도 및 경량성을 유지하면서 수술 후의 유착 방지 효과를 현저히 개선시킬 수 있음을 확인하 여 본 발명을 완성하게 되었다.
이에 본 발명의 일 구현예는,
1 중량 %의 수용액에서 lOOcps ~ 500cps의 점도를 갖는 카르복시메틸 샐를로오스를 진공 하에 열처리하여 형성되는 불용성 카르복시메틸셀를로오 스 층을 포함하는 유착방지제를 제공한다 또한 본 발명의 다른 일 구현예는,
수술용 메쉬층 및 유착방지층을 포함하며，
상기 유착방지층은 1 중량0 /。의 수용액에서 lOOcps ~ 500cps의 점도를 갖는 카르복시메틸셀롤로오스를 진공 하에 열처리하여 형성되는 불용성 카 르복시메틸셀를로오스를 포함하는 것인,
유착방지 기능을 갖는 수술용 메쉬 복합체를 제공한다.
또한 본 발명의 다른 일 구현예는,
수술용 메쉬층을 제공하는 단계;
1 중량0 /0의 수용액에서 100 cps ~ 500cps의 점도를 갖는 카르복시메틸 셀를로오스를 진공 하에 열처리하여 불용성 카르복시메틸셀를로오스를 포함 하는 유착방지층을 형성하는 단계; 및
상기 수술용 메쉬층 상부에 상기 형성된 유착방지층을 적층한 후 접 착하는 단계를 포함하는，
유착방지 기능을 갖는 수술용 메쉬 복합체 제조방법을 제공한다. 본 발명에 있어서, "수술용 메쉬 복합체" 는 "수술용 메쉬층과 유착 방지 층이 접착된 다층 구조체 " 를 의미한다.
또한 "카르복시메틸셀를로오스 "는 카르복시메틸 (-CHrCOOH) 기가 셀 를로오스 백본 (backbone)을 구성하는 글루코피라노스 모노머 (glucopyranose monomer)의 히드록시기의 일부에 결합되어 있는 샐를로오스 유도체를 가리 키는 것으로, 알칼리 금속 염， 특히 소듐 (Na)염 형태로 사용되는바， 본 발명 에 있어서 "카르복시메틸셀를로오스 "란 카르복시메필셀를로오스 및 이의 알 칼리 금속염 형태를 모두 포함하는 것이다.
이하， 본 발명의 바람직한 구현예에 따른 유착방지제， 이를 포함하는 수술용 메쉬 복합체의 각 구성성분 및 그 제조방법에 대하여 상세히 설명한 다.
<유착방지제 /유착방지층 >
외과 수술 이후나 염증， 창상， 마찰 등에 의한 상처의 치유 과정에서 섬유 조직이 과도하게 생성되거나 혈액이 유출되어 웅고됨에 따라 분리되어 있어야 할 주변 장기 또는 조직이 서로 결합됨으로써 유착이 발생하게 된다. 이와 같은 유착을 방지하기 위해 본 발명의 바람직한 일 구현예에 따 라 불용성 카르복시메틸셀를로오스층을 포함하는 유착방지제가 제공된다. 또 한 상기 유착방지제로 이루어진 유착방지층을 수술용 메쉬층과 함께 포함하 는 수술용 메쉬 복합체가 제공된다.
본 발명의 일 구현예에 따른 수술용 메쉬 복합체는 본 발명의 다른 일 구현예에 따른 불용성 카르복시메틸셀를로오스충을 포함하는 유착방지제 로 이루어진 유착방지층을 구성성분으로 포함하는 것으로서 , 이하에서 유착 방지제에 관한 기재는 수술용 메쉬 복합체에도 또한 적용될 수 있다.
상기 유착방지제는 불용성 카르복시메틸셀롤로오스 (carboxymethyl cellulose) 만으로 구성되는 것일 수 있으며, 또는 상기 불용성 카르복시메틸 셀를로오스와， 히드록시기를 포함하는 화합물을 함께 포함하는 것일 수도 있 다. 바람직하게는 상기 카르복시메틸셀를로오스와, 히드록시기를 포함하는 화합물은 흔합체의 형태로 포함될 수 있다.
바람직하게는 상기 히드록시기를 포함하는 화합물은 상기 카르복시메 틸샐를로오스 100 중량부에 대하여 100 중량부 이하, 예컨대， 10 내지 80 증 량부로 포함될 수 있으며 더욱 바람직하게는 20 중량부 이상 50 중량부 이 하로 포함될 수 있다. 만일 히드록시기를 포함하는 화합물이 상기 범위를 초 과하여 포함될 경우 최종 불용성 카르복시메틸셀를로오스 층이 변색되거나 메쉬와의 접착이 잘 되지 않는 문제점이 발생할 수 있으며， 상기 범위에 미 달하여 포함될 경우 불용성 정도가 약해서 유착방지 기능이 발현되지 않을 수 있다.
카르복시메틸셀를로오스는 카르복실 작용기를 포함하고 있어， 히드록 실 작용기와의 반웅을 통해 에스테르 공유결합을 형성할 수 있는 생분해성 고분자이다.
