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WO2013047751A1 - ３，４－ジヒドロイソキノリン誘導体の製造方法 - Google Patents

３，４－ジヒドロイソキノリン誘導体の製造方法 Download PDF

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WO2013047751A1
WO2013047751A1 PCT/JP2012/075086 JP2012075086W WO2013047751A1 WO 2013047751 A1 WO2013047751 A1 WO 2013047751A1 JP 2012075086 W JP2012075086 W JP 2012075086W WO 2013047751 A1 WO2013047751 A1 WO 2013047751A1
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豪毅 梅谷
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Mitsui Chemicals Agro Inc
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a 3,4-dihydroisoquinoline derivative.
  • 3,4-dihydroisoquinoline derivatives are known to be important production intermediates in various fields.
  • 1,3,3-trimethyl-3,4-dihydroisoquinoline which is one of the derivatives, is disclosed in Patent Document 1 and Patent Document 2 as an intermediate for producing a medical drug, and in Patent Document 3 It is described as a manufacturing intermediate for laundry detergent compositions. Therefore, a method capable of efficiently producing a 3,4-dihydroisoquinoline derivative is very important.
  • Non-patent Document 1 a method in which phenethyl chloride derivative and acetonitrile are reacted in the presence of tin tetrachloride (Non-patent Document 1), (2) phenethyl alcohol derivative is added to acetonitrile charged with sulfuric acid and acetic acid. (3) A method of reacting ethyl cyanoacetate with a phenethyl alcohol derivative in the presence of sulfuric acid in a benzene solvent (Patent Document 1). (4) A method of reacting acetonitrile and a phenethyl alcohol derivative in a benzene solvent in the presence of sulfuric acid (Patent Document 2) and the like are disclosed.
  • the method (1) uses a transition metal that causes a problem in disposal.
  • the method (2) requires a very long reaction time and two steps.
  • the details of method (3) are unknown because the yield is not described, but the atomic efficiency is not good because it is necessary to remove the ethylcarbonyl group of ethyl cyanoacetate.
  • the method (4) is a method in which the target product can be obtained in one step without using a transition metal and the atomic efficiency of the starting material is excellent, but the yield is low.
  • An object of the present invention is to provide an industrially advantageous production method for 3,4-dihydroisoquinoline derivatives.
  • the desired 3,4-dihydroisoquinoline derivative is obtained by reacting a phenethyl alcohol derivative and an alkyl nitrile derivative in the presence of an acid without using a solvent. It was found that it can be produced with good yield. Further investigations have revealed that the target product can be obtained in a higher yield than the reaction using a conventional benzene solvent by carrying out the reaction in a hydrocarbon solvent. The reaction in the presence of a solvent is suitable for production on a large scale because it is easy to control the heat generated during the reaction.
  • the method of the present invention is not only excellent in yield, but also avoids the use of non-environmentally compatible solvents such as benzene and is easy to operate, and is therefore an effective means for solving the above problems. is there.
  • the present invention has been completed.
  • R1 and R2 each independently represents an optionally substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • X represents a halogen atom
  • an optionally substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted Which represents an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms
  • n represents an integer of 0 to 4
  • R3 represents an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms.
  • the intended 3,4-dihydroisoquinoline derivative can be produced in high yield by a simple operation while avoiding the use of a solvent that is not environmentally compatible. Therefore, the present invention is suitable as an industrial manufacturing method.
  • the substituent in the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted in R1 and R2 in the general formula (1) represents a halogen atom and an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms.
  • the halogen atom is fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • the alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms is a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a butyroxy group, an isobutoxy group, an s-butoxy group, a t-butoxy group, a pentoxy group, an isopentoxy group, or 2-methylbutyroxy Group, neopentoxy group, 1-ethylpropoxy group, hexyloxy group, 4-methylpentoxy group, 3-methylpentoxy group, 2-methylpentoxy group, 1-methylpentoxy group, 3,3-dimethylbutoxy Group, 2,2-dimethylbutoxy group, 1,1-dimethylbutoxy group, 1,2-dimethylbutoxy group, 1,3-dimethylbutoxy group, 2,3-dimethylbutoxy group, 2-ethyl
  • a linear or branched alkoxy group such as a butyroxy group is represented.
  • alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms is preferable, and a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, and an isopropoxy group are more preferable.
  • the number of substituents is not particularly limited, and each substituent may be the same or different.
  • the alkyl group in the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted in R1 and R2 in the general formula (1) is a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, s -Butyl group, t-butyl group, pentyl group, isopentyl group, 2-methylbutyl group, neopentyl group, 1-ethylpropyl group, hexyl group, 4-methylpentyl group, 3-methylpentyl group, 2-methylpentyl group, 1-methylpentyl group, 3,3-dimethylbutyl group, 2,2-dimethylbutyl group, 1,1-dimethylbutyl group, 1,2-dimethylbutyl group, 1,3-dimethylbutyl group, 2,3- A linear or branched alkyl group such as a dimethylbutyl group or a
  • the halogen atom at X in the general formula (1) is fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted in X in the general formula (1) is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted in R1 and R2 in the general formula (1). It is synonymous.
  • the substituent in the alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted in X in the general formula (1) is a halogen atom, and is fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • the number of substituents is not particularly limited, and each substituent may be the same or different.
  • the alkoxy group in the alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted in X in the general formula (1) is a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a butyroxy group, an isobutyroxy group, or s-butyroxy.
  • the alkyl group having 1 to 3 carbon atoms for R3 in the general formula (1) is a methyl group, an ethyl group, a propyl group, or an isopropyl group.
  • N in the general formula (1) is an integer of 0 to 4.
  • X in the general formula (1) is 2 or more, Xs may be the same or different.
  • R1, R2, X and n in the general formula (2) have the same meanings as the general formula (1).
  • 1,1-dimethyl-2-phenylethanol is commercially available.
  • R3 in the general formula (3) is synonymous with the general formula (1).
  • acetonitrile is available as a commercial product.
  • the compound represented by the general formula (1) is obtained by combining the compound represented by the general formula (2) and the compound represented by the general formula (3) in a hydrocarbon solvent or without solvent in the presence of an acid. It can obtain by making it react.
  • the hydrocarbon solvent used in the reaction is a linear, branched or cyclic solvent composed of carbon and hydrogen such as pentane, hexane, heptane, octane, 2-methylbutane, isohexane, cyclohexane, methylcyclohexane, A solvent composed of chlorine, carbon and hydrogen such as dichloromethane, dichloroethane, chloroform and carbon tetrachloride.
  • Preferred are linear and cyclic solvents composed of carbon and hydrogen, and solvents composed of chlorine, carbon and hydrogen, and more preferred are hexane, peptane, cyclohexane, methylcyclohexane and dichloroethane. These solvents can be used alone or in combination of two or more at any ratio.
  • This reaction can be carried out without a solvent, but when a hydrocarbon solvent is used, it is usually preferably 20 times by weight or less with respect to the compound represented by the general formula (2).
  • the acid used is not particularly limited as long as the reaction proceeds, but sulfonic acids are preferred.
  • sulfonic acids include trifluoromethanesulfonic acid and sulfuric acid, and sulfuric acid is preferable.
  • sulfuric acid contains about 3-5% water, but any sulfuric acid can be used. As described in the examples, commercially available sulfuric acid can be used in the reaction after the contained water is converted to sulfuric acid with fuming sulfuric acid.
  • the amount of the acid used is not particularly limited as long as the reaction proceeds, but is usually 3 equivalents or more and 30 equivalents or less, preferably 5 equivalents, relative to the compound represented by the general formula (2). Equivalent to 15 equivalents.
  • the reaction temperature is not particularly limited as long as the reaction proceeds, but it is usually 0 ° C. or higher and 80 ° C. or lower than the boiling point of the solvent, preferably 10 ° C. or higher and 50 ° C. or lower or lower than the boiling point of the solvent.
  • a mixture of a compound represented by the general formula (2) and a compound represented by the general formula (3) in a hydrocarbon solvent is used.
