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WO2012144619A1 - 経口投与用慢性肝疾患治療剤 - Google Patents

経口投与用慢性肝疾患治療剤 Download PDF

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WO2012144619A1
WO2012144619A1 PCT/JP2012/060762 JP2012060762W WO2012144619A1 WO 2012144619 A1 WO2012144619 A1 WO 2012144619A1 JP 2012060762 W JP2012060762 W JP 2012060762W WO 2012144619 A1 WO2012144619 A1 WO 2012144619A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
iron
dfo
diet
therapeutic agent
oral administration
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2012/060762
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English (en)
French (fr)
Inventor
石崎　園子
しのぶ 西谷
友希 斎藤
真弓 堀江
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ajinomoto Co Inc
Original Assignee
Ajinomoto Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ajinomoto Co Inc filed Critical Ajinomoto Co Inc
Publication of WO2012144619A1 publication Critical patent/WO2012144619A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses

Definitions

  • the present invention relates to a therapeutic agent for chronic liver disease for oral administration for treating chronic liver disease caused by hepatitis C virus (HCV) or non-alcoholic steatohepatitis (NASH).
  • HCV hepatitis C virus
  • NASH non-alcoholic steatohepatitis
  • Deferoxamine is the substance name N- (5-aminopentyl) -N-hydroxy-N '-[5- (N-hydroxy-3- ⁇ [5- (N-hydroxyacetamido) pentyl] carbamoyl ⁇ propanamido) pentyl] butanediamide which is also abbreviated as DFO or DFOA.
  • This compound is conventionally used as a therapeutic agent for iron overload and iron poisoning as one of the chelating agents used to remove excess iron from the body.
  • the mesylate salt is a drug marketed under the trade name “Desferal” for hemochromatosis (iron overload) as an iron chelator in the form of an injection.
  • DFO has actually been used in the form of an injection, but attempts to use it in an oral dosage form have already been made. For example, around 1960, attempts have been made to remove iron in the diet by oral administration of DFO in healthy individuals or patients with anemia or hemochromatosis (for example, Non-patent Document 1 below).
  • Patent Document 1 relating to a DFO substance patent also describes that oral administration may be used as a medicine. And, the trial of oral administration of DFO is roughly divided into the following three.
  • DFO administration is attempted for hepatitis C patients (for example, Non-patent Document 4), or hepatitis model animals are used, and DFO is administered intraperitoneally as a chelator to study the role of iron in hepatotoxicity.
  • Ip is performed (for example, Non-Patent Document 5).
  • intravenous administration iv
  • intramuscular administration im
  • subcutaneous administration sc
  • the present invention provides a therapeutic agent for chronic liver disease for oral administration for treating chronic liver disease caused by hepatitis C virus (HCV), alcoholic hepatitis, or non-alcoholic steatohepatitis (NASH).
  • HCV hepatitis C virus
  • NASH non-alcoholic steatohepatitis
  • Another object of the present invention is to provide an inhibitor of enteral absorption of heme iron in a form for oral administration.
  • Deferoxamine has an action of chelating with free iron (inorganic iron) existing in the bloodstream to promote excretion from urine, and iron in an iron complex of porphyrin (so-called heme iron)
  • the present inventors have surprisingly been able to inhibit the absorption of iron in the diet, including heme iron, when deferoxamine is administered orally.
  • the present invention has been made based on this finding.
  • the present invention is caused by hepatitis C virus (HCV), alcoholic hepatitis, or nonalcoholic steatohepatitis (NASH), which contains deferoxamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • HCV hepatitis C virus
  • NASH nonalcoholic steatohepatitis
  • a prophylactic or therapeutic agent for oral administration of chronic liver disease is provided.
  • the present invention also provides a heme iron enteral absorption inhibitor characterized by containing deferoxamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient and in a form for oral administration.
  • the effect of DFO on plasma iron elevation 0 to 4 hours after feeding with iron citrate-containing diet is shown.
  • the effect of 2.5 equivalents of DFO on plasma iron elevation 0-22 hours after feeding with iron citrate containing feed is shown.
  • Fig. 2 shows the effect of DFO on plasma iron elevation 0 to 4 hours after feeding pig iron-containing iron.
  • the effect of 2.5 equivalents of DFO on plasma iron elevation from 0 to 22 hours after the feeding of pig liver-containing food is shown.
  • the amount of iron in the liver (iron source: iron citrate) 5 weeks after DFO mixed feeding to normal rats is shown.
  • the amount of iron in the liver (iron source: pig liver) after 3 weeks of DFO mixed feeding to normal rats is shown.
  • Fig. 6 shows the effect of oral administration of DFO on plasma iron transition after food loading in phlebotomized dogs.
  • the effect of heme iron-induced plasma iron elevation suppression by DFO is shown. It shows the effect of DFO for ALT increase by CCl 4 administration (0.25ml / Kg). It shows the effect of DFO for ALT increase by CCl 4 administration (0.5ml / Kg).
  • the disease targeted by the therapeutic agent for oral administration of the present invention is a disease group in which suppression of increase in plasma iron or suppression or decrease in accumulation of iron in the liver is desired for treatment, specifically, hepatitis C virus ( HCV), alcoholic hepatitis, or non-alcoholic steatohepatitis (NASH) is a chronic liver disease.
  • HCV hepatitis C virus
  • NASH non-alcoholic steatohepatitis
  • hepatitis C virus HCV
  • alcoholic hepatitis alcoholic hepatitis
  • NASH non-alcoholic steatohepatitis
  • HCV chronic liver disease caused by hepatitis C virus
  • the chronic liver disease caused by the hepatitis C virus is an infection with hepatitis C virus (virus, hepatitis C virus, HCV), which has shifted to chronic hepatitis.
  • HCV targets hepatocytes and some lymphocytes.
  • phlebotherapy may be performed as iron in the blood causes liver damage.
  • DFO chronic liver disease caused by hepatitis C virus (HCV) can be easily prevented or treated.
