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WO2012000863A1 - Aptamer-komplex zur detektion eines krankhaften gewebes - Google Patents

Aptamer-komplex zur detektion eines krankhaften gewebes Download PDF

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Publication number
WO2012000863A1
WO2012000863A1 PCT/EP2011/060430 EP2011060430W WO2012000863A1 WO 2012000863 A1 WO2012000863 A1 WO 2012000863A1 EP 2011060430 W EP2011060430 W EP 2011060430W WO 2012000863 A1 WO2012000863 A1 WO 2012000863A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
aptamer
complex
chemical element
diseased tissue
biomolecule
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/EP2011/060430
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Hartmuth C. Kolb
Ursus KRÜGER
Oliver Lade
Arno Steckenborn
Tanja Weil
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Siemens AG
Max Planck Gesellschaft zur Foerderung der Wissenschaften eV
Siemens Corp
Original Assignee
Siemens AG
Max Planck Gesellschaft zur Foerderung der Wissenschaften eV
Siemens Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Siemens AG, Max Planck Gesellschaft zur Foerderung der Wissenschaften eV, Siemens Corp filed Critical Siemens AG
Publication of WO2012000863A1 publication Critical patent/WO2012000863A1/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/06—Macromolecular compounds, carriers being organic macromolecular compounds, i.e. organic oligomeric, polymeric, dendrimeric molecules
    • A61K51/065—Macromolecular compounds, carriers being organic macromolecular compounds, i.e. organic oligomeric, polymeric, dendrimeric molecules conjugates with carriers being macromolecules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
    • A61K49/085—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier conjugated systems

Definitions

  • Aptamer complex for detection of a diseased tissue The invention relates to the use of a complex umfas ⁇ send an aptamer and a biomolecule for the production of an agent for detecting a diseased tissue. It further relates to a diagnostic for localizing a diseased tissue comprising such a complex.
  • biochemical analyzes of blood, other body fluids and tissue samples are used to characterize diseases. It examines the presence and amount of molecules that are typical of a particular disease. In addition to foreign substances also endogenous substances are detected, which are ⁇ example, only formed in an infection by viruses or bacteria.
  • tumor cells frequently form large amounts of certain proteins, in particular cellular receptors whose expression is specific for a type of tumor.
  • proteins that are made specifically from diseased cells are surface molecules that are anchored in the membrane which he ⁇ diseased cells. These surface molecules can be detected by appropriate diagnostic procedures. For this purpose, usually cells from tissue or blood samples are examined with antibodies that bind to specific disease-specific surface molecules. Such in vitro studies can diagnose the presence of a disease.
  • ectopic cell aggregates such as tumors or swellings of individual organs, can be used with them. locate gane.
  • a diseased tissue shows no marked morphological abnormalities, or is relatively small, it can easily be overlooked in traditional studies.
  • the invention is therefore based on the object, an agent be ⁇ riding determine by which a diseased tissue can be specifically and regardless of its size detected.
  • This object is achieved by the use of a complex of formula I:
  • A is an aptamer
  • V is missing, or is a linker molecule
  • B is a biomolecule, to produce an agent for the detection of a diseased tissue.
  • the biomolecule binds to the diseased tissue and the aptamer is bound to a detectable chemical Ele ⁇ ment, a few cells of a diseased tissue with reference to the detectable signal of the chemical element can be localized itself.
  • aptamer refers to short, single-stranded nucleic lein Textre oligomers that can accommodate both RNA and DNA molecules to ⁇ . Depending on their respective sequence, aptamers form diverse structures and bind to target molecules of the most diverse classes of substances. This results in a specific structural compatibility between an aptamer and its target molecule, similar to antigen-antibody binding. The structural compatibility of the molecules takes place via electrostatic interactions, ionic binding, van der Waals interactions, hydrogen bonding and so-called stacking interactions between the aromatic rings of the bases of the nucleic acids.
  • Aptamers that bind a specific target molecule are generated by in vitro selection and amplification techniques, so-called SELEX processes (Systematic Evolution of Ligands by Exponential Enrichment).
  • Aptamers comprise regularly 8-220 nucleic ⁇ otide, preferably 20 to 60 nucleotides. However, it is also possible to use aptamers with up to 500 nucleotides. They can be produced synthetically or obtained by enzymatic degradation of genomic DNA (Kulbachinskiy AV, 2007).
  • aptamers can be identified that bind to a specific target molecule. This can be both larger biomolecules, such as proteins, as well as to individual chemical ele ⁇ ments.
  • detecttable chemical element encompasses the chemical elements that can be detected by their radioactive or luminescent radiation or their magnetic moment. These include, but are not limited to, 68 gallium, gadolinium, europium 2+ , europium 3+ terbium 3+, and 64 copper. Aptamers that specifically bind to one of these elements are isolated from aptamer libraries using Selex methods. They can then be detected by the radiation or the paramagnetism of their bound chemical element.
  • biomolecule includes molecules of biological origin or are made up of natural ingredients and have the ability to specifically interact with other Mole ⁇ cules and retain them. Each cell carries on its surface, anchored in its cell membrane, a multitude of different molecules, most of which belong to the class of proteins.
  • the biomolecule binds to the diseased tissue.
  • the biomolecule is selected so that the Bin ⁇ connection between the biomolecule and the target molecule on the surface of the diseased tissue is a linear Koeffi ⁇ coefficient called. KD value of ⁇ 100 nM, preferably ⁇ 10 nM, most preferably of 7.5 nM.