또한 상기 카르복시메틸샐롤로오스는 소듐 (Na) 함량이 4 ~ 10% 사이 에 있는 것이 바람직하며 더욱 바람직하게는 6.5 ~ 8.5% 인 것이 좋다. 소듐 함량이 이 범위보다 낮으면 카르복시메틸셀를로오스가 물에 용해되기가 어 려워져 물에 용해가 되지 않거나 용해되는데 매우 많은 시간이 소요되게 되 며, 이 범위보다 높으면 히드록실 작용기와의 반웅할 확률이 높아져 열처리 후 불용성 카르복시메틸셀롤로오스가 체내에서 오랜 기간 잔류하게 되어 유 착방지 효율을 떨어트리는 문제가 발생할 수 있다.
상기 카르복시메틸셀를로오스의 용액점도는 1 중량%의 수용액에서 100 cps ~ 500cps 가 될 수 있으며, 보다 바람직하게는 200 ~ 400cps 가 될 수 있다. 용액점도가 이 범위보다 낮게 있으면 진공열처리 후 불용화 된 이후에 체내에서의 잔류기간이 너무 짧아져서 유착방지 효율이 낮아지는 단점이 있 으며, 반대로 이 범위보다 높으면 불용화 된 이후에 체내에서의 잔류기간이 너무 길어짐에 따라 이물반응 등이 발생하게 되어 역시 유착방지 효율을 떨 어트릴 수 있어 바람직하지 않다.
히드록시기를 포함하는 화합물은 여러 가지가 있을 수 있으며， 예컨 대 다가 알코올이나 다중 작용기를 갖는 멀티암 폴리에틸렌글리콜 등이 될 수 있다. 멀티암 폴리에틸렌 글리콜은 말단의 작용기의 수가 작으므로， 에스 테르 공유결합의 확를을 높여주기 위해 바람직하게는 분자량 1000 이하의 저분자량을 갖는 것을 사용하는 것이 좋다.
상기 다가 알코을은 분자 내에 히드록시기가 2개 이상 있는 알코올이 면서 생체적합한 물질이면 무엇이든 사용 가능하며, 예컨대 솔비를, 글리세 를 등이 될 수 있으나， 이에 제한되지 않는다.
상기 유착방지층은 전체 수술용 메쉬 복합체 100 중량부에 대하여 10 내지 90 중량부로 포함되는 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 10 내지 50 중량부, 가장 바람직하게는 20 내지 30 중량부로 포함될 수 있다. 상기 범위 에 미달하여 포함될 경우 유착방지층의 비율이 너무 작아서 유착 방지 효과 를 기대하기 어려울 수 있으며, 상기 범위를 초과하여 너무 높게 포함될 경 우 유착방지층이 고비율로 형성됨으로 인해 메쉬 복합체의 유연성이 낮아져 서 수술 시 수술부위에 메쉬 복합체를 위치시키기가 어렵고 유착방지층에 포함된 블용성 카르복시메틸셀를로오스가 체내에서 팽윤되어 수술 후 이물 감이 발생할 수 있으며 이러한 이물감은 불용성 층이 흡수될 때까지 지속될 수 있어 바람직하지 않다.
바람직하게는 상기 유착방지층은 카르복시메틸샐를로오스를 물에 녹 인 후, 제조된 카르복시메틸셀를로오스 용액, 또는 여기에 히드록시기를 포 함하는 화합물을 더욱 첨가하여 제조된 흔합 수용액을 동결시킨 후 건조, 바 람직하게는 진공건조하여 스펀지 또는 폼 형태로 제조하여 사용할 수 있다. 상기 카르복시메틸셀를로오스는 바람직하게는 물에 불용성인 것으로 변형시켜 사용하며， 바람직하게는 상기 변형은 카르복시메틸셀를로오스 용액 또는， 카르복시메틸샐를로오스 및 히드록시기를 포함하는 화합물을 포함하는 흔합 수용액을 동결 및 진공 건조 한 후， 다시 진공하에서 고온 열처리를 수 행함으로써 이루어질 수 있다.
상기 진공 열처리 공정은 바람직하게는 2000 mmHg 이하, 예를 들어 1 ~ 2,000 mmHg, 보다 바람직하게는 1,000 mmHg 이하， 예를 들어 1 〜 1,000 mmHg 의 감압도 하에서， 100 ~ 160°C, 보다 바람직하게는 120〜 140°C 의 온 도로 수행할 수 있으며 이를 통해 불용성 카르복시메틸샐를로오스를 형성할 수 있다.
열처리 시간은 6시간에서 24시간이 바람직하며 더욱 바람직하게는 12 ~ 18 시간으로 행해질 수 있다. 열처리 온도 및 열처리 시간은 모두 불용화 된 카르복시메틸셀를로오스의 체내 잔류 시간과 관련이 있다. 상기 온도범위 또는 시간범위에 미달하면 진공열처리 .후 불용화 된 이후에 체내에서의 잔 류기간이 너무 짧아져서 유착방지 효율이 낮아지는 단점이 있으며， 반대로 처리 온도 및 시간이 상기 범위를 초과하면 블용화 된 이후에 체내에서의 잔류기간이 너무 길어져서 이물반웅 등이 발생하게 되어 역시 유착방지 효 율을 떨어트릴 수 있으므로 바람직하지 않다.