  • HCV hepatitis C virus
  • liver disease caused by alcoholic hepatitis it is known that iron is deposited in the liver due to promotion of iron absorption from the digestive tract accompanying alcohol intake and increased iron uptake into the liver.
  • liver fibrosis is exacerbated when alcohol and iron are administered simultaneously.
  • Treatment for alcoholic liver disorder is not to continue drinking alcohol, but if a method that removes excess accumulated iron is used in combination, it is expected that the improvement of the impaired liver will be accelerated.
  • chronic liver disease caused by non-alcoholic steatohepatitis (NASH) is hepatitis caused by the accumulation of fat in the liver and may progress to cirrhosis or hepatocellular carcinoma.
  • the treatment is said to be based on dietary improvement and exercise therapy, but drugs for liver disease are administered. It is a new discovery that the therapeutic agent for oral administration of the present invention is effective in the treatment of chronic liver disease caused by NASH by suppressing the increase in plasma iron or suppressing or decreasing the accumulation of iron in the liver.
  • the enteral absorption inhibitor of heme iron of the present invention is a chronic disease caused by various diseases for which suppression of enteral absorption of heme iron is desired, that is, hepatitis C virus, alcoholic hepatitis, or nonalcoholic steatohepatitis. It is useful as an agent for preventing or treating liver diseases.
  • deferoxamine and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof is used as an active ingredient of a therapeutic agent for chronic liver disease for oral administration and an enteral absorption inhibitor of heme iron.
  • Pharmaceutically acceptable salts of deferoxamine include salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, hydrobromic acid, acetic acid, citric acid, trifluoroacetic acid, maleic acid, succinic acid, oxalic acid, mesyl Examples thereof include salts with acids (methanesulfonic acid) and organic acids such as tosylic acid. Among them, deferoxamine mesylate is preferably used.
  • a single administration of the therapeutic agent for chronic liver disease for oral administration and the enteral absorption inhibitor of heme iron is performed in an amount of 20 to 500 mg / person of active ingredient, more preferably active ingredient.
  • the amount is 50 mg to 200 mg / person.
  • the preventive or therapeutic agent for chronic liver disease for oral administration of the present invention and the enteral absorption inhibitor of heme iron contain the above-mentioned deferoxamine and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Various components used in medicines for example, pharmaceutically and physiologically acceptable solid or liquid carriers, additives and the like may be contained.
  • the carrier include glucose, lactose, sucrose, starch, mannitol, dextrin, fatty acid glyceride, polyethylene glycol, hydroxyethyl starch, ethylene glycol, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, gelatin, albumin, amino acid, water, and physiological saline. Water etc. are mentioned.
  • additives such as a stabilizer, a wetting agent, an emulsifier, a binder, and an isotonic agent can be appropriately added.
  • the additive is not particularly limited as long as it is usually used for the purpose depending on the purpose. Specifically, for example, flavoring, sugar, sweetener, dietary fiber, vitamins, sodium glutamate Amino acids such as (MSG), nucleic acids such as inosine monophosphate (IMP), inorganic salts such as sodium chloride, and water.
  • the therapeutic agent for chronic liver disease for oral administration and the enteral absorption inhibitor of heme iron of the present invention can be used in a form that can be administered orally without limitation on physical properties such as dry powder, paste, and solution.
  • Such forms that can be administered orally include solid forms such as tablets, granules, powders and capsules, liquid forms such as solutions, suspensions and emulsions, and forms such as lyophilization agents. Can be mentioned. These preparations can be prepared by conventional means on the preparation.
  • the preventive or therapeutic agent for chronic liver disease for oral administration and the enteral absorption inhibitor of heme iron according to the present invention include other liver protectants (for example, urso, strong neominophagen, Sho-saiko-to, etc.) Administration of a drug that suppresses iron absorption (for example, proton pump inhibitor, tannin, phthalic acid, etc.), and can also be used in combination with hemoptysis therapy.
  • a drug that suppresses iron absorption for example, proton pump inhibitor, tannin, phthalic acid, etc.
  • the number of phlebotomy and the amount of phlebotomy can be reduced by the action of iron absorption suppression in the diet by DFO.
  • the enteral absorption inhibitor of heme iron of the present invention can be used in a form in which the above-mentioned deferoxamine and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof is blended with various foods and drinks such as foods, beverages and seasonings. You may use in the form which mix
  • the deferoxamine and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be stored in granules, tablets or gelatin capsules used in supplements.
  • Example 1 Evaluation of single plasma iron efficacy by oral administration of DFO in normal rats
  • A The extent to which DFO can suppress the absorption of iron from the diet of normal rats was evaluated from the transition of plasma iron after feeding by the following method.
  • Method The animals used were 7-10 week old Wistar rats (male), fasted for 22 hours, then weighed and grouped into groups of 5 animals. 4 g of ready-to-eat food was freely fed for 1 hour. The DFO amount was equivalent to the iron amount of each bait, mixed with each bait and administered as a diet.
  • an iron-free dietary Fe0 diet (AIN93G composition (Oriental Yeast Co., Ltd.) and iron citrate 0.029 mg / 100 g diet included) was prepared and used for the test.
  • an Fe14 diet was provided in which iron citrate was mixed with Fe0 diet to 14 mg / 100 g diet. After the end of feeding, blood was collected over time from the tail vein using a heparin tube, and after plasma separation, plasma iron was measured using Plasma Iron Test Wako (Wako Pure Chemical Industries).
  • the results are shown in FIG.
  • FIG. 4 shows the results of measuring blood plasma collected from the tail vein after 2, 4, 6, 8, 10, and 22 hours. From these results, not only when iron citrate is used as the iron source, but also when pig liver that is usually eaten by humans is used as the iron source, the plasma iron inhibitory action of DFO is recognized from 0.625 equivalents, In 2.5 equivalent, it turned out that the effect equivalent to an iron-free food is shown. In addition, when 2.5 equivalents are converted into a person, the iron content in one person's meal is about 3.3 mg (according to the 2010 National Nutrition Survey). About 100 mg.