  • a method of adding to the acid, a method of adding a compound represented by the general formula (2) and a compound represented by the general formula (3) to a hydrocarbon solvent, and adding the acid to the acid, represented by the general formula (2) A method of adding a compound obtained by mixing a compound represented by formula (3) to an acid charged with a hydrocarbon-based solvent is not limited thereto, and is appropriately set. be able to.
  • the post-reaction treatment is described below.
  • water or an aqueous alkaline solution can be added.
  • a method of neutralizing with an aqueous alkaline solution after adding water is preferable for safety.
  • the alkaline aqueous solution to be used it is possible to use a solution in which ammonia, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate and the like are dissolved in water.
  • salt is precipitated after the neutralization operation, water can be added to dissolve the salt, or the salt can be removed by filtration operation.
  • solvents used here include benzene solvents such as toluene, xylene, benzene, chlorobenzene and dichlorobenzene, ester solvents such as ethyl acetate, isopropyl acetate and butyl acetate, ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether and methyl-t-butyl ether.
  • Solvents containing chlorine, chlorohydrocarbon solvents such as dichloromethane, dichloroethane, and chloroform, and hydrocarbon solvents such as hexane, heptane, cyclohexane, and methylcyclohexane are exemplified, and it is possible to add a solvent that is not compatible with water. It is.
  • the number of times of liquid separation is not particularly limited, and can be carried out according to the target purity.
  • the reaction mixture containing the compound (1) obtained above can remove moisture with a desiccant such as sodium sulfate or magnesium sulfate, but this step is not essential.
  • the solvent can be distilled off.
  • the reaction mixture containing the compound (1) obtained by distilling off the solvent can be further purified according to the target purity.
  • the compound represented by the compound (1) is a solid, it may be washed, reprecipitated or recrystallized with an appropriate solvent, and when it is a liquid, distillation can be performed.
  • both solid and liquid can be purified by column chromatography.
  • 3,4-dihydroisoquinoline derivatives can be efficiently produced by a simple operation.
  • compound (I) 2-methyl-1-phenylpropan-2-ol is referred to as compound (I), 1,3,3-trimethyl-3,4-dihydroisoquinoline is referred to as compound (II), and high performance liquid chromatography is referred to as HPLC.
  • the yield could be remarkably improved by using cyclohexane as the solvent.
  • the obtained compound was distilled at 5 torr 82 ° C. for analysis.
  • the analysis value was consistent with International Publication No. 2003/64389.
  • Example 2 Synthesis of Compound (II) Using Cyclohexane as a Solvent 30 ml of cyclohexane was added to 103.09 g of 95% sulfuric acid and cooled to 15 ° C. To this, 30 ml of cyclohexane containing 20.00 g of compound (I) and 9.29 g of acetonitrile was added dropwise at 20 ° C. or lower. After completion of dropping, the mixture was stirred at 20 ° C. for 20 hours. When the obtained reaction mixture was observed by HPLC, compound (II) was produced at a reaction yield of 87.5%.
  • Example 4 Synthesis of Compound (II) Using Methylcyclohexane as a Solvent The reaction was carried out in the same manner as in Example 3 except that cyclohexane was changed to methylcyclohexane. When the obtained reaction mixture was observed by HPLC, compound (II) was produced in a reaction yield of 78.7%.
  • Example 5 Synthesis of compound (II) using heptane as a solvent The reaction was carried out in the same manner as in Example 3 except that cyclohexane was changed to heptane. When the obtained reaction mixture was observed by HPLC, compound (II) was produced at a reaction yield of 84.0%.
  • Example 7 Synthesis of Compound (II) Using Dichloroethane as Solvent After 30 ml of dichloroethane charged with 101.0 g of 97% sulfuric acid was cooled to 15 ° C., 20.00 g of Compound (I) and 9.29 g of acetonitrile were contained. 30 ml of dichloroethane was added dropwise at 20 ° C. or lower. After completion of dropping, the mixture was stirred at 20 ° C. for 20 hours. When the obtained reaction mixture was observed by HPLC, compound (II) was produced at a reaction yield of 79.0%.