  • diseased tissue refers to cells, parts of organs or whole organs that do not or not fully fulfill their physiological function. These include, for example, viruses or bacteria infected cells, hypertrophic tissue, inflamed tissue and organs, hyperplasti ⁇ MOORISH and neoplastic tissue, such as ulcers, tumors and cancers. Diseased cells often form proteins whose expression is indicative of a particular disease, for example, because they are derived from the genetic material of a virus or bacterium. When these molecules are cell surface molecules, they are anchored to the cell membrane. By the biomolecule specially
  • connecting molecule includes chemical compounds that are capable of linking two individual chemical molecules to form a stable complex.
  • the aptamer is bound to a detectable che ⁇ premix element, linked to the biomolecule, which in turn binds specifically to the pathological tissue.
  • Suitable linker molecules include other branched and unbranched alkyls and alkenes, and aldehydes, which can carry amino groups gege ⁇ appropriate, additionally.
  • the resulting complex is a patient verab ranges ⁇ , is deposited in the body to the diseased tissue and can via the detectable chemical element nachge ⁇ recognized and localized. This makes it possible to detect even a few cells of a diseased tissue.
  • An advantage of complexing a biomolecule with an aptamer bound to a detectable chemical element is that none of the usual complexing agents, such as diethylenetriamine pentaacetate (DTPA), 1, 4, 7, 10-tetraazacyclododecane-1, 4, 7, 10-tetraacetic acid (DOTA) used ⁇ who must to provide the biomolecule with a marker.
  • DTPA diethylenetriamine pentaacetate
  • DOSA 1, 4, 7, 10-tetraazacyclododecane-1
  • DOTA diethylenetriamine pentaacetate
  • DOTA 1, 4, 7, 10-tetraazacyclododecane-1
  • DOTA tetraacetic acid
  • the complex lies in the favorable signal / background ratio during detection.
  • the biomolecule Through the biomolecule, the complex binds to the diseased tissue, whereas free, unbound complexes are rapidly metabolized and excreted from the organism because they are rapidly degraded by endogenous enzymes. This creates a strong and specific signal at the position of krankhaf ⁇ th tissue and the background signal is minimized.
  • the detectable chemical element is a radioactive, paramagnetic or fluorescent chemical element ⁇ table. For the detection of such elements, established methods and devices are available. The agent for detection of a diseased tissue can therefore be used immediately without adding any new process or equipment designed for the detection or be ⁇ manages must be.
  • Radioactive elements such as crizos- 11 or 68 carbon gallium are detected by Szintigra ⁇ chromatography, Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT) or positron emission tomography (PET).
  • PET is an established method for detecting the radiation of radioactive elements and determining their position (Massoud TF, Gambhir SS, 2003). With the aid of detector devices arranged annularly around the patient, sectional images are created on which the decay events are represented in their spatial distribution in the interior of the body. PET also makes it possible to quantify the amount of labeled molecules in a tissue.
  • Paramagnetic elements such as gadolinium (Gd) are detected by Magnetreso ⁇ resonance imaging (MRI), wherein it also is a long-used in the medical procedure.
  • MRI Magnetreso ⁇ resonance imaging
  • the biomolecule is selected from the group consisting of peptides, aptamers, micro-antibodies and receptor ligands. These molecules are capable of specifically binding surface molecules of a diseased tissue. They are also composed of endogenous components, nucleic acids or amino acids, which makes them particularly well tolerated.
  • Both peptides and aptamers can be selected to bind a particular surface molecule of diseased tissue.
  • an increasing number of micro-antibodies are available that are directed against disease-specific molecules. This can be linked to an aptamer that binds a detectable chemical element who ⁇ .
  • Receptor ligands are particularly suitable for detecting tumors because tumor cells often express large amounts of specific receptors on their cell surface.
  • Another object of the invention is a diagnostic for the localization of a diseased tissue comprising a complex of the formula I: A - V - B.
  • the Diagnosti ⁇ kum is suitable to detect even a few cells of a diseased tissue.
  • the he ⁇ inventive diagnostic agent offers, by the advantages of the complex contained, a sensitive and well-tolerated agent to the position of a diseased tissue in vivo determine.
  • the diagnostic agent is administered to the patient, and the complexes contained therein are rapidly and efficiently distributed in the body because of their small size. They bind to the diseased tissue and collect on its surface.
  • the accumulation of the complexes is, according to the chemical element bound to the aptamer, observed by means of PET, MRI or optical devices and thus determines the exact Posi ⁇ tion of the diseased tissue in the body of the patient.
  • the detectable chemical element is a radioactive or para ⁇ magnetic chemical element.
  • a diagnostic agent that has a complex whose aptamer is bound to a radioactive or paramagnetic chemical element is particularly suitable for pre- and postoperative investigations. In addition to the position, the size and extent of a diseased tissue can be displayed.
  • the diagnostic agent comprises a further complex of formula I: A - V - B, in which the aptamer is bound to a fluorescent chemical Ele ⁇ ment.
  • the diagnostic agent can be designed so that both complexes are administered simultaneously or separately, for example in separate doses to the patient.
  • the radioactive dose of the diagnostic agent is then used in the preoperative stage to the diseased tissue ⁇ taping the patient's body to Loka.
  • the fluorescent dose is used later to the diseased tissue visible to ma ⁇ chen during the procedure. This allows visual monitoring of whether all marking Diseased cells are removed from the body. After the operation can be checked with a radioactive or paramagnetic complex, again whether krankhaf ⁇ th cell retarded or in the organism are grown.
  • the fact that the biomolecule of the complexes used is always identical ensures that the same pathogenic cells are always detected, regardless of which detection method is used.