  • Example 2 Efficacy evaluation of long-term intrahepatic iron accumulation by oral administration of DFO in normal rats (A) It was evaluated by the following method whether DFO could suppress the absorption of iron from the diet of normal rats and reduce the amount of iron accumulation in the liver.
  • Method The animals used were 7-week-old Wistar rats (male), were weighed and divided into groups, and each group consisted of 8 animals. Group 1 Fe0 diet, Group 2 Fe14 diet, Group 3 Fe14 diet + DFO 0.625 equivalent, Group 4 Fe14 diet + DFO 1.25 equivalent, Group 5 Fe14 diet + DFO 2.5 equivalent were prepared and allowed to eat freely for 5 weeks. Five weeks later, after exsanguination from the inferior vena cava under anesthesia, the liver was removed, crushed and freeze-dried.
  • each group consisted of 6 animals, and the pork liver diet was prepared by replacing all the casein protein component with pork liver during the preparation of the Fe0 diet (the iron content is 11 mg / 100 g diet).
  • the group composition was 1 group Fe0 diet, 2 group liver diet, 3 group liver diet + DFO 2.5 equivalent, 4 group liver diet + DFO 5 equivalent, 5 group liver diet + DFO 7.5 equivalent, and allowed to eat freely for 3 weeks. Three weeks later, after exsanguination from the inferior vena cava under anesthesia, the liver was removed, crushed and freeze-dried. After the ashing treatment, the amount of Fe was measured by AES-ICP (Hitachi), and the result is shown in FIG.
  • Example 3 Evaluation of pharmacological effects on long-term intrahepatic iron accumulation by oral administration of DFO in rats with intrahepatic iron accumulation It has been reported that chronic hepatitis C patients have mild iron accumulation in the liver. Therefore, DFO was administered over a long period of time using rats in which iron was slightly accumulated in the liver, and the effect of suppressing the accumulation of iron in the liver was examined by the following method.
  • Method The experiment was conducted using a 7-week-old Wistar rat (male). In group 1, rats fed with animal feed CRF-1 (Oriental Yeast Co., Ltd.) for 2 weeks were fed a diet (Fe14) containing 14 mg / 100 g diet of iron citrate for 4 weeks.
  • CRF-1 Oriental Yeast Co., Ltd.
  • Groups 2-5 were fed a diet containing 2.5% Carbonyl iron for 2 weeks, causing mild accumulation of iron in the liver.
  • Groups 2-5 were fed a diet containing 2.5% Carbonyl iron for 2 weeks, then grouped by body weight and plasma iron, group 2 was Fe14 diet, group 3 was iron-free (Fe0) and group 4 was 5 groups of Fe14 meal + 5 equivalents of DFO were fed freely with Fe14 meal for 4 weeks.
  • group 5 once a week, 5 ml / kg of blood was collected from the tail vein without anesthesia, and blood was collected.
  • Six weeks after the start of the test after exsanguination from the inferior vena cava under anesthesia, the liver was removed, crushed and freeze-dried.
  • Example 4 Inhibition of postprandial plasma iron by oral administration of DFO in phlebotomized dogs
  • iron citrate and pork liver have been used as the iron source.
  • no increase in plasma iron was observed after feeding 200 g of iron-rich food (iron content: 17.3 mg). Therefore, 5 ml / kg of phlebotomy was performed 7 times once every 2 weeks to enhance iron absorption. The test was performed in the state.
  • a beagle dog with a body weight of 16-18Kg was allowed to freely ingest 200g of the diet of the composition shown in Table 1, 1, 2, 4, 6 and 8 hours after the meal, blood was collected from the brachial vein, and after plasma separation, Plasma Iron Test Wako (Wako Pure Chemical) was used to measure plasma iron.
  • Plasma Iron Test Wako (Wako Pure Chemical) was used to measure plasma iron.
  • DFO DFO was dissolved in distilled water 1 hour after feeding and was orally administered by gavage using an intragastric sonde, or was administered orally with a small amount of water in a gelatin capsule.
  • FIG. 8 shows the transition of plasma iron after 200 g of food having the composition shown in Table 1 was given to the phlebotomized dog. The iron absorption was increased by phlebotomy, and a marked increase in plasma iron was observed after meal loading. It can be seen that when 1 equivalent of DFO is administered orally, the increase in plasma iron can be significantly suppressed in both powder administration and solution administration.
  • Example 5 Inhibitory effect of oral administration of DFO on plasma iron elevation due to heme iron load in normal rats
  • foods such as iron citrate, which is inorganic iron as an iron source, and pork liver containing inorganic iron and heme iron
  • DFO is known to chelate inorganic iron, it has been reported that heme iron cannot be chelated.
  • DFO shows a very strong medicinal effect not only when inorganic iron is used as the iron source but also when food is used as the iron source. The effect of DFO on the suppression of plasma iron was verified by the following method.
  • the animals used were 7-10 week old Wistar rats (male), fasted for 22 hours, then weighed and grouped into groups of 5 animals.
  • 1 group is Fe0 diet
  • 2 groups and 3 groups are Fe25 diet mixed with Fe0 diet to iron citrate 25mg / 100g diet
  • 4 groups and 5 groups are hemoglobin added to Fe0 diet as iron 25mg / 100g diet Hem was 25 meals, and each meal was 4 g which could be completely eaten and allowed to eat freely for 1 hour.
  • 5 equivalents of DFO was dissolved in water and 2 ml / 1 animal was forcibly administered orally.
  • Plasma iron elevation by hemoglobin was almost the same as plasma iron elevation by iron citrate.
  • Example 6 Inhibition of hepatitis by oral administration of DFO in carbon tetrachloride-induced hepatitis model Carbon tetrachloride (CCl 4 ) is a very frequently used inflammatory substance as a hepatitis-inducing substance, but CCl 4 is administered intraperitoneally.