  • the present invention it has become possible to provide a 3,4-dihydroisoquinoline derivative in a high yield by a simple operation. Furthermore, since the present invention can avoid solvents that are not environmentally compatible and can be advantageously produced industrially, it has a high industrial utility value.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

　３，４－ジヒドロイソキノリン誘導体を、工業的に有利に製造する方法を提供することである。　一般式（１）で表される３，４－ジヒドロイソキノリン誘導体の製造方法であって、　一般式（２）で表される化合物と、　一般式（３）で表される化合物を、炭化水素系溶媒中もしくは無溶媒にて、酸の存在下で反応する方法。

Description

３，４－ジヒドロイソキノリン誘導体の製造方法
　本発明は、３，４－ジヒドロイソキノリン誘導体の製造方法に関する。
　３，４－ジヒドロイソキノリン誘導体は、様々な分野の重要な製造中間体となりうることが知られている。例えば、該誘導体の一つである１，３，３－トリメチル－３，４－ジヒドロイソキノリンは、特許文献１、特許文献２には医療用薬剤の製造中間体として、また、特許文献３には洗濯用洗剤組成物の製造中間体として記載されている。そのため、３，４－ジヒドロイソキノリン誘導体を効率的に製造できる方法は非常に重要である。
　従来の技術を調査すると、（１）フェネチルクロリド誘導体とアセトニトリルを四塩化スズの存在下で反応する方法（非特許文献１）、（２）硫酸および酢酸を装入したアセトニトリルにフェネチルアルコール誘導体を加えて、３日間に亘り反応させた後に、さらに環化する方法（特許文献３）、（３）ベンゼン溶媒中、硫酸の存在下でシアノ酢酸エチルとフェネチルアルコール誘導体を反応させる方法（特許文献１）、（４）ベンゼン溶媒中、硫酸の存在下でアセトニトリルとフェネチルアルコール誘導体を反応させる方法（特許文献２）等が開示されている。
　しかしながら、これらの方法は以下に示す問題点が挙げられる。（１）の方法は、廃棄上問題となる遷移金属を使用する。（２）の方法は、反応時間が著しく長い上に、２工程を必要とする。（３）の方法は、収率が未記載であるので詳細は不明だが、シアノ酢酸エチルのエトシキカルボニル基を除去する必要があるために原子効率が良くない。（４）の方法は、遷移金属も使用することなく１工程で目的物が得られる上に、出発原料の原子効率も優れた方法であるが収率が低い。
　以上から判るように、３，４－ジヒドロイソキノリン誘導体は有用な製造中間体であるにも拘わらず、従来技術では工業的規模で満足に提供できる方法は皆無である。
欧州特許第１４３３７８９号明細書 国際公開第２００３／６４３８９号公報 国際公開第２００１／１６２７５号公報
メンデレーエフ　コミュニケーションズ（Ｍｅｎｄｅｌｅｅｖ　Ｃｏｍｍｕｎ．）、第８巻、４号、１５３－１５４頁（１９９８）．
　本発明の課題は、３，４－ジヒドロイソキノリン誘導体に関して、工業的に有利な製造方法を提供することである。
　前記課題を克服すべく鋭意検討を行った結果、フェネチルアルコール誘導体とアルキルニトリル誘導体とを、溶媒を使用することなく酸の存在下で反応させることによって、目的とする３，４－ジヒドロイソキノリン誘導体を収率よく製造できることが判った。さらに検討を進めると、炭化水素系溶媒中で反応を行うことで、従来のベンゼン溶媒を使用する反応よりも、収率よく目的物を得ることを見出した。溶媒存在下での反応は、反応の際に生じる発熱を制御しやいため、大量スケールでの生産に適している。
　以上、本発明の方法は、収率において優れるだけではなく、ベンゼンのような環境適合性のない溶媒の使用を回避できる上に操作性も簡便であるので、前記課題を解決する有効な手段である。こうして、本発明を完成するに至った。
　即ち、本発明は、
［１］