  • Another object of the invention is a complex of formula I:
  • A is an aptamer
  • V is missing, or is a linker molecule
  • B is a biomolecule.
  • the biomolecule of the complex binds to a specific tissue ⁇ be and the aptamer is bound to a detectable chemical ele ⁇ ment.
  • This complex is particularly suitable for detecting pathological tissue, but can also be used to localize healthy cells.
  • the organic molecule is selected so that it binds to a molecule that characterize ⁇ drawing for to be detected cells.
  • Another object of the invention is an aptamer that binds a detectable chemical element.
  • various imaging modalities are used in medicine, especially X-ray, PET and MRI.
  • special tracers are also used, which accumulate more frequently in tumor tissue, for example.
  • These tracers predominantly sugar molecules and other metabolic products, have hitherto been linked to detectable elements via chemically complex chelator molecules.
  • the resulting complexes are poorly tolerated by patients and remain in the body for a particularly long time because they are not degraded by endogenous mechanisms. you can.
  • the aptamer according to the invention is composed of endogenous building blocks, namely nucleic acids, and is therefore well tolerated and metabolizable. It can be bound by simple molecular connections to any molecules that serve as tracers or as specific detection molecules.
  • the detectable chemical element is selected from the group consisting of 68 gallium, gadolinium, europium 2+ , europium 3+ terbium 3+ and 64 copper. Aptamers that are ge ⁇ connected to one of these elements are particularly advantageous, since these elements can be detected with established methods of detection.
  • a method for localizing a diseased tissue in an organism comprising
  • the organic ⁇ molecule binds to the pathological tissue, and the aptamer is bound to a detectable chemical element.
  • FIG. 1 schematically shows a complex 1 comprising an aptamer 2 and a biomolecule 3, which are linked via a connecting molecule 5.
  • the aptamer 2 is bound to a detectable chemical element 4, namely a 68 gallium.
  • the 68 gallium is represented by an asterisk (*).
  • the diseased tissue 18 forms a cell surface receptor 6 indicative of the disease of the tissue.
  • a biomolecule 3 is selected which binds to Zellober perennialrezep ⁇ tors. 6
  • the biomolecule 3 is linked via a connecting molecule 5 with the aptamer 2, which is bound to the 68 gallium.
  • the gallium in the decay of 68 give ⁇ added positrons are detected by positron emission tomography (PET).
  • PET positron emission tomography
  • Complex 1 is administered to a patient in the form of a Arzneimit ⁇ means of, binds to the diseased tissue 18 and sam ⁇ melt at its cells. This accumulation becomes visible in a positron emission tomography (PET), so that the Distribution of the complex 1 or the position of the diseased tissue 18 in the body of the patient can be determined.
  • PET positron emission tomography
  • FIG. 2 shows a schematic illustration (greatly simplified according to Faller A, Schünke M, The body of man,
  • the circulation system 10 includes various organs schematically represented, such as the lungs 12, heart 13, liver 14, 15 intestine and kidney 16 and the main wires 11 which these organs ver ⁇ bind.
  • the complex 1 is represented by triangles along the wires 11.
  • the degradation products 17 of the complex 1 are represented by individual lines within the outline of the kidney 16.
  • Left of center of the circulatory system 10 is additionally ⁇ a diseased tissue 18, for example, a tumor or an inflammation, shown, are attached to the increased complexes.
  • the distribution of complex 1 in the circulatory system 10 includes four phases listed along the top-to-bottom illustration.
  • Phase I Complex 1 is injected into the circulatory system 10 of the organism.
  • Phase II the blood circulatory system 10 of the Complex 1 in the organs 12, ⁇ 13, 14, 15, and 16 of the body transported advantage.
  • Phase III The circulating complex 1 binds specifically to the diseased tissue 18.
  • Phase IV Unbound complexes 1 are rapidly metabolised and enzymatically degraded. The organism not failed ⁇ det between the body's own molecules and the complex 1, because it is constructed from similar ingredients. The degradation products 17 of complex 1 accumulate predominantly in the kidney 16, from where they are excreted via the bladder and the ureter.
  • Massoud TF, Gambhir SS Molecular imaging in living subjects: seeing fundamental biological processes in a new light; Genes Dev. 2003 Mar 1; 17 (5): 545-80.

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Abstract

Es werden ein Komplex (1) und dessen Verwendung zur Herstellung eines Agens zur Detektion eines krankhaften Gewebes (18) beschrieben. Der Komplex (1) hat die Formel I: A - V - B, bei der A für ein Aptamer (2) steht, V fehlt, oder für ein Verbindungsmolekül (5) steht, und B für ein Biomolekül (3) steht. Dabei bindet das Biomolekül (3) an das krankhafte Gewebe (18), und das Aptamer (2) ist an ein detektierbares chemisches Element (4) gebunden. Des Weiteren wird ein Diagnostikum zur Lokalisation eines krankhaften Gewebes (18) beschrieben, das einen solchen Komplex (1) aufweist.

Description

Beschreibung
Aptamer-Komplex zur Detektion eines krankhaften Gewebes Die Erfindung betrifft die Verwendung eines Komplexes umfas¬ send ein Aptamer und ein Biomolekül zur Herstellung eines Agens zur Detektion eines krankhaften Gewebes. Sie betrifft ferner ein Diagnostikum zur Lokalisation eines krankhaften Gewebes, das einen solchen Komplex umfasst.