  • a hepatitis model was prepared and the efficacy of DFO was confirmed by the following method. Method : 7-week-old Wistar rat (male) was fed with 2.5% Carbonyl iron for 2 weeks, divided into 6 groups per group, 1 group CRF-1 (Fe amount of about 14 mg / 100 g diet), 2 groups CRF-1 Were freely fed with 2.5 equivalents of DFO for 6 weeks.
  • CCl 4 was diluted with olive oil to 0.25 ml / kg or 0.5 ml / kg and administered intraperitoneally once a week at 5 ml / kg.
  • Blood was collected from the tail vein 24 hours before and 48 hours before CCl 4 administration, and ALT, which is an index of hepatitis, was measured.
  • Result The results are shown in FIG. 10 and FIG. 11. From the results in FIG. 10, it can be seen that hepatitis induced with 0.25 ml / kg of CCl 4 can be suppressed by administration of a diet equivalent to 2.5 equivalents of DFO. Moreover, from the result of FIG. 11, it can be seen that early hepatitis induced by 0.5 ml / kg of CCl 4 can be suppressed by administration of a diet equivalent to 2.5 equivalents of DFO.

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Abstract

　デフェロキサミン又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有するＣ型肝炎ウイルス（HCV）、アルコール性肝炎、若しくは非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）に起因する慢性肝疾患の経口投与用予防若しくは治療剤。これは、経口投与用慢性肝疾患治療剤として有効である。

Description

経口投与用慢性肝疾患治療剤
　本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス（HCV）若しくは非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）に起因する慢性肝疾患を治療するための経口投与用慢性肝疾患治療剤に関する。
　デフェロキサミンは、N-(5-aminopentyl)-N-hydroxy-N'-[5-(N-hydroxy-3-{[5-(N-hydroxyacetamido)pentyl]carbamoyl}propanamido)pentyl]butanediamideの物質名を有する化合物であって、ＤＦＯやＤＦＯＡとも略称されている。この化合物は、体内から過剰な鉄を除去するために使用されるキレート剤の一つとして、鉄過剰症や鉄中毒の治療薬として従来から使用されている。具体的には、そのメシル酸塩が、「デスフェラール」の商品名で、注射剤形態の鉄キレート剤としてヘモクロマトーシス（鉄過剰症）を適応に上市された薬剤である。
　このようにＤＦＯは、注射剤形態で実際に用いられてきているが、経口投与形態で使用するとの試みが既に行われている。例えば、1960年頃に、健常人もしくは貧血、ヘモクロマトーシスの患者を対象とし、ＤＦＯの経口投与による食事中の除鉄が試みられている（例えば、下記非特許文献１）。ＤＦＯの物質特許に関する特許文献１にも、医薬として経口投与でも良いとの記載がある。そして、ＤＦＯの経口投与の試みは、概ね以下の３つに分けられる。
(i)ＤＦＯで食事中のＦｅを除去しようとする試み(例えば、非特許文献１)
(ii)ＤＦＯを腸から吸収させ、体内Ｆｅ量を低下させようとする試み(例えば、非特許文献２)
(iii)ＤＦＯの無機鉄のキレーターとしての作用に基づく、食品の吸収率算出方法等の実験のポジティブコントロールとしての使用(例えば、非特許文献３)
　上記(i)については、ヘム鉄のキレートができないので実用化は困難であると結論付けられている。又、(ii)については、ＤＦＯは腸からはわずかしか吸収されないため、ネガティブな結論が多く見られる。(iii)では、鉄キレーターとして無機鉄の吸収抑制が認められているものの、用量が２０～６０当量と多くなっている。
　このように従来の研究では、ＤＦＯの経口投与では除鉄効果が不十分であるとの結論に至っており、結果としてＤＦＯを経口の除鉄剤として開発する試みは失敗に終わり、注射剤としてしか現在に至るまで実用化されていない。