　一般式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 （式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、置換されてもよい炭素数１～６のアルキル基を表し、Ｘは、ハロゲン原子、置換されてよい炭素数１～６のアルキル基、置換されてよい炭素数１～６のアルコキシ基を表し、ｎは０～４の整数を表し、Ｒ３は炭素数１～３のアルキル基を表す。）で表される化合物の製造方法であって、
　一般式（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘおよびｎは前記と同義である。）で表される化合物と、一般式（３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 （式中、Ｒ３は前記と同義である。）で表される化合物を、炭化水素系溶媒中もしくは無溶媒にて、酸の存在下で反応する方法であり、
［２］
　ｎ＝０である、［１］に記載の製造方法である。
　本発明によって、環境適合性のない溶媒の使用を回避し、簡便な操作で目的とする３，４－ジヒドロイソキノリン誘導体を高収率で製造できる。そのため、本発明は工業的な製造方法として適している。
　以下、本発明を実施するための形態について詳細に説明する。
　一般式（１）中のＲ１およびＲ２における置換されてもよい炭素数１～６のアルキル基での置換基とは、ハロゲン原子および炭素数１～６のアルコキシ基を表す。ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素、よう素である。炭素数１～６のアルコキシ基は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブチロキシ基、イソブチロキシ基、ｓ－ブチロキシ基、ｔ－ブチロキシ基、ペントキシ基、イソペントキシ基、２－メチルブチロキシ基、ネオペントキシ基、１－エチルプロポキシ基、ヘキシルオキシ基、４－メチルペントキシ基、３－メチルペントキシ基、２－メチルペントキシ基、１－メチルペントキシ基、３，３－ジメチルブチロキシ基、２，２－ジメチルブチロキシ基、１，１－ジメチルブチロキシ基、１，２－ジメチルブチロキシ基、１，３－ジメチルブチロキシ基、２，３－ジメチルブチロキシ基、２－エチルブチロキシ基のような直鎖又は分岐のアルコキシ基を表す。好適には炭素数１～４のアルコキシ基であり、さらに好ましくは、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基である。置換基の数は特に限定されることはなく、各置換基は、同一もしくは異なっていても良い。
　一般式（１）中のＲ１およびＲ２における置換されてもよい炭素数１～６のアルキル基でのアルキル基とは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ－ブチル基、ｔ－ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、２－メチルブチル基、ネオペンチル基、１－エチルプロピル基、ヘキシル基、４－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、２－メチルペンチル基、１－メチルペンチル基、３，３－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、１，１－ジメチルブチル基、１，２－ジメチルブチル基、１，３－ジメチルブチル基、２，３－ジメチルブチル基、２－エチルブチル基のような直鎖又は分岐のアルキル基を表す。好ましくは、炭素数１～３のアルキル基であり、さらに好ましくは、メチル基またはエチル基である。
　一般式（１）中のＸにおけるハロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭素、よう素である。
　一般式（１）中のＸにおける置換されてもよい炭素数１～６のアルキル基とは、一般式（１）中のＲ１およびＲ２における置換されてもよい炭素数１～６のアルキル基と同義である。
　一般式（１）中のＸにおける置換されてよい炭素数１～６のアルコキシ基での置換基とは、ハロゲン原子であり、フッ素、塩素、臭素、よう素である。置換基の数は特に限定されることはなく、各置換基は、同一もしくは異なっていても良い。