상기 유착방지층이 불용성 카르복시메틸셀를로오스와 히드록시기를 포함하는 화합물의 흔합체를 포함하는 것일 경우， 상기 불용성 카르복시메틸 셀를로오스와 히드록시기를 포함하는 화합물의 흔합체는 1) 카르복시메틸셀 를로오스의 알칼리 금속염, 바람직하게는 카르복시메틸셀를로오스 나트륨염 을 물에 용해시킨 후， 히드록시기를 포함하는 화합물을 흔합하여 흔합 수용 액을 제조하는 단계; 2) 상기 흔합 수용액을 동결 및 진공건조하여 카르복시 메틸셀롤로오스 알칼리 금속염 및 히드록시기를 포함하는 화합물의 흔합체 를 제조하는 단계; 및 3) 상기 흔합체를 10〜 2,000 mmHg, 보다 바람직하게는 l,000mmHg 이하의 감압도 및 100〜 150°C, 보다 바람직하게는 120 ~ 160°C의 은도에서 처리하는 단계를 포함하여 제조되는 것일 수 있다.
상기 1) 단계는, 바람직하게는 상기 카르복시메틸셀를로오스 알칼리 금속염, 바람직하게는 나트륨 염을 0.1중량% 내지는 2중량 %의 농도로 용해 시키는 것일 수 있다.
상기 히드록시기를 포함하는 화합물은 바람직하게는 다가 알코올로서 : 바람직하게는 상기 카르복시메틸셀를로오스 나트륨염 100 중량부에 대하여 100 중량부 이하, 예컨대， 10 내지 80 중량부로 흔합할 수 있으며, 더욱 바람 직하게는 20 중량부 이상 50 중량부 이하로 흔합할 수 있다.
<수술용 메쉬층 >
본 발명의 일 구현예에 따른 수술용 메쉬층에 사용되는 수술용 메쉬 는 특별히 제한되지 않으며， 수술에서 통상적으로 사용되는 모든 종류의 메 쉬일 수 있다. 예컨대, 본 발명자들의 한국등록특허 제 10-0673596호， 제 10-0729415호, 제 10-0946338호， 및 제 10-0970738호에 따라 제조된 것일 수 있 다. .
일반적으로 수술용 메쉬는 환편 내지는 경편과 같은 편물 형태의 다 공성 메쉬 구조로 되어 있어, 외과 수술에 사용하기 용이한 층분한 유연성과 체내의 압력에 견딜 수 있는 물리적 강도가 부여되어 있으며， 수술 후 메쉬 구조로 인해 세포 증식이 용이하여 조직 및 장기에 대한 부착성이 우수하다. 상술한 구현예에 있어서， 상기 수술용 메쉬는
i) 비흡수성 고분자의 모노 또는 멀티필라멘트를 포함하는 메쉬 ii) 비흡수성 고분자와 흡수성 고분자가 복합 방사된 모노필라멘 트를 포함하는 메쉬, 및
iii) 비흡수성 고분자 및 흡수성 고분자의 모노 또는 멀티필라멘트가 단순 흔방된 메쉬로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있다.
상기 비흡수성 고분자로서는 바람직하게는 플리프로필렌, 폴리에틸렌 및 프로필렌과 에틸렌의 공증합체와 같은 폴리올레핀; 열가소성 포화폴리에 스터; 나일론 6， 나일론 66 등과 같은 폴리아마이드 (polyamides); 폴라우레탄; 폴리비닐리덴; 및 플루오로폴리머로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 고 분자가 사용될 수 있으며, 보다 바람직하게는 폴리올레핀， 열가소성 포화폴 리에스터 또는 이들의 흔합물이 사용될 수 있다.
한편， 상기 흡수성 고분자로서는 바람직하게는 글리콜라이드
(glycolide), 글리콜산 (glycolic acid), 락타이드 (lactide), 락트산 (lactic acid), 카프로 락톤 ( ε -caprolactone), 다이옥사논 ( -dioxanone), 트리 메틸렌카보네이트 (trimethylene carbonate), 폴리 안하이드라이드 (polyan ydride) 및 폴리히드록시 알 카노에 이트로 이루어진 군에서 선택된 고분자의 1종을 포함하는 단일중합체, 또는 2종 이상을 포함하는 공중합체 등이 사용될 수 있으며， 보다 바람직하 게는 글리콜라이드 (glycolide), 글리콜산 (glycolic acid) 락타이드 (lactide), 락트산 (lactic acid) 및 카프로락톤 ( ε -caprolactone) 중에서 선택된 단일 중합체 또는 공중합체가 사용될 수 있다.
바람직하게는, 상기 수술용 메쉬는 ii) 비흡수성 고분자와 흡수성 고 분자가 복합 방사된 형 태의 모노필라멘트를 포함하는 메쉬가 될 수 있다. 복합 방사에 의 한 모노필라멘트는 구조적으로 해도형 (sea/islands type), 세그멘티드 파이 형 (segmented pie type), 사이드-바이-사이드형 (side-by-side type), 시쓰 /코어 형 (sheath/core type) 등의 단면 구조를 갖는 것으로 나누어지며 , 바람 직하게는 세그멘티드 파이 형 의 단면을 갖는 것 일 수 있다.