　一方、近年、C型肝炎患者において、肝内鉄を抑制することが病態の改善に好ましいと認識されており、瀉血や鉄制限食といった除鉄療法がC型慢性肝炎の治療として使用されている。そして、ＤＦＯ投与(ｉｖ)をC型肝炎患者に試みたり（例えば、非特許文献４）、肝炎モデル動物を用い、肝毒性での鉄の役割を検討するためにキレーターとしてＤＦＯを腹腔内投与する（ｉｐ）ことが行われている（例えば、非特許文献５）。しかしながら、ＤＦＯの投与については静脈内投与(ｉｖ)、筋肉内投与（ｉｍ）若しくは皮下投与（ｓｃ）が常識であるため、ＤＦＯの経口投与による肝炎の治療は未だ試みられていない。
米国特許第３２４７１９７号公報
Ｌａｎｃｅｔ　１：１３５：１９６５ Ｌａｎｃｅｔ　３１６：６８９：１９８０ Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｎｕｔｒ．４１：１３：１９８５ 日消誌１０４：１０４４：２００７ Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ，５５（１９８５）３２７－３３４
　本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス（HCV）、アルコール性肝炎、若しくは非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）に起因する慢性肝疾患を治療するための経口投与用慢性肝疾患治療剤を提供することを目的とする。
　本発明は、又、経口投与用の形態にあるヘム鉄の経腸吸収阻害剤を提供することを目的とする。
　デフェロキサミンは、血流中に存在している遊離鉄（無機の鉄）とキレート結合して尿からの排せつを促進する作用を有するものであって、ポルフィリンの鉄錯体中の鉄（いわゆるヘム鉄）の除去には効果がないと考えられていたが、本発明者らは、デフェロキサミンを経口投与すると、驚くべきことに、ヘム鉄も含め、食事中の鉄の吸収を阻害することができ、肝内鉄を抑制することが病態の改善に好ましいとされているC型肝炎患者や、アルコール性肝炎患者、非アルコール性脂肪性肝炎患者に、すぐれた経口投与用慢性肝疾患治療剤を提供できることを見いだした。本発明はこの知見に基づいてなされたものである。
　すなわち、本発明は、デフェロキサミン又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有することを特徴とするＣ型肝炎ウイルス（HCV）、アルコール性肝炎、若しくは非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）に起因する慢性肝疾患の経口投与用予防若しくは治療剤を提供する。
　本発明は、又、デフェロキサミン又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有し、経口投与用の形態にあることを特徴とするヘム鉄の経腸吸収阻害剤を提供する。
クエン酸鉄含有餌供与時0～4時間後の血漿鉄上昇に対するＤＦＯの効果を示す。 クエン酸鉄含有餌供与時後の0～22時間後の血漿鉄上昇に対するＤＦＯ2.5当量の効果を示す。 豚レバー鉄含有餌供与時0～4時間後の血漿鉄上昇に対するＤＦＯの効果を示す。 豚レバー含有餌供与時後の0～22時間後の血漿鉄上昇に対するＤＦＯ2.5当量の効果を示す。 正常ラットへのＤＦＯ混餌5週間後の肝内鉄量（鉄源：クエン酸鉄）を示す。 正常ラットへのＤＦＯ混餌３週間後の肝内鉄量（鉄源：豚レバー）を示す。 鉄蓄積ラットへのＤＦＯ混餌４週間後の肝内鉄量を示す。 瀉血イヌにおける食品負荷後の血漿鉄推移に対するＤＦＯ経口投与の効果を示す。 ＤＦＯによるヘム鉄誘発血漿鉄上昇抑制効果を示す。 CCl4投与（0.25ml/Kg）によるALT上昇に対するＤＦＯの効果を示す。 CCl4投与（0.5ml/Kg）によるALT上昇に対するＤＦＯの効果を示す。
　本発明の経口投与用治療剤が対象とする疾患は、血漿鉄の上昇抑制又は肝内鉄の蓄積抑制若しくは低下が治療に望まれる疾患群であって、具体的には、Ｃ型肝炎ウイルス（HCV）、アルコール性肝炎、若しくは非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）に起因する慢性肝疾患である。このうち、原発性ヘモクロマトーシス又は続発性ヘモクロマトーシスを発症していないHCV若しくはNASHに起因する慢性肝疾患を対象とするのが好ましい。又、輸血を要するような基礎疾患を有さない患者、例えば、鉄過剰症を発症していない患者を対象とするのが好ましい。又、Ｃ型肝炎ウイルス（HCV）、アルコール性肝炎、若しくは非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）のうち、Ｃ型肝炎ウイルス（HCV）に起因する慢性肝疾患を対象とするのが特に好ましい。
　本発明によれば、ＤＦＯの経口投与により、血漿鉄の上昇抑制又は肝内鉄の蓄積抑制若しくは低下が可能であり、これによって、肝障害の進展が抑制され、優れた薬効を提供することができる。
　ここで、Ｃ型肝炎ウイルス（HCV）に起因する慢性肝疾患は、C型肝炎ウイルス（ウイルス、hepatitis C virus、HCV）感染して、慢性肝炎に移行したものである。HCVは肝細胞と一部のリンパ球を標的細胞としている。その治療法としては、主に２つの方法、抗ウイルス療法と肝庇護療法があり、これ以外に、血中の鉄分が肝障害を与えるとして瀉血療法を行うこともあるが、本発明によれば、ＤＦＯの経口投与により、簡易にＣ型肝炎ウイルス（HCV）に起因する慢性肝疾患を予防又は治療することができる。
　アルコール性肝炎に起因する慢性肝疾患においては、アルコール摂取に伴う消化管からの鉄吸収の促進と，肝臓への鉄の取り込み増加により、肝臓に鉄が沈着することが知られている。動物実験でもアルコールと鉄を同時に投与すると肝線維化の増悪がみられる。アルコール肝障害での治療は飲酒を継続しないことが第一であるが、過剰に蓄積した鉄を除去する方法を併用すれば、より障害肝の改善は速やかになると予想される。