In der modernen Diagnostik werden zur Charakterisierung von Krankheiten vor allem biochemische Analysen von Blut, anderen Körperflüssigkeiten und Gewebeproben eingesetzt. Dabei wird die Anwesenheit und Menge von Molekülen untersucht, die für eine bestimmte Krankheit typisch sind. Neben Fremdstoffen werden auch körpereigene Stoffe nachgewiesen, die beispiels¬ weise nur bei einer Infektion durch Viren oder Bakterien gebildet werden. Insbesondere Tumorzellen bilden häufig große Mengen bestimmter Proteine, insbesondere zelluläre Rezepto- ren, deren Expression für eine Tumorart spezifisch ist. Viele der Proteine, die speziell von krankhaften Zellen gebildet werden, sind Oberflächenmoleküle, die in der Membran der er¬ krankten Zellen verankert werden. Diese Oberflächenmoleküle können mit entsprechenden diagnostischen Verfahren nachgewie- sen werden. Dazu werden üblicherweise Zellen aus Gewebe- oder Blutproben mit Antikörpern untersucht, die an bestimmte für eine Krankheit spezifische Oberflächenmoleküle binden. Durch derartige in vitro Untersuchungen kann das Vorliegen einer Krankheit diagnostiziert werden. Es ist aber nicht möglich, auch den genauen Ort des erkrankten Gewebes festzustellen. Zu diesem Zweck werden in der Regel bildgebende Verfahren, wie beispielsweise Röntgen, Ultraschall und Kernspinntomographie verwendet. Mit ihnen lassen sich vor allem ektopische Zellansammlungen, wie etwa Tumore, oder Schwellungen einzelner Or- gane lokalisieren. Zeigt ein krankhaftes Gewebe jedoch keine deutlichen morphologischen Auffälligkeiten, oder ist es verhältnismäßig klein, kann es bei traditionellen Untersuchungen leicht übersehen werden.
Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde ein Agens be¬ reitzustellen, mit dem ein krankhaftes Gewebe spezifisch und unabhängig von seiner Größe detektiert werden kann. Diese Aufgabe wird durch die Verwendung eines Komplexes der Formel I:
A - V - B,
bei der A für ein Aptamer steht, V fehlt, oder für ein Verbindungsmolekül steht, und B für ein Biomolekül steht, zur Herstellung eines Agens zur Detektion eines krankhaften Gewe- bes gelöst. Indem das Biomolekül an das krankhafte Gewebe bindet und das Aptamer an ein detektierbares chemisches Ele¬ ment gebunden ist, können selbst wenige Zellen eines krankhaften Gewebes an Hand des detektierbaren Signals des chemischen Elements lokalisiert werden.
Der Begriff "Aptamer" bezeichnet kurze, einzelsträngige Nuk- leinsäure-Oligomere, die sowohl RNA als auch DNA Moleküle um¬ fassen können. In Abhängigkeit von ihrer jeweiligen Sequenz bilden Aptamere vielfältige Strukturen und binden an Zielmo- leküle der verschiedensten Stoffklassen . Dabei kommt es zu einer spezifischen Strukturkompatibilität zwischen einem Aptamer und seinem Zielmolekül, ähnlich einer Antigen- Antikörper-Bindung . Die Strukturkompatibilität der Moleküle erfolgt über elektrostatische Wechselwirkungen, ionische Bin- düngen, van-der-Waals Wechselwirkungen, Wasserstoffbrücken und sog. Stacking Interactions zwischen den aromatischen Ringen der Basen der Nukleinsäuren. Aptamere, die ein bestimmtes Zielmolekül binden, werden durch in vitro Selektionsverfahren und Amplifikationstechniken, sog. SELEX-Prozesse (Systematic Evolution of Ligands by Exponential Enrichment) identifiziert und produziert. Aptamere umfassen regelmäßig 8 bis 220 Nukle¬ otide, vorzugsweise 20 bis 60 Nukleotide. Es können aber auch Aptamere mit bis zu 500 Nukleotiden verwendet werden. Sie können synthetisch hergestellt oder durch enzymatischen Abbau genomischer DNA gewonnen werden (Kulbachinskiy AV, 2007) .
Unter Verwendung umfangreicher Aptamer-Bibliotheken, können Aptamere identifiziert werden, die ein spezifisches Zielmole- kül binden. Dabei kann es sich sowohl um größere Biomoleküle, beispielsweise Proteine, als auch um einzelne chemische Ele¬ mente handeln.
Der Begriff "detektierbares chemisches Element" umfasst die chemischen Elemente, die auf Grund ihrer radioaktiven oder lumineszierende Strahlung oder ihrem magnetischen Moment de- tektiert werden können. Dazu zählen, nicht abschließend, 68Gallium, Gadolinium, Europium2+, Europium3+ Terbium3+ und 64Kupfer. Aptamere, die spezifisch an eines dieser Elemente binden, werden unter Verwendung von Selex-Verfahren aus Aptamer-Bibliotheken isoliert. Sie können dann durch die Strahlung, bzw. den Paramagnetismus ihres gebundenen chemischen Elements detektiert werden. Der Begriff "Biomolekül" umfasst Moleküle, die biologischen Ursprungs sind oder aus natürlichen Bestandteilen aufgebaut sind und die Fähigkeit besitzen, spezifisch mit anderen Mole¬ külen zu interagieren und an diese zu binden. Jede Zelle trägt auf ihrer Oberfläche, verankert in ihrer Zellmembran, eine Vielzahl unterschiedlicher Moleküle, wobei die meisten zur Stoffklasse der Proteine gehören. Neben Molekülen mit grundlegenden biologischen Funktionen, die in nahezu jeder Zelle vorkommen, werden viele Moleküle nur von Zellen eines bestimmten Gewebes oder eines bestimmten Zelltyps exprimiert. Außerdem bilden Zellen, die von Krankheitserregern befallen sind oder gestörte Zellfunktionen aufweisen, wie beispielsweise Tumorzellen, spezielle, für die Erkrankung kennzeichnende Moleküle. Viele dieser Moleküle sind membranständig und können auf der Oberfläche der jeweiligen Zelle nachgewiesen werden. Indem das Biomolekül mit einem krankheitsspezifischen Molekül interagiert, bindet es an das krankhafte Gewebe. Vor¬ zugsweise wird das Biomolekül dabei so gewählt, dass die Bin¬ dung zwischen dem Biomolekül und dem Zielmolekül auf der Oberfläche des krankhaften Gewebes einen linearen Koeffi¬ zient, sog. kD-Wert, von < 100 nM, bevorzugt von < 10 nM, am meisten bevorzugt von 7,5 nM aufweist.