세그멘티드 파이 형의 경우, 흡수성 물질과 비흡수성 물질이 섬유의 표면에 고르게 위치하여 흡수성 물질 주위 에 형성되는 지방조직 (fat tissue)과 비흡수성 물질 주위 에 나타내는 결체조직 (connective tissue)의 적 절한 조합으 로 인해 복막의 유동성을 확보하면서 메쉬 와 조직과의 부착 능력을 향상시 킬 수 있다. 또한， 세그멘티드 파이 형 모노필라멘트는 비흡수성 물질이 흡수 성 물질에 싸여 있는 복합사 (sea/islands type, sheath/core type) 형 태와는 달리 , 초기부터 조직과 결합하여， 시술 초기부터 메쉬와 조직과의 단단한 부착을 유도할 수 있는 장점 이 있다.
본 발명 의 바람직한 일 구현예에 있어서， 상기 수술용 메쉬 에 사용된 세그멘티드 파이 형 모노필라멘트는 비흡수성 고분자와 흡수성 고분자가 길 이 방향으로 복합 방사되어 , 비흡수성 고분자가 흡수성 고분자가 번갈아 위 치하는 세그멘티드 파이 형 태의 단면을 갖는 것으로, 비흡수성 고분자가 흡수 성 고분자에 의해 각각의 성분이 분리 되고, 흡수성 고분자는 연결된 형 태를 갖는 것이 바람직하며， 3~10개의 세그멘트 (segment), 바람직하게는 3~6개의 세 그멘트를 가지는 것일 수 있다.
이러한 세그멘티드 파이형 모노필라멘트는 초기의 분해 전에는 모노 필라멘트 형태를 띠지만， 일정 시간이 경과하여 흡수성 고분자가 분해되면， 비흡수성 고분자가 각각 멀티필라멘트처럼 가닥으로 분리되어 유연성을 나 타내게 된다. 따라서 기존의 비흡수성 성분만을 원료로 하는 메쉬 제품 또는 해도형 등의 다른 부분 흡수성 메쉬 제품에 비해 전체적으로 초기 및 잔류 물질의 양을 낮추면서도 생체적합성 및 유연성을 향상시킨 메쉬가 제공될 수 있다.
복합방사 및 이에 따른 세그멘티드 파이형 모노필라멘트의 제조는 특 별히 제한되지 않고 당업계에 공지된 방법을 통하여 이루어질 수 있으며， 예 컨대 두 대의 압출기를 이용하여 고분자를 용융시킨 후 각각의 정량 펌프를 통해 원하는 양만큼 토출시켜 각 성분의 함량비를 조절할 수 있으며, 토출된 용융 고분자는 복합방사 블록을 통해 각각 한 가닥의 실로 복합방사될 수 있다.
상기 흡수성 고분자의 함량은 30 내지 70 부피0 /0， 비흡수성 고분자의 함량은 30 내지 70 부피 %인 것이 좋다. 이는 흡수성 고분자의 함량이 30 부피% 미만인 경우에는 방사했을 때 흡수성 고분자의 부피가 너무 낮아 비 흡수성 고분자를 분리시키지 못하고 오히려 비흡수성 고분자가 연결된 형태 로 제조될 수 있으며, 반대로 비흡수성 고분자가 30 부피% 미만인 경우에는， 분해 후 잔류하는 비흡수성 성분의 섬유가 너무 적어 최소한의 강도를 유지 하기 어렵고， 비흡수성 고분자가 흡수성 고분자에 싸여있는 해도형으로 제조 되는 문제점이 있다. 더욱 바람직하게는， 흡수성 고분자의 함량이 40 내지 60 부피 %， 비흡수성의 함량이 40 내지 60 부피 %인 것이 좋다.
한편， 수술시 메쉬를 쉽게 구별하고 메쉬의 크기를 용이하게 가늠할 수 있게 한, 염색된 섬유로 제조된 일정 간격으로 염색된 메쉬를 사용할 수 있다ᅳ 이 때 가능한 한 체내에 염료가 잔존되지 않도록 흡수성 고분자 부분 만 염색된 것이 바람직하다. 염료로는 특별히 제한되지 않고 통상 봉합사의 제조에 사용되는 D&C violet No.2, D&C Green No.6, FD&C Blue No.2 등을 사용 할 수 있다.
상술한 메쉬는 기본적으로 다양한 형태의 조직으로쩨조될 수 있으나， 네트 (Net) 구조인 사각， 육각， 그물망 모양 등이 바람직하며, 메쉬의 밀도는 경편기의 바늘간격 기준으로 8 내지 20 gauges/inch인 것이 바람직하다.
또한 바람직하게는 0.1 내지 4.0 mm, 보다 바람직하게는 0.2 내지 3.0 mm의 구멍 크기를 갖는 것일 수 있다.
상기 수술용 메쉬복합체는 두께가 바람직하게는 100 내지 900 , 보 다 바람직하게는 500 내지 700 인 것이 좋다. 메쉬 복합체의 두께가 100 m 보다 낮을 경우 복부에서 복압올 견딜 정도의 층분한 강력을 보유할 수 없 게 되며 900zmm 보다 높을 경우 복부 내에서의 이물감이 더욱 커지는 문제 가 발생할 수 있어 바람직하지 않다.