　一方、非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）に起因する慢性肝疾患は、肝臓に脂肪が蓄積することで起こる肝炎であり、肝硬変や肝細胞癌へと進展することがある。その治療は、食生活の改善と運動療法が基本であるといわれているが、肝臓病に対する薬が投与されている。本発明の経口投与用治療剤が、血漿鉄の上昇抑制又は肝内鉄の蓄積抑制若しくは低下作用によって、NASHに起因する慢性肝疾患の治療に有効であることは新たな発見である。
　また、本発明のヘム鉄の経腸吸収阻害剤は、ヘム鉄の経腸吸収抑制が望まれる各種疾患、すなわち、Ｃ型肝炎ウイルス、アルコール性肝炎、若しくは非アルコール性脂肪性肝炎に起因する慢性肝疾患の予防若しくは治療剤として有用である。
　本発明では、経口投与用慢性肝疾患治療剤及びヘム鉄の経腸吸収阻害剤の有効成分として、デフェロキサミン及び/又はその医薬上許容される塩を用いる。デフェロキサミンの医薬上許容される塩としては、塩酸、硫酸、燐酸、硝酸、臭化水素酸などの無機酸との塩、酢酸、クエン酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸、シュウ酸、メシル酸（メタンスルホン酸）、トシル酸などの有機酸との塩が挙げられるが、中でもデフェロキサミンメシル酸塩を用いるのが好ましい。
　本発明では、経口投与用慢性肝疾患治療剤及びヘム鉄の経腸吸収阻害剤について、一回の投与を、有効成分２０ｍｇ～５００ｍｇ/人の量で行うのが好ましく、より好ましくは、有効成分５０ｍｇ～２００ｍｇ/人の量である。又、食事毎に経口投与されるように用いられるのが好ましい。例えば、食事の３０分前から食事開始までの間、食事中、又は食後６０分までの間に服用するのが好ましい。
　本発明の経口投与用慢性肝疾患の予防又は治療剤及びヘム鉄の経腸吸収阻害剤は、有効成分として、上記デフェロキサミン及び/又はその医薬上許容される塩を含有するが、通常、経口投与薬剤に用いられている各種成分、例えば、医薬的や生理学的に許容される固体又は液体の担体、添加物等を含有させてもよい。
　上記担体としては、例えば、グルコース、乳糖、ショ糖、澱粉、マンニトール、デキストリン、脂肪酸グリセリド、ポリエチレングリコール、ヒドロキシエチルデンプン、エチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ゼラチン、アルブミン、アミノ酸、水、生理食塩水等が挙げられる。また、必要に応じて、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、結合剤、等張化剤等の慣用の添加剤を適宜添加することもできる。
　上記添加物としては、目的に応じて当該目的に対して通常用いられるものであれば特に制限されないが、具体的には、例えば、香料、糖類、甘味料、食物繊維類、ビタミン類、グルタミン酸ナトリウム（ＭＳＧ）などのアミノ酸類、イノシン一リン酸（ＩＭＰ）などの核酸類、塩化ナトリウムなどの無機塩類、水などが挙げられる。
　本発明の経口投与用慢性肝疾患治療剤及びヘム鉄の経腸吸収阻害剤は、乾燥粉末、ペースト、溶液などの物性に制限なしに経口投与可能な形態で用いることができる。
　このような経口投与可能な形態としては、例えば、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等の固形剤の形態、溶液剤、懸濁剤、乳剤等の液剤の形態、凍結乾燥剤等の形態が挙げられる。これらの製剤は製剤上の常套手段により調製することができる。
　また、本発明の経口投与用慢性肝疾患の予防又は治療剤及びヘム鉄の経腸吸収阻害剤は、他の肝庇護剤（例えば、ウルソ、強力ネオミノファーゲン、小柴胡湯等）や、他の鉄吸収を抑制する薬剤の投与（例えば、プロトンポンプ阻害剤、タンニン、フチン酸等）、さらに、瀉血療法とも併用することができる。瀉血療法と併用する場合には、ＤＦＯによる食事中の鉄吸収抑制作用によって、瀉血回数、瀉血量を軽減することができる。
　また、本発明のヘム鉄の経腸吸収阻害剤は、食品、飲料、調味料等の各種飲食品に上記デフェロキサミン及び/又はその医薬上許容される塩を配合した形態で用いることができる。これらの各種飲食品に上記デフェロキサミン及び/又はその医薬上許容される塩を配合した形態で用いてもよい。
　さらに、サプリメントなどで用いられている顆粒や錠剤、又はゼラチンカプセルなどに上記デフェロキサミン及び/又はその医薬上許容される塩を収納した形態でもちいてもよい。
　次に実施例により本発明を具体的に説明する。
実施例１：正常ラットにおけるＤＦＯの経口投与による単回血漿鉄薬効評価
(A)正常ラットの餌からの鉄の吸収をＤＦＯがどのくらい抑制できるかを、下記の方法により、餌供与後の血漿鉄の推移から評価した。
方法：
　使用動物は７～１０週令のWistar rat（オス）を用い、２２時間絶食後、体重を測定して群分けし、１群５匹構成とした。完食可能な４ｇの餌を１時間自由摂食させた。ＤＦＯ量は各餌の鉄量に対する当量換算とし、各餌に混ぜて混餌投与した。Positive controlとして鉄不含食Ｆｅ０餌（ＡＩＮ９３Ｇ組成（オリエンタル酵母（株））、クエン酸鉄０．０２９　ｍｇ／１００ｇ　dietを含む）を作製し試験に用いた。又、鉄源として、クエン酸鉄をＦｅ０餌に１４ｍｇ／１００ｇ　ｄｉｅｔとなるように混合したＦｅ１４食を供与した。餌終了後、尾静脈より経時的にヘパリン管を用いて採血し、血漿分離後、血漿鉄テストワコー（和光純薬）を用いて血漿鉄を測定した。
結果：