Der Begriff "krankhaftes Gewebe" bezeichnet Zellen, Teile von Organen oder ganze Organe, die ihre physiologische Funktion nicht oder nicht in vollem Umfang erfüllen. Dazu zählen beispielsweise mit Viren oder Bakterien infizierte Zellen, hypertrophes Gewebe, entzündete Gewebe und Organe, hyperplasti¬ sches und neoplastisches Gewebe, etwa Geschwüre, Tumore und Karzinome. Krankhafte Zellen bilden häufig Proteine, deren Expression für eine bestimmte Erkrankung kennzeichnend ist, beispielsweise weil sie vom genetischen Material eines Virus oder eines Bakteriums abstammen. Handelt es sich bei diesen Molekülen um Zelloberflächenmoleküle, werden sie auf der Zellmembran verankert. Indem das Biomolekül speziell ein
Oberflächenmolekül eines krankhaften Gewebes bindet, ermög¬ licht es eine zuverlässige Lokalisation dieses Gewebes.
Der Begriff "Verbindungsmolekül" umfasst chemische Verbindun- gen, die geeignet sind zwei individuelle chemische Moleküle so zu verknüpfen, dass ein stabiler Komplex entsteht. Auf diese Weise wird das Aptamer, das an ein detektierbares che¬ misches Element gebunden ist, mit dem Biomolekül verknüpft, das seinerseits spezifisch an das krankhafte Gewebe bindet. Geeignete Verbindungsmoleküle sind unter anderen verzweigte und unverzweigte Alkyle und Alkene, sowie Aldehyde, die gege¬ benenfalls zusätzlich Aminogruppen tragen können. Auf das Verbindungsmolekül kann aber auch verzichtet werden, sofern das Aptamer und das Biomolekül direkt aneinander gebunden sind. Der resultierende Komplex wird einem Patienten verab¬ reicht, lagert sich in dessen Körper an das krankhafte Gewebe an und kann über das detektierbare chemische Element nachge¬ wiesen und lokalisiert werden. Dadurch ist es möglich, selbst wenige Zellen eines krankhaften Gewebes nachzuweisen.
Ein Vorteil der Komplexierung eines Biomoleküls mit einem Aptamer, das an ein detektierbares chemisches Element gebunden ist, besteht darin, dass keiner der üblichen Komplexbildner, wie Diethylentriaminpentaacetat (DTPA), 1, 4, 7, 10-tetraaza- cyclododecane-1, 4, 7, 10-tetraacetic acid (DOTA) verwendet wer¬ den muss, um das Biomolekül mit einer Markierung zu versehen. Bei diesen Komplexbildnern handelt es sich um große körperfremde Moleküle, die bei Patienten negative Reaktionen auslö- sen können. Der erfindungsgemäß verwendete Komplex aus Apta¬ mer und Biomolekül weist dagegen körpereigene Moleküle auf, wodurch er für den Organismus besonders verträglich ist. So¬ wohl das Aptamer und seine einzelnen Nukleinsäuren, als auch das Biomolekül sind nicht toxisch, sie können natürlich verstoffwechselt , abgebaut und ausgeschieden werden.