<생분해성 고분자 접착제층>
본 발명의 바람직한 일 구현예에 따라， 상술한 구현예에 따론 수술용 메쉬층 및 블용성의 카르복시메틸셀를로오스를 포함하는 유착방지층 사이에 생분해성 고분자 접착제층을 더욱 포함하는, 유착방지 기능을 갖는 수술용 메쉬 복합체가 제공된다.
상기 수술용 메쉬층과 상기 불용성의 카르복시메틸셀를로오스를 포함 하는 유착방지층은 상기 생분해성 고분자 접착제층에 의해 더욱 강하게 접 착될 수 있으며， 이에 따라 체내 적용 후 층간의 접착이 장시간 유지될 수 있어 유착방지 효능이 더욱 향상될 수 있다.
상기 수술용 메쉬 복합체는 바람직하게는， 수술용 메쉬층; 생분해성 고분자 접착제층; 및 불용성 카르복시메틸셀를로오스를 포함하는 유착방지층 이 순차적으로 적층되어 접착됨으로써 제조될 수 있다.
상기 생분해성 고분자 접착제 층은 시트, 필름， 스펀지, 폼 등의 형태 이며, 용매캐스팅, 전기방사， 필름성형가공 등의 방법으로 제조될 수 있다. 상기 생분해성 고분자는 글리콜라이드 (glycolide), 글리콜산 (glycolic acid), 락타이드 (lactide), 락트산 (lactic acid), 카프로락톤 ( ε -caprolactone), 다이옥 사논 ( p -dioxanone), 트리메틸렌카보네이트 (trimethylene carbonate), 폴리안하이 드라이드 및 폴리히드록시알카노에이트로 이루어진 군에서 선택된 1종을 포 함하는 단일 중합체 또는 2종 이상을 포함하는 공중합체가 될 수 있으며， 중 량평균분자량은 바람직하게는 10,000 - 200,000달톤, 보다 바람직하게는 50,000〜 150,000달톤일 수 있다.
바람직하게는 글리콜산과 락타이드의 공중합체가 사용될 수 있으며， 공중합체에서 글리콜산과 락타이드의 중량비는 1:9 내지 9:1, 바람직하게는 2:8 내지 8 :2이다.
또한， 상기 생분해성 접착제 고분자층은 전체 수술용 메쉬 복합체 두 께의 0.1 내지 20%인 것이 바람직하다.
또한 바람직하게는 생분해성 접착제 고분자층은 전체 수술용 메쉬 복 합체 100 중량부에 대하여 0.1 내지 60 중량부로 더욱 포함되는 것일 수 있 다.
상기 수술용 메쉬 복합체는 상기 수술용 메쉬층 및 상기 유착방지층 을 접착시켜 제조되며， 상기 접착은 바람직하게는 생분해성 고분자 접착체층 올 상기 수술용 메쉬층 및 상기 유착방지층 사이에 위치시킨 후 열접착시키 는 단계를 포함하여 이루어지는 것일 수 있다.
상기 열접착 단계는 열압착 방법을 사용하여 이루어지며 50 ~ 2001, 바람직하게는 90 - 160 °C로 가열된 열판에서 10 ~ 1500psi, 바람직하게는
20~1000psi의 압력으로 접착시킬 수 있다. 가열판의 온도가 50°C 미만인 경우， 메쉬 복합체의 유연성이 떨어져 메쉬와의 접착이 안되고， 200 °C를 초과하면 메쉬 복합체가 너무 경직되거나 메쉬의 기본 구조가 열에 의해 손상될 수 있다. 바람직하게는 열접착 시간은 2 ~ 300초 일 수 있으며 보다 바람직하게는 10~120초가 적절하다.
본 발명의 일 구현예에 따른 수술용 메쉬 복합체는 탈장수술 등의 외 과 수술시에 사용되어 수술 직후에 발생할 수 있는 유착을 방지하는 기능을 수행한 후, 유착방지 기능을 하는 고분자는 체내에서 신속하게 흡수 및 배설 되고, 메쉬층은 계속 유지되어 탈장 수술의 재발을 방지할 수 있다.
또한 상기 메쉬 복합체는 유연성과 경량성 및 형태 안전성이 우수하여 수술 시 조작이 용이하며 환자의 이물감을 매우 완화시킬 수 있올 뿐 아니라， 수술 후 복강 내의 압력을 견디기에 층분한 물리적 강도를 갖는다. 무엇보다 수술 후의 유착 방지 효과를 현저히 개선시킬 수 있다. 【도면의 간단한 설명】
도 1은 본 발명의 일 구현예에 따라， 수술용 메쉬층 및 유착방지충이 생분해성 고분자 접착제층을 매개하여 접착된 3층 구조의 메쉬 복합체를 개략적으로 나타낸 것이다.