　一般式（１）中のＸにおける置換されてよい炭素数１～６のアルコキシ基でのアルコシ基とは、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブチロキシ基、イソブチロキシ基、ｓ－ブチロキシ基、ｔ－ブチロキシ基、ペントキシ基、イソペントキシ基、２－メチルブチロキシ基、ネオペントキシ基、１－エチルプロポキシ基、ヘキシルオキシ基、４－メチルペントキシ基、３－メチルペントキシ基、２－メチルペントキシ基、１－メチルペントキシ基、３，３－ジメチルブチロキシ基、２，２－ジメチルブチロキシ基、１，１－ジメチルブチロキシ基、１，２－ジメチルブチロキシ基、１，３－ジメチルブチロキシ基、２，３－ジメチルブチロキシ基、２－エチルブチロキシ基のような直鎖又は分岐のアルコキシ基を表す。好適には炭素数１～４のアルコキシ基であり、さらに好ましくは、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基である。
　一般式（１）中のＲ３における炭素数１～３のアルキル基とは、メチル基、エチル基、プロピル基、およびイソプロピル基である。
　一般式（１）中のｎは０～４の整数である。
　一般式（１）中のｎが２以上のときは、Ｘは同一もしくは異なっていてもよい。
　一般式（２）中のＲ１、Ｒ２、Ｘおよびｎは、一般式（１）と同義である。
　一般式（２）で表される化合物に関して、例えば、１，１－ジメチル－２－フェニルエタノールは、市販品として入手できる。
　一般式（３）中のＲ３は、一般式（１）と同義である。
　一般式（３）で表される化合物に関して、例えば、アセトニトリルは、市販品として入手できる。
　一般式（１）で表される化合物は、一般式（２）で表される化合物と一般式（３）で表される化合物を、炭化水素系溶媒中もしくは無溶媒にて、酸の存在下で反応させて得ることができる。
　反応に使用する炭化水素系溶媒とは、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、２－メチルブタン、イソヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン等の炭素と水素から構成される直鎖状、分岐状および環状の溶媒や、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等の塩素、炭素および水素から構成される溶媒を表す。好ましくは、炭素と水素から構成される直鎖状および環状の溶媒と、塩素、炭素および水素から構成される溶媒であり、さらに好ましくは、ヘキサン、ペプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ジクロロエタンである。また、これらの溶媒は、単独もしくは２種類以上を任意の割合で混合することができる。
　本反応は無溶媒でも実施可能であるが、炭化水素系溶媒を使用する際には、通常、一般式（２）で表される化合物に対して、２０重量倍以下が好ましい。
　使用する酸は、反応が進行する限りにおいて特に限定されることはないが、スルホン酸類が好ましい。スルホン酸類としては、トリフルオロメタンスルホン酸、硫酸が例示され、好ましくは、硫酸である。
　市販されている硫酸は３～５％程度の水を含有しているが、いずれの硫酸も使用することができる。実施例に記載のごとく、市販の硫酸は、含有する水分を発煙硫酸にて硫酸に変換してから、反応に使用することも可能である。
　酸の使用量は、反応が進行する限りにおいて特に限定されることはないが、通常、一般式（２）で表される化合物に対して、３当量以上３０当量以下であり、好ましくは、５当量以上１５当量以下である。
　反応温度は、反応が進行する限りにおいて特に限定されることはないが、通常は０℃以上８０℃もしくは溶媒の沸点以下であり、好ましくは１０℃以上５０℃以下もしくは溶媒の沸点以下である。
　炭化水素系溶媒使用時の実施形態としては、一般式（２）で表される化合物と一般式（３）で表される化合物を炭化水素系溶媒に混合したものを、炭化水素系溶媒を装入した酸に加える方法、一般式（２）で表される化合物と一般式（３）で表される化合物を炭化水素系溶媒に混合したものを酸に加える方法、一般式（２）で表される化合物と一般式（３）で表される化合物を混合したものを、炭化水素系溶媒を装入した酸に加える方法などが挙げられるが、これらに限定されるものではなく、適宜設定することができる。
　以下に反応後処理について述べる。
　反応終了後は、水もしくはアルカリ水溶液を加えることができる。大量の酸を使用した際には、水を加えた後にアルカリ水溶液にて中和作業をする方法が安全上好ましい。使用するアルカリ水溶液に関しては、アンモニア、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等を水に溶解したものを使用することが可能である。中和操作後に塩が析出した場合には、水を追加して塩を溶解したり、濾過操作にて塩を除くことが可能である。