Ein weiterer Vorteil des Komplexes liegt in dem günstigen Signal/Hintergrund Verhältnis während der Detektion. Über das Biomolekül bindet der Komplex an das krankhafte Gewebe, wo- hingegen freie, ungebundene Komplexe rasch verstoffwechselt und aus dem Organismus ausgeschieden werden, weil sie von endogenen Enzymen zügig abgebaut werden. Dadurch entsteht ein starkes und spezifisches Signal an der Position des krankhaf¬ ten Gewebes, und das Hintergrundsignal wird minimiert. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist das detektierbare chemische Element ein radioaktives, paramagne¬ tisches oder fluoreszierendes chemisches Element. Zur Detek- tion solcher Elemente stehen etablierte Verfahren und Geräte zur Verfügung. Das Agens zur Detektion eines krankhaften Gewebes kann daher unmittelbar eingesetzt werden, ohne dass neue Verfahren oder Geräte zum Nachweis entwickelt oder ange¬ schafft werden müssen. Radioaktive Elemente, wie beispiels- weise 11Kohlenstoff oder 68Gallium werden mittels Szintigra¬ phie, Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT) oder Positronen-Emissions-Tomographie (PET) detektiert. Die PET ist ein etabliertes Verfahren um die Strahlung radioaktiver Elemente zu erfassen und ihre Position zu bestimmen (Massoud TF, Gambhir SS, 2003) . Mit Hilfe von ringförmig um den Patienten angeordneten Detektorgeräten werden Schnittbilder erstellt, auf denen die Zerfallsereignisse in ihrer räumlichen Verteilung im Körperinneren dargestellt werden. Die PET ermöglicht es auch, die Menge an markierten Molekülen in einem Gewebe quantitativ zu bestimmen. Paramagnetische Elemente, wie beispielsweise Gadolinium (Gd) , werden durch Magnetreso¬ nanztomographie (MRT) nachgewiesen, wobei es sich ebenfalls um ein in der Medizin seit langem verwendetes Verfahren handelt. Fluoreszierende Elemente, wie beispielsweise Europi- um3+, werden mit optischen Geräten, die zur Aufnahme von Fluoreszenzsignalen geeignet sind, aufgezeichnet. Letztere sind insbesondere für online-Beobachtungen geeignet und können auch während einer Operation eingesetzt werden. Radioaktive und paramagnetische Elemente sind dagegen vor allem für die prä- und postoperative Diagnostik geeignet. Die wichtigsten Anwendungsgebiete sind dabei die Onkologie, Kardiologie und Neurologie, aber auch die Arzneimittelforschung. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist das Biomolekül ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Peptiden, Aptameren, Micro-Antikörpern und Rezeptorliganden. Diese Moleküle sind geeignet, spezifisch Oberflächenmoleküle eines krankhaften Gewebes zu binden. Sie sind zudem aus körpereige¬ nen Bausteinen, Nukleinsäuren oder Aminosäuren aufgebaut, wodurch sie besonders gut verträglich sind. Sowohl Peptide als auch Aptamere können so ausgewählt bzw. gestaltet werden, dass sie ein bestimmtes Oberflächenmolekül eines krankhaften Gewebes binden. Außerdem steht eine wachsende Zahl an Micro- Antikörpern zur Verfügung, die gegen krankheitsspezifische Moleküle gerichtet sind. Diese können mit einem Aptamer, das ein detektierbares chemisches Element bindet, verknüpft wer¬ den. Rezeptorliganden sind besonders geeignet um Tumore zu detektieren, da Tumorzellen häufig große Mengen spezieller Rezeptoren auf ihrer Zelloberfläche exprimieren.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Diagnostikum zur Lokalisation eines krankhaften Gewebes, das einen Komplex der Formel I: A - V - B umfasst. Indem das Biomolekül des
Komplexes an den Tumor bindet und das Aptamer an ein detektierbares chemisches Element gebunden ist, ist das Diagnosti¬ kum geeignet, selbst wenige Zellen eines krankhaften Gewebes nachzuweisen .
Auf Grund ihrer unphysiologischen Bestandteile führen herkömmliche Diagnostika häufig zu Nebenwirkungen, wie anaphy- laktischen oder allergischen Reaktionen im Körper eines Patienten. Die Verwendung eines Komplexes aus körpereigenen Bau- steinen reduziert diese Gefahr deutlich, weil weder der Komplex selbst, noch seine Abbauprodukte toxisch sind. Das er¬ findungsgemäße Diagnostikum bietet, durch die Vorteile des enthaltenen Komplexes, ein sensitives und gut verträgliches Agens, um die Position eines krankhaften Gewebes in vivo zu bestimmen. Das Diagnostikum wird dem Patienten verabreicht, und die darin enthaltenen Komplexe verteilen sich auf Grund ihrer geringen Größe schnell und effizient im Körper. Sie binden an dem krankhaften Gewebe und sammeln sich an dessen Oberfläche. Die Häufung der Komplexe wird, entsprechend dem an das Aptamer gebundenen chemischen Element, mittels PET, MRT oder optischen Geräten beobachtet und so die genaue Posi¬ tion des krankhaften Gewebes im Körper des Patienten bestimmt .
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist das detektierbare chemische Element ein radioaktives oder para¬ magnetisches chemisches Element. Ein Diagnostikum, das einen Komplex aufweist, dessen Aptamer an ein radioaktives oder pa- ramagnetisches chemisches Element gebunden ist, ist vor allem für prä- und postoperativen Untersuchungen geeignet. Dabei können neben der Position auch die Größe und Ausdehnung eines krankhaften Gewebes dargestellt werden. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung umfasst das Diagnostikum einen weiteren Komplex der Formel I: A - V - B, in dem das Aptamer an ein fluoreszierendes chemisches Ele¬ ment gebunden ist. Durch einen solchen Komplex lässt sich das krankhafte Gewebe mittels optischer Geräte abbilden und di- rekt beobachten. Das ist besonders für Beobachtungen während eines operativen Eingriffs geeignet. Das Diagnostikum kann dabei so gestaltet sein, dass beide Komplexe gleichzeitig oder getrennt voneinander, beispielsweise in getrennten Dosen an den Patienten verabreicht werden. Die radioaktive Dosis des Diagnostikums wird dabei im präoperativen Stadium verwendet um das krankhafte Gewebe im Körper des Patienten zu loka¬ lisieren. Die fluoreszierende Dosis wird später verwendet, um das krankhafte Gewebe während des Eingriffs sichtbar zu ma¬ chen. Dadurch kann visuell verfolgt werden, ob alle markier- ten krankhaften Zellen aus dem Körper entfernt werden. Nach der Operation kann, wiederum mit einem radioaktiv oder paramagnetisch markierten Komplex, überprüft werden, ob krankhaf¬ te Zellen im Organismus zurückgeblieben oder nachgewachsen sind. Indem das Biomolekül der verwendeten Komplexe stets identisch ist, wird sichergestellt, dass immer dieselben krankhaften Zellen detektiert werden, unabhängig davon, welches Nachweisverfahren eingesetzt wird. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Komplex der Formel I :
A - V - B,
bei der A für ein Aptamer steht, V fehlt, oder für ein Verbindungsmolekül steht, und B für ein Biomolekül steht. Das Biomolekül des Komplexes bindet dabei an ein bestimmtes Gewe¬ be und das Aptamer ist an ein detektierbares chemisches Ele¬ ment gebunden. Dieser Komplex ist insbesondere geeignet um krankhaftes Gewebe nachzuweisen, kann aber auch verwendet werden um gesunde Zellen zu lokalisieren. Dazu wird das Bio- molekül so gewählt, dass es an ein Molekül bindet, das kenn¬ zeichnend für die zu detektierenden Zellen ist.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Aptamer, das ein detektierbares chemisches Element bindet. Zu diagnosti- sehen Zwecken werden in der Medizin verschiedene bildgebende verfahren verwendet, vor allem Röntgen, PET und MRT. Dabei werden neben einfachen Kontrastmitteln auch spezielle Tracer verwendet, die sich beispielsweise in Tumorgewebe vermehrt ansammeln. Diese Tracer, überwiegend Zuckermoleküle und ande- re Stoffwechseledukte, werden bisher über chemisch aufwendige Chelatormoleküle mit detektierbaren Elementen verbunden. Die so entstehenden Komplexe sind in der Regel für Patienten schlecht verträglich und verbleiben besonders lange im Körper, weil sie nicht durch endogene Mechanismen abgebaut wer- den können. Das erfindungsgemäße Aptamer hingegen ist aus körpereigenen Bausteinen, nämlich Nukleinsäuren aufgebaut und daher gut verträglich und verstoffwechselbar . Es kann durch einfache molekulare Verbindungen an beliebige Moleküle gebun- den werden, die als Tracer oder auch als spezifische Nachweismoleküle dienen.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist das detektierbare chemische Element ausgewählt aus der Gruppe be- stehen aus 68Gallium, Gadolinium, Europium2+, Europium3+ Terbi- um3+ und 64Kupfer. Aptamere, die an eines dieser Elemente ge¬ bunden sind, sind besonders vorteilhaft, da diese Elemente mit bereits etablierten Nachweisverfahren detektiert werden können .
Außerdem wird ein Verfahren zur Lokalisation eines krankhaften Gewebes in einem Organismus offenbart umfassend die
Schritte a) Bereitstellen eines Komplexes der Formel I: A - V - B, bei der A für ein Aptamer steht, V fehlt, oder für ein Verbindungsmolekül steht, und B für ein Biomolekül steht, b) Verabreichen des Komplexes an den Organismus, und c) Detek- tieren des Komplexes in dem Organismus. Dabei bindet das Bio¬ molekül an das krankhafte Gewebe, und das Aptamer ist an ein detektierbares chemisches Element gebunden.
Mit dem erfindungsgemäßen Komplex wird ein krankhaftes Gewebe im Inneren eines Organismus detektiert und lokalisiert, und kann so, im Körper eines Patienten, beobachtet werden. Auf diese Weise kann beispielsweise die Größe oder Ausdehnung ei- ner Infektion oder eines Tumors bestimmt werden. Der erfindungsgemäße Komplex ist daher hervorragend zur Beobachtung von Verlauf und Erfolg einer Behandlung, sog. Therapiemonito¬ ring, geeignet. Im Folgenden werden bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung anhand der beigefügten schematischen Zeichnungen erläutert . Figur 1 zeigt schematisch einen Komplex 1 aus einem Aptamer 2 und einem Biomolekül 3, die über ein Verbindungsmolekül 5 verknüpft sind. Das Aptamer 2 ist dabei an ein detektierbares chemisches Element 4, nämlich ein 68Gallium, gebunden. Das 68Gallium ist durch einen Stern (*) dargestellt. Der Komplex 1 ist an ein krankhaftes Gewebe 18 gebunden, indem das Biomo¬ lekül 3 mit einem Zelloberflächenrezeptor 6, der auf dem krankhaften Gewebe 18 lokalisiert ist, interagiert. Die spe¬ zifische Bindungsaffinität zwischen dem Komplex 1 und dem krankhaften Gewebe 18 kommt auf Grund chemischer Wechselwir- kungen zwischen dem Biomolekül 3 und dem Zelloberflächenre¬ zeptor 6 des krankhaften Gewebes 18 zustande.
Das krankhafte Gewebe 18 bildet einen Zelloberflächenrezeptor 6, der für die Erkrankung des Gewebes kennzeichnend ist. Um das krankhafte Gewebe 18 an Hand dieses Zelloberflächenrezep¬ tors 6 im Körper eines Patienten zu lokalisieren, wird ein Biomolekül 3 ausgewählt, das an diesen Zelloberflächenrezep¬ tors 6 bindet. Anschließend wird das Biomolekül 3 über ein Verbindungsmolekül 5 mit dem Aptamer 2, das an das 68Galllum gebunden ist, verknüpft. Die beim Zerfall des 68Gallium abge¬ gebenen Positronen werden mittels Positronen-Emissions- Tomographie (PET) detektiert. Der Ort der Positronenemission entspricht dem Ort des Komplexes 1, und somit dem des krank¬ haften Gewebes 18, an das der Komplex 1 gebunden ist.