【발명의 실시를 위한 형태】
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명하도록 한다. 그러 나 이들 실시예는 본 발명을 대표적으로 예시하기 위한 것일 뿐이며， 본 발 명의 범위가 이들 실시예에 의하여 제한되는 것은 아니다. 실시예 1 ~ 11， 비교예 1~4.불용성 소듐카르복시메틸셀를로오스를포 함하는유착방지층의 제조
하기 표 1에서와 같은 함량으로 건조된 카르복시메틸셀를로오스 -Na염 ( (주) Bolak)을 500ml 비이커에 취하여 증류수 5000ml을 가한 후 기계식 교반 기로 300rpm의 속도에서 약 6시간 등안 교반하여 용해시켰다. 상기 수용액에 하기 표 1에 따른 양의 글리세를을 첨가 (또는 무첨가)하여 2시간 동안 자기 식 회전 교반기를 사용하여 카르복시메틸셀를로오스 -Na염과 글리세를의 흔 합 수용액을 얻었다. 이렇게 얻어진 수용액을 일부 취하여 페트리 디쉬에 일 정량을 따른 후 넁동고에서 24시간 동안 동결하였다. 이후 동결된 카르복시 메틸셀를로오스 -Na염과 글리세를의 흔합 수용액을 12시간 동안 진공상태로 건조하여 스편지 형태의 카르복시메틸셀를로오스 -Na염과 글리세롤 흔합체를 얻었다. 이렇게 얻은 흔합체는 다시 하기 표 1에 따른 온도에서 진공으로 열 처리 과정을 거치게 됨으로써 최종적으로 불용성의 카르복시메틸셀를로오스 와 글리세를 흔합체를 얻을 수 있게 된다.
【표 1】
불용성 카르복시메틸셀를로오스의 제조 조건
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000016_0001
a： (글리세를중량 *100)/ (카르복시 메틸셀를로오스 +글리세를) 중량 실시 예 12. 수술용 메쉬 복합체의 제조
A. 수술용 메쉬 준비
한국등록특허 10-0946338 에 기 재되어 있는 방법에 따라, 폴리프로필 렌과 폴리카프로락톤이 4:6의 부피비로 복합방사된 세그멘티드 파이 형 태의 모노필라멘트를 경편으로 제조한 메쉬를 준비하였다.
B. 생분해성 고분자 접착제층 제조
폴리글리콜라이드 -락타이드가 3:7의 중량비로 공중합된 중량평균분자 량 70,000달톤의 공중합체를 메틸렌클로라이드에 5중량% 농도가 되도록 용 해시 켰다. 상기 용액을 유리 재질의 페트리 디쉬 에서 캐스팅하여 지름 120mm 두께 0.35mm의 폴리글리콜라이드-락타이드 필름을 제조하였다. C. 메쉬 복합체 제조
상기 B에서 제조된 폴리글리콜라이드-락타이드 필름을 실시 예 1 내지 11에 의해 제조된 유착방지층과 메쉬 사이에 위 치시킨 후, 120°C로 가열된 열판에서 lOpsi의 압력을 60초간 가하여 메쉬 및 유착방지층과 함께 접 착시 켰다. 이후 압력을 제거하고 서냉시 켜 메쉬와 유착방지층이 폴리글리콜라이 드-락타이드 공중합체 필름에 의해 접착된 3층 구조의 메쉬 복합체를 제조하 였다. ' 이러한 3층 구조 수술용 메쉬 복합체는 도 1에 나타낸 바와 같이 수 술용 메쉬층， 생분해성 고분자 접착제층 및 유착방지층을 포함한다. 이 때 복합체 전체 두께는 850 이고, 메쉬층은 500/ ， 접착제층은 50 ， 유착방지 층은 300 이었다. 실시예 13. 효능 평가
실시예 12에 의해서 제조된 수술용 메쉬 복합체의 유착 방지 효과를 알아보기 위하여 동물 모델로서 SD 래트 ((주 )오리엔트 바이오)를 이용한 동 물실험을 통하여 유착 정도를 확인하였다. 사용한 래트는 수컷으로 6주령 이 상의 10마리를 각각 사용하였으며， 이들을 16 내지 22t의 온도와 50 내지 70% 정도의 상대습도가 유지된 환경에서 따로 사육하였다.
' 마취된 래트의 복부를 절개하여 인위적인 탈장 상황을 조성하고 이 탈장 부위와 맞닿아 있는 장에 표피가 살짝 벗겨질 정도로 상처를 낸 후, 절 개된 복벽에 상기 제조된 수술용 메쉬 복합체를 3*2cm 의 크기로 덧대어 봉 합하였다. 이러한 시술 후 1주 후에 탈장의 치료 상태가 유지되고 있는지 확 인하고 조직의 유착 정도를 메쉬 표면적에 장기 및 장막이 유착되지 않은 영역을 측정하여 전체 메쉬복합체 면적에 대한 분율에 대한 각 개체에 대한 평균값으로 평가하였다.
이 때 유착 방지 효과의 정도를 1) 불용성 카르복시메틸셀를로오스를 제조하기 위해 사용된 카르복시메틸셀를로오스의 점도, 2)유착방지층에 포함 된 글리세를의 함량， 및 3) 불용성의 유착방지층으로 제조하기 위한 열처리 온도에 따라 각각 비교하고 그 결과를 하기 표 2 내지 4에 나타냈다. 대조군 으로는 유착방지층 없이 실시예 12. A에서 사용된 메쉬만을 넣고 봉합한 것 을 사용하였다.