　中和作業後は、分液をすることができる。反応に炭化水素系溶媒を使用した場合は、そのまま分液してもよく、また適当な溶媒を別途追加することも可能である。反応に炭化水素系溶媒を使用しなかった場合は、適当な溶媒を装入して分液操作が行える。その際の溶媒として、トルエン、キシレン、ベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のベンゼン系溶媒、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチル－ｔ－ブチルエーテル等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等の含塩素炭化水素系溶媒、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン等炭化水素系溶媒等が例示され、水と相溶することのない溶媒を追加することが可能である。分液の回数は特に制限されることがなく、目的とする純度に応じて実施することができる。
　前記で得られた化合物（１）を含む反応混合物は、硫酸ナトリウムや硫酸マグネシウム等の乾燥剤で水分を除去することができるが、この工程は必須ではない。
　前記で得られた化合物（１）を含む反応混合物は、溶媒を留去することが可能である。
溶媒留去して得られた化合物（１）を含む反応混合物は、目的とする純度に応じて、さらに精製することが可能である。化合物（１）で表される化合物が固体の場合には、適当な溶媒による洗浄、再沈殿あるいは再結晶を行えばよく、液体の場合は、蒸留を行うことができる。また、固体や液体のいずれも、カラムクロマトグラフィーによる精製も可能である。
　以上のように本発明によって、３，４－ジヒドロイソキノリン誘導体を簡便な操作で効率よく製造することが可能になった。
　以下に実施例により、本発明を更に詳細に示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。
　２－メチル－１－フェニルプロパン－２－オールを化合物（Ｉ）、１，３，３－トリメチル－３，４－ジヒドロイソキノリンを化合物（ＩＩ）、高速液体クロマトグラフィーをＨＰＬＣと称する。
［比較例１］国際公開第２００３／６４３８９号公報の記載例の追試
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
　化合物（Ｉ）７．０ｇとアセトニトリル１．６２ｍｌを含むベンゼン溶液７．０ｍｌを９７％硫酸１０ｍｌに０℃で滴下した。滴下終了後、室温にて終夜撹拌を行った。得られた反応混合物をＨＰＬＣにて分析すると化合物（ＩＩ）が２．７２ｇ生成していた。国際公開第２００３／６４３８９号公報の記載によると、化合物（ＩＩ）は２．５３ｇで単離されており、該特許文献を再現できた。収率は化合物（Ｉ）基準で３３．４％、アセトニトリル基準で５０．６％であった。
［実施例１］シクロヘキサンを溶媒とした化合物（ＩＩ）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
　９７％硫酸２５２．４１ｇにシクロヘキサン７５ｍｌを加えて１５℃に冷却した。これに、化合物（Ｉ）５０．００ｇとアセトニトリル２３．２３ｇを含むシクロヘキサン７５ｍｌを２０℃以下に維持して４５分間かけて滴下した。滴下終了後、２０℃で２０時間撹拌した。次いで、１０℃に冷却した水３７５ｍｌに前記反応混合物を５０℃以下で滴下した。この時点で反応混合物をＨＰＬＣにて観測すると化合物（ＩＩ）が反応収率８９．９％で生成していた。２５％アンモニア水溶液を２５℃で滴下した後に、シクロヘキサン３５０ｍｌを加えて分液をした。得られた有機層を減圧下で濃縮すると化合物（ＩＩ）５２．３０ｇが純度９３．７％で得られた。収率８５．０％。
　比較例から判るように、溶媒をシクロヘキサンにすることにより著しく収率が改善できた。
　また、得られた化合物は分析のため、５ｔｏｒｒ　８２℃で蒸留した。分析値は国際公開第２００３／６４３８９号公報と一致した。
化合物（ＩＩ）の物質データ
１Ｈ　　－ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　７．４８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　７．６　Ｈｚ），　７．３５－７．３３　（１Ｈ，　ｍ），　７．２９－７．２７　（１Ｈ，　ｍ），　７．１４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　７．６　Ｈｚ），　２．６９　（２Ｈ，　ｓ），　２．３７　（３Ｈ，　ｓ），　１．２０　（６Ｈ，　ｓ）．