Der Komplex 1 wird einem Patienten in Form eines Arzneimit¬ tels verabreicht, bindet an das krankhafte Gewebe 18 und sam¬ melt sich an dessen Zellen. Diese Anhäufung wird bei einer Positronen-Emissions-Tomographie (PET) sichtbar, so dass die Verteilung des Komplexes 1 bzw. die Position des krankhaften Gewebes 18 im Körper des Patienten bestimmt werden können.
Figur 2 zeigt eine schematische Darstellung (stark verein- facht nach Faller A, Schünke M, Der Körper des Menschen,
Thieme, 2008) eines Blutkreislaufsystems 10 eines Organismus und die Verteilung eines Komplexes 1 darin.
Das Blutkreislaufsystem 10 umfasst verschiedene schematisch dargestellte Organe, wie Lunge 12, Herz 13, Leber 14, Darm 15 und Niere 16 und die Hauptadern 11, welche diese Organe ver¬ binden. Der Komplex 1 ist durch Dreiecke entlang der Adern 11 dargestellt. Die Abbauprodukte 17 des Komplexes 1 sind durch einzelne Striche innerhalb der Umrisse der Niere 16 darge- stellt. Links der Mitte des Blutkreislaufsystems 10 ist zu¬ sätzlich ein krankhaftes Gewebe 18, zum Beispiel ein Tumor oder eine Entzündung, dargestellt, an das vermehrt Komplexe 1 angelagert sind. Die Verteilung des Komplexes 1 im Blutkreislaufsystem 10 umfasst vier Phasen, die entlang der Darstellung von oben nach unten aufgeführt sind.
Phase I: Der Komplex 1 wird in das Blutkreislaufsystem 10 des Organismus injiziert.
Phase II: Über das Blutkreislaufsystem 10 wird der Komplex 1 in die Organe 12, 13, 14, 15, und 16 des Organismus transpor¬ tiert .
Phase III: Der zirkulierende Komplex 1 bindet spezifisch an das krankhafte Gewebe 18. Phase IV: Nicht gebundene Komplexe 1 werden schnell verstoff- wechselt und enzymatisch abgebaut. Der Organismus unterschei¬ det nicht zwischen körpereigenen Molekülen und dem Komplex 1, weil er aus ähnlichen Bestandteilen aufgebaut ist. Die Abbau- produkte 17 des Komplexes 1 sammeln sich vorwiegend in der Niere 16, von wo aus sie über die Blase und den Harnleiter ausgeschieden werden.
Referenzen :
Faller A, Schünke M; Der Körper des Menschen; Thieme-Verlag; 2008
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Claims

Verwendung eines Komplexes (1) der Formel I:
A - V - B,
bei der A für ein Aptamer (2) steht, V fehlt, oder für ein Verbindungsmolekül (5) steht, und B für ein Biomole¬ kül (3) steht, zur Herstellung eines Agens zur Detektion eines krankhaften Gewebes (18),
dadurch gekennzeichnet,
dass das Biomolekül (3) an das krankhafte Gewebe (18) bindet und das Aptamer (2) an ein detektierbares chemi¬ sches Element (4) unter Ausnutzung ihrer spezifischen Strukturkompatibilität gegenüber dem chemischen Element (4) als Zielmolekül gebunden ist.
Verwendung nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet,
dass das detektierbare chemische Element (4) ein radio¬ aktives, paramagnetisches oder lumineszierendes chemi¬ sches Element ist.
Verwendung nach Anspruch 1 oder 2,
dadurch gekennzeichnet,
dass das Biomolekül (3) ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Peptiden, Aptameren, Antikörpern , Antikörperfragmenten und Rezeptorliganden.
Diagnostikum zur Lokalisation eines krankhaften Gewebes (18), umfassend einen Komplex (1) der Formel I: A - V - B, bei der A für ein Aptamer
(2) steht, V fehlt, oder für ein Verbindungsmolekül (5) steht, und B für ein Bio¬ molekül (3) steht,
dadurch gekennzeichnet,
dass das Biomolekül
(3) an das krankhafte Gewebe (18) bindet und das Aptamer (2) an ein detektierbares chemi¬ sches Element (4) unter Ausnutzung ihrer spezifischen Strukturkompatibilität gegenüber dem chemischen Element
(4) als Zielmolekül gebunden ist.
5. Diagnostikum nach Anspruch 4,
dadurch gekennzeichnet,
dass das detektierbare chemische Element (4) ein radio¬ aktives oder paramagnetisches chemisches Element ist.
6. Diagnostikum nach Anspruch 5, umfassend einen weiteren Komplex (1) der Formel I: A - V - B, bei der A für ein Aptamer (2) steht, V fehlt, oder für ein Verbindungsmo¬ lekül (5) steht, und B für ein Biomolekül (3) steht, dadurch gekennzeichnet,
dass das Aptamer (2) an ein lumineszierendes chemisches Element gebunden ist.
7. Komplex (1) der Formel I:
A - V - B,
bei der A für ein Aptamer (2) steht, V fehlt, oder für ein Verbindungsmolekül (5) steht, und B für ein Biomole¬ kül (3) steht,
dadurch gekennzeichnet,
dass das Biomolekül (3) an ein krankhaftes Gewebe (18) bindet und das Aptamer (2) an ein detektierbares chemi¬ sches Element (4) gebunden ist.
8. Aptamer (2 ) ,
dadurch gekennzeichnet,
dass es ein detektierbares chemisches Element (4) bin¬ det . Aptamer (2) nach Anspruch 8,
dadurch gekennzeichnet,
dass das detektierbare chemische Element (4) ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 11Kohlenstoff,
68Gallium, Gadolinium, Europium2+, Europium3+ Terbium3+ und 64Kupfer.
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