【표 2】
카르복시메틸샐를로오스의 점도에 따른 효과 비교
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000018_0001
상기 표 2에 나타난 바와 같이， 유착방지층 없이 실시예 12. A에서 사 용된 메쉬만을 넣고 봉합한 대조군의 경우 유착되지 않은 영역이 전체 메쉬 복합체 면적에 대해 13%에 불과한 것으로 나타나 유착 방지 효과가 가장 낮 음올 알 수 있었으며， 유착방지층을 포함하더라도 점도가 580cps인 카르복시 메틸샐를로오스를 사용하여 제조된 비교예 3의 유착방지층을 포함하는 메쉬 복합체를 사용한 경우 유착방자율이 17%로 나타나 유착방지층을 포함하지 않은 대조군에 비해 유착방지 효과가 그리 크지 않음을 알 수 있었다. 또한 점도가 50cps인 카르복시메틸셀를로오스로 제조된 비교예 2의 유착방지층을 포함하는 메쉬 복합체의 경우도 유착방지율이 32%으로 낮게 나타났다. 반면, 점도가 각각 UOcps, 및 300cps인 카르복시메틸샐를로오스를 사 용하여 제조된 실시예 1 및 5의 유착방지층을 포함하는 메쉬 복합체의 경우 유착방지율이 각각 60% 및 85%로 나타나 본 발명의 실시예에 따라 제조된 유착방지층의 유착방지효과가 현저히 뛰어남을 확인할 수 있었다. 즉, 유착 방지층 제조에 사용되는 카르복시메틸셀를로오스의 점도가 너무 낮거나 또 는 반대로 너무 높은 비교예 2 및 3의 경우에는 유의한 유착방지효과를 얻 을 수 없음을 확인할 수 있었으며, 본 발명의 실시예에 따라 적절한 점도 범 위를 갖는 카르복시메틸셀를로오스를 사용하여 제조된 유착방지충, 특히 점 도가 300cps인 카르복시메틸셀를로오스를 사용하여 제조된 실시예 5의 경우 가장높은 유착 방지효과를 나타냄을 알 수 있었다.
【표 3】
글리세롤의 포함 여부 및 함량에 따른 효과 비교 '
Figure imgf000018_0002
유착방지층 제조시 글리세를의 추가 흔합 여부에 따른 유착방지효과 알아보기 위해， 카르복시메틸샐를로오스의 점도 및 열처리온도 조건을 모 두 동일하게 하고 (300cps, 130°C), 글리세를의 함량을 각각 0 중량0 /0(실시예 3), 10 중량% (실시예 4)， 및 30 중량0 /0(실시예 5)로 달리하여 유착방지효과를 비 교한 결과, 상기 표 3에 나타난 바와 같이 글리세를을 흔합하지 않은 실시예 3의 경우에도 유의한 유착방지효과 (55%)를 나타냈으나, 글리세를을 흔합한 경우 더욱 높은 유착방지효과를 나타냈으며, 특히 글리세를을 30 중량%로 흔합한 실시예 5의 경우 85%에 달하는 가장 높은 유착방지효과를 보임을 확 인할 수 있었다.
【표 4】
열처리 온도에 따른 효과 비교
Figure imgf000019_0001
다음으로， 카르복시메틸샐를로오스를 불용성으로 변성시키기 위한 열 처리 온도가 유착방지효과에 미치는 영향을 알아보기 위해， 유착방지층 제조 시 카르복시메틸샐를로오스의 점도 및 글리세롤 함량을 모두 동일하게 하고
(300cps, 20 중량0 /0)， 열처리 온도를 각각 100 °C (실시예 8)， 120 °C (실시예 9), 140 °C (실시예 10) 및 150 °C (실시예 11)로 달리하여 유착방지효과를 비교한 결과, 상기 표 4에 나타난 바와 같이 실시예 8 내지 11 모두 50% 이상의 유 착방지율을 보여 유의한 유착방지효과를 가짐을 알 수 있었다. 한편， 유착방 지효과는 열처리 온도가 을라갈수록 함께 증가하였으나, 열처리 온도가 150°C에 이르는 경우 140°C로 열처리하여 제조된 유착방지층을 사용한 경우 에 비해 유착방지효과가 오히려 떨어지는 것으로 나타나, 특히 120 °C 및 14( C로 열처리함에 따라 가장 높은 유착방지효과인 70%의 유착방지율을 나 타냄을 확인할 수 있었다 (실시예 9 및 실시예 10 참조).

Claims

【청구의 범위】
【청구항 1】
수술용 메쉬층 및 유착방지충을 포함하며,
상기 유착방지층은， 1 중량0 /。의 수용액에서 lOOcps ~ 500cps의 점도를 갖는 카르복시메틸샐를로오스를 진공 하에 열처리하여 형성되는 불용성 카르복시메틸셀를로오스를 포함하는 것인,
유착방지 기능을 갖는 수술용 메쉬 복합체.