［実施例２］シクロヘキサンを溶媒にした化合物（ＩＩ）の合成
　９５％硫酸１０３．０９ｇにシクロヘキサン３０ｍｌを加えて１５℃に冷却した。これに、化合物（Ｉ）２０．００ｇとアセトニトリル９．２９ｇを含むシクロヘキサン３０ｍｌを２０℃以下で滴下した。滴下終了後、２０℃で２０時間撹拌した。得られた反応混合物をＨＰＬＣにて観測すると化合物（ＩＩ）が反応収率８７．５％で生成していた。
［実施例３］シクロヘキサンを溶媒にした化合物（ＩＩ）の合成
　９７％硫酸６３．８８ｇに２５％発煙硫酸３４．０６ｇを加えた後にシクロヘキサン３０ｍｌを加えて１５℃に冷却した。化合物（Ｉ）２０．００ｇとアセトニトリル９．２９ｇを含むシクロヘキサン３０ｍｌを２０℃以下で滴下した。滴下終了後、２０℃で２０時間撹拌した。得られた反応混合物をＨＰＬＣにて観測すると化合物（ＩＩ）が反応収率８４．０％で生成していた。
［実施例４］メチルシクロヘキサンを溶媒にした化合物（ＩＩ）の合成
シクロヘキサンをメチルシクロヘキサンにする以外は実施例３と同様に反応を行った。得られた反応混合物をＨＰＬＣにて観測すると化合物（ＩＩ）が反応収率７８．７％で生成していた。
［実施例５］ヘプタンを溶媒にした化合物（ＩＩ）の合成
シクロヘキサンをヘプタンにする以外は実施例３と同様に反応を行った。得られた反応混合物をＨＰＬＣにて観測すると化合物（ＩＩ）が反応収率８４．０％で生成していた。
［実施例６］無溶媒での化合物（ＩＩ）の合成
　９７％硫酸６７．３１ｇを１０℃に冷却した後に、化合物（Ｉ）１０．００ｇとアセトニトリル４．１０ｇを混合したものを１５℃以下に維持して滴下した。６～１０℃で３時間撹拌した後に、室温まで昇温して１６時間撹拌した。反応終了後、反応混合物をＨＰＬＣにて観測すると化合物（ＩＩ）が反応収率８５．６％で生成していた。
［実施例７］ジクロロエタンを溶媒にした化合物（ＩＩ）の合成
　９７％硫酸１０１．０ｇを装入したジクロロエタン３０ｍｌを１５℃に冷却した後に、化合物（Ｉ）２０．００ｇとアセトニトリル９．２９ｇを含むジクロロエタン３０ｍｌを２０℃以下で滴下した。滴下終了後、２０℃で２０時間撹拌した。得られた反応混合物をＨＰＬＣにて観測すると化合物（ＩＩ）が反応収率７９．０％で生成していた。
［参考例１］
シクロヘキサンをトルエンにする以外は実施例３と同様に反応を行った。得られた反応混合物をＨＰＬＣにて観測すると化合物（ＩＩ）が反応収率１８．０％で生成していた。トルエンのようなベンゼン系溶媒は著しく反応収率が低下することが判った。
［参考例２］
シクロヘキサンをキシレンにする以外は実施例３と同様に反応を行った。得られた反応混合物をＨＰＬＣにて観測すると化合物（ＩＩ）が反応収率２０．２％で生成していた。キシレンのようなベンゼン系溶媒は著しく反応収率が低下することが判った。
　本発明によると、３，４－ジヒドロイソキノリン誘導体を簡便な操作で高収率で提供することが可能になった。さらに、本発明は、環境適合性のない溶媒を回避できる上に工業的にも有利に生産できるために、産業上の利用価値は高い。

Claims (2)

  1. 　一般式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、置換されてもよい炭素数１～６のアルキル基を表し、Ｘは、ハロゲン原子、置換されてよい炭素数１～６のアルキル基、置換されてよい炭素数１～６のアルコキシ基を表し、ｎは０～４の整数を表し、Ｒ３は炭素数１～３のアルキル基を表す。）で表される化合物の製造方法であって、
    　一般式（２）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘおよびｎは前記と同義である。）で表される化合物と、
    　一般式（３）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     （式中、Ｒ３は前記と同義である。）で表される化合物を、炭化水素系溶媒中もしくは無溶媒にて、酸の存在下で反応することを含む方法。
  2. 　ｎ＝０である、請求項１に記載の製造方法。
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