　Fe量14mg/100gに対して０．６２５，１．２５又は２．５当量のＤＦＯを混ぜた餌を作製し、１群Ｆｅ０食、２群Ｆｅ１４食、３群Ｆｅ１４食＋ＤＦＯ０．６２５当量、４群Ｆｅ１４食＋ＤＦＯ１．２５当量、５群Ｆｅ１４食＋ＤＦＯ２．５当量で１時間給餌した後、０、１、２、４時間後の血漿鉄の総面積ＡＵＣ（０～４ｈ）として計算し、２群の値を１００％として表示した。結果を図１に示す。
　また、鉄源としてクエン酸鉄をＦｅ０餌に１４ｍｇ／１００ｇ　dietとなるように混合したＦｅ１４に対してＤＦＯを２．５当量混ぜた餌を１時間供与し、供与後０、１、２、４、６、８、１０、２２時間後に尾静脈から採血し血漿鉄を測定した結果を図２に示す。
　これらの試験結果から、鉄源としてクエン酸鉄を用いた場合、ＤＦＯの血漿鉄抑制作用は０．６２５当量から認められ、２．５当量においては、鉄不含食と同等の効果を示すことがわかった。
(B)次に鉄源として豚レバーを用いて同様の試験を行った。
　豚レバーは食用のものを茹でた後、粉砕し、凍結乾燥して、Ｆｅ０餌に、鉄量として１４ｍｇ／１００ｇ　dietとなるように添加した（Ｌｉｖｅｒ　Ｆｅ）。１群Ｆｅ０食、２群Ｌｉｖｅｒ　Ｆｅ食、３群Ｌｉｖｅｒ　Ｆｅ食＋ＤＦＯ０．６２５当量、４群Ｌｉｖｅｒ　Ｆｅ食＋ＤＦＯ１．２５当量、５群Ｌｉｖｅｒ　Ｆｅ食＋ＤＦＯ２．５当量で１時間給餌した後、０、１、２、４時間後の血漿鉄の総面積ＡＵＣ（０～４ｈ）として計算し、２群の値を１００％として表示した。結果を図３に示す。
　また、鉄源として豚レバーをＦｅ０餌に１４ｍｇ／１００ｇ　dietとなるように混合して供与したＬｉｖｅｒ　Ｆｅに対してＤＦＯを２．５当量混ぜた餌を１時間供与し、供与後０、１、２、４、６、８、１０、２２時間後に尾静脈から採血し血漿鉄を測定した結果を図４に示す。
　これらの結果から、鉄源としてクエン酸鉄を用いた場合だけでなく、通常ヒトが食する豚レバーを鉄源とした場合にも、ＤＦＯの血漿鉄抑制作用は０．６２５当量から認められ、２．５当量においては、鉄不含食と同等の効果を示すことがわかった。
　なお、２．５当量を人に換算すると、人の１回の食事に含まれる鉄含量は、約３．３ｍｇ（平成２２年国民栄養調査より）であることから、１回のＤＦＯ投与量は約１００ｍｇである。
実施例２：正常ラットにおけるDFOの経口投与による長期肝内鉄蓄積への薬効評価
(A)正常ラットの餌からの鉄の吸収をDFOが抑制して肝臓の鉄蓄積量を減少させることができるかどうかを下記の方法で評価した。
方法：
　使用動物は７週令のＷｉｓｔａｒ　ｒａｔ（オス）を用い、体重を測定して群分けし、１群８匹構成とした。１群Ｆｅ０食、２群Ｆｅ１４食、３群Ｆｅ１４食＋ＤＦＯ０．６２５当量、４群Ｆｅ１４食＋ＤＦＯ１．２５当量、５群Ｆｅ１４食＋ＤＦＯ２．５当量の餌を調整し、５週間自由摂食させた。５週間後、麻酔下で下大静脈より放血後、肝臓を摘出し、粉砕後凍結乾燥させた。灰化処理後、ＡＥＳ－ＩＣＰ（日立）にてＦｅ量を測定し結果を図５に示す。
　以上の結果から、クエン酸鉄を鉄源とした場合ＤＦＯ混餌供与５週間の場合、０．６２５当量から有意に肝内鉄の蓄積を抑制できることがわかった。またその程度は、２．５当量でＦｅ０食と同程度であることがわかった。
(B)また鉄源を豚レバーにした試験では、１群６匹構成とし、豚レバー食はＦｅ０食調製の際、蛋白成分であるカゼインを全て豚レバーに置換して作製した（鉄含量は１１ｍｇ／１００ｇ　ｄｉｅｔ）。群構成は１群Ｆｅ０食、２群レバー食、３群レバー食＋ＤＦＯ２．５当量、４群レバー食＋ＤＦＯ５当量、５群レバー食＋ＤＦＯ７．５当量とし、３週間自由摂食させた。３週間後、麻酔下で下大静脈より放血後、肝臓を摘出し、粉砕後凍結乾燥させた。灰化処理後、ＡＥＳ－ＩＣＰ（日立）にてＦｅ量を測定し結果を図６に示す。
　その結果、ＤＦＯは３週間の投与で有意に肝内鉄を減少させることがわかり、ＤＦＯ経口投与を、好ましくは長期続けることにより鉄源がクエン酸鉄であっても食品（豚レバー）であっても、鉄の吸収を抑制することで肝内鉄含量を低下することができることが明らかになった。
実施例３：肝内鉄蓄積ラットにおけるＤＦＯの経口投与による長期肝内鉄蓄積への薬効評価
　Ｃ型慢性肝炎患者は肝臓内に軽度の鉄蓄積が認められることが報告されている。そこで、肝臓内に鉄を軽度蓄積させたラットを用いて、ＤＦＯを長期混餌投与し、その肝内鉄蓄積抑制効果を下記の方法により検討した。
方法：
　７週令のＷｉｓｔａｒ　ｒａｔ（オス）を用いて実験を行った。
　１群は、動物用飼料ＣＲＦ－１（オリエンタル酵母（株））を２週間供与したラットに、４週間クエン酸鉄を１４ｍｇ／１００ｇ　ｄｉｅｔ含む餌（Ｆｅ１４）を供与した。２～５群は２週間２．５％Ｃａｒｂｏｎｙｌ　ｉｒｏｎを含む餌を供与し、肝内鉄を軽度蓄積させた。２～５群は２週間２．５％Ｃａｒｂｏｎｙｌ　ｉｒｏｎを含む餌を供与した後、体重、血漿鉄で群分けし、２群はＦｅ１４食を３群は鉄不含食（Ｆｅ０）を４群はＦｅ１４食＋ＤＦＯ５当量を５群はＦｅ１４食を４週間自由摂食させた。また５群は、１週間に１回尾静脈から無麻酔下で５ｍｌ／ｋｇの血液を採取し、瀉血した。
　試験開始から６週間後、麻酔下で下大静脈より放血後、肝臓を摘出し、粉砕後凍結乾燥させた。灰化処理後、ＡＥＳ－ＩＣＰ（日立）にてＦｅ量を測定した。
結果：
　結果を図７に示した。２週間２．５％のＣａｒｂｏｎｙｌ　ｉｒｏｎを混餌供与することにより、その後４週間後においても有意な肝内鉄の蓄積が認められた（１群ｖｓ２群）。一方、本モデルにおいて、Ｆｅ０食４週間投与（３群）は有意な肝内鉄の抑制を認めなかったが、ＤＦＯ５当量４週間混餌投与（４群）は有意な肝内鉄の抑制が認められた。またその程度は、瀉血群（５群）と同等であった。
実施例４：瀉血イヌにおけるＤＦＯ経口投与による食後血漿鉄の上昇抑制作用