【청구항 2】
제 1항에 있어서, '
100 ~ 160 °C의 온도로 열처리하는， 유착방지 기능을 갖는 수술용 메쉬 복합체.
【청구항 3】
제 1항에 있어서,
2,000 mmHg 이하의 압력 하에 열처리하는, 유착방지 기능을 갖는 수술용 메쉬 복합체.
【청구항 4】
제 1항에 있어서,
상기 카르복시메틸샐를로오스는 카르복시메틸셀를로오스의 알칼리 금속염 형태인， 유착방지 기능을 갖는 수술용 메쉬 복합체.
【청구항 5]
제 1항에 있어서,
상기 카르복시메틸샐를오로스는 히드록시기를 포함하는 화합물과 흔합된 것인,
유착방지 기능을 갖는 수술용 메쉬 복합체.
【청구항 6】
제 5항에 있어서，
상기 히드록시기를 포함하는 화합물이 상기 카르복시메틸셀를로오스 100 중량부에 대하여 100 중량부 이하로 흔합된 것인,
유착방지 기능을 갖는 수술용 메쉬 복합체.
【청구항 7]
제 5항에 있어서，
상기 히드록시기를 포함하는 화합물은 다가 알코올인，
유착방지 기능을 갖는 수술용 메쉬 복합체.
【청구항 8】
제 5항에 있어서,
카르복시메틸셀를오로스는 카르복시메틸샐를로오스와 히드록시기를 포함하는 화합물의 흔합 용액올 동결 및 건조한 것인，
유착방지 기능을 갖는 수술용 메쉬 복합체.
【청구항 9】
거 11항에 있어서,
상기 유착방지층은 전체 수술용 메쉬 복합체 100 중량부에 대하여 10 내지 90 증량부로 포함되는 것인,
유착방지 기능을 갖는 수술용 메쉬 복합체.
【청구항 10】
제 1항에 있어서，
상기 수술용 메쉬 복합체의 두께는 100~900 인,
유착방지 기능을 갖는 수술용 메쉬 복합체.
【청구항 111 제 1항에 있어서,
상기 수술용 메쉬층과 상기 유착방지층 사이에 생분해성 고분자 접 착제 층을 더욱 포함하는，
유착방지 기능을 갖는 수술용 메쉬 복합체.
【청구항 12]
제 1 1항에 있어서，
상기 생분해성 고분자 접착제층은 전체 수술용 메쉬 복합체 100 중량부에 대하여 0.1 내지 60 중량부로 포함되는 것 인，
유착방지 기능을 갖는 수술용 메쉬 복합체.
【청구항 13]
제 1 1항에 있어서 ,
상기 생분해성 고분자는 글리콜라이드 (glycolide), 글리콜산 (glycolic acid), 락타이드 (lactide), 락트산 (lactic acid), 카프로락톤 ( ε -caprolactone), 다이옥사논 ( -dioxanone), 트리 메틸렌카보네이트 (trimethylene carbonate), 폴리 안하이드라이드 및 폴리히드톡시 알카노에 이트로 이루어진 군에서 선택된 1종을 포함하는 단일 중합체 또는 2종 이상을 포함하는 공중합체인， 유착방지 기능을 갖는 수술용 메쉬 복합체.
【청구항 14】
제 12항에 있어서 ,
상기 생분해성 고분자의 중량평균분자량은 10,000 ~ 200,000달톤인, 유착방지 기능을 갖는 수술용 메쉬 복합체.
【청구항 15】
수술용 메쉬층을 제공하는 단계;
1 중량 0/。의 수용액에서 100 cps ~ 500cps의 점도를 갖는 카르복시 메틸셀를로오스를 진공 하에 열처 리하여 불용성 카르복시메틸샐롤로오스를 포함하는 유착방지층을 형성하는 단계 ; 및 상기 수술용 메쉬층의 상부에 상기 형성된 유착방지층을 적층한 후 접착하는 단계를 포함하는,
제 1항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 따른 유착방지 기능을 갖는 수술용 메쉬 복합체 제조방법.
【청구항 16】
제 15항에 있어서， 상기 접착 단계는
생분해성 고분자 접착체층올 상기 수술용 메쉬층 및 상기 유착방지층 사이에 위치시킨 후 열접착시키는 단계를 포함하는 것인， 제조방법.
【청구항 17]
제 16항에 있어서, 상기 열접착은
50~200°C로 가열된 열판에서 10~ 1500psi의 압력으로 수행하는 것인, 제조방법.
【청구항 18】
1중량0 /0(w/v) 수용액에서 lOOcps - 500cps의 점도를 갖는 카르복시메틸셀를로오스를 진공 하에 열처리하여 형성되는 불용성 카르복시메틸샐를로오스 층을 포함하는 유착방지제.
【청구항 19】
제 18항에 있어서，
상기 불용성 카르복시메틸셀롤로오스 층은 100 ~ 160 °C의 온도로 열처리하여 형성되는 것인, 유착방지제.
【청구항 20】
제 18항에 있어서,
상기 불용성 카르복시메틸셀를로오스 층은 상기 카르복시메틸셀를오로스를 히드록시기를 포함하는 화합물과 흔합된 상태로 열처리하여 형성되는 것인,
유착방지제.
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