　上記実施例では、鉄源としてはクエン酸鉄や豚レバーを用いてきたが、よりヒトに近い食事という観点から、鉄を多く含む複数の食品を鉄源とし、イヌに供与した場合の血漿鉄の上昇を経口投与のＤＦＯが抑制できるかどうかを検討した。正常イヌにおいては、鉄を多く含む食品２００ｇ（鉄量１７．３ｍｇ）供与後血漿鉄の上昇が認められなかったため、２週間に１回５ｍｌ／ｋｇの瀉血を７回行い、鉄吸収を亢進させた状態で試験を行った。
方法：
　体重１６～１８Ｋｇのビーグル犬に表１の組成の餌を２００ｇ自由摂取させ、食後１，２，４，６，８時間後上腕静脈より採血し血漿分離後、血漿鉄テストワコー（和光純薬）を用いて血漿鉄を測定した。ＤＦＯ１当量は摂食１時間後に蒸留水に溶解して胃内ゾンデをもちいて強制経口投与、あるいはゼラチンカプセルに粉末を入れ少量の水と共に経口投与した。
　表１、イヌ餌組成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000001

結果：
　瀉血したイヌに表１に記載の組成の餌を２００ｇ供与した後の血漿鉄の推移を図８に示す。瀉血により鉄吸収は亢進し、食事負荷後の顕著な血漿鉄の上昇が認められた。ＤＦＯ１当量を経口投与した場合、粉末投与においても溶液投与においても血漿鉄の上昇を有意に抑制できることがわかる。
実施例５：正常ラットにおけるヘム鉄負荷による血漿鉄上昇のＤＦＯ経口投与による抑制作用
　上記実施例では、鉄源として無機鉄であるクエン酸鉄や、無機鉄及びヘム鉄を含む豚レバーなどの食品を用い、ＤＦＯの薬効を示してきた。
　ＤＦＯは無機鉄をキレートすることは知られているが、ヘム鉄はキレートできないことが報告されている。しかしながら、上記試験結果において、無機鉄を鉄源とした時だけでなく食品を鉄源とした場合においてもＤＦＯが非常に強い薬効を示すことがわかったので、ヘム鉄を鉄源とした場合の血漿鉄の抑制に対するＤＦＯの効果を下記の方法により検証した。
方法：
　使用動物は７～１０週令のＷｉｓｔａｒ　ｒａｔ（オス）を用い、２２時間絶食後、体重を測定して群分けし、１群５匹構成とした。１群はＦｅ０食、２群、３群はＦｅ０餌にクエン酸鉄２５ｍｇ／１００ｇ　ｄｉｅｔとなるように混合したＦｅ２５食、４群、５群はヘモグロビンをＦｅ０餌に鉄として２５ｍｇ／１００ｇ　ｄｉｅｔ添加したＨｅｍ２５食、とし、餌はそれぞれ完食可能な４ｇとし１時間自由摂食させた。餌終了直後、５当量のＤＦＯを水に溶解させ２ｍｌ／１匹を強制経口投与した。投与４時間後に尾静脈よりヘパリン管を用いて採血し、血漿分離後、血漿鉄テストワコー（和光純薬）を用いて血漿鉄を測定した。
結果：
　結果を図９に示した。ヘモグロビンによる血漿鉄上昇はクエン酸鉄による血漿鉄上昇とほぼ同程度であった。ＤＦＯの投与により、ヘム鉄による４時間後の血漿鉄上昇はＦｅ０同等レベルまで抑制され、クエン酸鉄起因の血漿鉄上昇抑制と同じ効果を示すことが明らかになった。
実施例６：四塩化炭素誘発肝炎モデルにおけるＤＦＯ経口投与による肝炎抑制作用
　四塩化炭素（ＣＣｌ4）は肝炎誘発物質として非常に良く使われている起炎物質であるが、ＣＣｌ4腹腔内投与よる肝炎モデルを作製し、ＤＦＯの薬効を下記の方法により確認した。
方法：
　７週令ｗｉｓｔａｒ　ｒａｔ（オス）に２．５％Ｃａｒｂｏｎｙｌ　ｉｒｏｎ　２週間混餌供与後、１群６匹に群分けし、１群ＣＲＦ－１（Ｆｅ量約１４ｍｇ／１００ｇ　ｄｉｅｔ）、２群ＣＲＦ－１にＤＦＯを２．５当量混餌で６週間自由摂食させた。混餌開始３週目よりＣＣｌ4を０．２５ｍｌ／ｋｇまたは０．５ｍｌ／ｋｇになるようｏｌｉｖｅ　ｏｉｌで希釈し、週１回５ｍｌ／ｋｇで腹腔内投与した。ＣＣｌ4投与前、２４時間後、４８時間後尾静脈から採血し、肝炎の指標である、ＡＬＴを測定した。
結果：
　結果を図１０と図１１に示すが、図１０の結果から、ＣＣｌ4　０．２５ｍｌ／ｋｇで誘発された肝炎はＤＦＯ２．５当量の混餌投与で抑制できることがわかる。また図１１の結果から、ＣＣｌ4　０．５ｍｌ／ｋｇで誘発された初期の肝炎はＤＦＯ２．５当量の混餌投与で抑制できることがわかる。

Claims (8)

  1. 　デフェロキサミン又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有することを特徴とするＣ型肝炎ウイルス（HCV）、アルコール性肝炎、若しくは非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）に起因する慢性肝疾患の経口投与用予防若しくは治療剤。
  2. 　有効成分としてデフェロキサミンメシル酸塩を用いる請求項１記載のHCV、アルコール性肝炎、若しくはNASHに起因する慢性肝疾患の予防若しくは治療剤。
  3. 　原発性ヘモクロマトーシス又は続発性ヘモクロマトーシスを発症していないHCV、アルコール性肝炎、若しくはNASHに起因する慢性肝疾患患者用である請求項１又は２記載の慢性肝疾患の予防若しくは治療剤。
  4. 　食事毎に経口投与されるように用いられる請求項１～３のいずれか１項記載の慢性肝疾患の予防若しくは治療剤。
  5. 　一回の投与を、有効成分２０ｍｇ～５００ｍｇ/人の量で行う請求項１～４のいずれか１項記載の慢性肝疾患の予防若しくは治療剤。
  6. 　一回の投与を、有効成分５０ｍｇ～２００ｍｇ/人の量で行う請求項５記載の慢性肝疾患の予防若しくは治療剤。
  7. 　デフェロキサミン又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有し、経口投与用の形態にあることを特徴とするヘム鉄の経腸吸収阻害剤。
  8. 　デフェロキサミン又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有し、経口投与用の形態にあることを特徴とする瀉血療法の補助剤。
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